JPS622588B2 - - Google Patents
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- JPS622588B2 JPS622588B2 JP56185886A JP18588681A JPS622588B2 JP S622588 B2 JPS622588 B2 JP S622588B2 JP 56185886 A JP56185886 A JP 56185886A JP 18588681 A JP18588681 A JP 18588681A JP S622588 B2 JPS622588 B2 JP S622588B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、グアニジン誘導体、特に一般名を
「シメチジン(cimetidine)」として知られる下記
〔〕式で示されるN−メチル−N′−シアノ−
N″−〔2{(4−メチル−5−イミダゾリル)メ
チルチオ}エチル〕グアニジンの製造法に関す
る。
「シメチジン(cimetidine)」として知られる下記
〔〕式で示されるN−メチル−N′−シアノ−
N″−〔2{(4−メチル−5−イミダゾリル)メ
チルチオ}エチル〕グアニジンの製造法に関す
る。
シメチジン〔〕はH2受容体におけるヒスタ
ミンの極めて有効な拮抗剤として知られている。
ミンの極めて有効な拮抗剤として知られている。
従来、上記シメチジン〔〕の合成法として、
式〔〕: 〔式中、XはCまたはBr〕 で示される化合物と式〔〕: で示される4(5)−メチル−5(4)−メルカプトメチ
ルイミダゾールとを、アルコール溶媒中、高価な
相関移動触媒と水酸化ナトリウムの存在下に反応
させる方法(特公昭54−40547号)、および上記化
合物〔〕をナトリウム塩とし、化合物〔〕
(但し、X=Br)とをアルコール溶媒中で反応さ
せる方法(特開昭54−130566号)が提案されてい
る。
式〔〕: 〔式中、XはCまたはBr〕 で示される化合物と式〔〕: で示される4(5)−メチル−5(4)−メルカプトメチ
ルイミダゾールとを、アルコール溶媒中、高価な
相関移動触媒と水酸化ナトリウムの存在下に反応
させる方法(特公昭54−40547号)、および上記化
合物〔〕をナトリウム塩とし、化合物〔〕
(但し、X=Br)とをアルコール溶媒中で反応さ
せる方法(特開昭54−130566号)が提案されてい
る。
しかしながら、これらの方法によるシメチジン
〔〕の収率は極めて低く、とうてい工業的な合
成法とは言い難い。この低収率の原因は、アルコ
ール溶媒中、水酸化ナトリウムの存在下で上記化
合物〔〕と〔〕を反応させると、化合物
〔〕の酸化物である下式〔〕: で示される化合物が副生することによる。
〔〕の収率は極めて低く、とうてい工業的な合
成法とは言い難い。この低収率の原因は、アルコ
ール溶媒中、水酸化ナトリウムの存在下で上記化
合物〔〕と〔〕を反応させると、化合物
〔〕の酸化物である下式〔〕: で示される化合物が副生することによる。
本発明は上記合成法の欠点を解消したもので、
下式〔〕: で示されるN−シアノ−メチルアミノ−2′−クロ
ルエチルアミノアゾメチンと、式〔〕 で示される4(5)−メチル−5(4)−メルカプトメチ
ルイミダゾールまたはその塩、好ましくは塩酸塩
とを、アセトン溶媒中縮合剤の存在下に反応させ
ることにより、前記〔〕のシメチジンを得る方
法を提供する。
下式〔〕: で示されるN−シアノ−メチルアミノ−2′−クロ
ルエチルアミノアゾメチンと、式〔〕 で示される4(5)−メチル−5(4)−メルカプトメチ
ルイミダゾールまたはその塩、好ましくは塩酸塩
とを、アセトン溶媒中縮合剤の存在下に反応させ
ることにより、前記〔〕のシメチジンを得る方
法を提供する。
本発明方法よれば、化合物〔〕と〔〕の反
応をアセトン溶媒中で行なわせることにより、常
温・常圧の緩和な反応条件で、副生物を伴なうこ
となく、高収率でシメチジン〔〕を得ることが
できる。その収率は後記実施例にも示されるよう
に70%以上に達する。
応をアセトン溶媒中で行なわせることにより、常
温・常圧の緩和な反応条件で、副生物を伴なうこ
となく、高収率でシメチジン〔〕を得ることが
できる。その収率は後記実施例にも示されるよう
に70%以上に達する。
反応は、好ましくは、窒素気流などの不活性雰
囲気下で行なわれる。
囲気下で行なわれる。
縮合剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムなどの水酸化アルカリ、あるいはナトリウ
ムエトキサイド、カリウムエトキサイドなどのア
ルカリアルコラートなどが用いられ、前記従来法
のような高価な触媒を必要としない。
リウムなどの水酸化アルカリ、あるいはナトリウ
ムエトキサイド、カリウムエトキサイドなどのア
ルカリアルコラートなどが用いられ、前記従来法
のような高価な触媒を必要としない。
なお、本発明方法に用いられるアゾメチン化合
物〔〕は、式〔〔〕: で示されるN−シアノ−メチルアミノ−エチレン
イミノ−アゾメチンに、溶媒好ましくはクロロホ
ルム溶媒中、塩化水素または有機第三級アミンの
塩酸塩などの塩化水素供与剤好ましくはピリジン
塩酸塩を作用させることにより得られる。かく得
られる化合物〔〕は実質的に副生物を随伴せ
ず、かつその単離精製も容易で、シメチジン
〔〕合成の出発原料として極めて好適である。
物〔〕は、式〔〔〕: で示されるN−シアノ−メチルアミノ−エチレン
イミノ−アゾメチンに、溶媒好ましくはクロロホ
ルム溶媒中、塩化水素または有機第三級アミンの
塩酸塩などの塩化水素供与剤好ましくはピリジン
塩酸塩を作用させることにより得られる。かく得
られる化合物〔〕は実質的に副生物を随伴せ
ず、かつその単離精製も容易で、シメチジン
〔〕合成の出発原料として極めて好適である。
次に本発明の実施例について説明する。
実施例
〔A〕アゾメチン化合物〔〕の合成:
クロロホルム10mlにN−シアノ−メチルアミノ
ーエチレンイミノーアゾメチン100mgとピリジン
塩酸塩93mgを加え、50℃に昇温、攪拌する。1時
間後に、反応液を過し、液を留去する。残渣
を石油エーテルから再結晶させて、白色結晶とし
てN−シアノ−メチルアミノ−2′−クロルエチル
アミノ−アゾメチン〔〕107mg(収率83%)を
得る・融点76〜78℃。このものは、キーゼルゲル
60F254の薄層板(厚さ0.2mm)〔メルク社製〕で、
展開液を酢酸エチルとすれば、Rf=0.5に検出さ
れる。検出は5%FeC3・6H2Oエタノール溶
液を噴霧後、ドライヤーで加熱すると、赤黄色に
呈色する。
ーエチレンイミノーアゾメチン100mgとピリジン
塩酸塩93mgを加え、50℃に昇温、攪拌する。1時
間後に、反応液を過し、液を留去する。残渣
を石油エーテルから再結晶させて、白色結晶とし
てN−シアノ−メチルアミノ−2′−クロルエチル
アミノ−アゾメチン〔〕107mg(収率83%)を
得る・融点76〜78℃。このものは、キーゼルゲル
60F254の薄層板(厚さ0.2mm)〔メルク社製〕で、
展開液を酢酸エチルとすれば、Rf=0.5に検出さ
れる。検出は5%FeC3・6H2Oエタノール溶
液を噴霧後、ドライヤーで加熱すると、赤黄色に
呈色する。
〔B〕シメチジン〔〕の合成:
前記〔A〕で得たN−シアノ−メチルアミノ−
2′−クロルエチルアミノ−アゾメチン〔〕65.4
mg、5(4)−メチル−4(5)−メルカプトメチルイミ
ダゾール〔〕の塩酸塩67mgおよび水酸化ナトリ
ウム33mgをアセトン5mlに加え、室温で3〜4時
間攪拌したのち、反応液を過する。過を留去
し、酢酸エチルと2N水酸化ナトリウム水溶液で
抽出する。酢酸エチル相をボウ硝で処理したのち
溶媒を留去する。残渣をメルク60F254の薄層板
(厚さ0.25mm)でかき取る(展開液はメタノール
を使用)。アセトンで目的物を抽出し、溶媒を留
去したのち、アセトニトリルとエーテルから再結
晶させてシメチジン〔〕78mgを得る。収率76
%。
2′−クロルエチルアミノ−アゾメチン〔〕65.4
mg、5(4)−メチル−4(5)−メルカプトメチルイミ
ダゾール〔〕の塩酸塩67mgおよび水酸化ナトリ
ウム33mgをアセトン5mlに加え、室温で3〜4時
間攪拌したのち、反応液を過する。過を留去
し、酢酸エチルと2N水酸化ナトリウム水溶液で
抽出する。酢酸エチル相をボウ硝で処理したのち
溶媒を留去する。残渣をメルク60F254の薄層板
(厚さ0.25mm)でかき取る(展開液はメタノール
を使用)。アセトンで目的物を抽出し、溶媒を留
去したのち、アセトニトリルとエーテルから再結
晶させてシメチジン〔〕78mgを得る。収率76
%。
融点:139〜141℃
赤外吸収スペクル:標品に一致。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式: で示される化合物と 式: で示される化合物またはその塩をアセトン溶媒中
縮合剤を存在させ、不活性雰囲気下、常温常圧で
反応させることを特徴とする 式: で示されるグアニジン誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP56185886A JPS5888366A (ja) | 1981-11-19 | 1981-11-19 | グアニジン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP56185886A JPS5888366A (ja) | 1981-11-19 | 1981-11-19 | グアニジン誘導体の製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5888366A JPS5888366A (ja) | 1983-05-26 |
JPS622588B2 true JPS622588B2 (ja) | 1987-01-20 |
Family
ID=16178594
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP56185886A Granted JPS5888366A (ja) | 1981-11-19 | 1981-11-19 | グアニジン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5888366A (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL56265A (en) * | 1977-12-28 | 1982-08-31 | Om Lab Sa | Process for preparing imidazolyl methylthio guanidine derivatives and a novel intermediate therefor |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS51125074A (en) * | 1974-09-02 | 1976-11-01 | Smith Kline French Lab | Production of heterocyclic compound |
JPS5340771A (en) * | 1976-09-21 | 1978-04-13 | Smith Kline French Lab | Novel polymorph of heterocyclic compound |
JPS54130566A (en) * | 1977-12-28 | 1979-10-09 | Om Lab Sa | Manufacture of guanidine derivative |
-
1981
- 1981-11-19 JP JP56185886A patent/JPS5888366A/ja active Granted
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS51125074A (en) * | 1974-09-02 | 1976-11-01 | Smith Kline French Lab | Production of heterocyclic compound |
JPS5340771A (en) * | 1976-09-21 | 1978-04-13 | Smith Kline French Lab | Novel polymorph of heterocyclic compound |
JPS54130566A (en) * | 1977-12-28 | 1979-10-09 | Om Lab Sa | Manufacture of guanidine derivative |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5888366A (ja) | 1983-05-26 |
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