JPS622588B2 - - Google Patents
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- JPS622588B2 JPS622588B2 JP56185886A JP18588681A JPS622588B2 JP S622588 B2 JPS622588 B2 JP S622588B2 JP 56185886 A JP56185886 A JP 56185886A JP 18588681 A JP18588681 A JP 18588681A JP S622588 B2 JPS622588 B2 JP S622588B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、グアニジン誘導体、特に一般名を
「シメチジン（cimetidine）」として知られる下記
〔〕式で示されるＮ−メチル−N′−シアノ−
N″−〔２｛（４−メチル−５−イミダゾリル）メ
チルチオ｝エチル〕グアニジンの製造法に関す
る。
「シメチジン（cimetidine）」として知られる下記
〔〕式で示されるＮ−メチル−N′−シアノ−
N″−〔２｛（４−メチル−５−イミダゾリル）メ
チルチオ｝エチル〕グアニジンの製造法に関す
る。
シメチジン〔〕はH2受容体におけるヒスタ
ミンの極めて有効な拮抗剤として知られている。
ミンの極めて有効な拮抗剤として知られている。
従来、上記シメチジン〔〕の合成法として、
式〔〕： 〔式中、ＸはＣまたはBr〕 で示される化合物と式〔〕： で示される４(5)−メチル−５(4)−メルカプトメチ
ルイミダゾールとを、アルコール溶媒中、高価な
相関移動触媒と水酸化ナトリウムの存在下に反応
させる方法（特公昭54−40547号）、および上記化
合物〔〕をナトリウム塩とし、化合物〔〕
（但し、Ｘ＝Br）とをアルコール溶媒中で反応さ
せる方法（特開昭54−130566号）が提案されてい
る。
式〔〕： 〔式中、ＸはＣまたはBr〕 で示される化合物と式〔〕： で示される４(5)−メチル−５(4)−メルカプトメチ
ルイミダゾールとを、アルコール溶媒中、高価な
相関移動触媒と水酸化ナトリウムの存在下に反応
させる方法（特公昭54−40547号）、および上記化
合物〔〕をナトリウム塩とし、化合物〔〕
（但し、Ｘ＝Br）とをアルコール溶媒中で反応さ
せる方法（特開昭54−130566号）が提案されてい
る。
しかしながら、これらの方法によるシメチジン
〔〕の収率は極めて低く、とうてい工業的な合
成法とは言い難い。この低収率の原因は、アルコ
ール溶媒中、水酸化ナトリウムの存在下で上記化
合物〔〕と〔〕を反応させると、化合物
〔〕の酸化物である下式〔〕： で示される化合物が副生することによる。
〔〕の収率は極めて低く、とうてい工業的な合
成法とは言い難い。この低収率の原因は、アルコ
ール溶媒中、水酸化ナトリウムの存在下で上記化
合物〔〕と〔〕を反応させると、化合物
〔〕の酸化物である下式〔〕： で示される化合物が副生することによる。
本発明は上記合成法の欠点を解消したもので、
下式〔〕： で示されるＮ−シアノ−メチルアミノ−2′−クロ
ルエチルアミノアゾメチンと、式〔〕 で示される４(5)−メチル−５(4)−メルカプトメチ
ルイミダゾールまたはその塩、好ましくは塩酸塩
とを、アセトン溶媒中縮合剤の存在下に反応させ
ることにより、前記〔〕のシメチジンを得る方
法を提供する。
下式〔〕： で示されるＮ−シアノ−メチルアミノ−2′−クロ
ルエチルアミノアゾメチンと、式〔〕 で示される４(5)−メチル−５(4)−メルカプトメチ
ルイミダゾールまたはその塩、好ましくは塩酸塩
とを、アセトン溶媒中縮合剤の存在下に反応させ
ることにより、前記〔〕のシメチジンを得る方
法を提供する。
本発明方法よれば、化合物〔〕と〔〕の反
応をアセトン溶媒中で行なわせることにより、常
温・常圧の緩和な反応条件で、副生物を伴なうこ
となく、高収率でシメチジン〔〕を得ることが
できる。その収率は後記実施例にも示されるよう
に70％以上に達する。
応をアセトン溶媒中で行なわせることにより、常
温・常圧の緩和な反応条件で、副生物を伴なうこ
となく、高収率でシメチジン〔〕を得ることが
できる。その収率は後記実施例にも示されるよう
に70％以上に達する。
反応は、好ましくは、窒素気流などの不活性雰
囲気下で行なわれる。
囲気下で行なわれる。
縮合剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムなどの水酸化アルカリ、あるいはナトリウ
ムエトキサイド、カリウムエトキサイドなどのア
ルカリアルコラートなどが用いられ、前記従来法
のような高価な触媒を必要としない。
リウムなどの水酸化アルカリ、あるいはナトリウ
ムエトキサイド、カリウムエトキサイドなどのア
ルカリアルコラートなどが用いられ、前記従来法
のような高価な触媒を必要としない。
なお、本発明方法に用いられるアゾメチン化合
物〔〕は、式〔〔〕： で示されるＮ−シアノ−メチルアミノ−エチレン
イミノ−アゾメチンに、溶媒好ましくはクロロホ
ルム溶媒中、塩化水素または有機第三級アミンの
塩酸塩などの塩化水素供与剤好ましくはピリジン
塩酸塩を作用させることにより得られる。かく得
られる化合物〔〕は実質的に副生物を随伴せ
ず、かつその単離精製も容易で、シメチジン
〔〕合成の出発原料として極めて好適である。
物〔〕は、式〔〔〕： で示されるＮ−シアノ−メチルアミノ−エチレン
イミノ−アゾメチンに、溶媒好ましくはクロロホ
ルム溶媒中、塩化水素または有機第三級アミンの
塩酸塩などの塩化水素供与剤好ましくはピリジン
塩酸塩を作用させることにより得られる。かく得
られる化合物〔〕は実質的に副生物を随伴せ
ず、かつその単離精製も容易で、シメチジン
〔〕合成の出発原料として極めて好適である。
次に本発明の実施例について説明する。
実施例
〔Ａ〕アゾメチン化合物〔〕の合成：
クロロホルム10mlにＮ−シアノ−メチルアミノ
ーエチレンイミノーアゾメチン100mgとピリジン
塩酸塩93mgを加え、50℃に昇温、攪拌する。１時
間後に、反応液を過し、液を留去する。残渣
を石油エーテルから再結晶させて、白色結晶とし
てＮ−シアノ−メチルアミノ−2′−クロルエチル
アミノ−アゾメチン〔〕107mg（収率83％）を
得る・融点76〜78℃。このものは、キーゼルゲル
60F254の薄層板（厚さ0.2mm）〔メルク社製〕で、
展開液を酢酸エチルとすれば、Ｒf＝0.5に検出さ
れる。検出は５％FeC３・6H2Oエタノール溶
液を噴霧後、ドライヤーで加熱すると、赤黄色に
呈色する。
ーエチレンイミノーアゾメチン100mgとピリジン
塩酸塩93mgを加え、50℃に昇温、攪拌する。１時
間後に、反応液を過し、液を留去する。残渣
を石油エーテルから再結晶させて、白色結晶とし
てＮ−シアノ−メチルアミノ−2′−クロルエチル
アミノ−アゾメチン〔〕107mg（収率83％）を
得る・融点76〜78℃。このものは、キーゼルゲル
60F254の薄層板（厚さ0.2mm）〔メルク社製〕で、
展開液を酢酸エチルとすれば、Ｒf＝0.5に検出さ
れる。検出は５％FeC３・6H2Oエタノール溶
液を噴霧後、ドライヤーで加熱すると、赤黄色に
呈色する。
〔Ｂ〕シメチジン〔〕の合成：
前記〔Ａ〕で得たＮ−シアノ−メチルアミノ−
2′−クロルエチルアミノ−アゾメチン〔〕65.4
mg、５(4)−メチル−４(5)−メルカプトメチルイミ
ダゾール〔〕の塩酸塩67mgおよび水酸化ナトリ
ウム33mgをアセトン５mlに加え、室温で３〜４時
間攪拌したのち、反応液を過する。過を留去
し、酢酸エチルと2N水酸化ナトリウム水溶液で
抽出する。酢酸エチル相をボウ硝で処理したのち
溶媒を留去する。残渣をメルク60F254の薄層板
（厚さ0.25mm）でかき取る（展開液はメタノール
を使用）。アセトンで目的物を抽出し、溶媒を留
去したのち、アセトニトリルとエーテルから再結
晶させてシメチジン〔〕78mgを得る。収率76
％。
2′−クロルエチルアミノ−アゾメチン〔〕65.4
mg、５(4)−メチル−４(5)−メルカプトメチルイミ
ダゾール〔〕の塩酸塩67mgおよび水酸化ナトリ
ウム33mgをアセトン５mlに加え、室温で３〜４時
間攪拌したのち、反応液を過する。過を留去
し、酢酸エチルと2N水酸化ナトリウム水溶液で
抽出する。酢酸エチル相をボウ硝で処理したのち
溶媒を留去する。残渣をメルク60F254の薄層板
（厚さ0.25mm）でかき取る（展開液はメタノール
を使用）。アセトンで目的物を抽出し、溶媒を留
去したのち、アセトニトリルとエーテルから再結
晶させてシメチジン〔〕78mgを得る。収率76
％。
融点：139〜141℃
赤外吸収スペクル：標品に一致。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： で示される化合物と 式： で示される化合物またはその塩をアセトン溶媒中
縮合剤を存在させ、不活性雰囲気下、常温常圧で
反応させることを特徴とする 式： で示されるグアニジン誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56185886A JPS5888366A (ja) | 1981-11-19 | 1981-11-19 | グアニジン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56185886A JPS5888366A (ja) | 1981-11-19 | 1981-11-19 | グアニジン誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5888366A JPS5888366A (ja) | 1983-05-26 |
| JPS622588B2 true JPS622588B2 (ja) | 1987-01-20 |
Family
ID=16178594
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56185886A Granted JPS5888366A (ja) | 1981-11-19 | 1981-11-19 | グアニジン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5888366A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL56265A (en) * | 1977-12-28 | 1982-08-31 | Om Lab Sa | Process for preparing imidazolyl methylthio guanidine derivatives and a novel intermediate therefor |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS51125074A (en) * | 1974-09-02 | 1976-11-01 | Smith Kline French Lab | Production of heterocyclic compound |
| JPS5340771A (en) * | 1976-09-21 | 1978-04-13 | Smith Kline French Lab | Novel polymorph of heterocyclic compound |
| JPS54130566A (en) * | 1977-12-28 | 1979-10-09 | Om Lab Sa | Manufacture of guanidine derivative |
-
1981
- 1981-11-19 JP JP56185886A patent/JPS5888366A/ja active Granted
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS51125074A (en) * | 1974-09-02 | 1976-11-01 | Smith Kline French Lab | Production of heterocyclic compound |
| JPS5340771A (en) * | 1976-09-21 | 1978-04-13 | Smith Kline French Lab | Novel polymorph of heterocyclic compound |
| JPS54130566A (en) * | 1977-12-28 | 1979-10-09 | Om Lab Sa | Manufacture of guanidine derivative |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5888366A (ja) | 1983-05-26 |
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