JPS63201164A - シアノグアニジン誘導体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ヒスタミンＨ！−受容体拮抗作用に基づく胃
酸分泌抑制作用を示す胃潰瘍治療薬として使用されるＮ
−シアノ−Ｒ′−メチル−Ｎ’−Ｃ２−（（５−メチル
−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルチオ）エチル
〕グアニジンあるいはその関連化合物（以下シメチジン
と呼ぶ）の合成前駆体及びその製造法に関する。

〔従来の技術〕

シメチジン合成前駆体としては、特開昭５６−１４２２
７１号公報に記載の４−ヒドロキシメチル−５−メチル
イミダゾール、特開昭４７−４２６６１号公報に記載の
４−（２−アミノエチルチオ）−５−メチルイミダゾー
ル、特開昭４９−７５５７号公報に記載の〔（４−メチ
ル−５−イミダゾリル）メチルチオエチル）　　−Ｓ−
メチルイソチオウレア等のイミダゾール誘導体が主に知
られ、これらイミダゾール誘導体からシメチジンが誘導
される。一方、最終段階でイミダゾール環を形成させて
、シメチジンに誘導できる前駆体としては、スペイン特
許４５５９９１　（ケミカル・アブストラクト、皿、１
４６９０４１　（１９７８）記載のＮ−シアノ−Ｎ　’
−２（２，３−ジケトブチルチオ）エチル−Ｎ＃−メチ
ルグアニジンがある。しかし、この前駆体の合成原料で
あるジアセチルは臭気がひどく、作業環境上の問題点が
あり、しかも前駆体の収率が必ずしも高くない。

〔発明が解決しようとする問題点〕 本発明者らは、取扱い易く、反応段数の少ない合理的な
シメチジン製造プロセスを鋭意検討した結果、前記先行
文献の記載とは全く異なり、新規な本願発明の物質のシ
アノグアニジン誘導体を見出し、この前駆体を用いれば
効率よくシメチジンに導けることを明らかにし、本発明
を完成するに至った。

〔発明の概要〕

本願発明は、シアノグアニジン誘導体及びその製造法に
関する。

〔式中Ｒは低級アルキル基であり、Ｒ′は水素又は低級
アルキル基である。以下同様、〕本発明に係わる式（Ｉ
）のシアノグアニジン誘導体は、下記の反応式に示され
る２種の方法で合成される。

（Ｉ［［） 〔各式中、Ｘは塩素原子、臭素原子であり、Ｒ１Ｒ′は
前掲に同じ、〕一般式（ＩＩ）で表わされるハロケトン
誘導体は本出願人の出願による特願昭６１−２０３６４
０号明細書に記載の方法に従って高収率で得ることがで
き石、また、一般式（ＩＩＩ）て表わされる、シアノグ
アニジン誘導体は、本出願人による昭和６１年１２月２
６日付特許出願「α−アシロキシケトン誘導体」の明細
書に記載の方法に従って式（ｎ）で表わされるハロケト
ン誘導体から得ることができる０式〔■〕、式（ＩＩＩ
）のＲに用いられる低級アルキル基としては、メチル基
、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブ
チル基、５ｅｃ−ブチル基、イソブチル基等を例示する
ことができる。また、Ｒ′に用いられる低級アルキル基
としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−
ブチル基等を例示することができる。これらの内ではＲ
がメチル基でＲ′が水素÷あるもの及びＲがメチル基で
Ｒ′がメチル基であるものが好ましい。

化合物（ｎ）は、アンモニウム塩と低級脂肪酸塩を反応
させることにより、シメチジン前駆体（１）に導くこと
ができる。

また、化合物（ＩＩＩ）も、アンモニウム塩と反応させ
ることにより、シメチジン前駆体〔！〕に導くことがで
きる。

〔製造方法の詳細〕

一般式（Ｉ）で示される新規なシアノグアニジン誘導体
は、前出の反応式によって一般式（ｎ）および一般式〔
■〕の化合物から合成できる。

一般式（ｆｆ）の化合物、アンモニウム塩および低級脂
肪酸塩を反応させて目的物〔１〕を得る事ができる。こ
の場合、アンモニウム塩と低級脂肪酸塩はそれぞれ化合
物（Ｉｆ）に対して１ないし１０倍モル用いる。但し、
アンモニウム塩が低級脂肪酸アンモニウムである場合（
両者が同一である場合も含む）は、両者の合計量が前記
範囲にあれば足りる。ｆ＠媒としては、メタノール、エ
タノール、イソプロパツールなどのアルコール類、Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、
ホルムアミド、アセトアミドなどの低級アルキルアミド
、ジオキサンなどのエーテル類を単独で用いるか、ホル
ムアミド又はアセトアミドとクロロホルム、酢酸エチル
などの有機溶媒との二層系で用いる、中でも、ホルムア
ミドおよびホルムアミドとクロロホルムとの二層系が好
ましい０反応温度は０℃ないし１００℃であり、好まし
くは２０℃ないし７０℃である０反応時間は温度によっ
て異なり１０分ないし３日である。この反応に用いられ
る低級脂肪酸塩としては、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウ
ム、ギ酸マグネシウム、ギ酸カルシウムなどのギ酸の金
属塩、ギ酸トリエチルアンモニウム、ギ酸テトラブチル
アンモニウムなどのギ酸のアルキルアンモミニウム塩、
“ギ酸アンモニウム、ホルムアミジンのギ酸塩のほか、
酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸マグネシウム、プ
ロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カリウム、ブタン
酸ナトリウム、ブタン酸カリウムなどの金属塩、酢酸ト
リエチルアンモニウム、プロピオン酸トリエチルアンモ
ニウム、ブタン酸トリエチルアンモニウムなどのアルキ
ルアンモニウム塩、酢酸アンモニウム、プロピオン酸ア
ンモニウム、ブタン酸アンモニウム、ホルムミジンの酢
酸塩、アセトアミジンの酢酸塩などが用いられ、また、
アンモニウム塩としては、弱酸のアンモニウム塩で弱酸
としては、ギ酸、酢酸、炭酸、リン酸が用いられ、好ま
しくはギ酸アンモニウムが用いられる。さらにこの反応
にはオルトギ酸メチル、オルトギ酸エチル、ホルムアミ
ドの塩などの脱水剤を共存させてもよい。

一方、一般式（ＩＩＩ）の化合物を、アンモニウム塩共
存下に反応させて目的物（１）を得る事もできる。この
場合、アンモニウム塩は化合物（ＩＩＩ）に対して、！
ないし１０倍モル用いる。溶媒には、メタノール、エタ
ノール、イソプロパツールなどのアルコール類、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、ホ
ルムアミド、アセトアミドなどの低級アルキルアミド類
、ジオキサンなどのエーテル類を単独で用いるか、ホル
ムアミド又はアセトアミドとクロロホルム又は酢酸エチ
ルなどの有機溶媒との二層系で用いる。中でも、ホルム
アミドおよびホルムアミドとクロロホルムの二層系が好
ましい０．、、反応温度は０℃ないし１００℃であり、
好ましくは２０℃ないし７０℃である０反応時間は温度
によって異なり１０分ないし３日である。

この反応に用いられるアンモニウム塩としては、弱酸の
アンモニウム塩で、弱酸としては、ギ酸、酢酸、炭酸、
リン酸が用いられ、好ましくは、ギ酸アンモニウム、リ
ン酸−水素ナトリウムアンモニウム、リン酸三アンモニ
ウム、リン酸−水素二アンモニウムなどが用いられる。

さらにこの反応には、オルトギ酸メチル、オルトギ酸メ
チル、ホルムアミジンの塩などの脱水剤を共存させても
よい。

反応後、目的物の単離は、反応混合物を炭酸水素ナトリ
ウムなどで中和後、減圧下に溶媒を除去し、カラムクロ
マトグラフィーなどの通常の分離手段で達成できる。

本発明により得られる一般式〔！〕で表わされるシアノ
グアニジン誘導体は、本出願人により同日出願された特
許出願「イミダゾール誘導体の製造方法」に従って例え
ば、ギ酸アンモニウム、リン酸−水素ナトリウムアンモ
ニウム４水和物、オルトギ酸メチル共存で、ホルムアミ
ド中、１００℃で容易に収率よくシメチジンに変換でき
る。

以下、実施例、参考例をもって説明する。

Ｎ−（２−（２−クロロ−３−オキソブチルチオ）エチ
ル）−Ｎ′−シアノ−Ｎ“−メチルグアニジン１３１ｍ
ｇとアンモニウム塩又は低級脂肪酸塩としてギ酸アンモ
ニウム３２０ｍｇをホルムアミド２．５１＃１に溶解し
５０℃で１時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム４２０ａ
＋ｇを加え減圧下にホルムミドを除去し、得られた残渣
を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開ｉ媒、
クロロホルム−エタノール−５＝１）で分離して無色油
状物３０ｍｇを得た（収率２２％）。

’　Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ、ＯＤ溶媒；ｐｐ■）
（ａ）　　１．３９　（３８，ｄ、Ｊ＝７）（ｂ）　２
．６９　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７）（ｃ）　２．８２　（３
Ｈ，５） （ｄ）　３．４０　＜２８．ｔ、Ｊ＝’？）（ｅ）　３
．５９　（２Ｈ，５） （ｆ）　４．７８　（ＩＨ，ｂｒ、ｑ、、Ｊ＝７）（ｇ
）　８．１１　　（ＩＨ，ｓ） マススペクトル　２７１（分子イオンピーク）薄層クロ
マトグラフィー Ｒｆ　Ｏ，６２（メルク社製　シリカゲルＴＬＣＡｕｔ
、５７１５　　クロロホルム：エタノール−４＝１） 実施例２Ｎ−シアノ−Ｎ′−２−３−ホルミルアＮ−（
２−（２−クロロ−３−オキソブチルチオ）エチル）−
Ｎ′−シアノ−Ｎ＃−メチルグアニジン１３１ｍｇ。

ギ酸アンモニウム３２０ｍｇ、オルトギ酸メチル０．６
−およびリン酸−水素ナトリウムアンモニウム４水和物
２０９ｍｇに、ホルムアミド２．５−とクロロホルム２
．５−を加え、２時間還流した。炭酸水素ナトリウムを
　４２０■ｇを加え、減圧下に溶媒を除去し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
　酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で分離し、無色
油状物２８Ｂを得た（収率２１％）。

Ｎ−（２−（２−クロロ−３−オキソブチルチオ）エチ
ル）−Ｎ′−シアノ−Ｎ＃−メチルグアニジン１３１ｍ
ｇ。

ギ酸ナトリウム１３６鳳ｇ１ギ酸アンモニウム３２０會
ｇをホルムアミド２．５−に溶解し、室温で３日間攪拌
した。炭酸水素ナトリウム４２０■ｇを加え、減圧下に
ホルムアミドを除去し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒　クロロホルム：エタ
ノール−５：　１）で分離し、無色油状物２８ｍｇを得
た（収率１９％）。

Ｎ−シアノ−Ｎ　’　−（２−（２−ホルミルオキシ−
３−オキソブチルチオ）エチル−Ｎ＃−メチルグアニジ
ン２８Ｂとギ酸アンモニウム２５■ｇをホルムアミド１
．０−に溶解し、５０℃で２時間攪拌した。炭酸水素ナ
トリウム８５１ｇを加え、減圧下で溶媒を除去した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒　酢酸エチル：メタノール−１０：１）で分離し
、無色油状物１１■ｇを得た（収率４７ｊ４）　。

実施例５Ｌ１１−−アセ　アミ　−２−オキツブＮ−（
２−（２−クロロ−３−オキソブチルチオ）エチル）−
Ｎ′−シアノ−Ｎ＃−メチルグアニジン１３１ｍｇ。

酢酸アンモニウム３９０膳ｇをホルムアミド２．５−に
溶解し５０℃で１時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム４
２０膳ｇを加え減圧下にホルムアミドを除去し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒　クロロホルム：エタノール雪５：１）で分離し、無
色油状物３４ｓ＋ｇを得た（収率２４％）。

’　Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３０Ｄ溶媒；ｐｐｍ）
（ａ）　１．３６　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７）（ｂ）　２．
００　（３Ｂ、５） （ｃ）　２．７０　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７）（ｄ）　２．
８３　（３Ｈ，５） （ｅ）　３．４１　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７）（ｆ）　３．
５４　（２Ｈ，ｓ） （ｇ）　４．７５　（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝７）マススペクト
ル　２８５（分子イオンピーク）薄層クロマトグラフィ
ー Ｒｆｏ、６９　　（メルク社製　シリカゲルＴＬＣＡｕ
ｔ、５７１５　　クロロホルム：エタノール−４：　１
） Ｎ−シアノ−Ｎ　’　−（２−（３−ホルミルアミノ−
２−オキソブチルチオ）エチル）−Ｎ＃−メチルグアニ
ジン１３６醜ｇ、ギ酸アンモニウム３２０ｍｇ、オルト
ギ酸メチル０．６−、リン酸−水素ナトリウム・アンモ
ニウム４水和物２０９朧ｇにホルムアミド２．５ｄを加
え１００℃で２時間攪拌した０反応混合物を冷却後不溶
物を除き、減圧下に溶媒を除いた。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒　　クロロ
ホルム：エタノール−５：１）で精製し、次いでイソプ
ロパノ−ルーエーテル（６０：４０）で再結晶して目的
のシメチジンを１００ｍｇ得た（収率８７％）。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｒは低級アルキル基であり、Ｒ′は水素又は低
   級アルキル基である。〕で示されるシアノグアニジン誘
   導体。
2. （２）一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 〔式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子であり、Ｒは低級ア
   ルキル基である。〕で示されるハロケトン誘導体、アン
   モニウム塩および低級脂肪酸塩を反応させることを特徴
   とする一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｒは前掲に同じであり、Ｒ′は水素又は低級ア
   ルキル基である。〕で示されるシアノグアニジン誘導体
   の製造法。
3. （３）一般式〔III〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔III〕 〔式中、Ｒは低級アルキル基であり、Ｒ′は水素又は低
   級アルキル基である。〕で示されるシアノグアニジン誘
   導体とアンモニウム塩を反応させることを特徴とする一
   般式〔 I 〕▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｒ、Ｒ′は前掲に同じ。〕で示されるシアノグ
   アニジン誘導体の製造法。