JPH04120062A - グアニジン化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、下記式（４） で示されるグアニジン化合物、即ちＮ−シアノ−Ｎ′−
メチル−Ｎ”−（２−（（４−メチル−５−イミダゾリ
ル）メチルチオ）エチル〕グアニジン（シメチジン）の
製造方法に関する。

〔従来の技術〕

上記式（４）で示されるグアニジン化合物（シメチジン
）は、消化性潰瘍に薬効を有することが知られているが
、かかるシメチジンの製造方法としては、従来、下記の
方法が提案されている。

〔■〕特公昭５２−４３８３２号公報記載の方法下記式 で示されるＮ−シアノイミド−８，ｓ−ジメチルジチオ
カーボネートと下記式（２） ％式％（２） （但し、Ｒは低級アルキル基を示す、）で示されるアミ
ンとを反応させて、下記式（６）で示されるＮ−シアノ
−Ｎ’、Ｓ−ジメチルイソチオウレアを得、次いでこれ
に下記式（３）で示される４−（２−アミノエチル）チ
オメチル−５−メチルイミダゾールを反応させることに
より、シメチジンを合成する方法。

［ＩＩ）特公昭５６−１３０９号公報乃至特許審判請求
公告第６７７号公報記載の方法 上記式（５）で示されるＮ−シアノイミド−８゜Ｓ−ジ
メチルジチオカーボネートと上記式（３）で示される４
−（２−アミノエチル）チオメチル−５−メチルイミダ
ゾールとを反応させて、下記式で示される化合物を得、
次いでこれに上記式（２）のアミンを反応させることに
より、シメチジンを合成する方法。

〔発明が解決しようとする課題〕

しかし、上述した方法はいずれも式（５）のＮ−シアノ
イミド−８，Ｓ−ジメチルジチオカーボネートを使用す
るため、反応に際してメチルメルカプタンが発生する。

このメチルメルカプタンは、極めて悪臭が強く、毒性も
非常に高い危険な化合物である。このため、上述した方
法により工業的にシメチジンを合成する場合は、メチル
メルカプタンの除去設備を設置する必要があり、経済的
に非常な不利を伴う。

本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、式％式％ チオカーボネートを用いることなくシメチジンを製造す
る方法を提供することを目的とする。

〔課題を解決するための手段及び作用〕本発明者は上記
目的を達成するため種々検討を続けた結果、Ｎ−シアノ
イミド−８，Ｓ−ジメチルジチオカーボネートを用いず
、下記式（１）で示されるＮ−シアノ−２−イミノ−１
，３−ジチアンを使用することにより、メチルメルカプ
タンの副生をなくして工業的有利にシメチジンを製造し
得ることを知見した。

即ち、本発明は、下記式（１） で示されるＮ−シアノ−２−イミノ−１，３−ジチアン
と下記式（２） ％式％（２） （但し、Ｒは低級アルキル基を示す。）で示されるアミ
ンとを反応させ、次いで下記式で示される４−（２−ア
ミノエチル）チオメチル−５−メチルイミダゾールを反
応させることを特徴とする下記式（４） で示されるグアニジン化合物（シメチジン）の製造方法
を提供するものである。

以下、本発明につき更に詳しく説明する。

本発明の製造方法は、まず上記式（１）のＮ　−シアノ
−２−イミノ−１，３−ジチアンと上記式（２）のアミ
ンとを反応させる。

ここで、式（１）及び式（２）の化合物はいずれも公知
物質であり、式（２）のＲＮＨ２で示されるアミンにお
いて、Ｒとしてはメチル基、エチル基等を挙げることが
できるが、メチル基であることが好ましい。上記式（１
）と（２）の化合物とを反応させる場合、濁化合物のモ
ル比は式（１）の化合物に対し式（２）の化合物を１〜
２倍モル、特には１〜１．２倍モルとすることが好まし
い。

この反応は、低級アルコール、好ましくはメタノール、
エタノール、イソプロパツール等の溶媒中で行なわれる
が、反応温度は一４０〜８０℃、好ましくは一２０〜２
０℃が採用される。なお１反応時間は通常４〜１２時間
、好ましくは６〜８時間である。

上記式（１）と（２）の化合物の反応が終了した後は、
その反応液に上記式（３）の４−（２−アミノエチル）
チオメチル−５−メチルイミダゾールを加え、反応を行
なう。この式（３）の化合物の使用量は、式（１）の化
合物１モルに対して０．６〜１．２モ／Ｌ／、特に０．
８〜１．１４／Ｌｔ−あることが好ましい。反応に際し
、溶媒は式（１）と（２）の化合物の反応溶媒がそのま
ま使用され、また反応温度は一１０〜１００℃、好まし
くは２０〜６０℃が採用される。反応時間は通常１０〜
４０時間、好ましくは１５〜２５時間である。

この反応後、目的物質のシメチジンは常法により再結晶
等の通常の操作で最終反応液から採取し、精製すること
ができる。

〔発明の効果〕

本発明によれば、原料物質として式（１）のＮ−シアノ
−２−イミノ−１，３−ジチアンを使用したことにより
、反応の際にメチルメルカプタンを副生ずることがなく
、工業的有利に反応を進めることができる。

以下、実施例を示し、本発明を具体的に説明するが、本
発明は下記の実施例に制限されるものではない。

〔実施例１〕 イソプロパツール４００−にＮ−シアノ−２−イミノ−
１，３−ジチアン１５．８ｇ　（０，１モル）を加え、
−１０℃に冷却後、これに４０％メチルアミン−イソプ
ロパツール溶液８４．７＋ｄ（メチルアミン０．１１モ
ル）を３０分かけて滴下した。滴下後、室温にて６時間
撹拌を続け、Ｎ−シアノ−２−イミノ−１，３−ジチア
ンがほぼなくなったことを確認した後、この反応液に４
−（２−アミノエチル）チオメチル−５−メチルイミダ
ゾール１５．４ｇ　（０，０９モル）をインプロパツー
ル２００−に溶解させた溶液を加え、撹拌下に４０℃で
１５時間反応を行なった。

反応終了後、溶媒を留去し、残留物を溶出液にアセトニ
トリルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、得られた目的物をイソプロパツールより再結晶さ
せて、Ｎ−シアノ−Ｎ′メチル−Ｎ”−（２−（（４−
メチル−５−イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕グア
ニジンを得た。

分析の結果、標品のＩＲと一致し、融点は１４１〜１４
２℃であった。

〔実施例２〕 インプロパツール４００ｄにＮ−シアノ−２−イミノ−
１，３−ジチアン１５．８ｇ　（０，１モル）を加え、
−２０℃に冷却後、これに無水メチルアミン３．４ｇ　
（０，１１モル）を６０分間かけて吹き込んだ。次いで
、得られた溶液を室温にて６時間撹拌し、Ｎ−シアノ−
２−イミノ−１，３−ジチアンがほぼなくなったことを
確認した後、この反応液に４−（２−アミノエチル）チ
オメチル−５−メチルイミダゾール１７．１ｇ　（０，
１モル）をイソプロパツール２００＋ａＱに溶解させた
溶液を加え、撹拌下に４０℃で１５時間反応を行なった
。

反応終了後、溶媒を留去し、残留物をジクロロメタンで
洗浄し、反応副生物を除去し、次いでイソプロパツール
より再結晶させて、Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ”−
（２−（（４−メチル−５−イミダゾリル）メチルチオ
）エチル〕グアニジンを得た。

分析の結果、標品のＩＲと一致し、融点は１４０〜１４
１℃であった。

出願人　　株式会社　陽　　進　　堂 代理人　　弁理士　小　島　隆　司

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（１） で示されるＮ−シアノ−２−イミノ−１，３−ジチアン
   と下記式（２） ＲＮＨ＿２・・・（２） （但し、Ｒは低級アルキル基を示す。） で示されるアミンとを反応させ、次いで下記式（３） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（３） で示される４−（２−アミノエチル）チオメチル−５−
   メチルイミダゾールを反応させることを特徴とする下記
   式（４） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（４） で示されるグアニジン化合物の製造方法。