JP2585283B2 - イミダゾ−ル誘導体の製造法 - Google Patents
イミダゾ−ル誘導体の製造法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はイミダゾール誘導体の製造法に関するもので
ある。該誘導体は、たとえばヒスタミンH2受容体に対す
る阻害作用を有する抗潰瘍剤であるシメチジン、すなわ
ちＮ−シアン−Ｎ′−メチル−Ｎ″‐〔２−（（４−メ
チル−５−イミダゾリル）−メチルメルカプト）エチ
ル〕−グアニジン（ドイツ特許出願公開2344779号及び
同2649059号各明細書参照）製造における中間体として
有用な化合物である。
ある。該誘導体は、たとえばヒスタミンH2受容体に対す
る阻害作用を有する抗潰瘍剤であるシメチジン、すなわ
ちＮ−シアン−Ｎ′−メチル−Ｎ″‐〔２−（（４−メ
チル−５−イミダゾリル）−メチルメルカプト）エチ
ル〕−グアニジン（ドイツ特許出願公開2344779号及び
同2649059号各明細書参照）製造における中間体として
有用な化合物である。
（従来の技術） 該化合物の製造法としては、（１）４−メチル−５−
クロルメチルイミダゾールとシステアミンを反応させる
方法、（２）過剰な濃塩酸中で４−メチルイミダゾール
とシステアミンおよびホルムアルデヒドを閉鎖された系
内にて反応させる方法（特開昭54-132568参照）、等が
知られている。
クロルメチルイミダゾールとシステアミンを反応させる
方法、（２）過剰な濃塩酸中で４−メチルイミダゾール
とシステアミンおよびホルムアルデヒドを閉鎖された系
内にて反応させる方法（特開昭54-132568参照）、等が
知られている。
（発明が解決しようとする問題点） ４−メチル−５−クロルメチルイミダゾール及びシス
テアミンを出発原料とする（１）の方法は、まさにその
点において不利である。なぜならば４−メチル−５−ク
ロルメチルイミダゾールの製造においては、４−メチル
イミダゾールとホルムアルデヒドを濃塩酸中で反応させ
る時に、収率を上げるためには常圧系、加圧系に拘ら
ず、反応系内に塩化水素ガスを導入させる必要があり、
かつ反応生成物から目的とする化合物の単離収率を上げ
るためには塩化水素含有の溶剤を必要とする等、かなり
煩雑な操作を要するからである。
テアミンを出発原料とする（１）の方法は、まさにその
点において不利である。なぜならば４−メチル−５−ク
ロルメチルイミダゾールの製造においては、４−メチル
イミダゾールとホルムアルデヒドを濃塩酸中で反応させ
る時に、収率を上げるためには常圧系、加圧系に拘ら
ず、反応系内に塩化水素ガスを導入させる必要があり、
かつ反応生成物から目的とする化合物の単離収率を上げ
るためには塩化水素含有の溶剤を必要とする等、かなり
煩雑な操作を要するからである。
一方、（２）の方法については、反応溶媒が塩酸であ
ることに限定され、また反応を閉鎖された系の加圧下で
行わせることが必要であり、かつ高温反応であるため工
業化に際して高価な装置が必要となり、経済的に有利で
はない。
ることに限定され、また反応を閉鎖された系の加圧下で
行わせることが必要であり、かつ高温反応であるため工
業化に際して高価な装置が必要となり、経済的に有利で
はない。
更にまた、システアミンは非常に吸湿性が強く、容易
に着色しかつ酸化され易い化合物であることから、前述
の製造法のいずれにおいてもその取扱いに大変な注意を
要する。
に着色しかつ酸化され易い化合物であることから、前述
の製造法のいずれにおいてもその取扱いに大変な注意を
要する。
（問題点を解決するための手段及び作用） 本発明者らは、該化合物の製造法に関する公知技術の
諸問題を解決すべく検討を重ねた結果、S,S′−ビス
（２−アミノエチル）ジチオカーボネート及び４−メチ
ル−５−ヒドロキシメチルイミダゾールを原料とする方
法について、常圧系でも閉鎖系でも可能で、より安価な
製造法を発見し、本発明を完成させるに至った。
諸問題を解決すべく検討を重ねた結果、S,S′−ビス
（２−アミノエチル）ジチオカーボネート及び４−メチ
ル−５−ヒドロキシメチルイミダゾールを原料とする方
法について、常圧系でも閉鎖系でも可能で、より安価な
製造法を発見し、本発明を完成させるに至った。
即ち、本発明は、４−メチル−５−ヒドロキシメチル
イミダゾールとS,S′−ビス（２−アミノエチル）ジチ
オカーボネルートを酸性溶媒の存在下に反応させること
を特徴とする４−メチル−５−〔（２−アミノエチル）
−チオメチル〕−イミダゾールの製造法である。
イミダゾールとS,S′−ビス（２−アミノエチル）ジチ
オカーボネルートを酸性溶媒の存在下に反応させること
を特徴とする４−メチル−５−〔（２−アミノエチル）
−チオメチル〕−イミダゾールの製造法である。
本発明における反応は、たとえば下記反応式により示
される。
される。
本発明の方法で用いられるS,S′−ビス（２−アミノ
エチル）ジチオカーボネートは、２−メルカプトチアゾ
リンとクロルエチルアミンとの反応により容易に合成で
き、システアミン製造の中間体ではあるが、吸湿性もな
く極めて取扱い易い化合物である。また、４−メチル−
５−ヒドロキシメチルイミダゾールは、４−メチルイミ
ダゾールのメチロール化により容易に得られる化合物で
ある。
エチル）ジチオカーボネートは、２−メルカプトチアゾ
リンとクロルエチルアミンとの反応により容易に合成で
き、システアミン製造の中間体ではあるが、吸湿性もな
く極めて取扱い易い化合物である。また、４−メチル−
５−ヒドロキシメチルイミダゾールは、４−メチルイミ
ダゾールのメチロール化により容易に得られる化合物で
ある。
本発明の方法で用いられる各原料の仕込み量をモル比
で表すと、４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾ
ール対S,S′−ビス（２−アミノエチル）ジチオカーボ
ネートは、1:0.40〜0.65、好ましくは1:0.48〜0.53であ
る。溶媒としては、塩酸、臭化水素酸、または硫酸等の
鉱酸、あるいは酢酸であり、その濃度は５重量％以上、
好ましくは10重量％以上、酸の使用料は通常４−メチル
−５−ヒドロキシメチルイミダゾールのそれの３〜15倍
モルである。
で表すと、４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾ
ール対S,S′−ビス（２−アミノエチル）ジチオカーボ
ネートは、1:0.40〜0.65、好ましくは1:0.48〜0.53であ
る。溶媒としては、塩酸、臭化水素酸、または硫酸等の
鉱酸、あるいは酢酸であり、その濃度は５重量％以上、
好ましくは10重量％以上、酸の使用料は通常４−メチル
−５−ヒドロキシメチルイミダゾールのそれの３〜15倍
モルである。
反応温度は、溶媒によって異なるが、70℃から還流温
度までである。反応時間は、反応温度によって異なる
が、通常５時間から30時間である。
度までである。反応時間は、反応温度によって異なる
が、通常５時間から30時間である。
反応終了後の反応液から目的物を単離する方法は、常
法に従って行われる。つまりこの反応液を減圧濃縮して
固形物として分離し、その固形物をアルコール類で再結
晶する。
法に従って行われる。つまりこの反応液を減圧濃縮して
固形物として分離し、その固形物をアルコール類で再結
晶する。
（実施例） 以下に実施例をあげて更に詳細に説明する。
実施例１ 撹拌機、温度計、還流冷却器を備えた200mlのフラス
コに、20％塩酸91.2g（0.50モル）と４−メチル−５−
ヒドロキシメチルイミダゾール塩酸塩14.9g（0.10モ
ル）及びS,S′−ビス（２−アミノエチル）ジチオカー
ボネート塩酸塩12.7g（0.05モル）を仕込み、加熱して
温度110℃の還流下で15時間反応を行った。反応終了
後、反応液を濃縮し得られた固形物をエタノール中で再
結晶を行い、白色の結晶21.0gを得た。融点は189.0〜19
1.0℃であり、４−メチル−５−〔（２−アミノエチ
ル）−チオメチル〕−イミダゾール塩酸塩として86.1％
の収率であった。
コに、20％塩酸91.2g（0.50モル）と４−メチル−５−
ヒドロキシメチルイミダゾール塩酸塩14.9g（0.10モ
ル）及びS,S′−ビス（２−アミノエチル）ジチオカー
ボネート塩酸塩12.7g（0.05モル）を仕込み、加熱して
温度110℃の還流下で15時間反応を行った。反応終了
後、反応液を濃縮し得られた固形物をエタノール中で再
結晶を行い、白色の結晶21.0gを得た。融点は189.0〜19
1.0℃であり、４−メチル−５−〔（２−アミノエチ
ル）−チオメチル〕−イミダゾール塩酸塩として86.1％
の収率であった。
元素分析結果は次の通りであった。
理論値 C:34.43％ H: 6.20％ N:17.21％ S:13.12％ C1:29.03％ 実測値 C:34.34％ H: 6.17％ N:17.09％ S:12.86％ Cl:28.96％ 実施例２ 実施例１と同様な装置を用い、酢酸108.1g（1.80モ
ル）と４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール
塩酸塩22.3g（0.15モル）及びS,S′−ビス（２−アミノ
エチル）ジチオカーボネート塩酸塩19.1g（0.075モル）
を仕込み、加熱して温度120℃の還流下で10時間反応を
行った。反応終了後、反応液を濃縮し得られた固形物を
メタノール−イソプロピルアルコール系中で再結晶を行
い、白色の結晶30.5gを得た。融点は188.0〜190.5℃で
あり、４−メチル−５−〔（２−アミノエチル）−チオ
メチル〕−イミダゾール塩酸塩として83.3％の収率であ
った。
ル）と４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール
塩酸塩22.3g（0.15モル）及びS,S′−ビス（２−アミノ
エチル）ジチオカーボネート塩酸塩19.1g（0.075モル）
を仕込み、加熱して温度120℃の還流下で10時間反応を
行った。反応終了後、反応液を濃縮し得られた固形物を
メタノール−イソプロピルアルコール系中で再結晶を行
い、白色の結晶30.5gを得た。融点は188.0〜190.5℃で
あり、４−メチル−５−〔（２−アミノエチル）−チオ
メチル〕−イミダゾール塩酸塩として83.3％の収率であ
った。
元素分析結果は次の通りであった。
理論値 C:34.43％ H: 6.20％ N:17.21％ S:13.12％ Cl:29.03％ 実測値 C:34.07％ H: 6.69％ N:17.00％ S:12.72％ Cl:29.19％ （発明の効果） 本発明方法は、先に述べたように従来法における原料
の４−メチル−５−クロルメチルイミダゾールよりも合
成が容易な４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾ
ール及びシステアミンよりも取扱いが容易なS,S′−ビ
ス（２−アミノエチル）ジチオカーボネートを原料とし
て、S,S′−ビス（２−アミノエチル）ジチオカーボネ
ートを加水分解させることなく、直接４−メチル−５−
ヒドロキシメチルイミダゾールと反応させる方法で、４
−メチル−５−〔（２−アミノエチル）−チオメチル〕
−イミダゾールを得る極めて優れた、かつ安価な製造法
である。
の４−メチル−５−クロルメチルイミダゾールよりも合
成が容易な４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾ
ール及びシステアミンよりも取扱いが容易なS,S′−ビ
ス（２−アミノエチル）ジチオカーボネートを原料とし
て、S,S′−ビス（２−アミノエチル）ジチオカーボネ
ートを加水分解させることなく、直接４−メチル−５−
ヒドロキシメチルイミダゾールと反応させる方法で、４
−メチル−５−〔（２−アミノエチル）−チオメチル〕
−イミダゾールを得る極めて優れた、かつ安価な製造法
である。
Claims (1)
- 【請求項１】４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダ
ゾールとS,S′−ビス（２−アミノエチル）ジチオカー
ボネートを酸性溶媒の存在下に反応させることを特徴と
する４−メチル−５−〔（２−アミノエチル）−チオメ
チル〕−イミダゾールの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62209381A JP2585283B2 (ja) | 1987-08-25 | 1987-08-25 | イミダゾ−ル誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62209381A JP2585283B2 (ja) | 1987-08-25 | 1987-08-25 | イミダゾ−ル誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6452760A JPS6452760A (en) | 1989-02-28 |
| JP2585283B2 true JP2585283B2 (ja) | 1997-02-26 |
Family
ID=16571972
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62209381A Expired - Lifetime JP2585283B2 (ja) | 1987-08-25 | 1987-08-25 | イミダゾ−ル誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2585283B2 (ja) |
-
1987
- 1987-08-25 JP JP62209381A patent/JP2585283B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6452760A (en) | 1989-02-28 |
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