JPH0153272B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0153272B2
JPH0153272B2 JP56120798A JP12079881A JPH0153272B2 JP H0153272 B2 JPH0153272 B2 JP H0153272B2 JP 56120798 A JP56120798 A JP 56120798A JP 12079881 A JP12079881 A JP 12079881A JP H0153272 B2 JPH0153272 B2 JP H0153272B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
water
cimetidine
reaction
cyano
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
JP56120798A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS5754176A (ja
Inventor
Yuhani Kairisaro Petsuka
Yuhani Honkanen Erutsuki
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GSK PLC
Original Assignee
GlaxoSmithKline PLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8513706&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JPH0153272(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by GlaxoSmithKline PLC filed Critical GlaxoSmithKline PLC
Publication of JPS5754176A publication Critical patent/JPS5754176A/ja
Publication of JPH0153272B2 publication Critical patent/JPH0153272B2/ja
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は下記構造式（）で示されるＮ―シア
ノ―N′―メチルN″―（２―メルカプトエチル）
グアニジンと下記構造式（）で示される４―ハ
ロメチル―５―メチル―1H―イミダゾールを反
応せしめて、下記構造式（）で示されるシメチ
ジン結晶、すなわちＮ―シアノ―N′―メチル―
N″―（２―（（（５―メチル―1H―イミダゾール
―４―イル）メチル）チオ）エチル）グアニジン
を得る新規な製造方法に関する（ただし（）式
においてはＸはハロゲン原子を示す）。
本発明の方法は水または水含有の媒体中、8.0
〜9.5のPH範囲で反応を行なうことに特徴がある。
シメチジンはヒスタミンのH2―受容体の効果
的な拮抗物質である。（デユラン（Durant）ら、
ジヤーナル・オブ・ザ・メデイカル・ケミストリ
（J.Med.Chem）、第20巻（1977年）第901頁）。
すなわち、シメチジンはヒスタミンによつて引
き起された異酸の分泌を抑制し、胃潰瘍の治療に
おいて、重要な地位を占めている。
シメチジンの製造方法はフインランド特許出願
791116号、実施例１および２で知られており、５
―メチル―４（２―アミノエチルチオメチル）イ
ミダゾールとＮ―シアノ―N′，Ｓ―ジメチルイ
ソチオウレアを反応せしめている。
しかしながら製造に必要な、最終生成物の精製
と結晶化は工業的規模で実施することが困難であ
る。
一方、Ｎ―シアノ―N′―メチル―N″―（２―
メルカプトエチル）グアニジンを４―クロルメチ
ル―５―メチルイミダゾールと反応させる方法が
米国特許第4093621号明細書（実施例２）、スペイ
ン特許第458139号明細書（ケミカル・アブストラ
クト第91巻（1979年）No.175354参照）、およびフ
ランス特許第2386525号明細書に示されている。
しかしながら、これらの方法は完全に乾燥した
溶媒を使用したり、ナトリウムアルコオキシドを
取扱つたり、溶媒を蒸発せしめたりしなければな
らず、また面倒な精製や再結晶を行なわねばなら
ないので工業的規模で実施するのが極めて困難で
ある。
本発明者らは、Ｎ―シアノ―N′―メチル―
N″―（２―メルカプトエチル）グアニジンと４
―ハロメチル―５―メチルイミダゾールとから、
反応を水または水含有の媒体中、8.0〜9.5のPH範
囲で行なうと純粋な、シメチジンの結晶が簡単な
方法で、かつ高収率で得られることを思いがけず
見出した。
反応は好ましくは、8.5〜9.0のPH範囲で行なわ
れる。
最終生成物の収率と純度を高めるため、低温か
つ不活性雰囲気で反応を行なうことが有効であ
る。
好ましい温度は、たとえば０〜５℃である。
保護不活性ガスとしては窒素の使用が有利であ
る。
前記（）式の化合物としては、４―クロルメ
チル―５―メチルイミダゾールおよび４―ブロム
メチル―５―メチルイミダゾールがとりわけ好ま
しい。
これらの化合物は遊離塩基としては極めて不安
定なので、ハロゲン化水素化物のような酸付加塩
としての使用が好ましい。
４―クロルメチル―５―メチルイミダゾール塩
酸塩は、たとえば西ドイツ公開特許第2800148号
に記載された方法で製造することができ、５―メ
チルイミダゾールをホルムアルデヒドおよび塩化
水素と反応せしめる。
しかしながら、４―ヒドロキシメチル―５―メ
チルイミダゾールを塩化チオニルと反応させるの
が好ましく、この方法では４―クロルメチル―５
―メチルイミダゾール塩酸塩が定量的収率で得ら
れる。
４―ブロムメチル―５―メチルイミダゾール臭
化水素塩は５―メチルイミダゾールをホルムアル
デヒドおよび臭化水素酸と反応させると、ほとん
ど定量的収率で製造することができる。
前記（）式で示される原料化合物は、２―メ
ルカプトエチルアミン（すなわち、システアミ
ン）とＮ，Ｓジメチル―N′―シアノイソチオウ
レアとから製造できる。
この反応を適当な媒体中で行なうと、Ｎ―シア
ノ―N′―メチル―N″―（２―メルカプトエチル）
グアニジンを中間段階で分離する必要がなく、反
応混合物をそれ自体で本発明の方法の出発物質と
して使用することができる。
本発明の方法は、水酸化ナトリウムを用いてPH
を望ましい範囲に調整した水中で原料化合物と反
応させることによつて行なわれる。
しかしながら、アルコール、アセトン、または
アセトニトリルのような、水に可溶性の有機溶媒
を水と共に用いると、最終生成物をより容易に、
かつより純粋な状態で結晶させることができる。
水とメタノールを容量比でほぼ５：１の割合で
含む溶媒混合物がとりわけ好ましい。
本発明の方法の実施例によれば、Ｎ―シアノ―
N′―メチル―N″―（２―メルカプトエチル）グ
アニジンをまず水と混合して得られた懸濁物に、
メタノール中に懸濁した等モル量の４―クロルメ
チル―５―メチルイミダゾールを添加する。
或は、Ｎ―シアノ―N′―メチル―N″―（２―
メルカプトエチル）グアニジンのナトリウム塩を
水とメタノールの混合物中で製造し、これに酸性
の水に溶解した４―クロルメチルイミダゾール塩
酸塩を加えることもできる。
本発明によれば、著るしく純粋な（純度99％以
上）のシメチジンが好収率（70％以上）で得られ
る。
もしも望むならば、生成物を塩酸塩としてメタ
ノールと水の混合物中に溶媒し、活性炭で処理し
て8.5〜9.0のPH範囲において再結晶すると、より
純粋な生成物が容易に得られる。
或はもし望むならば、生成物をエトキシエタノ
ールから再結晶することもでき、極めて純粋な、
シメチジンの結晶が得られる。
本発明の方法は既知のシメチジン製造方法に比
較して著るしく有益である。
すなわち本発明の方法は工業的生産に容易に適
用することができる。なぜならば、作業者の健康
に有害は溶媒、取扱い困難な補助物質、あるいは
高温を必要としないからである。
また、本発明の方法は高収率であり、必要な用
役エネルギー量が少なく、安価な溶媒その他の補
助化学薬品を用いるので、経済的である。
以下、実施例にもとづき本発明を詳細に説明す
る。
実施例 １ イ） Ｎ―シアノ―N′―メチル―N″―（２―メ
ルカプトエチル）グアニジン。
システアミン塩酸塩102ｇ（0.9モル）、水700
ml、メタノール200ml、Ｎ，Ｓ―ジメチル―
N′―シアノイソチオウレア116ｇ（0.9モル）お
よび50％水酸化ナトリウム水溶液144ｇ（1.8モ
ル）を含む溶液を窒素雰囲気下で１時間、環流
した。
得られた溶液はほぼ0.9モルの目的化合物を
含む。
ロ） Ｎ―シアノ―N′―メチル―N″―（２―
（（（５―メチルイミダゾール―４―イル）―メ
チル）チオ）エチル）グアニジン。
上記イ）で得られた溶液のPHを、濃塩酸を用い
て、9.0に調整し、窒素で保護しながら−５〜０
℃に冷却した。
この溶液に、50％水酸化ナトリウム溶液144ｇ
（1.8モル）と、４―クロルメチル―５―メチルイ
ミダゾール塩酸塩150ｇ（0.9モル）、濃塩酸30ml、
水120mlを含む溶液を激しく撹拌しながら同時に
加えた。
添加中、溶液のPHを8.5〜9.0の範囲に、また温
度を５℃以下に保つた。
添加ののち、溶液を約０℃で20時間、撹拌し
た。
結晶化した生成物を別し、冷水で洗浄し、乾
燥した。目的とする化合物の170ｇ（対理論量75
％）を得た。
なお、出発物質として用いた４―クロルメチル
―５―メチルイミダゾール塩酸塩は下記のように
して製造した。
４―ヒドロキシメチル―５―メチルイミダゾー
ル112ｇ（１モル）およびシクロルメタン1000ml
を含む混合物中に、塩化チオニル155ｇ（1.3モ
ル）を撹拌下に加えた。
混合物を２〜３時間環流し、冷却し、過し
た。
別された生成物をジクロルメタンで洗浄し、
乾燥した。167ｇ（収率100％）の目的物を得た。
融点218〜221℃。
実施例 ２ イ） Ｎ―シアノ―N′―メチル―N″―（２―メ
ルカプトエチル）グアニジン。
実施例１、イ）に従つて製造した溶液を塩酸
で酸性（PH約４）とし、酢酸エチルで抽出し
た。
抽出物を乾燥し、酢酸エチルを蒸発させると
目的物が無色の油として得られた。
ロ） Ｎ―シアノ―N′―メチル―N″―（２―
（（（５―メチルイミダゾール―４―イル）メチ
ル）チオ）エチルグアニジン。
上記イ）で得られた生成物14.2ｇ（0.09モル）
を窒素雰囲気中、０〜５℃で110mlの水と混合し
た。
5N水酸化ナトリウム溶液を用いて、この混合
物のPHを９に調整した。
これに30mlのメタノールに懸濁した15.0ｇ
（0.09モル）の４―クロルメチル―５―メチルイ
ミダゾール塩酸塩を２時間で添加した。
この添加の間、温度を０〜５℃、PHを0.5〜9.0
の範囲に保持した。
混合物を更に18時間、０℃で撹拌し、過し、
沈澱物を水洗し、乾燥した。
シメチジン16.1ｇ（収率71％）を得た。
実施例 ３ イ） ４―ブロムメチル―５―メチルイミダゾー
ル臭化水素塩。
５―メチルイミダゾール82ｇ（１モル）、パ
ラホルムアルデヒド35ｇ、および48％臭化水素
酸1000mlを含む混合物を１時間、環流した。
過剰の臭化水素酸を減圧下に蒸発させ、残留
物をエタノールから再結晶した。
４―ブロムメチル―５―メチルイミダゾール
臭化水素塩245ｇを得た。収率は96％、融点は
200〜204℃であつた。
ロ） Ｎ―シアノ―N′―メチル―N″―（２―
（（（５―メチルイミダゾール―４―イル）メチ
ル）チオ）エチルグアニジン。
４―クロルメチル―５―メチルイミダゾール
塩酸塩の代りに４―ブロムメチル―５―メチル
イミダゾール臭化水素塩を用い、実施例１と同
様に処理してシメチジンを65％の収率で得た。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記構造式（）で示されるＮ―シアノ―
    N′―メチル―N″―（２―メルカプトエチル）グ
    アニジンと下記構造式（）で示される４―ハロ
    メチル―５―メチル―1H―イミダゾールを、水
    または水含有媒体中、8.0〜9.5のPH範囲で反応さ
    せることを特徴とする下記構造式（）で示され
    るシメチジン結晶の製造方法。 ただし、（）式中Ｘはハロゲン原子を示す。 ２ 8.0〜9.0のPH範囲で反応を行なう特許請求の
    範囲第１項記載のシメチジン結晶の製造方法。 ３ 反応を不活性ガス雰囲気で行なう特許請求の
    範囲第１項記載のシメチジン結晶の製造方法。 ４ 反応を０〜５℃の温度で行なう特許請求の範
    囲第１項記載のシメチジン結晶の製造方法。 ５ 水に懸濁したＮ―シアノ―N′―メチル―
    N″―（２―メルカプトエチル）グアニジン中に、
    メタノールに懸濁した等モル量の４―クロルメチ
    ル―５―メチル1H―イミダゾールを１〜３時間
    で添加して反応を行なう特許請求の範囲第１項記
    載のシメチジン結晶の製造方法。 ６ 反応混合物のPHを水酸化ナトリウムを用いて
    所定のPH範囲に調整する特許請求の範囲第１項記
    載のシメチジン結晶の製造方法。
JP56120798A 1980-08-21 1981-08-03 Expired JPH0153272B2 (ja)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI802649A FI63753C (fi) 1980-08-21 1980-08-21 Foerfarande foer framstaellning av kristallint simetidin.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS5754176A JPS5754176A (ja) 1982-03-31
JPH0153272B2 true JPH0153272B2 (ja) 1989-11-13

Family

ID=8513706

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP56120798A Expired JPH0153272B2 (ja) 1980-08-21 1981-08-03

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0046635B1 (ja)
JP (1) JPH0153272B2 (ja)
AT (1) ATE14123T1 (ja)
BG (1) BG36786A3 (ja)
CA (1) CA1164876A (ja)
CS (1) CS220346B2 (ja)
DD (1) DD201675A5 (ja)
DE (1) DE3171202D1 (ja)
DK (1) DK554580A (ja)
ES (1) ES504698A0 (ja)
FI (1) FI63753C (ja)
GR (1) GR67669B (ja)
HU (1) HU188074B (ja)
NO (1) NO155440C (ja)
PL (1) PL133507B1 (ja)
PT (1) PT73478B (ja)
RO (1) RO83439B (ja)
SU (1) SU1122222A3 (ja)
YU (1) YU201481A (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59130274A (ja) * 1983-01-14 1984-07-26 Tokawa Tetsuo イミダゾ−ル系化合物の製法
JPS6182818A (ja) * 1984-10-01 1986-04-26 Toray Ind Inc 化学薬品の精製法
GB8618846D0 (en) * 1986-08-01 1986-09-10 Smithkline Beckman Corp Chemical process
JPH0627120B2 (ja) * 1986-11-07 1994-04-13 三井石油化学工業株式会社 新規なα−クロロケトン誘導体および製造法
JPH064601B2 (ja) * 1987-11-04 1994-01-19 三井石油化学工業株式会社 Ｎ−シアノ−ｎ’−メチル−ｎ’’−［２−｛（５−メチル−１ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルチオ｝エチルグアニジンの精製法
CN114149348A (zh) * 2021-12-15 2022-03-08 河北新石制药有限公司 西咪替丁缩合杂质的合成方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4093621A (en) * 1974-09-02 1978-06-06 Smith Kline & French Laboratories Limited Process for preparing heterocyclicalkylthioalkyl-N-cyanoguanidines and thioureas
US4215217A (en) * 1975-10-29 1980-07-29 Sk&F Lab Co. Process for preparing 4-substituted imidazole compounds
ES458042A1 (es) * 1977-04-06 1978-08-16 Ricorvi S A Nuevo procedimiento para la sintesis de la 1-ciano-2-metil- 3-(2-(((5-metil-imidazol-4-il-)metil)tio)etil)-guanidina.
US4112234A (en) * 1977-08-22 1978-09-05 Bristol-Myers Company Imidazolylmethylthioethyl alkynyl guanidines

Also Published As

Publication number Publication date
CA1164876A (en) 1984-04-03
PL133507B1 (en) 1985-06-29
NO812813L (no) 1982-02-22
ATE14123T1 (de) 1985-07-15
ES8204425A1 (es) 1982-05-16
NO155440C (no) 1987-04-01
PL232730A1 (ja) 1982-04-26
ES504698A0 (es) 1982-05-16
YU201481A (en) 1984-02-29
PT73478A (en) 1981-09-01
BG36786A3 (en) 1985-01-15
NO155440B (no) 1986-12-22
JPS5754176A (ja) 1982-03-31
GR67669B (ja) 1981-09-02
SU1122222A3 (ru) 1984-10-30
FI802649A (fi) 1982-02-22
FI63753B (fi) 1983-04-29
FI63753C (fi) 1987-02-19
DD201675A5 (de) 1983-08-03
CS220346B2 (en) 1983-03-25
DE3171202D1 (en) 1985-08-08
EP0046635A1 (en) 1982-03-03
RO83439B (ro) 1984-02-28
DK554580A (da) 1982-02-22
RO83439A (ro) 1984-02-21
HU188074B (en) 1986-03-28
PT73478B (en) 1983-11-30
EP0046635B1 (en) 1985-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0153272B2 (ja)
KR920002295B1 (ko) 프롤리디논 유도체의 제조방법
JPH08506332A (ja) テトラゾール−５−カルボン酸誘導体の製法
US4189591A (en) Method of preparing 4-methyl-5-hydroxymethyl-imidazole
EP0296864B1 (en) Process for preparing ureas
US4035378A (en) Process for the production of 1,3,4-thiadiazol-5(4H)-onyl dithiophosphoric acid esters
KR920010926B1 (ko) 라니티딘 및 그의 히드로클로라이드의 제조방법
US4275216A (en) Process for preparing 4(5)-hydroxymethyl 5(4)-lower alkyl imidazoles
EP0500952B1 (en) Process for producing nitrogenous heterocycle
CA1323032C (en) Process for preparing 2-guanidinothiazole derivatives
EP0230127A1 (en) Synthesis of nizatidine
KR870001539B1 (ko) 4-메틸-5-티오포름아미디노메틸이미다졸 디하이드로클로라이드의 제조방법
JPH0586943B2 (ja)
CN110352193B (zh) 制备4-[(4,5-二氢-3-甲氧基-4-甲基-5-氧代-1h-1,2,4-三唑-1-基)羰基)氨磺酰基]-5-甲基噻吩-3-甲酸甲酯的方法
US4720552A (en) Process for the preparation of acid addition salts of 4(5)-methyl-5(4)-thiomethyl imidazole
EP0269239A2 (en) Processes for 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazole and the crystalline dihydrochloride trihydrate thereof
US4997949A (en) Crystalline 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl) thiazole dihydrochloride trihydrate
US4515958A (en) Process for preparing 1-alkyl-5-mercaptotetrazoles
JPH0113469B2 (ja)
KR830002349B1 (ko) 4-(5)-하이드록시메틸 5(4)-저급알킬이미다졸류의 제조방법
US4189444A (en) Process for the preparation of N,N'-disubstituted 2-naphthaleneethanimidamide and intermediates used therein
HU185298B (en) Process for producing cimetidine
KR900003882B1 (ko) H₂항히스타민 활성을 갖는 화합물의 제조방법
KR950002841B1 (ko) 페닐-구아니딘 유도체의 신규 제조방법
RU2032681C1 (ru) Способ получения 1-(2-[(5-диметиламинометил-2-фурил) -метилтио]-этил)-амино-1- метиламино-2-нитроэтилена