NO155440B - Fremgangsmaate for fremstilling av cimetidin. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av cimetidin. Download PDFInfo
- Publication number
- NO155440B NO155440B NO812813A NO812813A NO155440B NO 155440 B NO155440 B NO 155440B NO 812813 A NO812813 A NO 812813A NO 812813 A NO812813 A NO 812813A NO 155440 B NO155440 B NO 155440B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- water
- cyano
- reaction
- guanidine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 4
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- ZORWZOOZJGMSTE-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-2-methyl-3-(2-sulfanylethyl)guanidine Chemical compound N#CNC(=NC)NCCS ZORWZOOZJGMSTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PDWPOXKSTFGRIT-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-5-methyl-1h-imidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.CC=1NC=NC=1CCl PDWPOXKSTFGRIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#C/N=C(/NC)NCCSCC=1N=CNC=1C AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 4-methylimidazole Chemical compound CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- IWXZVNKDTSUCSF-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-5-methyl-1h-imidazole;hydrobromide Chemical compound Br.CC=1NC=NC=1CBr IWXZVNKDTSUCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- AXJZCJSXNZZMDU-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methanol Chemical compound CC=1N=CNC=1CO AXJZCJSXNZZMDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APZXPRHPPCTRHN-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-5-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC=1NC=NC=1CCl APZXPRHPPCTRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 2
- MHGGQXIPBPGZFB-UHFFFAOYSA-N methyl n-cyano-n'-methylcarbamimidothioate Chemical compound CSC(=NC)NC#N MHGGQXIPBPGZFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- JEOZNMMOIBLWLV-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound CC=1N=CNC=1CSCCN JEOZNMMOIBLWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNTJOBABUVWGNS-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-5-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC=1NC=NC=1CBr DNTJOBABUVWGNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCGYTFXTHWTYFK-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-1h-imidazole Chemical compound ClCC1=CN=CN1 HCGYTFXTHWTYFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FASMXPUFMXBVRL-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-1h-imidazole;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CN=CN1 FASMXPUFMXBVRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940097265 cysteamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- -1 sodium alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/43—Y being a hetero atom
- C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av krystallinsk cimetidin, dvs. N-cyano-N'-methyl-N''-(2-(((5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl)thio)-ethyl)guanidin (I)
hvori N-cyano-N'-methyl-N"-(2-mercaptoethyl)guanidin (II) omsettes med 4-halomethyl-5-methyl-lH-imidazol (III).
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet
ved at reaksjonen utføres i vann eller i et vannholdig medium ved et pH-område på 8,0 til 9,5.
Cimetidin er en effektiv antagonist av H2-reseptorene
av histamin. (Durant et al. J.Med.Chem. 20 (1977) 901* .
Det inhiberer utskillelsen av mavesyre fremkalt av histamin
og har oppnådd en betydelig stilling innen behandling av mavesår.
En fremgangsmåte for fremstilling av cimetidin er
kjent fra finsk patentsøknad 79 1116 (eksempel 1 og 2) hvori 5-methyl-4-(2-aminoethylthiomethyl)-imidazol omsettes med N-cyano-N1,S-dimethylisothio-urea . Rensingen og krystalli-seringen av sluttproduktet, som er nødvendig i prosessen, er imidlertid vanskelig å utføre i industriell målestokk.
Prosesser hvori N-cyano-N'methyl-N"-(2-mercaptoethyl)-guanidin omsettes med 4- klormethyl-5-methylimidazol er kjent fra US-patentskrift 4.093.621 (eksempel 2), i spansk
patentskrift 458 .139 (ref. Chem. Abstr.91 (1979) 175 .354 )
og i fransk patentskrift 2.386.525. Disse prosesser er også meget vanskelige å utgreie i industriell målestokk, da absolutt tørre løsningsmidler må anvendes, natriumalkoxvder må håndteres, løsningsmidler må fordampes, arbeidskrevende renseoperasjoner og omkrystalliseringer må utføres i disse.
Det er uventet funnet at ren, krystallinsk cimetidin kan fremstilles på en enkel måte og i godt utbytte fra N-cyano-N'-methyl-N"-(2-mercaptoethyl)-guanidin og 4-halc-methyl-5-methylimidazol når reaksjonen utføres i vann eller i et vannholdig medium ved et pH-område på 8(0 til 9,5. Cimetidin krystalliserer fra reaksjonsblandingen umiddelbart uten særskilte trinn.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved et pH-område
på 8,5 til 9,0.
For å øke utbyttet og renheten av sluttproduktet, er det fordelaktig å utføre reaksjonen ved redusert temperatur og under inert atmosfære. En egnet temperatur er f.eks. 0 til 5°C. Det er fordelaktig å anvende nitrogen som be-skyttende gass.
Blant forbindelsene av formel III, er 4-klormethylimidazol og 4-brommethyl-5-methylimidazol foretrukne. De er relativt ustabile som fri baser, slik at det foretrekkes å anvende dem som syreaddisjonssalter, slik som hydrohalo-genider.
4-klormethyl-5-methylimidazolhydroklorid kan fremstilles f.eks. ved en fremgangsmåte som er beskrevet i tysk offentliggjørelsesskrift 2.800.148, hvori 5-methylimidazol omsettes med formaldehyd og hydrogenklorid. Det er imidlertid fordelaktig å ia 4-hydroxymethyl-5-methylimidazol omsettes med thionylklorid, hvorved 4-klormethyl-5-methyl-imidazolhydroklorid erholdes i et kvantitativt utbytte.
4-brommethyl-5-methylimidazolhydrobromid kan fremstilles i nærmest kvantitativt utbytte når 5-methylimidazol omsettes med formaldehyd og hydrobromsyre.
Utgangsforbindelsene av formel II kan fremstilles fra 2-mercaptoethylamin (dvs. cysteamin) og N,S-dimethy1-N'-cyanoisothiourea. Når reaksjonen utføres i et egnet medium behøver N-cyano-N'-methyl-N"-(2-mercaptoethyl)guanidin ikke å isoleres i et mellomtrinn, men reaksjonsblandingen som så-dan kan anvendes som utgangsmateriale ved fremgangsmåten i-følge oppfinnelsen.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan utføres ved
å reagere utgangsforbindelsene i vann hvis pH er blitt justert til det ønskede område, f.eks. ved hjelp av natriumhydroxyd Når et organisk løsningsmiddel som er løselig i vann, slik som alkohol, aceton eller acetonitril anvendes sammen med vann, vil sluttproduktet være tilbøyelig til å krystallisere lettere og i en renere tilstand. En blanding av løsnings-midler inneholdende vann og methanol i volumforhold på ca. 5:1 er særlig foretrukket.
Ifølge en utførelsesform av fremgangsmåten blandes N-cyano-N'-methyl-N"-(2-mercaptoethyl)guanidin først i vann, og en ekvimolar mengde 4-klormethyl-5-methylimidazol suspendert i methanol tilsettes til den således erholdte suspensjon. Alternativt kan natriumsaltet av N-cyano-N<1->methyl-N"-(2-mercaptoethyl)guanidin fremstilles i blandingen av
vann og methanol, og 4-klormethylimidazol-hydroklorid løst i surt vann kan tilsettes til således erholdte løsning.
Særlig ren (over 99 %) cimetidin erholdes i et godt utbytte (over 70 %) ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Om ønsket erholdes produktet lett ved enda høyere renhets-grad ved oppløsning av dette som hydroklorid i blandingen av methanol og vann, behandling av denne med aktivert benkull og omkrystallisering ved pH-området på 8,5 til 9,0. Om ønsket, kan produktet også omkrystalliseres fra ethoxy-ethanol hvorved meget rent krystallinsk cimetidin erholdes.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen medfører betydelige fordeler overfor de kjente prosesser for fremstilling av cimetidin. Prosessen kan lett anvendes ved industriell produksjon, fordi løsningsmidler som er skadelige for den yrkesmessige helse, hjelpematerialer som er vanskelige å håndtere, eller høyere temperaturer ikke behøver å anvendes ved denne fremgangsmåte. Fremgangsmåten er også økonomisk pga. det gode utbyttet, lavt energikrav og billige løsnings-midler og andre hjelpekjemikalier.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
a) N-cyano-N'-methyl-N"-(2-mercaptoethyl)guanidin
En løsning som inneholder 102 g (0,9 mol) cysteamin-hydroklorid, 700 ml vann, 200 ml methanol, 116 g (0,9 mol) N,S-dimethyl-N'-cyanoisothiourea, og 144 g 50 %-ig natrium-hydroxydløsning (1,8 mol) ble kokt under tilbakeløpskjøling i en time under nitrogenatmosfære. Den således erholdte løsning inneholder ca. 0,9 mol av den ønskede forbindelse.
b) N-cyano-N<1->methyl-N"-(2-(((5-methylimidazol-4-yl)-methyl)thio)-ethylguanidin
pH på løsningen erholdt i trinn (a) ble justert til 9,0 ved hjelp av konsentrert saltsyre, og ble avkjølt, frem-deles under nitrogenatmosfære, til -5 - 0°C. 144 g 50 %-ig natriumhydroxydløsning (1,8 mol) og en løsning inneholdende 155 (0,9 mol) 4-klormethyl-5-methylimidazol-hydroklorid, 30 ml konsentrert saltsyre og 120 ml vann ble tilsatt sam-tidig med kraftig omrøring til den således erholdte løsning. Under tilsetningen ble pH på løsningen holdt i området 8,5 til 9,0, og temperaturen under 5°C. Etter tilsetningen ble løsningen omrørt i 20 timer ved 0°C. Det krystalliserte produkt ble filtrert og vasket med kaldt vann og tørket.
170 g (75 % av teoretisk) av det ønskede produkt ble erholdt.
4-klormethyl-5-methylimidazol-hydroklorid anvendt som
utgangsmateriale ble fremstilt som følger:
155 g (1,3 mol) thionylklorid ble tilsatt under om-røring til en blanding inneholdende 112 g (1 mol) 4-hydroxy-methyl-5-methylimidazol og 1000 ml diklormethan. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 til 3 timer, ble av-kjølt og filterert. Det filtrerte produkt ble vasket med diklormethan og tørket. 167 g (100 %) av det ønskede produkt ble erholdt (smp. 218 til 221°C).
Eksempel
a) N-cyano-N'-methyl-N"-(2 mercaptoethy1)guanidin Løsningen fremstilt ifølge avsnitt (a) i eksempel 1
ble gjort sur (pH ca. 4) ved hjelp av saltsyre og ble ekstrahert med ethylacetat. Ekstraktet ble tørket og ethyl-acetatet fordampet, hvorved det ønskede produkt ble erholdt
som en farveløs olje.
b) N-cyano-N'-methyl-N"-(2-((5-methylimidazol-4-yl)-methyl) thio)ethylguanidin
14,2 g (0,09 mol) av produktet fremstilt i avsnitt a) ble blandet med 110 ml vann under nitrogenatmosfære og ved
0 til 5°C. pH på blandingen ble justert til 9 ved hjelp av 5N natriumhydroxydløsning. 15,0 g (0,09 mol) 4-klormethyl-5-methylimidazol-hydroklorid suspendert i 30 ml methanol ble tilsatt i løpet av 2 timer. Under tilsetningen ble temperaturen holdt i området 0 til 5°C og pH i området 8,5 til 9,0. Blandingen blir ytterligere omrørt i 18 timer ved 0°C,
blir filtrert, sedimentet ble vasket med vann og tørket. 16,1 g (71 %) cimetidin ble erholdt.
Eksempel 3
a) 4-bromomethy1-5-methylimidazol hydrobromid.
En blanding inneholdende 82 g (1 mol) 5-methylimidazol, 35 g paraformaldehyd, og 1000 ml 48 %-ig hydrobromsyre ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Overskudd av hydrobromsyre ble fordampet under redusert trykk, og residuet ble-krystallisert fra ethanol. 245 g (96 %) 4-brommethyl-5-methylimidazol-hydrobromid ble erholdt, smp. 200 til 204°C. b) N-cyano-N'-methyl-N"-(2-((5-methylimidazol-4-yl)-methyl)thio)ethylguanidin.
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 1, men i stedet for 4-kloromethyl-5-methylimidazol-hydroklorid å anvende 4-bromomethyl-5-methylimidazol-hydrobromid ble cimetidin erholdt i 65 % utbytte.
Claims (5)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av krystallinsk cimetidin med formel:
ved hvilken N-cyano-N'-methyl-N"-(2-mercaptoethyl)-guanidin med formel
omsettes med 4-halomethyl-5-methyl-lH-imidazol (III).
karakterisert ved at reaksjonen utføres
i vann eller i et vannholdig medium ved et pH-område på
fra 8,0 til 9,5 og i en inert atmosfære.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at reaksjonen utføres ved pH-området fra 8,5 til 9,0.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at reaksjonen utføres
ved en temperatur på 0 til 5°C.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at reaksjonen utføres ved tilsetning av en ekvimolar mengde av 4-klormethyl-5-methy1-lH-imidazol-hydroklorid suspendert i methanol til en suspensjon av N-cyano-N<1->methyl-N"-(2-mercaptoethyl)-guanidin i vann i løpet av 1 til 3 timer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved atpHpå reaksjonsblandingen justeres til den ønskede verdi ved hjelp av natriumhydroxyd.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI802649A FI63753C (fi) | 1980-08-21 | 1980-08-21 | Foerfarande foer framstaellning av kristallint simetidin. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO812813L NO812813L (no) | 1982-02-22 |
| NO155440B true NO155440B (no) | 1986-12-22 |
| NO155440C NO155440C (no) | 1987-04-01 |
Family
ID=8513706
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO812813A NO155440C (no) | 1980-08-21 | 1981-08-20 | Fremgangsmaate for fremstilling av cimetidin. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0046635B1 (no) |
| JP (1) | JPH0153272B2 (no) |
| AT (1) | ATE14123T1 (no) |
| BG (1) | BG36786A3 (no) |
| CA (1) | CA1164876A (no) |
| CS (1) | CS220346B2 (no) |
| DD (1) | DD201675A5 (no) |
| DE (1) | DE3171202D1 (no) |
| DK (1) | DK554580A (no) |
| ES (1) | ES8204425A1 (no) |
| FI (1) | FI63753C (no) |
| GR (1) | GR67669B (no) |
| HU (1) | HU188074B (no) |
| NO (1) | NO155440C (no) |
| PL (1) | PL133507B1 (no) |
| PT (1) | PT73478B (no) |
| RO (1) | RO83439B (no) |
| SU (1) | SU1122222A3 (no) |
| YU (1) | YU201481A (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59130274A (ja) * | 1983-01-14 | 1984-07-26 | Tokawa Tetsuo | イミダゾ−ル系化合物の製法 |
| JPS6182818A (ja) * | 1984-10-01 | 1986-04-26 | Toray Ind Inc | 化学薬品の精製法 |
| GB8618846D0 (en) * | 1986-08-01 | 1986-09-10 | Smithkline Beckman Corp | Chemical process |
| JPH0627120B2 (ja) * | 1986-11-07 | 1994-04-13 | 三井石油化学工業株式会社 | 新規なα−クロロケトン誘導体および製造法 |
| JPH064601B2 (ja) * | 1987-11-04 | 1994-01-19 | 三井石油化学工業株式会社 | Ｎ−シアノ−ｎ’−メチル−ｎ’’−［２−｛（５−メチル−１ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルチオ｝エチルグアニジンの精製法 |
| CN114149348A (zh) * | 2021-12-15 | 2022-03-08 | 河北新石制药有限公司 | 西咪替丁缩合杂质的合成方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4093621A (en) * | 1974-09-02 | 1978-06-06 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Process for preparing heterocyclicalkylthioalkyl-N-cyanoguanidines and thioureas |
| US4215217A (en) * | 1975-10-29 | 1980-07-29 | Sk&F Lab Co. | Process for preparing 4-substituted imidazole compounds |
| ES458042A1 (es) * | 1977-04-06 | 1978-08-16 | Ricorvi S A | Nuevo procedimiento para la sintesis de la 1-ciano-2-metil- 3-(2-(((5-metil-imidazol-4-il-)metil)tio)etil)-guanidina. |
| US4112234A (en) * | 1977-08-22 | 1978-09-05 | Bristol-Myers Company | Imidazolylmethylthioethyl alkynyl guanidines |
-
1980
- 1980-08-21 FI FI802649A patent/FI63753C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-12-29 DK DK554580A patent/DK554580A/da not_active Application Discontinuation
-
1981
- 1981-07-23 AT AT81303378T patent/ATE14123T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-07-23 EP EP81303378A patent/EP0046635B1/en not_active Expired
- 1981-07-23 DE DE8181303378T patent/DE3171202D1/de not_active Expired
- 1981-07-27 GR GR65640A patent/GR67669B/el unknown
- 1981-08-03 JP JP56120798A patent/JPH0153272B2/ja not_active Expired
- 1981-08-04 PT PT73478A patent/PT73478B/pt unknown
- 1981-08-05 CA CA000383256A patent/CA1164876A/en not_active Expired
- 1981-08-11 ES ES504698A patent/ES8204425A1/es not_active Expired
- 1981-08-17 HU HU812400A patent/HU188074B/hu unknown
- 1981-08-18 SU SU813322501A patent/SU1122222A3/ru active
- 1981-08-19 CS CS816219A patent/CS220346B2/cs unknown
- 1981-08-19 DD DD81232689A patent/DD201675A5/de unknown
- 1981-08-20 RO RO105135A patent/RO83439B/ro unknown
- 1981-08-20 YU YU02014/81A patent/YU201481A/xx unknown
- 1981-08-20 NO NO812813A patent/NO155440C/no unknown
- 1981-08-21 BG BG8153354A patent/BG36786A3/xx unknown
- 1981-09-20 PL PL1981232730A patent/PL133507B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES504698A0 (es) | 1982-05-16 |
| CA1164876A (en) | 1984-04-03 |
| BG36786A3 (en) | 1985-01-15 |
| FI802649A (fi) | 1982-02-22 |
| PL133507B1 (en) | 1985-06-29 |
| YU201481A (en) | 1984-02-29 |
| NO155440C (no) | 1987-04-01 |
| JPS5754176A (no) | 1982-03-31 |
| FI63753C (fi) | 1987-02-19 |
| SU1122222A3 (ru) | 1984-10-30 |
| FI63753B (fi) | 1983-04-29 |
| DE3171202D1 (en) | 1985-08-08 |
| RO83439A (ro) | 1984-02-21 |
| EP0046635B1 (en) | 1985-07-03 |
| ATE14123T1 (de) | 1985-07-15 |
| ES8204425A1 (es) | 1982-05-16 |
| NO812813L (no) | 1982-02-22 |
| HU188074B (en) | 1986-03-28 |
| PL232730A1 (no) | 1982-04-26 |
| JPH0153272B2 (no) | 1989-11-13 |
| EP0046635A1 (en) | 1982-03-03 |
| CS220346B2 (en) | 1983-03-25 |
| DK554580A (da) | 1982-02-22 |
| GR67669B (no) | 1981-09-02 |
| PT73478B (en) | 1983-11-30 |
| PT73478A (en) | 1981-09-01 |
| RO83439B (ro) | 1984-02-28 |
| DD201675A5 (de) | 1983-08-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0005129B1 (en) | Substituted pyridylsulfinylbenzimidazoles having gastric acid secretion properties, pharmaceutical preparations containing same, and intermediates for their preparation | |
| CA1045142A (en) | Cyanoguanidines | |
| US3990879A (en) | Method of controlling aquatic weeds | |
| US4013678A (en) | Process for preparing heterocyclicalkylthioalkyl-n-cyanoguanidines | |
| PL118387B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of thiadiazole | |
| CA1053242A (en) | Heterocyclic guanidine derivatives | |
| NO155440B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av cimetidin. | |
| NO136360B (no) | ||
| DK169920B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af N-sulfamyl-3-(2-guanidinothiazol-4-ylmethylthio)propionamidin | |
| FI64800B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av isotiourinaemnederivat anvaendbara som histamin h2-antagonister | |
| NO792406L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av substituerte 2-fenylamino-imidazoliner | |
| US4090026A (en) | Certain nitrogen heterocyclic isothiocyanate esters | |
| US4110456A (en) | 4-substituted-2-arylimidazoles | |
| HU196386B (en) | Process for production of derivatives of substituated ethan-diimid-amid | |
| CA1323032C (en) | Process for preparing 2-guanidinothiazole derivatives | |
| US4460775A (en) | 2-(3-Mercapto-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-carboxylic acid derivatives | |
| US4383115A (en) | Imino-alkyl and amino-nitrile cyano-guanidines | |
| NO774407L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av imidazolderivater | |
| NO148556B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive triazinoner. | |
| SU1574601A1 (ru) | Способ получени 2-меркаптобензимидазолов | |
| US5180836A (en) | Imidazole derivatives | |
| US4171325A (en) | Chemical process | |
| RU2042671C1 (ru) | Производное дикетен-имина в качестве промежуточного продукта для синтеза ранитидина и способ его получения | |
| RU2032681C1 (ru) | Способ получения 1-(2-[(5-диметиламинометил-2-фурил) -метилтио]-этил)-амино-1- метиламино-2-нитроэтилена | |
| AU604727B2 (en) | N-(2-substituted alkyl)-n'-((imidazole-4-yl) alkyl) guanidine |