Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowy sposób wytwarzania krystalioznej cymetydy¬ ny, to znaczy N-cyjano-N#-metylo-N##-/2-///-5-metylo-iH-imidazol-4-ilo/-metylo/-tio/- -etylo/-guanidyny o wzorze 1, w którym N-cyjano-N'-metylo-N"-/2-merkaptoetylo/-guanldyne o wzorze 2 poddaje sie reakcji z 4-chlorowcometylo-5-metylo-lH-lmldazolem o wzorze 3.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze reakcje przeprowadza sie w wodzie albo w srodowisku zawierajacym wode przy pH w zakresie 8,0-9,5, Cymetydyna jest akutecznym anta¬ gonista receptorów H2 histaminy /Durant et al* J.Med.Chem. 20, 1977, 901/# Powstrzymuje ona wydzielanie kwasu zoladkowego wywolanego przez histamine i osiagnelo wazne miejsce w leczeniu wrzodów zoladka.Sposób wytwarzania cymetydyny jest znany z finskiego zgloszenia patentowego nr 791 116 /przyklady 1 1 2/, gdzie 5-metylo-4-/2-amlnoetylotlometylo/-imidazol poddaje sie reakcji z N-cyjano-N , S-dwumetylolzotiomocznlkiem. Oczyszczanie 1 krystalizacja produktu konco¬ wego, potrzebne w tym procesie, sa jednak trudne do przeprowadzenia w skali przemyslowej* Sposoby, w których N-cyjano-N'-metylo-N"-/2-merkaptoetylo/-guanldyne poddaje sie re¬ akcji z 4-chlorometylo-5-metyloimidazolem sa znane z opisu patentowego Stanów Zjednoczo¬ nych Ameryki nr 4 093 621 /przyklad 2/, z hiszpanskiego opisu patentowego nr 458 139 /od¬ powiednio Chem.Abstr. 91, 1979, 175 354/ 1 z francuskiego opisu patentowego nr 2 386 525.Procesy te sa równiez bardzo trudne do przeprowadzenia w skali przemyslowej, poniewaz trzeba stosowac absolutnie suche rozpuszczalniki, trzeba poslugiwac sie alkoholanami so¬ du, rozpuszczalniki nalezy odparowac, a takze trzeba w nich przeprowadzic klopotliwe oczyszczanie 1 rekrystalizacje.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze czysta, krystaliczna cymetydyne mozna wytwarzac w pros¬ ty sposób i z dobra wydajnoscia z N-oyjano-N'-metylo-N"-/2-merkaptoetylo/-guanldyny 1 4-chlorowcometylo-5-metyloimidazolu, jesli reakcje przeprowadza sie w wodzie albo srodo¬ wisku zawierajacym wode przy pH w zakresie 8,0-9,5. Cymetydyne krystalizuje sie z mie¬ szaniny reakcyjnej bezposrednio bez etapów specjalnych.2 133 507 Reakcje przeprowadza sie korzystnie przy zakresie pH 8,5-9,0. W celu zwiekszenia wy¬ dajnosci i czystosci produktu koncowego korzystne jest przeprowadzenie reakcji w obnizo¬ nej temperaturze i w atmosferze obojetnej* Korzystna temperatura wynosi np* 0-5°C# Ko¬ rzystne jest zastosowanie azotu jako gazu ochronnego* Jako zwiazki o wzorze 3 korzystne sa przede wszystkim 4-chlorometylo-5-metyloimidazol 1 4-bromometylo-5-metylolmidazol* Sa one zupelnie nietrwale jako wolne zasady, dlatego korzystne jest zastosowanie ich w pos¬ taci soli addycyjnych z kwasamif takich jak wodorohalogenki* Chlorowodorek 4-chlorometylo-5-metyloimidazolu mozna wytwarzac np* w sposób opisany w opisie pat. RFN DOS nr 2 800 148, w którym 5-metyloimidazol poddaje sie reakcji z for¬ maldehydem 1 chlorowodorem* Korzystne jest Jednak poddanie reakcji 4-hydroksymetylo-5-me- tylolmidazolu z chlorkiem tionylu, w który™ chlorowodorek 4-chlorometylo-5-metyloimldazo- lu otrzymuje sie z wydajnoscia ilosciowa* Bromowodorek 4-bromometylo-5-metyloimldazolu mozna wytwarzac z wydajnoscia prawie ilo¬ sciowa, jesli 5-metyloimidazol poddaje sie reakojl z formaldehydem 1 kwasem bromo- wodorowym* Zwiazek wyjsciowy o wzorze 2 mozna wytwarzac z 2-merkaptoetyloamlny /to znaczy cystea- mlny/ 1 N,S-dwumetylo-N'-cyjanoizotiomocznika* Jesli reakcje przeprowadza sie w odpowied¬ nim srodowisku, nie potrzeba wydzielac N-cyjano-N -metylo-N -/2-merkaptoetylo/-guanidyny w etapie posrednim, lecz mieszanine reakcyjna jako taka mozna zastosowac jako material wyjsciowy w sposobie wedlug wynalazku.Sposób wedlug wynalazku mozna przeprowadzic poddajac reakcji zwiazki wyjsciowe w wo¬ dzie, której pH zostalo doprowadzone do zadanego zakresu, np* za pomoca wodorotlenku so¬ du* Jesli rozpuszczalnik organiczny rozpuszczalny w wodzie, taki jak alkohol, aceton, al¬ bo acetonitryl stosuje sie razem z woda, produkt koncowy jest jednak otrzymany w stanie latwiejszym do krystalizowania 1 bardziej czystym. Szczególnie korzystna jest mieszanina rozpuszczalników zawierajacych wode i metanol w stosunku objetosciowym wynoszacym w przy¬ blizeniu 5:1* W sposobie wedlug wynalazku N-cyjano-N -metylo-N -/2-merkaptoetylo/-guanidyne naj¬ pierw miesza sie w wodzie i równomolowa ilosc 4-chlorometylo-5-metylolmldazolu w zawie¬ sinie w metanolu dodaje sie do otrzymanej w ten sposób zawiesiny* Alternatywnie sól sodowa N-cyjano-N -metylo-N -/2-merkaptoetylo/-guanidyny mozna wytwa¬ rzac w mieszaninie wody i metanolu, a chlorowodorek 4-chlorometyloimldazolu rozpuszczony w kwasnej wodzie dodawac do otrzymanego w ten sposób roztworu* Szczególnie czysta /powyzej 99%/ cymetydyne otrzymuje sie z dobra wydajnoscia /powyzej 10%/ sposobem wedlug wynalazku* W razie potrzeby otrzymuje sie produkt nawet bardziej czysty przez rozpuszczenie go w postaci chlorowodorku w mieszaninie metanolu i wody, traktowanie go weglem aktywnym 1 rekrystalizacje przy pH 8,5-9,0* W razie potrzeby pro¬ dukt mozna równiez rekrystallzowac z etoksyetanolu, przy czym otrzymuje sie krystaliczna cymetydyne o wysokiej czystosci.Sposób wedlug wynalazku ma znaczne zalety w porównaniu ze znanymi sposobami wytwarza¬ nia cymetydyny. Sposób mozna latwo zastosowac do produkcji przemyslowej, poniewaz nie trzeba w nim stosowac rozpuszczalników szkodliwych dla zdrowia w zawodzie, materialów po¬ mocniczych trudnych do obslugi, albo wysokich temperatur* Sposób jest równiez ekonomlozny ze wzgledu na dobra wydajnosc, niskie zuzycie energii 1 nlekosztowne rozpuszczalniki 1 In¬ ne srodki chemiczne* Nastepujace przyklady wyjasniaja wynalazek* Przyklad I* a/ N-cyjano-N '-metylo-N "-/2-merkaptoetylo/-guanidyna. Roztwór zawierajacy 102 g /0,9 mola/ chlorowodorku cysteaminy, 700 ml wody, 200 ml metanolu, 116 g /O,9 mola/ N,S-dwume- tylo-N'-cyjanoizotlomocznlka 1 144 g 50% roztworu wodorotlenku sodu /l,8 mola/ ogrzewa133 507 3 sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny w atmosferze azotu* Otrzymany roztwór zawiera w przyblizeniu 0,9 mola zadanego zwiazku. b/ N-cyJano-N'-metylo-N"-/2-///5-metylolmldazol-4-ilo/-metylo/-tlo/-etyloguanidyna.Wartosc pH roztworu, otrzymanego w punkcie a/, doprowadza sie do 9,0 za pomoca stezo¬ nego kwasu chlorowodorowego i oziebia sie go, stale pod ochrona azotu, do temperatury -5-0°C* 144 g 50% roztworu wodorotlenku sodu /lf8 mola/ 1 roztwór zawierajacy 150 g /O,9 mola/ chlorowodorku 4-chlorometylo-5-metylolmidazolu, 30 ml stezonego kwasu chlorowodoro¬ wego, 1 120 ml wody dodaje sie jednoczesnie, silnie mieszajac, do otrzymanego w ten spo¬ sób roztworu* Podczas dodawania pH roztworu utrzymuje sie w zakresie 8,5-9,0 1 temperatu¬ re ponizej 5°C# Po dodaniu roztwór miesza sie w ciagu 20 godzin w temperaturze okolo 0°C* Wykrystalizowany produkt saczy sie i przemywa zimna woda i suszy. Otrzymuje sie 170 g /75% wydajnosci teoretycznej/ zadanego produktu* Chlorowodorek 4-chlorometylo-5-metylolmidazolu9 stosowany Jako material wyjsciowy, wy¬ twarza sie nastepujaco i 155 g /l,3 mola/ chlorku tionylu dodaje sie, mieszajac, do mieszaniny zawierajacej 112 g /i mol/ 4-hydroksymetylo-5-metyloimidazolu i 1000 ml dwuchlorometanu. Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2-3 godzin, oziebia 1 saczy. Odsaczony produkt przemywa sie dwuchlorometanem 1 suszy* Otrzymuje sie 167 g /100#/ zadanego produktu o tem¬ peraturze topnienia 218-221°C* Przyklad II* a/ N-cyjano-N -metylo-N -/2-merkaptoetylo/-guanidyna* Roztwór sporzadzony wedlug punktu a/ przykladu I zakwasza sie do pH w przyblizeniu 4 za pomoca kwasu chlorowodorowego 1 ekstrahuje octanem etylu* Ekstrakt suszy sie i odparowuje octan etylu, po czym otrzymuje sie zadany produkt jako bezbarwny olej* b/ N-cyjano-N'-metylo-N V/2-//5-metyloimidazol-4-ilo/-metylo-tio/-etyloguanidyna* 14,2 g /O,09 mola/ produktu wytworzonego w punkcie a/ miesza sie ze 110 ml wody w at¬ mosferze azotu i w temperaturze 0-5 C* pH mieszaniny doprowadza sie do wartosci 9 za pomoca 5N roztworu wodorotlenku sodu* 15,0 g /O,09 mola/ chlorowodorku 4-chlorometylo-5-metylolmidazolu przeprowadzonego w za¬ wiesine w 30 ml metanolu dodaje sie w ciagu 2 godzin* Podczas dodawania utrzymuje sie tem¬ perature w zakresie 0-5°C i pH w zakresie 0,5-9,0* Mieszanine miesza sie dalej w ciagu 18 godzin w temperaturze 0°C, saczy, osad przemywa woda i suszy* Otrzymuje sie 16,1 g /71#/ cymetydyny* Przyklad III. a/ Bromowodorek 4-bromoetylo-5-metylolmldazolu.Mieszanine zawierajaca 62 g /l mol/ 5-metyloimidazolu, 35 g paraformaldehydu 1 1000 ml 48# kwasu bromowodorowego ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny* Nadmiar kwasu bromowodorowego odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc krystali¬ zuje sie z etanolu* Otrzymuje sie 245 g /96#/ brornowodórku 4-bromometylo-5-metyloimidazo- lu, temperatura topnienia 200-204°C* b/ N-cyjano-N '-metylo-N "-/2-///5-metyloimidazol-4-ilo/-metylo/-tio/-etyloguanidyna.Postepujac jak w przykladzie I, lecz zamiast chlorowodorku 4-chlorometylo-5-metylo- imldazolu stosujac bromowodorek 4-bromometylo-5-metyloimldazolu, otrzymuje sie cymetydy¬ ne z wydajnoscia 65#.Zastrzezenia patentowe i* Sposób wytwarzania krystalicznej cymetydyny, w którym N-cyjano-N -metylo-N '-/2- -merkaptoetylo/-guanidyne poddaje sie reakcji z 4-chlorowcometylo-5-metylo-lH-imidazolemf znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w wodzie albo w srodowisku za¬ wierajacym wode przy pH w zakresie 8,0-9,5*4 133 507 2, Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tyra, ze reakcje przeprowadza sie przy pH w zakresie 8,5-9,0. 3. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w atmosferze obojetnej. 4# Sposób wedlug zastrz. i, znamienny t y m, ze reakcje przeprowadza sie w temperaturze 0-5°C# 5, Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie przez dodanie równomolowej ilosci chlorowodorku 4-chlorometylo-5-metylo-lH-imidazolu w postaci zawiesiny w metanolu do zawiesiny N-cyjano-N -metylo-N -/2-merkaptoetylo/-guani- dyny w wodzie w ciagu 1-3 godzin. 6# Sposób wedlug zaatrz. 1, znamienny tym, zepH mieszaniny reakcyjnej doprowadza sie do zadanej wartosci za pomoca wodorotlenku sodu* H IM XH- NCN f Y ° H N —^CH2SCH2CH2NHCNHCH3 WZÓR 1 NCN HSCH2CH2NHCNHCH3 WZÓR 2 ^CH2HaL WZÓR 3 Pracownia Poligraficzna UP PRL= Naklad 100 eg*.Cena 100il PL