DD201675A5 - Verfahren fuer die herstellung von cimetidin - Google Patents

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DD201675A5 DD81232689A DD23268981A DD201675A5 DD 201675 A5 DD201675 A5 DD 201675A5 DD 81232689 A DD81232689 A DD 81232689A DD 23268981 A DD23268981 A DD 23268981A DD 201675 A5 DD201675 A5 DD 201675A5
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cimetidin fuer die Anwendung als Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung von Magengeschwueren. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen und wirtschaftlichen Verfahrens, mit dem Cimetidin in guter Ausbeute und hoher Reinheit erhalten wird. Cimetidin wird hergestellt durch Reaktion von N-Zyano-N'-methyl-N"-(2-merkaptoaethyl)guanidin mit 4-Halogenmethyl-5-methyl-1H-imidazol in Wasser oder in einem wasserhaltigen Medium im pH-Bereich von 8,0 bis 9,5. Reines Cimetidin kristallisiert aus der Reaktionsmischung unmittelbar ohne besondere Massnahmen mit einer Ausbeute hoeher als 70 %.

Description

2326891 AP co7D/232
59 633 11 ^- 5.1.32
Verfahren zur Herstellung von Cimetidin Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von kristallischem Cimetidin·
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise für die Behandlung von Magengeschwüren·
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Cimetidin ist ein effektiver.Antagonist für H2-Rezeptoren von Histamin/Durant et al. J. Med„ Chem. 20 (1977) 901/. Cimetidin verhindert von Histamin veranlagte Sekretion der Magensäure und hat eine bedeutende Stellung in der Behandlung des Magengeschwürs erhalten.
Aus der PI-PS 791 116 (Beispiele 2 und 6) kennt man ein Verfahren für die Herstellung von Cimetidin, bei welchem Verfahren man. 5-Methyl-4-(2-aminoäthylthiomethyl)imidazol mit IT-Zyano-IP ,S-dimethylisothiourea reagieren läßt» Die vom Verfahren vorausgesetzte Reinigung und Kristallisierung des Endproduktes ist aber in industriellem Maßstab schwer durchführbar·
Aus der US-PS 4 093 621 (Beispiel 2), aus der ES-PS 453 139 /ref* Chem» Abstr. 9JL (1979) 175 354/ sowie aus der FR-PS 2 386 525 kennt man Verfahren, in denen man U-Zyano-Ul-methyl-IT"-(2-merkaptoäthyl)-guanidin mit 4-Chlorine thyI-5-methyl-imidazol reagieren läßt. Auch diese Verfahren sind in industriellem Maßstab sehr schwer durchführbar, weil darin absolut trockene Lösemittel verwendet, Uatriumalkoxide
2 3 2 6 8 9 1 - 2 - 59 633 11
5.1.82
behandelt, Lösemittel verdunstet, sowie schwierige Reinigungen und Umkristallisierungen ausgeführt werden müssen·
Ziel der Erfindung;
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens, mit dem kristallisiertes Cimetidin auf einfache und wirtschaftliche Weise hergestellt werden kann»
Darlegung; des Wesens der Erfindung;
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, leicht zugängige Ausgangsstoffe und geeignete Reaktionsbedingungen aufzufinden*
Kristallines Cimetidin, d. tu lJ-Zyano-EIf-methyl-N"-(2-( ((5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl)thio)äthylguanidin (I)
H /-2KCH., ICH I
[j I - Il
W j CH0 SGH
wird durch Reaktion von B'-Zyano-]ff-methyl-B;t1-(2-inerkaptoäthyl)guanidin (II)
ICIT Ii
II
mit 4-Halogenmethyl-5-methyl-iH-imidazol (III)
III
hergestellt.
CH2HaI
2 3 2 6 8 9 1 - 3 - 59 633 H
5.1.82
Erfindungsgemäß wird die Reaktion in Wasser oder in einem wasserhaltigen Medium im pH-Bereich 8,0 bis 9,5 ausgeführt,
Erstaunlicherweise wurde gefunden, daß kristallisches, reines Cimetidin einfach und mit guter Ausbeute aus N-Cyano-IT'-methyl-!"-(2-merkaptoäthyl)-guanidin und 4-Halogeninethyl-5-methylimidazo1 hergestellt werden kann, indem die Reaktion in ?/asser oder in wasserhaltigem Medium im pH-Bereich 8,0 bis 9,5 ausgeführt wird· Das Cimetidin kristallisiert aus der Reaktionsmischung unmittelbar ohne besondere Maßnahmen.
Die Reaktion wird vorzugsweise im pH-Bereich 8,5 bis 9,0 ausgeführt.
Zur Erhöhung der Ausbeute und der Reinheit des Endproduktes ist es günstig, die Reaktion bei einer gesenkten Temperatur und in inerter Atmosphäre auszuführen. Eine geeignete Temperatur ist ζ, 3. 0 bis 5 0C. Als Schutzgas kann vorteilhaft Stickstoff verwendet werden·
Von den Verbindungen gemäß Formel III kommen in Präge vor allem 4-Ghlormethyl-5~methyl-imidazol und 4-Bromine thy 1-5-methyl-imidazol. Als freie Basen sind sie recht unstabil· Aus diesem Grunde ist ihre Verwendung als Säureadditionssalze, wie z· B. als Hydrohalogenide, zu empfehlen«
4-Chlormethyl-5-methyl-imidazolhydrochlorid kann z. B. mit dem Verfahren gemäß der DE-OS 2 800 148 hergestellt werden, worin man 5-Methyl-imidazo1 mit Formaldehyd und Chlorwasserstoff reagieren läßt. Es ist aber mehr empfehlenswert, daß man 4-Hydroxymethyl-5-methyl-imidazol mit Thionylchlorid reagieren läßt, wobei 4-Chlormethyl-5-methyl-imidazol-hydrochlorid mit quantitativer Ausbeute erhalten wird.
2 3 2 6 8 9 1 - 4 - 59 633 11
5.1.82
4-Brommethyl-5-methyl-imidazolhydrobromid kann mit so gut wie quantitativer Ausbeute dadurch hergestellt werden, daß man 5-Methyl-iinidazol mit Formaldehyd und Bromwasserstoffsäure reagieren läßt,-
Das Ausgangsmaterial der Formel II kann aus 2-Merkaptoäthylamin (d. h, Gysteamin) und !,S-dimethyl-N'-zyanoisothiourea hergestellt werden» Wenn die Reaktion in einem geeigneten Medium ausgeführt wird, braucht das U-Zyano-U'-methyl-N"-(2-merkaptoäthyl)guanidin nicht dazwischen isoliert zu werden, sondern die Reaktionsmischung als solche kann als Ausgangsstoff im Verfahren gemäß der Erfindung verwendet werden,.
Das Verfahren gemäß der Erfindung kann dadurch durchgeführt werden, daß man die Ausgangsstoffe in Wasser reagieren läßt, dessen pH-Wert zum geforderten Bereich.z, B, mit Hilfe von Hatriumhydroxyd eingestellt worden ist,. Wenn im Wasser irgendein in Wasser lösliches organisches Lösemittel, wie Alkohol, Aceton oder Acetonitril verwendet wird, kann das Endprodukt jedoch leichter und reiner kristallisiert werden. Besonders geeignet ist eine Lösemittelmischung, die Wasser und Methanol im Volumenverhältnis von etwa 5 : 1 enthält.
Gemäß einer Ausführungsform des Verfahrens wird zunächst das H-Zyano-Uf-methyl-ITH-(2-merkaptoäthyl)guanidin in Wasser gemischt, und zur somit erhaltenen Suspension eine äquimolare Menge von in Methanol suspendiertem 4-Chlormethyl-5-methyl-imidazol hinzugesetzt. Alternativ kann in einer Mischung von Wasser und Methanol ein Eatriumsalz des 3J-Zyano-iT1-methyl-lf"-(2-merkaptoäthyl)guanidins hergestellt und zur somit erhaltenen Lösung das in saurem Wasser gelöste 4—Chlormethyl-5—methyl-imidazolhydrochlorid hinzugesetzt werden.,
2 3 2 5 8 9 1 -5 - 59 633
j·1·02
Durch das Verfahren gemäß der Erfindung erhält man mit guter Ausbeute (höher als 70 %) sehr reines (höher als 99 %) Cimetidin« Wenn erwünscht, kann das Produkt leicht noch reiner gemacht werden, indem es als Hydrochlorid in eine Methanol-Wassermischung gelöst,- mit Aktivkohle behandelt und im pH-Bereich 8,5 bis 9,0 umkristallisiert wird. Wenn erwünscht, kann das Produkt auch aus einer Äthoxyäthano!lösung umkristallisiert werden, wobei sehr reines, kristallisches Cimetidin erhalten wird«,
Das Verfahren gemäß der Erfindung weist beträchtliche Vorteile im Vergleich zu den bekannten Verfahren für die Herstellung von Cimetidin auf« Das Verfahren ist leicht auf industrielle Produktion anwendbar, weil darin weder arbeitshygienisch problematische Lösemittel, schwer hantierbare Hilfsmittel noch hohe Temperaturen verwendet werden» Das Verfahren ist auch wirtschaftlich bezüglich seiner guten Ausbeute, seines geringen Energiebedarfs und seiner billigen Lösemittel und sonstigen Hilfsmittel.
Ausführungsbeispiel
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung veranschaulichen»
Beispiel 1
a) U-Zyano-ίϊ'-methyl-l\i"-(2-merkaptoäthyl)guanidin
Eine Lösung, die 102 g (0,9 Mol) Cysteaminhydrochlorid, 700 ml Wasser,- 200 ml Methanol, 116 g (0,9 Mol) 1T,3-Dimethyl-SP-Zyanoisothiourea sowie 144 g 50 % Natriumhydroxydlösung (1,8 Mol) enthält, wird mit Rückfluß 1 Stunde in Stickstoffatmosphäre gekocht. Die erhaltene Lösung enthält etwa 0,9 Mol
2326 8 9 1 -6- 5963311
5.1,82
der gewünschten Verbindung
b) N-
thio )äthyiguanidin
Der pH-Wert der im Abschnitt a) erhaltenen Lösung wird mittels, starker Salzsäure auf 9,0 eingestellt und die lösung wird, immer noch mit Stickstoff geschützt, auf -5 bis 0 0G gekühlt. Zur lösung wird unter kräftigem Rühren gleichzeitig. 144 g 50 % Hatriumhydroxydlösung (1,8 Mol) sowie eine Lösung, die 150 g (0,9 Mol) 4-Chlormethyl-5-methyl-imidazolhydro-Chlorid, 30 ml starker Salzsäure und 120 ml Wasser enthält, hinzugesetzt. Während des Hinzusetzens wird der pH-Wert der Lösung zwischen 8,5 und 9,0 sowie die Temperatur unter 5 0C gehalten, lach dem Hinzusetzen wird die. Mischung 20 Stunden bei rund 0 0C gerührt». Das kristallisierte Produkt wird gefiltert und mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält.170 g (75 % vom Theoretischen) des gewünschten Produktes.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Chlormethyl-5-methylimidazolhydrochlorid wird wie folgt hergestellt:
Zu einer Mischung, die 112 g (1 Mol) 4-Hydrosymethyl-5-methylimidazol.und 1000 ml Dichlormethan enthält, wird unter Rührung 155 g (1,3 Mol) Thionylchlorid hinzugesetzt. Die Mischung wird mit Rückfluß 2 bis 3 Stunden gekocht, gekühlt und gefiltert. Das gefilterte Produkt wird mit Dichlormethan gewaschen und getrocknet. Man erhält 167 g (100 %) des gewünschten Produktes (Smp 218 bis 221 0C).
2 3 2 6 8 9 1 -7 - »6f 11
5o1.82
Beispiel 2
a) 5T-Zyano-lif-methyl-]!i"-(2-merkaptoat>iyl)guanidin
Die gemäß dem Abschnitt a) des Beispiels 1 hergestellte lös ling wird mittels Salzsäure sauer (pH rund 4) gemacht und mit Äthylacetat extrahiert· Der.Extrakt wird getrocknet und das Äthylacetat wird verdunstet, wobei gewünschtes Produkt als farbloses Öl erhalten wird·
b) U-Zyano-3Jf-methyl-N"-(2-( ((5-methyl-imidazol-4-yD-methyl)thio)äthylguanidin
14,2 g (0,09 Mol) "vom gemäß dem Abschnitt a) hergestellten Produkt wird in 110 ml Wasser in Stickstoffatmosphäre und bei 0 bis 5 0C gemischt« Der pH-Wert der Mischung wird mittels einer 5H Hatriumhydroxydlösung auf 9 eingestellt. 15,0 g (0,09 Mol) von 4-Cnlormethyl-5-methyl-imidazolhydrochlorid als in 30 ml Methanol suspendiert wird während 2 Stunden hinzugesetzt· Während des Hinzusetzens wird die Temperatur bei 0 bis 5 0C und der pH bei 8,5 bis 9,0 gehalten. Die Mischung wird noch 18 Stunden bei 0 0C gerührt, gefiltert, der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 16,1 g (71 %) Cimetidin.
Beispiel 3
a) 4-Brommethyl-5-methyl-imidazolhydrobromid
Eine Mischung, die 82 g (1 Mol) 5-Methyl-imidazo1, 35 g Paraformaldehyd und 1000 ml 40 % Bromwasserstoffsäure enthält, wird mit Rückfluß 1 Stunde gekocht« Der Überschuß von Bromwasserstoffsäure wird unter reduziertem Druck verdunstet, und der Rest wird aus Äthanol kristallisiert· Man erhält 245 g (96 %) von 4-Brommethyl-5-methyl-imidazolhydrobromid; Smp 200 bis 202 0C,
2326 8 9 T -8- "6S
3· Ί
b) N-Zyano-H'f-methyl-H"-(2-( ((5-niethyl-imidazol-4-yl)-methyl )-thio )ä thy !guanidin
Mit dem Vorgang gemäß dem Beispiel 1, aber indem man statt des ^Chlor-äthyl-S-methyl-imidazolhydrochlorids 4-Brominethyl-5-.niethyl-iinidazolhydrobromid verwendet, erhält man Gimetidin mit einer Ausbeute von 65 %·

Claims (6)

232689 Erfindungsanspruch
1„ Verfahren für die Herstellung von kristallischem Cimetidin, durch Reaktion von H-Zyano-Nf-methyl-F"-(2-merkaptoäthyDguanidin mit ^Halogenmethyl-J-niethyl-iH-imidazo gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in Wasser oder in einem wasserhaltigen Medium im pH-Bereich von 8,0 bis 9,5 ausgeführt wird.
2. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion im pH-Bereich von 8,5 bis 9,0 ausgeführt wird»
3» Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in einer inerten Atmosphäre ausgeführt wird.
4. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Reakt
wird.
Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 5 0C ausgeführt
5· Verfahren gemäß Punkt !,gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion derart ausgeführt wird, daß zu einer Suspension von N-Zyano-!f;-methyl-H"-(2-merkaptoäthyl)guanidin in Y/asser eine äquimolare Menge von in Methanol suspendiertem 4-Chlormethyl-5-methyl-1H-imidazolhydrochlorid im Laufe von 1 bis 3 Stunden hinzugesetzt wird.
6. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß der pH-Wert der Reaktionsmischung mit Hilfe von STatriumhydroxyd auf die erwünschte Höhe eingestellt wird.
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