CH643246A5 - Verfahren zur herstellung von n-cyano-n'-methyl-n''-(2-(((5-methylimidazol-4-yl)-methyl)-thio)-aethyl)-guanidin. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von n-cyano-n'-methyl-n''-(2-(((5-methylimidazol-4-yl)-methyl)-thio)-aethyl)-guanidin. Download PDF

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Description

643246
PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von N-Cyano-N'-methyl-N"-<2-{[(5-methylimidazol-4-yl)-methyl]-thio|-äthyl>-guani-din, dadurch gekennzeichnet, dass Chlordiacetyl mittels Äthylenglycol in entsprechendes Äthylenketal-hemiketal überführt wird, dann durch Reaktion mit N-Cyano-N'-methyl-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin in N-Cyano-N'-methyl-N"-[2-(butan-2,3-dionyl)-thioäthy]-guanidin-äthylenketal-hemiketal der Formel I
OH NCN
I II
CH2SCH2CH2NH-C-NHCH5
CH , —C C
* / \ I
o o '
" j OOHgCHgOH
(I)
überführt wird, woraus durch saure Hydrolyse entsprechendes a-Diketon erhalten wird, welches durch Kondensation mit Formaldehyd und Ammoniak in N-Cyano-N'-methyl-N"-<2-[[(5-methylimidazol-4-yl)-methyl]-thio}-äthyl)-guani-din überführt wird.
OH
GH,—C —é —I
V\> i
^J 0CH2CH20H
NCN
CH2SCH2CH2ira-G-NHCH5
(I)
20
Das Verfahren betrifft die Herstellung von N-Cyano-N'-methyl-N"-<2-{[(5-methylimidazol-4-yl)-methyl]-thio}-äthyl)-guanidin (in folgendem Text Cimethidin) durch Kondensation von N-Cyano-N'-methyl-N"-[2-(butan-2,3-dio-nyl)-thioäthyl]-guanidin, Formaldehyd und Ammoniak.
Es ist bekannt, dass Cimethidin durch die Reaktion von 5-Methyl-4-[(2-aminoäthyl)-thiomethyl]-imidazol und N-Cyano-N',S-dimethylisothioharnstoff (US-PS 3 876 647, DE-OS 2 344 779); von N-Cyano-N"-<2-{[(5-methyl-imidazoI-4-yl)-methyl]-thio}-äthyl>-S-methylisothio-harnstoff und Methylamin (US-PS 3 876 647, DE-OS 2 344 779); von N'-Methyl-N"-<2-{[(5-methylimidazol-4-yl)-methyl]-thio}-äthyl)-thioharnstoff und Bleicyanamid (US-PS 3 876 647, DE-OS 2 344 779); von N',S-dimethyl-N"-<2-{[(5-methylimidazol-4-yl)-methyl]-thio}-äthyl)-isothio-harnstoff und Cyanamid (BE-PS 832 665) und von 5-Me-thyl-4-chlormethylimidazoI und N-Cyano-N'-methyl-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin (NL-OS 7 510 344) hergestellt werden kann.
Cimethidin inhibiert die Sekretion von Magensäure und Pepsin und weist eine therapeutische Wirksamkeit bei der Behandlung von duodenalem und benignem gastritischem Ulkus, von rekurrenten Ulzerationen und Ulzerationen am Stoma, von Refluxösophagitis und von anderen Zuständen, bei denen eine Verminderung der Sekretion von Magensäure erwünscht ist, auf.
Jetzt wurde gefunden, dass Cimethidin leicht und mit einer guten Ausbeute durch die Kondensation von N-Cyano-N'-methyl-N"-[2-(butan-2,3-dionyl)-thioäthyl]-guanidin, Formaldehyd und Ammoniak hergestellt werden kann. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass Chlordiacetyl mittel Äthylenglycol in entsprechendes Ketal-hemiketal überführt wird, welches durch die Reaktion mit N-Cyano-N'-methyl-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin in Ketal-hemiketal der allgemeinen Formel I
überführt wird, woraus durch Hydrolyse entsprechendes a-Diketon erhalten wird, welches durch Kondensation mit Formaldehyd und Ammoniak in Cimethidin überführt wird.
Gemäss einer vorteilhaften Ausführung des erfindungs-5 gemässen Verfahrens wird Chlordiacetyl mittels Äthylenglycol in Benzol in Anwesenheit von katalytischen Mengen der p-Toluolsulfonsäure in entsprechendes Ketal-hemiketal überführt. Anschliessend wird das letztere mit N-Cyano-N'-methyl-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin in einem niedrigeren 10 Alkohol, N,N'-Dimethylformamid oder Natriumhydrid in Gegenwart von 1-3 Äquivalenten von Natrium oder Natriumhydrid vermischt, der gewonnene Niederschlag wird abgesaugt und die Mutterlauge bis zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Ketal-hemiketal der Formel I wird 15 durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Kolonnenchromatographie vom Rückstand getrennt und dann 2-4 Stunden bei 55-57 °C in Aceton unter Zusatz von verdünnter Schwefelsäure gerührt. Nach dem Eindampfen der Lösung bis zur Trockne unter vermindertem Druck, dem Zusatz von 4-6 Äquivalenten von 25%igem wässerigem oder äthanolischem Ammoniak sowie von 1-1,5 Äquivalenten von Formaldehyd und dem Rühren der so entstandenen Mischung während 10-20 Stunden bei 0-5 °C wird sie bis zur Trockne eingedampft, und aus dem Rückstand wird 25 durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Kolonnenchromatographie Cimethidin isoliert. Der Vorteil dieses Verfahrens ist eine niedrige Anzahl von Reaktionsschritten und Einfachheit der Herstellung.
30 Das Verfahren wird durch folgende Beispiele illustriert, die diese Erfindung jedoch in keiner Weise beschränken.
Beispiel 1
35 Eine Lösung von 4,82 g (0,04 Mol) Chlordiacetyl, 5,5 g (0,088 Mol) Äthylenglycol und einer katalytischen Menge von p-Toluolsulfonsäure in 250 ml wasserfreiem Benzol wird unter Rückflusskühler 10 Stunden gekocht. Durch Eindampfen der Lösung bis zur Trockne unter vermindertem 40 Druck wird das rohe Produkt erhalten, woraus nach der Reinigung (Kristallisation, Kolonnenchromatographie) reines Chlordiacetyl-äthylenketal-hemiketal mit einem Schmp. von 99-101 °C gewonnen wird.
45 Beispiel 2
In 60 ml Isopropanol werden 0,484 g (0,021 Mol) Natrium gelöst und 1,11g (0,007 Mol) N-Cyano-N'-methyl-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin zugegeben. Nach einem 30minutigen Rühren bei Zimmertemperatur werden 1,59 g 50 (0,007 Mol) Chlordiacetyl-äthylenketal-hemiketal zugegeben, und es wird 5 Stunden bei Siedepunkt der Lösung gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, die Mutterlauge unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft, und aus dem Rückstand wird nach dem Reinigen 55 (Kristallisation, Kolonnenchromatographie) N-Cyano-N'-methyl-N"-[2-(butan-2,3-dionyl)-thioäthyl]-guanidin-äthylenketal-hemiketal in der Form von weissen hygroskopischen Kristallen mit einem Schmp. < 120 °C erhalten.
60
Beispiel 3
Analog dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wird aus 0,92 g (0,021 Mol) 55%igem Natriumhydrid, 1,11g (0,007 Mol) N-Cyano-N'-methyl-N"-(2-mercaptoäthyl)-65 guanidin und 1,59 g (0,007 Mol) Chlordiacetyl-äthylenketal-hemiketal in 20 ml N,N'-Dimethylformamid bei 20-25 °C während 30 Stunden N-Cyano-N'-methyl-N"-[2-(butan-2,3-dionyl)-thioäthyl]-guanidin-äthyIenketal-hemiketal erhalten.
Beispiel 4
Analog dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wird aus 0,31 g (0,007 Mol) 55%igem Natriumhydrid, 1,11g (0,007 Mol) N-Cyano-N'-methyl-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin und 1,59 g (0,007 Mol) Chlordiacetyl-äthylenketal-hemiketal in 50 ml Acetonitril bei Siedepunkt der Mischung N-Cyano-N'-methyl-N"-[2-(butan-2,3-dionyl)-thioäthyl]-guanidin-äthylenketal-hemiketal erhalten.
Beispiel 5
Analog dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wird aus 0,161 g (0,007 Mol) Natrium, 1,11g (0,007 Mol) N-Cyano-N'-methyl-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin und 1,59 g (0,007 Mol) Chlordiacetyl-äthylenketal-hemiketal in 20 ml Äthanol bei Zimmertemperatur N-Cyano-N'-methyl-N"-[2-(butan-2,3-dionyl)-thioäthyl]-guanidin-äthylenketal-hemiketal erhalten.
3 643 246
Beispiel 6
Ein Gemisch aus 0,35 g (0,001 Mol) N-Cyano-N'-me-thyl-N"-[2-(butan-2,3-dionyl)-thioäthyl]-guanidin-äthylen-ketal-hemiketal, 50 ml Aceton und 15 ml l%iger Schwefel-5 säure wird während 2-4 Stunden auf 55-57 °C erhitzt und dann unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 2 ml Wasser oder Äthanol gelöst, bei 0-5 °C werden 0,5-0,7 ml (0,007-0,009 Mol) 25%ige wässerige oder äthanolische Ammoniaklösung und io anschliessend 0,08-0,12 ml (0,001-0,0015 Mol) 40%iges Formaldehyd zugetropft und während 10-20 Stunden weitergerührt. Dann wird die Reaktionslösung unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft, und aus dem Rückstand werden nach der Reinigung (Kristallisation, Kols lonnenchromatographie) N-Cyano-N'-methyl-N"-<2-{[(5-methylimidazol-4-yl)-methyl]-thio}-äthyl)-guanidin mit einem Schmp. von 140-142 °C erhalten.
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