DE3034664C2 - - Google Patents

Description

(5-(4′-Chlor-5′-sulfamoyl-2′-thenylamino)-phenyl-tetrazol (INN Azosemid) besitzt wertvolle diuretische und saluretische Wirkungen. Die Substanz und verschiedene Verfahren zu ihrer Herstellung sind beispielsweise im US-Patent 36 65 002 beschrieben. Aufgrund der komplexen Struktur dieser Verbindung muß die Synthese in jedem Fall über eine Reihe von Einzelschritten erfolgen, die mit mehr oder weniger guter Ausbeute verlaufen, so daß nach den Angaben der obigen Patentschrift nur eine äußerst geringe Gesamtausbeute erzielt werden kann. Es bestand daher ein Bedürfnis neue Verfahrenswege mit erhöhter Ausbeute zu finden, die nach Möglichkeit von preiswerten Ausgangsprodukten ausgehen und als technische Synthese möglichst einfach und ohne Belastung der Umwelt durchgeführt werden können.

Überraschenderweise läßt sich dieses Problem lösen durch eine Abänderung des im Beispiel 2 der obigen Patentschrift für eine andere Verbindung beschriebenen Verfahrens, das gemäß den Angaben der Patentschrift mit einer außerordentlich schlechten Ausbeute von nur 22% in der letzten Stufe verläuft.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist durch die Patentansprüche näher gekennzeichnet.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 5-(4′-Chlor-5′-sulfamoyl- 2′-amino-phenyl)-tetrazol (Amin III) wird in Analogie zu den im US-Patent 36 65 002 beschriebenen Verfahren durch Sulfochlorierung von 5-(4′-Chlor-2′-amino-phenyl)-tetrazol und anschließende Umsetzung mit Ammoniak erhalten.

Umfangreiche Versuche haben gezeigt, daß die Umsetzung von Amin III mit Thiophen-2-aldehyd zur "Schiffschen-Base" (5-(4′- Chlor-5′-sulfamoyl-2′-(thenyliden-2-amino)-phenyl)-tetrazol) mit der erfindungsgemäß hohen Ausbeute nur dann abläuft, wenn statt der üblichen Lösungsmittel Dimethylsulfoxyd (DMSO) als Lösungsmittel verwendet wird und das bei der Umsetzung entstehende Wasser durch azeotrope Destillation kontinuierlich aus dem System entfernt wird. Die Entfernung des Wassers durch wasserbindende Mittel (Phosphorpentoxyd oder wasserfreies Natriumsulfat, wie es beispielsweise in der USP 36 65 002 vorgeschlagen wird) führt dabei nicht zum gleichen Ergebnis. Da bei dieser Destillation ein Teil des Thiophenaldehyds mitübergeht, hat es sich als notwendig erwiesen, diesen im Überschuß einzusetzen, wobei auf 1 Mol Amin 1-3 Mol Aldehyd, vorzugsweise 1,5-2 Mol Aldehyd eingesetzt werden. Ein größerer Überschuß von Thiophenaldehyd ist nicht nötig und auch nicht sinnvoll, da ein in der Reaktionslösung verbleibender Überschuß bei der anschließenden Reduktion nur unnötig Reduktionsmittel verbraucht und das Endprodukt dadurch verunreinigt wird.

Die Reaktion wird normalerweise in einem Temperaturbereich von 20-100° C durchgeführt, wobei Temperaturen von 40-100° C und insbesondere 45-70° C bevorzugt werden. Die azeotrope Abdestillation des Lösungsmittels wird dabei durch Anlegen eines geringen Vakuums bewirkt, wobei ein Zusatz von "wasserschleppenden Mitteln" wie Benzol, Toluol oder ähnlichen mit Wasser Azeotrope bildenden niedrigsiedenden Lösungsmitteln sich als günstig erwiesen hat. In Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und den angewendeten Konzentrationen sind Reaktionszeiten von etwa 0,5-24 Stunden, insbesondere Zeiten von 1-3 Stunden ausreichend.

Die Bildung der "Schiffschen-Base" wird durch Zusatz einer geringen Menge eines sauren Katalysators in an sich bekannter Weise gefördert. Als brauchbar haben sich insbesondere Mineralsäuren wie Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salzsäure etc. oder Lewissäuren wie Zinkchlorid und Aluminiumchlorid als brauchbar erwiesen. Bezogen auf die Menge des eingesetzten Amins werden etwa 0,05-0,5 Mol-Äquivalente zugesetzt.

Die Reduktion der "Schiffschen-Base" wird im Gegensatz zu der in der obigen US-P 36 65 002 beschriebenen Weise nicht nach Isolieren der Verbindung und Eintragen in eine für die Umsetzung mit Natriumboranat an sich bevorzugte wäßrig-methanolische Lösung bewerkstelligt, sondern direkt im Reaktionsmedium, d. h. in DMSO oder DMF als Lösungsmittel durchgeführt. Dies ist möglich, da durch die vorstehende Verfahrensführung die "Schiffsche-Base" in fast quantitativer Weise entsteht, so daß bei der anschließenden Reduktion das Azosemid in sehr reiner Form entsteht, wobei insbesondere durch das wasserfreie Medium eine Rückspaltung der "Schiffschen-Base" zum Amin verhindert wird. Für die Reduktion der Schiffschen-Base kommt außer dem üblicherweise angewendeten Natriumboranat, insbesondere Kaliumboranat in Frage, da dieses zu einer noch homogeneren Reaktion und damit erhöhten Ausbeute beiträgt. Es hat sich als sinnvoll erwiesen, etwa 2-10, vorzugsweise 2-4 Mol-Äquivalente Boranat zuzusetzen, da neben der Reaktion der "Schiffschen-Base" auch der Überschuß Thiophenaldehyd reduziert werden muß und eine Teilzersetzung des Hydrids durch sonstige Nebenreaktionen nicht ganz vermieden werden kann. Bezogen auf das vorerwähnte Verfahren ergibt dies jedoch bereits eine ganz erhebliche Verringerung des notwendigen Reduktionsmittels.

Durch diese Art der Reaktionsführung entsteht unter normalen Umständen bereits ein relativ reines Azosemid, frei von schmierigen und schlecht abtrennbaren Verunreinigungen, das durch einfaches Umkristallisieren rein erhalten werden kann.

In den folgenden Beispielen ist das Verfahren näher beschrieben:

Beispiel 1

75 g 5-(4′-Chlor-5′-sulfamoyl-2′-amino-phenyl)-tetrazol (Amin III) werden in 450 ml DMSO bei 50-60° C gelöst und auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Zugabe von 22,5 g Polyphosphorsäure und 44 ml Thiophen-2-aldehyd wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Danach werden unter Vakuum (2-5 mmHg) während 1 Stunde 90 ml DMSO abdestilliert. Nun werden erneut 10 ml Thiophen-2-aldehyd hinzugefügt und 15 Minuten bei 40-55° C nachgerührt.

Nach dem Abkühlen wird die Lösung innerhalb von ca. 15 Min. in eine zuvor bereitete Lösung von 30 g Kaliumboranat in 600 ml DMSO eingetropft, wobei die Innentemperatur zwischen 35-40° C gehalten wird. Man rührt 3 Stunden bei 35-40° C nach und gibt dann 50 ml Methanol hinzu.

Hierauf läßt man unter Kühlung innerhalb von ca. 30 Minuten bei ca. 30° C eine Lösung von 200 g Natriumchlorid in 1,5 l 1nHCl hinzulaufen. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur nach und saugt ab, wäscht mit Wasser bis die Substanz nicht mehr mineralsauer ist und trocknet im Vakuum bei 60° C.
Ausbeute: 100,5 g
Nach HPLC: Gehalt 95,5%

Nach Lösen in der 5-fachen Menge (592 ml) DMF bei 75° C und Kohlen mit 5% (6 g) Aktivkohle wird mit 5 Teilen (592 ml) Wasser bei 60° C versetzt und schließlich 0,33 Teile (39 ml) 2nHCl hinzugefügt. Man kühlt auf 0-5° C ab, saugt am nächsten Morgen ab, wäscht mit Eiswasser nach und trocknet im Vakuum bei 60° C.
Ausbeute: 88 g
Nach HPLC: Gehalt 99,5%

Beispiel 2

75 g Amin III werden in 450 ml DMSO bei 50° C gelöst und nach Zugabe von 11,2 g Polyphosphorsäure und 45 ml Thiophen- 2-aldehyd wird 1 Stunde bei 50-55° C gerührt. Danach werden bei einer Innentemperatur von 50-60° C während 1 Stunde kontinuierlich ca. 75 ml DMSO abdestilliert. Nach Zugabe von 11 ml Thiophen-2-aldehyd werden während einer weiteren Stunde erneut ca. 75 ml DMSO abdestilliert. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und läßt wie bei Beispiel 1 beschrieben, in eine Lösung von 15 g Kaliumboranat in 480 ml DMSO einfließen. Nach der Nachreaktionszeit von 2 Stunden bei 35-40°C hydrolysiert man durch Zutropfen in eine Lösung von 165 g Kochsalz in 1250 ml 1,2nHCl. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie bei 1 beschrieben.
Ausbeute: 100,6 g
Gehalt: 95,1%

Beispiel 3

75 g Amin III werden in 300 ml DMSO und 150 ml Toluol gelöst und nach Zugabe von 15 g Polyphosphorsäure und 45 ml Thiophen- 2-aldehyd 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wurde bei einer Innentemperatur von 45-60° C 75 ml Toluol unter Vakuum bei (20-30 mmHg) abdestilliert. Nach 1 Stunde werden 11 ml Thiophen-2-aldehyd hinzugefügt und weitere 75 ml Toluol während 1 Stunde unter Vakuum abdestilliert. Danach werden bei 15 mmHg ca. 30 ml DMSO-Toluol-Gemisch abdestilliert. Die Reduktion und weitere Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 2.
Ausbeute: 97 g
HPLC: Gehalt 93,85%

Beispiel 4

75 g Roh-Amin III werden in 450 ml DMSO gelöst und nach Zugabe von 9 g conc. Schwefelsäure und 45 ml Thiophen-2-aldehyd wird 1 Stunde bei 50-55° C gerührt.

Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie bei Beispiel 2 beschrieben.
Ausbeute: 95 g
Gehalt: nach HPLC 88,9%

Beispiel 5

75 g Roh-Amin III werden in 450 ml DMSO gelöst und nach Zugabe von 7,5 g Polyphosphorsäure und 45 ml Thiophen-2-aldehyd wird 30 Minuten bei 50-60° C gerührt. Man erhitzt auf 100° C und destilliert während ca. 30 Minuten 75 ml DMSO ab. Nun werden 11 ml Thiophen-2-aldehyd hinzugefügt. Hierauf werden erneut 75 ml DMSO bei 100° C abdestilliert. Man kühlt auf 30° C ab. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie bei Beispiel 2 beschrieben.
Ausbeute: 100 g
Gehalt: nach HPLC 77,9%

Beispiel 6

Die Herstellung der "Schiffschen-Base" erfolgt analog Beispiel 1.

In die Reaktionslösung wird bei einer Innentemperatur von 40° C innerhalb von 30 Minuten 20 g Kaliumboranat eingetragen. Man rührt 1 Stunde bei 35-40° C nach.

Nach Zugabe von 90 ml Methanol läßt man zu der Lösung 200 ml 4n Salzsäure hinzulaufen.

Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie bei 1 beschrieben.
Ausbeute: 95 g
Gehalt: nach HPLC 97,5%

Beispiel 7

Die Herstellung der "Schiffschen-Base" erfolgt analog Beispiel 4, es wurden jedoch anstelle von 9 g conc. Schwefelsäure 2,5 g Zinkchlorid (wasserfrei) eingesetzt.

Die Reduktion mit 14 g Kaliumboranat in 480 ml DMSO erfolgt bei 40-45° C. Die Nachreaktionszeit lag bei einer Stunde und 40-45° C.

Die weitere Aufarbeitung erfolgte wie bei Beispiel 2 beschrieben.

Claims (8)

1. Verfahren zur Herstellung von 5-(4′-Chlor-5′-sulfamoyl-2′- thenylamino)-phenyl-tetrazol durch Kondensation von 5-(4′- Chlor-5′-sulfamoyl-2′-amino-phenyl)-tetrazol mit Thiophen- 2-aldehyd in Gegenwart eines sauren Katalysators und Reduktion des 5-(4′-Chlor-5′-sulfamoyl-2′-(thenyliden-2-amino)- phenyl)-tetrazol mit Boranat, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation in Dimethylsulfoxyd als Lösungsmittel unter azeotroper Abdestillation des entstehenden Wassers durchgeführt wird und die Reduktion ohne Isolierung des 5-(4′-Chlor-5′-sulfamoyl-2′-(thenyliden-2- amino)-phenyl)-tetrazol in dem gleichen Medium durchgeführt wird.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Dimethylsulfoxyd als Lösungsmittel und Kaliumboranat als Reduktionsmittel verwendet wird.

3. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß auf 1 Mol 5-(4′-Chlor-5′-sulfamoyl-2′-amino- phenyl)-tetrazol 1,1-3 Mol Thiophen-2-aldehyd und 2-10 Moläquivalente, entsprechend 0,5-1 Mol Boranat verwendet werden.

4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß auf 1 Mol 5-(4′-Chlor-5′-sulfamoyl-2′-aminophenyl)-tetrazol 1,5-2 Mol Thiophen-2-aldehyd und 2-4 Moläquivalente Boranat verwendet werden.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß 0,05-0,5 Mol eines sauren Katalysators zugesetzt werden.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als saurer Katalysator Polyphosphorsäure eingesetzt wird.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur von 20-100° C durchgeführt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur von 45-70° C durchgeführt wird.