DD232260A5 - Verfahren zur herstellung von dl-beta-arylaminosaeuren - Google Patents

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DD232260A5
DD232260A5 DD85274004A DD27400485A DD232260A5 DD 232260 A5 DD232260 A5 DD 232260A5 DD 85274004 A DD85274004 A DD 85274004A DD 27400485 A DD27400485 A DD 27400485A DD 232260 A5 DD232260 A5 DD 232260A5
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Sandor Hosztafi
Tibor Timar
Zoltan Salamon
Ilona Fabian
Julianna Nagy
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Alkaloida Vegyeszeti Gyar
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von DL-b-Arylaminosaeuren, das sich gegenueber bekannten Verfahren durch eine erhoehte Ausbeute bei gutem Reinheitsgrad auszeichnet. Die erfindungsgemaess hergestellten Verbindungen haben die allgemeine Formel V, worin R, R1 und R2 fuer Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkly, C1-6-Alkoxy, Nitro oder Dialkylamino stehen. Einschraenkende Bedingungen hierfuer sind dem Anspruch 1 zu entnehmen. Erfindungsgemaess wird eine waessrige Loesung von Glycin und einem Ueberschuss an Harnstoff zum Sieden erhitzt, das Gemisch einer sauren Cyclisation unterworfen, das erhaltene Hydantoin mit einem aromatischen Aldehyd in waessriger Loesung in Gegenwart einer ueberschuessigen Menge von Aethanolamin oder Morpholin zum Sieden erhitzt, das erhaltene 5-Aryliden-hydantoin in einem verduennten alkalischen Medium in Gegenwart eines Raney-Nickel- oder Palladium-Katalysators zum 5-Arylmethylhadantoin reduziert und dieses Produkt durch alkalische Hydrolyse in die Verbindung der Formel V ueberfuehrt. Formel V

Description

16 350 58
Verfahren zur Herstellung von DL-ß-Aryl-Aminosäuren
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Erfindung betrifft ein von Hydantoin ausgehendes Verfahren zur Herstellung von DL-ß-Arylaminosäuren.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
Zur Herstellung von Hydantoin der Formel I in industriellen Maßstäben sind mehrere Verfahren bekannt (E. Ware: Chera. Rev. 46, 403 /1950/). So wird z.B. Glycinfthylester oder Glycinnitril mit Kaliumcyanat umgesetzt bzw. es wird Glycinnitril oder Milchsäurenitril mit Ammoniumcarbonat behandelt, woraufhin man das gebildete Hydantoinsäure-Zwischenprodukt durch saure Cyclisation in Hydantoin überführt. Hydantoin wird auch durch Umsetzung von Glycin Und Harnstoff in der Schmelze gebildet, wobei die Umsetzung unter Anwendung von Nitroharnstoff auch in wäßriger Lösung durchgeführt werden kann. Die Reaktion von mehreren Aminosäuren (auch Glycin) mit Harnstoff wurde in wäßriger Lösung in Gegenwart von Bariumhydroxyd untersucht.
Der erste Schritt der von Hydantoin ausgehenden ß-Aryl-aminosäure-Synthesen besteht aus der Kondensationsreaktion des entsprechenden aromatischen Aldehyds aer allgemeinen Formel II
mit Hydantoin der Formel I. Als Kondensationsmittel können Eisessig/Natriumacetat oder sekundäre Amine (Diäthylamin, Piperidin) in Pyridin als Lösungsmittel Verwendung finden (E. Ware: Chem. Rev. 45, 403 /1950/); G. Billeck: Monatsch. 92, 352 /1961/).
Die Kondensationsreaktion kann auch in einem wäßrigen Medium in Gegenwart von Äthanolamin (Kolamin) durchgeführt werden (US-PS 2 861 079). Bei der nächsten Stufe der Synthese wird das gebildete 5-Arylidenhydantoin der allgemeinen Formel III zum entsprechenden 5-Arylmethylhydantoin der allgemeinen Formel IV reduziert.
Die Reduktion kann mit Dodwasserstoff, rotem Phosphor oder mit Eisessig/Dodwasserstoff oder durch katalytische Hydrierung erfolgen (E. Ware: Chem. Rev. 46 403 /1950/). Bei der katalytischen Hydrierung können als Katalysator in einem alkoholischen Medium (Methanol oder Äthanol) Palladium/Kohle oder Platinoxyd (M.L. Sethi und Mitarbeiter: D. Pharm. Sei 62, 1802 /1973/) oder Raney-Nickel in methanolischer Lösung bei einem Druck von 720 at bei 85°C (US-PS 2 479 065) oder in einem alkalischen Medium (H.P. Ward: 0. Am. Chem. Soc. 74, 4212 /1952/) eingesetzt werden.
Das 5-Arylmethyl-hydantoin der allgemeinen Formel IV kann durch Hydrolyse in die entsprechende DL-ß-Aryl-aminosäure der allgemeinen Formel V überführt werden. Der Hydantoinring kann unter Einwirkung von Säuren hydrolysiert werden, z.B. mit 60 %-iger Schwefelsäure (L.H. Goodson und Mitarbeiter: J. Org. Chem. 2J5, 1920 /i960/) oder mit 57 %-igem Dodwasserstoff/rotem Phosphor (H.L. Wheeler, C. Hoffmann: A. Chem. 0. 45, /1911/; CA. ^ 2072). Die alkalische Hydrolyse hat sich jedoch im allgemeinen als erheblich vorteilhafter erwiesen. Zu diesem Zweck kann Bariumhydroxyd (H.L. Weeler, C. Hoffmann: Am. Chem. J. 45 568 /1911/; CA _5 2072;
R. Gaudri: Can. O. Research 263 773 /1948/; H.Finkbeiner: G. Org. Chem. 3CD 3414 /1965/) oder Natriumhydroxyd (E. Pierson et al: 0. Am. Chem. Soc. 70 1450 /1948/; M. Matsui, M. Nishio: Agr. Biol. Chem. /Tokyo/ 28 710 /1964/; K. Okubo, Y. Iszumi: Bull. Chem. Soc. Dap, 43, 1541 /1970/; M.L. Sethi et al: 0. Pharm. Sei. 6_2 1802 /1973/) in konzentrierter wäßriger Lösung verwendet werden, Mehrere 5-substituierte-Hydantoin lassen sich im Autoklaven (1800C, 1 1/2 Stunden) in einer Na2MoO^,-2H20 Lösung zur entsprechenden Aminosäure hydrolysieren OP-Kokai 74-116 008).
Die L-Aminosäuren können durch enzymatische Hydrolyse der entsprechenden 5-substituie.rten Hydantoine (racemisch) unmittelbar gebildet werden (US-PS 4 016 037) 3P-K0KAI 77-18837 und 78-34990; G. Marcel und Mitarbeiter: Bull. Soc. Chim. Fr. 1-2 PT 91 /1980/).
Die für industrielle Zwecke günstigsste Synthese des Hydantoin ist die Umsetzung von Glycin und Harnstoff, Die in der Schmelze durchgeführte Umsetzung kommt jedoch wegen der niedrigen Ausbeute und der technischen Schwierigkeiten nicht in Frage. Es ist daher vorteilhaft, die Reaktion in einem wäßrigen Medium durchzuführen.
Bei der Herstellung von Arylidenhydantoinen ist es eindeutig zweckmäßig, in einem wäßrigen Medium in Gegenwart von Äthanolamin zu arbeiten. Ein Vergleich mit der Eisessig/ Na-triumacetat-Methode zeigte, daß die Ausbeuten besser und die Kosten niedriger sind.
Zur Sättigung der 5-Arylidenhydantoine scheint eindeutig die in Gegenwart eines Randey-Nickel-Katalysators durchgeführte katalytische Hydrierung am zweckmäßigsten zu sein. Dieser Katalysator ist der billigste und die Ausbeuten sind auch höher. Die Hydrierung kann zweckmäßig in einer ver-
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dünnten Natriumhydroxydlösung durchgeführt werden. In diesem Medium sind nämlich die Löslichkeitsverhältnisse günstiger als in Alkoholen.
Die zur öffnung des Hydantoinringes als vorteilhaft vorgeschlagene, mit Bariumhydroxyd durchzuführende Hydrolyse ist jedoch mit Nachteilen verbunden. So bleibt z.B. ein Teil des eingesetzten Ausgangsstoffes unverändert zurück. Außerdem wird zur Entfernung der Bariumionen das Gemisch mit Schwefelsäure angesäuert. Der dabei gebildete feinverteilte Bariumsulf atniederschlag verursacht wegen der Adsorption erhebliche Verluste.
Bei der mit Natriumhydroxyd durchgeführten Hydrolyse entstehen in bestimmten Fällen nur die entsprechenden Hydantoinsäuren. Die saure Hydrolyse kommt wegen der niedrigen Ausbeute nicht in Frage.
Ziel der Erfindung;
Mit der Erfindung sollen die Mängel des Standes der Technik beseitigt werden.
Darlegung des Wesens der Erfindung:
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das Hydantoin der Formel I mit einer Ausbeute von 70-75 % hergestellt, indem man eine wäßrige Lösung von Glycin und einem Oberschuß an Harnstoff zum Sieden erhitzt (das Hydantoinsäure-Zwischenprodukt wirdnicht isoliert) und das Gemisch einem sauren Ringschluß unterwirft. Am Ende der Reaktion scheidet das Produkt kristallin aus und kann bei der nächsten Stufe unmittelbar eingesetzt werden. Durch Einengen der Mutterlauge und Extraktion des kristallinen Rückstandes mit Methanol kann eine weitere Men.ge des Produktes erhalten werden.
Die wäßrige Lösung des Hydantoins der Formel I und einer äquimolaren Menge des aromatischen Aldehyds der allgemeinen Formel II wird in Gegenwart eines Überschusses von Äthanolamin oder Morpholin 4Stunden lang erhitzt. Nach Ansäuren wird das 5-Aryliden-hydantoin der allgemeinen Formel III mit einer Ausbeute von 90 % isoliert. Das Äthanolamin oder Morpholin kann nach Alkalisierung der Mutterlauge durch Destillation zurückgewonnen und in die Reaktion zurückgeführt werden.
Es wurde gefunden, daß die Reduktion der 5-Aryliden-hydantoine der allgemeinen Formel III in einer verdünnten Natriumhydroxydlösung mit einem Raney-Nickel Katalysator bei Raumtemperatur, unter atmosphärischem Druck oder einem Druck von 3-5 Bar einfach und mit guter Ausbeute verläuft.
Das so erhaltene 5-Arylmethyl-hydantoin der allgemeinen Formel IV kann mit einer 20 %-igen Natriumhydroxydlösung mit guter Ausbeute zu der entsprechenden DL-ß-Aryl-aminosäure der Formel V hydrolysiert werden, wobei die entsprechende Hydantoinsäure nur in einer sehr geringen Menge gebildet wird.
Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart von Zellosolve durchgeführt. Die Zellosolve kann aus der wäßrigen Lösung durch Destillation regeneriert werden, wodurch die Ausbeute erhöht wird. Wenn man die Hydrolyse in einem Autoklaven durchführt (1400C) kann die Ausbeute weiter erhöht und die Reaktionszeit verkürzt werden.
In den allgemeinen Formeln sind die Substituenten R; R^ und Rp wie folgt definiert:
R, R und R2 stehen für Wasserstoff, Halogen, C1 _ Alkyl, C1-6 Alkoxy, Nitro oder C1-4 Dialkylamino.
Im Fall von monosubstituierten Derivaten bedeuten R und R1 Wasserstoff, während R2 die obige Bedeutung hat und zur Methylengruppe in der 2-, 3- oder 4-Stellung steht.
Im Fall von disubstituierten Derivaten bedeutet R Wasserstoff, während R-, und R2 wie oben definiert sind und zur Methylengruppe in den 2,3; 2,4; 2,5; 2,6; 3,4 oder 3,5-Stellungen stehen.
Im Fall von trisubstituierten Derivaten haben R, R1 und R2 die obige Bedeutung und stehen zur Methylengruppe in den 2,3,4; 2,3,5; 2,3j5; 3,4,5 oder 3,4,6-Stellungen.
Die Verbindung der Formel V wird zweckmäßig am isoelektrischen Punkt isoliert.
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß die entsprechenden 5-Arylmethylhydantoine der allgemeinen Formel IV mit sehr guten Ausbeuten und in einer solchen Reinheit erhalten werden, daß durch enzymatische Hydrolyse die L-Aminosäuren unmittelbar gebildet werden können.
Weitere Einzelheiten des erfindungsgemäßen Verfahrens sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Die Reinheit der nach den Beispielen hergestellten Verbindungen wird durch die physikalischen Konstanten und durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) kontrolliert. Die angegebenen Schmelzpunkte sind nicht-korrigierte Werte. Die Struktur der Verbindungen wird in einigen Fällen durch IR-, FT-NMR- und MS-Spektren bestätigt.
Ausführungsbeispiele : Beispiel 1
Hydantoin (I)
75 g (iMol) Glycin und 140 g (2,3 Mol) Harnstoff werden in 120 ml Wasser gelöst, und die Lösung wird unter Rühren 12 Stunden lang bis zum Sieden erhitzt. Dem Gemisch werden unter Rühren und Kühlung mit eiskaltem Wasser 90 ml konzentrierte Schwefelsäure tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang zum Sieden erhitzt und dann auf o-5°C abgekühlt. Das auskristallisierte Hydantoin wird filtriert und mit kaltem Wasser gewaschen. Durch Eindampfen der Mutterlauge wird eine weitere Menge des Produktes erhalten. Ausbeute 71 g, 70 %, F.: 223-2260C.
Das so erhaltene rohe Hydantoin kann zur weiteren Umsetzung unmittelbar ohne weitere Reinigung eingesetzt werden. Ein aus einer zehnfachen Menge von Eisessig umkristallisiertes Muster des Produktes schmilzt bei 220-222°C.
Beispiel 2 5-Benzyliden-hydantoin (III)
50 g (0,5 Mol) Hydantoin, 55 g (52 ml, 0,52 Mol) Benzaldehyd und 46 g (45 ml, 0,7 Mol) Äthanolamin werden in 500 ml Wasser bei 70 C vermischt. Die Temperatur wird auf 90°C erhöht und (ks Reaktionsgemisch bei dieser Temperatur 4 Stunden lang gerührt. Dann wird die Lösung abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert (pH-Wert 3-4). Das Gemisch wird eine Stunde lang bei 100C stehen gelassen und getrocknet. Es werden 84,5 g des 5-Benzyliden-hydantoins erhalten, Ausbeute 89 %, F.: 220-2220C.
Ein Vergleich des Produktes mit einem authenthischen Muster des 5-Benzyliden-hydantoins zeigt eine Reinheit von 100 %.
Beispiel 3 5-(2-Methoxy-benzyliden)-hydantoin (III)
50 g (0,5 Mol) Hydantoin, 68,07 g (0,5 Mol) Salicylaldehydmethyläther und 46 g }0,7 Mol) Äthanolamin werden in'500 ml Wasser bei 700C vermischt. Das Reaktionsgemisch wird auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise aufgearbeitet. Ausbeute 90,6 g, 83 %. F.: 178°C.
Beispiel 4 5-(4-Methoxy-benzyliden)-hydantoin (III)
50 g (0,5 Mol) Hydantoin, 68,07 g (0,5 Mol) 4-Methoxy-benzaldehyd und 46 g (0,7 Mol) Äthanolamin werden in 500 ml Wasser bei 70 C vermischt. Das Reaktionsgemisch wird auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise aufgearbeitet. Es werden 92,7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 85 %. F.: 242-2440C .
Beispiel 5 5-(3,4,5-Trimethoxy-benzyliden)-hydante>in
50 g (0,5 Mol) Hydantoin, 98,1 g (0,5 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd und 46 g (0,7 Mol) Äthanolamin werden in 500 ml Wasser bei 70°C vermischt. Das Reaktionsgemisch wird auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise aufgearbeitet. Es werden 121 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 87 %, F.: 266.2680C.
Seispiel 6 -
5-Benzyl-hydantoin (IV)
190 g (1 Mol) 5-Benzyliden-hydantoin werden in 2 Liter einer n-Natriumhydroxydlösung aufgelöst, woraufhin 95 g Raney-Nickel (Feuchtgewicht) zugegeben werden. Die Wasserstoffauf nähme kommt nach 6-8 Stunden zum Stillstand; das Gemisch wird unter atmosphärischem Druck geschüttelt. Der Katalysator wird abfiltriert und mit einer n-Natriumhydroxydlösung gewaschen. Das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Das ausgeschiedene weiße kristalline Produkt wird filtriert und mit kaltem Wasser gewaschen. Es werden 152 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 80 %. F.: 187-1890C.
Seispiel 7 5-Benzyl-hydantoin (IV)
190 g (1 Mol) 5-Benzyliden-hydantoin werden in 2 Liter einer n-Natriumhydroxydlösung gelöst, woraufhin 40 g eines 5 %-igen Palladium-Kohle-Katalysators zugegeben werden. Die Hydrierung wird bei Raumtemperatur unter atmosphärischem Druck unter Schütteln 4 Stunden lang durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise aufgearbeitet. Es werden 150,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 79 %. F.: 187-1890C.
Beispiel 8
5-(2-Methoxy-benzyl)-hydantoin (IV) ,
218,2 g (1 Mol) 5-(2-Methoxy-benzyliden)-hydantoin werden in 2 Liter einer n-Natriumhydroxydlösung gelöst, woraufhin
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70 g Raney-Nickel (Feuchtgevvicht) zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise aufgearbeitet. Es werden 174 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 79 %. F.: 1860C.
Beispiel 9
5-(4-Methoxy-Benzyl)-hydantoin (IV)
218.2 g (1 Mol) 5-(4-Methoxy-benzyliden)-hydantoin werden in 2 Liter einer n-Natriumhydroxydlösung gelöst, woraufhin 50 g Raney-Nickel (Feuchtgevvicht) zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird auf die im Beispiel 6 angegebene Weise aufgearbeitet. Es werden 180,6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 82 %. F.: 174°C.
Beispiel 10 -
5-(3 ,4,5-Trimethoxy-benzyl)-hydantoin (IV)
278.3 g (1 Mol) 5-(3,4,5-Trimethoxy-benzyliden)-hydantoin werden in 2 Liter einer n-Natriumhydroxydlösung gelöst, woraufhin 40 g Raney-Nickel (Feuchtgewicht) zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird auf die im Beispiel 6 angegebene Weise aufgearbeitet. Es werden 218,6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 78 %. F.: 180-1810C,
Beispiel 11 DL-Phenyl-alanin (V)
95,1 g (0,5 Mol) 5-Benzyl-hydantoin werden in einer Lösung von 87 g Natriumhydroxyd in 400 ml Wasser gelöst, woraufhin 300 ml Zellosolve zugegeben.werden und das Reaktionsgemisch 48 Stunden lang gerührt wird. Das Wasser und die
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Zellosolve werden unter vermindertem Druck (30 Hgmm , 8O0C) abdestilliert, der feste Rückstand wird in wenig Wasser gelöst und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert (pH-Wert 2), Das Gemisch wird mit Aktivkohle behandelt und mit einer kon-*- zentrierten Ammoniumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 6 eingestellt. Das Gemisch wird einige Stunden lang stehengelassen (50C). Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert und mit kaltem Äthanol gewaschen. Es werden 63,4 g der im Titel
genannten lufttrockenen Verbindung erhalten, Ausbeute 77 75 F.: 245-2550C. Nach Hochdruckflüssigkeitschromatographie beträgt die Reinheit des Produktes 97,9 %,
Beispiel 12 DL-Phenyl-alanin (V)
95,1 g (0,5 Mol) 5-Benzyl-hydantoin werden in 350 ml einer 20 %-igen Natriumhydroxydlösung. 30 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird mit Aktivkohle geklärt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert (pH-Wert =2). Der ausgeschiedene Niederschlag (Hydantoinsäure) wird abfiltriert, und das Phenylalanin wird aus dem Filtrat auf die im Beispiel 11 beschriebene Weise ausgeschieden, Es werden 59,-5 g der im Titel genannten trockenen Verbindung erhalten, Ausbeute 72 %* Nach Hochdruckflüssigkeitschromatographie beträgt die Reinheit des Produktes 97,5 %.
Beispiel 13 DL-2-Methoxy-phenyl-alanin
110,0 g (0,5 Mol) 5-(2-Methoxy-benzyl)-hydantoin werden in einer Lösung von 90 g Natriumhydroxyd in 400 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 300 ml Zellosolve wird das Reaktionsgemisch 50 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktions-
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gemisch wird auf die im Beispiel 11 beschriebene Weise aufgearbeitet. Es werden 56,6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 58 %. F.: 205-2080C.
Seispiel 14 DL-4-Methoxy-phenyl-alanin (V)
110,0 g (0,5 Mol) 5-(4-Methoxy-benzyl)-hydantoin werden in einer Lösung von 90 g Natriumhydroxyd in 400 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 300 ml Zellosolve wird das Reaktipnsgemisch 50 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf die im Beispiel 11 beschriebene Weise aufgearbeitet. Es werden 68,3 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 70 %. F.: 283-2880C.
Beispiel 15 DL-3,4,5-Trimethoxy-phenyl-alanin (V)
140,2 g (0,5 Mol) 5-(3,4,5-Trimethoxy-benzyl)-hydantoin werden in 90 ml einer Lösung von 90 g Natriumhydroxyd in 400 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 250 ml Zellosolve wird das Reaktionsgemisch 48 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf die im Beispiel 11 beschriebene Weise aufgearbeitet. Es werden 94,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 75 % (HCL-SaIz). F.: 240-2430C (HCl-SaIz).
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• i %s
CHo C = O
i 2 ι
NH μη
(D
CHO (I)
CH=C C = O
NH NH
Xc/
(H)
CH2 CH C = O (]£)
NH NH
CH2
CH COOH
NH2
R2

Claims (10)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von DL-ß-Arylaminosäuren der allgemeinen Formel V, worin
    R, R, und R2 für Wasserstoff, Halogen, C-, g Alkyl,
    d~6 Alkoxy, Nitro oder C-, . Dialkylamino stehen, wobei
    im Fall von monosubstituierten Derivaten R und R^ Wasserstoff bedeuten und
    R2 die obige Bedeutung hat und zur Methylengruppe in der 2-, 3- oder 4-Stellung steht; während
    im Fall von disubstituierten Derivaten R Wasserstoff bedeutet und
    Rj und R2 die obige Bedeutung haben und zur Methylengruppe in den 2,3; 2,4; 2,5; 2,6; 3,4 oder 3,5-Stellungen stehen, während .
    im Fall von trisubstituierten Derivaten R, R^ und R2 die obige Bedeutung haben und
    zur Methylengruppe in den 2,3,4; 2,3,5; 2,3,6; 3,4,5 oder 3,4,6-Stellungen stehen,
    aus Glycin und Harnstoff,
    gekennzeichnet dadurch, daß man eine wäßrige Lösung von Glycin und einem Oberschuß an Harnstoff zum -Sieden erhitzt und das Gemisch einer sauren Cyclisation unterwirft, danach das erhaltene Hydantoin der Formel I mit einem aromatischen Aldehyd der allgemeinen Formel II, worin R, Rn und R2 die obige Bedeutung haben, in wäßriger Lösung in Gegenwart einer überschüssigen Menge von Äthanolamin oder Morpholin umsetzt, sodann das erhaltene 5-Aryliden-hydantoin
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    der allgemeinen Formel III, worin R1 R1 und R2 die obige Bedeutung hqben, in einem verdünnten alkalischem Medium in Gegenwart eines Raney-Nickel- oder Palladium-Kohle-Katalysators quantitativ zum 5-Arylmethyl-hydniatoin der allgemeinen Formel IV, worin R, R^ und R2. die obige Bedeutung haben, reduziert und schließlich die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV durch alkalische Hydrolyse »in die DL-ß-Arylaminosäure der allgemeinen Formel V, worin R, R^ und R2 wie oben definiert sind, überführt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man das Glycin und den Harnstoff in einem molaren Verhältnis von 1:1,8-1:5, vorzugsweise von 1:2,3 - verwendet, die Umsetzung bei 80-120 C, vorzugsweise bei Siedertemperatur, durchführt und bei der Cyclisation konzentrierte Schwefelsäure in einer Menge von 1:0,3-1:1, vorzugsweise von 1:0,5, auf das Glycin berechnet, verwendet.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Mutterlauge eindampft und den erhal£änen kristallinen Rückstand mit einer 5-25-fachen, vorzugsweise 10-fachen Menge Methanol behandelt und dadurch eine weitere Menge von Hydantoin erhält.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man das Hydantoin und das Aldehyd der allgemeinen Formel II in einer äquimolaren Menge-einsetzt und das Äthanolamin oder Morpholin in einer 1-2 molaren Menge, vorzugsweise in einer 1,5 molaren Menge, verwendet und die Umsetzung bei 60-1000C, zweckmäßig 90 C, durchführt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man das Produkt nach Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure isoliert, die Mutterlauge alkalisiert, das Äthanolamin oder Morpholin durch Destillation regeneriert und in die Reaktion zurückführt.
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  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man bei der Reduktion den Raney-Nickel-Katalysator in einer 0,1-10-fachen Menge, zweckmäßig in einer 0,2-fachen Menge, auf das 5-Aryliden-hydantoin der allgemeinen Formel III bezogen, und den Palladium-Kohle-Katalysator in einer 5 bis 30 %-igen, vorzugsweise 15 %-igen Menge, verwendet.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Reduktion in einer verdünnten Alkalihydroxydlösung bei Raumtemperatur unter einem Druck von 1-10 Bar, vorzugsweise von 3-5 Bar, durchführt.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Hydrolyse des 5-Arylmethyl-hydantoins der Formel IV in einer 15-40 %-igen, vorzugsweise einer 20 %-igen Natriumhydroxydlösung, bei Siedetemperatur in An- oder Abwesenheit von Zellosolve, vorzugsweise in einem Autoklaven durchführt,
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die bei der Hydrolyse verwendete Zellosolve nach Isolierung des Produktes durch Destillation regeneriert und erneut in der Reaktion verwendet.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die DL-ß-Arylaminosäure der allgemeinen Formel V am isoelektrischen Punkt isoliert.
    - Hierzu 1 Formelblatt -
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