DD236730A1 - Verfahren zur herstellung von 1-substituierten 5-hydroxymethyl-2-merkapto-imidazolen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Mercaptoimidazolen. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen, die als Ausgangsmaterial fuer die Herstellung von therapeutisch wertvollen Imidazolderivaten nuetzlich sind. Erfindungsgemaess werden neuartige 1-substituierte-5-Hydroxymethyl-2-mercaptoimidazole der Formel (I) hergestellt, worin R eine substituierte oder unsubstituierte Arylalkyl-, Heteroarylalkyl- oder niedere Alkylgruppe ist. Die erfindungsgemaessen neuen Verbindungen werden aus Diphydroxyacetonimer, dem Amin R NH2 und Kaliumthiocyanat hergestellt. Formel I

Description

entspricht, in welcher Ri ein Wasserstoff-oder Halogenatom, eine Pyridylmethylgruppe oder eine Alkyigruppe mit 1-4 C-Atomen bedeuten und η = 1—3 entspricht, gekennzeichnet durch die Reaktion von Dihydroxyacetondimer (III)

HO HOC^

mit Kaliurathiocyanat (IV)

KSCN (IV)

und einem primären Amin (V)

RNH₂, (V)

worin R die gleiche Bedeutung wie oben hat, in einem niederen Alkohol in Anwesenheit einer Säure bei einer Temperatur von 10-100°Czu einer Verbindung der Formel (I).

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 5-Hydroxymethyl-2-mercapto-imidazolen. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Zwischenverbindungen für die Herstellung von therapeutisch wertvollen 1,5- und 4(5)-lmidazolderivaten.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel (I) sind neuartig. Eine Verbindung der Formel (I), worin R = H bedeutet, ist aus der Veröffentlichung R. A. F. Bullerwell, tt.aV, J.Chem.Soc. 1951,3030, bekannt, in der die 1-substituierte Verbindung durch die Umsetzung von Serin mit Kanumthiocyanat und Natriumamalgam gewonnen wird. Bekannt sind folgende Reaktionen, nämlich die Art Lobry de Bruyn — Alberda von Ekenstein-Umgruppierung zur Herstellung von D-Glucosamin-Derivaten (L.Sattler, Adv. Carbohydr. Chemistry 3 (1948), 113 und K.Heynes, u.a., Z. Naturforsch. 76 (1952) 486, und das Verfahren zur Herstellung von a-Mercaptoglucimidazolen aus Glucosamin und Kaliumthiocyanat (IF Garcia Gonzales und J. Fernandez Bolanos, Anales Real. Soc. Espan. Fis. y Quim. 44 B (1948), 233; G. von Huber, u.a., HeIv. Chim. Acta 43 (1960), 713 und 1787.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von leicht zugänglichen Verbindungen, die als Zwischenverbindungen für die einfache und wirtschaftliche Herstellung von therapeutisch wirksamen Imidazolderivaten verwendet werden können.

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Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen für die gewünschte Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Erfindungsgemäß werden bisher unbekannte 1-substituierte 5-Hydroxymethyl-2-mercaptoimidazole der allgemeinen Formel

CH₂OH

hergestellt, worin R eine substituierte oder unsubstituierte Arylalkyl-, Heteroarylalkyl- oder niedere Alkylgruppe ist, und bei denen es sich um wichtige Zwischenverbindungen für die Herstellung therapeutisch wertvoller 1,5-und 4(5)-Imidazolderivate handelt, wie beispielsweise 4(5)-(2,3)-Dimethylbenzyl)-imidazol, das in Form einer Base folgende Formel hat.

Die Herstellung der neuen erfindungsgemäßen 2-Mercaptoimidazol-Derivate der Formel I basiert auf einer neuen Anwendung von zwei bereits bekannten Reaktionen. Dabei handelt es sich um die Art Lobry de Bruyn — Alberda von Ekenstein — Umgruppierung zur Herstellung von D-Glucosamin-Derivaten und um das Verfahren zur Herstellung von a-Mercaptoglucimidazolen.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird als Ausgangsstoff verwendetes Dihydroxyacetondimer mit einem Amin zu dem Aminoaldehyd (II) umgesetzt, das in Gegenwart einer Säure mit Kaliumthiocyanat zu den in Frage kommenden Imidazolderivaten zyklisiert. Durch das Verfahren werden Imidazoiderivate (I) in ausgezeichneter Ausbeute gewonnen. Durch Formeln beschrieben läuft der neue Prozeß wie folgt ab:

HO HOCH,

CH₂OH

RNH₂ KSCN

(III)

niederer Alkohol H

CHO CH-NHR CH₂OH

(II)

HS—<

CH₂OH

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als freie Basen oder Säureadditionssalze wie beispielsweise Hydrochloride, Acetate, Sulfate usw. vorliegen.

Besonders interessant sind die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen, in denen R die folgenden Bedeutungen hat:

eine Benzylgruppe;

eine 4-Chlorbenzylgruppe;

eine 4-Phenylethylgruppe;

eine 2-Pyridylmethylgruppe;

eineEthylgruppe.

B'äi der Herstellung von medizinisch interessanten Verbindungen wird die Mercaptogruppe durch Oxydation mit Salpetersäure von den Mercaptoimidazolen entfernt, und der gewonnene Alkohol wird mit Mangandioxid zu dem entsprechenden Aldehyd oxydiert. Das gewonnene N-substituierte Imidazolcarboxaldehyd wird zur Her?· llung von 1,5-lmi:'.azolderivaten mit Grignard-Reagens umgesetzt, und wenn die Schutzgruppe des N-Atoms entfernt wird, werden 4(5)-monosubstituierte Imidazole gewonnen.

Die Synthese der Verbindungen (I) erfolgt in einer Stufe. Dihydroxyacetondimer, ein geeignetes Amin und Kaliumthiocyanat werden in einem niederen Alkohol zusammengenommen und in Gegenwart einer Säure umgesetzt. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich zwischen 10 und 100°C liegen.

Für die Herstellung pharmakologisch aktiver Imidazolverbindungen, die in den EP-Patentanmeldungen 0024829 und 0058047 beschrieben werden, wird die Mercaptogruppe in der ersten Stufe von einer Verbindung der Formel (I) in verdünnter Salpetersäure durch Rühren bei etwa 30 bis 35 ⁰C entfernt. In der folgenden Stufe wird der Alkohol zu Aldehyd oxydiert, indem er beispielsweise 6 Stunden lang in Dioxan gekocht wird. In der dritten Stufe wird ein substituiertes Phenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran mit dem oben genannten Aldehyd umgesetzt und ergibt pharmakologisch interessante 1,5-lmidazolderivate.

Wenn es sich bei dem 1-Substituenten um eine hydrogenolysierbare substituierte oder unsubstituierte Benzylgruppe handelt, werden nach der Hydrierung 4(5)-substituierte Imidazole gewonnen. Die Hydrierung kann z. B. bei erhöhter Temperatur in einer verdünnten Säurelösung vorgenommen werden.

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Ausführungsbeispiel Beispiel 1

i-Benzyl^-mercapto-B-hydroxymethylimidazol

n-Butanol (50ml), Eisessig (25g), Dihydroxacetondimer (21,0g), Kaliumthiocyanat (34,1 g) und Benzylamin (28,0g) werden bei Raumtemperatur vereinigt. Das Gemisch wird 50 h lang bei Raumtemperatur gerührt, und das Produkt wird filtriert.

13C NMR (DMSO-d6, TMS): 46,35, 53,22,112,46, 112,61, 126,69,127,02, 128,20, 130,20, 136,92, 162,53.

Es wird ein hellbraunes Produkt gewonnen, 35,0g (68,2%), Schmelzpunkt 229 bis 231⁰C

Unter Anwendung des gleichen Verfahrens können die folgenden Produkte gewonnen werden: 1-(4-Chlorbenzyl)-2-mercapto-5-hydroxymethylimidazol, Schmelzpunkt 217 bis 222°C. 1-(2-Phenylethyi)-2-mercapto-5-hydroxymethylimidazol, Schmelzpunkt 202 bis 208⁰C. 1-(2-Pyndylmethyl)-2-mercapto-5-hydroxymethylimidazol, Schmelzpunkt 181 bis 185°C. i-Ethyl^-mercapto-S-hydroxymethylimidazol, Schmelzpunkt, Zersetzung (175 bis 250⁰C).

Beispiel 2

4-(2,3-Dimethylbenzyl)-imidazolhydrochlorid

i-Benzyl-^-mercapto-S-hydroxymethylimidazol (7,5g) wird in kleinen Portionen zu einem Gemisch von Wasser (18ml) und konzentrierter Salpetersäure (7,5g) bei 35°C gegeben. Das Gemisch wird dann 3h lang gerührt, und der pH-Wert des Reaktionsgemische wird mit Natriumhydroxid auf 9 bis 10 eingestellt. Es wird 1-Benzyl-5-hydroxymethylimidazol gewonnen, 3,8g, (60%), Schmelzpunkt 131 bis 135⁰C.

1-Benzyl-5-hydroxymethylimidazol (4,5g), aktiviertes MnO₂ (8,5g) und Dioxan (25mi) wurden zusammengenommen.

Anschließend wird 6 h lang bei 9O⁰C gerührt, filtriert und zur Trockne eingedampft. Das Produkt, 1-Benzyl-5-carboxaldehyd kristallisiert in Form weißer Kristalle aus Aceton aus. Ausbeute 3,58g (80%), Schmelzpunkt 52 bis 54°C.

2,3-Dimethylphenylmagnesiumbromid (40 g), hergestellt nach üblichen Verfahrenen 500 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einerTetrahydrofuranlösung von 1-Benzyl-5-carboxaldehyd (12g) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5h lang gerührt und in Eiswasser (170 ml) gegossen. Anschließend wird es gerührt und filtriert. Auf diese Weise wird weißes 1-Benzyl-5-(a(2,3-dimethylphenyl)hydroxymethyl)-imidazol-HCI-Salz gewonnen, 18,2g (85%). Das Produkt kann beispielsweise aus Isopropanol auskristallisiert werden.

1-Benzyl-5-(a(2,3-dimethylphenyl)hydroxymethyl)-imidazolhydrochlorid (17g), 1 N HCI-Lösung (190ml) und Pd/C-Katalysator werden vereinigt. Anschließend wird in der üblichen Weise bei normalem Druck und 60⁰C hydratisiert, bis kein Wasserstoff mehr verbraucht wird. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat wird durch Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Das Produkt wird filtriert und getrocknet.

Das Produkt kann mit HCI-lsopropanol in Ethylacetatzu dem Hydrochloridsalz umgewandelt werden, Schmelzpunkt 154 bis 159⁰C. Ausbeute 8g (70%).

Claims (1)

1. -1- 684 30

   Erfindungsanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 1-substituierte 5-Hydroxymethyl-2-mercapto-imidazolen der allgemeinen Formel N·

   / Il

   HS

   CH₂OH

   worin R einer Verbindung der Formel