FI69302B - 1-substituerade-5-hydroximetyl-2-merkapto-imidazoler - Google Patents

Description

69302 1-Subs t ituoidut-5-hydroksimetyyl i-2-merkapto-imidatsol i t-1-Substituerade-5-hydroximety]-2-merkapto-imidazoler

Keksintö koskee uusia l-substituoituja-5-hydroksimetyyli-2-mer-5 kapto-imidatsoleja, joiden yleinen kaava on /N.

HS^ (I)

Ίί L- CH20H

10 R

jossa R on / \-(CH2)n- , jossa Rj on vety- tai halogeeni-

V

15 Rj atomi ja n on 1-3, pyridyyl imetyyl iryhmä tai 1-4 hiiliatomia sisältävä aikyyliryhmä 20 ja jotka ovat tärkeitä välituotteita valmistettaessa terapeuttisesti arvokkaita 1,5- ja 4(5)-imidatsolijohdannaisia, kuten esimerkiksi 4(5)-(2,3-dimetyylibentsyyli)-imidatsolia, jonka emäs-muodon kaava on 25 .N-- ^ ch3'—Cch3 XN--'''

H

30 Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat uusia. Kaavan (i) mukainen yhdiste, jossa R = H on tunnettu julkaisusta RAF Bullerwell et ai., J. Chem. Soc. 1951 , 3030, jossa 1-substituoitumaton yhdiste saadaan seriinin reaktiossa kai iumtiosyanaatin ja Na-amal gaamin kanssa.

li 2 69302

Keksinnön mukaisten uusien 2-raerkaptoimidatsolijohdannaisten (i) valmistus perustuu kahden aikaisemmin tunnetun reaktion uuteen sovellutukseen. Ne ovat Art Lobry de Bruyn - Alberda von Ekenstein-toisiintuminen D-glukosamiinijohdannaisten valmistami-5 seksi (L Sattler, Adv. Carbohydr. Chemistry 3 (1948) 113 ja K Heynes et ai., Z. Naturforsch. 76 (1952) 486), sekä menetelmä valmistaa C& -merkaptoglucimidatsoleja glukosamiinista ja kalium-tiosyanaatista lähtien (I F Garcia Gonzäles ja J Fernandez Bolanos, Anales Real. Soc. Espan. Fis. y Quim. 44 B (1948) 233; 10 G von Huber et ai., Helv. Chim. Acta 43 (1960) 713 ja 1787).

Keksinnön mukaisessa menetelmässä lähtöaineena käytetyn dihyd-roksiasetonin dimeerin annetaan reagoida amiinin kanssa amino-aldehydiksi (II), joka syklisoituu hapon läsnäollessa kaliumtio-15 syanaatin kanssa ko. imidatsoliyhdisteiksi. Menetelmä antaa uusia imidatsolijohdannaisia (i) erinomaisella saannolla.

Kaavoin kuvattuna uusi menetelmä on seuraava:

20 ch2oh rnh2 CHO

hqT ]S)h kscn ch-nhr I

HOCH2 alempi alkanoli CH2OH Nl·---CH20H

H?> L J R

(III) (II) (I) 25

Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat esiintyä vapaina emäksinä tai happoadditiosuoloina kuten esim. hydroklorideina, asetaat-teina, sulfaatteina jne.

30 Lääketieteellisesti mielenkiintoisten yhdisteiden valmistamiseksi merkaptoimidatsolien merkaptoryhmä poistetaan typpihapolla hapettamalla ja saatu alkoholi hapetetaan mangaanidioksidilla vastaavaksi aldehydiksi. Saatu N-substituoitu imidatsolikarbok-sialdehydi saatetaan reagoimaan Grignard-reagenssien kanssa 1,5-35 imidatsolijohdannaisten valmistamiseksi ja mikäli N-atomin suo-jaryhmä poistetaan, saadaan 4(5)-monosubstituoituja imidatsole-ja.

. .· 3 ·.: ; 69302

Yhdisteiden (i) synteesi tapahtuu yhdessä vaiheessa. Tällöin yhdistetään dihydroksiasetonin diroeeri, sopiva amiini ja kalium-tiosyanaatti alemmassa alkanolissa ja niiden annetaan reagoida keskenään hapon läsnäollessa. Reaktiolämpötila voi vaihdella 5 välillä 10-100eC.

Farmakologisesti aktiivisten imidatsoliyhdisteiden, jotka on kuvattu eurooppalaisissa hakemusjulkaisuissa 0024829 ja 0058047, valmistamiseksi poistetaan ensimmäisessä vaiheessa merkaptoryhmä 10 kaavan (i) mukaisesta yhdisteestä laimeassa typpihapossa n. 30-35*C:ssa sekoittaen. Seuraavassa vaiheessa alkoholi hapetetaan aldehydikei Mn02:lla esimerkiksi keittäen dioksaanissa 6 tuntia. Kolmannessa vaiheessa annetaan substituoidun fenyylimagne-siumbromidin reagoida tetrahydrofuraanissa yllä mainitun aldehy-15 din kanssa, jolloin päästään farmakologisesti kiinnostaviin 1,5-substituoituihin imidatsolijohdannaisiin. Kun 1-substituentti on vedyttyvä substituoitu tai substituoimaton bentsyyliryhmä, päästään näistä edelleen vedyttäen 4(5)-substituoituihin imidatso-leihin. Vedytys voidaan suorittaa esimerkiksi laimeassa happo-20 liuoksessa korotetussa lämpötilassa.

4 69302

Esimerkki 1 1-Bentsyyli-2-merkapto-5-hydroksimetyyl i-imidatsol i 5 Yhdistetään n-butanol i (50 ml), jääetikka (25 g), dihydroksiase-tonin diraeeri (21,0 g), kaiiumtiosyanaatti (34,1 g) ja bentsyy-1 iamiini (28,0 g) huoneenlämpötilassa. Sekoitetaan huoneeniämpö-tilassa 50 h ja tuote suodatetaan.

10 13C NMR (DMS0-d6, TMS): 46.35, 53.22, 112.46, 112.61, 126.69, 127.02, 128.20, 130.20, 136.92, 162.53

Vaaleanruskeata tuotetta saadaan 35,0 g (68,2 %), sp. 229-231*C.

15 Samaa menetelmää käyttäen voidaan valmistaa seuraavat tuotteet: l-(4-Kl ooribentsyyli)-2-merkapto-5-hydroksimetyyli-imidatsoli, sp. 217-222*0 20 1-(2-Fenyylietyyli)-2-merkapto-5-hydroksimetyy1i-imidatsoii ,

sp. 202-208°C

l-(2-Pyridyylimetyyli)-2-merkapto-5-hydroksimetyyli-imidatsoli, sp. 181-185 °C 25 1-Etyyli-2-merkapto-5-hydroksimetyyli-imidatsoli, sp. (haj.) (175-250* 0.

' ' 5 ......” ' · 69302

Esimerkki 2 4-(2,3-dimetyy]ibent syy]i)-imidatsoi i hydrokl oridi 5 Lisätään 1-bentsyyl i-2-merkapto-5-hydroksimetyy]i-imidatsoi ia (7,5 g) pieninä erinä veden (18 ml) ia väkevän typpihapon (7,5 g) seokseen 35°C:ssa. Sekoitetaan 3 h ja reaktioseoksen pH säädetään arvoon 9-10 natriumhydroksidil1 a. 1-Bentsyyli-5-hyd-roksimetyyli-imidatsoi ia saadaan 3,8 g (60 %), sp. 131-135*C.

10

Yhdistetään 1-bentsyy]i-5-hydroksimetyyl i-imidatsoi i (4,5 g) aktivoitu Mn02 (8,5 g) ja dioksaani (25 ml). Sekoitetaan 90*C:ssa 6 h, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Tuote, 1-bentsyyli-5-karbokeial dehydi-imidatsol i , kiteytyy asetonista valkoisina ki-15 teinä. Saanto 3,58 g (80 %), sp. 52-54*C.

Tiputetaan tavalliseen tapaan valmistettua 2,3-dimetyyl ifenyyli-magnesiumbromidia (40 g) 500 ml:ssa tetrahydrofuraania 1-bent-syyl i-5-karboksial dehydi-imidatsol in (12 g) tetrahydrofuraani-20 liuokseen. Reaktioseosta sekoitetaan 5 h ja kaadetaan HCl-jääve-teen (170 ml). Sekoitetaan ja suodatetaan. Valkoista 1-bent-syyli-5-[ oi -(2 ,3-dimetyy] ifenyyl i)hydroksimetyyl i]-imidatsol i HCl-suolaa saadaan näin 18,2 g (85 Z). Tuote voidaan kiteyttää esim. isopropanol ista.

25

Yhdistetään 1-bentsyyl i-5- [ OK - (2,3-dimetyy 1 ifenyyl i)hydroksime-tyyl i]-imidatsol i hydrokloridi (17 g), lN:nen HCl-liuos (190 ml) ja Pd/C-katal yytti. Vedytetään tavalliseen tapaan normaalipaineessa 60°C:8sa kunnes vedyn kulutus lakkaa. Suodatetaan kata-30 1 yytti ja suodos tehdään emäksiseksi natriumhydroksidil 1 a. Tuote suodatetaan ja kuivataan. Tuotteesta voidaan tehdä hydrokl oridi-suol a HC1-isopropanolil 1 a etyyliasetaatissa, sp. 154-159*C. Saanto 8 g (70 Z).

Claims (7)

69302 P atenttivaatimukset

1. Uusi l-sub8tituoitu-5-hydrokeimetyyli-2-merkapto-imidatso]i, 5 jonka kaava on /N-----I HS\ u (I)

10 R jossa R on / (CH2)n— , jossa Rj on vety- tai halogeeni-

15 Rj atomi ja n on 1-3, pyridyylimetyyliryhmä tai 1-4 hiiliatomia s i sai tav a ai kyyl i ryhmä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen imidatsol ijohdannainen (I), jossa R on bentsyy]iryhmä.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen imidatsolijohdannainen (I), jossa R on 4-klooribentsyyliryhmä. 25

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen imidatsol ijohdannainen (I), jossa R on 2-fenyyl ietyyliryhmä.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen imidatsolijohdannainen (I), 30 jossa R on 2-pyridyylimetyyliryhmä.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen imidatsol ijohdannainen (I), jossa R on etyyliryhmä.

7. Menetelmä valmistaa kaavaa (I) olevia patenttivaatimuksen 1 mukaisia yhdisteitä, tunnettu siitä, että dihyd-roksiasetonin dimeerin (lii) it 69302 . . 7 ..... CH2Oh 0 / (III) HO [ OH HOCHVV 5 ^0^ annetaan reagoida kaiiumtiosyanaatin (IV) KSCN (IV) 10 ja primaarisen amiinin (V) kanssa rnh2 (V) 15 jossa R merkitsee samaa kuin aikaisemmin, alemmassa alkanolissa hapon läsnäollessa reaktio!ämmän vaihdellessa välillä 10 - 100°c. Patentkrav ^ ^ 3 O 2