RU1819263C

RU1819263C - Способ получени замещенных имидазолов или их нетоксичных фармацевтически приемлемых аддитивных солей

Info

Publication number: RU1819263C
Application number: SU884356681A
Authority: RU
Inventors: Йоханнес Карьялайнен Арто; Вейкко Матти Кангас Лаури; Ойва Антеро Куркела Кауко
Original assignee: Орион-Ихтюмя Ой
Priority date: 1987-10-09
Filing date: 1988-10-07
Publication date: 1993-05-30
Also published as: NZ226483A; FI884497A0; GR3006343T3; CN1036993C; JPH01132568A; IL87969A0; NO172048C; AU615482B2; EP0311447B1; NO172048B; US5098923A; UA13218A; DE3874073D1; ES2043839T3; DD282912A5; IL87969A; NO884473D0; PT88717B; DK550988D0; NO884473L

Abstract

Изобретение касаетс замещенных имидаэолов, в частности получени соединений общей ф-лы N )KH2-CHIVCR5-X- Nу . Ч Изобретение относитс к способу получени новых замещенных имидазолов или их нетоксичных фармацевтически приемлемых аддитивных солей, которые подавл ют выработку ароматазы и поэтому вл ютс ценными при лечении эстрогензависимых где RI, R2 и R t,R 2 (равны или различны) Н, СНз, C2Hs, ОСНз, или галоген; R Н, СН2 CeH4-3-R3 при R3 Н. СНз, галоген; R Rs Н, или Rs ОН, или (R4+Rs) образуют св зь, Х-иУ (равны или различны)-св зь или Ci-Ca- алкилен. или их нетоксичных фармацевтически приемлемых солей, подавл ющих выработку ароматазы, что может быть использовано дл лечени эстрогензависимых заболеваний, например рака молочной железы . Цель - создание новых веществ с активностью , не характерной дл данного класса. Синтез включает: а) реакцию алкило- вого эфира 4(5)имидазолпропионовой кислоты или соответствующего амида этой кислоты с реактивом Гринь ра ф-лы RiRa- СбНз-X-Mg-HAI, где X,Ri,R2 указаны выше, HAI-галоген; б) обработку другим реактивом Гринь ра ф-лы: R lR CeHs-Y-MgHAI, где R i,Ra, Yуказаны выше; в) дегидратацию; г) гидрирование, причем необ зательно . Этот продукт обрабатывают сначала сильным основанием, а затем бензилгалоидом ф-лы РзСеН4-СН2-НА1. Новые вещества ин- гибируютароматазу при концентрации ИКво 300 мкмолей/л, что более селективно, чем у аминоглютетимида. 1 табл. заболеваний, например рака молочной железы . Цель изобретени - синтез новых замещенных имидазола, обладающих ценными свойствами, не характерными дл данного р да соединений и по своей активности преЁ 00 Ю ГО сь 00 со

Description

восход щих примен емый дл тех же целей аминоглютетимид.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1. 4-(3,3 Дифенил-3-гидро- ксипропил)-1 Н-имидазол

а)5-{1-бензилимидазол)акрилова кислота .

В пробирку поместили 18,6 г5-(1-бензи- лимидазол)-карбальдегида, 10,4 г малоно- вой кислоты и 4,8 мл пиридина. Смесь нагревали на вод ной бане в течение 16ч. Затем ее охладили и разбавили водой. Осадок , который вл лс целевым продуктом, отфильтровали и промыли водой, выход 15 г. Т.пл.221-226°С. 1Н ЯМР:5,15(с, 1Н),5.64(с, 2Н) 6,58 (д, 1Н) 7,3-7.5 (м, 5Н), 7,61 (д, 1Н) 8,08(с,1Н)9,07(с,1Н).

б)этиловый эфир 4(5)-имидазо пропио- новой кислоты.

5-(1 -бензилимидазол)акриловую кислоту (15 г) растворили в 50 мл 4 н. сол ной кислоты. Добавили 60 мг 10% Pd/C и смесь интенсивно перемешивали в атмосфере водорода при 85°С до тех пор, пока водород не перестал расходоватьс . Реакционную смесь профильтровывали и выпарили досуха . Остаток растворили в 50 мл абсолютного этанола, через раствор продували сухой хлористый водород в течение 4 ч, причем смесь поддерживали при температуре де- флегмацими и перемешивали. Затем смесь выпарили досуха и получили масл нистый остаток, который представл л собой сухой продукт, использованный в последующей редакции Гринь ра.

1Н ЯМР: 1,237 (т.ЗН) 2.656.{т,2Н) 2,936 (т,2Н) 4,137 (к,2Н) 6,804 (с.1Н) 7,559 (с,1Н).

о) 4-(3,3-дифенил-3-гидроксипропил)- 1 Н-имидазол.

3,3 г стружки магни покрыли 100 мл сухого тетрагидрофурана. В эту смесь после этого добавили по капл м раствор 21,8 г бромбензола в 30 мл сухого тетрагидрофу- рана с такой скоростью, что поддерживалась плавна реакци . После завершени добавлени реакционную смесь дефлегми- ровали в течение дополнительного 1 ч и охладили до комнатной температуры. После этого данную реакционную смесь по капл м добавили в раствор этилового эфира 4(5) имидазолпропионовой кислоты (7,8 г) в 50 мл тетрагидрофурана при комнатной темпе- ратуре. После завершени добавлени ре- акцинную смесь перемешивали 1 ч при 40-50°С. Смесь затем охладили и вылили в холодную воду. Тетрагидрофураи испарили и в раствор добавили концентрированную сол ную кислоту (20 мл). Раствор охладили

и осадок, который содержит продукт в виде хлористоводородной соли удалили фильтрацией, промыли и обезводили. Получили 11,2 гт.пл. 189-191°С.

Н ЯМР: 1,703 (с, 4Н) 4,578 (с,ЗН) 7.214- 7,429 (м,11Н) 8,457 (с. 1Н).

Аналогично при помощи реакции Гринь ра , начина с этилового эфира 4(5) имида- эолпропионовойкислотыи

соответствующего замещенного боромбен- зола, можно также получить другие соединени насто щего изобретени . Например, получены следующие замещенные производные:

4-{3,3-бис(4-хлорфенил)-3-гидроксипрс пил -1Н-иомидазол. Т.пл. хлоргидрата 85- 89°С.

4-{3,3-бис(2-метилфе нил)-3-гидроксип - ропил}-1 Н-имидазол.

Т.пл. хлоргидрата 211-213°С.

,3-бис(3-метилфенил}-3-гидроксип- рол ил}-1 Н-имидазол.

Т.пл. хлоргидрата 170-172°С.

Пример 2. 4-{3,3-Дифениллропен-2- ил)-1 Н-имидазол.

2 г хлоргидрата 4-(3,3-дифенил-3-гидро- кси л рооил 1 Н-имидазол а смешали с 20 г безводного бисульфата кали и смесь нагревали на масл ной бане при 150-t55°C 4 ч. Затем смесь охладили и добавили 20 мл воды. Смесь подщелачивали раствором едкого натра и охладили. Осадок, представл ющий собой продукт, профильтровали, промыли водой и обезводили. Выход 1,25 г. После рекристаллизации из смеси вода-этанол , продукт плавилс при 124-128°С.

1Н ЯМР: 3.42 (д, 2Н) 4,756 (с. 1Н) 6.284 (г,1Н) 6Л68 (с,1Н) 7,2-7.4 (м, ЮН) 7,559 (сЛН).

В соответствии с такой же процедурой получили, например, следующие замещенные производные:

4-{3,3-бис(4-хлорфенил)пропен-2-ил1-1 Н-имидазолгидрохлорид. Т.пд. 158-163 С.

4-{3,3-бис(2-метилфени )пропен-2-ил}- 1Н-имидазолгидрохлорид. Т.пл. 195-198 С.

.3-бис(3-метилфени )пропен-2-ил}- 1Н-имидазо . Т.пл. 115-118ьС.

4-{3,3-бис(3-фторфенил)пропен-2-ил}- 1 Н-имидазол. Т.пл. хлоргидрата 125-128°С.

ПримерЗ. 4-(3,3-Дифенилпропил)-1 Н- имидазол.

4-(3,3-Дифенмлпропен-2-ил)-1 Н-имида зол (0,7 г) растворили в этаноле и добавили каталитическое количество Pd/C (10%). Реакционную смесь сильно перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода , пока не прекратилось поглощение водорода. Смесь профильтровали и фильтрат испарили до сухости. Остаток рекри- сталлизовали из смеси вода-этанол. Выход 0,4г. т.пл. 115-117°С.

Н ЯМР; 2,3-2,5 (м.4Н) 3,919 (т. 1Н) 4,752 (с, 1Н) 6,708 (с,1Н) 7.1-7,3 (м, ЮН) 7.532 (с,1Н).

В соответствии с такой же процедурой получили, например, следующие замещен- ные производные:

4-{3,3-бис(2-метилфенил)пропил -1Н-и- мидазол, хлоргидрат. Т.пл. 84-87°С;

4-{3,3-бис(3-метилфенил()пропил}-1 Н-и - мидазол, Т.пл. 111-114°С. ГН ЯМР (как ос- нование);

2,272 (с,6Н) 2,2-2,5 (м,4Н) 3,823 (т.1Н) 0,691 (с,1Н) 6,8-7,2 (м,8Н) 7,440 (с,1Н);

4-{3.3-бис(3-фторфенил)пропил)-1Н-им- идазол Н ЯМР (как HCI);

2.3-2.8 (м,4Н) 4,060 (т.1Н) 4,784 (с,2Н) 6,7-7.4 (м,9Н) 8,743 (с, 1 Н).

. П р и м е р 4.1-Бензил-5-{3,3-бис(4-хлор- фенил)-3-гидроксипропил -1Н-имидазол.

а)Метиловый эфир 1-бензил-5-имидазо- лакриловой кислоты.

В колбу поместили 1 1,0 5-{1 -бензил ими- Д83ол)акриловой кислоты (полученной в примере 1), 70 мл метанола и в течение 4 ч в раствор пропускали сухой газообразный хлористый водород, в течение этого процесса реакционную смесь поддерживали при температуре дефлегмации. Смесь затем испарили до сухости и остаток растворили в холодной воде. Раствор сделали щелочным карбонатом натри и осадок, представл ющий собой продукт, профильтровали, промыли водой м обезводили. Выход 12,2 г, т.шь Ш-139°С

Н ЯМР; 3,781 (с.ЗН) 5,490 (с,2Н) 6,452 (д,1Н) 7,2-7,5 (м,5Н) 7,493 (д, 1Н) 7,710 (с,1 Н) 8ДЮЗ(с.Ж).

б)1-Бензил-5-имидаэолпролио новой кислоты метиловый эфир.

Двойную св зь боковой цепи гидроге- низировали в абсолютном этаноле, использу как катализатор Pd/C. Когда поглощение водорода прекратилось, реакционную смесь профильтровали и фильтрат испарили до сухости. Остаток растворили в хлористом метилене, который промыли водой . Фазу хлористого метилена затем обезводили и испарили до сухости и получили продукт, который использовали как таковой в следующих реакци х Гринь ра.

13Н ЯМР: Алифатические углероды обнаруживаютс при следующих част х на миллион: 19,374; 32,573; 48,466; 51,675; ароматические углероды обнаруживаютс при

следующих част х на миллион: 126,569; 128, 022; 128, 748; 128.960; 130,474; 136,074; 137,88 и карбонил при 172,522.

Ь) 1-Бензил-5- 3,3-бис(4-хлорфенил) -3- гидроксипропил -1 Н-имидазол.

Реактив Гринь ра получают из 2,4 г стружек магни и из 19,1 г п-хлорбромбен- зола в тетрагидрофуране как описано в примере 1 с.

Метиловый эфир 1-бензил-5-имидаэо - пропионовой кислоты (6,4 г) в тетрагидрофуране нагревали до 60°С и в него по капл м добавл ли приготовленный бромистый п- хлорфенилмагний. После завершени добавлени реакционную смесь дефлегмировали еще 3 ч, охладили и вылили в холодную воду. Тетрагидрофуран испарили , добавили толуол и смесь подкислили сол ной кислотой Осажденный продукт профильтровывали, промыли эфиром и обезводили. Выход 12,2 г. т.пл, 210-213°С; т.пл. нитрата 157-160°С (получен в смеси вода-простой эфир). Т.пл. хлоргидрата (из этилацетата) 178-187°С.

1Н ЯМР: 2,985 (с,4Н) 4,854 (с.2Н) 5,330 (с,2Н) 7.06-7,46 (м, 14Н) 8,993 (с,1Н).

Аналогично получили также другие зилзамещенные производные. Например, 1- бензил-5- 5-(2,6-диметилфенил)-3- -гидрокси-3- (2,6-диметилфенил)-пентилЗ- 1Н-имидазоп из метилового эфира 1-бен- зил-5-имидазолпропионовой кислоты и бромистого 2-(2,6-диметилфенил)этилмаг- ни . Точка плавлени хлоргидрата 67-71 °С.

Пример 5.1-Бензил-5-{3,3-бис(4-хлор- фенил)пропен-2-ил -1 Н-имидазол 4,1 г 1- бензил- 3,3-бис(4-хлорфенил) -3-гидроксипропил -1 Н-имидазола и 22 г безводного бисульфата кали нагревали до 150°С 4 ч. СМРСЬ охладили, добавили 100 мл этанола дл растворени продукта. Смесь затем отфильтровали и фильтрат испарили до малого объема. Добавили воду и смесь сделали щелочной при помощи едкого натра . Осадок, представл ющий собой продукт , профильтровали, промыли водой и обезводили. Продукт рекристаллизовали из воды-этанола. Выход 2.3 г. Нитрат получили в воде при помощи азотной кислоты.

Н ЯМР: 3,923 (д,2Н) 5,287 (с.1Н) 6,010 (т,1Н) 6.9-7,4 (м,14 Н) 9,330 (с,1Н).

Пример 6. 4- 3-{4-Хлорфенил)-3-гид- рокси -3-фенилпропил -1 Н-имидазол

а) Кетон 3-(4-имидазолил)пропил-4- хлорфенилз.

0,85 г стружек магни покрыли 20 мл сухого тетрагидрофурана, смесь нагрели до кипени и в нее добавили 6,8 г 4-бромхлор- бензола е тетрагидрофуране с такой скоростью , что поддерживалась плавна реакци .

После завершени добавлени реакционную смесь дефлегмировали еще 1 ч. Затем реакционную смесь охладили и по капл м добавили при комнатной температуре в раствор этилового эфира 4(5)-имидазолпропио- новой кислоты (4 г) в тетрагидрофуране. После добавлени реакционную смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре . Затем ее вылили в холодную воду и сделали кислой при помощи сол ной кисло- ты. После этого реакционную смесь промыли хлористым метиленом, сделали щелочной при помощи едкого натра и продукт экстрагировали до хлористого метилена . Выход 2,2 г. В концентрированной сол ной кислоте получили хлористоводородную соль. Т.пл. 160-161°С.

б) 4- 3-{4-Хлорфенил)-3-гидрокси-3-фе- нилпропил -1 Н-имидазол.

В тетрагидрофуране получили фенил- магнийбромид из 0,51 г стружек магни и 3,3 г бромбензола. Кетон 3-(4-имидазо- лил)пропил-4-хлорфенила (2,3 г) растворили в тетрэгидрофуране и по капл м в этот раствор при комнатной температуре добавили фенилмагнийбромид. После добавлени реакционную смесь перемешивали при 40- 50°С еще 3 ч. Затем ее охладили и вылили в холодную воду. Воду сделали кислой при помощи сол ной кислоты. Продукт экстра- гировали в хлористом метилене, который испарили до сухости. Продукт как хлоргидрат рекристаллизовали из смеси вода-этанол . Выход 3,2 г.

Пример 7. 1-Бензил-4-{3,3-дифенил- пропил)-1 Н-имидазол и 1-бензил-5-(3,3-ди- фенилпропил)-1 Н-имидазол.

4-(3,3-Дифенилпропил)-1 Н-имидазол (2,6 г) растворили в б мл сухого диметилфор- мамида. При перемешивании в течение 0,5 ч добавили при комнатной температуре 0,5 г NaH (60%). После добавлени реакционную смесь перемешивали еще 1 ч. При комнатной температуре по капл м после этого добавили 1,7 г бензилбромида и пере- мешивание продолжалось 4 ч. Реакционную смесь вылили в холодную воду (30 мл) и смесь экстрагировали толуолом. Экстракты толуола затем промыли водой и испарили до сухости. Остаток, который представл л со- бой смесь продуктов, очистили и разделили дл очистки изомеров колоночной хроматографией (хлористый метилен/метанол) 9.5/0,5).

Н ЯМР продуктов:

Один изомер: 2,57{м, 4Н)3.52 (1Н), 3,877 (т,1Н) 5,362 (с,2Н) 6,531 (с. 1Н) 7,05-7,40 (м, 15Н)9.567(с,1Н).

Другой изомер: 2,375 (м,4Н)3,858{т,1Н) 5,253 (с, 2Н) 7,01-7,36 (м, 16н) 9.441 (с,1Н).

Пример 8. 1-{4-Хлорбензол)-4-{3,3-ди- фенилпропил)-1 Н-имидазол и 1-(4-хлорбен- зол)-5-(3,3-дифенилпропил}-1 Н-имидазол. Соединени получили аналогично соединени м в примере 7 из 4-(3,3-ди- фенилпропил)-1Н-имидазола и 4-хлорбен- зилхлорида.

1Н ЯМР продуктов:

Один изомер: 2,48 (м,4Н) 3,934 (т,1Н) 4,999 (с,2Н) 6,514 (с,1 Н) 7,0-7,3 (м,14Н) 7,517 (с,1Н).

Другой изомер: 2,33 (м,4Н) 3,887 (т,1Н) 4,852 (с,2Н) 6.7-7,5 (м,16Н).

Пример 9. ,6-диметилфенил}-3- (2,6-диметилфенилэтил)пентил}-1 Н-имидазол .

4 г хлоргидрата 1-бензил-5-{5-(2,6-диме- тилфенил) -3-гидрокси-3-(2,6-диметилфени- лэтил)пентил -1 Н-имидазола и 20 г бисульфата кали объединили и смесь 6 ч нагревали при 150°С. Добавили этанол (40 мл) и смесь профильтровали. Добавили 20 мл концентрированной сол ной кислоты и смесь гидрогенизировали, использу катализатор палладий на угле (10%). пока поглощение водорода не прекратилось. Реакционную смесь профильтровали, добавили воду и смесь сделали щелочной при помощи едкого натра. Продукт затем экстрагировали в толуоле, промыли водой и испарили до сухости. Остаток, который вл етс продуктом как основанием, преобразовали в нитрат при помощи азотной кислоты в воде. Т.пл. 147-150°С.

Пример 10.4-{3,3-бис(3,5-диметилфе- нил)пропил -1 Н-имидазол.

а) 1 -бензи -5-{3,3-бис-(3,5-диметилфе- нил)3- гидроксипропил}- Н-имидазол.

1,06 г стружек магни покрыли 30 мл сухого тетрагидрофурана. В смесь после этого добавили по капл м раствор 5-бром- кислоты (8.14 г)в 10 мл сухого тетрагидрофу- рана с такой скоростью, что поддерживалась плавна реакци . После добавлени реакционную смесь дефлегмировали 1 ч и охладили до комнатной температуры . После этого реакционную смесь по капл м добавили в раствор этилового эфира 1-бензил-5-имидазолпропионовой кислоты ( 5 г) в 40 мл тетрагидрофурана при 60°С. После добавлени реакционную смесь дефлегмировали 2 ч, охладили и вылили в холодную воду. Тетрагидрофуран испарили и в раствор добавили концентрированную сол ную кислоту. Раствор охладили, добавили такой же эфир и осадок, который содержит продукт в виде хлористоводородной соли, удалили фильтрацией, промыли и обезводили . Выход 4.1 г. Т.пл. 120-124°С.

б) 1-Бензил-5- 3,3-бис(3,5-диметилфе- нил)пропен-2-ил}-1 Н-имидазол.

4 г 1-Бензил-5- 3,3-бис(3,5-диметилфе- нил) -3-гидроксипропил}-1Н-имидазола растворили в 30 мл этанола и добавили 2 мл концентрированной сол ной кислоты. Реакционную смесь затем дефлегмировали 4 ч и испарили до сухости. Остаток, который вл етс продуктом, рекристаллизовали из этилацетата.

Выход 3,1 г. Т.пл. 170-176°С.

В соответствии с описанной в примере процедурой получили следующие замещенные производные:

1-бензил-5-(3,3-дифенилпропен-2-ил)- 1Н-имидазол, хлоргидрат, т.пл, 173-175°С;

1-бензил-5-{3,3-бис(2-метоксифенил)п ропен-2-ил}-1 Н-имидазол, хлоргидрат, т.пл. 191-194°С;

1-бензил-5- 3,3-бис(3-метоксифенил)п - ропен-2-ил}-1 Н-имидазол, хлоргидрат, т.пл, 132-135°С;

1-Бензил-5-{3,3-бис(4-метоксифенил)п- ропен-2-ил}-1 Н-имидазол хлоргидрат, т.пл. 157-163°С;

1 -бен зил-5- 3,3-бис(2,3-ди метилфен ил) пропен-2-ил)-1 Н-имидазол, хлоргидрат.

1Н ЯМР (как основание) 2,055 (с,ЗН) 2,159 (с.ЗН) 2.251 (с.бН) 3,467 (д,2Н) 4,781 (с,1Н)5,281 (с,2Н)5,761 (т.1Н)б.8-7,4(м,12Н) 9,97 (с, Ж).

1-бензил-5-{3.3-бис(2-метилфенил)про- пен-2-ил -1 Н-имидазол, гидрохлорид, т.пл. 84-87°С;

1-бензил-5- 3,3-бис(3-метилфенил)про- пен-2-ил}-1 Н-имидазол, гидрохлорид, т.пл. 115-117°С.

c)2-бензил-5- 3,3-бис(3,5-диметилфе- ил)пропил -1 Н-имидазол 1-бензил-5- 3,3- бис(3,5-диметилфенил)пропен-2-ил -1 Н-ими- дазол гидрохлорид растворили в этаноле и добавили в смесь каталитическое количество Pd/C (10%). Реакционную смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода до тех пор, пока не прекращаетс поглощение водорода . Смесь профильтровали и фильтрат выпарили досуха. Остаток, который представл ет собой целевой Продукт, очистили с помощью испарительной хроматографии, использу в качестве элюента смесь мети- ленхлорида с метанолом.

Таким же способом получили: 1-бензил-5-{3,3-бис(3-метоксифенил)п- ропи }-1 Н-имидазол гидрохлорид, т.пл. 165-167°С и 1-бензил-5- 3,3-дифенилпро- Н-имидазол гидрохлорид, т.пл. 160- 1626С.

d)4-{3,3-бис(3,5-д иметилфе нил)п ропил}- 1 Н-имидазол

20 г 1-бензил-5-{3,3-бис(3.5-диметилфе- нил)пропил -1 Н-имидазол гидрохлорида гидрировали в смеси 30 мл 2 н. сол ной кислоты и 10 мл этанола при 80°С, использу Pd/C в качестве катализатора (10%). Когда поглощение водорода прекратилось, реакционную смесь охладили, профильтровали и выпарили досуха. Затем добавили воду и подщелачили смесь с помощью едкого натра. Продукт затем экстрагировали до этилацетата, который промыли водой, обезводили с помощь сульфата натри и выпарили досуха. Остаток представл л собой целевой продукт в виде основани и его превратили в соль сол ной кислоты в этила- цетате, использовав безводную сол ную кислоту. Выход 0,6 г, т.пл. 101-105°С.

1Н ЯМР: 2.247 (с. 12Н) 2,2-3,7 (м,4Н) 3,798 (т.1 Н) 4,788 (с,2Н) 6,8-7.2 (м,6Н) 7,214 (с,1Н)8,715(с,1Н).

Таким же способом получили следующие соединени :

4-{3,3-бис(2.3-диметилфенил)пропил}- 1 Н-имидазол

Н ЯМР (как основание): 2.097 (с,6Н) 2,260 (с, 6Н) 2,3 (м,2Н) 2.6 (м,2Н) 4.389 (с,1 Н) 6,0 (с,1Н) 6,712 (с,1Н) 7.011 (с,6Н) 7,508 (с,1Н).

4-{3,3-бис(2-метоксифенил}лропил -1Н -имидазол, гидрохлорид, т.пл. 194-196°С;

4-{3,3-бис(3-метоксифекил)пропил -1Н -имидазол

Н ЯМР (как основание);

2,5 (м,4Н) 3,747 (с,6Н) 3.862 (т, 1 Н) 6,6-7,3 (м,9Н) 7,498 (с,1Н) 8,165 (с,1Н);

4-{5-(2,6-диметилфенил)-3-гидрокси-3-( 2,6-диметилфенилэтил) -пентил -1 Н-имидазол , гидрохлорид, т.пл. 178-180°С;

4-{3,3-бис(4-метоксифенил)пропил -1Н -имидазол.

fH ЯМР (как основание): 2,5 (м.4Н) 3,744 (с,6Н) 3,815 (т,1Н) 6,1 (шир.полоса, 1Н), 6,732-7,171 (м,9Н)7.489(с,1Н);

,3-бис{4-мети л фе н и л)п роп ил }-1 Н-имидазол .

1Н ЯМР (как гидрохлорид): 2.260 (с,6Н) 2,5 (м,4Н) 3,879 (т,1Н) 4,907 (с,2Н) 6,9-7,2 (м.9Н)8,727(с,1Н).

Пример 11. 1-Бензил-5- 3,3-бис(4-ме- тилфенил)пропен -2-ил}-1 Н-имидазол.

В сухую пробирку поместили 4,8 г (0,2 моль) NaH (промыли свободно от масла из циклогексана). На него по капл м вылили 100 мл безводного диметилсульфоксида. Реакционный сосуд нагревали при 80°С до прекращени выделени водорода. Полученный раствор метилсульфинилкарбанио- на охладили на водно-лед ной бане и добавили к нему 54,1 г 3-(1-бензил-5-имида- зол)-пропилтрифенилфосфобромида в 200 мл

диметилсульфоксида. Реакционную смесь6) ,3-бис(2-метилфенил)-3-гидрозатем перемешивали при комнатной темпе-ксипропил}- Н-имидазол,

ратуре в течение 0,5 ч и добавили в нее7)4-{3,3-бис(4-хлорфенил}-пропен-2-ил малыми порци ми 23 г 4,4 -диметилбензо-1 Н-имидазол,

фенона. Реакционную смесь перемешивали5 8) ,3-бис(2-метилфенил)пропен-2при комнатной температуре 1 ч и дистилли-ил}-1 Н-имидазол,

ровали часть диметилсульфоксида. Остаток9) ,3-бис(2-метилфенил)пропил -1Нвылили в воду, которую подщелачивали ед-имидазол,

ким натром. Продукт экстрагировали из то-10) 1-бензил-5-(3,3-дифенилпропил)-1Нлуола , промыли водой, обезводили с10 имидазол,

помощью сульфата натри и выпарили досу-11) .3-бис(3-метилфенил)пропил ха . Остаток, который представл л собой сы-1 Н-имидазол,

рой продукт в виде основани , превратили12) ,3-бис(3-метилфенил)пропен-2в гидрохлорид в этилацетате. Выход 32 г,ил}-1 Н-имидазол,

т.пл. 216-220°С.15 13) ,3-бис(3-метоксифенил)пропил}1Н ЯМР: 2,289 (с,ЗН) 2,370 (с,ЗН) 3,4671 Н-имидазол,

(д.2Н) 4,764 (с,1Н) 5,302 (с,2Н) 6,030 (т,1Н)14) ,3-бис(2,3-диметилфенил)про6 ,8-7,4 (м,9Н) 8,9 (с, 1Н).пил}-1 Н-имидазол,

Способность соединений по изобрете-15) 1-бензил-5- 3,3-бис(3-метоксифению подавл ть выработку ароматазы иссле-20 нил)пропил}-1 Н-имидазол,

довали in vitro по известной методике.16) 1-бензил-5- 3,3-бис(3-метоксифеИспользовали ароматазу человека. Фер-нил)пропен-2-ил -1 Н-имидазол,

мент приготовили из плаценты человека, бо-17) ,3-бис{3,5-диметилфенил)прогатой этим ферментом. С помощьюпил -1 Н-имидазол,

центрифугировани получили микросома ль-25 18) 4-{3,3-бис(4-метоксифенил)пропил ные фракции 000000 х г осадок). Препарат1 Н-имидазол,

использовали без дополнительной очистки.19) ,3-бис(3-фторфенил)пропил}-1НИспытываемые соединени добавили вме-имидазол,

сте с 100000 dpm 1,2/ЗН/-андростен-3,17-20) 1-бензил-5-(3,3-дифенилпропен-2- диона и вырабатывающей NAOPH30 ил)-1 Н-имидазол. системой. Концентрации испытываемых соединений были 0,001, 0,01, 0,1 и 1,0 мМ.8 таблице приведены данные подавле- Инкубирование проводили при 37°С 40 мин.ни выработки ароматозы у человека с no- Введение 1,2/ЗН/-андростен-3,17-дионамощью испытываемых соединений. ИК-10, привело к восстановлению ЗНзО. Насущен-35 ИК-50 и ИК-90 представл ют собой конченные тритием воду и субстрат легко отдел литрации, при которых выработка фермента с помощью миниколонки Sep-Pak, котора подавл етс на 10%, 50% и 90% соответст- адсорбирует стероиды, но пропускает сво-вен но.

бедную воду. Радиоактивность определ лиСуточна доза препарата одному пацис помощью жидкого сцинтилл ционного40 енту колеблетс от 20 до 200 мг.

счетчика. Подавление выработки ароматазыТоксичность производных имидазола

оценили путем сравнени ЗНаО-радмоак-по изобретению изучали на крысах. В кажтивности обработанных ингибитором об-дои группе было по 5 женских особей крыс,

разцов с контрольными образцами, которыекоторым давали препарат в течение 8

не содержали ингибитор. ИК-Ш, ИК-50 и45 дней. Препарат вводили в рот в дозе

ИК-90 - это концентрации препарата, кото-10 м г/кг/день. Испытывали 4-(3,3-диферые подавл ют активность фермента нанилпропен-2-ил}-1 Н-имидазол, 4-{3,3-дифе10% , 50% и 90%, соответственно. Эти кон нилпроп и л)-1 Н-имидазол,

центрации представлены в таблице.4-{3,3-бис(2-метилфенил)пропил}-1 Н-имидаИспытываемые соединени :50 зол, 1-бензил-5-(3,3-дифенилпропил)-1Н1 )4-{5-{2,6-диметилфенил)-3-гидрокси-имидазол и 1-бензил-5-(3,3-дифенилпропен- 3- (2,6-диметилфенилэтил)пентил -1Й-ими-2-ил)-1 Н-имидазол. Животных наблюдали дазол,ежедневно. Их взвесили до и после периода

2)4-{3,3-бис(4-хлорфенил)-3-гидроксип-введени препаратов. Органы подвергали ропилНН-имидазол,55 макроскопическому исследованию при

3)4-(3,3-дифенил-3-гидроксипропил)-вскрытии. Печень, матку и ичники взвеси- 1 Н-имидазол,ли. Никаких повреждений не было. Вес во

4)4-{3,3-дифенилпропен-2-ил)-1Н-ими-всех группах был нормальный. В тех груп- дазол,пах, где животные получали 4-(3.3-дифе5 )4-(Э,3-дифенилпропил)-1 Н-имидазол.нил-пропен-2 ИЛ)-1 Н-имидазол и

1-бензил-5-(3,3-дифенил-пропен-2-ил)-1Н- имидазол. наблюдалось незначительное подн тие покровного волоса, веро тно как результат фармакологического воздействи лекарств. Никаких вызванных лекарствами отклонений в весе органов и макроскопической патологии не наблюдалось. Итак, все испытанные соединени были толерантны. Известен аминоглютетимид, имеющий следующую структуру:

NО

(}KH2CH2C-OR N

R

J

где R имеет указанные значени ;

R - алкил. или соответствующий амид 4{5}-имидазолпропионовой кислоты с реактивом Гринь ра формулы

01

-NH

О

V Н

ю

Было испытано его действие по ингиби- рованию ароматазы по той же методике, что использовалась при испытании полученных соединений, и найдено, что величина ИК-50 дл аминоглютетимида составл ет 300 мкмОлей/л. Соединени по изобретению обычно имеют лучшие величины ИК-50 и вл ютс более селективными, чем аминоглютетимид .

Claims

Формула изобретени Способ получени замещенных имида- эолов общей формулы

N

VCHrCHRrCRs- Nv

Ь1

V

где Ri. R2. R I и R a, которые могут быть одинаковыми или различными, - И, СНз, QzHs. ОСНз или галогеном;

R -Нили

-СН

где RS - Н, СНз или галогеном;

R4-H;

Rs H или ОН, или RA и RS, вз тые вместе, образуют св зь, и X и У, которые могут быть одинаковыми или различными, представл ют собой св зь или пр мой алкил С1-2, или их нетоксичных фармацевтически приемлемых аддитивных солей, о т - л и чающийс тем, что ввод т в реакцию алкиловый эфир 4(5)-имидазолпропионовой кислоты формулы

15

Х-МдНсИ

где RI и R2 имеют указанные значени ;

Hal - галоид, с получением соединени формулы

NО

(СН2СН2С-Х- N

R

которое затем ввод т в реакцию с другим реактивом Гринь ра формулы

к;

R.®-Y-MgH01

где R 1, R 2 и У имеют указанные значени , полученное соединение формулы

N

ОN А

ОН

сн2сн2с-х

где R , Ri, R2, R 1, R 2, X и У имеют указанные 50 значени , дегидратируют дл получени соединени формулы

N

{jKHrCH C-X NY

R

где R ( Ri, R2. R 3, , X и У имеют указанные значени , который гидрируют дл получени соединени

N

{VCH2-CH -CH-X- Nу

,

где R, Ri, R2, R I, . X и У имеют указанные значени ; и необ зательно, когда R, вл етс Н, ввод т этот продукт в реакцию с силь и

R, R2

ным основанием, а затем с бензилгалоидом 15 rAeRi, R2, R I, . Rs, Хи Е имеют указанные формулызначени .

R 2 -CH2Hcn

где RS имеет указанные значени ;

Hal - галоид, и получают соединение формулы N

сн2сн2-сн-

Ni

R, R2

rAeRi, R2, R I, . Rs, Хи Е имеют указанные значени .