SU1380614A3 - Способ получени производных арилтиазолов или их хлористоводородных или бромистоводородных солей - Google Patents

Способ получени производных арилтиазолов или их хлористоводородных или бромистоводородных солей Download PDF

Info

Publication number
SU1380614A3
SU1380614A3 SU853884505A SU3884505A SU1380614A3 SU 1380614 A3 SU1380614 A3 SU 1380614A3 SU 853884505 A SU853884505 A SU 853884505A SU 3884505 A SU3884505 A SU 3884505A SU 1380614 A3 SU1380614 A3 SU 1380614A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
mixture
mmol
singlet
damage
ulcer
Prior art date
Application number
SU853884505A
Other languages
English (en)
Inventor
Алан Рейтер Лоренс
Original Assignee
Пфайзер Инк,(Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк,(Фирма) filed Critical Пфайзер Инк,(Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1380614A3 publication Critical patent/SU1380614A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C277/08—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted guanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/28—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to cyano groups, e.g. cyanoguanidines, dicyandiamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/175—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/227—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

Изобретение касаетс  производных арилтиазолов (AT), в частности соединений общей формулы 1 R,R2,N - C(NHj) где К - -С СН CH-S, X - CR N, при а) X - Н; RI - пр мой или изо-С.j - -алкил; фенил; группа RjRjAr-(CH)„; п 1,2, 3, 4;R } одинаковые или разные, Н, F, С1, CHjO; Ar - фенил, нафтил, фурил, тиенил, пиридил, ти- азолил, имидазолил; С -алкил , R,-H или б) X-S г; R,-H- гексил; , NHj; , которые, как противо звенные средства,могут быть использованы в медицине.Цель - создание новых активных веществ указанного класса с широким спектром дей- стви . Их синтез ведут из соединений формулы II и. Ill - С (NH) -NH - C(S)NHj (II); Hal - СИ, -С (0)К (III), где К, R,, R, - указаны выше; Hal - хлор или бром, в среде инертного растворител  при 50-60 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде НС1 или НВг-солей, преимущественно последней. В качестве растворител  целесообразно использовать ацетон или диметилформамид. Новые вещества обладают дополнительным цито- защитным действием при дозе 30 мг/кг без токсического эффекта, доза инги- бировани  пептических  зв составл ет 0,1-2 мг/кг (орально). 2 з.п. ф-лы, 8 табл. СО 00 00 о о: 4

Description

Ы
Изобретение относитс  к способу получени  новых производных арилтиа- золов общей формулы
N II
.,
или их хлористоводородных или бро- мистоводородных солей, где при X, равном NH, R, - пр мой или разветвленный (С4-Сз)алкил, фенил или группа (R,)tАг(СН,)„,где п - целое число от 1 до 4; RS - одинаковые или различные и означают Н, F, С1, Аг - остаток фенила, нафтила, фури- ла, тиенила, пиридила, тиазолила, имидазолила; F 4 Н, (С ,-0 4)-алкил, , при X, равном S, R, - н-гек- сил; Р.-метил, R,-водород.
Эти новые соединени  обладают активностью как средства, преп тствую- шие секреции, антагонисты гистамин- -Н рецептора и/или как ингибиторы образовани   звы желудка, вызываемой алкоголем. Соединени  могут быть использованы дл  ингибировани  (т.е. предотвращени  и лечени ) пепсиновых  зв у млекопитающих, включа  человека.
Цель изобретени  - синтез новых производных арилтиазолов, обладающих антисекреторной и цитозащитной активностью.
Спектры  дерного магнитного резонанса (ЯМР) измерены дл  растворов в дейтерированном хлороформе (CDClj), дейтерированном метаноле (CDjO) или дейтерированном диметил- сульфоксиде (DMCO-d), и пиковые положени  сообщаютс  в дол х на миллион в нисход щей области (downfidd) от тетраметилсилана.
Пример 1. 2-(Ы-Гексил-ы -гуанидино )-4-(2-метилимидазол-4-)ил -тиазол дигидрохлорид.
А. К раствору 1 3,08 г (46,05 ммоль) 2-бром-1 -(2-метилимидазол-4-ил)этанол гидробромида в 150 мл ацетона добавл ют раствор 10,25 г (50,66 ммоль) 1-(н-гексилгуанил)ти- окарбамида в 50 мл ацетона, смесь нагревают с обратным холодильником 6 ч и оставл ют сто ть при комнатной температуре 16 ч. Смесь нагревают с обратным холодильником дополнительно 1 ч, охлаждают и продукт
собирают, что дает 19,44 г (98%) желтого твердого вещества (двубро- мистоводородна  соль). Раствор ют ее
5 в 300 мл воды и добавл ют к раствору 20,59 г (166 ммоль) натри  карбоната моногидрата в 200 мл воды. После 15 мин сто ни  твердое вещество отфильтровывают и промывают во0 дои. Влажное вещество раствор ют в 400 мл ацетона, фильтруют дл  удалени  нерастворимого материала и фильтрат обрабатывают 8 мл 37%-ной (по весу на объем) концентрированной
5 хлористоводородной кислоты. Подкисленную смесь перемешивают 1,5 с, фильтруют и собранное твердое вещество высушивают, что дает 16,31 г светло-желтого твердого вещества. Раст0 вор ют его в 50 мл метанола, обрабатывают активированным углем и фильтруют через диатомитовую землю. Фильтрат разбавл ют изопропиловым эфиром и твердый осадок собирают фильтрова - нием и высушивают, что дает 11,5 г (66%) целевого продукта в виде светло-желтого порошка, т.пл. 303-305°С. Масс-спектр (т/е): 306 (М); Н-ЯМР (DMCO-d), доли на млн. (дельта):
0 0,7-1,8 (мультиплет, 11Н); 2,70 (син- глет, ЗН); 3,25 (мультиплет, 2Н); 7,83 (синглет, 1Н); 8,03 (синглет, 1Н); 8,6 /мультиплет, ЗН).
5 Вычислено, % С 44,32; Н 6,38; N 22,15.
С,4 2НС1 Найдено,%: С 43,83; Н 6,29; N 21,89.
0 В. Повтор ют указанную выше процедуру ,име  114 мг (0,71 ммоль) 4- -хлорацетил-2- метилимидазола, 114 мг (0,71 ммоль) 1-(н-гексилгуанил) ти- окарбамида и 8 ммоль хлористого во- 5 дорода в 7 мл ацетона, 65 ч нагревают с обратным холодильником и получают целевой продукт в виде порошка рыжевато-коричневого цвета, выход 36%. Пример 2. Примен   соотQ ветствующий п-замещенный гуанилтиог- карбамид взамен 1-(н-гексилгуанил) тиокарбамида по методике примера 1 получают соединени  формулы (1а) в виде солей, получаемых присоединениг ем кислоты SKjNH
СН,
31380614
Значени  R и характеристики соед
единений приведены в табл.1.
Таблица 1
Э L /HirL tl
CH,(CHj)j-CHсн .
CHj(CH,)4
CHjCCH,),
CH,(CH,)j
снесен,).
g СН,(СН,)-,
CH,(CH)j
iCHj(CH,),-CHсн .
2HBr208-209
СНз(СН, )5-СН/
сн.
2HBr X 174-176334
X H,0
kC.HS
2HBr X X 1,5 X X H,0
1CtEgCHj
2HBr273-275
mC HjCCH,)
2HBr 290-292 326
(CH,),
2HBr X 264-266 X H,0
C HsCCH.,)
2HBr259-261
pA-CIC H CH,
2HBr297-298
q4-CiqH4(CH), 2HBr268-270
Продолжение табл.1
320
70
298
312
340
354
346
360
Ьромистоводородные соли получают, примен   48%-ную бромистоводород- ную кислоту взамен, хлористоводородной кислоты.
Продолжение табл.1
Фнз1жо-хииическуте свойства формулы ( I ) , полученные по ме3-С1С (,Н4С1ЦСН,
(2НВг)
296-298
,СН.
(2НВг)
298-300
t-C,H9 (2НВг)
СИ,
226-228
4-Имидазолил CHj (СИ,,), (ЗНВг)
300-302
5-Метнл-2- СН, -фурил
240-242
(СНз)г C(CH)j СН,, («21КЛ)
280-282
2-Фурил (СИ ) г CHj (2НВг)
258-260
тодике примера 1 , приведены в табл. 2.
Таблица 2
Пример 3, 2-(Ы-н-Гексил-Ы - -гуанидино)-4-(имидазол-4-ил)тиазол дигидробромид (R, H-CjH , R, Н).
Раствор 511 мг (4,64 ммоль) 4-аце тилимидазола в 6 мл уксусной кислоты обрабатывают 1 мл (9 ммоль) 48%-ной бромистоводородной кислоты и затем 741 мг (4,64 ммоль) брома в 4 мл уксусной кислоты. Смесь перемешивают при 50 С 4 ч, добавл ют 939 г (4,64 ммоль) 1-(н-гексилгуанил) ти- окарбамида и перемешивание продолжают 20 ч при 50°С. Охлажденную реакционную смесь разбавл ют ацетоном и фильтруют, что дает 735 мг (35%) указанного в заголовке соединени  в виде белого порошка, т.пл. 254 - 255°С. Масс-спектр (т/е): 292 (); Н-ЯМР (DMCO-d), доли на млн. (дель
1380614
12 Продолжение табл. 2
та): 0,7-1,9 (мультиплет, 11Н), 3,5 (мультиплет, 2Н); 7,87 (синглет, 1Н); 8,25 (синглет, 1Н); 8,6 (синглет, широкий, ЗН); 9,28 (синглет, 1Н).
Вычислено,% С 34,37; Н 4,88; N 18,50.
С,зН,,Н,5 2НВг
Найдено,%: С 34,24; Н 5,01; N 18,48.
Пример 4, 2-(Н-н-гексил-Н - -гуанидино)-4-(2-этилимидазол-4-ил) тиазол дигидрохлорид (R , ; R, Н; R С,Н,.).
Повтор ют методику предыдущего примера, однако исход т из 1,45 г (10,5 ммоль) 4-ацетил-2-этилимида- зола, до добавлени  эквимолекул рного количества 1-(1 -гексилгуанил) ти- окарбамида перемешивают 6 ч при 50°С, и после добавлени  20 ч при . Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме до снропа, раствор ют ацетоном и охлаждают, что дает 1,58 г (31%) рыжевато-коричневого твердого вещества. Обрабатывают его насыщенным водным раствором бикарбоната натри , экстрагируют этилацетатом, экстракты высушивают, концентрируют и остаток очищают колоночной.хро- матографиер на силикагеле. Фракции продукта соедин ют, концентрируют до масла, раствор ют в 100 мл этанола и обрабатывают 2 мл 37%-ной хлористоводородной кислоты. После выпари- вани  в вакууме получают желтое твердое вещество, которое растирают в порошок с ацетоном, фильтруют. Получают 776 мг (19%) рыжевато-коричневого порошка. Масс-спектр (т/е): 320 (M-); MI-ЯМР (DMCO-d,), доли на млн. (дельта): 0,7-2,0 (мультиплет, 14Н); 3,05 (квартет, 7 Гц, 211); 3,5 (мультиплет, 2Н), 7,88 (синглет, 1Н) 8,02 (синглет, 1Н); 8,7 (мульти- плет, ЗН).
Вычислено, С 45,80; Н 6,66; N 21 ,37.
С 2НС1
11айдено,%: С 45,42; Н 6,61; N 21 ,10.
При мер 5. 4-(2-Аминотиа- зол-4-ил)-2-(1-н-гексил-З-гуаниди- но)тиазол (R, ,; R Н;
R 4 Н,).
А. 2-Амино-4-бромацетилти&зол
гидробромид.
К суспензии 1,11 г (5,0 ммоль) 2-амино-4-ацетилтиазол гидробромида, приготовленного из 1-бром-2,3-бутан- диона и тиокарбамида в 50 мл уксусной кислоты, добавл ют 5 капель А8%- ной бромистонодородной кислоты и 799 мг (5,0 ммоль) брома и смесь нагревают при 60 С 4 ч. Продукт, выпавший в осадок, собирают фильтрованием , промывают уксусной кислотой и ацетоном, что дает 1,32 г (88%) светлого , рьшевато-коричневого порошка, т.пл, 198 С (разложение без плавлени ) .
Масс-спектр (т/е): 220 (М ), 222 (h- + 2); Н-ЯМР (DMSO-d ) , доли на млн. (дельта): 4,83 (синглет,2Н); 9,27 (синглет, 1Н).
Вычислено,%: С 19,88; Н 2,00; N 9,28.
CjHsN-jOSBrHBr
п n 5
с
Q с
0
0
Найдено,%: С 20,33; Н 2,04; N 9,28.
В, Смесь 1,316 г (4,35 ммоль) 2-амино-4-бромацетилтиазола гидробромида и 880 мг (4,35 ммоль) 1-(н- -гексилгуанил) тиокарбамида в 44 м.п диметилформамида нагревают при 60 С 4 ч. Охлажденную реакционную смесь концентрируют в вакууме до масла, которое подщелачивают добавлением 10%-ного раствора карбоната натри  и экстрагируют этилацетатом. Высушенный экстракт фильтруют, концентрируют в вакууме и остаток дважды хро- матографируют на колонках с силика- гелем, отмывают из адсорбента 9:1 хлороформ с метанолом. Очищенный продукт извлекают выпариванием растворител , экстрагируют этилацетатом и обрабатывают избытком газообразного хлористого водорода. Полученное твердое вещество собирают и промывают этилацетатом, что дает 640 мг (37%) целевого продукта в виде бесцветно- го порошка. Т.пл. 205-207°С (разложение ). Масс-спектр (т/е): 324 (М); Н-ЯМР (DMCO-dj), доли на млн, (дельта ): 0,89 (мультиплет, ЗН); 1,32 (мультиплет, 6Fi); 1,60 (мультиплет, 2Н); 3,44 (мультиплет, 2Н); 7,36 (синглет, 1Н); 7,80 (синглет, 1Н); 8,63 (синглет, широкий, 2Н); 8,92 (синглет,широкий, 1Н),
Вычислено,%: С 39,29; Н 5,58; N 21,15.
С,зН,„Г1,5,-2НС1
Найдено,. %: С 38,39; Н 5,56; N 21,09,
Пример 6, 2-(1-н-Гeкcил- гyaнидинo)-4-(2-мeтил-тиaзoл-4-ил) тиазол (R, ,, ; R ,j - П; R CHj),
А. 2-Ацетил-З-метилтиазол гидробромид .
Раствор 1,13 г (15,0 ммоль) ти- ацетамида и 2,47 г (15,0 ммоль) 1- -бром-2,3-бутандиона в изопропаноле перемешивают при комнатной температуре 10 дней. Продукт, выпавший в осадок, собирают фильтрованием и промывают изопропанолом, что дает 0,619 г (18%) бесцветного порошка. Выпаривание фильтрата и растирание в порошок полученного твердого вещества с ацетоном приводит к 2,329 г (70%) желтоватого порошка. Т.пл, 200 С (возгон етс ). Масс-спектр (т/е): 1,41 (К); Н-ЯМР (DMCO-d«),
15
доли на млн. (дельта); 2,60 (син- глет, ЗН); 2,78 (синглет, ЗН); 8,42 (синглет, 1Н).
Вычислено, %: С 32,44; Н 3,63; В 6,31.
HBr
Найдено, %: С 32,41; Н 3,71; N 6,29.
В. 4-Бромацетил-2-метилтиазол гидробромид.
Суспензию 828 г (3,73 ммоль) 4-ацетил-2-метилтиазола гидробромида в 37 мл уксусной кислоты обрабатывают 4 капл ми 48%-ной бромистово дородной кислоты и 596 мг (3,73 ммоль брома и смесь подогревают до бО С. После 3 ч выдерживани  при этой температуре смесь охлаждают до комнатной температуры, добавл ют затравочный кристалл и оставл ют сто ть на всю ночь. Выпавший в осадок продукт собирают, промывают уксусной кислотой и высушивают, что дает 1,01 г (90%) коричневых кристаллов, т.пл. 187-189°С. Масс-спектр (т/е): 219 (1-Г); 221 (М + 2); Н-ЯМР (DMCO-dj), доли на млн. (дельта): 2,77 (синглет, ЗН); 4,82 (синглет, 2Н); 8,30 (синглет, 1Н).
Вычислено, %: С 23,94; Н 2,34; N 4,65.
CjHjNOS Br
HBr С 23,/1; H 2,30;
Найдено, % N 4,51.
С. Смесь 960 мг (3,19 ммоль) 4- -бромацетйл-2-метилтиазол гидробромида , 645 мг (3,19 ммоль) 1-(н-гек- силгуанил)тиокарбамида и 32 мл ди- метилформамида нагревают при 60°С 4 ч. Охлажденную смесь разбавл ют этиловым эфиром, осадок собирают, что дает 801 мг (52%) не вполне белго порошка. Перекристаллизаци  дает 332 мг (21%), т.пл. 160-162 С. Масс спектр (т/е): 323 (М), Н-ЯМР (DMCO-dj), доли на млн. (дельта): 0,7-2,0 (мультиплет, 11Н); 2,75 (сиглет , ЗН); 3,43 (мультиплет, 2Н); 7,60 (синглет, 1Н); 7,98 (синглет, 1Н); 8,55 (синглет, широкий, 2Н); 8,90 (синглет, широкий 1Н).
Вычислено, %: С 34,64; Н 4,78; N 14,43.
C,«H,, ,. 2НВг
Найдено, %: С 34,26; Н 4,68; N 14,28.
В приведенных ниже примерах привод тс  методики получени  промежу380614
16
точных продуктов, используемых при получении исходных реагентов и целевых продуктов.
Пример 7. Общий способ получени  N-замещеиных-3-цианогуани- динов (препарат А).
Ы-замещенные З-пианогуанидины получают по схеме:
R,R,NH
+ HN(CN), R,R NC NCN
/ NH.
(i) 1-н-Гексил-З-цианогуанидин (R, „; R, H).
Смесь 13,8 г (0,10 ммоль) н-гек- силамина гидрохлорида ,8,9 г (0,125 ммоль) дицианимида и 75 мл н-бутанола перемешивают при нагревании с обратным холодильником 3 ч. Затем смесь охлаждают,фильтруют дл  удалени  остаточной соли и фильтрат выпаривают до сиропа и кристаллизуют из диоксана. Масс-спектр (т/е): 169 молекул рного иона.
(ii) Следующие N-замещенные 3-ци- аногуанидины указанной далее формулы , приведенные в табл.3, получаютс  из соответствующего амина R,R2NH по указанному вьпие способу.
R.P.C NCN NH
35
Таблица J
40
45
50
н-Гептил н-Октил
Н Н Н
183
197 160
Продолжение табл.3,
(iii) Примен   подход щий амин и дицианимид, NH(CN), указанным способом получают соответствующие соединени  R. NCN, указанNH .
ные в табл.4.
Таблица 4
R,
ПА
снесен,)э
(СН,),СН(СИг)-,
н
Пример 8. Получение N-заме щенных гуанилтиокарбамидов (препарат В) ,
Общий способ получени  N-замещен ных гуанилтиокарбамидов заключаетс  в следующей реакции:
R, - С NCN 1Ц8 - NH,
SS
R, N CN11,; v R,RjN - С NHC NH NH -;NH
10
(i) 1-(и-гексилгуанил) тиокарба- мид (R, ,5; R, Н).
В смесь 4,5 г (0,027 ммоль) 1-н- 5 -гексил-3-цианогуанидина , 75 мл метанола и 0,5 мл диэтиламина ввод т путем барботировани  газообразный сероводород в течение 8 ч. Смесь перемешивают всю ночь при комнатной температуре, затем снова пропускают сероводород 6 ч и оп ть перемешивают всю ночь. На данном этапе присутствие исходного материала в реакционной смеси регистрируют по- 15 средством тонкослойной хроматографии. Смесь нагревают с обратным холодильником при одновременном барботиро- вании сероводорода дополнительно
6ч и нагревание с обратным холодиль- 20 НИКОМ продолжают всю ночь. Растворитель вьшаривают в вакууме и остаток очищают по способу мгновенной (flash) хроматографии. Дл  вымыва-- ни  из адсорбента используют смесь
25 9:1 хлороформ: метанол, что дает 4,49 г продукта. асс-спектр (т/е) : 202 ().
(ii) Иначе препарат В можно получить по способу Кутлера и Калита,как
30 по снено далее дл  1-(бензилгуанил) тиокарбамида.
К раствору 6,73 г (38,6 ммоль) 1-бензил-3-цианогуанидина в 100 мл метанола добавл ют 2 мл диэтиламина, смесь охлаждают до 0°С и насыщают газообразным сероводородом. Охлажденный раствор перенос т в реактор высокого давлени  из нержавеющей стали, герметично закрывают его и нагревают при 80°С 48 ч. Затем смесь перенос т в колбу, прадувают азотом дл  удалени  избытка сероводорода и растворитель выпаривают в вакууме. Получающеес  остаточное масло очидс щают мгновенной хроматографией (силикагель), отмывают из адсорбента 20:1 смесью хлороформа с метано- . лом и получают 3,06 г продукта в виде светло-желтого масла. Масс- спектр (т/е): 209 (И).
(iii) Другие 1-замещенные 3-ци- аногуанидины, указанные в примере
7в части (ii), превращают в N-замещенные гуанилтиокарбамиды
S 55«
формулы NCNH, по указанN14 ным выше способам (табл.5):
35
40
50
19.13806
Таблица 5
Пример 9. Получение 2-окси- метил-4-бромацетилимидазол гидробромида (препарат С).
(i) З-Бром-А-этокси-З-бутен-2-он.
Смесь 400 мл абсолютного этанола и 60 мл толуола нагревают с обратным холодильником и 20 мл азеотропа удал ют посредством отделител  по Дину - Старку. К этанол-толуоловому раствору добавл ют 33,0 г (0,2 ммоль) 3- -бром-4-окси-3-бутен-2-она и продолжают нагревание с обратным холодильником 2 ч. За это врем  три равные доли по 20 мл этанол-толуола удал ют через отделитель. Раствор сокращают в объеме в вакууме, что дает 38,6 г (100%) 3-бром-4-этокси-3-бутеи-2-она в виде подвижного масла.
14
20
0
5
0
5
0
5
0
5
0
5
Н-ЯМР (DMCO-d), доли на млн. (дельта): 8,21 (синглет, 1 fl) ; 4,23 (квартет, 2Н) ; 2,39 (синглет, 311); 1,31 (синглет, ЗИ) .
(ii) 2-Оксиметил-4-ацетилимидазол
9,7 г (0,05 ммоль) З-бром-4-это- кси-З-бутен-2-она объедин ют с 5,35 г (0,05 ммоль) оксиацетамидина гидрохлорида в 100 мл ацетона так, чтобы получилась суспензи . К суспензии при 25°С добавл ют 11,5 г (0,1 ммоль) 1,1,3,3-тетраметилгуани- дина за 5 мин. После 48 ч перемешивани  суспензию фильтруют и маточные растворы концентрируют в вакууме . Полученное масло хроматографиру- ют «а Силикагеле-60, использу  хлороформ дл  отмывки с адсорбента, что дает 1,48 г (21%) 2-оксиметил-4- -ацетилимидазола.Т.пл. 147-148 С.
Н-ЯМР (DMCO-d), доли на млн. (дельта): 7 (синглет, 1Н); 5,46 (синглет, очень широкий, 1Н); 4,5 (синглет широкий, 2Н); 2,4 (синглет, ЗН).
(iii) 1,826 г (0,013 ммоль) 2-ок- симетил-4-ацетилимидазола раствор ют в 40 мл 48%-ной бромистоводород- ной кислоты и добавл ют 2,1 г (0,013 ммоль) брома. Реакционную смесь нагревают при 80°С 2 ч, затем концентрируют в вакууме до твердого вещества. Этот материал растирают в порошок с изопропиловым эфиром, полученное твердое вещество собирают фильтрованием, промывают эфиром и высушивают , что дает 2,2 г (56%) 2-ок- симетил-4-бром-ацетилимидазола гидробромида , т.пл. 183°С с разложением.
Н-ЯМР (DMCO-d j), части на млн. (дельта): 8,8 (синглет, 1Н); 4,8 (синглет, 2х2В).
Пример 10. Получение 4-аце- тил-2-метилимидазола (препарат D).
(L) 1,2-Дихлор-1-бутен-3-он
(CHjCOC СНС1) /
. С1
Смесь 392 г (5,0 ммоль) ацетилхло рида и 1817 г (18,75 ммоль) цис, транс-1,2-дихлорэтилена в услови х безводной среды охлаждают до 0°С (ванна из ацетона с твердой углекислотой ) . К этой смеси добавл ют порци ми 734 г (5,6 ммоль) безводного хлорида алюмини . Смесь выдерживают ниже 25 С. Хлорид алюмини  промывают добавочными 606 г (6,25 ммоль)
1, -дихлорэтана . По окончании добав- охлаждающую ванну убирают и смесь иагренают с обратным холодильником (30-60°С) всю ночь. Охлажден- ную реакционную смесь выливают на лед, органический слой отдел ют, а водный слой экстрагируют 3x500 мл метиленхлорида. Соединенные органические слои энергично перемешивают, добавл ют 450 г хлорида натри  и удал ют небольшое количество выделившейс  воды. Органический слой фильтруют через диатомитовую землю (целит ) дл  удалени  неорганических со- единений, затем добавл ют к раствору 748 г (6 ммоль) натрийкарбоната моногидрата в количестве воды, достаточном дл  получени  2,5 л раствора . Образующуюс  смесь перемешивают 1,5 ч, выпавшее в осадок твердое вещество удал ют фильтрованием и промывают метиленхлоридом. Органический слой отдел ют, водную часть экстрагируют 2x200 мл метиленхлорида и со- единенные органические слои высушивают сульфатом натри . Растворитель удал ют выпариванием в вакууме и остаточное масло перегон ют, что дает 517,5 Г (74,5%) продукта в виде свет ло-желтой жидкости, т.кип. 40-52 С при В мм. Н-ЯМР (CDClj), доли на млн. (дельта): 2,50 (синглет, ЗН); 7,55 /синглет, 1Н).
(ii) 2-хлор-1,1-диметокси-3-бу- танон
CHjCOCHCH / OCHj/, J
Cl
К раствору 297 г (5,5 ммоль) ме- тилата натри  в 5 мл метанола при 0°С добавл ют слабой струей 695 г (5,0 ммоль) 1,2-дихлор-1-бутен-3-она, По окончании добавлени  смесь пере
мешивают при 0°С 1 ч, добавл ют дополнительно 54 г (1,0 ммоль) метила- та натри  и перемешивание при 0 С продолжают 1 ч. Смесь оставл ют при перемешивании при комнатной температуре на всю ночь, добавл ют еще 1 г-моль метилата натри  и продолжают перемешивание 1 ч. Смесь фильтруют (с добавлением вспомогательного средетва,способствующего фильтрованию ) дл  удалени  солей и промывают свежим метанолом. Фильтрат концентрируют в вакууме до образовани  суспензии, которую поглощают, эк 0 5 0 5 о
5
0
5
0
страгируют изопропиловым эфиром и промывают поочередно водой, насыщенным раствором бикарбоната натри  и рассолом, после чего высушивают над безводным сульфатом магни . Экстракт концентрируют в вакумме, что дает остаточное масло, которое перегон ют в вакууме. Получают основную фракцию 628 г (75%) продукта, т.кип. 66 - 75 С при 8 мм. Н-ЯМР (CDC1 j), доли на млн. (дельта): 2,33 (синглет, ЗН); 3,43 (синглет, ЗН); 3,47 (синглет, ЗН); 4,23 (дуплет, 1Н); 4,63 (дуплет , 1.Н).
(iii) а) К 500.мл диоксана добавл ют 83,5 г (0,50 ммоль) 2-хлор-1,1- -диметокси-2-бутанона, 94,5 г (1,0 моль) ацетамидина гидрохлорида с 123 г (1,5 моль) ацетата натри , затем смесь нагревают с обратным холодильником всю ночь. Охлажденную реакционную смесь фильтруют через си- ликагелевую подкладку на воронке дл  фильтровани  с пластинкой из спеченных стекл нных зерен, промыва  3500 мл диоксана. Фильтрат и промывные жидкости соедин ют и выпаривают в вакууме, что дает остаточное масло . Этот продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (600 г), отмывают из адсорбента этилацетатом. Собирают фракции по 200 нл кажда . После 16 фракций производ т отмывани  из адсорбента 95:5 этилацетатом с метанолом. Фракции 18-35 соедин ют и растворитель выпаривают в вакууме, что дает 28,82 г (46,4%) целевого продукта. Перекристаллизаци  из 1:1 этилацетат изо- пропиловый эфир дает 19,27 г (31%) кристаллов, т.пл. 132-133 С. Дополнительно 4,24 г (6,8%) получают за счет переработки маточного раствора. Н-ЯМР (CD-CD), доли на млн. (дельта ): 2,40 (синглет, ЗН); 2,43 (синглет , ЗН); 7,68 (синглет, 1Н).
(iii) b) Смесь 1,66 г (10 ммоль) 2-хлор-1,1-диметокси-З-бутанона, 1,43 г (15 ммоль) ацетамидина гидрохлорида и 2,05 г (25 ммоль) ацетата, натри  в 50 мл диоксана нагревают с обратным холодильником 24 ч. Диок- сан выпаривают в вакууме и остаточное масло обрабатывают посредством мгновенного хроматографировани  на силикагеле (40:60 этилацетат гек- сан, 40 мм), что дает три фракции. Третью фракцию -белое твердое вещест23Г
во (1,121 I ) lorrropiio хроматографн- руют (40 мм, ацетон), что дает 933 мг (75,1%) продукта в виде бкло- го твердого вещества, которое  вл етс  чистым в результате его оценки по в CDC , также посредстном тонкослойной хроматографии на силикагеле (1 п тно, 1:9 метанол/хлороформ).
Пример 11. Получение 4-аце- тил-2-мети.гшмидазол (препарат F.) .
(I) 1-Бензил-2-метилимидазол.
К суспензии 2,4 г (0,1 моль) гидрида натри  в 50 мл диметилформа- мида в атмосфере азота добавл ют при перемешивании 8,2 г (0,1 ммоль) 2-метилимидазола.Происходит реакци  с постепенным выделением тепла, температура достигает A3 С. Если вьще- ление тепла убывает, реакционную смесь подогревают на паровой бане до 70-75 С 0,5 ч, затем при 95°С 15 мин дл  завершени  реакции (прекращени  выделени  газа). Затем реакционную смесь охлаждают до 68°С и добавл ют капл ми 12,7 г (0,1 моль) бензилхлорида. Происходит экзотермическа  реакци , температура достигает 95°С. После 30 мин перемешивани , следующего за окончанием пере- мешивани , реакционную смесь вливают в 600 мл воды и продукт экстрагируют этилацетатом (2x200 мл). Соединенные экстракты промыв, ют последовательно водой (1x400 мл), насьпденным водным раствором натри  хлорида (1x100 мл, затем 6 н. НС1 (1x50 мл) Промывную жидкость после обработк, НС1 экстрагируют эфиром (1x25 мл), после чего подщелачивают добавлением натри  гидроокиси. Отделившеес  желтое масло экстрагируют эфиром, экстракт высушивают (сульфат магни ) и упаривают при пониженном давлении, что дает светло-желтое масло. Выход 11,5 г (60,5%). ЯМР показывает, что соединение получено как моногидрат, который используетс  дл  реакции ок- симетилировани .
(И) 1-Бензил-4-оксиметш1-2-ме- тилимидазол.
Смесь 8,5 г (0,05 моль) 1-бензил- -2-метилимидазола моногидрата, 50 мл 36%-ного формальдегида, 6 мл уксусной кислоты и 8,0 г (0,098 моль) аце
тата натри  перемешивают и нагрева ют с обратным холодильником 26 ч. Затем перемешивание продолжают в течение около 65 ч при комнатной тем
58П6
Q
15 20 25 ЗО . Q дс
55
1424
пературе, после чего нейтра.чи уют твердым карбонатом натри .
Не14трал11ный раствор экстрагируют ттилацетатом, экстракт высутив  от (сульфат магни ) и выпаривают при пониженном давлении до масла. К маслу добавл ют воду (10 №i) и итопро- нанол (50 мл), раствор перемешивают всю ночь, затем в 1паривают при пониженном давлении. Полученньй маслообразный остаток поглотают водой и раствор делают силр.но щелочным путем добавлени  твердой гидроокиси натри . Раствор подвергают резкому охлаждению , покрывают слоем.диэтило- вого эфира и полученное белое твердое вещество удал ют фильтро ванием и высушивают на воздухе. Выход 1,8 г (18%), т.пл. иО-иб С. Вещество . очищают растворением в 30 мл гор чего (50 С) этилацета.та и фильтрованием. Концентрирование фильтрата примерно до 2/3 первоначального объема и резкое охлаждение дают 1,3 г белот о твердого вещества, т.пл. 147-151 С. Тонкослойна  хроматографи  в системе этилацетат ; метанол : диэтила- мин (80 : 10 : 10) показала единичное п тно.
(III)1-Бензил-2-метилимидазол-З- -карбоксальдегид.
Суспензию, содержащую 9,0 г (0,466 моль) 1-бензил-4-оксиметил- -2-метилимидазола; 750 мл метиленхло- рида и 50,0 г (0,575 моль) марганца двуокиси перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Затем фильтруют, оставшуюс  на фильтре массу промывают метиленхлоридом и соединенные фильтраты, также растворы после про- мьшки упаривают при пониженном давлении , что дает масло. Масло поглощают 100 мл диэтилового эфира, добавл ют 100 мл гексана и в раствор внос т затравку дл  кристаллизации в виде нескольких кристаллов предлагаемого соединени . Концентрирование раствора путем продувки азотом с периодическим возмещением гексана дает кристаллический продукт, которьо отдел ют фи.пьтрованием: 7,2 г, выход 81%, т.пл. 57-60°С.
Вторую фракцию (0,75 г) получают концентрированием фипьтрата, т.пл. 57-59,5°С. Общий выход 89,4%.
(IV)1-Бензил-4-(1-оксизтил)-2- ме тилимида з ол.
К растнору 7,2 г(О,306 моль) 1- -бен: 1{.ч-2-импдазол-4-карбоксальде- 1 ид  п 100 мл тетрагидрофурана добавл ют 15 мл 2,9 М метилмагнийхло- рнда (0,14Л моль) в тетрагидрофура- не. Тотчас же получаетс  белый осадок . Смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин, затем нагревают с 50 мл 25%-ного водного раствора хлорида аммони . Осадок отфильтровывают , промывают тетрагидро фураном и высушивают на воздухе, Соединенные фильтраты и промывные растворы высушивают (сульфат натри  и концентрируют в вакууме до твердого остатка. Остаток раствор ют в 300 r-t:r кип щего этилацетата, высушивают (сульфат натри ) и концентрируют до половины объема при пони- женном )влении. Твердое вещество: Bbinatjniee в осадок при охлаждении, отфи:11)Тронызают и высушивают на воздухе, Общий выход: 7,1 г (90%), т.пл. 1fi2,5-l67,5°C.
(V)4-(1-Оксиэтил)-2-метилимидаЗО .ТГ .
Аппарат Парра дл  перемешивани  встр хиванием загружают 10,0 г (А,6,23 ммоль) 1-бензил-4-( 1-окси- отил)-2-метилимидазола, 60 мл метанола и 2,0 г 5%-ного паллади  на угле (50% воды). Нагнетают газообразный водород до давлени  2,04 ат (30 фунтов /кв. дюйм), смесь нагре- вают до и встр хивают 16 ч. Ох лаждарлт до 30°С, фильтруют через диатомовую землю и отфильтрованный осадок промывают 10 мл метанола. Выиаривапие соединенных фильтрата и промывной жидкости при пониженном давлении дает 6,44 г (97%-ньсй выход предлагаемого продукта в виде масла
Продукт можно кристаллизовать добавлением тетрагидрофурана в количе стве, достаточном дл  растворени  масла и перемешивани  раствора при температуре окружающей среды 2ч. Белое кристаллическое твердое вещесво собирают фильтрованием и высушивают на воздухе, т.пл. 107-111 С.
(VI)К )1агреваемой при действии обратного холодильника смеси 1240 г (9,989 моль) 4, 5-(1-оксиэтил)-2-ме тилимидазола в 10л тетрагидрофурана добавл ют 2200 г (25,293 моль) марганца двуокиси в течение 10 мин. Смесь нагревают с обратным холодильником (18 ч), затем фильтруют гор чей через диатомовую землю. Отфильтрованный осадок промывают 4 л тетрагидрофурана .
Соединенные фильтраты и промывные жидкости после проведени  двух таких реакций перемешивают и концентрируют при атмосферном давлении до объема около 6 л. В этот момент смесь затвердевает. Добавл ют этил- ацетат (2 л), смесь нагревают до образовани  раствора, что позвол ет дополнительно удал ть тетрагидрофу- ран. Если смесь затвердевает, добавл ют еще 2 л этилацетата и снова нагревают . Если смесь становитс  твердой , нагревание и перемешивание прекращают и смеси дают остыть в течение ночи. Добавл ют этилацетат (3,8 л) и разбивают твердую массу, пользу сь шпателем. Если смесь уже можно будет перемешивать, суспензию |нагревают при 50 с 3 ч, затем охлаждают при 5°С 1 ч и фильтруют при отсасывании . Желтый остаток после филв тровани  промывают 1,5 л этилацетата при 5°С, затем высушивают на воздухе Выход 1887 г (76,08%), т.пл. 128 - 130°С.
Пример 12. Получение 4-хлор ацетил-2-метилимидазола и его хлористоводородной соли (препарата Г).
Через раствор 248 мг (2,0 ммоль) 4-ацетил-2-метилимидазола в 20 мл метиленхлорида пропускают сухой газообразный хлористый водород 5 мин, затем добавл ют 192 мг (6 молей) сухого метанола. К полученному раствору добавл ют 297 мг (2,2 ммоль) хлористого сульфурила и смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Дл  гарантировани  завершени  реакции затем добавл ют две дополнительных порции хлористого сульфурила по 155 мг кажда  с 10 мин интервалами. Добавл ют несколько миллилитров метанола и смесь выпаривают в вакууме досуха. Полученное бесцветное масло подщелачивают твердым бикарбонатом натри . Выпавшее в осадок твердое вещество собирают, промывают водой и высущивают в высоком вакууме, что дает 167 мг (33%) твердого вещества в виде мелкого белого порошка.Н-ЯМР (DMCO-d), доли на млн. (дельта): 2,25 (синглет, ЗН); 4, 75, (синглет, 2Н); 7,8 (синглет, 1Н). Масс-спектр (т/е): 158 (М), 109 (M-CHjCl).
27
Если указанную процедуру повтор ть в том же масштабе, но без мета нопа при последующих добавлени х хлористого сульфурила и 2 ч перемешивани  при KOMHaTHOti температуре, то получают 395 мг (100%) хлористоводородной соли, т.пл. 159-166 С, разложение .
Пример 13. Получение 2-ами нометилнафталина (препарата G).
Смесь 10,0 г (65,3 ммоль) 2-циан нафталина, 2,0 г скелетного никелевого катализатора по Ренею, 100 мл этанола и 9 мл концентрированной гидроокиси аммони  гидрируют при 2,53 кг/см 4,5 дн . Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме до масла. Масло перегон ют з вакууме, что приводит к целевому ам ну в виде бесцветной жидкости, затвердевающей при сто нии. Выход 2,02 г. Тонкослойна  хроматографи  на силикагелевьсх пластинах показана одно п тно при Rf 0,1 после про влени  19:1 хлороформ/метанолом.
Пример 14. Общий способ получени  3-арилпропиламинов формулы
(Rj) Ar (CH,)jNH,
3-(4-н-пропилфенил)пропиламин.
(i) Этил-2-циано-3-(4-н-пропил- феиил)акрилат.
Смесь 20,0 г (90 ммоль) 4-н-про- пилбензальдегид диэтилацетал , 20,4 г (180 ммоль) этилцианацетата, 7,2 г (93,4 ммоль) ацетата аммонил и 60 мл толуола нагревают с обратным холодильником 6 ч, охлаждают и выливают в воду. Полученную смесь экстрагируют этиловым эфиром, высушивают (сульфат магни ) и летучие упаривают в вакууме, что дает 23,0 г сырого желтого масла, которое очищают колоночной хроматографией на силикагеле. Отмывка из адсорбента смесью 2:1 метиленхлорид/гексан дает 20,58 г (94%) продукта, Н-ЯМР (CDCI.J), доли на млн. (дель- та): 0,85-1,95 (мультиплет, 8Н); 2,45-2,70 (триплет, 2Н); 4,15-4,60 (квартет, 2Н); 7,15-8,05 (квартет,
:4Н); 8,25 (синглет, 1Н).
(ii) 3-(4-н-Пропилфенил)пропио- нитрил.
Смесь 20,50 г (84,3 ммоль) продута по разделу (i); 8,75 г магни  в
28
15
стружках и 200 м.п метанола перемеши- нают в атмфере азота 6 ч при периодическом охлаждении дл  поддержани  температуры на уровне около 30 С. Смесь подкисл ют хлористоводородной кислотой, экстрагируют этиловым эфиром , экстракты промывают раствором бикарбоната натри , водой, рассолом
)0 и высушивают над сульфатом магни . Выпаривание растворител  дает 23,8 г сырого продукта, которьш очищают колоночной хроматографией на силикагеле , отмывают из адсорбет1та метил с нхлоридом, что обеспечивает 11,55 г (59%) очищенного метил-2- -циано-3-(4-н-пропил-фенил) пропио- ната. Этот продукт соедин ют с 4,17 г хлористого натри , 175 мл диметил- 20 сульфоксида и 5 мл воды в атмосфере азота и смесь нагревают при 150 С 5 ч. Реакционную смесь охлаждают, выливают в 700 воды и экстрагируют 2x500 мл этилацетата.
25 Объединенные экстракты промывают рассолом (300 мл) высушивают над безводным сульфатом натри  и концентрируют в вакууме, что дает 12,5 г целевого нитрила, который очищают перегонкой , т.пл, 124-125 С (1,0 мм). (CDCl,), доли на млн. (дельта ): 0,75-1,15 (триплет, ЗН); 1,30 - 2,00 (мультиплет, 2Н); 2,40-3,10 (мультиплет, 6Н) ; 7,15 (синт-лет,4Н) .
(iii) Смесь 14,13 г (81,6 ммоль) указанного выше нитрила (перегнанного ), 1,5 г скелетного никелевого катализатора по Ренею, 60 мл этанола и 8 мл концентрированной гидроокиси аммони  гидрируют при 3,5 кг/см 18 ч. Смесь продувают азотом, катализатор удал ют фильтрованием и фильтрат концентрируют в вакууме, что дает 12,3 г (84,8%) прозрачного масла. Масло перегон ют, что обеспечивает 8,60 г (59%) чистого амина в виде бесцветного масла. Н-ЯМР (CD( lj), доли на млн, (дельта): 0,75-1,05 (триплет, ЗН); 1,05 (синглет, ЗН) ; 1,15-1,75 (мультиплет, 4Н); 2,30 - 2,85 (мультиплет, 6Н); 6,95-7,10 (мультиплет, 4Н).
Пример 15. Получение Д-( Л- -хлорфенил)-бутиламина (препарата V), Общий способ получени  (-арил55 бутиламинов формулы
(R),j Аг (СН,) NH, по сн етс  далее.
30
35
40
45
50
(1) Д-(4-Хлорфенил)-3-бутенова  кислота.
Смесь 4-хлорбензальдегида (10,0 68,2 ммоль), 34,0 г (81,9 ммоль) бромида З-(трифеннлфосфоний) пропи- оновой кислоты (приготовленного реакций трифенилфосфина и 3-бромпро- пионовой кислоты в ксилоле), 12,5 г гидрида натри  (50% в минеральном масле) и 200 мл диметилсульфоксида нагревают лри 120°С 5 ч, охлаждают и выливают в лед ную воду. Смесь пощелачивают карбонатом натри , экстрагируют этиловым эфиром и экстраты отбрасывают. Водную фазу подкислют , экстрагируют снова этилацетатом высушивают (сульфат магни ) и эфир испар ют в вакууме, что дает 6,9 г (51%) целевой кислоты.
Н-ЯМР (CDClj), доли на млн. , (дельта): 3,10-3,00 (дублет, 2Н); 6,10-6,35 (мультиплет, 2Н); 7,20 (синглет, 4Н); 11,55-11,75 (широкий синглет, 1Н).
(IT) 4-(4-хлорфенил) масл на  кислота.
Смесь 19,5 г (98,2 ммоль) нена- сьпценной кислоты, полученной по разделу (I), 1,95 г катализатора палладий на углероде и 200 мл этилацет та гидрируют при 3,5 кг/см и обрабатывают обычным образом, что дает целевую насьш1енную кислоту с 91%- ным выходом. Н-ЯМР (CDClj), доли на млн. (дельта): 1,75-2,80 (мультиплет , 6Н) ; 6,95-7,40 (квартет, 4Н); 9,15-10,25 (широкий синглет, 1Н).
(III) амид-А-(4-хлорфенил)масл ной кислоты.
Смесь 8,8 г (44,3 ммол ) насыщенной кислоты по разделу (II) и 45 мл хлористого тиснила нагревают с обратным холодильником 3 ч. Смесь охлаждают и избыток хлористого тио- нила удал ют выпариванием в вакууме Неочищенный хлорид кислоты раствор ют в 20 мл этилового эфира и к раствору добавл ют капл ми 67 мл коцентрированной гидроокиси аммони  при 0°С в течение 20 мин. Сразу же образуетс  рыжевато-коричневое твердое вещество. Смесь перемешивают 1 при 0°С, добавл ют 80 мл и воды и смесь экстрагируют 3x100 мл этилового эфира. Объединенные эфирные слои промывают рассолом, высущивают (сульфат масии ) и концентрируют в
вакууме, что дает 8,70 г (97%) амида . Н-ЯМР (CDC1,), доли на мл. (дельта): 1,60-2,40 (мультиплет,4Н); 5 2,45-2,85 (триплет, 2Н); 5,25-6,10 (широкий синглет, 2Н); 6,90-7,30 (квартет, 4Н).
(IV) Смесь 8,70 г (44 ммоль) амида по разделу (III) и 71 мл 1,0 М
0 бороводорода (тетрагидрофуран) в
60 мл тетрагидрофурана перемешивают 4 ч и реакцию останавливают смешением с 6 н. хлористоводородной кислотой (36 мл), Смесь экстрагируют эти- 5 ловым эфиром, экстракты высушивают (сульфат натри ) и концентрируют в вакууме. Остаточное масло перемешивают с изоцропиловым эфиром, фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме,
0 что дает 2,08 г, дополнительно 2,4 г получают экстрагированием жидкости этилацетатом. Н-ЯМР (CDClj), доли на млн. (дельта): 1,15 (синглет, 2Н); 1,30-1,90 (мультиплет, 4Н);
5 2,40-2,90 (квартет, 4Н); 6,90-7,35 (квартет, 4Н).
Пример 16. Активность в отношении воспреп тствовани  секреции |.
Q кислоты в желудке.
Активность предлагаемых соединений , преп тствующую секреции кислоты в желудке, определ ют на прив занных на всю ночь здоровых санитарных собаках породы хайденхайн. Дл  стимулиро вани  выделени  кислоты примен ют Пентагастрин (Петаволон-Ауэрст) посредством непрерывного внутривенного вливани  в поверхностную вену ноги на участке от колена до ступни . Вводимые дозировки соответствуют ранее определенным дл  стимулировани  практически наибольшего выделени  кислоты из желудочного кармана . Желудочный сок собирают через 30-минутные интервалы, начина  от момента внутривенного вливани  Пен- тагастрина и замер ют с точностью, близкой к 0,1 мл. Во врем  опыта сборы производ т у каждой собаки.
0 Концентрацию кислоты определ ют путем титровани  1,0 мл желудочного сока с применением автобюретки и стекл нного электрода в составе аппарата дл  измерени  рН (радиометр).
5 Лекарственный препарат или растворитель , также индифферентную среду препарата дают внутривенно или через рот через 90 мин после начала внут0
5
ривеиного вливани  пентагастрина при дозировки 2 мг/кг или менее. Действи , преп тствующие выделению кислоты в желудке, вычисл ют по сравнению самого низкого выделени  кислоты после введени  лекарства с средним выделением кислоты непосредственно до введени  лекарства.
Продукты f, g, n и о примера 2 при приеме через рот с дозировкой 2 мг/кг ингибируют желудочную секрецию на 24%, Предпочтительные соединени  Ь, с, J, 1 и т, испытанные в виде гидробромида примера 2, ингибируют секрецию в желудке минимум на 64% при такой же дозе. При дозе 0,1 мг/кг /внутривенно) соединение примера 1 (испытано в виде гидробромида ) дает 58%-ное ингибирование.
Пример 17. Активность в отношении противодействи  к гистамину
Активность предлагаемых соединений , противодействующую гистамину -Н, определ ют по следующей методике .
Морских свинок быстро умерщвл ют ударом по голове, удал ют сердце и правую артерию препарируют так, чтобы она была свободной. Артерию под- вещивают изометрически в тканевой ванне с регулируемой температурой (32i2°C). Эта ванна (10 м.п), содержит
NRNH ТШ.
А. Соединени  формулы(I), где X C HjCHj 7,31,0
C.Hj7,21,04
СП,(СН,)7,80,72
0
5
0
5
0
оксиг емированньп fQS% О-,; С0,(у- фер (рН 7,4) Крсогп-Хентелейга. Оставл ют дл  стабилизации примерно на 1 ч. За это врем  чканевую  ан- ну промывают несколько раз ciL ibiun i струей жидкости. Отдельные coKjiame- ни , относ щиес  к предсердию,прослеживают с помощью приспособлени , передающего смещение от усили , соединенного с кардиотахометром и регистрирующим полиграфом Грасса. После получени  кривой, выражающей зависимость между дозой и ответной реакцией со стороны гистамина, ванну , содержащую каждое предсердие, промывают несколько раз сильной струей свежего буфера и предсердие привод т в равновесие с основными частотами. После возвращени  к основной частоте добавл ют испытуемые соединени  при избранных окончательных концентраци х и снова определ ют кривую доза гистамина - ответна  реакци . Определ ют отношение концентрации гистамина, требуемое дл  получени  половины максимального стимулировани  в присутствии или отсутствии антагониста, и вычисл ют константу кажущейс  диссоциатши Н, - рецептора антагониста рА. Результаты антисекреторной и цитоза- щитной активности соединений форьгу- лы (I) представлены в таГхп.Ь и 7.
Таблица 6
N
СН
-Tjl
л
Nn, R СИ,
7,0 61 63
33
13806U
34
Продолжение табл.6
35
S-ClCjH CH A-FCflUCH 1-Бутил А-Пиридил СН J 2-11иридил СН,
4-Имидазолил (CHjOj
5-Метил-1-2- -фурил СН,
4-Метилпен- тил
2-Фурил-СН,СН 2-Тиазолил-СН 3-CHjCjH CH
ЕД ЕД
6,9 при подкожном введение (sc),
(P.O.) / ЕД,. (sc) 1.
138061436
Продолжение табл.6
36
70
70
78
О
83
Таблица 7
трет-Бутил n-CjHu
CHjOH PnCHj
В. Соединение формулы (I) где Y СН, X NH, R, и R как определено
С. Соединени  формулы (1),где X определено ниже
СН.
NH.
n-CtH,j n-CjH,5
Предпочтительное известное соединение.
Циметидин Н-циано-Н -метш1-Ы -2-(5-метил-1Ы-имидазол- -4-ил)-метил(тио)этилгуанидин7 - коммерческий стандартный препарат дл  лечени   звы желудка и двенадцатиперстной кишки.
Пример 18. Ингибирование образовани   зв, вызываемых этанолом у крыс.
Противо звенную активность продуктов по насто щему изобретению также определ ют у крысы посредством проверки  звы, вызванной этанолом. При этом испытании самцам крыс, зафиксированным всю ночь, давали лекарство. (при 30 или 3 мг/кг или воду путем приема через рот за 15 мин до приема через рот дозы абсолютного Зта- нола (1,0 мл). Через 1 ч после приема этанола животных (по 8 в группе) убивают и исследуют желудок на налиПродолжение табл.7
39
38
X
SjR как
1,05 0,77
13 76
0
5
чие повреждений. Путем оперативного вмешательства вскрывают желудок и у привратника желудка устанавливают замыкающий гемостат. В желудок ввод т инъекцией 6 мл 4%-ного раствора формальдегида через желудочный зонд и дл  запирани  пищевода устанавливают второй замыкающий челюстат. Желудок извлекают, вскрывают вдоль наибольшей кривизны и исследуют на образование  зв.
Система подсчета дл  желудка, примен ема  дл  определени  количества повреждений, вызванных этанолом, приводитс  в табл.8.
Метка подсчета
Определение
Желудок обычного вида
Незначительные по величине повреждени 
Повреждений, два или меньше, могут присутст- 15 вовать точечные повреждени 
Число повреждений более двух,могут присутствовать 20 точечные повреждени 
Повреждени  с кровотечением
Дл  каждой группы животных вычисл ют индекс  звы, как показано далее ,
Индекс  звы равен сумме повреждений дл  каждой группы, умноженной на сумму числа  зв в каждой группе и умноженной на долю в группе, имеющую  звы в любой степени развити .
Ингибирование образовани   зв, выраженное в %, вычисл ют так: % ин- гибировани  100 х (индекс  звы у контрольной) - (индекс  звы у получивших лекарство) : (.индекс  звы к контрольных).
Результаты испытаний приведены в табл.6 и 7. При испытани х на цито защиту, как это описано в примере 18 (ингибирование образовани   зв, вызываемых этанолом у крыс), соединени , полученные предлагаемым способом , примен лись в дозах 30 мг/кг без токсического эффекта.
Эта информаци  совместно с дозой применени  соединений формулы (I) (оральное введение в дозе 0,1 - 20 мг/кг веса тела) показывает, что имеетс  обоснованный коэффициент безопасности дл  этих соединений. Таким образом, при предпочтительной дозе 0,2-2,5 мг/кг имеетс  по крайней мере коэффициент безопасности от 12 до 150 раз.
1 . Способ получени  производных арилтиазолов общей формулы
t
R
где при X, равном NH,R , - пр мой
или разветвленный - алкил, фенил или группа (ЕЗ), Аг (СН,)„ где п 1, 2, 3, 4; R, - одинаковые или различные , Н, F, С1, CHjO;
0
5
0
5
0
Аг R . R ,
остаток фенила, нафтила, фурила, тиенила, пириди- ла, тиазолила, имида- золила;
водород, С -С -алкил, СНуОН; - водород ,
или при X, равном S,R -н-гексил;
R
R,
- метил, NH
г
.,; - водород, или их хлористоводородных или бро- мистоводородных солей, отличающийс  тем, что соединение общей формулы
7У1Н S II II
T lR2 C--NH-C-7 H2,
где R, и R указаны подвергают взаимодействию с эквимолекул рным количеством соединени  формулы
HalCHgC -г-N .
ц о
R
где X и R - указаны;
Hal - С1 или Вг,
в присутствии инертного органическо- го растворител  при 50-60 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде хлористоводородной или бромистоводородной соли.
2.Способ ПОП.1, отличающийс  тем, что в качестве растворител  используют ацетон или диме- тилформамид.
3.Способ по пп.1и2, отличающийс  тем, что целевой продукт выдел ют в виде бромИстоводо- родной соли.

Claims (3)

Формула изобретения Метка подсчета Определение
1. Способ получения производных арилтиазолов общей формулы где при X, равном NH,R , - прямой или разветвленный С^-С алкил, фенил или группа (R3)2 Ar (СН2)П где η = = 1, 2, 3, 4;
Rj - одинаковые или различные, Н, F, С1, СН3О;
Аг - остаток фенила, нафтила, фурила, тиенила, пиридила, тиазолила, имидазолила ;
R4 - водород, С,-С4-алкил, СН70Н;
R, - водород , или при X, равном S,R -н-гексил; R4 - метил, NHjj
R2 - водород, или их хлористоводородных или бромистоводородных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы
Ж S
II II где R, и Rt указаны подвергают взаимодействию с эквимо пекулярным количеством соединения формулы
На1СН2С -п—N 2II У £
О ^Х^К^ где X и R4 - указаны; Hal - Cl или Вг, в присутствии инертного органического растворителя при 50-60“С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде хлористоводородной или бромистоводородной соли.
1 Желудок обычного вида
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют ацетон или диметилформамид.
2 Незначительные по величи- не повреждения
3 Повреждений, два или меньше, могут присутст- 15 вовать точечные повреждения
4 Число повреждений более двух,могут присутствовать 20 точечные повреждения
5 Повреждения с кровотечением
Для каждой группы животных вычисляют индекс язвы, как показано далее .
Индекс язвы равен сумме повреждений для каждой группы, умноженной на'4 сумму числа язв в каждой группе и умноженной на долю в группе, имеющую язвы в любой степени развития.
Ингибирование образования язв, выраженное в %, вычисляют так: % ингибирования - 100 х (индекс язвы у контрольной) - (индекс язвы у получивших лекарство) : (индекс язвы к контрольных).
Результаты испытаний приведены в табл.6 и 7. При испытаниях на цитозащиту, как это описано в примере 18 (ингибирование образования язв, вызываемых этанолом у крыс), соединения, полученные предлагаемым способом, применялись в дозах 30 мг/кг без токсического эффекта.
Эта информация совместно с дозой применения соединений формулы (I) ^0 (оральное введение в дозе 0,1 20 мг/кг веса тела) показывает, что имеется обоснованный коэффициент безопасности для этих соединений. Таким образом, при предпочтительной 55 дозе 0,2-2,5 мг/кг имеется по крайней мере коэффициент безопасности от 12 до 150 раз.
3. Способ поггп.1 и 2, отличающийся тем, что целевой продукт выделяют в виде бромйстоводородной соли.
SU853884505A 1984-04-30 1985-04-29 Способ получени производных арилтиазолов или их хлористоводородных или бромистоводородных солей SU1380614A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/605,510 US4560690A (en) 1984-04-30 1984-04-30 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1380614A3 true SU1380614A3 (ru) 1988-03-07

Family

ID=24423963

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU853884505A SU1380614A3 (ru) 1984-04-30 1985-04-29 Способ получени производных арилтиазолов или их хлористоводородных или бромистоводородных солей
SU864027210A SU1400508A3 (ru) 1984-04-30 1986-04-02 Способ получени производных арилтиазолов

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU864027210A SU1400508A3 (ru) 1984-04-30 1986-04-02 Способ получени производных арилтиазолов

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4560690A (ru)
EP (1) EP0161841B1 (ru)
JP (1) JPS60239474A (ru)
KR (1) KR870000925B1 (ru)
AR (1) AR241784A1 (ru)
AU (1) AU554271B2 (ru)
CA (1) CA1262352A (ru)
CS (2) CS248750B2 (ru)
DD (1) DD233374A5 (ru)
DE (1) DE3571618D1 (ru)
DK (1) DK165693C (ru)
EG (1) EG17391A (ru)
ES (2) ES8605511A1 (ru)
FI (1) FI81096C (ru)
GR (1) GR851020B (ru)
HU (1) HU198300B (ru)
IL (1) IL75038A (ru)
IN (1) IN165501B (ru)
NO (1) NO164097C (ru)
NZ (1) NZ211909A (ru)
PH (1) PH21824A (ru)
PL (2) PL145213B1 (ru)
PT (1) PT80361B (ru)
SU (2) SU1380614A3 (ru)
YU (2) YU43977B (ru)
ZA (1) ZA853161B (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1986003203A1 (en) * 1984-11-22 1986-06-05 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thienylthiazole derivatives
DE3681465D1 (ru) 1985-02-04 1991-10-24 Nihon Bayer Agrochem K.K., Tokio/Tokyo, Jp
US5001138B1 (en) * 1985-02-04 1998-01-20 Bayer Agrochem Kk Heterocyclic compounds
DE3772301D1 (de) * 1986-08-29 1991-09-26 Pfizer 2-guanidino-4-aryl-thiazole fuer die behandlung von peptischen geschwueren.
DE3750023T2 (de) * 1986-10-29 1994-09-29 Pfizer Verfahren zur Herstellung von 2-(1-Pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)Thiazol und dessen kristallinisches Dihydrochlorid-Trihydrat.
US4997949A (en) * 1986-10-29 1991-03-05 Pfizer Inc. Crystalline 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl) thiazole dihydrochloride trihydrate
WO1988003141A1 (en) * 1986-10-29 1988-05-05 Pfizer Inc. Processes for 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazole and analogs
DE3715704A1 (de) * 1987-05-12 1988-11-24 Bayer Ag Ss-fluoracyl-ss-halogenvinylalkylether
ATE75730T1 (de) * 1988-07-21 1992-05-15 Pfizer Verfahren zur herstellung substituierter guanylthioharnstoffe.
IL91152A0 (en) * 1988-08-15 1990-03-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Furylthiazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
WO1990002127A1 (en) * 1988-08-30 1990-03-08 Pfizer Inc. Hemiphosphate hemihydrate of 2-(1-pentyl-3-guanidino-4-imidazolyl)thiazole
GB8903592D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
IL95548A0 (en) * 1989-09-15 1991-06-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
US4985402A (en) * 1990-04-25 1991-01-15 International Flavors & Fragrances Inc. 2-Methyl-1-nitrilo-2-methyl -1-hydroxylamino-3-(methoxyphenyl) propane, organoleptic uses thereof and processes for preparing same
US5387656A (en) * 1990-07-23 1995-02-07 Alliedsignal Inc. Substituted cyanoguanidines as curing agents for epoxy resins
US5622979A (en) * 1990-12-24 1997-04-22 Ciba-Geigy Corporation Thiangazole, its preparation, compositions and use thereof
CA2097594A1 (en) * 1990-12-24 1992-06-25 Gerhard Hofle Thiangazole, its preparation, compositions and use thereof
US5387597A (en) * 1991-02-25 1995-02-07 Pfizer Inc. Hemiphosphate hemihydrate of 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazole
CA2105981A1 (en) * 1991-03-13 1992-09-14 Hisashi Takasugi Thiazole derivatives
JPH08506353A (ja) * 1993-06-15 1996-07-09 フアイザー・インコーポレイテツド ウシもしくはブタの細菌感染における免疫刺激剤としてのｈ２−拮抗剤
KR100326621B1 (ko) * 1993-08-24 2002-07-27 메디비르 아베 인체면역결핍바이러스및관련바이러스를억제하는화합물및방법
DE19523658A1 (de) * 1995-06-29 1997-01-02 Bayer Ag Substituierte N-Methylenthioharnstoffe
SI0928793T1 (en) * 1998-01-02 2002-10-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
DE102004008141A1 (de) * 2004-02-19 2005-09-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Guanidinverbindungen und ihre Verwendung als Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren
US8895564B2 (en) 2010-12-02 2014-11-25 Nihon University Biguanide derivative compound
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2455807A (en) * 1945-09-11 1948-12-07 American Cyanamid Co Preparation of substituted cyanoguanidine
IL49528A (en) * 1975-05-21 1980-11-30 Smith Kline French Lab Imidazolyl(or thiazolyl)methylthio(or butyl)guanidine or thiourea derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
EP0003640B1 (en) * 1978-01-18 1982-01-27 Imperial Chemical Industries Plc Antisecretory guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
JPS6056143B2 (ja) * 1979-08-02 1985-12-09 山之内製薬株式会社 アミジン誘導体ならびにその製造法
GR71929B (ru) * 1979-11-13 1983-08-19 Ici Ltd
US4374843A (en) * 1980-10-14 1983-02-22 Pfizer Inc. 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles
US4435396A (en) * 1982-05-10 1984-03-06 Pfizer Inc. Antiulcer 2-guanidino-4-(2-substituted-amino-4-imidazolyl)thiazoles and process therefor

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Эльдерфильд Р. Гетероциклические соединени , т.5, с.536. Патент US № 4374843, кл. С 07 D 417/04, 1983. *

Also Published As

Publication number Publication date
DD233374A5 (de) 1986-02-26
YU43977B (en) 1990-02-28
CS248741B2 (en) 1987-02-12
IL75038A0 (en) 1985-08-30
IN165501B (ru) 1989-11-04
AU4179085A (en) 1985-11-07
DK190885D0 (da) 1985-04-29
CS248750B2 (en) 1987-02-12
ES548073A0 (es) 1986-04-01
GR851020B (ru) 1985-11-25
NO851695L (no) 1985-10-31
PT80361A (en) 1985-05-01
FI81096B (fi) 1990-05-31
NO164097C (no) 1990-08-29
NO164097B (no) 1990-05-21
YU44632B (en) 1990-10-31
DK165693C (da) 1993-06-07
PL145213B1 (en) 1988-08-31
ZA853161B (en) 1986-12-30
EG17391A (en) 1992-12-30
AR241784A1 (es) 1992-12-30
DK165693B (da) 1993-01-04
HU198300B (en) 1989-09-28
ES8606336A1 (es) 1986-04-01
SU1400508A3 (ru) 1988-05-30
PT80361B (pt) 1987-10-20
FI851683L (fi) 1985-10-31
PH21824A (en) 1988-03-04
EP0161841B1 (en) 1989-07-19
ES8605511A1 (es) 1986-03-16
NZ211909A (en) 1988-03-30
YU114587A (en) 1988-02-29
HUT37787A (en) 1986-02-28
DE3571618D1 (de) 1989-08-24
FI81096C (fi) 1990-09-10
PL257845A1 (en) 1986-10-07
ES542703A0 (es) 1986-03-16
DK190885A (da) 1985-10-31
US4560690A (en) 1985-12-24
AU554271B2 (en) 1986-08-14
PL146070B1 (en) 1988-12-31
PL253107A1 (en) 1986-06-03
CA1262352A (en) 1989-10-17
JPS60239474A (ja) 1985-11-28
JPS6316387B2 (ru) 1988-04-08
KR850007263A (ko) 1985-12-02
EP0161841A1 (en) 1985-11-21
YU72385A (en) 1988-02-29
KR870000925B1 (ko) 1987-05-07
IL75038A (en) 1988-07-31
FI851683A0 (fi) 1985-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1380614A3 (ru) Способ получени производных арилтиазолов или их хлористоводородных или бромистоводородных солей
US4279911A (en) Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4239769A (en) Pharmacologically active compounds
CS244423B2 (en) Method of substituted 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dions production
NO170883B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater
JPH021141B2 (ru)
WO2005000818A1 (en) 5-substituted-4-`(substituted phenyl)!amino!-2-pyridone deviatives for use as mek inhibitors
IE46886B1 (en) Aminoalkyl-benzene derivatives
KR850001858B1 (ko) 2-구아니디노-4-헤테로아릴티아졸의 제조 방법
GB1604674A (en) Aminoalkyl-benzene derivatives
WO1999062892A1 (en) Aminoazole compounds
US7019004B2 (en) Hydantoin derivatives with affinity for somatostatin receptors
JPH05262761A (ja) アリールアルキルアミン誘導体
DE3825242A1 (de) Durch schwefelhaltige gruppen substituierte histidinylamino-verbindungen
WO2008142623A2 (en) Tumor necrosis factor - alpha inhibitors
KR860000103B1 (ko) 3'-치환-5'-(2-아미노-4-피리딜)-1', 2', 4'-트리아졸류의 제조 방법
CA1025865A (fr) Procedes de preparation de nouvelles amides heterocycliques
GB1598628A (en) Guanidine derivatives
US5021429A (en) Pharmacologically active aminoalkylphenyl compounds and their use
JPS62108863A (ja) ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬
EP0302422B1 (en) Urea derivatives
JPH0525140A (ja) ベンズイミダゾール誘導体
DE2731647A1 (de) 1,3-benzodithiolane und deren salze sowie diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
US20040236114A1 (en) Imidazole derivatives as adenosine deaminase inhibitors
GB2094300A (en) 4-(5)-alkylmercaptoimidazole derivatives, a process for their production and medicaments containing these compounds