PL145213B1 - Method of obtaining novel 2/n-substituted guanidine/-4-heteroarylthiazoles - Google Patents

Method of obtaining novel 2/n-substituted guanidine/-4-heteroarylthiazoles Download PDF

Info

Publication number
PL145213B1
PL145213B1 PL1985253107A PL25310785A PL145213B1 PL 145213 B1 PL145213 B1 PL 145213B1 PL 1985253107 A PL1985253107 A PL 1985253107A PL 25310785 A PL25310785 A PL 25310785A PL 145213 B1 PL145213 B1 PL 145213B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
group
acid
Prior art date
Application number
PL1985253107A
Other languages
English (en)
Other versions
PL253107A1 (en
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL253107A1 publication Critical patent/PL253107A1/xx
Publication of PL145213B1 publication Critical patent/PL145213B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C277/08—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted guanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/28—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to cyano groups, e.g. cyanoguanidines, dicyandiamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/175—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/227—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 2n/N-podstawionych guanidynoi/-4-ihe- teroairyljotiazoli o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom siarki lub grupe NH, a Y oznacza grupe CH.R1 oznacza grupe (C4-^Cio) aikidowa o lancuchu .prostym lub rozgalezionym lub R1 oznacza grupe o wzorach /R*^C0H3 lub /RV2AaVCH2«/n, w których n oznacza liczbe calkowita 1—4, grupy R8 sa ta¬ kie same lub rózne d oznaczaja atom wodoru, flu¬ oru, chloru, bromu, jodu, grupe CH& CH30, N02, NH2, OH, CN, COOR* lub OCOR5, przy^ czym R5 oznacza grupe /Ci-C3/alki]lowa, zas Ar oznacza re- szite grupy fenylowej, naftylowej, furylowej, tie- mylowej, pdrydylowej, pirymidyinylowej, tiazolilo- wej lub imidazolilowej.R2 oznacza atom wodoru lub grupe IC\—C^lalki- lowa, lub R1 i R2 razem z atomem azotu, z któ¬ rym sa zwliajzame, tworza grupe pairoliidyiniowa, pi- perydynowa, morfiolijnowa lub 4-metylopiperazyno- wa, a R4 oznacza altom wodoru, grupe !C\—C^ai- kilLowa, NH2 lub CH2OH, oraz ich farmaceutycz¬ nie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasaimi.Powyzej, w kazdym przypadku wzieta w na¬ wias liczba atomów wegla oznacza calkowita ilosc atomów wegla w grupie. Lancuch weglowy moze byc prosty lub rozgaleziony.Fianmaceutycznie dopuszczal/ne sole addycyjne z kwaisamd sa solami z 1—3 równowaznikami kwa- 10 15 20 25 30 2 su, a zwlaszcza z 1—2 rówinowaznikatmiL Odpowied¬ nie kwasy obejmuja, ale sie do nich nie ograni¬ czaja, HC1, HBr, H2S04, H3PO4, CH3S03H, kwas p-toluenosulfonowy, kwas maleinoiwy, kwas fuma^ rowy, kwas bursztynowy i kwas cytrynowy. Bie¬ zaca lilsta takich soli wymieniona jest na przy¬ klad przez Berge i in., w J.Pharm. Sci. 66, 1—19 (1977)).Z uwagi na latwosc wytwarzania i wysoki po¬ ziom aktywnosci przeoiwwydzielniczej, dzialania antagonistyczne na hQsitaanine-H2 iitob dzialania cytaochronnego, jak wykazano w próbach inhibi- towania owrzodzen wywolanych etanolem, korzy¬ stnymi zwiazkami o wzorze 1 sa: (i) zwiazki o wzorze 9, w którym R1, R2 i R4 ma¬ ja wyzej podane znaczenie. Takimi szczególnie korzystnymi zwiazkami sa te^ w których R1 ozna¬ cza grupe alkilowa, /R3/2CftH3, lub ¦/R*/2Ar/CH2/n, w których jeden R* oznacza aitom wodoru a dru¬ gi oznacza atom wodoru, atom chloru lub grupe CH3O, a Ar oznacza grupe fenylowa, furylowa, tienylowa, porydylowa lub naftylowa. Korzystny¬ mi sa zwlaszcza te zwiazki o wzorze 8, w którym R1 oznacza grupe n-pentylowa, n-heksylowa, n- -heptylowa, n-oktylowa, 2-oktylowa, fenylowa, ben¬ zylowa, fenyloetylowa, fenyliopropylowa, fenylobu- tylowa, 4-chlorobenzylowa, 4-chlorofenyloetylowa, 4- -chlorofenylo-propylowa, 4-metoksybenzyloTwa, 4- -metokisyfenyloeitylowa, furylometylowa, tienylome- tylowa, 3-piirydylometylowa, 1-naftylometylowa 145 213145 213 lub 2-naftylometylowa9 R2 oznacza atotm wodoru, a R4 oznacza grupe alkilowa, zwlaszcza CH3 (Z) ^waazikii o 'wdanie \8, w którym R1 oznacza gru¬ pe ; alkilowa, /RtyfcCiHg lub /R8/2Air/CH2/n, w któ¬ rych Ar oznacza reszte-fenyiowa, korzystnymi zwla- 5 szcza grupami R1 sa \grupy n-heksylowa, 2-okty- lowarlub benzylowa, JR2 oznacza atoni wodoru, a R4 oznacza atom wodoru, grupy CH3 lub NH2; Najkorzystniejszymi zwiazkami o wzorze 1 wy¬ twarzanymi sposobem wedlug wynalazku sa: io N-[4^-meityLoliimiidaizol-44iloiyitdjazol-2-ilo]-N/-n- -heksyioguainidyna, (przyklad I) N-[4^^metylOilmddazlOi-4-ilo/ltdlazoa-2-iio]-N,- -2-oktyloguanidyna; (przyklad lig) N-[4-/2-meityloiiniidazoil-4nilo/tiazo(l-2-iiLo]-N/- is -benzyloguanidyina; (przyklad Ha) tN-[4n/EHmetyloiimidazol-4^ote ^/2-furylometyloifeuanildyna; (przyklad IIv) N-[4-^-meitylQimi)d^ol-4-alloiyttiazo(l-2-iio]-N'- -/2-tienyloanetyloi/lguanidyna (przyklad Hu) lub sól 20 addycyjna z kwasem jednego z powyzszych zwia¬ zków.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nowe 2-/N-podstawione guanudyno/-4-heteroaTylotiazole, w których grupa guanidynowa jest podstawiona, 25 a podstawnikiem grupy hetenoarylowej jest grupa dmidlazol-4-iilowa lub tiazol-4-iHowa wykazuja dzia¬ lanie jako srodki przeciwwydizieinacze, jako sroidki antagondstyczne receptorów histaminy-H2, iiiub ja¬ ko inhibitory owrzodzen gastrycznych wywolanych 30 etanolem i sa przydatne w inhiibitoiwiandu (tzn. za¬ pobieganiu i leczeniu) wrzodów przewodu trawien¬ nego u ssiaków, w tym ludzi'.Niniejszy wynalazek umozliwia wytwarzanie kompozycji farmaceutycznych do inhibitowaniia 35 wrzodów przewodu pokarmowego u ssiaków, w tym ludzi, zawierajacych dopuszczalny farmaceutycz¬ nie rozcienczalnik lub nosnik i inhibitujaca wrzo¬ dy przewodu pokarmowego ilosc zwiazku o wzo¬ rze 1. Wynalazek umozliwia nowy sposób inhibi- 40 towaniia wrzodów przewodu pokarmowego u ssa¬ ków, w razie potrzeby takiego leczenia, przez po¬ dawanie pacjentowi inhitoitujacej wrzody przewo¬ du pokarmowego ilosci zwiazku o wzorze 1.Chrondiczne wrzody zoladka i dwunastnicy zna- 45 ne pod ogólna nazwa wrzodów przewodu tra- rwiennego sa popularna dolegliwoscia, która mozna leczyc na wiele sposobów wlaczajac w to odpo¬ wiednia diete, terapie farmakologiczna i chirur¬ giczna, w zaleznosci od zaawansowania i stanu 50 choroby. Szczególnie cennymi srodkami terapeuty¬ cznymi w leczeniu nadlkwaisoty i wrzodów prze¬ wodu pokarmowego sa srodki antagoniistyczne re¬ ceptorów histaminy-H2o które blokuja dzialanie fi¬ zjologiczne czynnego zwiazku hitamdniowego tam, 55 gdzie w ciele zwierzecia umiejscowione sa recep- tary-H2 hamujac w ten siposób wydzielanie sioków zoladkowych. Ustalenie, ze wiele sposród niniej¬ szych zwiazków równiez inhibituje wrzody wywo¬ lane etanolem u szczurów, wplynelo na przydat- 60 nosc kliniczna niniejszych zwiazków w inhibito- waniu wrzodów przewodu pokarmowego.LaiMettina i Lapinski w opisie patentowym Sta¬ nów Zjednoczonych Ameryki nr 4 374 843 ujawni¬ li grupe zwiazków 2-guanidyino-4-heteroarylotiazo- 65 Iowyeh przydatnych w leczeniu nadkwasoty i wrzo¬ dów przewodu trawiennego, o wzorze 12, w któ¬ rym X oznacza atom sliarki lub grupe NH, Y oznacza grupe CH, CCH3 lub atom azotu, zas R oznacza atom wodoru, grupy CH2OH, /Ci—CdMkL- Iowa, Ph/CH2/X lub NH2p które moga byc ewen¬ tualnie alkilowame lub acyiowane, przy czym Ph oznacza grupe fenylowa lub monopodstawiona gru¬ pe fenyIowa, a x oznacza liczbe calkowita 2—4.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 435 396, ujawniono 2-guanJidyno-4-i/l2i- -podstaiwiione amino-4-imidazolliflotlt'iazole o wzorze 12, w którym X oznacza atom azotu Y oznacza grupe CH, a R oznacza grupe NH2, ewentualnie imono- lub dipodstawioma pewnymi grupami alki¬ lowymi lub fenyloalkiilowymii, przydatne w lecze¬ niu wrzodów przewodu trawiennego. 2-^-podstawione guanidynioi/-4-/imidazol-4-dlo/- -tiazole i 2-/N-podstawione guanidynoi/-4-i/tiazol-4- -diLoi/ltiazole o wzorze 6 wytwarza sie wedlug wy¬ nalazku, na przyklad zgodnie ze schematem 1.W pierwszym etapie na schemacie 1 N-cyjano- guaniidyne o wzorze 5 wytwarza sie przez reakcje odpowiedniej aminy i dicyjanoimidu stosowanych w przyblizeniu w równomiolowych ilosciach spo¬ sobem uprzednio opisanym przez Curd'a i in. w J. Chem. Soc, 1630 {1048) oraz przez Redmon'a i Nagy'ego w opisie patentowym Stanów Zjedno¬ czonych Ameryki rur. 2 455 807. Zazwyczaj reagenty ogrzewa sie w obecnosci polarnego rozpuszczalni¬ ka organicznego np. /Ci—C^alkanolu, wody i ich mieszanin, korzystnie w n-butanolu, w tempera¬ turze 40—il20°C, korzystnie w temperaturze wrze¬ nia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna. Otrzy¬ many produkt N-cyjanoguanidynowy wyodrebnia sie nastepnie np. przez chlodzenie i filtracje ce¬ lem usuniecia wytraconych soli i odparowanie prze¬ saczu.Posrednie guanylotiomoczniki o wzorze 4 wy¬ twarza sie przez reakcje odpowiedniej N-cyjano- guanidyny z siarkowodorem. Zwyikle reakcje te prowadzi sie w obecnosci polarnego rozpuszczal¬ nika organicznego takiego jak /Ci—C^aikainol, ace¬ ton, octan etylu i diimetylosolfotlenek, a korzyst¬ nie rozpuszczalnikiem jest metanol, zazwyczaj re¬ akcje prowadzi sie w obecnosci katalitycznej ilo¬ sci drugorzedowej aminy, korzystnie dietyloaminy.Reakcje mozna prowadzic pod cisnieniem atmo¬ sferycznym lub pod cisnieniem wyzszym np. 0,3— ^1,0 MPa i w temperaturze od okolo 10 do 100°C, korzystnie 25—80°C. Oczywiscie, gdy reakcja prze¬ biega w wyzszej temperaturze w korzystnym za¬ kresie, czas reakcji bedzie krótszy. Na odwrót, w temperaturze nizszej wymagany czas reakcji be¬ dzie dluzszy. Produkt zwykle wyodrebnia sie po prostu przez odparowanie rozpuszczalnika. W wie¬ lu przypadkach produkt surowy otrzymany w ten siposób ma dostateczna czystosc do uzycia w na¬ stepnym etapie reakcji. Alternatywnie surowy pro¬ dukt mozna oczyszczac np. przez chromatografie kolumnowa.Sposobem wedlug wynalazku (trzecim etapie sche¬ matu 1) N-pod&tawiony guainylotiomocznlik o wzo¬ rze 4 poddaje sie reakcji z molowym równowaz¬ nikiem posredniego (2H/R4^podstaiwiionego/-4-chloro-145 213 wcoacetyloiimidazolu lub 2-/R4-4-podstawionego/- -4-chlorowcoacetylotiazolu o wzorze 10. Cho¬ ciaz atomem chlorowca w powyzszych zwiaz¬ kach moze byc chlor lub brom, ten ostat¬ ni zazwyczaj jest korzystny. Reakcje prowa¬ dzi sie w obecnosci rozpuszczalnika neutralne¬ go wobec reakcji, takiego jak tetrahydrotfuiran, niiz- szy alkanol taki jak metanol, etanol, lub izopro- panol, nizszy alkiloketon taki jak aceton lub ke¬ ton metylowoetylowy^ dtaetylosulfoitlenek lub di¬ metyloformamid. Korzystnymi rozpuszczalnikami sa aceton i dimetyloformamid. Korzystna tempe¬ ratura przy wytwarzaniu zwiazków wedlug wy¬ nalazku o wzorze 6 w powyzszej reakcji wynosi od okolo 20 do 120°C, a zwlaszcza 50^60°C. Zwia¬ zek o wzorze 6 mozna nastepnie wyodrebnic zna^ nymi sposobami np. przez ochlodzenie do wytra¬ cenia sie osadu,, odparowanie rozpuszczalnika lub przez dodatnie nrierozpuszczalnika takiego jak eter etylowy, otrzymujac produkt w postaci bromowo- dorku. Bromowodorek z latwoscia przeprowadza sie w wolna zasade standardowymi metodiaimi neu- traliziaojii^ekistoakcji. W celu wy.tiworzenia innych farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasem, wolna zasade rozpuszcza sie w roz¬ puszczalniku onganicanym i dodaje sie jeden rów¬ nowaznik badz co najimindej dwa równowazniki kwasu odpowiadajacego pozadanej soli. Nastepnie sól wydziela sie przez odsaczenie, zartezenie lub dodanie nierozpuszczalnika lub przez polaczenie tych etapów.Posredni 2-^4^podsitowdony/-4-baloimoaicetyloi!mi- dazol i odpowiadajacy 4-bnomoacetyftotiazol o wzo¬ rze 10 wytwarza sie przez reakcje odpowiedniego zwiazku 4-acetylowego o wzorze 11, z bromem pierwiastkowym w obecnosci bromowodoru znany¬ mi sposobami chlorowcowania rnetyloketonów.Zwykle kontaktuje sie ze soba w przyblizeniu ró- wmomoHowe ilosci ketonu o worze 11 rozpuszczo¬ nego w 481% bromowodorize z bromem w tempe¬ raturze pokojowej, po czym ogirzewa sie w tem- iperaturze 60—80°C przez 2—6 godzin, do zakon¬ czenia reakcji. Nastepnie zwiazek bnomoacetylowy o wzorze 10 wyodrebnia sie znanymi sposobami np. przez odparowanie mieszaniny reakcyjnej, a oczyiszczainie surowego produktu przeprowadza sie standardowymi technikami ekstrakcji i krystaliza¬ cji.Odpowiadajace posrednie 4-chlo(roa)cetyloiimidaziol i 4-oMoroacetylotiazol o wzorze 10, w którym Hal oznacza atom chloru równiez wytwarza sie z od¬ powiedniego zwiazku o wzorze 11 zazwyczaj przez reakcje z chlorkiem sulfiurylu. Zwiazek o wzorze 11 rozpuszcza sie w chlorku metylenu, dodaje sie suchego chlorowodoru, po czym ewentualnie meta¬ nolu do rozpuszczenia wytraconego chlorowodor¬ ku. Nastepnie w temperaturze pokojowej dodaje sie równomolowa ilosc chlorku sulfuiryiu i wyodreb¬ nia chloroketon znanymi sposobami.Wyjsciowy acetylotiazol o wzorze 11, w którym X oznacza atom siarki otrzyimiuje sie,, na przy¬ klad, przez reakcje l^bax)mo-butenodionu-zi,3 z tio¬ mocznikiem lub tioamidem o wzorze R4CSNH2 w rówinomolowych ilosoiaioh. Zazwyczaj reakcje pro¬ wadzi1 sie w rozpuszczalniku neutralnymi wobec reakcji np. w etanolu lub ijzopropanolu w tem¬ peraturze 20—80°C, korzystnie w temperaturze po¬ kojowej. Produkt o wzorze 11 wyodrebnia sie zna¬ nymi . sposobami. 5 Wyjsciowe acetyloiimidazole o wzorze 11, w któ¬ rym X oznacza grupe NH wytwarza sie na przy¬ klad, sposobami podanymi w opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki ,nr 4 374 843 i 4 482723.Wyjsciowe alkiloaminy o wzorze R4R^NH sa do- io stepne w hanidiu. Potrzebne zwiazki anilinowe 1/WI2C0H3NH2 i aryloalkiiloaminy /R8/kAi7CH2/nNH2 sa dostepne w handlu albo wytwarza sie je zna¬ nymi siposobami. Airyloalkaloaminy, w których n jest równe 1 wytwarza sie na przyklad z odpo- is wladajacego nitrylu przez redukcje wodorem w obecnosci metalu szlachetnego jako katalizatora lub przez redukcje wodorkiem metalu alkalicznego ta¬ kiego jak wodorek liitowo-glinowy znanymi sposo¬ bami. Odpowiadajace aryloalktiloamifriy /Rfy 20 /fcAirCH2CH2NH2 mozna wytworzyc wieloma zna¬ nymi sposolbamd, na przyklad, przez reakcje odpo¬ wiadajacego zwiazku ehlorowcometylowego, ARV yJ2jAlrCH2CVRr/, z cyjankiem sodu otrzymujac po¬ sredni aryloacetonitryl, który nastepnie uwodor- 25 nia sie do pozadanej 2-aryloetyloaminy sposobami opisanymi' powyzej.Przez reakcje odpowiedniego aldehydu ytR^AjrCHO lub jego acetylu z estrem 2-cyjanooctanowym i nastepna hydrolize i dekartboksylacje otrzymuje 30 sie posredni 3-aryloakrylonitryl, który moze byc stopniowo zredukowany dajac odpowiadajaca ami¬ ne /RtyaAn/CHa/yNTHz. 4-Arylobutyioamkiy wytwarza sie na przyklad z odpowiedniego aldehydu, /RV2Ar CHO przez re- 35 akcje z reagentem Wlilttiiga sporzadzonym z kwasu 3-mopropiOno(wego z wytworzeniem odpowia¬ dajacego kwasu 4-a(rylo-3-propanokairboksylowego, który redukuje sie do odpowiadajacego kwasu 4- -larylomafelowego. Kwas ten przeksztalca sie w 40 armid, który .uwodornia sie np. wodorkiem metalu z wytworzeniem pozadanej 4-arylobutyloaminy.Drugorzedne aminy o wzorze j^fybAir^CHfl/hNHR2, w którym R2 ozinacza grupe /Ci—C^/alkiiilowa wy¬ twarza sie przez alkiUowande odpowiadajacej ami- 45 ny pierwszorzedowej dobrze znanymi sposobami np. przez reakcje z halogenkami JC±—C4./alkili lub siarczanami alkili lub przez katalityczne uwodor¬ nienie odpowiedniej zasady Schiffa np. /R%Aa7 /CH2/nNH^CH/CHjjCHa. 50 W zakres wynalazku wchodzi równiez wytwarza¬ nie farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyj¬ nych z kwasaimi nowych zwiazków o wzorze 1.Sole te wytwarza sie latwo przez kontaktowanie wolnej zasady z odpowiednim kwasem organicznym 55 lub nieorganicznym w roztworze wodnym, badz w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym. Sól stala moznia nastepnie otrzymac przez wytracenie lub przez odparowanie rozpuszczalnika. Szczegól¬ nie korzystnymi solami sa chlorowodorek lub dwu- 60 chlorowodorek.Zastosowanie przeciwwrzodowe zwiazków o wzo¬ rze 1 u ssaków, lacznie z czlowiekiem, odzwier¬ ciedla sie w ich dzialaniu przeeiwwydzielniczym, antagonistyczinym wobec histaiminy-il2 i/lub im.- 65 hibiltujacym wrzody wywolane etanolem u szczu-7 145 213 s rów, Jak praedstawdiooo szczególowo w ponizszych przykladach. W celu inhibitowainiia (zapobieganie lub leczenia) wrzodów praewodu pokarmowego u ssaków, produkty wedlug wynalazku podaje sie wieloma róznymi tradycyjnymi drogami lacznie z doustna i pozajelitowa. Korzystnie zwiazki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku podaje sie doustnie. Na ogól, zwiazki te' podaje sie dousitnie w dawkach w zakresie okolo 0,1—20 mgjjkg wagi ciala leczonego pacjenta na dzien, korzystnie od okolo 0,2—2,5 mgykg na dzien w pojedynczych lub podzielonych dawkach. Gdy pozadane jest poda¬ wanie pozajelitowe, wówczas zwiazki te moga byc podawane w calosci w dawkach dziennych w ilosci okolo 0,1—1,0 mg/kg wagi cdala leczonego pacjenta. Jednakze lekarz prowadzacy pacjenta moze uznac za niezbedne pewne zmiany w daw¬ kowaniu zaleznie od stanu pacjenta i zastosowa¬ nego zwiazku.Zwiazek podaje sie sam lub polaczony razem z farmaceutycznie Dopuszczalnymi nosnikami lub roz¬ cienczalnikami, w dawkach jedno- lub wielokrot¬ nych. Jako odpowiednie farmaceutycznie nosniki mozna stosowac neutaaflne rozdenczalnJiki lub wy¬ pelniacze, sterylne roztwory wodne i rózne rozpu¬ szczalniki organiczne.Kompozycje farmaceutyczne powstale przez po¬ laczenie nowych zwiazków o wzorze 1 lub ich soli i farmaceutycznie dopuszczalnych nosników podaje sie z latwoscia w róznych postaciach daiwek takich jak tabletka proszki, kapsulki, pastylki, syropy i podobne. Takie kompozycje farmaceutyczne mo¬ ga na przyklad zawierac dodatkowe skladniki jak aromaty, spoiwa, zarobki i podobne. Tak wiec, do podawania doustnego stosuje sie tabletki za¬ wierajace rózne zarobki takie jak cytrynian so¬ du razem ze srodkami dezintegrujacymi takimi jak skrobia, kwas alginowy i pewne komplekso¬ we krzemiany razem ze srodkami spajajacymi ta¬ kimi jak poliwmylopkolidon, sacharoza, zelatyna i guma arabska. Ponadto do tabletkowania czesto przydatne sa srodki poslizgowe takie jak steary¬ nian magnezu, siarczan laurylo-sodowy i talk. Po¬ dobnego typu stale kompozycje moga byc równiez stosowane jako wypelniacze do miekkich i twar¬ dych kapsulek zelatynowych. Korzystnymi mate¬ rialami sa laktoza lub cukier mleczny i glikole polietylenowe o wysokim ciezarze czasteczkowym.Gdy po podawaniu doustnego pozadane sa wodne zawiesiny ljub eliksiry, podstawowy skladnik ak¬ tywny moze byc w nich polaczony z róznymi srodkami slodzacymi i aromatyzujacymi, substan¬ cjami barwiacymi lub barwnikami i ewentualnie ze srodkami emulgujacymi lub suspendujacymi, lacznie z rozcienczalnikami takimi jak woda, eta¬ nol, glikol propylenowy, gliceryna lub ich pola- czenfia.Korzystnie, produkty o wzorze 1 podaje sie do¬ ustnie w .pojedynczych dawkach tan. jako poje¬ dyncze/fizycznie oddzielne dawki jednostkowe za¬ wierajace odpowiednia ilosc zwiazku aktywnego w polaczeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nosni¬ kiem lub rozcienczalnikiem. Przykladowymi po¬ staciami takich pojedynczych dawek sa tabletki lub kapsulki zawierajace 5—1000 mg skladnika a- totywinego. Zwiazek o wzorze 1 stanowi od okolo KP/o do 9 Do podawania pozajelitowego stosuje sie roz¬ twory lub zawiesiny zwiazku o wzorze 1 w steryl- 5 inych roztworach wodnych, na przyklad w wodnym roztworze glikolu propylenowego, chlorku sodu, dekstrozy lub wodoroweglanu sodu. Takie posta¬ cie dawek sa ewentualnie odpowiednio buforo¬ wane. Wytwarzanie odpowiednich sterylnych osrod¬ ków cieklych do podawania pozajelitowego jest dobrze znana.Dzialanie .przeciw wydzielaniu kwasów zoladkowych Dzialanie zwiazków wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku przeciwko wydzielaniu kwasów zoladkowych oznaczono na wyposzczonych przez noc praytomnych psach Hemdenhadna z wydatnym workiem zoladka. Do stymulowania wydzielania kwasu stosowano pentaga&trd/n (Pentavolon Ayersit) za pomoca ciaglej infuzji do plytkiej .zyly w no¬ dze, w ustalonych z góry dawkach w celu stymu¬ lowania prawie maksymalnego wydzielania kwa¬ su z worka zoladka. Sok zoladkowy zbierano w odstepach 30 minutowych po rozpoczeciu infuzji pantagastminu i mierzono z dokladnoscia 0,1 ml, W trakcie oswiadczenia z kazdego psa pobie¬ rano próby dziesieciokrotnie. Stezenie kwasu ozna¬ czano przez miareczkowanie 1,0 ml soku zolad¬ kowego do pH 7,4 za pomoca 0,1 n wodorotlenku sodu przy uzyciu antobiurety i pH-metru ze szkla¬ na elektroda (Radiometr).Lek lub nosnik podano dozylnie lub doustnie w 90 minut po rozpoczeciu infuzji pentagasMnu, w dawce 2 mg&g lub mniejszej. Dzialanie przeciw wydzielaniu kwasu zoladkowego obliczano przez porównanie najnizszego wydzielania kwasu po po¬ daniu leku z przecietnym wydzielaniem kwasu tuz przed podaniem leku.Produkty z przykladu II f, g, n oraz o, przy dawce doustnej 2 mg/kg hamowaly sekrecje zo¬ ladkowa w co najmniej 24pf*. Korzystne produk¬ ty z przykladu I i przykladu Ila, b — w postaci bromowodorków oraz produkty z przykladu II c, j, 1 oraz m hamowaly sekrecje zoladkowa w co najmniej 65*/» przy tej samej dawce lub nizszej.W dawce 0,1 mg/kg (iv.) zwiazek z przykladu I w postaci baxmowodorku spowodowal 58j)/t inhi- bitowania.Aktywnosc antagonnstyczna wobec riistaminy-H2 Aktywnosc antagonistyczna wobec hdstaminy-H2 zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku oznaczano w nastepujacym postepowaniu.Swinki morskie zabito szybkom ciosem w glo¬ we, wyjeto serce i rozczlonkowano na preparaty prawy przedsionek. Preparaty przedsionkowe za¬ wieszono izometrycznie w kapieli tkankowej (10 ml) zawierajacej natleniony (95P/t 02 i 5*/« C02) roztwór buforowy Krebsa-Henseleita (pH 7,4) w re¬ gulowanej temperaturze (32°C±2°C) i pozostawiono do ustabilizowania na okres okolo 1 godziny i w] tym czasie kapiel tkankowa kilkakrotnie splu¬ kiwano. Poszczególne skórcze przedsionka sledzo¬ no za pomoca parzetworndka wykresu pracy pola¬ czonego z kardiotachometrem i poligraficznym re¬ jestratorem Grassa. Po otrzymaniu krzywej daw¬ ka-odpowiedz w stosunku do histaminy, kapiel za- 20 25 30 35 40 45 50 55 60145 213 10 wierajaca kazdy przedsiofiek tólkakrotnie stuka¬ no swiezym roztworem buforowym i przedsionki z powrotem sfcalibrowano na szybkosc podstawo¬ wa. Po ponownym doprowadzeniu do szybkosci podstawowej dodano badane zwiazki w dobranych stezeniach koncowych i ponownie oznaczono krzy¬ wa histaminy dawka-odpowiedz, o obecnosci zwia¬ zku antagonistyoznego.Wyniki wyrazono jako stosunki dawek — sto- suinlki stezen histaminy wymagane do wytworzenia 1-polowy maksymalnej stymulacji w obecnosci i pod nieobecnosc zwiazku antagonisltycznego oraz oznaczono pozorna stala dysocjacji pA2 zwiazku antagonMycznego wobec receptorów-H^ Wszystkie zwiajzki z przykladu I i produkty z przykladu III w postaci dwubaxmowodarku oraz z przykladu II c, i, g, j oraz 1—o wykazaly war¬ tosc co najmniej 6,9. Korzystne zwiazki z przy¬ kladu I i przykladu II, a, b, w postaci bromowo- dorków oraz z przykladu II f, j, 1, m oraz n wy¬ kazaly wartosci pA2 co najmniej 7,2.Injbibitowanie owrzodzen wywolanych etanolem u szczurów Dzialanie praeciwwrizodowe zwiazków wytwarza¬ nych wedlug wynalazku oznaczono równiez w pró¬ bie owrzodzen wywolanych etanolem u szczurów.W próbie tej wyposzczonym przez noc samcom szczurów podano doustnie lek (30 lub 3 mg,/kg) lub wode na 15 minut przed doustnym podaniem daw¬ ki absolutnego etanolu (1,0 ml). W godzine po podaniu etanolu losowo wybrane zwierzeta (8 w grupie) zabito i badano zoladki na obecnosc uszko¬ dzen. Po zabiciu otwarto brzuch zwierzecia i na oddzwierniku umieszczono hamostat zamykajacy.Wprowadzono do zoladka 6 ml 4f/» roztworu for¬ maldehydu za pomoca sondy przelykowej i uzyto drugi zamykajacy hemostat do zamkniecia prze¬ lyku. Zoladek wyjeto, otwarto wzdluz wiekszej krzywizny i badano na owrzodzenie.Ponizej podano system ilosciowy oceny uszko¬ dzen wywolanych etanolem.Tablica oceny owrzodzenia Punkty Okreslenie normalny wyglad zoladka uszkodzenia wielkosci lebka od szpilki uszkodzenia, 2 lub mniej, moga byc obecne uszkodzenia wielkosci lebka od 4 uszkodzenia powyzej 2, moga byc obec¬ ne uszkodzenia wielkosci lebka od szpilki 5 uszkodzenia z krwotokiem Dla kazdej grupy zwierzat wskaznik owrzodze¬ nia obliczano w sposób nastepujacy: Wskaiznik owrzodzenia = (suma punktów w gru¬ pie) x (suma ilosci wrzodów w grupie) x (czesc grupy majaca jakiekolwiek objawy owrzodzenia).Procentowe inhibitowanie owrzodzenia oblicza¬ no nastepujaco: •/• lMinhitoitowania = 100 x [(wskaznik owrzodze¬ nia grupy kontrolnej (—) 10 wskaznik owrzodzenia gru¬ py traktowanej lekiem)]: (wskaznik owrzodzenia gru¬ py kontrolnej) Przy dawce doustnej 30 mg/kg, zwiazki z przy¬ kladu I i przykladu II a do c, f, j, 1, m oraz o wykazywaly co najmniej 77*/* inhibitowania owrzo¬ dzen wywolanych etanolem. W tej samej dawce cytoochrone wynoszaca 90% lub lepsza wykazaly zwiazki z przykladu II c, f, oraz o.Przy dawce doustnej 3 mgAkg zwiazek z przy¬ kladu I i z przykladu II a i b w postaci dwuchlo- rowodorku oraz zwiazek z przykladu II f, j oraz 1 wykazaly co najmniej 40*/* iinhibitowanie, a zwiazek z przykladu I w postaci bromowodorku oraz II daly co najmniiej 48*/t iniMbitowanie.Niniejszy wynalazek zilustrowany jest nastepuja¬ cymi przykladami. Jest oczywiste, ze wynalazek 20 nie ogranicza sie do szczególów podanych w przy¬ kladach. Wszystkie temiperatury podane sa w stop¬ niach Celsjusza. Widma magnetycznego rezonansu jadrowego (NME) mierzono dla roztworów w de- uterowanym chlorofoffimde (CDCI3), deuterowanym 25 metanolu (CD$OD) lub deuterowanym dimetylo- suiltfotlenku (DMSO-de), pozycje plików podano w czesciach na milion/ppm«/, jako wartosci przesunie¬ cia wzgledem tetrarnetyilosiilanu. Zastosowano na¬ stepujace skróty do oznaczenia ksztaltu pików: 30 bs — szeroki singlet, s — singlet, d-^ dublet, t — fcriplet, q — kwartet, m — multiplet.Przyklad I. Dwuchlorowodorek 2-^1N-heksylo- -N/-guanidyno/-4-(/B-metyloimidafflOl-4-ilo/tiazolu A. Do roztworu 13,08 g (46,05 mmola) bromowo- 35 dorku 2-banc«no-l-/2-metyloimidazol-4-i^^ w 150 ml acetonu dodano roztwór 10,25 g (50,66 mmola) lnfo-hekisylogiianyloi/ltiom^ w 50 ml acetonu. Mieszanine utrzymywano w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna przez 6 godzin i po- 40 zostawiono w temperaturze pokojowej na 16 go¬ dzin, nastepnie grzano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez dodatkowa godzine, ochlo¬ dzono i produkt oddzielono otrzymujac 19,44 g (90°/*) zóltego ciala stalego (dwubromowodorku). 45 Rozpuszczono je w 300 mf wody i dodano do roz¬ tworu 20,59 g (166 mmoli) jednowodnego weglanu sodu w 200 ml wody. Po odstawieniu na 15 mi¬ nut cialo stale odsaczono i przemyta^woda. Wilgot¬ ne cialo stale rozpuszczono w 400 ml acetonu, 50 odsaczono w celu usuniecia substancji nierozpusz¬ czalnych, a przesacz zadano 8 ml 37°/» (wag/otoj) stezonego kwasu solnego. Zakwaszona mieszanine mieszano przez 1,5 godziny, przesaczono i staly osad osuszono otrzymujac 16,31 g jasno zóltego 55 ciala stalego, które rozpuszczono w 50 ml metano¬ lu, zadano weglem i przesaczono przez ziemie 0- krzemkowa. Przesacz rozcienczono eterem iaopro- pylowym i wytracone cialo stale oddzielono przez filtracje i osuszono otrzymujac 11,50 g (66*/*) po- 60 zadanego produktu w postaci jasno zóltego prosz¬ ku. Temperatura topnienia 303—305°C. Widmo ma¬ sowe toW: 306 IM+I; ^-NMR /DMSO-d$tapm /delta/: 0,7—1,8 (m, jlHfc 2,70 (s, 3H), 3,26 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,6 (m, 3H). 65 Analiza elementarna dla C14H22N9S • 2HC1145 213 11 obliczono: C 44,32 H 6,38 N 21A15?/© zmaleziiono: C 43,83 H 6,29 N 21,89f/o B. Powitairzajac powyzsze postepowanie, ale ze 114 mg (0,71 mmola) 4-<^oroacetylo-2-meityloiimi- dazolu, 144 mg (0,71 mmola) 1-i/ln-heksyloguainylo/ yfotomoczinika i 8 mmoli chlorowodoru w 7 ml ace¬ tonu i ogrzewajac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna pinzez 65 godziin otrzymano pozadany pro- 12 36P/< w postaci brazowego dukt z wydajnoscia proszku.Przyklad II. Stosujac w postepowaniu we¬ dlug przykladu I odpowiednie N-podsitawdony gu- anyilotriomoczinik w miejsce l/nn-heksyloguanylo^ /tiomocznika otrzymano nasiteipujace zwiazki o wzo¬ rze 6af w positaci soli addycyjnych z kwasami, któ¬ re przedstawiono w ponizszej tabeli 1.Tabela 1 fft1 Temperatura Widmo Sól*): topnienia masowe *C (,M+) Analiza elementarna D/o a. C§HfCH2i 2HC1 306^307 312 (wydajnosc 8l!Va) biale aialo stale (Obliiazoino 5 C 46,75 H 4,71 N 21,81 Cl 18^40 znaleziono « C 46,48 H 4,82 N 21,94 Cl 18,04 b. CH8/CH2/5-CH-/CH3/ 2HC1 62—64 z THF 334 (wydajnosc 681%) C H N 47,16 6,93 20,63 C H N 46,76 6,89 20,51 o. CHj/CH2/4 d. CHgCH2/i EHBr-HaO 274-J276 292 c H N 33,06 5,12 17,80 2HBtr-H20 254—256 278 C H N %. CHtfCK2l6 2-HBr ,282^284 <306 1. CH^CH^ 2HBr 280—282 320 g. CHaCHj^ BiHBr 284^286 334 C H N ~C H N C H N 31,45 4,84 18,34 T5,9T~ 5,16 17,94 37,35 5,43 17,43 ~38,72~ 5,69 16,93 h. CH^CH2/8 fctHBr 290—292 348 C H N 40,01 5,93 16,47 A. CH3^CH2/4-CHyCH8/- SHBr 208—209 320 C H N 37,35 5,43 17,43 j. CH^CH^-CI^CHs/- 2HBr • H2Q 174^176 S34 C H N x 37,36 5,88 16,34 0. C$H5/fCH2/4 EIHBr 259^261 '354 c H N 33,47 5,40 17,83 c H N "c" H N C H N C H N C H N C H N C H N 31,57 5,15 18,11 35,79 5,24 17,93 37,07 5,42 17,03 38,30 5,70 16,75 39,99 6,03 16,49 37,06 5,26 17,26 37,73 5,98 16,59 k. C»H8 1. C5H5CH2 m C0H5/CH2/2 n. CgH^/CH^s 2HBr-l,5H20 ^HBr 2HBr aHEr-HgO 70 273^275 290-H292 264-^266 „ 298 312 326 340 C H N C H N C H N C H N 34,51 3,93 17,25 37,99 3,83 17,72 39,36 4,13 17,21 39,24 4,65 16,15 C H N C H N C H N C H N 34,72 4,05 17,18 37,62 3,64 17,48 39,07 4,20 17,04 39,49 4,59 16,28 C H N 41,87 4,69 16,28 C H N 41,45 4,81 16,15145 213 13 p. 4-aC6H4CH2 I2HBT 1297—298 346 q. 4-ClCdH4^CH2/2 2HBr 268^270 '360 r. 4-C1C6H4J/CH2/3 2HBa: 243^245 374 s. 4-CHiOC©H4CHa 2HBr 264—266 342 t. 4-CH8OCeH4/ICHJ/a 2HBr 249^261 356 u. fwzóir 2 2HBr 226—228 318 v. wa6r 3 2HC1 325 w,, wtzór 7 3HO 325 302 313 x. l-na£tyiLmetyl 2HBir 298—299 362 y. 2-naftylmetyl 2HBo: 287—289 362 C H N C H N C H N C H N ~C ~ H N ~C~ H N C H N Cl ~C H N Cl c H N C H N 14 5 35,41 3,37 16,52 36,76 3,66 16,08 ~ 38,04 3,94 15,66 38,11 4,00 16,67 39,39~ 4,28 16,22 32,51 ~ 3,36 17,50 41,60 ~ 4,30 22,40 18,89 39,77 4,29 23,19 25,16 " 43,52 3,85 16,03 ~43,52 " 3,85 16,03 C H N C H N C H N C H N "c" H N C H N C H N Cl c H N Cl H N C H N c.d. tabela 1 6 35,21 3,64 16,29 36,62 ~ 3,96 15,83 38,01 "" 3,94 15,60 37,75" 4,07 16,56 39,05 4,38 16,01 ~327l3 3,42 17,03 ~41,5r 4,51 22,25 18,74 39,39" 4,58 21,94, 2*4,80 43,56 3,92 15,9S 43,64" 3,99 16,06 * Bromowodorek wytwarza sie stosujac w miiejsce kwasu solnego 48% kwas bromiowodorowy Przyklad III. Dwubrornowodorek 2-.^N-n-lie- ksylo-N'-guainMyiW)i/-4-yiiiruda^ (wzór 6, R1 = n-—C6Hla, R2 i R4 = H) Roztwór 511 mg (4,64 mimola) 4-acetyloimidaizo- hi w 6 ml kwasu octowego zadano 1 ml (9 mmo- lli) 48P/oi kwasu bromowodorowego a nastepnie 741 mg (4,64 mmola) bromu w 4 ml kwasu octowego.Miesziandne mieszano w temperaturze 50°C pirzez 4 godzdiny, dodano 938 mg (4,64 mmola) 1-yin-hekisy- logoariyloyitiomoczniiika i kontynuowano mie'sizainie przez 20 godziin w temperaturze 50°C. Ochlodzo¬ na mieszanine reakcyjna rozcienczono acetonem i przesaczono otrzymujac 735 mg (3510/©) zwiazku ty¬ tulowego w postaci bialego proszku. Temperatura topriteniia 254-^255°C. Widmo masowe fm!ef: 292 /M+/, iH-NMLR/DMSO-de/iPpm/deLta/: 0,7—1,9 (m, UH), 3,5 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,6 (is, tar, 3H), 9,28 (s, 1H).Ainailnza elementarna dla Ci3H2oN6S* 2HBir: obliczono: C 34,37 H 4,88 N IS^OP/o znaleziono: C 34,24 H 5,01 N l«,48)°/» Przyklad IV. I^uchlorowodorek 2-/N-n-lie- kBylo-N'-guanMynm'-4-y|2^ylotai «wzór 6, R1 = n-C6H15 Ra = H R4 = CA) 45 50 60 65 Powtórzono postepowanie z poprzedniego przy¬ kladu, ale jako material wyjsciowy uzyto 1,45 g (10,5 mmola) 4-acetyk-2-etyloiiniiidazolu, mieszano przez 6 godziin w temperaturze 50°C przed doda¬ niem rówinomolowej ilosci Wn-iheksyloguianylo/tio- mocznika i 20 godzin w temperaturze 50°C po je¬ go dodaniu. Mieszanine reakcyjna nastepnie zate- zomo pod próznia do otrzymania syropu, z którego po rozpuszczeniu w acetonie i ochlodzeniu otrzy¬ mano 1,58 g (3lP/a) rózowego ciala stalego, które potraktowano nasyconym roztworem wodorowegla¬ nu sodu, wyekstrahowano octanem etylu, ekstrak¬ ty osuszono, zaltezomo i pozostalosc oczyszczono na zelu krzemionkowym w kolumnie chromatografi¬ cznej. Frakcje z produktem polaczono, aatezono do oleju, rozpuszczono w 100 ml etanolu ii zadano 2 ml 37P/» kwasni solnego. Po odparowaniu pod próznia otrzymano zólte cialo stale, które roztar¬ to z acetonem, przesaczono i otrzymano 776 mg (191%) brazowego proszku o temperaturze topnie¬ nia 285—287°C. Wiidimo masowe to/e/: 320 /M+/p LH-NMR/DMSO-id^/ppm^delta/: 0,7^2,0 (m, 14H), 3,05 (q, J = 7Hz, 2H), 3,5 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,7 (m, 3H)-f15 145 213 li Analiza elementarna dla CigH^jiNeS • 2HC1: oibliozono: C 45,80 H 6,66 N 21,37% zinalezriono: C 45,42 H 6,61 N 21,10% Przyklad V. 4n^amini PL

Claims (6)

1. Zas trzezenfla patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 2- mycn guariidyno/-4-heteroaryio-tiazoli o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza grupe CH, a X oznacza atom siarki lub grupe NH, R1 oznacza pro¬ sty lub rozgaleziony lancuch (C4—Cio)alkilowy, grupe o wzorze Mty-CcHz- lub yR*/2iAr/CH2/n-, w których n oznacza liczbe calkowita 1^4, a grupy R8 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wo¬ doru, fluoru, chloru, bromu, jodu, grupe CH3,CHsO, N02, NH2, OH, CN lub grupy o wzorach COOR* lub OCOR6, w których R5 oznacza grupe (Ci^CaJal- kiilowa, Ar oznacza reszte grupy fenylowej, nafty¬ lowej, furylowej, tienylowej, pirydylowej, pirymi- dynylowei, tiazoltilowej, albo imidazolilowej, R2 o- znacza atom wodoru lub grupe ^Ci—C^Z-alkalowa, lub R1 i R2 wraz z atomem azotu, do którego sa przylaczone tworza pierscien pirolndynowy, pdpery- dyinowy, morfolinowy lub 4-metylopiperazynowy, R* oznacza atom wodoru, grupe /C±—CgZ-alkilowa, NH2 lub CH2OH, ich farmaceutycznie dopuszczal¬ nych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z równomolowa iloscia zwiazku o wzorze 10, w któ¬ rym R* ma wyzej podane znaczenie, X oznacza atom siarki lub grupe NH, a Hal oznacza atom chloru lub bromu, korzystnie bromu, w obec¬ nosci neutralnego dla reakcji rozpuszczalnika or¬ ganicznego w temperaturze 20—12i0°C i powstaly zwiazek o wzorze 1 przeksztalca stiie ewentualnie w jego sól addycyjna z kwasem.27 145 213 28
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jaiko rozpuszczalnik stosuje sie aceton lub di- metyloformarndid.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 50—60°C.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 4, w którym R1 oznacza grupe n-pemitylowa, n-heksylowa, n-hepty- lowa, n-oktylowa, 2-oktylowa, fenyilowa, benzylo¬ wa, fenyloeityloiwa, fenylopropylowa, fenylobutylo- wa, 4-cihlorobenizylowa, 4-chloro-fenyloetylowa, 4- chloro-fenyloipropylowa, 4Hmetoksy-benzy(lowa, 4- -metoksyfenylo-etyilowa, furylametylowa, tdenylo- metylowa, pirydylometylowa, l-naftylometylowa lub 2Hna£tykmetylowa, a R2 oznacza atom wodoru oraz zwiazek o wzorze 10, w którym R4 oznacza grupe metylowa. 5. '
5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze sitosuje sie zwiazek o wzorze 4,. w którym R1 oznacza grupe 2-furylomeitylowa, lub 2-tienylo-me- tylowa, a R2 oznacza atom wodoru, oraz zwiazek o wzorze 10, w którym R4 oznacza grupa mety¬ lowa.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wytworzony zwiazek o wzorze 1 izoluje sie w postaci soli bromowodorowej. N N' R1R2N' NH2 Wzór 1 N ni Wzór 2 ^0"TH2 Wzór 3 R1R2NC=NCNH2 R1R2-NC=NCN NH2 NH2 Wzór Ua Wzór 5q R1NH NH2 H Wzór 6q ex CH2 Wzór 7145 213 R1R2N' ^NH2 Wzór 8 N^R* R1R2N NH2 H Wzór 9 HdCH2CO- Wzór 10 ChhC. o T N Wzór 11 NH N"\—N YVx NH2 XNH Wzór 12 R m CH3OC U Ó Wzór 13 v 0 XH2) VI Wzór K CH3COC=CHCl a Wzór 15 CH3COCHCH(OCH3) 32 Cl Wzór 16145 213 ^o2h NH j1d2. I *.. .~, H2S R]RW + NH(CN)2—R1R'N-C-NHCN-^ Wzór 5 NH S 51n2 R'RZN-C-NHCNH2 Wzór 10 -=. W2Ór U Hal=CUubBr N N^n—N 1d2i jt^r* R'R'N NH2 Wzór 6 Schemat 1 DN-3, z. 544/88 Cena 220 zl PL PL
PL1985253107A 1984-04-30 1985-04-26 Method of obtaining novel 2/n-substituted guanidine/-4-heteroarylthiazoles PL145213B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/605,510 US4560690A (en) 1984-04-30 1984-04-30 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL253107A1 PL253107A1 (en) 1986-06-03
PL145213B1 true PL145213B1 (en) 1988-08-31

Family

ID=24423963

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1985253107A PL145213B1 (en) 1984-04-30 1985-04-26 Method of obtaining novel 2/n-substituted guanidine/-4-heteroarylthiazoles
PL1985257845A PL146070B1 (en) 1984-04-30 1985-04-26 Method of obtaining 2-/n-substituted guanidin/4-/1,2,4-triazol-5-il/-thiazoles

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1985257845A PL146070B1 (en) 1984-04-30 1985-04-26 Method of obtaining 2-/n-substituted guanidin/4-/1,2,4-triazol-5-il/-thiazoles

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4560690A (pl)
EP (1) EP0161841B1 (pl)
JP (1) JPS60239474A (pl)
KR (1) KR870000925B1 (pl)
AR (1) AR241784A1 (pl)
AU (1) AU554271B2 (pl)
CA (1) CA1262352A (pl)
CS (2) CS248750B2 (pl)
DD (1) DD233374A5 (pl)
DE (1) DE3571618D1 (pl)
DK (1) DK165693C (pl)
EG (1) EG17391A (pl)
ES (2) ES8605511A1 (pl)
FI (1) FI81096C (pl)
GR (1) GR851020B (pl)
HU (1) HU198300B (pl)
IL (1) IL75038A (pl)
IN (1) IN165501B (pl)
NO (1) NO164097C (pl)
NZ (1) NZ211909A (pl)
PH (1) PH21824A (pl)
PL (2) PL145213B1 (pl)
PT (1) PT80361B (pl)
SU (2) SU1380614A3 (pl)
YU (2) YU43977B (pl)
ZA (1) ZA853161B (pl)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1986003203A1 (en) * 1984-11-22 1986-06-05 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thienylthiazole derivatives
DE3681465D1 (pl) * 1985-02-04 1991-10-24 Nihon Bayer Agrochem K.K., Tokio/Tokyo, Jp
US5001138B1 (en) * 1985-02-04 1998-01-20 Bayer Agrochem Kk Heterocyclic compounds
ATE66477T1 (de) * 1986-08-29 1991-09-15 Pfizer 2-guanidino-4-aryl-thiazole fuer die behandlung von peptischen geschwueren.
WO1988003140A1 (en) * 1986-10-29 1988-05-05 Pfizer Inc. Crystalline 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazole dihydrochloride trihydrate
DE3750023T2 (de) * 1986-10-29 1994-09-29 Pfizer, Inc., New York, N.Y. Verfahren zur Herstellung von 2-(1-Pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)Thiazol und dessen kristallinisches Dihydrochlorid-Trihydrat.
US4997981A (en) * 1986-10-29 1991-03-05 Pfizer Inc. Processes for 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl) thiazole and analogs
DE3715704A1 (de) * 1987-05-12 1988-11-24 Bayer Ag Ss-fluoracyl-ss-halogenvinylalkylether
DE68901431D1 (de) * 1988-07-21 1992-06-11 Pfizer Verfahren zur herstellung substituierter guanylthioharnstoffe.
IL91152A0 (en) * 1988-08-15 1990-03-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Furylthiazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
WO1990002127A1 (en) * 1988-08-30 1990-03-08 Pfizer Inc. Hemiphosphate hemihydrate of 2-(1-pentyl-3-guanidino-4-imidazolyl)thiazole
GB8903592D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
IL95548A0 (en) * 1989-09-15 1991-06-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
US4985402A (en) * 1990-04-25 1991-01-15 International Flavors & Fragrances Inc. 2-Methyl-1-nitrilo-2-methyl -1-hydroxylamino-3-(methoxyphenyl) propane, organoleptic uses thereof and processes for preparing same
US5387656A (en) * 1990-07-23 1995-02-07 Alliedsignal Inc. Substituted cyanoguanidines as curing agents for epoxy resins
EP0564479A1 (en) * 1990-12-24 1993-10-13 Gesellschaft für Biotechnologische Forschung mbH (GBF) Thiangazole, its preparation, compositions and use thereof
US5622979A (en) * 1990-12-24 1997-04-22 Ciba-Geigy Corporation Thiangazole, its preparation, compositions and use thereof
US5387597A (en) * 1991-02-25 1995-02-07 Pfizer Inc. Hemiphosphate hemihydrate of 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazole
CA2105981A1 (en) * 1991-03-13 1992-09-14 Hisashi Takasugi Thiazole derivatives
AU6436394A (en) * 1993-06-15 1995-01-03 Pfizer Inc. H2-antagonists as immune stimulants in bacterial infections of cattle or swine
DE69414708T2 (de) * 1993-08-24 1999-04-15 Medivir Ab, Huddinge Verbindungen und methoden zur inhibition von hiv und verwandten viren
DE19523658A1 (de) * 1995-06-29 1997-01-02 Bayer Ag Substituierte N-Methylenthioharnstoffe
SI0928793T1 (en) * 1998-01-02 2002-10-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
DE102004008141A1 (de) * 2004-02-19 2005-09-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Guanidinverbindungen und ihre Verwendung als Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren
EP2647630B1 (en) 2010-12-02 2015-05-06 Nihon University Biguanide derivative compound
US20230349922A1 (en) 2020-08-11 2023-11-02 Université De Strasbourg H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2455807A (en) * 1945-09-11 1948-12-07 American Cyanamid Co Preparation of substituted cyanoguanidine
IL49528A (en) * 1975-05-21 1980-11-30 Smith Kline French Lab Imidazolyl(or thiazolyl)methylthio(or butyl)guanidine or thiourea derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
DE2961923D1 (en) * 1978-01-18 1982-03-11 Ici Plc Antisecretory guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
JPS6056143B2 (ja) * 1979-08-02 1985-12-09 山之内製薬株式会社 アミジン誘導体ならびにその製造法
GR71929B (pl) * 1979-11-13 1983-08-19 Ici Ltd
US4374843A (en) * 1980-10-14 1983-02-22 Pfizer Inc. 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles
US4435396A (en) * 1982-05-10 1984-03-06 Pfizer Inc. Antiulcer 2-guanidino-4-(2-substituted-amino-4-imidazolyl)thiazoles and process therefor

Also Published As

Publication number Publication date
ES8605511A1 (es) 1986-03-16
YU44632B (en) 1990-10-31
DK165693C (da) 1993-06-07
NO851695L (no) 1985-10-31
PT80361A (en) 1985-05-01
PH21824A (en) 1988-03-04
FI81096C (fi) 1990-09-10
NO164097C (no) 1990-08-29
CS248741B2 (en) 1987-02-12
ZA853161B (en) 1986-12-30
ES8606336A1 (es) 1986-04-01
JPS6316387B2 (pl) 1988-04-08
DE3571618D1 (de) 1989-08-24
JPS60239474A (ja) 1985-11-28
IL75038A (en) 1988-07-31
DK190885A (da) 1985-10-31
DK165693B (da) 1993-01-04
ES548073A0 (es) 1986-04-01
AU554271B2 (en) 1986-08-14
FI851683L (fi) 1985-10-31
EP0161841A1 (en) 1985-11-21
YU72385A (en) 1988-02-29
EP0161841B1 (en) 1989-07-19
KR870000925B1 (ko) 1987-05-07
FI81096B (fi) 1990-05-31
AU4179085A (en) 1985-11-07
GR851020B (pl) 1985-11-25
CA1262352A (en) 1989-10-17
PL253107A1 (en) 1986-06-03
SU1400508A3 (ru) 1988-05-30
PL257845A1 (en) 1986-10-07
FI851683A0 (fi) 1985-04-29
NZ211909A (en) 1988-03-30
YU114587A (en) 1988-02-29
PT80361B (pt) 1987-10-20
DD233374A5 (de) 1986-02-26
PL146070B1 (en) 1988-12-31
ES542703A0 (es) 1986-03-16
HU198300B (en) 1989-09-28
DK190885D0 (da) 1985-04-29
HUT37787A (en) 1986-02-28
US4560690A (en) 1985-12-24
NO164097B (no) 1990-05-21
IL75038A0 (en) 1985-08-30
AR241784A1 (es) 1992-12-30
IN165501B (pl) 1989-11-04
KR850007263A (ko) 1985-12-02
CS248750B2 (en) 1987-02-12
YU43977B (en) 1990-02-28
EG17391A (en) 1992-12-30
SU1380614A3 (ru) 1988-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL145213B1 (en) Method of obtaining novel 2/n-substituted guanidine/-4-heteroarylthiazoles
DE60214413T2 (de) Thiophen- und thiazolsulfonamide als antineoplastische mittel
NO170883B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater
US4616025A (en) Thiazolidine derivatives, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof
HU221476B (en) Substituted salicylic acid derivatives, pharmaceutical compositions comprising thereof and process for producing them
JPS5936988B2 (ja) 新規アミノチアゾ−ル類
IE53274B1 (en) Chemical compounds derived from cyclobutene
US4174397A (en) Thiazolidine derivatives
GB2088375A (en) Imidazolylphenyl amidines
JPH0987282A (ja) チアゾール誘導体
KR900004126B1 (ko) 아릴피페라지닐-에틸(또는 부틸)-페닐-헤테로시클릭 화합물
US5599813A (en) Thiazolopyrimidine derivatives
HU190899B (en) Process for producing therapeutic preparations containing 1-guanidino-4-/2-substituted amine-4-imidazolil/-thiazoles and the narrow circle of compounds
US4447440A (en) Sulphenamides-containing lipoxygenase inhibiting agents and their use in pharmaceutical compositions
HU182645B (en) Process for preparing n-cyano-n&#39;-2-//4-methyl-5-imidazolyl/-methyl-thio/-ethyl-n&#39;&#39;-alkinyl-guanidine
IE47543B1 (en) Guanidine derivatives
KR880002209B1 (ko) 치환된 3,4-디아미노-1,2,5-티아디아졸류 및 그의 제조방법
US4025508A (en) 6-(Trifluoromethyl)-benzothiadiazines
PL147097B1 (en) Method of obtaining novel pyridine derivatives
JPS58170773A (ja) チアゾ−ル系抗潰瘍薬
HU199463B (en) Process for producing condensed imidazole derivatives with inotropic effect
KR900004150B1 (ko) 3-(메틸티오)티에노[3,4-d]이소티아졸-1,1-디옥사이드 및 이의 유도체, 및 이의 제조방법
KR870000924B1 (ko) 2-(n-치환된 구아니디노)-4-헤테로아릴티아졸의 제조방법
HU191496B (en) Process for producing derivates 2-guanidino-4thiazolyl-thiazoles
HU192755B (en) Process for preparing/tert.butyl-amino/-phenoxy-propanol derivatives substituted with thienyl- or benzothienyl group