KR880002209B1

KR880002209B1 - 치환된 3,4-디아미노-1,2,5-티아디아졸류 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR880002209B1
Application number: KR1019830001283A
Authority: KR
Inventors: 안토니오 알지에리 알도; 레이 크렌셔 로니
Original assignee: 브리스톨-마이어스 컴페니; 아이쟉 쟈코브스키
Priority date: 1982-03-29
Filing date: 1983-03-29
Publication date: 1988-10-18
Also published as: CH660880A5; IE55596B1; NO831100L; ZA832154B; SE8301725L; SU1419518A3; JPH06135925A; HU188742B; AU1290783A; KR840004095A; CS250229B2; YU44849B; NZ203726A; GB2117769B; DK81192A; IE830686L; DE3311281A1; SU1355123A3; GB8432809D0; CS250240B2

Abstract

내용 없음.

Description

치환된 3,4-디아미노-1,2,5-티아디아졸류 및 그의 제조방법

본 발명은 위산분비를 억제하는 강력한 히스타민 H₂-수용기 길항제 및 소화성궤양 및 다른 병리학적과 분비조건하의 치료에 유용한 다음 구조식( I )의 3-(아미노 또는 치환된 아미노)-4-(치환된 아미노)-1,2,5-타아졸류, 및 그 비독성 약학적으로 허용될 수 있는 염류, 수화물과 용매화합물과 이들의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서, R¹은 수소, (저급)알킬, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오에틸, 알릴, 프로파르길,

상기식에서,P는1 또는 2 이고, R²와 R³는 각각 독립적으로 수소, (저급)알킬, (저급)알콜시 또는 할로겐이고, R²가 수소일때, R³는 또한 트리플루오로메틸일 수 있거나 또는 R²와 R³는 함께 메틸렌옥시일 수 있고 R⁴는 수소, (저급)알킬 또는 (저급)알콕시이고; m은 내지 2의 정수이고 ; n은 2 내지 5의 정수이고; Z는 산소, 황 또는 메틸렌이고; 및 A는

상기식에서, R⁵는 수소, (저급)알킬 또는 (저급)알콕시, q는 1 내지 4의 정수이고. R⁶와 R⁷은 각각 독립적으로 (저급)알킬, (저급)알콕시 (저급)알킬 여기에서, 저급알콕시 부분은 질소원자로 부터 제거된 적어도2개의 탄소원자, 또는 페닐 (저급)알킬이고, 및 R⁶가 수소일때, R⁷은 또한 사이클로(저급)알킬일 수 있거나 또는 R⁶와 R⁷은 질소원자와 함께 연결된 피롤리디노, 메틸피롤리디노, 디메틸피롤리디노, 모폴리노, 티오모폴리노, 피페리디노, 메틸피페리디노, 디메틸피페리디노, N-메틸피페라지노, 1,2,3,6-테트라히드로피리딜, 호모퍼페리디노, 헵타메틸렌이미노, 옥타메틸렌이미노, 3-아자비사이클로 [3,2,2]논-3-일 또는 3-피롤리노이다.

본 발명의 구조식(I) 화합물은 다음 구조식(II)의 화합물의 상응적으로 치환된 에탄이미드아미드를 폐환시켜 제조할 수 있다.

중간물질(II) 자체는 다양한 진행으로 제조할 수 있다. 우리들의 공고된 영국특허출원번호 제 2,067,987호는 다음 구조식의 3,4-디치환된-1,2,5-티아디아졸 1-옥사이드류 및 1,1-디옥사이드류와 이들 제조방법이 기술되 어 있다.

여기에서, A,m,Z,n와 R¹은 기술된 화합물과 여기에서 청구된 것의 상응하는 치환체와 유사한 것이다. 그러나, 여기에 기술된 화합물은 1-옥사이드류 또는 1,1-디옥사이드류(P는 1 또는 2)이고, 본 발명 화합물은 종래 기술 화합물에 관해 기술된 어떠한 제조방법으로도 제조할 수 없다.

공고된 유럽특허출원제 40,696호에는 다음 구조식을 갖는 3,4-디치환된-1,2,5-티아디아졸 1-옥사이드류 및 1, 1-디옥사이드류와 이들 제조방법이 기술되어 있다.

상기식에서, R,

,n,X,m,R¹과 R²는 기술된 화합물과 여기에서 청구된 것의 상응하는 치환체와 유사하다. 그러나, 여기에서 기술된 화합물은 1-옥사이드류 또는 1,1-디옥사이드류(p는 1 또는 2)이고, 본 발명의 화합물은 종래 기술화합몰의 제조에 관해 기술된 어떠한 공정으로도 제조할 수 없다.

상기 인용된 두 문헌에서, 종래 기술화합물의 제조를 위해 기술된 각 공정은 3- 및 4-위치상에 아미노기 또는 "이탈기"를 지니는 1,2,5-티아디아졸 1-옥사이드 또는 1,1-디옥사이드를 사용(출발물질 또는 중간물질)라는 것을 포함한다. 3- 과 4-위치상의 양호한 치환체는 아미노기상 치환 또는 "이탈기"치환에 의해 얻어진다.

본 발명자들은 본 발명의 화합물을 제조하기 위하여 출발물질 또는 중간체로서 3- 및 4-위치상에 아미노기 또는 적당한 "이탈기"를 지니는 1,2,5-티아디아졸을 이용하는 유사한 절차로 광범위한 시도를 행하였다. 비록 다양한 방법이 다양한 반응조건과 함께 시도되었지만, 이경로로는 본 발명의 화합물들을 분리할 수 없었다.

최근에 본 발명자는 하기 일반식 ((II)의 상응적으로 치환된 에탄디이미드 아미드를 폐환(ring closure)시켜 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다는 것을 발견하였다.

중간체(II) 자체는 여러가지 제조방법으로 제조할 수 있다.

본 발명은 하기 일반식 ( I )의 히스타민 H₂-수용기 길항제에 관한 것이다.

상기식에서, A,m,Z,n,R¹은 상기에서 정의하였다. 또한, 본 발명은 구조식( I )외 화합물과 구조식 (II)의 중간화합물 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 모든 가능한 호변이성체형태, 디아스테레오이성체 형태와 구조식( I ) 화합물의 광학적 할성이 성체 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함한다. 여기 및 특허청구에서 사용된 용어 "(저급)알킬"은 탄소원자 1내지 6을 포함하는 직쇄 또는 측쇄알킬기를 의미한다. 용어 "(저급)알콕시"는 탄소원자 1 내지 4를 포함하는 직쇄 또는 측대 알킬기를 의미하며 "사이클로(저급)알콕시"는 탄소원자 3 내지 6을 포함하는 사이클로알킬기를 의미한다. 용어 "비독성 약하적으로 허용될 수 있는 염류"는 염화수소산(염산), 불화수소산, 질간, 황산, 아세트산, 프로피온산, 푸마르산, 메탄설폰산, 말레인산, 주석산, 구연산, 레불린산, 벤조산, 호박산과 같은 산류로 형성된 산부가염류를 의미한다.

구조식( I )의 화합물에서, R¹은 바람직하게는 수소 또는 (저급)알킬, 더욱 바람직하게는 수소 또는 메틸이고 가장 바람직하게는 수소이다. 치환체 A는 바람직하게는 치환된 페닐부분. 치환된 푸릴부분 또는 상기에 나타낸 치환된 티에닐 부분이고 가장 바람직하게는 치환된 페닐부분이다. 치환체 Z는 바람직하게는 황 또는 산소이고, A가 치환된 페닐부분일때, Z는 바람직하게는 산소이다. 바람직하게는 m는 0 또는 1이고,n은 2 또는 3이고, A가 치환된 페닐부분일때. m은 0 이고, n은 3이다. R⁵는 바람직하게는 수소 또는 메틸이고 가장 바람직하게는 수소이다. 바람직하게는 q는 1이다. R⁶와 R⁷은 바람직하게는(저급)알킬 또는 질소원자와 부착된 피롤리디노 또는 피페리디노이다.

구조식( I )의 화할물은 다음과 같이 구조식(II)의 화합물을 설퍼모노를로라이드(S₂Cl₂), 설퍼디클로라이드(SCl₂) 또는 이들의 화학당량과 반응시켜 제조할 수 있다.

상기식에서, A,m,Z,n과 R¹온 상기 정의한 바와 같다.

약 1몰의 S₂Cl₂또는 SCl₂가 화합물(II)의 1몰당 사용되며 ; 바람직하게는 S₂Cl₂또는 SCl₂의 과잉량, 즉,화합물(II)의 1몰당 약 2 내지 3몰의 S₂CIxl₂또는 SCl₂가 사용된다. SCl₂는 가끔 원생성물을 생성하고 낮은 수율의 정제된 생성물을 얻으므로 통상적으로 반응을 위해S₂Cl₂를 사용하는 것이 바람직하다. 반응온도는 중요하지 않으나; 0˚ 내지 50℃의 온도에서 반응을 진행시키는 것이 바람직하고, 가장 바람직하게는 주위온도에서 반응을 수행하는 것이다. 반응시간은 중요하지 않으며, 온도에 따른다.

통상적으로 반응시간은 30분 내지 6시간이다. 주위온도에서, 반응시간은 약 1 1/2 내지 4시간이 통상적으로 바람직하다.

반응은 불활성 유기용매, 바람직하게는 불활성유기용매와 데메틸포롬아미드에서 수행된다. 가장 바람직하게는 디메틸포름아미드에서 수행된다.

본 발명의 바람직한 구체적 실시예는 다음 '구조식을 갖는 구조식 ( I )외 화합물 또는 비독성약학적으로 허용될 수 있는 염, 수화몰 또는 이들의 용매 화합물이다.

상기식에서, R¹은 수소 또는 (저급)알킬, m은 0 또는 1, n은 2 또는 3, Z는 산소 또는 황이고 A는

상기식중, R⁵는 수소 또는 메틸이고 R⁶와 R⁷은 독립적으로 각각 메틸 또는 에틸, 또는 질소원자와 함께 부착될때, R⁶와 R⁷은 피롤리디노 또는 피페리디노고리를 나타낸다.

더욱 바락직한 구체적인 실시예는 다음 구조식을 갖는 구조식 (Ia)의 화합물 또는 비독성 약학적으로 허용될 수 있는 염, 수화물 또는 이들의 용매 화합물이다.

상기식에서, R¹은 수소 또는 메틸이고, R⁶와 R⁷온 메틸, 또는 질소원자와 함께 부착될때 R⁶와 R⁷은 피롤리디노 또는 피페리디노링을 나타낸다.

다른 바람직한 구체적 실시예는 다음 구조식을 갖는 구조식 (Ib)의 화합물 또는 비독성 약학적으로 허용될수 있는 염, 수화물 또는 이들의 용매화합물이다.

상기식에서. R¹갈 R⁵는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고, R⁶와 R⁷은 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸 이다.

더욱 바람직한 구체적 실시예는 다음 구조식을 갖는 구조식 (Ic)의 화합물 또는 비독성 약학적으로 허용될수 있는 염, 수화물 또는 이들의 용매 화합물이다.

상기식에서, R¹과 R⁵는 각기 독립적으로 수소 또는 메틸이고 R⁶와 R⁷은 각기 독립적으로 메틸 또는 에틸 이다 .

더욱 바람직한 구체적 실시예는 다음 구조식을 갖는 구조식(Id)의 화합물 또는 비독성 약학적으로 허용될수 있는 염, 수화물 또는 이들의 용매화합물이다.

상기식에서, R¹과 R⁵는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고, R⁶와 R⁷은 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸이거나 또는 질소원자와 함께 부착될 때 R⁶와 R⁷은 피페리디노를 나타낸다.

앞에서 기술한 바와 같이, ( I )의 가장 바랍직한 화합물은 다음과 같다.

1) 3-아미노-4-[3- (3-피페리디노 메틸페녹시 )프로필아미노]-1,2,5-티아졸

2) 3-아미노-4-{2-[(5-다메틸아미노메틸-2-푸릴)-메틸티오]에틸아미노}-1,2,5-티아디아졸,

3) 3-아미노-4-{2-[(5-디메틸아미노메틸-4-메틸-2-티에닐)메틸티오]에틸아미노}-1,2,5-티아디아졸,

4) 3-아미노-4-[3- (3-피롤리디노 메틸페녹시) -프로필아미노-1,2,5-티아디아졸,

5) 3-메틸아미노-4-[3- (3-피페리디노 메틸페녹시) -프로필아미노] -1,2,5-티아디아졸,

6) 3-벤질아미노-4-[3-(3-피페리디노 메틸페녹시)-프로핀아미노]-1,2,5-티아디아졸,

7) 3-아미노-4-{2-{(5-디메틸아미노메틸-3-티에닐)-메틸티오-에틸아미노}1-1,2,5-티아디아졸,

8) 3-아미노-{4-2-[(5-피페리디노메틸-3-티에닐-메틸티오]에틸아미노} -1,2,5-티아디아졸,

9) 3-아미노-4-[6-피페리디노메틸-2-피리딜옥시)-프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸 및

10) 3-아미노-4-[3-(4-피페리디노메틸-2-피리딜옥시)-프로필아미노]1,2,5-티아디아졸 ; 및 이들의 비독성, 약학적으로 허용될 수 있는 염류, 수화물과 용매화합물이다.

구조식( I )의 화합물을 제조에서 사용된 구조식 (II)의 중간물질은 다양한 진행에 의해 제조될 수 있다. 한가지 제조절차로서, 구조식 (III)의 상응하는 3-(아미노 또는 치환된 아미노)-4-(치환된 아미노)-1,2,5-티아디아졸 1-옥사이드를 강한 무기산(바람직하게는 HCI)으로 처리하여 구조식(II)의 화합물을 생성한다.

반응은 불활성용매, 바람직하게는 메탄올에서 수행될 수 있다. 반응온도는 중요하지 않으며 ; 가장 편리하게는 상은에서 수행된다. 구조식 (II1)의 화합물은 공지되었거나 또는 우리의 공고된 영국특허출원 제 2,067,987호에 기술된 진행으로 제조할 수 있다.

대안적인 절차로서, 구조식(II)의 화합물은 다음 반응도표로 제조될 수 있다.

반응은 불활성용매에서, 바람직하게는 메탄올에서 수행된다. 구조식 (IV)의 출발물질은 공지되었으며 또는 우리의 공고된 영국특허출원 제 2,067,987호에 기술된 진행으로 제조한다.

다른 관점에서, 본 발명은 구조식 (II)외 신규중간물질 또는 염, 수화물 또는 이들의 용매화할물에 관한 것이다.

상식기에서,R¹은 수소,(저급)알킬, 2-플루오로에틸,2,2,2-트리플루오로에틸,알릴,프로파르길,

상기식에서, p는 1 또는 2, R²와 R³는 각각 독립적으로 수소, (저급)알킬, (저급)알콕시 또는 할로겐이고 R²가 수소일때, R³는 트리플루오로메틸, 또는 R²와 R³는 함께 메틸렌디옥시일 수 있고, R⁴는 수소, (저급)알킬 또는 (저급 알콕시 ; m은 0 내지 2의 정수 n은 2 내지 5의 정수 Z는 산소, 황 또는 메틸렌이고 A는

상기식에서, R⁵는 수소, (저급)알킬 또는 (저급)알콕시, q는 1 내지 4의 정수이고 R⁶와 R⁷은 각각 독립적으로 (저급)알킬, (저급)알킬이며 여기에서 (저급)알콕시 부분은 질소원자로 부터 제거된 적어도 두탄소원자, 또는 페닐(저급)알킬이고 R⁶가 수소이때 R⁷은 또한 사이클로(저급)알킬일 수 있거나 또는 R⁶와 R⁷은 질소원자와 함께 부착될때는 피롤리디노, 메틸피롤리디노, 디메틸피페리디노, 모폴리노, 티오모폴리노, 피페리노, 메틸피페리디노, 디메틸피페리디노, N-메틸피페라지노,1,2,3,6-테트라히드로피리딜, 호모피페리디노, 헵타메틸렌이미노, 옥타메틸렌이미노, 3-아자비사이클로[3,2,2]는-3-일 또는 3피롤리디노이다.

바람직한 실시예에서, 구조직(II)의 중간체는 다음 구조식을 갖거나 또는 비독성 약학적으로 허용될 수 있는 염, 수화물 또는 이들의 용매화합물이다.

상기식에서, R⁵는 수소 또는 메틸이고 R⁶와 R⁷은 각기 독립적으로 메틸 또는 에틸, 또는 질소원자와 함께 부착될때 R⁶와 R⁷은 피롤리디노 또는 피페리디노 고리를 나타낸다.

다른 바람직한 구체적 실시예에서, 다음 구조식을 갖는 구조식(IIa)의 중간물질 또는 이들의 염, 수화물 또는 이들의 용매화합물이다.

상기식에서, R¹은 수소 또는 메틸이고 R⁶와 R⁷은 각기 메틸 또는 질소원자와 함께 부착될때, R⁶와 R⁷은 피롤리디노 또는 피페리디노 고리를 나타낸다. 다른 바람직한 구체적 실시예는 다음 구조식을 갖는 구조식(IIb)의 중간물질 또는 염, 수화물 또는 이들의 용매화합물이다.

상기식에서, R¹과 R⁵는 각기 독립적으로 수소 또는 메틸이고 R⁶와 R⁷은 각기 독립적으로 메틸 또는 에틸이다.

다른 바람직한 구체적 실시예는 다음 구조식을 갖는 구조식(Ⅱc)의 중간물질 또는 염, 수화물 또는 이들의 용매화합물이다.

상기식에서. R¹과 R⁵는 독립적으로 수소 또는 메틸이고 R⁶와 R⁷은 각기 독립적으로 메틸 또는 에틸이다.

다음 바람직한 구체적 실시예는 다음 구조식을 갖는 구조식(Ⅱc)의 중간물질 또는 염, 수화물 또는 이들의 용매화합물이다.

상기식에서, R¹과 R⁵는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고 R⁶와 R은 각기 독립적으로 메틸 또는 에틸, 또는 질소원자와 함께 부착될때, R⁶와 R⁷은 피페리디노를 나타낸다.

상술한 바와 같이 가장 바람직한 구조식(II)의 중간체는 다음파 같다.

1) N-[3-(3-피페리디노메틸페녹시)프로필]에탄디이미드아미드

2) N-{2-[(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]-에틸}에탄디이미드아미드,

3)N-{2-[(5-디메틸아미노메틸-4-메틸-2-티에닐)-메틸티오]에틸}에탄디이미드아미드,

4) N-[3-(3-피롤리디노메틸페녹시)프로필]에탄디이미드아미드,

5) N-{2-[(5-디메틸아미노메틸-3-티에닐)메틸티오]-에틸}에탄디이미드아미드,

6) N-{2-[(5-피페리디노메틸-3-티에닐)메틸티오]-에틸}에탄디이미 드아미드,

7) N-[3-(6-피페리디노메틸-2-피리딜옥시)프로필]-에탄디이미드 및

8) N-[3-(4-피페리디노메틸-2-피리딜옥시)프로필]-에탄디이미드아미드 ; 또는 염,수화물 또는 이들의 용매화합울이다.

치료목적으로 구조식 ( I )의 약학적 활성화할물은 염기형태 또는 비독성 약학적으로 허용될 수 있는 산부가염 형태, 약학적으로 허용될 수 있는 담체와 혼합하여 제조한 적어도 하나의 화합물을 필수성분으로 구성하는 약학적 조성물을 정상적으로 투여한다.

약학적 조성물은 경구적, 비경구적 또는 직장좌약으로 투여할 수 있다. 약학적 형태의 광범위한 변화가 사용될 수 있으므로 만약 고체담체가 사용된다면, 제제는 정제화될 수 있으며, 분말 또는 알약형태, 또는 트로치 또는 로렌지 형태로 경질 젤라틴 캡슐에 넣는다. 만약 액체담체가 사용된다면, 제제는 시럽, 유제,연질, 젤라틴 켑슐, 주사용 살균액, 수성 또는 비수성 엑체 현탁액 형태일 수 있다. 약학직 조성물은 원하는 제제로 종래의 기술로 제조한다.

본 발명 화합물의 투여량은 환자의 체중 뿐만 아니라 원하는 위산억제정도에 달려 있고 효능 있는 특별한화합물이 이용된다. 사용되는 투여량의 결정 (및 일일당 투여량회수)은 의사의 판단에 따르고 환자의 특별한 상황에 따라 투여량을 적당히 변화할 수 있다. 본 발명의 바람직한 화합물로, 각 경구투여량 단위는 약 2mg 내지 300mg, 가장 바람직하게는 4mg 내지 100mg의 활성 성분을 포함한다. 활성 성분은 하루에 한번내지 네번 동일한 양으로 투여된다.

히스타민 H₂-수용기 길항제는 Brimblecombe et al,J,Int.Med.Res.,86(1975)의 문헌에 인간과 동물에서 위액분비의 효과적인 억제제인 것으로 나타나 있다. 히스타민 H₂-수용기 억제제 시메티딘의 임상평가실험은 Gray et at, Lancet 1,8001(1977)의 문헌에 위궤양 질병의 치료에서 효자적인 치료제로 나타나 있다.

본 발명의 바람직한 화할물은 다양한 시험에서 시메티딘과 비교가 되며 분리된 기니아산 돼지의 우심방에서의 히스타민 H₂-수용기 길항제로서 및 쥐와 개에서 위산분비의 억제제로서 시메티딘 보다 더욱 효력이있는 것으로 발견되었다.

위루 쥐에서 위액항분비작용의 측정

카뉼레 (배관)이식때에 체중 240-260g의 수컷 롱 에반스 쥐를 사용한다. 설개와 전-위의 외부벽으로 스테인레스 스틸 카뉼레의 이식은 Pare et al [Laboratory Animal Science 27,244(1977)]에 의해 기술된 것으로 실시한다. 관성분을 설계하고 조작절차는 상기 문헌에 기술된 것과 같이 똑같이 수행한다. 후에 조작적으로 동물을 톱밥으로 채운 딱딱한 밑바닥의 우리에 넣고 전체 회복 기간동안 음식과 물을 공급한다 .동물들은 조작진행후 적어도 15일 동안은 시험목적을 위해 사용하지 않는다.

동물들은 시험진행 시작전에 20시간 동안은 물만 먹인다. 회수에 앞서 즉시, 카뉼레를 열고 위를 30-40ml의 따뜻한 염수 또는 증류수로 부드럽게 세척하여 잔류성분을 제거한다. 마개 스크루 대신에 카테테르를카늄레에 집어넣고 쥐를 길이가 40cm이고, 폭이 150cm이고, 높이가 13cm인 투명한 풀라스틱 직사각형 우리에 집어 넣는다. 우리의 밑바닥은 걸려 있는 카테테르를 조절하는 폭이 1.5cm이고 길이가 25cm인 슬리트(slit)를 갖는다. 본 방법에서 쥐는 구속을 받지 않고 수집기간 동안 우리를 자유롭게 움직일 수 있다. 나머지 분석은 Ridley et al [Research comm. Chem. Path Pharm. 17, 365(1977)]에 기술된 것과 같이하여 수행한다.

위세척후 처음 1시간동안 수집한 위액분비물은 오염될 수 있도록 페기처분시킨다. 경구 측정을 위해, 카테테르를 카뉼레로부터 제거하고 마개스크루로 대치시킨다. 물(2m1/kg)을 위삽관법에 의해 경구적으로 투여하고 동물을 우리에 45분 동안 넣는다. 이어서, 마개 스크루를 제거한 후 카테테르로 대치시킨뒤, 여기에적은 플라스틱병을 부착하여 위액을 수집한다. 두시간 동안 시료를 수집 (이것은 조절분비를 나타낸다)하고,카테테르를 제거한뒤 마개 스크루로 대치시킨다. 시험약품을 위삽관법에 의해 2m1/kg의 체적으로 경구 투여한다. 45분후 마개스크루를 다시 제거하고 적은 플라스틱병에 부착된 카테테르로 대치시킨뒤 2시간동안추가로 시료를 수집한다. 시험 약품의 효과를 측정하기 위해서 두번깨 시료에서 얻은 분비물을 조절시료의분비물과 비교한다.

시험화합물을 비경구적으로 측정할때에는 동물에 초기 60분간 수집물을 폐기시킨후 즉시 2m1/kg의 체적의 시험 화합물을 ip 또는 sc로 주사한다. 두시간 동안 시료를 수집 (조절분비)하고 동물에 체적 2m1/kg의시험 화합물을 또는 sc로 주사한다. 2시간 동안 추가로 시료를 수집하고 이것의 분비물을 조절기간에 얻은분비물과 비교하여 약품의 효과를 측정하였다.

시료를 원심 분리시키고 체적측정을 위해서 등급된 원심 분리관에 위치시킨다. 적정할 수 있는 산도는 자동뷰렛과 전기적 측정 pH미터(레디오미터)를 사용하여 0.02N NaOH로 PH를 7.0으로 1ml의 시료를 적정하여 측정한다. 적정될 수 있는 산 방출량은 ml중외 체적에 ℓ 당 밀리낭량중의 산농도를 곱하여 미크로당량으로 계산한다.

결과를 조절 읽음에 대해 억제 퍼센트로서 표시한다. 투여 반응곡선이 만들어지고 ED₅₀값이 희귀분석에의 해 산출된다.

적어도 3쥐를 각 투여량 수준에서 사용하고 3개의 투여량 수준의 최소량을 투여량 반응곡선의 결정을 위해 서 이용한다.

[표 1]

위루쥐에서 위액 항분비 작용

히스타민 H₂-수용기 길항작응-분리된 기니아 돼지 우심방의 평가분석

히스타민은 분리된 수축성 쥐의 농도를 중가시키고, 동시에 기니아 돼지의 우심방을 박동시킨다. Blacket al., Nature 236,385(1972)문헌에는 이들 수용기의 경쟁적 길항제인 브림아이드의 성질을 보고할때, 히스타민 H₂-수용기로서 이러한 히스타민의 보호과에 포함된 수용기에 관해 기술하고 있다.

Mughes and coret, Proc.Soc. Exp Biol. Mec., 148, 127(1975) Verma and Mcneill. J.Pharmacol.Exp.Ther.,200.352(1977)에 의한 계속적인 연구는 분리된 기니아 피그 우심방에서의 히스타민의 양성 주기변동 효과가 히스타민 H₂-수용기로 조절된다.는 블랙과 공동연구자외 결론을 지지하였다.

BIACK et al, Agents and Actions. 3, 133 (1973) 과 Brimblecombe et I ., Fed. Proc ,35.1931 (1976)에는 히스타민 H₂-수용기 길항제의 작용을 비교하기 위한 방법으로서 분리된 기니아 돼지의 우심방을 이용하였다.

본 비교적 평가연구는 Reinhardt et al., Agents and Actions, 4,217(1974)에 의해 보고된 진행의 개량을 사용하여 실시한다.

숫컷 하트레이스트레인 기니아 돼지 (350-450mg)를 머리에 타격을 가하여 죽인다. 심장을 잘라낸뒤, 산소화시킨 (95% O_2,5% CO₂) 변성 크레브 용액 (g/리터 : NaCl 6.6, KCl 0.35, MgSO₄· 7H₂0.0.295, KH₂, PO₄0.162, CaCl₂, 0.238, NaHCO₃2. 1과 덱스트로스 2.09)의 페트리 접시에 놓는다. 동시에 박동하는 우심방을 다른 조직 및 각 말단부에 부착된 실크실(4-0)으로부터 잘라낸다. 심장을 32℃에서 유지된 산소화된변성 크레브 용액(Krebs solution)을 포함하는 20m1 근육실에서 현탁시킨다. 심장수축을 글라스 FT 0.03힘 변위 변환기 장치로 같은 크기로 기록하고, 수축력과 수축비를 베크만 RP다이노피라프로 만들었다.

1g의 장력을 심장에 가하여 1시간동안 평행하게 한다. 평행기간이 끝날때 히스타민 디플로라이드(3×10－⁶M)의 최대농도를 욕조에 첨가하고 조직을 세척한다. 히스타민을 1/2 log 10간격을 사용하여 누적되는 형태로 욕조에 첨가하여 1×10-⁷내지 3×10-⁵의 최종 몰랄 욕조의 농도를 얻는다.

다음의 계속적인 농도를 첨가하기전에 히스타민으로 유도된 우심방속도의 증가를 플라토에 놓는다. 최대반응은 3×10-⁵M 농도에서 변함없이 일어난다. 히스타민을 여러번 세척하고 우심방을 조절비로 돌아오게 하였다. 시험화합물을 적당한 몰랄농도에서 첨가하고, 30분 배양한후, 히스타민 투여량 반응을 필요한 고농도 첨가하여 반복하였다.

해리상수(K_B)는 적어도 세번의 투여단 위를 사용하여 Arunlakshana O. 와 schild. H.O.[Br.J.Pharmacol 14,48(1959)]외 방법에 의해 쉴드 들로트로부터 유도된다. 투여반웅곡선에서 평행변화가 이용된 길항제 농도에서 최대 반응의 강화없이 얻어졌으며 이 결과를 표 2애 나타내었다.

[표 2]

분리된 기니아 돼지의 우심방에서의 작용

또한 구조식 (I)의 화합물을 갖는 N,N’-티오비스프탈이미드로 구조식 (II)의화합물을 폐환 방응시켜 제조할 수 있다.

폐환반응을 위한 S₂Cl₂또는 SCl₂대신에 N,N'-티오비스프탈이미드를 사용하면 보다 순수하고 높은 수율을 갖는 구조식 ( I )의 화합물을 산출한다. 정상적으로 생성된 구조식 ( I )의 부스러기 생성물은 전 크로마토그라피 정제없이 직접 결정성염을 형성하는데 충분하도록 순수하다.

본 공정에서, 구조식 (II)의 출발 디이미드아미드를 CH₂Cl₂와 같은 불활성 유기용매에서 동몰의 N,N'-티오비스프탈이미드와 반응시킨다. 바람직하게는 출발 디이미드아미드를 이것의 트리하이드로를로라이드염의형태로 사용하며, 이 경우에서 트리에틸아민과 같은 아민의 3몰 당량을 반응흔합물에 첨가하여 트리하이드로클로라이드염을 중화시킨다. 반응은 약1시간 동안 상온에서 교반에 의해 수행하여 반응을 완결시킨다. 반응혼합물로 부터 침전물 프날이미드를 강한 염기(즉, 10-20% 수성 KOH)로 추출하고, 유기용매층을 건조, 여과하고 농축시켜 구조식( I )의 원 화합물을 얻는다. 반응에서 사용된 N,N'-티오비스프탈이미드는 공지화합물이며 카나다 화학잡지 44,2111-2113(1966) 또는 하기 제법 1에서 기술된 것으로 제조할 수 있다.

[제법 1]

N, N'-티오비스프탈이미드

디메틸포름아미드(DMF)80m1에서 용해시킨 프탈이미드(14.7g, 0.1몰)의 냉각된(0℃) 용액에 설퍼디클로라이드(5.15g, 0.05몰)를 적하한다. 첨가후, 반응흔합물을 4시간 동안 교반하면서 20℃로 따뜻하게 한다.고형분을 회수하고 건조시켜, 융점 301-315℃인 DMF용매 화합물로서 표제화합물 12.5g을 얻는다. 두 IR및 NMR스펙트럼 분석결과 구조가 일치하였다.

분석₁₆H₈N₂0₄,S.C₃H₇NO의

산출치 : C, 57.42 ; H,3.80 ; N,10.57 ; S.8.07

실측치 : C, 57.50 ; H.3.80 ; N,10.29 ; S,8.57

DMF 용매화합물은 를로로포름으로부터 상기 물질을 재결정화시켜 제거할 수 있으며 ; DMF가 없는 생성물외 mp는 320-325℃이다.

NMR 스펙트럼 분석결과 DMF가 제거된 것을 나타내었다.

분석 C₁₆H₈N₂O₄S의

산출치 : C. 59.25 ; H,2.49 : N,8.64 ; S,9.89

실측치 : C, 59.21 ; H,2.21 : N,8.91 ; S,10.14

[실시예 1]

3-아미노-4-[3-(3-피페리디노메틸페녹시)프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸

A. N-[3-(3-피페리디노 메틸페녹시)프로필]에탄디이미드 아미드트리하이드로클로라이드

메탄을 450m1에 용해시킨 3-아미노-4-[3-(3-피페리디노메틸-페녹시)프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸 1-옥사이드(17.1g ; 47.0 mmoles)의 현탁액(공고된 영국특허출원 제 2,067,987호에 따라 제조된)을 진한 HCl용액 38m1로 처리한다. 생성용액을 주위온도에서 3시간 교반한다. 무수에탄올로 물의 공비 제거에 의해 용액을 농축시켜 무수결정물을 얻는다. 이것을 무수 에탄을 200ml에서 현탁, 여과 및 진공건조시켜 표제화합물 16.6g(82.6%)을 얻는다 융점 205-222℃(분해) . 50% 메탄올 에틸아세테이트로부터 재결정화시켜 분석용 시료를 얻는다. 융점 206-216℃(분해).

분석 C₁₇H₂₇N₅O.3HCl의

산출치 : C,47.84 ; H,7.08 ; N, 16.41

실측치 : C,47.56 ; H,7.18 ; N, 16.75

B . 3-아미노-4-[3-(3-피페리디노메틸페녹시) 프로필아미노]1,2,5-티아디아졸

디메틸포름아미드(DMF) 20ml에 용해시킨 N-[3-(3-피페리디노메틸-페녹시)프로필]에탄디이미드아미드트리하이드로 클로라이드(2.13g. 5.0mmoles)[단계 A에서 제조된]의 교반된 현탁액을 설퍼모노클로라이드(2.02g. 15.0mmoles)로 처리하고 4시간 동안 교반한다. 생성혼합물을 물 200ml에 쏟아분고 K₂CO₃로 염기로 한다. 이것을 메틴렌클로라이드 3×50ml추출한후 MgSO₄로 건조시켜, 생성물을 포함하는 검은색 검2.1g을 얻는다. 생성물을 이동상으로서 CH₂C1₂(100) ; 2-프로판올(10) : NH₄OH(0.5)를 사용하여 실리카겔상에서 고압 액체 크로마토그라피 (HPLC)로 정제하였다. n-프로판올에서 용해시킨 푸마르산으로 분획에 의해 표제화합물 0.89g을 산출하였으며 또한 결정성 푸마레이트염으로서 표제화합물 0.76g(21.4%)을 얻는다. 융점 187-187.5℃ HPLC 분석결과 ＞ 99%의 순도를 나타내었다.

분석 (C₁₇H₂₅N₅0S)₂, C₄H₄0의

산출치 . C,56.27 H,6.71 : N,17.27 ; S,7.90

실측치 : C,56.09 ; H,6.36 : N,16.98 : S,8.08

푸마레이트의 일부분을 물에 현탁시킨뒤. K₂CO₃로 중화시키고. CH₂C1₂로 추출한다. CH₂C1₂를 농축하고표제 화합물의 유리염기를 결정화시킨다 ; 융정 43-47℃.

유리염기를 하이드로클로라이드염으로 전환시킨다. 융점 138-140℃.

분석 C₁₇H₂₅N₅OS . HC1의

산출치 : C,53.18 ; H,6.83 N.18.25 ; S,8.35

실측치 : C,53.14 ; H,6.88 ; N,18.49 ;S,8.74

[실시예 2]

3-아미노-4-{2-[(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]-에틸아미노}-1,2,5-티아디아졸

A. N-{2-[(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸}-에탄디이미드아미드 트리하이드로클로라이드 하이드레이트

메탄을 200m1에 용해시킨 3-아미노-4-{2-[(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸아미노}-1,2,5-티아디아졸 1-옥사이드(6.59g : 20.0 mmoles)[공고된 영국특허출원 제2,067,987호에 따라 제조된]의 현탁액을 약간 가온하여 완전한 용액을 만든후 진한 HCl 용액 13.3ml로 처리한다. 주위온도에서 2.5시간 교반시킨후, 용액을 농축시키고 전류물을 무수에탄올 70m1로 처리한다. 결정물을 여과회수한뒤, 진공 건조시켜 표제화합물 4.3g(52%)을 얻는다. 융점 166-169℃(분해)

분석 C₁₂H₂₁N₅OS · 3HCl · H₂O의

산출치 : C,35.08 ; H,6.35 ; N,17.05 : S,7.80

실측치 : C,34.85 ; H,6.24 ; N,17.45 ; S,7.97

B . 3-아미노-4-{2-[(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]-에틸아미노-1,2,5-티아디아졸

DMF 150m1에 용해시킨 N-{2-[(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸}에탄디이미드아이드 트리하이드로 클로라이드 하이드레이트(12.3 ; 30.0밀리몰)[단계 A에서 제조된]의 교반된 현탁액에 설퍼모노클로라이드(12.1g ; 90mmo1es) 7.2ml를 첨가한다 주온도에서 4시간 동안 교반시킨후, DMF 약 절반을 감압으로 제거한다.

잔류 흑색용액을 물 1ℓ에 붓고 K₂CO₃로 염기로 만들고 처음에는 에틸아세테이트로, 이어서 클로로포름으로 추출한다. MgSO4로 건조후 여과, 및 농축하여 생성물을 포함하는 흑색검 9.0g을 얻는다. 이것을 이동상으로서 에틸아세테이트(100) ; 2-프로판올(16) ; NH₄OH(0.5)를 사용하여 실리카상에서 고압액체 크로마토그라피로 정제한다. 적합한 분획으로 검으로서 표제화합물 1.24g을 얻는다. 메탄올에 용해시킨 2NHCl의 당량으로 본 생성물을 처리하여 표제화합물의 하이드로클로라이드염을 얻는다.

분석 C₁₂H₁₉N₅S₂O . HC1의

산출치 : C,41.18 ; H,5.75 ; N,20.02 ; S,18. 33

실측치 : (1.65% H₂O로 수정) : C,40.54 ; H, 5.70 ; N.19.39 ;

S,18.44

생성물을 아세톤중의 사이클로헥실 설파민산의 당량으로 처리하여 표제 화합물의 사이클로헥실 설파메이트염을 얻는다. 융점 93-95℃.

분석 C₁₂H₁₉N₅S₂O . C₆H₁₃NO₃S의

산출치 : C,43.88 ; H,6.55 ; N,17.06 ; S,19.53

실측치 : C,43,77 ; H,6.17 ; N,17.21 . S,19.58

[실시예 3]

3-아미노-4-{2-[(5-디메틸아미노메틸-4-메틸-2-티에닐)-메틸티오]에틸 아미노}-1,2,5-티아디아졸

A. N-{2-[(5-디메틸아미노메틸-4-메틸-2-티에닐)메틸티오]-에틸}에탄디 이미드아이드 트리 하이드로클로라이드

메탄올 500m1에 용해시킨 3-아미노-4-{2-[(5-디메틸아미노-메틸-4-메틸-2-티에닐) 메틸티오]에틸아이노-1,2,5-티아디아졸 1옥사이드(17.9g, 50.0mmoles) 공개된 영국특허출원 제2,067,987호에서 기술된 일반진행에 따라 제조된]의 교반된 용액을 진한 HC1용액 33.3ml로 처리한다.

3시간 교반후, 반응혼합물을 농축하고 과량의 물은 무수 에탄올로 공비 농축에의해 제거시켜 거의 무색인 결정성 잔류물을 얻는다. 잔류물을 0℃에서 무수에탄올 200m1로 처리, 여과, 및 건조시켜 표제화합물16.9g(80%)을 얻는다. 융점 206-220℃(분해) . 50% 메탄을-에틸아세테인트로 재결정화하여 융정이210-22

1℃(분해)인 생성물을 산출하였다

분석 C₁₃H₂₃N₅S₂. 3HCl의

산출치 : C,36.92 ; H,6.20 ; N,16.56 ; S,15.17

실측치 : C.36.76 ; H,6.33 ; N,16.97 ; S,15.54

B. 3-아미노-4-{2-[(5-디메틸아미노메틸-4-메틸-2-티에닐)-메틸티오]에틸아미노-1, 2, 5-티아디아졸

DMF 60m1에 용해시킨 N-{2-[(5-디메틸아미노메틸-4-메틸-2-티에닐)메틸티오]에틸}에탄디이미드아미드 트리하이드로클로라이드(6.34g ; 15.0mmo1es)[단계 A에서 제조된]의 교반된 현탁액에 설퍼모노클로라이드6.1g(45.0밀리몰)을 첨가한다. 주위온도에서 4시간 교반한후, 생성혼합물을 물 800m1에붓고 K₂CO₃로 염기로 만들고 메틸렌 클로라이드 100m1로 여러번 추출한다. 추출물을 MgSO₄상에서 건조, 여과 및 농축시켜생성물을 포함하는 흑색검 3.4g을 얻는다. 생성물을 이동상으로서 CH₂C1₂(100) ; 2-프로판올(10) ; NH₄OH(0.5)를 사용하여 실리카상 고압 액체크로마토그라피로 정제한다.

이동상으로 CH₂Cl₂(100) : CH₂OH(2.5) : NH₄OH(0.5)를 사용하여 실리카상에서 고압 액체 크로마토그라피로 추가 정제하였다.

적합한 분획으로 표제 화합물(순도-98%)을 얻는다. 생성물을 2N HCl의 당량으로 처리하여 표제 화합물의 하이드로콜로라이드 염을 얻는다.

분석 C₁₃H₂₁N₅S₃.HC1의

산출치 : C,41.09: H,5.84: N,18.43: S,25.32

실측치 : (0.51% H₂O로 수정): C,40.78: H,5.63: N,18.31: S,25.24

[실시예 4]

3-아미노-4-[3-(3-피롤리디노 메틸페녹시)프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸

A. N-[3-(3-피롤리디노메틸페녹시)프로필]에탄디이미드아미드 트리하이드로클로라이드

메탄올 350ml에 용해시킨 3-아미노-4-3-[3-피롤리디노 메틸페녹시)프로필 아미노]-1,2,5-티아디아졸 1-옥사이드(13.4g:38.3mmoles)공고된 영국특허출원 제2,067,987호에 따라 제조된 현탄액을 진한 HCl용액 25.5ml로 처리한다. 생성된 용액을 주위온도에서 3시간 교반한다. 무수 에탄올로 물의 공비제거에 의해 용액을 농축시켜 생성물을 얻는다. 결정성 잔류물을 무수에탄올150ml로 처리, 여과 및 건조시켜 표제 화합물 10.8g을 얻는다. 융점 195-203℃(분해).

분석 C₁₆H₂₅N₅O.3HC1의

산출치: C,46.55: H,6.84: N,16.97

실측치: C,46.55: H,6.93: N,16.93

B. 3-아미노-4-[3-(3-피롤리디노 메틸페녹시)프로필아미노]-1,2,5-티

아디아졸

DMF80ml에 용해시킨 N-[3-(3-피롤리디노 메틸페녹시)프로필]에탄디아미드 아미드 트리하이드로클로라이드(8.25g:20.0밀리몰)[단계 A에서 제조된]의 교반된 현탄액을 설퍼모노클로라이드(5.4g : 40.0mmoles)로 처리하고 질소 분위기하에서 3시간 교반한다. 반응 혼합물을 농축시켜 흑색검을 산출하였으며, 이것을 물 500ml에서 현탁시켜 K₂CO₃로 염기성으로 하고 메틸렌클로라이드 3×100ml로 추출한다. 추출물을 MgSO₄상에서 건조,여과 및 농축시켜 생성물을 포함하는 흑색점 7.5g을 얻는다.생성물을 이동상으로서 CH₂Cl₂(100 : 2-프로판올(5) : NH₄OH(0.5)를 사용하여 실리카상에서 고압 액체 크로마토그라피에 의해 정제한다. 원하는 생성물을 포함하는 분획을 혼합하고 농축시켜 정제된 1.64g(24.6%)을 얻는다. 무수 에탄올에 용해시킨 생성물을 2N HCl의 당량으로 처리하여 표제 화합물(1.13g)의 하이드로클로라이드 염을 얻는다. 융점138-140℃

분석 C₁₆H₂₃N₅OS.HCl의

산출치: C,51.95: H,6.54: N,18.93:S,8.67

실측치: C,51.97: H,6.36: N,18.63:S,8.76

[실시예 5]

3-아미노 -4[3-(3-피페리디노 메틸페녹시)프로필 아미노]-1,2,5-티아디아졸 1-옥사이드를 사용하는 대신에 각기 다음 화합물의 동물 함량으로 대처하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A 및 B의 일반제조절차를 반복 실시하여,

a) 3-아미노-4[3-(3-디메틸아미노 메틸페녹시)프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸 1-옥사이드,

b) 3-아미노-4[3-(3-디메틸아미노 메틸페녹시)프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸 1-옥사이드,

c) 3-아미노-4-{3-[3-(2-메틸피롤리디노)메틸페녹시1-프로필아미노} -1,2,5-티아디아졸 1-옥사이드,

d) 3-아미노-4-{3-[3-(3-메틸피롤리디노)메틸페녹시]-프로필아미노}-1,2,5-티아디아졸 1-옥사이드,

e) 3-아미노-4-{3-[3-(4-메틸피페리디노)메틸페녹시]-프로필아미노}-1,2,5-티아디아졸 1-옥사이드,

f) 3-아미노-4-[3-(3-모플리노메틸페녹시)프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸 1-옥사이드,

g) 3-아미노-4-{3-[3-(N-메틸피페라지노)메틸페녹시]-프로필아미노}-1,2,5-티아디아졸 1-옥사이드,

h) 3-아미노-4-[3-(3-디알릴아미노 메틴페녹시)프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸 1-옥사이드,

i) 3-아미노-4-[3-(3-헥사메틸렌이미노메틸페녹시)프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸 1-옥사이드,

j) 3-아미노-4-[3-(3-헵타메틸랜이미노메틸페녹시)프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸 1-옥사이드,

k) 3-아미노-4-{3-[3-(3-아자비사이클로[3,2,2]논-3-일)메틸페녹시]프로필아미노}-1,2,5-티아디아졸 1-옥사이드.

1) 3-아미노-4-[3-[3-(3-피롤리디노)메틸페녹시]프로필아이노-1,2,5-티아디아졸 1-옥사이드,

다음 화합물들을 각각 생성하였다.

(a) 3-이미노-4-[3-(3-디메틸아미노 메틸페녹시)프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸

(b) 3-아미노-4-[3-(3-디에틸아미노 메틸페녹시)프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸,

(c) 3-아미노-4-{3-[3-(2-메틸피롤리디노)메틸페녹시]-프로필아미노}-1,2,5-티아디아졸,

(d) 3-아미노-4-{3-[3-(3-메틸피롤리디노 메틸페녹시)-프로필아미노] -1,2,5-티아디아졸,

(e) 3-아미노-4-{3-[3-(4-메틸피페리디노)메틸페녹시]-프로필아미노}-1,2,5-티아디아졸,

(f) 3-아미노-[3-(3-모폴리노 메틸페녹시)프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸 ,

(g) 3-아미노-4-{3-[3-(N-메틸피페라지노)메틸페녹시]-프로필아미노}-1,2,5-티아디아졸,

(h) 3-아미노-4-[3-(3-디알릴 아미노메틸페녹시)프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸,

(i) 3-아미노-4-[3-(3-헥사메틸렌이미노 메틸페녹시)프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸,

(j) 3-아미노-4-[3-(3-헵타메틸렌 이미노메틸페녹시)프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸,

(k) 3-아미노-4-{3-(3-(3-아자비사이클로[3,2,2]논-3-일)메틸페녹시]프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸과

(1) 3-아미노-4-[3-[3-(3-피롤리디노)메틸페녹시)프로필아미노}-1,2,5-티아디아졸,

[실시예 6]

3-아미노-4-[3-(3-피페리디노 메틸페녹시)프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸

이것은 소량의 설퍼모노클로라이드와 짧은 시간을 이용하는 실시예 1, 단계 B의 변화이다. DMF 120ml이 용해시킨 N-3-(3-피페리디노 메틸페녹시)프로필-에탄디이미드아미드 트리하이드로클로라이드(12.08g:28.3 mmoles)의 교반된 현탁액에 설퍼모노클로라이드(7.64g: 56.6 mmoles)를 첨가하고, 반응 혼합물을 N₂분위기에서 3시간 교반한다. DMF를 감압하에서 제거하면 흑색검이 남으며, 이것을 물중에서 현탁시킨뒤 K₂CO₃로 염기성으로 하고, 3×100m1의 CH₂Cl₂추출한다.

합친 추출물을 MgSO₄로 건조, 여과 및 농축시켜 검은색 검을 얻는다. 이검을 이동상으로서 CH₂Cl₂(100)) : 2-프로판올(5) : NH₄OH(0.5)를 사용하여 실리카상에서 고압 액체 크로마토그라피로 정제시킨다. 적합한 획분으로 흑색오일상의 표제 화합물 3.lg을 얻었으며 이것을 N-프로판을 중의 푸마르산으로 처리하면 결정성 푸마레이트 염으로서 표제 화합물 2.66g823.2%)을 얻는다. 융점 186-186.5℃ HPLC는 99%의순도를 나타낸다.

분석 (C₁₇H₂₅N₅OS)₂· C₄H₄O의

산출치 : C,56.27 ; H,6.71; N,17.27; S,7.90

실측치 : C.56.27 : H,6.96 : N,17.31 : S,7.98

[실시예 7]

3-아미노-4-3-(3-피페리디노 메틸페녹시)프로필아미노-1,2,5-티아디아졸

이것은 설퍼모노클로라이드 대신에 설퍼디클로라이드를 이용하는 실시예 1, 단계 B의 변화이다.

얼음욕에서 N₂분위기하에서 DMF 6ml에 용해시킨 N-[3-(3-피페리디노메틸-페녹시)프로필]애탄디이미드 아미드 트리클로라이드(854mg : 2 mmoles)의 교반된 현탁액에 DMF 2ml에 용해시킨 SCl₂(206mg : 2mmoles)를 첨가한다. 반응혼합물을 주위온도에서 교반하여 표제 화합물을 제조하였다.

[실시예 8]

3-메틸아미노-4-[3-(3-피페리디노 메틸페녹시)프로필아미노]-1,2,5-티 아디아졸

A. N-디메틸-N'-[3-(3-피페리디노 메틸페녹시)프로필]에탄디이미드 아미드 트리하이드로클로라이드

메탄올 95m1에 용해시킨 3- 메틸아미노-4-[3-(3-피페리디노메틸-페녹시 ) 프로필아미노] -1,2,5-티아디아졸 1-옥사이드(4.13 : 10.9 mmoles)[공고된 영국특허출원 제2,067,987호에 따라 제조한]의 현탁액을 진한 HCl 용액 7.2ml로 처리한다. 주위온도에서 3시간 교반후, 용액을 농축하고 잔류물을 아세톤으로 처리, 여과 및 건조시켜 생성물 4.35g(90.4%)을 얻는다. 시료를 이소프로필 알콜 용액으로 재결정화시켜 표제 화합물을 얻는다. 융점 207-225℃(분해)

분석 C₁₈G₂₉N₅OS.3HCl의

산출치 : C,49.03; H,7.33; N, 15.89

실측치 : (0.94% H₂O로 수정)C,49.37 ; H,7.35 : N,15.71

B . 3-메틸아미노-4-[3-(3-피페리디노 메틸페녹시)프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸

N-메틸-N'-[3-(3-피페리디노 메틸페녹시)프로필]에탄디이미드아미드 트리 하이드로클로라이드 (3.74g: 8.47 mmoles)[단계 A에서 제조된], 34m1의 CH₂Cl₂및 3.5ml의 트리에틸아민의 혼합물을 N, N'.-티오비스프탈이미드(DMF 용매화합물) (3.36g : 8.46 mmoles)로 처리하고, 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 10% KOH 330m1로 세척, (MgSO₄)로 건조, 여과하고 톨루엔으로 희석 및 농축하여 생성물 3.6g을 얻는다. 생성물을 용출제로서 에틸 아세테이트-메탄올(95:5)을 사용하여 실리카겔(230-400메쉬)90g상에서 플래쉬 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물 1.9g(62%)을 얻는다. 생성물을 1-프로판올 중의 용해시킨 HCl용액의 당량으로 처리하여 표제 화합물의 하이드로클로라이드 염을 얻는다. 융점 163.5-164.5℃

분석 C₁₈H₂₇N₅OS. HCl

산출치 : C,54.32 ; H,7.04 ; N,17.60 ; S,8.06 ; Cl,8.91

실측치 : C,54.35 ; H,7.07 ; N,17.64 ; S,8.36 ; Cl,8.86

[실시예 9]

3-벤질아미노-4-[3-(3-피페리디노 메틸페녹시)프로필아미노]-1,2,5-티 아디아졸

A. N-벤질-N'-3-(3-피페리디노 메틸페녹시)프로필]에탄 디이미드아미드 트리하이드로클로라이드

메탄올 100m1에 용해시킨 3-벤질아미노-4-[3-(3-피페리디노메틸-페녹시 )프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸1-옥사이드(5.14 : 11.3 mmoles)[공고된 영국특허출원 제2,067,987호에 따라 제조]의 현탁액을 진한 HCI 용액 7. 55m1로 처리한다. 주위온도에서 3시간 교반한 후, 용액을 농축하고 잔류물을 아세톤으로 처리, 여과 및 건조시켜 표제 화합물 5.16g(88%을 얻는다) 융점 187-205℃ (분해) .

분석 C₂₄H₃₃N₅O.3HCl의

산출치 : C,55.75 ; H,7.23 ; N, 13.55 ; Cl,20.57

실측치 : C,54.88 ; H,6.75 ; N,13.33 ; Cl,20.20

B. 3-벤질아미노-4-[3-(3-피페리디노 메틸페녹시)프로필아미노] -1,2,5-티아디아졸

N-벤질-N'-[3-(3-피페리디노 메틸페녹시)프로필]에탄 디이미드아마이드 트리하이드로클로라이드(4.73 ; 9.16 mmoles)[단계 A에서 제조된], 45m1의 CH₂Cl₂및 3.8ml의 트리에틸아민의 혼합물을 N, N′-티오비스프탈이미드(DMF 용매화합물) (3.64g : 9.16 mmoles)로 처리하고 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 10%KOH 44m1로 세척, 건조(MgSO₄) 여과, 톨루엔으로 희석하고 농축시킨다. 잔류물을 용출제로서 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔(230-400메쉬)110g 상에서 플래쉬 크로마토그라피에 의해 크로마토그라피시켜 표제 화합물 3.1g(77%)을 얻는다. 생성물을 2-프로판올에 용해시킨 HCl용액의 당량으로 처리하여 표제화합물의 하이드로클로라이드의 염을 얻는다. 융점 138-141℃

분석 C₂₄H₃₁N₅0S. HCl의

산출치 : C,60.80 ; H,6.80 ; N,14.77 ; S,6.76 ; Cl,7.48

실측치 : C,60.53 ; H,6.64 ; N,14.99 ; S,6.91 ; Cl,7.47

[실시예 10]

이것은 설퍼모노플로라이드 대신에 N,N-티오비스프팔아미드를 이용하는 실시예 1, 단계 B의 변형이다.

N-[3-(3-피페리디노메틸페녹시)프로필]에탄디이미드아미드 트리하이드로클로라이드(27.3g : 64.0 mmoles) [실시예 1, 단계A에서 제조된] 250ml의 CH₂Cl₂와 26.6ml(192.0mmoles)의 트리에틸아민의 혼합물을 N.N'-티오비스프탈이미드(DMF용매화합물) (25.4g : 64.0mmoles)로 부분적으로 처리한다. 주위온도에서 1시간 교반한 후, 혼합물을 20% KOH 120ml로 세척, 건조(MgSO₄), 및 여과하고 농축시킨후 톨루엔 150m1중에서 수집하고 재결정화시킨다. 생성물을 1-프로판을 250ml와 6NHCl 10.7ml에서 수집. 탈색용카본으로 처리하고 셀라이트를 통하여 여과시킨다. 본 용액을 농축시켜 체적 100ml로 하고, 무수 1-프로판을 175ml로 희석한 뒤 0℃에서 저장하여 표제화합물의 결정성 하이드로클로라이드 염 20.2(82.1%)을 얻는다. 융점 137-l38℃.

분석 C₁₇H₂₅N₅OS.HCl의 산출치 : C, 53.18 : H, 6.83 : N, 18.24 : S, 8.35

실측치 : C, 52.78 : H, 6.83 : N, 18.52 : S, 8.66

[실시예 11]

3-아미노-4-[3-(3-피롤리디노메틸페녹시)프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸 이것은 설퍼모노클로라아드 대신에 N,N′-티오비스프탈아미드를 이용하는 실시예 4, 단계 B의 변형이다.

N-[3-(3-피롤리디노메틸페녹시)프로필]-에탄디이미드아미드 트리하이드로클로라이드(22. 0g : 53.0mmoles) [실시예 4, 단계 A에서 제조된]200ml CH₂,Cl₂및 22m의 트리에틸아민의 혼합물을 N, N′-티오비스프탈이미드(DMF용매화합물(21.2g : 53.0mmoles)로 처리한다. 주위온도에서 1시간 교반한 후, 혼합물을20% KOH 100ml로 세척, 건조(MgSO₄), 여과, 및 톨루엔 100ml로 희석한 후 농축시킨다. 생성물을 1-프로판올에 용해시킨 HCl용액의 당량으로 처리하여 표제화합물의 하이드로클로라이드염 13.2g(67%)을 얻는다. 융점 135-l37℃ .

분석 C₁₆H₂₃N₅OS.HCl의 산출치 : C, 51.95 : H, 6.54: N, 18.93: S, 8.69

실측치 : C, 51.92 : H, 6.55 : N, 19.30 : S, 9.06

[실시예 12]

3-아미노-4-{2-[(5-디메틸아미노메틸-3-티에닐)메틸티오]-에틸아미노}-1,2,5-티아디아졸

A. N-2-[(5-디메틸아미노메틸-3-티에닐)-메틸티오}에틸-에탄디아미드 아마이드 트리하이드로플로라이드

메탄올 150ml에 용해시킨 3-아미노-4-{2-[(5-디메틸아미노메틸-3-티엔닐)메틸티오]-에틸아미노}-1,2,5-티아디아졸 1-옥사이드(7.8g : 22.6mmoles)[공고된 영국특허출원 제2,067,987호에 따라 제조된]의 현탁액을 진한 HCl용액 15.0ml로 처리한다. 주위 온도에서 3시간 교반후, 용액을 농축하고 잔류물을 1-프로판올로 분쇄, 여과, 및 건조시켜 생성물 7.38g(80%)을 얻는다. 시료를 메탄올-아세톤으로부터 재결정화시켜표제화합물을 얻는다. 융점 190-2O5℃(분해) .

분석 C₁₂N₂₁N₅S.3HCl의 산출치 : C, 35.25 : H, 5.92 : N, 17.13

실측치 : C, 35.03 : H, 5.93 : N, 17.39

B. 3-아미노-4-{2-[(5-디메틸아미노메틸-3-티에닐)메틸티오]-에틸아미노}-1,2,5-티아디아졸

N-{2-[(5-디메틸아미노메틸-3-티에닐)-메틸티오]-에틸}-에탄디이미드아미드 트리하이드로클로라이드 (6.13g : 15.0mmoles)[단계 A에서 제조된]. 60m1의 CH₂Cl₂및 6.3ml의 트리에틸아민의 혼합물을 N.N′-티오비스프탈아미드(DMF용매화합물) (5.96g : 15.Ommoles)로 처리하고 1시간 교반한다. 혼합물을 10% KOH100m1로 세척, 건조(MgSO₄), 및 여과, 톨루엔으로 희석한뒤 농축시켜 생성물 5.1g을 얻는다. 생성물을1-프로판올중의 푸마린산의 0.5몰 당향으로 처리하여 화합물의 푸마린산염을 얻는다. 융점 141-143℃.

DMSO-d₆에서 NMR 스텍트럼 분석은 1-프로판을 약 0.12몰이 존재하는 것을 나타내었다.

분석 C₁₂H₁₉N₅S₃.C₄H₄Ol₂C₃O의 산출치 : C, 43.68 : H, 5.61 : N, 17.75 : S, 24.38

실측치 : C. 43.41 : H, 5.53 N, 17.54 : 5, 24.

[실시예 13]

3-아미노-4-{2-[(5-피페리디노메틸-3-티에닐)메틸티오]에틸아미노}-1,2,5-티아디아졸

A. N-{2-[(5-피페리디노메틸-3-티에닐)메틸티오]-에틸}에탄디이미드아미드 트리하이드로클로라이드

메탄올 80ml에 용해시킨 3-아미노-4-2-[(5-피페리디노메틸-3-티에닐 )메틸티오]-에틸아미노)-1,2,3-티아디아졸 1-옥사이드(6.lg : 15.8mmoles) [공고된 영국특허출원 제2,067,987호에 따라 제조된]의 현탁액을 진한 HCI용액 10.5ml로 처리한다. 주위온도에서 3시간 교반한후, 용액을 농축하고 잔류물을 1-프로판올50ml로 처리, 여과 및 건조시켜 생성물 5.86g(83%)을 얻는다. 시료를 메탄올-아세톤으로부터 재결정화시켜 표제화합물을 얻는다. 융점 201-214℃(분해)

분석 : C₁₅H₂₅N₅S₂.3HCl의 산출치 : C, 40.13 : H, 6.29 : N, 15.60 : S, 14.29

실측치 : C, 39.97: H, 6.47 : N, 15.28 : S, 14.63

B. 3-아미노-4-{2-[(5-피페리디노메틸-3-티에닐)메틸티오]-에틸아미노)-1,2,5-티아디아졸

N-{2-(5-피페리디노메틸-3-티에닐)메틸티오]-에틸}에탄디이미드아마이드트리하이드로폴로라이드(5.17g : 11.5mmoles)[단계 A에서 제조된], 48m1 CH₂Cl₂및 4.8ml의 트리에틸아민의 혼합물을 N, N'티오비스프탈이미드(DMF용매화합물) (4.57g : 11.5mmoles)로 처리하고 1시간 교반한다. 반응 흔합물을 10% KOH 90m1로 세척, 건조(MgSO₄), 및 여과한뒤, 톨루엔으로 희석하고 농축시켜 생성물 4.5g을 얻는다. 생성물을 메탄올중의 사이클로헥실설파민산 1당량으로 처리하여 표제화합물의 사이클로헥실 설파메이트 염을 얻는다. 142-l43℃

분석 C₁₅H₂₃N₅S₃.C₆H₁₃N0₃S의 산출치 : C, 45.96 : H, 6.61 : N, 15.31 : S, 23.38

실측치 : C, 45.61 : H, 6.41 : N, 15.46 : S, 23.48

[실시예 14]

3-아미노-4-[3-(3-피페리디노메틸페녹시)프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸 1-옥사이드 대신에 다음 각 화합물의 등몰함량으로 대치하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A 및 실시예 1, 단계 B 또는 실시예 10의 일반제조절차를 반복실시하여, (a) 3-에틸아미노-4-[3-(3-피페리디노메틸 페녹시)프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸 1-옥사이드, (b) 3-알릴아미노-4-[3-(3-피페리디노메틸페녹시)프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸 1-옥사이드, (c) 3-(2-프로피닐)-4-[3-(3-피페리디노메틸페녹시)프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸 1-옥사이드, (d) 3-(3-피리딜메틸아미노)-4-[3-(3-피페리디노메틸페녹시)프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸 1-옥사이드, (e) 3-(6-메틸-3-피리딜)메틸아미노-4-[3-(3-피페리디노메틸페녹시)프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸-1-옥사이드, 및, (f) 3-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-4-[3-(3-피페리디노메틸페녹시)프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸 1-옥사이드, 다음 화합물을 각각 생성하였다.

(a) 3-에틸아미노-4-[3-(3-피페리디노메틸페녹시)프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸, (b) 3-알릴아미노-4-[3-(3-피페리디노메틸페녹시)프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸, (c) 3- (2-프로피닐)-4-[3-(3-피페리디노메틸페녹시)프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸, (d) 3-(3-피리딜메틸아미노)-4-[3-(3-피페리디노메틸페녹시)-프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸, (e) 3-(6-메틸-3-피리딜)-메틸아미 노-4-[3-(3-피페리디노메틸페녹시)프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸, (f) 3-(3,4-메틸렌 디옥시벤질아미노)-4- [3-(3-피페리디노메틸페녹시)프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸.

[실시예 15]

3-아미노-4-[3-(6-피페리디노메틸-2-피리딜옥시)프로필아미노]-1,

2,5-티아디아졸

A. 3-아미노-4-[3-(6-피페리디노메틸-2-피리딜옥시)프로필아미노]

-1,2,5-티아디아졸 1-옥사이드

메탄올 50ml에 용해시킨 3-(6-피페리디노메틸-2-피리딜옥시)-프로필아민(4.65g : 18.6mmoles) [공고된 영국특허출원 제2,098,988호에 따라 제조된]의 용액을 영국특허출원 제2,067,987호에서 기술한 일반진행에 따라 3-아미노-4-메톡시-1,2,5-티아디아졸 1-옥사이드(2.74g : 18.6mmoles)와 반응시키면 3-아미노-4-[3-(6-피페리디노메틸-2-피리딜옥시)프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸 1-옥사이드를 포함하는 용액을 얻는다. 정제된 시료는 145-147℃에 융점을 갖는다.

B. N-[3-(6-피페리디노메틸-2-피리딜옥시)프로필]에탄디이미드 아미드 트리하이드로클로라이드

단계 A에서 제조된 생성물의 메탄올성 용액을 100ml로 희석하고 진한 HCI용액 12.4ml를 첨가한다. 용액을 상온에서 18시간 교반, 농축하고, 잔류물을 물 80m1중에서 용해하고, CH₂Cl₂로 두번 추출한다. 수용액층을 농축, n-프로판올로 처리하고 고진공하에서 농축하여 포말상의 표제화합물을 얻는다.

C.3-아미노-4-[3-(6-피페리디노메틸-2-피리딜옥시)프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸

CH₂Cl₂80ml에 용해시킨 단계 B에서 제조된 원 생성물과 7.69m1의 트리에틸아민을 포함하는 혼합물을N, N′-티오비스프탈이미드(DMF용매화합물) (7.35g : 18.5mmoles)로 처리한다. 주위 온도에서 1시간 교반한 후, 혼합물을 4N NaOH, 물, 포화 NaCl용액 50ml로 세척, 건조(Na₂SO₄) 및 여과한뒤 감압하에서 증발시켜 원생성물을 얻는다. 생성물을 용출제로서 에틸아세테이트-메탄올(95 : 5을 사용하여 실리카겔(230-400메쉬)100g상에서 플래쉬 크로마토그라피로 정제시킨다. 생성물을 사이클로헥실 설파민산 1당량으로 처리하여 표제화합물의 사이클로헥실설파메이트 염을 얻는다. 융점 125.5-l3l℃.

분석 C₁₆H₂₄N₆OSC₆H₁₂N0₃S의 산출치 : C, 50.07 : H, 7.07 : N, 18.58 : S, l2.15

실측치 : C, 50.02 : H, 7.03 : N, 18.54 : S, 12.14

[실시예 16]

3-아미노-4-[3-(6-디메틸아미노메틸-2-피리딜옥시)-프로필아미노] -1,2,5-티아디아졸

3-(6-디메틸아미노메틸-2-피리딜옥시)-프로필아민[공고된 영국특허출원 제2,098,988호에 따라 제조된]의 메탄올성 용액을 영국특허출원 제2,067,987호에 기술된 일반진행에 따라 3-아미노-4-메톡시-1,2,5-티아디아졸 1-옥사이드와 반응시키고, 여기서 생성된 3-아미노-4-[3-(6-피페리디노메틸-2-피리딜옥시)-프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸 1-옥사이드를 실시예 1, 단계 A, 및 이어서, 실시예 1, 단계 B 또는 실시예 10에서 기술한 일반 제조방법 절차로 연속적으로 반응시켜 표제의 화합물을 제조하였다.

[실시예 17]

3-아미노-4-{2-[(6-디메틸아미노메틸-2-피리딜)-메틴티오]-에틸아미노}-1,2,5-티아디아졸

3-아미노-4-{2-[(6-디메틸아미노메틸-2-피리딜)-메틸티오]에틸아미노}-1,2,5-티아디아졸 1-옥사이드[공고된 영국특허출원 제2,067,987호에 따라 제조된]의 현탁액을 실시예 1, 단계 A 및 이어서, 실시예 1, 단계 B 또는 실시예 10의 제조방법의 절차에 따라서 연속적으로 반응시켜 표제화합물을 생성하였다.

[실시예 18]

3-아미노-4-{2-[(6-피페리디노메틸-2-피리딜)-메틸티오]에틸아미노}-1,2,5-티아디아졸

3-아미노-4-{2-[(6-피페리디노메틸-2-피리딜)-메틸티오]에틸아미노 -1.2.5-티아디아졸이1-옥사이드[공고 된 영국특허출원 제2,067,987호에 따라 제조된]의 현탁액을 실시예 1, 단계 A 및 이어서 실시예 1, 단계 B. 또는 실시예 10의 진행에 따라 연속적으로 반응시켜 표제화합물을 생성하였다.

[실시예 19]

3-아미노-4-[3-(3-피페리디노메틸페녹시)프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸 1-옥사이드. 대신에 다음 각 화합물의 등몰함량으로 대치하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A 및, 이어서 실시예 1, 단계 B 또는 실시예 10의 일반 제조방법.의 절차를 반복실시하여, (a) 3-아미노-4-[3-(3-피페리디노메틸티오페녹시)프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸 1-옥사이드, (b) 3-아미노-4-[3-(3-디메틸아미노메틸티오페녹시)프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸 1-옥사이드, (c) 3-아미노-4-[3-(3-피롤리디노메틸티오페녹시)프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸 1-옥사이드, (d) 3-아미노-4-[3-(4-디메틸아미노메틸-피리딜옥시)-프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸 1-옥사이드, (e) 3-아미노-4-[3-(5-디메틸아미노메틸-3-티에닐옥시)프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸 1-옥사이드, (f) 3-아미노-4-[3-(5-피페리디노메틸-3-티에닐옥시)프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸1-옥사이드, (g) 3-아미노-4-{2-[(4-디메틸아미노메틸-2-피리딜)메틸티오]-에틸아미노}1-1,2,5-티아디아졸 1-옥사이드와 (h) 3-아미노-4-2-[(4-피페리디노메틸-2-피리딜)메틸티오]-에틸 아미노-1,2,5-티아디아졸 1-옥사이드, 다음 화합물들을 각각 생성하였다.

(a) 3-아미노-4-[3-(3-피페리디노메틸티오페녹시)프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸, (b) 3-아미노-4-[3-(3-디메틸아미노메틸티오페녹시)프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸, (c) 3-아미노-4-[3-(3-피롤리디노메틸티오페녹시)프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸, (d) 3-아미노-4-[3-(4-디메틸아미노메틸-2-피리딜옥시)-프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸, (e) 3-아미노-4-[3-(5-디메틸아미노메틸-3-티에닐옥시)프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸, (f) 3-아미노-4-[3-(5-피페리디노메틸-3-티에닐옥시)프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸, (g) 3-아미노-4-{2-[(4-디메틸아미노메틸-2-피리딜)메틸티오]-에틸아미노}-1,2,5-티아디아졸과 (h) 3-아미노-4-{2-[(4-피페리디노메틸-2-피리딜)메틸티오]-에틸아미노-1,2,5-티아디아졸, 상기 출발물질들은 영국특허출원 제2,067,987호에 기술된 일반 진행에 따라 제조된다. 출발물질의 선구물질은 영국특허출원 제2,067,987호, 제2,098,988호, 제2,063,875호와 공고된 유럽특허출훤 제49,173호에서 기술된 것과 유사한 제조방법 절차로 제조된다.

[실시예 20]

3-아미노-4-[3-(4-피페리디노메틸-2-피리딜옥시)프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸

A. 3-(4-피페리디노메틸-2-피리딜옥시)프로필아민

2-클로로-6-메틸피리딘을 2-브로모-4-메틸피리딘으로 대치하는 것을 제외하고는 영국 특허출원 제2,098, 988호에 기술된 3-(6-피페리디노메틸-2-피리딜옥시)프로필아민의 일반 제조방법에 따라서 오일상의 표제화 합물을 제조하였다.

분석 C₁₄H₂₃N₃O의 산출치 : C, 67.44 H, 9.30 N, 16.85

실측치 C, 67.54 H, 8,98 : N, 16.55

B. 3-아미노-4-[3- (4-피페리디노메틸-2-피리딜옥시 )프로필아미 노] -1,2.5-티아디아졸 1-옥사이드메탄올 90ml에 용해시킨 단계 A의 생성물(6,5g : 26,0mmoles)의 용액을 영국 특허출원 제2,067,987호에 기술된 일반제조절차 방법에 따라 3-아미노-4-메톡시-1,2,5-티아디아졸-1-옥사이드(3.84g 26.Ommoles)와 반응시켜 생성물 6.33g을 산출하였다. 메탄올-아세토니트릴로 재결정화시켜 표제화합물을 수득하였다. 융점 154-158℃

분석 C₁₆H₂₄N₆OS의 산출치 : C, 52.73 : H, 6, 64 N, 23, 06 S, 8, 80

실측치 : C, 52,72 : H, 6, 30 ; N, 23, 32 : S, 8, 74

C. N -[3-(4-피페리디노메틸-2-피리딜옥시)프로필]에탄디이미드 아미드트리하이드로클로라이드

단계 B의 생성물(5.0g : 13.7mmoles)을 메탄올 80m1로 용해하고 진한 HCl 용액 9.1ml로 처리한다. 주의 온도애서 4,5시간 교반한 후,용액을 감압하에 증발건조시켜 표제화합물을 얻는다.

D. 3-아미노-4-[3-(4-피페리디노메틸-2-피리딜옥시)프로필아미노] -1,2,5-티아디아졸

CH₂Cl₂50ml에 용해시킨 단계 C에서 제조된 생성을과 트리에틸아민 5.7ml의 혼합물을 N, N′-티오비스프탈이미드(DMF 용매화합물) (5.44g ; 13.7mmols)로 처리한다. 주위온도에서 1시간 교반한 후, 혼합물을 4N NaOH, 물, 포화 NaCl용액 40ml로 세척, 건조(Na₂S0₄), 및 여과한후 감압하에서 증발시켜 원생성물을 얻는다. 생성물을 용출제로서 에틸아세테이트-메탄올(96 ; 4)을 사용하여 실리카겔(230-400메쉬) 90g상에서 플래쉬 크로마토그라피로 정제시켜 점성있는 오일상외 표제화합물 3,44g을 얻는다. 아세톤에 용해시킨 사이클로헥실 설파민산 1당량으로 생성물을 처리하여 표제화합물의 사이클로헥실 설파메니트를 얻는다.

융점 124, 5-l26℃

분석 C₁₆H₂₄N₆OS.C₆H₁₃NO₃S의 산출치 C, 50.07 H, 7.07 : N, 18.58 : S, 12.15

실측치 : C, 50,47 H, 7,12 N, 18, 33 S, 11.87

[실시예 21]

3-아이노-4-3-[3-(1,2,3,6-테트라하이드로-1-피리딜)메틸페녹시]-피리딜아미노-1,2,5-티아디아졸

여기에서 이용된 3-(6-피페리디노메틸-2-피리딜옥시)프로필아민을 3-[3- (1,2,3,6-데트라하이드로-1-피리딜)메틸페녹시]프로필아민의 당량으로 대치시키는 것을 제외하고는 실시예 15의 일반제조절차를 반복 실시하여 2.31g을 생성물을 얻는다. 톨루엔으로 결정화시켜 표제화합물을 얻는다. 융점 99.5-l04℃

분석 C₁₇N₂₃N₅OS의 산출치 : C, 59,10 : H, 6,71 : N, 20, 27 S, 9, 28

실측치(2.19% H₂O로 수정) : C, 58, 78 H, 6, 71: N, 19, 90, S, 9, 26

Claims

다음 구조식(II)의 화합물과 설퍼모노클로라이드(S₂Cl₂) 설퍼디플로라이드(SCl₂) 또는 이들의 화학당량을 0℃ 내지 56℃의 온도 및 반응 불활성 유기 용매중에서 반응시켜 다음 구조식( I )의 화합물 또는 비독성 약학적으로 허용될 수 있는 염을 제조하는 방법.

상기 구조식에서, R¹은 수소, (저급) 알킬, 2-플루오로에틸, 2, 2, 2-트리플루오로에틸, 알릴, 프로파르길

이며; 여기서 p는 1 또는 2이며 ; R²와 R³는 각각 독립적으로 수소, (저급)알킬, (저급)알콕시 또는 할로겐이고 R²가 수소일때, R³는 트리플루오로메틸일 수 있거나, 또는 R²와 R³는 함께 메틸렌 디옥시일 수 있으며 ; 및 R⁴는 수소, (저급)알킬 또는 (저급)알콕시이며 ; m은 0 내지 2의 정수이며 ; n은 2 내지 5의 정수이며 ; Z는 산소, 황 또는 메틴틸렌이고 A는

여기서, R⁵는 수소, (저급)알킬 또는 (저급)알콕시, q는 1 내지 4의 정수이고 R⁶와 R⁷은 각기 독립적으로 (저급)알킬, (저급)알콕시 (저급)알킬이며 여기서 (저급)알콕시 부분은 질소원자로부터 제거된 적어도 두탄소원자 또는 페닐(급)알킬이고, 및 R⁶가 수소일때, R⁷은 사이클로(저급)알킬일 수 있거나, 또는 R⁶와R⁷은 질소원자와 함께 부착된 피롤리디노, 메틸피롤리디노, 디메틸퍼롤리디노, 모폴리노, 티오모폴리노, 피페리디노, 메틸피페리디노, 디메틸피페리디노, N-메틸피페라지노, 1,2,3,6-테트라히드로피리딜, 호모피페리디노, 헵타메틸렌이미노, 옥타메틸렌이미노, 3-아자비사이클로(3, 2, 2)]논-3-일 또는 3-피롤리노일 수 있다.
제 1항에 있어서, 상기 구조식( I )의 화합물 1몰당 설포모노클로라이드 또는 설포디클로라이드를 몰 당량으로 사용하는 것을 특징으로 하는 구조식( I )의 화합물 또는 비독성 약학적으로 허용될 수 있는 염을제조하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 구조식 ( I )의 화합물 1몰당 2 내지 3몰의 설포모노클로라이드 또는 설포디클로라이드를 사용하는 것을 특징으로 하는 구조식( I )의 화합물 또는 비독성 약학적으로 허용될 수 있는 염을 제조하는 방법.
하기식 ( I )의 화합물 또는 그것의 비독성 약학적 허용염.

(이식에서 각 기들은 제 1항에서와 같다)
제 4항에 있어서, 하기식(I) 화합물 또는 그것의 약학적 허용염.

(상기 식에서, R¹은 수소 또는 (저급)알킬, m은 0 또는 1, n는 2 또는 3, Z는 산소, 황 또는 메틸렌이고 A는

여기서, R⁵는 수소, 또는 메틸, R⁶와 R⁷은 각기 독립적으로 메틸 또는 에틸, 또는 R⁶와 R⁷은 질소원자와 함께 부착된 피롤리디노 또는 피페리디노 고리이다.
제 4항에 있어서, 하기식 ( I a)의 화합물 또는 비독성 약학적 허용염.

(상기 식에서, R¹은 수고 또는 메틸. R⁶와 R⁷은 각각 메틸, 또는 R⁶와 R⁷은 질소원자와 함께 부착된 피롤리디노 또는 피페리디노 고리를 나타낸다)
제 4항에 있어서, 하기식( Ib)의 화합물 또는 그것의 비독성 약학적 허용염.

(상기 식에서, R¹자 R⁵는 각각 무관하게 수소 또는 메틸이며 R⁶와 R⁷은 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸이다)
제 4항에 있어서, 하기식 ( Ic)의 화합물 또는 그것의 비독성 약학적 허용염.

(상기식에서, 각 기들은 제 6항에서와 같다)
제 4항에 있어서, 하기식 화합물 또는 그것의 비독성 약학적 허용염.

(이때 R¹파 R⁵는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며 R⁶과 R⁷은 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸, 또는 R⁶과 R⁷은 질소원자와 함께 부착된 피페리디노를 나타낸다.
제 4항에 있어서, 3-아미노-4-[3-(3-피페라디노메틸페녹시)프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸 또는 그것의 비독성 약학적 허용염.
제 4항에 있어서, 3-아미노-4-[3-(3-피페리디노메틸페녹시)프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸 하이드로클로라이드.
제 4 항에 있어서, 3-아미노-4-[2-(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴)메틸 티오에틸아미노]-1,2,5-티아디아졸 또는 그것의 비독성 약학적 허용염.
제4항에 있어서, 3-아미노-4-{2-[(5-디메틸아미노메틸-4-메틸-2-티에닐)메틸티오]에틸아미노}-1,2,5-티아디아졸 또는 그것의 비독성 약학적 허용염.
제4항에 있어서, 3-아미노-4-[3-(3-피롤리디노 메틸페녹시)프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸 또는 그것의 비독성 약학적 허용염.
제4항에있어서, 3-메틸아미노-4-[3-(3-피페리디노메틸페녹시)프로필아미노)-1,2,5-티아디아졸 또는 그것의 비독성 약학적 허용염.
제4항에 있어서, 3-벤질아미노-4-[3-(3-피페리디노메틸페녹시)프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸 또는 그것의 비독성 약학적 허용염.
제4항에 있어서, 3-아미노-4-{2-[(5-디메틸아미노메틸-3-티에닐)메틸티오]에틸아미노}-1,2,5-티아디아졸 또는 그것의 비독성 약학적 허용염.
제4항에 있어서, 3-아미노-4-{2-[(5-피페리디노메틸-3-티에닐)메틸티오]에틸아미노}-1,2,5-티아디아졸 또는 그것의 비독성약학적 허용염.
제4항에 있어서, 3-아미노-4-[3-(6-피페리디노메틸-2-피리딜옥시)프로필아미노]-1,2,5-티아디아졸 또는 그것의 비독성 약학적 허용염.
제4항에 있어서, 3-아미노-4-[3-(4-피페리디노메틸-2-피리딜옥시)프로필아미노)-1,2,5-티아디아졸 또는 그것의 비독성 약학적 허용염.
제4항에 있어서, 3-아미노-4-{3-(3-1,2,3,6-테트라히드로-1-피리딜) 메틸페녹시)프로필아미노}-1,2,5-티아디아졸 하이드로클로라이드 또는 그것의 비독성 약학적 허용염.