CS250229B2 - Method of 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazole derivatives' production - Google Patents
Method of 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazole derivatives' production Download PDFInfo
- Publication number
- CS250229B2 CS250229B2 CS832191A CS219183A CS250229B2 CS 250229 B2 CS250229 B2 CS 250229B2 CS 832191 A CS832191 A CS 832191A CS 219183 A CS219183 A CS 219183A CS 250229 B2 CS250229 B2 CS 250229B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- thiadiazole
- amino
- propylamino
- give
- oxide
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 40
- IPLXKLUYTPGIPL-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical class NC1=NSN=C1N IPLXKLUYTPGIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 50
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 18
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 17
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 11
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N disulfur dichloride Chemical compound ClSSCl PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005943 1,2,3,6-tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 74
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- -1 3,4-disubstituted-1,2,5-thiadiazole-1-oxides Chemical class 0.000 description 44
- 239000000047 product Substances 0.000 description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- QYIWBOWEQBEAGP-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)sulfanylisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1SN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O QYIWBOWEQBEAGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazole Chemical compound C=1C=NSN=1 UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOEMYPMXKXCFCF-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3-n-[3-[6-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-2-yl]oxypropyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound NC1=NS(=O)N=C1NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=N1 VOEMYPMXKXCFCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZJISWUHWDYNKFX-UHFFFAOYSA-N 2-n'-[3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]ethanediimidamide;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NC(=N)C(=N)NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 ZJISWUHWDYNKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEKYWIBCHONDBC-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-2-yl]oxypropan-1-amine Chemical compound NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=N1 WEKYWIBCHONDBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRGIXHISBNDJEL-UHFFFAOYSA-N 3-n-[3-[3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound NC1=NSN=C1NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCC2)=C1 DRGIXHISBNDJEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- ZZGPYPVNEPAJHG-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazole 1-oxide Chemical compound O=S1N=CC=N1 ZZGPYPVNEPAJHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHNPLMVOPREYJH-UHFFFAOYSA-N 2-n'-[2-[[5-(piperidin-1-ylmethyl)thiophen-3-yl]methylsulfanyl]ethyl]ethanediimidamide;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NC(=N)C(=N)NCCSCC1=CSC(CN2CCCCC2)=C1 GHNPLMVOPREYJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCPNDUGDDPCEAY-UHFFFAOYSA-N 2-n'-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]thiophen-3-yl]methylsulfanyl]ethyl]ethanediimidamide;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.CN(C)CC1=CC(CSCCNC(=N)C(N)=N)=CS1 GCPNDUGDDPCEAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KULYHDQCRCSIHF-UHFFFAOYSA-N 2-n'-[3-[3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]ethanediimidamide;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NC(=N)C(=N)NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCC2)=C1 KULYHDQCRCSIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSKUHCYANQAPDQ-UHFFFAOYSA-N 3-n-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]-4-methylthiophen-2-yl]methylsulfanyl]ethyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound CC1=C(CN(C)C)SC(CSCCNC=2C(=NSN=2)N)=C1 GSKUHCYANQAPDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLMCTHGDIZFBND-UHFFFAOYSA-N 3-n-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]ethyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound O1C(CN(C)C)=CC=C1CSCCNC1=NSN=C1N XLMCTHGDIZFBND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRHOBGUKGKDYFU-UHFFFAOYSA-N 3-n-[3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound NC1=NSN=C1NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 JRHOBGUKGKDYFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTQNYNLEKXCHPJ-UHFFFAOYSA-N 3-n-[3-[4-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-2-yl]oxypropyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound NC1=NSN=C1NCCCOC1=CC(CN2CCCCC2)=CC=N1 FTQNYNLEKXCHPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIUWQWMRZOEFEX-UHFFFAOYSA-N 3-n-benzyl-4-n-[3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound C=1C=CC(CN2CCCCC2)=CC=1OCCCNC1=NSN=C1NCC1=CC=CC=C1 MIUWQWMRZOEFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHLUAARMJNNWIK-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-1-oxo-1,2,5-thiadiazol-3-amine Chemical compound COC1=NS(=O)N=C1N OHLUAARMJNNWIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGRRSCZJFCJRGY-UHFFFAOYSA-N 4-n-methyl-3-n-[3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound CNC1=NSN=C1NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 XGRRSCZJFCJRGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 206010065713 Gastric Fistula Diseases 0.000 description 2
- 244000018764 Nyssa sylvatica Species 0.000 description 2
- 235000003339 Nyssa sylvatica Nutrition 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 2
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- KXOFUUASPAGCPE-UHFFFAOYSA-N ethanediimidamide trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C(C(N)=N)(N)=N KXOFUUASPAGCPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- YOTIBQOCCYWJMZ-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)N=CC=N1 YOTIBQOCCYWJMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGRMITBWUVWUEB-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanyl-3-methylbenzene Chemical group CC1=CC=CC([O])=C1 UGRMITBWUVWUEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARWHGIMAJQSHHF-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3-n-[2-[[5-(piperidin-1-ylmethyl)thiophen-3-yl]methylsulfanyl]ethyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound NC1=NS(=O)N=C1NCCSCC1=CSC(CN2CCCCC2)=C1 ARWHGIMAJQSHHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSZQYVCYBUOSGN-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-4-n-[3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]-3-n-(pyridin-3-ylmethyl)-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound C=1C=CN=CC=1CNC1=NS(=O)N=C1NCCCOC(C=1)=CC=CC=1CN1CCCCC1 XSZQYVCYBUOSGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMNIHVKUIGROBN-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-n-[3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]-4-prop-2-ynyl-1,2,5-thiadiazol-3-amine Chemical compound O=S1N=C(CC#C)C(NCCCOC=2C=C(CN3CCCCC3)C=CC=2)=N1 NMNIHVKUIGROBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSZMVESSGLHDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC(Br)=C1 LSZMVESSGLHDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXZDYRYYNXYPMQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=N1 GXZDYRYYNXYPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIXAHDGOLUBBGH-UHFFFAOYSA-N 2-n'-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]ethyl]ethanediimidamide;hydrate;trihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.CN(C)CC1=CC=C(CSCCNC(=N)C(N)=N)O1 VIXAHDGOLUBBGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNBGBDWGSPDKEE-UHFFFAOYSA-N 2-n'-[3-[4-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-2-yl]oxypropyl]ethanediimidamide;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1=NC(OCCCNC(=N)C(=N)N)=CC(CN2CCCCC2)=C1 QNBGBDWGSPDKEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXUPWFDCTMTLFJ-UHFFFAOYSA-N 2-n'-benzyl-1-n'-[3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]ethanediimidamide;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1CN=C(N)C(N)=NCCCOC(C=1)=CC=CC=1CN1CCCCC1 GXUPWFDCTMTLFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAEOEVRPMYKMKS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-2-yl]oxypropan-1-amine Chemical compound C1=NC(OCCCN)=CC(CN2CCCCC2)=C1 AAEOEVRPMYKMKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCBVAPDYYRYBBB-UHFFFAOYSA-N 3-n-[2-[[5-(piperidin-1-ylmethyl)thiophen-3-yl]methylsulfanyl]ethyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound NC1=NSN=C1NCCSCC1=CSC(CN2CCCCC2)=C1 HCBVAPDYYRYBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPQYDOLJIJTBMC-UHFFFAOYSA-N 3-n-[3-[3-[(dimethylamino)methyl]phenoxy]propyl]-1-oxo-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC(OCCCNC=2C(=NS(=O)N=2)N)=C1 RPQYDOLJIJTBMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWVKQJBALYEZMX-UHFFFAOYSA-N 3-n-[3-[5-[(dimethylamino)methyl]thiophen-3-yl]oxypropyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound S1C(CN(C)C)=CC(OCCCNC=2C(=NSN=2)N)=C1 CWVKQJBALYEZMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBGRTVUJNQQBDR-UHFFFAOYSA-N 3-n-[3-[5-[(dimethylamino)methyl]thiophen-3-yl]oxypropyl]-1-oxo-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound S1C(CN(C)C)=CC(OCCCNC=2C(=NS(=O)N=2)N)=C1 NBGRTVUJNQQBDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBJIUTXAZRATMG-UHFFFAOYSA-N 3-n-benzyl-1-oxo-4-n-[3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1=NS(=O)N=C1NCCCOC(C=1)=CC=CC=1CN1CCCCC1 VBJIUTXAZRATMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIZLYBIHFICMNL-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-1,2,5-thiadiazol-3-amine Chemical compound CCC1=NSN=C1N VIZLYBIHFICMNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJJUBBIDUFLMJA-UHFFFAOYSA-N 4-n-[3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]-3-n-(pyridin-3-ylmethyl)-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical compound C=1C=CC(CN2CCCCC2)=CC=1OCCCNC1=NSN=C1NCC1=CC=CN=C1 QJJUBBIDUFLMJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXCGZHJWZWMSFQ-UHFFFAOYSA-N CCNC=1C=NS(=O)N=1 Chemical compound CCNC=1C=NS(=O)N=1 WXCGZHJWZWMSFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- BCAKQOWRRNAMTL-UHFFFAOYSA-N NC1=NS(N=C1NCCCSC1=CC(=CC=C1)CN1CCCCC1)=O Chemical compound NC1=NS(N=C1NCCCSC1=CC(=CC=C1)CN1CCCCC1)=O BCAKQOWRRNAMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAJHLVJVQKFHPB-UHFFFAOYSA-N O.Cl.Cl.Cl.C(C(N)=N)(N)=N Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.C(C(N)=N)(N)=N OAJHLVJVQKFHPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N burimamide Chemical compound CNC(=S)NCCCCC1=CN=C[N]1 RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000006264 diethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- RDJGIQPSSNMJPF-UHFFFAOYSA-N ethanediimidamide Chemical class NC(=N)C(N)=N RDJGIQPSSNMJPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- HPQIDJKQMFOBKA-UHFFFAOYSA-N n-[3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]-4-prop-2-ynyl-1,2,5-thiadiazol-3-amine Chemical compound C#CCC1=NSN=C1NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 HPQIDJKQMFOBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000012521 purified sample Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N sulfur dichloride Chemical class ClSCl FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby 3,4-diamino-l,2,5-thiádiazolových derivátů.
•Vynález se týká způsobu · výroby 3,4-diámino-l,2,5-thiadiazolových derivátů.
V britském patentovém spisu č. .2 067 987 jsou · popsány 3,4-disubstituované-l,2,5-thiadiazol-l-oxidy a -1,1-dioxidy vzorce
A
v nichž substituenty A, m, Z, n a Ri jsou obdobné substituentům ve sloučeninách, vyrobených způsobem podle vynálezu. Jde však o 1-oxidy nebo 1,1-dioxidy, kromě toho sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu není možno získat žádným způsobem, který je v uvedeném patentovém spisu popsán pro výrobu sloučenin svrchu uvedeného vzorce, v němž p znamená celé číslo 1 nebo 2.
V uveřejněné evropské přihlášce č. 40 696 jsou mimo jiné popsány 3,4-disubstituované250229
-1,2,5-thiadiazol-l-oxidy a -1,1-dioxidy vzorce
kde
R, A, η, X, m, Ri a R2 mají podobný význam jako odpovídající substituenty ve sloučeninách, vyrobených způsobem podle vynálezu. Jde však o 1-oxidy nebo 1,1-dioxidy, v nichž p známená 1 nebo 2, · mimoto sloučeniny, vyrobené ' způsobem podle vynálezu nelze získat žádným ze způsobů podle svrchu uvedeného patentového spisu.
Ve dvou svrchu uvedených patentových spisech se sloučeniny vyrábí tak, že se jako výchozí látka nebo jako meziprodukt užije 1,2,5-thiadiazol-ltoxid nebo 1,1-dioxid, který má na aminoskupině v poloze 3 a 4 snadno odštěpitelné skupiny. Požadované substituenty v těchto polohách je pak možno získat náhradou aminoskupiny nebo náhradou odštěpitelných skupin. Byla prováděna celá řada pokusů za účelem získat sloučeniny podle vynálezu obdobným způsobem, to jest použitím 1,2,5-thladlazolového derivátu s aminoskupinou nebo vhodnou odštěpitelnou skupinou v poloze 3 a 4 výchozího materiálu nebo meziproduktu.
Všechny tyto pokusy včetně nejrůznějších obměn reakčních podmínek nedovolovaly získat sloučeninu podle vynálezu uvedeným způsobem.
Nyní bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu je možno získat tak, že se uzavře kruh v odpovídajícím způsobem substituovaném ethandiimidamidu obecného vzorce II
NH HN (II)
Meziprodukty obecného vzorce II je možno získat různými způsoby.
Předmětem vynálezu je způsob výroby 3,4-dlamino-l,2,5-thiadiazolových derivátů obecného vzorce I
kde
Rl znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětve' ným řetězcem nebo skupinu
Z znamená atom kyslíku nebo atom síry, a
A znamená některou ze skupin
kde
R5 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
R6 a R7 znamenají nezávisle na sobě alkylové zbytky o 1 až 5 atomech uhlíku nebo tvoří
R6 a R7 spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, pyrrolidinový, piperidinový nebo 1,2,3,6-tetrahydropyridylový kruh, jakož i netoxlckých, z farmaceutického hlediska přijatelných solí, hydrátů a solvátů těchto látek, vyznačující sě tím, že se uvede v reakci při teplútě 0 až 50 °C, s výhodou v inertním organickém rozpouštědle sloučenina obecného vzorce II
HN NH m znamená celé číslo 0 nebo 1, n znamená celé číslo 2 nebo 3,
(1
A, R1, Z, m a n mají svrchu uvedený význam, s alespoň jedním . molárním ekvivalentem, s výhodou s molárním přebytkem, 2 až 3 molů S2CI2 nebo SCI2, s výhodou S2CI2, jakož i netoxických, z farmaceutického hlediska přijatelných solí, hydrátů a solvátů těchto látek.
Do oboru vynálezu spadají všechny tautomerní formy, diastereoisomerní formy a opticky aktivní isomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi. Netoxickou farmaceuticky přijatelnou solí se rozumí adiční sůl s kyselinou, například s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, dusičnou, sírovou, octovou, propionovou, fumarovou, methansulfonovou, maleinovou, vinnou, citrónovou, levulovou, benzoovou, jantarovou a podobně.
Ve sloučeninách obecného vzorce I znamená R1 atom vodíku nebo alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, zvláště atom vodíku nebo methyl, nejvýhodnějším významem je atom vodíku; substituentem .. A je s výhodou. substituovaná fenylová .. skupina, substituovaný furylový zbytek nebo substituovaný thienylový zbytek, s výhodou substituovaný fenylový zbytek. Substituentem Z je s výhodou atom síry nebo atom kyslíku a v případě, že A znamená substituovaný fenylový zbytek, znamená Z s výhodou atom kyslíku. Výhodným významem pro m je 0 nebo 1 a pro n je 2 nebo 3, v případě, že A znamená substituovaný fenylový zbytek, znamená m s výhodou 0 a n s výhodou 3. R5 znamená s výhodou atom vodíku nebo methyl, zejména . atom vodíku. R6 a R7 znamenají s výhodou alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, pyrrolidinový nebo piperidinový kruh.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno získat reakcí sloučenin obecného vzorce II s chloridy síry S2CI2 nebo SCI2 podle následujícího schématu:
s2C12 tiebo sci2
(П kde
A, m, Z, n a Rl mají svrchu · uvedený význam. Je zapotřebí užít alespoň 1 mol S2CI2 nebo SC12 na 1 mol sloučeniny obecného vzorce II, je však výhodné užít přebytek těchto látek, například 2 až 3 moly na 1 mol sloučeniny obecného vzorce II. Bylo prokázáno, že při použití SC1«2 se často získá méně čistý produkt nebo nižší výtěžek čistého produktu, z tohoto důvodu je výhodnější užít S2C12.
Reakční teplota není kritická, obvykle se reakce provádí při teplotě 0 až 50 °C, s výhodou při teplotě ' místnosti. ' Reakční doba rovněž není kritická a závisí na teplotě. Obvykle reakce trvá 30 minut až 6 hodin, při teplotě místnosti obvykle 1,5 až 4 hodiny. Reakci je možno provádět v . inertním organickém rozpouštědle, s výhodou ve směsi inertního organického rozpouštědla a dimethylformamidu, zvláště v dimethylformamidu.
Při výhodném provedení způsobu podle vynálezu je možno vyjádřit sloučeniny obecného vzorce I
V (!) kde
R1 znamená atom vodíku nebo nižší alkyl,
I
Z znamená atom kyslíku nebo síry a
A znamená některou ze skupin m znamená celé číslo 0 nebo 1, n znamená celé číslo 2 nebo 3,
kde
R5 znamená atom vodíku nebo methyl, a
R6 a R7 znamenají nezávisle na sobě methyl nebo ethyl nebo tvoří R6 a R7 společně s atomem dusíku na nějž jsou vázány pyrrolidinový nebo piperidinový kruh, jakož i netoxické, z farmaceutického hlediska přijatelné soli, hydráty nebo solváty těchto sloučenin.
V dalším výhodném provedení způsobu podle vynálezu je možno získat sloučeniny obecného vzorce la
(/a) kde
R1 znamená atom vodíku nebo methyl,
R6 a R7 znamenají methyl nebo tvoří s atomem dusíku na nějž jsou vázány pyrrolidinový nebo piperidinový kruh, jakož i ne toxické, z farmaceutického hlediska přijatelné soli, hydráty nebo solváty těchto látek.
V dalším výhodném provedení způsobu podle vynálezu je možno získat sloučeniny obecného vzorce Ib
kde
R1 a R5 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo methyl,
R6 a R7 znamenají nezávisle na sobě methyl nebo ethyl, jakož i netoxické, z farma ceutického hlediska přijatelné soli, hydráty nebo solváty těchto sloučenin.
Podle dalšího výhodného provedení způsobu podle vynálezu je možno získat sloučeniny obecného vzorce Ic
(fc) kde
R1 a R5 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo methyl,
R6 a R7 znamenají cezávisle na sobě methyl nebo ethyl, jakož i netoxické, z farma ceutického hlediska přijatelné soli, hydráty nebo solváty těchto sloučenin.
Podle dalšího výhodného provedení způsobu podle vynálezu je možno získat sloučeniny obecného vzorce Id
kde
R1 a R5 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo methyl,
R6 a R7 znamenají nezávisle na sobě methyl nebo ethyl, nebo tvoří R6 a R7 spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, piperidinový kruh, jakož i netoxické, z farmaceutického hlediska přijatelné soli, hydráty nebo solfáty těchto sloučenin.
Nejvýhodnějšími sloučeninami obecného vzorce I jsou ze současného hlediska následující látky:
1) 3-amino-4- [ 3- (3-piperidinomethylfenoxy jpropylamino ] -1,2,5-thiadiazol,
2) 3-amino-4-{2- [ (5-dimethylaminomethyl-2-f ury 1 ] methylthio ] ethylaminoj-1,2,5-thiadiazol,
3) 3-amino-4-|2-[ (5-dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl) methylthio ] etylaminoj-l,2,5-thiadiazol, ] 3-amino-4- [ 3- (3-pyrrolidinomethy 1f enoxy) propylamino ] -1,2,5-thiadiazol,
5) 3-methylamino-4- [ 3- (3-piperidinomethylfenoxy jpropylamino ]-l,2,5-thiadiazol
6) 3-benzylamino-4- [3- (3-piperidinomethylf enoxy) propylamino ] -1,2,5-thiadiazol,
7) 3-amino-4-{2- [ (5-dimethylaminomethyl· -3-thienyl) methylthio ] e thy lamino]-1,2,5-thladiazol,
8) 3-ΒΠώιο-4--2- [ (5-plperidinomethy 1-3-thienyl) methylthio ] ethy lamino]-1,2,5-thiadiazol,
9) 3-amino-4t [ 3- (6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy) propylamino ] -1,2,5-thiadiazol a
10) 3-amino-4- [ 3-(4tpiperidinomethyt-2-pyridyloxy) propylamino]-1,2,5tthiadiazol, jakož i netoxické, z farmaceutického hlediska přijatelné soli, hydráty a solváty těchto sloučenin.
Meziprodukty obecného vzorce II užívané k výrobě sloučenin obecného vzorce I je možno získat různým způsobem. Při jednom z těchto postupů se odpovídající 3-(amino nebo substituovaný amino )-4-( substituovaný amino)-l,2,5-thiadiazol-l-oxid obecného vzorce III uvede v reakci se silnou anorganickou kyselinou, s výhodou s kyselinou chlorovodíkovou za vzniku sloučeniny obecného vzorce II podle následujícího reakčního schématu:
A-(.CH© (CH© Л
A \ HN NH
Reakci je možno provádět v inertním rozpouštědle, s výhodou v methanolu. Reakční teplota není kritická, postup se obvykle provádí při teplotě místnosti. Sloučeniny obecného vzorce III jsou známé látky nebo je možno je získat známým způsobem, napří klad podle britského patentového spisu č. 2 067 987.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno získat také podle následujícího reakčního schématu:
сно осн2 ^H 2V(f2+ V-C у \
HN NH (iv) (v)
Ψ
A-(CH^Z(CH^)aNH^
HN NH
R^NH^
Ψ h nhrI
W
HNZ \h 'c—c.
/0CH3 (Vl) (ll) reakci ie možno provádět v inertním rozpouštědle, s výhodou v methanolu. Výchozí sloučeniny obecného vzorce IV jsou známé nebo je možno je získat známým způsobem, například v uveřejněné britské přihlášce č. 2 067 987.
К léčebnému použití se sloučeniny obecného vzorce I, které jsou farmakologicky účinné podávají ve formě prostředků, které obsahují jako základní součást alespoň jednu ze svrchu uvedených sloučenin ve volné formě nebo ve formě netoxické. z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli s kyselinou ve spojení s nosičem, přijatelným z farmaceutického hlediska.
Uvedené prostředky je možno podávat perorálně, parenterálně nebo rektálně ve formě čípků. Ie možno užít velké množství farmaceutických forem. V případě, že se užije pevný nosič, může být přípravkem tableta, kapsle z tvrdé želatiny, prášek, peleta nebo sublin^uální tabletv. V případě kapalného nosiče může jít o sirup, emulzi, kapsli z měkké želatiny, sterilní injekční roztok nebo kapalnou suspenzi vodné nebo nevodné povahy. Všechny tyto prostředky se připravují běžným způsobem.
Dávky sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu závisí nejen na hmotnosti nemocného, ale také na stupni inhibice žaludeční kyseliny, která je požadována a na účinnosti použité látky. Rozhodnutí může provést každý lékař a může se měnit v případně jednotlivých nemocných.
Při použití výhodných sloučenin je obecně m žno říci, že při perorálním podání sé bude pohybovat účinná dávka v rozmezí 2 až 300 mg, s výhodou 4 až 100 mg. Tato dávka bude podávána 1 až 4x denně.
Bylo prokázáno, že látky, antagonizující histaminové H2-receptory jsou účinnými inhibitory vylučování žaludeční kyseliny u zvířat i u člověka, jak bylo popsáno například v publikaci Brimblecombe a další, J. Int. Med. Res., 3, 86 (1975). Při klinickém vyhodnocení antagonistů histaminových Щ-receptorů, například cimetidinu bylo prokázáno, že jde o účinná léčiva v případě žaludečních vředů, výsledky jsou uvedeny zejména v publikaci Gray a další, Lancet, 1, 8 001 (1977). Některé výhodné sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu byly srovnávány s cimetidinem v různých pokusech a jsou zřejmě účinnější než cimetidin pokud jde o antagonismus histaminových Ho-receptorů na izolované pravé předsíni morčete i při inhibici vylučování žaludeční kyseliny u krys a u psů.
Stanovení antisekretorické účinnosti u krys s žaludeční pištěli.
Byli použiti krysí samci kmene Oong Eva.ns o hmotnosti 240 až 260 g, při této hmotnosti byla zavedena kanyla. Implantace kanyly z nerezové oceli do přední části předžaludku byla provedena způsobem podle publikace Pare a další [Laboratory Animal Science, 27, 344 (1977)]. Části kanyly a operační
1« postup se přesně shodují s postupem podle uvedené publikace. Po zákroku se zvířata umístí jednotlivě do klecí s pevnou podlahou a pilinami a krmivo i voda se jim podává podle' libosti v průběhu zotavení. Zvířata se použijí k pokusu nejdříve 15 dnů po operativním zákroku. Před pokusem se 20 hodin zvířatům nepodává krmivo, podává se však voda ipodle libosti. Okamžitě . před odběrem se kanyla otevře a žaludek se opatrně promyje 30 až 40 ml teplého fyziologického roztoku nebo destilované vody k odstranění jakéhokoli zbytku obsahu. Pak se místo zátky našroubuje do kanyly katetr á krysa se umístí do klece z průhledné plastické hmoty o délce 40 cm, šířce 15 cm a výšce 13 cm. Na dně klece se nachází štěrbina o délce 25 cm a šířce 1,5 cm, touto štěrbinou visí katetr směrem dolů. Krysa se tedy může při odběru volně v kleci pohybovat. Zbývající okolnosti pokusu jsou shodné s pokusem podle publikace Ridley a další (Research Comm. Chem. Path. Pharm., 17, 365 (197-7)].
Obsah žaludku, odebíraný v průběhu první hodiny po promytí žaludku se odloží, pak se katetr z kanyly odstraní a nahradí se zátkou. Perorální sondou se do žaludku přivedou 2 ml vody a zvíře se vrátí na 45 minut do klece. Pak se vyjme zátka a nahradí se katetrem, k .němuž se připojí malá lahvička z plastické hmoty k odběru žaludečního obsahu. Tímto způsobem se odebere kontrolní vzorek jako žaludeční sekrece v průběhu 2 hodin. Pak se katetr odstraní a nahradí se zátkou. Pak se perorálně podá žaludeční sondou v objemu 2 ml/kg zkou maná látka. Po 45 minutách se znovu zátka nahradí katetrem s malou lahvičkou z plastické hmoty a opět se odebere vzorek sekrece v průběhu 2 hodin. Srovnáním tohoto vzorku s kontrolním vzorkem je možno stanovit účinnost zkoumané látky.
V případě, že zkoumaná látka má být vyhodnocena parenterálně, podá se pokusným zvířatům intraperitoneálně nebo podkožně v objemu 2 ml/kg těsně po odložení počátečního 60minutového odběru.
Odebere se vzorek v průběhu 2 hodin a pak se zvířatům podá zkoumaná látka intraperitoneálně nebo podkožně v objemu ml/kg. Odebere se další vzorek sekrece v průběhu 2 hodin a srovnáním obou vzorků je možno stanovit účinek zkoumané látky.
Vzorky se odstředí a jejich objem se stanoví. Titrovatelná kyselost se měří tak, že se vzorek v objemu 1 ml titruje do pH 7,0 hydroxidem sodným o koncentraci 0,02 N při použití přístroje Autoburet a elektrometrického pH-metru (Radiometr). Titrovatelná kyselina se přepočítá .na mikroekvivalenty, tak, že se objem v ml znásobí . koncentrací kyseliny v. miliekvivalentech na litr.
Konečné výsledky se vyjádří jako procento inhibice ve srovnání s kontrolou. Znázorní se křivky závislosti dávky a účinku a analýzou regresů se vypočítá ED;)0. Užijí se aspoň 3 krysy pro každou dávku a alespoň odlišné dávky pro. stanovení závislosti dávky a účinku zkoumané látky. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 1.
Tabulka 1
Antisekretorická účinnost u krys s žaludeční pištěli
| Sloučenina | EDso podkožně mikromoly/kg | Poměr účinnosti (cimetidin = 1,0) |
| cimetidin | 3,48 (1,68—5,75)* | 1,0 |
| příklad 1 | 0,094 (0,043—0,20) | 37 |
| příklad 2 | 0,77 (0,45—1,4) | 4,5 |
| příklad 3 | ~0,5 | ~7 |
| příklad 4 | 0,18 (0,10—0,36) | 20 |
Poznámka k tabulce 1: * 95·% meze spolehlivosti.
(1972) uvádějí, že tohoto účinku se účastní histaminové H2-receptory, v publikaci je uváděn burimamid jako kompetitivní antagonista těchto receptorů. Další pokusy, popsané v publikacích Hughes a Coret, Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 148, 127 (1975) a Verma a Mc. Nelil, J. Pharmacol, Exp. Ther., 200, 352 (1977) podporují závěr Blacka a spolupracovníků, že pozitivní chromotropní účinek histaminu na izolované pravé morčecí
Antagonismus proti histaminovým H2receptorům na izolované morčecí předsíni
Histamin vyvolává vzestup kontraktility na izolované, samovolně. bijící předsíni morčecího srdce, tento účinek je závislý na koncentraci. Black a další, Nátuře, 236, 385
18 předsíni je zprostředkován přes histaminové H2-receptory. Black a další Agente and Actions, 3, 133 (1973) a Brimblecombe a další, Fed. Proč., 35, 1931 (1976) užili izolovanou pravou předsíň morčete pro srovnání účinku histaminových H2.-receptorů. Naše pokusy byly prováděny podle modifikace tohoto postupu, která je uvedena v publikaci Reinhardt a další, Agents and Actions, 4, 2.17 (1974).
Pokus se provádí tak, že se morčecí samci kmene Hartley o hmotnosti 350 až 450 g usmrtí ranou do hlavy. Srdce se vyřízne a uloží se do Petriho misky, která obsahuje okysličovaný (95 ,o/o kyslíku, 5 % kysličníku uhličitého) modifikovaný Krebsův roztok, který obsahuje v g na litr: NaCl 6,6, KC1 0,35, MgSO4.7 H2O 0,295, KH->PO4 0,162, CaCl2 0,238, NaHCO3 2,1 a dextróza 2,09.
Samovolně bijící pravá předsíň se oddělí od ostatních tkání a na každý konec se upevní hedvábná nit (4—0). Předsíň se uloží do lázničky o obsahu 20 ml s obsahem okysličovaného modifikovaného Krebsova roztoku při teplotě 32 °C. Stahy předsíně se zaznamenávají isometricky převaděčem Grass FT 0,03, záznamy frekvence a kontroktility se provádí přístrojem Beckman RP Dynograph.
Klidová zátěž 1 g se zavěsí na předsíň a předsíň se ponechá 1 hodinu k dosažení rovnovážného stavu. Na konci této doby se do lázně přidá submaximální koncentrace histamindihydrochloridu (3 x 10~° molu) a lázeň se promyje. Pak se přidá histamin do lázně kumulativně při použití 1/2 log 10 intervalu do konečné molární koncentrace 1 x 107 až 3 x 1O5. Vzestup frekvence, způsobený histaminem se nechá ustálit před přidáním další koncentrace. K · maximální odpovědi vždy dochází při koncentraci 3 x 10_5 molu.
Histamin se několikrát vymyje a stav předsíně se vrátí na kontrolní hodnotu. Paik. se přidá zkoumaná látka v příslušné molární koncentraci a po inkubaci 30 minut se opakuje sledování závislosti účinku histaminu .na dávce při přidání vyšších koncentrací v případě potřeby.
Disociační konstanty (KB) byly odvozeny způsobem podle publikace Arunlakshana O. a Schild H. O. [Br. J. Pharmacol. 14, 48 (19519)] při použití alespoň tří dávek. Byly získány paralelní posuny křivek závislosti dávky na účinku bez poklesu maximální odpovědi při použité koncentraci antagonistických látek, jak je zřejmé z tabulky 2.
Tabulka 2
Účinnost na izolované pravé předsíni morčete
| Sloučenina | N | Kb | (mikromoly) | Poměr účinku (cimetidin — 1,0) |
| cimetidin | 20 | 0,41 | (0,21 — 0,64)* | 1,0 |
| příklad 1 | 13 | 0,003 | (0,001 — 0,004) | 137 |
| příklad 4 | 11 | 0,004 | (0,001—0,010) | 102 |
* 95% meze spolehlivosti
Je možno také získat sloučeniny obecného vzorce i uzavřením kruhu ve sloučenině vzorce ii působením N,N‘-thiobisftalimidu vzorce
Použitím N,N‘-thiobisftalimidu místo S2C12 nebo SC12 k uzavření kruhu je možno získat sloučeniny obecného vzorce i ve vyšším výtěžku a s vyšší čistotou. Surové sloučeniny obecného vzorce i získané svrchu uvedeným způsobem jsou obvykle dostatečně čisté k tvorbě krystalických solí bez předchozího chromatografického čištění.
Při provádění tohoto postupu se výchozí diimidamid obecného vzorce ii uvádí do reakce s přibližně ekvimolárním množstvím N,N‘-thiobisftalimidu v inertním organickém rozpouštědle, například methylenchloridu.
S výhodou se výchozí diimidamid užije ve formě svého trihydrochloridu v tomto případě se užívají tři molární ekvivalenty aminu, například triethylaminu, které* se přidávají do reakční směsi k neutralizaci trihydrochloridu. Reakce se provádí za stálého míchání při teplotě místnosti a trvá přibližně hodinu. Ftalimid, který se z reakční směsi vysráží, se pak extrahuje silnou zásadou, například vodným roztokem hydroxidu draselného o koncentraci 10 až 20 %, organický roztok se vysuší, zfiltruje a odpaří, čímž se získá surový produkt obecného vzorce i. N,N‘-thlobisftalimid, který je výchozí látkou pro tento postup je známou sloučeninou, kterou je možno získat způsobem podle publikace Canadian Journal of Chemistry, 44, 2 111 až 2 113 (1966) nebo způsobem, který je dále uveden v přípravě č. 1.
Vynález bude osvětlen následující přípravou a následujícími příklady.
Příprava 1
N,N‘-thiobisftalimid
K roztoku 14,7 g (0,1 molu] ftalimidu v 80 ml dimethylformamidu (DMF), zchlazenému na 0 °C se po kapkách přidá 5,15 g (0,05 molu) SCI2. Směs se zahřeje na 20 °c za stálého míchání na 4 hodiny. Pevný podíl se oddělí a usuší, čímž se získá 12,5 g. výsledné sloučeniny ve formě solvátu s dimethylformamidem o teplotě tání 301 až 315 °C. Spektrum, v infračerveném světle a NMR spektrum souhlasí s předpokládanou strukturou výsledného produktu.
Analýza pro C16H8N2O4S . C3H7NO vypočteno:
57,52 % S, 3,80 '% H, 10,57 % N, 8,07 % S, nalezeno:
57,50 '% C, 3,80 % H, 10,29 % N, 8,57 1% S.
Solváit je možno převést na volnou látku překrystalováním z chloroformu. Teplota tání volné látky je 33/0 až 325 °C. Také z NMR-spektra je zřejmé, že dimethylformamid byl odstraněn.
Analýza C16H8N2O4S vypočteno:
59,25 % C, 2,49 % H, 8,64 % N, 9,89 % S, nalezeno*
59,21 % C, 2,21 % H, 8,91 % N, 10,14 % S.
Příklad 1
3-amino-4- [ 3- (3-piperidinomethylf enoxy) pr opylamino ] -1,2,5-shiadiazel
A. N- [ 3- (3-piperidinomethylfenoxy) propyl ] ethandiimidamidtrihydrechlorid
Suspenze 17,1 g (47,0 mmolů) 3-amino-4- [ 3-, (3-piperidinemethylf enoxy) propylaminoj-l^^-thiadiazol-l-oxidu (připravená podle britského patentového spisu č. 2 067 987) ve 450 ml methanolu se smísí s 38 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledný roztok se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Roztok se zahustí a voda se odstraní azeotropní destilací s absolutním ethanolem, čímž se získají bezbarvé krystaly. Tyto krystaly se uvedou v suspenzi ve 200 ml absolutního ethanolu, suspenze se zfiltruje a pevný podíl se usuší ve vakuu, čímž se ve výtěžku 82,6 % získá 16,6 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 205 až 222 stupňů Celsia za rozlkladu. Překrystalová ním z 50% methanolu v 'ethylacetátu se získá analytický vzorek o teplotě tání 206 až 216 °c za rozkladu.
Analýza pro C17H27N5O . 3 HCi: vypočteno:
47,84 % C, 7,08 °/o H, 16,41 % N, nalezeno:
47,56 % C, 7,18 % H, 16,75 % N.
B. 3-amino-4- [ 3- (3-piperldinomethylfenoxy )pr opylamino]-1,2,5-thladiazol
Suspenze 2,13 g (5,0 mmolí) N-[3-(3-piperidinomethylf enoxy )propyl] ethandiimidamidtrihydrochloridu (připraveného podle stupně A) ve 20 ml dimethylformamidu se smísí s 2,02 g (15,0 mmolů) S2C12 a směs se míchá 4 hodiny. Výsledná směs se opatrně vlije do 200 ml vody a pak se alkalizuje uhličitanem draselným. Pak se směs extrahuje třikrát 50 ml methylenchloridu a po usušení síranem hořečnatým a zahuštění se získá 2,1 g temně zbarveného pryžovitého produktu, který obsahuje výslednou látku. Tento produkt se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií na kysličníku . křemičitém při použití směsi methylenchloridu, 2-propanolu a amoniaku v poměru 100 : 10 : 0,5 jako mobilní fáze. Z příslušných frakcí se získá 0,89 g výsledné látky, po smísení s kyselinou fumarovou v n-propanolu se ve výtěžku 21,4 % získá 0,76 g výsledné látky ve formě krystalického fumarátu o teplotě tání 187 až 187,5 °C. Při vysokotlaké kapalinové chromatografii byla zjištěna čistota vyšší než 99 %.
Analýza pro (C^H^^OS^. C4H4O4: vypočteno:
56,27 % C, 6,71 % H, 17,27 % N, 7,90 % S, nalezeno:
56,09 % C, 6,36 % H, 16,98 % N, 8,08 % S.
Část fumarátu se uvede v suspenzi ve vodě, neutralizuje uhličitanem draselným a extrahuje methylenchloridem. Extrakt se zahustí a volná látka se nechá krystalizovat. Získá se výsledný produkt o teplotě tání 43 až 47 T. Část tohoto produktu se převede na hydrochlorid o teplotě tání 138 až 140 °C.
Analýza pro C17H25N5OS . HCi: vypočteno:
53,18 % C, 6,83 % H, 18,24 % N, 8,35 % S, nalezeno:
53,14 % C, 6,88 % H, 18,49 % N, 8,74 % S.
Příklad 2
3-amino-4-{2- [ (5-dimethylaminomethy 1-2-furyl)methylthio]ethylamino(-l,2,5-thiadiazol
A. N-{-[ (5-dimethy laminomethy 1-2-f uryl)methylthio ] ethyljethandiimidamidtrihydrochloridhydrát
Suspenze 6,59 g (20,0 mmolů) 3-amino-4-{2- [ (5-dimethylaminomethyl-2-furyl) methylthio]ethylamino[-l,2,5-thiadiazol-l-oxidu, připraveného podle britského patentového spisu č. 2 067 987 ve 200 ml methanolu se opatrně zahřívá do úplného rozpuštění, načež se přidá 13,3 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Roztok se míchá při teplotě místnosti 2,5 hodiny, pak se roztok odpaří dosucha a odparek se rozetře se 70 ml absolutního ethanolu. Krystaly se oddělí filtrací a usuší ve vakuu, čímž se ve výtěžku 52 % získá 4,3 g výsledné látky o teplotě tání 166 až 169 LC za rozkladu.
Analýza pro Có2H2lN5OS . 3 HC1. H2O: vypočteno:
35,08 % C, 6,38 % H, 17,05 % N, 7,80 % S, nalezeno*
34,85 % C, 6,24 % H, 17,45 % N, 7,97 % S.
B. 3-amino-4-[2-[ (5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino|-l,2,5-thiadiazol
К suspenzi 12,3 g (30,0 mmolů) N-(2-[ (5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio ] ethyljethandiimídamidtrihydrochloridhydrátu, připraveného podle stupně A ve 150 ml dimethylformamidu se za míchání přidá 7,2 ml S2C12 (12,1 g, 90 mmolů). Směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, načež se přibližně polovina dimethylformamidu odstraní za sníženého tlaku. Zbývající černě zbarvený roztok se vlije do 1 litru vody, alkalizuje se uhličitanem draselným a extrahuje nejprve ethylacetátem a pak chloroformem. Po vysušení síranem hořečnatým, filtrací a odpaření se získá 9,0 g černého pryžovitého materiálu s obsahem výsledaného produktu. Tento materiál se čistí preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií na kysličníku křemičitém, přičemž jako mobilní fáze se užije směs ethylacetátu, 2-propanolu a amoniaku v poměru 100 : 10 : 0,5. Příslušné frakce se oddělí, získá se 1,24 g výsledné látky ve formě pryžovitého materiálu.
Část tohoto materiálu se uvede v reakci v methanolu s ekvivalentním množstvím kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 2 N, čímž se získá hydrochlorid výsledné sloučeniny.
Analýza pro C12H4 9N5S2O . HC1:
vypočteno:
41,18 % C, 5,76 % H, 20,02 % N. 18,33 % S, nalezeno:
40,54 % C, 5,70 % H, 19,39 % N, 18,44 % S.
(Opraveno na obsah 1,65 % vody.)
V případě, že se na tento produkt působí ekvivalentním množstvím kyseliny cyklohexylsulfamové v acetonu, získá se cyklohexylsulfamát výsledné látky o teplotě tání 93 až 95 °C.
Analýza pro C^H^N^O . CGHI3NO3S: vypočteno:
43,88 % C, 6,55 % H, 17,06 % N, 19,53 % S, nalezeno:
43,77 % C, 6,17 % H, 17,21 % N, 19,58 % S.
Příklad 3
3-amino-4-[2- [ (5-dimetliylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl) methylthio ] ethylammo! -1,2,5-thiadiazol
A. N-J2-[ (5-dimethylammomethyl-4-ше thyl-2-thienyl) methylthio ] ethyljethandiimidamidtrihydrochlorid
Roztok 17,9 g (50,0 mmolů) 3-amino-4-í2- [ (5-dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl) methylthio ]ethylamino!-l, 2,5-thiadiazol-l-oxidu, připraveného způsobem podle britského patentového spisu č. 2 067 987 v 500 ml methanolu se za míchání smísí s
33,3 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se 3 hodiny míchá, načež se zahustí a přebytek vody se odstření azeotropní destilací s absolutním ethanolem, čímž se získá téměř bezbarvý krystalický odparek. Tento odparek se smísí s 200 ml absolutního ethanolu při teplotě 0 CC, zfiltruje a usuší, čímž se ve výtěžku 80 % získá 16,9 g výsledné látky o teplotě tání 203 až 220 °C za rozklaclu. Překrystalováním z 50% methanolu v ethylacetátu ee získá produkt o teplotě í-ání až 221 U za rozkladu.
Analýza pro C^H^Nr^ . 3 HC1:
vypočteno:
36,92 % C, 6,20 % H, 16,56 % N, 15,17 % S, nalezeno:
36,76 % C, 6,33 % H, 16,97 % N, 15,54 % 3.
B. 3-amino-4-|2-[ (5-dimethylammcmetliyl-4-methyl-2-thienyl) methylthio ] ethy 1amino]-l,2,5-thiadiazol
K suspenzi 6,34 g [15,0 mmolů) N-{2-[(5-dimothylammomethyl^-methyl-^-thienyl) methylthio ] ethyljethandiimidamidtrihydrochloridu připraveného podle stupně A v 60 ml dimethylformamidu se za míchání přidá 6,1 g (45,0 mmolů) C-Cl-.
Směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se vlije do 800 ml vody, alkalizuje se uhličitanem, draselným a několikrát se extrahuje vždy 100 ml methylenchloridu. Exirakty se vysuší síranem horečnatým, zfiltrují a odpaří, čímž se získá 3,4 g černého pryžovitého materiálu s obsahem výsledného produktu. Tento materiál se čistí preparatlvní vysokotlakou kapalinovou chromatografií na kysličníku křemičitém. při použití směsi methylenchloridu, 2-propanolu a. amoniaku v poměru 100 : 10 : 0,5 jako mobilní fáze. Další čištění se rovněž provádí preparativní vysokotlakou chromatografií na kysličníku křemičitém při použití - směsi methylenchloridu, methanolu a amoniaku v poměru 100 : : 2,5 : 0,5 jako mobilní fáze. Příslušné frakce se oddělí a výsledný produkt se získá v čistotě přibližně 98 %. V případě, že se na výsledný produkt působí ekvivalentním získá se hydrochlorid výsledné látky.
Analýza pro СщН-хЫгДз HC1: vypočteno:
41,09 % C, 5,84 % H, 18,43 «/o N, 25,32 % S, nalezeno:
40,78 o/o C, 5,63 % H, 18,31 % N, 25,44 % S, (Opraveno pro obsah vody 0,51 °/o).
Příklad 4
3-amino-4- [ 3- (3-pyrrolidinomethylf enoxy) propylamino ]-l,2,5-thiadiazol
A. N- [ 3- (3-pyrrolidinomethylfenoxy )propyl ] ethandiimidamidtrihydrochlorid
Suspenze 13.4 g (38,3 mmolů) 3-amino-4- [ 3 - (3-pyrrolidinomeehylf enoxy) propylmmno][l,2,5[thiadiazol[l-oxidu, připraveného podle britského patentového spisu č. 2 CC7 987 ve 350 ml methanolu se smísí s
25,5 ml koncentrované kyseliny chlorodíkové.
Výsledný roztok se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Roztok se zahustí azeotropním odstraněním vody s absolutním ethanolem, čímž se získá výsledný produkt ve formě krystalického odparku, který se rozetře se 150 ml absolutního ethanolu, roztok se zfiltruje a pevný podíl se usuší, čímž se získá 10,8 g výsledné látky o teplotě tání 195 až 203 °C za rozkladu.
Analýza pro C16H2SN5O . 3 HC1:
vypočteno: >
46,55 % C, 6,84 % H, 16,97 % N, nalezeno:
46,55 % C, 6,93 % H, 16,93 % N.
B. 3-aminO[4- [ 3- (3-pyrrolidinomethylfenoxy ] propylamino ] [1,2,5-thiadiazol
K suspenzi 8,25 g (20,0 mmolů) №[3-(3-pyrrolidinomethylf enoxy) propyl ] ethandilmidamidtrihydrochloridu, připraveného podle stupně A v 80 ml dimethylformamidu se přidá 5,4 g (40,0 mmolů) S2C12 a směs se míchá 3 hodiny v dusíkové atmosféře. Pak se reakční směs zahustí, čímž se získá tmavě zbarvený pryžovitý produkt, který se uvede v suspenzi v 500 ml vody, suspenze se alkalizuje uhličitanem draselným a extrahuje třikrát 100 ml methylenchloridu. Extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí, čímž se získá 7,5 g pryžovitého materiálu s obsahem výsledného produktu.
Tento produkt se čistí preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií na kysličníku křemičitém, přičemž jako mobilní fáze se užije směs methylenchloridu, 2-propanolu a amoniaku v poměru 100 : 5 : : 0,5. Frakce s obsahem výsledného produktu se slijí a odpaří, čímž se ve výtěžku 24,6 % získá 1,64 g čištěného výsledného produktu. V případě, že se tento produkt smísí v absolutním ethanolu s ekvivalentním množstvím 2 N kyseliny chlorovodíkové, získá se 1,13 g hydrochloridu výsledné látky o teplotě tání 138 až 140 °C.
Analýza pro C^H^sOS . HC1:
vypočteno:
51,95 % C, 6,54 % H, 18,93 % N, 8,67 % S, nalezeno:
51,97 % C, 6,36 % H, 18,63 % N, 8,76 % S.
Příklad 5
Opakuje se způsob podle příkladu 1, stupně A a B s tím rozdílem, že se 3-amlno-4[ 3- (3-piperidinomethylfenoxy)propylamino ]-L·2,5-thl·Ήdΐazo^.l.[Oxid nahradí ekvimolárním množstvím (a) 3-amino-4-[ 3- (3-dimethylaminomethylf enoxy) propylamino ] -1,2,5-thiadiazol-1-oxidu, (b) 3-amlno-4- [ 3- (3-diethylaminomethylf enoxy) propylamino ] -1,2,5-thiadiazol-1-oxidu, (c) 3-amino--4--{3-[3-(2--methylpyrrolidino Jmethylf tnoxy ] propylaminoj[1,2,5[ [thiadiazobl-oxidu, d ] 3-amino-4-}3- [ 3- (3-methylpyrrolidino) metliylfenoxy ] propylammoj-1,2,5-thiadiazol-l-oxidu, (e) 3-amino-4-;3- [ 3- (4-me 1:hylpiperidino) methylfenoxy ] propylaminoj-1,2,5-thiadiazol-l-^oxidu, (f) 3-amino-4- [ 3- ( 3-i^m^irfolinomethylfenoxy Jpropylaminoj-l^S-thladiazol-
-1-oxidu, (g) 3-amino-4-í3- [ 3- (N-methylpiperazino) methylfenoxy jpropylamino-1,2,5-thiadiazol-l^-^c^^i^^^^, (h) 3[aminO[4[ [ 3- ( 3 diallylaminomethyl[ f enoxy) propylamino ] -1,2,,5--hiadiazol· -1-oxidu, (i) 3^^-4- [ 3- (3-hexamethyIeniminamethylf enoxy ) propylamino ] -1,2,5- . -thiadiazol-l-oxidu, (j ] J-ami^- [ 3- (3-heptamethyleii.immomethylfenoxy) propylamino ] -1,2,5-thiadiazol-l-oxidu, (k) 3-amino-4-{3- [ 3- (3-azabicyk]^oZ3^.2.2Znon-3-yl} methylfenoxy ] propylaminoj[1,2,5-thiadiazol[l[oxidu nebo (1 ] 3[amino-4-;3[ [ 3- (3-pyrrolmo Jmethylfenoxy] prcpylamino|[1,2,5[thiadiazol[ -1-oxidu, čímž se získá (a ] 3[aminO[4[ [ 3- (3^dii^m^l:hylaminomethy 1f enoxy ] propylamino ] -1,2,5-thiadiazol, (b) 3[amino-4- [ 3- (3[diethylamincmethyl[ fenoxy) prcpylamino]-^1,2,5[thiadiazcl, (c ] 3-amino[4[f3- [ 3- (2-metby]pyгoCldmo)t methylfenoxy ] propylamш(c'[1,2,5thl·a[ diazol, (d) 3-amino-4-|3-[ 3- (3-methylpyrrolidino ] methylfenoxy ] propylamin о}-1,2,5-thiadiazol, (e) 3-amino4-з3t [ 3- (á-meHiylpíperidino )methylfenoxy ] prcpylamino] L1,2,5[ΐhiadiazol, (f) 3taminO[4[ [ 3- (3-morfolinomethylfencxy) propylaminoj-1,2,5[thiadiazcl, (g ] 3 -amino^-^- [ 3- (N-meUiy lpípe razino ] methylfenoxy] propylamlnoJ[1,2,5-thiadiazol, (h} 3-aminO[4[ (3- (3-diailylaminomethyl[ fenoxy) propylamino]-1,2,5tthiadklzol.
(i ] 3-aminO[4[ [ 3- (3-hexamethylenimшo[ methylf enoxypropy lamincj-1,2,5-thiadiazol, (f) 3-aminot4t [ 3- [ 3-heptamethylenlmi[ nomethylfenoxy] propylamino]t1,2,5-thiadlazol, (k) S-amino^-p^3- ( 3-azabicykloZ3.2.2Znon-3-yl ] methylfenoxy ] propylamino}[1,2,5--hiadiazol a (l) 3tamшo-4-|3[ [ 3- (3-pyrrolino ] methylfenoxy Jpropylamincj[1,2,5-thiadiazol.
Příklad 6
3taπ.iio.o-4- [ 3- (3[pipex'idincmethylfэncxy) propylamino )--1,2,5--hiadiazol
Jde o variaci příkladu 1. stupně B při použití kratší reakční doby a menšího množství S2C12.
K míchané suspenzi 12,08 g (28,3 mmolů ) N- [ 3- (3-piperidinomethylfenoxy ] propyl ] ethaudilmldaůnidtrlhydrochlcrid<j. ve 120 ml dimethylformamidu se přidá 7.64 g (58,6 mmolů] S2C12 a směs se míchá v d*isflmvé atmosféře 3 hodiny.
Dimethylformamid se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá černý pryžovii^ý materiál, který se uvede v suspenzi ve vodě, suspenze se alkalizuje uhličitanem draselným a extrahuje třikrát 100 ml methylenchlcridu. Extrakty se slijí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiitrují & zahustí na pryžovitý produkt, který se čistí preparatlvní vysokotlakou kapalinovou chromato grafií na kysličníku křemičitém při použití směsi methylenchloridu, 2-propanolu a amoniaku v poměru 100 : 5 : 0.5 jako mobilní fáze. Ž příslušných frakcí se získá 3,1 g výsledného produktu ve formě tmavého oleje, z něhož je možno získat působením kyseliny fums.rová v -u-prcpanoiu w výtěžku 23,2 % celkem 2,66 g výsledná látky ve formě krystalického nimarátu o teplotě tání 186 až 186,5 ‘C. Vysokotlaká kapalinová chrOmatografie potvrdila čistotu 99 %. ”
Analýza pro (Ο17Η25Ν5Ο3)2.C^H/A: vypočteno:
56.27 % C, 6,71 % H, 17,27 % N, 7.90 % S, nalezeno:
56.27 % C, 6,93 % H, 17,31 % M, 7,98 % S.
P ř í k l a d 7
3[amlnot4t [ 3- (3-piperidшomethylfencxy) propylamino ] [1,2,5--hiadiazol
I
28
Jde o variaci příkladu 1 stupně B při použití SC12 místo S2CI2.
K míchané suspenzi 854 mg (2 mmoly) N- [ 3- (3-piperidinomethylfenoxy ] propyl ] ethandiimidamidtrihydrochloridu v 6 ml dimethylformamidu v dusíkové atmosféře na ledové lázni se přidá SC1<2 (206 mg, 2 mmoly) ve 2 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti, získá se stejná výsledná látka jako v příkladu 1.
Příklad 8
3-meťhylamino-4- [ 3- (3-pip oridinome thylfenoxy ) propylamino ] -1,2,5-thiadiazol
Λ. N-methyl-N‘- [ 3- (3-piperidinomethylfcnoxy) propyl ] ethandiimidamidtrihydrochlorid
Suspenze 4,13 g (10,9 mmolu) 3-methylamino-4- [ 3- [ 3-píperidinomethylfenoxy)propylamino]-l,2,5-thiadiazol-l-oxidu, připraveného způsobem podle britského patentového spisu č. 2 067 987 v 95 ml methanolu se smísí se 7,2 ml koncentrované při teplotě místnosti 3 hodiny, roztok se odpaří a odparek se rozetře s acetonem, roztok se zfiltruje a pevný podíl se usuší, čímž se ve výtěžku 90,4 % získá 4,35 g výsledného produktu. Vzorek tohoto produktu se nechá překrystalovat z vodného isopropylalkoholu, čímž se získá výsledná látka o teplotě tání 207 až 225 °C za rozkladu.
Analýza pro Cj8H2<)N5O . 3 HC1:
vypočteno:
49,03 % C, 7,33 % H, 15,89 θ/ο N, nalezeno:
49,37 % C, 7,35 % H, 15,71 % N.
(Opraveno na obsah. 0,94 % vody.)
B. 3-methylamino-4- [ 3- (3-piperidinomethylfenoxy ) propylamino ] -1,2,5-thiadiazol
Směs 3,74 g (8,47 mmolu) N-methy1-N‘- [ 3- (3-piperidinomethyif enoxy) propyl ] -ethandiimidamidtrihydrochloridu, připraveného podle stupně A, 34 ml methylenchloridu a 3,5 ml triethylaminu se smísí s 3,36 g [8,46 mmolu) N,N‘-thiobisftalimidu ve formě solvátu s dimethylformamidem a směs se hodinu míchá. Pak se směs promyje 30 mililitry hydroxidu draselného o koncentraci 20 °/o, vysuší se síranem horečnatým, zfiltruje, zředí toluenem a odpaří, čímž se získá 3,6 g výsledného produktu. Tento produkt se čistí chromatografií na 90 g silikagelu o průměru částic 230 až 400 mesh při použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla, čímž se ve výtěžku 62 % získá 1,9 g výsledné látky. V případě, že se tento produkt uvede v reakci s ekvivalentním množstvím vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové v 1-propanolu, získá se hydrochlorid výsledné sloučeniny o teplotě tání 163,5 až 164,5 °C.
Analýza pro C^Hv^OS . HC1: vypočteno:
54,32 % C, 7,04 % H, 17,60 % N, 8,06 % S,
8,91 % Cl, nalezeno:
54,35 % C, 7,07 % H, 17,64 % N, 8,36 % S, 8,86 % Cl.
P říklad 9
3-benzylamino-4- [ 3- (3-piper idinomethylf enoxy )propylamino]-1,2,5-thiadiazol
A. N-benzyl-N‘-[ 3- (3-piperidinomethylfenoxy ) propyl ] ethandiimidamidtrihydrochlorid
Suspenze 5,14 g (11,3 mmolů) 3-benzylamino-4-[ 3-(3-piperidinomethylf enoxy) propylamino] -1,2,5-thiadiazol-l-oxidu, připravená podle britského patentového spisu č. 2 067 987 ve 100 ml methanolu se smísí se
7,55 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, pak se roztok odpaří a odparek se rozetře s acetonem, suspenze se zfiltruje a pevný podíl se usuší, čímž se ve výtěžku 88 % získá 5,16 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 187 až 205 °C za rozkladu.
Analýza pro C^H^NsO . 3 HC1:
vypočteno:
55,75 % C, 7,03 % H, 13,55 % N, 20,57 % Cl, nalezeno:
54,88 % C, 6,75 % H, 13,33 % N, 20,20 % Cl.
B. 3-benzylamino-4-[ 3- (3-pipcridinomethylfenoxy) propylamino ]-1,2,5--hiadiazol
Směs 4,73 g (9,16 mmolu) N-benzyl-N‘-(3-( 3-piperidi.nomethylfenoxy) propyl ] etha.ndiimidamidtrihydrochloridu připraveného podle stupně A, 45 ml methylenchloridu a 3,8 ml triethylaminu se smísí s 3,64 g [9,16 mmolu) N,N‘-thiobisftalimidu ve formě solvátu s dimethylformamidem a směs se hodinu míchá. Směs se promyje 44 ml roztoku hydroxidu draselného o koncentraci 10 °/o, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje, zředí toluenem a odpaří. Odparek se chromatografuje na 110 g silikagelu o průměru částic 230 až 400 mesh při použití ethylacetátu jako elučního činidla, čímž se ve výtěžku 77 % získá 3,1 g výsledné látky. Produkt se smísí s ekvivalentním množstvím vodného roztoku kyseliny chlo250229 rovodíkové ve 2-propanolu, čímž se získá hydrochlorid výsledné látky o teplotě tání
138 až 141 °C.
Analýza pro C94H3JN5OS . HC1:
vypočteno:
60.80 % C, 6,80 % H, 14.77 % N, 6,76 % S,
7,48 % Cl, nalezeno:
60,53 % C, 6,64. % H, 14,99 % N, 6,91 0/0 S, 7,47 % CL
Příklad 10
3-amino-4- [ 3- (3-piperidinomethy lfenoxy ) propylamino ]-l,2,5-thiadiazol
Jde o variaci příkladu 1 stupně В při použití N,N‘-thiobisftalimidu místo S^Ch.
Směs 27,3 g (64,0 mmolů) N-[3-(3-piperidinomethylf enoxy) propyl ] ethandiimidamidtrihydrochloridu, připraveného podle příkladu 1, stupeň A, 250 ml methylenchloridu a
26,6 ml (192,0 mmolů) triethylaminu se po částech smísí s 25,4 g (64,0 mmolů) N,N‘-thiobisftalimidu ve formě solvátu s dimethylformamidem. Směs se hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se promyje 120 ml roztoku hydroxidu draselného o koncentraci 20 °/o, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří, odparek se smísí se 150 mililitry toluenu a roztok se znovu odpaří. Výsledný produkt se rozpustí ve 250 ml 1-propanolu s 10,7 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 6 N, přidá se aktivní uhlí к odbarvení a směs se zfiltruje vrstvou Celitu.
Roztok se zahustí na objem 100 ml, zředí se 175 ml bezvodého 1-propanolu a uloží při teplotě 0 °C, čímž se ve výtěžku 82,1 % získá 20,2 g krystalického hydrochloridu výsledné látky o teplotě tání 137 až 138 °C.
Analýza pro CJ7H25N5OS . HC1:
vypočteno:
53,18 % C, 6,83 % H, 18,24 % N, 8,35 % S, nalezeno*
52,78 % C, 6,74 % H, 18,52 % N, 8,66 % S.
Příklad 11
3-amino-4- [ 3- (3-pyrrolidinomethylf enoxy) propylamino ] -1,2,5-thiadiazol
Jde o variaci příkladu 4, stupeň B, užile se N,N‘-thiobisftalimid místo S‘2C1?.
Směs 22,0 g (53,0 mmolů) Ň-[3-(3-pyrrolidinomethylfenoxy) propyl ] ethandiimidamidtrihydrochloridu, připraveného podle příkladu 4, stupeň A, 200 ml methylenchloridu a 22 ml triethylaminu se smísí s 21,2 g (53,0 mmolů) N,N‘-thiobisftalimidu ve for mě solvátu s dimethylformamidem. Směs se hodinu míchá při teplotě místnosti a pak se promyje 100 ml roztoku hydroxidu draselného o koncentraci 20 °/o, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje, zředí 100 ml toluenu a odpaří. Produkt se smísí s 1 ekvivalentem vodné kyseliny chlorovodíkové v 1-propanolu, čímž se ve výtěžku 07 % získá 13,2 g hydrochloridu výsledné látky o teplotě tání 135 až .137 ‘C.
Analýza pro Ci^^N^OS . HC1:
vypočteno:
51,95 % C, 6,54 % H, 18,93 °/o N, 8,67 % S, nalezeno:
51,92 % C, 6,55 % H, 19,30 % N, 9,06 % S, Příklad 12
3-amino-4-{2-[ (5-dimethylaminomethyl-3-thienyl) methylthio ] ethylamínoj-1,2,5-thiadiazol.
A. N-J2-[ (5-dimethylaminomethyl-3-thienyl) methylthio ]ethyl}ethandiimidamidtrihydrochlorid
Suspenze 7,8 g (22,6 mmolu) 3-amino-4-|2-[ (5-dimethylaminomethyl-3-thienyl) methylthio] ethylamino}-!,2,5-thiadiazol-loxidu, připraveného způsobem podle britského patentového spisu č. 2 C67 987 ve 150 ml methanolu se smísí s 15,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, roztok se odpaří a odparek se rozetře s 1-propanolem, zfiltruje a vysuší, čímž se ve výtěžku 80 % získá 7,38 g výsledného produktu. Vzorek tohoto produktu se nechá překrystalovat ze směsi methanolu a acetonu, čímž se získá výsledná látka o teplotě tání 190 až 205 °C za rozkladu.
Analýza pro C12H21N5S9. 3 HC1:
vypočteno:
35,25 % C, 5.92 % H, 17,13 % N, nalezeno:
35,03 % C, 5,93 % H, 17,39 % N.
B. 3-amino-4-}2-[ (5-dimethylaminomethyl3-thienyl) methylthio] ethylamino}-!,2,5-thiadiazol
Směs 6,13 g (15,0 mmolů) N-{2-[ (5-dimethylaminomethyl-3-thienyl) methylthio ] ethyljethandiimidamidtrihydrochJoridu, připraveného podle stupně A, 60 ml methylenchloridu a 6,3 ml triethylaminu se smísí s 5,96 g (15,0 mmolů) N,Nc-thiobisftalimidu ve formě solvátu s dimethylformamidem a směs se hodinu míchá. Pak se směs pro
5*0 2 2 9 myje 100 ml hydroxidu draselného o koncentraci 10 %, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje, zředí toluenem a odpaří, čímž se získá 5,1 g výsledného produktu. Na tento produkt se působí 0,5 molárním ekvivalentem kyseliny fumarové v l-propanolu, čímž se získá sůl výsledného produktu s kyselinou fumarovou o teplotě tání 141 až 143 °C. NMR-spektrum v DMSO-d6 prokazuje přítomnosti přibližně 0,12 molu l-propanolu.
Analýza pro (C^H^NsSjJo. C4H4O4. . 0,12 C3H8O:
vypočteno:
43,68 % C, 5,61 % H, 17,75 % N, 24,38 % S, nalezeno*
43,41 % Č, 5,53 % H, 17,54 % N, 24,24 % S. Příklad 13
3-amino-4-(2- [ (5-piperidinomethyl-3-thienyl) methylthio ] ethylaminoj-1,2,5-thiadiazol
A. N-{2-[ (5-piperidinomethyl-3-thienyl) methylthio ] ethyl}ethandiimidamidtrihydrochlorid
Suspenze 6,1 g (15,8 mmolu) 3-amino-4-|2-[ (5-piperidinomethyl-3-thienyl)methylthio ] ethylaminoH ,2,5-thiadiazol-l-oxidu, připraveného způsobem podle britského patentového spisu č. 2 067 987 v 80 ml methanolu se smísí s 10,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, pak se roztok odpaří a odparek se rozetře s 50 ml l-propanolu, zfiltruje a usuší, čímž se ve výtěžku 83 % získá 5,86 g produktu. Vzorek tohoto produktu se nechá překrystalizovat ze směsi methanolu a acetonu, čímž se získá výsledná látka o teplotě tání 201 až 214 °C za rozkladu.
Analýza pro CJ5H25N5S2.3 HC1:
vypočteno:
40,13 % C, 6,29 % H, 15,60 % N, 14,29 % S, nalezeno:
39,97 θ/o C, 6,47 o/o H, 15,28 % N, 14,63 % S.
B. 3-amlno-4-(2-[ (5-plperidlnomethyl-3-thienyl)methylthio]ethylaminoj-l,2,5-thladlazol
Směs 5,17 g (11,5 mmolu) N-|2-[ (5-piperídinomethyl-3-thienyl) methylthio ] ethyljethandiimidamidtrihydrochloridu, připraveného podle stupně A, 48 ml methylenchloridu a 4,8 ml triethylaminu se smísí se 4,57 gramu (11,5 mmolu) N,N‘-thioblsftalimidu ve formě solvátu s dimethylformamidem a směs se hodinu míchá. Pak se směs promy je 90 ml hydroxidu draselného o koncentraci 10 %, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje, zředí toluenem a odpaří na 4,5 g produktu. Na tento produkt se působí 1 ekvivalentem kyseliny cyklohexylsulfonové v methanolu, čímž se získá cyklohexylsulfamát výsledného produktu o teplotě tání 142 až 143 °C.
Analýza pro C15H23N5S3l. C6H1SNO3S:
vypočteno:
45,96 % C, 6,61 % H, 15,31 % N, 23,38 % S, nalezeno:
45,61 % C, 6,41 % H, 15,46 % N, 23,48 % S.
Příklad 14
Opakuje se obecný postup podle příkladu 1, stupeň A a pak buď podle příkladu 1, stupně В nebo podle příkladu 10 s tím rozdílem, že se 3-amino-4-[3-(3-piperidinomethylf enoxy) propylamino ] -1,2,5-thiadíazol-1-oxid nahradí ekvimolárním množstvím některé z následujících sloučenin:
(a) 3-ethylamino-4- [13-(3-piperidinomethylf enoxy) propylamino ] -1,2,5-thiadiazol-l-oxid, (b) 3-allylamino-4- [ 3- (3-piperidinomethy 1f enoxy) propylamino] -1,2,5-thiadiazol-1-oxid, (c) 3- (2-propinyl) -4- [3- (3-piperldinomethylf enoxy) propylamino ] -1,2,5-thiadiazol-l-oxid, (d) 3- (3-pyridylmethylamino) -4- [ 3- (3-piperidinomethy lf enoxy ) propylamino ] -1,2,5-thiadiazol-l-oxid, (e) 3- (6-methyl-3-pyridyl)methylamino-4-(3-( 3-piperidinomethylfenoxy) propylamino ] -1,2,5-thiadiazol-l-oxid nebo (f ] 3- (3,4-methylendioxybenzylamino) -4- [ 3- (3-piperidinomethylfenoxy) propylamino ] -1,2,5-thiadiazol-l-oxid, čímž se získá (a) 3-ethylamino-4- [3- (3-piperidinomethylfenoxy) propylamino ] -1,2,5-thiadiazol, (b) 3-allylamino-4-[:3- (3-piperidinomethylfenoxy ) propylamino ] -1,2,5-thiadiazol, (c) 3- (2-propinyl)-4-[ 3- (3-piperidinomethylfenoxy ) propylamino ] -1,2,5-thiadiazol, (d) 3- (3-pyridylmethylamino) -4- [ 3- (3-piperidinomethy lf enoxy ) propylamino ] -1,2,5-thiadiazol, hexylsulfemát výsledné látky o teplotě tání
125,5 až 131 °C.
(e) 3-( 6-methyl-3-pyridy 1) methylamino-4-
- [ 3- (3-piperidinomethylf enoxy) propy 1amino]-l,2,5-thiadiazol nebo (f) 3- (3,4-rneehylendioxybeenzy^mino)-4-
- [ 3- (3-piperidinomethylf enoxy) propylamino]-1,2,5-thiadiazol.
Analýza pro C16H24N6OS . C6HJ3NO3S:
vypočteno:
50,07 % C, 7,07 % H, 18,58 % N, 12,15 %
S,
Příklad 15
3-amino-4- [ 3- (6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy) propy lamino ] -1,2,5--hiadiazol nalezeno:
50,02 % C, 7,03 % H, 18,54 %
N, 12,14 % S.
ří
A. 3-amino-4- (3- (6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy) propy lamino ] -1,2,5-thiadiazol-l-oxid
Roztok 4,65 (18,6 mmolu) 3-(6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy) propylaminu, připraveného podle britského patentového spisu č. 2 098 988 v 50 ml methanolu se uvede v reakci s 2,74 g (18,6 mmolu) 3-amino-4-methoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxidu vyrobeného způsobem podle britského patentového spisu č. 2 Q67 987, čímž se získá roztok, který obsahuje 3-amino-4- [ 3- (6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy]propylamino J-1,2,5-thiadiazol-l-oxíd. Čištěný vzorek měl teplotu tání 145 až 147 °C.
Β. N- (3- (6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy) propyl ] ethandiimidamidtrihydr ochlorid
Methanclcvý roztok produktu připraveného podle stupně A se zředí na 100 ml a přidá se 12,4 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Roztok se míchá při teplotě místnosti 18 hodin, pak se odpaří a odparek se rozpustí v 80 ml vody, načež se dvakrát extrahuje methylenchloridem. Vodná vrstva se odpaří, smísí s n-propanolem a odpaří ve vysokém vakuu, čímž se získá výsledný produkt ve formě pěny.
C. 3-amino-4- [ 3- (6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy) propylamino ] -1,2,5--hiadiazcl
Směs surového produktu ze stupně B v 80 ml methylenchloridu s obsahem 7,69 ml triethylaminu se smísí se 7,35 g (18,5 mmolu) N,Ní-thiobisftalimidu ve formě solvátu s dimethylformamidem. Směs se hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se promyje 50 ml hydroxidu sodného o koncentraci 4 N, vodou, nasyceným vodným roztokem, chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku na surový produkt. Produkt se čistí chrcmatcgrafií na 100 g silikagelu o průměru částic 230 až 400 mesh při použití ethylacetátu a methanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla, čímž se získá 3,63 g výsledné látky ve formě viskózního oleje. Tento produkt se smísí s 1 ekvivalentem kyseliny cyklohexylsulfamové v acetonu, čímž se získá cyklo
3-amino-4- [ 3 - (O-dimethylammomethyP-pyridyloxy) propylamino) -1,2,5-thiadiazol
V případě, že se uvede v reakci methanolový roztok 3-(6-dirnethylaininomethyl-2-pyridyloxy)propylaminu, připraveného způsobem podle britského patentového spisu č: 2 098 988 s 3-amino-4-methoxy-l,2,5thiadiazol-l-oxidem způsobem, podle britského patentového spisu č. 2 067 987 a výsledný 3-amino-4- [ 3- (6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)prcpylamino]-l,2,5-thíadiazol-l-oxid se postupně uvede v reakci způsobem podle příkladu 1, stupeň A a pak buď podle příkladu 1, stupeň B nebo podle příkladu 10, získá se výsledný produkt.
Příklad 17
3-amino-4-;2- ((6-dimethylaminomethyl-2ФУ^у1 ) methylthio ] ethylaminoJ-1,2,5-thiadiazol
V případě, že se suspenze 3-amino-4-j2- [ (6-dimethylamincmeΐhyl-2-pyгidy1) methylthio ] ethylam.moj]l,2,5--hiadiazol-l-oxidu, připraveného podle britského patentového spisu č. 2 067 987 postupně uvede v reakci způsobem podle příkladu 1, stupeň A a pak buď podle příkladu 1 stupeň B nebo podle příkladu 10, získá se výsledný produkt.
Příklad 18
3-81^-4-12-( (6-piperidincm.ethyll2-pyril dyl) methylthio ]ethylammo,-1,2,5-thiadiazol
V případě, že se suspenze 3-amino-4 -[ ^6'·piperidшomethyl-2-pyridy1)nethylthio Jethylaminoi-l,2,5-thiadiazol-l-oxidu, připraveného podle britského patentového spi su č. 2 067 987 uvede v reakci postupně způsobem podle příkladu 1, stupeň A a pak buď podle příkladu 1, stupeň B. nebo podle příkladu 10, získá se výsledný produkt:.
Příklad 19
Opakuje se postup podle příkladu 1, stupeň A a pak bud podle příkladu 1, stupeň
B, nebo podle příkladu 10 s tím rozdílem, žo se 3-amino 4-[3-(3-pipeFidincmeΐhylfencxy)propylamino ] -1,2,5--híadiazol-l-oxid nahra250229 dí ekvimolárním množstvím některé z následujících sloučenin:
(a ] 3-amino-4- [3- (3-piperidinomethylthiofenoxy)propylamino]-l,2,5-thiadiazol-l-oxid, (b) 3-amino-4- [ -3- (3-dimethylaminomethylťhiof enoxy) propy lamino ] -1,2,5-^hiadiazol-l-oxid, (c ] 3-amino-4-J2-[ - (5-dimethylaminomethyl-3-thienyl ] methylthio ] ethylaminoj-1,2,5-thiadiazol-l-oxid, (d) 3-amino-4-{2-(( 5-piperidinomethyl-3-thienyl jmethylthio] ethylaminoj-l,2,5-thiadiazol-l-oxid, ( e) 3-amino-4- [ 3- (5-dimethylaminomethyl-3-thienyloxy) propylamino ] -1,2,5-thiadiazol-l-oxid, (f) 3-amino-4-[ 3- [ 5-piperidinomethyl-3-thienyloxy ] propylamino ] -1,2,5-thiadiazol-l-oxid, (g) 3-amino-4-|2-[ (4-dimethylaminomethyl-2-py ridyl ] methylthio ] ethylammo|-1,2,5-thiadiazol-l-cxid nebo (h) 3-amino-4-|2- [ '(4-dimethylaminomethyl-2-pyridyl) methylthio ] ethylamino]-l,2,5-thiadiazol-l-oxid, čímž se získá (a) 3-amino-4- [ 3- (3-piperidinomethylthiof enoxy 0 propylamino ] -1,2,5-thiadiazol, (b ] 3-amino-4- [:3-(3-dimethylaminomethylthiof enoxy) propylamino ] -1,2,5-thiadiazol, (c) 3-amino-4-í2- [ (5-dimethylaminomethyl-3-thienyl jmethylthio ] ethylamino[-l,2,5-thiadiazol, (d ] 3-amino-4-;2-[ (5-piperidinomethyl-3-thieny 1) methylthio ] ethyl aminoj-1,2,5-thiadiazol, (e ] 3-amino-4- [3- (5-dimethylaminomethyl-3-thienyloxy) propylamino ] -1,2,5-thiadiazol, (f) 3-amino-4- [ 3- (5-piperidinomethyl-3-thienyloxy) propylamino ] -1,2,5--hiadiazol, (g) 3-a.mino-4-j2- [ (4-dimethylaminomethyl-2- pyridy 1) methylthio ] ethylaminoj-1,2,5-thiadiazol nebo (h) 3-amino-4H2-[ (4-piperidinemo'tliyl-2-pyridy 1) methylthio ] ethylamino)-1,2,5-thiadiazol.
Příklad 20
3-amino-4- [ 3- (4-plperidinomethyl-2-pyridyloxy) propylamino ] -1,2,5--hladiazol
A. 3- (4-piperidinomethyl-2-pyridyloxy )propylamin
V případě, že se opakuje obecný postup pro výrobu 3-(6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propylaminu, popsaný v britském patentovém spisu č. 2 098 988 s tím rozdílem, že se 2-chlor-6-methylpyridin nahradí 2-brom-4-meehylpyridinem, získá se výsledná látka ve formě olejovité kapaliny.
Analýza pro 0^23^0:
vypočteno:
67,44 % C, 9,30 % H, 16,85 % N, nalezeno:
67,54 % C, 8,98 % H, 16,55 % N.
B. 3-amino-4-[ 3- ( 4-piperidinomethyl-2-pyridyloxy) propylamino] -1,2,5-thiadiazol-
-1-oxid
Roztok 6,5 g (26,0 mmolů] produktu ze stupně A v 90 ml methanolu se uvede v reakci s 3,84 g (26,0 mmolů] 3-amino-4-methoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxidu, způsobem, který je obecně popsán v britském patentovém spisu č. 2 067 987, čímž se získá 6,33 g výsledného produktu. Po překrystalování tohoto produktu ze směsi methanolu a acetonitrilu se získá produkt o teplotě tání 154 až 158 °C.
Analýza pro CjeHNcOS:
vypočteno:
52,73 % C, 6,64 % H, 23,06 % N, 8,80 % S, nalezeno:
52,72 % C, 6,30 % H, 23,32 % N, 8,74 °/o S.
C. N- [ '3- (4-piperidinomethy 1-2-pyridyloxy) propyl ] ethandiimidamidtrlhydrochlorid
5,0 g (13,7 mmolů) produktu ze stupně B se rozpustí v 80 ml methanolu a přidá se 9,1 ml koncentrované kyseiíny chlorovodíkové. Směs se míchá 4,5 hodiny při teplotě místnosti, načež se odpaří dosucha za sníženého tlaku, čímž se získá výsledný produkt.
D. 3-amino-4- [ 3- (4-piperidinomethyl-2-pyridyloxy J propylamino ] -1,2,5--hiadiazol
Směs produktu ze stupně C v 50 ml methylenchloridu a 5,7 ml triethylaminu se smísí s 5,44 g (13,7 mmolů] N,N‘-thiobisftalimidu ve formě solvátu s dimethylformamidem. Směs se hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se promyje 40 ml hydroxidu sodného o koncentraci 4 N, vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt.
Produkt se čistí chromatografií na 90 g silikagelu o průměru částic 230 až 400 mesh při použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 96 : 4 jako elučního činidla, čímž se získá 3,44 g výsledné látky ve formě viskózního oleje. V případě, že se na tento produkt působí 1 ekvivalentem kyseliny cyklohexylsulfamové v acetonu, čímž se získá cyklohexylsulfamát výsledného produktu o teplotě tání 124,5 až 126 °C.
Analýza pro C16H24N6OS . C6H13NO3S:
vypočteno:
50,07 % C, 7,07 % H, 18,58 % N, 12,15 % S, nalezeno:
50,47 %C, 7,12 % H, 18,33 % N, 11,87 % S.
Příklad 21 dyljmethylfenoxyjpropylaminoj-1,2,5-thiadiazol
Opakuje se postup, popsaný v příkladu 15 s tím rozdílem, že se 3-(6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy Jpropylamin, užitý jako výchozí produkt v uvedeném příkladu nahradí ekvivalentním množstvím 3-[3 (1,2,3,6-tetrahydro-l-pyridyl) methylf enoxy ] propylaminu, čímž se získá 2,31 g výsledného produktu. Krystalizací z toluenu se získá výsledný produkt o teplotě tání 99,5 až 104 stupňů Celsia.
Analýza pro C17H23N5OS:
vypočteno:
59,10 % C, 6,71 o/0 h, 20,27 O/o N, 9,28 »/o S, nalezeno:
58,78 O/o C, 6,71 0/0 h, 19,90 % N, 9,26 % S.
(Opraveno pro 2,19% H2O)
3-amino-4-{3-( 3-(1,2,3,6-tetrahydro-l-pyri-
Claims (2)
1. Způsob výroby 3,4-diamino-l,2,5-thiadiazolových derivátů obecného vzorce I (O kde
R1 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo skupinu m znamená celé číslo 0 nebo 1, n znamená celé číslo 2 nebo 3,
Z znamená atom kyslíku nebo atom síry,
A znamená některou ze skupin
R5 až 5
R6 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 atomech uhlíku, a R7 znamenají nezávisle na sobě alkylové zbytky o 1 až 5 atomech uhlíku nebo tvoří
R6 a R7 spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, pyrrolidinový, piperidinový nebo 1,2,3,6-tetrahydropyridylový kruh, jakož 1 netoxických, z farmaceutického hlediska přijatelných solí, hydrátů a solvátů těchto látek, vyznačující se tím, že se uvede v reakci při teplotě 0 až 50 °C, s výhodou v inertním organickém rozpouštědle sloučenina obecného vzorce II
HN
NHR1 / Λ
NH (II) kde
A, R1, Z, m a n mají svrchu uvedený význam, s alespoň jedním molárním ekvivalentem, s výhodou s molárním přebytkem 2 až 3 molů, S2C12 nebo SC12, s výhodou S2C12.
2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu 3,4-diamino-l,2,5-thiadiazolových derivátů o becného vzorce I, v němž všechny symboly mají význam uvedený v bodu 1 s výjimkou symbolu A, v němž v případě, že A znamená substituovanou pyridylovou skupinu, je tato skupina vázána v poloze 2, vyznačující se tím, že se uvede v reakci při teplotě 0 až 50 °C, s výhodou v inertním organickém rozpouštědle sloučenina obecného vzorce II
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US36320782A | 1982-03-29 | 1982-03-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS250229B2 true CS250229B2 (en) | 1987-04-16 |
Family
ID=23429274
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS832191A CS250229B2 (en) | 1982-03-29 | 1983-03-29 | Method of 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazole derivatives' production |
| CS841958A CS250240B2 (en) | 1982-03-29 | 1983-03-29 | Method of ethandiimidamide's derivatives production |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS841958A CS250240B2 (en) | 1982-03-29 | 1983-03-29 | Method of ethandiimidamide's derivatives production |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS58180477A (cs) |
| KR (1) | KR880002209B1 (cs) |
| AT (1) | AT386599B (cs) |
| AU (2) | AU557577B2 (cs) |
| BE (1) | BE896291A (cs) |
| CH (2) | CH660880A5 (cs) |
| CS (2) | CS250229B2 (cs) |
| DD (2) | DD219768A5 (cs) |
| DE (1) | DE3311281A1 (cs) |
| DK (2) | DK166677B1 (cs) |
| ES (3) | ES520982A0 (cs) |
| FR (2) | FR2542741B1 (cs) |
| GB (2) | GB2117769B (cs) |
| GR (1) | GR78524B (cs) |
| HU (2) | HU196386B (cs) |
| IE (1) | IE55596B1 (cs) |
| IL (1) | IL68259A0 (cs) |
| IT (1) | IT1164633B (cs) |
| LU (1) | LU84716A1 (cs) |
| MY (1) | MY8700942A (cs) |
| NL (1) | NL8301063A (cs) |
| NO (1) | NO163055C (cs) |
| NZ (1) | NZ203726A (cs) |
| OA (1) | OA07356A (cs) |
| PT (1) | PT76459B (cs) |
| SE (2) | SE461040B (cs) |
| SU (2) | SU1419518A3 (cs) |
| YU (1) | YU44849B (cs) |
| ZA (1) | ZA832154B (cs) |
| ZW (1) | ZW7683A1 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2222083A (en) * | 1982-12-14 | 1984-06-21 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pyridine derivatives |
| US4593039A (en) * | 1984-04-02 | 1986-06-03 | Merck & Co., Inc. | 1-aryloxy-3-(substituted aminoalkylamino)-2-propanols |
| US4644006A (en) * | 1984-06-22 | 1987-02-17 | Bristol-Myers Company | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity |
| JPH0622828B2 (ja) * | 1986-06-30 | 1994-03-30 | フアナツク株式会社 | 直圧式型締機構 |
| US20230349922A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-11-02 | Université De Strasbourg | H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3018289A (en) * | 1960-02-10 | 1962-01-23 | Wyandotte Chemicals Corp | Process for preparing oxamidines |
| GB1595291A (en) * | 1976-09-21 | 1981-08-12 | Smith Kline French Lab | Pyrimidone and thiopyrimidone derivatives |
| DK160611C (da) * | 1979-09-04 | 1991-09-16 | Bristol Myers Squibb Co | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4-disubstituerede 1,2,5-thiadiazol-1-oxider og -1,1-dioxider |
| EP0040696B1 (en) * | 1980-04-30 | 1986-08-27 | Merck & Co. Inc. | Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors |
| AU2222083A (en) * | 1982-12-14 | 1984-06-21 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pyridine derivatives |
-
1983
- 1983-03-25 ZA ZA832154A patent/ZA832154B/xx unknown
- 1983-03-25 NL NL8301063A patent/NL8301063A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-03-25 FR FR838304934A patent/FR2542741B1/fr not_active Expired
- 1983-03-25 ZW ZW76/83A patent/ZW7683A1/xx unknown
- 1983-03-25 ES ES520982A patent/ES520982A0/es active Granted
- 1983-03-28 DE DE19833311281 patent/DE3311281A1/de not_active Withdrawn
- 1983-03-28 GB GB08308518A patent/GB2117769B/en not_active Expired
- 1983-03-28 GR GR70903A patent/GR78524B/el unknown
- 1983-03-28 BE BE0/210417A patent/BE896291A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-03-28 DK DK141383A patent/DK166677B1/da not_active IP Right Cessation
- 1983-03-28 NO NO831100A patent/NO163055C/no unknown
- 1983-03-28 HU HU854071A patent/HU196386B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-03-28 IE IE686/83A patent/IE55596B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-28 LU LU84716A patent/LU84716A1/fr unknown
- 1983-03-28 NZ NZ203726A patent/NZ203726A/en unknown
- 1983-03-28 AU AU12907/83A patent/AU557577B2/en not_active Ceased
- 1983-03-28 SU SU833568849A patent/SU1419518A3/ru active
- 1983-03-28 IL IL68259A patent/IL68259A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-03-28 IT IT48005/83A patent/IT1164633B/it active
- 1983-03-28 PT PT76459A patent/PT76459B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-03-28 SE SE8301725A patent/SE461040B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-03-28 HU HU831040A patent/HU188742B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-03-29 CS CS832191A patent/CS250229B2/cs unknown
- 1983-03-29 DD DD83260707A patent/DD219768A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-29 AT AT0111083A patent/AT386599B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-29 KR KR1019830001283A patent/KR880002209B1/ko not_active Expired
- 1983-03-29 YU YU744/83A patent/YU44849B/xx unknown
- 1983-03-29 DD DD83249300A patent/DD210909A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-29 CH CH575/86A patent/CH660880A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-29 CH CH1749/83A patent/CH655111A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-29 CS CS841958A patent/CS250240B2/cs unknown
- 1983-03-29 OA OA57955A patent/OA07356A/xx unknown
- 1983-03-29 JP JP58051740A patent/JPS58180477A/ja active Granted
- 1983-11-30 ES ES527685A patent/ES8505977A1/es not_active Expired
- 1983-11-30 ES ES527686A patent/ES8505978A1/es not_active Expired
-
1984
- 1984-06-08 SU SU843750493A patent/SU1355123A3/ru active
- 1984-12-31 GB GB08432809A patent/GB2149406B/en not_active Expired
-
1986
- 1986-09-30 AU AU63272/86A patent/AU586037B2/en not_active Ceased
-
1987
- 1987-05-22 FR FR878707197A patent/FR2597867B1/fr not_active Expired
- 1987-11-25 SE SE8704689A patent/SE464302B/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-12-30 MY MY942/87A patent/MY8700942A/xx unknown
-
1992
- 1992-06-18 DK DK92811A patent/DK81192D0/da not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-04-16 JP JP5124585A patent/JPH06135925A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0251425B2 (cs) | ||
| US3843668A (en) | Certain 4-substituted amino-2,1,3-benzothiadiozoles | |
| CS207790B2 (en) | Method of making the derivatives of the thiadiazole | |
| FI79848B (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av histamin-h2-antagonistiska 3-(amino eller substituerad amino)-4- (substituerad amino)-1,2,5-tiadiazoler. | |
| DK165367B (da) | Imidazolylalkylguanidinderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt laegemidler indeholdende disse forbindelser | |
| CS272783B2 (en) | Method of arylpiperazinyl-alkylenphenyl-heterocyclic compounds production | |
| CS250229B2 (en) | Method of 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazole derivatives' production | |
| KR870000912B1 (ko) | 디하이드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| US4528375A (en) | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity | |
| JPS6330903B2 (cs) | ||
| US4528378A (en) | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity | |
| US4600779A (en) | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity | |
| US4528377A (en) | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity | |
| US4588826A (en) | Ethanediimidamide intermediates | |
| US4578471A (en) | Substituted amino alkyl pyridyl ethanediimidamides | |
| KR900004321B1 (ko) | 히스타민 h_2-섭수체 길항작용을 가진 치환 3,4-디아미노-1,2,5-티아디아졸류 및 그 제조방법 | |
| KR880002530B1 (ko) | 치환된 에탄디이미드 아미드 및 그의 제조방법 | |
| US4517366A (en) | Intermediates for preparing 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles | |
| US4595758A (en) | Ethanediimidamide intermediates | |
| EP0081955A2 (en) | Benzo-fused heterocyclic compounds | |
| JPH0578339A (ja) | 中間体化合物 | |
| NO880872L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av en kjemisk forbindelse. | |
| US3956325A (en) | 5-Heterocyclic-1,2,3,6-tetrahydro-4(5H) pyrimidinone | |
| US3910914A (en) | 5-Heterocyclic-1,2,3,6-tetrahydro-4(5H)-pyrimidinethiones and pyrimidinone intermediates therefor | |
| CS246052B2 (en) | Method of 3,4-disubstituted 1,2,5-thiadiazole-1-oxides and-1,1-dioxides production |