DK165367B - Imidazolylalkylguanidinderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt laegemidler indeholdende disse forbindelser - Google Patents

Imidazolylalkylguanidinderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt laegemidler indeholdende disse forbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK165367B
DK165367B DK538885A DK538885A DK165367B DK 165367 B DK165367 B DK 165367B DK 538885 A DK538885 A DK 538885A DK 538885 A DK538885 A DK 538885A DK 165367 B DK165367 B DK 165367B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
propyl
imidazol
guanidine
mmol
Prior art date
Application number
DK538885A
Other languages
English (en)
Other versions
DK165367C (da
DK538885A (da
DK538885D0 (da
Inventor
Armin Buschauer
Helmut Schickaneder
Walter Schunack
Sigurd Elz
Istvan Szelenyi
Gert Baumann
Kurt Henning Ahrens
Original Assignee
Heumann Pharma Gmbh & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19853512084 external-priority patent/DE3512084A1/de
Priority claimed from DE19853528214 external-priority patent/DE3528214A1/de
Priority claimed from DE19853528215 external-priority patent/DE3528215A1/de
Application filed by Heumann Pharma Gmbh & Co filed Critical Heumann Pharma Gmbh & Co
Publication of DK538885D0 publication Critical patent/DK538885D0/da
Publication of DK538885A publication Critical patent/DK538885A/da
Publication of DK165367B publication Critical patent/DK165367B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK165367C publication Critical patent/DK165367C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

DK 165367 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte imidazo1y1 a 1 -kylguanidinderivater, som på grund af deres agonistiske virkning på histamin-H2-receptorer samt til dels på grund af deres yderligere H^-antagonistiske receptoraktivitet kan anvendes 5 ved hjertesygdomme, ved bestemte former for hypertoni samt ved arterielle blokeringssygdomme.
Fra DE offentliggørelsesskrift nr. 2433625 kendes forbindelsen N-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-ethyl}-N,-[3-(4-imi-10 dazolyl)-propyl]-guanidin. Denne forbindelse har imidlertid ingen H2-agonisti sk virkning, men derimod alene ^-antagonistisk virkning og anvendes således, når indikationen er hæmning af mavesyresekretionen.
15 Histamin som specifik stimulator for H2-receptorerne udløser på grund af dets Hj-agonistiske virkning negative, til dels dødelige effekter i form af en bronkospasmus og anafylaktisk chok, således at den terapeutiske benyttelse af histamin ved behandling af de nævnte sygdomme ikke er miilig.
20
Formålet med den foreliggende opfindelse er derfor at kompensere for de ufordelagtige virkninger af histamin og at tilvejebringe bedre og selektivt mere virksomme H2-agonister, hos hvilke de af en Hj-agonistisk virksom komponent betingede ska-25 delige bivirkninger under visse omstændigheder kan"undgås ved en yderligere Hj-antagonistisk virkningsprofil.
Dette formål opnås ved hjælp af den foreliggende opfindelse.
30 Opfindelsen angår imidazolylalkylguanidinderivater med den
almene formel I
/X
N
ti c 3 5 / \ R-NH NH- (CH2) d—7-N (1 >
H
7/ \\ 2
DK 165367 B
hvor R, X, R' og p er som defineret i krav l’s kendetegnende del samt hydrater og fysiologisk acceptable salte deraf.
c I den foreliggende beskrivelse betyder den i forbindelse med alkyl- og alkoxygrupper anvendte betegnelse "lavere alkyl-gruppe" henholdsvis "lavere alkoxygruppe" grupper, der indeholder 1-3 carbonatomer i alkyIdelen.
Hos en foretrukket gruppe af forbindelser ifølge opfindelsen betegner R gruppen 1 2 hvori substituenterne R og R , der kan være ens eller forskellige, hver betegner et hydrogenatom, en lineær C^-C-^Q-alkyl-20 gruppe, fortrinsvis en lineær C^-Cg- alkylgruppe og ganske sær ligt foretrukket en lineær C.-C^-alkylgruppe, f.eks. en methyl-,
1 J 12 ethyl- eller n-propylgruppe, især en methylgruppe. R og R
kan imidlertid også sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, danne en 5- til 10-leddet, nitrogenholdig, ali-25 cyklisk, heterocyklisk ring. Foretrukne eksempler for den såle des definerede 5-til 10-leddede, heterocykliske ring er pyrroli- 3 din-, pxperin- og homopiperidinringen. R betegner et hydrogenatom eller et halogenatom, der er bundet i ortho-, meta- eller 1 2 parastilling, fortrinsvis i orthostilling, til (R R )N-CH9- 3 ^ 3 0 gruppen. R kan også være en lavere alkoxygruppe, f.eks. en methoxy-, ethoxy- eller propoxygruppe, fortrinsvis en methoxy- gruppe, der ligeledes er bundet i ortho-, meta- eller para- 1 2 stilling, fortrinsvis i parastilling, til (R R jN-CH^-gruppen.
A betegner en af de følgende grupper: -OiCH^)^-, 35 -0-CH2CH(0H)CH2~, -0-CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH2-0~CH2CH (OH) -rCH^-eller -0-CH2-CH (OH)-CH (OH)-CH2-. Deri har k værdien 3 eller 4,hvor værdien 3 3
DK 165367 B
foretrækkes. X er en benzoylgruppe eller et hydrogenatom, hvor hydrogenatornet foretrækkes. R' betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe, fortrinsvis et hydrogenatom.
Hos en yderligere foretrukket gruppe af forbindelser ifølge 5 opfindelsen betegner R i den almene formel I gruppen
r4^5)-A- eller ÆV
4 hvor R betegner et hydrogenatom, et fortrinsvis i parastilling til A bundet halogenatom, f.eks. et fluor-, brom- eller chlor-atom, fortrinsvis et chloratom, en lavere alkoxygruppe såsom en methoxy- eller ethoxygruppe, en lavere alkylgruppe såsom en 10 methyl- eller ethylgruppe og ganske særligt foretrukket et hydrogenatom. A har den ovennævnte definition og betegner fortrinsvis gruppen -0-(CH2)3- eller -O-CH2CH(0H)CH2-. X har ligeledes den ovennævnte definition og betegner fortrinsvis et hydrogenatom. p har den ovennævnte definition og har fortrins-15 vis værdien 3, og R' betegner fortrinsvis et hydrogénatom.
Hos en yderligere foretrukket gruppe af forbindelser ifølge opfindelsen betegner R i den almene formel I gruppen 5 6 hvor R og R , der kan være ens eller forskellige, hver betegner et hydrogen-eller et halogenatom, f.eks. et fluor-, chlor- eller 20 bromatom, fortrinsvis et bromatom* Halogenatomet kan fortrins 4
DK 165367 B
vis være bundet i 3- og/eller 5-stilling i pyridinringen.
Når R er et hydrogenatom, betegner R~* fortrinsvis et halogenatom, f.eks. et fluor-, chlor- eller bromatom, især et bromatom. Halogenatomet kan fortrinsvis være bundet i 3- eller
C C
5 5-stilling, især i 5-stilling, af pyridinringen. R og R kan desuden betegne en lavere alkyl- eller lavere alkoxygruppe, fortrinsvis en i 3- og/eller 5-stilling af pyridinringen bundet methyl- eller methoxygruppe. Såfremt R~* betegner et hydrogen- g atom, så betegner R fortrinsvis en i 3- eller 5-stilling af 10 pyridinringen bundet methyl- eller methoxygruppe.
B, som kan være bundet i 2-, 3- eller 4-stilling af pyridinringen, fortrinsvis i 2- eller 3-stilling, betegner gruppen
eller - (C^) m, hvor Y betegner et hydrogenatom eller Y
en lavere alkylgruppe, fortrinsvis en methyl-, ethyl-, n-propyl-15 eller isopropylgruppe, især en methylgruppe. 1 har værdien 2, 3 eller 4, fortrinsvis 2 eller 3, mens m har værdien 3, 4 eller 5, fortrinsvis 4. X betegner fortrinsvis et hydrogenatom. p har værdien 2 eller 3, fortrinsvis 3. R' betegner fortrinsvis et hydrogenatom.
20 Hos en yderligere foretrukket gruppe af forbindelser ifølge opfindelsen betegner R gruppen 7 12
Deri kan R som substituent være gruppen (R R )N-CH -, hvori 12 1 R og R , der kan være ens eller forskellige, betegner en lineær 25 C^-C^Q-alkylgruppe, fortrinsvis en lineær C^-C^-alkylgruppe, f.eks. en methyl-, ethyl- ell-er n-propylgruppe, hvor methylgrup- 5
DK 165367 B
pen foretrækkes. Desuden kan R7 være gruppen (^NJgCsN-,
H
/—N\ 5 eller / \_N-
'—N
H
hvor en af de to sidstnævnte grupper foretrækkes ganske sær-10 ligt. D betegner et forbindelsesled -CH2_S-(CH2)n“ eller -(CH2)o-» hvor n har værdien 2 eller 3, fortrinsvis 2, og o har værdien 2, 3 eller 4, fortrinsvis 3.
Hos en yderligere foretrukket gruppe af forbindelser ifølge 15 opfindelsen betegner R i den almene formel I gruppen R"-A'-B'-, hvor R" betegner en substitueret phenylgruppe eller en substitueret naphthylgruppe
20 RIQ^O) eller RlO
25 hvor Rl° betegner et fortrinsvis i meta- eller parestilling til A' bundet halogenatom, f.eks. et fluor-, brom-, chlor-eller jodatom, fortrinsvis et fluoratom eller chloratom og ganske særligt foretrukket et fluoratom, en lineær Ci-C3~al-kylgruppe, f.eks. en methyl- eller ethylgruppe, en lineær 30 Ci~C3-alkoxygruppe, f.eks. en methoxygruppe, eller en triflo-urmethylgruppe. A' betegner en enkeltbinding, gruppen
rO
eller et nitrogenatom, som er substitueret med en benzylgrup-pe„ 35 6
DK 165367 B
B* betegner grupperne -CH(Y)-S-(CH2) -CH2“S-CH2~CH(Y)-CH2~, -CH2-S-CH(Y)-CH2-, — (CH2)~CH (Y) — , -CH2-S-C2i2-CH(Y)“,-(CH2)n«-f “(CH2)n,,”CH(Y)' -°-(ch2)2-, -ch2-o-(ch2)0,-, -ch2-o-ch2-ch(y)-ch2-, -0-CH2-CH (Y)-, -o-ch(Y)-CH2-, -S-(CH2) -r -S-CH2-CH(Y)-, 5 -S-CH(Y)-CH2~ og -S-CH2-CH(Y)~CH2. I disse grupper betegner Y et hydrogenatom eller en lineær Cj-C^-alkylgruppe som ovenfor defineret, fortrinsvis em methylgruppe. m1 og o1 har værdien 2 eller 3. n" og q har værdien 2, 3, 4 eller 5.
10 X betegner et hydrogenatom eller en benzoylgruppe. p har værdien 2 eller 3. R1 betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe.
Hos en yderligere foretrukket gruppe af forbindelser ifølge 15 opfindelsen betegner R i den almene formel I gruppen R"'-A”- B"-, hvor R"' betegner en pyridin-, thiophen-, benzimidazol-eller quinoli nringen. A" betegner en enkeltbinding, gruppen -CHR2' eller et nitrogenatom, som er substitueret med en eventuelt substitueret pyridyl- eller benzylgruppe eller med et 20 hydrogenatom eller en lineær C^-Cø-alkylgruppe. Pyridyl- eller benzylgruppen kan f.eks. være substitueret i meta- eller para-stilling - fortrinsvis i parastilling - med et halogenatom, f.eks. et fluor-, chlor-, brom- eller jodatom, fortrinsvis et fluor- eller chloratom, eller med en lineær C2-c3-alkylgruppe, 25 f.eks. med en methyl-, ethyl- eller propyl gruppe,~fortrinsvis en methylgruppe, eller med en lineær C^-Cjj-alkoxygruppe, f.eks. en methoxy-, ethoxy- eller propoxygruppe, fortrinsvis en methoxygruppe.
)0 R2* betegner en usubstitueret eller substitueret phenylgruppe eller en thiophenring. Når phenylgruppen er substitueret er den substitueret med et halogenatom, f.eks. et fluor-, brom-, chlor- eller jodatom, især et fluor- eller chloratom, en lineær ¢2-03-81 kyl gruppe, f.eks. en methyl- eller ethylgruppe, en i5 C2~C3-alkoxygruppe, f.eks. en methoxygruppe, eller med CF3.
Når A er en enkeltbinding, er enkeltbindingen anbragt i stilling 2, 3 eller 4 i heteroarylresten, dvs. at den sammenknyt- 7
DK 165367B
ter resten B, som defineret ovenfor, med heteroarylresten i stilling 2, 3 eller 4 i heteroarylresten. Når heteroarylresten er en benzimidazolring, kommer som sammenknytningssted kun stilling 2 i bensimidazolringen i betragtning.
5 B" betegner en af grupperne -CH (Y)-S~ -CH2-S-CH2~CH(Y)-CH2-,-CH2-S-CH(Y)-CH2-, -(CH2)-CH(Y)-/ -CH2“S-CH2-CH(Y)-, ~(CH2)n„-, -0(CH2)n„-/ - (CH2) n“CH (Y) -, -S-CH -CH(Y)-, -S-CH(Y)-CH2-, -S-(CH2) - eller -S-CH2-CH(Y)-CH2~, hvor Y betegner et hydrogenatom eller en lineær C^-C3~alkyl-gruppe, m' har værdien 2 eller 3, og n” og q hver har værdien 2, 3, 4 eller 5.
X betegner et hydrogenatom eller en benzoylgruppe, mens p har værdien 2 eller 3, og R' betegner et hydrogenatom eller en methyl 15 gruppe.
Hos en foretrukket gruppe af forbindelser ifølge opfindelsen betegner R"' gruppen "S® hvor RU og R*2 uafhængigt af hinanden hver betegner et halogenatom, f.eks. et fluor-, brom-, chlor- eller jodatom, for-25 trinsvis et fluor- eller chloratom, en lineær Cj-C^-alkylgrup- pe, f.eks. en methyl-, ethyl- eller propylgruppe, fortrinsvis en methyl gruppe, eller en lineær Ci-C3-alkoxygruppe, fortrinsvis en methoxygruppe. A” betegner i dette tilfælde fortrinsvis gruppen -CHR2'. R2' betegner en phenyl gruppe, der eventuelt er 30 substitueret i 4-stilling med et halogenatom, f.eks. et flu or-, chlor-, brom- eller jodatom, fortrinsvis et fluor- eller chloratom, eller en lineær C^-Cø-alkylgruppe, fortrinsvis en methyl gruppe. I dette tilfælde betegner A" desuden fortrinsvis et nitrogenatom, som er substitueret med en pyridyl- eller 35 benzylgruppe, eller et hydrogenatom, fortrinsvis med en pyri dyl- eller benzylgruppe. B" betegner i dette tilfælde, når A" er gruppen -CHR2', fortrinsvis gruppen —(CH2)n-, -0-(CH2)2~ 8
DK 165367 B
eller -S-CH2CH2-/ især’-(CH2)n-, hvor n er som defineret ovenfor og fortrinsvis har værdien 2 eller 3. I dette tilfælde betegner B" desuden, når A" er et med en pyridyl- eller benzyl- gruppe, en methylgruppe eller et hydrogenatom substitueret ni-5 trogenatom, gruppen -(CH2)n-' hvor n fortrinsvis har værdien 2 eller 3. X og R’ betegner derved fortrinsvis et hydrogenatom, og p har fortrinsvis værdien 3.
Hos en yderligere foretrukket gruppe af forbindelser ifølge 10 opfindelsen betegner R"' i den almene formel I gruppen , hvor r!2 betegner et hydrogenatom \/ eller 15 {h\-CH2. A" har den ovennævnte definition og betegner Y_/ fortrinsvis en enkeltbinding i stilling 2. B" betegner i dette 20 tilfælde gruppen -CH2-S-CH2-CH2-, -CH2-S-CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH2-S-CH(CH3)-CH2- eller -CH2-S-CH2-CH(CH3)-, fortrinsvis -CH2-S-CH2CH2-. X og R* har ligeledes den ovennævnte definition og betegner fortrinsvis et hydrogenatom. p har fortrinsvis værdien 3.
25
Opfindelsen omfatter også alle stereoisomere former og hydrater af de ovenfor beskrevne forbindelser med den almene formel I.
30 Opfindelsen angår endvidere fremgangsmåder til fremstilling af forbindelser ifølge krav 1, hvilke fremgangsmåder er karakteristiske ved det i krav 13's kendetegnende del angivne.
Forbindelser ifølge opfindelsen, hvori R, p og R' er som define-35 ret ovenfor, og X betegner en benzoylgruppe, kan fremstilles ef- 9
DK 165367 B
ter to forskellige fremgangsmådevarianter, nemlig:
(a^) Ved omsætning af en forbindelse med den almene formel II
" _/λλ\ R-NH-C-O—V M )
hvori R har den ovenfor angivne betydning, med en forbindelse med den almene formel III
(CH0) -NH- 2 p 2 IX, i
H
5 hvori R' og p har de ovennævnte betydninger, til en forbindelse med den almene formel I.
Omsætningen af reaktanterne foregår fortrinsvis i ækvimolære mængder og i et polært opløsningsmiddel, f.eks. en alkohol såsom methanol, ethanol eller isopropanol, fortrinsvis ethanol, 10 eller i acetonitril, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, pyridin, fortrinsvis i acetonitril eller pyridin, ved stuetemperatur eller ved tilbagesvalingstemperaturen for det anvendte opløsningsmiddel .
(a2) Ved omsætning af en forbindelse med den almene formel IV
DK 165367 B
10
Mp) N > ' . (IV) _/(CH2>p-NH-c-oNyC7\
Cl. ^2) i
H
hvori R' og p har de ovenfor angivne betydninger/ med en forbindelse med den almene formel V
R - NH2 (V) hvori R har den ovenfor angivne betydning, til en forbindelse med den almene formel I.
5 De anvendte mængder og opløsningsmidler samt reaktionsbetingelser er de samme som beskrevet ovenfor i forbindelse med fremgangsmådevariant (a^).
Forbindelser ifølge opfindelsen med den almene formel I, hvori R, p og R' er som defineret ovenfor, og X betegner et hydrogen-10 atom, kan fremstilles efter en af de følgende fire fremgangsmådevarianter : (b^) Ved hydrolyse af en forbindelse med den almene formel la /Ko) R-NH-C — NH— (CH„) -N (Ia) 13 i
H
11
DK 165367B
hvori R, p og R' har de ovenfor angivne betydninger. Hydrolysen kan gennemføres surt eller basisk, idet en sur hydrolyse, f.eks. under anvendelse af fortyndet svovlsyre eller fortyndet saltsyre, især saltsyre, foretrækkes. Hydrolysereaktionen gennemføres ved 5 forhøjet temperatur, fortrinsvis ved tilbagesvalingstemperatur.
(b2) Ved hydrolyse af en forbindelse med formlen VI
^CN
N
R-NH-C-NH-(CH2)d-^-N (VI) rv>^n-^ f Η hvori R, p og R' har de ovenfor angivne betydninger, ved hjælp af en syre, f.eks. fortyndet svovlsyre eller fortyndet saltsyre, fortrinsvis saltsyre, således som angivet ovenfor til en forbin-10 delse med formlen I.
(b^) Ved omsætning af en forbindelse med den almene formel VII
NH
R - NH - C S - CH3 (VII)
hvori R har den ovenfor angivne betydning, med en forbindelse med den almene formel III
N -r- (CH0) -NH~
μ A
R' (111)
H
hvori R' og p har de ovenfor anførte betydninger, til en forbin-15 delse med den almene formel I.
Omsætningen finder sted i et polært opløsningsmiddel, fortrinsvis i pyridin, over et tidsrum fra 3 til 5 timer og ved tilbagesva- 12
DK 165367B
lingstemperaturen for det anvendte opløsningsmiddel.
(b^) Ved omsætning af en forbindelse med den almene formel VIII
NH
N --- (CH0) -NH-C-SCH, //^Γ·.2ρ 3 mil,
H
hvori R1 og p har de ovenfor angivne betydninger, med en forbindelse med den almene formel V, hvori R har den ovenfor angivne 5 betydning, til en forbindelse med den almene formel I.
Også ved denne variant finder omsætningen sted i et polært opløsningsmiddel, fortrinsvis pyridin, i 3 - 5 timer og ved tilbagesvalingstemperaturen for det anvendte opløsningsmiddel.
De ifølge de enkelte fremgangsmådevarianter opnåede forbindel-10 ser isoleres og renses på sædvanlig måde, f.eks. ved kromatografiske metoder, omkrystallisation etc.
De ved de enkelte fremgangsmådevarianter opnåede forbindelser kan eventuelt omdannes til deres fysiologisk acceptable salte.
Opfindelsen omfatter, ud over de stereoisomere forbindelser og 15 hydrater af stofferne med den almene formel I, derfor også de fysiologisk acceptable salte af disse forbindelser. Disse salte kan f.eks. dannes med uorganiske syrer, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogenjodidsyre, phosphorsyre, metaphos-phorsyre, salpetersyre eller svovlsyre, eller med organiske sy-20 rer, såsom myresyre, eddikesyre, propionsyre, phenyleddikesyre, vinsyre, citronsyre, fumarsyre, methansulfonsyre, embonsyre etc.
13
DK 165367 B
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan til indgivelse formuleres på enhver ønsket måde. Opfindelsen angår derfor også lægemidler, der indeholder en forbindelse ifølge krav 1-12 og mindst én inert, farmaceutisk acceptabel bærer eller ét inert, 5 farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan derfor formuleres til oral, bukkal, topisk, parenteral eller rektal indgivelse.
10
Til den orale indgivelse kan lægemidlet foreligge i form af f.eks. tabletter, kapsler, pulvere, opløsninger, sirupper eller suspensioner, der er fremstillet under anvendelse af acceptable fortyndingsmidler på sædvanlig måde.
15
Til den bukkale indgivelse kan lægemidlet tage form af tabletter eller små breve, der er formuleret på sædvanlig måde.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan til den parenterale ind-givelse formuleres til bolusinjektion eller kontinuerlig infusion. Formuleringer til injektion kan foreligge i enhedsdosisform som ampuller eller i flerdosisbeholdere med tilsat konserveringsmiddel .
Lægemidlerne kan antage sådanne former som suspensioner, opløs- 2 5 ninger eller emulsioner i olieagtige eller vandige bærere, og de kan indeholde formuleringshjælpemidler, såsom suspensions-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler.
Alternativt kan det virksomme stof også foreligge i pulverform til rekonstitution med en egnet bærer, f.eks. sterilt, pyrogenfrit vand, før brug.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan også formuleres til rektale præparater, f.eks. stikpiller eller retentionslavementer, der kan 3 5
DK 165367 B
14 indeholde sædvanlige stikpillegrundlag, såsom kakaosmør eller andre glycerider.
Til den topiske anvendelse kan forbindelserne ifølge opfindelsen 5 formuleres som salver, cremer, geler, lotioner, pulvere eller sprays på sædvanlig måde.
Til den orale indgivelse er en egnet dagsdosis af forbindelserne ifølge opfindelsen 1-4 doser med ialt fra 5 mg til 1 g/dag, alt efter patientens tilstand. I enkelte tilfælde kan det even-10 tuelt være nødvendigt at afvige fra de nævnte mængder, nemlig i afhængighed af den individuelle opførsel over for det virksomme stof eller arten af dets formulering og det tidspunkt eller det interval, hvormed indgivelsen sker. Således findes der f.eks. tilfælde, hvor der kan anvendes mindre end den ovenfor 15 nævnte mindstemængde, mens i andre tilfælde den nævnte øvre grænse må overskrides.
Forbindelserne ifølge opfindelsen udmærker sig ved en ny, hidtil ukendt og hidtil ubeskrevet farmakologisk samlet aktivitet.
Den hidtil ukendte strukturklasse ifølge opfindelsen viser såvel 20 en H^-antagonistisk som en I^-agonistisk virksom komponent. Dette viser de følgende farmakologiske resultater. En anerkendt metode til bestemmelse af H^-antagonistisk virkning er fastlæggelsen af pA2~værdien in vitro (O.Arunlakshana & H.O.Schild (1959), "Some quantitative uses of drug antagonists'1- Br.J.Pharmacol.Che-25 mother. 14, 48 - 58).
Til bestemmelse af den ^-agonistiske aktivitet (pD2~værdi) fremdrages metoden ifølge J.M.VanRossum (1963), "Cumulative dose-response curves, II. Technique for the making of dose-response curves in isolated organs and the evaluation of drug parameters", 30 Arch.Int.Pharmacodyn.Ther. 143, 299 - 307.
15
DK 165367 B
Farmakologiske data (fastlagt hos det isolerede atrium henholdsvis ileum i marsvin): 5 pD2-værdi pA2~værdi
Eksempel nr. (atrium) (ileum) 10 6,05 6,95 20 6,87 6,36 10 38 6,24 5,88 55 6,0 5,7 58 6,23 6,7 64 6,22 6,7 70 6,7 5,74 15 78 7,17 7,20 82 6,80 6,66 101 6,15 7,41 105 7,29 . 5,91 123 6,65 7,0 20 124 6,58 6,33 127 7,40 7,28 129 7,2 7,5 131 7,08 6,5 133 7,9 7,5 25 134 7,03 7,3 141 6,00 7,91 143 5,71 8,59 147 7 ,.0 6,9 148 6,5 7,8 30 Impromidinkendtfra 7,7 ingenvirkning DE 2433325 (Eks. 14) 35
DK 165367 B
16 EKSEMPEL 1.
Fremstilling af fortrinene: a) N-benzoyl-di phenylimi docarbon at r<°> <oy\g) 21, 0 g (104 mmol) benzoylisocyaniddichlorid og 20,5 g (218 mmol) phenol opløses i ethylacetat og tilsættes under afkøling dråbe-5 vis 45 ml pyridin. Efter 30 minutters forløb inddampes blandingen i vakuum, remanensen omrøres med benzen, og det udfældede pyridiniumchlorid frafiltreres. Efter afdanqpning af ben-zenen i vakuum tilbagebliver der en brun olie, som ved opbevaring i køleskab gennemkrystalliserer. Det rå krystallisat ud-10 røres flere gange ved stuetemperatur med ether, og den uopløselige remanens frafiltreres hver gang. De forenede etherekstrakter inddampes i vakuum og opbevares til krystallisation i køleskab. Udbytte 23,7 g (72%) farveløse nåle, der efter omkrystallisation fra ether smelter ved 108°C.
15 IR (KBr): 1710 (OO), 1645 crn-1 c20Hl5NO3 (317,3) Beregnet: C 75,70 H 4,76 N 4,41
Fundet: C 75,72 H 4,70 N 4,47 MS: m/z (rel. int.[%])= 224 ([M-93]+, 24), 105 ([C6H5C0]+, 100), 94 ([C6H50H]+, 9), 77 ([C6H5]+, 83).
20 1H-NMR-data: d* = 7,2 - 7,55 (m) 13 H, (CDCLj, TMS som 7,93 (m) 2 H, ppm.
intern standard) 17
DK 165367 B
b) N-benzoyl-0-phenyl-N'[3-(3-piperidinometliyl-phenoxy)propyl}-isourinstof
.. M
^^NCH2-(O)-0-CH2CH2CH2NH-C-0-(^ 2,48 g (10 irunol) 3- (3-piperidinomethylphenoxy)propylamin og 3,17 g (10 mmol) N-benzoyldiphenylimidocarbonat omrøres i 20 ml 5 ether i en time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum, og remanensen opløses i methanol og tilsættes dråbevis vand indtil uklarhed. Ved opbevaring i køleskab udkrystalliserer 4,40 g (93%) N-benzoyl-O-phenyl-N[3- (3-piperidinomethylphenoxy)-propyl lisourinstof som farveløse nåle med smeltepunkt 67°C.
10 C29H33N3O3 (471,6) Beregnet: C 73,86 H 7,05 N 8,91
Fundet: C 73,82 H 7,15 N 8,89 MS: m/z (rel. int. [%])= 471 (M+, 7), 388 ([M-93]+, 35), 105([C6H5C0]+, 100), 94 ([C6H50H]+, 45), 84 15 ([C5H10N]+, 40), 77 ([C6H5]+, 55).
IR (KBr): 1640 (C=0) arH.
VNMR-data: cf = 1,2 - 1,8 (m) 6 H, (CDCly TMS som 2,20 (m) 2 H, intern standard) .2,37 (m) 4 H, 20 3,40 (s) 2 H, 3,78 (dt) 2 H, 4,13 (t) 2 H, 6,60 - 7,55 (m) 12 H, 7,87 (m) 2 H, 10,25 (t, bred ) 1 H, ombyttelig ned 25 n n
Uon nnm.
DK 165367 B
18 N-benzoy1-Ν'-[2-(imidazol-4-yl)ethyl]-N''-[3-(3-piperidinomethyl -phenoxy)propyl]guanidi n
O-® -O-CH2CH2CH2NH-C-NH-CH2CH2 J- N
H
Fra 0,92 g (5 mmol) histamindihydrochlorid frigøres basen med 10 mmol natriumethylat i 100 ml ethanol, det udfældede natrium- 5 chlorid frafiltreres, og filtratet inddampes i vakuum til ca.
20 ml. Efter tilsætning af 2,36 g (5 mmol) N-benzoy1-O-phenyl-N1-[3-(3-piperidinomethylphenoxy) propyl]isourinstof opvarmes i en time under tilbagesvaling og inddampes i vakuum, og remanensen opløses i varm acetonitril. Ved afkøling udkrystalliserer 1,2 g 10 (49%) N-benzoy1-N'- [2- (imidazol-4-yl) ethyl]-N"- [3- (3-piperidino methylphenoxy) propyl ]guanidin med smeltepunkt 136°C.
Anvendelsen af pyridin, acetonitril eller tert.butanol i stedet for ethanol som reaktionsmedium fører ved samme reaktionstid til sammenlignelige udbytter.
15 C28H36N6O2 (488,6) Beregnet: C 68,83 H 7,43 N 17,20
Fundet: C 69,07 H 7,61 N 17,29 MS: ra/z (rel. int. [%]) = 488 (M+, 11), 105 (100, 95 (33), 84 (57), 77 (75).
20 ^MMR-data: eP = 1,15 - 1,85 (m) 6 H, (dg-EMSO, OMS som 2,00 (in) 2 H, intern standard) 2,28 (m) 4 H, 2,77 (t) 2 H, 3,32 (s) 2 H, 23 3,0 “ 3,8 (m) 4 4,00 (t) 2 H, 6,55 - 7,55 (m) 9 H, fl n? Im\ 9 U nnm 19
DK 165367 B
EKSEMPEL 2.
N-benzoyl-N'-[2-(5-methyl imidazol-4-yl )ethyl ]-N1 '-[3-(3-piperidino-methyl-phenoxy)propyl]guanidin
O-© -O-CH2CH2CH2NH-C-NH-CH2CH2-/—N
ch3"S^
d I
H
5 mmol 5-methylhistamin, fremstillet ud fra 0,99 g dihydrochlorid 5 med 10 mmol natriumethylat i ethanol, opvarmes med 2,36 g (5 mmol N-benzoyl-Orphenyl-N'—[3—(3-piperidinomethylphenoxy)propyl]iso-urinstof (eksempel lb)) i en time i 20 ml acetonitril under tilbagesvaling. Efter inddampning i vakuum isoleres reaktionsproduktet ved præparativ lagskromatografi (Kieselgel 60 PF254f 10 gipsholdig, elueringsmiddel ethylacetat/methanol, ammoniak 90+10) Eluatet inddampes i vakuum, og remanensen opløses i lidt acetonitril og iblandes ethylacetat. Ved opbevaring i køleskab (-20°C udkrystalliserer 0,25 g (10%) N-benzoyl-N'-[2-(5-methylimidazol- 4-yl)ethyl]-N"-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl]guanidin med 15 smeltepunkt 118 - 120°C.
C29H38N602 (502,7) Beregnet: C 69,29 H 7,62 N 16,72
Fundet: 0 69,07 H 7,77 N 16,61 MS: m/z (rel. int. [%])= 502 (M+, 1), 109 (6), 105 (8), 95 (25), 84 (42), 77 (7), 44 (100).
20 VNMR-data: (f = 1,15 - 1,7 (m) 6 H, (dg-EMSO, TMS som 2,00 (m) 2 H, intern standard) 2,10 (s) 3 H, 2,27 (ml 4 H, 2,70 (t) 2 H, 20
DK 165367 B
3,33 (s) 2 H, 3.0 -'3,8 (m) 4 H, 4.00 (t) 2 H, 6,55 - 7,6 (m) 8 H, 5 8,02 (m) 2 H, ppm.
EKSEMPEL 3.
N-benzoy 1 -N1 --[3- (imi dazol-4-yl) propyl ]-N'' -[3- (3-pi per i di nomethyl -phenoxy)propyl]guanidin m
o*- (O)-0-CH2CH2CH2NH-C-NH-CH2CH2-CH2^—N
Sr
H
Fra 0,99 g (5 mmol) 3-(imidazol-4-yl)propylamindihydrochlorid fri-10 gøres basen med 10 mmol natriummethylat i ethanol, udfældet na- triumchlorid frafiltreres, og filtratet inddampes i vakuum og optages i pyridin. Efter tilsætning af 2,36 g (5' mmol) N-benzoy1-O-phenyl-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl]isourinstof (eksempel 1, fremstilling b)) opvarmes i en time under tilbage-15 svaling, derpå inddampes i vakuum, og produktet isoleres ved præparativ lagskromatografi (jfr. eksempel 2). Det i vakuum ind-dampede eluat opløses i varm acetonitril og lades stå til krystallisation. Udbytte 1,4 g (56%) farveløse nåle med smeltepunkt 115°C.
20 C29H38N6O2 (502>7) Beregnet: c 69,29 H 7,62 N 16,72
Fundet: C 69,47 H 7,72 N 16,76 MS: m/z (rel. int. [%])= 502 (M+, 24), 109 (50), 105 (100), 84 (25), 77 (39).
IR (KBr): 1600 (OO) cm-1.
21
DK 165367 B
^NMR-data: = 1J5 - 2,4 (m) 14 H, (dg-DMSO, IMS som 2,58 (t) g ^ intern standard) 3.32 (s) 2 H, 2,75 - 3,8 (m) 4 H, 5 4,03 (t) 2 H, 6,55 - 7,55 (m) 9 H, 8,06 (m) 2 H, ppm.
EKSEMPEL 4.
N-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N'-[3-(3.-pipendinomethyl-phenoxy)propyl] 10 guanidin
O*-© -0-CH2CH2CH2NH-C-NH-CH2CH2-CH2-/—N
H
0,90 g (1,79 mmol) N-benzoyl-N'-[3-(imidazol-4-y1)propyl]-N"- [3-(3-piperidinomethylphenoxy)propyl]guanidin (eksempel 3) opvarmes i 7 timer i 45 ml 20% saltsyre under tilbagesvaling. Efter af· 15 køling af reaktionsblandingen frafiltreres den udfældede benzoesyre filtratet ekstraheres desuden tre gange med ether, og den vandige fase inddampes i vakuum til tørhed. Der opnås 0,8 g (88%) tørt skum.
C22H34N6O x 3 HC1 (507,9) 20 MS: m/z (rel. int. [%])= 398 (M+, 3), 109 (39), 95 (50), 84 (67).
"Si-NMR-data: <P = 1,3 - 2,3 (m) 8 H, (dg-EMSO, TMS som 2,4 - 3,65 (m) 12 H, intern standard) 4,08 (t) 2 H, 4,18 (s) 2 H, 25 6>8 ” 7>5 (m) 5 H, 7,6 (s, bred ) 2 H, oebyttelig med 22
DK 165367 B
7,75 - 8,25 (m) 2 H, anbyttelig-raed 020 , 8,93 (d) 1 H, ppm.
EKSEMPEL 5.
5 N-[2-(im1dazol-4-yl)ethyl]-N,-[3-(3-piperidinomethyl-phenoxy)propyl]- guanidin
NH
^ Vh2-IQJ--0-CH2CH2CH2NH-C-NH-CH2CH2^— N
H
1,4 g (3,4 mmol) N-cyano-N,-[2-(imidazol-4-yi)ethyl]-N"-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylIguanidin opvarmes med 50 ml koncentreret saltsyre i 4 timer under tilbagesvaling. Derpå inddam-10 pes reaktionsblandingen i vakuum til tørhed, og remanensen udrø res tre gange med vandfri acetone. De forenede ekstrakter inddampes i vakuum og giver 1,5 g (89%) af det stærkt hygr.oskopiske trihydrochlorid, der sintrer ved 100°C. Tripikratet sintrer ved 95 - 100°C.
C21H32N60 x 3 C6H3N3O7 (1071,8) ^ Beregnet: C 43,70 H 3,86 N 19,60
Fundet: C 43,65 H 3,71 N 19,43 C21H32N6O x 3 HC1 (493,9) MS: m/z (rel. int. [%])= 384 (M+, 40), 302 (82), 107 (100), 95 (21, 84 (98).
2Q VNMR-data: <f s 1,2-2,4 (m) 8 H, (dg-EMSO, H-D-oirbytning 2,6 - 3,9 (m) 10 H, med CF^COOD, TMS som 4,13 (t) 2 H, intern standard) 4,27 (s) 2 H, 6,85 - 7,7 (m) 5 H, 23 EKSEMPEL 6.
N-benzoyl-N,-[2-bydroxy-3-(3-piperidinomethyl-phenoxy)propyl]-N' '-[3-(imidazol-4-yl)propyl]guanidin OK A®
^ \cH2-IQJ-0-CH2-CH-CH2NH-!!-NH-CH2CH2-CH2^—-N
H
Metode A: 5 1,32 g (5 mmol) 2-hydroxy-3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamin omrøres med 1,59 g (5 mmol) N-benzoyldiphenylimidocarbonat i 30 ml acetonitril i 40 minutter ved stuetemperatur. Efter tilsætning af 0,63 g (5 mmol) 3-(imidazol-4-yl)propylamin opvarmes i en time under tilbagesvaling, og derpå isoleres reaktionsproduk-10 tet ved præparativ lagskromatografi (Kieselgel 60 PF254' ^iPs“ holdig,:elueringsmiddel chloroform/methanol, ammoniak 94+6).
Efter inddampning af eluatet opnås ved krystallisation fra ethyl-acetat 0,62 g (24%) farveløse krystaller med smeltepunkt 75 -77°C.
^29^38^603 (518,7) Beregnet: C 67,16 H 7,39 N 16,20
Fundet: C 66,89 H 7,50 N 15,91 VNMR-data: cP = 1,15 - 1,7 (m) 6 H, (dg-EMSO, IMS som .1,83- (m) 2 H, intern standard) 2,27 (m) 4 H, 20 2,57 (m) 2 H, 3,32 (s) 2 H, 2,9 - 3,8 (m) 4 H, 3,95 (m) 3 H, 5,5 (m) 1 H, ombyttelig med D20, 25 6,5 - 7,5 (m) 11 H, 2 H ombyttelig med mit D20, 8,03 (m) 2 H, 10,2 (m, br.) 1 H, anbyttelig med D2O, ppm.
24
DK 165367 B
Metode B:
Fremstilling af fortrinet: 2-benzoylimino-5-[(3-piperidinomethyl-phenoxy)methyl]oxazolidin Q-ch2J01q.ch2^>N-^
'“NH
2,64 g (10 mmol) 2-hydroxy-3-(3-piperidinomethylphenoxyjpropyl-5 amin i 10 ml methylenchlorid dryppes ved 0 - -10°C i en opløs ning af 2,02 g (10 mmol) benzoylisocyaniddichlorid i 20 methylenchlorid. Efter dråbevis tilsætning af en blanding af 1,5 ml triethylamin og 10 ml methylenchlorid omrøres i 30 minutter, derpå fjernes det dannede triethylammoniumchlorid ved vask med lø vand, og den organiske fase tørres over natriumsulfat og inddam pes i vakuum. Remanensen omkrystalliseres, fra methanol.
Udbytte 3,5 g (89%) farveløse nåle med smeltepunkt 126°C.
C23H27N3O3 (393,5) ' Beregnet: C 70,21 Η·6,92 N 10,68
Fundet: C 70,16 H 6,97 N 10,81 15 1H-NMR-data: = 1,38 (m) 2 H, (dg-DMSO, TMS som. 1,48 (m) 4 H, intern standard) 2,30 (m) 4 H, 3,38 (s) 2 H, 3,69 (dd) 1 H, 20 3,95 (dd) 1 H, 4,20 (dd) 1 H, 4,29 (dd) 1 H, 5,13 (m) 1 H, 6.8 - 7,0 (m) 3 H, 25 7,24 (m) 1 H, 7,4 - 7,6 (m) 3 H, 8.09 (m) 2 H, 9,67 (s) IH, ombyttelig med D20, ppm.
25
DK 165367 B
N-benzoyl-N’-^-hydroxy-S-iS-piperidinomethyl-phenoxyJpropylj-N''-[3-(imidazol-4-yl)propyl]guanidin 1,97 g (5 mmol) 2-benzoylimino-5-[(3-piperidinomethylphenoxy)-methyl loxazolidin opvarmes med 0,69 g (5,5 mmol) 3-(imidazol-4-5 yl)propylamin i 30 ml pyridin i 8 timer under tilbagesvaling.
Opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum, og reaktionsproduktet isoleres og renses analogt med metode A. Udbytte 1,1 g (42%).
EKSEMPEL 7·.
N-[2-hydroxy-3-(3-piperidinomethyl-phenoxy) propyl ]-N'-[3-( imidazol -4-10 yl)-propyl]guanidin
_^ OH NH
^_^NCH2-lOJ-0-CH2CH-CH2NH-C-NH-CH2CH2-CH2^—N
I.
0,4 g (0,77 mmol) N-benzoyl-N'-[2-hydroxy-3-(p.iperidinomethyl-phenoxy) propyl]-N"- [3- (imidazol-4-yl)propylIguanidin (eksempel 6) opvarmes i 45 ml 15% saltsyre i 6 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen oparbejdes analogt med eksempel 4. Efter 15 inddampning af den vandige opløsning krystalliseres remanensen fra isopropylalkohol/ether. Der opnås efter tørring i vakuum ved stuetemperatur 0,42 g (93%) af det hygroskopiske trihydro-chlorid, der indeholder 1 mol isopropylalkohol og sintrer ved 75°C.
20 C22H34N6O2 x 3 x C3H8O (584,0) MS(FAB-metode): m/z (rel. int. [56])* 415 ([Μ+Η]+, 91), 331 (13), '265 (22), 192 (37), 109 (100), 84 (87).
26
DK 165367 B
½-NMR-clata: d* = 1,03 (d) 6 H, isopropyl alkohol (dg-DMSO, OMS som 1,15 - 2,2 (m) 8 H, intern standard) 2,3 - 4,3 (m) 15 H, 5,5 (m, bred) 2 H, ombyttelig ned 5 020, 6,7 - 8,1 (m) 8 H, 3 H » ombyttelig med d2Q/ .
8,96 (d) 1 H, ppm.
EKSEMPEL 8-.- 10 Nl-[3-[N-(5-methyl-pyrid-2-yl)-methylamino]propyl]-N2-[2-(lH- imidazol-4-yl)ethyl]guanidin-trihydrochlorid
Fremstilling af fortrinene: a) 0-phenyl-Nl-cyano-N2-[3-[N-(5-methyl-pyrid-2-yl)-methyl amino] propyl ]-isourinstof
CFU /CN
\p) li y~P\ ^ μ ^N-CH2CH2CH2NH-C-0-/O / ch3 X—' 15 3,60 g (20 mmol) N-methyl-N-(5-methylpyrid“2-yl)propan-l,3-diamin og 4,76 g (20 mmol) diphenylcyanimidocarbonat omrøres i 30 ml isopropanol i 4 timer ved stuetemperatur. Efter afdampning af opløsningsmidlet i vakuum optages remanensen i 200 ml methylen-chlorid og ekstraheres to gange med 100 ml 1 N natronlud. Efter 20 tørring over natriumsulfat inddampes den organiske fase i vakuum.
Den opnåede olie krystalliserer efter kort tid til farveløse krystaller med smeltepunkt 185°C (dekomponering).
Udbytte 4,19 g (65%).
27
DK 165367 B
C18H21N50 (323,4)
Rf: 0,45 (CH2CI2/CH3OH 98:2) b) Ni -cyano-N2-[3-[N-( 5-methyl -pyri d-2-yl) -methyl ami no] propyl ] -N3-[2-(lH-imidazol-4-yl)ethyl]-guanidin
CH, /N
Tol
^ N'^^CH2CH2CH2NH-C,-NH-CH2CH2·^—N
ch3
A
1 2 5 3,00 g (9,3 mmol) O-phenyl-N -cyano-N -[3-[N-(5-methylpyrid-2-yl) methylamino]propyl]isourinstof og 1,03 g (9,3 mmol) histamin koges i 60 ml isopropanol i 10 timer under tilbagesvaling. Efter afdampning af opløsningsmidlet i vakuum kromatograferes remanensen på kiselgel med eddikesyreester/ethanol (60:40), Hoved-10 fraktionen giver efter afdampning af opløsningsmidlet 1,76 g (56%) af titel forbindelsen. Farveløst, fast stof med smeltepunkt 152 - 153°C (fra chloroform).
C17H24N8 (340,4)
Rf: 0,41 (EtOAc/EtOH 60:40) 15 ^NMR-data: ^ = .1,73 (m) 2 H, (CD3OD, IMS son 2,16 (s) 3 H, intern standard) 2,84 (t) 2 H, 2,96 (s) 3 H, 3,18 (t) 2 H, 20 3,36 ‘ 3,69 (m) 4 H, 5,0 (bred) 3 H, 6,56 (d) 1 H, 28
DK 165367 B
6,90 (s) 1 H, 7,37 (dd) 1 H, 7,64 (s) 1 H, 7,99 (d) 1 H ppm.
5 Nl-[3-[N-(5-methyl-pyrid-2-yl)-methylamino]propyl]-N2-[2-(lH- imidazol-4-yl)ethy^guanidin-trihydrochlorid
CHs:Tr^1 NH
1 O I II
^N^N-CH2CH2CH2NH-C-NH-CH2CH2t—iN
CH3 ^ } J X|jl
H
2,0 g (5,9 mrrtol) N^-cyano-N^-[3-[N-(5-methylpyrid-2-yl)methyl-amino]propyl]-N -[2-(lH-imidazol-4-yl)ethyl]guanidin koges i 20 ml 4 N saltsyre i 9 timer. Opløsningen inddampes i vakuum, 10 og don tilbageblivende remanens optages i 10 ml methanol og om røres med 3,3 ml 5,5 N natriummethylatopløsning i 10 minutter. Efter frasugning af bundfaldet inddampes endnu en gang i vakuum. Det opnåede råprodukt renses med eddikesyreester/methanol (1:1) på aluminiumoxid (neutralt). Hovedfraktionen giver efter 15 inddampning 0,88 g af en farveløs olie, der opløses i 20 ml vand.
Efter tilsætning af 6,1 ml 2 N saltsyre inddampes opløsningen i vakuum, og remanensen tørres i høj vakuum. Der opnås 1,16 g (47%) af titel forbindeis en som et farveløst, hygroskopisk fast stof.
2° C16H28Cl3N7 (424,8)
Rf: 0,2 (base, Alox, EtOAc/MeOH 1:1)
Si-NMR-data: =2,01 (m) 2 H, (CD3OD, Tte som 2,29 (s) 3 H, intern standard) 3,10 (t) 2 H, 25 ' 3,34 (5) 3 H, 29
DK 165367 B
3,40 (t) 2 H, 3,52 - 3,94 (m) 4 H, 4,8 (bred) 7 H, 7,38 (d) 1 H, 5 7,60 (s) 1 H, 7,86 (d) 1 H, 7,99 (dd) 1 H, 9,00 (s) 1 H, ppm.
EKSEMPEL 9.
10 N1-benzoyl-n2-[3-[ N- (5-methyl-pyri d i n-2-yl)-methyl ami nojpropy1] -n2-[3-(lH-imidazol-4-yl)propyl]-guanidin tø
Nr N"CH2CH2CH2-NH-C-NH-CH2CH2CH2-y—N “3
H
2 3,48 g (10 mmol) N -benzoyl-N - [3- (4-imidazolyl)propyl]-O-phenyl-isourinstof og 1,79 g (10 nunol) N-methyl-N- (5-metfiylpyridin-2-yl) -1,3-propandiamin koges i 50 ml ethanol i 20 timer under tilbage-15 svaling. Den efter afdampning af opløsningsmidlet opnåede remanens kromatograferes på kiselgel med eddikesyreester/ethanol (80:20). Hovedfraktionen giver efter afdampning af opløsningsmidlet 3,76 g (76%) af en bleggul olie.
c24H3lN70 (433,56) 20 1H-NMR-data: = 1,71 - 2,20 (m) 4 H, (CD30D, IMS som 2,17 (s) 3 H, intern standard) 2,77 (t) 2 H, 30
DK 165367 B
3,07 (s) 3 H, 3,35 - 3,61 (m) 4 H, 3,71 (t)2 H, 5,0 (bred) 3 H, 5 6,80 (d) 1 H, 7,10 (s) 1 H, 7,50 - 7,82 (m) 4 H, 7,86 (s) 1 H, 8,18 (d) 1 H, 8,39 - 8,53 (m) 2 H ppm.
10 EKSEMPEL 10.
Ni -[3-[N- (5-Jiethyl -pyri d i n-2-yl) -methyl ami no]propy 1 ] -N2-[3- (1H-imidazol-4-yl)propyl]guanidin-trihydrochlorid
To) Γ k^j^^'N-CH2CH2CH2-NH-C-NH-CH2CH2CH2^—N x 3HC1
H
Ud fra 1,38 g (3,2 mmol) IS^-benzoyl-N2-[3-[N- (5-methylpyridin-2- 2 yl)-methylamino]propyl]-N -[3-(lH-imidazol-4-y1) propyl]guanidin 15 (eksempel 9) og 20 ml koncentreret saltsyre opnås 1,41 g af et brunt, fast stof, der efter omdannelse til basen renses kromatografisk med eddikesyreester/methanol (1:1) som elueringsmiddel på aluminiumoxid. Efter tilbageføring til trihydrochloridet opnås 0,64 g (46%) af et farveløst, amorft, fast stof, som er hygro-20 skopisk.
C17H30C13N7 (438,83) "Sl-NMR-data: <P = 1,82 - 2,23 (m) 4 H, (CD3OD, IMS son 2,29 (s) 3 H, intern standard) 2,89 (t) 2 H, 31
DK 165367B
3,20 - 3,55 (m) 4 Η, 3,30 - (s) 3 Η, 3,80 (t) 2 Η, 4,8 (bred) 7 Η, 5 7,36 (d) 1 Η, 7,48 (s) 1 Η, 7,84 (m) 1 Η, 7,99 (dd) 1 Η, 8,92 (d) 1 H, ppm.
1 0 EKSEMPEL 11.
-benzoyl-N2-[4-(pyridin-3-yl)butyl]-N3-[3-(1H-imidazol-4-yl) propyl]-guanidin
rQYCH2-CH2CH2CH2-NH-C-NH-CH2CH2CH2y—N
^ ψ
H
3,48 g (10 mmol) N^benzoyl-N2- [3- (4-imidazolyl) propyl]-O-phenyl-isourinstof og 1,50 g (10 mmol) 3-(4-aminobutyl)pyridin omsættes 15 i 50 ml ethanol analogt mad eksempel 9. Efter rensning af rå produktet på kiselgel med eddikesyreester/ethanol (80:20) omkrystalliseres det opnåede faste stof fra eddikesyreester. 2,54 g (63%) farveløse krystaller med smeltepunkt 119,0 - 120,1°C.
C23H28N60 (404,51) 20 -^-NMRrdata: <^ = 1,50 - 2,10 (m) 6 H, (CDC13, TMS som 2,50 - 2,82 (m) 4 H, intern standard) 3,29 - 3,71 (m) 4 H, 6,89 (s) 1 H, 32
DK 165367 B
7,22 - 7,73 (m) 7 Η, 1 H ombyttelig ned D20 8,29 - 8,50 (m) 2 H, 8,61 (d) 2 H, 5 9,5 (bred) 1 H, ombyttelig med 020, ppm, EKSEMPEL 12.
Nl-[4-(pyrid1n-3-y1)buty1]-N2-[3-(1H-1m1dazol-4-yl)propyl]-guanidin- -trihydrochlorid
NH
II
|^θγ0Η2 CH2CH2CH2-NH-C-NH-CH2CH2CH2y— N x 3 HC1
A
Analogt med eksempel 10 opnås ud fra 0r90 g (2,2 mmol) N^-benzoyΙ-ΙΟ N -[4-(pyridin-3-yl)butyl]-N3-[3-(lH-imidazol-4-yl)pr0pyi]_ guanidin og 15 ml koncentreret saltsyre 0,89 g (97%) af et farveløst, meget hygroskopisk skum.
C16H27C13N6 (409,79) ^NMR-data: = 1,53 - 2,19 (m) 6 H, 15 (CD3OD, TMS Som .2,69 - 3,08 (m) 4 H, intern standard) 3,13 - 3,41 (m) 4 H, 4,85 (bred) 7 H, 7,39 (s) 1 H, 7,94 - 8,16 (m) 1 H, 20 8,52 - 8,93 (m) 4 H ppm.
33
DK 165367 B
EKSEMPEL 13.
Nl-[3-(pyridin-3-yl)propyl]-N2-[3-(IH -imidazol-4-yl)propyl]-guanidin-trihydrochlorid
NH
II
^QVCH2CH2CH2-NH-C-NH-CH2CH2CH2y—N x 3 HC1
H
Analogt med eksempel 10 opnås ud fra 0,9 g (2,4 mmol) N^-benzoyl- 2 3 5 N -[3-(pyridin-3-yl)propyl]-N -[3-(lH-imidazol-4-yl)propyl]- guanidin og 15 ml koncentreret saltsyre 0,80 g (96%) af et farveløst, hygroskopisk skum.
C15H25C13N6 (395,79) VNMR-data: <P = 1,53 - 2,20 (m) 4 H, 10 (CD3OD, TMS son 2,59 - 3,08 (m) 4 H, intern standard) 3,1 - 3,4 (m) 4 H, 4,85 (bred) 7 H, 7,39 (s) 1 H, 7,94 - 8,16 (m) 1 H, 15 8,52 - 8r93 (m) 4 H ppm.
EKSEMPEL 14.
Ni-benzoyl-N2-[4-(3-methoxy-pyridin-2-yl)butyl]-N3-[3-( 1H-imidazol-4-yl)propyl]-guanidin
^nC„3 M
fOl η
ICjjV-CHg CH2CH2CH2-NH-C-NH-CH2CH2CH2y—N
34
DK 165367 B
1 2 3,48 g (10 mmol) N -benzoyl-N - [3- (4-imidazolyl) propyl] -0-phenyl-isourinstof og 1,80 g (10 mmol) 2-(4-aminobutyl)-3-methoxypyridin koges i 50 ml ethanol under tilbagesvaling i 20 timer. Den efter afdampning af opløsningsmidlet opnåede remanens kromatograferes 5 på kiselgel med eddikesyreester/ethanol (80:20). Hovedfrak tionen giver efter afdampning af opløsningsmidlet 3,67 g (84%) af benzoylguanidinet som en farveløs olie.
C24H30N6O2 (434,35) VNMR-data: <P = 1,55 - 1,84 (m) 4 H, 10 (CD3OD, TMS som 1,92 (quin) 2 H, intern standard) 2,67 (t) 2 H, 2,84 (t) 2 H, 3,23 - 3,50 (m) 4 H, 3.86 (s) 3 H, 15 4,85 (bred) 3 H, 6.87 (s) 1 H, 7,12 - 7,50 (m) 5 H, 7,60 (s) 1 H, 7,96 - 8,21 (m) 3 H, ppm.
20 EKSEMPEL 15.
Ni-[4-(3-methoxy-pyri din-2-yl)butyl]-N2-[3-(IH-imidazol-4-yl)-propyl]gu an i d i n-tri hydroch1or i d
foT00”3 i!H
Vn^CH2 CH2CH2CH2-NH-C-NH-CH2CH2CH2-/—N x 3 HC1 i 3
H
35
DK 165367 B
1 2 0,75 g (1,7 mmol) N -benzoyl~N -[4-(3-methoxypyridin-2-yl)butyl]- 3 N -[3-(lH-imidazol-4-yl)propyl]guanidin og 15 ml koncentreret saltsyre koges under tilbagesvaling i 18 timer. Efter afkøling fortyndes med vand til 30 ml, og der ekstraheres med 4 x 25 ml 5 diethylether. Den vandige fase filtreres derpå og inddampes i vakuum. Remanensen optages to gange med 20 ml absolut ethanol og inddampes atter. Der opnås 0,74 g (98%) af et farveløst, amorft, fast stof, der er meget hygroskopisk.
C17H29CI3N6O- (439,81) 10 -Si-NMK-data: 1,57 - 2,25 (m) 6 H, (CD30D, TMS son 2,89 (t) 2 H, intern standard) 3,02 - 3,48 (m) 6 H, 4,12 (s) 3 H, 4,8 (bred) 7 H, 15 7,47 (s) 1 H, 7,88 - 8.45(m) 3 H, 8,90 (d) 1 H ppm.
EKSEMPEL 16.
Ni -benzoyl ~N^-[4-(5-brom-3-tnethyl-pyridin-2-yl )butyl]-N(3-20 (lH-imidazol-4-yl)propyl]guanidin 0
Br /'v.CHo /C*{Q)
loT S
^N^CH2 CH2CH2CH2-NH-C-NH-CH2CH2CH2-/—N
i 3
A
1 2
En blanding af 3,48 g (10 mmol) N -benzoyl-N -[3-(4-imidazolyl)-propyl]-0-phenylisourinstof og 2,43 g (10 mmol) 2- (4-aminobutyl)- 36
DK 165367 B
5-brom-3-methylpyridin i 50 ml ethanol koges i 18 timer. Den efter inddampning opnåede olie renses på kiselgel med eddike-syreester/ethanol (80:20) som løbemiddel. Hovedfraktionen giver efter afdampning af elueringsmidlet et farveløst, fast stof, der om-5 krystalliseres fra eddikesyreester. Der opnås 2,48 g (50%) farveløse krystaller med smeltepunkt 126,5 - 127,8°C.
C24H29BrN60 (497,44) VNMR-data: d1 = 1,60 - 2,19 (m) 6 H, (CD3OD, OMS som 2,32 (s) 3 H, 10 intern standard) 2,62 - 3,00 (m) 4 H, 3,45 - 3,67 (m) 4 H, .
5,0 (bred) 3 H, 7,04 (s) 1 H, 7,47 - 7,70 (m) 3 H, .
15 7,80 (s) 1 H, - 7,95 (d)l H, 8,38 - 8,49 (m) 2 H, 8,61 (d) 1 H, ppm.
EKSEMPEL 17.
20 Nl-[4-(5-brom-3-methyl-pyn'din-2-yl )butyl]-N2[3-(lH-imidazol-4-yl)_ propy 1 ]-gu an i d i n-tr i hydroch 1 or i d
Br^oTCH3 7 ^N^CH2-CH2CH2CH2-NH-C-NH-CH2CH2CH2^—N x 3 HC1 i 1 2 1,00 g (2 mmol) N -benzoyl-N - [4-(5-brom-3-methylpyridin-2-yl)-3 butyl]-N - [3-(lH-imidazol-4-yl) propyl]guanidin koges i 20 ml koncentreret saltsyre i 18 timer. Den efter afkøling til 40 ml 37
DK 165367 B
fortyndede, vandige opløsning ekstraheres med 4 x 20 ml diethyl-ether, filtreres og inddampes i vakuum. Remanensen optages to gange i 20 ml absolut ethanol og inddampes. Det opnåede råprodukt omdannes derpå med natriummethylat til basen og kromatograferes 5 på aluminiumoxid med eddikesyreester/methanol (1:1). Hovedfrak tionen optages efter inddampning i 5 ml vand, iblandes 0,5 ml koncentreret saltsyre og inddampes i vakuum. Efter endnu en inddampning med 20 ml absolut ethanol opnås 0,62 g (60%) af titelforbindelsen i form af et farveløst, hygroskopisk, fast stof.
10 C]7H28BrCl3N6 (502,71) ^I-NMR-data: cP = 1,68 - 2,22 (m) 6 H, (CD30D, TMS son 2,61 (s) 3 H, intern standard) 2,91 (t) 2 H, 3,05 - 3,52 (m) 6 H, 15 4,95 (bred) 7 H, 7,61 (s) 1 H, 8,89 (d) IH, 9,10 (d) 2 H ppm.
EKSEMPEL 18.
20 N^-[3-(5-brom-3-methyl-pyridin-2-yl)propyl]-N2-[3-(lH-imtdazol- -4-yl)propyl]-guanidin-trihydrochlorid
BrToTCH3 SH
V^AcH2CH2CH2-NH-C-NH-CH2CH2CH2-r—N X 3 HC1
A
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 17 ud fra N^-benzoyl- 2 3 N -[3-(5-brom-3-methylpyridin-2-yl) propyl]-N -[3-(lH-imidazol- 4-yl)propyl]guanidin i koncentreret saltsyre.
DK 165367B
38
Farveløst, hygroskopisk, fast stof.
Cl6H26BrCl3N6 (488,68) VNMR-data: = 1,68 - 2,22 (m) 4 H, (CD3OD, IMS som 2,61 (s) 3 H, 5 intern standard) 2,87 (t) 2 H, 3,05 - 3,52 (m) 6 H, 4,95 (bred) 7 H, 7,48 (s) 1 H, 10 8*83 (d) 1 H, 8,93 (d) 2 H ppm.
EKSEMPEL 19.
N1-benzoyl-N2-[3-(lH-imidazol-4-yl)propyl]-N3-[2-(pyridin-2-yl -amino) ethyl ]-gu'anidin fol ^n^'NHCH2CH2-NH-C-NH-CH2CH2CH2v—N - .
A
Ud fra 0,69 g (5 mmol) N-(2-pyridinyl)ethylendiamin og 1,74 g 1 2 15 (5 mmol) N -benzoyl-N -[3- (lH-imidazol-4-yl) propyl] -O-phenyl- isourinstof opnås efter 24 timers kogning i 30 ml ethanol og kromatografisk rensning af råproduktet (kiselgel, eddikesyre-ester/ethanol (80:20)) analogt med eksempel 16 1,50 g (76%) af benzoylguanidinet i form af en farveløs olie.
2° C21H25N7° (391*47)
DK 165367B
39 V-NMR-data: (S' = 1,77 - 2,12 (m) 2 Η, (CD3OD, IMS son 2,65 (t) 2 H, intern standard) 3,29 (t) 2 H, 3,46 - 3,89 (m) 4 H, 5 4,85 (bred) 4 H, ombyttelig med D20 , 6,45 - 7,62 (m) 8 H, 7,98 - 8,30 (m) 3 H ppm.
EKSEMPEL 20.
N^-[3-( lH-imidazol-4-yl)propyl]-N2-[2-(pyridin-2-yl-amino)ethylj-10 guanid i n-tri hydrochloric! ΓδΊ !ίΗ
^NHCH2CH2-NH-C-NH-CH2CH2CH2j-N
X 3 HC1 I H
Analogt med eksempel 17 opnås ud fra 1,21 g (3,1 mmol) N^-benzoyl 2 , 3 N - [3-(lH-imidazol-4-yl)propyl]-N -[2-(pyridin-2-ylamino)ethyl]-guanidin og 20 ml koncentreret saltsyre 0,93 g (76%) af et farveløst, hygroskopisk, fast stof.
15 C14H24CI3N7 (396,75) ^NMR-data: cT = l,80 - 2,21 (m) 2 H, (CD3OD, TMS som 2,69 - 3,00 (m) 2 H, intern standard) 3,37 (t) 2 H, 3,57 - 3,83 (m) 4 H, 20 4,8 (bred) 8 H, ombyttelig ried D20, 6,96 (t) 1 H, 7,22 (d) 1 H, 7,44 (s) 1 H, 7,83 - 8,16 (m) 2 H, 25 8,87 (s) 1 H ppm.
EKSEMPEL 28.
DK 165367B
40 M-benzoyl-fr-[^-jjZ-dimethylanrinomethylthi5ZOl-4-yl }methylthio ethylj -5 N* '-[3-{imidazol-4-yl )propyT| guanidin
II
N —r- CH S - CH 5 CH « - NH - C- NM - CH n CH o CH « η— N
10 J T 2 2 2 2 2 i (ch3)2nch2'^'s^ Nr
H
Fra 1,7 g (5 mmol) 2-[(2-dimethylaminomethylthiazol-4-yl)-15 thiomethyl]ethylamin-trihydrobromid frigøres basen med 15 mmol natriumethylat i 100 ml ethanol,udfældet natriumchlorid frafil-treres, og filtratet inddampes i vakuum. Den olieagtige remanens optages i 20 ml acetonitril og omrøres efter tilsætning af 1,59 g (5 mmol) N-benzoyldiphenylimidocarbonat i 35'minutter ved stue-20 temperatur. Efter tilsætning af 0,69 g (5,5 mmol) 3-(imidazol-4- yl)propylamin opvarmes i 40 minutter under tilbagesvaling. Isoleringen af reaktionsproduktet foregår ved præparativ lagskromatografi (elueringsmiddel ethylacetat/methanol, ammoniak (97:3)). Eluatet inddampes i vakuum, optages i lidt acetonitril, iblandes 25 ether og opbevares til krystallisation i køleskab.
Udbytte 0,37 g (15%). Smeltepunkt 99 - 101°C.
C23H31K70S2 ί485’7) Beregnet: C 56,38 H 6,43 N 20,19
Fundet: C 56,84 H 6,51 N 20,24 30 MS: m/z (rel. int. [%])= 485 (M\ 10), 105 (100), 77 (83).
^H-NMR-data: cf =1,35 (m) 2 H, (dg-EMSO, TMS son 2,23 (s) 6 H, intern standard) 2,35 - 2,95(m) 4 H, 3 5 ' ; 2,95 - 3,75 (m) 4 Η,’ 3,67 (s) 2 K, 3,83 (s) 2 H, 6,76 (s) 1 H, 7,15 - 7,65 (m) 5 H, 41
DK 165367 B
EKSEMPEL 29.
N- \}~ [(2-di mé thy Tam f norne thy T th i a zo 1 - 4 -y 1) me thy ] th i oj s t hy l] - Ν' - [3 - (f mi - 5 dazol-4-yl)prcpyTJ guanidin
MH
II
J~X (3 10 (ch3)2sch2-^s^ ^
H
0,32 g (0,66 mmol) N-benzoyl-N'-[2-[(2-diinethylaminoinethylthiazol- 4-yl)methylthio]ethyl]-N"- [3- (imidazol-4-yl)propyl]guanidin (ek-15 sempel 28) opvarmes i 45 ml 201 saltsyre i 7 timer under tilbagesvaling og oparbejdes analogt med eksempel 4. Det derved opnåede skum stødes i stykker, omrøres med vandfri acetone, frasuges og tørres i vakuum. Der opnås 0,21 g (60%) hygroskopisk, fast stof.
20 C16H27N7S2 ' 4HC1 (527’4) MS: m/z (rel. int. j%J )= 381 (M+, 7), 154 (21), 109 (100), 95 (47), 81 (55), 59 (41).
25 ^H-NMR-data: O* 1187 (m) 2 H, (dg-EMSO, IMS som 2,4 - 2,9 (m) 4 H, intern standard) 2,82 (s) 6 H, 2,95 - 3.,75 (m) 4 H, 3,97 (s) 2 H, 3C 4,70 (s) 2 H, 7,50 (m) 1 H, 7,72 (s, bred) 2 H, ombyttelig ned D^O, 7,82 (s) 1 H, 8,05 (m) 1 H, ombyttelig med D20, 3 5 8,22 (m) 1 H, ombyttelig med D20, 9,03 (d) 1 H, ppm.
EKSEMPEL 30.
42
DK 165367 B
5 N-benzoyW4'-|^2-jj2-(3,4,5s6-tetrahydropyrimidin-2(lH)-yliden)amino-thiazol-4-yl }methyl thicj athylj -Ν' '-|3-(im7dazol-4-yl )propyfj guanidin
Fremstilling af fortrinene: 10 a) 2“£[2-(3,4^5,6-tEtrahydropyriV;diri-2(lH)-yl iden)aminothiazol-4-yi] methyl thi oj ethyl ami π Η 1 rwCH2-S-CH2CH2i!H2 · 2 H3r Ο- «Ό 15 Η 5,34 g (20 itunol) 4-chlormethyl-2- (hexahydropyrimidin-2-yliden)-20 aminothiazol-hydrochlorid og 2,27 g (20 itunol) cysteamin- hydrochlorid opvarmes i 50 ml 48% vandig hydrogenbromidsyre i 4 timer under tilbagesvaling. Efter inddampningen i vakuum koges remanensen op med ethanol. Derved udkrystalliserer 6,57 g (76%) 2-[[2- (3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(IH)-yliden)amino-25 thiazol-4-yl]methylthio]ethylamin som dihydrobromid i kromato grafisk ren form. Efter omkrystallisation fra ethanol/vand opnås farveløse nåle med smeltepunkt 243°C.
^10^17^5^2 * ^ (^3>2) Beregnet: C 27,72 H 4,42 N 16,17
Fundet: C 27,53 H 4,46 N 16,07 30 MS: m/z (rel. int. [s] )» 271 (M+, 5), 227 ([m-C2H5n]+, 100), 195 ([M“C2H6NS3+’ 8S)· 35 3H-tWHrdata: if = 1.92 (m) 2 H, (dg-EMSO, IMS som. 2,5 - 3,75 (m) 8 H, intern standard) 3,80 (s) 2 H, 7,15 (s) 1 H, ppm.
5 43
DK 165367 B
b) fi-benzoy 1 - N' - |j2- Γ( 2- (3,4,5,6- te t ra hyd ropy ri mi di n-2(1H)-y1 i den)ami no thi a-zol-4-yl Jmethyl tbioj ethylj -O-phenyl-isourinstof J© Η 11 /~\ I N_- CH7-S-CH?CHo-NH-C-0-<0) 10 /
N
H
Fra 2,17 g (5 mmol) 2-[ [2-(3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(IH)-yliden) amino thiazol-4-yl]methylthio]ethylamin-dihydrobromid 15 frigøres basen med 10 mmol natriumethylat i 100 ml ethanol. Efter afdampning af ethanolen i vakuum optages remanensen i aceto-nitril, udfældet natriumbromid frafiltreres, og filtratet omrøres efter tilsætning af 1,59 g (5 mmol) N-benzoyldiphenylimido-20 carbonat i 4 timer ved stuetemperatur. Det udfældede, kromatografisk rene,faste stof frasuges og vaskes med acetonitril.
Der opnås 1,5 g (61%) N-benzoyl-N[2-[(2-(3,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2(IH)-yliden)aminothiazol-4-yl) methylthio]ethyl]-0-phenyl-isourinstof, der efter omkrystallisation fra varm aceto-25 nitril smelter ved 138 - 139°C.
^24^26^6^2^2 (494,6) Beregnet: C 53,28 H 5,30 -N 16,99
Fundet: . C 53,24 H 5,28 N 17,01 MS.: m/z (rel. int. [ϋ])= 494 (ff, 1), 105 (32), 94 (57), 77 (10), 66 (100).
30 1H-NMR-data: cf = 1,73 (m) 2 H, (d6-DMS0, TMS som 2,83 (t) 2 H, intern standard) 3,05 - 3,45 (m) 4 H, 3,65 (s) 2 H, 35 3,70 (dt), 2 H, 6,40 (s) 1 H, 7,0 - 7,6 (m) 8 H, 7,80 (m) 2 H, 8,18 (bred) 2 H, ombyttelig med D^O, 10.OS i 11 1 H _ nmbvH-p>1 ier med HD. rmm 44
DK 165367 B
N-benzoy1-Ν'- {j?-jj 2-(3,4,5,6-tetrahydrepyri mi d i n-2(1H )-y1 i den)amino-thiazol-4-yl )methylthioJ ethyfj-N1 '-jj3-(imidazol-4-yl )propyTJ guanidin 0 5 I! /^\
H N^C
1 il
O-O 222 “V
Ϊ' 1 10 i 1,3 g (2,63 mmol) N-benzoyl-N[2-[(2-(tetrahydropyrimidin-2- yliden)aminothiazol-4-yl).methylthio]ethyl]-O-phenyl-isourinstof og 0,38 g (3 mmol) 3-(imidazol-4-yl)propylamin opvarmes i 20 ml . _ acetonitiril i 30 minutter under tilbagesvaling. Efter afkøling 15 af opløsningen og tilsætning af 20 ml ether stivner den derved udskilte olie ved omrøring. Der opnås 1,1 g (80%) fast stof, der efter omkrystallisation fra ethanol/vand smelter ved 175 -176°C.
2° C24H31N9^S2 i525»7) Beregnet: C 54,83 H 5,94 N 23,98
Fundet: C 54,96 H 6,09 * N 24,00 MS: ra/z (rel-int. [s] )= 525 (M+, 1 ), 227 (23), 195 (21), 103 (10), 105 (100), 95 (35), 77 '(61).
25 1
Ti-NMR-datai.. ^ = 1,5 - 2,2 (ra) 4 H, (dg-DMSO, TMS som 2,35 - 2,93 (m) 4 H, intern standard) 3,63 (s) 2 H, 2,95 - 3,85 (m) 8 H, 30 .6*35 (s) IH, 6,77 (s) 1 H, 7,15 - 7,65 (m) 4 H, 8,07 (m) 2 H, ppm.
35 EKSEMPEL 31.
N-jV[j2-(3,4,5,5-tetrariydropynnridin-2(lH)-yliden)aminothiazol-4-yl) methyl thioj ethyll -N‘ ‘-|~3-(inridazol-4-yl )propylj guanidin
DK 165367B
' 45
fJH
Η 11
I N^CH2-S-CH2CH2-?-3H-C-?»i-CH2CH2CH2/7-W
r~Ji \ ^rr
( I
5 V-N H
H
0,6 g (1,1 mmol) N-benzoyl-N'-[2-[(2-(3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2 (IH) -yliden) aminothiazol-4-yl)methylthio]ethyl]-N"- [3- (imidazol-10 4-yl)propyl]guanidin opvarmes i 45 ml 20% saltsyre i 7 timer un der tilbagesvaling og oparbejdes analogt med eksempel 4. Den efter inddampningen af den vandige opløsning opnåede remanens omrøres med vandfri acetone, frasuges og tørres i vakuum- Der opnås 0,59 g (97%) af et hygroskopisk, fast stof.
15 C17H2yNgS2 . 3HC1 (531,0) MS: m/z (rel. int. [s]) = 421 (>i\ 3), 195 (100), 109 (35), 95 (17), 81 (52), 59 (28).
. VNMK-data: δ = 1,6 - 2,25 (m) 4 H, 20 (dg-DMSO, H-D-ombytning med 2,4 - 3,0 (m) 4 H, CT^CDOD, IMS som intern 3,05 - 3,8 (m) 8 H, standard) 3,87 (s) 2 H, 7,17 (s) 1 H, 7,48 (m) 1 Hr 25 , x EKSEMPEL 32. 9,07 (d) 1 H, ppm.
N-benzoyl-N'-{3-[2-(3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(IH)-yliden)aminothiszol-4-yl] propyl }-N'’-[3-(imidazol-4-yl)prapyl]guanidin 3 0
Frans tilling af fortrinene: a) N-{3-[2-(3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(lH)-yliden)aminothiazol-4-yljpropyl} phthalimid 35 H CtL-CIVCfVN (I ^
N
H
46
DK 165367 B
4,75 g (30 mmol) (3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(IH)-yliden)-thio-urinstof og 9,3 g (30 mmol) N-(5-brom-4-oxopentyl)phthalimid om-røres i 150 ml acetone i 5 timer ved stuetemperatur.Det udfældede faste stof frasuges, vaskes med acetone og omkrystalliseres fra 5 ethanol/vand. Der opnås 12,3 g (91%) farveløse nåle med smelte punkt 244°C.
* HBr (450,4) Beregnet: C 48,00 H 4,48 N 15,55 18 19 5 2 Fundet: C 47,73 H 4,44 N'15,73 10 MS: m/z (rel. int. [?ij) = 369 (Mt,36),209.(30),196(100),160(7),125(13).
^rl-NMR-data: δ = 1,65 - 2,25 (m) 4H, (d6~DMSO, TMS som 2,65 (t) 2H, intern standard) , , , ,,, 15 3,43 (m) 4H, 3,63 (t) 2H, 6.83 (s) IH, 7.83 (m) 4H, 8,85 (bred) 2H, ombyttelig med D2O, 20 11,5 (bred) IH, ombyttelig med D^O, ppm.
b) 3-[2-(3,4,5,6-tetrahydropyfimidin-2(lH)-yliden)aminothiazol-4-yl]propylamin 25 H CH2-CH2-CH2-NH2
fW
N
H
3g 9,0 g (20 mmol) N-[3-[2-(3,4,5,6-tetrahydro-2(IH)-yliden)amino]- thiazol-4-yllpropylphthalimid opvarmes med 2 ml hydrazinhydrat i 4 timer i 150 ml ethanol under tilbagesvaling. Derpå inddampes reaktionsblandingen i vakuum, remanensen opvarmes i 150 ml 20% saltsyre i yderligere 2 timer under tilbagesvaling, og efter op-35 bevaring i køleskab frafiltreres det udfældede phthalsyrehydrazid.
Filtratet inddampes i vakuum, alkaliseres med natronlud og ekstra-heres tre gange med methylenchlorid.
47
DK 165367 B
De forenede ekstrakter vaskes med vand, tørres over natriumsulfat, inddampes i vakuum, og remanensen krystalliserer fra acetone. Der opnås 4,2 g (88%) 3-[2-(3,4,5,6-tetrahydrocyrimidin-2(lH)-yliden)- aminothiazol-4-yl]propylamin med smeltepunkt 116°C.
5 C10H17N5S (239,3) Beregnet: C 50,18 H 7,16 N 2?,26
Fundet: C 49,73 H 7,22 N 29,06 MS: m/z (rel. int. [«])= 23?(Mt,24), 209(66), 196(100), 125(26).
^H-NMR-data: δ = 1,23 (bred) 2H, onbvttelia med D90, 10 z (CDCly IMS som 1,5-2,15 (m) 4H, intern standard) 2,35 - 2,92 (in) 4H, 3,43 (t) 4H, 6,03 (s) IH, ^ 8,45 (bred) 2H, onfoyttelig med D2O, ppm.
Dihydrochloridet smelter efter krystallisation fra ethanol ved 259 - 260°C. .
C10H17N5S * 2HC1 (3i2>3^ Beregnet: C 38,46 H 6,13 N 22,43 20 Fundet: C 38,75 H 6,38 N 22,04 ^-NMR-data: δ = 1,93 (m) 4H, (dg-EMSO, H-D-*ombytning med 2,45 - 3,05 (m) 4H, CF^COOD, IMS som intern 3^47 25 standard) 6,88 (s) 1H> ppm. _ c) N-benzoyl-N'-{3-[2-(3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(lH)-yliden)aminothiazol-4-yl propyl}-0-phenyl-isourinstof . κι N—( Δ Δ L H \ — / C.W - H 0 1,2 g (5 mmol) 3-[2-(3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(lH)-yliden)- aminothiazol-4-yl]propylamin opløses i 10 ml methylenchlorid og 35 “ sættes til en opløsning af 1,59 g (5 mmol) N-benzoyldiphenyl-imidocarbonat i 20 ml methylenchlorid. Reaktionsblandingen omrøres i 15 minutter ved stuetemperatur, inddampes derpå i vakuum og omrøres til krystallisation med acetonitril. Der opnås - 48
DK 165367 B
2,2 g (95%) af et farveløst, fast stof, der efter omkrystallisa-tion fra acetonitril smelter ved 165 - 167°C.
C24H26N6°2S (462’6) Beregnet: C 62,32 H 5,67 N 18,17 5 Fundet: C 62,30 H 5,65 N 18,24 ^H-MMR-data: 5 = 1,65 - 2,35 (m) 4H, (CDC13, ©S som 2,70 (t) 2H, intern standard) 3,15 _ 3j75 (m) 6H> 10 6,13 (s) IH, 6,95 - 7,55 (m) 8H, 7,90 (m) 4H, 2H ombyttelig med D2O, 10,3 (t) IH, ombyttelig ned D20/ppm. - N-benzoyl-N,-{3-[2-(3,4,5,6-tetrahydropyrinidin-2(lH)-yliden)aminothiazol-4-yl] propyl}-N"-[3-(imidazal-4-yl)propyl]guanidin Η m CH9-CHn-CH9-NH-C-NH-CH,-CH?-CH?
/-N ‘ 1 11 2 2 2Y-N
cytø. ^ tø ·
20 Η 0 H
2/1 g (4,5 mmol) N-benzoyl-N'-[3-[2-(3,4,5,6-tetrahydropyrimidin- 2(IH)-yliden)aminothiazol-4-yl]propyl]-0-phenyl-isourinstof og 0,6 g (4,8 mmol) 3-(imidazol-4-yl)propylamin opvarmes i 30 ml 2 5 acetonitril i 3 timer under tilbagesvaling. Efter inddåmpning i vakuum isoleres reaktionsproduktet ved præparativ lagskromatografi (Kieselgel 60 PF254/ gipsholdig, elueringsmiddel ethyl-acetat/methanol, ammoniak (94:6)). Eluatet inddampes i vakuum, den olieagtige remanens optages i ethanol og bringes ved til-
O U
sætning af vand til krystallisation. Der opnås 1,3 g (59%) farveløst, fast stof med smeltepunkt 158 - 159°C.
^24^31^9^ (^93,6) Beregnet: C 58,40 H 6,33 N 25,54
Fundet: C 58,23 H 6,34 N 25,47 35 49 "Si-NIMR-data: ,6 = 1,5 - 2,35 (m) 6H, (CDC13/ IMS son 2,68 (m) 4H, intern standard) , „c , , , ou 3,05 - 3,65 (m) 8H, 6,13 (s) 1H, 6.74 (s) 1H, 5 7,G5 - 7,55 (m) 4H, 7.75 (bred) 2H, udbyttelig med d2( 8,18 (m) 2H, 90 (bred) IH, udbyttelig med D_0 ^ 1 ppm.
10 EKSEMPEL 33.
N-{3-[2-(3,4,5,6-tetrahydrapyrimidi.n-2(lH)-yliden)3minothiazol-4-yl]propyl}-N'-[3-15 (imidazol-4-yl)propyl]guanidin m · CH9-CH9-CH0-NH-C-NH-CH9-CH9-CH9 £ N-< 2 2 2 » 22 2Vn rv? "b Xs \-N g
H H
20 n 0,9 g (1,8 mmol) N-benzoyl-N'- [3- [2- (3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2 (lH)-yliden) aminothiazol-4-yl]propyl] -N"- [3- (imidazol-4-yl) -propyl ] guanidin opvarmes i 30 ml 20% saltsyre i 5 timer under 25 tilbagesvaling. Reaktionsblandingen oparbejdes analogt med eksempel 4. Der opnås 0,65 g (93%) af trihydrochloridet i form af et hygroskopisk, amorft, fast stof.
C,,Hn,N_S · 3HC1 (498,9) lYblmasse 389 (FAB-MS).
1 / 27 9 30 -tNMR-data: 6 = 1,55 - 2,3 (m) 6H, (d-DMSO, H-D- ombytning med 2,5 - 3,0 (tn) 4H,
O
CF-COOD, IMS som intern , n t r \ 3 .5,0 - .5,7 \(n) dH, standard) 6,87 (s) IH, 7,43 (m) IH, 35 , > 9,03 (d) IH, ppm.
EKSEMPEL 34.
50
DK 165367 B
N-benzoyl-N'-{2-[(2-(diaminomethylenamino)thiazol-4-yl)methylthioJethyl}-N"-[3-(imidazal-4-yl)propylJguanidi.n 5 Fremstilling af fortrinet: N-benzoyI-Ν'-{2-[(2-(diaminomethylenamino)thiazol-4-yl)methylthioJethyl}-0-phenvl-isourinstof N ch2-s-ch2-ch2-nh-c-o-t y
h2,nv N
h2n" 5 c/7 X> δ w 1,15 g (5 mmol) 2-[ (2-(diaminometh3ienaminQ)thiazol-4-yl)methyl- thio]ethylainin og 1,59 g (5 mmol) N-benzoyldiphenylimidocarbonat 15 t omrøres i 3 timer ved stuetemperatur i 40 ml acetonitril. Det udfældede, farveløse, faste stof er tyndtlagskromatografisk rent og kan videreanvendes direkte. Udbytte 1,9 g (84%). Stoffet udkrystalliserer fra ethanol/vand i farveløse nåle med smeltepunkt 135°C.
20 C21H22N6°2S2 (454’6) Beregnet: C 55,49 H 4,88 N 18,49
Fundet: C 55,24 H 4,97 N 18,47 ^-NMRrdata: δ = 2,80 (t) 2H, 25 (dg-DMSO, IMS son 3,65 (s) 2H, totem standard) .. 3,67 M 2H_ 6,47 (s) IH, 6,77 (s, bred) 4H, udbyttelig med 7.0 - 7,6 (m) 8H, D20' 30 7,75 (m) 2H, 10.0 (t) IH, udbyttelig med D20, ppr.
N-benzcyl-N,-{2-[(2-(diaminomethylenamino)thiazol-4-yl)n!ethylthio]ethyl}-N,,-[3- (imidazol-4-yl)propyl]guanidin 35 CH2-S-CHo-CH7-NH-C-NH-CH9-CH9-CH9 c II 22 2_Kl H2N>N<s1 ξ)
H-N b · ·· \—/ N
51
DK 165367 B
1,0 g (2,2 mmol) N-benzoyl-N'-[2~[(2-(diaminomethylenamino)thiazol- 4-yl)methylthio]ethyl]-Q-phenyl-isourinstof opvarmes med 0,35 g (2,8 mmol) 3-(imidazol-4-yl)propylamin i 30 ml acetonitril i 3 timer under tilbagesvaling. Reaktionsproduktet isoleres ved præparativ lagskromatografi (Kieselgel 60 E>F254/ elue- 5 ringsmiddel ethylacetat/methanol, ammoniak (95:5)). Fra ethanol/ vand krystalliserer 0,28 g (26%) farveløse nåle med smeltepunkt 133 - 134°C.
C21H27-Vz° (485,6) Mxlmasse 485 (FAB-MS).
10 %-NMR-data: 5 = 1,8/ ^ 2H’ (d^-DMSO, H-D-ombytning med 0,0, 2’3 ~ 2’95 6H’ 6 “ TMS som intern standard) 3,0 - 3,95 (m) 4H, 3,65 (s) 2H, 6,43 (s), IH, 15 6,77 (s) IH, 7,1 - 7,7 (m) 4H, 8,05 (m) 2H, ppm.
EKSEMPEL 35. - 20 N-benzoyl-N'-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N"-(3-phenoxypropyl)guanidin
Fremstilling af fortrinet: N-benzoyl-N'-(3-phenoxypropyl)-O-phenyl-isourinstof
'(O
o — 30 1,0 g (6,6 mmol) 3-phenoxypropylamin og 2,09 g (6,6 mmol) N- benzoyldiphenylimidocarbonat omrøres i 15 minutter ved stuetemperatur i 30 ml ether. Ved inddampning i vakuum udfælder reaktionsproduktet delvis. Derfra tages 0,2 g til analytiske formål, og den samlede resterende reaktionsblanding omsættes videre, som be-35 skrevet nedenfor. N-benzoyl-N'-(3-phenoxypropyl)-O-phenyl-iso urinstof krystalliserer fra ether til farveløse nåle med smeltepunkt 75°C.
52
DK 165367 B
(374,4) Beregnet: C 73,78 H 5,92 N 7,48
Fundet: C 73,63 H'5,85 N 7,44 1H-NMR-data: δ = 2,13 (m) 2H, 5 (cL-DMSO, TMS san 3,70 (dt) 2H',
O
intem standard) 4,10 (t) 2H, 6.7 - 7,65 (m) 13H, 7,70 (m) 2H, 10.07 (t) IH, udbyttelig ned DJO, ppm.
10 z N-benzoyl-N,-[3-(imida2ol-4-yl)propyl]-N"-(3-phenoxyprQpyl)gusnidin
H2“C H2" C H2 ' N H " S'N H'C H2 " C H2_C H H
N /—v vø
Den tidligere opnåede opløsning af 6,1 mmol N-benzoyl-N'-(3-phen-oxypropyl)-O-phenyl-isourinstof inddampes i vakuum, og remanensen opløses i acetonitril og opvarmes efter tilsætning af 0,8 g 20 (6,4 mmol) 3-(imidazol-4-yl)propylamin i 3 timer under tilbagesva ling. Derpå inddampes i vakuum, remanensen optages i fortyndet saltsyre, og den vandige opløsning ekstraheres tre gange med ether. Efter alkalise'ring med natronlud ekstraheres reaktionsproduktet med methylenchlorid fra den vandige fase og bringes fra 25 den inddampede ekstrakt til krystallisation med ethylacetat. Der opnås 0,95 g (38%) farveløst, fast stof, der efter omkrystallisation fra ethanol/vand smelter ved 149°C.
C23H27N5°2 (405’5) Beregnet: C 68,13 H 6,71 N 17,27 .
Pundet: C 68,17 H 6,83 N 17,11 30 - ^-NMR-data: δ = 1,75 - 2,30 (m) 4H, (dg-EMSO, ΊΜ5 son 2,35 - 2,8 (m) 2H, intern standard) „ .
' ‘ 3,0 - 3,75 (m) 4H, 35 4,07 (t) 2H’ 6,7 - 7,6 (m) 10H, EKSEMPEL 36. 8,08 2H’ ppm* N-[3-(imidazol-4-yl)propylI-Ν'-(3-phenoxypropyl)guanidin • 53
DK 165367 B
N=\
^2yO-CH2-CH2-CH2-NH-C-NH-CH2-CH2-CH2'^VNH
NH
0,42 g (1 mmol) N-benzoyl-N’-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N"-(3-5 phenoxypropy1)guanidin opvarmes i 30 ml 20% saltsyre i 5 timer under tilbagesvaling. Oparbejdningen af reaktionsblandingen foregår analogt med eksempel 4. Der opnås 0,35 g (94%) af dihydrochloridet 10 som et hygroskopisk, amorft,fast stof.
C16H23N'5° ' 2HC1 (374’3) Molmasse 3Cl (FA8-KS).
1H-flMR-data: δ = 1,95 (m) 4H, (dg-DMSO, ΊΜ5 som 2,75 (t) 2H, 15 intern standard) , , , . /u 2,95 - 3,o (m) 4H, 4.05 (t) 2H, 6,7 - 7,5 (m) 6H, 7.5 - 8,2 (m) 4H, onbyttelig med D20, 20 EKSEMPEL 37. 9,00 1H’ ppm* N-benzoyl-N'-(2-hydraxy-3-phenoxypropyl)-N"-[3-(:imidazal-4-yl )propyljguanidin
Fremstilling af fortrinet: 25 2-benzoylimino-5-phenoxymethyloxazolidin ©-0-CH^Oy,.^ 30 N 0
H
Metode A: 1,67 g (10 mmol) 2-hydroxy-3-phenoxypropylamin og 3,17 g (10 mmol) N-benzoyl-diphenylimidocarbonat omrøres i 5 timer ved stuetempera-3 5 tur i 20 ml methylenchlorid. Derpå fradestilleres opløsningsmidlet i vakuum, og remanensen bringes med acetonitril til krystallisation.
Udbytte 1,8 g (61%) farveløse krystaller med smeltepunkt 142°C.
54
DK 165367 B
Metode B: 1,67 g (10 mmol) 2-hydroxy-3-phenoxypropylamin i 10 ml methylen-chlorid dryppes ved 0 - -10°C til en opløsning af 2,02 g (10 mmol) benzoyl-isocvaniddichlorid i 20 ml methylenchlorid. Efter dråbe-5 vis tilsætning af en blanding af 1,5 ml triethylamin og 10 ml methylenchlorid omrøres i 30 minutter, og derpå fjernes det dannede triethylammoniumchlorid ved vask med vand, og den organiske fa-se tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Remanensen omkrystalliseres fra methanol.
Udbytte 2,5 g (84%) farveløse krystaller med smeltepunkt 144°C.
^17^16^2^3 (296,3) Beregnet: C 68,9i H 5,44 ,N 9,45
Fundet: C 68,62 H 5,40 N 9,59 15 MS: m/z (rel. Int. [s]) = 296 (Mt, 17), 105 (23), 85 (93), 83 (100), 58 (75).
1H-NMRrdata: <f = 3,95 (dd), IH, (CDCLj, IMS scm 4,07 (dd) IH, 20 lntem standard) 4,25 (d) 2H, - 5,11 (m) IH, 6,91 (m) 2H, 7,03 (m) IH, ‘ 7,2 - 7,6 (m) 5H, 25 8,24 (m) 2H, - 9,55 (br.) IH, ombyttelig med D20, ppm.
N-benzoyl-N'-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)-N"-[3-(imidazol-4-yl)propyl]guanidin 30 ^^-0-CH2-CH-CH2-NH-C-NH-CH2-CH2-CH2*<^1h OH N ,—v 0 35 1,48 g (5 mmol) 2-benzoylimino-5-phenoxymethyloxazolidin opvarmes med 0,69 g (5,5 mmol) 3-(imidazol-4-yl)propylamin i en blanding af 40 ml acetonitril og 10 ml ethanol i 8 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum, og produktet isoleres og renses ved præparativ lagskromatografi (Kieselgel 60 £^254' ?ips- 55
DK 165367 B
re). Efter krystallisation fra acetonitril opnås 0,8 g (38%) farveløse krystaller med smeltepunkt 129°C.
C23H27N5°3 (A21’5) Beregnet: C 65,54 H 6,46 N 16,62
Fundet: C 65,36 H 6,52 N 16,41 5 1H-NMR-data: δ = 1,96 (m) 2H, (EMSOdg, IMS som 2,4 - 2,3 (m) 2H, intem standard) , „ , „ , , , 3,0 - 3,7 (m) 4H, 3,7 - 4,2 (m) 3H, 7,6 - 6,7 (m) 10H, 8,10 (.-η) 2H, ppm.
EKSEMPEL 38 15 N-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)-N,-[3-(imidazol-4-yl)propyl]guanidin N=r\
r^)-0-CH2-CH-CH2-NH-C-NH--CH2-CH2-CH2A^NH
OH NH
20 0,5 g (1,2 mmol) N-benzoyl-N'- (2-hydroxy-3-phenoxypropyl) -N"-[3-(imidazol-4-yl) propyl]guanidin opvarmes i 30 ml .20% saltsyre i 6 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen o'parbejdes ana-25 logt med eksempel 4. Dihydrochloridet krystalliserer fra iso- propylalkohol/acetone til farveløse krystaller med smeltepunkt 165 - 166°C.
Udbytte 0,45 g (96%). Molmasse 317 (FAB-MS).
30 C16H23N5°2 * 2HC1 ^390,3^ Beregnet: C 49,24 H 6,46 N 17,94
Fundet: C 48,73 H 6,64 N 17,60 ^NMR-data: δ = 1,35 (m) 2H, (dg-BMSO, H-D-onbytning med 2,73 (t) 2H, 35 CF3COOD, TOS son intem 3i2a (t) 2H_
StandaEd) 3,35 (m) ZH, 3,95 (m) 3H, 6,7 - 7,5 (m) 6H, 8.93 (d) IH. Dcni.
N-benzoyl-N'-[2-hydroxy-3-(l-naphthoxy)prcipyl]-N,'-[3-(irnidazol-4-yl)prcipyl]guar;id:n
Fremstilling af fortrinet: 2-benzoyliminø-5-[(l-naphthoxy)methyl]oxazolidin EKSEMPEL 52.
56
DK 165367 B
O-0-CH2^0yN-C-^> /\ NH 0 1° \W/ 2,17 g (10 mmol) 2-hydroxy-3-(1-naphthoxy)propylamin og 3,17 g (10 mmol) N-benzoyldiphenylimidocarbonat omrøres i 5 timer i 20 ml methylenchlorid ved stuetemperatur. Derpå afdestilleres opløsnings-midlet i vakuum, og remanensen krystalliserer fra acetonitril.
Udbytte 2,32 g (67%), smeltepunkt 183°C.
C21H1GN?°3 (34M) Beregnet: C 72,81 H 5,24 N 8,09
Fundet: C 72,72 H 5,19 N 8,28 20 ^ί-NMR-data: <5 = 4,07 (dd) IH, (CDC13, TMS som (dd) IH, intern standard) 4,35 - 4,5 (m) 2H, 5,28 (m) IH, 6,81 (d) IH, 25 7,3 - 7,55 (m) 7H, 7,80 (m) IH, 8,14 (m) IH, 8,26 (m) 2H, 9,6 (br.) IH, udbyttelig med D20, 3 0 ppm.
N-benzoyl-N,-[2-hydroxy-3-(l-naphthoxy)propyl]-N"-[3-(imidazol-4-yl)propvl]gua- nidin B0-CHT-CH-CHo-NH-C-NH-CH0-CHo-CH--4Ni1 2 i 2 u 2 2 L ^ u
OH N
γΟ)
DK 165367B
57
Fremstillingen og isoleringen foregår analogt med eksempel 37 med udgangspunkt i 1,73 g (5 mmol) 2-benzoylimino-5-[(l-naphthoxy)-methyljoxazolidin. Den efter inddampning af eluatet opnåede olie stivner ved omrøring med vand.
5 Udbytte 0,8 g (34%) farveløst, fast stof, der sintrer ved 88 -90°^ C27V5°3 (i71’6) MS (Frø-metode): m/z (rel. int. .[xj) = 472 ([h+HJ+, 10), 44 (100).
•t-NMR-data: δ = 1,35 (m) 2H, io (dg-DMSO, TMS som 2,60 (t) 2H, intern standard) 3,37 (m) 2H, 3,57 (m) 2H, 3,9 - 4,5 (m) 3H, 5,7 (br.) IH, udbyttelig med D^O, EKSEMPEL· 53. é’‘6 ' 0’4 (m) 14H’ ppm· N-[2-hydroxy-3-(l-naphthaxypropyl]-.V-[3-(i.midazol-4-yl)propyl jguanidin 20 Fremstilling af fortrinene: a) N-benzoyl-N1 - [2-hydroxy-3-( 1-naphthoxy)propyl j thicurinstof
gO-CH2-CH-CH2-NH-C-NH-C-T,_y OH SO
2,17 g (10 mmol) 2-hydroxy-3-(l-naphthoxy)propylamin og 1,63 g (10 mmol) benzoylisothiocyanat opvarmes i 120 ml chloroform i 60 30 minutter under tilbagesvaling. Derpå afdestilleres opløsningsmidlet i vakuum, og remanensen bringes til krystallisation med ether og omkryst’alliseres fra ethanol.
Udbytte 3,4 g (89%), smeltepunkt 137°C.
35 C21H20N2°3S (380’5) Beregnet: C 66,30 H 5,30 N 7,36
Fundet: C 66,07 H 5,16 N 7,35 58
DK 165367 B
^i-NMR-data: 6 = 3,10 (d) IH, udbyttelig med D20, (CDCLj, IMS son 4,05 (m) IH, intern standard) 4,15 - 4,35 (m) 3H, 4,56 (m) IH, 6,84 (d) IH, 5 7,3 - 7,7 (m) 7H, 7,75 - 7,9 (m) 3H, 8,27 (m) IH, 9,15 (s) IH, udbyttelig med D O, 11,17 (m) IH,udbyttelig med D_0, ppm.
10 Å b) N-[2-hydroxy-3-(l-naphthoxy^ropyl]thiourinstof 8o-ch2-ch-ch2-nh-c-nh2
OH S
2,85 g (7,5 mmol) N-benzoyl-N'-[2-hydroxy-3-(1-naphthoxy)propyl]-thiourinstof opvarmes med 2,1 g kaliumcarbonat i en blanding af 30 ml vand og 100 ml methanol i 60 minutter under tilbagesvalina.
20
Derpå inddampes i vakuum, det udfældede faste stof vaskes med vand-og omkrystalliseres fra ethanol/vand.
Udbytte 1,82 g (88%) farveløse krystaller med smeltepunkt 158°C.
C14H16N!/0?S (276’4) Beregnet: C 60,85 Ή 5*04 N 10,14 25 Fundet: C 60,70 H 5,82 N 10,12 "hb-NMR-data: δ = 5>25 ~ 3»65 2H> (d^-DMSO, TMS scm 3>7 ~ ύ»2 intern standard) 5,47 (d) IH, udbyttelig med D20 6,96 (d) IH, 30 7,1 (br.) 2H, udbyttelig med D20, 7,3 - 8,0 (m) 6H, IH, udbyttelig med' d2o , 8,30. (m) IH, ppm.
35 c) 2-imino-5-[(l-naphthoxy)methyl]oxazolidin
Ro-ch2^°ynh
'—NH
59
DK 165367 B
1,38 g (5 mmol) N- [2-hydroxy-3-(1-naphthoxy) propyl] thiourinstof omrøres ved stuetemperatur med 0,4 ml methyljodid i 100 ml ethanol natten over. Opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum, og remanensen omkrystalliseres fra ethano1/ether.
5 Udbytte 1,57 g (85%), smeltepunkt 169°C.
C14H14N2°2 ‘ HI (370’2) Beregnet: C 45,42 ' H 3,81 N 7,57
Fundet: C 45,22 H 4,05 N 7,63 "Sl-NMRrdata: ξ - 3,87 (dd) IH, 10 (dg-DMSO, U4S son 4,03 (dd) IH, intern standard) 4,45 - 4,6 (m) 2H, 5,64 (m) IH, 7.04 (d) IH, 7.4 - 7,6 (m) 4H, 15 7,92 (d) IH, 8,09 (d) IH, 9,25 (br.) 3H, udbyttelig med θ£θ, ppm.
N-[2-hydroxy-3-(1-naphthoxy)propyl]-N'-[3-(imidazol-4-yl)propyljguanidin 20 o-ch2-ch-ch2-nh-c-nh-ch2-ch2-ch2\
OH NH
25 1,30 g (3,5 mmol) 2-imino-5-[(1-naphthoxy)methyl]oxazolidin og 0,48. g (3,8 mmol) 3-(imidazol-4-yl)propylamin opvarmes i 40 ml vandfrit pyridin under tilbagesvaling. Efter inddampning i va-30 kuum isoleres og renses reaktionsproduktet ved præparativ lagskromatografi (Kieselgel 60 pF254f 9isPholdig, elueringsmiddel chloroform/metha-nol (85+15), ammoniakatmosfære). Der opnås 0,85 g (49%) af hydro-jodidet som et hygroskopisk, ikke-krystallinsk, fast stof.
35 C20H25N5°2 * HI
MS (EAB-metode): m/z (rel. int. [s]) = 368 ([m+h]+, 77), 351 (8), 157 (23), 109 (100).
60
DK 165367 B
^-NMR-data: ’ δ = 1,83 (m) 2H, (dg-DMSO, IMS som 2,66 (t) 2H,' intern standard) 3,22 (dt) 2H, 3,56 (m) 2H, 4,2 - 4,4'(m) 3H, 6,99 Cd) IH, 5 7,3 - 7,6 (m) 5H, 7,89 (m) IH, 8,26 (m) IH, 8,75 (d) IH, ppm.
10 EKSEMPEL 54.
15 N-benzoyl-N,-[3-(imidazol-4-yl)prapyl]-N"-(2-benzyloxyethyl)guanidin 0 /—\ CH2-0*CH2-CH2-NH-C-NH-CH2~CH2-CH2-^1h 0,76 g (5 mmol) 2-benzyloxyethylamin og 1,59 g .(5 mmol) N- benzoyldiphenylimidocarbonat omrøres i 20 ml methylenchlorid i 15 minutter ved stuetemperatur. Derefter afdestilleres op-2 5 løsningsmidlet i vakuum, og remanensen optages i 30 ml pyridin og opvarmes efter tilsætning af 0,69 g (5,5 mmol) 3-(imidazol- 4-yl)propylamin i 60 minutter under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum, og remanensen opløses i fortyndet 3Q saltsyre og ekstraheres til fjernelse af den dannede phenol tre gange med ether. Efter alkalisering af den vandige fase med ammoniak ekstraheres to gange med methylenchlorid, og den organiske fase vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Råproduktet renses ved præparativ lags-35 kromatografi (Kieselgel 60 pF254' elueringsmiddel chloroform/methanol (99+1), ammoniakatmosfære). Efter krystallisation fra ethylacetat opnås 1,42 g (70%) farveløse krystaller med smeltepunkt 117 - 118°C.
DK 165367B
61 023Η27·’5°2 ^°5’5^ Beregnet: C 68,13 H 6,71 N 17,27
Fundet: C 67,94 H 6,68 N 17,24 IR (K8r): 1605 (C=0) cm"1.
^-NMR-data: 5 = 1,75 (m) 2 H, (CDCly Tt'iS son 2,56 (t) 2 H, 5 intern standard) 3»2 _ 3,9 (m) 6 H, 4,57 (s) 2 H, 6,71 (s), 1 H, 6,9 - 7,6 (m) 9 H, 8,16 (m) 2 H, ppm.
10 EKSEMPEL 55.
N-(2-benzyloxyethyl-iM,-[3-(imidazal-4-yl)prapyl]guanidi.n 15
Fremstilling af fortrinene: a) N-b9nzoyl-N,-(2-benzyloxyethyl)thiourinstof 20 ^^-CH2-0-CH2-CH2-NH-C~NH-C-(^^ 25 1,51 g (10 mmol) 2-benzyloxyethylamin og 1,63 g (10 mmol) benzoyl-isothiocyanat opvarmes i 120 ml chloroform i 30 minutter under tilbagesvaling. Derpå afdestilleres opløsningsmidlet i vakuum, og den olieagtige remanens bringes til krystallisation med ether.
30 Udbytte 2,97 g (95%), smeltepunkt 89 - 90°C (ether).
C17H18N2°2S Beregnet: C 64,94 H 5,77 N 8,91
Fundet: C 65,00 H 5,81 N 8,76 MS: m/z (rel. int. [S])= 314 (Mt, 3), 105 (1Q0), 91 (96), 77 (83).
35 62
DK 165367 B
^-NMR-data:-- = 3,74 (t) 2 H, (CDC13, TMS som 3,95 (dt) 2 H, intern standard) ^>^1 (s) 2 H, 7,25 - 7,7 (m) 8 H, 5 7,86 (m) '2 H, 9,05 (br.) 1 H, udbyttelig med £>2®*' 11,0 (br.) 1 H, udbyttelig med D20, ppm.
b) N-(2~benzyloxyethy])-3-methyl-isathiouroniurrjodid 10 —. SC'H3
V-/ CH2~°"CH2"CH2"NH"^=NH‘HI
2,36 g (7,5 mmol) N-benzoyl-N1-(2-benzyloxyethyl)thiourinstof op-^g varmes med 2,1 g kaliumcarbonat i en blanding af 30 ml vand og 100 ml methanol i 40 minutter under tilbagesvaling. Derpå inddampes i vakuum, og remanensen optages i ether og vaskes tre gange med vand. Den organiske fase tørres over natriumsulfat, inddampes i vakuum, og den olieagtige remanens optages i 100 ml ethanol og 20 omrøres efter tilsætning af 0,6 ml methyl jodid natten over ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum, og remanensen omrøres med acetone og ether. Der opnås 2,40 g (91%) iso-thiouroniumsalt som farveløst, fast stof med smeltepunkt 116 - 117°C.
25 CuH16N20S*HI (352,2) Beregnet: C 37,51 H 4,87 N 7,95
Fundet: C 37,33 H 4,91 N 7,76 . IR (K8r): 1655 (C=N+) cm-1.
Si-NMR-data: δ = 2,60 (s) 3 H, 30 (dg-DMSO, IMS som 3,45 - 3,65 (m) 4 H, intern standard) 4,52 (s) 2 H, 7,35 (m) 5 H, 9,2 (br.) 3 H, udbyttelig med D^, ppm.
3 5 N*-(2-benzyloxyethyl)-M' -[3-(imidazol-4-yl)propyl]guanidin (7 xVch0-o-ch0-ch0-nh-c-nh-ch7-ch0-ch0-<\ J.
63
DK 165367 B
1,76 g (5 mmol) N- (2-benzyloxyethyl) -S-methylisothiouroniumjodid og 0,69 g (5,5 irunol) 3- (imidazol-4-yl)propylamin opvarmes i 40 ml vandfrit pyridin i 3 timer under tilbagesvaling. Efter inddampning i vakuum isoleres og renses reaktionsproduktet ved præparativ lags-5 kromatografi (Kieselael 60 PF254, gipsholdig, elueringsmiddel chloroform/methanol (85:15),ammoniakatmosfære). Der opnås 1,5 g (70%) N-(2-benzyloxyethyl)-N1-i3-(imidazol-4-yl)propyl]guanidin-hydrojodid som en sej olie.
1Q ^2^5° * m (429'3) MS: m/z (rel. int. [S]) = 301 (Mt, 1), 128 (70), 127 (40), 95 (44), 91 (100), 81 (38).
Sl-NMR-data: $ - if79 (m) 2 H, 15 (dg-DMSO, IMS som 2,59 (t) 2 H, intern standard) 3,20 (dt) 2 H, 3,40 (dt) 2 H, 3,55 (t) 2 H, 4,53 (s). 2 H, 20 6,94 (m) 1 H, 7,25 - 7,45 (m) 5 H, 7,85 (d) 1 H, ppm.
Dipikratet smelter efter omkrystallisation fra ethanol ved 131 - 133°C.
C16H23N50'2C6H3N3°7 (759»6) Beregnet: C 44,27 .H 3,85 N 20,28
Fundet: C 44,03 H 3,85 N 20,12 EKSEMPEL 56.
iN-b2nzoyl-N'-C3-(imidazal-4-yl)prapyl]-N"-(2-benzylthiQethyl)guanidin 30 0 /-v /-\ Ν'δΌ 35 \^CH2"S~CH2'CVN,H“^'NH'CH2~CH2_CH2\3h
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 54 med udgangspunkt i 0,84 g (5 mmol) 2-benzylthioethylamin.
Udbytte'1,53 g (73%), smeltepunkt 133 - 134°C (ethylacetat).
64
DK 165367 B
^23^27^588 (^21,6) Beregnet: C 65,53 H 6,46 N 16,61
Fundet: C 65,50 H 6,46 N 16,60 ^ϊ-NMRrdata: <5 = 1,94 (m) 2 H, (CDCL3, TMS som 2,69 (t) 2 H, 5 intern standard) 2,73 (t) 2 H, 3,2 - 3,7 (m) 4 H, 3.77 (s) 2 H, 6.78 (s) 1 H, 7,05 - 7,5 (m) 9 H, 10 EKSEMPEL 57. 8,20 ^ 2 H’ ppm* N-benzoyl-N' -[3-( imidazol-4-yl )propyl] -N"-{2-[ (naphth-l-yl)me thyl thio jethyl Jguanidin 15
)=V - " ^ yS
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 54 med udgangspunkt i 1,09 g (5 mmol) 2-[(naphth-l-yl)méthylthio]ethylamin.
Udbytte 1,5 g (64%), smeltepunkt 128 - 130°C (ethylacetat).
25 C2-H29N50S (471,6) Beregnet: C 68,76 H 6,20 N 14,85
Fundet: C 68,70 H 6,16 N 14,82 IR (KBr): 1605 (C=0) caf1.
30 ^NMR-data: δ = 1>83 (m) 2H, (CDC13, TMS som 2,67 (t) 2 H, intern standard) 2,78 (t) 2 H, 3,32 (dt) 2 H, 3,62 (dt) 2 H, 35 4,20 (s) 2 H, . 6,71 (s) 1 H, 7,1 - 8,4 (m) 13 H, ppm.
EKSEMPEL 58.
65
DK 165367B
N-L3-(imidazcl-4-yl)prapyl]-N'-{2-[ (naphth-l-yl}methylthiojethyl;guanidin V/ nh
^^CH2-S-CH2-CH2-NH-C~NH-CH2-CH2-CH2^j,';lH
0,85 g (1,8 mmol) N-benzoyl-N'-[3-(imidazol-4~yl)propyl]-N"-[2-[(naphth-l-yl)methylthio]ethyl]guanidin (eksempel 57) opvarmes i 45 ml 20% saltsyre i 7 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling af reaktionsblandingen fjernes den dannede benzoesyre ved 10 ekstraktion med ether, den vandige fase inddampes i vakuum til tørhed, og remanensen tørres i høj vakuum. Der opnås 0,72 g (91%) tørt, stærkt hygroskopisk skum.
CZ0H25N5S'2HC1 MDlmasse(MS): Beregnet: 367,18307. Fundet: 367,18191 15 MS: m/z (rel. int. [5]) = 367(M?, 2), 242(30), 226(9), 141(84), 95(32).
1H-NMR-data: δ = 1,85 (m) 2 H, (dg-EMSO, TOS som 2,4-3,0 (m) 4 H, intern standard) - 3,0 - 3,7 (m) 4 H, 20 4,30 (s) 2 H, 7,2 - 8,4 (m) 12 H, 4 H udbyttelig med D-0, 8,86 (d) 1 H, ppm. Å EKSEMPEL 59.
25 ------------ •N-benzoyl-.M'-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-tN"-{2-C(l-pheny lethyl )thio]s thyl Jguanidin
Fremstilling af fortrinet: 2-Γ(l-phenylethyl)ttiojethylamin ch3 ØiH-S-CH2-CH2-NH2 3 5
En opløsning af 2,3 g (0,1 mol) natrium i 150 ml methanol indføres 66
DK 165367 B
og derpå tildrvppes 9,25 g (50 mmol) 1-phenylethylbromid i 30 ml methanol. Reaktionsblandingen omrøres i en time ved stuetemperatur, opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum, remanensen opløses i 5% saltsyre og ekstraheres med ether. Efter alkalisering med 15% natronlud udrystes den vandige fase med methylenchlorid, og den or-5 ganiske fase vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Der resterer 6,65 g (73%) olie, der er rent nok til yderligere omsætninger. Kogepunkt 77 - 79°C/0,25 rom.
10 CiOH15N'S (1.81’3) •Si-NMK-data: fi : 1,50 (d) 3 H, (CDC13, IMS som 2,43 (m) 2 H, 15 intern standard) 2,74 (t) 2 H, 3,97 (q) I H, 7,2 - 7,4 (m) 5 H, ppm.
Hydrochloridet smelter efter ^krystallisation fra ethanol/ether ved 135-136°C.
20 C1QH15NS.HC1 (217,8) Beregnet: C 55,16 H 7,41 N 6,43
Fundet: C 55,24 H 7,62 N 6,38 N-benzoy 1-N'-[3-(lmidazol-4-yl)propyl]-N"-{2-C(l-pheny lethyl) thio jethyl Jguanidin 25
CH3 N'CO
H-S-C H2-CH2-NH-C-NH-C H2-CH2-C
30
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 54 ud fra 0,91 g(5 mmol) 2-[(1-phenylethyl)thio]ethylamin.
Udbytte 1,6 g (73%), smeltepunkt 128 - 130°C (ethylacetat).
35 C-.H'hOS (435,6) Beregnet: C 66,18 H 6,71 N 16,08
Fundet: C 65,59 H 6,73 N 15,88 MS: ia/ζ (rel. int. [?i]) = 435(M?f 1), 109(23), 105(100), 95(24), 77(69).
67
DK 165367 B
^NMR-data: 5 = *«56 3 H, (CDC1 , TMS som 2 H, intern standard) 7 » -' ~ 7 > ·' 5 Co) ά h , 3,37 (tn) 2 H, 5 3,60 (m) 2 H, 4.03 (q) 1 H, 6,75 (s) 1 H, 7,1 - 7,5 (m) 9 H, 8,20 (m) 2 H, ppm.
10 EKSEMPEL 60.
N-Γ3-(imidazal-4-yl)propyl]-N' —{2—C(1-phcnylethyl)thiojethyl}guanicin 15 Fremstillingen foregår analogt med eksempel 55 med udgangspunkt i 1,81 g (10 mmol) 2-[ (1-phenylethyl)thiojethylamin (eksempel 59 a)) .
Fortrin: a) N-benzoy 1-N' - {2-[ (1-pheny le thyl) thio ]ethy 1} thiourinstof 20 /—s. ίΗ3 S 0
QcH-S-CH2-CHrNH-C-NH-C^3 25
Udbytte 3,13 g (91%), smeltepunkt 72 - 73°C (ether/petroleumsether) .
C1SH2GM2CS2 Beregnet: C 62,75 H 5,S5 N 8,13
Fundet: C 62,57 H 5.89 N 7,95 30 MS: m/z (rel. int. [S]) = 344(a?, 1), 239(100), 105(96).
^i-NMR-data: <j - lfål (d) 3 H, .
(CDCly TMS san 2,66 (t) 2 H, intern standard) 3,78 (dt) 2 H, 35 , x 4,07 (q) 1 H, 7,15 - 7,7 (m) 3 H, 7,85 (m) 2 H, 8,98 (br.) 1 H, udbvttelig med D2O, 10,9 (br.) I H, ucbyttelic nee D90, pprn.
68
DK 165367 B
b) S-methyl-N-{2-[ C l-phenylethyl)thio]ethyl} -Isothiouroniumjodid ft—'v 9^3 SCH3
5 \\Jt-CH-S-CH2-CH2-NH-C=NH*HI
Ud fra 2,58 g (7,5 mmol) N-benzoyl-N’-[2-[ (l-phenylethyl)thio] ethyl ]-10 thiourinstof opnås 2,44 g (85%) olie, der er ren nok til yderligere omsætning.
Ci2Hi8N2S0 * HI (382,3) ffolmasse(MS): Beregnet: 254,09115. Fundet: 254,09119 MS: rn/z (rel. int- [?i]) = 254CmT, 6), 149(100), 128([HI]+, 38), 105(?4).
^NMR-data: δ = 1,50 (d) 3 H, 15 (dg-DMSO, IMS som 2,4 - 2,7 (m) 2 H, intern standard) 2,60 (s) 3 H, .
3,4 (m) 2 H, 4,11 (q) 1 Hr 7,33 (m) 5 H, ppm.
20 N-[3-(imidazol-4-yl)prcpyi]-N' -{2-[(l-phenylechvl)thiojethylrguanidin 25 .—. CH3 NH N-,
\ J/ C H-S- C H2 * C H2 - N H - C - N H - C H2- C H2 - C H
\_y h
Ud fra 1,91 g (5 mmol) S-methy l-N- [2- ((1-phenyl ethyl) thio] ethyl] r 30 isothiouroniumjodid opnås 1,4 g (61%) af guanidin-hydrojodidet i form af en sej olie.
C17H25N5S‘HI (459'4) MS: ir/z (rel.int. [%]) =332([Mt-H]+, 43), 109(46), 105(100) (Fab-metode).
1H-NMEi-data: ^ = 1/51 (d) 3 H, 3 5 _ (dg-DMSO, IMS som !//S (m) 2 H/ intern standard) 2,25 - 2,8 (m) 4 H, 69
DK 165367 B
2,9 - 3,5 (m) 4 H, 4.11 (q) 1 H, 7,04 (m) 1 H, 7,1 - 7,7 (m) 9 H, 4 H udbyttelig· rose 5 · °2°' 8.11 (d) 1 H, ppm.
EKSEMPEL 61.
\0 N-benzoyl-N'-[3-(imidazal-4-yl)propyl ]-N"-{2-[ (p-methyl-a-phenylbenzyl)thiolethyl} guanidin
Fremstilling af fortrinet: 2-C(p-methyl-a-phenylbenzyl)thiojethylamin 15
O
. H3C-^ yCH-S-CH2-CH9-NH2 20 >—/ 9,41 g (50 mmol) 4-methylbenzhydrol og 5,68 g (50 nunol) cysteamin-hydrochlorid opvarmes i 100 ml isopropylalkohol under tilsætning af 10 ml koncentreret saltsyre i en time under tilbagesvaling, og der-25 på afdampes opløsningsmidlet i vakuum, og remanensen-fortyndes med vand og udrystes to gange med ether. Efter alkalisering med 10% natronlud ekstraheres den vandige fase to gange med ether, og den etheriske opløsning vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Der opnås 9,4 g (73%) olie, der er ren nok til 30 yderligere omsætninger.
c16H19N'S (257’4) MS: n/z (rel. int. [25]) = 257(M?, 2), 181(100), 166(38).
^H-NMEHSata: 5 = 2>32 3 H* 35 (CDCly TMS som 2,51 2 H* intern standard) 2»33 ^ 2 5,16 (ε) 1 H, 7,0 - 7,45 (tn) 9 H, pon.
70
DK 165367 B
Hydrochloridet smelter efter omkrystallisation fra acetone/ether ved 133 - 135°C.
C10H19NS'HC1 (293’9) Beregnet: C 65,40 H 6,06 N 4,77
Fundet: C 65,49 H 6,85 N 4,61 5 N-benzoyl-N'-(3-(imidazol-4-yl)prGpyl]-N"-{2-[ (p-methyl-a-phenylbenzyl)thio]ethyl} = guanidin
H3C^Jy-CH-S-CH2-CH2-NH-C-NH-CH2-CH2-CH2-^[J
H
15
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 54 ud fra 1,29 g (5 mmol) 2-[ (p-methyl-a-phenylbenzyl) thio]ethylamin. Efter afdampning af py-ridinet i vakuum krystalliserer efter tilsætning af ethanol 1,6 g (63%) farveløst, fast stof, der efter omkrystallisation fra ethanol smelter ved 155 - 156°C.
20 C,qH33N50S (511,7) Beregnet: C 70,42 H 6,50 N 13,69
Fundet: C 70,27 H 6,56 N 13,51 MS: m/z (rel. int. [?i]) = 511(r-lt, 1), 181(81), 166(25), 109(12), 105(100).
25 i Ή-NMR-data: 6 = 1,90 (m) 2 H, (CDCly TMS son 2,29 (s) 3 H, intern standard) 2,65 (t) 2 H, 2,70 (t) 2 H, 30 3,35 (br.) 2 H, 3,65 (br.) 2 H, 5,22 (s) 1 H, 6,73 (s) 1 H, />0 - 7,5 (m) 13 H, 35 3,20 (m) 2 H, ppm.
EKSEMPEL 62.
N-L 3-{imidazal-4-yl, propyl \ 2—l (p-merhyl—α-phenyibsnzvl) thio jethyl ] gusnidin 71
DK 165367 B
Fremstillingen og isoleringen foregår analogt med eksempel 55 med udgangspunkt i 2,57 g (10 mmol) 2-[(p-methyl-a-phenylbenzyl)thiol-ethylamin.
Fortrin: 5 a) N-benzoyl-N'-{2-[(p-methyl-a-phenylbenzyl)thio]ethyl}thiourinstof
O
r-V S 0 10 H3C\" y*CH-S-CH2-CH2-NH-C-NH-C-<^ y
Udbytte 3,7 g (88%), smeltepunkt 94 - 95°C (ether/petroleumsether).
15 C24H24N20S2 (4Z0’6) Beregnet: C 63,54 H 5,75 N 6,66
Fundet: C 63,37 H 5,77 N 6,61 MS: m/z (rsl. int. (¾]) = 239([K-Ci4H13]+, 90), 181(100), 105(90).
½-NMR-data: <S s 2,32 (s) 3 H, 20 (CDC13, TMS som 2,75 (t) 2 H, intern standard) 3,86 (dt) 2 H, 5,28 (s) 1 H, 7,0 - 7,7 (m) 12 H, 7,85 (m) 2 H, 25 9,0 (br.) 1 H, udbyttelig med D20, 10,95 (br.) 1 H, udbyttelig med D20, PF*n.
b) S-methyl-N~{2-[(p-m2thyi-a-pnenylbenzyl)thlo jethyl Jiscthicuroniumjodid 30 n r-yr sch3 H3CA /CH-S-CH2-CH2-iNH-C=NH* hi 35
Ud fra 3,15 g (7,5 mmol) N-benzoyl-N'-[2-[(p-methyl-a-phenylbenzyl) -thio]ethyl]thiourmstof opnas 2,85 g (83%) isothiouroniumsalt som olie, der er ren nok til vderligere omsætning.
72
DK 165367 B
^10^22^2^2 ^ (458,4) Moimasse (MS): Beregnet: 330,12245. Fundet: 330,12217 MS: m/z (rel.int. [»]) = 330(μ1", 9), 254(5), 101(90), 149(100).
½-N^©rdata: δ = 2,26 (s) 3H, 5 (dc-EMSO, TMS som 2··4 " 2,7 (rn) 2 H> O .
intern standard) 2,60 3 3,50 (m) 2 H, 5,39 (s) 1 H, 7.0 - 7,6 (m) 9 H, ppm.
10 N-[3-(imidazol-4-yl)propyl3-N* -{2-[(p-methyl-a-phenylbenzyl)thio]ethyl}guanidin 15 pO nh n H3C^^yCH-S-CH2-CH2-NH-C-NH-CH2-CH2<H2\Jl
H
Ud fra 2,29 g (5 mmol) N-[2-[(p-methyl-a-phenylbenzyl)thio]ethyl]-S- 20 methyl-isothiouroniumjodid opnås 1,5 g (56%) af guanidin-hydrojodidet i form af et tørt skum.
C23H?9N5S'HI (535,5) MS: m/z (rel. int. [S]) = 408([M+H]+, 25), 181(100), 109(32) - 2 5 ½-NMR-data: δ = 1,77 (m) 2 H, (dg-DMSO, TMS som 2,26 (s) 3 H, intern standard) 2,3 - 2,7 (m) 4 H, 2,9 - 3,6 (m) 4 H, 30 5,36 (s) i H, 6,91 (m) I H, 7.0 - 7,7 (m) 13 H, 4 H udbyttelig ned D-0 ^ / 7,34 (d) 1 H, ppm.
35 73
DK 165367 B
EKSEMPEL 63.
N-benzoyl-N' -[3-(imidazol-4-yl)propyi]-N"-[2-(p-chlorbenzylthio)ethyl ]guanidin 5
C(-^_^CH2-S-CH2-CH2-NH-C-NH-CH2-CH2-CH2h^J1 10 H
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 54 med udgangspunkt i 1,01 g (5 mmol) 2-(p-chlorbenzylthio)ethylamin.
Udbytte 1,14 g (50%), smeltepunkt 128°C (acetonitril).
15 C-^H^CIN^OS (-56,0) Beregnet: C 60,58 H 5,75 N 15,36
Fundet: C 60,79 H 5,84 M 15,36 MS: m/z (rel. int. [S]) = 455(M?, 2), 330(60), 125(95), 105(100), 95(90).
20 1H-NMR-data: <$ = 1,93 (m) 2 H, (CDC13, IMS som 2,69 (t) 2 H, intern standard) 2,71 (t) 2 H, 3.2 - 3,7 (m) &H, 3,73 (s) 2 H, 25 6,32 (s) 1 H, _ 7.2 - 7,6 (m) 9 H, 8,23 (tn) 2 H, ppm.
EKSEMPEL 64.
30 3- iaid3zol—!i-yl}prcpyl'-N'-[2-{p-chlcrcenzylLhic'ethyl jguonidin
,—y NH
35 C!-^^VcH2-S-CH2-CH2-NH-C-NH-CH2-CH2-CH2A
74
DK 165367 B
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 58 med udgangspunkt i 0,82 g (1,8 mmol) N-benzoyl-N'-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N''-[2-(p-chlorbenzylthio)ethyl]guanidin (eksempel 63) .
Udbytte 0,28 g (37%) af et tørt, stærkt hygroskopisk skum.
5 C16H22 c1N5S'2hc1 (424,8) MS: m/z (rel. int. [S]) = 352([H+H]+, 100), 125(96), 109(85) (FAB-metode).
^i-NMR-data: δ - 1,86 (m) 2 H, 10 (dg-DMSO, IMS san 2,55 (m) 2 H, intern standard) 2,70 (m) 2 H, 3,4 - 3,6 (m) 4 H, 3,85 (s) 2 H, 7,39 (m) 4 H, 15 7,55 (bi) 1 H, 7,74 (s) 2 H, udbyttelig med D2O, 7,95 (t) 1 H, udbyttelig med D20, 8,18 (t) 1 H, udbyttelig med D20, 9,12 (d) 1 H, ppm.
20 EKSEMPEL 65.
N-benzoyl-N'-[3-(imidazol-4-yl) propyl 2-(m-chlorbenzylthio) ethyl Jgusnidin
Fremstilling af fortrinet: 25 2-(.'n-chlorbenzylthio)ethylamin 30 ^^CH2-S-CH2-CH2-NH2
Cl I en opløsning af 2,3 g (0,1 mol) natrium i 60 ml ethanol indføres 5,68 g (50 mmol) cvsteamin-hydrochlorid, og der tilsættes derpå 8,05 g 35 (50 mmol) m-chlorbenzvlchlorid. Reaktionsblandingen opvarmes i en time under tilbagesvaling, opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum, og resten iblandes vand og ekstraheres med ether. Den organiske fase ekstraheres med 5 N saltsyre. Efter alkalisering med vandig ammoniak udrystes den vandige fase med ether, og den organiske fase 75
DK 165367 B
vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Der resterer 8,2 g (81%) olie, der er ren nok til yderligere omsætninger. Kogepunkt 96 - 98°C/0,2 mm.
C9H12C1NS (201,7) ^NMR-data: ΰ = 2,50 (m) 2 H, (CDCLj, TMS som 2,85 (m) 2 H, intern standard) 3,67 (s) 2 H, 7.1 - 7,4 (m) 4 H, ppm.
10 N'-benzcyi-.N ,-[3-(imiG'azol-4-yl)propyl]-N"-i2-(m-chlorbenzylthio)efchyl jguanidin !{λ
15 Λ~\ »' N
CH2~S~CH2~CH2"NH"(^~NH~CH2~CH2"CH2"(^}h
Cl
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 54 med udgangspunkt i 1,01 g (5 mmol) 2-(m-chlorbenzylthio)ethylamin.
Udbytte 0,95 g (42%), smeltepunkt 122°C (acetonitril).
C,.H_,CL\.'e0S (456,0) Beregnet: C 60,58 · H 5,75 N 15,36
i. * Cm O J
Fundet: C 60,31 H 5,69 N 15,24 25 MS: m/z (rel. int. [?i]) = 455(rlt, 5), 330(60), 125(90), 105(100), 95(93).
"Si-NMR-data: δ = 1,95 (m) 2 H, (CDC13, TMS san 2,6 - 2,3 (m) 4 H, intern standard) 3,2 - 3,6 Cm) 4 H, 30 3,71 (s) 2 H, 6,78 (s) 1 H, 7.1 - 7,55 (m) 8 H, 8, IS (m) 2 ri. ppm.
35 EKSEMPEL 66.
N_[3_(imidazol-4-yl)propyl]-N,-[2-(m-chlorbenzylthio)ethyl]guanidin
DK 165367B
76
/—v NH N
CH2"S~CH2'CH2'NH~^"NH"CH2"CH2“CH2"<\ ^
GI H
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 58 med udgangspunkt i 0,82 g (1,8 mmol) N-benzoyl-N[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N"-[2-(m-5 chlorbenzylthio)ethylJguanidin (eksempel 65).
Udbytte 0,16 g (21%) af et. tørt, stærkt hygroskopisk skum. C16H22C1N5S‘2HC1 (4Z4,8) MS: m/z (rel. int. [S]) = 352([M+H]+f 53), 125(100), 109(70) (FAB-netode).
% ^NMR-data: 5 = 1>84 2 10 (dg-EtGO, IMS scm 2>54 2 H> intern standard) 2»2* (t) 2 3,1 - 3,6 (ra) 4 H, 3,82 (s) 2 H, 7,3 - 7,5 (m) 5 H, .^5 · 7,58 (s) 2 H, udbyttelig med D2<D, 7,69 (t) 1 H, udbyttelig med D20, 7,91 (t) 1 H, udfcyttelig med D20, 9,00 (d) 1 H, ppm.
EKSEMPEL 67.
20 N-benzoyl-N1-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N"-[2-(p-methyIbenzylthio)ethyl]guanidin
Fremstilling af fortrinet: 2-(p- ethylbenzylthio)ethylamin H3C^0^CH2"S"CH2'CH2’NH2 77
DK 165367 B
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 65 med udgangspunkt i 7,03 g (50 mmol) p-methylbenzylchlorid.
Udbytte 7,08 g (78%) olie, der er ren nok til yderligere formål. C10H15NS (181’3) ^Ή—NMR-data: δ = 2,32 (s) 3 H, (CDC13, TMS som 2’53 2 H» intern standard) 2,82 (t) 2 H, 3,66 (s) 2 H, 7,1 - 7,3 (m) 4 H, ppm.
10 N-benzoyl-N'-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N"-[2-(p-methylbenzylthio)ethyl]guanidi.n ,—, Ν' \=ι/ N
• h3c-<^^ch2-s-ch2-ch2-nh-c-nh-ch2-ch2-ch2-(>^
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 54 med udgangspunkt i 0,91 g (5 mmol) 2-(p-methylbenzylthio)ethylamin.
Udbytte 1,01 g (46%), smeltepunkt 155°C (acetonitril)-.
C24H29N50S(435,6) Beregnet: C 66,18 H 6,71 N 16,08 15 " Fundet: C 63,90 H 6,77 N 16,07 MS: m/z (rel. int. [S]) = 435 (ttt,43), 330 (100), 105 (6).
^NMR-data: δ = 1,96 (m) 2 H, (CDC13, TMS som 2>32 (s) 3 H> intern standard) 2,65 - 2,8 (m) 4 H, 20 3,4 (br.) 2 H, 3,7 (br.) 2 H, 3,74 (s) 2 H, 6,78 (s) 1 H, 7,06 - 7,50 (m) 8 H, 25 8,19 (m) 2 H, ppm.
N-p-iimidazol-A-ylJpropyll-N'-CZ-ip-methylbenzylthicOethylJguanidin 78 EKSEMPEL 68.
DK 165367 B
H3C^_ycH2-S-CH2-CH2-NH-C-NH-CH2-CH2-CH2-01
H
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 58 med udgangspunkt i 0,78 g (1,8 mmol) N-benzoyl-N'-[3- (imidazol-4-yl)propyl]-Ν"-[2-(p-5 methylbenzylthio)ethyl]guanidin (eksempel 67).
Udbytte 0,21 g (29%) af et tørt, stærkt hygroskopisk skum. C17H25N5S*2HC1 (A0A’A) MS: m/z (rel. nt. [£]) = 332([M+H]+, 26), 109(27), 105(100).
^H-NMR-data: 5 = 1,86 (m) 2 H, (dg-DMSO, TMS som 2,28 (s) 3 H, 10 intern standard) 2,52 (m) 2 H, 2,72 (t) 2 H, 3,20 (m) 2 H, 3,38 (m) 2 H, 3,77 (s) 2 H, 15 7,05 - 7,25 (m) 4 H, 7,43 (m) 1 H, 7,58 (s) 2 H, udbyttelig med D2O, 7,74 (t) 1 H, udbyttelig med D20, 7.95 (t) 1 H, udbyttelig med D2O, 8.95 (d) 1 H, ppm.
20 EKSEMPEL 69.
N-bsnzoyl-M'-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N"-(2-phenylthioethyl)guanidin hf}
/—χ Ν' W N
C^S-CH2-CH2-NH-C-NH-CH2-CH2-CH2-4j1
H
79
DK 165367 B
Fremstillingen sker analogt med eksempel 54 med udgangspunkt i 0,77 g (5 mmol) 2-phenylthioethylamin. Efter afdampning af pyridinet bringes remanensen ved omrøring med ether til krystallisation. Råproduktet befris ved flere ganges udrøring med ether for vedhæftende 5 phenol, omfældes ved opløsning i fortyndet saltsyre og alkalisering med ammoniak og omkrystalliseres derefter fra ethanol.
Udbytte 1,9 g (93%), smeltepunkt 156 - 158°C.
C22HZ5N50S (407’5) Beregnet: C 64,84 .H 6,10 N 17,18
Fundet: C 64,42 H 6,19 N 16,98 10 MS: m/z (rel. int. [«]) = 407(mT,3), 190(25), 137(13), 124(27), 109(32), 105(100 95(30), 81(25), 77(57), 58(53), 43(54).
^NMR-data: δ = 1,83 (m) 2 H, (dg-EMSO, TMS son 2,58 (t) 2 H, intern standard) 2,9 - 3,8 (m) 6 H, 15 6,77 (s) 1 H, 7,0 - 7,7 (m) 9 H, 8,07 (m) 2 H, ppm.
EKSEMPEL 70.
iM-[3-(imidazol-4-yl)propylJ-iM'-(2-phenylthioethyl)gusnxdin
/—\ N
<^^S-CH2-CH2-NH-C-NH-CH2-CH2-CH2^^1
H
20 0,82 g (2 mmol) N-benzoyl-N[3- (imidazol-4-yl)propyl]-N"-(2-phenylthio- ethyl)guanidin opvarmes i 7 timer i 18% saltsyre under tilbagesvaling og oparbejdes analogt med eksempel 58. Der opnås 0,72 g (96%) af et tørt, hygroskopisk skum.
C15H2lSS’2HC1 Molmasse(MS): Beregnet® 303; 15177. Fundet: 303,15214 25 MS: m/z (rel. nt. [S]) = 303(Mt,10), 178(42), 124(96), 110(100), 109(46), 95(54) ^NMR-data: δ = 1,85 (m) 2 H, (dg-DMSO, IMS som 2,75 (t) 2 H, 80
DK 165367 B
7.0 - 7,55 (m) 6 H, 7,61 (s) 2 H, udbyttelig med D20, 8.00 (t) 1 H, udbyttelig med D20, 8,16 (t) IH, udbyttelig med D20, 5 8,99 (d) 1 H, ppm, EKSEMPEL 71.
N-benzayl-N'-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N"-[(3-phenylthio)propyl]guanidin
0 >—V
Æ~\\ " '—' \_/S‘CH2'CH2"CH2"NH_C~NH"CH2“CH2"CH2\ '
H
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 54 ud fra 0,84 g (5 mmol) 3-phenylthiopropylamin. Efter afdampning af pyridinet i 10 vakuum bringes remanensen ved omrøring med ether til krystallisation. Råproduktet udrøres flere gange med ether, omfældes fra ethanol/vand og omkrystalliseres derpå fra ethylacetat.
Udbytte 1,86 g (88%), smeltepunkt 130 - 132°C.
C^H-^N^OS (421,6) Beregnet: C 65,53 H 6,46 N 16,61 15 Fundet: C 65,27 H 6,49 N 16,59 MS: m/z (rel. int. [,¾]) = 421(Mt, 1), 109(20), 105(10), 95(30), 58(100).
1H-M4R-data: δ = 1,6 - 2,3 (m) 4 H, (D(X13, TMS son intern 2,66 (t) 2 H, 20 standard) 3,09 (t) 2 H, 3,15 - 3,75 (m) 4 H, 6,79 (s) 1 H, 6,9 - 7,6 (m) 9 H, 8,22 (m) 2 H, ppm.
25 EKSEMPEL 72.
N-n-timidazol^-yDpropyll-N'-(3-pheny lthiopropy l'guanidin
/—\ NH N
^_J^-s-ch2-ch2-ch2-nh-c-nh-ch2-ch2-ch2-^J:1
H
81
DK 165367 B
0,84 g (2 irmol) N-benzoyl-N[3- (imidazol-4-yl)propyl]-N"-(3-phenyl-thiopropyl)guanidin opvarmes i 7 timer i 18% saltsyre under tilbagesvaling og oparbejdes analogt med eksempel 58. Der opnås 0,71 g (91%) af et tørt, hygroskopisk skum.
5 C^^H^-jN^S'ZHCl (390,4) Molmasse (MS): Beregnet: 317,16742. Fundet: 317,16675 MS: m/z (rel. int. [S]) = 317(hT,6), 192(10), 167(07), 109(65), 95(100).
Si-NMR-data: δ = 1,5 - 2,2 (m) 4 H, (d<fEMSO, som 2,4 - 3,6 (m) 8 H, intern standard) 7j0 _ 7>5 (m) 6 H> 10 7,61 (s) 2 H, udbyttelig med D2O, 7,8 - 8,3 (m) 2 H udfcyttelig med D2O, 9,00 (d) 1 H, ppm.
EKSEMPEL 73.
j 5 N-benzoyl-N'-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N"-(4-phenylbutyl)guanidin lo /ΓΊ\ ίί ^ yN^ \_/CH2*CH2"CH2“CH2"NH"C“NH_CH2"CH2"CH2 (i
H
Fremstillingen foregår analogt med ‘eksempel 54 med udgangspunkt i 0,75 g (5 iranol) 4-phenylbutylamin.
Udbytte 1,05 g (52%), smeltepunkt 132°C (acetonitril).
C24H29N5° (403’5) 20 MS: m/z (rel. int. [»]) = 403(Mt, 6), 109(17), 105(100), 95(17), 91(30).
^i-NMR-data: 6 = 1,6 - 2,1 (m) 6 H, (CDC13, IMS san 2,67 (m) 4 H, intern standard) 3,1 - 3,8 (m) 4 H, 6,74 (s) 1 H, 25 7,1 - 7,55 (m) 9 H, 8jl9 (m) 2 H, ppm.
EKSEMPEL 74.
N-[(3-imidazol-4-yl)propyl ]-N'-(4-phenylbutyl)guanidin 82
DK 165367 B
/—\ NH
^_^0Η2-0Η2-0Η2-αΗ2-ΝΗ-0-ΝΗ-αΗ2-0Η2-0Η2-<^^
H
0,8 g (2 mmol) N-benzoylHN'-[3- (imidazol-4-yl)propyl]-N"-(4-phenyl-butyl)guanidin opvarmes i 7 timer i 45 ml 20% saltsyre under til-5 bagesvaling og oparbejdes analogt med eksempel 58. Der opnås 0,60 g (81%) af et stærkt hygroskopisk, ikke-krystallinsk, fast stof.
C17H25N5*2HC1 (372’3> MS: m/z (rel. int. [SS]) = 300([M+H]+, 100), 109(83), 91(88) (FAB-metode).
^H-NMRrdata: 6 = 1,3 - 2,2 (m) 6 H, 10 (dg-DMSO, IMS som . 2,4 - 2,9 (m) 4 H, intern standard) 2,9 - 3,6 (m) 4 H, 7.0 - 8,4 (m) 10 H, 4 H udbyttelig med d2o, 9.00 (d) 1 H, ppm.
EKSEMPEL 75.
•^5 N-b2nzoyl-N,-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N"-(3-phenylpropyl)guanidin r~\ tf \=/ \_/CH2"CH2‘CH2'NH"^'NH"CH2'CH2~CH2'^C^!i
H
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 54 med udgangspunkt i 0,68 g (5 mmol) 3-phenylpropylamin.
83
DK 165367 B
Udbytte 1,1 g (56%), smeltepunkt 146°C (ethylacetat).
C23H27N5° (389’5) MS: m/z (rel. int. [S]) = 309(M?, 1), 109(35), 105(100), 91(22), 01(16).
^NMR-data: δ = 1,90 (m) 2 H, 5 (CDC13, IMS som 2,04 (tt) 2 H, intern standard) 2,60 (t) 2 H, 2,77 (t) 2 H, 3,1 - 3,7 (m) 4 H, 6,76 (s) 1 H, 10 7,1 - 7,55 (m) 9 H, 8,18 (m) 2 H, ppm.
EKSEMPEL 76.
N-C3-(imidazol-4-yl)propyl]-N'-(3-phenylpropyl)guanidin ONH N'''! CH2-CH2-CH2-NH-C-NH-CH2-CH2-CH2-<^ i
H
0,73 g (1,9 mmol) N-benzoyl-N’-[(3-imidazol-4-yl)propyl]-N"-(3-phenyl-propyl)guanidin opvarmes i 45 ml 20% saltsyre i 7 timer under til-15 bagesvaling. Oparbejdningen foregår analogt med eksempel 58.
Udbytte 0,53 g (78%) af et hygroskopisk, ikke-krystallinsk, fast stof..
C16H23N5*2HC1 (358’3) MS: m/z (rel. int. [S]) = 286([H+H]+f 100), 109(86), 91(70) (FAB-metode).
20 ^ί-NMR-data: δ = 1,78 (m) 2 H, (d.-DMSO, IMS san 1,86 (m) 2 H,
O
intern standard) 2,65 (t) 2 H, 2,74 (t) 2 H, 3,20 (m) 4 H, 7,15 - 7,4 (m) 5 H, 25 7,50 (m) 1 H, 84
DK 165367 B
7,65 (s) 2 H, udbyttelig med D20, 0,0 - 8,2 (m) 2 H, udbyttelig ned 9,07 (d) 1 H, ppm.
EKSEMPEL 77.
5 N-benzoyl-i\T-[3-( imidazal-4-yl)prapyl]-N"-(3,3-diphenylpropyl)guanidin «0 Jo Λ \_/.CH"CH2"CH2‘NH"C"NH"CH2“CH2_CH2'^s
H
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 54 med udgangspunkt i 1,06 g (5 mmol) 3,3-diphenylpropylamin i acetonitril som opløsningsmiddel .
Udbytte 1,2 g (52%), smeltepunkt 148 - 149°C (ethylacetat).
10 C29H31N50 (465,6) MS: m/z (rel. int. [?i]) = 465(μΤ, i), 167(11),’ 109(18), 105(100), 95(13).
Sl-NMR-data: 6 = 1,86 (m) 2 H, (CDCly IMS som 2,44 (dt) 2 H, intern standard) 2,64 (m) 2 H, 15 3,3 (br.) 2 H, 3.6 (br.) 2 H, 4.06 (t) 1 H, 6,72 (s) 1 H, 7,15 - 7,55 (m) 14 H, 20 8,14 (m) 2 H, ppm.
85 EKSEMPEL 78.
N-[3-(imidazol-4-yl}propyl]-N'-(3,3-diphenylpropyl)guanidin /NH N
^3-ch-ch2-ch2-nh-c-nh-ch2-ch2-ch2-4 ^
' H
0,84 g (1,8 mmol) N~benzoyl-N,-[3-(imida20l'-4-yl)propyl]-N,,-(3,3*-diphenylpropyDguanidin opvarmes i 45 ml 20% saltsyre i 7 timer 5 under tilbagesvaling. Oparbejdningen foregår analogt med eksempel 58.
Udbytte 0,67 g (86%) af et hygroskopisk, ikke-krystallinsk, fast stof.
C22H27N5’2HC1 (434’4) 10 MS: m/z (rel. i'nt. [?;]) = 362([Μ+ΗΓ, 04), 167(54), 109(100), 91(60) (FAB-metode) ^-NMR-data: 5 = 1>81 (m) 2 H, (dg-EMSO, TMS 2,27 (dt) 2 H}.
sctn intern standard) 2,68 (t) 2 H, 3,02 (m) 2 H, 15 3,16 (m) 2 H, 4,10 (t) 1 H, 7,15 - 7,6 (m) 13 H, 2 H, udbyttelig med D20, 7,80 (m) 2 H, udbyttelig ned D20, 2ø 8,99 (d) 1 H, ppm.
DK 165367B
86 EKSEMPEL 78.
N-benzayl-N'-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N"-{2-[ (4-methylphenyl) thio ]e thyl} guanidin
\Q
O —
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 54 ud fra 0,84 g (5 mmol) 2-[(4-methylphenyl)thio]ethylamin.
5 Udbytte 1,5 g (71%), smeltepunkt 151°C (ethylacetat).
C23H27N5^S> (421,6) Beregnet: C 65,53 H 6,46 N 16,61
Fundet: C 65,63 H 6,58 N 16,64 ^tt-HMR-data: 6 = 1,85 (m) 2H, (dg-DMSO, TM3 son 2,27 (s) 3H, 10 intern standard) 2,57 (t) 2H, 3,14 (t) 2H, 3,25 (br.) 2H, 3,60 (br.) 2H, 6,81 (s) IH, 7,13 (d) 2H, ‘ _ 15 7,3 - 7,55 (m) 5H, 7,56 (s) IH, 8,00 (m) 2H, ppm.
EKSEMPEL 80.
N-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N'-{2-[(4-methylphenyl)thio]ethyl}guanidin H3C‘^^)‘S'CH2'CH2“NH"S“NH"CH2"CH2"CH2h:^|1h
NH
20 Fremstillingen foregår analogt med eksempel 58 ud fra 0,84 g (2 nnol) N-benzoyl-N' - [3- (imidazol-4-yl) propyl]-N"- [2- [ (4-methylphenyl) - thio]ethyl]guanidin.
Udbytte 0,72 g (92%) af et hygroskopisk, ikke-krystallinsk, fast 87 C16H23N5S ' 2HC1 (390»A) MS (FAB-metode) : m/z (rel. int. [,¾]) = 318 ([M+h]+, 93), 151 (63), 123 (100), 100 (21), 109 (67), 91 (17).
1 . 6 = 1,86 (m) 2H, ii-NMR-data: c (d,.-DMS0, TMS som 2,27 (s) 3H’ .? ^ , ,. 2,73 (t) 2H, intern standard) 3.11 (t) 2H, 3,20 (dt) 2H, 3,38 (dt) 2H, 7,15 (d) 2H, 10 7,31 (d) 2H, 7,48 (s) 1H, 7,67 (s) 2H, udbyttelig ned D20, 7,95 (t) IH, udbyttelig ned D20, 8.11 (t) IH, udbyttelig ned D20, 15 9,06 (s) 1H, EKSEMPEL 81. 14,8 ^br·^ 2H> udbyttelig med D20,ppm.
N-benzoyl-N'-{2-[(4~chlorphenyl)thio]ethylJ-N"-[3-(i.midazol-4-yl)propyl]guanidin
Cl'^jVS"CH2"CH2"NH“C"NH“CH2'CH2'CH2'4 \
0 W
Fremstillingen sker analogt med eksempel 54 med udgangspunkt i 20 0,94 g (5 mmol) 2-[(4-chlorphenyl)thio]ethylamin.
Udbytte 1,6 g (72%), smeltepunkt 152°C (ethylacetat).
^22^24^^5^ (442,0) Beregnet: 0 59,79 H 5,47 N 15,84
Fundet: C 59,68 H 5,48 N 15,80 ^I-NMR-data: <$ = 1,86 (m) 2H, 20 (dg-CMSO, IMS son 2,58 (t) 2H, intern standard) 3>21 (t) 2H, 88
DK 165367 B
3,3 - 3,75 (m) 4H, 6,81 (s) IH, 7.25 - 7,5 (m) 7H, 7,56 (s) IH, 5 7,99 (m) 2H, ppm.
EKSEMPEL 82. * N-{2-[(4-chlorphenyl)thioJethyl}-Ν'-[3-(imidazol-4-yl)propylJguanidin
CIC^S'CH2‘CH2'NHi'NH'CH2‘CH2‘CH2'\SNH
NH
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 58 ud fra 0,88 g (2 mmol) N-benzoyl-N'- [2- [ (4-. chlorphenyl) thio)ethyl]-N"- [3- (imidazol-4-yl)-10 propyl]guanidin.
Udbytte 0,76 g (93%) hygroskopisk, ikke-krystallinsk, fast stof. C15H2QC1N5S ’2HC1 (410’8) MS (FAB-metode): : m/z (rel. int. .[»]) = 338 ([m+H]+, 100), 171 (29), 143 (36), 109 (71).
15 ^IHJMRrdata: δ = 1,82 (m) 2H, (dg-EMSO, TMS som 2,69 (t) 2H, intern standard) 3,14 (t) 2H, 3.25 - 3,6 (m) 4H, 7,40 (m) 4H, 7,46 (s) IH, 20 7,59 (s) 2H, udbyttelig med D2O, 7,83 (t) IH, udbyttelig med D2O, 7,98 (t) IH, udbyttelig med D2O, . 9,03 (s) IH, 14,8 (br.) 2H, udbyttelig med D2O, ppm.
89 EKSEMPEL 83.
N-benzoyl-N'-[3-(imidazol-A-yl)propyl]-N"-{3-[(A-methylphenyl)thio]propyl}guanidi H3C^f^S_CH2"CH2“CH2“NH‘C'NH“CH2"CH2"CH2\^
So 0
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 54 med udgangspunkt i 0,91 g (5 mmol) 3-[(4-methylphenyl)thio]propylamin.
5 Udbytte 1,4 g (64%), smeltepunkt 141°C (ethylacetat).
C24H29N50S (435’6) Beregnet: C 66,18 H 6,71 N 16,08
Fundet: C 66,37 H 6,80 N 16,11 "^-NMR-data: δ = 1,87 (m) 2H, (axa.3,. 1,97 C) 2H, 10 intern standard) 2 2g ^ ^ 2,63 (t) 2H, 2,97 (t) 2H, 3,45 (br.) 2H, 3,65 (br.) 2H, 15 6,72 (s) IH, 7,06 (d) 2H, 7,23 (d) 2H, 7,35 - 7,55 (m) 4H, 8,18 (m) 2H, ppm.
EKSEMPEL 84.
20 Nl-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N'-{3-[(4-methylphenyl)thio]propyl}guanidin H3C"C-^"S~Cl^2'CH2“CH2'NH'ir_NH'CH2" CH2“CH2^s ^ 90
DK 165367 B
Fremstillingen sker analogt med eksempel 58 ud fra 0,87 g (2 mmol) N-benzoyl-N1 - [3- (imidazol-4-yl) propyl ]-N"- [3- [ (4-methylphenyl)thio]-propyl]guanidin. Det først opnåede hygroskospiske, faste skum krystalliserer ved rivning med acetone.
5 Udbytte 0,74 g (91%), smeltepunkt 152°C.
C17H25N5S ’ 2HC1 (404’4) Beregnet: C 50,49 H 6,73 N 17,32
Fundet: C 50,29 H 6,86 N 17,10 MS (EAB-metode): m/z (rel. int. [s]) = 332 ([M+H]+, 100), 165 (13), 151 (10), 137 (37), 123 (30), 109 (80), 100 (30), 91 (13).
10 ^i-NMR-data: 6 = 1,73 (m) 2H, (dg-DMSO, IMS som 1,84 (m) 2H, intern standard) 2,26 (s) 3H, 2,72 (t) 2H, 2,99 (t) 2H, 3,20 (dt) 2H, 3,28 (dt), 2H, 7,14 (d) 2H, 7,26 (d) 2H, 7,48 (s) IH, 20 7,62 (s) 2H, udbyttelig med D2O, 7,98 (t) IH, udbyttelig ned D^O, 8.04 (t) IH, udbyttelig med D^O, 9.05 (s) IH, EKSEMPEL 85. · 14’6 <br-> 2H, udbyttelig æd Ο,Ο,ΕΡη.
25 N-benzoyl-N'-{3-[(4-chlorphenyl)thio]propyl}-N"-[3-(imidazol-4-yl)propyl]guanidin CH2'C H2'C H2“N H “ίτ"Ν H_C H2'C H2“ C h N ,—v
'c.O
0
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 54 med udgangspunkt i 1,01 g (5 mmol) 3- [ (4-chlorphenyl) thio]propylamin.
Udbytte 1,5 g (66%) , smeltepunkt 140°C (ethylacetat).
DK 165367 B
9l· ^23Η26^Ν50^ (456,0) Beregnet: C 60,58 H 5,75 N 15,36
Fundet: C 60,51 H 5,78 N 15,29 ^-NMR-data: δ = 1,88 (m) 2H, (CDC13, TMS som 1,98 (m) 2H, 5 intern standard) 2,64 (t) 2H, 2,98 (t) 2H, 3,45 (br.) 2H, 3,65 (br.) 2H, 6,73 (s) IH, 10 7,20 (s) 4H, 7,35 - 7,55 (m) 4H, _t„ 8,18 (m) 2H, ppm.
N-{3-[(4-chlorphenyl)thio]propyl}-N'-[3-(imidazol-4-yl)propyl]guanidin ci“<0^S‘GH2'CH2"CH2‘NH’»"NH’CH2"CH2"CH2"<Cnh 15 Fremstillingen foregår analogt med eksempel 58 ud fra 0,91 g (2 mmol) N-benzoyl-N'-[3- [ (4-chlorphenyl) thio]propyl]-N"- [3- (imidazol-4-yl)-propyl]guanidin. Det først opnåede hygroskospiske skum krystalliserer ved rivning med acetone.
Udbytte 0,75 g (88%), smeltepunkt 153°C.
20 ci6H22C1N5S * 2HC1 Beregnet: C 45,24 H 5,69 N 16,49
Fundet: C 44,98 H 5,79 N 16,19 MS (FAB-metode): m/z (rel. int. [»]) = 352 ([m+h]+, 54), 185 (10), 157 (15), 143 (12), 109 (100), 100 (37).
Si-NMR-data: δ = 1,76 (m) 2H, 25 (dg-DMSO, IMS scrn 1,84 (m) 2H, intern standard) 2,72 (t) 2H, 3,05 (t) 2H, 3,19 (dt) 2H, 3,28 (dt) 2H, 30 7,38 (s) 4H, 92 ·
DK 165367 B
7,48 (s) IH, 7,59 (s) 2H, udbyttelig med D20, 7,95 (t) IH, udbyttelig med D^O, 8,00 (t) IH, udbyttelig med D2O, 5 9,04 (s) IH, 14,6 (br.) 2H, udbyttelig med D20, EKSEMPEL 87. Ppm‘ N-benzoyl-N'-[3-(.imidazol-4-yl)propyl]-N"-(2-phenoxyethyl)guanidin ιζ^-O-C H2- CH2-NH-C-NH -c H2-CH2-C h2-C^ δ w 10 Fremstillingen foregår analogt med eksempel 54'ud fra 0,69 g (5 mmol) 2-phenoxyethylamin.
Udbytte 1,1 g (56%), smeltepunkt 144°C (ethylacetat).
C22H25N5°2 ^91’5^ Beregnet: C 67,50 H 6,44 N 17,89
Fundet: C 67,33 .H 6,40 N 17,86 15 ^NMR-data: 6 = 1,92 (m) 2H, (CDC13, TMS som 2,66 (t) 2H, intern standard) · 3,25 - 4,1 (m) 4H, 4,19 (t) 2H, 6,73 (s) IH, 20 6,8 - 7,05 (m) 3H, 7,2 - 7,5 (m) 6H, EKSEMPEL 88. 8,19 (m) 2H, ppm.
N-[3-(ifnidazol-4-yl)propyl]-N'-(2-phenoxyethyl)guanidin <^^o-ch2-ch2-nh-c-nh-ch2-ch2-ch2-<^1h
UIV I O OO O/ D
93
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 58 ud fra 0,8 g (2 mmol) N-benzoyl-N[3- (imidazol-4-yl) propyl ]-N"- (2-phenoxyethyl) guanidin. Udbytte 0,66 g (90%) af et hygroskopisk, ikke-krystallinsk, fast stof.
5 C15H21N5° * 2HC1 (360>3) MS (E&B-metode): m/z (rsl. int. [s]) = 288 ([M+H]+, 100), 180 (5), 151 (5), 109 (77), 100 (16).
^HNMR-data: δ = 1,86 (m) 2H, (dg-DMSO, IMS som 2,73 (t) 2H, 10 intern standard) 3,22 (dt) 2H, 3,61 (dt) 2H, 4,07 (t) 2H, 6,9 - 7,05 (m) 3H, 7,47 (m) 2H, 15 7,47 (s) IH, 7,72 (s) 2H, udbyttelig med D2O, 7,95 (t) IH, udbyttelig med D2O, 8,16 (t) IH, udbyttelig med D2O, 9,05 (s) IH, 20 14,6 (br.) 2H, udbyttelig med D2O, ppm.
EKSEMPEL 89.
N-benzoyl-N'-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N"-(l-methyl-2-phenoxyethy1 )guanidin
Oo-ch~-ch -nh-c-nh-ch0-ch0-ch0-^N:::1
2 ru m 2 2 2 VNH
CH3 o —
Fremstillingen sker analogt med eksempel 54 med udgangspunkt i 0,76 g (5 mmol) l-methyl-2-phenoxyethylamin.
25 Udbytte 1,2 g (59%), smeltepunkt 122°C (ethylacetat/ether).
C23H27N5°2 (405’5) Beregnet: C 68,13 H 6,71 N 17,27
Fundet: C 67,99 H 6,72 N 17,23 94
DK 165367 B
1H-NMR-data: <5 = 1,43 (d) 3H, (CDC13, IMS som 1,91 (m) 2H, intern standard) 2,66 (t) 2H, 3,50 (dt) 2H, 5 4,03 (d) 2H, 4,5 (br.) IH, 6,72 (s) IH, 6.8 - 7,05 (m) 3H, 10 7,2 - 7,5 (m) 6H, EKSEMPEL 90. 8,18 (m) 2H, ppm.
N-[3-(imidazol-4-yl)prapyl]-iM,-(l~methyl-2-phenoxyethyl)guanidin W 2 ch3 Λη 2 2^-nh .
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 58 ud fra 0,81 g (2 mmol) N-benzoyl-N'- [3- (imidazo 1-4-y 1) propyl]-N"- (1-methy 1-2-phenoxyethy 1) -15 guanidin.
Udbytte 0,68 g (91%) af et hygroskopisk, ikke-krystallinsk, fast stof.
C16H23N5° * 2HC1 (37M) MS (FAB-metode) r m/2 (rel. int. [s]) = 30 2 ([m+h]+, 93), 194 (9), 151 (9), 135 (7) 20 126 (20), 109 (100).
^H-NMR-data: δ = i,?3 (d) 3H, (dg-DMSO, IMS son 1,85 (m) 2H, intern standard) 2,72 (t) 2H, 3',22 (dt) 2H, 25 3,96 (d) 2H, 4,17 (m) IH, 6.9 - 7,05 (m) 3H, 7,29 (m) 2H, 7,47 (s) IH, 25 7,70 (s) 2H, udhyttelig med D2O, 7,88 (d) IH, udbyttelig med D2O, n 11 / 1 λ i ti ·_ _ . _ 95
DK 165367B
9,05 (s) IH, 14,6 (br.) 2H, udbyttelig med D20, EKSEMPEL 91. PPm* 5 N-benzoyl-N'-[3-(imidazol-4-yL)propyl]-N"-(l-rnethyl-2-benzylthioethyl)guanidin ^3'CH2-S-CH2-CH-NH-C-NH-CH2-CH2-CH2-^:1h CH3
o W
Fremstillingen sker analogt med eksempel 54 med udgangspunkt i 0,91 g (5 mmol) l-methyl-2-benzylthioethylamin.
Udbytte 1,3 g (60%) af en sej olie.
C24H29N50S (435’6) Beregnet: C 66,18 H 6.71 N 16,08 10 Fundet: C 66,01 H 6,88 N 15,71 •^-NMR-data: 6 = 1,31 (d) 3H, (CDC13, IMS som 1,89 (m) 2H, intern standard) 2,65 (m) 4H, 3,2 - 3,8 (m) 3H, 15 3,73 (s) 2H, 6,72 (s) IH, 7,15 - 7,55 (m) 9H, EKSEMPEL 92. 8,19 ^ 2H, ppm.
20 N-[3-(i midazol-4-yl)propyl]-N’-(l-methyl-2-benzylthioethyl)guanidin
H2-S-C H2-C H-NH-C - NH - C H2-C H2-C
ch3 NH ^ΝΗ '96
DK 165367 B
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 58 ud fra 0,S7 g (2 mmol) N-benzoyl-N'-[3- (imidazol-4-yl)propyl]-N"- (l-methyl-2-benzylthio-ethyl)guanidin.
Udbytte 0,69 g (85%) af et hygroskopisk, ikke-krystallinsk, fast 5 stof.
C17H25N5S *2HC1 ’ MS (FAB-metode): m/z (rel. int. [«]) = 332 ([m+h]+, 22), 109 (42), 91 (100).
^H-NMR-data: = 1.17 (d) 3H, (d -EMSO, TMS son !»87 0") 2H, 6 X0 intern standard) 2,5 - 2,9 (m) 4H, 3,22 (dt) 2H, 3,82 (s) 2H, 4.04 (m) IH, 7,2 - 7,6 (m) 6H, X5 7,68 (s) 2H, udfcyttelig med D2O, 7,78 (d) IH, udbyttelig med D^O, 8,08 (m) IH, -udbyttelig med D2O, 9.05 (s) IH, 14,6 (br.) 2H, udfcyttelig med D^O, 20 EKSEMPEL 93. PPm' N- fcenzoyl-N,-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N!"-{2-[(naphth-2-yl).methylthio]ethyl}guani= din f
Fremstilling af fortrinet: N-benzoyl-N'-{2-[(naphth-2-yl)methylthioJethyl}-0-phenyl-isourinstof
^Y^ch2-s-ch2-ch2-nh -c-o-Q
uj φ 25 1,63 g (7,5 mmol) 2-[(naphth-2-yl)methylthio]ethylamin omrøres med 2,38 g (7,5 mmol) N-benzoyldiphenylimidocarbonat i 30 ml methylen-chlorid i 20 minutter ved stuetemperatur. Derefter afdestilleres opløsningsmidlet i vakuum, og remanensen krystalliserer fra ethanol/ ether- 30 Udbytte 3,07 σ (93%), smeltepunkt 123°c.
97 DK Ίΰϋ3ΰ/ I5 ^27^24^2^2^ (440,6) Beregnet: C 73,61 H 5,49 N 6,36
Fundet: C 73,78 H 5,58 N 6,40 ^NMR-data: δ = 2>73 (t) 2H, (CDC13, TMS son 3,67 (dt) 2H, 5 intern standard) 3,96 (s) 2H, 7,09 (m) 2H, 7,25 - 8,0 (m) 15H, 10,35 (t) IH, udbyttelig med 030, pfnu N-benzoyl-N'-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N"-{2-[(naphth-2-yl)methylthio]ethyl}guani= 10 din a^CH0-S-CH0-CH0-NH-C-NH-CH0-CH0-CH0
1 1 1 I! 12 2>-N
* \r*> V
0 W H
2,2 g (5 mmol) N-benzoyl-N'-[2-[(naphth-2-yl)methylthio]ethyl]-0-phenyl-isourinstof opvarmes med 0,69 g (5,5 mmol) 3-(imidazol-4-yl)-propylamin i en time i 40 ml pyridin under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen oparbejdes analogt med eksempel 54. Det ved inddampnin-15 gen af methylenchloridekstrakten udfældede faste stof omkrystalliserer fra methanol.
Udbytte 1,6 g (77%), smeltepunkt 137°C.
^27H29N5°^ (471,6) Beregnet: C 68,76 H 6,20 N 14,85
Fundet: C 68,61 H 6,22 N 14,75 20 ^i-NMR-data: δ = 1,86 (m) 2H, (CDCl3, TMS son 2,62 (t) 2H, intern standard) 2,71 (t) 2H, 3,34 (br.) 2H, 3,70 (br.) 2H, 25 3,91 (s) 2H, 6,71 (s) IH, 7,3 - 7,55 (m) 7H, 7,6 - 7,85 (m) 4H, 8,21 (m) 2H, ppm.
DK 165367B
98 EKSEMPEL 94.
N-[3-(i midazol-4-yl)propyl]-N'-{2-[(naphth-2-yl)methylthiojethylJguanidin ch0-s-ch9-ch9-nh-c-nh-ch?-ch7-ch2^
fV' V/ i- i i- „ L L ^7—N
Uljr nh o
H
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 58 ud fra 0,94 g (2 mmol) N-benzoyl-N’- [3- (imidazol-4-yl)propyl]-N"- [2- [ (naphth-2-yl)methyl-5 thio]ethyl]guanidin.
Udbytte 0,77 g (87%) af et hygroskopisk, ikke-krystallinsk, fast stof.
C20H25N5S ‘ 2HC1 (440’4) MS (FAB-metode): m/z (rel. int. [»]) = 368 ([M+h]+, 26), 141 (100), 109 (51), 10 100 (15).
^I-NMR-clata: δ = 1,85 (m) 2H, (dg-EMSO, TMS satti 2,55 (t) 2H, intern standard) 2,12 (t) 2H, 15 '3,20 (dt) 2H, 3,43 (dt) 2H, 3,99 (s) 2H, 7,45 - 7,55 (m) 4H, 7,67 (s) 2H, udbyttelig med D2O, 20 7,85 - 8,0 (m) 5H, IH udbyttelig med d2o 8,09 (t) IH, udbyttelig med D20, 9,05 (s) IH, 14,6 (br.) 2H, udbyttelig med D20, 25 EKSEMPEL 95. ppm.
N-benzoyl-N'-[3-(5-methylimidazol-4-yl)propyl]-N"-(3,3-diphenylpropyl)guanidin
0-ch-ch2-ch2-nh-c-nh-ch2-ch2-ch2<^I
ή i 99
DK 165367B
1,06 g (5 mmol) 3,3-diphenylpropylamin og 1,59 g (5 mmol) N-benzoyl-diphenylimidocarbonat omrøres i 20 ml methylenchlorid i 15 minutter ved stuetemperatur. Derpå afdestilleres opløsningsmidlet i vakuum, og remanensen optages i 30 ml pyridin og opvarmes under tilsætning 5 af 0,77 g (5,5 mmol) 3-(5-methylimidazol-4-yl)propylamin i en time tinder tilbagesvaling. Isolering og oprensning af reaktionsproduktet foregår analogt med eksempel 54.
Udbytte 1,1 g (46%) af et tørt skum.
10 C30H33N5° (A79’6) MS: m/z (rel. int. [»]) = 479 (Mt, 12), 312 (8), 167 (12), 109 (27) 105 (100), 95 (17), 77 (45).
'u-NMR-data: : 6 = 1,83 (ro) 2H, (CDC13, TM3 som 2,12 (s) 3H, 15 intern standard) 2,2 - 2,8 (m) 4H, 3,0 - 3,6-(m) 4H, 4.08 (t) IH, 6.9 - 7,6 (m) 14H, EKSEMPEL 96. 8,13 ^ 2H’ ppm* 20 N-[3-(5-methylimidazol-4-yl)propyl]-N,-(3,3-diphenylpropyl)guar.idin » 2 2 2γΝΗ o
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 58 ud fra 0,77 g (1,5 irmol) N-benzoyl-N1-[3-(5-methylimidazol-4-yl)propyl]-N"-(3,3-diphenyl-propyl)guanidin.
Udbytte 0,57 g (85%) af et hygroskopisk, ikke-krystallinsk, fast stof.
25 C23H29N5 * 2HC1 (44M) MS (FA&-metode): m/z (rel. int. [s])= 376 ([m+h]+, 100), 254 (14), 208 (4), 167 (26), 123 (76), 100 (30), 91 (28).
^-NMR-data: δ = 1,80 (m) 2H, (dg-DMSO, IMS som 2,22 (s) 3H, m intern standard) 2.05 - 2.9 (m) 4H.
100
DK 165367B
2,9 - 3,5 (m) 4H, 4,16 (t) IH, 7,1 - 7,4 (m) 10H, 7,51 (s) 2H, udbyttelig med 5 -7,98 (m) 2H, udbyttelig med D^O, 8,90· (s) IH, EKSEMPEL 97. 14,6 (br.) 2H, udbyttelig med D20, ppm.
N-[3- (imidazol-4-yl)propyl]-N'-(4,4-diphenylbuty1)guanidin Øch-ch2-ch2-ch2-nh-c-nh-ch2-ch2-ch2-^
ONH
10 Fremstillingen foregår analogt med eksempel 58 med udgangspunkt i 0,96 g (2 mmol) N-benzoyl-N,-[3-(imidazol-“4-yl)propyl]-N,,-(4,4-diphenylbuty1)guanidin.
Udbytte 0,76 g (85%) af et hygroskopisk, ikke-krystallinsk, fast stof.
15 C23H29N5 * 2HC1 (448’4) ^I-NMR-data: δ = 1,3 r 2,1 (m) 4H, _ (dg-EMSO, TMS scan 2,2 (m) 2H, intern standard) 2,73 (t) 2H, 2,9 - 3,5 (m) 4H , 20 4,08 (t) IH, 7,15 - 7,6 (m)' 13H, 2H udbyttelig ired d2o 7,7 - 8,1 (m) 2H, udbyttelig med D20, 9,5 (s) IH, 25 14,6 (br.) 2H, udbyttelig med D^O, ppm.
101
DK 165367B
EKSEMPEL 98.
N-[3-(imidazol-4-yl )propyl]-Ν' — {2—f (3-tri fluormethylphenyl)methylthio]e thyl} guanis din
W 2 ‘NH VnH
cf3
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 58 med udgangspunkt i 5 0,69 g (1,4 mmol) N-benzoyl-N'-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N"-[2-^ [ (3-trifluormethylphenyl) methylthio ] ethyl ] guanidin.
Udbytte 0,59 g (92%) af et hygroskopisk, ikke-krystallinsk, fast stof.
C17H22F3N5^ * 2Ηα (A58,A) 10 ^NMR-data: δ = 1,85 (m) 2H, (d,-EMS0, TMS san 2,59 (t) 2H,
O
intern standard) 2,73 (t) 2H, 3,1 - 3,6 (m) 4H, 3,92 (s) 2H, 15 7,4 _ 8,1 (m) 9H, AH udbyttelig med d2o 9,05 (s) IH, 14,6 (br.) 2H, udbyttelig med D20, ppm.
EKSEMPEL 99.
102
DK 165367B
N-^-Cimidazol^-yDpropylj-N'-IZ-t^-methoxyphenyDmethylthicilethyllguanidin H3COhV^CH2"S_CH2"CH2“NH'S"NH'CH2"CH2_CH2'4J^h
NH
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 58 med udgangspunkt i 0,54 g (1,2 mmol) N-benzoyl-N'-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N"-[2-[(4-5 methoxyphenyl) methy lthio ] ethyl ] guanidin.
Udbytte 0,11 g (22%) af et hygroskopisk, ikke-krystallinsk, fast stof.
C17H25N50S · 2HC1 (420,4) 10 ^ί-NMR-data: <5 = 1,83 (m) 2H, (dg-HEO, TMS son 2,59 (t) 2H, intern standard) 2,73 (t) 2H, 3,1 - 3,6 (m) 4H, 3,7 (s) 5H, 15 6,88 (d) 2H, 7,29 (d) 2H, 7,43 (s) IH, 7.6 (s) 2H, udbyttelig med , 7.7 - 8,0 (m) 2H, udbyttelig med O£>, 9,05 (s) IH, 2Q 14,6 (br.>2H, udbyttelig med O^p, ppm.
EKSEMPEL' 100.
DK 165367 B
103 N1 -benzoyl -Ν2-[3_(4-jmidazolyl) propyl [2-( N-benzyl-N-phenylamino) ethyl]-guanidin N---CH2CH2CH2-NH-CKHCH2CH2N N-' O. v®
H
1 2
En blanding af 3,48 g (10 mmol) N -benzoyl-N -[3-(4-imidazolyl)- 5 propyl]-O-phenyl-isourinstof og 2,26 g (10 mmol) N-benzyl-N-phenyl- ethylendiamin koges i 50 ml ethanol i 17 timer under tilbagesvaling.
Den efter rotationsinddampning opnåede remanens kromatograferes med eddikesyreester/ethanol (80:20) på kiselgel. Hovedfraktionen giver 1 2 efter inddampning 3,14 g (65%) N -benzoyl-N -[3-(4-imidazolyl)-3 10 propyl]-N -[2-(N-benzyl-N-phenylamino)ethyl]guanidin som et farveløst, fast stof. Efter omkrystallisation fra eddikesyreester opnås farveløse krystaller med smeltepunkt 148,1 - 149,5°C.
C29H32N6O (480,62) ^-NMR-data: * = 1-88 (m) 2 H, 15 (CD-jOD, TMS som 2.63 (t) 2 H, intern standard) 2·20 (t) 2 H, 3.58 - 3.72 (m) 4 H, 4.59 (s) 2 H, 4.8 (bred) 3 H, udbyttelig ned D£0 20 6.50 - 7.58 (m) 15 H, 8.04 - 8.21 (m) 2 H, ppm.
EKSEMPEL 101.
DK 165367 B
104 N1-[3-(4-imi d azo1y1)propy 1 ]-N[2-(N-benzyl-N-phenylamino)-ethyl] -guanidin-trihydrochlorid - !iH Xp) N CH2CH^H2NH-C-NHCH2CH2N _ o „„ “K°> 1, 60g(3,3 mmol) N1-benzoyl“N2- [3- (4-imidazolyl)propyl]-N3- [2- (N-5 benzyl-N-phenylamino)ethyl]guanidin (eksempel 100) koges i 30 ml koncentreret saltsyre i 14 timer. Efter afkøling inddampes til en trediedel/ og den opnåede vandige opløsning ekstraheres tre gange med 30 ml ether. Den vandige fase filtreres derpå-og inddampes i vakuum. Remanensen optages to gange med '20 ml ethanol og inddampes 10 igen. Den derefter tilbageblivende remanens omkrystalliseres fra absolut ethanol. Der opnås 0,92 g (57%) af titelforbindelsen som et farveløst, hygroskopisk, fast stof.
C22H31C/I3N6 (485.89) - _ 4f-NMR-data: ^ = 1.79 - 2.20 (ni) 2 K, 15 (CD3OD, OMS som . 2.88 (t) 2 H, intern standard) 3.32 (t) 2 H, 3.60 (in) 2 H, 4.13 (t) 2 H, 4.83 (s) 2 H, 20 4.9 (bred) 7 H, udbyttelig med 020, 7.28 - 7.90 (m) 11 H, 9.02 (s) 1 H, ppm.
EKSEMPEL 102.
105
DKlbb3b/B
Nl-[3-(4-imidazolyl)propyl]-N2-[2-(N-benzyl-N-(4-fluor-phenyl)amino) ethyl]-guanidin-trihydrochlorid (Qj- CH2^N-CH2CH2NH-(!-NH-CH2CH2CH2-r— N x 3 HC1 é 9
} H
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 101.
5 C22H30C13ETi6 (503'88) ^H-NMR-data: <f = 1,80 - 2,21 (m) 2 H, (CD3OD, IMS son 2,88 (t) 2 Hj intern standard) 3,30 (t) 2 H, 10 '3,59 (m) 2 H, 4,12 (t) 2 H, 4,83 (s) 2 H, 4,9 (bred) 7 H, 7,14 - 7,86 (m) 10 H, 15 9,01 (s) 1 H ppm.
EKSEMPEL 103.
Nl-[3_(4-imidazolyl)propyl ]-N2-[2-(N-benzyl-N-(4-chlorphenyl)amino) ethylj-guanidin-trihydrochlorid
_ NH
\Q/" CH2^N-CH2CH2NH-C-NH-CH2CH2CH2-/-—.N x 3 HC1
Λ O
o Y
h H
DK 165367 B
106
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 101.
C22H30C14N6 (520,33) "’li-NMR-data: cP * 1,79 - 2,18 (m) 2 H, t (CD3OD, tos som 2,87 (t) 2 H, 5 intern standard) 3,31 (t) 2 H, 3,58·(m) 2 H, 4,11 (t) 2 H, 4,81 (s) 2 H, 4,9 (bred) 7 H, 10 7,24 - 7,89 (m) 10 H, 8,99 (s) 1 H ppm.
EKSEMPEL 104.
Nl-[3-(4-imidazolyl)propyl]-N2-[2-(N-benzyl-N-(4-bromphenyl )amino)ethyij - guan i din-tr i hydrochloric!
/—v NH
(O)" CH2"'N-CH2CH2NH-C-NH-CH2CH2CH2t—N x 3 HC1
Λ O
o γ 1
H
Br
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 101.
15 c22H30BrCl3N6 (564,78) ^I-NMK-data: 1,81 - 2,20 (m) 2 H, (CD3ODf TO3 som 2,87 (t) 2 H, intern standard) 3,28 (t) 2 H, 3,56 (m) 2 H, 20 4,12 (t) 2 H, EKSEMPEL 105.
DK 165367B
107 N-[3-(i midazol-4-yl )propyl}-N' - [2-(2-thenylthio)ethyl jguanidin Fremstilling af fortrinene: a) M-benzoy 1 - N1 - [2- (2- theny 1 th i o) e thyljthiourinstof H2-S-C H2-C H2-NH-C-N H - C-<^) 5 1,73 g (10 mmol) 2-(2-thenylthio)ethylamin og 1,63 g (10 mmol) benzoyl- isothiocyanat opvarmes i 120 ml chloroform i 30 minutter under tilbagesvaling. Derefter afdestilleres opløsningsmidlet i vakuum, og den olieagtige remanens bringes til krystallisation med ether.
Udbytte 3,06 g (91%), smeltepunkt 85°C (ether).
10 C15H16N20S3 (336’5) Beregnet: C 53,54 H 4,79 N 8,32
Fundet: C 53,54 H 4,79 N 8,17 HS: m/z (rei. int. [°ό]) = 336 (f-lt, 1), 239 (94),105 (95), 97 (1Q0).
^NMR-data: 5 = 2»84 2 H, (CDC13, IMS som 3’91 (dt> 2 h, 15 intern standard) ύ>83 ^s' 2 H, 6,9-7,05 (m) 2 H, 7,24 (dd) 1 h, 7,53 (m) 2 H, 7,62 (m) 1 h, 20 7,86 (m) 2 H, 9,06 (br.) i h, udhyttelig med D20, 10,98 (br.) i h, udhyttelig med D20, ppm.
108
DK 165367B
b) S-methy L-N-[2-(2-thenylthio)ethyljisothiouroniunrjodid f\ ?CH3
ns->-CH2-S-CH2-CH2-NH-C=NH-HI
2,52 g (7,5 irunol) N-benzoyl-N1- [2- (2-thenylthio) ethyl] thiourinstof opvarmes med 2,1 g kaliumcarbonat i en blanding af 30 ml vand og 100 ml methanol i 40 minutter under tilbagesvaling. Derefter ind-5 dampes i vakuum, og remanensen optages i ether og vaskes tre gange med vand. Den organiske fase tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum, og den olieagtige remanens optages i 100 ml ethanol og omrøres efter tilsætning af 0,6 ml methyl jodid natten over ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum, og remanensen 10 omrøres med acetone og ether. Der opnås 1,97 g (70%) isothio-uroniumsalt som farveløst, fast stof med smeltepunkt 80 - 81°C.
C9H14:V3’HI Beregnet: C 28,88 Η 4.04 N 7,43
Fundet: c 28,80 H 4.06 N 7,43
Molmasse (MS): Beregnet: 246,03192. Fondet: 246,03186.
15 MS: m/z (rel. int. [S]) = 246(H?,6), 149(100), 97(96).
•LH-NMR-data: δ = 2,61 (s) 3 H, (dg-DMSO, IMS son 2,67 (t) 2 H, intern standard) 3,52 (t) 2 H, 4,06 (s) 2 H,· 20 6,97 (m) 1 H, 7.02 (m) 1 H, 7,46 (dd) 1 H, 9.2 (br.) 3 H, udbyttelig med D2O, ppm.
109
DK 165367 B
N-[ 3-(imdazol-4-yl )propy 1 ]-N' -[2-(2-thenylthio)ethy l Jguanidin
am N
ch2-s-ch2-ch2-nh-c--nh-ch2-ch2-ch2-<^1h 1,87 g (5 mmol) S-methyl-N-[2-(2-thenylthio)ethyl]isothiouronium-jodid og 0,69 g (5,5 iranol) 3-(imidazol-4-yl)propylamin opvarmes i 40 ml vandfrit pyridin i 3 timer under tilbagesvaling. Efter ind~ 5 dampning i vakuum isoleres og renses reaktionsproduktet ved præparativ lagskromatografi (Kieselgel 60 PF254' 9iPsholdig, elueringsmid-del chloroform/methanol (85+15), ammoniakatmosfære). Der opnås 1,53 g (68%) N-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N‘-[2-(2-thenylthio)ethyl]-guanidin-hydrojodid som en sej olie.
cwH2ry2-HI <45l'4>
Mblmasse (MS): Beregnet: 323,12384. Fundet: 323,12405.
MS: m/z (rel. int. [S]) = 323 (Mt, 4), 198 (11), 128' ([HIΓ,23), 97 (ICO).
^-NMR-data: δ = 1,80 (m) 2 H, (d-DMSO, IMS som 2,35 - 2,9 (m) 4 H,
O
15 intern standard) 2,9 - 3,6 (m) 4 H, 4,06 (s) 2 H, 6,8 - 7,15 (m) 3 H, 7,2 - 7,8 (m) 5 H; 4 H udbyttelig med d20, 2q 8,07 (d) 1 H, pprn.
Dipikratet smelter efter omkrystallisation fra ethanol ved 123°C.
C,. H-,\'rS0·2C,H.\,0^· 1/2C JhCH (004,7) Beregnet: C 40,30 H 3,76 N 19,15 14 21 526337 25
Fundet: C 40,21 H 3,73 .V 19,25 EKSEMPEL 106.
DK 165367B
110 N-benzoyl-N'-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N"-[2-(2-thenylthio)ethyl]guanidin \s/XH2'S-CH2-CH2-NH-C-NH-CH2-CH2-CH2-<^^ 0,87 g (5 mmol) 2-(2-thenylthio)ethylamin og 1,59 g (5 mmol) N-benzoyldiphenylimidocarbonat omrøres i 20 ml methylenchlorid i 15 5 minutter ved stuetemperatur. Derefter afdestilieres opløsningsmidlet i vakuum, og remanensen optages i 30 ml pyridin og opvarmes efter tilsætning af 0,69 g (5,5 mmol) 3-(imidazol-4-yl)propylamin i 60 minutter under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum, og remanensen opløses i fortyndet saltsyre og ekstraheres 10 til fjernelse af den dannede phenol med ether. Efter alkalisering af den vandige fase med ammoniak ekstraheres med methylenchlorid, og den organiske fase vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Råproduktet renses ved præparativ lagskromatografi (Kieselgel 60 PF254' 9isPholdig, elueringsmiddel chloroform/ 15 . methanol (99+1), ammoniakatmosfære). Efter krystallisation fra ethylacetat opnås 1,55 g (72%) farveløse krystaller med smeltepunkt 128 - 129°C.
C21H25‘VS2 (427’6) Beregnet: C 58,99 H 5,39 U 16,38
Fundet: - C 50,91 H 5,93 N 16,29 20 "^H-NMR-data: δ = 1,95 (m) 2 H, (dg-DMSO, IMS scm -2,68 (m) 2 H, intern standard) 2,80 (t) 2 H, 3,0 - 3,7 (m) 4 H, 4,02 (s) 2 H, 25 6,7 - 7,05 (m) 3 H, 7,25 - 7,7 (m) 5 H, 8,13 (m) 2 H, ppm.
DK 165367 B
111 EKSEMPEL 107.
N-benzoyl-N*-[3-(imidnzol-4-yl)propyl]-N"-{2-[ (pyrid-2-yl)methylthio]ethyl}guanidir
/-Η Ν' \^/ N
^_^CH2-S-CH2-CH2-NH-C-NH-CH2-CH2-CH2-<^1h
Fremstillingen og isoleringen foregår analogt med eksempel 106 med udgangspunkt i 0,84 g (5 mmol) 2-[ (pyrid-2-yl)methylthio]ethylamin.
5 Udbytte 1,2 g (57%), smeltepunkt 122 - 123°C (ethylacetat).
C22H26N60S (ά22’6) Beregnet: C 62,54 H 6,20 N 19,39
Fundet: C 62,45 H 6,13 N 19,92 1H-NMR-data: <5 = 1,92 (m) 2 H, (CDC13, OMS scm z>67 2 H> 10 intern standard) 2,77 (t) 2 H, 3,15 - 3,85 (m) 4 H, 3,86 (s) 2 H, 6,75 (s) 1 H, 6,9 - 7,8 (m) 7 H, 15 8,17 (m) 2 H, 8,43 (m) 1 H, ppm.
EKSEMPEL 108.
N-benzoyl-N' -[3-(imidazol-4-yi)propyl]-N"-{2~[(pyrid-3-yl)methylthio’ethyl}guanidin
Ir)
N=v N \_J N
^w)-ch2-s-ch2-ch2-nh-c-nh-ch2-ch2-ch2-4 I
112
DK 165367B
Fremstillingen og isoleringen foregår analogt med eksempel 106 med udgangspunkt i 0,84 g (5 mmol) 2- [ (pyrid-3-yl)methylthio] ethylamin. Udbytte 1,36 g (64%), smeltepunkt 130 - 131°C (ethylacetat).
C22H26N60S (422,6) Beregnet: C 62,54 H 6,20 N 19,89 5 ' Fundet: C 62,31 H 6,24 N 19,63 MS: m/z (rel. int. [S]) = «422 (Mt, < 1), 330(12), 105(100), 95(29), 92(49), 77(1 "Sl-NMR-data: . δ = 1,92 (m) 2 H, (CDCly TMS soti ' 2,67 (t) 2 H, intern standard) 2,73 (t) 2 H, 10 3,4 (br.) 2 H, 3,7 (br.) 2 H, 3,73 (s) 2 H, 6,76 (s) 1 H, 7,16 (m)-l H, 15 7,3 - 7,5 (m) 4 H, 7,65 (m) 1 M, .
8,19 (m) 2 H, 7,45 (m) 1 H, 8,49 (m) 1 H ppm.
20 EKSEMPEL 109.
N-f 3-(imidaz ol-4-y1)propy1]—M *—{2-[(pyrid-3-y1)methylthiolethyl}guanidin C H2-S-CH2-C H2-N H - C-N H~ C H2-C H2-C H2-<^ ^ 0,85 g (2 mmol) N-benzoyl-N[3-(imidazol-4-yl)propyl]-NM-[2-1(pyrid-3-yl) methyl thio] ethyl] guanidin (eksempel 108) opvarmes i 6 timer i 45 ml 18% saltsyre under tilbagesvaling. Efter afkøling af reak-25 tionsblandingen fjernes den fremkomne benzoesyre ved ekstraktion med ether, den vandige fase inddampes til tørhed i vakuum, og remanensen tørres i højvakuum. Der opnås 0,78 g (91%) af et tørt, stærkt hygroskopisk skum.
113
DK 165367B
C15H22'N6S’3HC1 (427»8) ifolmasse (MS): Beregnet: 318,16267. Fundet: 318,16299 MS: m/z (rel. int. [»]) = 3l8(Ht, 3), 160(17), 125(29), 95(51), 93(100), 92(57), 44(09).
5 ^H-NMR-data: 6 = 1,07 (m) 2 H, (dg-EMSO, IMS som 2,62 (t) 2 H, intern standard) 2,73 (t) 2 H, 3,0 - 3,7 (m) 4 H, 4,10 (s) 2 H, 10 7,3 - 8,3 (m) 6 H, 4 H udbyttelig med d2o, 8,5 - 9,1 (m) 4 H, ppm.
EKSEMPEL 110.
N-fcenzoyl-NI'-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N"-{2-[ (pyrid-4-yl)methy lthio jethyl }guanidin „ Ν' V=/ f/^CH2-S-CH2-CH2-NH-C-NH-CH2-CH2-CH2-<^j1^
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 106 med udgangspunkt i 15 0,84 g (5 mmol) 2-[ (pyrid-4-yl)methylthio]ethylamin.
Udbytte 1,4 g (66%), smeltepunkt 135 - 136°C (ethylacetat).
C72H’6>!00S (422,6) Beregnet: C 62,54 H 6,20 19,89
Fundet: C 62,25 H 6,20 N 19,02 MS: m/z (rel. int. [%]) = 422 (Mt, 1), 105(100), 95(55), 92(76), 81(45), 77(69).
20 -W-NMR-data: . 6 = 1,93 (m) 2 H, (CDC13, IMS som 2,68 (t) 2 H, intern standard) 2,74 (t) 2 H, 3,4 (br.) 2 H, 3,7 (br.) 2 H, 25 3,71 (s) 2 H,
DK 165367 B
114 6,78 (s) 1 H, 7,23 (d) 2 H, 7,3 - 7,5 (m) 4 H, 8,21 (m) 2 H, 5 8,47 (d) 2 H, ppn.
EKSEMPEL 111.
N-[3- (imidazol-4-yl)propyl]-N'-[2-[ (pyrid-4-yl)methyltMo] ethyl] guanidin QN h n CH2-S-CH2-CH2-NH-C-NH-CH2-CH2-CH2^J1h 0,85 g (2 mmol) N-benzoyl-N'-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-Nn-[2-[ (pyrid- 4-yl)methylthio]ethyl]guanidin opvarmes i 6 timer i 45 ml 18% saltsyre under tilbagesvaling og oparbejdes analogt med eksempel 109.
10 Udbytte 0,81 g (95%) af et tørt, hygroskopisk skum.
C15H22N6S' 3301 (427'8)
Kblmasse (MS): Beregnet: 318,16267. Fundet: 318,16287, MS: m/z (rel. int. [%]) = 318 (μΊ", 2), 125(12), 95(35), 93(100)', 92(27).
^i-NMR-data: &= 1,85 (m) 2 H, 15 (dg-DMSO, IMS som 2,3 - 2,9 (m) 4 H, intern standard) 2,9 - 3,7 (m) 4 H, 4,10 (s) 2 H, 7,45 (m) 1 H, 7,70 (br.) 2 H, udbyttelig med D20, 7,75 - 8,4 (m) 2 H udbyttelig med D20, 20 8,07 (d) 2 H, 8,84 (d) 2 H, 9,03 (d) 1 H, ppm.
DK 165367 B
115 EKSEMPEL 112.
N-benzoyl-N'- [2- [ (quinolin-2-yl) methylthio ] ethyl] -N"- [3- (imdazol-4-yl) propyl] -guanidin
Fremstilling af fortrinet: 5 2- [ (quinolin-2-y 1) methylthio] ethylamin t^s‘N^CH2-S-CH2-CH2-NH2 4,28 g (20 mmol) 2-chlormethylquinolin * HC1 og 2,27 g (20 mmol) cysteamin * HC1 opvarmes i 5 timer i 50 ml 48% vandig hydrogenbromid-syre under tilbagesvaling. Derpå inddampes i vakuum til tørhed, og remanensen omkrystalliseres fra ethanol/vand.
10 Udbytte 5,5 g (72%), smeltepunkt 207 - 209°C.
C12H14N2S* 2HBr {380/2J Beregnet: C 37,92 H 4,24 N 7,37
Fundet: C 37,65 H 4,26 N 7,31 MS: m/z (rel. int. [%]) = 218 (Mt, 3), 143(95), 142(90), 80(100), 77(38).
15 ^i-NMR-data: <$ = 2,6 - 3,3 (m) 4 H, (dg-EMSO, IMS son 4,40 (s) 2 H, intern standard) 7,65 - 8,4 (m) 5 H, 9,01 (d) 1 H, ppm.
N-benzoyl-N'- [2- [ (quinolin-2-yl) methylthio ] ethyl ] -N"- C 3- (imidazol-4-yl) propyl ] -20 guanidin 0 W yN^l
H2-S-C H2-C H2 - NH-C-NH-C H2 - C H2-C H2^ ^1H
116
DK 165367B
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 106 med udgangspunkt i 1/09 g (5 mmol) 2-[ (quinolin-2-yl)methylthio]ethylamin, fremstillet ud fra dihydrobromid med 10 mmol natriumethylat i ethanol.
Udbytte 1/77 g (75%), smeltepunkt 120 - 122°C (ethylacetat).
5 ^26^8^633 (472,6) ' Beregnet: C 66,00 H 5,97 N 17,78
Fundet: C 65,89 H 6,04 N 17,70 ^H-NMR-data: 6 = 1,88 (m) 2 H, (dg-DMSO, TMS son 2,73 (t) 2 H, intern standard) 2,86 (t) 2 H, 10 3,43 (dt) 2 H, 3,67 (dt) 2 H, 4,08 (s) 2 H, 6,80 (s) 1 H, 7,3 - 8,4 (m) 12 H, ppm.
15 EKSEMPEL 113.
N- [2- [ (quinolin-2-yl) methylthio] ethyl ] -N' - [3- (imidazol-4-yl) propyl] guanidin
aj. S« N
n^ch2-s-ch2-ch2-nh-c-nh-ch2-ch2-ch2^J:1 0,95 g (2 mmol) N-benzoyl-N,-[2-[(guinolin-2-yl)methyrthio]ethyl]-N"-[3-(imidazol-4-y.l)propyl] guanidin opvarmes i 6 timer i 45 ml 18% salt syre under tilbagesvaling og oparbejdes analogt med eksempel 109.
20 Der opnås 0,86 g (90%) hygroskopisk, ikke-krystallinsk, fast stof.
°19Η24Ν63* 3HCL. (477'9) MS (EAB-metode): m/z (rel. int. [%]) = 369 ([MfH)+,100), 226(10), 174(48), 143(55), 142(21), 109(64), 95(17).
^NMR-data: S = 1,85 (m) 2 H, 25 (dg-DMSO, TMS son 2,73 (t) 4 H, intern standard) 3,0 - 3,7 (m) 4 H, 4,43 (s) 2 H, 7,4 - 8,6 (m), 10 H, 4 H udbyttelig æd D20, 117
DK 165367B
8,93 (d) 1 Η, 9,81 (d) 1 H, ppm.
EKSEMPEL 114.
j N- [2- [ (benzimidazol-2-yl)methylthio] ethyl] -N1 -benzoyl- N"- [3- (imidazol-4-yl)propyl] 5 guanidin
0 /—V
5'W
1 l| >CH0-S-CH0-CH0-NH-C-NH-CH,-CH0-CH,-k I 2 2 2 2 2 2 N^NH
H
'.i
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 106 med udgangspunkt i ! 1,04 g (5 mmol) 2-[(benzimidazol-2-yl)methylthio]ethylamin.
Udbytte 1,15 g (50%) ikke-krystallinsk, fast stof (skum).
C24H27N7OS (461,6) 10 MS: n/z (rel. int. [%]) = 461 (Mt, 1), 131(90), 109(22), 105(100).
Hi-NMR-data: ί = 1,85 (m) 2 H, (dg-EMSO, TMS som 2,5 - 3,0 (m) 4 H, intern standard) 3,0 - 3,7 (m) 4 H, 3,99 (s) 2 H, 15 6/77 (s) 1 H, 7,0 - 7,7 (m) 8 H, 8,07 (m) 2 H, ppm.
DK 165367 B
118 EKSEMPEL 115.
N- [2- [ (benzimidazol-2-yl) netfylthio ] ethyl ] -N' - [3- (imidazol-4-yl·) propyl] guanidin
aN mH N
n>ch2-s-ch2-ch2-nh-c-nh-ch2-ch2-ch2-Qh
H
0,65 g (1,4 mmol) N- (2- [ (benzimidazol-2-yl)methylthio] ethyl]-N' -. benzoyl-N"-[3- (imidazol-4-yl)propyl]guanidin opvarmes i 6 timer 5 i 45 ml 18% saltsyre under tilbagesvaling og oparbejdes analogt med eksempel 109. j
Udbytte 0,57 g (87%) ikke-krystallinsk, hygroskopisk, fast stof (skum).
C17H73N7S,3HC1 (466,9) 10 MS (EAB-metode): m/z (rel. int. (¾]) = 35Q([U+II]+, 100), 220(53), 226(10), 131(06) 109(43).
1H-NMRrdata: δ s 1,03 (m) 2 H,- (dg-DMSO, TMS som 2,75 (t) 2 H, intern standard) 2,83 (t) 2 H, 15 2,9 - 3,7 (m) 4 H, 4,39 (s) 2 H, 7,3 - 8,3 (m) 9 H, 4 H udbyttelig r(ed d2o, 9,02 (d) 1 H, ppm. .
. i . t j
§ v DK 165367 B
119 EKSEMPEL 116.
N-benzoyI-Ν'-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N"-{2-[(pyrid-2-yl)thio]ethyl}guanidin ^J)-s-ch2-ch2-nh-c-nh-ch2-ch2-ch2-^1 : " So 0
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 106 med udgangspunkt i 0,77 g (5 mmol) 2-[(pyrid-2-yl)thio]ethylamin.
5 Udbytte 1,5 g (73%), smeltepunkt 145°C (ethylacetat).
Co.H-,N,0S (408,5) Beregnet: C 61,74 H 5,92 N 20,57 ΔΧ L* o
Fundet: C 61,74 H 6,00 N 20,57 ^NMR-data: 6 = 1,95 (m) 2H, (CX)C13, OMS som 2,68 (t) 2H, 10 intern standard) 3,27 (m) 2H, 3,54 (m) 2H, 3,94 (m) 2H, 6,72 (s) IH, 7,09 (m) IH, 15 7,26 (m) IH, 7,35 - 7,6 (m) 5H, 8,14 (m) 2H, , 8,38 (d) IH, ppm.
EKSEMPEL 117.
' 1 20 N-J(3- imidazol-4-yl)propy^-N'-{2-[(pyrid-2-yl)thiojethyl}guanidin
/7 N N
^_^)-s-ch2-ch2-nh-c-nh-ch2-ch2-ch2-<( ^1
NH ^NH
0,82 g (2 mmol) N-benzoyl-N'-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N"-[2-[(pyrid-2-yl)thio]ethyl]guanidin opvarmes i 45 ml 20% saltsyre i 6 timer under tilbagesvaling. Oparbejdningen foregår analogt med eksempel 109. Reaktionsproduktet udfælder først som et hygroskopisk, tørt skum, der 120
DK 165367B
ved rivning med acetone og nogle dråber ethanol efterhånden gennem-krystalliserer.
Udbytte 0,77 g (93%), smeltepunkt 170°(dekomponering) .
Molmasse 304 (FAB-MS).
5 ci4H20N6S ' 3HC1 (413>8) ‘ Beregnet: C 40,64 H 5,60 N 20,31
Fundet: C 40,58 H 5,70 N 20,00 1H-NMR-data: δ = 1,87 (m) 2H, (dg-DMSO, IMS scan * 2,74 (t) 2H, intern standard) 3,21 (dt) 2H, 10 3,35 (t) 2H, 3.48 (dt) 2H, 7,27 (dd) IH, 7.49 (s) IH, 7.51 (d) IH, 15 7,81 (m) 3H, 2H udbyttelig med D2O, 8,13 (t) IH, udbyttelig med D20, 8,20 (t) IH, udbyttelig ned D2O, 8.52 (d) IH, 9,08 (s) IH, 20 14,6 (br.) IH, udbyttelig ned D2O, 14,9 (br.) IH, udbyttelig med D20, EKSEMPEL 118. Ppm* .
t N-benzoy1-N'-[3-(imidazol-4-y1)propyl]-N"-{3-[(pyrid-2-yl)thio]propyl}guanidin
rr N
^)'S'CH2“CH2"CH2'NH"S'NH'CH2'CH2"CH2\ » "ϊό·
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 106 med udgangspunkt i 25 0,84 g (5 mmol) 3-[(pyrid-2-yl)thio]propylamin.
Udbytte 1,5 g (71%), smeltepunkt 123°C (ethylacetat).
C22H26N60S ^42Z»6) Beregnet: C 62,54 H 6,20 N 19,89
Fundet: C 62,52 H 6,19 N 19,87
i π DK 165367 B
121 ^-NMR-data: <$ = i.92 (m) 2H, (CDC13, IMS som 2,07 (m) 2H, intern standard) ; 2,67 (t) 2H, 3,26 (t) 2H, 5 3,45 (br.) 2H, 3,62 (br.) 2H, 6,74 (s) IH, 6,97 (dd) IH, 7,17 (d) IH, i 10 7,35 - 7,55 (m) 5H, 8,19 (m) 2H, 8,38 (m) IH, ppm.
i EKSEMPEL 119.
j '-----------— N-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N'-{3-[(pyrid-2-yl)thio]propyl}guanidin i i ^J)-S-CH2-CH2-CH2-NH-C-NH-CH2-CH2-CH2-<^1h j 15 0,84 g (2 mmol) N-benzoyl-N'-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N"-[3-[(pyrid- ' 2-yl)thio]propyl]guanidin opvarmes i 45 ml 20% saltsyre i 6 timer under tilbagesvaling. Oparbejdningen foregår analogt med eksempel 109. Reaktionsproduktet udfælder først som et hygroskopisk, tørt i skum, der ved rivning med acetone og nogle dråber ethanol efterhånden 20 gennemkrystalliserer.
I Udbytte 0,76 g (89%), smeltepunkt 188°C. Molmasse 318 (FAB-MS).
C15H22N6S * 3HC1 (A27’8) Beregnet: C 42,11 H 5,89 N 19,64
Fundet: .· C 41,99 H 5,99 N 19,29 V*NMR-data: δ = 1,86 (m) 4H, 25 (dg-DMSO, IMS san 2,73 (t) 2H, intern standard) 3,15 - 3,4 (m) 6H, 7,25 (dd) IH, 7,49 (s) IH, 7,51 (d) IH, ^ 7,66 (s) 2H, udbyttelig med D20, 122
DK 165367B
7.81 (dd) IH, 8,03 (t) IH, udbyttelig med 8,09 (t) IH, udbyttelig med D20, · 8.50 (d) IH, 5 9,06 (s) IH, 14,5 (br.) IH, udbyttelig med D20.
14.8 (br.) IH, udbyttelig med D20, j ppm.
EKSEMPEL 120.
10 N-banzoyl-N,-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N"-{l-methyl~2-[(pyrid-2-yl)methylthio]ethyl}. guanidin
Fremstilling af fortrinet:
l-methyl-2-[(pyrid-2-yl)methylthio]ethylamin irj-N
^_^-ch2-s-ch2-ch-nh2 ch3 2,18 g (20 mmol) 2-(hydroxymethyl)pyridin og 2,55 g (20 mmol) 2-mer-15 capto-l-methylethylamin-hydrochlorid opvarmes i 50 ml 48% hydrogen- bromidsyre i 4 timer under tilbagesvaling. Derpå inddampes reaktionsblandingen i vakuum til tørhed, og remanensen omkrystalliseres fra ethanol/ vand.
Udbytte 5,5 g (80%), smeltepunkt 188°C.
20 C9H14N2S * 2HBr Beregnet: C 31,41 H 4,69 N 8,14
Fundet: C 31,50 H 4,76 N 8,00
Sl-NMK-data: δ = 1,28 (d) 3H, (d^-DMSO, TMS som 2,77 (m) 2H, b 25 intern standard) 3,40 (m) IH, 4,24 (s) 2H, 7.8 - 8,2 (m) 2H, 8.51 (m) IH, 8.82 (m) IH, ppm.
t DK 165367 B
123 i' : ’ ..
I N-benzoyl-N'-[3-(imidazol-4~yl)propyl]-N"-{l-methyl-2-[(pyrid-2-yl)methylthio]ethyl j guanidin /Γ ^ N\
V xVCH9-S-CHo-CH-NH-C-NH-CH9-CH9-CH9-4 I
\=/ 1 r-H W r—v 2 ^NH
1 \0 ! o w
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 106 med udgangspunkt i 0,91 g (5 mmol) l-methyl-2- [ (pyrid-2-yl)methylthio]ethylamin, frem-5 stillet ud fra dihydrobromid med natriumethylat i ethanol.
Udbytte 1,2 g (55%) af en sej olie.
C23H28N60S (*36’6) MS (FAB-metode): m/z (rel. int. [»]) = 437 ([M+h]+, 54),-166 (13), 124 (100), 109 (34), 105 (98).
10 "Sl-NMR-data: δ = 1,32 (d) 3H, (CDC13, TMS son 1,93 (tn) 2H, intern standard) 2,5 - 3,1 (m) AH, 3,2 - A,0 (m) 5H, 6,75 (s) IH, 15 6,9 - 7,8 (m) 7H, 8,17 (m) 2H, EKSEMPEL 121. M6 (b) 1H’ ^ ! i '
N“[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N,-{l-methyl-2-[(pyrid-2-yl)methylthio]ethyl} guanidin r~W
^CH2's'CH2"CH”NH_f“NH"CH2'CH2"CH2"C ' V-/ ch3 NH A-nh DK 165367 B ,
124 I
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 109 ud fra 0,74 g (1,7 mmol) N-benzoyl-N'- [3- (imidazol-4-yl)propyl]-N"- [l-methyl-2- [ (pyrid-2-yl)methylthio]ethyl]guanidin.
Udbytte 0,68 g (91S) af et hygroskopisk, ikke-krystallinsk, fast stof. 5 C16H24N6S *3HC1 (441’8) MS (FAB-metode): m/z (rel. int. [?i]) = 333 '([m+h]+, 100), 208 (6), 124 (55), 109 (47).
^-NMR-data: δ = 1,17 (d) 3H, (dg-DMSO, TMS som 1,87 (m) 2H, 10 intern standard) 2,65 - 2,85 (m) 4H, 3,22 (dt) 2H, 4.09 (m) IH, 4,30 (m) 2H, 7,51 (s) IH, 7,71 (s) 2H, udbyttelig med D20, 7,90 (m) 2H, IH udbyttelig med D^O, 8.10 (m) 2H, IH udbyttelig ned 020, 8,50 (dd) IH, 8,82 (d) IH, 20 9,07 (s) IH, 14,6 (br.) IH, udbyttelig med D2O.
14,9 (br.) IH, udbyttelig med DJD,ppn.
EKSEMPEL 122. * y 2 _,bV^ N-benzoyl-N'-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N"-{2-[(phenyl(pyrid-2-yl)methyl)thio]ethyl} 25 guanidin /T"N N^v.
^_^CH-S-CH2-CH2-NH-C-NH-CH2-CH2-CH2-4jl ^ '6 So
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 106 med udgangspunkt i 1,25 g (5 mmol) 2-[[phenyl(pyrid-2-yl)methyl]thio]ethylamin.
Udbytte 1,2 g (48%), smeltepunkt 134°C (ethylacetat).
(498,7) Beregnet: C 67,44 H 6,06 N 16,85 30 Fundet: C 67,12 H 6,10 N 16,62 II Ϊ DK 165367 Β 125 ^H-NMR-data: ^ = 1,89 2Η> (CDC13, TMS som 2»64 2H> intern standard) 2*^ (t) 2H, 3,3 (br.) 2H, 5 3,65 (br.) 2H, 5,34 (s) IH, 6,72 (s) IH, 7.05 - 7,65 (m) 10H, 8.17 (d) 2H, 10 EKSEMPEL 123. 8,51 ^ 1H’ PPm* . N-5-(imidazol-4-yl)propylJ-i\l,-{2-[ (phenyl (pyrid-2-yl)methyl)thio]ethyl}guanidin
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 109 ud fra 0,85 g (1,7 mmol) N-benzoyl-N(3- (imidazol-4-yl)propyl]-N"-[2-[(phenyl(pyrid-2-y1) methyl)thio]ethyl]guanidin.
15 Udbytte 0,78 g (91%) af et hygroskopisk, ikke-krysta-llinsk, fast stof.
C21H26N6S * 3HC1 (503’9) MS (FAB-metode): m/z (rel. int. [%]) = 395 ([M+H]+, 38), 168 (100), 109 (21).
Si-NMR-data; δ = 1,83 (m) 2H, 20 (dg-DMSO, IMS scm 2,57 (t) 2H, intern standard) 2,70 (t) 2H, 3.18 (dt) 2H, 3,44 (dt) 2H, 5.87 (s) IH, 25 7,2 - 7,8 (m) 10H, 2H udbyttelig med D20, 7.87 (m) 2H, IH udbyttelig med D^O, 8,10 (m) 2H, IH udbyttelig med D20, 9.05 (s) IH, .126
DK 165367B
14,4 (br.) IH, udbyttelig med‘D20, 14,7 (br.) IH, udbyttelig med D20, EKSEMPEL 124. ppm- N-{2-[(5-chlor-2-thenyl)thia]ethyl}-N'-[3-(imidazol-4-yl)propyl]guaniclin 5 Fremstilling af fortrinene: a) 2-[(5-chlor-2-thenyl)thio]ethylamin I\
C1A'S>-CH2-S-CH2-CH2-NH2 I
I en opløsning af 1,38 g (60 mmol) natrium i 100 ml methanol indføres ynder tilførsel af nitrogengas 3,41 g (30 mmol) cysteamin-hydrochlorid, og der tilsættes efter 10 minutters omrøring ved stuetemperatur 5,01 X0 g (30 mmol) 5-chlor-2-(chlormethyl)thiophen. Efter en times forløb afdestilleres opløsningsmidlet i vakuum, og remanensen opløses i 5% saltsyre og ekstraheres med ether.
Efter alkalisering med natronlud udrystes den vandige fase med methy-lenchlorid, og den organiske fase vaskes med vand, tørres over na-15 triumsulfat og inddampes i vakuum. Den tilbageblivende olieagtige aminbase omdannes med ethanolisk saltsyre til hydrochloridet og omkrystalliseres fra ethanol/vand. " i
Udbytte 4,0 g (55%), smeltepunkt 166°C.
C7H10C1NS2 · HC1 (244,2) Beregnet: C 34,43. H 4,54 N 5,74 · 20 Fundet:. C 34,41* H 4,63 N 5,79 ^HNMR-data: 6 = 2,6 - 3,15 (m) 4H, (d^-EMSO, TMS sorn 3,98 (s) 2H,
O
intern standard) 6,86 (d) IH, 6,95 (d) IH, ppm.
25 b) N-benzoyl-N'-{2-[(5-chlor-2-thenyl)thio]ethyl}thiourihstof . Cl'^^CH2-S-CH2-CH2-NH-C-NH-C-^_^ s 6
g DK 165367 B
127 2,07 g (10 mmol) 2-[(5-chlor-2-thenyl)thio]ethylamin-hydrochlorid omdannes med den ækvivalente mængde natriumethylat i ethanol til basen og omsættes efter frafiltrering af det udfældede natriumchlorid og inddampning af den ethanoliske opløsning i vakuum, analogt med 5 eksempel 105 (fortrin a)),med 1,63 g (10 mmol) benzoylisothiocyanat. Udbytte 3,3 g (89%), smeltepunkt 104°C (ethanol/vand).
C15H15C1N20S3 i370’9) Beregnet: C 48,57 H 4,08 N 7,55
Fundet: C 48,48 H 4,13 N 7,64 ^l-NMR-data: δ = 2,84 (t) 2H, 10 (CDC13# IMS som 3,91 (s) 2H, intern standard) 3,91 (dt) 2H, 6,72 (d) IH, 6,78 (d) IH, 7,52 (m) 2H, 15 7,64 (m) IH, 7,85 (m) 2H, ! · 9,05 (br.) IH, udbyttelig med D^O, j 11,0 (br.) IH, udbyttelig med D_0, i ^ ppm.
20 c) N'-{2-[(5-<dilor-2-thenyl)thio]ethyl}thiourinstof
Cl-C^CH2-S-CH2-CH2“NH-C-NH2 s 2,78 g (7,5 mmol) N-benzoyl-N[2-[(5-chlor-2-thenyl)thio]ethyl]thio-urinstof opvarmes med 2,1 g kaliumcarbonat i en blanding af 30 ml vand og 100 ml methanol i en time under tilbagesvaling. Derefter inddampes i vakuum, og remanensen krystalliseres fra ethanol/vand.
25 Udbytte 1,8 g (90%), smeltepunkt 63°C.
CgH1:1ClN2S3 (266,8) Beregnet: C 36,01 H 4,16 N 10,50
Fundet: C 36,25 H 4,23 N 10,59 ^-NMR-data: 6 = 2,74 (t) 2H, (CDC13, IMS som 3,7 (br.) 2H, 30 intern standard) 3,87 (s) 2H, 128
DK 165367 B
5,99 (s) 2H, udbyttelig med O, 6,65 - 6,8 (m)3H, IH udbyttelig mejd D^O, ppm.
d) N-{2-[(5chlor-2-thenyl)thio]ethyl}-S-methyl-isothiouroniumjodid rr\
CI^s^CH2-S-CH2-CH2-NH-C=NH-HI
sch3 5 1,33 g (5 mmol) N-[2-[(5-chlor-2-thenyl)thiolethyl]thiourinstof omrøres med 0,4 ml raethyljodid i 100 ml ethanol natten over ved stuetemperatur. Efter afdampning af opløsningsmidlet i vakuum resterer 2,0 g (98%) tyndt lagskromatografisk ren olie." C^Hj^ClN^S^ · HI (408,8). Molmasse (MS): Beregnet.·279,99295. Fundet: 279,99234.
10 MS (FAB-metode): m/z (rel. int. [>] = 281 ([M+H]+, 72), 131 (100), 103 (10).
^I-NMR-data: - δ = 2,66 (s) 3H, (dg-DMSO, TMS sctn 2,72 (t) 2H, intern standard) 3,56 (t) 2H, 15 4,03 (s) 2H, i 6,95 (m) 2H, 1 9,1 (br.) 3H, udbyttelig med D^O,ppm.
N- {2-[ (5- chlor-2-thenyl) thio]ethyl} -N' -[3-(imidazol-4-yl )propyl Jguanidin CI'^^CH2“S-CH2-CH2-NH-C-NH-CH2-CH2-CH2-^:1h i
Fremstillingen og isoleringen foregår analogt med eksempel 105 med; 20 udgangspunkt i 1,43 g (3,5 mmol) N-[[2-(5-chlor-2-thenyl)thio]ethyl]- S-methyl-isothiouroniumjodid.
Udbytte 0,87 g (51%) af en sej olie.
C14H20C1N5S2 * HI (485’8) ‘ MS (FAB-metode): m/z (rel. int. [s]) = 358 ’([m+h]+, 94), 131 (100) 109 (94).
i DK 165367 B
129
Si-NMR-data: δ = 1,79 (m) 2H, (dg-DMSO, TMS son 2,56 (t) 2H, intern standard) 2,63 (t) 2H, 3,19 (dt) 2H, 3,37 (dt) 2H, 5 4,01 (s) 2H, 6,90 (d) IH, 6.95 (s) IH, 6,97 (d) IH, 7,86 (s) IH, ppm.
10 EKSEMPEL 125. * * ; N-[3-(imidazol’-4-yl)propyl]-N,-{2-[(5-piperidinomethyl-2-thenyl)thio]ethyl}guani= din
Fremstilling af fortrinet: N-benzoyl-N'-{2-[(5-piperidinomethyl-2-thenyl)thio]ethyl}thiourinstof ^^-CH2'^^CH2-S-CH2-CH2-NH-C-NH-C-^r^)
I SO
i J Fremstillingen sker analogt med eksempel 105 (fortrin a)) med udgangs- |15 punkt i 2,7 g (10 mmol) 2-[(5-piperidinomethyl-2-thenyl)thiolethyl-amin.
Udbytte 3,95 g (91%), smeltepunkt 83°C (methanol/vand).
i C21H27N3OS3 i433'7) Beregnet: C 58,16 H 6,28 N 9,69
Fundet: . C 58,35- H 6,39 N 9,65 120 "Si-NMR-data: δ = 1,42 (m) 2H, (CDCLj/ TMS son 1,57. (m) 4H, intern standard) 2,41 (m) 4H, 2,84 (t) 2H, 3,62 (s) 2H, 25 3,90 (dt) 2H, 3.96 (s) 2H, 6,70 (d) IH, 6,82 (d) IH, i 130
DK 165367B
7,52 (m) 2H, 7,64 (m) IH, 7,86 (d) 2H,· 9.05 (br.) IH, udbyttelig med D^O, 5 10,97 (br.) IH, udbyttelig med D2O, ppm.
N-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N'-{2-[(5-piperidinomethyl-2-thenyl)thio]ethyl}guanidin {^"CH2'^^C%S‘CVCH2'NH‘!r"NH‘CH2-CH2"CH2^\:^
NH ^"NH
2,17 g (5 mmol) N-benzoyl-N’-(2-[(5-piperidinomethyl-2-thenyl)thio]-ethyl] thiourinstof opvarmes med 1,4 g kaliumcarbonat i en blanding af 10 30 ml vand og 100 ml methanol i en time under tilbagesvaling. Derpåj afdestilleres opløsningsmidlet i vakuum, remanensen optages i vand, og den organiske fase vaskes med vand, tørres over natriumsulfat, inddampes i vakuum og omrøres under tilsætning af 0,4 ml methyljodid j i 100 ml ethanol natten over ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet af-15 destilleres i vakuum, og den olieagtige rest opvarmes med 0,69 g (5,5 mmol) 3-(imidazol-4-yl)propylamin i 30 ml pyridin i 3 timer under tilbagesvaling. Derpå inddampes reaktionsblandingen i vakuum, og produktet isoleres og renses ved præparativ lagskromatografi (Kieselgel 60 PF254' gispholdig, elueringsmiddel chloroform/ methanol (85+15), 20 ammoniakatmosfære) . Efter inddampning af eluatet resterer 0,78 g (28%) af hydrojodidet i form af en sej olie.
C20H32N6S2 HI (548,5) MS (ERB-metode): m/z (rel. int. [«]) = 421 ([M+H]+, 37), 336 (4), 194 (41), 141; (24), 109 (61), 100 (17), 98 (100), 84 (24).
25 ^-NMR-data: δ = 1,2 - 2,1 (m) 8H, (d^-DMSO, IMS som 2,1 - 2,9 (m) 8H,
O
intern standard) 2,9 - 3,7 (m) 4H, 3,49 (s) 2H, 3,91 (s) 2H, 6.6 - 6,9 (m) 3H, 30 7,48 (d) IH, ppm.
a DK 165367 B
131 EKSEMPEL 126.
t t N-benzoyl-N,-[3-(i.midazol-4-yl)propyl]-N"-[3-phenyl-3-(pyrid-2-yl)propyl]guanidi.n 1 22 il 2 2 2 \^nh 6 "to
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 106 med udgangspunkt i 1,06 g (5 mmol) 3-phenyl-3- (pyrid-2-yl)propylamin.
5 Udbytte 1,3 g (56%) ikke-krystallinsk, fast stof (skum).
C28H30N6° (*66’6) MS (FAB-metode): m/z (rel. int. [$]) = 467 ([m+h]+, -20), 196 (87), 109 (30), 105 (100), 77 (28).
VuMR-data: 6 = 1>9S (β) 2H, 10 (CDCV IMS som 2,32 (br.) IH, intem standard) 2,70 (m) 3H> 3,1 - 4,05 (m) 4H, i 4,20 (m) IH, I 6,73 (s) IH, :15 7,0 - 7,7 (m) 12H, ' 8,13 (m) 2H, EKSEMPEL 127'. 8>57 M 1H' PP”· N-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N'-[3-phenyl-3-(pyrid-2-yl )propyl jguanidin
<^)-CH-CH2-CH2-NH-C-NH-CH2-CH2-CH2-(^j1 Jj nh NH
DK 165367B
i 132 i
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 109 ud fra 0,93 g j (2 mmol) N-benzoyl-N,-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N"-[3-phenyl-3-(pyrid-2-yl)propyl]guanidin.
i
Udbytte 0,86 g (91%) hygroskopisk, ikke-krystallinsk, fast stof.
5 C21HZ6N6 * 3HC1 (471>9) Molmasse (MS): Beregnet: 362,22189.Fundet:362,2233.
MS (FAB-metode),: . m/z (rel. int. [?i]) = 363 ([m+H]+, 89), 196 (100), 168 (32), 109 (40), 100 (26).
1H-NMR-data: δ = 1,84 (m) 2H, (dg-DMSO, IMS som 2,3 - 2,7 (m) 2H, 1° intern standard) . 2,72 (t) 2H, 3,0 - 3,3 (m) 4H, | 4,67 (t) IH, ! 7,2 - 7,65 (m) 8H, 2H udbyttelig-med °2a 15 7,74 (dd) IH, 7,98 (m) 3H, 2H udbyttelig med D20, 8,32 (m) IH, 8,74 (d) IH, 9,05 (s) IH, 20 14,4 (br.) IH, udbyttelig med D2O, , 14,7 (br.) IH, udbyttelig med D2O, ppm.
EKSEMPEL 128.
N-benzoyl-N' -[3- (4-chlorphenyl)-3-(pyrid-2-yl)propyl]-N"-[ 3-( imidazol-4-y 1 )propyl ]: guanidin ci-^^ch-ch2-ch2-nh-c-nh-ch2-ch2-ch2-<^ tø. " .
\ 25 Fremstillingen foregår analogt med eksempel 106 med udgangspunkt i 1,23 g (5 mmol) 3-(4-chlorphenyl)-3-(pyrid-2-yl)propylamin.
Udbytte 1,4 g (56%) ikke-krystallinsk, fast stof (skum).
C28H29C1N6° (501'°)
a DK 165367 B
133 MS (FAB-metode): m/z (rel. int. [s]) = 501 ([m+h]+, 20), 230 (58), 167 (19), 109 (37), 105 (100), 77 (28).
V-HMR-data: j.= 1)96 (m) 2H, (CDCLj, IMS som 2>3 (br.) 1H, 5 intern standard) 2,55 . 2;8 (m) 1H< I 2,70 (t) 2H, 3,1 - 4,0 (m) 4H, ! 4,18 (dd) 1H, i 6,73 (s) 1H, f°" 7,0 - 7,7 (m) 11H, 8,12 (m) 2H, · .EKSEMPEL 129. 8,57 (π,) 1H, ppm.
N-[3-(4H-chlorphenyl)-3-(pyrid-2-yl)propyl]-N,-[3-(imidazol-4-yl)propyl]guanidi.n C1C H-C H2-C H2-N H-C-NH-C H2-c Hj-C Η2-(Γ^Ι
(Al nh. ·NH
15 Fremstillingen foregår analogt med eksempel 109 ud fra 1,0 g (2 mmol) ! N-benzoyl- [3- (4-chlorphenyl) -3- (pyrid-2-yl)propyl]-N"-: [3- (imidazol-4-yl)propyl]guanidin.
! j Udbytte 0,95 g (94%) hygroskopisk, ikke-krystallinsk, fast stof.
C H C1N · 3HC1 (506,3) Molmasse (MS): Beregnet: 396,18292.Fundet; 396,18237.
20 MS: m/z (rel. int. [s])= 396 (M?, 2), 315 (14), 230 (31), 216 (57), 203 (100), 194 (41), 167 (41), 109 (16), 95 (22), 81 (14).
V-NMR-data: 6 = 1,84 (tn) 2H, (dg-DMSO, IMS som 2,41 (m) IH, intern standard) 2,55 (m) IH, •15 2,72 (t) 2H, 3,11 (dt) 2H, 3,18 (dt) 2H, 4,70 (t) IH,
DK 165367B
134 7,35 - 7,65 (m) 7H, 2H udbyttelig tfed d2o, 7.74 (dd) IH, 7,96 (m) 3H, 2H udbyttelig ired 5 8,33 (dd) IH, 8.74 (d) IH, 9,05 (s) IH, 14,4 (br.) IH, udbyttelig ned D2O, , 14,7 (br.) IH, udbyttelig med D2O, 10 pom.
EKSEMPEL 130.
N-benzoyl-N'-[3-(4-bromphenyl)-3-(pyrid-2-yl)propyl]-N"-[3-(imidazol-4-yl)propyl]= guanidin j
B rC H- C H_- C H,- NH- C- NH-C H,- C H,- C Η,-^Ί \=/l 22 Λ ,__2 2 2 V-NH
6 γο
Fremstillingen sker analogt med eksempel 106 med udgangspunkt i 15 1,46 g (5 mmol) 3-(4-bromphenyl)-3-(pyrid-2-yl)propylamin.
Udbytte 1,3 g (48%) ikke-krystallinsk, fast stof (skum).
C28H29BrN6° (545’5) MS (EAB-metode): m/z (rel. int. [«]) = 545 ([M+H]+, 8), 274 (36), 167 (16), 109 (40), 105 (100), 81 (11), 77 (23).
20 ^-NMR-data: δ = 1,96 (m) 2H, i (CDC13, TMS som 2,3 (br.) IH, intern standard) * 2,5 - 2,8 (m) 3H, 3,1 - 4,05 (m) 4H, 4,17 (dd) IH, ' 25 6,74 (s) IH, 6,9 - 7,7 (m) 11H, 8,12 (m) 2H, 8,57 (m) IH, ppm. j « i
s'. , DK 165367 B
*. a -135 EKSEMPEL 131.
N-[3 -(4-brompheny1)-3-(pyrid-2-yl)propylJ-Ν'-[3-(imidazol-4-yl)propyl]guanidin
Br-^^CH-CH2-CH2-NH-C-NH-CH2-CH2-CH2-^^H
NH
• U
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 109 ud fra 1,09 g (2 mmol) N-benzoyl-N‘-[3-(4-bromphenyl)-3-(pyrid-2-yl)propyl]-N"~ [3- (imidazol- r 5 4~yl)propyl]guanidin.
I Udbytte 0,98 g (89%) hygroskopisk, ikke-krystallinsk,fast stof.
C21H’58rN6 ' 3HC1 (550>8) Molmasse (MS): Beregnet: 440,13242. Fundet: r , . . 440,13283 MS: m/z (rel. int. [»]) = 440 (Μ., 1), 359 (7), 260 (36), 247 (100), 194 (70), 180 (29), 167 (61), 109 (18), 95 (43), 81 (32).
10 -Sl-NMR-data: 6 = 1,85 (m) 2H,.
(dg-EMSO, IMS som 2,40 (m) IH, intern standard) 2,55 (m) IH, 2,73 (t) 2H, 3,12 (dt) 2H, 15 3,20 (dt) 2H, 4,66 (t) IH, 7,45 - 7,8 (m) 8H, "2H udbyttelig med d2°, 7,85 - 8,1 (m) 3H, 2H udbyttelig med 20 020 , 8,28 (m) IH, 8,72 (d) IH, 9,05 (s) IH, j 14,4 (br.) IH, udbyttelig med D20, 25 EKSEMPEL 132. M,B (br.) IH. udbyttelig med Ο,Ο,ρρη.
j N-benzoyl-N1-[3-(4-fluorphenyl)-3-(pyrid-2-yl)propyl]-N"-[3-(imidazol-4-yl)propyl] i i guanidin
DK 165367B
136
Fremstilling af fortrinene: a) N-[3-cyan-3-(4-fl-uorphenyl)-3-(pyrid-2-yi)propyl]phthalimid j . i ! _ CN !
Fwi'CH2'CH2'Oij) 6" ^ 42,4 g (0,2 mol) (4-fluorphenyl)-(pyrid-2-yl)acetonitril opløses i 50 ml dimethyl formamid og dryppes i en med is afkølet suspension af 5 5,0 g natriumhydrid (anvendt som 60% dispersion i mineralolie) i 150 ml dimethylformamid. Derpå omrøres i 15 minutter ved stuetemperatur, og efter tilsætning af 53,4 g (0,21 mol) N-(2-bromethyl)-phthalimid opvarmes i 5 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling fortyndes med 500 ml ether, og den organiske fase vaskes neutral 10 med vand og inddampes efter tørring over natriumsulfat i vakuum.
Den olieagtige remanens krystalliserer ved tilsætning af methanol. Udbytte 48,5 g (63%), smeltepunkt 154°C (methanol).
C23H16FN3°2 (385,4) Beregnet: C 71,68 H 4,18 N 10,90
Fundet: C 71,59 H 3,87 N 11,07 15 IR (KBr): 2240, 1770, 1715, 1605, 1585, 1570 cm-1.
^H-NMR-data: δ = 2,9 (m) 2H, (CDC13, IMS som 3,88 (m) 2H, intern standard) 6,8 - 8,0 (m) 11H, 8,55 (m) IH, ppm.
b) 3-(4-fluorphenyl)-3-(pyrid-2-yl)propylamin C H-C H2-C H2- N H2 20 46,25 g (0,12 mol) N- [3 -cyan-3- (4-fluorphenyl)-3- (pyrid-2-yl)propyl]- phthalimid opvarmes i 100 ml 75% svovlsyre i 5 timer til 150°C. Efter afkøling hældes reaktionsblandingén på is, filtreres gennem en glasfritte, alkaliseres med natronlud og ekstraheres med ether. De forenede ekstrakter vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og
a- - DK 165367 B
137 inddampes i vakuum, og produktet isoleres ved destillation ved 150 -155°C/0,8 mm Hg.
Udbytte 19,1 g (69%) tyndtlagskromatografisk ren olie.
^14*15^2 (230,3) Molmasse (MS): Beregnet: 230,12193. Fundet: 230,12174.
5 MS: m/z (rel. int. [«]) = 230 (MT, 2), 229 (2), 212 (4), 200 (32), 187 (100).
t ^j-NMRrdata:· δ = 1,7 (br.) 2H, udbyttelig med D20, (CDC13, IMS som 2,17 (m) IH, intern standard) 2,38 (m) IH, I 2,64 (t) 2H, 10 4,17 (t) IH, 6,97 (dd) 2H, !·' .
7,09 (dd) IH, 7,14 (d) IH, 7,31 (dd) 2H, 15 7,56 (dd) IH, 8,56 (d) IH, ppm.
N-benzoyl-N1-[3-(4-fluorphenyl)-3-(pyrid-2-yl)propyl]-N"-[3-(imidazol-4-yl)propyl] guanidin f-^\ch-ch2-ch2-nh-c-nh-ch2-ch2-ch2-<^ '6 ""
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 106 med udgangspunkt i 20 1,15 g (5 mmol) 3-(4-fluorphenyl)-3-(pyrid-2-yl)propylamin.
Udbytte 1,4 g (58%) ikke-krystallinsk, fast stof (skum).
C28H29FN6° (484’6) MS (FAB-metode):. m/z (rel. int. [>]) = 485 ([m+H]+, 29), 214 (93), 186 (24), 109 (31), 105 (100), 77 (29).
25 'Si-KIMR-data:. δ = 1,97 (m) 2H, (CDCly IMS son 2,3 (br.) IH, intern standard) 2,5 - 2,8 (m) 3H,
DK 165367B
138 3,0 - 4,1 (m) 4H, 4.18 (dd) IH, 6,72 (s) IH, 6.8 - 7,8 (m) 11H, 5 · 8,12 (m) 2H, 8.56 (m) IH, ppm.
EKSEMPEL 133.
N-[3-(4-fluorphenyl)-3-(pyrid-2-yl)propyl]-N'-[3-(imidazol-4-yl)propyl]guanidil H-C H C H0: NH-C-N H-C H0-C H.-C H
Wi · 2 2 « 2 2 2Vnh
j^N NH
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 109 ud fra 0,97 g (2 mmol) 10 N-benzoyl-N'- [3- (4-fluorphenyl)-3- (pyrid-2-yl) propyl]-N"- [3- (imida-zol-4-yl) propyl] guanidin.
Udbytte 0,9 g (92%) hygroskopisk, ikke-krystallinsk, fast stof. C21H25FN6 * 3HC1 (489’9) MS (EAB-metode): m/z (ral. int. [»]) = 381 ([M+H]+, 100), 256 (40), 214 (86), 15 186 (20), 109 (44), 100 (28).
^NMR-data: δ s 1,83 (m) 2H, (dg-DMSO, IMS som 2,39 (m) IH, intern standard) 2,55 (m) IH, 20 2,71 (t) 2H, 3.09 (dt) 2H, 3,17 (dt) 2H, 4,68 (t) IH, 7.19 (dd) 2H, 25 7,49 (s) IH, 7.56 (m) 4H, 2H udbyttelig med DjO,
7,71 (m) IH, I
7,95 (m) 3H, 2H udbyttelig med ΙΧ,Ο, 8,29 (m) IH,
30 8,72 (m) IH
DK 165367 B
139 ί ί ^ 9.04 (s) IH, 14.4 (br.) IH, udbyttelig med D^O, 14,8 (br.) IH, udlyttelig med D20, 5 EKSEMPEL 134. PPm' N-[3-(imidazol-4-yl)propyl]—N1-[3-(pyrid-2-yl)-3-(2-thienyl)propylJguanidin Fremstilling af fortrinene: a) N-[3-cyan-3-(pyrid-2-yl)-3-(2-thienyl)propyl]phthalimid G 0
Fremstillingen sker analogt med eksempel 132 (fortrin a)) ud fra 10 20,0 g (0,1 mol) (pyrid-2-yl)-(2-thienyl)acetonitril.
Udbytte 12,3 g (33%), smeltepunkt 104°C (ethanol).
C21H15N3°2S (373>4) Beregnet: C 67,54 H 4,05 N 11,25
Fundet: C 67,27 H 3,87 N 11,18 IR (KBr): 2245, 1770, 1720, 1615, 1586, 1572 cm"1.
15 ^-NMR-data: δ = 2,95 (m) 2H, j (CDC13, TMS som 3,90 (t) 2H, intern standard) 6,8 - 7,4 (m) 4H, i 7,5 - '7,9 (m)·6H, i 8,57 (m) IH, ppm.
20 b) 3-(jjyrid-2-yl)-3-(2-thienyl)propylamin
C
(fJ)~C H-C H2-c H2-NH2 (sn / 140
DK 165367B
11,2 g (30 mmol) N- [3-cyan-3- (pyrid-2-yl)-3- (2-thienyl)propylIphthal-imid opvarmes med 30 g kaliumhydroxid i 100 ml butanol i 8 timer under tilbagesvaling. Derpå fortyndes med 300 ml ether, vaskes med vand, tørres over natriumsulfat, inddampes i vakuum og destilleres 5 véd 145 - 148°C/0,8. ' ,
Udbytte 3,8 q (58%) tyndlagskromatografisk ren olie.
C12H14N2S (218’3) Molmasse (MS): Beregnet: 218,08777. Fundet: 218,08779.
. MS: m/z (rel. int. [«]) = 218 (mT,20), 201 (14), 188 (100), 175 (69).
NMR-data. 5 = 1,6 (br.) 2H, udbyttelig ned DJD, 10 (CDCa3, IMS son 2,2 - 2,45 (m) 2H,
intern standard) 2 67 (t) 2H
4.48 (t) IH, 6,93 (m) 2H, 7,1 - 7,25 (m) 3H, 15 7,60 (m) IH, 8,57 (m) IH, ppm. · c) N-benzoyl-N'-[.3-(pyrid-2-yl)-3-(2-thienyl)propyl]thiourinstof γ, s 5y 2,18 g (10 mmol) 3-(pyrid-2-yl)-3-(2-thienyl)propylamin opvarmes med 1,63 g (10 mmol) benzoylisothiocyanat i en time i 100 ml chloro-20 form under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet af destilleres i vakuum, og remanensen krystalliseres fra ethanol Udbytte 3,43 g (90%), smeltepunkt 95°C.
C20H19N30S2 (381’5) Beregnet: C 62,96 H 5,02 N 11,01 25 Fundet: C 62,63 H 4,85 N 11,06 ^i-NMR-data: δ = 2,57 (m) IH, (CDC13, TMS son 2,71 (m) IH, intern standard) 3,73 (dt) 2H, 4.48 (t) IH, 6,9 - 7,05 (m) 2H, 30 7,1 - 7,3 (m) 3H,
s V V DK 165367 B
141 7,45 - 7,7 (m) 4H, 7,84 (m) 2H, I 8,61 (m) IH, 9,00 (s) IH, udbyttelig ned D20, 5 10,8 (br.) IH, udbyttelig med D^O, ppm.
d) N-[3(pyrid-2-yl)-3 -(2-thienyl)propyl] thiourinstof l' j (T^-CH-CH2-CH2-NH-C-NH2 I O .
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 124 (fortrin c)) ud fra 2,86 g (7,5 mmol) N-benzoyl-N1-[3-(pyrid-2-yl)-3- (2-thienyl5 propyl]-10 thiourinstof.
Udbytte 1,93 g (93%), smeltepunkt 138°C (ethanol).
C13H15N3S2 (277’4) Beregnet: C 56,29 H 5,45 N 15,15
Fundet: C 56,28 H 5,44 N 15,21 [ ^-EMR-data: 5 = 2,4 1H> 15 (CCC13, IMS som 2,55 (br*) 1H’ intern standard) 3,1 - 3,5 (m) 2H, 4,48 (m) IH, 6,8 - 7,5 (m) 8H, 3H udbyttelig med d2o, 7,65 (m) IH, 8,51 (m) IH, ppm.
e) S-methyl-N-[3-(pyrid-2-yl)-3-(2-thienyl)propyl]isothiouroniumjodid [fS-C H-C H2-C H2-NH - C-S C H3
NH-HI
DK 165367 B
142 1,39 g (5 mmol) N- [3- (pyrid—2-yl) -3- (2-thienyl)propyl] thiourinsto: omrøres med 0,4 ml methyljodid i 100 ml ethanol natten over ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum, og remanensen krystalliseres fra ethanol/ether.
5 Udbytte 1,78 g (85%), smeltepunkt 158°C.
C14H17N3S2 * HI (ή19>3) ' Beregnet: C 40,10 H 4,33 N 10,02
Fundet: C 40,17 H 4,31 N 10,05 NMR-data: ^ ~ 2» 25 - 2,7 (m) 2H, (dg-DMSO, IMS som ' 2’60 ^ 3H> ! 10 intern standard) ·-' . 3»2^ ^ 2H> ' 4,51 (t) IH, 6,95 - 7,05 (m) 2H, 7,2 - 7,5 (m) 3H, ! 7,78 (m) IH, 15 8,57 (m) IH, 9,1 (br.) 3H, udbyttelig med D20,ppm.
N-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N'-[3-(pyrid-2-yl )-3-( 2-thienyl) propyl] guanidin (rVcH-CH2-CH2-NH-C-NH-CH2-CH2-CH2-<^C:|
NH
U ' t *
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 105 ud fra 1,47 g (3,5 mmol) S-methyl-N-[3-(pyrid-2-yl)-3-(2-thienyl) propyl]isothio-20 uroniumjodid. S
Udbytte 0,89 g (51%) hygroskopisk, ikke-krystallinsk, fast stof.
C19H24N6S * HI ^A96,Z^ Molmasse (MS): Beregnet: 368,17832. Fundet: 368,1787.
MS (FAB-metode) :m/z (rel. int. [?ij) = 369 ([M+H]+, 100), 202 (97), 188 (10), 174 . (18), 109 (49), 100 (33), 78 (69).
25 i δ = 1,78 (m) 2H,
Ti-NMR-data: 2,23 (m) IH, (d,-CMSO, TMS som 6 - , 2,44 (m) IH, intern standard) 2,60 (t) 2H, '1*.
143
DK 165367 B
3,06 (br.) 2H, 3,16 (dt) 2H, 4,49 (t) IH, 6,9 - 7,05 (m) 2H, 5 7,16 (s) IH, - 7,28 (dd) IH, 7,3 - 7,55 (m) 6H, 4H udbyttelig med d2o, 7,77 (m) IH, 10 M3 (s) IH, 8,56 (m) IH, ppm.
I EKSEMPEL 135. K
i.
N-benzoyl-N'-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N"-[4-phenyl-4-(pyrid-2-yl )butyljguanidin ^3‘CH-CH2-CH2"CH2"NH"C'NH"CH2"CH2_CH2'4N^
λ—'1 ft —. V-NH
o i®
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 106 med udgangspunkt i 1,13 g (5 mmol) 4-phenyl-4-(pyrid-2-yl)butylamin.
15 Udbytte 1,2 q (50%) ikke-krystallinsk, fast stof (skum).
C29H32N6° (480,6) ' MS (EftB-metode): m/z (rel. int. [»]) = 481 ([M+H]+, 18), 210 (48), 168 (16), 210 (47), 109 (38), 105 (100), 77 (31).
i -Si-NMRrdata: δ = 1,64 (m) 2H, 20 (CDC13, IMS som 1,90 (m) 2H, intern standard) 2,17 (m) IH, 2,36 (m) IH, 2,66 (t) 2H, 3,1 - 3,8 (m) 4H, 25 4,11 (t) IH, 6,74 (s) IH, 7,0 - 7,65 (m) 12H, 8,17 (m) 2H, 8,54 (m) IH, ppm.
.-EKSEMPEL 136.
DK 165367 Bj 144 N-[3-( jmidazol-4-yl)propyl]-N'-[4-phenyl-4-(pyrid-2-yl)butyl]guanidin <^)-ch-ch2-ch2-ch2- nh-c-nh-ch2-ch2-ch2-<^:1 (Λ nh nh
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 109 ud fra 0,96 g ^ (2 mmol) N-benzoyl-N'-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N"-[4-pheny1-4-5 (pyrid-2-yl)butyl]guanidin.
C0-H_0N- · 3HC1 (485,9) Mslmasse (MS): Beregnet: 376,23754. Fundet: 37.6,23645.
[M-NH3]T: " 359,21099. " : 359,21030. - MS: m/z (rel. int. [«]) = 376 (Mt, 4), 359 (3), 295 (8), 210 (31), 196 (16), 182 (100), 168 (75), 109 (12), 95 (35), 81 (22).
* * . t
10 'St-NMR-data: δ = 1,41 (m) 2H, I
(d6-IMSO, IMS som i»83 ("0 2H> intern standard) 2,15 - 2,55 (m) 2H, 2,71 (t) 2H, 3,1 - 3,35 (m) 4H, 15 4,68 (0 IH, 7,15 - 7,7 (m) -8H, -2H udbyttelig med o2o, 7,81 (nt) IH, 7,93 (m) IH, udbyttelig med'D20, 20 8,01 (m) IH, udbyttelig med D20, 8,10 (m) IH, i v 8,43 (m) IH, 8,76 (m) IH, i 9,05 (s) IH, ! 25 14,4 (br.) IH, udbyttelig med D^O, 14,8 (br.) IH, udbyttelig med D20, ppm.
I DK 165367 B
' 145 EKSEMPEL 137.
N-[4-(4-fluorphenyl)-4-(pyrid-2-yl)butyl]-N'-[3-(imidazol-4-yl)propyl]gijanidin F*r7-CH-CH0-CH0-CH0-NH-C-NH-CH0-CH0rCH0-<(Ni:l
X 2 2 : mu 2 2 2 N^NH
i <0
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 109 ud fra 1,0 g (2 mmol) N-benzoyl-N'-[4-(4-fluorphenyl)-4-(pyrid-2-yl)butyl]-N"-[3-(imidazol-5 4-yl)propylIguanidin.
Udbytte 0,89 g (88%) hygroskopisk, ikke-krystallinsk,fast stof. C22H27FN6 ’ 3HC1 (503’9) ^i-NMR-data: 5 = M3 (m) 2H, (dg-DMSO, TMS som M3 (m) 2H, · 1 intern standard) 2,15 - 2,6 (m) 2H, i 2,72 (t) 2H, 3,1 - 3,4 (m) 4H, 4,68 (t) IH, 7,19 (dd) 2H, 15 7,4 - 7,65 (m) 5H, 2H udbyttelig med i d2°, I 7,7 - 8,15 (m) 4H, 2H udbyttelig med ! d20' I 8,36 (m) IH, 20 8,75 (m) IH, 9,05 (s) IH, 14,4 (br.) IH, udbyttelig med D20, 14,8 (br.) IH, udbyttelig med D^O, EKSEMPEL 138.
146
DK 165367B
1 2 3 N-benzoyl-Ν - [3- (4-imidazolyl) propyl ] -N - [2- (N-benzvl-N- (pyrid-2-yl) amino) ethyl ] -guanidin (οχ r1^)
N-CH2CH2l«-C-™CH2CH2CH2y-N
P* T
$ 1 2 3,48 g (10 mmol) N -benzoyl-N -[3-(4-imidazolyl)propyl]-0-phenyl-5 isourinstof og 2,27 g (10 mmol) N-benzyl-N-pyrid-2-yl-ethylendiamin koges i 50 ml ethanol i 20 timer. Efter inddampning i vakuum kromato-graferes råproduktet med eddikesyreester/ethanol <80:20) på kiselgel. Hovedfraktionen giver efter inddampning 3,51 g (73%) af et farveløst, fast stof.
10 ^8¾1^0 (481'60) i 1H-NMR-data: ^ = 1,90 (m) 2 H, (CD3OD, TMS som 2,67 (t) 2 H, intern standard) 3,23 (t) 2 H, 15 3,71 - 3,89 (m) 4 H, 4,57 (s) 2 H, 4,9 (bred) 3 H, udbyttelig med d2o, 6,43 - 7,57 (m) 13 H, 20 "7,96 - 8,21 (m) 3 H, ppm.
.| i V DK 165367 B
147 EKSEMPEL 139.
i . Nl-benzoyl-N2-[3-(lH-imidazol-4~yl)propyl]-N3-[2-[N-(4-chlorbenzyl)-N-(pyridin-2-yl)-anrino]ethyl]-guanidin a t®
K N^N-CH2CH2NH-C-NH-CH2CH2CH2-/r-N
.! Q .
(Ω) H
ci 1 2 1,74 g (5 mmol) N -benzoyl-N -[3-(lH-imidazol-4-yl)propyl]-0-phenyl-5 isourinstof og 1,31 g (5 mmol) N-(4-chlorbenzyl)-N-(pyridin-2-yl)-ethylendiamin koges i 30 ml ethanol i 24 timer under tilbagesvaling. Efter inddampning renses det opnåede råprodukt med eddikesyreester/ I- i ethanol (80:20) på kiselgel. Hovedfraktionen inddampes, og remanensen omkrystalliseres fra eddikesyreester/tert.-butylmethylether 10 (1:1). Der opnås 2,20 g (85%) af titelforbindelsen i form af farve- - I løse krystaller med smeltepunkt 166 - 167°C.
C28H30C1N70 (516,04) bi-NMR-data: (Γ = 1,70 - 2,03 (m) 2 H, (dg-EMSO, IMS som 2,59 (t) 2 H, jintern standard) 3,10 - 3,48 (m) 2 H, 3,48 - 3,83 (m) 4 H, 4,79 (s) 2 H, 6,51 - 6,87 (m) 3 H, 7,11 - 7,63 (m) 9 H, ·. 7,98 - 8,28 (m) 3 H, 10,0 (bred) 1 H, udbyttelig med ’ £>20, 10,3 (bred) 1 H, udfcyttelig med D20 ,’ppm.
i EKSEMPEL 140.
DK 165367B
148 ^-[3-(4-im1dazolyl)propyl]-N2_[2-(N-benzyl-N-(pyrid-2-yl)-amino)ethyl] guanidin-trihydrochlorid (P) 7
N XN-CH2CH2NH-C-NH-CH2CH2CH2-/—N
k Q
/-Λ X 3 HC1 j
\U/ H
J
Metode A: 5 2,41 g (5,0 mmol) N^-benzoyl-N^-[3-(4-imidazolyl)propyl]-N^-[2-(N- benzyl-(N-pyrid -2-yl)amino)ethyl]guanidin (eksempel 138) koges i 50 ml koncentreret saltsyre i 18 timer. Efter inddampning til det halve af det oprindelige volumen ekstraheres tre gange med 50 ml ether. Den vandige fase filtreres og inddampes, og remanensen optages to gange 10 i 20 ml ethanol og inddampes til tørhed. Omkrystallisation af remanensen fra isopropanol/ethanol giver 1,17 g (48%) af titelforbindelsen.
C21H30C13N7 (486,88) •^t-NMRrdata: <T'- 1,80 - 2,19 (m) 2 H, 15 (CD3OD, ΊΜ3 som 2,87 (t) 2 H, intern standard) 3,34 (t) 2 H, , 3,65 (m) 2 H, 3,78 (m) 2 H,.
4,16 (t) 2 H, , 20 4,9 (bred) 7 H, udbyttelig med D^O, 7,21 - 8,10 (m) 10 H, 9,00 (s) 1 H ppm.
ί! ' ϊ DK 165367 Β 149
Metode Β: a) Nl-benzoyl-N2-[2-(N-benzyl-N-(pyridin-2-yl )-amino)ethyl] - thiourinstof S0.
n-ch2ch2-nh-c-nh-c/o\ @-ch2 w 1 3,89 g (17 mmol) N-benzyl-N-(pyridin-2-yl)ethylendiamin og 2,79 g (17 mmol) benzoylisothiocyanat koges i 70 ml methylenchlorid i 2 5 timer under tilbagesvaling. Efter afdampning af opløsningsmidlet i vakuum krystalliseres remanensen med eddikesyrester. Der opnås 3,50 g (52%) farveløse krystaller med smeltepunkt 124,8 - 125,7°C.
c22H22N40S (390,51) ^i-NMR-data: £ = 3,86 (s, gjort bred) 4 H, 10 (dg-DMSO, TMS son 4,83 (s) 2 H, intern standard) 6,57 (dd) 1 H, '6,80 (d) 1 H, 7,28 (s) 5 H, 7,35 - 7,69 (m) 4 H, j5 7,85 - 8,06 (m) 2 H, _ 8,14 (dd) 1 H, 11,12 (bred) 1 H, udbyttelig med 020, . 11,29 (bred) 1 H, udbyttelg med 2 0 D20 ,ppm.
b) N-[2-( N-benzyl-N-(pyridin-2-yl )-amino)ethyij -S-methyl-i^tMouroniumjodid sch3-
|‘ch2CH2-NH-C=NH ^)“CH2 x HJ
DK 165367 B
150 1 2 3,40 g (8,7 mmol) N -benzoyl-N -[2-(N-benzyl-N-(pyridin-2-yl)amino)-ethyl]-thiourinstof og 2,41 g (17,4 mmol) kaliumcarbonat koges i 35 ml vand og 115 ml methanol i 40 minutter under tilbagesvaling. Efter inddampning i vakuum optages remanensen i 50 ml eddikesyre-5 ester og vaskes med 3. x 20 ml vand. Den organiske fase tørres over natriums.ulfat, filtreres og inddampes i vakuum. Den opnåede remanens optages i 110 ml ethanol og omrøres med 0,7 ml methyl jodid i 15 timer ved stuetemperatur. Efter afdampning af opløsningsmidlet i vakuum krystalliseres rémanensen med eddikesyreester. Der opnås 10 2,82 g (76%) af isothiouroniumjodidet i form af farveløse krystaller med smeltepunkt 152 - 152,8°C.
=16¾¾3 (428'34> ^H-NMR-data: tf * 2,67 (s) 3 H, ; (dc-DMS0, TMS som 3,40 - 3,99 (m) 4 H, 15 intern standard) 4,80 ($) 2 H, 6,52 - 6,83 (tn) 2.H, '7,05 - 7,68 (m) 6 H, 8,18 (dd) 1 H, 9>53 (bred)' 3 H, udbyttelig med D^O, 2 0 ppm.
Nl-[3-(lH-dmidazol-4-yl)propyl]-N2-[2-(N-benzyl-N-{pyridin-2-yl)-amino) ' ethyl]-guanidin t s 1,00 g (2,3 mmol) N-(2-(N-benzyl-N-(pyridin-2-yl) amino) ethyl]-S-methyl-isothiouroniumjodid og 0,28 g (2,3 mmol) 3-(lH-imidazol-4-yl)-25 propylamin koges i 20 ml pyridin i 3 timer under tilbagesvaling, j Efter afdampning af opløsningsmidlet i vakuum kromatograferes den opnåede remanens med eddikesyreester/methanol (1:1) (triethylamin) på aluminiumoxid. Hovedfraktionen giver efter inddampning 0,83 g (94%) af titelforbindelsen som farveløst, amorft, fast stof.
30 =21¾^ (377'49) ! i
|l DK 165367 B
151 ^ί-NMR-data: ^ = ^89 (^uin) 2 H* (CTLOD, HIS som 2»65 (fc) 2 H* intern standard) “ 3,88 (m) 6 H, 4,70 (s) 2 H, 5 4,80 (bred) 4 H, 6,56 - 6,78 (m) 2 H, 6,86 (s) 1 H, 7,14 - 7,64 (m) 6 H, 7,60 (s) 1 H, 10 8,13 (dd) 1 H ppm.
EKSEMPEL 141.
^ — p·»— —
Nl-[3-(lH-imidazol-4-yl)propyl]-N2-[2-[N-(4-chlorbenzyl )N-(pyridin-2-yl) -amino]ethyl]-guanidin
T
N-CH2CH2NH-C-NH-CH2CH2CH2-r-N
CH? I 3 φ - i ! Cl
Ud fra 1,00 g (2,2 mmol) N- [2- (N- (4-chlorbenzyl)-N- (pyridin-2-yl) -15 amino]ethyl]-S-methyl-isothiouroniumjodid og 0,30 g (2,4 mmol) 3-(lH-imidazol-4-yl)propylamin (analogt med eksempel 140, metode B) opnås 0,80 g (88%) af titelforbindelsen i form af et farveløst, amorft, fast stof.
t ! c21H26C1N7 (411,94) 20 = 1,75 - 2,21 (m) 2 H, (CD3OD, TMS som 2,70 (t) 2 H, intern standard) 3,16 - 3,93 (m) 6 H, i i DK 165367 ^ 152 4,70 (S) 2 H,
5>4 (krecj) 4 H
6,52 - 6,81 (m) 2 H, 6,91 (s) IH,.
5 7,14 - 7,63 (m) 5 H, 7,67 (s) 1 H, 8,20 (dd) 1 H, ppm.
EKSEMPEL 142.'· i
I
i . i
Nl-[3-(lH^imidazol-4-yl)propyl]_N2_[2-[N-(4-methoxybenzyl)-N-(pyndin-2- 1 10 yl)-amino]ethyl]-guanidin
(Ol NH
N^N-CH2CH2NH-C-NH-CH2CH2CH2-r—N
> O
0CH3
Titelforbindelsen opnås analogt med eksempel 140 ud fra 1,00 g (2,2 mmol) N- [2- [N- (4-methoxybenzyl) -N- (pyridin-2-y1)amino 1 ethyl]-S-methyl-isothiouroniumjodid og 0,30 g (2,4 mmol) 3-(lH-imidazol-4-yl)-propylamin. 0,39 g (44%) farveløst, amorft, fast stof.
15 C22H29N70 (407,52) ^-NMR-data: 1,93 (quin) 2 H, (CD30D, TMS som 2,69 (t) 2 H, intern standard) 3,13 - 3,91 (m) 6 H, 3,73 (s) 3 H, 20 4,62 (s) 2 H, 5,2 (bred) 4 H, 6,56 - 7,73 (m) 8 H, 7,64 (s) 1 H, 8,16 (s) 1 H ppm.
DK 165367B
I 153 '·l i EKSEMPEL 143.
i ! i ----------——
Nl-[3-(lH-imidazol-4~yl)propyl]-N2-[2-[N-(4-fluorbenzyl)-N-(pyridin-2-y1)-emino]ethyl]-guanidin i fol Γ
^N^N-CH2CH2NH-C-NH-CH2CH2CH2*t—N
h2 O
Φ i
i F
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 140 ud fra 2,00 g (4,48 iranol) N-[2-[N-(4-fluorbenzyl)-N-(pyridin-2-yl)amino]ethyl]-S-methyl-isothiouroniumjodid og 0,63 g (4,93 mmol) 3-(lH-imidazol-4-yl)propyl-amin i 40 ml pyridin. Efter rensning af råproduktet ved præparativ lagskromatografi og krystallisation fra methylenchlorid opnås 1,08 g (61%) af titelforbindelsen som et beigefarvet, fast stof. Smeltepunkt ) 60 - 63°C.
i i I C21H26FN7 (395,49) VNMR-data: (Γ = 1,91 (quin) 2 H, (CD3OD, ΊΜS som 2j68 {t) 2 H, intern standard) 3,12 - 3,58 (m) 4 H, 3,61 - 3,90 (m) 2 H, . 4,63 (s) 2 H, 4,7 (bred) 4 H, 6,58 - 7,65 (m) 8 H, 7,73 (s) 1 H, 8,16 (dd) 1 H pRm.
154' DK 165367 1, • - · y — EKSEMPEL 144.
NM2-[N-( B-brom-SHæthyl-pyridin-^-ylJ-benzylaminolethylj-^-CS-OH-iniidazoM-ylJpropyllguanidin-tri hydrochloric!
Br CH, 'ΤοΓ Γ
^^N-CH2CH2NH-C-NH-CH2CH2CH2-v7-“N
Q
é »
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 140.
5 0,82 g (71%) farveløst, meget hygroskopisk, fast stof.
C22H3lBrCl3N7 (579,80) -^-NMR-data: cT='l,80 - 2,18 (m) 2 H, (CD3OD, TMS scm 2,61 (s) 3 H, intern standard) 2,89 (t) 2 H, 10 3,34 (t)· 2 H, 3,60 (m) 2 H, 3.83 (m) 2 H, 4,15 (t) 2 H, 4,9 (bred) 7 H, 15 7,37 - 7,55 (m) 6 H, 8.84 (d) 1 H, 8,92 (d) 2 H ppm.
EKSEMPEL 145.
NI-[3- (imidazol-4-yl)propyl]-N2-[2~(diphenylamino)ethyl]-guanidin-20 trihydrochlorid 155
DK 165367B
Ί τ
N-CH2CH2NH-C-NH-CH2CH2CH2-r-N
i O
i '
i H
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 101.
C21H29C13N6 (471.9) •Si-NMR-data: <P = 1,81 - 2,20 (m) 2 H, -j (CD3ODf TMS son 2,90 (t) 2 H, I5 intern standard) 3,30 (t) 2 H, i 3,60 (m) 2 H, I 4,13 (t) 2 H, i 4,85 (bred) 7 H, i 7,2 - 7,9 (m) 11 H, jo 9,00 (s) 1 H ppm.
i i ! EKSEMPEL 146.
j Nl-[3-(im1dazol-4-yl)propyl]-N2-[2-N-(phenyl-N-(4-fluorphenyl)amino) ] ethyl]-guanidin-trihydrochlorid t
i N|i-CH2CH2NH-C-NH-CH2CH2CH2-^-N
! h
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 101.
5 C21H28C13FN6 (489,9) DK 165367 156 ^H-NMR-data: & = 1,80 - 2,19 (m) 2 H, (CD3OD, TM3 san 2,88 (t) 2 H, intern standard) 3,30 (t) 2 H, 3,5.8 (m) 2 H, 5 4,11 (t) 2 H, 4,85 (bred) 7 H, 7,30 - 7,9 (m) 10 H, 9.01 (s) 1 H ppm.
EKSEMPEL 147·.
10 Nl-[3-(i.midazol-4-yl)propyl]-N2-[2-(N-(2-pyridyl)-N-phenylamino)ethyl]-guanidin-trihydrochlorid
(§> NH
N-CH2CH2NH-C-NH-CH2CH2CH2y—N JL { \ x 3 HC1 @ 1
H
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 101.
C20H28C13N7 (472,9) ^[-NMR-clata: cT = 1,81 - 2,20 (m) 2 H, 15 (CT^OD, TMS scm 2,87 (t) 2 H, intern standard) 3,32 (t) 2 H, 3,60 (m) 2 H, 4,12 (t) 2 H, 4,90 (bred) 7 H, 20 7,24 - 8,15 (m) 10 H, 9.02 (s) 1 H ppm.
jv DK 165367 B
. I
• L· 157 i EKSEMPEL 148.
.1 * I '
Nl-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N2-[2-(N-(2-pyridyl)-N-(4-fluorphenyl)amino) 1 ethyl]-guanidin-trihydrochlorid ' Fvioi Γ
N-CH2CH2NH-C-NH-CH2CH2CH2-/--N
i ιοί1 V x3HC1
I H
Fremstillingen foregår analogt med eksempel 101.
5 c20H27Cl3FN7 (490,8) i cΓ = 1,80 - 2,18 (m) 2 H, TJ-NMR-data: , 2,90 (t) 2 H, (CD-OD, TMS son ' ; : 3 ' 3,32 (t) 2 H, intern standard) , v 3,61 (m) 2 H, 0 4,11 (t) 2 H, 4,86 (bred) 7 H, 7,15 - 8,20 (m) 9 H, 9,01 (s) 1 H ppm.
i

Claims (14)

1. Imidazolylalkylguanidinderivater, kendetegnet 5 ved den almene formel I ' /* N 1« R-NH NH- (CH-) —-i-N (I) // \\ H hvori R betegner gruppen 15 R3 yil Vi-M A 7x c (T 20 hvori Ri og R2' der kan være ens eller forskellige, hver betegner hydrogen, lineær Ci~C3-a1kyl eller og R2 sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, danner en 5- til 10-leddet, nitrogenholdig, alicyklisk, heterocyklisk ring, R3 be-25 tegner et hydrogenatom, et halogenatom eller en lavere alkoxy- ' gruppe, A betegner gruppen -0-(CH2)k“» -0-CH2CH(OH)CH2-/ -0-CH2CH(CH3)-CH2-, -CH2-0-CH2CH(0H)-CH2 eller -0-CH2-CH(0H)-CH0H-CH2“f hvori k har værdien 3 eller 4, 30 eller R betegner gruppen * eller R hvor R4 betegner et hydrogenatom, et fortrinsvis i parastil-ling til A bundet halogenatom, en lavere alkoxy- eller lavere 35 DK 165367 B ! j I alkylgruppe, og A har den ovenfor angivne betydning, i · •.'l L · I Ί R5 /V. ! eller R betegner gruppen g 5 g I R6 '* hvori r5 og R®, der kan være ens eller forskellige, hver betegner et hydrogenatom, et halogenatom eller en lineær, lavere .... i ) alkyl- eller lineær lavere alkoxygruppe, B kan være bundet i stilling 2, 3 eller 4 i pyridi nr i ngen og betegner gruppen -y-(CH2)i~ eller -(CH2)m, hvor 1 har værdien 2, 3 eller 4, og Y m har værdien 3, 4 eller 5, og Y betegner et hydrogenatom el-» ler en lineær Cj-Cø-alkylgruppe i ; h-<° i eller R betegner gruppen nJf \ hvori R7 betegner gruppen (r1r2)N-CH2_, (H2N)2C=N-, H j /—N ! eller i \=N- H hvori R1 og R2 har den ovenfor angivne betydning, D betegner gruppen CH2-S-(CH2)n- eller (-CH2)o-' hvor n har værdien 2 eller 3, og o har værdien 2, 3 eller 4, . "j eller R betegner gruppen R"-A'-B'-, hvori R" betegner en eventuelt med lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen eller CF3 substitueret phenyl- eller naphthyl gruppe, A' betegner en enkeltbinding DK 165367 eller betegner gruppen ~cHh\3/> eller et “ med en benzyl gruppe substitueret1- nitrogenatom, B' betegner gruppen -CH(Y)-S-(CH2)m·-, -CH2-S-CH2-CH(Y)-CH2-, -CH2-S-(CH(Y)-CH2-„
2 P / V 20. ii \\ R* r H hvori R, p og R* har de ovenfor angivne betydninger til en 25 forbindelse med den almene formel (I), eller r (b2) hydrolyserer en forbindelse med den almene formel VI 30 ? R-NH-C-NH-(CH2)o-t-N (VI) 35 “ hvori R, p og R' har de ovenfor angivne betydninger, ved hjælp af en syre til en forbindelse med den almene formel I, eller ! DK 165367 B i : ! 167 ; (b3) omsætter en forbindelse med den almene formel VII ' NH % . R-NH-C-S-CH3 " (VII) 5 . hvori R har den ovenfor angivne betydning, med en forbindelse med den ovenfor anførte almene formel III, hvori R' og p har de ovenfor angivne betydninger, til en forbindelse med den al-; mene formel I, eller 10 (b4) omsætter en forbindelse med den almene formel VIII NH N-p- (CH-) -NH-C-SCHn .s /ΛΓ p t H hvori R' og p har de ovenfor angivne betydninger, med en for-20 bindelse med den ovenfor anførte almene formel V, hvori R nar den ovenfor angivne betydning, til en forbindelse med den almene formel I, og at man eventuelt omdanner de under a) og b) opnåede forbin-25 delser på i og for sig kendt måde til deres fysiologisk acceptable salte.
2. Imidazolylalkylguanidinderivater ifølge krav 1, k e n d e -tegnet ved, at R betegner gruppen hvori
3. Imidazolylalkylguanidinderivater ifølge krav 1, kende tegnet ved, at R betegner gruppen ©*· *“ 10 hvor A har den i krav 1 angivne betydning, X og R' hver betegner et hydrogenatom, og p har værdien 3.
3. R1 R2NCH2 A- r! og R2 sammen med nitrogenatomet danner en pyrrolidin- eller ev ) DK 165367 B pipar i di nr ing , R^ betegner et hydrogenatom, A betegner gruppen -0-(CH2)k~' -0-CH2CH(0H)CH2- eller -0-CH2CH(CH3)CH2-, X og R' hver betegner et hydrogenatom, og k og p hver har værdien 3.
4, X og R' hver betegner et hydrogenatom, og p har værdien 3.
4. Imidazolylalkylguanidinderivater ifølge krav 1, kende tegnet ved, at R betegner gruppen R5 & hvor R5 betegner et i 5-stillingen af pyridinringen bundet halogenatom eller hydrogenatom, R6 betegner et i 3-stillingen af pyridinringen bundet hydrogenatom eller en methyl- eller meth- 25 oxygruppe, B kan være bundet i stilling 2, 3 eller 4 i pyri- i di nr i ngen og betegner gruppen -N-(CH2)3- eller -(CH2)3_4-, X CH3 i og R' hver betegner et hydrogenatom, og p har værdien 3. ! i 30! 5. Imidazolylalkylguanidinderivater ifølge krav 1, kende- ! tegnet ved, at R betegner gruppen ¥ h__o- 35 /— *' 1' jj O a-s·1 H DK 165367 B hvori D betegner gruppen -CH2S-(CH2)2~ eller -((^2)3» R' betegner et hydrogenatom, og p har værdien 3. i i
5 -CH2-S-CH2-CH(Y)-, -(CH2)n"'' -(CH2)-CH(Y)-, -(CH2)n»-eH(Y)-, -0-(CH2)2-, -CH2)2-0-(CH2)o·-' -CH2-0-CH2-CH(Y)-CH2-, -0-CH2-CH(Y)-, -0-CH(Y)-CH2-, -s-(ch2)q- , -S-CH2-CH(Y)-, -S-CH(Y)-CH2- eller -S-CH2-CH(Y)-CH2, hvor Y betegner et hydrogenatom eller en lineær Ci-Ca-alkylgruppe, m* og o’ har 10 værdien 2 eller 3, n” og q har værdien 2, 3, 4 eller 5, eller R betegner gruppen hvor R"‘ betegner thie nyl (som eventuelt er substitueret med piperidinomethyl) , py-ridyl, quinolyl eller benzimidazolyl, A" betegner en enkelt-^ binding eller gruppen -CHR2 eller et - med en eventuelt med lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen eller CF3 substitueret, pyridyl- eller benzylgruppe substitueret - nitrogenatom, R2 betegner thienyl eller en eventuelt med lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen eller CF3 substitueret phenylgruppe, B" beteg- O A ner gruppen -CH(Y)-S-(CH2)m»-» -CH2-S-CH2-CH(Y)-CH2-, -CH2-S-CH(Y)-CH2-, -(CH2)n«-CH(Y)-, -CH2-S-CH2-CH(Y)-, -(CH2)n"“# -O (CH2) n«»~ , -S-CH2-CH(Y)-, -S-CH (Y)-CH2-, -S-(CH2)q- eller -S-CH2-CH(Y)-CH2-, hvor Y betegner et hydror-genatom eller en lineær Ci-C3-alkyl gruppe, m' har værdien 2 ^ eller 3, og n" og q har værdien 2, 3, 4 eller 5, X betegner et hydrogenatom eller en benzoyl gruppe, p har værdien 2 eller 3, og R' betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe, samt hydrater og fysiologisk acceptable salte deraf. 30
6. Imidazolylalkylguanidinderivater ifølge krav 1, k e n d e -j 5 tegnet ved, at R bete'gner gruppen R'^A'-B'-, hvor R" be-j tegner en eventuelt med lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen eller CF3 substitueret phenyIgruppe, A' betegner et med en benzylgruppe substitueret nitrogenatom, B' betegner gruppen -(CH2)n"-' hvor n" har værdien 2 eller 3, X og R' hver beteg-10 ner et hydrogenatom, og p har værdien 3.
7. Imidazolylalkylguanidinderivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R betegner gruppen R'^A'-B'-, hvor R" betegner en eventuelt med lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen 15 eller CF3 substitueret phenylgruppe, A' betegner gruppen rO
20 B' betegner gruppen -(CH2)n"~* hvor n” har værdien 2, 3 eller
8. Imidazolylalkylguanidinderivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R betegner gruppen R”1-A'^B”-, hvor R"' 25 er pyridyl, A" betegner en enkeltbinding i stilling 2, 3 eller 4. pyridinringen, B” betegner gruppen -CH2“S-(CH2)m,“ eller -CH2-S-CH2-CH(Y)-CH2-, hvor m' og Y har de ovenfor angivne betydninger, og X og R' hver betegner et hydrogenatom, og p har værdien 3. 30
9. Imidazolylalkylguanidinderivater ifølge krav ^kendetegnet ved, at R betegner gruppen R"'-A"-B"-, hvor R"' betegner en pyridinring, A" betegner gruppen -CHR2', hvor R2 er som defineret i krav 1, B" betegner gruppen -(CH2)n"“» hvor 35 n" har den i krav 1 angivne betydning, X og R' hver betegner et hydrogenatom, og p har værdien 3. ?l DK 165367 B j
10 R"' betegner en pyridinring, A” betegner et - med en eventuelt med lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen eller CF3 substitueret pyridyl- eller benzylgruppe - substitueret nitrogenatom, B” betegner gruppen -(CH2)n""* hvor n" har den i krav 1 angivne betydning, X og R' hver betegner et hydrogenatom, og p har 15 værdien 3.
10. Imidazolylalkylguanidinderivater ifølge krav 1, ken detegnet ved, at R betegner gruppen R"’, hvor i '1 R"' betegner en pyridinring, A" betegner en enkeltbinding i < I stilling 3 eller 4 i pyridinringen, B" betegner gruppen sj -(CH2)n"“f hvor n" har den i krav 1 angivne betydning, X og R' I hver betegner et hydrogenatom, og p har værdien 3.
11. Imidazolylalkylguanidinderivater ifølge krav 1, ken detegnet ved, at R betegner gruppen R"'-A"-B"-, hvor
12. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at j den er valgt blandt
20 N-[2-[(N-5-methyl-pyridin~2-yl)methylamino]propyl]-N,-[3-(lH- imidazol-4-yl)propyl]guanidin og de fysiologisk acceptable salte deraf, I N-[4-(5-brom-3-methyl-pyrid-2-yl)butyl]-N'-[3-(lH-imidazol-4- 25j yl)-propyl]guanidin og de fysiologisk acceptable salte deraf, N-[4-(3-pyridyl)butyl]-N'-[3-(lH-imidazol-4-yl)propyl]guanidin i og de fysiologisk acceptable salte deraf, . 1 ) 30] N-[2-i(2-dimethylaminomethyl-5-methyl-imidazol-4-yl)methyl- thio]-ethyl]-N'-[3-(imidazol-4-yl)propyl]guanidin og de fysiologisk acceptable salte deraf, N-t3-{imidazol-4-yl)propyl]-N,-(3,3-diphenylpropyl)guanidin og 35 de fysiologisk acceptable salte deraf, N-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N'-[2-[(l-phenylethyl)thio]ethyl]-guanidin og de fysiologisk acceptable salte deraf, DK 165367 B N-[3-(imidazol-4-yl)propyl)-N'-[2-[(pyrid-3-yl)methylthio]-ethyl]guanidin og de fysiologisk acceptable salte deraf, N-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N’-[2-(2-theny1thio)ethyl]guanidi n 5 og de fysiologisk acceptable salte deraf, N-[3-(imidazol-4-yl)propyl]-N'-[l-methyl-2-[(pyrid-2-yl)meth-ylthio]ethyl]guanidin og de fysiologisk acceptable salte deraf, 10 N-[3-(imidazol-4-yl) propyl]-N'-[3-pheny1-3-(pyrid-2-yl)pro-pyl]guanidin og de fysiologisk acceptable salte deraf, N-[3-(4-chlorphenyl)-3-(pyrid-2-yl) propyl]-N'-[3-(imidazol-4-15 yl)propy1]guanidin og de fysiologisk acceptable salte deraf, N-[3-(4-bromphenyl)-3-(pyrid-2-yl)propyl]-N,-t3-(imida2ol-4-y1)propyl]guanidin og de fysiologisk acceptable salte deraf og j
20 N—[3—(4 — fluorphenyl)-3-(pyrid-2-yl)propyl]-N'-[3-(imidazol-4- yl)propyl]guanidin og de fysiologisk acceptable salte deraf.
13. Fremgangsmåde til fremstilling af imidazolylalkylguanidin-derivater med den almene formel i 25 /X N II .c, R-NiT HH-«3,1-7-S 11' 30. s// \\ H hvori R, x, R1 og p er som defineret i krav 1, samt hydrater 35 og fysiologisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at man ii h DK 165367 B a) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori R, A, B, p og R' er som defineret i krav 1, og X betegner en benzoyl gruppe, 5 (aj) omsætter en forbindelse med den almene formel II ” Jr\ hh"c'0_\O/ 15| hvor R har den ovenfor angivne betydning, med en forbindelse med den almene formel III «32>ρ-ΜΗ2 ' N ~~Λ (IH) i . ^ N ^ R' f H ! hvori R' og p har de ovenfor angivne betydninger, til en for-28 bindelse med den almene formel I, eller (a2) omsætter en forbindelse med den almene formel IV 30 /KO) 1 H DK 165367j B hvori R' og p har de ovenfor angivne betydninger, med en forbindelse med den almene formel V R-NH2 (V) ' 5 hvori R har den ove'nfor angivne betydning, til en forbindelse med den almene formel I, eller b) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, 10 hvori R, A, B, p og R' er som defineret ovenfor, og X betegner et hydrogenatom, (t>X) hydrolyserer en forbindelse med den almene formel la 15 i_( R-NH-C — NH— (CH.) --m‘ (la)
14. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge krav 1 - 12 og mindst én inert, farma-30 ceutisk acceptabel bærer eller ét inert, farmaceutisk accepta- . belt fortyndingsmiddel. \ 35
DK538885A 1985-04-02 1985-11-21 Imidazolylalkylguanidinderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt laegemidler indeholdende disse forbindelser DK165367C (da)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3512084 1985-04-02
DE19853512084 DE3512084A1 (de) 1985-04-02 1985-04-02 Guanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE19853528214 DE3528214A1 (de) 1985-08-06 1985-08-06 Arylalkylguanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE19853528215 DE3528215A1 (de) 1985-08-06 1985-08-06 Heteroarylalkylguanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3528215 1985-08-06
DE3528214 1985-08-06

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK538885D0 DK538885D0 (da) 1985-11-21
DK538885A DK538885A (da) 1986-10-03
DK165367B true DK165367B (da) 1992-11-16
DK165367C DK165367C (da) 1993-04-05

Family

ID=27192965

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK538885A DK165367C (da) 1985-04-02 1985-11-21 Imidazolylalkylguanidinderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt laegemidler indeholdende disse forbindelser

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5021431A (da)
EP (1) EP0199845B1 (da)
KR (1) KR930011491B1 (da)
AU (1) AU589586B2 (da)
CA (1) CA1266657A (da)
DE (1) DE3579000D1 (da)
DK (1) DK165367C (da)
ES (4) ES8802042A1 (da)
GR (1) GR852852B (da)
HU (1) HU198024B (da)
IE (1) IE58777B1 (da)
PT (1) PT81605B (da)
YU (2) YU45929B (da)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3631334A1 (de) * 1986-09-15 1988-03-17 Heumann Pharma Gmbh & Co Neue imidazolylguanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3726381A1 (de) * 1987-08-07 1989-02-16 Heumann Pharma Gmbh & Co Guanidincarbonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
ATE120461T1 (de) * 1990-01-15 1995-04-15 Heumann Pharma Gmbh & Co Imidazolylpropylguanidinderivat, verfahren zu seiner herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel.
DE59006842D1 (de) * 1990-03-30 1994-09-22 Heumann Pharma Gmbh & Co Verwendung von Guanidinderivaten zur Herstellung eines Arzneimittels mit NPY-antagonistischer Wirkung.
ES2108107T3 (es) * 1991-02-27 1997-12-16 Seed Capital Investments Derivados de imidazol que tienen actividad antagonista en el receptor h3 de histamina.
DE4119696A1 (de) * 1991-06-14 1992-12-17 Edmund Dr Neugebauer Verwendung von guanidinderivaten zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung des sepsis-syndroms, des sepsis-like syndroms und des septischen schocks
FR2686084B1 (fr) * 1992-01-10 1995-12-22 Bioprojet Soc Civ Nouveaux derives de l'imidazole, leur preparation et leurs applications therapeutiques.
USRE37303E1 (en) * 1992-01-10 2001-07-31 Institut National Del La Sante Et De La Recherche Medicale Imidazole compounds and their therapeutic applications
EP0861075A1 (en) * 1995-11-13 1998-09-02 Albany Medical College Analgesic compounds and uses thereof
WO1997043278A1 (en) * 1996-05-14 1997-11-20 Novo Nordisk A/S Somatostatin agonists and antagonists
US6127343A (en) * 1996-05-14 2000-10-03 Novo Nordisk A/S Somatostatin agonists and antagonists
JP2001502712A (ja) * 1996-10-31 2001-02-27 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 束縛されたソマトスタチン・アゴニスト及びアンタゴニスト
DE19755016A1 (de) 1997-12-11 1999-06-17 Bayer Ag Substituierte 2,4-Diamino-1,3,5-triazine
GB9803536D0 (en) 1998-02-19 1998-04-15 Black James Foundation Histamine H,receptor ligands
US6232316B1 (en) 1998-06-16 2001-05-15 Targacept, Inc. Methods for treatment of CNS disorders

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4048319A (en) * 1969-10-29 1977-09-13 Smith Kline & French Laboratories Limited Method of inhibiting histamine activity with quanidine compounds
BE758146A (fr) * 1969-10-29 1971-04-28 Smith Kline French Lab Derives de l'amidine
GB1431589A (en) 1973-07-13 1976-04-07 Smith Kline French Lab Ureas, thioureas and guanidines n,n-disubstituted by heterocyclo- alkylene and/or heterocycloalkylenethioalkylene groups
US4070472A (en) * 1974-02-07 1978-01-24 Smith Kline & French Laboratories Limited Guanidino, thioureido, isothioureido and nitrovinylamino derivatives of pyridine
US4107319A (en) * 1974-03-12 1978-08-15 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmacologically active compounds
IL49528A (en) * 1975-05-21 1980-11-30 Smith Kline French Lab Imidazolyl(or thiazolyl)methylthio(or butyl)guanidine or thiourea derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
GB1602458A (en) * 1977-05-05 1981-11-11 Smith Kline French Lab Bisamidines as histamine h2-antagonists
DK221081A (da) * 1980-05-31 1981-12-01 Smith Kline French Lab Fremgangsmaade til fremstilling af heterocyklylalkylanidiner mellemprodukter til anvendelse ved denne fremgangsmaade og en fremgangsmaade til fremstilling af disse mellemprodukter
DE3631334A1 (de) * 1986-09-15 1988-03-17 Heumann Pharma Gmbh & Co Neue imidazolylguanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
YU210187A (en) 1988-10-31
ES8801819A1 (es) 1988-03-01
DK165367C (da) 1993-04-05
ES8802042A1 (es) 1988-04-01
US5021431A (en) 1991-06-04
YU207285A (en) 1988-06-30
PT81605A (de) 1986-01-01
PT81605B (pt) 1987-10-20
YU45469B (en) 1992-05-28
AU589586B2 (en) 1989-10-19
KR930011491B1 (ko) 1993-12-08
DE3579000D1 (de) 1990-09-06
ES557691A0 (es) 1988-03-01
ES8801820A1 (es) 1988-03-01
ES557692A0 (es) 1988-03-01
HUT41392A (en) 1987-04-28
ES557693A0 (es) 1988-03-01
CA1266657A (en) 1990-03-13
KR860008147A (ko) 1986-11-12
GR852852B (da) 1986-08-11
ES550875A0 (es) 1988-04-01
DK538885A (da) 1986-10-03
AU5182886A (en) 1986-10-09
ES8801821A1 (es) 1988-03-01
IE853319L (en) 1986-10-02
EP0199845B1 (de) 1990-08-01
IE58777B1 (en) 1993-11-17
DK538885D0 (da) 1985-11-21
YU45929B (sh) 1992-09-07
HU198024B (en) 1989-07-28
EP0199845A1 (de) 1986-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK165367B (da) Imidazolylalkylguanidinderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt laegemidler indeholdende disse forbindelser
HU207514B (en) Process for producing 4-piperidiyl-amine derivatives containing 5-membered heterocyclic group on the amine-nitrogen and pharmaceutical compositions containing them
CS256380B2 (en) Method of n-heterocyclyl-4-piperidinamines preparation
CZ74592A3 (en) Cyclic derivatives of urea, process for preparing thereof and pharmaceutical preparations in which said derivatives are comprised
HU207945B (en) Process for producing neuropeptide-y-antagonisticpharmaceutical compositions containing imidazolyl-alkyl-guanidine derivative
CS199255B2 (en) Method of preparing pharmacologically active compounds
EP0112704B1 (en) Pyridine derivatives
AU709611B2 (en) Histamine h3 receptor ligands
IE59278B1 (en) New imidazolylguanidine derivatives, processes for their preparation and medicaments containing these components
CZ288524B6 (cs) Thiopyridylové sloučeniny pro potírání bakterií Helicobacter
AU604223B2 (en) Omega-(hetero) alkyl) benz (cd) - indole-2-amines
EP1318996B1 (en) Substituted imidazoles as dual histamine h1 and h3 agonists or antagonists
CZ280569B6 (cs) 4-Substituované dihydropyrido/4,3-d/pyrimidiny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují
EP1019050B1 (en) Use of somatostatin agonists and antagonists for treating diseases related to the eye
US7582660B2 (en) 2-thio-substituted imidazole derivatives and their use in pharmaceutics
US6528522B2 (en) Substituted imidazoles as dual histamine H1 and H3 agonists or antagonists
US6159941A (en) Use of somatostatin agonists and antagonists for treating diseases related to the eye
GB2038825A (en) Heterocyclic compounds substituted by heterocyclyl-alkylthia groups
JPS61236771A (ja) イミダゾリルアルキルグアニジン誘導体、その製法およびこれらの化合物を含有する医薬製剤
CA1304086C (en) Guanidine carboxylic acid esters, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds
CS250229B2 (en) Method of 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazole derivatives&#39; production
US5171746A (en) Thiazole and imidazole derivatives and antiulcer composition containing same
KR930011526B1 (ko) 이미다졸릴 알킬 구아니딘 유도체의 제조방법
JPS63101380A (ja) 新規な２−メルカプトベンズイミダゾ−ル誘導体、それらの製造法およびそれらを有効成分として含有する抗潰瘍剤
NZ206853A (en) Pyridine-pyrimidinone derivatives and pharmaceutical compositions thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed