HU198024B - Process for production of new derivatives of imidasolil-alkyl-guanidin and medical preparatives containing these substances - Google Patents

Process for production of new derivatives of imidasolil-alkyl-guanidin and medical preparatives containing these substances Download PDF

Info

Publication number
HU198024B
HU198024B HU854424A HU442485A HU198024B HU 198024 B HU198024 B HU 198024B HU 854424 A HU854424 A HU 854424A HU 442485 A HU442485 A HU 442485A HU 198024 B HU198024 B HU 198024B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
propyl
hydrogen
defined above
Prior art date
Application number
HU854424A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT41392A (en
Inventor
Armin Baschauer
Walter Schunack
Helmut Schickaneder
Siguard Elz
Istvan Szelenyi
Gerd Baumann
Kurt Ahrens
Original Assignee
Heumann Pharma Gmbh & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19853512084 external-priority patent/DE3512084A1/de
Priority claimed from DE19853528214 external-priority patent/DE3528214A1/de
Priority claimed from DE19853528215 external-priority patent/DE3528215A1/de
Application filed by Heumann Pharma Gmbh & Co filed Critical Heumann Pharma Gmbh & Co
Publication of HUT41392A publication Critical patent/HUT41392A/hu
Publication of HU198024B publication Critical patent/HU198024B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új imidazolil-alkil-guanidin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek agonista hatásúak hisztamin-Hj receptorokra és Hj-antagonista receptoraktivitással is rendelkeznek. É tulajdonságaik alapján alkalmasak szívmegbetegedések, a hipertónia bizonyos formáinak, valamint érrendszeri elzáródással kapcsolatos megbetegedések kezelésére.
A hisztamin, amely specifikus H2-receptor stimulátor, Hj-agonista hatásánál fogva negatív, sokszor végzetes hatást fejt ki bronchospasmus vagy anafilaktikus sokk formájában, így a hisztamin a fenti betegségek kezelésére nem jöhet számításba.
A fentiek alapján találmányunk célja, hogy a hisztamin említett hátrányos tulajdonságait kompenzáljuk, és ily módon jobb, szelektívebb hatású H2-agonistát biztosítsunk, amellyel, a Hj-agonista hatású komponens révén esetlegesen meglevő káros mellékhatások csökkenthetők a Hí agonista által.
A fenti célkitűzést a találmány szerinti eljárással előállított új vegyületekkel érhetjük el.
A találmány szerinti eljárással (1) általános képletű ímidazolil-alkil-guanidin-származékokat és sóikat állítjuk elő. Az (1) általános képletben
R jelentése (a) általános képletű csoport, — a képletben
Rl és R2 jelentése együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal pirrolidino-, piperidino- vagy herametilénimino-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
A jelentése -Ο-(ϋΗ2)ν-, -O-CH2-CH(OH)CH2-O-CH2CH(CH3)-CH2- vagy -CH2-O-CH,-CH(OH> -CH2- csoport és k jelentése 3 vagy 4, továbbá
R jelentése lehet még (b) vagy (c) általános képletű csoport, amelyekben
R4 jelentése hidrogénatom, az A csoporthoz előnyösen parahelyzetben kapcsolódó halogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, és
A jelentése a fenti, továbbá
R jelentése lehet még (d) általános képletű csoport — a képletben
R5 és R6 jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkilvagy rövidszénláncú alkoxicsoport,
B jelentése a piridilcsoport 2, 3 vagy 4-es helyzetében -N-(CH2 )i - vagy -(CH2 )m- csoport, ahol
Y jelentése 2,3 vagy 4 és mjelentése 3,4 vagy 5 és
Y jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, továbbá
R jelentése lehet még (e) általános képletű csoport — a képletben
R7 jelentése (R‘R2 )N-CH2(NH2t2C=N-, (f) vagy (g) általános képletű csoport, amely képletekben
R* ά R2 jelentése a fenti,
D jelentése -C^-S-fCHa),,- vagy -(CH2)O-, amelyekben n értéke 2 vagy 3 és o értéke 2,3 vagy 4 továbbá
R jelentése lehet még (h) általános képletű csoport
- a képletben
R’ jelentése hidrogénatom, egyenesláncú 1—4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-cso· port,
E jelentése -CH2-S-<JH-(CH2 )„-, vagy Y
-CHa-S-CCHajn, -t^H-csoport, a képletben Y n' jelentése 1,2 vagy 3 és
Y jelentése a fenti, azzal a feltétellel, hogy E jelentése nem lehet -CH2-S-CH2-CH2-csoport, ha ív jelentése metil-csoport,
R jelentése lehet még (i) általános képletű csoport — a képletben
Z jelentése hidrogénatom vagy egyenesláncú 1—4 szénatomos alkilcsoport és E jelentése a fenti, vagy
R jelentése lehet még R -A’-B’- csoport, - ahol
R” jelentése szubsztituálatlan vagy egyaránt halogénatommal, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen szubsztituált fenil- vagy naftil cső port,
A’ jelentése vegyértékkötés vagy -CR1 ’ CR2’vagy adott esetben egy halogénatommal szubsztituált fenil- vagy egy benzilcsoporttal szubsztituált nitrogénatom, ahol
R3, jelentése hidrogénatom, vegy metil csoport,
R2’ jelentése adott esetben egy halogénatommal vagy egy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenil- vagy piridilcsoport,
B jelentése -CH(Y)-S(CH2 )m-, -CH2-S-CH2CH(Y>CH2-, -CH2 S-CH(Y>CH2-, ch2-s-ch2CH(Y>, <CH2V -, -{CH2)-CH(Y)-, -CH2)p”-CH(Y>, 0-(01,),-, -CH,-O-(CH2V , -CH,-O-CH2-CH(Y> CH,-, -O-CH,-CH(Y)-, -O-CH(Y)-CH,>, -S<CH,)q-, S-CH,-CH(Y)-, -S-CH(Y>CH2- vagy -S-CH, -CH(Y)CH,-csoport, amely képletekben Y jelentése hidrogénatom vagy egyenesláncú 1—4 szénatomos alkilcsoport, m’ és o’jelentése 2 vagy 3, n” és q jelentése 2,3,4 vagy 5, vagy
R jelentése lehet még R -A”-B”-csoport, amely képletben
R.’” jelentése szubsztituálatlan vagy halogénatommal, 1-3 szénatomos alkil- vagy R1 R2N-CH2-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált piridil-, tioenil-, kinolil- vagy benzimidazolil-csoport,
A” jelentése vegyértékkötés vagy -CR1 ’R2 ’ csoport, vagy adott esetben egyaránt halogénatommal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen szubsztituált fenil- vagy benzilcsoporttal egyszeresen szubsztituált nitrogénatom, a képletben
R* J jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R1 jelentése adott esetben egyaránt halogénatommal egyszeresen szbusztituált fenilcsoport vagy tioenil-csoport
B” jelentése -CH(Y>S(CH2)m,-, -CH,-S-CH,-CH(Y>CH,-, -CH,-S-CH(Y)-CH,-, <ciu„, -ch,> -CH(Y)-, -CH,-S-CH,-CH(Y>, --(CH, )n„-CH(Y)-O(CH,),-, -CH,-O-(CH,)o-, -CH,-O-CH,-CH(Y)-CH,-, -O-CH,-CH(Y)-, -G CHtYVCH,-, -S-CH,-(CH(Y)-, -s-CH(Y>CHj-, -S%CHí)n- vagy -S-CH,-CH,-CH( Y) -CH2-csoport, amely képletben
Y jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, m’ és o értéke 2 vagy 3, n” és q értéke
2,3,4 vagy 5, X jelentése hidrogénatom vagy benz-2oilcsoport, p értéke 2 vagy 3, és R’jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
Az (1) általános képletű vegyületeknél a rövidszénláncú alkil- vagy alkoxicsoport megnevezés 1-3 szénatomos csoportokat jelöl.
Az (1) általános képletű vegyületeknél ha R jelentése (a) képletű csoport, abban R* és R2 jelentése a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal pirrolidin-, pipcridin- vagy homopiperidin-gyűrű. R3 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy halogénatom orto-, méta- vagy para-, előnyösen orto-helyzetben az (R* R2)N-CH2-csoporthoz viszonyítva. R3 jelentése lehet továbbá rövidszéláncú alkoxicsoport, így például metoxi-, etoxi- vagy propoxi-, előnyösen metoxicsoport, orto-, méta-, para-, előnyösen para-helyzetben az (R1 R2)N-CH2-csoporthoz viszonyítva. A jelentése -O(CH2V, -OCH2CH(OH)€H2-, -O-CH2-CH(CH3)-CH2-, -CÍT2-O-CH2-CH(OII)-CH2- csoport, ahol k értéke 3 vagy 4, előnyösen 3, X jelentése benzoil-csoport vagy hidrogénatom, előnyösen hidrogénatom. R' jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, előnyösen hidrogénatom.
Az (1) általános képletű vegyületekben R jelentése lehet továbbá (b) vagy (c) általános képletű csoport. A képletekben R4 jelentése hidrogénatom vagy az A csoporthoz előnyösen para-helyzetben kapcsolódó halogénatom, így például fluor-, klór- vagy brómatom, előnyösen klóratom, továbbá rövidszénláncú alkoxicsoport, így például metoxi-vagy etoxicsoport, valamint rövidszénláncú alkilcsoport, így például metil- vagy etilcsoporl. R4 jelentése legelőnyösebben hidrogénatom. A jelentése a fenti, előnyösen -O-(Cll2).i- vagy -O-CH2CH(OH)CII2- csoport. X jelentése a fenti, előnyösen hidrogénatom, p jelentése a fenti, előnyösen 3 és R-jelentése előnyösen hidrogénatom.
Az (1) általános képletű vegyületekben R lehet továbbá (d) képletű csoport, amelyben Rs és R6 lehet azonosan vagy különbözően hidrogénatom vagy halogénatotn, így például fluor-, klór- vagy brómatom, előnyösen brómatom, amelyek előnyösen a piridingyűrű 3-as és/vagy 5-ös helyzetében kapcsolódnak. Ha Rfc jelentése hidrogénatom, Rs jelentése előnyösen halogénatom, így például fluor-, klór- vagy brómatom, előnyösen brómatom. A halogénatom előnyösen a píridingyűrű 3-as vagy 5-ős, különösen az 5-ös helyzetében kapcsolódik. Rs és R* jelentése lehet továbbá rövidszénláncú alkil- vagy alkoxicsoport, előnyösen a píridingyűrű 3-as vagy 5-ös helyzetében kapcsolódó metil- vagy metoxiesoport. Ha R5 jelentése hidrogénatom, R’ jelentése előnyösen a piridingyűrű 3-as vagy 5-ös helyzetében kapcsolódó metilvagy metoxiesoport.
A píridingyűrű 7, 3 vagy 4-es helyzetében kapcsolódó B jelentése -f»l-(CH2)i vagy -(CH2)m- csoport,
Y ahol Y jelentése hidrogénatom vagy egyenesláncú, rövidszénláncú alkil-, előnyösen metil-, etil- vagy n-propil- vagy izo-propil-csoport. 1 jelentése 2, 3 vagy 4, előnyösen 2 vagy 3, és m értéke 3, 4 vagy 5, előnyösen 4. X jelentése előnyösen hidrogénatom, p értéke 2 vagy 3, előnyösen 3. R’jelentése előnyösen hidrogénatom.
Az (1) általános képletű vegyületekben R jelentése lehet továbbá (e) képletű csoport, amelyben R7 jelentése (R’R^N-CHj- csoport, amelyben R1 és R1 jelentése a fenti. R7 jelentése lehet továbbá (Nll/jjC* «Ν- csoport is, valamint (Qvagy (g) képletű csoport ts 0 jelentése -CH2 -S-(Cll2)n- vagy -(CH2)0-, ahol n értéke 2 vagy 3,előnyösen 2,o értéke 2, 3 vagy 4.
Az (1) általános képletű vegyületekben R jelenthet továbbá (h) képletű csoportot is, amely képletben R9 jelentése hidrogénatom, rövidszéláncú alkilcsoport, így például metil- vagy etil-, előnyösen metilcsoport vagy rövidszéláncú alkil-tio-csoport, Így például inetil-tio-csoport. Ha R9 jelentése metilcsoport, E jelentése előnyösen -CH2-S-(CH2)j,-csoport, amelyben n értéke 3. F. jelentése lehet még -Olj-S4J1H-CH2- vagy -CH2-S-CH2-(/H- csoport, ahol Y jeY Y lentése rövidszéláncú alkilcsoport, így például rnetilvagy etilcsoport, előnyösen metilcsoport.
Az, (1) általános képletű vegyületekben Rjelentése lehet (i) általános képletű csoport, amelyben Z jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú lineáris alkilcsoport, előnyösen metilcsoport. E jelentése a fenti, előnyösen -Cll2-S-(CH2)2 - csoport. X és R' jelentése előnyösen hidrogénatom, p jelentése a fenti, előnyösen 3.
Az (I) általános képletű vegyületekben Rjelentése lehet továbbá még R-A’-B'- csoport, amelyben R” jelentése a fentiek szerint szubsztituált vagy szubsztitu Katlan fenilcsoport vagy a fentiek szerint szubsztituált vagy szubsztituálatlan naftilcsoport. lla R” jelentése szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport, az előnyösen (j) vagy (k) általános képletű csoport, amelyben R10 jelentése előnyösen méta- vagy para-helyzetbe t az. A’ csoporthoz kapcsolódó halogénatom, így pé’dául fluor-, klór-, jód- vagy brómatom, előnyösen fluor- vagy klóratom, különösen előnyösen fluoratom, lineáris, 1-3 szénatomos alkil-, előnyösen metil- vagy etilcsoport, lineáris 1-3 szénatomos alkoxi-, előnyösen metoxi csoport. A' jelentése vegyértékkötés, -CR1‘R2’- csoport vagy adott esetben a fertiek szerint szubsztituált fenil-vagy benzil cső porttal szubsztituált nitrogénatoin. A benzilcsoport a méta- vagy para-helyzetben, előnyösen a para-helyzetben halogénatommal, előnyösen fluoratonunal s^ubsztituált lehet.
R1' jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, mig R2 ’ jelentése a fentiek szerint szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil- vagy szubsztituálatlan piridil-csopott, és a szubsztituensek jelentése előnyösen halogénatom, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatem, előnyösen fluor- vagy klóratom, vagy lineáris
1-3 szénatomos alkil-, így például metil-, vagy etilcscport.
B’ jelentése -CH(Y)-S-(CH2) CH2-S-CH2-CI1(Y)-CH2-, -CH2-S-CH(Y)CH2-, (CH2)-CII(Y)-, -CH2-S-CH2-CH(Y)-, <CH2)n”-, {CHjV’-CIKY)-, -O-(CH2)2-, -CH2-O-(CH2)o -, -CH2-O-Cfl2-CH(Y> -CHj-, -O-CH2-CH(Y)-, -0-CH(Y>CH2-. -S<CH2V, -S-CH2-CH(Y)-, -S-CH(Y>CH2 vagy -S-CH2-CH(y5-CI12 - csoport.
Az említett csoportokban Y jelentése hidrogénatom vagy a fentiek szerinti definiált 1—4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, m’ és o’ értéke 2 vagy 3, n” és q értéke 2, 3,4 vagy 5.
X jelentése hidrogénatom vagy benzoilcsoport, p értéke 2 vagy 3 és R’ jelentése hidrogénatom vagy me-Besöpört.
-3198.024
Az (1) általános képletű vegyűletekben R jelentése lehet továbbá még R'-A-B”, ahol R’” jelentése a fentiek szerint szubsztituált vagy szubsztituálatlan piridil-, tiofenil-, benzimidazolil- vagy kinolil-csoport. Ha R’” szubsztituált heteroaril-csoportot iclent, azokat az (1) vagy (m) általános képlettel írhatjuk le, amely képletekben R11 és R12 jelentése előnyösen egymástól függetlenül halogénatom, előnyösen fluor- vagy klóratom, 1 -3 szénatomos lineáris alkilcsoport, így például metil-, etil- vagy propilcsoport, előnyösen metilcsoport, A”jelentése vegyértékkötés, -CR1 'R2’-csoport vagy adott esetben a fentiek szerint szubsztituált fenil- vagy benzilcsoporttal szubsztituált nitrogénatom. A fenil- vagy benzilcsoport adott esetben méta- vagy para-helyzetben, előnyösen para-helyzetben halogénatommal, előnyösen fluorvagy klóratommal lehet szubsztituálva. R’'jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, míg R2’jelentése egy halogénatommal szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-vagy tiofenil-csoport.
B’’ jelentése -CH(Y)-S-(CH2) -CH2-S-CH2 -CH(Y)-CHj -, CH2 -S-CH(Y)-CH2 -, -(CH2 -CH(Y)-, -CH2-S-CH2-CH(Y>, <CH2) -O(CH2)2-, -ch2-o<CH2)o-, -CH2-O-CH2-CH(Y>CH2 , -O-CH2 CH(Y) , -O-CH-(Y)-CH2-, -(CHj)n-CH(Y)-, -S-CH2-CH(Y)-, -S-CH2-CH(Y)-, -S-CH(Y)-CH2-, -S<CH2)ü- vagy -S-fCfUji-CHCYj-CHj-csoport, amelyekben τ jelentése hidrogénatom, vagy 1-3 szénatomos lineáris alkilcsoport, ni és o értéke 2 vagy 3 és n és q jelentése egyaránt 2, 3,4 vagy 5,
X jelentése hidrogénatom vagy benzoilcsoport, míg p értéke 2 vagy 3 és
R'jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
R’’’ előnyös jelentése (n) képletű csoport, amelyben R” és R12 jelentése a fenti. Ebben az esetben A” jelentése előnyösen -CR1 R2 ' csoport, ahol R1 ’ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, előnyösen hidrogénatom. R2’jelentése fenilcsoport, amely adott esetben a 4-es helyzetben halogénatommal szubsztituálva van. Ebben az esetben A” jelentése lehet még előnyösen fenil- vagy benzil-csoporttal szubsztituált nitrogénatom. B” jelentése ha A' jelentése -CR’R2csoport, előnyösen -<CH2)2-’-, -O-(CH2)3- vagy -S-CH2CH2-, még előnyösebben (CH2)„csoport, ahol n értéke a fenti, előnyösen 2 vagy 3. B” jelentése lehet még továbbá, ha A” jelentése fenil- vagy benzilcsoporttal szubsztituált nitrogénatom, (CH2)„”- csoport, ahol n” értéke előnyösen 2 vagy
3. R es X jelentése előnyösen hidrogénatom, p értéke előnyösen 3.
A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületekben R’ jelentése lehet előnyösen még (o) általános képletű csoport, amelyben R12 jelentése hidrogénatom, halogénatom, előnyösen klóratom, 1-3 szénatomos lineáris alkilcsoport, előnyösen metilcsoport vagy (CH3)2-NCH2 -, így pl. (p) képletű csoport, továbbá A’’jelentése a fenti, előnyösen vegyértékkötés a 2-es helyzetben. B” jelentése ebben az esetben -CH2 -S CH2 -CH2-, -CH2 -S CH2 -CH(CH3)-CHj-, CH2-S-CH(CH3)-CH2- vagy -CH2-S-CH2-CH(CH3)-csoport, előnyösen -CH2-S-CHj CH2-csoport. X és R'jelentése a fenti, előnyösen hidrogénatom és p értéke előnyösen 3.
A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületekben R’” előnyös jelentése továbbá (r) és (s) képletű csoport, amely képletekben R13 jelentése azonos
R11 előző jelentéseivel, továbbá A” jelentése előnyösen vegyértékkötés, B” jelentése a fenti, előnyösen -CHj-S-CH2CH2-, X és R’ jelentése hidrogénatom és p jelentése 3.
A találmány szerinti (1) általános képletű vegyü1 letek magukban foglalják az optikai izomerieiket is.
A találmány szerinti eljárásnál az (1) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, p és R jelentése a fenti és X jelentése benzoilcsoport, a) egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben R jelentése a fenti - egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R’ és p jelentése a fenti — reagáltatunk, vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R' és p jelentése a fenti - egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben R jelentése a fenti - reagáltatunk, és bármely fenti eljárással kapott (1) általános képletű vegyületet kívánt esetben hidrolizálunk olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése hidrogénatom, __ vagy °lyan (I) általános képletű vegyületek előállífására, amelyek képletében R, p és R’ jelentése a fenti és X jelentése hidrogénatom, c) cgy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R, p és R' jelentése a fenti - savas közegben hidToliz.álunk, vagy
d) egy (Vll) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése a fenti - egy (111) általános képletű vegyülettel - a képletben R’ és p jelentése a fenti — 'eagáltatunk, és bármely, a fenti a)—d) eljárás szerint nyert (l) általános képletű vegyületet kívánt esetben fiziológiásán elfogadható sóvá alakítjuk.
Λ fenti reakcióknál a reagenseket előnyösen ekvimoláris mennyiségben, poláris oldószer jelenlétében, fgy például alkoholok, mint például metanol, etanol vagy izopropanol, előnyösen etanol, továbbá aoetonitril, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, piridin, előnyösen acetonitril vagy piridin jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy az alkalmazott oldószer visszafolyatási hőmérsékletén végezzük. 1
Az irodalomból már ismert kiindulási anyagok előállítása például a következő publikációkban van ismertetve: Arzneim. Forsch.: 35, (1985), 1025, 004139, 0112707 és 0115132. számú európai közzétételi iratok.
Az irodalomból nem ismert kiindulási vegyületek előállítását a kiviteli példáknál ismertetjük.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket szokásos módszerek szerint választjuk el, így pél5Q díul kromatográfiás úton vagy átkristályosítással.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket ismert eljárások szerint fiziológiásán elfogadható sóikká alakíthatjuk át.
A találmány oltalmi körébe tartoznak az (1) általános képletű vegyületek optikai izomerjei és hid55 rátjai, valamint ezen vegyületek fiziológiásán elfogadható sói, így például ásványi savakkal, például sósavval, bróm- vagy jódhidrogénsawal, foszforsavval, m.’tafoszforsawal, salétromsavval, kénsavval, továbbá szsrves savakkal, így például hangyasavval, ecetsavval, propionsavval, fenü-ecetsawal, borkősawal, dtrom60 savval, fumársavval, metánszulfonsavval, embonsawal
-4képzett sók.
A találmány szerinti elja'rással előállított vegyületeket hatóanyagként alkalmazhatjuk gyógyszerkészítményekben, amelyeket ismert eljárások szerint gyógyszerészeti hordozóanyagokkal és hígítóanyagokkal állítunk elő. E gyógyszerkészítmények egyaránt alkalmazhatók a humán- és állatgyógyászatban.
A gyógyszerkészítmények lehetnek orális, bukkális, helyi, parenterális vagy rektális adagolásra alkalmas készítmények.
Az. orális készítmények lehetnek tabletták, kapszulák, porok, oldatok, szirupok vagy szuszpenziók, amelyeket ismert módon alkalmas hígítószerek alkalmazásával állítunk elő.
A bukkális készítmények lehetnek tabletták vagy egyéb porkészítmények, amelyeket szintén ismert eljárások szerint állítunk elő.
A parenterális készítmények lehetnek bolus-injekciókészitmények vagy infúzió céljára kialakított készítmények és előállíthatok egységdózisok vagy ennél nagyobb adagokat magukban foglaló kiszerelés formájában is, amely utóbbiak még konzerválószereket is tartalmazhatnak.
A gyógyszerkészítmények lehetnek szuszpenziók, oldatok vagy emulziók, olajos vagy vizes hordozóanyagokkal előállítva, amelyek még további segédanyagként szuszpendáló-, stabilizáló- és/vagy diszpergálószereket is tartalmazhatnak.
A hatóanyagot porkészítmény formájában úgy is alkalmazhatjuk, hogy azt felhasználás előtt alkalmas higítóanyaggal, például steril, nem lázkeltő vízzel keverjük el.
A rektális készítmények lehetnek kúpok vagy beöntésre alkalmas készítmények, amelyet szintén ismert módon alkalmas hordozóanyagokkal, például kakaóvajjal vagy glicerinnel elkeverve állítunk elő,
A helyi alkalmazásra alkalmas készítmények lehetnek krémek, kenőcsök, gélek, lemosószerek, púderek vagy spray-k, amelyeket ismert módon állítunk elő.
Orális készítmények esetében az alkalmas adag 5 mg-1 g hatóanyag naponta, a beteg állapotától függően. Egyes esetekben azonban a betegtől, annak a gyógyszertől való érzékenységének, az adagolás módjának, idejének és időtartamának függvényében a fenti mennyiségtől el is lehet térni, tehát annál nagyobb vagy kisebb adag is alkalmazható.
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületeknek eddig még nem tapasztalt újszerű gyógyászati hatása van.
A találmány szerinti új vegyületek Hí-antagonísta és Hí-agonista hatást egyaránt mutatnak.
A fenti gyógy hat ásókat ismert eljárások segítségével mutattuk ki: Hí -antagonista hatás a pA2 -érték meghatározásával (Arunlakshana, 0. és Schild, ΗΌ. /1959/, Somé quantitative uses of drug antagonists, Br. J. Pharmacol. Chemother., 14, 48-58) és a H2 -agonista hatás meghatározása a pD2-hatás kimutatásával (Van Rossum, J. M. /1963/, Cumulative dose-response curves 11. Technique fór making of dose response in isolated organs and the evaluatlon of drug parameters, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 143, 299-307).
A kapott eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze. A farmakológiai adagokat tengeri malacok izolált szívpitvarán (átrium) és ileumán mértük.
Farmakológiai adatok
Példa szerinti PD vegyület PD2-érték (átrium) pA2 -érték (ileum)
10. 6,05 6,95
12. 6,70 6,25
17. 5,92 8,49
51. 7,17 5,50
60. 6,54 5.64
78. 7,17 7,20
105. 7,29 5,91
121. 7,29 5,70
127. 7,40 7,28
1. példa
a) N-Benzoil-difenil-imido-karbonát (la) képletű vegyület) g (104 mmól) benzoil-izodanid-dikloridot és 20,5 g (218 mmól) fenolt etil-acetátban oldunk és hűtés mellett hozzácsepegtetünk 45 ml piridint. Ezután 30 perc elteltével a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot benzollal elkeverjük, és a kiváló piridinium-kloridot leszűtjük. A benzolt ezután vákuumban eltávolítjuk, amikoris barnás színű olaj marad vissza, amelyet hűtőszekrényben kikristályosítunk. A kapott kristályos anyagot szobahőmérsékleten éterrel többször elkeverjük, és a minden esetben visszamaradó oldhatatlan maradékot leszűrjük, majd az éter extraktumokat egyesítjük, vákuumban betöményítjük, és hűtőszekrényben kikristályosítjuk. Ily módon 23,7 g (72%) terméket nyerünk színtelen kristályos anyag formájában, amelynek olvadáspontja, éterből való átkristályosítás után 108 °C.
ÍR (KBr): 1710 (C=O), 1645 cm1.
Elemanalízis a C20HlsNO3 képletű vegyületre: számított: C: 75,70, H: 4,76, N: 4,41%, mért: C: 75,72, H: 4,70, N: 4,47%.
MS: m/z (rel.int. /%/= 224 (/M-93f, 24), 105 (/C6H5COf, 100),94 (/C6HsOHr,9),77’(/C6H5/+, 83).
1 H-NMR adatok: (CDC13 TMS belső standardként): 5= 7,2-7,55 (m) 13 H, 7,93 (m), 2H ppm.
b) N-benzoil-O-fenil-N’-[3-(3-piperidino-metiI-fenoxij-propilj-izokarbamld (1 b) képletű vegyület
2,48 g (10 mmól) 3-(3-piperidino-metil-fenoxi)· -propil-amint és 3,17 g (10 mmól) N-benzoil-difenil•imido karbonátot 20 ml éterben 1 órán át szobahőmérsékleten keverünk, majd a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot metanolban oldjuk, és csepegtetve addig adunk hozzá vizet, amíg megzavarosodik. Ezután a reakdóelegyet hűtőszekrényben kristályosítva 4,4 g (93%) N-benzoil-O-fenil-N’-[3-{3-píperidino-tnetil-fenoxi)-propil]-izokarbamid válik ki színtelen kristályos anyag formájában, op.: 67 °C.
Elemanalizis a C29H33N3O3 képletű vegyületre: számított: C: 73,86, H: 7,05, N: 8,91%, mért: C: 73,82, H: 7,15, N: 8,89%.
-5MS: m/z (rel. int.í%/Y. 471 (M\ 7), 388 (/M-93f, 35), 105 (JC6HSCO/ ,100), 94 (/<Ζ6Η5ΟΗΓ, 45), 84 (/CsH,0N/\ 40), 77 (/C6H5/\ 55).
ÍR (KBr): 1640 (C^cní1.
* H-NMR adatok (CDC13, TMS belső standardként): δ= 1,2-1,8 (ni), 6H, 2,20 (m), 2H, 2,37 (m) 4H, 3,40 (s) 2H, 3,78 (dt) 2H, 4,13 (t) 2H, 6,60-7,55 (ni) 12H, 7,87 (m) 2H, 10,25 (t, széles), IH P2O-val cserélhető, ppm.
C) N-benzoil-N’-[2-(iinidazoI4-il)-etiI]-N”-[3-{3-piperidino-metil-fenoxi)-propil]-guanidín (le) képletű vegyület
0,92 g (5 mmól) hisztamin-dihidrokloridból 10 mmól nátrium-etiláttal 100 ml etanol jelenlétében a bázist felszabadítjuk, a kiváló nátrium-kloridot leszűrjük, a szűrletet körülbelül 20 ml mennyiségre betöményítjük, maid hozzáadunk 2,36 g (5 mmól) N-benzoil-O-fenil-N -(3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propilj-izokarbamidot és 1 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, majd vákuumban betöményítjük, és a visszamaradó anyagot meleg acetonitrilben oldjuk. Lehűtés után 1,2 g (49%) N-benzoil-N’-[2-(imidazol4-il)-etil]-N”-(3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propilj-guanidin válik ki kristályos anyag formájában, op.; 136 °C.
Amennyiben az etanol helyett piridint, acetonitrilt vagy terc-butanolt alkalmazunk reakcióközegként, azonos reakcióidővel azonos kitermelést érhetünk el.
Elemanalízis a C2gH36N6O2 képletű vegyületre: számított: C: 68,83, H: 7,43, N: 17,20%, mért: C. 69,07, H: 7,61, N: 17,29%.
MS: m/z (rel. int»): 488 (M+, 11), 105 (100, 95 (33), 84 (57), 77 (75).
1 H-NMR-adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): 5= 1,15-1,85 (m) 6H, 2,00 (m) 2H, 2,28 (m) 4H, 2,77 (t) 2H, 3,32 (s) 2H, 3,0-3,8 (m) 4H, 4,00 (t) 2H, 6,55-7,55 (m) 9H, 8,02 (m) 2H, ppm.
2. példa
N-Benzoil-N’-[2-(5-metil-i midazol 4 il)-e tilj-N”-[3-(3-pÍperidino-metil-fenoxi)-propil]-guanidin /(2) képletű vegyület/ mmól 5-metil-hisztamint - amelyet 0,99 g dihidrokloridjából 10 mmól nátrium-e til áttal etanol jelenlétében állítottunk elő - 2,36 g (5 mmól) N-benzoil-0-fenil-N’-[3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propil]-Izokarbamiddal |(1 b) vegyület/ 20 ml acetonitril jelenlétében visszafolyatás mellett 1 órán át melegítünk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban betöményitjük, és a terméket preparatív rétegkromatográfiával (Kieselgel 60 PF254 gipsztartalmú, futtatószer: etil-acetát/metanol, ammónia, 90+10) elválasztjuk. Az eluátumokat vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot kevés acetonitrilben oldjuk, és etil-acetátot adunk hozzá. Hűtőszekrényben (-20 °C) 0,25 g (10%) N-benzoil-N’-[2-(S-metiI-imidazol4-il)-etiI]-N”-[3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propil]-guanidin kristályosodik ki.
Elemanalizis a C2 9 H3 g Ne O2 képletű vegyületre: számított: C: 69,29, H: 7,62, N: 16,72%, mért: C: 69,07, H: 7,77, N: 16,61%.
MS: m/z (rel. int. /%/): 502 (M+, 1), 109 (6), 105 (8). 95 (25), 84 (42), 77 (7), 44 (100).
‘H-NMR adatok (dg-DMSO, TMS belső standardként): δ= 1,15-1,7 (m) 6H, 2,00 (m) 2H, 2,10 (s) 3H, 2,27 (m) 4H, 2,70 (t) 2H, 3,33 (s) 2H, 3,0-3,8 (ni) 4H, 4,00 (t) 2H, 6,55-7,6 (m) 8H, 8,02 (m) 2H, ppm.
3. példa
N-Benzoil-N’-[3-(imidazol441)-propilj-N”-[3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propil]-buanidin /(3) képletű vegyület/
0,99 g (5 mmól) 3-(lmidazol4-il)-propil-amin-<lihidrokloridból 10 mmól nátrium-etil áttal etanol jelenlétében a bázist felszabadítjuk, a kiváló nátrium-klondot szűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük és piridinben oldjuk. Ezután hozzáadunk 2,36 g (5 mmól) N-benzoiI-Ő-fenil-N'-[3-(3-piperidíno-metil-fenoxi)-propil]-izokarbamidot /(lb) vegyület/ és a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután vákuumban betöményítjük, és a terméket a 2. példában leírtak szerint preparatív rétegkromatográfiával elválasztjuk. Ezután az eluátumot vákuumban betöményítjük, forró acetonitrilben oldjuk, és hagyjuk kristályosodni. A termék 1,4 g (56%) színtelen kristályos anyag, op.: 115 °C.
Elemanalizis a C29H3eN6O2 képletű vegyületre:
szánútott: C: 69,29, H: 7,62, N: 16,72%, mért: C: 69,47, H: 7,72, N: 16,76%.
MS: m/z (rel. int. /%/): 502 (M\ 24), 109 (50), 105 (100),84(25), 77 (39).
ÍR (KBr): 1600 (C=O) cní1.
1 H-NMR adatok (d6-DMS0, TMS belső standardként): δ= 1,15-2,4 (m) 24H, 2,58 (t) 2H, 3,32 (s) 2H, 2,75-3,8 (m) 4H, 4,03 (t) 2H, 6,55-7,55 (m) 9H, 8,06 (m) 2H, ppm.
4. példa
N-[3-(lmidazol4-il)-propil]-N'-[3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propil]-guanidin
1(4) képletű vegyület/ trikloridja
0,90 g (1,79 mmól) N-benzoil-N’-[3-(imidazol4-il) propil]-N',-[3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propil]· -guanidint (3. példa) 7 óra és 45 percen át 20%-os sósavval visszafolyatás mellett melegítünk, majd a reakcióelegyet lehűtjük, a kiváló benzoesavat leszűrjük, a szűrletet háromszor éterrel extraháljuk és a vizes fázist vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 0,8 g (88%) habszerű terméket nyerünk.
C22H34N6O x 3 HQ (507,9)
MS: m/z (rel. int. /%/): 398 (M+, 3), 109 (39), 95 (50), 84 (67).
1 H-NMR adatok (d6 -DMSO, TMS belső standardként): δ= 1,3-2,3 (m) 8H, 2,4-3,65 (m) 12H, 4,08 (t) 2H, 4,18 (s) 2H, 6,8-7,5 (m) 5H, 7,6 (s, széles) 2H, D2 O-val cserélhető, 7,75-8,25 (m) 2H, DaO-val cserélhető, 8,93 (d) IH, ppm.
5. példa
N-[2-(IMidazol4-il)-etil]-N’-[3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propil]-guanidin /(5) képletű vegyület/ sói
1,4 g (3,4 mmól) N-ciano-N’-[2-(imidazol4-tl)-6e til 3-(3-pi pe ridino-me ti! -fenoxi)-propil]-guanidint (Arzneiin. Forsz. 35, 1025, 1985) 50 ml koncentrált sósavval 4 órán út visszafolyatás mellett melegítünk, majd a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. a visszamaradó amyagot háromszor vízmentes acetonnal elkeverjük, az extraktumokat egyesítjük, vákuumban betöményítjük, amikoris 1,5 g (89%) erősen higroszkópos trihidrokloridot nyerünk, amely 100 °C hőmérsékleten szilárdul. A tripikrát 95 100 C hőmérsékleten szilárdul.
Elemanalízis a C21 H32N6 0 x 3 C6N3O7 (1071,8) képletű vegyületre:
számított: C: 43,70, H: 3,86, N: 19,60%, mért: C: 43,65, H: 3,71, N: 19,43%.
C2 i H32N60 x 3 HCl (493,9).
MS: m/z (rel. int. /%/): 384 (M+, 40), 302 (82), 107(100),95 (21), 84 (98).
1 H-NMR adatok (d6-DMSO, H D csere CF3COOD-vel; TMS belső standardként): δ- 1,2-2,4 (m) 8H, 2,6-3,9 (m) 10H, 4,13 (t) 2H, 4,27 (s) 2H, 6,85-7,7 (m) 5H, 9,00 (d) 1H, ppm.
6. példa
N-BenzoiI-N'-[2-hidroxi-3-(3-pipcridino-metil-fenoxi)-propilJ-N‘'-[3-(imidazol4-il)-propilJ-guanidin /(6a) képletű vegyület/
A eljárás
1,32 g (5 mmól) 2-hidroxi-3-(3-piperidmo-metil-fenoxi)-propil-amint 1,59 g (5 mmól) N-benzoil-difenil-irnido-karbonáttal 30 ml acetonitril jelenlétében 40 percen át szobahőmérsékleten keverünk, majd hozzáadunk 0,63 g (5 mmól) 3-(lmidazo!-4-il)-propiI-amint és a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, majd a terméket preparatív rétegkromatográfiával (Kieselgcl 60 PF254 gipsztartalmú, futtatószer: kloroform/metanol, ammónia, 94*6) elválasztjuk. Az eluátum betöményítése után a terméket etil-acetátból kikristályosítjuk, amikoris 0,62 g (24%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op.: 75-77 rfC.
Elemanalízis a C29H38N6O3 képletű vegyületre: számított: C: 67,16. H: 7,39, N: 16,20%·, mért: C: 66,89, H: 7,50, N: 15,91%, 1 H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): δ = 1,15-1,7 (m) 6H, 1,83 (ni) 2H, 2,27 (ni) 4H, 2,57 (m) 2H, 3,32 (s) 2H, 2,9-3.8 (m)4H, 3,95 (m) 3H, 5,5 (in) 1H, D2 O-val cserélhető, 6,5-7,5 (m) 11 Η, 2H D2O-val cserélhető, 8,03 (m) 2H, 10,2 (m, széles) 1H, D2 O-val cserélhető.
B eljárás
2-Benzoil-iniino-5-[(3-piperidino-metil-fenoxi)-metilj-oxazolidin /(6b) képletű vegyület/
2,64 g (10 mmól) 2-hidroxi-3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propil-aniint 10 ml metilén-kloridban oldunk és 0 -10 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 2,02 g (10 minól) benzoil-izocianid-dikloridot 20 ml metilén-kloridban oldva. Ezután a reakcióelegyhez 1,5 ml trietil-amin és 10 ml metil én-klorid keverékét adagoljuk csepegtetve, majd 30 percig keverjük, a képződő trietil-animónium-kloridot vizes mosással eltávolítjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot metanolból átkristályosítva 3,5 g (89%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op.: 126 °C.
Elemanalízis C23H27N3O3 képletű vegyületre: számított: C: 70,21, H: 6,92, N: 10,68%, mért: C: 70,16, H: 6,97, N: 10,81%.
1 H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): δ- 1,38 (in) 2H, 1,48 (ni) 4H, 2,30 (m) 4H, 3,38 (s) 2H, 3,69 (dd) 1H, 3,95 (dd) 1H, 4,20 (dd) 1H, 4,29 (dd) 1H, 5,13 (na) 1H, 6,8-7,0 (m) 3H, 7,24 (m) 1H, 7,4-7,6 (in) 3H, 8,09 (m)2H,9,67 (s) 1 H, D2 Ó-val cserélhető, ppm.
N-Benzoil-N’P'h’dfoxí-Ő-CŐ-piperidino-Tnetil-fenoxi)-propil]-N”-[3-(imidazol4-iI)-propil]-guanidin
1,97 g (5 mmól) 2-benzoil-imino-5-[(3-piperidino-metil-fenoxi)-metilj-oxazolidÍnt 0,69 g (5,5 mmól)
3-(iinidazol4-il)-propil-aminnal együtt 30 ml piridinben 8 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd az oldószert vákuumban ledesztílláljuk, és a kapott reakdöterméket az A eljárás szerint elválasztjuk és tisztítjuk.
Kitermelés: 1,1 g (42%).
7. példa
N-[2-Hidroxi-3-(3-piperidino-inetil-fenoxi)-propil]-N’-l3-(imidazoM-il)-propilJ-guantdin 1(7) képletű vegyület/ trihidrokloridja
0,4 g (0,77 mmól) N-benzoil-N’-[2-hidroxi-3-(piperidino-inetil-fenoxi)-propil]N-(3-(iniidazol-4-il)propilj-gnanidint (6. példa) 45 ml 15%r-os sósavban 6 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd a reakdóelegyet a 4. példa szerint eljárva feldolgozzuk. A vizes oldat betöményítése után a visszamaradó anyagot izopropil-alkohol/éter elegyben kikristályosít;uk, ily módon vákuumban történő beszárítás után 0,42 g (93%) higroszkópos trihidroklorid sót nyerünk, amely 1 mól izopropil-alkoholt tartalmaz és 75 °C hőmérsékleten szilárdul.
C2 2 H34N6 O2 x 3 HCl x C3 Hg O (584,0).
MS (FÁB-eljárás): na/z (rel. int. /%/): 415 (/M+H/\ 91), 331 (13). 165 (22), 192 (37), 109 (100), 84 (87T r H-NMR adatok (d6 -DMS0, TMS belső standardként): δ= 1,03 (d) 6H, izopropil-alkohol, 1,15-2,2 (m) 8H, 2,3-4,3 (ni) 16H, 5,6 (m), 8H, 2,3-4,3 (m) 16H, 5,6 (m, széles) 2H, D2 O-val cserélhető, 6,7-8,0 (m)8H, 3H D2 O-val cserélhető, 8,96 (d) 1H, ppm.
8. példa
N1 -[3-[N-(5-Metil-pirid-2-il)-metil-anainoj-propilJ-N3 -(2-(1 H-i midazol4-il)-e til]-guanidin-tri hidroklorid
A kiindulási vegyület előállítása
a) O-fenil-N2-ciano-N1 -[3-[N-5-metil-pirid-2-ll)-metil-amino]-propil]-izokarbamia /(8a) képletű vegyület/
3,60 g (20 mmól) N-metíl-N-(5-metil-pirid-24l)-propán-1,34iamint és 4,76 g (20 mmól) difenil-dán-imido-karbonátot 30 ml izopropanolban 4 órán át szobahőmérsékleten keverünk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot 200 ml metilén-kloridban felvesszük és kétszer 100-100 ml l n nátrium-hidroxiddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban betöményítjük, amikoris a visszamaradó olajos anyag rövid idő után színtelen kristályos anyag formájában kiválik, op.: 185 °C (bomlik).
Kitermelés: 4,19 g (65%).
C, gHj i N50 (323,4)
Rf: 0,45 (CHj Cl2 /CH3 OH 98:2).
b) Na -Ciano-N’ -[3-[N-(5-metil-pirid-241)-metil-aminoj-propilj-N3 -(2-(1 H-imidazol-4-il)-etii]-guanidin /(8b) képletű vegyület/
3,00 g (9,3 mmól) O-fenil-N2-ciano-NI/[3-[N-(5-metil-pirid-2-il)-metil-aminoj-propill-izokarbamidot és 1,03 g (9,3 mmól) hisztamint 60 ml izopropanolban 10 órán át visszafolyatás mellett forralunk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen ecetsav/etanol (60:40) eleggyel kromatografáljuk. A fő frakcióból az oldószer eltávolítása után nyerjük a cím szerinti vegyületet, mennyisége 1,76 g (56%), op.: 152-153 °C (kloroformból átkristályosítva).
Cl7H24N8 (340,4).
Rf:0,41 (EtOAc/EtOH 60:40)
Ή-NMR adatok (CD30D, TMS belső standardként): δ= 1,73 (m) 2H, 2,16 (s) 3H, 2,84 (t) 2H, 2,96 (s) 3H, 3,18 (t) 2H, 3,36-3,69 (m), 4H, 5,0 (széles) 3H, 6,56 (d) IH, 6,90 (s) IH, 7,37 (dd) IH, 7,64 (s) IH, 7,99 (d) IH ppm.
N1 -[3-(N-(5-Metil-pirid-2-il)-metil-amino]-propilJ-N3 -(2-(1 H-i midazol -4-il )-etil ]-guanidin-trihidroklorid /(8c) képletű vegyület/ g (5,0 mmól) N2-ciano-N1-(3-[N-(5-metil-pirid-2 -il)-me til -amino]-propil ]-N3 -(2-(1 H-imidazol-441)-etilj-guanidint 20 ml 4 n sósavban 9 órán keresztül fonalunk, majd az oldatot vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot 10 ml metanolban felvesszük és 3,3 ml 5,5 n nátrium-metilát oldattal 10 percen át keverjük. A kiváló csapadékot megsavanyítjuk és vákuumban betöményítjük, a kapott nyers terméket etil-acetát/metanol (1:1) eleggyel alumínium-oxidon tisztítjuk. A fő frakcióból betöményítés után 0,88 g színtelen olajat nyerünk, amelyet 20 ml vízben oldunk, majd hozzáadunk 6,1 g 2 n sósavat és a kapott oldatot vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot nagy vákuumban szárítjuk, amikoris 1,16 g (47%) cím szerinti vegyületet nyerünk, színtelen, higroszkópos szilárd anyag formájában.
C16H18C13N7 (424,8).
Rf: 0,2 (bázis, AIox, EtOAc/MeOH 1:1).
1 H-NMR adatok (CD30D, TMS belső standardként): δ= 2,01 (m) 2H, 2,29 (s) 3H, 3,10 (t) 2H, 3,34 (s) 3H, 3,40 (t), 2H, 3,52-3,94 (m) 4H, 4,8 (széles) 7H, 7,38 (d) IH, 7,60 (s) IH, 7,86 (d) IH, 7,99 (dd) IH,9,00 (s) IH, ppm.
9. példa
N2 -Benzoil-N1 (3-[N-(5 -metil-piridin -2 -il)
-metiI-amino]-propil]-N3-(3<lH-imidazol4-il)-propilj-guanidin /(9) képletű vegyület/
3,48 g (10 mmól) N2 -Benzoil-N’ [3-(4-imidazolil)-propil]-Ö-fenil-ízokarbamidot (0041359. számú európai szabadalmi leírás) és 1,79 g (10 mmól) Nmetil-N-(5-metil-piridin-2-il)-l ,3-propán-diamint 50 ml etanolban 20 órán át visszafolyatás mellett forralunk, majd az oldószert elpárologtatjuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen etil-acetát/etanol (80: 20) eleggyel kromatografáljuk. A fő frakcióból nyerjük betöményités után a kívánt terméket, mennyisége 3,76g (76%).
C24H31N70 (433,56).
Ή-NMR adatok (CD3OD, TMS belső standardként): δ= 1,71-2,20 (m) 4H, 2,17 (s) 3H, 2,77 (t) 2H, 3,07 (s) 3H, 3,35-3,61-(m) 4H, 3,71 (t) 2H, 5,0 (széles) 3H, 6,80 (d) IH, 7,10 (s) IH, 7,507,82 (m)4H, 7,86 (s) IH, 8,18 (d) IH, 8,39-8,53 (m) 2H ppm.
10. példa
N1 -(3-(N-(5-Metil-piridin-241)-metil-amino]-propil J-N3 )3-(1 H-ímidazol-4-il)-propil]-guanidin-trihidroklorid /(10) képletű vegyület/
1,38 g (3,2 mmól) N2-Benzoil-N* -[3-[(N-5-metil-píridin-2-il)-metil-amino]-propil]-N3 -(3-(1 H-imidazol-4-iI)-propil]-guanidint (9. példa) 20 ml koncentrált sósavval reagáltatunk, amikoris 1,41 g barna színű szilárd anyagot nyerünk, amelyet a bázis formára visszaalakítva etil-acetát/metanol (1:1) eleggyel alumínium-oxidon kromatografálással tisztítunk. A kapott anyagot ezután a trihidroklorid formára visszaalakítjuk, ennek mennyisége 0,64 g (46%)színtelen, amorf, higroszkópos kristályos anyag formájában.
C17H3OC13N7 (438,83).
1 H-NMR adatok (CD3OD, TMS belső standardként): 6= 1,82-2,23 (m) 4Η, 2,29 (s) 3H, 2,89'(t) 2H, 3,20-3,55 (m) 4Η, 3,30 (s) 3Η, 3,80 (t) 2Η, 4,8 (széles) 7H, 7,36 (d) IH, 7,48 (s) IH, 7,94 (m) IH, 7,99 (dd) IH, 8,92 (d) IH, ppm.
11. példa
Ν2 -Benzoil-N1 [4-(piridin-341)-butil]-N3 [3-(lH-imidazol4-il)-propil]-guanídin /(11) képletű vegyület/
3,48 g (10 mmól) N2-Benzoil-N1 -(3-(44midazotíl)-propilj-O-fenil-izokarbamidot és 1,5 g (10 mmól) 3-(4-amino-butil)-piridínt 50 ml etanol jelenlétében a 9. példában leírtak szerint reagáltatunk, majd a kapott nyers terméket szilikagélen etil-acetát/etanol (80:20) eleggyel kromatografálva tisztítunk, és a kapott szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk. Ily módon 2,54 g (63%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op.: 119—120,1 °C.
C2 3 H28 Ne 0(404,51).
Ή-NMR adatok (CDC13, TMS belső standardként): δ= 1,50-2,10 (m) 6H, 2,50-2,82 (m) 4H,
-83,29-3,71 (ni) 4H, 6,89 (s) 1H, 7,22-7,73 (m) 7H, 1H, D3O-val cserélhető, 8,29-8,50 (ni) 2H, 8,61 (d) 2H, 9,6 (széles) 1H, Djö-val cserélhető, ppm.
12. példa
N’ -[4-(piridiri-3-il)-b util]-Ν3 -[3-( 1 H-imídazol•4-il)-propil]-guanidin-trihidrikiorid /(12) képletű vegyület/
0,9 g (2,2 mmól) Ν2 -Benz.oil-N’ -{4-(piridin-3-il )-but i 1 ]-N3 -(3-( 1 H-imidazol 4-il)-pro pil ]-guanidin ból és 15 ml koncentrált sósavból a 10. példa szerinti eljárással 0,89 g (97%) színtelen, igen higroszkópos, habszerű terméket nyerünk.
C, 6 Ilj 7a3N6 (409.79).
’H-NMR adatok (CD3OD, TMS belső standardként): δ= 1,53-2,19 (m) 6H, 2,69-3,08 (m) 4H, 3,13-3,41 (ni) 4H, 4,85 (széles) 7H, 7,39 (s) 1H,
7,94-8,16 (m) 1H, 8,52-8,93 (m) 4H ppm.
13. példa
N* -[3-(piridin-3-il)-propil]-N3-[3-(lH-imidazol4-il)-propil]-guanidin-trihidroklorid /(13) képletű vegyület/
0,9 g (2,4 mmól) N2-Bcnzoil-N’-I3-(piridin-3-il)-propilj-N -[3-(lH-iniidazol-4-il)-propil]-guanidinból (előállítása Nl -benzoil-N2 -[3-(l H-imidazol-4-il)-propü]-O-fenil-izokarbaniidból és 3-(pjridin-3-il)-propil-aminból a 9. példa szerint) és 15 ml koncentrált sósavból kiindulva a 10. példa szerinti eljárással 0,8 g (96%) színtelen igen higroszkópos habszerű terméket nyerünk.
Ci5H25C13N6 (395,79).
’H-NMR adatok (CD3OD, TMS belső standardként): δ= 1,53-2,20 (m) 4H, 2,69-3,0 (m) 4H, 3,1-3,4 (m) 4H, 4,85 (széles) 7H, 7,39 (s) 1H,
7,94-8,16 (m) 1H, 8,53-8,93 (m) 4H, ppm.
14. példa
N2 -Bcnzoil-N’ -f4-(3-metoxi-píridin-2-il)-butilj-N3 4 3-(I H-imidazoM-il)-propil]-guanidin /(14) képletű vegyület/
3,48 g (10 mmól) N2-Benzoil-N* -[3-(4-imidazolíl-propilj-O-fenil-izokarbamidot és 1,80 g (10 mmól) 2-(4-amino-butil)-3-mctoxi-piridint 50 ml etanolban 20 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen etil-acetát/etanol (80:20) eleggyel kromatografáljuk. A főfrakaóból az oldószer elpárologtatása után 3,67 g (84%) benzoil-guanidint nyerünk színtelen olaj formájában.
C24H30N6O2 (434,35).
’H-NMR adatok (CD3OD, TMS belső standardként): δ= 1,55-1,84 (m) 4H, 1,92 (kvint) 2H, 2,67 (t) 2H, 2,84 (t) 2H, 3,23-3,50 (m) 4H, 3,86 (s) 3H, 4.85 (széles) 3H, 6,87 (s) 1H, 7,12-7,50 (m) 5H, 7,60 (s) 1H, 7,96-8,21 (m) 3H, ppm.
15. példa
N1 -[4-(3-Metoxi-piridin-241 )bulil]-N3 [3-(lH-imidazol4ál)-propilj-guanidin-trihidroklorid /(15) képletű vegyület/
0,75 g (1,7 mmól) N2 -Benzoil-N1 (4-(3-metoxl-piridin-2-il)-buti!]-N3-[3-(lH -imidazol -4 -il)-propilj-guanidint és 15 ml koncentrált sósavat 18 órán át visszafolyatás mellett forralunk, majd a reakcióelegyet lehűtjük, vízzel 30 ml-re hígítjuk és 4x 25 ml dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist ezután szűrjük és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot kétszer 20 ml abszolút etanollal elkeverjük, majd betöményítjük. Ily módon 0,74 g (98%) színtelen, amorf kristályos anyagot nyerünk, amely igen higroszkópos.
C13H29C13N6O (439,81).
’H-NMR adatok (CD3OD, TMS belső standardként): δ= 1,57-2,25 (nij, 611, 2,89 (t) 2H, 3,02-3,48 (m) 6H, 4,12 (s) 3H, 4,8 (széles) 711, 7,47 (s) 1H, 7,88-8,45 (m) 3H, 8,90 (d) 1H ppm.
16. példa
N2 -Benzoil-N* -[4-(5-bróm-3-metil-piridin-2-il)-butilj-N3 ’[ 3(1 H, imidazol4-il)-propil]-guanidtn /(16) képletű vegyület/
3,48 g (10 mmól) NJ-Benzoil-N* (3-(4-imidazolil)-propilJ-O-fenil-izokarbamidot (0041359. számú európai szabadalmi leírás) és 2,43 g (10 mmól) 2-(4-amino-butil)-5-bróm-3-metil-piridint 50 ml etanolban 18 órán át forralunk, majd a betöményítés után visszamaradó olajos anyagot szilikagélen etil-acetát/etanol (80:20) eleggyel kromatografáljuk. A fő frakcióból betöményítés után színtelen szilárd anyag formájában, amelyet etil-acetátból átkristályosítunk, nyerjük a terméket, mennyisége 2,48 g (50%), op.: 126,5-127,8 °C.
C2 4 H29BrNé 0(497,44).
’H-NMR adatok (CD30D, TMS belső standardként): δ= 1,60-2,19 (m) 6H, 2,32 (s) 3H, 2,62-3,00 (m) 4H, 3,45-3,67 (m) 4H, 5,0 (széles) 3H, 7,04 (s) 1H, 7,47-7,70 (m) 3H, 7,80 (s) 1H, 7,95 (d) 1H, 8,38-8,49 (m) 2H, 8,61 (d) 1H, ppm.
17. példa
N* -(4-(5-Bróm-3-metil-piridjn-2-il)-butil]-N3 -{3-{ 111-imidazol-4-il )-pro pil]-guanidin-trihidroklorid /(17) képletű vegyület)
1,00 g (2 nimól)N2-Benzoil-N1-[4-(5-bróm-3-meti! -piridin-2-il)-butil]-N3 [3-(l H-imidazol-4-il)-propil]guanidint 20 ml koncentrált sósavban 18 órán át forralunk, majd a reakcióelegyet lehűtjük és vízzel 40 ml-re hígítjuk, majd 4x20 ml dietil-éterrel extraháljuk, szűrjük, és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot 20 ml abszolút etanolban felvesszük és betöményítjük. Az ily módon kapott nyers terméket ezután nálrium-metiláttal bázissá alakítjuk és alumínium-o vidon etil-acetát/metanol (1:1) elegygyel kromatografáljuk. A fő frakciót ezután betöményítjük, 5 ml vízben felvesszük, 0,5 ml koncentrált sósavval elkeverjük és vákuumban betöményít-9jük Ezután 20 ml abszolút etanollal ismét elkeverjük, majd ismét betöményítjük, amikoris 0,62 g (60%) cím szerinti terméket nyerünk színtelen higroszkópos Szilárd anyag formájában.
C,7H28BrCl3N6 (502,71).
’H-NMR adatok (C030D, TMS belső standardként): 6= 1,68-2,22 (in) 6H, 2,61 (s) 3H, 2,91 (t) 2H, 3,05-3,52 (ni) 6H, 4,95 (széles) 7H, 7,61 (s) 2H, 8,89 (d) 1H, 9,10 (d) 2H ppm.
18. példa
N1 -f 3-(5-Bróm-3-metil-piridin-2-il)-propil]-N3 SÍ H-imidazol-4-il)-nropill-guanidinlidroklorid /(18) képletű vegyület/
N2 -Benzoil-Nl -[3-(5-bróm-3-metil-piridin-2-il)-propil]-N3 -(3-(1 H-imidazol4-il)-propil]-guanidinból (előállítva N1 -bcnzoil-N2 -(3-(1 H-imidazol4-il)-propil]-O-fenil-izokarbamidból és 3-(5-bróm-3-metil-piridin-2-il)-propil-aminból a 16. példa szerint) és koncentrált sósavból kiindulva a 17. példa szerint járunk el, amikoris színtelen, higroszkópos szilárd anyagot nyerünk. C16H26BrCl3N6 (488,68).
’H-NMR adatok (CD30D, TMS belső standardként): 6= 1,68-2,22 (in) 4H, 2,61 (s) 3H, 2,87 (t) 2H, 3,05-3,52 (m) 6H. 4,95 (széles) 7H, 7,48 (s) 1H, 8,83 (d)lH, 8,93 (d)2H, ppm.
19. példa
N2-Benzoil-N’ [3-(lH-imidazol4-il)-propil]-N3-{2-(piridin-2-il-amino)-etil]-guanidin /(19) képletű vegyület/
0,69 g (5 mmól) N-(2-piridil)-etilén-diamint és
1,74 g (5 mmól) N2-benzoil-N’áOH-imidazoM•il)-propil]-0-fenil-izokarbamidot 24 órán át 30 ml etanolban forralunk, majd a kapott terméket szilikagélen etil-acetáí/etanol (80:20) eleggyel kromatografálva 1,5 g (76%) benzoil-guanidint nyerünk színtelen olaj formájában.
Cj i H25 N7O (391,47).
’H-NMR adatok (CD3OD, TMS belső standardként): 6= 1,77-2,12 (m) 2H, 2,65 (t) 2H, 3,29 (t) 2H, 3,46-3,89 (m) 4H, 4,85 (széles) 4H, D2O-val cserélhető, 6,45-7,62 (m) 8H, 7,98-8,30 (m) 3H ppm.
példa
N*-(3-(1 H-i midazol4 -il)-propil]-N3-[2-(piridin-2-il-amino)-etiI]-guanidin-trihidroklorid /(20) képletű vegyület/
A 17. példa szerint eljárva 1,21 g (3,1 mmól) N2-benzoU-N’ -(3-(1 H-imidazol4-il)-propil]-N3 -[2-(piridin-2-iI-amino)-etil]-guanidinból és 20 ml koncentrált sósavból 0,93 g (76%) színtelen, higroszkópos szilárd anyagot nyerünk.
C14Hj4C13N7 (396,75).
’H-NMR adatok (CD30D, TMS belső standardként): 6=,180-2,21 (m) 2H, 2,69-3,00 (m) 2H, 337 (t) 2H, 3,57-3,83 (m) 4H, 4,8 (széles) 8H, D2 O-val cserélhető, 6,96 (t) 1H, 7,22 (d) 1H, 7,44 (s) 1H,
7,83-8,16 (m)2H, 8,87 (s) 1H, ppm.
21. példa
N1 -(2-(1 H-lmidazol4-il)-etiI]-N3 - 2-{/(5-metil-tio-1 H-imidazol4-il)-metil/-tio]-etil -guanidin-trihidroklorid
Kiindulási vegyületek előállítása
a) O-Fenil-N2 -ciano-Ν' - [2-{/(5-metil-tio-l H4midazal-4-il)-metil/-tio]-etil j- izokarbamid /(21a) képletű vegyület/
5,5 g (20 mmól) 2-(/5-metil-tio-lH4midazol441/-metil-tioj-etil-amin-dihidrokloridot 0,92 g (40 mmól) nátriumból és 60 ml vízmentes etanolból álló oldathoz adagolunk, majd a kapott reakciókeveréket 30 perdg keverjük, és a képződő csapadékot leszívásuk. A viss7.amaradó anyagot jeges hűtés mellett 4,76 g (20 mmól) difenil-dán-imido-karbonáttal 10 ml etanolban reagáltatjuk, és 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakdókeveréket betöményítjük, a visszamaradó anyagot nagy-vákuumban betöményítjük, és a kapott olajos anyagot rövid keverés után 150 ml metilén-kloridból kikristályosítjuk.
Kitermelés: 5,77 g (83%), op.: 158-159 “C.
C,sH17N5OSj (347,5).
Rf (CH3 OH/N(Cj Hs )3 97:3): 0,76.
' H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): 6= 2,24 (s) 3H, 2,57-2,89 (m) 2Η, 3,31-3,68 (in) 2H, 3,75 (s) 2H, 7,12-7,58 (m) 5H, 7,63 (s) 1Η, 8,9 (széles) 1H, D2 O-val cserélhető, ppm.
b) N2-Ciano-N’-[2-(lH-»midazo4-il)-etilJ-N3-{2-[ (5-metil-tio-1 H-imidazol441)-metil/-tio]-etilj-guanidir /(21b) képletű vegyület/
2,68 g (7,7 mmól) O-fenil-N2 -dano-N1 -{2-[/(5-metil tio-1 H-imidazoI4-il)-metil/-tio]-etil}- izokarbamidot és 0,86 g (7,7 mmól) hisztamint 40 ml izopropanolban 8 órán át 70 °C hőmérsékleten keverünk, majd az oldatot betöményítjük vákuumban, és a visszamaradó anyagot szilikagélen etil-acetát/etanol (60:40) eleggyel kromatografáljuk. A fő frakdóból betöményítés után nyerjük a cím szerinti vegyületet, menynyisége 1,86 g (71%), színtelen, amorf szilárd anyag formájában.
Op.: 80-82 °CC,4H20N8S2 (364,5).
Rf (EtOAc/EtOH 60:40): 0,42.
’H-NMR adatok (CD30D, TMS belső standardként): 6= 2,32 (s) 3H, 2,68 (t) 2H, 2,88 (t) 2H, 3,32-3,63 (m) 4H, 3,84 (s) 2H, 5,46 (széles) 4H, 6,95 (s) 1H, 7,68 (s) 1H, 7,71 (s) 1H ppm.
N* -(2-(1 H-lmidazol4-il)-etil]-N3 -(2-(/(5-metu-tio-1 H-i midazol4-il)-me til/-tio]-etil}-guanidin-trihidroklorid /(21) képletű vegyület/
1,82 g (5,00 mmól) Na -dano-N* -(2-(1 H-imidazol4-iljketilJ-N3 [2-(/(5-metil-tio-l H-imiaazol441)-metil/-tio]-etilj-guanidint 20 ml 4 n sósavban 18 órán át forralunk, majd a reakdóelegyet betöményítjük, és a visszamaradó anyagot 12 ml metanolban oldjuk. Ezután hozzáadunk 4 ml 5,5 n nátrium-metilát-oldatot, és 15 perdg keveijük, majd a kiváló csapadékot le·
-10szívatjuk, a csapadékhoz 3,6 g (15 mmól) pikrinsavat adagolunk 50 ml metanolban oldva, és a reakcióelegyet rövid ideig forraljuk. Ezután többször dekantálÍuk, ily módon a gyantaszerü melléktermékektől elváasztjuk, és így nyerjük a cím szerinti vegyület trípikrát sóját, mennyisége 1,07 g. Ezt 6 ml 2 n sósavban felvesszük, a pikrinsavat 6 x 10 ml toluollal kiextraháljuk, a vizes fázist elválasztjuk és betöményítjük. Ily módon 0,4 g (20%) terméket nyerünk, amely a cím szerinti vegyület trihidrokloridja.
C13H34C13N7S2 (448,9).
Rf (bázis, Alox, EtoAc/MeOH 1/1): 0,26.
‘H-NMR adatok (CD3OD, TMS belső standardként): 5= 2,47 (s) 3H, 2,61-3,22 (m)4H, 3,37-3,78 (m), 4H, 3,99 (s) 2H, 4,9 (széles, 8H, 7,50 (s) IH, 8,99 (s) IH, ppm.
22. példa
N1 -[3-(lMidazol4-il)-propil]-Ns -|2-[/(5-metil-tío-lH-imidazoí-4-il)-metíl/-tio]-etil}-guanidin /(22) képletű vegyület/ trihidrokloridja
1,02 g (5 mmól) 2-[(5-metil-tio-imidazol4-il)-metil)-tio]-etil-amint - amelyet dihidrokloridjából etanolos nátrium-metiláttal állítottunk elő - 20 ml acetonitrilben oldunk, hozzáadunk 1,59 g (5 mmól) N-benzoil-difenil-imido-karbonátot és 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 0,63 g (5 mmól) 3-(imidazol4-il)-propil-amint adagolunk és 60 percig visszafolyatás mellett melegítjük, majd a kapott benzoil-guanidint preparatív rétegkromatográfiával (Kieselgél 60 PF254, gipsztartalmú, futtatószer: kloroform/metanol, ammónia, 94*6) elválasztjuk. Az eluátumokat betöményítjük, és 45 ml 20%-os sósavval 7 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, és a kapott terméket a 4. példában leírtak szerint dolgozzuk fel. A vizes oldat betöményítése után visszamaradó kristályos anyagot izopropanol/aceton elegyből átkristályosítva 0,25 g (11%) trihidrokloridót nyerünk higroszkópos szilárd anyag formájában. C,4H23N7S2 . 3 HQ (462,9)
MS (FAB-eljárás) m/z (rel. int. /%/): 354 (/Μ*ΗΛ 9),127 (16),109 (8), 79 (100).
‘H-NMR-adatok (dé-DMSO, TMS belső standardként): 6= 1,87 (m) 2H, 2,48 (s) 3H, 2,6-23 (m) 4H, 3,22 (m) 2H, 3,48 (m)2H, 3,93 (s)2H, 7,50 (m), IH, 9,07 (d) IH, 9,20 (s) IH, ppm.
23. példa
N-[2-(lmidazol4-il)-etü]-N:-t3-[(5-metU-imidazol4 -il)-metil -tio] -pro pilj-g uanidin trihidrokloridja Kiindulási vegyület előállítása
N-Ciano-N’-{2-(imidazol4-il)-etil]-N”-f3-[(5-metil-imidzaol4-il)-metU-tio]-propil]-guanídin /(23a) képletű vegyület/
1,74 g (5 mmól) 3-[(5-metil-imidazol4-il)-metil-tio]-propil-amin-dihidrobrorrúdból 10 mmól etanolos nátrium-metiláttal a bázist felszabadítjuk, a reakcióelegyet a fele térfogatra betöményítjük, és a nátrium•bromidot elválasztjuk. A szűrle th ez 1,18 g (5 mmól)
N-dano difenil imido-karbonátot adagolunk, és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban betöményítjük, és a visszamaradó anyaghoz 0,72 g (6,5 mmól) 30 ml vízmentes piridinben oldott hisztamin-bázist adagolunk és 1,5 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, és a kapott termék kinyerését oszlopkromatográfiával végezzük (semleges alumínium-oxid, eluálószer: metanol/kloroform 4:96). A kapott eluátumot vákuumban bepárolva habszerű anyagot nyerünk, amelyet éterrel elkeverve 0,8 g (46%) N-ciano-N’-[2-(imidazol4-il)-etil]-N”- (3-[(5-metil-imidazol4-il)-metil-tio]-propilJ -guanidint kapunk, op.: 135—137 °C.
Elemanalízis a CisH22NgS (346,5) képletű vegyületre:
számított: C: 52,00, H: 6,40, N: 32,34%, mért: C. 52,47, H: 6,64, N: 31,85%.
IR(KBr): 2180 cm'1 (ON).
‘H-NMR-adatok (d6-DMSO, H-D-csere D2 O-val TMS belső standardként): 5=1,70 (m) 2H, 2,14 (s) 3H, 2,24 (t) 2H, 2,73 (t) 2H, 3,18 (t) 2H, 3,36 (t) 211, 3,64 (s) 2H, 6,89 (s) IH, 7,48 (s) IH, 7,62 (s) IH, ppm.
N-[2-(lmÍdazol4-il)-etil]-N'.£i-[(5-metil-i mi dazol4-iI)-metil-tio]-propil} -guanidin /(23b) képletű vegyület/ trihidrokloridja
0,7 g (2,02 mmól) N-ciano-N’-(2-(imÍdazol4-iB-etil]-N-{3-f(5-metil-imidazol4-il)-metil-tio]-propilj guanidint 30 ml 18%-os sósavval 6 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd szárazra pároljuk, amikoris 0,98 g (100%) N-[2-(lmidazol4-il)-etil]-N’{ 3-[(5-metil-imidazoI4-il)-metil-tio]-propil} -guanid•n-trihidrokloridot nyerünk.
C, 4H2 3 N,S x 3 HQ x NFLQ (484, 3).
A bázist tripikrát sóvá alakítjuk, op.-ja: 171-174 ”C (bomlik).
Elemanalízis a C14H23N7S x 306Η3Ν307 (1008,8) képletű vegyületre: számított: C: 38,10, H: 3,20, N: 22,22%, mért: C: 37,95, H: 3,28, N: 22,30%.
1 H-NMR adatok (d6-DMSO, H-D-csfere CFjCOOD-val, TMS belső standardként): 5= 1,78 (m) ?H, 2,30 (s) 3H, 2,52 (t) 2H, 2,95 (t) 2H, 3,24 (t) 2H, 3,66 (s) 2H, 7,50 (s) IH, 8,72 (s) 6H, 8,96 (s) IH, >,05 is) 1H, ppm.
24. példa
NBenzoil-N’-[3-(imidazol4-il)-propil-N”- 2-{ í(l-metil-imidazol-241)-metil-tio]-etil}-guanidin /(24) képletű vegyület/ i,6' g (5 mmól) 2-{(l-metil4midazol'241)-metil-‘mj-eól-amin-dihidrobromidból etanolos nátrium-metilát’al a szabad bázist felszabadítjuk, szüljük, a szürletet vákuumban betöményítjük, 20 ml terc-butanolban felvesszük és hozzáadunk 1,59 g (5 mmól) N benzoíl-difenil-imió i-karbonátot, és 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 0,63 g 3-(imidazol4-il)-propilamint adagolunk 10 ml t?rder butanolban oldva, majd 1 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, vákuumban betöményitjük és a kapott terméket preparatív rétegkromato11
-11gráfiával (lásd 2. példa) elválasztjuk. (Futtatószer: etil-acetát/melanol, ammónia, 80:20). Az eluátumok betöményítése után a visszamaradó olajos anyagot etil-acetátban elkeverjük, acetonitrilből átkristályosítjuk, amikoris 1,1 g (52%) N-benzoil-N'-(3•{irnidazol-4-il) propil]-N- {2-[( 1 -metil-imidazol-2-il)-metil-tío]-etilj-guanidint nyerünk, op.: 151-152 °C.
Elemanallzis a C2|H27N7OS (425,6) képletű vegyületre:
számított: C: 59,27, H: 6,40, N: 23,04%, mért: C. 59,18, H: 6,46. N: 23,12%.
MS: m/z (rel. int /%/): 425 (M , 2), 109 (55), 105 (100), 95 (87), 77 (63).
IR(KBr): 1600 cin'' (C=O).
1 Η-NMR adatok (d6-DMS0, TMS belső standardként): 5= 1,85 (m) 2H, 2,3-3,8 (m) 8H), 3,60 (s) 3H, 3,87 (s) 2H, 6,75 (m) 2H, 7,03 (d) IH, 7,35 (m) 3H, 7,52 (s) 1H, 8,03 (m) 2H, ppm.
25. példa
N-[3-(lmidazol4-il)-propil]-N’-t2-f(l -metil4midazol-2-il)-metil-tio]etilj-guanidin /(25) képletű vegyidet/
0,6 g (1,41 mmól) N-benzoil-N'-[imidazoJ-4-il)-propilJ-N''{-2-[(l-metÚimidazol-2-il)-metil-tio]-etil} -guanidint (24. példa) 45 ml 20%-os sósavval 3 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, és a kapott terméket a 4. példa szerint feldolgozzuk.
Kitermelés: 0,4 g (66%) száraz hab formájában.
C14H23N7Sx3 HCI (430,8).
MS: m/z (rel. int. /%/): 321 (M+, 1), 194(34), 151 (22)109(60),95(100).
’H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): δ= 1,85 (ni) 2H, 2,72 (m) 4H, 2,95-3,65 (m) 4H, 3,85 (s) 3H, 4,33 (s) 2H, 7,43 (m) IH, 7,58 (d) IH, 7,68 (d) IH, 7,7 2H D20-val cserélhető, 7,95 (t) IH, D2O-val cserélhető, 8,17 (t) IH, D20-val cserélhető, 9,02 (d) 1H, ppm.
26. példa
N-Benzoil -N ‘-(2-[ 2 (4 -ki ór-ben zil)-5 -metil -imidazol-4-il-metit-tio]-etil}-N”-[3-(imidazol-4-il)-propil]-guanidln /(26) képletű vegyület/ (referencia példa) ’ Ö,74 g (2,5 mmól) 2-{[2-(4-Klór-benzíl)-5-metiI-imidazol4-il]-metil-tio}-etil-amint — amelyet dihidrobromidból nátrium-metildttal állítottunk elő — és 0,79 g (2,5 mmól) N-bcnzoil-difenil-imido-karbonátot 20 percig szobahőmérsékleten 20 ml terc-butanolban keverünk, majd hozzáadunk 0,63 g 10 ml tere-butanolban oldott 3-(imidazol4-il )-propil-amint, és a kapott reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. A reakdóterméket preparatív rétegkromatográfiával választjuk el (futtatószer: etil-acetát/metanol, ammónia, 90:10).
Az eluátumok betöményítése után a visszamaradó anyagot vízzel elkeverve 0,15 g (11%) szilárd terméket nyerünk, op.: 90 °C.
Elemanalízis a Cí8H33CIN7OS (550,1) képletű vegyületre:
számított: C: 61,13, H: 5,86, N: 17,82%, mért: C: 51,12, H: 6,02, N: 17,57%.
MS: m/z (rel. int. I%j): 219 (2), 109 (2), 105 (16), 95 (5), 77(10),43(100).
1 Η-NMR adatok (d6-DMS0, TMS belső standardként): δ= 1,83 (ni) 2H, 2,05 (s) 3H, 2,3-2,7 (m)4H, 3,0-3,8 (in) 4H, 3,60 (s) 2H, 3,80 (s) 2H, 6,72 (m)
1H, 6,9-7,6 (m) 8H, 8,00 (m) 2H, ppm.
27. példa
N-Benzoil-N’42-[(2-dimetil-amino-metil-5-metil-imjdazol4-il)-metil-tio]-etil|-N'’-[3-i m i dazol-4-i 1 )-pro pil ]-guani din 1(27) képletű vegyület/ (referencia példa)
Kiindulási anyagként 1,14 g (5 mmól) 2-(2-((2-dimetil-amino-metil-5-metil-imidazol-4-il)-metil-tio]}-etil-amint és ekvimoláris mennyiségű N-benzoil-difenil-imido-karbonátot és 3-(imidazol441)-propil-amint acetonitrilben keverünk, majd a kapott terméket preparatív rétegkromatográfiával választjuk el (futtatószer: etil-acetát/metanol, ammónia, 85:15). Az eluátumokat betöményítve színtelen olajat nyerünk, amelyet 10 ml vízzel elkeverünk, és egy csepp etanol hozzáadásával megszilárdítunk, majd vákuumban kaldum-kloridon szárítjuk, amikoris 0,25 g (10% ) dihidrátot nyerünk, op.: 51—52 °C.
Elemanalízis a C34H34N80S . 2H3O (518,8) képletű vegyületre:
számított: C: 55,58, H: 7,38, N: 21,60%, mért: C: 55,35, H: 7,43, N: 21,49%.
MS: m/z (re,, int. /%/): 153 (69), 109 (32), 108 (97), 105(24),43(100).
‘ Η-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): δ= 1,87 (m) 2H, 2,06 (s) 3H, 2,13 (s) 6H, 2,35-2,85 (m) 4H, 3,28 (s) 2H, 3,63 (s) 2H, 3,05-3,7 (m)4H, 6,73 (s) IH, 7,2-7,6 (m)4H, 8,03 (m) 2H, ppm.
28. példa
N-Benzoil-N -{2-[(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-i])-metil-tio(-etill-N”-[3-(imidazol-4-il)-propil]-guanidin /(28) képletű vegyület/
1,7 g (5 mmól) 2-[(2-Dimetil-amino-metil-tiazól-4il>metil-tio] -etil -amin-trihidrobromidból 15 mmól nátrium-etiláttal 100 ml etanol jelenlétében a bázist felszabadítjuk, a kiváló nátrium-kloridot leszűrjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A visszamaradó olajos maradékot 20 ml acetonitrilben felvesszük, és hozzáadunk 1,59 g (5 mmól) N-benzoil-difenilimido-karbonátot, és 35 perdg szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 0,69 g (5,5 mmól) 3-(imidazol-441)propil-amint adagolunk a reakdóelegyhez, és 40 perdg visszafolyatás mellett melegítjük. A kapott reakciótermék elválasztását preparatív rétegkromatográfiával végezzük (futtatószer: etil-acetát/metanol, ammónia, 97:3). Az eluátumot vákuumban bepároljuk, kevés acetonitrilben felvesszük, étert adagolunk hozzá és kristályosítás céljára hűtőszekrénybe tesszük. Kitermelés 0,37 g (15%), op.: 99-101 °C.
ElemanaUzis a C23H3iN7OSj (485,7) képletű vegyük tre:
számított: C: 56,88, H: 6,43, N: 20,19%, mért: C: 56,84, H: 6,51, N: 20,24%.
MS: m/z (rel. int. /%/): 485 (M+, 10), 105 (100), 77 (33).
-121 Η-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): δ= 1,85 (ni) 2H, 2,23 (s) 6H, 2,35-2,95 (tn) 4H, 2,95-3,75 (m)4H, 3,67 (s) 2H, 3,85 (s) 2H, 6,76 (s) 1H, 7,15-7,65 (m) 5H, 8,06 (m) 2H, ppm.
29. példa
N-(2-[(2-Dimetil-amino-metil-tiazol4-il)-metiI-tío]-etil}-N'-(3-(imidazol4-il)-propil]-guanidin /(29) képletű vegyület/
0,32 g (0,66 mmól) N-Benzoil-N’-{2-((2-diInetil-amino-nletiI-tiazol4-il)-metil-tio]-etíl}-N”-[3-(imidazol4-íl)-propil]-guanidint (28. példa) 45 ml 20 százalékos sósavval 7 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd a kapott reakcióterméket a 4. példa szerint választjuk el. A kapott habszerű anyagot vízmentes acetonnal elkeverjük, leszívatjuk, vákuumban szárítjuk, Ily módon 0,21 g (60%) higroszkópos szilárd anyagot nyerünk.
C16H27N7S2 x4HCl (527,4).
MS: m/z (rel. int. /%/): 381 (M+, 7), 154 (21), 109 (100),95 (47),81 (55), 59(41).
1 Η-NMR adatok (d6-DMS0, TMS belső standardként): δ= 1,87 (m) 2H, 2,4-2,9 (ni) 4H, 2,82 (s) 6H,
2,95—3,75 (m) 4H, 3,97 (s) 2H, 4,70 (s) 2H, 7,50 (m) 1H, 7,72 (s, széles) 2H, D2 O-val cserélhető, 7,82 (s) 1H, 8,05 (m) 1H, D20-val cserélhető, 8,22 (m) 1H, D2 O-val cserélhető, 9,03 (d) 1H, ppm.
30. példa
N-Benzoil-N’-{2-[(2-(3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2(lH)-ilidén-amino)-tiazol4ál)-metiI-tioJ-etilj-N”-[3-(imidazol4ál)-propil]-guanidÍn
Kiindulási anyagok előállítása
a) 2-{[2-(3,4,5,6-Tetrahidro-pÍrimidin-2(lH)-ilidén-amino)-tiazol4-il]-metil-tio T -e til -amin-dihidrobromid /(30a) képletű vegyület/
5,34 g (20 mmól) 4-klór-metil-2-(hexahidro-pirimidin-2-ilidén)-amino-tiazol-hidrokloridot és 2,27 g (20 mmól) ciszteamin-hidrokloridot 50 ml 48%-os vizes brómhidrogénsavban 4 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd vákuumban betöményítjük, és a visszamaradó anyagot etanolban felvesszük. Ekkor 6,57 g (76%) 2-((2-(3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2(lH)-ilidén)-amino-tiazol4-il]-metil-tio}-etil-amint nyerünk dihidrobromid sója formájában kromatográfiás tisztaságban. Átkristályosítás után (etanol/viz) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op.: 143 °C.
Elemanalízis a CioHi7NsS2 x 2HBr (433,2) képletű vegyületre:
számított: C: 27,72, H:4,42, N: 16,17%, mért: C: 27,53, H:4,46, N: 16,07%.
MS: m/z (rel. int. /%/): 271 (M+, 5), 227 (/MCjHgNf, 100), 195 (/M-C2H6NS/+. 88).
1 H-NMR-adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): δ= 1,92 (m) 2H, 2,5-3,75 (m) 8H, 3,80 (s) 2H, 7,15 (s) 1H, ppm.
b) N-Benzoil-N -(2-(2-(3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2(1 H)-iIidén-amino)-tiazol4-il)-metil-tio]-etil} -O-fentl-izokarbamid /(30b) képletű vegyület/
2,17 g (5 mmól) 2-((2-(3,4,5,6-tetrahidro-pirimidín-2(lH>ilidén)-anüno-tiazol441]-metil-tio} -eül-aniin-dihidrobromidból 10 mmól nátrium-metiláttal 100 ml etanolban a bázist felszabadítjuk, majd az etanolt vákuumban eltávolítjuk, cs a visszamaradó anyagot acetonitrilben felvesszük. A kiváló nátrium-bronádot leszűrjük, a szűrlethez 1,59 g (5 mmól) N-benzoil-difenil-imido-karbonátot adunk és 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló, kromatográfiásan tiszta szilárd anyagot leszívatjuk, acetonitrillel mossuk, amikoris 1,5 g (61%) N-benzoil-N'-{2-[(2-(3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2(lH)-ilidén)-ainíno-tiazol4-il)-metil-tio]-etil} -0-fenil-izokarbaniidot nyerünk. Op.: meleg acetonitrilből való átkristályosítás után 138-139DC.
Elemanalízis a C24H26N602S2 (494,6) képletű vegyületre:
számított: C: 58,28, H: 5,30, N: 16,99%, mért: C: 58,24, H: 5,28, N: 17,01%.
MS: m/z (rel. int. /%/): 494 (M+, 1), 105 (32), 94 (57),77(10), 66(100).
f H-NMR-adatok (dé-DMSO, TMS belső standardként): δ= 1,73 (in) 2H, 2,83 (t) 2H, 3,05-3,45 (m) 4H, 3,65 (s) 2H, 3,70 (dt) 2H, 6,40 (s) 1H, 7,0-7,6 (m) 8H, 7,80 (m) 2H, 8,18 (széles) 2H, D2 O-val cserélhető, 10,06 (t) 1H, D2O-val cserélhető, ppm.
N-Benzoil-N’*[2-[(2-(3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2(lH)-ilídén-arnino)-tiazol4-íl)-metil-tio]-etíl}-N”-[3-(imidazol4-il)-propil]-guanidin /(30c) képletű vegyület/
1,3 g (2,63 mmól) N-Benzoil-N’-{2-[(2-(tetrahidro-pirimidin-2-iJidén)-amino-tiazol4-il)-inetil-tio]-etil} -O-fenil-izokarbamidot és 0,38 g (3 mmól) 3-(imidazol4-il)-propil-amint 20 ml acetonitrilben 30 percig visszafolyatás mellett melegítünk, majd a reakcióelegyet lehűtjük, és 20 ml éter hozzáadásával a kiváló olajos anyagot megszilárdítjuk. Dy módon 1,1 g (80%) szilárd anyagot nyerünk, amely etnaol/viz elegyből átkristályosítva 175—176 °C hőmérsékleten olvad.
Elemanalizis a C24H31N9OS2 (525,7) képletű vegyületre:
számított: C: 54,83, H: 5,94, N: 23,89%, mért: C: 54,96, H: 6,09, N: 24,00%.
MS: m/z (rel. int. /%/): 525 (M+, 1) 227 (23), 195 (21), 108 (10), 105 (100), 95 (35), 77 (61).
’ H-NMR-adatok (d6-DMSO. TMS belső standardként): δ= 1,5-2,2 (m) 4H, 2,35-2,93 (m)4H, 3,63 (s) 2H, 2,95-3,85 (m) 8H, 6,35 (s) 1H, 6,77 (s) 1H, 7,15-7,65 (m)4H, 8,07 (m) 2H, ppm.
31. példa
N-{2-((2-(3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2(lH)-ilidén-amino)-tiazol4-il)-metil-tio]-etil}-N -[3-(imidazol4-il)-propil]-guanidin /(31) képletű vegyület/
0,6 g (1,1 mmól) N-BenzoU-N’-{2-[(2-(3,4^,6-tetrahidro-pirimidin-2(lH)-ilidén)-amino-tiazol441)-metil-tio]-etil} -N”-[3-(imidazol441)-propil]-guanidint 45 ml 20%-os sósavval 7 órán át visszafolyatás meUett melegítünk, és a kapott terméket a 4. példa szerint dolgozzuk fel. A vizes oldat bepárlása után visszamaradó anyagot vízmentes acetonban elkeverjük, leszivatjuk, vákuumban megszárítjuk, amikoris 0,59 g
-13(97%.) higroszkópos szilárd anyagot nyerünk.
CI7H17N9Sj x 3H0 (531,0).
MS: m/z (rel. int. /%/): 421 (M+, 3), 195 (100), 10 (35), 95 (17),81 (52),59(28).
’H-NMR adatok (d6-DMS0, csere CF3C00D-val, TMS belső standardként): δ= 1,6-2,25 (m) 4H, 2,4-3,0 (m) 4H, 3,05-3,8 (nr) 8H, 3,87 (s) 2H, 7,17 (s) 1H, 7,48 (m) IH, 9,07 (d) 1H, ppm.
32. példa
N-Benzoil-N’-(3-(2 -(3,4,5,6-tetrahidro-piriinidin-2(lH)-ilidén-amino)-tiazol4-il]-propilj-N”-[3-(imidazol 4 41 )-propil ]-g uanidin Kiindulási anyagok előállítása
a) N-{3-(2-(3,4,5,6-Tetrahidro-pirimidin-2(lH)-ilidén-amino)-tiazol4-iij-propilj-ftáliniid /(32) képletű vegyület/
4,75 g (30 mmól) (3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2(lH)-ilidén)-tÍokarbamidot és 9,3 g (30 mmól) N-(5-bróm4-oxo-pentil)-ftálimidet 150 ml acetonban 5 órán át szobahőmérsékleten keverünk, a kiváló szilárd anyagot leszívatjuk, acetonnal mossuk és etanol/ /víz elegyéből átkristályositjuk. Ily módon 123 g (91%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op.: 244 “C.
Elemanalízis a Ci8H19N5O2S x HBr (450,4) képletű vegyületre:
számított: C: 48,00, H: 4,48, N: 15.55%, mért: C: 47,74, H: 4,44, N: 15,73%.
MS: m/z (rel. int. /%/): 369 (M+, 36), 290 (30), 196 (100),160(7), 125 (13).
’H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként):^» 1,65-2,25 (m) 4H, 2,65 (t) 2H, 3,43 (m) 4H, 3,63 (t) 2H, 6,83 (s) IH, 7,83 (m) 4H, 8,85 (széles) 2H, D2 O-val cserélhető, 11,5 (széles) IH, D2 O-val cserélhető, ppm.
b) 3-(2-(3,4,5,6-Tetrahidro-piriniidin-2(l H)-ilidén-amino)-tiazol44l)-propil-amln /(32b) képletű vegyület/
9,0 g (20 mmól) N-{3-[2-(3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-ilidén-amino)-tiazol4-il]-propil^-ftálimidet 2 ml hidrazin-hidráttal 4 órán át 150 ml etanolban visszafolyatás mellett melegítünk, majd a reakcióelegyet betöményítjük, a visszamaradó anyagot 150 ml 207.-os sósavban további 1 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, majd hűtőszekrénybe tesszük, és a kiváló ftálsav-hidrazidot leszűrjük. A szűrletet vákuumban betöményítjük, nátronlúggal meglúgosítjuk, és háromszor metUén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban betöményitjük, és a visszamaradó anyagot acetonból kikristályosítjuk. Ily módon 4,2 g (88%) 3-(2-(3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2(lH-ilidén-amino)-tiazol4-il]-propiJ-amint nyerünk, melynek olvadáspontja 116 °C.
Elemanalízis a Ci0Hi7NsS (239,3) képletű vegyületre:
számított: C: 50,18, H: 7,16, N: 29,26%, mért: C: 49,73, H: 7,22, N: 29,06%.
MS: m/z (rel. int. /%/): 239 (M+, 24), 290 (66), 196 (100),125 (26).
1 H-NMR-adatok: (CDC13, TMS belső standardként): 6= 1,23 (széles) 2H, d2 O-val cserélhető, 1,5-2,15 (m) 4H, 2,35-2,92 (m) 4H, 3,43 (t)4H,6,03 (s), 1H, 8,45 (széles) 2H, 1¾ 0-val cserélhető, ppm.
A vegyület hidroklorid-sója etanolból való átkristályosítás után 259-260 °C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis a C\0Hi7NsS x 2HC1 (312,3)képletű vegyületre:
számított: C: 38,46, H: 6,13, Ν: 22,43%, mért: C: 38,75, H: 6,38, N: 22,04%.
1 H-NMR adatok (d6-DMS0,H-D-csere CF3COODval, TMS belső standardként): δ 1,93 (m) 4H, 2,45—
- 3,05 (m)4H, 3,47 (t)4H, 6,88 (s) 1H, ppm.
c) N-Benzoil-N’-{3-[2-(3,4,5,6-tetrahidro-pirimidln-2(1 H)-ilidén-amino)-tiazol4411-propil} -O-fenil-izokarbamid /(32c) képletű vegyület/
1,2 g (5 mmól) 3-(2-(3,4,5,6-tetrahidro-plrimldin-2(lH)-ilidén)-amino-tiazol-441j-propU-amint 10 ml metilén-kloridban oldunk, hozzáadunk 1,59 g (5 mmól) N-benzoil-difenil-imido-karbonátot 20 ml metilén-kloridban oldva, majd a reakcióelegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, és vákuumban betöményitjük. A visszamaradó anyagot acetonitrtlben elkeverve kristályosítjuk, ily módon 2,2 g (95%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, amely acetonitrilből való átkristáiyosítás után 165-167 °C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis a C24H26N6O2S (462,6) képletű vegyületre:
számított: C: 62,32, H: 5,67, N: 18,17%, mért: C: 62,30, H: 5,65, N: 18,24%.
’H-NMR adatok (CDQ3, TMS belső standardként): δ= 1,65-2,35 (m) 4H, 2,70 (t) 2H, 3,15- 3,75 (m) 6H, 6,13 (s) IH, 6,95-7,55 (m)8H,7,90 (rn) 4H, 2H D2O-val cserélhető, 10,3 (t) IH, D20-val cserélhető, ppm.
N-Benzoil-N'-Ő-(2-(3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin· -2(lH)-ilidén-amino)-tiazol-4-il]-propilJ-N”-(3-(imidazol4-íl)-propil]-guanidin l(32d) képletű vegyület/
2,1 g (4,5 mmól) N-benzoil-N’-{3-[2-(3,4,5,6-tetrahldro-pirimidin-2(lH)-ilidén-amino)-tiazol-4-il]-propil}-O-fenil-izokarbamidot és 0,6 g (4,8 mmól)
3-{ímidazol4-il)-propil-amint 30 ml acetonitrilbeh 3 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd a reakcióelegyet vákuumban betöményitjük, a visszamaradó anyagot preparatív rétegkromatográfiával (Kieselgél 60 PF234 gipsztartalmú, futtatószer: etil-acetát/metanol/ammónia, 94:6) választjuk el. Az eluátumot vákuumban betöményitjük, az olajos anyaÍjot etanolban felvesszük és víz hozzáadásáról kristáyosítjuk. Ily módon 1,3 g (59%) színtelen szilárd anyagot nyerünk, op.: 158-159 °C.
Elemanalízis a C24H3]N9OS (493,6) képletű vegyületre:
számított: C: 58,40, H: 633, N: 25,54%, mért: C: 58,23, H: 6,34, N: 25,47%.
1 H-NMR-adatok (CDO3, TMS belső standardként): 6= 1,5-2,35 (m) 6H, 2,68 9m)4H, 3,05-3,65 (m) 8H, 6,13 (s) IH, 6,74(s) IH,7,05-7,55 (m)4H,
7,75 (széles) 2H, D20-val cserélhető, 8,18 (m) 2H, 9,0 (széles) 1H, D2 O-val cserélhető, ppm.
-1433. példa
N-[3-[2-(3,4,5,6-Tetrahidro-piri|uidin-2(lH)•ilidén -amino)-tiazol4-il] -pro píl} -N’JSJimid-azol4-il)-propil]-guanidin /(33) képletű vegyület/ trihidrokloridja
0,9 g (1,8 mmól) N-benzoil-N’-i3-[2-(3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2(lH)-tlidén-aniino)-tiazol-4-il]-propil 1 -N”-[3-fimidazol4-il)-propil]-guanidiní 30 ml 20 százalékos sósavval 5 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd a reakdóelegye a 4. példában leírtak szerint feldolgozzuk. Ily módon 0,65 g (93%) trihidrokloridot nyerünk higroszkópos, amorf szilárd anyag formájában.
C,7H27N9S x 3HC1 (498,9). Móltömeg 389 (FAB-MS).
‘H-NMR-adatok (d6-DMS0, H-D-csere CR3C00D-val, TMS belső standardként): δ= 1,55-2,3 (m) 6H, 2,5-3,0 (m) 4H, 3,0-3,7 (m) 8H, 6,87 (s) 1H, 7,43 (m) 1H,9,O3 (d) 1H, ppm.
34. példa
N-Benzoil-N'-(2-[(2-(diamino-inetilén-amino)-tÍazol4-il)-metil-tioj-etiI)-N”-(3-(imidazol-4-il)-propilJ-guanidin
a) Kiindulási anyag előállítása N-Benzoil-N’-{2-[(2-(diamino-metilén-amino)-tiazol4-il)-rnetil-tioj-etilj-0-fenil-izokarbamid /(34) képletű vegyület/
1,15 g (5 mmól) 2-[(2-(Diamino-metilén-aminoV -tiazol-4-il)-metil-tio]-etil-amint és 1,59 g (5 mmól) N-benzoil-difenil-imido-karbonátot 3 órán át szobahőmérsékleten 40 ml acetonitrilben keverünk, a kiváló színtelen szilárd anyagot, amely kromatográfiásan tiszta, közvetlenül felhasználhatjuk a további reakcióban. Kitermelés: 1,9 g (84%), amely anyagot etanol/ /víz elegyből átkristályosítva színtelen anyagot nyerünk. Op.: 135 °C.
Elemanalízis a C2iH22N6O2S2 (454,6) képletű vegyületre:
számított; C: 55,49, H: 4,88, N: 18,49%, mért; C; 55,24, H: 4,97, N: 18,47%.
1 H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként); 5= 2,80 (t) 2H, 3,65 (s) 2H, 3,67 (m) 2H, 6,47 (s) 1H, 6,77 (s, széles) 4H, D2O-val cserélhető, 7,0-7,6 (m) 8H, 7,75 (m) 2H, 10,0 (t) 1H, D2 O-val cserélhető, ppm.
b) N-Benzoil-N’- [ 2-[(2-diamino-metilén-amino)-tiazol4-il)-metil-tió]-etil} -N”-[3-(imidazol4-il)-propil]-guanidin /(34b) képletű vegyület/
1,0 g (2,2 mmól) N-benzoil-N’-[2-[(2-diamino-metilén amino)-tiazol4-il)-metil-tio]-etil J -O-fenil-izokarbamidot 0,35 g (2 8 mmól) 3-(imidazol4-il)-propil-aminnal 30 ml acetonitrilben 3 órán át visszafolyatás mellett elegyítünk, a reakdóterméket preparatív rétegkromatográfiával (Kieselgél 60 PF2S4 gipsztartalmú; futtatószer; etil-acetát/nretanol, ammónia 95:5) választjuk el. A terméket etanol/viz elegyből kikristályosítva 0,28 g (26%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op.: 133-134 °C.
CjiHaiN^SaO (485,6) móltömeg: 485 (FAB—MS).
1 H-NMR adatok (de-DMS0, H-D-csere D2Ovel, TMS belső standardként): δ- 1,87 (m) 2H, 2,3-2,95 (m) 4H, 3,0-3,95 (m) 4H, 3,65 (s) 2H,
6,43 (s) 1H, 6,77 (s) 1H, 7,1-7,7 (m) 4H, 8,05 (m) 2H, ppm.
35. példa
N-Benzoil-N’-[3-(Ímidazol441)-propil]-N”-(3-fenoxi-propil)-guanidin
a) Kiindulási anyag előállítása
N-Bcnzoil-N' (3 fenoxi-propil)-O-fenil-izokarbamid /(35a) képletű vegyület/
1,0 g (6,6 mmól) 3-fenoxy-propil-amint és 2,09 g (6,6 mmól) N-benzoil-difenil-ímido-karbonátot 15 percen át szobahőmérsékleten 30 ml éterben keverünk. Ezután a reakdóelegyet vákuumban betöményítjük, amikor a reakdótermék részben kiválik. E termékből 0,2 g-ot analitikai célokra félreteszünk, a többi anyagot a következő lépésben használjuk fel. \ cím szerinti termék éterből színtelen kristályos anyag formájában válik ki, op.: 75 °C.
Elemanalízis a C23H22N2O3 (374,4) képletű vegyületre:
számított. C: 73,78, H: 5,92, N: 7,48%, mért: C: 73,63, H. 5,85, N: 7,44%.
1 H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként). δ-- 2,13 (m) 2H, 3,70 (dt) 2H, 4,10 (t) 2H, 6,7-7,65 (m) 13H, 7,78 (m) 2H, 10,07 (t) 1H, D2Oval cserélhető, ppm.
b) N-BenzoiI-N’-[3-(imidazoI4-ií)-propil]-N”-(3-fenoxi-propil-guanidin /(35b) képletű vegyület/
Az előző lépésben nyert, 6,1 mmól N-benzoil-N’-(3-fenoxi-propil)-0-fenil-izokarbamidot tartalmazó oldatot vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot acetonitrilben oldjuk, majd hozzáadunk 0,8 g (6,4 mmól) 3-(imidazol4-il)-propil-anűnt, és 3 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot hígított sósavban felvesszük, a vizes oldatot háromszor éterrel extraháljuk, majd nátrium-hidroxid dal meglúgosítjuk és a vizes fázisból a reakdóterpéket meülén-kloriddal kiextraháljuk. Az extraktumokat betöményítjük, és etil-acetáttal kristályosítjuk. Ily módon 0,95 g (38%) színtelen szilárd anyagot nyerünk, amely etanol/viz elegyből átkristályosítva 149 °C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis a C23H27N5O2 (405,5) képletű vegyületre számított: C: 68,13, H: 6,71, N: 17,27%, mért. C: 68,17, H: 6,83, N: 17,11%.
1 H-NMR adatok (d6 -DMSO, TMS belső standardként): δ= 1,75-2,30 (m) 4H, 2,35-2,8 (m) 2H, 3,0—3,75 (m) 4H, 4,07 (t) 2H, 6,7-7,6 (m) 10H, 8,08 (m) 2H, ppm.
36. példa
N-[3-(ImidazoI4-íl)-propil]-N’-(3-fenoxi-propiljguanidin /(36) képletű vegyület/
0,53 g fi mmól) N-benzoil-N'-[3-(imidazol4-il)-propilJ-N”-(3-fenoxi-propil)-guanldint 30 ml 20 szá15
-15zalékos sósavban 5 órán át visszafolyatás mellett melegítünk. A reakcióelegy feldolgozását a 4. példa szerint végezzük. A kapott termék a cím szerinti vegyület hidroldoridja, higroszkópos amorf szilárd anyag formájában, mennyisége 0,35 g (94%).
Ci6H23N5O x 2HC1 (374,3) Móltömeg: 301 (FAB-MS).
1 H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): 5= 1,95 (m) 4H, 2,75 (t) 2H, 2,95-3,6 (m) 4H, 4,05 (t) 2H, 6,7-7,5 (m) 6H, 7,5-8,2 (m) 4H, D2 0-val cserélhető, 9,00 (d) 1H, ppm.
37. példa
N-Benzoil-N’-(2-hidroxi-3-fenoxi-propil)-N-[3-(imidazol4-il)-propil]-guanidin
a) Kiindulási vegyületek előállítása
2-BenzoiI-imino-5-fenoxi-metil-oxazolidin /(37a) képletű vegyület/
A eljárás
1,67 g (10 mmól) 2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amint és 3,17 g (10 mmól) N-benzoil-difenil-imido-karbonátot 5 órán keresztül szobahőmérsékleten 20 ml metilén-kloridban keverünk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyagot acetonitrilbői kikristályosítjuk.
Kitermelés: 1,8 g (61%), op.: 142 °C.
B eljárás
1,67 g (10 mmól) 2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amint 10 ml metilén-kloridban 0-10 °C hőmérsékleten 20 ml metilén-kloridban oldott 2,02 g (10 mmól) benzoil-izocianid-dikloridhoz csepegtetjük, majd a kapott reakáóelegyhez 1,5 ml trietil-aminból és 10 ml metilén-kloridból álló keveréket adagolunk, és 30 percig kevetjük. Ezután a képződő trietil-ammónium-kloridot vizes mosással eltávolítjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot metanolból átkristályosítva 2,5 g (84%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op.: 144 °C.
Elemanalízis a Ci7Hi6N2O3 (296,3) képletű vegyületre:
számított: C: 68,91, H: 5,44, N: 9,45%, mért: C: 68,62, H: 5,40, N: 9,59%.
MS: m/z (rel. int. /%/): 296 (M+, 17), 105 (23), 85 (93),83(100),58(75).
* H-NMR adatok (CDC13, TMS belső standardként): 5= 3,95 (dd) 1H, 4,07 (dd) 1H, 4,25 (d) 2H, 5,11 (m) 1H, 6,91 (m) 2H, 7,03 (m) 1H, 7,2-7,6 (m) 5H, 8,24 (m) 2H, 9,55 (széles), 1H, D20-val cserélhető., ppm.
b) N-Benzoil-N’-(2-hidroxi-3-fenoxi-propil)-N”-]3-(imidazol4-il)-propil]-guanidin /(37b) képletű vegyület/
1,48 g (5 mmól) 2-Benzoil-ímino-5 -fenoxi-me til -oxazolidint és 0,69 g (5,5 mmól) 3-(imidazol4-il)-propilamint 40 ml acetonitrilből és 10 ml acetonitrilből álló elegyben 8 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, és a kapott terméket preparatív rétegkromatográfiával (Kieselgel 60 PF2S4 gipsztartalmú, futtatószer: kloroform/mctanol, 98+2, ammóniaatmoszféra) választjuk el. Acetonitrilből való kristályosítás után 0,8 g (38%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op.: 129 °C.
Elemanalízis a C23H27NSO3 képletű vegyületre: számított: C: 65,54, H: 6,46, N: 16,62%, mért: C: 65,36, H: 6,52, N: 16,41%.
1 H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként). 6= 1,96 (m) 2H, 2,4-2,8 (m) 2H, 3,0-3,7 (m) 411, 3,7-4,2 (m) 2H, 7,6-6,7 (m) 10H, 8,10 (m) 2H, ppm.
38. példa
N-(2-Hidroxi-3-fenoxi-propil)-N’-[3-)imidazoI4-il)-propil]-guanidin /(38) képletű vegyület/ dihidrokloridja
0,5 g (1,2 mmól) N-benzoil-N’-(24udroxi-3-fenoxi-propil)-N’'-[3-(imidazol4-il)-propil]-guanidint 30 ml 20 százalékos sósavban 6 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd a reakcióelegyet a 4. példánál leírtak szerint dolgozzuk fel. A dihidrokloridot izopropil-alkohol/aceton elegybői kikristályosítva színtelen kristályos anyagot nyerünk, mennyisége 0,45 g (96%), op.: 165—166 °C. Molekulatömeg: 317 (FAB-MS).
Elemanalízis a Ci6H23NsO2 x 2HO (390,3) képletű vegyületre:
számított: C: 49,24, H: 6,46, N: 17,94%, mért: C: 48,73, H: 6,64, N: 17,60%.
' H-NMR-adatok (d6-DMS0, H-D-csere CF3COOD-val, TMS belső standardként): δ= 1,85 (m) 2H, 2,73 (t) 2H, 3,20 (t) 2H, 3,35 (m)2H, 3,95 (ni) 3H, 6,7-7,5 (m) 6H, 8,93 (d) 1H, ppm.
39. példa
N-[3-(lnii(lazol4-il)-propil]-N’-{2-[(5-meti]-i mi dazol 4 -il )-nie til -tio] -1 -pro pilj-guanidin
a) Kiindulási anyag előállítása N-Ciano-N’-[3-(imidazol4-il)-propil]-N’'42-[(5 -me til -i mi dazol 4 -il )-metÚ -tio] -1 -propil] -guanidin /(39a) képletű vegyület/
1,74 g (5 mmól) 2-[(5-metil-imidazol441)-metil-tio]-propil-amin x 2HBr-ból vízmentes etanol jelenlétében nátrium-metanoláttal a szabad bázist felszabadítjuk, a kiváló nátrium-halogenidet elválasztjuk, és hozzáadunk 1,19 g (5 mmól) N-dano-difenil-imido-karbonátot. 1 órás keverés után (szobahőmérsékleten) a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot 30 ml vízmentes piridinben melegen oldjuk, és hozzáadunk 0,81 g (6,5 mmól) 3-(lmidazoÍ4úl)-propil-amint — 1,29 g (6,5 mmól) dihidroklorididból előállítva - és 2 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután vákuumban szárazra pároljuk, és a terméket oszlopkromatográíiával (bázikus alumíniumoxid, eluálószer: metanolos kloroform, koncentrációja 1,5 térfogat% - 2,75 térfogat% között folyamatosan változik), választjuk el. Az eluátumok betöményítése után a tennék vízmentes éter/vízmentes etanol eleggyel való elkeverés hatására válik ki, ezt a terméket vákuumban szárítjuk. Mennyisége 0,9 g (46%), N-dano-N’-[3-(imidazol16
-16198.024
4-il)-propil J-N”- í 2-|(5-metil-imidazoI4-il)-metil-tio]- 1-propil-} guanidin x 0,75 etanol, op.-tartomány: 65-100°C.
Elemanalízis a C16H24NeS x 0,75 C2HSOH (395,0) képletű vegyületre: számított: C: 53,21, H: 7,27, N: 28,37%, mért:, C: 52,75, H: 6,81, N: 28,35%.
* H-NMR-adatok (dé-DMSp. H-D-csere D2O-val, TMS belső standardként): 5= 1,17 (d) 311, 1,78 (kvint) 2H, 2,14 (s) 3H, 2,54 (t) 2H, 2,97 (in) IH, 3,20 (t) 2H, 3,31-3,48 (ni) 211, 3,73 (kvart) 211, 6,82 (s) IH, 7,48 (s) IH, 7,61 (s) IH, ppm.
b) N-[3-(lmidazoI4-il)-propil]-N'-G-((5-metil-imidazol4-il)-metil-tio]-l -propil) guanidin /(39b) képletű vegyület/
0,76 g (1,92 mmól) előzőek szerint előállított ciano-guanidint 30 ml 18 százalékos sósavban 2 órán át melegítünk, majd vákuumban betöményítjük, a visszamaradó 0,96 g higroszkópos habszerű anyag ammónium-klorid és N-[3-(lniidazol4-il)-propil]-N'-{2-[(5-metil-imidaz.ol4-il)-nietil-tio]-2-propilj guanid in-trihidroklorid ekvimoláris mennyisége.
C,5H25N7Sx 3HC1 x NH4Cl (498,3).
A bázis tripikrát sója: I 74,-175 °C (bomlik) olvad.
Elemanalízis a Ci5I12SN7S x 3C6H3N3O7 x íl2O (1040,8)képletű vegyületre: számított: C: 38,08, H: 3,49, N: 21,53%, mért: C: 38,30, H: 3,51, N: 21,47%, ’H-NMR adatok (d6 DMSO, TMS belső standardként): δ= 1.23 (d) 3J. 1.88 (m) 2H, 2,30 (s) 3H, 2,76 (t) 2H, 2,85-3,20 (m) IH, 3,1-3,5 (ni) 4H, 3,85-4,15 (m) 2H, 7,18 (s) IH, D2O-val cserélhető, 7,42 (s) IH, D2O-val cserélhető, 7,52 (s) IH, 7,60 (s) D20-vaI cserélhető, 7,77 (s) IH, D2O-vaI cserélhető, 8,00 (széles) IH, D2O-val cserélhető, 8,23 (széles) IH, D20val cserélhető 9,00 (s) IH, 9,08 (s) IH, ppm.
40. példa (S)-(-)-N-[3-(Imidazol4-il)-propil]-N [2-[(5-metil-imidazol-4-il)-nietil-tio]-l -propilj-guanidin
a) Kiindulási anyagok előállítása
S-(-)-N-Ciano-N'-(3-(Ímidazol-4-il)-propilJ-N’,-{2-{(5-metil-imidazol4-il)-metil-tio]-propil}-guanidin /(40a) képletű vegyület/
A 39. példában leírtak szerint eljárva 1,74 g (5 mmól) (s)-(-)-2-[(5-metiI-imidazol4-il) metiI-tioj-propil-amin x 2HBr-ből, 1,19 g (5 mmól) N-ciano-difenil-imido-karbonátból és 1,29 g (6,5 mmól) 3-(imidazol4-il)-propil-aniin x 2HO-ből kiindulva 0,96 g (52%) (s)-(- )-N-ciano-N’-[3-(lmidazol4-il)-propiH-N”- ( 2-[(5-metil-imidazol4-íl)-metíl-tio]-l -propil)-giianidin x 0,25 etanolt (olvadás tartomány: 50 100 C, [a]Kö = —10,8° ± 0,4* /c= 0,26, metanol/) állítunk elő.
Elemanalízis a CI6H24N8S x 0,25 C2H5OH (372,0) képletű vegyületre: számított: C: 53,27, H: 6,91, N: 30,12%, mért: C: 53,23, H: 6,72, N: 30,07%.
1 H-NMR adatok (d6-DMSO, H-D-csere D2O-val
TMS belső standardként): 5= 1,17 (d) 3H, 1,78 c (kvint) 2H, 2,13 (s) 3H, 2,53 (t) 2H, 2,95 (szext) IH, 0 3,18 (t) 2H, 3,30 3,45 (d) 211, 3,70 (kvat)2H, 6,79 (s) 1H, 7,44 (s) 1H, 7,57 (s) 1H, ppm.
b) (S)-( )-N-[3-(lnijdaz.ol4-iI)-propilJ-N’-í2-[(5-iiietií-imldaz.ol4-il)-metil-tio]-l propil}j q -guanidin /(40b) képletű vegyület/
A 39. példa szerint járunk el, kiindulási anyag
0,82 g (2,2 mmól) ciano-guanidin, A tennék 1,1 g higroszkópos habszerű anyag, amely amtnónlum-klorid és (S)-(-)-N-13-(linidaz.ol4-il)-propil]-N’-(215 -[(S-iiietil-ÍniidazoM-ilj-nietil-tioj-l-propil] -guanidin-trihidroklorid ekvimoláris keveréke.
(»)??= - I 7,7° ± 0,4° (o 0,73, 95% (V/V0 metanol). 1
C, 5 H2 sN7S x 3HC1 x NH4Cl (498,3) ' H-NMR adatok (d„ DMSO, TMS belső standard20 ként): δ-- 1,23 (d) 3H, 1,88 (in) 2H, 2,30 (s) 3H, 2,76 (t) 2H, 2,85 3,10 (m) IH, 3,1 3,5 (rn)411, 3,854,15 (kvart) 211, 7,21 (s) 111, D2Ö-val cserélhető,
7,42 (s) IH, D2O-val cserélhető, 7,52 (s) 111, 7,62 (s) IH, D2O-val cserélhető, 7,77 (s) IH, D2O-val cserélhető, 8,00 (széles) IH, D2CÉval cserélhető, 8,24 (széles) IH, D2Oval cserélhető, 9,01 (s) IH, 9,08 (s) 111, ppm.
41. példa (RX+)-N-f3-(lniídazol4-il)-proptI]-N’-f2-((5 -me til-iniidaz.ol 4-il)-ine til -tioj-l -propil] -guanidin
a) Kiindulási anyag előállítása (RX+) N-ciano-N'-[3-(imidazol4-iI)-propÍl]35 -N”-y í(5-metil-imidazol4-il)-metil-tioj-lpropilj guanidin /(41a) képletű vegyület/
Λ 39. példa szerint eljárva 1,74 g (5 mmól) (R)-(+)-2-[(5-nietil-imidazol4-il)-nietil-tio]-propil-aniln x .n x 21IBr-ből, 1,19 g (5 mmól) N-ciano-difenil-imido47 -karbonátból és 1,29 g (6,5 mmól) 3-(imidazol44l)-propil-amin x 2HG-ből kiindulva 0,77 g (41%) (R)-(+)-N-ciano-N,-[3-(imidazol4-il)-propilJ N- { 2-[(5-metil-imidaz.ol4-il)-metil-tiojl -propil } -guanidin x x 0,25 etanolt állítunk elő. Olvadási tartomány:
4 - 50 100 °C.
+10'5° 1 °’7 ° (c= 0,\Ί, metanol)
Elemanalízis a CJ6H24NgS x 0,25 C2H8OH (372,0) képletű vegyületre:
számított: C: 53.27, H: 6,91, N: 30,12%, mért: C: 52,91, H: 6,56, N: 29,78%.
‘H-NMR adatok (d6-DMSO, H-D-csere D2O-val,
TMS belső standardként): δ= 1,13 (d) 3H, 1,76 (kvint) 2H, 2,11 (s) 3H, 2,4-2,6 (t) 2H, 2,85-3,30 (m) 3H, 3,30-3,55 (m) 2H, 3,67 (kvart) 2H, 6,74 (s) IH, 7,41 (s) IH, 7,53 (s) IH, ppm.
b) (R)-(+)-N-[3-{lmidazol4-il)-propil]-N'-{2-[(5-metÍl-imidazol4-il)-metil-tio]-l-propil}-guanidin /(41b) képletű vegyület/
A 39. példában leírtak szerint 0,63 g (1,7 mmól) előzőleg előállított dano-guanidinból kiindulva 0,85 g higroszkópos habszerű terméket nyerünk,
-17amely ammóniuin-klorid és (R)-(+)-N-(3-(linidazol-4-tl)-pronilJ-Ν'- ( 2 f(5-meti)-imida/.ol-4-il)-metil-tio]-l-propil) guanidin-trihidroklorid ekvimoláris elegye.
.17,3° ±0,7° (c= 0,45; 95%, (V/V) metanol).
C) jHj5N7S x 3HC1 xNH4CI (498,3).
‘H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): δ= 1,23 (d) 3H, 1,88 (m) 2H, 2,30 (s) 3H, 2,76 (t) 2H, 2,85-3,05 (m)4H, 3,85 4,15 (kvart) 2H,
7,18(s) 1H, D2O-val cserélhető, 7,39 (s) 1H, D2Ó val cserélhető, 7,52 (s) 1H, 7,59 (s) 1H, Ó2 0-val cserélhető, 7,76 (s) 1H, DjO-val cserélhető, 7,98 (széles) 1H, Dj 0-val cserélhető, 8,22 (széles) 1H, D2 O-val cserélhető, 9,00 (s) 1H, 9,07 (s) 1H, ppm.
42. példa
N-{3-(lmidazol4-il)-propil)-N’íl -[(5-metilínridazol4-il)-metil-tio]-2-propil}-gúanidin
a) Kiindulási anyag előállítása N-Ciano-N’-[3-(imidazol4-il)-propíl)-N',4l {(5-metil -imidazoM-il )-metil-tio]-2 -propilj-guanidin /(42a) képletű vegyidet/
A 39- példa szerint járunk el. Kiindulási anyagok:
1,74 g (5 mmól) l-[(5-metil-inúdazol4-il)-metil-tio]-2-propil-amin x 2HBr, 1,19 g (5 mmól) N-ciano-difenil-imido-karbonát és 1,29 g (6,5 mmól) 3-(imidazol4-il)-propil-amin x 2HCI.
Kitermelés: 0,98 g (50%) N-ciano-N'-|3-(itnidazol4-íl)-propil]-N’'- (2-[(5-metil-imidazol4-iI)-metil-tio]· -2-propil j-guanidin x 0,75 etanol, olvadási tartomány; 60-100°C.
Elemanalízis a Ci6H24NeS x 1,75 C2H5OH (395,0) képletű vegyületre: számított: C: 53,21, H: 7,27, N: 28,37%, mért: C. 52,91, H: 6,92, N: 28,30%.
‘H-NMR adatok (d6-DMSO, H-D-csere D2 O-val, TMS belső standardként): δ= 1,17 (d) 3H, 1,80 (kvint) 2H, 2,12 (s) 3H, 2,5-2,7 (m) 4H, 3,20 (t) 2H, 3,66 (s) 2H, 3,85-4,05 (m) 1H, 6,82 (s) 1H,
7,50 (s) 1H, 7,62 (s) 1H, ppm.
b) N-[3-(lmidazot4-il)-propil]-N’-{l -{(5-metíl-i mi da zol 4-il )-me til-tio ]-2 - pro pil) guan idin /(42b) képletű vegyület/
A 39. példa szerint járunk el, 0,84 g (2,1 mmól) előzőleg előállított, dano-guanidinból kiindulva. A kapott anyag 1,05 g higroszkópos habszerű termék, atnely ammóníum-klorid és N-{3-(imidazol4-il)-propil] N'- {l-[(5-metil-imidazol4-il)-metil-tio]-2-propilj-guanidin-trihidroklorid ekvimoláris keveréke.
X,, H2,N7S x 3 HCl x NH4CI (498,3) 1 H-NMR adatok (d6-DMS0, TMS belső standardként): 64,19 (d) 3H, 1,88 (m) 2H, 2,31 (s) 3H, 2,64 (d) 2H, 2,76 (t) 2H, 3,1-3,4 (m) 2H, 3,96 (s) 2H, 4,1-4,3 (m) 1H, 7,21 (s) 1H, D2 O-val cserélhető, 7,42 (s) 1H, D2O-val cserélhető, 7,53 (s) 1H, 7,63 (a) 1H, D2O-val cserélhető, 7,73 (s) 1H, D2 O-val cserélhető, 7,95 (széles) 1H, D2 O-val cserélhető, 8,15 (széles) 1H, D2 O-val cserélhető, 9,00 (s) 1H, 907 (s) 1H, ppm.
43. példa (R)-(-)-N-[3-(lmidazol4-il)-propil-N’-{l4(5-me til-iniidazol4-il)-metil-tio]-2-propilj-guanidin
a) Kiindulási anyag előállítása (R)-(-)-N-dano-N’-(3-(imidazol4-il)-propil]-N-{1 -l(5-nietil-iinidazol4-il)-metil-tioJ-2-propilj-guanidin /(43a) képletű vegyidet/
A 39. példa szerint járunk el. Kiindulási anyagok:
1.74 g (5 mmól) (R)-(-)-l -[(5-metil-imidazol4-il)-metíl-tioJ-2-propil-amln x 2HBr, 1,19 g (5 mmól)N-ciano-difenil-imido-karbonát és 1,29 g (6,5 mmól) 3 (imidazol4-il)-propil-amin x 2 HÓ.
Kitermelés: 1,01 g (56%). Op.: 50-95 °C.
[a)k°= - 84,0 ° * 1,5° (c= 0,13, metanol).
Elemanalízis a CJ6H24NeS képletű vegyületre (360,5):
számított: C: 53,31, H: 6,71, N: 31,08%, mért: C: 53,16, H: 6,58, N: 31,16%.
‘ H-NMR adatok (d6-DMS0, H-D-csere D2 O-val, TMS belső standardként): δ= 1,17 (d) 3H, 1,80 (kvint) 2H, 2,13 (s) 3H, 2,5-2,7 (m) 4H, 3,20 (t) 2H, 3,66 (s) 2H, 3,85-4,20 (m) 1H, 6,80 (s) 1H, 7,47 (s) 1H, 7,68 (s) 1H, ppm.
b) (RK->N(3<Imidazol4-il)-propillN’-{l -{(5 -metil -i mldazol4 -íl)- metil -tio J -2 -pt opi lj -guanidin /(43b) képletű vegyidet/
A 39, példa szerint járunk el, kiindulási anyagként 0,76 g (2,1 mmól) előzőekben előállított dano-guanidint használva. A kapott termék 1,05 g higroszkópos habszerű anyag, amely ammónium-klorid és (R)-(- )-N-[3-(lmidazol4-il) propil]-N - {1 -[(5-metil-imidazol4-il)-metil-tio]-2-propil j -guanidin-trihidroklorid ekvimoláris keveréke.
föfrS -33,6° ± 0,7° (c= 0,67, 95% (V/V) metanol).
C, j H2 s NTS x 3HC1 x NH4CI (498,3).
Ή-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): δ= 1,19 (d) 3H, 1,89 (m) 2H, 2,32 (s) 3H, 2,64 (d) 2H, 2,77 (t) 2H, 3,1-3,4 (m) 2H, 3,97 (s) 2H, 4,0 -4,3 (s) 1H, D20-vaI cserélhető, 7,53 (s) 1H, 7,64 (s) 1H, D2 O-val cserélhető, 7,74 (s) 1H, D2 O-val cserélhető, 7,93 (széles) 1H, D2 O-val cserélhető, 8,18 (széles) 1H, D2 O-val cserélhető, 9,00 (s) 1H, 9,08 (s) 1H, ppm.
44. példa (S)-(‘)-N-[3-(lmidazol4-il)-propil]-N’-{l4(5-metil-lmidazol4-il)-metÍl-tio]-2-propÍl}-guanidin
a) Kiindulási anyag előállítása (SX+)-N-dano-N’-[3-(imidazoi-4ál)-propil]-N”-04(5-metil-ímidazoM-il)-metil-tioj-2-propil}-guanidin /(44a) képletű vegyidet/
A 39. példában leírtak szerint járunk el. Kiindulási anyagok: 1,74 g (5 mmól) (S)-(+)-l 4(5-metil-imidazol4-il)-metil-tio]-2-propil-amin x 2HBr, 1,19 g
-18(5 mmól) N-ciano-difenjl-imido-karbonát és 1,29 g (6,5 mmól) 3-(1midazol-4-il)-propil-amin x 2110.
Kitermelés: 0,73 g (40%) (S)-(+)-N-dano-N’-[3-0midazol-4-il)-propil]-N”- {1 [95-metil-imidazol-4-il) -metil-tiol-2-propil} -guanidin, olvadás tartomány: 50-100 C[a]p°= *87,2° 10,9° (c= 0,22, metanol).
Elemanalízis a Ci6H24N8S (360,5) képletű vegyületre:
számított: C: 53,31, H: 6,71, N: 31,08%, mért: C: 53,80, H: 7,01, N: 31,29%.
Ή-NMR adatok (d6-DMSO, H-D-csere D2 O-val, TMS belső standardként): 6= 1,17 (d) 3H, 1,79 (kvint) 2H, 2,12 (s) 3H, 2,45-2,7 (m) 4H, 3,19 (t) 2H, 3,66 (s) 2H, 3,85-4,05 (m), 1H, 6,79 (s) lH,7,46(s) 1H, 7,58 (s) 1H, ppm.
b) (S)-(+)-N-(3-(lmidazol-4-il)-propil]-N’-íl -[(5-metil-imidazol-4-il)-metil-tio]-2-propilJ-guanidin /(44b) képletű vegyület/
A 39· példában leírtak szerint járunk el, 0,58 g (1,6 mmól) előzőleg előállított dano-guanidinból kiindulva. A termék 0,8 g higroszkópos habszerű anyag, amely ammónium-klorid és (S)-(»)-N-[3-(Imidazol-4-il)-propil]-N'- { l-[(5-metil-imidazol-4-íl)-metil-tio]-2-propilj -guanidin-trihidroklorid ekvimoláris keveréke.
[a]^’ +35,1° ±1,0° (c= 0,45, 95% (V/V) métaCj SH2SN7S x NH40 (498,3).
Ή-NMR adatok (dé-DMSO, TMS belső standardként): δ= 1,19 (d) 3H, 1,88 (kvint) 2H, 2,30 (s) 3H, 2,64 (d) 2H, 2,77 (t) 2H, 3,97 (s) 2H, 3,97 (s) 2H, 4,0-4,3 (ni) 1H, 7,22 (s) 1H, D2 O-val cserélhető,
7,43 (s) 1H, D20-val cserélhető, 7,53 (S) 1H, 7,54 (s) 1H, D2 O-val cserélhető, 7,74 (s) 1H, D2 O-val cserélhető, 7,95 (széles) 1H, D2 O-val cserélhető, 8,20 (széles) 1H, D2 O-val cserélhető, 9,00 (s) 1H, 9,08 (s) 1H, ppm.
.45. példa
N-[3-(lmidazol-4-il)-propil]-N’-{l-[(5-metil-imidazol-4-il)-metil-tÍo]-2-butil)-guanidin
Kiidulási anyagok előállítása a) N-Cianö-N’-[3-(jmidazol-4-il)-propi]]-N”-Ö -[(5-metil-imidazol-4-il)-metil-tio]-2-butil}-guanidin /(45a) képletű vegyület/
A 39. példa szerint járunk el. Kiindulási anyagok:
1,81 g (5 mmól) l-[(5-metil-imidazol-4-il)-metil-tioj-2-butil-amin x 2HBr, 1,19 g (5 mmól) N-dano-difenil-imido-karbonát és 1,29 g (6,5 mmól) 3-(Imidazol-4-il)-propil-amin x2 H0.
Kitermelés: 0,95 g (51%), olvadási tartomány: 50-100 °C.
Élemanalízis a Cl7H26N8S (374,5) képletű vegyületre:
számított: C: 54,52, H: 7,00, N: 29,92%, mért: C: 54,60, H: 6,95, N: 29,78%.
Ή-NMR adatok (d6-DMSO, csere DjO-val, TMS belső standardként): δ* 0,84 (t) 3H, 1,35-1,70 (m) 2H, 1,81 (kvint) 2H, 2,12 (s) 3H,2,45-2,75 (m)4H, 3,22 (t) 2H, 3,66 (s) 2H, 3,7-3,9 (m) 1H, 6,8 (s)
111, 7,48 (s)lH, 7,58 (s)lH, ppm.
b) N-[3-(imidazol-4-il)-propil]-N’-{l -[(5-metil-imidazol-4-il)-metil-tio]-2-butil}· -guanidin /(45b) képletű vegyület/
A 39. példa szerint járunk el 0,71 g (1,9 mmól) előzőleg előállított dano-guanidinból kiindulva. A kapott termék 0,97 g higroszkópos habszerű anyag, amely ammónium-klorid és N-[3-(ltnidazol-4-íl)-propÍlj-N- { 1-[(S-metil-imidazoM-ilj-metil-tioj^-butil ) -guanidin-trihidroklorid ekvimoláris keveréke.
C,6'H27N7Sx3HClxNH40 (512,4) .
* Η-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): δ= 0,88 (t) 3H, 1,3-1,75 (in) 2H, 1,88 (m) 2H, 2,30 (s) 3H, 2,62 (d) 2H, 2,76 (t) 2H, 3,25 (m) 2H, 3,85-4,2 (m) 3H, 7,22 (s) 1H, D2 O-val cserélhető,
7,44 (s) 1H, D2O-val cserélhető, 7,52 (s) 1H, 7,62 (s) 1H, D2 O-val cserélhető, 7,80 (széles) 2H, Dj O-val cserélhető, 8,20 (széles) 1H, Ó2O-val cserélhető, 9,00 <s) 1H, 9,08 (s)lH, ppm.
46. példa (R)-()-N-[3-(ImidazoM-il)-propiI]-N’-fl-[(5-me tíi-irnidazol-4-il)- metil -tio]-2 -butil j-guanidin
Kiindulást anyagok előállítása a) (R)-(- )-N-Ciano-N’-[3-(iinidazol-4-il)-propilj-N”-[l -[(5-metil -imidazoM-il)-metU-tio]-2butilj-guanidin /(46a) képletű vegyület/
A 39. példa szerint járunk el. Kiindulási anyagok:
1,81 g (5 mmól) (R)-(~)-l-[(5-meti)-imidazol-4-il)-metil-tio]-2-butil-amin x 2HBr, 1,19 g (5 mmól) N dano difenil imido-karbonát és 1,29 g (6,5 mmól)
3-(lmidazol-4-il)-propil-atnin x 2H0.
Kitermelés: 0,98 g’ (52%), olvadási tartomány: 55-95 °C.
[<*]??= -69,5° ± 0,5° (c= 0,38, metanol).
Elemanalízis a Ci7H26N8S (374,5) képletű vegyületre:
számított: C: 54,52, H: 7,00, N: 29,92%, mért: C: 55,00, H: 6,77, N: 29,44%.
Ή-NMR adatok (d6-DMSO, H-D-csere D2O-val, TMS belső standardként): δ= 0,83 (t) 3H, 1,35-1,7 (m) 2H, 1,78 (kvint) 2H, 2,11 (s) 3H, 2,45-2,65 (m) 4H, 3,21 (t) 2H, 3,65 (s) 2H, 3,7-3,9 (m) 1H, 6,78 (s) 1H, 7,44 (s) 1H, 7,56 (s) 1H, ppm.
h) (RX- )-N-[3-(lmÍdazol-4-il)-propil]-N’-tl -[(5-metil -imidazol4-il)-metil-tio]-2-butilj-guanidin /(46b) képletű vegyület/
A 39. példa szerint járunk el, 0,8 g (2,1 mmól) előzőleg előállított dano-guanidinból kiindulva. A kapott termék 1,08 g higroszkópos habszerű anyag, amely ammóniumklorid és (RX->[3-(lmidazol4-íl)-propil]-N’- [ 1 | 5-metil-imidazol-4-il)-metil-tio]-2-butiljjjuanidin trihidrokloríd ekvimoláris keveréke.
[«]£>= -29,7° ± 0,6° (c= 0,71, 95% (V/V) metanol).
Cl 6 H2 7 N7S x 3HC1 x NH, α (512,4) 1 Η-NMR adatok (de-DMSO, TMS belső standard19
-19ként): 5-- 0,88 (t) 3H, l ,3 1,75 (m) 211, 1,88 (m) 2H, 2,30 (s) 311, 2,62 (d) 2H, 2,76 (t), 2H, 3,25 (in) 2H, 3,85 4,15 (in) 3H. 7.21 (s) IH, D2O-val cserélhető, 7,42 (s) IH, Di O-val cserélhető, 7,52 (s) IH, 7,62 (s) 1H, Di O-val cserélhető, 7,83 (széles) 2H, Di O-val cserélhető, 8,18 (széles) IH, D7 O-val cserélhető, 9,00 (s) IH, 9,07 (s) IH, ppnr.
47. példa (SX+)-N-[3-(Imidazol4-Íl)-propil]-N'-(l [(5-metil-imidazol4-il)-metil-tioj-2-butil]-guanidin
Kiindulási anyagok előállítása
a)(S)-(+)-N-ciano-N’-[3-(Ímidazol4-il)-propil]-N”-{1 -[(5-metil-imidazol4-il)-metil-tio]-2-butilj-guanidin /(47a) kcpletű vegyület/
A 39. példa szerint járunk el. Kiindulási anyagok:
1.81 g (5 mmól) (S)-(*)-l-((5-metil-imidazol-4-il)-metil-tio]-2-butil-amin x 2HBr, 1,19 g (5 mmól) N-ciano-difenil-imido-karbonát és 1,29 g (6,5 mmól) 3-(imidazol4-il)-propiI-amin x 2HC1.
Kitermelés: 1,08 g (58%). Olvadási tartomány: 55-95°C.
[a]r>°- *66,5° ± 0,8° (c= 0,21, metanol).
Elemanalízis a CnHJ6N8S (374,5) képietű vegyületre:
számított: C: 54,52,14: 7,00, N: 29,92%, mért: C: 54,79, H: 6,64, N: 29,88%.
1 H-NMR adatok (d6-DMSO, H D-csere D2O-val, TMS belső standardként): 5- 0,85 (t) 3H, 1.4- 1,7 (m) 2H, ,182 (kvint) 2H, 2,14 (s) 3H, 2,5-2,75 (m) 4H, 3,23 (t) 2H, 3,68 (s) 2H, 3,7-3,85 (m) IH,
6.81 (s) IH, 7,49 (s) IH, 7,60 (s) 1H, ppm.
b) (S)-(+)-N-[3-(lmidaz.ol4-il)-propü]-N’-{l -[(5-metil-inűdazol4-il)-metil-tio]-2-butilj-buanidin /(47b) képietű vegyület/
A 39. példában léírtak szerint járunk el, 0,86 g (2,3 mmól) előzőleg előállított ciano-guanidinból kiindulva. A kapott termék 1,18 g higroszkópos habszerű anyag, amely ammónium-klorid és (S)-(+)-N-[3-(Imidazol4-il)-propil]-N’- { 1 -[(5-metil-imidazol4-il)-metil-tio]-2-butil} -guanidin-trihidroklorid ekvimoláric Upvprókf* [a]2Q°= +29,4° ± 0,5° (c= 0,84,95% (V/V) metanol).
CisHnN-jS x 3HC1 x NH4C1 (512,4).
1 H-NMR adatok. (d6-DMSO, TMS belső standardként): S= 0,88 (t) 3H, 1,35-1,75 (m) 2H, 1,89 (m) 2H, 2,30 (s) 3H, 2,62 (d) 2H, 2,77 (t) 2H, 3,27 (in) 2H, 3,85—4,2 (m) 3H, 7,24 (s) IH, D2 O-val cserélhető, 7,52 (s) IH, 7,65 (s) IH, D2O-val cserélhető,
7,80 (széles) 2H, D2O-val cserélhető, 8,18 (széles) IH, D2O-val cserélhető, 9,00 (s) IH, 9,08 (s) IH, ppm.
48. példa
N-[3-(lmidazol4-il)-propil]-N'-{3-[(5-metil-imidazol4-il)-metil-tio]-propilj-guanidin a) Kiindulási anyag előállítása
N-Cian o-N 3 -(i midazol -4 -il)-propil] -N”-{3 -[(5-nietil-imidazol4-il)-metil-tio]-propil}-guanidin }(48a) képietű vegyület/
A 39. példánál leírtak szerint járunk el. Kiindulási anyagok: 1,74 g (5 mmól) 3-[(5-metil-imidazol-4il j-metil-tioj-propil-amin x 2HBr, 1,19 g (5 mmól) N-ciano-difenil-imido-karbonát és 1,29 g (6,5 mmól)
3- (lmidaz.ol4-il)-propil-amin x 2HC1.
Kitermelés: 0,97 g (52%) N-ciano-N’-[3-(Ímidazol4- il)-propil]-N”· ( 3-[(5-metil-imidazol441)-metil-tio]propilj-guanidín x 0,25 etanol, olvadási tartomány: 50~70°C.
Elemanalízis a Ci6H24N8S x 0,25 C2HSOH 372,0) képietű vegyületre: számított: C: 53,27, H: 6,91, N: 30,12%, nért: C: 53,34, H: 7,07, N: 30,39%.
1 H-NMR adatok (d6-DMSÓ, H-D-csere D2 O-val, TMS belső standardként): 5- 1,65—1,85 (m), 4H, 2,10 (s) 3H, 2,35-2,6 (m)4H, 3,1-3,25 (t) 2H, 3,25 -3,55 (t) 2H, 3,59 (s) 2H, 6,76 (s) IH, 7,38 (s) IH,
7,51 (s) IH, ppm.
b) N-[3-(imidazol4-il)-propil]-N’-t?-[(5-metil-i midazol 4-il )-metil-tio]-propilj-guanidin /(48b) képietű vegyület/
A 39. példában leírtak szerint járunk el, 0,82 g (2,2 mmól) előzőleg előállított ciano-guanidinból kiindulva. A kapott anyag 1,1 g higroszkópos habszerű anyag, amely ammónium-klorid és N-[3-(lmidazol4-il)-propilj-N’- í 3-[(5-metil-imidazol-441)-metil-tio]-propib-guanidin-trihidroklorid ekvimoláris keveréke.
C15H25N7Sx 3HC1 x NH4Cl (498,3).
A bázist tripikrát sóvá alakítjuk, op.: 113—115 °C (bomlik).
Elemanalízis a C|jH2JN,S· x 3C6H3N3O7 x x H2O (1040,8) képietű vegyületre: számított: C: 38,08, H: 3,49, N: 21,53%, mért: C: 37,97, H: 3,71, N: 21,72%.
’H-NMR-adatok (d6-DMSO, csere D2O-val, TMS belső standardként): 5= 1,6-2,0 (m) 4H, 2,26 (s) 311, 2,47 (t) 2H, 2,69 (t) 2H, 3,05-3,35 (m) 4H,
3,80 (s) 2H, 7,39 (s) IH, 8,65 (s) 6H, 8,84 (s) IH, 8,90 (s) IH, ppm.
49. példa
N-[2-(5 -Metil -i midazol4 4l)-e til ]-N ’-{2 4 (5 -metil -imidazol4-il)-metil-tio]-etil}-guani din /(49) képietű vegyület/ (referencia példa)
A 39. példában leírtak szerint járunk el, 0,69 g (2 00 mmól) N-dano-N’-[2-(5-metil4midazol4-il)-etil]-N”-{2-[(5-me til-imidazol 4-il)-metil-tio]-etil}-guanidínból kiindulva. A kapott termék 0,97 g higroszkópos habszerű anyag, amely ammónium-klorid és N-[2-(5-metil-imidazol4-il)-etilJ-N’- f 2-[(5-metil-imidazo!4-il)-metil-tio]-etil} -guanidin-trihidroklorid ekvimoláris keveréke.
C, 4 Hí 3N7S x 3HC1 x NHíCI (484,3).
A bázist tripikrát sóvá alakítjuk, op.: 161—164 °C (bomlik).
-20193.024 „ Eíenianalíxis a C,4H23N7S x 3C6H3N3O7 x0,5 H2O (1017,8) képletű vegyületre: számított: C: 37,76, H: 3,27, N: 22.02% mért: C: 37,67, H: 3,21, N: 22,07%,’
H-NMR adatok (d6-DMS0, H-D-csere D2 0-val, TMS belső standardként): 5= 2,20 (s) 3H 2 27 (si 3H, 2,60 (t) 2H, 2,83 (t)2H, 2,76 (t)2H, 3,25-3,50 (ni) 411, 3,90 (s) 2H, 8,65 (s) 6H, 8,84 (s) 1H, 8,86 (s) IH, ppm.
50. példa
N-í2-[(2-(4-Klór-benzil)-5-metil-imidazol4-il)- metil-tio]-etil}-N’-[3-(i midazol-4-íl)-propil]-guanidin /(50) képletű vegyület/ (referencia példa)
1,1 g (2 mmól) N-benzoi1-N'-12-[2-(2T4-klór-benzil)-5-metil-imidazol4-il)-metil-tio]-etil ) -N-[3-(imídazol4-il)-propil]-guanidint (2b. példa) 50 ml 20 százalékos sósavban 6 órán át visszafolyatás mellet melegítünk. Á reakcióelegy feldolgozását a 4. példa szerint végezzük.
Kitermelés: 1,0 g (90%) higrosz.kópós, nem kristályosodó szilárd anyag.
C21 H2gCIN7S x 3HG (555,4).
MS (EAB-eljárás): m/z (rel. int. /%/): 446 (/M+H/'. 39),219(100),125(46),109(56).
1 H-NMR adatok (d6-DMS0, TMS belső standardként): δ= 1,86 (m) 2H, 2,24 (s)3H, 2,62 (t) 211. 2.73 (t) 2H, 3,21 (m) 2H, 3,38 (ni) 2H, 3.88 (s) 2Η, 4,29 (s) 2H, 7,4-7,6 (m) 5H, 7,68 (s) 2H, D20-val cserélhető, 7,94 (m) 1H, D2 O-val cserélhető, 8,12 (ni) 1H, D2 O-val cserélhető,9,05 (s) 1H, ppm.
51. példa
N-{2-[(2-Dimetil-amin o-metil-5-metil-imidazol4-il)-metil-tio]-e til)-N’-(3-(iinidazol4-il)-propil]-guanidin /(51) képletű vegyület/ (referencia példa)
0,85 g (1,6 mmól) N-benzoil-N’-f2-[(2-dimetil-amino-metil-5-nictil-imidazol4-il)-metil-tio]-etil} -N’-[3-(imidazol4-il)-propil]-guanidint (27. példa) 50 ml 20%-os sósavban 6 órán át visszafolyatás mellett melegítünk. A reakcióelegy feldolgozását a 4. példa szerint végezzük.
Kitermelés: 0,80 g (95%), higroszkópos, nem kristályosodó szilárd anyag.
C, 7H30N8S x4H0 (524,4).
MS (FAB-eljárás): m/z (rel. int. /%/): 379 (/M*H/+, (41), 334 (11), 198 (22), 153 (35), 109 (100).
’ H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): δ= 1,86 (m) 2H, 2,32 (s) 3H, 2,66 (t) 2H, 2,73 (t) 2H, 2,83 (s) 6H, 3,21 (dt) 2H, 3,44 (dt) 2H, 3,94 (s) 2H, 4,53 (s) 2H, 7,50 (s) 1H, 7,69 (s) 2H, D2 O-val cserélhető, 7,93 (m) 1H, D2Ó-val cserélhető, 8,12 (m) 1H, D20-val cserélhető, 9,05 (s) 1H, ppm.
52. példa
N-Benzoil-N’-[2-hidroxi-3-(l -naftoxi)-propil]-N”[3-(imidazol4-il)-propíl]-guanidin
a) Kiindulási anyag előállítása 2-Benzoil-imino5-5-J(l -naftoxi)-metil]-oxazolidin10 /(52a) Képletű vegyület/
2,17 g (20 mmól) 2-hidroxi-3-(l-naftoxi)-propil-amint és 3,17 g (10 mmól) N-benzoil-difenil-amino-karbonátot 5 órán át szobahőmérsékleten 20 ml metilén-kloridban keverünk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyagot acetonitrilből kikristályositjuk.
Kitermelés: 2,32 g (67%). Op.: 183 °C.
Elemanalízis a C2 j H| 8 N2 O3 képletű vegyületre:
számított: C: 72,81. H: 5,24, N: 8,09%, mért: C: 72,72, 11: 5,19, N: 8,28%·.
zu 1 H-NMR adatok (CDG3, TMS belső standardként): 6= 4,07 (dd) 1H, 4,16 (dd) 1H, 4,35 -4,5 (m) 2H, 5,28 (m) IH, 6,81 (d) 1H, 7,3-7,55 (m) 7H,
7,80 (m) IH, 8,14 (m) 1H, 8,26 (m) 2H, 9,6 (széles) 1 H. D2 O-val cserélhető, ppm.
b) N-benzoil-N [2 hidroxi-3-(1 -naftoxi)-propíl]-N-(3-(imiilazol4-il)-propil-guanidin /(52b) képletű vegyület/
A 37. példa szerint járunk el, 1,73 g (5 mmól) 230 -benzoil-imino-5-f( 1 -naftoxi)-metil]-oxazolidinból kiindulva. Az eluátumok bepárlása után visszamaradó olajos anyag vízzel való elkeverése után megszilárdul.
Kitermelés: 0,8 g (34%). Színtelen szilárd anyag, op:88 90°C.
C27H29N5O3 (471,6).
MS (EAB-eljárás): m/z (rel. int. /%·/): 472 (/M+H/ , 10), 44 (100).
1 H-NMR adatok (d6-DMS0, TMS belső standardként): δ= 1,85 (m) 2H, 2,60 (t) 2H, 3,37 (m) 2H, 3,57 (ni) IH, 3,9-4,5 (m) 3H, 5,7 (széles) 1H, D2O-val
4θ cserélhető, 6,6- 8,4 (m) 14H, ppm.
53. p^lda
N-f2-Hidroxi-3-(l-naftoxi-propil]-N'-[3-(imidazol-4-il )-pro pil]-guan idiii
Kiindulási anyagok előállítása a) N-benzoil-N’ [2-hidroxi-3-(l -naftoxij-propil]-tiokarbamid /(53a) képletű vegyület/
2,17 g (10 mmól) 2-Hidroxi-3-(l-naftoxi)-propil50 amint és 1,63 g (10 mmól) benzoil-izotiodanátot 120 ml kloroformban 60 percig visszafolyatás mellett melegítünk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot éterrel kristályosítjuk, majd etanolból átkristályosítjuk.
__ Kitermelés: 3,8 g (89%), op.: 137 °C.
Elemanalízis C2iH2oN203S (380,5) képletű vegyületre:
számított: C: 66,30, H: 5,30, N: 7,36%, mért: C: 66,07, H: 5,16, N: 7,35%.
1 H-NMR adatok (CDG3, TMS belső standardqq ként): δ= 3,10 (d) IH, D2O-val cserélhető, 4,05 (m)
-21111, 4,15 4,43 (m) 3H, 4,56 (in) IH, 6,84 (d) IH,
7,3 7,7 (m) 711, 7,75-7,9 (in) 3H, 8,27 (m) IH, 9,15 (s) 111, DjO-val cserélhető, 11,17 (m) IH, Dj 0-val cserélhető, ppm.
b) N-[2-Hidroxi-3-(l -naftoxi)-propil]-tio-karbamid /(53b) képletű vegyidet/
2,85 g (7,5 mmól) N-benzoil-N’-[2-hdiroxi-3-(l-naftoxi)-propil]-tiokarbamidot 2,1 g kálium-karbonáttal 30 ml víz és 100 ml metanol elegyében 60 percig visszafolyatás mellett melegítünk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a kiváló anyagot vízzel mossuk, és etanol/víz elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés: 1,82 g (88%) színtelen kristályos anyag, op.: 158 C.
Elemanalizis a Ci4H16N2O2S (276,4) képletű vegyiiletre:
számított: C: 60,85, H: 5,84, N: 10,14%, mért: C: 60.70, H: 5,82, N: 10,12%.
1 H-NMR adatok (d6-DMSÓ, TMS belső standardként): 5= 3,25-2,65 (m) 2H, 3,7-4,2 (m) 3H, 5,47 (d) IH, D2O-val cserélhető, 6,96 (d) IH, 7,1 (széles) 2H, D2O-val cserélhető, 7,3-8,0 (m) 6H, IH, D2Oval cserélhető, 8,30 (m) IH, ppm.
c) 2-Imino-5-[(l -naftoxi)-metil]-oxazolidin /(53c) képletű vegyület/
1,38 g(5 mmól) N-[2-Hidroxí-3-(l-naftoxi)-propil]-tiokarbanúdot szobahőmérsékleten 0,4 ml metil-jodid és 100 ml etanol elegyében egy éjjelen át keverjük. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyagot etanol/éter elegyből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 1,57 g (85%), Op.: 169 °C.
Elemanalízis a Ci4Hi,,N2O2 x Hl (370,2) képletű vegyületre:
számított: C: 45,42, H: 3,81, N: 7,57%, mért: C: 45,22, H: 4,05, N: 7,63%.
1 H-NMR adatok (d6 -DMSO, TMS belső standardként) δ= 3,87 (dd) IH, 4,08 (dd) IH, 4,45-4,6 (m) 2H, 5,64 (m) IH, 7,04 (d) IH, 7,4 7,6 (m)4H, 7,92 (d) 1H, 8,09 (d) 1H, 9,25 (széles) 3H, D2 O-val cserélhető, ppm.
d) N-[2-Hidroxl-3-(l-naftoxi)-propÍl]-N'-[3-i mi dazol -4 -il)- pro pil ] -guani din /(53d) képletű vegyidet/
1,30 g (3,5 mmól) 2-imino-5-f(l -naftoxQ-metill-oxazolidint és 0,48 g (3,8 mmól) 3-(lmidazol-4-il)-propil-amin keverékét 40 ml vízmentes piridinben visszafolyatás mellett melegítjük, a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, és a visszamaradó terméket preparatív rétegkromatográfiával elválasztjuk és tisztítjuk (Kieselgél 60 PF254, gipsztartalmú, futtatószer: kloroform/metanol, 85*15, ammónia-atmoszféra). Ily módon 0,85 g (49%) hidrojodidot kapunk higroszkópos, nem kristályosodó szilárd anyag formájában.
C2OH25N5O2 x Hl (495,4).
MS (FAB-eljárás) x m/z (rel. int. /%/): 368 (/M*H/\ 77),351 (8), 157 (23), 109(100).
‘H-NMR-adatok (dft-DMSO, TMS belső standardként): δ= 1,83 (m) 2H, 2,66 (t) 2H, 3,22 (dt) 2H, 3,56 (m) 2H, 4,2-4,4 (m) 3H, 6,99 (d) IH, 7,3-7,6 (m) 5H, 7,89 (m) IH, 8,26 (m) IH, 8,75 (d) IH, ppm.
54. példa
N-Benzoíl-N’-[3-(imidazol-4-íl)-propil]-N-{2· -benziloxi-etilj-guanidin /(54) képletű vegyidet/
0,76 g (5 mmól) 2-Benziloxi-etil-amint és 1,59 g (5 mmól) N-benzoil-difenil-imido-karbonátot 20 ml metilén-kloridban szobahőmérsékleten 15 percig keveijük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot 30 ml piridinben felvesszük, és hozzáadunk 0,69 g (5,5 mmól) 3(imidazol4-il>propil-amint és 60 percen át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot hígított sósavban oldjuk, és a képződött fenol eltávolítására háromszor éterrel extraháljuk. Ezután a vizes fázist ammóniával meglúgosítjuk, kétszer metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket preparativ rétegkromatográfiával (Kieselgél 60 PF254l gipsztartalmú futtatószer: kloroform/metanol, 99*1, ammónia-atmoszféra) tisztítjuk. Etil-acetátból való átkristályosítás után 1,42 g (70%) színtelen kristályosanyagot nyerünk. Op.: 117-118 °C.
Elemanalízis a C23H27NsO2 (405,5) képletű vegyületre:
számított: C: 68,13, H: 6,71, N: 17,27%, mért: C: 67,94, H. 6,68, N: 17,24%.
ÍR (KBr): 1605 (C=O) cm‘l.
1 H-NMR adatok (CDC13, TMS belső standardként): 5= 1,75 (m) 2H, 2,56 (t) 2H, 3,2-3,9 (m) 6H, 4,57 (s) 2H, 6,71 (s) IH, 6,9-7,6 (m) 9H, 8,16 (m) 211, ppm.
55. példa n-(2-Benzil-oxi-etil-N3-(imi dazol-4-il)-pro pil-guanidin
Kiindulási anyagok előállítása a) N-Benzoil-N'-(2-benzil-oxi-etil)-tiokarbamid /(55a) képletű vegyület/
1,51 g (10 mmól) 2-Benzil-oxi-etil-amint és 1,63 g (10 mmól) benzoil-izotiodanátot 120 ml kloroformban 30 percig visszafolyatás mellett melegítünk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a visszamaradó olajos anyagot éterrel kikristályositjuk. Kitermelés: 2,97 g (95%), Op.: 89-90 °C.
Elemanalízis a Ci7H|8N2O2S (314,4) képletű vegyületre:
számított: C: 64,94, H: 5,77, N: 8,91%, mért: C: 65,00, H: 5,81, N: 8,76%.
MS: m/z (rel. int. /%/): 314 (M+, 3), 105 (100), 91 (96), 77(83).
f H-NMR adatok (CDC13, TMS belső standardként): δχ 3,74 (t) 2H, 3,95 (dt) 2H, 4,61 (s) 2H, 7,25 -7,7 (m) 8H, 7,86 (m) 2H, 9,05 (széles) IH, DjOval cserélhető, 11,0 (széles) IH, D2O-val cserélhető,
-22ppm.
b) N-(2-Benzil-oxi-etil)-S-metil-izotiourónium-jodid /(55b) képletű vegyület/
2,3 g (7,5 mmól) N-benzoil-N’-(2-benzil-oxi-etil)-tiokarbamidot 2,1 g kálium-karbonát jelenlétében 30 ml víz és 100 ml metanol keverékében 40 percig visszafolyatás mellett melegítjük, majd a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot éterben felvesszük és háromszor vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítIuk, vákuumban betöményítjük, az olajos maradé:ot 100 ml etanolban felvesszük, hozzáadunk 0,6 ml metil-jodidot, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot acetonnal és éterrel elkeveijük. Ily módon 2,4 g (91%) izotiourónium-sót nyerünk színtelen kristályos anyag formájában, op.: 116-117 °C.
Elemanalízis a CuHi6N20S x Hl (352,2) képletű vegyíiletre:
számított: C: 37,51, H: 4,87. N: 7,95%, mért: C: 37,33, H: 4,91, N: 7,76%.
ÍR (KBr): 1655 (C=N+) cm'1.
'H-NMR-adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): δ= 2,61 (s) 3H, 3,45-3,65 (m) 4H, 4,52 (s) 2H, 7,35 (m) 5H, 9,2 (széles) 3H, D, O-val cserélhető, ppm.
N-(2-benziloxi-etil)-N’-[3-(imidazol-4-il)-propil]-guanldin /(55c) képletű vegyület/
1,76 g (5 mmól) N-(2-benzil-oxl-etil)-S-metil-izotóriumjodidot és 0,69 g (5,5 mmól) 3-(imidazol-4-!l)-propil-amint 40 ml vízmentes piridinben 3 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, és a terméket preparatív rétegkromatográfiával tisztítjuk és elválasztjuk (Kieselgél 60, PF254, gipsztartalmú, futtatószer: kloroform/metanol, 85:15, ammónia-atmoszféra). Ily módon 1,5 g (70%) N-(2-benzil-oxi-etil)-N’-[3-{imidazol-4-il)-propil]-guariidin-hidrojodidot nyerünk nyúlós olaj formájában.
Ci6H23N5O x Hl (429,3)
MS: m/z (rel. int. /%/): 301 (Μ , 1), 128 (70),
127 (40). 95 (44), 91 (100), 81 (38).
'<
1 H-NMR-adatok (d6 -DMSO, TMS belső standardként): δ= 1,79 (m) 2H, 2,59 (t) 2H, 3,20 (dt) 2H, 3,40 (dt) 2H, 3,55 (t) 2H, 4,53 (s) 2H, 6,94 (m) 1H, 7,25-7,45 (m) 5H, 7,85 (d) 1H, ppm.
A dipikrát só etanolból való átkristályosítás után op.: 131-133 °C.
Elemanalízis a C|6H23NSO x 2C6H3N3O7 (759,6) képletű vegyületre: számított: C: 44,27, H: 3,85, N: 20,28%, mért: C: 44,03, H: 3,85, N: 20,12%.
56. példa
N-Benzoil-N’-[3-(imldazol4-il>propil]-N’,-(2-benzil-tio-etil )-guanidin /(56) képletű vegyület/
Az 54. példában leírtak szerint járunk el, 0,84 g (5 mmól) 2-benzil-tio-etil-aminból kiindulva.
Kitermelés: 1,53 g (73%), Op.: 133-134 °C (etil-a cet át)
Eiemanalízis a C23H27N5OS (421,6) képletű vegyületre:
számított: C: 65,53, H: 6,46, N; 16,61%, mért: C: 65,50, H: 6,46, N: 16,60%.
‘H-NMR adatok (CDCl3, TMS belső standardként): δ= 1,95 úm) 2H, 2,69 (t) 2H, 2,73 (t) 2H, 3,2 -3,7 (m) 4H, 3,77 (s) 2H, 6,78 (s) 1H, 7,05-7,5 (m) 911,8,20 (m)2H,ppm.
57. példa
N-Benzoil-N’-[3-(imidazol4-i])-propil]-N”-U-[(naft-l-il)-metil-tio]-etil}-guanidin /(57) képletű vegyület/
Az 54. példában leírtak szerint járunk el, 1,09 g (5 mmól) 2-[(naft-l-il)-nietil-tio]-etil-aminból kiindulva.
Kitermelés: 1,5 g (64%), op.: 128-130 °C (etil-a cet át).
Elemanalízis a C27H29N5OS (471,6) képletű vegyületre:
számított: C: 68,76, H: 6,20, N: 14,85%, mért: C: 68,70, H: 6,16, N: 14,82%.
ÍR (KBr): 1605 (C=O) cm'.
1 H-NMR adatok (CDC13, TMS belső standardként): δ= 1,83 (m) 2H, 2,67 (t) 2H, 2,78 (t) 2H, 3,32 (dt) 2H, 3,62 (dt) 2H, 4,20 (s) 2H, 6,71 (s) 1H,
7,1-8,4 (m) 13H, ppm.
58. példa
N-[3-(lmidazol4-il)-propil]-N’-{2-[(naft-l-il)-metil-tio]-etil}-guanidin /(58) képletű vegyület/
0,85 g (1,8 mmól) N-benzoil-N’-[3-(imÍdazol4-il)-propilj-N”- { 2-[(naft-l-il)-metil-tio]-etil } -guanidint (57. példa) 45 ml 20 százalékos sósavvá 7 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd a reakcióelegy lehűtése után kiváló benzoesavat éterrel való extrakcióval eltávolítjuk, a vizes fázist vákuumban szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot nagyvákuumban szárítjuk. Ily módon 0,72 g (91%) erősen higroszkópos habszerfl anyagot nyerünk.
Cj o Hj j Ns S x 2HC1 (440,4).
Móltömeg (MS): számított: 367,18307; Mért: 367,18191.
MS: m/z (rel. i-t. /%/): 367 (M\ 2), 242 (30), 226 (9), 141 (84), 95 (32).
‘H-NMR adatok (d«-DMSO, TMS belső standardként): δ= 1,85 (m) 2H, 2,4-3,0 (m) 4H, 3,0-3,7 (m) 4H, 4,30 (s) 2H, 7,2-8,4 (m) 12H, 4H, D2 O-val cserélhető, 8,86 (d) 1H, ppm.
-2359. példa
N-Benzoil-N'-(3-(imidazoM-il)-propil]-N”-^-((1 -fenil -etil)-tio]-etil5-g uan idin
a) Kiindulási anyag előállítása 2-[( 1 -Fenil -e til -tio]-e til -a min /(59a) képletű vegyület/
2,3 g (0,1 mmól) nátriumot 150 ml metanolban oldunk, nitrogén-atmoszférában 5,68 g (50 mmól) ciszteamin-hídrokloridot adunk hozzá, majd 30 ml metanolban oldott 9,25 g (50 mmól) 1-fenil-etil-bromidot csepegtetünk a reakcióelegyhez. Ezután a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kever jük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a visz· szamaradó anyagot 5%-os sósavban oldjuk és éterrel extraháliuk/ A vizes fázist 15%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, metilén-kloriddal kirázzuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. Ily módon 6,65 g (73%) olajos anyag marad vissza, amely a további reakciókhoz megfelelő tisztaságú. Fp.: 77-79 °C/ /0,33x1ο1 Pa.
C1OH15NS(181,3).
1 H-NMR adatok (CDC13 TMS bels'ő standardként): δ= 1,58 (d) 3H, 2,43 (m) 2H, 2,74 (t) 2H, 3,97 (q), IH, 7,2-7,4 (m) 5H, ppm.
A hidroklorid-só op.-ja etanol/éterből való átkristályosítás után: 135-136 °C.
Elemanalízis a Cl0HlsNS x HCI (217,8) képletű vegyületre:
számított: C: 55,16, H: 7,41, N: 6,43%, mért: C: 55,24, H. 7,62, N: 6,38%.
b) N-Benzoil-N’-[3-(imidazol-4-il)-propil]-N”- 2-((1-fenil-etil )-tio]-etil -guanidin /(59b) képletű vegyület/
Az 54. példában leírtak szerint járunk el, 0,91 g (5 mmól) 2-((1-fenil-etil)-tio]-etil-aminból kiindulva. Kitermelés: 1,6 g (73%), Op.: 128-130 °C (etilacetát).
Elemanalízis a C24H29N50S (435,6) képletű vegyületre:
számított: C: 66,18, H:6,71,N: 16,08%, mért: C: 65,99, H: 6,73, Ν: 15,88%.
MS: m/z (rel. int. /%/): 435 (M\ 1), 109 (23), 105 (100), 95 (24), 77 (69).
1 H-NMR adatok (CDC13, TMS belső standardként): δ% 1,56 (d) 3H, 1,91 (m) 2H, 2,55-2,75 (m) 4H, 3,37 (m) 2H, 3,60 (m) 2H, 4,03 (q) IH, 6,75 (s) IH, 7,1-7,5 (m)9H, 8,20 (m) 2H, ppm.
60. példa
N-[3-(lmidazol4-il)-propil]-N’-t2-[(l-fenil-etil-tioj-etilj-guanidin
Az 55. példa szerint járunk el, 1,81 g (10 mmól) 2-((1-fenil-etil)-tio]-etil-aminból kiindulva /(59a) példa/.
Kiindulási anyagok előállítása a) N-Benzoil-N’-(2-((l -fenil -e til)-tio]-e Ηβ-tiokarbamid /(60a) képletű vegyület/
Kitermelés: 3,13 g (91%), Op.: 72-73 °C (éter/ /petrol-éter).
Elemanalízis a C,gH2ON2OS:j (344,5) képletű vegyületre:
számított: C: 62,76, H: 5,85, N: 8,13%, mért: C: 62,57, H: 5,89, N: 7,95%.
MS: m/z (rel. int. /%/): 344 (M+, 1), 239 (100), 105 (96) rH NMR adatok (CDG3, TMS belső standardként): δ= 1,61 (d) 3H, 2,66 (t) 2H, 3,78 (dt) 2H, 4,07 (q) IH, 7,15-7,7 (m) 8H, 7,85 (m)2H, 8,98 (széles) IH, f>2O-val cserélhető, 10,9 (széles) IH, D2O-vaí cserélhető, ppm.
b) S-Metil-N{2-((1 -fenil-etil)-tio]-etil]-izotiouróniumjodid /(60b) képletű vegyület/
2,58 g (7,5 mmól) N-benzoil-N’-{2-[(l -fenil-etil)-tioj-etilj-tiokarbamidból kiindulva 2,44 g (85%) olajos terméket nyerünk, amely a további reakcióhoz megfelelő tisztaságú.
C, jHigNjSj x Hl (382,3). Móltömeg (MS): számított: 254,09115, mért: 254,09119.
MS. m/z (rel. int. /%/): 254 (M+, 6), 149 (100), 128 (/Hl/*, 38), 105 (94).
‘H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként) δ= 1,50 (d) 3H, 2,4-2,7 (m) 2H, 2,60 (s) 3H,
3,4 (m) 2H, 4,11 (q) 2H, 7,33 (m) 5H, ppm.
c) N-[3-(ImÍdazol4-il)-propil-N’-(2-((l -fenil-etil )-tio]-etil}-guanidin /(60c) képletű vegyület/
1,91 g (5 mmól) S-metil-N-[2-((1-fenil-etil )-tiol-etil} Izotiourónium-jodidból kiindulva 1,4 g (61%) guanidin-hidrojodidot nyerünk nyúlós olaj formájában
C,7H25N5Sx Hl (459,4).
MS: m/z (rel. int. /%/): 332 (/M+Hf, 43), 109 (46), 105 (100) (FAB-eljárás).
’ H-NMR adatok (d6-DMS0, TMS belső standardként): δ= 1,51 (d) 3H, 1,78 (m) 2H, 2,25-2,8 (m) 4H, 2,9-3,5 (m) 4H, 4,11 (q) IH, 7,04 (m) IH,
7,1-7,7 (m) 9H, 4H, D2 O-val cserélhető, 8,11 (d) IH, ppm.
61. példa
N-Benzoil-N’-[3-(imidazol4-il)-propil]-N”-(2-((p-metil-a-fenil-benzil)-tio]-etilj-guanidin
a) Kiindulási anyag előállítása 2-[(p-metil-a-fenil-benzil)-tio]-etU-amin /(61a) képletű vegyület/
9,41 g (50 mmól) 4-metil-benzhidrolt és 5,68 g (50 mmól) ciszteamin-hidrokloridot 100 ml izopropil-alkoholban 10 ml koncentrált sósavval 1 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot vízzel hígítjuk, és kétszer éterrel kirázzuk. Ezután a vizes fázist 10 százalékos nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd éterrel kétszer kirázzuk, az éteres ol24
-24datot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Ily módon 9,4 g (73%) olajat nyerünk, amely a további reakciókhoz megfelelő tisztaságú.
C16H,»NS (257,4)
MS: m/z (rel. int. /%/): 257 (M+, 2), 181 (100), 166 (38).
1 H-NMR adatok (CDCI3, TMS belső standardként): 5= 2,32 (s) 3H, 2,51 (t) 2H, 2,81 (t) 2H, 5,14 (s) 1II, 7,0-7,45 (m) 9H( ppm.
A hidroklorid-só op.-ja aceton/éterből való átkristályosítás után: 133-135 °C.
Elemanalízis a C,0H19NS x HCl (293,9) képletü vegyületre:
szánúotlt. C: 65,40, H: 6,86, N:4,77%, mért: C: 65,49, H: 6,85, N: 4,61%.
b) N-Ber/zoii-N’-[3-(imidazol-4-iI)-propil]-N”-(2-[(p-metil-a-fenil-benzil)-tio]-etil}- guanidin /(61b) képletü vegyület/
Az előállítást az 54. példában leírtak szerint végezzük, 1,29 g (5 mmól) 2 ; p-metil-a-fenil-benzil)-tio]-etil-aminból kiindulva. A piridin vákuumban való el párologtatása után 1,6 g (63%) színtelen szilárd anyag kristályosodik ki etanol hozzáadására, amely etanolból való átkristályosítás után 155- 156 °C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis a C3oH33NsOS (511,7) képletü vegyületre:
számított C: 70,42, H: 6,50, N: 13,69%, mért: C: 70,27, H: 6,56, N: 13,51%.
MS: m/z (rel. int. /%/): 511 (M+, 1), 181 (81) 166 (25),109(12),105(100).
NMR adatok (CDC13, TMS belső standardként): δ= 1,90 (m) 2H, 2,29 (s) 3H, 2,65 (t) 2H, 2,70 (t) 2H, 3,35 (széles) 2H, 3,65 (széles 2H, 5,22 (s) 1H, 6,73 (s) 1H, 7,0-7,4 (m) 13H, 8,20 (m) 2H, ppm.
62. példa
N-[3-(lmidazol-4-il)-propil]-N’- 2-[(p-metil-a-fenil-benzil)-tio]-etil -guanidin
Az 55. példában leírtak szerint járunk el, 257 g, (10 mmól) 2-[(p-metil-a-fenil-benzil)-tio]-etil-aminból kiindulva.
Kiindulási anyagok előállítása a) N-Benzoil-N’-{2-[(p-metil-a-fenil-benzil)-tio]-etilj-tiokarbamid /(62a) képletü vegyület/
Kitermelés: 3,7 g (88%), op.: 94—95 °C (éter/petroléter).
Elemanalízis a C24H24N2OS2 (420,6) képletü vegyületre:
számított: C: 68,54, H: 5,75, N: 6,66%, mért: C: 68,37, II: 5,77, N: 6,61%.
MS: m/z (rel. int. /%/): 239 (/M-C14Hj 3Γ, 90), 181 (100),105(90).
1 H-NMR adatok (CDQ3, TMS belső standardként): δ= 2,32 (s) 3H, 2,75 (t) 2H, 3,86 (dt) 2(4, 5,28 (s) 114, 7,0-7,7 (m) 12H, 7,85 (m) 2H, 9,0 (széles) 1H, D2 O-val cserélhető, 10,95 (széles) 1H, D2 0-val cserélhető, ppm.
b) S-Metil-N-?2-[(p-metil-a-fenil-benzil)-tio]-etil}-izotiourónium-jodid /(62b) képletü vegyület/
3,15 g (7,5 mmól) N-benzoil-N’-[2-[(p-metil-benal)-tío]-etil j-tiokarbamídból kiindulva 2,85 g (83%) izotiouróniuni-sót nyerünk olaj formájában, amely a további reakciókhoz megfelelő tisztaságú.
C,8H22N2S2 X Hl (458,4).
Móltömeg (MS): számított: 330,12245, mért: 330,12217.
MS: m/z (rel. int. /%.·/): 330 (M+, 9), 154 (5), 181 (90) 149(100).
' H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): δ= 2,26 (s) 314, 2,4-2,7 (ni) 2H, 2,60 (s) 344, 3,50 (ni) 2H, 5,39 (s) 1H, 7,0 -7,6 (m)9H, ppm.
N-fSTlnüdazoM-ilj-propilj-N’-p-Kp-metil-a-fenil-benzilj-tioj-etilj-guanidin /(62c) képletü vegyület/
2,29 g (5 mmól) N-{2-[9p-Metil-a-fenil-benzil)-tio]-etil} -S-metil-izotiourónium-jodidból kiindulva
1.5 g (56%) guanidin-hidrojodidot nyerünk száraz hab formájában.
C23H29NsSxHl(535,5).
MS: m/z (rel. int. /%(): 408 (/MTlf, 25), 181 (100)109 (32) (FAB-eljárás).
1 H-NMR adatok (d6 DMSO, TMS belső standardként): δ= 1,77 (m) 2H, 2,26 (s) 314,2,3-2,7 (m)4H, 5,36 (s) 144, 6,91 (ni) 111, 7,0 7,7 (ιη) 13H, 4H, D2O-val cserélhető, 7,84 (d) 111, ppm.
63. példa
N-Benzoil-N’-[3-(inúda7.ol-4-il)-propil]-N'’-[2-(p-klór-benzil-tio)-etil]-guanidin /(63) képletü vegyület/
Az 54. példában leírtak szerint járunk el, 1,01 g (5 mmól) 2-(p-klór-benziI-tio)-etil-anűnból kiindulva. Kitermelés: 1,14 g (50%), op.: 128 °C (acetonitril).
Elemanalízis a C23H26C1N5OS (456,0) képletü vegyületre:
számított: C: 60,58, H: 5,75, N: I 5,36%, mért. C: 60.79, II: 5 84. N: 1 5,36%.
MS: m/z (rel. int. /%/): 455 (M\ 2), 330 (60), 125 (95) 105 (100),95 (90).
1 H-NMR adatok (CDC13, TMS belső standardként): δ= 1,93 (m) 2H, 2,69 (() 244, 2,71 (t) 2H,
3,2-3,7 (m) 4H, 3,73 (s) 214, 6,82 (s) 1H, 7,2-7,6 (m) 844, 8,23 (m) 2H, ppm.
64. példa
N-[3-(lnúdazol4-il)-propil]-N’-[2-(p-klór-benzil-tio)-etil]-guanidin /(64) képletü vegyület/
Az 58. példában leírtak szerint járunk el, 0,82 g (1,8 mmól) N-benzoil-N’-[3-(inűdazol4-il)-propil]-N”-[2-(p-kIór-benzil-tio)-etil]-guanidinból kiindulva (63. példa). Kitermelés: 0,28 g (37%) száraz, erősen higroszkópos hab.
Ci6H22C1NsSx2I4C1 (424,8).
-25MS: in/z (rel. int. /%/): 352 (/Mrilf, 100) 125 (96), 109 (85), (FAB-eljárás).
’H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): δ- 1,86 (ni) 2H, 2,55 (ni) 2H, 2,78 (in) 2H, 3,4 3,6 (m) 4H, 3,85 (s) 2H, 7,39 (m)4H, 7,55 (m) IH, 7,74 (s) 2H, D20-val cserélhető, 7,95 (t) IH, D2 O-val cserélhető, 8,18 (t) IH, O2 O-val cserélhető, 9,12 (d) 1H, ppm.
65. példa
N-Benzoil-N’-[3-(imidazol4-il)-propil]-N”-[2-{m -ki ór-benzil-tio)-e til ] -g uan idin
a) Kiindulási anyagok előállítása 2-{m-Klór-benzil-tio)-etil-amin / /(65a) képletű vegyület/
2,1 g (0,1 mmól) nátriumot 60 ml etanolban oldunk, hozzáadunk 5,68 g (50 mmól) ciszteamin-hidiokloridot, majd 8,05 g (50 mmól) m-klór-benzil-kloridot, a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot vízzel reagáltatjuk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist ezután 5 n sósavval extraháljuk, majd a vizes fázist vizei-ammóniával meglúgosítjuk és éterrel kirázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A kapott termék 8,2 g (81%) olajos anyag, amely a további reakciókhoz megfelelő tisztaságú. Fp.: 96—98 °C/0,2 mm.
C9'H12C1NS (201,7).
’H-NMR adatok (CDCU, TMS belső standardként): fi= 2,50 (m) 2H, 2,85 (m) 2H, 3,67 (s) 2H,
7,1 —7,4 (m) 4H, ppm.
b) N-Benzoil-N’-(3-(imidazol-4-il)-propil]-N”-[2-(m-klór-benzil-tio)-etil]-guanidin /(65b) képletű vegyület/
Az 54. példában leírtak szerint járunk el, 1,01 g (5 mmól) 2-(m-klór-benzil-tio)-etil-anúnból kiindulva. Kitermelés: 0,95 g (42%), op.: 122 °C (acetonitril).
Elemanalízis a C23H26C1N5OS (456,0) képletű vegyületre:
számított: C: 60,58, H: 5,75, N: 15,36%, mért: C: 60,31, H: 5,69, N: 15,24%.
MS: m/z (rel. int. /%/): 455 (M+, 5), 330 (60), 125(91), 105(100),95(93).
’H-NMR adatok (CDC13, TMS belső standardként): δ= 1,95 (m) 2H, 2,6-2,8 (ni) 4H, 3,2-3,6 (m) 4H, 3,71 (s) 2H, 6,78 (s) IH, 7,1-7,55 (m)8H,8,18 (m)2H, ppm.
66. példa
N-[3-(lmidazol4-il)-propil]-N’-[2-(m-klór-ben ál -ti o)-e til J-guanidin /(66) képletű vegyület/
Az 58. példában leírtak szerint járunk el, 0,82 g (1,8 mmól) N-benzoil-N’-[3-(imidazol4-il)-propil]-N”-{2-(m-klór-benzil-tio)-etil]-guanidinból kiindulva (65. példa). Kitermelés: 0,16 g (21%) száraz, erősen higroszkópos hab.
C16H22C1NSS x 2HC1 (424,8).
MS: m/z (rel. int. /%/): 352 (/M*H/\ 53), 125 (100), 109 (70), (FAB-eljárás).
1 H-NMR adatok (d6 -DMSO, TMS belső standardként): δ= 1,84 (in)2H, 2,54 (t) 2H, 2,71 (t)2H,3,l-3,6 (m) 4H, 3,82 (s) 2H, 7,3-7,5 (m) 5H, 7,58 (s) 211, D2 O-val cserélhető, 7,69 (t) IH, Da0-vaI cserélhető, 7,91 (t) IH, D2 O-val cserélhető, 9,00 (d) IH, ppm.
67. példa
N-Benzoil-N’-J3-(imidazol4-il)-propil]-N”-J2-(p-metil-benzil-tio)-etil j-guanidin
a) Kiindulási anyag előállítása 2-(p-metil-benzíl-tio)-etil-amin /(67a) képletű vegyület/
A 65. példában leírtak szerint járunk el, 7,03 g (50 mmól) p-metil-benzil-kloridból kiindulva.
Kitermelés: 7,08 g (78%), olaj amely a további reakciókhoz megfelelő tisztaságú.
C1OH15NS(181,3).
’H-NMR adatok (CDC13, TMS belső standardként): δ= 2,32 (s) 3H, 2,53 (t) 2H, 2,82 (t) 2H, 3,66 (s) 2H, 7,1-7,3 (m)4H, ppm.
b) N-Benzoil-N’-[3-(imidazol4-il)-propil]-N”-{2-(p-metil-benzil-tio)-etil]-guanidin /(67b) képletű vegyület/
Az. 54. példában leírtak szerint járunk el, 0,91 g (5 mmól) 2-(p-metil-benzil-tio)-etil-aminból kiindulva.
Kitermelés: 1,01 g(46%), op.: 155 °C (acetonitril).
Elemanalizis a C24H29N5OS (435,6) képletű vegy kilétre:
számított: C: 66,18, H: 6,71, N: 16,08%, mért: C: 65,90, H: 6,77, N: 16,07%.
MS: m/z (rel. int. /%/): 435 (M\ 43), 330 (100), 105(6).
’H-NMR adatok (CDCU, TMS belső standardként): δ= 1,96 (m) 2H, 2,32 (s) 3H, 2,65-2,8 (m) 4H, 3,4 (széles) 2H, 3,7 (széles) 2H, 3,74 (s) 2H, 6,78 (s) 1H, 7,06-7,50 (m) 8H, 8,19 (m) 2H, ppm.
68. példa
N-[3-(lmidazol4-il)-propil]-N’-[2-(p-metil-benzil-tio)-etil]-guanidin /(68) képletű vegyület/
Az 58. példában leírtak szerint járunk el, 0,78 (1,8 mmól) N-benzoil-N’-[3-(imidazol4-il)-propilÍ-N”-[2-(p-metil-benzil-tio)-etil-guanidinból kiindulva (67. példa). Kitermelés: 0,21 g (29%) száraz, erősen higroszkópos hab.
Ci 7H2SNsSx2HC1 (404,4).
MS: m/z (rel. int. /%/): 332 (/M*H/\ 26), 109 (27), 105 (100).
' H-NMR adatok (d6-DMS0, TMS belső standardként): δ = 1,86 (m) 2H, 2,28 (s) 3H, 2,52 (m) 2H, 2,72 (t) 2H, 3,20 (m) 2H, 3,38 (m) 2H, 3,77 (s) 2H, 7,05-7,25 (m) 4H, 7,43 (m) IH, 7,58 (s) 2H, D2O-val cserélhető, 7,74 (t) IH, D2O-val cserélhető, 7,95 (t) IH, D2O-val cserélhető, 8,95 (d) IH, ppm.
-261
69. példa
N-Benzoil-N'-[3-(imidazol4-il)-propil]-N”-(2-fenil-tio-etil)-guanidin /(69) képletű vegyület/
Az 54. példában leírtak szerint járunk el, 0,77 g (5 mmól) 2-fenil-tio-etil-aminból kiindulva. A piridin elpárologtatása után a visszamaradó anyagot éterrel való elkeveréssel kristályosítjuk. A nyers terméket ezután éterrel való többszöri elkeveréssel a benne lévő fenoltól megtisztítjuk, hígított sósavban feloldjuk, és ammóniával meglúgosítjuk, majd a kiváló anyagot etanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 1,9 g (93%), op.: 156-158 °C.
Elemanalízis a C22H25N5OS (407,5) képletű vegyületre:
számított: / C: 64,84, H: 6,18, N: 17,18%, mért: C: 64,42, H: 6,19, N; 16,98%.
MS: m/z (rel. int. /%/): 407 (M+, 3) 390 (25), 137 (13) 134 (27), 209 (32), 105 (100), 95 (30),81 (25), 77 (57), 58 (53),43(54).
' H-NMR adatok (d6DMSO, TMS belső standardként): δ* 1,83 (m) 2H, 2,58 (t) 2H, 2,9 3,8 (nt) 6H, 6,77 (s) 1H, 7,0-7,7 (m) 9H, 8,07 (m) 2H, ppnt.
70. példa
N-[3-(lmidazol4-il)-propil]-N’T2-fenil-tio-etil )-guanidin /(70) képletű vegyület/
0,82 g (2 mmól) N-benzoil-N’-[3-(imidazol4-il)-propil]-N”-(2-fenil-tio-etil)-guanidint 7 órán át 18 százalékos sósavban visszafolyatás mellett melegítünk, majd az 58. példában leírtak szerint feldolgozzuk. Ily módon 0,72 g (96%) száraz, higroszkópos habot nyerünk.
C,5H2iNsSx2HC1 (376,4).
Móltömeg (MS): számított: 303,15177, mért: 303,15214.
MS: m/z (rel. int. /%/): 303 (M\ 10), 178 (42), 124(96), 110(100), 109(46),95(54).
1 H-NMR adatok (d6 -DMSO, TMS belső standardként): δ= 1,85 (m) 2H, 2,75 (t) 2H, 2,9-3,7 (m)6H, 7,0-7,55 (m) 6H, 7,61 (s) 2H, D2O-val cserélhető, 8,00 (t) 2H, D2O-val cserélhető, 8,16 (t) IH, D2Oval cserélhető, 8,99 (d) IH, ppm.
71. példa
N-Benzoil-N’-[3-(imidazol4-il)-propil]-N”-[3-fenil-tio)-propil]-guanidin /(71) képletű vegyület/
Az 54. példában leírtak szerint járunk el, 0,84 g, (5 mmól) 3-fcnil-tio-propil-aminból kiindulva, A piridin elpárologtatása után a visszamaradó anyagot éterrel elkeverve kristályosítjuk, majd a nyers terméket éterrel többször elkeverjük, etanol/víz eleggyel kicsapjuk, majd etil-acetátból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 1,86 g (88%), op.: 130-132 °C.
Elemanalízis a C23H27NsOS (421,6) képletű vegyületre:
számított: C: 65,53, H: 6,46, N: 16,61 %, mért: C: 65,27, H: 6,49. N: 16.59%.
MS: m/z (rel. int. /%/): 421 (Μ*, 1), 109(20), 105 (10), 95 (30),58(100).
‘ll-NMR adatok (CDC13, TMS belső standardként): 5= 1,6-2,3 (m) 4H, 2,66 (t) 2H, 3,09 (t) 2H, 3,15-3,75 (in) 4H, 6,79 (s) IH, 6,9-7,6 (m) 911,8,22 (m)2H, ppm.
72. példa
N-[3-(lmidazol4-il)-propil]-N’-(J-fenil-tio-propilj-guanidin /(72) képletű vegyület/
0,84 g (2 mmól) N-benzoil-N’-[3-(imidazol4-Íl)-propil]-N”-(3-fenil-tio-propil)-guanidint 7 órán át 18 százalékos sósavban visszafolyatás mellett melegítjük, majd az 58. példában leírtak szerint feldolgozzuk. Ily módon 0,71 g (91%) száraz, higroszkópos habot nyerünk.
CiíH23NsS x 2HC1 (390,4) Móltömeg (MS): számított: 317,16742, mért: 317,16675.
MS: m/z (rel. int. /%/): 317 (Mf, 6), 192(10), 167 (37), 109 (65),95 (100).
‘H-NMR adatok (d6-DMS0, TMS belső standardként): 5= 1,6-2,1 (in) 6H, 2,67 (in) 4H, 3,1-3,8 (m) 4H, 6,74 (s) 1H, 7,1-7,55 (in) 911, 8,19 (m) 2H, ppm.
74. példa
N-[(3-lmídazol44l)-propil]-N'-(4-fenil-butil)-guanidin /(74) képletű vegyület/
0,8 g (2 mmól) N-benzoil-N’-[3-(imÍdazol441)-propil]-N-(4-fenil-butil)-guanidint 7 órán át 45 ml 20%-os sósavban visszafolyatás mellett melegítünk, majd az 58. példában leírtak szerint feldolgozzuk. Uy módon 0,60 g (81%) erősen higroszkópos, nem kristályos, szilárd anyagot nyerünk.
CI7H2JN5 x 2HO (372,3).
MS: m/z (rel. int. I%j): 300 (/M*H/\ 100), 109 (83),91 (88) (FAB-eljárás).
* H-NMR adatok (d6 -DMSO, TMS belső standardként): 1,3-2,2 (m) 6H, 2,4 -2,9 (in) 4H, 2,9-3,6 (m) 4H, 7,0-8,4 (ni) 10H, 411 D2 O-val cserélhető, 9,00 (d) IH, ppm.
75. példa
N-Benzoil-N'-[3-(imidazol4-il)-propil]-N”-(3-fenil-propil)-guanidin /(75) képletű vegyület/
Az 54. példában leírtak szerint járunk el, 0,68 g (5 mmól) 3-fenil-propil-aminból kiindulva.
Kitermelés: 1,1 g(56%), op.: 146‘°C (etil-acetát).
C23H27NsO (389,5)
MS: m/z (rel. int. /%/): 389 (M+, 1), 109 (35), 105 (100).91(22),81 (16).
1 H-NMR adatok (CDC13, TMS belső standardként): δ= 1,90 (m) 2H, 2,04 (tt) 2Η, 2,68 (t) 2H, 2,77 (t) 2H, 3.1-3,7 (in)4H, 6,76(s) 1H,7,1-7,55 (m) 911, 8,18 (m) 211, ppm.
-27198.024 példa
N-(3-(hnidazol4-il)-propil]-N’-(3-fenil-propil)-guanidtn /(76) képletű vegyület/
0,73 g (1,9 mmól) N-Benzoil-N’-[(3-imidazol4-il)-propil]-N”-(3-fenil-propil)-guanidint 45 ml 20 százalékos sósavban 7 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd a feldolgozást az 58. példában leírtak szerint végezzük.
Kitermelés: 0,53 g (78%) higroszkópos, nem kristályos szilárd anyag.
C16H23Ns x2HC1 (358,3).
MS: m/z. (rel. int. /%/): 286 (/M4Í/+, 100), 109 (86),91 (70) (FAB-eljárás).
‘H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): δ= 1.,78 (m) 2H, 1,86 (m) 2H, 2,65 (t) 2H, 2,74 (t) 2H, 3,20 (m) 4H, 7,15-7,4 (m) 5H, 7,50 (m) 1H, 7,65 (s) 2H, D2O-val cserélhető, 8,0-8,2 (m) 2H, D2O-val cserélhető, 9,07 (d) 1H, ppm.
77. példa
N-Benzoil-N’-[3-(imidazol4-il)-propil]-N”-(3,3-difenil-propil)-guanidin /(77) képletű vegyület/
Az 54. példában leírtak szerint járunk el, 1,06 g (5 mmól) 3,3-difenil-propil-aminbóí kiindulva, oldószerként acetonitrilt használva.
Kitermelés: 1,2 g (52%), op.: 148—149 °C (etil-acetát).
C2»H31NSO(465,6).
MS: m/z (rel.'int. /%/): 465 (-, 1), 167 (11), 109 (18),105(100),95 (13).
'H-NMR adatok (CDQ3, TMS belső standardként): δ= 1,86 (m) 2H, 2,44 (dt) 2H, 2,64 (m) 2H, 3,3 (széles) 2H, 3,6 (széles) 2H, 4,06 (t) 1H, 6,72 (s) 1H, 7,15-7,55 (m) 14H, 8,14 (m) 2H, ppm.
78. példa
N-[3-(lmidazol-4-il)-propil]-N’-(3,3-difenil-propiljguanidin /(78) képletű vegyület/
0,84 g (1,8 mmól) N-Benzoil-N’-[3-(imidazol4-il)-propil]-N” j3,3-difenil-propil)-guanidint 45 ml 20 százalékos sósavban 7 órán át visszafolyatás mellett melegítünk. A feldolgozást az 58. példában le-, írtak szerint végezzük.
Kitermelés: 0,67 g (86%), higroszkópos, nem kristályos szilárd anyag.
C21H27N, x 2HQ (434,4).
MS: m/z (rel. int. /%/): 362 (/M*Hf, 84) 267 (54), 109 (100), 91 (60), (FAB-eljárás).
1 H-NMR adatok (d6 -DMSO, TMS belső standardként): δ= 1,81 (m) 2H, 2,27 (dt) 2H, 2,68 (t) 2H, 3,02 (m) 2H, 3,16 (m) 2H, 4,10 (t) 1H, 7,15-7,6 (tn) 13H, 2H, D2O-val cserélhető, 7,80 (m) 2H, Dj O-val cserélhető, 8,99 (d) 1H, ppm.
79. példa
N-Benzoil-N’-[3-(imidazol-4-il )-propil]-N”-{2-[(4-metil-fenil)-tio]-etiI}-guanidín /(79) képletű vegyület/
Az 54. példában leírtak szerint járunk el, 0,84 g (5 mmól) 2-[(4-metil-fenil)-tio]-etil-aminból kiin5 duiva.
Kitermelés: 1,5 g (71%), op.: 151 °C (etil-acetát). Elemanalízis a C23H27N5OS képletű vegyületre:
(421,6) számított: C: 65,53, H: 6,46, N: 16,61%, mért: C: 65,63, H: 6,58, N: 16,64%.
w 1 H-NMR adatok (d6-DMS0, TMS belső standardként): δ= 1,85 (m) 2H, 2,27 (s) 3H, 2,57 (t) 2H, 3,14 (t) 2H, 3,25 (széles) 2H, 3,60 (széles 2H, 6,81 (s) 1H, 7,; 3 (d) 2H, 7,3-7,55 (m) 5H, 7,56 (s) 1H, 8,00 (η ) 2H, ppm.
80. példa
N-[3-(lmidazol4-il)-propill-N’-{2-[(4-metil-fenil)· -tio]-etil}-guan:din /(80) képletű vegyület/
2C Az 58. példában leírtak szerint járunk el, 0,84 g (2 mmól) N-Benzoil-N’-[3-(imidazol4-il)-propil]-N - 2-[(4-metil-fenil)-tio]-etil -guanidinból kiindulva.
Kitermelés: 0,72 g (92%) higroszkópos, nem kristályos szilárd anyag.
C,«H23N5S x 2HC1 (390,4)
MS (FAB-eljárás): m/z (rel. int. /%/): 318 (/M<H/\ 93), 151 (63), 123 (100), 100 (21), 109 (67), 91 (17).
‘H-NMR adatok (d6-DMS0, TMS belső standardként): δ= 1,86 (m) 2H, 2,27 (s) 3H, 2,73 (t) 2H, 3 11 (t) 2H, 3,20 (dt) 2H, 3,38 (dt) 2H, 7,15 (d) du 2H, 7,31 (d) 2H, 7,48 (s) 1H, 7,67 (s) 2H, DjO-val cserélhető, 7,95 (t) 1H, D2Ő-val cserélhető, 8,11 (t) 1H, D2 O-val cserélhető, 9,06 (s) 1H, 14,8 (széles)
2H, D2 O-val cserélhető, ppm.
81. példa
N-Benzoil-N’-[2-[(4-klór-fenil)-tio]-etil}-N”[3-(imldazol-4-il)-propil]-guanidin /(81) képletű vegyület/
Az 54. példában leírtak szerint járunk el, 0,94 g (5 mmól) 2-[4-(klór-fenil)-tio]-etil-aniinból kiindulva.
Kitermelés: 1,6 g (72%), Op.: 152 °C (etil-acetát).
Elemanalízis a C22H24 ONsOS (442,0) képletű vegyületre:
számított: C: 59,79, H: 5,47, N: 15,84%.
mért: C: 59,68, H: 5,48, N: 15,88%.
‘H-NMR adatok (d6-DMS0, TMS belső standardként): δ= 1,86 (m)2H, 2,58 (t)2H, 3,21 (t)2H,3,3- 3,75 (m) 4H, 6,81 (s) 1H, 7,25-7,5 (m) 7H, 7,56 (s) 1H, 7,99 (m)2H, ppm.
50 82. példa
N-{2-l(4-Klór-fenil)-tlol-etilj-N’-l3<imidazol-4U)-propil]-guanidin /(82) képletű vegyület/
Az 58. példában leírtak szerint járunk el, 0,88 g (2 mmól) N-benzoi! N’-{2-[(4-klór-fenil)-tio]-etil}-N”[3-(imidazol-4-il)-piopil]-guanidinból kiindulva.
Kitermelés: 0,76 g (93%) higroszkópos nem ktist ályos szilárd anyag.
C15H20C1NjSx2HC1(410,8)
MS (FAB-eljáás): m/z (rel. int. /%/): 338 (/M*Hf,
-28100),1717(29),143(36),109(71).
’H-NMR adatok (d«-DMSO, TMS belső standardként): 5= 1,82 (m) 2H, 2,69 (t) 2H, 3,14 (t) 2H, 3,25-3,6 (m) 4H, 7,40 (m) 4H, 7,46 (s) IH, 7,59 (s) 2H, D]O-val cserélhető, 7,83 (t) IH, D2 O-val cserélhető, 7,98 (t) IH, D2 O-val cserélhető, 9,03 (s) IH, 14,8 (széles) 2H, D2O-val cserélhető, ppm.
83. példa
N-Benzoil-N’-[3-(imidazol44l)-pro pil]-N”-f3-l(4-metil-fenil)-tio]-propil}-guanidin /(83) képletű vegyület/
Az 54. példában leírtak szerint járunk el, 0,91 g (5 mmól) 3-[(4-metil-fenil)-tio]-propil-aminból kiindulva.
Kitermelés: 1,4 g (64%), op.: 141 °C (etil-acetát).
Elemanalízis a C24H29NsOS képletű vegyületre (435,6):
számított: C. 66,18, H: 6,71, N: 16,08%, mért: C: 66,37, H: 6,80, N: 16,11%.
’H-NMR adatok (CDCf,, TMS belső standardként): Ő= 1,87 (m) 2H, 1,97 (m) 2H, 2,29 (s) 3H,
2,63 (t) 2H, 2,97 (t) 2H, 3,45 (széles) 2H, 3,65 (széles) 2H, 6,72 (s) IH, 7,06 (d) 2H, T,23 (d) 2H, 7,35—7,55 (m)4H, 8,18 (m) 2H, ppm.
84. példa
N-[3-(lmidazol-4-il)-propilJ-N’-(3-[(4-metil-fenil)-tio]-propilj-guanidin /(84) képletű vegyület/
Az 58. példában leírtak szerint járunk el, 0,87 g (2 mmól) N-benzoil-N’-(3-(Íniidazol-44l)-propií]-N”-{3-[(4-metil-fenil)-tio]-propil}-guanidinből kiindulva.
A kapott higroszkópos, szilárd habot acetonban való elkeveréssel kristályosítjuk.
Kitermelés: 0,74 g (91%), op.: 152 °C.
Elemanalízis a C17H2sNsS x 2HG (404,4) képletű vegyületre:
számított: C: 50,49, H: 6,73, N: 17,32%, mért: C: 50,29, H: 6,86, N: 17,10%.
MS (FAB-eljárás): m/z (rel. int /%/): 332 (/M+H/+, 100). 165 (13), 151 (10) 137 (37), 123 (30), 109 (801, 100(30),91 (13).
’H-NMR adatok (d6-DMS0, TMS belső standardként): δ= 1,73 (ml 2H, 1,84 (m) 2H, 2,26 (s) 3H, 2,72 (t) 2H, 2,99 (t) 2H, 3,20 (dt)2H, 3,28 (dt)2H, 7,14 (d) 2H, 7,26 (d) 2H, 7,48 (s) IH, 7,62 (s) 2H, D2O-val cserélhető, 8,04 (t) IH, D2O-val cserélhető, 9,05 (s) 1H, 14,6 (széles) 2H, D2O-val cserélhető, ppm.
85. példa
N-Benzoil-N’-[3-[(4-klór-fenil)-tío]-propil^-N”-(3-(imidazol-4-il)-propil]-guanidin /(85) képletű vegyület/
Az 54. példában leírtak szerint járunk el, 1,01 g (5 mmól) 3-((4-klór-fenil)-tioj-propil-aminból kiindulva.
Kitermelés: 1,5 g (66%), op.: 140 °C (etil-acetát).
ElemanaUzis a C23H26C1NSOS (456,0) képletű vegyületre:
számított: C: 60,58, H: 5,75, N: 15,36%, mért: C: 60,51, H: 5,78, Ν: 15,29%.
'Η-NMR adatok (CDCI3, TMS belső standardként): δ= 1,88 (m) 2H, 1,98 (m) 2H, 2,64 (t) 2H, 2,98 (t) 2H, 3,45 (széles) 2H, 3,65 (széles) 2H, 6,73 (s) IH, 7,20 (s) 4H, 7,35-7,55 (m) 4H, 8,18 (m) 2H, ppm.
86. példa
N-(3-[(4-Klór-fenil)-tio]-propil5-N’-[3-imidazol-4-il)-propil]-guanidin /(86) képletű vegyület/
Az 58. példában leírtak szerint járunk el, 0,91 g (2 mmól) N-Benzoil-N’-{3-[(4-klór-fenil)-tio]-propilJ-N”-[3-(imidazol-4-il)-propil]-guanidinbóí kiindulva. A kapott higroszkópos kristályos anyagot acetonban való elkeveréssel kristályosítjuk.
Kitermelés: 0,75 g (88%), op.: 153 °C.
Elemanalízis a C16H22aNsS χ 2HO (424,8) képletű vegyületre:
számított: C: 45,24, H: 5,69, N: 16,49%, mért: C: 44,98, H: 5,79, N: 16,19%.
MS (FAB-eljárás): m/z (rel. int. /%/): 352 (/M+H/*, 54), 185 (10), 157 (15), 143 (12), 109 (100), 100 (371.
’H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): δ= 1,76 (m) 2H, 1,85 (m) 2H, 2,72 (t) 2H, 3,05 (t) 2H, 3,19 (dt) 2H, 3,28 (dt) 2H, 7,38 (s) 4H, 7,48 (s) IH, 7,59 (s) 2H, D2O-val cserélhető, 7,95 (t) IH, DjO-val cserélhető, 8,00 (t) IH, D2Oval cserélhető, 9,04 (s) IH, 14,6 (széles) 2H, D2Oval cserélhető, ppm.
87. példa
N-Benzoil-N’-[3-(imidazol441)-propll]-N”-(2-fenoxi-etil)-guanidin /(87) képletű vegyület/
Az 54. példában leírtak szerint járunk el, 0,69 g (5 mmól) 2-fenoxi-etil-aminból kiindulva.
Kitermelés: 1,1 g (56%), op.: 144 °C (etil-acetát).
Elemanalízis a C22H25NSO2 (391,5) képletű vegyületre:
számított: C: 67,50, H: 6,44, Ν: 17,89%, mért: C: 67,33, H: 6,40, Ν: 17,86%.
’H-NMR adatok (CDC13- TMS belső standardként): δ= 1,92 (m) 2H, 2,66 (t) 2H, 3,25-4,1 (m)4H, 4,19 (t) 2H, 6,73 (s) IH, 6,8-7,05 (m) 3H, 7,2-7,5 (m) 6H, 8,19 (m) 2H, ppm.
88. példa
N-(3-(lmidazol441)-propil]-N’-(2-fenoxi-etil)-guanidin /(86) képletű vegyület/
Az 58. példában leírtak szerint járunk el, 0,8 g (2 mmól) N-benzoil-N’-[3-(imidazol4-il)-propil]-N”-(2-fenil-etil>guanidinból kiindulva.
Kitermelés: 0,66 g (90%) higroszkópos, nem kristályos szilárd anyag.
C, jH2 , NSO x 2HG (360,3).
MS (FAB-eljárás): m/z (rel. int. /%/): 288 (/M+H/*, 100)180(5)151 (5)109(77),100(16).
-291 H-NMR adatok (d6 -DMSO, TMS belső standardként): δ= 1,86 (m) 2H, 2,73 (dt) 2H, 3,61 (dt) 2H, 4,07 (t) 2H, 6,9-7,05 (m) 3H, 7,47 (m) 2H, 4,47 (s) 1H, 7,70 (s) 2H, D2 O-val cserélhető, 7,95 (t) 1H, Da O-val cserélhető, 8,16 (t) 1H, D2 O-val cserélhető, 9,05 (s) 1H, 14,6 (széles) 2H, D2O-val cserélhető, ppm.
89. példa
N-Benzoll-N’-[3-(imidazol4-il)-propil]-N”-(l-metil-2-fenoxi-etil)-guanidin /(89) képletű vegyület/
Az 54. példában leírtak szerint járunk el, 0,76 g (5 mmól) l-metil-2-fenoxí-etil-aminból kiindulva.
Kitermelés: 1,2 g (59%), op.: 122 °C (etil-acetát/ /éter). f
Elemanalizis a Cj3H37NsO2 (405,5) képletű vegyületre.
számított: C: 68,13, H; 6,71, N: 17,27%, mért: C: 67,99, H: 6,72, N: 17,23%.
1 H-NMR-adatok (CDC13, TMS belső standardként): δ= 1,43, (D) 3Η, 1,91 (m) 2Η, 2,66 (t) 2H,
3,50 (dt) 2H, 4,03 (d) 2H, 4,5 (széles) 1H, 6,72 is) 1H, 6,8-7,05 (m) 3H, 7,2-7,5 (ih) 6H, 8,18 (m) 2H, ppm.
90. példa
N-«3-(Imldazol-441)-propi]}-N'-(l-metil-2-fenoKi-etil)-guanidin /(90) képletű vegyület/
Az 58. példában leírtak szerint járunk el, 0.81 g (2 mmól) N-benzoll-N’-[3-(ímldazol4-Íl)-propil]-N fi -metil-2-fenoxI-etil-guanidinból kiindulva.
Kitermelés: 0,68 g (91%) higroszkópos, nem kristályos szilárd anyag.
CieH23NjO x 2HC1 (374,3).
MS (FAB-eljárás). m/z (rel. Int. /%/): 302 0M*Hf, 93), 194 (9), 151 (9), 135 (7), 126 (20), 109 (100).
1 H-NMR adatok (d« -DMSO, TMS belső standardként): 6= 1,23 (d) 3H, 1,85 (m) 2H, 2,72 (t) 2H, 3,22 (dt) 2H, 3,96 (d) 2H, 4,17 (m) 1H, 6,9-7,05 (m) 3H, 7,29 (m) 2H, 7,47 (s) 1H, 7,70 (s) 2H, D2 O-val cserélhető, 7,88 (d) 1H, D2 O-val cserélhető, 8,11 (t) 1H, DjO-val cserélhető, 9,05 (s) IH, 14,6 (széles) 2H, Dj O-val cserélhető, ppm.
91. példa
N-Benzil-N’-(3-(lmidazol4-ll)-propil]-N”-(1 -metil -2-benzil -tio-e til )-g uanidln /(91) képletű vegyület/
Az 54. példában leírtak szerint járunk el, 0,91 g (5 mmól) l-metil-3-benzil-tÍo-etil-aminból kiindulva.
Kitermelés: 1,3 g (60%) nyúlós olaj.
Elemanalízis a C24H29NsOS (435,6) képletű vegyületre:
számított: C: 66,18, H: 6,71, N: 16,08%, mért: C: 66,01, H: 6,88, N: 15,71%.
’H-NMR adatok (CDC13, TMS belső standardként): δ= 1,31 (d) 3H, 1,89 (m) 2H, 2,65 (m) 4H, 3,2-3,8 (m) 3H, 3,73 (s) 2H, 6,72 (s) 1H, 7,15—
-7,55 (m) 9H, 8,19 (m) 2H, ppm.
92. példa
N-[3-(lmldazol4-il)-propil]-N’-(l-metil-2-benzil-tio-etil)-guanidin /(92) képletű vegyület/
Az 58. példában leírtak szerint járunk el, 0,87 g (2 mmól) N-benzoll-N”-(34midazol441)-propil]-N' -(1 -metil-2-benzil-tio-etil)-guanídmból kiindulva.
Kitermelés: 0,69 g (85%), higroszkópos, nem kristályos szilárd anyag.
Cl7H25N5Sx2HCl(404,4).
MS (FAB-eljárás) m/z (rel. Int. /%/): 332 (/M+H/ , 22) 109 (42) 91 (100).
' H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): δ= 1,17 (d) 3H, 1,87 (m) 2H, 2,5-2,9 (m)4H, 3,22 (dt) 2H, 3,82 (s) 2H, 4,04 (m) 1H, 7,2-7,6 (rn) 6H, 7,68 (s) 2H, D2 O-val cserélhető, 7,78 (d) 1H, D2 O-val cserélhető, 8,08 (m) 1H, Dj O-val cserélhető, 9,05 (s) 1H, 14,6 (széles) 2H, D,O-val cserélhető, ppm.
93. példa
N-Benzoil-N’-[3-(imldazol441)-pro(xl]-N„-P-I(naft-2-il)-metil-tioJ-etiÖ-guanidin
a) Kiindulási anyag előállítása N-Benzoil-N’-t2-[(naft-241)-metil-tio]-etil}-O-fe nll-izokarbamid /(93a) képletű vegyület/
1,63 g (7,5 mmól) {2-[(naft-241)-metil-tioJ-etil} amint 2,38 g (7,5 mmól) N-benzoil-difenil-ímido-karbonáttal 30 ml metilén-kloridban 20 percig szobahőmérsékleten keverünk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyagot etanol/éterből kikristályosítjuk.
Kitermelés: 3,07 g (93%), op.: 123 °C.
Elemanalízis a C27H24N2O2S (440,6) képletű vegyületre;
számított: C: 73,61, H: 5,49, N: 6,36%, márt: C: 73,78, H: 5,58, N: 6,40%.
’H-NMR adatok (CDC13, TMS belső standardként): δ= 2,73 (t) 2H, 3,67 (dt) 2H, 3,96 (s) 2H, 7,09 (m) 2H, 7,25-8,0 (m) 15H, 10,35 (t) 1H, D2O-val cserélhető, ppm.
N-Benzoil-N’-[3-(imidazol441)-propÜJ-N”· {- 2-[(naft-2-il)-metil-tio)-etil-)guanidin /(93b) képletű vegyület/
2,2 g (5 mmól) N-Benzoil-N’-{2 [(naft-241)-metil-tioj-etilj-O-fenil-izokarbamidot 0,69 g (5,5 mmól) 3<lmidazol4-il)-propil-aminnal 1 órán át 40 ml piridinben visszafolyatás mellett melegítünk, majd a reakcióelegyet az 54. példában leírtak szerint feldolgozzuk. A metilén-kloridos extraktum betöményítése után kiváló szilárd anyagot metanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 1,6 g (77%), op.: 137 °C.
Elemanalízis a C27H29N, OS (471,6) képletű vegyületre:
számított: C: 68,76, H: 6,20, N: 14,85%,
-30mért: C: 68,61, H: 6,22, N: 14,75%.
’H-NMR adatok (CDC13, TMS belső standardként): δ= 1,86 (ni) 2H, 2,62 (t) 2H, 2,71 (t) 2H, 3,34 (széles) 2H, 3,70 (széles) 2H, 3,91 (s) 2H, 6,71 (s) 1H, 7,3-7,55 (m) 7H, 7,6-7,85 (m) 4H, 8,21 (m) 2H,ppm.
94. példa
N-[3 (Imidazol4-il)-propil]-N’-{2-[(naft-2-11)-nietil-tio]-etiPj -guanidin /(94) képletű vegyidet/
Az 58. példában leírtak szerint járunk el, 0,94 g (2 mmól) N-benzoil-N’-(3-(iinidazol4-il)-propil]-N”- 2-[(naft-2-il)-metil-tioj-etil -guanidinból kiindulva.
Kitermelés: 0,77 g (87%) higroszkópos, nem kristályos szilára anyag.
CJOH25N5Sx2HCl (440,4)
NS (FAB-eljárás): m/z (rel. int. I%j): 368 (/M+H/*, 26), 141 (100),109 (51),100(15).
’ H-NMR adatok (d6 -DMSO, TMS belső standardként): δ= 1,85 (m) 2H, 2,55 (t) 2H, 2,72 (t) 2H, 3,20 (dt) 2H, 3,43 (dt) 2H, 3,99 (s) 2H, 7,45-7,55 (m) 4H, 7,67 (s) 2H, D2O-val cserélhető, 7,85-8,0 (m) 5H, D2 0-val cserélhető, 8,90 (t) 1H, D2 O-val cserélhető, 9,05 (s) 1H, 14,6 (széles) 2H, D2 O-val cserélhető, ppm.
95. példa
N-Benzoil-N’-[3-(5-metil-imidazol 4-il)-propil]-N”-(3,3-dÍfenil-propil)-guanidin /(95) képletű vegyidet/
1,06 g (5 mmól) 3,3-difenil-propil-amint és 1,59 g (5 mmól) N-benzoil-difenil-iniido-karbonátot 20 ml metil én-kloridban 15 percig szobahőmérsékleten keverünk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot 30 ml piridinben felvesszük, hozzáadunk 0,77 g (5,5 mmól) 3-(5-metil-imidazol4-il)-propíl-amint és 1 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. A termék feldolgozását és tisztítását az 54. példában leírtak szerint végezzük.
Kitermelés: 1,1 g (46%) száraz hab.
C3OH35N5 0(479,6).
MS m/z (rel. int. /%/): 479 (Μ , 12), 312 (8), 167 (12), 109 (27), 105(100),95(17),77(45).
‘H-NMR adatok (CDG3, TMS belső standardként: δ= 1,83 (m) 2H, 2,12 (s) 3H, 2,2-2,8 (m)4H, 3,0 3,6 (m) 4H, 4,08 (t) 1H, 6,9-7,6 (m) 14H, 8,13 (m) 2H, ppm.
96. példa
N-[3-(5-Metil-imidazol4-il)-propü]-N’-(3,3-difenil-propil)-guanidin /(96) képletű vegyület/
Az 58. példában leírtak szerint járunk el, 0,77 g (1,5 mmól) N-Benzoil-N'-[3-(5-metil-imidazol4-il)-pro pil ] -N ”-(3,3 -di fend -pro pil )-g uani din ból kiindul va.
Kitermelés: 0,57 g (85%) higroszkópos, nem kristályos szilárd anyag.
C23H39NS x 2HC1 (448,4).
MS (FAB-eljárás) m/z (rel. int. /%/): 376 (/M-»H/ ,
100), 254 (14), 208 (4), 167 (26), 123 (76), 100 (30) 91 (28).
’H-NMR adatok (d6-DMS0, TMS belső standardként): δ= 1,80 (m) 2H, 2,22 (s) 3H, 2,05-2,9 (m) 4H, 2,9-3,5 (m) 4H, 4,16 (t) 1H, 7,1-7,4 (m) 10H,
7,51 (s) 2H, D20-val cserélhető, 7,98 (ni) 2H, D2Oval cserélhető, 8,90 (s) 1H, 14,6 (széles) 2H, D2 O-val cserélhető, ppm.
97. példa
N-[3-(lmidazol4-il)-propil]-N’-(4,4-difenil-butil)-guanidin /(97) képletű vegyidet/
Az 58. példában leírtak szerint járunk el, 0,96 g (2 mmól) N-benzoil-N’-[3-(imidazol441)-propil]-N”(4,4-difenil-butil)-guanidinból (előállítva N-benzoil-difenil-imidokarbonát, 4,4-difenil-butil-amin és 3-(imidazol-4-il)-propil-aminból, az 54. példa szerint) kiindulva.
Kitermelés. 0,76 g (85%) higroszkópos, nem kristályos szilárd anyag.
CJ3H29Ns x 2HC1 (448,4).
’H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): δ= 1,3-2,1 (m)4H, 2,2 (m) 2H, 2,73 (t) 2H, 2,9-3,5 (m)4H,4,08 (1) 1H, 7,15-7,6 (m)13H,2H, D2O-val cserélhető, 7,7-8,1 (m) 2H, D2 O-val cserélhető, 9,5 (s) 1H, 14,6 (széles) 2H, D2 O-val cserélhető, ppm.
98. példa
N-[3-(lmidazol4-íl)-propilJ-N'-{2-[(3-trifluor-nietil-fenil)-nietil-tio]-etilj-guanidin (referencia példa) /(98) képletű vegyület/
Az 58. példában leírtak szerint eljárva, 0,69 g (1,4 mmól) N-benzoil-N'-[3-(imidazol-4-il)-propil]-N”- 2-[93-trifluor-metil-feniI)-nietil-tio]-etil -guanidinból kiindulva végezzük az eljárást.
Kitermelés: 0,59 g (92%) higroszkópos, nem kristályos szilárd anyag.
C,7H22F3N5Sx 2HC1 (458,4).
’H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): δ= l ,85 (m) 2H, 2,59 út) 2H, 2,73 (t)2H,3,l -3,6 (m)4H, 3,92 (s) 2H, 7,4-8,1 (m)9H, 4H, D2Oval cserélhető, 9,05 (s) 1H, 14,6 (széles) 2H, D2O-val cserélhető, ppm.
99. példa
N-[3-(lmidazol4-il)-propil]-N'-{2-[(4-metoxi-fenilj-metil-tioj-etilj-guanidin /(99) képletű vegyület/
Az 58. példában leírtak szerint járunk el, 0,54 g (1,2 mmól) N-benzoil-N’-[3-(tmidazol4-il)-propil]-N -{2-[(4-metoxi-fenil)-metil-tio]-etil} -guanidinból (előállítva N-benzoil-difenil-imidokarbonát, 2-[(4-metoxi-fenil)-metil-tio]-etilamin és 3-(imidazol4-il)-propilaminból, az 54. példa szerint) kiindulva.
Kitermelés: 0,11 g (22%) higroszkópos, nem kristályos szilárd anyag.
Cn H2, Ns OS x 2HG (420,4) 1 H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standard31
-31198.024 ként): δ= 1,83 (m)2H, 2,59 (t)2H, 2,73 (t)2H, 3,1-3,6 (ni) 4H, 3,7 (s) 5H, 6,88 (<1) 2H, 7,29 (d) 2H,
7,43 (s) 1H, 7,6 (s) 2H, DjO-val cserélhető, 7,7-8,0 5 (m) 2H, D2O-val cserélhető, 9,05 (s) IH, 14,6 (széles)
2H, D2 O-val cserélhető, ppm.
100. példa
N2 -Benzoil-N1 -[3-(4-imidazolil)-propil]-N3 - θ
-[2-(N-benzil-N-fenil-aniino)-etil]-g uanidin /(100) képletű vegyület/
3,48 g (10 mmól) N* -benzoil-N2-[3-(4-imídazolil)-propilj-0 fenil-izokarbamidot és 2,25 g (10 mmól) 15 N-benzil-N-fenil-etilén-diamint 50 ml etanolban 17 órán át visszafolyatás mellett fonalunk. A reakcióelegyet ezután betöményitjük, a visszamaradó anyagot etil-acetát/etanol (80:20) eleggyel szilikagélen kromatografáljuk. A fő frakció betöményítése után 3,14 g (65%) cím szerinti vegyületet nyerünk, szín- 20 télén szilárd anyag formájában. Átkristáiyosítás után (acet-ecetészter/etil-acetát) az anyag op.-ja 148,1-149,5 °C.
C2 9 H3 2 N6 0(480,62).
1 H-NMR adatok (CD3OD, TMS belső standardként): δ= 1,88 (m) 2H, 2,63 (t) 2H, 5,20 (t) 2H, 25
3,58-3,72 (m) 4H, 4,59 (s) 2H, 4,8 (széles) 3H, D2Oval cserélhető,'6,50-7,58 (m) 15H, 8,04-8,21 (m)
2H, ppm.
101. példa θθ
N*-[3-(4-linidazolil)-propil]-N3-[2-(N-benzil-N-fenil)-amino)-etil]-guanidin-trihidroklorid /(101) képletű vegyület/
1,60 g (3,3 mmól) N? -Benzoil-N* [3-{4-Ímidazol- 35 fl)-propil]-N3-[2-(N-benzil-N-fenil-amlno)-etil]-guanidint (100. példa) 30 ml koncentrált sósavval 14 órán át forralunk. Lehűtés után a reakcióelegyet harmadrészére tömény ítjük be, és a kapott vizes oldatot háromszor 30 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázist leszűrjük, vákuumban betöményitjük, a vissza- 40 maradó anyagot kétszer 20 ml etanolban felvesszük, majd ismét betöményitjük. Az így visszamaradó anyagot ezután abszolút etnaolból átkristályositjuk.
Ily módon 0,2 g (57%) cím szerinti vegyületet nyerünk, színtelen, higroszkópos szilárd anyag fór- 4{májában. 40
C22H31C13N6 (485,89) ’H-NMR adatok (CD30D, TMS belső standardként): δ= 1,79-2,20 (m) 2H, 2,88 (t) 2H, 3,32 (t)
2H, 3,60 (m) 2H, 4,13 (t) 2H, 4,83 (s) 2H, 4,9 (széles) 7H, D2O-val cserélhető, 7,28-7,90 (m) 1 IH, cn 9,02 (s) 1H, ppm.
102. példa
N1 -[3-<4-lmldazolil)-propil]-N3 -[2-(N-benzil·
-N-(4-fluor-fenil)-amino)-etil]-guanidin- 55
-trihidroklorid /(102) képletű vegyület/
A 101. példa szerint járunk el.
CjjH30a3FN6 (503,88).
1 H-NMR adatok (CD30D, TMS belső standardként): 5« 1,80-2,21 (m) 2H, 2,88 (t) 2H, 3,30 (t) 60
2H, 3,59 (m) 2H, 4,12 (t) 2H, 4,83 (s) 2H, 4,9 (széles) 7H, 7,14-7,86 (m) 10H, 9,01 (s) 1H, ppm.
103. példa
N1 [3-(4-lmidazolil)-propil]-N3-[2-(N-benzil-N-(4-klór~fenil)-amino)-etil]-guanidin-trihidroklorid /(103) képletű vegyidet/
A 101. példa szerint járunk el.
C22H3oCl4N6 (520,33).
’H-NMR adatok (CD3OD, TMS belső standardként): 6= 1,79-2,18 (m) 2H, 2,87 (t) 2H, 3,31 (t) 2H, 3,58 (m) 2H, 4,11 (t) 2H, 4,81 (s) 2H, 4,9 (széles) 7H, 7,24-7,89 (m) 10H, 8,99 (s) lH, ppm.
104. példa
N* -[3-(4-lmidazolil)-propil]-N3 -[2-(N-benzil-N-(4-bróm-fenil)-amino)-etil]-guanidin-trihidroklorid /(104) képletű vegyület/
A 101. példában leírtak szerint járunk el. C22H3oBrCl3N<, (564,78).
’H-NMR adatok (CD30D, TMS belső standardként): δ= 1,81-2,20 (m) 2H, 2,87 (t) 2H, 3,28 (t) 2H, 3,56 (m)2H, 4,12 (t)2H.
105. példa
N-[3-(lmidazol-4-il>propil]-N’-l2<2-tenil-tio)etil]-g uanidin Kiindulási anyagok előállítása
a) N-Benzoil-N’-[2-(2-tenil-tio)-etil]-tiokarbamid /(105a) képletű vegyület/
1,73 g (10 mmól) 2-(2-Tenil-tio)-etil-amint és
1,63 g (10 mmól) benzoil-izotiodanátot 120 ml kloroformban 30 percig visszafolyatás mellett melegítünk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a visszamaradó olajos anyagot éténél kikristályosítjuk.
Kitermelés: 3,06 g (91%), op.: 85 °C (éter).
Elemanalízis a CiSHi6N2OS3 (336,5) képletű vegyületre:
számított: C: 53,54, H: 4,79, N: 8,32%, mért: C: 53,54, H: 4,79. N: 8,17%.
MS m/z (rel. int. /%/): 336 (Μ , 1), 239 (94), 105 (95), 97(100).
’H-NMR adatok (CDC13, TMS belső standardként): δ= 2,84 (t) 2H, 3,91 (dt) 2H, 4,03 (s) 2H, 6,9- 7,05 (m) 2H, 7,24 (dd) IH, 7,53 (m) 2H, 7,62 (m) IH, 7,86 (m) 2H, 9,06 (széles) IH, D2O-val cserélhető, 10,98 (széles) IH, D2O-val cserélhető, ppm.
b) S-MetiNN-(2-í2-tienil-tio)-etil]-izotiourónlum-jodid /(105b) képletű vegyület/
2,52 g (7,5 mmól) N-benzoil-N’-[2-(2-tenil-tlo)-etilj-tiokarbamidot 2,1 g kálium-karbonáttal 30 ml víz és 100 ml elegyében 40 percig visszafolyatás mellett melegítünk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot éterben felveszszük, háromszor vízzel mossuk, a szerves fázist nát32
-322
198.024 rium-ezulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajos anyagot 100 ml etanolban felvesszük és hozzáadunk 0,6 int metil-jodidot, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot acetonnal és éterrel elkeverjük. Ily módon 1,97 g (70%) izo-tiourónium-sót nyerünk színtelen szilárd anyag formájában, op.: 80 81 °C.
Elemanalízis a C9H|4N2S3 x Hl (374,3) képletű vegyületre:
számított: C: 28,88, H; 4,04, N: 7,48%, mért: C: 28,80, H: 4,06, N: 7,43%.
Móltömeg (MS): számított: 246,03192, mért: 246,03186.
MS m/z (rel. int. /%/): 246 (M\ 6), 149 (100), 97 (96).
f H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): δ= 2,61 (s) 3H, 2,67 (t) 2H, 3,52 (t) 211,4,06 (s) 2H, 6,97 (m) 1H, 7,02 (m) 1H, 7,46 (dd) 1H,
9,2 (széles) 3H, D2 O-val cserélhető, ppm.
N-[3-(lmidazol4-il)-propil]-N’-[2-(2-tenil-tio)-etüj-guanidin /(105c) képletű vegyület/
1,87 g (5 mmól) S-Metil-N-[2-92-teniltio)-etil]-izotiourónium-jodidit és 0,69 g (5,5 irTmól) 3-fimidazol4-il)-propil-amint 40 ml vízmentes piridinben 3 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd vákuumban bepároljuk és a reakcióterinéket preparatív rétegkromatográfiával elválasztjuk és tisztítjuk (Kieselgél 60 PF254, gipsztartalmú, futtatószer: kloroform/ /metanol, 85:15, ammónia atmoszféra). Ily módon
2,53 g (68%) cím szerinti terméket nyerünk nyúlós olaj formájában.
Ci4llj i NjSj x Hl (451,4).
Móltömeg (MS): számított: 323,12384, mért: 323,12405.
MS m/z (rel. int. /%/): 323 (M*, 4) 198 (11), 128 (/Hl/4, 23), 97 (100).
' H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): 6= 1,80 (m) 2H, 2,35-2,9 (m) 4H, 2,9-3,6 (m) 4H, 4,06 (s) 2H, 6,8-7,15 (m) 3H, 7,2-7,8 (m) 5H, 4H D2 O-val cserélhető, 8,07 (d) 1H, ppm.
A dipikrát-só op-ja etanolból való átkristályosítás után: 123 °C.
Elemanalízis a Ci4H2iN5S2 x 2C6H3N3O7 x x 1/2C2HSOH (804,7) képletű vegyületre: számított: C: 40,30, H: 3,76, N: 19,15%, mért: C: 40,21, H: 3,73, N: 19,25%.
106. példa
N-Benzoil-N’-[3-(imidazol-4-il)-propil]-N”-[2-(2-tenil-tio)-etil]-guanidin /(106) képletű vegyület/
0,87 g (5 mmól) 2-(2-Tenil-tio)-etil-amin tés 1,59 g (5 mmól) N-benzoil-difenil-imido-karbonátot 20 ml metilén-kloridban 15 percig szobahőmérsékleten keverünk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot 30 ml piridinben felveszszíik, és hozzáadunk 0,69 g (5,5 mmól) 3-(imidazol4-ilj-propil-amint, és 60 percig visszafolyatás mellett melegítjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot hígított sósavban oldjuk, és a képződött fenol eltávolítására éterrel extraháljuk. A vizes fázist ammóniával meglúgosítjuk, majd metilénkloriddal extrabáljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium szulfáton szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. A nyers terméket preparatív rétegkromatográfiával tisztítjuk. (Kieselgél 60 PF254, gipsztartalmú, futtatószer: kloroform/metanol 99+1, ammónia atmoszféra). Etil-acetátból való átkristályosítás után 1,55 g (72%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op.: 128-129 °C.
Elemanalízis a C2iH2JN5OS2 (427,6) képletű vegyületre:
számított: C: 58,99, H: 5,89, N: 16,38%, mért: C: 58,91, H: 5,93, N: 16,29%.
4 c 1 H-NMR adatok (d6 -DMSO, TMS belső standardként): δ= 1,95 (m) 2H, 2,68 (m) 2H, 2,80 (t) 2H, 3,0-3,7 (ni) 4H, 4,02 (s) 2H, 6,7-7,05 (m) 3H, 7,25-7,7 (m) 5H, 8,13 (m) 2H, ppm.
107. példa .
N-Benzoil-N’-[3-(imidazol4-il)-propU-N ’-v-[(pirid-2-il )-metil-tio]-e til j-guanidin /(107) képletű vegyület/
A 106. példa szerint járunk el, 0,84 g (5 mmól)
2-((pirid-2-il)-metil-tÍo]-etil-aminból kiindulva.
Kitermelés: 1,2 g (57%), op.: 122 123 °C (etil-aoetát).
Elemanalízis a C22H26N6OS (422,6) képletű vegyületre:
__ számított: C: 62,54,11: 6,20, N: 19,89%, dü mért: C: 62,45, H: 6,13, N: 19,92%.
1 H-NMR adatok (CDC13, TMS belső standardként): δ= 1,92 (ni) 2H, 2,67 (t) 2H, 2,77 (0 2H, 3,15-3,85 (m) 4H, 3,86 (s) 2H, 6,75 (s) III, 6,9-7,8 (m) 7H, 8,17 (Μ) 2H, 8,43 (m) 1H, ppm.
° 108. példa
N-Benzoil-N’-[3-(imidazol4-il)-propil]-N”-[2-((pirid-3-il j-metil-tio J-etilj-guanidin /(108) képletű vegyület/
A 106. példában leírtak szerint járunk el, 0,84 g (5 mmól) 2-[(pirid-3-il)-metil-tio]-etil-aminból kiindulva.
Kitermelés: 1,36 g (64%), op.: 130 131 °C (etilacetát).
Elemanalízis a C22H26N6OS (422,6) képletű vegyületre:
számított: C: 62,54, H: 6,20, N: 19,89%, mért: C: 62,31, H: 6,24, N: 19,63%.
MS m/z (rel. int. /%/): 422 (M*. I), 331 (12), 105 5Q (100), 95 (29), 92 (49), 77 (80):
‘H-NMR adatok (CDCI3, TMS belső standardként): δ= 1,92 (m) 2H, 2,67 (t) 2H, 2,73 (t) 2H, 3,4 (széles) 2H, 3,7 (széles) 2H, 3,73 (s) 2H, 6,76 (s) 1H, 7,16 (m) 1H, 7,3-7,5 (m) 4H, 7,65 (m) lH,
8,19 (m) 2H, 7,45 (m) 1H, 8,49 (m) 1H, ppm.
109. példa
N-[3-(lmidazol4-il)-propilJ-N'-{2-{(pirld-3-il)-metil-tioj-etilj-guanidin /(109) képletű vegyület/ 60 0,85 g (2 mmól) N-benzoil-N'-[3-(imidazol441)33
-33-propilJ-N- { 2-[(pirid-3-il)-metil-tio]-etil J -guanidint (108. példa) 6 órán át 45 ml 18 százalékos sósavban visszafolyatás mellett melegítünk. A reakcióelegy lehűtése után a képződött benzoesavat éterrel extraháljuk, a vizes fázist vákuumban szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot nagyvákuumban megszárítjuk. Uy módon 0,78 g (91%) száraz, erősen higroszkópos habot nyerünk.
Cl5H„N6S x 3HQ (427,8).
Móltömeg (MS): számított: 318,16267, mért: 318,16299.
MS m/z (rel. int. /%/): 318 (M+, 3), 168 (17), 125 (29), 95 (51), 93 (100), 92 (57), 44 (89).
‘H-NMR adatok (d6-DMS0, TMS belső standardként): δ- 1,87 (m) 2H, 2,62 (t) 2H, 2,73 (t) 2H, 3,0-3,7 (m) 4H, 4,10 (s) 2H, 7,3-8,3 (m) 6H, 4H, D3O-valyCserélhető, 8,5-9,1 (m)4H, ppm.
110. példa
N-Benzoil-N’-[3-(imidazol-4-il)-propil]-N”-{2-[ (pi ri d -4 -il )-me til -tio] -e til t-guanidin /(110) képletű vegyidet/
A 106. példában leírtak szerint járunk el, 0,84 g (5 mmól) 2-[(pirid-4-i])-metil-tio]-etil-aminból kiindulva.
Kitermelés: 1,4 g (66%), op.: 135-Í36 °C (etilacetát).
Elemanalizis a C22H26N6OS (422,6) képletű vegyületre:
számított: C: 62,54, H: 6,20, N: 19,89%.
mért: C: 62,25, Z: 6,20, N: 19,82%.
MS m/z (rel. int. /%/): 422 (M\ 1), 105 (100), 95 (55),92(760,81 (45), 77 (69).
(H-NMR adatok (CDC13, TMS belső standardként: δ= 1,93 (m) 2H, 2,68 (t) 2H, 2,74 (t) 2H, 3,4 (széles) 2H, 3,7 (széles) 2H, 3,71 (s)2H, 6,78 (s) IH, 7,23 (d) 2H, 7,3-7,5 (m) 4H, 8,21 (m) 2H,
8,47 (d)2H, ppm.
111. példa
N-[3-(Imida7.ol4-il)-pronil]-N’-{2-((pirid4-il)-metil-tío]-etilj-guanidin /(I11) képletű vegyidet/
0,85 g (2 mmól) N-benzoil-N'-[3-(imidazol4-il)-propilj-N”- ( 2-[(pirid4-il)-metil-tio]-etíl j -guanidint 6 órán át 45 ml 18 százalékos sósavban visszafolyatás mellett melegítünk, majd a 109. példában leírtak szerint feldolgozzuk.
Kitermelés: 0,81 g (95%) száraz, higroszkópos hab.
C,jH22N6Sx 3HQ (427,8).
Móltömeg (MS): számított: 318,16276, mért: 318,16287.
MS: m/z (rel. int. )%!)·. 318 (M\ 2), 125 (12), 95(35),93(100),92(27).
‘H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): δ= 1,85 (m) 2H, 2,3-2,9 (m) 4H, 2,9-3,7 (m) 4H, 4,10 (s) 2H, 7,45 (m) IH, 7,70 (széles) 2H, D2 O-val cserélhető, 7,75-8,4 (m) 2H, D2O-val cserélhető, 8,07 (d) 2H, 8,84 (d) 2H, 9,03 (d) 111, ppm.
112 példa
N Benzod-N’-{2-((kinolin-2-il)-metil-tiol-etilj-N”-[3-(imidazol4-il)-propi]]-guanidin
a) Kiindulási anyag előállítása
2-t(Kinolin-2-il)-metil-tio]-etil-amin /(112a) képletű vegyület/
4,28 g (20 mmól) 2-Klór-metil-kinolin x HO és 2,27 g (20 mmól) ciszteamin x HCl keverékét 5 órán át 50 ml 48%-os vizes brómhidrogénsavban visszafolyatás mellett melegítjük, majd a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot etanolos vízből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 5,5 g (72%), op.: 207-209 °C.
Elemanalízis a Ci2HJ4N2S x 2HBr (380,2) képletű vegyületre:
számított: C: 37,92, H: 4,24, N: 7,37%, mért: C: 37,65,H:4,26, N; 7,31%.
MS m/z (rel. int. /%/): 218 (M\ 3), 143 (95), 142 (90), 80(100),77(38).
’ H-NMR adatok (ds -DMSO, TMS belső standardként):’δ= 2,6-3,3 (m) 4H, 4,40 (s) 2H, 7,65-8,4 (m) 5H, 9,01 (d)lH, ppm.
b) N-Benzoil-N’-(2-[(kinolin-2-il)-inetil-tio]-etiiy -N”-[3-(Ímidazol4-il)-prof»íl-guanid(n /(112b) képletű vegyidet/
A 106. példában lefrtak szerint járunk el, 1,09 g (5 mmól) 2-[-(kínolin-2-il)-metil-tÍo]-etil-aminból 10 mmól nátrium-metiláttal etanolban dihidrobromidsóban előállítva — kiindulva.
Kitermelés: 1,77 g (75%), op.: 120-122 °C (etilacetát).
Elemanalízis a C2eH2eN6OS (472,6) képletű vegyidetre:
számított: C: 66,08, H: 5,97,N: 17,78%, mért: C: 65,89, H: 6,04, N: 17,78%.
'H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): δ= 1,88 (m) 2H, 2,73 (t) 2H, 2,86 (t) 2H, 3,43 (dt) 2H, 3,67 (dt) 2H, 4,08 (s) 2H, 6,80 (s) IH, 7,3-8,4 (m) 12H, ppm.
113. példa
N-{2[(Kinolin-2-ilVmetil-tio]-etUl-N’-[3-(imidazol4-ilj-propd]-guanidin /(113) képletű vegyület/
0,95 g (2 mmól) N-benzoil-N’-{2-((kinolin-2-il)-metil-tioj-etil-} ^N”-[3-(imidazol4-il)-propil]-guanidint 6 órán át 45 ml 18 százalékos sósavban visszafolyatás mellett melegítünk, majd a 109. példában leírtak szerint feldolgozzuk. Ily módon 0,86 g (90%) higroszkópos, nem kristályos szilárd anyagot nyerünk.
CI9HJ4N6S x 3HCI (477,9).
MS (FAB-eljárás) m/z (rel. int. /%/): 369 (/M*H/\ 100), 226 (10), 174 (48), 143 (55), 142 (21), 109 (64),95 (17).
‘H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): δ= 1,85 (m) 2H, 2,73 (t) 4H, 3,0-3,7 (m) 4H, 4,43 (s) 2H, 7,4-8,6 (m) 4H, D20-val cserélhető, 8,93 (d)lH,9,01 (d)lH, ppm.
-34114. példa
N[2-[(Benamidazol-2-il)-nietil-tio]-etilVN'-benzoil-N”-{3-(imidazol-441)-propil]-guanÍdin /(114) képletű vegyület/
A 106. példában leírtak szerint járunk el, 1,04 g (5 mmól) 2-[(benzimidazol-241)-metil-tio]-etil-aminból kiindulva.
Kitermelés: 1,15 g (50%) nem kristályos szilárd anyag (hab).
C24H27N7'OS(461,6).
M: m/z (rel. int. /%/): 461 (M+,l), 131 (90), 109 (22), 105 (100).
’H-NMR adatok (d^-DMSO, TMS belső standardként): δ= 1,85 (m) 2H, 2,5-3,0 (m)4H, 3,0-3,7 (m) 4H, 3,99 (s) 2H, 6,77 (s) 1H, 7,0-7,7 (m) 8H, 8,07 (m)2H; ppm.
115. példa
N-{2-[( Benzi mi dazol-2-il )-metil-tio]-e til(-N’-[3-(imidazol-4-il)-propil]-guanidih /(115) képletű vegyület/
0,65 g (1,4 mmól) N- {2-[{Benzimidazol-24l)-metil-tioj-etil } -N -benzoil-N'-(3-{imidazol-44l)-propilj-guanidint 6 órán át 45 ml 18 százalékos sósavban visszafolyatás mellett melegítünk, majd a reakcióelegyet a 109. példában leírtak szerint feldolgozzuk.
Kitermelés: 0,57 g (87%), nem kristályos, higroszkópos szilárd anyag (hab).
Ci 7 H2 jN7S x 3HC1 (466,9).
MS (FAB-eljárás) m/z (rel. int. /%/): 358 (/M+H/\ 100), 228 (53), 226 (10), 131 (86), 109 (43).
1 Η-NMR adatok (d6-DMS0, TMS belső standardként): δ= 1,85 (m) 2H, 2,75 (t) 2H, 2,83 (t) 2H, 2,9-3,7 (m)4H,4,39 (s) 2H, 7,3-8,3 (m)9H,4H, D20val cserélhető, 9,02 (d) 1H, ppm.
116. példa • N-Benzoil-N’-[3-(imidazoI441)-propíl]-N”-{2-[(pírid-2-il)-tio]-etil}-guanidin /(116) képletű vegyület/
A 106. példában leírtak szerint járunk el, 0,77 g (5 mmól) 2-[(pirid-2-il)-tío]-etil-amínból kiindulva.
Kitermelés: 1,5 g (73%), op.: 145 °C (etil-acetát).
Elemanalízis a C21H24N6OS (408,5) képletű vegyületre:
számított: C: 61,74, H: 5,92, N: 20,57%, mért: C: 61,74, H: 6,00, N: 20,57%.
1 Η-NMR adatok (CDC13, TMS belső standardként): δ= 1,96 (m) 2H, 2,68 (t) 2H, 3,27 (m) 2H,
3,54 (m) 2H, 3,94 (m) 2H, 6,72 (s) 1H, 7,09 (m) 1H, 7,26 (m) 1H, 7,35-7,6 (m) 5H, 8,14 (m) 2H,
8,38 (d) 1H, ppm.
117. példa
N-[(3-lmidazol4-il)-propíl]-N’-{2-[(pirid-241 )-tio] -e tilj-guanidin /(117) képletű vegyület/
0,82 g (2 mmól) N-benzoil-N’-{3-(Ímidazol441)-propil ]-N”- {2-((pirid-2-il)-tio]-etil} -guanidint 45 ml 20 százalékos sósavban 6 órán át visszafolyatás mellett melegítünk. A feldolgozást a 109. példában leírtak szerint végezzük. A termék először higroszkópos, száraz hab formájában válik ki, amely acetonnal és néhány csepp etanollal elkeverve átkristályosodik.
Kitermelés: 0,77 g (93%), op.: 170 °C (bomlik).
Móltómeg: 304 (FAB-MS).
Elemanalízis a C|4H20N6S x 3HC1 (413,8) képletű vegyületre:
számított: C: 40,64, H: 5,60, N: 20,31%, mért: C: 40,58, H: 5,70, N: 20,00%.
1 Η-NMR adatok, (d6-DMSO, TMS belső standardként): δ= 1,87 (m) 2H, 2,74 (t) 2H, 3,21 (dt) 2H, 3,35 (t) 2H, 3,48 (dt) 2H, 7,27 (dd) 1H, 7,49 (s) 1H, 7,51 (D) 1H, 7,81 (m) 3H, 2H, D2O-val cserélhető, 8,13 (t) 1H, 1¼O-val cserélhető, 8,20 (t) 1H, D2O-val cserélhető, 8,52 (d) 1H, 9,08 (s) 1H, 14,6 (széles) 1H, D2O-val cserélhető, 14,9 (széles) 1H, D2 O-val cserélhető, ppm.
118. példa
N-Benzoil-N’-[3-(imidazol441)-propil]-N”-{3’ [(pirid-2-il)-tio]-propil}-guanidin /(118) képletű vegyület/
A 106. példában leírtak szerint járunk el, 0,84 g (5 mmól) 3-[(pirid-241)-tio]-projxl-aminból kiindulva.
Kitermelés: 1,5 g (71%), op.: 123 °C (etil-acetát).
Elemanalizis a C22H26N6OS (442,6) képletű vegyületre:
számított: C: 62,54, H: 6,20, N: 19,89%, mért: C: 62,52, N: 6,19, N: 19,87%.
’H-NMR adatok (CDCI3, TMS belső standardként): δ= 1,92 (m) 2H, 2,07 (m) 2H, 2,67 (t) 2H, 3,26 (t) 2H, 3,45 (széles) 2H, 3,62 (széles) 2H, 6,74 (s) 1H, 6,97 (dd) 1H, 7,17 (d) 1H, 7,35-7,55 (m) 5H, 8,19 (m) 2H, 8,38 (m) 1H, ppm.
119. példa
N-[3-(lmidazol-441)-propil]-N’-{3-[(pirid-241)-tio]-propil}-guanidin /(119) képletű vegyület/
0,84 g (2 mmól) N-benzoil-N’-[3-(imidazol-441)propil]-N”-{.3-[(pirid-241)-tio]-propil} -guanidint 45 ml 20 százalékos sósavban 6 órán át visszafolyatás mellett melegítünk. A reakcióelegy feldolgozását a 109. példában leírtak szerint végezzük. A reakciótermék először higroszkópos, száraz por formájában válik ki, amely acetonnal és néhány csepp etanollal eldörzsölve kikristályosodik.
Kitermelés: 0,76 g (89%), op.: 188 °C.
Móltömeg: 318 (FAB-MS).
Elemanalízis a CiSH22N6Sx 3HCI (427,8) képletű vegyületre:
-35számított: C: 42,11, H: 5,89. N: 19,64%, mért; C: 41,99, Hí 5,99, N: 19,29%.
1 H-NMR adatok (de-DMSÓ, TMS belső standardként): δ= 1.86 (ni) 4H, 2,73 (t) 2H, 3,15-3,4 (m)
6H, 7,25 (dd) 2H, 7,49 (s) 1H, 7,51 (d) 1H, 7,66 (s) 2H, D2O-val cserélhető, 7,81 (dd) 1H, 8,03 (t) 1H, D2O-val cserélhető, 8,50 (d) 1H, 9,06 (s) 1H, 14,5 (széles) 1H, D2O-val cserélhető, 14,8 (széles) 1H, I)2 O-val cserélhető, ppm.
120. példa
N-Benzoil-N’-[3-(imidazol-4-il)-propil]-N’,-{) -metil-2-[ (pirid-2-il)-metil-tio]-e tilj-guanidin
a) Kiindulási anyag előállítása 1 -Metil-2-[(pirid-2-il)-metil-tio] -etil -amin /(12a) képletű vegyület/
2,18 g (20 mmól) 2-(hidroxi-metil)-piridint és 2,55 g (20 mmól) 2-merkapto-l -metil-etil-amin-hidrokloridot 50 ml 48 százalékos bróm-hidrogénsavban 4 órán át visszafolyatás mellett melegítünk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, és a viszszamaradó anyagot etanol/viz elegyből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 5,5 g (80%), op.: 188 °C.
Elemanalízis a C9Hi4N2S x 2HBr (344,1) képletű vegyületre:
számított: C: 31,41, Η: 4,69, Ν: 8,14%, mért: C: 31,50, H: 4,76, N: 8,00%.
, 1 H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): δ= 1,28 (d) 3H, 2,77 (m) 2H, 3,40 (rn) 1H, 4,24 (s) 2H, 7,8-8,2 (m) 2H, 8,51 (m) 1H, 8,82 (m) 1H,ppm.
b) N-Benzoil-N’-(3-(imidazol-4-il)-propil]-N”-11 -metil-2-[(pirid-2-il )-metil-tio J-e til j-guanidin /(120b) képletű vegyület/
A 106. példában leírtak szerint járunk el, 0,91 g (5 mmól) 1 -metil-2-[(pirid-2-il)-metil-tio]-etil-amin ddiidrobromidjából nátrium-etiláttal etanolban előállítva - kiindulva.
Kitermelés: 1,2 g (55%) nyúlós olaj.
. CÍ3H28N6 OS (436,6).
MS (FAB-eljárás) m/z (rel. int. /%/): 437 (/M+H/
54), 166(13) 124(100), 109 (34), 105 (98).
1 H-NMR adatok (CDG3, TMS belső standardként): δ= 1,32 (d) 3H, 1,93 (m) 2H, 2,5-3,1 (m) 4H, 3,2-4,0 (m) 5H, 6,75 (s) 1H, 6,9-7,8 (m) 7H, 8,17 (ni) 2H, 8,46 (m) 1H, ppm.
121. példa
N-[3-(imidazol-4-il)-propil]-N'-tl -metil-2-[(pirid-2-il)-metil-tio]-etill-guanidin /(121) képletű vegyület/
A 109. példában leírtak szerint tárunk el, 0,74 g (1,7 mmól) N-Benzoil-N’[3-(imidazol-4-il)-propil]-N”- {l-metil-2-[(pírid-2-il)-metil-tio]-etil} -guanidinból kiindulva.
Kitermelés: 0,68 g (91%), higroszkópos, nem kristályos szilárd anyag.
Cl6H24N6Sx3HG (441,8)
MS (FAB-eljárás mjs. (rel. int. /%/): 333 (/M+H/*, 100),208 (6),124 (55), 109(47).
1 H-NMR adatok fd6-DMSO, TMS belső standardként): δ= 1,17 (d) 3H, 1,87 (m) 2H, 2,65 -2,85 (m) 4H, 3,22 (dt) 2H, 4,09 (nt) 1H, 4,30 (m) 2H, 7,51 (s) 1H, 7,71 (s) 2H, D2O-val cserélhető, 7,90 (m) 2H, 1Η, D2O-val cserélhető, 8,10 (in) 2H, 1H, DjO-val.cserélhető, 8,50 (dd) 1H, 8,82 (d) 1H, 9,07 (s) 1H, 14,6 (széles) 1H, D2O-val cserélhető, 14,9 (székes) 1H, Dj O-val cserélhető, ppm.
122. példa
N-Bcnzoil-N’-(3(miidazol4-il)-propil]-N”-{2-((fenil-pirid-2-il)-metil)-tio]-e til} guanidin /(122) képletű vegyület/
A 106. példában leírtak szerint járunk el, 1,25 g (5 mmól) 2-([fenil-(pirid-2-il)-metilj-tio}-etil-aminból kiindulva.
Kitermelés: 1,2 g (48%), op.: 134 °C (etil-acetát).
Fletnanalízis a f28HJ0N6OS (498,7) képletű vegyületre:
számított. C: 67,44, H: 6,06, N: 16,85%, méit: C: 67,12, H: 6,10, N: 16,62%.
’G-NMR adatok (CÓG3, TMS belső standardként); δ= 1,89 (m) 2H. 2,54 (t) 2H, 2,73 (t) 2H, 3,3 (szeles) 2H, 3,65 (széles) 2H, 5,34 (s) 1H, 6,72 (s) 1H. 7,05-7,65 (in) 10H, 8,17 (d) 2H, 8,51 (d) 1H, ppm.
123. példa
N-[3-(Imidazol-4-il)-propil]-N’-{2{(fenil (pirid-2-il)-nietil)-tio]-etil)-guanidin /(123) képletű vegyület/
A 109. példában leírtak szerint járunk el, 0,85 g (1,7 mmól) N-benzoil-N’-[3-(imidazol4-il)-propíl]-N”- {2-[(fenil-(pirid-2-il)-metil)-tio]-etil) -guanidinból kiindulva.
Kitermelés: 0,78 g (91%) higroszJcópos, nem kristályos szilárd anyag.
C2JH26N6S x 3HG (503,9).
MS (FAB-eljárás m/z (rel. int. /%/): 395 (/M+H/+, 38), 168(100), 109(21).
1 H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): δ= 1,83 (m) 2H, 2,57 (t) 2H, 2,70 (t) 2H,
3,18 (dt) 2H, 3,44 (dt) 2H, 5,87 (s) 1H, 7,2-7,8 (m) 10H, 2H, D2 O-val cserélhető, 7,87 (ni) 2H, 1H, D2O-val cserélhető, 8,10 (m) 2H, 1H, D2 O-val cserélhető, 14,7 (széles) 1H, D2 O-val cserélhető, ppm.
124. példa
N-{2-[(5-Klór-2-tenil)-tio]-etil}-N’-[3-(imidazol-4-il)-propil]-guanidin
Kiind iiGísí anyagok előállítása a) 2 4(5 k i ór-2-tenil )-t io] -e til -amin /(124a) képletű vegyület/
1,38 g (60 mmól) nátriumot 100 ml metanolban oldunk, és nitrogén atmoszférában 3,41 g (30 minői) ciszteamin-hidrokloridot adagolunk hozzá, majd 10
-36perc szobahőmérsékleten való keverés után még 5,01 g (30 mmól) 5-klór-2-(klór-metil)-tiofént adagolunk. 1 óra elteltével az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot 5 százalékos sósavban oldjuk és éterrel extraháljuk. A vizes fázist nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, metilén-kloriddal kirázzuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó olajos amin bázist etanolos sósavval a hidroklorid sóvá alakítjuk, és a vizes etanolból áikristályositjuk , Kitermelés; 4,0 g (55%), op.: 166 °C.
Elemanalízis a C7H1OC1NS2 χ H0 (244,2) képletű vegyületre:
számított: C: 34,43, H: 4,54, N: 5,74%, mért: C: 34,41, H: 4,63, N: 5,79%.
1 H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): δ= 2f>- -3,15 (m) 4H, 3,98 (s) 2H. 6,86 (d) IH, 6,95 (d) IH, ppm.
b) N-Benzoil-N’-{2-[(5-klór-2-tenil)-tio]-etil}-tiokarbamid /(124b) képletű vegyület/
2,07 g (10 mmól) 2-[(5-Klór-2-tenil)-tio]-etil-amin-hidrokloridot ekvivalens mennyiségű nátrium -metiláttal etanol jelenlétében a bázissáalakítjuk, a kiváló nátrium-kloridot szűrjük, és az etanolos oldatot vákuumban betöményítjük, majd a 105. példa szerinti módon a visszamaradó anyagot 1,63 g (10 mmól) benzoil-izotiocianáttal reagáltatjuk.
Kitermelés: 3,3 g (89%), op.: 104 °C (etanol/víz).
Elemanalízis a Ci 5Hj 5C1N2 OS3 (370.9) képletű vegyületre:
számított: C: 48,57, H:4,08, N: 7,55%, mért: C: 48,48, H:4,13, N: 7,64%.
1 H-NMR adatok (CDC13, TMS belső standardként): 6= 2,84 (t) 2H, 3,91 (s) 2H, 3,91 (dt) 2H,
6,72 (d) IH, 6.78 (d) IH, 7,52 (m) 2H, 7,64 (m) IH, 7,85 (m) 2H, 9,05 (széles) 111, D2 O-val cserélhető, 11,0 (széles) 1H, D2 O-val cserélhető, ppm.
c) N'-{2-[(5-klór-2-tenil)-tio]-etilj-tiokarbamid /(124c) képletű vegyület/
2,78 r (7,5 mmól) N-benzoil-N'-{2-[(5-klór-2-tenil)-tlo]-etilj -tiokarbamidot 2,1 g kálium-karbonáttal 30 ml víz és 100 ml metanol jelenlétében 1 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot vizes etanolból kikristályosítjuk.
Kitermelés: 1,8 g (90%), op.: 63 °C.
Elemanalízis a CgHuClNjSa (266,8) képletű ve gyületre:
számított: C: 36,01, H: 4,16, N: 10,50%, mért: C: 36,25, H: 4,23, N: 10,59%.
1 H-NMR adatok (CDC13, TMS belső standardként): δ= 2,47 (t), 2H, 3,7 (széles) 2H, 3,87 (s) 2H, 5,99 (s) 211, D2O-val cserélhető, 6,65 6,8 (m) 3H, IH, D2O-val cserélhető, ppm.
d) N-{2-[(5-Klór-2-tenil)-tio]-etilj-S-metil-izotiourónium-jodid /(124d) képletű vegyület/
1,33 g (5 mmól) N-|2-[(5-klór-2-tenil)-tio]-etil-}-tiokarbamidot 0,4 ml metil-jodiddal 100 ml etanol jelenlétében egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverünk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a visszamaradó anyag 2 g (98%) tiszta olaj.
C911i3C1N2S3 x Hl (408,8).
Móltömeg (MS): számított: 279,99295, mért: 279,99234.
MS (FAB-eljárás) m/z (rel. int. /%/): 281 (/M*H/\ 72), 131 (100), 103(10).
1 H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): δ= 2,66 (s) 3H, 2,72 (t) 2H, 3,56 (t) 2H, 4,03 (s) 2H, 6,95 (in) 2H, 9,1 (széles) 3H, D,O-val cserélhető, ppm.
N-{2-[(5 -klór-2-tenil)-tio]-etil)-N’-[3-(imidazol-4 -i I )-pro pil ] -guan idin /(124e) képletű vegyület/
A 105. példában leírtak szerint járunk el, 1,43 g (3,5 mmól) N-{[2-(5-klór-2-tenil)-tio]-etil}-S-metil-izotiourónium-jodidból kiindulva.
Kitermelés: 0,87 g (51%) nyúlós olaj.
C14H2OCIN5S2 x 111 9485,8).
MS (FAB-eljárás) m/z (rel. int. /%/): 358 (/Μ·Η/+, 94), 131 (100), 109 (94).
’ H NMR adatok (d6 -DMSO, TMS belső standardként): δ= 1,79 (m) 2H, 2,56 (t) 2H, 2,63 (t) 2H,
3,19 (dt) 2H, 3,37 (dt) 2H, 4,01 (s) 2H, 6,90 (d) IH, 6,95 (s) 111, 6,97 (d) IH, 7,86(s) IH, ppm.
125. példa
N-(3 (Imidaz.ol-4-il)-propil) Ν' {2-((5-piperidino-metil -2 -tenil)-tio]-etil}-guanidin
a) Kiindulási anyag előállítása N-Benzoil-N’-{2-|95-piparidino-metil-2-teníl )-tio]-etilj-tiokarbaniid /(125a) képletű vegyület/
A 105. példában leírtak szerint járunk el, 2,7 g (10 mmól) 2-[(5-piperidino-metil-2-tenil)-tio]-etil-aminból kiindulva.
Kitermelés: 3,95 g (91%), op.: 83 °C (metanol/ /víz).
Elemanalízis a C2iH27N3OS3 (433,7) képletű vegyületre:
számított: C: 58,16, H: 6,28, N:9,69%, mért: C: 58,35, H: 6,39, N: 9,65%.
1 H-NMR adatok (CDCl3. TMS belső standardként): δ= 1,42 (m) 2H, 1,57 (m) 4H, 2,41 (m) 4H, 2,84 (t) 2H, 3,62 (s) 2H, 3,90 (dt) 2H, 3,96 (s) 2H, 6,70 (d) IH, 6,82 (d) IH, 7,52 (m) 2H, 7,64 (m) IH, 7,86 (d) 2H, 9,05 (széles) IH, D2O-val cserélhető, 10,97 (széles) IH, D2O-val cserélhető, ppm.
b) N-[3-(imidazol-4-il)-propil]-N’-{2-[(5-piperídino-metil-2-tenil)-tio]-etilJ-guanidin /(125b) képletű vegyület/
2,17 g (5 mmól) N-benzoil-N'-{2-[(5-piperidino-metil-2-tenil)-tio]-etil}-tiokarbamidot 1,4 g káliumkarbonáttal 30 ml víz és 100 ml metanol elegyében 1 órán át visszafolyatás mellett melegítünk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot éterben felvesszük, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk,
-37vákuumban betöményítjük, majd hozzáadunk 0,4 ml metil-jodidot és 100 ml etanolban egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, az olajos maradékot 0,69 g (5,5 mmól) 3'imidazol-4-il)-propil-aminnal 30 ml piridin jelenlétében 3 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, és. a terméket preparatív rétegkromatográfiával elválasztjuk és tisztítjuk (Kieselgél 60, PF2 54 , gipsztartalmú futtatószer: kloroform/metanol 85+15, ammónia atmoszféra). Az eluátum betöményítése után 0,78 g (28%) hidrojodidot nyerünk nyúlós olaj formájában.
MS (FAB-eljárá?) m/z (rel. int. /%/): 421 (/M+H/*, 37), 336 (4), 194 (41), 141 (24), 109 (61), 100 (17),98(100),84(24).
’ ll-NMR/adatok (d6-DMS0, TMS belső standardként): δ= 1,2-2,1 (m) 8H, 2,1-2,9 (m) 8H, 2,9-3,7 (m) 4H, 3,49 (s) 2H, 3,91 (s) 2H, 6,6-6,9 (m) 3H,
7,48 (d) IH, ppm.
126. példa
N-Benzoil-N’-[3-(imidazol-4-il)-propilj-N”-[3-fenil-3-(pirid-241)-propil j-guanidin /(126) képletű vegyület/
A 106. példában leírtak szerint járunk el, 1.06 g (5 mmól) 3-fenil-3-(pirid-24l)-propil-anúnból kiindulva.
Kitermelés: 1,3 g (56%) nem kristályos szilárd anyag (hab).
C28H3ON6 0(4 66,6).
MS (FAB-eljárás) m/z (rel. int. /%/): 467 (/M+H/ , 20), 196 (87), 109 (30), 105 (100), 77 (28).
‘H-NMR adatok: (CDO3, TMS belső standardként): δ= 1,96 (m) 2H, 2,32 (széles) IH, 2,70(m) 3H, 3,1-4,05 (m) 4H, 4,20 (m) IH, 6,73 (s) IH, 7,0-7,7 (m) 12H, 8,13 (m) 2H, 8,57 (m) IH, ppm.
127. példa
N-[3-(lmidazol-4-il)-propil]-N’-{-3-fenil-3-í pi ri d-2 -il )-pro pil j -guanidin . /(127) képletű vegyület/
A 109. példában leírtak szerint járunk el 0,93 g (2 mmól) N-benzoil-N’-[3-(imidazol4-il)-propil]-N”-[3-fenil-3-(pirid-3-il)-propilj-guanidinból kiindulva.
Kitermelés: 0,86 g (91%) higroszkópos, nem kristályos szilárd anyag.
CUiHjeNe x3HCl(471,9)
Móltömeg (MS): számított: 362,22189, mért: 362,2223.
MS (FAB-eljárás) m/z (rel. int. /%/): 363 (/M+H/+, 89). 196 (100), 168 (32), 109 (40), 100 (26).
’H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): δ= 1,84 (m) 2H, 2,3-2,7 (m) 2H, 2,72 (t), 2H, 3,0-33 (m) 4H, 4,67 (t) IH, 7,2-7,65 (m) 8H, 2H, DjO val cserélhető, 7,74 (dd) IH, 7,98 (m) 3H, 2H, DjO-val cserélhető, 832 (m) IH, 8,74 (d) IH, 9,05 is) IH, 14,4 (széles) IH, DaO-val cserélhető, 14,7 (széles) 1H, D2 O-val cserélhető, ppm.
128. példa
N-Benzoil-N’-[(4-klór-fenil)-3-(pirid-241)-propilJ-N”-[3-(imidazol4-il)-propil j-guanidin /(128) képletű vegyület/
A 106. példában leírtak szerint járunk el, 1,23 g (5 mmól) 3-(4-klór-fenil)-3-(pirid-24I)-propil-aminból kiindulva.
Kitermelés: 1,4 g (56%) nem kristályos szilárd anyag.
C28H28C1N6O (501,0).
MS (FAB-eljárás): m/z (rel. int. /%/): 501 (/M+H/*, 20), 230 (58), 167 (19), 109 (37), 115 (100), 77 (28).
’H-NMR adatok (CDO3, TMS belső standardként): δ= 1,96 (m) 2H, 1,2 (széles) IH, 2,55-2,8 (m) IH, 2,70 (t) 2H, 3,1-4,0 (m)4H,4,18 (dd) 1H,6,73 (s) IH, 7,0-7,7 (m) 11H, 8,12 (m) 2H, 837 (m) IH,ppm.
129. példa
N-[3-(4-Klór-fenil)-34pirid-241)-propilj-N’-[ 3-(i midazol 4 -il )-propil ] -guanidin /(129) képletű vegyület/
A 109. példában leírtak szerint járunk el, 1,0 g (2 mmól) N-benzoil-(3-(4-kIór-fenil)-3-(pirid-241)-propílj-N”-[3-(imidazol441)-propilj-guanidinból kiindulva.
Kitermelés: 0,95 g (94%) higroszkópos, nem kristályos szilárd anyag.
C2iH25CLN x3HO (506,3).
Móltömeg (S): számított: 396,18292, mért: 396,18237.
MS m/z (rel. int. /%/): 396 (M*, 2), 315 (14), 230 (31), 216 (57), 203 (100), 194 (41) 167 (41), 109 (16),95(22),81 (4).
’H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): δ= 1,84 (M0 2H, 2,41 (m) IH, 2,55 (m) IH,
2,72 (t) ÓH, 3,11 (dt) 2H, 3,18 (dt) 2H, 4,70 (t) IH, 7,35-7,65 (m) 7H, 2H, D2O-val cserélhető, 7,74 (dd) IH, 7,96 (m) 3H, 2H, D2 O-val cserélhető, 8,33 (dd) IH, 8,74 (d) IH, 9,05 (s) IH, 14,4 (széles) IH, D2Ó-val cserélhető, 14,7 (széles) IH, D2O-val cserélhető.
130. példa
N-Benzoil-N’-[3-(4-bróm-fenil)-3-(pirid-241)-propil]-N”-[3-(imidazol-4-il)-propil j-guanidin /(130) képletű vegyület/
A 106. példában leírtak szerint járunk el, 1,46 g (5 mmól) 3-(4-bróm-fenil)-3-pirid-241)-propil-aniinból kiindulva.
Kitermelés: 13 g (48%) nem kristályos szilárd anyag.
C28 H29BrN60(5453)·
MS (FAB-eljárás) m/z (rel. int. /%/): 545 (/M+H/ , 8), 274 (36), 167 (16),109(40),105(100),81 (11), 77 (23).
’H-NMR adatok (CDC13, TMS belső standardként): δ= 1,96 (m) 2H, 2,3 (széles) IH, 2,5-2,8 (m) 3H, 3,1-4,05 (m) 4H, 4,17 (dd) IH, 6,74 (s) IH,
-386,9-7,7 (m) 1 ΙΗ, 8,12 (m) 2H, 8,57 (m) 1H, ppm.
131. példa .
N-[3-(4-bróm-fenil)-3-(-pind-2-il)-propil]-N’-[3-(imidazol-4-il)-propil]-guanidin /(131) képletü vegyület/
A 109. példában leírtak szerint járunk el, 1,09 g (2 mmól) N-benzoil-N’-[3-(4-brom-fenil)-3-(pirid-2-il)-propil]-N”-[3-(imidazol4-il)-propil]-guanidin· bői kiindulva.
Kitermelés: 0,98 g (89%) higroszkópos, nem kristályos szilárd anyag.
CjiHjjBrNé x 3HCl (550,8).
Móltömeg (S): számított: 440,13242, mért: 440,13283. /
MS m/z (rel. int. /%/): 440 (M+, 1), 359 (7), 260 (36), 247 (100), 194 (70), 180 (29), 167 (61), 109 (18),95(43),81 (32).
'H-NMR adatok (d6-DMS0, TMS belső standardként): δ= 1,85 (m) 2H, 2,40 (m) 1H, 2,55 (m) ÍH,
2,73 (t) 2H, 3,12 (dt) 2H, 3,20 (dt) 2Η, 4,66 (t) 1H, 7,45-7,8 (m) 8H, 2H, Dj O-val cserélhető, 8,85—8,1 (m) 3H, 2H, D2 O-val cserélhető, 4,28 (m) 1H, 8,72 (d) 1H, 9,05 (s) 1H, 14,4 (széles) 1H, D2 O-val cserélhető, 14,8 (széles) 1H, D2Ö-val cserélhető, ppm.
132. példa
N-£tenzoil-N’-(3-(4-fluor-fenil)-3-(pirid-2-il)•píopil]-N’**[3-(imidazol4-íl)-propilJ-guanidin Kiindulási anyagok előállítása
a) N-[3-Cián-3-(4-fluor-fenil)-3-(pirid-2-il)•propilJ-Ftálímid /(132a) képletü vegyület/
42,4 g (0,2 mmól) (4-fluor-fenil)-pÍrid-2-il)-acetonitrilt 50 ml dimetil-formamidban oldunk és hozzáadunk 5 g nátrium-hidrid 150 ml dimetil-formamiddal készített, jéggel hűtött szuszpenzióját. Az adagolás befejezése után a reakciókeveréket 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 53,4 g (0,21 mól) N-(2•bróm-etil)-ftálímldet adagolunk hozzá és 5 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután a reakdóelegyet lehűtjük, hozzáadunk 500 ml étert, a szerves fázist vízzel semlegesre mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. Az olajos maradék metanol hozzáadására kikristályosodik.
Kitermelés: 48,5 g (63%), op.: 154 °C (metanol).
Elemanalízis a CasHieFNjOj (385,4) képletü vegyületre:
számított: C: 71,68, H: 4,18, N: 1090%, mért: C: 7159, H: 3,87, N: 11,07%.
ÍR (KBr): 2240, 1770, 1715, 1605, 1585, 1570 cm'1.
‘H-NMR adatok (CDd3, TMS belső standardként): 6= 29 (m) 2H, 3,88 (m) 2H, 63-8,0 (m) 11H, 8,55 (m) 1H, ppm.
b) 3-(4-Fluor-fenil)-3-(pirid-2-il)-propU-amln /(132b) képletü vegyület/
4ő,25g (0,12 mól) N-[3-cián-3-(4-fluor-fenil)-3 -(-pirid-2-il)-propil]-ftálimidet 100 ml 75%-os kénsavban 5 órán át 150 °C hőmérsékleten melegítünk. Ezután a reakdóelegyet jégre való öntéssel lehűtjük, üvegszűrőn szűrjük, nátriumlüdroxlddal meglúgosltjuk és éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban betöményítjük és a terméket desztllládóval elválasztjuk. (150-155 °C/l,06xl0‘I Pa).
Kitermelés: 19,1 g (69%) tiszta olaj.
C14H,5FN2 (230,3).
Móltömeg (MS): számított: 230, 12193, mért: 230,12174.
MS m/z (rel. int. /%/): 230 (M+, 2), 22 (2), 212 (4) 200(32),187(100).
1 H-NMR adatok (CDÖ3, TMS belső standardként): δ= 1,7 (széles) 2H, t)2 O-val cserélhető, 2,17 (m) 1H, 2,38 (m) 1H, 2,64 (t) 2H, 4,17 (t) 1H, 6,97 (dd) 2H, 7,09 (dd) 1H, 7,14 (d) 1H, 7,31 (dd) 2H, 7,56 (dd) 1H, 8,56 (d) 1H, ppm.
N-Benzoil-N'-[3-(4-fluor-fenil)-3-pirid-2-»l)-propil]-N',-(3-(imidazol4-fl)-propílj-guanidin /(132c) képletü vegyület/
A 106. példában leírtak szerint járunk el, 1,15 g ( 5 mmól) 3/4-fluor-fenil)-3-(pirid-2-i])-propil-aminból kiindulva.
Kitermelés: 1,4 g (58%) nem kristályos szilárd anyag.
C28H?9FN60(484,ó)
MS (FAB-eljárás): m/z (rel. int. /%/): 485 (/M+Hf, 29), 214 (93), 186 (24), 109 (31), 105 (100), 77 (29) fH-NMR adatok (CDC13, TMS belső standardként): δ= 1.97 (m) 2H, 2,3 (széles) 1H, 25-2,8 (m) 3H, 3,0-4,1 (m)4H,4,18 (dd) 1H, 6,72 (s) 1H, 6,8-7,8 (m) UH, 8,12 (m) 2H, 856 (m) 1H, ppm.
133. példa
N-[3-(4-Ruor-fenil)-3-(pirid-241)-propil]-N’-[3-(imidazol441)-propŰ]-guanidin /(133) képletü vegyület/
A 109. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 0,97 g (2 mmól) N-Benzoil-N’-[3-(4-fluor-fenil)-3-(pirid-241)-propil]-N”-[3-(Ímidazol44l)-propflj-guanidinból kiindulva.
Kitermelés: 09 g (92%) higroszkópos, nem kristályos szilárd anyag.
C2iH25FN6 x 3HC1 (4899).
MS (FAB-eljárás) m/z (rel. int. /%/): 381 (/M+H/*, 100) 256 (40), 214 (86), 186 (20), 109 (44), 100 (28Y r H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): δ= 1,83 (Μ) 2H, 2,39 (m) 1H, 255 (m) 1H, 2,71 (t) 2H, 3,09 (dt) 2H, 3,17 (dt) 2H, 4,68 (t) 1H, 7,19 (dd) 2H, 7,49 (s) 1H, 756 (m) 4H, 2H, DjO val cserélhető, 7,71 (m) 1H, 795 (m) 3H, 2H, D2O-val cserélhető, 8,29 (m) 1H, 8,72 (m) 1H, 9,04 (s) 1H, 14,4 (széles) 1H, Dj O-val cserélhető, 14,8 (széles) 1H, D2O-val cserélhető, ppm.
-39134. példa
N-[3-(lmidazol44l)-propil]-N’-[3-(pírid-241)-3-(2-tienil)-propil)-guanidin Kiindulási anyagok előállítása
a) N-[3-Cián-3-(pirid-2 41)-3-(2-tienil)-propilj-ftálimid /(134a) képletű vegyület/
A 132. példában leírtak szerint járunk el, 20 g (0,1 mól) (pirid-241)-(2-tienil)-acetonitrilből kiindulva.
Kitermelés: 12,3 g (33%), op.: 104 °C (etanol).
Elemanalízis a C2 i Hj s N3O2 S (373,4) képletű vegyületre: z számított: ' C: 67,54, H:4,05, N: 1135%, mért: C: 67,27, H: 3,87, N:11,18%.
ÍR (KBr): 2245, 1770, 1720, 1615, 1586, 1572 cm'1
Ή-NMR adatok CDC13, TMS belső standardként): δ* 2,95 (m) 2H, 3,90 (t) 2H, 6,8-7,4 (m)4H, 7,5-7,9 (m) 6H, 8,57 (m) 1H, ppm.
b) 3-(Pirid-241)-3^2-tienil)-propif-amin /(134b) képletű vegyület/
113 g (30 mmól) N-[3-Cián-3<plrid-241>3-(2-tienil)-propil]-ftálimidet 30 g kálium-hidroxiddal 100 ml butanolban 8 órán át visszafolyatás mellett melegítünk. Ezután a reakcióelegyet 300 ml éterrel extraháljuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban betöményítjük és 145-148 °C/1 jOóxlO3 Pa desztilláljuk.
Kitermelés: 3,8 g (58%) tiszta olaj.
Ci2H,4N2S(218,3).
Móltömeg (MS): számított: 218,08777, mért: 218,08779.
MS m/z (rel. int. /%/): 218 (M+, 20), 201 (14), 188(100),175(69) 1 H-NMR adatok (CDO3, TMS belső standardként): 5= 1,6 (széles) 2H, Dj O-val cserélhető, 23— —2,45 (m) 2H, 2,67 (t) 2H, 4,48 (t) IH, 6,93 (m) 2H, 7,1-7,25 (m) 3H, 7,60 (m) IH, 8,57 (m) IH, ppm.
c) N-benzofl-N’-[3-(pirid-241)-3-92-tienil)-propií]* •tiokarbamid /(134c) képletű vegyület/
2,18 g (10 nunól) 3-(pirid-241)-3-(2-tienil)-propil-amint 1,63 g (10 mmól) benzoiÍ4zotiodanáttal 100 ml kloroformban 1 órán át visszafolyatás mellett melegítünk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyagot etanolból kikristály ősit juk.
Kitermelés: 3,43 g (90%), op.: 95 °C.
Elemanalízis a C2oHj9N3OSj (381,5) képletű vegyületre:
számított: C: 62,96, H: 5,02, N: 11 ,01%, mért: C: 62,63, H: 4,85, N: 11,06%.
1 H-NMR adatok (CDC13, TMS belső standardként): δ= 2,57 (m) IH, 2,71 (m) IH, 3,73 (dt) 2H,
4,48 (t) IH, 6,9—7,05 (m) 2H, 7,1-73 (m) 3H, 7,45-7,7 (m) 4H, 7,84 (m) 2H, 8,61 (m) IH, 9,00 (β) IH, DjO-val cserélhető, 10,8 (széles) IH, D2O-val cserélhető, ppm.
d) N-[3-(Pirid-241)-3-(2-tienfl>propil]-tiokarbamid /(134d) képletű vegyület/
Az előállítást a 124. példában leírtak szerint végezzük, 2,86 g (7,5 mmól) N-benzoU-N’-[3-(pirid-241)-3-(2tienil)-propÜ]-tlokarbamidból kiindulva.
Kitermelés: 1,93 g (93%), op.: 138 C (etanol).
Elemanalizis a C|3HijN3Sj (277,4) képletű vegyületre:
számított: C: 56,29, H: 5,45, N: 15,15%, mért: C: 56,28, H: 5,44, N: 15,21%.
Ή-NMR adatok (CDO3, TMS belső standardként): δ= 2,4 (széles) IH, 2,55 (széles)TH, 3,1-35 (m) 2H, 4,48 (m) IH, 6,8-7,5 (m) 8H, 3H,Dj O-val cserélhető, 7,65 (m) 1H, 8,51 (m) 1H, ppm.
e) S-Metil-N-[3-(pirid-241)-3-(2-tianil)-propil]-izotiourónium-jodid /(134e) képletű vegyület/
1,39 g (5 mmól) N-(3-(Krid-241>3-(2-tienfl> -propilj-tiokarbamidot 0,4 ml metil-jodiddal 100 ml etanolban egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverünk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyagot etanol/éter elegyből ldkristályosítjuk.
Kitermelés: 1,78 g (85%), op.: 158 °C.
Elemanalizis a C14H17N3Sj x Hl (4193) képletű vegyületre:
számított: C: 40,10, H: 4,33, N: 10,02%, mért: C: 40,17, H: 4,31, N: 10,05%.
’ H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): S* 2,25-2,7 (m), 2Η, 2,60 (s) 3H, 3,24 (m) 2H, 4,51 (t) IH, 6,95-7,05 (m) 2H, 7,2-7,5 (m) 3H, 7,78 (m) IH, 8,57 (m) IH, 9,1 (széles) 3H, D2 O-val cserélhető, ppm.
N-[3<Imidazol441VpropU]-N’-[3-(iúrid-241). -3-(2-tianil)-propil]-guanidin |(134f) képletű vegyület/
A 105. példában leírtak szerint járunk el, 1,47 g (3,5 mmól) S-metil-N-(3-(pirid-241)-3-(2-tienil)-propüjázotiourónium-jodidból kiindulva.
Kitermelés: 0,89 g (51%) higroszkópos nem kristályos szilárd anyag.
MS (FAB-eljárás) m/z (rel. int. /%/): 369 (/M+Hf, 100), 202 (97), 188 (10), 174 (18), 109 (49), 100 (33),78(69).
Ή-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként):' δ= 1,78 (m) 2H, 2,23 (tn) ÍH, 2,44 (m) IH, 2,60 (t) 2H, 3,06 (széles) 2H, 3,16 (dt) 2H, 4,49 (t) IH, 6,9-7,05 (m) 2H, 7,16 (s) IH, 7,28 (dd) IH, 73-7,55 (m) 6H, 4H D2O-val cserélhető, 7,77 (m) IH, 8,33 (s) IH, 8,56 (m) IH, ppm.
135. példa
N-Benzoil-N’-[3-(imidazol-441)-propÜ]-N’· -[4-fenil-4-(pirid-241)-butiljguanidin /(135) képletű vegyület/
A 106. példában leírtak szerint járunk el, 1,13 g (5 mmól) 4-fenil-4-(pirid-241)-butil-amlnból kün40
-40dúlva.
Kitermelés: 1,2 g (50%) nem kristályos szilárd anyag.
C29H32N8O (480,6).
MS (FAB-eljáiás): m/z (rel. int. /%/): 481 (/M+Hf, 18), 210 (48), 168 (16) 210 (47), 109 (38), 105 (100),77 (31).
1 H-NMR adatok (CDC13, TMS belső standardként): δ= 1,64 (m) 2H, 1,90 (m) 2H, 2,17 (ni) IH, 2,36 (m) IH, 2,66 (t) 2H, 3,1-3,8 (m) 4H, 4,11 (t) IH, 6,74 (s) IH, 7,0-7,65 (m) 12H, 8,17 (m) 2H, 8,54 (ni) IH, ppm.
136. példa
N-[3-(lniidazol-4-íl)-propil]-N’-|4-fenil4-(pirid-241)-butil]-guanidin /(136) képietű vegyület/
A 109. példában leírtak szerint járunk el, 0,96 g (2 mmól) N-benzoil-N’-[3-(imidazol-441)-propilj-N' -[4-fenil4-(pirid-24l)-butil]-guanidinból kiindulva.
C22H28N6 x3HG(485,9).
Móltömeg (MS):, számított: 376,25754, mért: 376,23645, /M—NH3/+: számított: 359,21009, mért 359,21030.
MS m/z (rel. int. /%/): 376 (Μ , 4), 359 (3), 295 (8), 210 (31), 196 (16), 182 (100), 168 (75), 109 (12), 95 (35),81 (22).
1 H-NMR adatok (d6-DMS0, TMS belső standardként): δ= 1,41 (m) 2H, 1,83 (m) 2H, 2,15- 2,55 (m) 2H, 2,71 (t) 2H, 3,1-3,35 (ni) 4H, 4,68 (t) IH, 7,15-7,7 (m) 8H, 2H DjO-val cserélhető, 7,81 (ni) IH, 7,93 (m) IH, D2 O-val cserélhető, 8,01 (m) IH, D2O-val cserélhető, 8,10 (m) IH, 8,43 (ni) iH, 8,76 (ni) IH, 9,05 (m) IH, 9,05 (s) IH, 14,4 (széles) IH, D2O-val cserélhető, 14,8 (széles) IH, D2O-val cserélhető, ppm.
137. példa
N-[4-(4-Fluor-fenil)4-(pirid-241)-butil]-N’-[3-(imidazol-441)-propil]-guanidin /(137) képietű vegyület/
A 109. példában leírtak szerint járunk el, 1,0 g (2 mmól) N-benzoil-N’-[4-(4-fluor-feniI)-4-(pirid-24l)-butil)-N”-[3-(imidazol-441)-propil]-guanidinból (előállítva 4-(4-fluorfenil)-4-(pirid-24l)-butilamin, N-benzoil-difenil-imidokarbonát és 3-(imidazol-44J)-propüamidból a 106. példa szerint) kiindulva.
tótermelés: 0,89 g (88%) higroszkópos, nem kristályos szilárd anyag.
C2jH27FN6 x3HC1 (503,9).
1 H-NMR adatok (d6-DMSÓ, TMS belső standardként): δ= 1,43, (m) 2Η, 1,83 (m) 2Η, 2,15-2,6 (m) 2H, 2,72 (t), 2H, 3,1-3,4 (m) 4Η, 4,68 (t) 1Η,
7,19 (dd) 2Η, 7,4-7,65 (m) 5Η, 2H, D2O-val cserélhető, 7,7-8,15 (m) IH, 9,05 (s) IH, 14,4 (széles) IH, D2O-val cserélhető, 14,7 (széles) IH, D2O-val cserélhető, ppm.
138. példa
N2 -Benzoil-N1 -(3-(44 midazolil)-propil]-N3 -[2-(N-benzil-N-(pirid-24l)-aminoj-etil]-guanidin /(] 38) képietű vegyület/
3,48 g (10 mmól) N2-benzoil-N1-[3-(44niidazolilV -propilj-O-fenil-izokarbamidot és 2,27 g (10 mmól) N-benzil-N-pirid-241-etilén-diamint (50 ml) 20 órán keresztül forralunk, ezután a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a nyers terméket etil-acetát/ /etanol (80:20) eleggyel szilikagélen kromatografáljuk. A fő frakció betöményitése után 3,51 g (73%) színtelen szilárd anyagot nyerünk.
C28H3, N7O (481,60).
1 H-NMR adatok (CD3OD, TMS belső standardként): 6= 1,90 (ni) 2H, 2,67 (t) 2H, 3,23 (t) 2H, 3,71-3,89 (m) 4H, 4,57 (s) 2H, 4,9 (széles) 3H, D2O val cserélhető, 6,43-7,57 (m) 13H, 7,96—8,21 (ni) 3H, ppm.
139. példa
N2 -Benzoil-N1 -(3-(1 H-imidazol-441)-propilJ-N3 -(2-( N-(4-klór-benzil)-N-(piridin-241)-amino]-etil]-guanidin /(139) képietű vegyület/
1,74 g (5 mmól) N2 -benzoil-N1 -(3-(1 H-imidazol-4il)-propil]-O-fenil-izokarbaniidot és 1,31 g (5 mni21) N-(4-klór-benzil)-N-(piridin-241)-etilén-diamint 30 ml etanolban 24 órán keresztül visszafolyatás mellett melegítünk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a kapott nyers terméket etil-acetát/etanol (80:20) eleggyel szilikagélen tisztítjuk. A fő frakció betöményítése után visszamaradó anyagot etil-acetát/terc-butil-metil-éter (1:1) elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 2,2 g (85%) cím szerinti terméket nyerünk színtelen kristályos anyag formájában, op.: 166— -167°C.
C28H3OC1N7O (516,04).
1 H-NMR adatok (d8 -DMSO, TMS belső standardként): 5= 1,70-2,03 (m) 2H, 2,59 (t) 2H, 3,10-3,48 (m) 2H, 3,48—3,83 (m) 4H, 4,79 (s) 2H, 6,51-6,87 (m) 3H, 7,11 -7,63 (m) 9H, 7,98-8,28 (m) 3H, 10,0 (széles) IH, D2O-val cserélhető, 103 (széles) IH, D2 O-val cserélhető, ppm.
140. példa
N* [3-(4-Imidazolil)-propil]-N3 [2-(N-benzil-N-(pirid-241)-amino)-etil]-guanidin-trihidroklorid /(140a) képietű vegyület/
A eljárás
2,41 g (5,0 mmól) N2 -benzoil-N1 -(3-(44midazolil)-propil]-N3 [2-(N-benzil-N-(pirid-241)-amino-etil]-guanidint (138. példa) 50 ml koncentrált sósavval 18 órán keresztül forralunk. Ezután a reakcióelegyet a felére betöményítjük, háromszor 50 ml éténél extraháljuk, a vizes fázist szűrjük, betöményítjük, és a visszamaradó anya Ί kétszer 20 ml etanollal elkeverjük, majd betöményítjük. Átkristályosítás után (izopropanol/etanol) 1,17 g cím szerinti terméket nyerünk (48%).
1 H-NMR adatok (CD3OD, TMS belső standardként): δ= 1,80-2,19 (m) 2H, 2,87 (t) 2H, 3,34 (t)
-412Η, 3,65 (m) 2H, 3,78 (m) 2H, 4,16 (t) 2H, 4? (széles) 7H, Dj O-val cserélhető, 7,21-8,10 (m) ÍOH, 9,00 (s)lH, ppm.
B eljárás
a) N‘ -Benzoil-N5 -[2-(N-benzil-N-(piridÍn-24l)· •aminojetill-tiokarbamid /(140b) képletű vegyület/
3,89 g (17 mmól) N-benzil-N-(piridin-24l)-etilén-diamint és 2,79 g (17 mmól) benzoil-izotiocianátot 70 ml metilén-kloridban 2 órán át visszafolyatás mellett melegítünk. Ezután az oldószert vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot acet-ecetészterből kikristályosítjuk. Ily módon 3,50 g (52%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, op.: 124,8—125,7 °C.
C22H22N4OS (390,51).
1 H-NMR adatok (de-DMSO, TMS belső standardként): δ= 3,86 (s, elmosódó) 4H, 4,83 (s) 2H, 6,57 (dd) 1H, 6,80 (d) 1H, 7,28 (s) 5H, 7,35-7,69 (m) 4H, 7,85-8,06 (m) 2H, 8,14 (dd) 1H, 11,12 (széles) 1H, D2O-val cserélhető, 11,29 (széles) 1H, D2O-val cserélhető.
b) N-[2-(N-benzil-N-(piridin-2-il)-amino)-etil]-S-metíl-izotiourónium-jodid /(140c) képletű vegyület/
3,40 g (8,7 mmól) N -benzoil-N5 -[2-(N-benzil-N-(p»ridin-2-il)-amino)-etil)-tiokarbamidQt és 2,41 g (17,4 mmól) kálium-karbonátot 35 ml vízben és 115 ml metanolban 40 percig visszafolyatás mellett melegítünk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot 50 ml etil-acetátban felvesszük, háromszor 20 ml vízzel mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot 110 ml etanolban felvesszük és 0,7 ml metil-jodiddal 15 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot etil-acetátból kikristályosítjuk. Ily módon 2,82 g (76%) izotiurónium-jodidot nyerünk színtelen kristályos anyag formájában, op.: 152-152,8 °C.
Ct 6 H2iJN4S (428,34).
‘H-NMR adatok (d6-DMSO, TMS belső standardként): δ= 2,67 (s)3H, 3,40-3,99 (m)4H,4,80 (s) 2H, 6,52-6,83 (m) 2H, 7,05-7,68 (m) 6H, 8,18 (dd) 1H, 8,53 (széles) 3H, D2O-val cserélhető, ppm.
N1 -[ 3-(l H-lmidazol-4-il)-propil]-N3 -[2-(N-benzil-N-(piridin-2-il)-aminoJetil]-guanidin
1,00 g (2,3 mmól) N-[2-(N-benzil-N-(piridin-241)-amino)-etil]-S-metil-izotiurónium-jodidot és 0,28 g (23 mmól) 3-(lH-imidazol4-il)-propil-amint 20 ml piridinben 3 órán át visszafolyatás mellett melegítünk. Ezután az oldószert vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot acet-ecetészter/metanol (1:10 (trietil-amin) eluálószerrel alumínium-oxidon kromatografáljuk. A fő frakcióból betöményítés után 0,83 g (94%) cím szerinti terméket nyerünk színtelen amorf szilárd anyag formájában.
u2,H27n, (3/7,49) ‘H-NMR adatok: (CD3OD, TMS belső standardként):
δ= 1,89 (kvint) 2H, 2,65 (t) 2H, 3,12-3,88 (m)
6H, 4,70 (s) 2H, 4,80 (széles) 4H, 6,56-6,78 (m) 2H, 6,86 (s) 1H, 7,14-7,64 (m) 6H, 7,60 (s) 1H, 8,13 (dd) 1H ppm.
141. példa
N‘ [3(1 H-Imldazol-4-ilJproptlJ-N3 -[2-[N-(4-klór-benzil)-N-(piridin-2-il)-amino]-etll]-guanldin ((141) képletű vegyület)
1,00 g (2,2 mmól) N-[2-[N-(4-klór-benzil)-N-(piridin-2-Hjamlno]-etil]-S-metil-izotiurónium-jodidot ás 0,30 g (2,4 mmól) 3-(lH-imldazol-4-llJpropil-ainint (140. példa, B eljárás) alkalmazva kiindulási anyagként 0,8 g (88%) cím szerinti terméket nyerünk színtelen, amorf szilárd anyag formájában.
C21H2«C1N7 (411,94) ‘H-NMR adatok: (CD3OD TMS belső standardként):
δ= 1,75-2,21 (m) 2H, 2,70 (t) 2H, 3,16-3,93 (m) 6H, 4,70 (s) 2H, 5,4 (széles) 4H, 6,52-6,81 (m) 2H, 6,91 (s) 1H, 7,14-7,63 (m) 5H, 7,67 (s) 1H, 8,20 (dd) 1H, ppm.
142. példa
N1 -{3-(lH-lmidazol-4-il)-propil]-N3-[2-{N-{4-metoxi-benzil )-N-(piridin-2-il)-amino]-etil]-guanidín /(142) képletű vegyület/
A 140. példában leírtak szerint eljárva ljO g (2,2 mmól) N-[2-[N-(4-metoxi-benzil)-N-(píridin-2-ilj-aminoJ-etilj-S-metil-izotiurónium-jodidbóí és 0,3 g (2,4 mmól) 3-(lH-ímidazpl-4-il)-pK>pil-aminbó] kiindulva nyerjük a cím szerinti terméket.
kitermelés: 0,39 g (44%) színtelen, amorf szilárd anyag.
C22H29N7 0(407,52).
‘H-NMR adatok (CD3OD, TMS belső standardként): δ= 1,3 (kvint), 2H, 2,69 (t) 2H, 3,13-3,91 (m) 6H, 3,73 (s) 3H, 4,62 (s) 2H, 5,2 (széles) 4H, 6,56-7,73 (m)8H, 7,64 (s) 1H, 8,16 (s) 1H, ppm.
143. példa
N‘ -[3-(l H-lmidazoM-ilJpropilj-N3 -[2 ·{ N<4-fl uor-benzil)-N-(piridin -2 -iljaminoj-etil] -guanidin /(143) képletű vegyület/
A 140. példa szerint eljárva, 2 g (4,48 mmól) N-[2-[N-(4-fluor-benzil)-N-(piridin-2-il)-aminoJ-€til]-S-metil-izotiurónium-jodidból és 0,63 g (4,93 mmól) 3(lH-imidazol4-il)-propil-aminból kiindulva nyertük a cím szerinti terméket. A nyers termék tisztítását preparatív rétegkromatográfiával, majd metilén-kloridból való kristályosítással végezzük. Kitermelés: 1,08 g (61%) sziláid anyag, op.: 60-63 °C.
C21 H2tFN7 (395,49).
‘H-NMR adatok (CD3OD, TMS belső standardként): δ= 1,91 (kvint) 2H, 2,68 (t) 2H, 3,12-3,58 (m) 4H, 3,61-3,90 (m) 2H, 4,63 (s) 2H, 4,7 (széles) 4H, 6,58-7,65 (m) 8H, 7,73 (s) 1H, 8,16 (dd) 1H, ppm.
144. példa
N‘ 42-[N-(5-Bróm-3-metil-piridin-2-il>benzilaminoj-etil]-N3 ·{ 3-(l H-imidazol-4-il Jpropil]-guanidin-trihidroklorid
-42/(144) képletű vegyület/
A 140. példában leírtak szerint járunk el.
Kitermelés: 0,82 g (71%) színtelen, igen higroszkópos szilárd anyag.
C22H31BrCl3N7 (579,80).
’H-NMR adatok (CD3OD, TMS belső standardként): 5= 1,80-2,18 (m) 2H, 2,61 (s) 3H, 2,89 (t) 2H, 3,34 (t) 2H, 3,60 (j) 2H, 3,83 (tn) 2H, 4,15 (t) 2H, 4,9 (széles) 7H, 7,37-7,55 (m) 6H, 8,84 (d) 1H, 8,92 (d)2H ppm.
145. példa
N1 -[3-(lmidazol4il)-propil]-N3 -[2 {difenil-amino)-etil]-guanidin-tri hidroklorid /(145) képletű vegyület/
A 101. példában leírtak szerint járunk el.
Ci.H19C13N6 (471,9).
’H-NMR adatok (CD30D, TMS belső standardként): δ= 1,81-2,20 (m) 2H, 2,90 (t) 2H, 3,30 (t) 2H, 3,60 (m) 2H, 4,13 (t) 2H, 4,85 (széles) 7H, 7,2-7,9 (m) 11H, 9,00 (s) 1H ppm.
146. példa
N1 [3-(lmidazol-4-il)-propil]-N3-[2-(N-fenil-N-(4-fl uor -fenil )-amino)-etil]-guanidin-trihidroklorid /(146) képletű vegyület/
A 101. példában leírtak szerint járunk el, a kiindulási anyag előállítva N1 -benzoil-N2 -[3-(imidazol-4•il)-propil]-0-fenil-izokarbamidból és 2-(N-fenil-N-(4-fluoTfenil)-amino)-etilamjnból a 100 példa szerint).
C21H28C13FN6 (489,9).
’H-NMR adatok (CD3OD, TMS belső standardként): δ= 1,80-2,19 (m) 2H, 2,88 (t) 2H, 3,30 (t) 2H, 3,58 (m) 2H, 4,11 (t) 2H, 4,85 (széles) 7H, 730-7,9 (m) 10H, 9,01 (s) 1H ppm.
147. példa
N1 -[ 3 -(Imidazol -4-il)- pro pil]-N3 -[2 -(N-(2-piridil)-N-fenil-amino)-etilj-guanidin-trihidroklorid /(147) képletű vegyület/
A 101. példában leírtak szerint járunk el (a kiindulási anyag előállítva N1 -benzoil-N2 |3-(ímidazol-4-il)-propil]-0-fenil-izokarbamidból és 2-[N-(2-piridil)-N-fenilaminoj-etilaminból a 100. példa szerint).
C20H28a3N7 (472,9).
1 H-NMR-adatok (CtPOD, TMS belső standardként): δ= 1,81-2,20 (m) 2H, 2,87 (t), 2H, 3,32 (t) 2H, 3,60 (m) 2H, 4,12 (t) 2H, 4,90 (széles) 7H, 7,24-8,15 (m) 10H,9,02 (s) 1H, ppm.
148. példa
N1 -{3-(lmidazol-4-il)-propil]-N3 -[2 -(2-piridil)-N-(4-fluor-fenil )-amino-etil]-guanidin-t -tetrahidroklorid /(148) képletű vegyidet/
A 101. példában leírtak szerint járunk el ( a kiindulási anyag előállítva N1 -benzoil-N2 -[3-(imidazol-4-il)propil] O fenil-izokarbamidból és 2-[N-(2-piridil)-N-(4-fluorfenil)-aminoJ-etilaminból a 100. példa szerint).
C2OH27C13FN7 (490,8).
’H-NMR adatok (CD3OD, TMS belső standardként): 5= 1,80-2,18 (m) 2H, 2,90 (t) 2H, 3,32 (t) 2H, 3,61 (m) 2H, 4,11 (t) 2H, 4,86 (széles) 7H, 7,15,8,20 (m)9H, 9,01 (s)lH,ppm.

Claims (21)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1 Eljárás (I) általános képletű imidazolil-alkÜ-guanidin-származékok - a képletben
    R jelentése (a) általános képletű csoport — a képletben
    R’ és R2 jelentése együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal pirrolidino-, piperidinovagy hexametilénimino-csoportot alkotnak,
    R3 jelentése liidrogénatom, halogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, jelentése -O-(CH2)t,-, -0-CH2-CH(0H)CH2-, -CH(CH3 )-CH2 - vagy -CH2 -O-CH2 -CH(OH)-CH2 csoport és k jelentése 3 vagy 4, vagy
    R jelentése lehet még (b) vagy (c) általános képletű csoport, amelyekben
    R4 jelentése hidrogénatom, az A csoporthoz előnyösen parahelyzetben kapcsolódó halogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, és
    A jelentése a.fenti, vagy
    R jelentése lehet még (d) általános képletű csoport - a képletben
    R5 és R6 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil-vagy rövidszénláncú alkoxi-csoport.
    B jelentése a piridilcsoport 2, 3 vagy 4<s helyzetében -N-(CH2)i- vagy <CH2)m- csoport, ahol
    Y
    1 jelentése 2, 3 vagy 4 és m jelentése 3,4 vagy 5 és
    Y jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R jelentése lehet még (e) általános képletű csoport - a képletben
    R7 jelentése (R* R2 )N-CH2-, (NH2)aC=N., (f) vagy (g) (általános képletű csoport, amely képletekben
    R1 és R2 jelentése a fenti,
    D jelentése -CH2-S<CH2)n- vagy -(CH2)0-, amelyekben n értéke 2 vagy 3 és o értéke 2,3 vagy 4, vagy
    R jelentése lehet még (h) általános képletű csoport - a képletben
    R? jelentése hidrogénatom, egyenesláncú, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport,
    E jelentése -CH2 -S-CH(CH2 vagy -CH2-SΫ
    -(CTDh -CH-csoport, a képletben Y n’ jelentése 1,2 vagy 3 és
    Y jelentése a fenti, azzal a feltétellel, hogy Eje43
    -43lentése nem lehet -CH2-S-CH2-CH2-csoport, ha R9 jelentése metilcsoport,
    R jelentése lehet még (i) általános képletű csoport - a képletben
    Z jelentése hidrogénatom vagy egyenesláncú 1—4 szénatomos alkilcsoport és E jelentése a fenti, vagy
    R jelentése lehet még R”-A-B’- csoport, - ahol
    R” jelentése szubsztituálatlan vagy egyaránt halogénatommal, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport,
    A’ jelentése vegyértékkötés vagy -CR1' R2 ’- vagy adott esetben egy halogénatommal szubsztituált fenilcsoporttal vagy egy benzilcsoporttal szubsztituált nitrogénatom, ahol
    Rr’jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R2 ’ jelentése adott esetben egy halogénatommal vagy egy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenil-vagy piridilcsoport.
    B’ jelentése -CH(Y)-S-(CH2)m,-, -CH2-S-CH2-CH(Y)-CH2-, -CH2-S-CH(Y)-CH2-, -CHj-S-CHj-CH(Y>. <CH2) fCH2-S-CH(Y)-, fCH2)n„-XH(Y)-, O-(CH2)2-, -CH2-0-(CH2)o,-, CHj-O-CH2-CH(Y)-CH2-, -O-CH2-CH(Y)-, -O-CH(Y)-CH2-, -S-(CHj)q-, -S-CH2-CH(Y)-, -S-CH(Y>CH2- vagy
    -S-CH2-CH(Y)-CH2-csoport, amely képletekben Y jelentése hidrogénatom vagy egyenesláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, n1 és o‘ jelentése 2 vagy 3, n és q jelentése 2, 3,4 vagy 5, vagy
    R jelentése lehet még R”’-A”-B-csoport, amely képletben R”- jelentése szubsztituálatlan vagy halogénatommal, 1-3 szénatomos alkil-, vagy R’R2N-CH2-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált piridil-, tienil-, kinolil- vagy benzimidazolil-csoport, A” jelentése vegyértékkötés vagy -CR*’R1’csoport vagy adott esetben egyaránt halogénatommal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen szubsztituált fenil- vagy benzilcsoporttal egyszeresen szubsztituált nitrogénatom, a képletben R1’ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 'jelentése adott esetben egyaránt halogénatommal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport vagy tienil-csoport, B” jelentése -CH(Y)-S(XH2) ,-, -CH2-S-CH2-CH(Y)-CH2-, -CH2-S-CH(Y)-CH2-, <CH2)_„-, <CH2)-CH(Y>, -CH2-S-CH2-CH(Y>, <CH2) -CH(Y)-OfCH2)2-, -CH2-O-(CH2) -, -CH2-O-CH2-CH(Y)-CH2-, -O-CH2-CH(Y)-, -O-CH(Y)-CH2-, -S-CHj-CH(Y>, -S-CH(Y)<CH2-, -S(CH2) - vagy -S-CH2-CH2-CH(Y)-CH2-csoport, amely 4 képletében jelentése hidrogénatom, vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport, m’ és o értéke 2 vagy 3, n” és q értéke 2,3, 4 vagy 5, X jelentése hidrogénatom vagy benzoilcsoport, p értéke 2 vagy 3, és R' jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport — és fiziológiásán elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, p és R’ jelentése a fenti és X jelentése benzoilcsoport,
    a) egy (11) általános képletű vegyületet — a képletben R jelentése a fenti - egy (111) általános képletű vegyülettel — a képletben R’ és q jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy
    b) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R’ és q jelentése a fenti - egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben R jelentése a fenti - reagáltatunk, és bármely fenti eljárással kapott (1) általános képletű vegyületet kívánt esetben hidrolizálunk olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése hidrogénatom, vagy olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, p és R’ jelentése a fenti és X jelentése hidrogénatom,
    c) egy (Vi) általános képletű vegyületet - a képletben R, p és R’ jelentése a fenti - savas közegben hidrolizálunk, vagy
    d) egy (Vll) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése a fenti - egy (111) általános képletű. vegyülettel - a képletben R’ és p jelentése a fenti reagáltatunk.
    és bármely, a fenti a)— d) eljárás szerint nyert (1) általános képletű vegyületet kívánt esetben fiziológiásán elfogadható sóvá alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1985: november 20.)
  2. 2. Eljárás (I) általános képletű imidazolil-alkil -guanidin-származékok - a képletben
    R jelentése R',-A’-B-csoport, ahol
    R” jelentése szubsztituálatlan vagy egyaránt halogénatommal, 1- 4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport,
    A’ jelentése vegycrtékkötés vagy -CR1 ’R2 ’- vagy adotl esetben egy halogénatommal szubsztituált benzilcsoporttal szubsztituált nitrogénatom, ahol
    R' ’ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R7, jelentése adott esetben egy halogénatommal vagy egy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenil- vagy piridilcsoport,
    B‘ jelentése CH(Y) S (CH2) -, CH2-SCH2 -CH(Y)CH2-, -CH2-S-CH(Y)-CH2-, -ch2-s-ch2-CH(Y)-, (CH,) -, (CH2)-CH(Y>, -(CH2)_„-CH(Y)-, -OfCHjh-, -CH2-O-(CH2) ,-, -CH2-O-CH2-CH(Y> -CHj , -O-CH2-CH(Y>, -O-CH(Y)-CH2-, -S-(CH2) -, -S-CH2-CH(Y)-, -S-CH(Y)-CH2- vagy -S-CHÍ-CH(Y)-CH2-csoport, amely képletekben Y jelentése hidrogénatom vagy egyenesláncú 1—4 szénatomos alkilcsoport, nr- és o’jelentése 2 vagy 3, n” és q jelentése 2, 3, 4 vagy 5, X, p és R jelentése az 1. igénypontnál megadott — és fiziológiásán elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, p és R’ jelentése a fenti és X jelentése benzoilcsoport,
    a) egy (11) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése a fenti — egy (111) általános képletű vegyülettel - a képletben R’ és p jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy
    b) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R’ és p jelentése a fenti — egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben R jelentése a fenti - reagáltatunk, és bármely fenti eljárással kapott (1) általános képletű vegyületet kívánt esetben hidrolizáunk olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése hidrogénatom, vagy olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, p és R’ jelentése a fenti és X jelentése hidrogénatom,
    c) egy (Vll) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése a fenti - egy (111) általános kép44
    -44198.024 letű vegyülettel - a képletben R’ és p jelentése a fenti — reagáltatunk, és bármely a fenti a) c) eljárás szerint nyert (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben fiziológiásán elfogadható sóvá alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1985. augusztus 6.)
  3. 3. Eljárás (l) általános képletű i mi dazolil-alkil-guanidin-származékok - a képletben
    R jelentése (a) általános képletű csoport a képletben
    R1 és R2 jelentése együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal pirrolidin-, piperidin- vagy hexametilénimin-gyűrű,
    R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
    A jelentése -O-(CH2)k-, -O-CH2 -CH(OH)CH2 -, -O-CHjCH(CH3)-CH2- vagy -CH2-O-CH2-CH(OH)-CHj-csoport és k jelentése 3 vagy
  4. 4, vagy
    R jelentése lehet még (b) vagy (c) általános képletű csoport, amelyekben
    R4 jelentése hidrogénatom, az A csoporthoz előnyösen parahelyzetben kapcsolódó halogénatoni, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, és
    A jelentése a fenti, vagy
    R jelentése lehet még (d) általános képletű csoport — a képletben
    R5 és R6 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport,
    B jelentése piridilcsoport 3 vagy 4-es helyzetében -N-(CHj)]- vagy (CH2)ni-csoport, ahol
    Ϋ
    1 jelentése 3 vagy 4 és m jelentése 3,4 vagy 5, és Y jelentése 1-4 szén atomos alkilcsoport, vagy
    R jelentése lehet még (e) általános képletű csoport — a képletben
    R7 jelentése (R1 R2 )N-CH2 -, (NH2 )2 C=N-, (f) vagy (g) (általános) képletű csoport, amely képletekben R' ά R2 jelentése a fenti, D jelentése -CHí -S-ÍCHa^vagy-ÍCH3)p .amelyekben n értéke 2 vagy 3, és o értéke 2, 3 vagy 4, vagy
    R jelentése lehet még (h) általános képletű csoport — a képletben R’ jelentése hidrogénatom, egyenesláncú, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkil-tio csoport, E jelentése -CH2-S-^H-(CH2)nvagy -CH2 -S-(CH2)n, -(j'H-csoport, a képletben Y n’ jelentése 2 vagy 3 és Y jelentése a fenti, azzal a feltétellel, hogy E jelentése nem lehet -CH2-S-CH2-CH2 -csoport, ha R^jelentése metilcsoport, vagy
    R jelentése lehet még (i) általános képletű csoport — a képletben
    Z jelentése hidrogénatom vagy egyenesláncú 1—4 szénatomos alkilcsoport és E jelentése a fenti és X jelentése hidrogénatom vagy benzoilcsoport, p jelentése 2 vagy 3 és R’ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport — és fiziológiásán elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, p és R’ jelentése a fenti és X jelentése benzoilcsoport,
    a) egy (II) általános kcpletű vegyületet - a képletben R jelentése a fenti - egy (1,1) általános képletű vegyülettel - a képletben R’ és p jelentése a fenti 5 reagáltatunk, vagy
    b) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R' és p jelentése a fenti - egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben R jelentése a fenti — reagáltatunk, és bármely fenti eljárással kapott (1) általános képletű vegyületet kívánt esetben hidrolizálunk olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése hidrogénatom, vagy olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, p és R’jelentése a fenti és X jelentése hidrogénatom,
    Ί5 c) egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R. p és R' jelentése a fenti - savas közegben hidrolizálunk és bármely a fenti a) c) eljárás szerint nyert (1) általános képletű vegyületet kívánt esetben fiziológiásán elfogadható sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1985. április 02.)
    20 4 Az 1. igénypont szerinti a)-c) eljárások bármelyike olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R jelentése (b j vagy (c j képletű csoport, amely képletekben A jelentése a fenti és X és R’ jelentése hidrogénatom és p jelentése 3, azzal jelle25 m c zve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk.
    (Elsőbbsége. 1985. április 02.)
  5. 5 Az 1. igénypont szerinti a)--c) eljárások bármelyike olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására - amelyek képletében '’U R jelentése (d) kcpletű csoport - amely képletben
    R5 jelentése piridingyűrű 5-ös helyzetében kapcsolódó halogénatoni vagy hidrogénatom,
    R6 jelentése hidrogénatom vagy a piridingyűrű 3-as helyzetében kapcsolódó metil- vagy metoxi25 csoport,
    B jelentése a piridingyűrű 2, 3 vagy 4-es helyzetében kapcsolódó -N-(CH2)3- vagy (CH3)3-csoport és
    CH3
    X és R' jelentése hidrogénatom és p jelentése 3 40 azzal j e 1 I e ni e zve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk.
    (Elsőbbsége: 1985. április 02.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti a)-c) eljárások bármelyike olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése (e’) vagy
    45 (e”) képletű csoport, amelyek képletében D jelentése -CH2-S-(CHj)2- vagy -(CH2)3- csoport, R’ és X jelentése hidrogénatom és p jelentése 3 —, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk.
    ,-λ (Elsőbbsége: 1985. április 02.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti a) c) eljárások bármelyike olyan (1) átalános képletű vegyületek előállítására - amelyek képletében R jelentése (i’) képletű csoport, amelyben E jelentése a fenti és R’ és X jelentése hidrogénatom és p jelentése 3 ·-, azzal
    55 jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk.
    (Elsőbbsége: 1985. április 02.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti a) d) eljárások bármelyike olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében — R jelentése (i”) képle60 tű csoport, amelynek képletében E jelentése -CH245
    -45-S-CH CHi- vagy -CH2-S CH2-CH- képletű csoport és \ I
    Y Y
    Y jelentése a fenti, X és R' jelentése hidrogénatom és p jelentése 3-, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk. (Elsőbbsége: 1985. november 20.)
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti a)—d) eljárások bármelyike olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében - R jelentése (i”) képletű csoport, amelyben E jelentése -CHj-S-(CHj)3-, -CHj-S-CH-CHj- vagy <H2-S-CH2-CHY képletű csoport és Y jelentése a fenti, X és R’ jelentése hidrogénatom és p jelentése 3 -, azzal je 1 lemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk.
    (Elsőbbsége: 1985. november 20.)
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti a) d) eljárások bármelyike olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében — R jelentése (i’’’) képletű csoport, amelyben E jelentése -CH2-S<CH2)j-, -CH2 S-CH CH2 vagy -CH2-S-CH,-CH
    V V képletű csoport és Y jelentése a fenti;· X és R’ jelentése a fenti, és p jelentése 3—, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk.
    (Elsőbbsége: 1985. november 20.)
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy d) eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében — R jelentése R-A-B' képletű csoport, amelyben R jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport, A' jelentése vegyértékkötés és B’ jelentése -CH2-S-(CH2)m’- vagy CH2 S CH2-CH(Y>-CHj-csoport, amelyben m· es Y jelentése a fenti, X és R’ jelentése hidrogénatom és p jelentése 3 -, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk.
    (Elsőbbsége: 1985. augusztus 06.)
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy d) eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében - R jelentése R'A’-B' képletű csoport, amelyben R” jelentése szubsztituálatlan, vagy halogénatommal, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport, A’ jelentése benzilcsoporttal szubsztituált nitrogénatom, B’ jelentése -(CH2)n”csoport, ahol n” jelentése 2 vagy 3, X és R’jelentése hidrogénatom és p jelentése 3-, azzal jellé m e zve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk.
    (Elsőbbsége: 1985. augusztus 06.)
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy d) eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében — R jelentése R”-A’-B’-csoport, amelyben R” jelentése halogénatommal vagy 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenilcsoport, A’ jelentése -CR1 ’R2 ’-csoport, ahol R* ’ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R2'jelentése adott esetben halogénatommal vagy 1 -3 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen szubsztituált fenil- vagy piridilcsoport, Bejelentése -(CH2)n”-csoport, ahol n” jelentése 2, 3 vagy 4, X és R^ jelentése hidrogénatom és p jelentése 3—, azzal jellem e zve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk.
    (Elsőbbsége: 1985. augusztus 06.)
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti a), b), c) vagy d) eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében - R jelentése R’”-A”-B” képletű csoport, ahol R’” jelentése halogénatommal vagy 1—3 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált vagy szubsztituálatlan piridilcsoport, A” jelentése vegyértékkötés a piridingyűrfl 3, 3 vagy 4-es helyzetében, B” jelentése -CH2-S{CHJ vagy -CH2-S-CH2-CH(Y)-CH2-csoport és ahol m’ és Y jelentése a fenti, X és R’ jelentése hidrogénatom, és p jelentése 3-, azzal jelle m e z v e, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk.
    (Elsőbbsége: 1985. november 20.)
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti a), b), c) vagy d) eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében - R jelentése R”’-A”-B” képletű csoport, amelyben R’’ jelentése halogénatommal vagy 1—3 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált vagy szubsztituálatlan tienilcsoport, A” jelentése vegyértékkötés, B” jelentése CHi-S-íClG),,,’- vagy -CH2-S-CH,-CJ(Y)-CH2 - csoport, ahol rn és Y jelentése a fenti, X és R’jelentése hidrogénatom és p jelentése 3-, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk.
    (Elsőbbsége: 1985. november 20.)
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti a), b) c) vagy d) eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében - R jelentése R ’-A”-B képletű csoport, amelyben R ” jelentése halogénatommal vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált vagy szubsztituálatlan piridilcsoport, A” jelentése -CR'’R2’- csoport, ahol R1 ’ és R2 jelentése a fenti, B jelentése -(CH2)q”- csoport, ahol n” jelentése a fenti, X és R’ jelentése hidrogénatom és p jelentése 3-, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk (Elsőbbsége: 1985. november 20.)
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti a), b), c) vagy d) eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése R’”-A”-B” képletű csoport, amelyben R”’ jelentése halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált vagy szubsztituálatlan pirilcsoport, A” jelentése vegyértékkötés a piridilcsoport 3-as vagy 4-es helyzetében, B” jelentése -(CH2)n”-csoport, ahol n” jelentése a fenti, X és R’ jelentése hidrogénatom és p jelentése 3 —, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk.
    (Elsőbbsége: 1985. november 20).
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti a), b), c) vagy d) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében - R jelentése R’ ’-A”-B” képlett” csoport, ahol R’” jelentése halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált vagy szubsztituálatlan piridilcsoport, A” jelentése adott esetben fenil- vagy benzil -csoporttal szubsztituált nitrogénatom, B” jelentése XCHijq” csoport, ahol
    -46198.024 n” jelentése a fenti, X és R’jelentése hidrogénatom és p jelentése 3 ~, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk, (elsőbbsége: 1985. november 20.)
  19. 19. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületet — a képletben R, X, R’ és p jelentése az 1. igénypont szerinti vagy gyógyászatilag elfogadható sóját — gyógyszerészctileg elfogadható hordozóanyagokkal és/vagy egyéb segédanyagokkal keverjük össze és adagolásra alkalmas kcszítménynyé alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1985. november 20.)
  20. 20. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, 2. igénypont szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületet — a képletben R, X, R’ és p jelentése a 2. igénypont szerinti vagy gyógyászatilag elfogadható
    5 sóját — gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal és/vagy egyéb segédanyagokkal keverjük össze és adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1985. augusztus 6.)
  21. 21. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, n azzal jellemezve, hogy valamely, 3. igénypont szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületet - a képletben R, X, R’ és p jelentése a 3. igénypont szerinti vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal és/vagy egyéb segédanyagokkal ke) e, verjük össze és adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
HU854424A 1985-04-02 1985-11-20 Process for production of new derivatives of imidasolil-alkyl-guanidin and medical preparatives containing these substances HU198024B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853512084 DE3512084A1 (de) 1985-04-02 1985-04-02 Guanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE19853528214 DE3528214A1 (de) 1985-08-06 1985-08-06 Arylalkylguanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE19853528215 DE3528215A1 (de) 1985-08-06 1985-08-06 Heteroarylalkylguanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT41392A HUT41392A (en) 1987-04-28
HU198024B true HU198024B (en) 1989-07-28

Family

ID=27192965

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU854424A HU198024B (en) 1985-04-02 1985-11-20 Process for production of new derivatives of imidasolil-alkyl-guanidin and medical preparatives containing these substances

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5021431A (hu)
EP (1) EP0199845B1 (hu)
KR (1) KR930011491B1 (hu)
AU (1) AU589586B2 (hu)
CA (1) CA1266657A (hu)
DE (1) DE3579000D1 (hu)
DK (1) DK165367C (hu)
ES (4) ES8802042A1 (hu)
GR (1) GR852852B (hu)
HU (1) HU198024B (hu)
IE (1) IE58777B1 (hu)
PT (1) PT81605B (hu)
YU (2) YU45929B (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3631334A1 (de) * 1986-09-15 1988-03-17 Heumann Pharma Gmbh & Co Neue imidazolylguanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3726381A1 (de) * 1987-08-07 1989-02-16 Heumann Pharma Gmbh & Co Guanidincarbonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
ATE120461T1 (de) * 1990-01-15 1995-04-15 Heumann Pharma Gmbh & Co Imidazolylpropylguanidinderivat, verfahren zu seiner herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel.
ATE109979T1 (de) * 1990-03-30 1994-09-15 Heumann Pharma Gmbh & Co Verwendung von guanidinderivaten zur herstellung eines arzneimittels mit npy-antagonistischer wirkung.
AU662135B2 (en) * 1991-02-27 1995-08-24 Seed Capital Investments (Sci) B.V. Imidazole-derivatives having agonistic or antagonistic activity on the histamine H3-receptor
DE4119696A1 (de) * 1991-06-14 1992-12-17 Edmund Dr Neugebauer Verwendung von guanidinderivaten zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung des sepsis-syndroms, des sepsis-like syndroms und des septischen schocks
FR2686084B1 (fr) * 1992-01-10 1995-12-22 Bioprojet Soc Civ Nouveaux derives de l'imidazole, leur preparation et leurs applications therapeutiques.
USRE37303E1 (en) * 1992-01-10 2001-07-31 Institut National Del La Sante Et De La Recherche Medicale Imidazole compounds and their therapeutic applications
WO1997017954A1 (en) * 1995-11-13 1997-05-22 Albany Medical College Analgesic compounds and uses thereof
AU2764797A (en) * 1996-05-14 1997-12-05 Novo Nordisk A/S Somatostatin agonists and antagonists
US6127343A (en) * 1996-05-14 2000-10-03 Novo Nordisk A/S Somatostatin agonists and antagonists
ZA979701B (en) * 1996-10-31 1998-05-21 Novo Nordisk As Novo Nordisk A Constrained somatostatin agonists and antagonists.Constrained somatostatin agonists and antagonists.
DE19755016A1 (de) 1997-12-11 1999-06-17 Bayer Ag Substituierte 2,4-Diamino-1,3,5-triazine
GB9803536D0 (en) 1998-02-19 1998-04-15 Black James Foundation Histamine H,receptor ligands
US6232316B1 (en) 1998-06-16 2001-05-15 Targacept, Inc. Methods for treatment of CNS disorders

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4048319A (en) * 1969-10-29 1977-09-13 Smith Kline & French Laboratories Limited Method of inhibiting histamine activity with quanidine compounds
BE758146A (fr) * 1969-10-29 1971-04-28 Smith Kline French Lab Derives de l'amidine
GB1431589A (en) 1973-07-13 1976-04-07 Smith Kline French Lab Ureas, thioureas and guanidines n,n-disubstituted by heterocyclo- alkylene and/or heterocycloalkylenethioalkylene groups
US4062967A (en) * 1974-02-07 1977-12-13 Smith Kline & French Laboratories Limited Bis-guanidino-alkane compounds
US4109003A (en) * 1974-03-12 1978-08-22 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmacologically active compounds
IL49528A (en) * 1975-05-21 1980-11-30 Smith Kline French Lab Imidazolyl(or thiazolyl)methylthio(or butyl)guanidine or thiourea derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
GB1602458A (en) * 1977-05-05 1981-11-11 Smith Kline French Lab Bisamidines as histamine h2-antagonists
DK221081A (da) * 1980-05-31 1981-12-01 Smith Kline French Lab Fremgangsmaade til fremstilling af heterocyklylalkylanidiner mellemprodukter til anvendelse ved denne fremgangsmaade og en fremgangsmaade til fremstilling af disse mellemprodukter
DE3631334A1 (de) * 1986-09-15 1988-03-17 Heumann Pharma Gmbh & Co Neue imidazolylguanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
CA1266657A (en) 1990-03-13
DK165367B (da) 1992-11-16
YU45929B (sh) 1992-09-07
ES8801821A1 (es) 1988-03-01
IE58777B1 (en) 1993-11-17
HUT41392A (en) 1987-04-28
KR860008147A (ko) 1986-11-12
AU589586B2 (en) 1989-10-19
ES8802042A1 (es) 1988-04-01
ES557693A0 (es) 1988-03-01
DK538885A (da) 1986-10-03
GR852852B (hu) 1986-08-11
DK165367C (da) 1993-04-05
DK538885D0 (da) 1985-11-21
AU5182886A (en) 1986-10-09
YU45469B (en) 1992-05-28
ES557691A0 (es) 1988-03-01
PT81605A (de) 1986-01-01
ES8801820A1 (es) 1988-03-01
YU207285A (en) 1988-06-30
ES8801819A1 (es) 1988-03-01
PT81605B (pt) 1987-10-20
KR930011491B1 (ko) 1993-12-08
EP0199845B1 (de) 1990-08-01
YU210187A (en) 1988-10-31
US5021431A (en) 1991-06-04
IE853319L (en) 1986-10-02
ES550875A0 (es) 1988-04-01
DE3579000D1 (de) 1990-09-06
EP0199845A1 (de) 1986-11-05
ES557692A0 (es) 1988-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU198024B (en) Process for production of new derivatives of imidasolil-alkyl-guanidin and medical preparatives containing these substances
EP0729459B1 (en) Phenyl-alkyl imidazoles as h3-receptor antagonists
HUT60722A (en) Process for producing cyclic urea derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
HUT77357A (hu) AIDS-ellenes imidazolszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
CZ125293A3 (en) Branched alkylaminothiazole derivatives, processes of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
EP0040696A2 (en) Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors
HU207945B (en) Process for producing neuropeptide-y-antagonisticpharmaceutical compositions containing imidazolyl-alkyl-guanidine derivative
AU709611B2 (en) Histamine h3 receptor ligands
US4912119A (en) Imidazolylguanidine derivatives and compositions containing these compounds
JP2002541141A (ja) Ｉｃａｍへのｌｆａ−１結合阻害剤およびその用途
EP0270091B1 (en) Imidazole derivatives, processes for the preparation of the same, pharmaceutical compositions comprising the same, the use of the same for the manufacture of medicaments of therapeutic value, and intermediates formed during said processes
AU604223B2 (en) Omega-(hetero) alkyl) benz (cd) - indole-2-amines
CA2422210C (en) Substituted imidazoles as dual histamine h1 and h3 agonists or antagonists
US7582660B2 (en) 2-thio-substituted imidazole derivatives and their use in pharmaceutics
JPS61236771A (ja) イミダゾリルアルキルグアニジン誘導体、その製法およびこれらの化合物を含有する医薬製剤
Buschauer Phenoxy-and phenylthioalkylguanidines: synthesis and in vitro pharmacology
NZ202797A (en) Pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
KR930011526B1 (ko) 이미다졸릴 알킬 구아니딘 유도체의 제조방법
NZ209707A (en) Sulphenamide derivatives and pharmaceutical compositions
CS248717B2 (en) Production method of the hydrochloride of the 1-(2-(5 dimethylamino-methyl-2-furylmethylthio)ethyl)p)amino-1-methylamino-2-nitroethylene
NO792368L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylamino-imidazolin-derivater
MXPA01007415A (en) Substituted 1-(piperidin-4-yl)-3-(aryl)-isothioureas, their preparation and therapeutic use
CS249149B2 (cs) Způsob výroby 2,5-disubstituovaných 4(3H)-pyrimidonů
NZ245411A (en) Aromatic substituted amines, amides and ureas

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee