JP2002541141A - Ｉｃａｍへのｌｆａ−１結合阻害剤およびその用途 - Google Patents

Ｉｃａｍへのｌｆａ−１結合阻害剤およびその用途

Info

Publication number
JP2002541141A
JP2002541141A JP2000609391A JP2000609391A JP2002541141A JP 2002541141 A JP2002541141 A JP 2002541141A JP 2000609391 A JP2000609391 A JP 2000609391A JP 2000609391 A JP2000609391 A JP 2000609391A JP 2002541141 A JP2002541141 A JP 2002541141A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
sulfide
chlorophenyl
amino
chloro
nitro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000609391A
Other languages
English (en)
Inventor
ケリー・フォーラー
マーク・オーム
ドナルド・イー・ストーントン
ジャネット・アドルフソン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Icos Corp
Original Assignee
Icos Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Icos Corp filed Critical Icos Corp
Publication of JP2002541141A publication Critical patent/JP2002541141A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/01—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and halogen atoms, or nitro or nitroso groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/09—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and halogen atoms, or nitro or nitroso groups bound to the same carbon skeleton having sulfur atoms of thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/33—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C323/35—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group
    • C07C323/37—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group the sulfur atom of the sulfide group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/90—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with an oxygen atom in position 1 and a nitrogen atom in position 3, or vice versa

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＬＦＡ−１のＩドメインにおける新規調節部位と結合し、そのことでＬＦＡ−１と結合するＩＣＡＭにＬＦＡ−１が結合するのを阻害する化合物を指向する。また、それにより、本発明は、内皮細胞への白血球接着を調節するための方法を提供する。本発明の化合物は病状、例えば、合併炎症性疾患、自己抗体疾患、腫瘍転移、同種移植拒絶反応、再還流障害を処置するために有用である。特に、本発明は、一般構造式（Ｉ）、医薬上許容し得る塩またはそれらのプロドラッグのジアリールスルフィド、およびジアリールスルフィドの使用、特にＬＡＦ−１を結合するＩＣＡＭに結合するＬＦＡ−１を阻害する式Ｉの化合物［式中、ＡおよびＢは、独立して、限定はされないがフェニル、チエニル、フリル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピロリルおよびピリダジニルを含む５−および６−員芳香族環から成る群から選択されたアリール基である］を目的とする。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） 白血球機能関連抗原（ＬＦＡ−１、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）は、細胞／細胞接
着に関与する白血球特異的β２インテグリンである。ＬＦＡ−１の結合活性は、
炎症応答における循環系から損傷部位への白血球溢出には不可欠である。３種の
主要リガンドは、ＬＦＡ−１、ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２およびＩＣＡＭ−３
に結合することが知られており、これらは損傷部位における内皮細胞への白血球
接着の局在化において一つの重要な役割を演じる細胞内接着分子である。ＩＣＡ
Ｍ−４およびＩＣＡＭ−５はまた、ＬＦＡ−１に結合することが報告されている
。ほとんどの白血球は構成的にＬＦＡ−１を発現するが、リガンド結合は立体配
座変化および結合力の強いリガンド結合を誘導すると考えられている活性化を必
要とする。例えば、ＩＣＡＭ−１は、通常内皮において低レベルで発現されるが
、損傷誘導炎症伝達物質は損傷部位における細胞で高い表面発現を促進し、次に
活性化ＬＦＡ−１との結合を介して局在化白血球接着を促進する。
【０００２】 ＬＦＡ−１の構造は、ＩＣＡＭ結合に関与および／またはこれを調節すると考
えられている明確な細胞内および細胞外ドメインを含む。特に興味深いのは、Ｉ
ドメインと称される約２００アミノ酸のαＬ鎖における一領域であり、全β２イ
ンテグリン類および多くの他のタンパク質から見出される。ＩドメインはＩＣＡ
Ｍ−１および３へのＬＦＡ−１結合に不可欠であることが実証されている。例え
ば、抗ＬＦＡ−１遮断モノクローナル抗体は、Ｉドメイン内のエピトープにマッ
ピング（座位決定）されている。さらに、組換えＩドメインポリペプチドフラグ
メントは、インテグリン伝達による接着を阻害し、ＩＣＡＭ−１に結合すること
が示された。ＬＦＡ−１（および他のタンパク質）のＩドメイン内には、マンガ
ンまたはマグネシウムイオンと優先的に結合する単一金属イオン依存的接着部位
（ＭＩＤＡＳ）がある。いずれかのカチオンの結合が、リガンド相互作用に必要
とされ、結合に必要なＬＦＡ−１における立体配座変化を誘導すると考えられて
いる。従って、カチオン結合は、細胞外白血球環境における変化に応答する調節
機構であり得る。この仮説は、カルシウムイオン結合がＩＣＡＭ−１とのＬＦＡ
−１相互作用を実際に阻害するという観察結果により裏付けされている。事実、
不活性ＬＦＡ−１立体配座はカルシウム結合の結果生じること、およびカルシウ
ムイオンのマンガンまたはマグネシウムイオンによる置換はＬＦＡ−１活性化に
必要とされる一段階であることが提案されている［Griggsら、J.Biol.Chem.２７
３：２２１１３−２２１１９（１９９８）］。また他の因子についても、Ｔ細胞
受容体関与、サイトカイン刺激およびインビトロＰＭＡ刺激を含むＬＦＡ−１活
性化を誘導することが示されている。
【０００３】 実際的には、ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ結合部位の同定により、白血球炎症応答を
変調するための標的が提供される。ＬＦＡ−１活性化を誘導し得るか［例えば、
Landisら、J.Cell Biol.１２０：１５１９−１５２７（１９９３）参照］または
例えばＩＣＡＭ−１相互作用を阻止し得る［例えばRandiおよびHogg、J.Biol.Ch
em.２６９：１２３９５−１２３９８（１９９４）参照］多様な抗体が単離され
ている。多数の明白な細胞外エピトープを認識する抗ＬＦＡ−１活性化抗体が以
前に同定されたことから、細胞質シグナル伝達とは無関係であると思われる、複
数の調節領域の存在が示唆されている。ＩＣＡＭ−１と結合するＬＦＡ−１部位
の局在性は、ヒトおよびネズミ構成成分を含むキメラＬＦＡ−１αサブユニット
タンパク質の使用を通して調べられてきた［HuangおよびSpringer、J.Biol.Chem
.２７０：１９００８−１９０１６（１９９５）］。試験結果は、カチオンを配
位結合させる残基およびその部位に近い残基が比較的平坦な界面におけるＩＣＡ
Ｍ−１との結合に不可欠であることを示している。細胞外調節領域（複数も可）
およびＩＣＡＭ−１結合のための接点をより正確に描写することにより、有効な
モジュレーターが設計され得る。
【０００４】 すなわち、炎症応答に関与するタンパク質、および特にＬＦＡ−１およびＬＦ
Ａ−１に結合するＩＣＡＭに関する調節領域を正確に同定することが当業界では
要望されている。タンパク質の三次（または四次）構造を決定することにより、
潜在的調節領域が同定され得、炎症性疾患に対する治療的および予防的介入を目
的とする生物学的融和性小分子の合理的設計が可能となる。さらに、炎症疾患の
処置に使用され得るＩＣＡＭへのＬＦＡ−１結合を阻害し得る化合物を同定する
ことが当業界では要望されている。
【０００５】 （発明の要旨） 本発明は、ＬＦＡ−１のＩドメインにおける新規調節部位に結合することによ
り、ＬＦＡ−１と結合するＩＣＡＭ類へのＬＦＡ−１結合を阻害する化合物に関
するものである。従って、本発明はまた、内皮細胞への白血球接着を調節する方
法を提供する。本発明化合物は、病状、例えば関連炎症疾患、自己免疫疾患、腫
瘍転移、同種移植拒絶および再灌流障害の処置に有用である。特に、本発明は、
一般構造式（Ｉ）で示されるジアリールスルフィド類、その医薬的に許容し得る
塩またはプロドラッグ、並びにジアリールスルフィド類、および特に式（Ｉ）で
示される化合物の使用による、ＬＦＡ−１と結合するＩＣＡＭへのＬＦＡ−１結
合阻害に関するものである。
【０００６】
【化３】 ［式中、ＡおよびＢは、独立して、限定はされないがフェニル、チエニル、フリ
ル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピロリ
ルおよびピリダジニルを含む５−および６−員芳香族環から成る群から選択され
たアリール基であり、 Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、−Ｒａ（式中、Ｒａは、水素また
は１〜６個の飽和直鎖または分枝状鎖炭素原子を含むアルキル基（Ｃ１−６アル
キル）である）、−Ｏ−Ｒａ、ハロ（ただし、ハロは、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ
である）、−ＮＲｂＲｃ（ただし、ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６ アルキルまたは−ＣＨ２−アリールである）、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−
ＣＮ、ペルフルオロＲａ、例えばトリフルオロメチル、−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂＲｃ（式中、ｎは１〜６の整数である）、所望により置
換されていてもよい、Ｏ、ＮまたはＳの１個またはそれ以上を含む脂肪族または
芳香族の５または６員複素環、例えばモルホリノ、および−Ｓ−アリール（ただ
し、アリールは、５−または６−員芳香族環であり、所望により置換されていて
もよい）から成る群から選択され、 並びにＲ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、−Ｒａ、−Ｏ−Ｒａ、ハロ、
−ＮＲｂＲｃ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＮ、ペルフルオロＲａ、−Ｎ
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂＲｃ、および所望により置換されて
いてもよい、Ｏ、ＮまたはＳの１個またはそれ以上を含む脂肪族または芳香族の
５または６員複素環、−Ｓ−アリールから成る群から選択されるか、またはＲ４ およびＲ５は一緒になって、所望により環にＯ、ＮまたはＳの１個またはそれ以
上を含んでいてもよく、所望により置換されていてもよい５−または６−員芳香
族環を形成する］
【０００７】 ＩＣＡＭへのＬＦＡ−１結合の新規な負のレギュレーターの例には、表１に示
された化合物があるが、それらに限定されるわけではない。
【０００８】 （表１） 負のレギュレーターの例 ３−クロロ−４−（２−クロロフェニルスルファニル）−フェニルアミン塩酸
塩、 ４−ニトロ−２−クロロフェニル−（２',３'−ジクロロフェニル）−スルフ
ィド、 ３−クロロ−４−（２−ナフチルスルファニル）−フェニルアミン塩酸塩、 ３−クロロ−４−（２,３−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニルアミ
ン塩酸塩、 ３−クロロ−４−（２,４,５−トリクロロフェニルスルファニル）−フェニル
アミン塩酸塩、 ３−クロロ−４−（２,４−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニルアミ
ン塩酸塩、 ４−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−３−クロロ−フェニルア
ミン、 ３−クロロ−４−（１−クロロ−ナフタレン−２−イルスルファニル）−フェ
ニルアミン、 ３−メトキシ−４−（２,３−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニルア
ミン、 ５−アミノ−２−（２,３−ジクロロフェニルスルファニル）−アセトフェノ
ン塩酸塩、 ４−（２,３−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニルアミン、 ３−クロロ−４−（１−ナフチルスルファニル）−フェニルアミン塩酸塩、 ３−メチル−４−（２,４−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニルアミ
ン塩酸塩、 １−アセトアミド−３−クロロ−４−（２,３−ジクロロフェニルスルファニ
ル）−ベンゼン、 ４−メチルアミノ−２,２',４'−トリクロロジフェニルスルフィド、 ３−ブロモ−４−（２,４−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニルアミ
ン塩酸塩、 ３−ヒドロキシ−４−（２,３−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニル
アミン塩酸塩、 ６−クロロ−５−（２,４−ジクロロフェニルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾール、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２',４'−ジメチルフェニル）−スルフ
ィド塩酸塩、 ２,５−ジクロロ−４−（２,４−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニル
アミン塩酸塩、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２'−メチル−４'−クロロフェニル）−
スルフィド、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２',４'−ジフルオロフェニル）−スル
フィド塩酸塩、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２',４',６'−トリクロロフェニル）−
スルフィド、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２'−アミノ−４'−クロロフェニル）−
スルフィド、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２'−クロロ−４'−ニトロフェニル）−
スルフィド、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２'−ニトロ−４'−クロロフェニル）−
スルフィド、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（３',４'−ジクロロフェニル）−スルフ
ィド、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−２−（３−クロロ−５−トリフルオロメチ
ルピリジル）−スルフィド、 ビス−（４,４'−ジアミノ−２,２'−ジクロロフェニル）−スルフィド、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル）−スルフ
ィド、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（４'−アセトアミド−２'−クロロフェニ
ル）−スルフィド、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−６−（５−ニトロキノリノ）−スルフィド
、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（４'−ジメチルアミノ−２'−クロロフェ
ニル）−スルフィド、 ２−クロロ−４−アミノ−５−メチルアミノフェニル−（２',４'−ジクロロ
フェニル）−スルフィド、 ２−クロロ−４−アミノ−５−Ｎ−モルホリノフェニル−（２',４'−ジクロ
ロフェニル）−スルフィド、 ４−アミノ−２−トリフルオロメチルフェニル−（２',４'−ジクロロフェニ
ル）−スルフィド、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−２−（５−ニトロ−３−ブロモ）−ピリジ
ンスルフィド、 ４−アミノメチル−２−クロロフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル）−
スルフィド、 ４,５−ジクロロ−２−（２,４−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニル
アミン、 ３,５−ジクロロ−４−（２,４−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニル
アミン、 ２,３−ジクロロ−４−（２,４−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニル
アミン、 ４−アミノ−２−フルオロフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル）−スル
フィド、 ５−アミノ−３−クロロフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル）−スルフ
ィド、 ３−クロロ−４−（１−クロロ−ナフタレン−２−イルスルファニル）−フェ
ニルアミン、 １−（３−ニトロ−４−フェニルスルファニル−フェニル）−エタノン、 １−（３−ニトロ−４−フェニルスルファニル−フェニル）−エタノンオキシ
ム、 ５−トリフルオロメチル−２−フェニルスルファニル−ベンゾニトリル、 １−（３,５−ジクロロフェニル）−３−フェニルスルファニル−ピロリジン
−２,５−ジオン、 ビス−２,４,６−トリニトロフェニル−スルフィド、 ２−メチル−１−（２−ｏ−トリルスルファニル−フェニル）−１Ｈ−ピロー
ル、 ３−［２−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニルスルファニル）−フェニルア
ミノ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン、 ４−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−３−クロロ−フェニルア
ミン、 ２−ニトロ−４−クロロフェニル−（２'アミノフェニル）−スルフィド、 ６−アミノ−２−クロロフェニル−（４'−メチルフェニル）−スルフィド、 ４−ニトロフェニル−（２'−クロロフェニル）−スルフィド、 ２,４−ジニトロフェニル−（４'−クロロフェニル）−スルフィド、 ４−アミノフェニル−（２'−クロロフェニル）−スルフィド、 ２,４−ジアミノフェニル−（４'−イソプロピルフェニル）−スルフィド、 ４−ニトロ−２−クロロフェニル−（２',３'−ジクロロフェニル）−スルフ
ィド、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−２−（５−ニトロ−３−ブロモ）−ピリジ
ン−スルフィド
【０００９】 構造式（Ｉ）により表される化合物は、合成方法または代謝プロセスにより製
造され得る。代謝プロセスによる化合物の製造には、インビボおよびインビトロ
プロセスの両方がある。本発明化合物を含む医薬組成物もまた含まれる。
【００１０】 本発明はまた、ＬＦＡ−１と結合するＩＣＡＭへのＬＦＡ−１結合の阻害方法
であって、ＬＦＡ−１とジアリールスルフィド、および好ましくは構造式Ｉの化
合物とを接触させる段階を含む方法を提供する。同様に、本発明は、内皮細胞へ
の白血球接着の阻害方法であって、ＬＦＡ−１を発現する白血球をジアリールス
ルフィド、および好ましくは構造式（Ｉ）の化合物と接触させる段階を含む方法
を提供する。本発明はまた、ＬＦＡ−１への結合に関してＩＣＡＭ−１またはＩ
ＣＡＭ−３と競争するその天然リガンドへのＬＦＡ−１結合を阻害するのに充分
な量の本発明医薬組成物を哺乳類に投与する段階を含む、炎症性疾患の処置方法
を包含する。本発明はまた、ＬＦＡ−１結合に関してＩＣＡＭ−１またはＩＣＡ
Ｍ−３と競争するその天然リガンドへのＬＦＡ−１結合から生じる炎症性疾患を
処置する方法であって、ＬＦＡ−１への天然リガンドの結合を阻害するのに充分
な量でＬＦＡ−１への結合に関して３−クロロ−４−（１−クロロ−ナフタレン
−２−イルスルファニル）−フェニルアミンと競争する化合物を、処置を必要と
する哺乳類へ投与することを含む方法を包含する。さらに、本発明は、ＬＦＡ−
１に結合するＩＣＡＭへのＬＦＡ−１結合に伴う病状を改善する方法であって、
処置を必要とする個体にジアリールスルフィド、および好ましくは構造式（Ｉ）
の化合物の有効量を投与することにより、ＩＣＡＭへのＬＦＡ−１結合を阻止す
ることを含む方法を提供する。
【００１１】 本発明阻害剤の例には、表１に示された化合物が含まれるが、それらに限定さ
れるわけではない。
【００１２】 本発明はまた、ＩＣＡＭ−１へのＬＦＡ−１結合に伴う病状を処置するための
医薬製造における本発明化合物の用途を提供する。
【００１３】 本発明はまた、ＬＦＡ−１への結合についてＩＣＡＭ−１またはＩＣＡＭ−３
と競争するその天然リガンドへのＬＦＡ−１結合の負のレギュレーターを同定す
る方法であって、ａ）ＬＦＡ−１をＬＦＡ−１結合のアクチベーターと接触させ
、ｂ）試験化合物の存在および非存在下における天然リガンドとのＬＦＡ−１結
合を測定し、そしてｃ）試験化合物の存在下でリガンドへのＬＦＡ−１結合減少
が検出された場合に試験化合物を阻害剤として同定する段階を含む方法を提供す
る。一態様において、アクチベーターはクリスタルバイオレットである。
【００１４】 （発明の詳細な記載） ＩＣ５０値は、興味の対象である生物活性の５０％阻害をもたらすのに要求さ
れる化合物の濃度として定義される。ここで使用されている負のレギュレーター
は、天然リガンドへのＬＦＡ−１結合の阻害に関するＩＣ５０を特徴とする化合
物として定義される。ＬＦＡ−１結合の負のレギュレーターは、約２００マイク
ロモル未満、約１００マイクロモル未満、約５０マイクロモル未満、および好ま
しくは約０.０５マイクロモル〜４０マイクロモルのＩＣ５０を有するものとし
て定義される。
【００１５】 ここで使用されている「医薬的に許容し得る担体」の語は、レシピエント動物
と接触させた状態での使用に適し、不適当な毒性、刺激状態、アレルギー応答を
有し、妥当な利益／危険比に相応し、意図された用途に有効である本発明化合物
のプロドラッグを包含する。
【００１６】 ここで使用されている「プロドラッグ」の語は、例えば加水分解により、上式
で示される親化合物へインビボで急速変換される化合物を包含する。Higuchiら
、Prodrugs as Novel Delivery Systems、A.C.S.D.Symposium Seriesの１４巻、
およびRoche（編）、Bioreversible Carriers in Drug Design、アメリカン・フ
ァーマシューティカル・アソーシエーション・アンド・ペルガモン・プレス（１
９８７）で徹底的に検討されており、両方とも出典明示により本明細書の一部と
する。プロドラッグ設計は、Hardmaら（編）、Goodman ＆ Gilman's The Pharma
cological Basis of Therapeutics、第９版、ニューヨーク、ニューヨーク（１
９９６）、１１−１６頁で総括的に検討されている。簡単に述べると、薬剤投与
後、体内から排除されるかまたは何らかの生物変換により、薬剤の生物活性が低
減化または排除される。別法として、生物変換プロセスにより、初回投与薬剤と
比べてそれ自体活性が高いかまたは同等の活性を示す代謝副産物が誘導され得る
。これらの生物変換プロセスに対する理解が増すことにより、生物変換後、改変
状態で生理学的活性が高くなるいわゆる「プロドラッグ」が設計され得る。従っ
て、プロドラッグは、生物活性代謝物に変換される薬理学的不活性化合物である
。形態によっては、プロドラッグは、例えばエステルまたはアミド結合の加水分
解を通して、多くの場合プロドラッグにおける官能基を導入または暴露して、薬
理学的活性にされることもある。こうして修飾された薬剤はまた、内在性化合物
と反応することにより、例えば循環半減期増加の結果として、化合物の薬理学的
特性をさらに増加させる水溶性コンジュゲートを形成し得る。
【００１７】 別の態様として、プロドラッグは、例えばグルクロン酸、スルフェート、グル
タチオン、アミノ酸またはアセテートとの官能基での共有結合的修飾が行われる
ように設計され得る。生成したコンジュゲートは不活化され尿中に排出されるか
、または親化合物より強力にされ得る。また高分子量コンジュゲートは、胆汁へ
排出され、酵素開裂を被り、循環系へ放出されることにより、最初に投与された
化合物の生物学的半減期が効果的に高められ得る。
【００１８】 本発明化合物は、不斉またはキラル中心が存在する立体異性体として存在し得
る。立体異性体は、キラル炭素原子をめぐる置換基の配置により「Ｓ」または「
Ｒ」と称される。立体異性体の混合物も本発明に包含される。立体異性体には、
鏡像体、ジアステレオマー、およびこれら二つの混合物がある。本発明化合物の
個々の立体異性体は、不斉またはキラル中心を含む市販出発材料から合成的に、
またはラセミ混合物の製造後、当業界でよく知られている分離または分割技術に
より製造され得る。分割方法には、（１）キラル補助物質への鏡像体混合物の結
合、再結晶化またはクロマトグラフィーによる生成した混合物の分離、および補
助物質からの光学的に純粋な生成物の遊離、（２）光学活性分割剤を用いる塩形
成、および（３）キラルクロマトグラフィーカラムにおける光学鏡像体混合物の
直接分離がある。
【００１９】 本発明化合物には、上記一般構造式（Ｉ）により包含されるものおよび表１に
示された化合物があるが、これらに限定されるわけではない。
【００２０】 本発明はまた、１種またはそれ以上の本発明化合物を含み、さらに好ましくは
医薬的に許容し得る担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２１】 さらに本発明は、ＬＦＡ−１と結合するＩＣＡＭへのＬＦＡ−１結合を阻害す
る方法であって、ＬＦＡ−１またはそのＩＣＡＭ結合フラグメントを負のレギュ
レーター化合物と接触させる段階を含む方法を提供する。ここで、負のレギュレ
ーターは、ジアリールスルフィドと結合する立体配座またはヒトＬＦＡ−１αＬ ポリペプチドのＩｌｅ２５９、Ｌｅｕ２９８、Ｉｌｅ２３５、Ｖａｌ１５７、Ｌ
ｅｕ１６１、およびＩｌｅ３０６により画定される結合部位および上記構造を有
する３−クロロ−４−（１−クロロ−ナフタレン−２−イルスルファニル）−フ
ェニルアミンと結合するＬＦＡ−１ドメインから成る群から選択された部位で、
ＬＦＡ−１αＬポリペプチドまたはそのフラグメントと結合する。別法として、
ＬＦＡ−１における負のレギュレーター結合部位は、アミノ酸残基Ｉｌｅ２５９ 、Ｌｅｕ２９８、Ｉｌｅ２３５、Ｖａｌ１５７、Ｌｅｕ１６１、Ｉｌｅ３０６、
Ｌｅｕ３０２、Ｔｙｒ２５７、Ｌｅｕ１３２、Ｖａｌ２３３、Ｖａｌ１３０、お
よびＴｙｒ１６６により画定される。さらに別の方法では、ＬＦＡ−１における
負のレギュレーター結合部位は、アミノ酸残基Ｌｙｓ２８７、Ｌｅｕ２９８、Ｉ
ｌｅ２５９、Ｌｅｕ３０２、Ｉｌｅ２３５、Ｖａｌ１５７、Ｔｙｒ２５７、Ｌｙ
ｓ３０５、Ｌｅｕ１６１、Ｌｅｕ１３２、Ｖａｌ２３３、Ｉｌｅ２５５、Ｖａｌ １３０ 、Ｔｙｒ１６６、Ｉｌｅ３０６、Ｐｈｅ１３４、Ｐｈｅ１６８、Ｐｈｅ１ ５３ 、Ｔｙｒ３０７、Ｖａｌ３０８、Ｉｌｅ３０９、Ｔｈｒ２３１、Ｇｌｕ２８ ４ 、Ｐｈｅ２８５、Ｇｌｕ３０１、Ｍｅｔ１５４、Ｉｌｅ２３７、Ｉｌｅ１５０ 、およびＬｅｕ２９５により画定される。ＬＦＡ−１レギュレーター結合部位は
、１９９９年４月２日付、代理人事件登録番号２７８６６／３５３７５、通し番
号０９／２８５４７７の「ＬＦＡ−１レギュレーター結合部位およびその用途」
と題する同時出願中の米国特許出願に記載されており、出典明示により本明細書
の一部とする。一態様において、本発明方法は、ＬＦＡ−１またはＩＣＡＭを発
現する細胞の使用を含む。結合相手の一方が細胞で発現される方法では、他方の
結合相手は、個体から採取された液体試料（精製、部分精製または粗製）または
細胞リゼイト中で精製および単離される。本発明はまた、ＬＦＡ−１およびＩＣ
ＡＭの両方が細胞で発現される方法を包含する。ＬＦＡ−１およびＩＣＡＭ結合
相手は、同じ細胞型または異なる細胞型で発現され得る。好ましくは、ＬＦＡ−
１ポリペプチドは、白血球、すなわちリンパ球、単球または顆粒球で発現され、
ＩＣＡＭポリペプチドは内皮細胞で発現される。
【００２２】 本発明はまた、内皮細胞への白血球接着を阻害する方法であって、ＬＦＡ−１
と結合するＩＣＡＭへのＬＦＡ−１結合の負のレギュレーターと白血球を接触さ
せる段階を含む方法を提供する。ここで、負のレギュレーターは、ジアリールス
ルフィドと結合する立体配座またはヒトＬＦＡ−１αＬポリペプチドのＩｌｅ２ ５９ 、Ｌｅｕ２９８、Ｉｌｅ２３５、Ｖａｌ１５７、Ｌｅｕ１６１、およびＩｌ
ｅ３０６により画定される結合部位または３−クロロ−４−（１−クロロ−ナフ
タレン−２−イルスルファニル）−フェニルアミンと結合するＬＦＡ−１ドメイ
ンから成る群から選択されるＬＦＡ−１レギュレーター部位と結合する。別法と
して、ジアリールスルフィド結合立体配座は、上記アミノ酸残基により画定され
る。インビボおよびインビトロ方法が包含される。
【００２３】 本発明はまた、ＩＣＡＭへのＬＦＡ−１結合から生じる病状を改善する方法で
あって、ＩＣＡＭへのＬＦＡ−１結合の負のレギュレーターをＩＣＡＭへのＬＦ
Ａ−１結合を阻害するのに有効な量で、改善を必要とする個体に投与する段階を
含む方法を提供する。ここで、負のレギュレーターは、ジアリールスルフィドと
結合する立体配座またはヒトＬＦＡ−１のＩｌｅ２５９、Ｌｅｕ２９８、Ｉｌｅ ２３５ 、Ｖａｌ１５７、Ｌｅｕ１６１、およびＩｌｅ３０６により画定される結
合部位または化合物３−クロロ−４−（１−クロロ−ナフタレン−２−イルスル
ファニル）−フェニルアミンと結合するＬＦＡ−１ドメインから成る群から選択
されるＬＦＡ−１レギュレーター部位と結合する。
【００２４】 好ましい態様において、本発明は、ジアリールスルフィド化合物の使用により
、ＩＣＡＭへのＬＦＡ−１結合を阻害する方法を含む。好ましい方法は、一般構
造式（Ｉ）の化合物、医薬的に許容し得る塩またはその上記プロドラッグの使用
を包含する。
【００２５】 （治療方法） 内皮細胞への白血球接着が病理学的疾患を生じさせる程度まで、本発明は、Ｌ
ＦＡ−１と結合するＩＣＡＭへのＬＦＡ−１結合から生じる白血球蓄積に伴う病
状を改善する方法であって、ＩＣＡＭへのＬＦＡ−１結合阻害剤を、ＩＣＡＭへ
のＬＦＡ−１結合を阻害するのに有効な量で、改善を必要とする個体に投与する
段階を含む方法を提供する。ここで、阻害剤は、アミノ酸残基Ｉｌｅ２５９、Ｌ
ｅｕ２９８、Ｉｌｅ２３５、Ｖａｌ１５７、Ｌｅｕ１６１、およびＩｌｅ３０６ により示された部位でＬＦＡ−１に結合する。医学的状態の例としては、炎症性
疾患、自己免疫疾患、再灌流障害、心筋梗塞、卒中、出血ショック、臓器移植な
どがあるが、これらに限定されるわけではない。本発明方法は、例えば、限定す
るわけではないが、成人呼吸窮迫症候群、敗血症後に続発する多発性器官損傷症
候群、外傷後に続発する多発性器官損傷、組織の再灌流障害、急性糸球体腎炎、
反応性関節炎、急性炎症成分を伴う皮膚病、卒中、熱損傷、クローン病、壊死性
腸炎、顆粒球輸血関連症候群、およびサイトカイン誘導毒性、およびＴ細胞仲介
疾患を含む多様な病状を改善する。
【００２６】 また、炎症性細胞活性化および過剰または非調節サイトカイン（例、ＴＮＦα
およびＩＬ−１β）生産は、例えば慢性関節リウマチ、変形性関節症、痛風、脊
椎炎、甲状腺関連眼症、ベーチェット病、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性
ショック、グラム陰性菌敗血症、グラム陽性菌敗血症、毒性ショック症候群、喘
息、慢性気管支炎、アレルギー性呼吸困難症候群、慢性肺炎症性疾患、例えば慢
性閉塞性肺疾患、珪石症、肺サルコイドーシス、心筋、脳および四肢の再灌流障
害、線維症、嚢胞性線維症、ケロイド形成、瘢痕形成、アテローム性動脈硬化症
、移植拒絶疾患、例えば移植片対宿主反応および同種移植拒絶、慢性糸球体腎炎
、狼瘡、炎症性腸疾患、例えば潰瘍性大腸炎、増殖性リンパ球疾患、例えば白血
病、および炎症性皮膚病、例えばアトピー性皮膚炎、乾癬、蕁麻疹、ブドウ膜炎
といった疾患に関係している。
【００２７】 高いサイトカインレベルを特徴とする他の病状には、中程度の外傷に起因する
脳損傷（J.Neurotrauma、１２、１０３５−１０４３頁（１９９５）、J.Clin.In
vest.、９１、１４２１−１４２８頁（１９９３）参照）、心筋症、例えばうっ
血性心不全（Circulation、９７、１３４０−１３４１（１９９８）参照）、悪
液質、感染症または悪性腫瘍に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群（エイズ
、ＡＩＤＳ）に続発する悪液質、ＡＲＣ（エイズ関連複合体）、感染症に起因す
る熱性筋肉痛、大脳マラリア、オステオポローシスおよび骨吸収疾患、ケロイド
形成、瘢痕組織形成、および発熱がある。
【００２８】 本発明の負のレギュレーターが関節炎を処置する能力は、ネズミコラーゲン誘
導関節炎モデル［Kakimotoら、Immunol.１４２：３２６−３３７（１９９２）］
、ラットコラーゲン誘導関節炎モデル［Knoerzerら、Toxical Pathol.２５：１
３−１９（１９９７）］、ラットアジュバント関節炎モデル［Halloranら、Arth
ritis Rheum ３９：８１０−８１９（１９９６）］、ラットストレプトコッカス
細胞壁誘導関節炎モデル［Schimmerら、J.Immunol.１６０：１４６６−１４７７
（１９９８）］、またはＳＣＩＤ−マウスヒト慢性関節リウマチモデル［Oppenh
eimer‐Marksら、J.Clin.Invest.１０１：１２６１−１２７２（１９９８）］で
立証され得る。
【００２９】 負のレギュレーターがライム関節炎を処置する能力は、Grossら、Science、２
１８：７０３−７０６（１９９８）の方法に従い立証され得る。
【００３０】 負のレギュレーターが喘息を処置する能力は、Wegnerら、Science、２４７：
４５６−４５９（１９９０）の方法によるネズミアレルギー性喘息モデル、また
はBloemenら、Am.J.Respir.Crit.Care Med.１５３：５２１−５２９（１９９６
）の方法によるネズミ非アレルギー性喘息モデルで立証され得る。
【００３１】 負のレギュレーターが炎症性肺障害を処置する能力は、Wegnerら、Lung、１７
０：２６７−２７９（１９９２）の方法によるネズミ酸素誘発肺障害モデル、Mu
lliganら、J.Immunol.１５４：１３５０−１３６３（１９９５）の方法によるネ
ズミ免疫複合体誘発肺障害モデル、またはNagaseら、Am.J.Respir.Cir.Care Med
.、１５４：５０４−５１０（１９９６）の方法によるネズミ酸誘発肺障害モデ
ルにおいて立証され得る。
【００３２】 負のレギュレーターが炎症性腸疾患を処置する能力は、Bennettら、J.Pharmac
ol.Exp.Ther.、２８０：９８８−１０００（１９９７）の方法によるネズミ化学
物質誘導大腸炎モデルで立証され得る。
【００３３】 負のレギュレーターが自己免疫糖尿病を処置する能力は、Hasagawaら、Int.Im
munol.６：８３１−８３８（１９９４）の方法によるＮＯＤマウスモデル、また
はHarroldら、Cell Immunol.１５７：４８９−５００（１９９４）の方法による
ネズミストレプトゾトシン誘発糖尿病モデルにおいて立証され得る。
【００３４】 負のレギュレーターが炎症性肝臓障害を処置する能力は、Tanakaら、J.Immuno
l.、１５１：５０８８−５０９５（１９９３）の方法によるネズミ肝臓障害モデ
ルにおいて立証され得る。
【００３５】 負のレギュレーターが炎症性糸球体損傷を処置する能力は、Kawasakiら、J.Im
munol.、１５０：１０７４−１０８３（１９９３）の方法によるラット腎毒素血
清腎炎モデルにおいて立証され得る。
【００３６】 負のレギュレーターが放射線誘発腸炎を処置する能力は、Panesら、Gastroent
erology、１０８：１７６１−１７６９（１９９５）の方法によるラット腹部照
射モデルにおいて立証され得る。
【００３７】 負のレギュレーターが放射線肺炎を処置する能力は、Hallahanら、Proc.Natl.
Acad.Sci(USA)、９４：６４３２−６４３７（１９９７）の方法によるネズミ肺
照射モデルにおいて立証され得る。
【００３８】 負のレギュレーターが再灌流障害を処置する能力は、Tamiyaら、Immunopharma
cology、２９：５３−６３（１９９５）の方法による摘出心臓、またはHartman
ら、Cardiovasc.Res.３０：４７−５４（１９９５）のモデルによる麻酔イヌに
おいて立証され得る。
【００３９】 負のレギュレーターが肺再灌流障害を処置する能力は、DeMeesterら、Transpl
antation、６２：１４７７−１４８５（１９９６）の方法によるラット肺同種移
植再灌流障害モデル、またはHorganら、Am.J.Physiol.２６１：Ｈ１５７８−Ｈ
１５８４（１９９１）の方法によるウサギ肺浮腫モデルにおいて立証され得る。
【００４０】 負のレギュレーターが卒中を処置する能力は、Bowesら、Exp.Neurol.、１１９
：２１５−２１９（１９９３）の方法によるウサギ脳塞栓症発作モデル、Chopp
ら、Stroke、２５：８６９−８７５（１９９４）の方法によるラット中大脳動脈
虚血再灌流モデル、またはClarkら、Neurosurg.、７５：６２３−６２７（１９
９１）の方法によるウサギ可逆性脊髄虚血モデルにおいて立証され得る。負のレ
ギュレーターが大脳血管痙攣を処置する能力は、Oshiroら、Stroke、２８：２０
３１−２０３８（１９９７）の方法によるラット実験用血管痙攣モデルにおいて
立証され得る。
【００４１】 負のレギュレーターが末梢動脈閉塞を処置する能力は、Guteら、Mol.Cell Bio
chem.、１７９：１６９−１８７（１９９８）の方法によるラット骨格筋虚血／
再灌流モデルにおいて立証され得る。
【００４２】 負のレギュレーターが移植拒絶を処置する能力は、Isobeら、Science、２５５
：１１２５−１１２７（１９９２）の方法によるネズミ心臓同種移植拒絶モデル
、Talentoら、Transplantation、５５：４１８−４２２（１９９３）の方法によ
るネズミ甲状腺腎被膜モデル、Cosimiら、J.Immunol.、１４４：４６０４−４６
１２（１９９０）の方法によるカニクイザル腎臓同種移植モデル、Nakaoら、Mus
cle Nerve、１８：９３−１０２（１９９５）の方法によるラット神経同種移植
モデル、GorczynskiおよびWojcik、J.Immunol.１５２：２０１１−２０１９（１
９９４）の方法によるネズミ皮膚同種移植モデル、Heら、Opthalmol.Vis.Sci.、
３５：３２１８−３２２５（１９９４）の方法によるネズミ角膜同種移植モデル
、またはZengら、Transplantation、５８：６８１−６８９（１９９４）の方法
による異種間膵島細胞移植モデルにおいて立証され得る。
【００４３】 負のレギュレーターが移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）を処置する能力は、Harn
ingら、Transplantation、５２：８４２−８４５（１９９１）の方法によるネズ
ミ致死ＧＶＨＤモデルにおいて立証され得る。
【００４４】 負のレギュレーターが癌を処置する能力は、Aoudjitら、J.Immunol.、１６１
：２３３３−２３３８（１９９８）の方法によるヒトリンパ腫転移モデル（マウ
スにおける）で立証され得る。
【００４５】 （医薬組成物） 本発明はまた、１種またはそれ以上の医薬的に許容し得る担体と一緒に製剤化
されたジアリールスルフィドを含む医薬組成物を提供する。
【００４６】 本発明医薬組成物は、適当な経路によりヒトおよび他の動物に投与され得る。
例えば、組成物は、経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所（散剤、軟
膏または点滴剤として）、頬内または鼻腔内経路により投与され得る。ここで使
用されている「非経口」投与の語は、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内
、鞘内、皮下および関節内注射および注入を含む投与方法を包含する。
【００４７】 この発明の非経口注射用医薬組成物は、医薬的に許容し得る滅菌水性または非
水性溶液、分散液、懸濁液または乳剤並びに使用直前に滅菌注射可能溶液または
分散液へ再構成される滅菌粉末を含む。適当な水性および非水性担体、希釈剤、
溶媒または賦形剤の例には、水、エタノール、ポリオール類（例えば、グリセリ
ン、プロピレン、グリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの
適当な混合物、植物油（例えばオリーブ油）、および注射可能有機エステル、例
えばエチルオレエートがある。適切な流動性は、例えば、コーティング材料、例
えばレシチンの使用、分散液の場合に要求される粒子サイズの維持、および界面
活性剤の使用により維持され得る。
【００４８】 これらの組成物はまた、アジュバント、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤および
分散剤を含み得る。微生物の作用は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラ
ベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含ませることにより確実
に防止され得る。また、等張剤、例えば砂糖、塩化ナトリウムなどを含ませるの
が望ましい場合もあり得る。注射可能医薬形態の吸収は、吸収を遅らせる薬剤、
例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含ませることにより長期
化され得る。
【００４９】 場合によっては、薬剤の効果を長期間持続させるために、皮下または筋肉内注
射からの薬剤の吸収を遅らせるのが望ましいこともある。これは、水に対する溶
解度が乏しい結晶性または非結晶性物質の液体懸濁液の使用により達成され得る
。その場合、薬剤吸収速度はその溶解速度により異なり、ここでその溶解速度は
結晶サイズおよび結晶形態により異なり得る。別法として、非経口投与薬剤形態
の吸収遅延は、薬剤を油性賦形剤に溶解または懸濁させることにより達成される
。
【００５０】 注射可能デポー形態は、生物分解性ポリマー、例えばポリアクチド−ポリグリ
コリドでの薬剤のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより製造さ
れる。薬剤対ポリマーの比率および使用される特定ポリマーの性質により、薬剤
放出速度は制御され得る。他の生物分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエス
テル類）およびポリ（無水物）がある。デポー注射可能製剤はまた、身体組織と
融和性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬剤を包括させることに
より製造される。
【００５１】 注射可能製剤は、例えば細菌またはウイルス保持フィルターによる濾過により
、または使用直前に滅菌水または他の滅菌注射可能媒質に溶解または分散され得
る滅菌固体組成物形態の殺菌剤を組込むことにより滅菌され得る。
【００５２】 経口投与用固体用量形態には、カプセル、錠剤、丸薬、散剤および顆粒がある
。かかる固体用量形態の場合、活性化合物を、少なくとも１種の不活性の医薬的
に許容し得る賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸２カル
シウムおよび／または（ａ）充填剤またはエキステンダー、例えば澱粉、ラクト
ース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび珪酸、（ｂ）結合剤、例え
ばカルボキシメチルセルロース、ガム類（例、アルギナート、アラビアゴム）ゼ
ラチン、ポリビニルピロリドンおよびスクロース、（ｃ）加湿剤、例えばグリセ
リン、（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ
澱粉、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅
延剤、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば第４級アンモニウム化合物
、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセリンモノステアレート、
（ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト、および（Ｉ）滑沢剤、例え
ばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチ
レングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物と混合する。カ
プセル、錠剤および丸薬の場合、用量形態はまた緩衝剤を含み得る。
【００５３】 類似タイプの固体組成物はまた、例えばラクトースまたは乳糖および高分子量
ポリエチレングリコール類などの賦形剤を用いるゼラチン軟および硬カプセルに
おける充填剤として使用され得る。
【００５４】 錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固体用量形態は、コーティングお
よび薬包、例えば医薬製剤業界でよく知られている腸溶コーティングおよび他の
コーティングにより製造され得る。それらは、所望により混濁剤を含み得、また
それらが所望により遅延式で、腸管の一部において有効成分（複数も可）のみま
たはそれを優先的に放出する組成物に属し得る。材料の例としては、ｐＨ感受性
溶解性を有するポリマー類、例えばユードラジット（商標）として入手可能な材
料がある。使用され得る埋封組成物の例には、ポリマー性物質および蝋がある。
【００５５】 活性化合物はまた、適当な場合、１種またはそれ以上の上記賦形剤によるマイ
クロカプセル化形態をとり得る。
【００５６】 経口投与用液体用量形態には、医薬的に許容し得るエマルジョン、溶液、懸濁
液、シロップおよびエリキシルがある。活性化合物に加えて、液体用量形態は、
当業界で常用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳
化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エ
チル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１
,３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、ピー
ナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、
グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよ
びソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含み得る。
【００５７】 不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、アジュバント、例えば湿潤剤、乳
化剤および懸濁剤、甘味剤、香味料および芳香剤を含み得る。
【００５８】 活性化合物に加えて、懸濁液は、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリル
アルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微晶
性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカン
トゴム、およびそれらの混合物を含み得る。
【００５９】 直腸または膣投与用組成物は、好ましくはこの発明の化合物を、室温では固体
であるが体温では液体であるため、直腸または膣腔において溶解することにより
、活性化合物を放出する適当な非刺激性賦形剤または担体、例えばカカオバター
、ポリエチレングリコールまたは坐剤蝋と混合することにより製造され得る坐剤
である。
【００６０】 本発明化合物はまた、リポソーム形態で投与され得る。当業界で公知の通り、
リポソームは、一般にリン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソーム
は、水性媒質に分散された単または多層状水和液晶により形成される。リポソー
ムを形成し得る非毒性で生理学的に許容し得る代謝可能な脂質であれば全て使用
され得る。リポソーム形態の本組成物は、本発明化合物に加えて、安定剤、保存
剤、賦形剤などを含み得る。好ましい脂質は、リン脂質およびホスファチジルコ
リン類（レシチン）であり、天然および合成の両方を含む。リポソーム形成方法
は当業界では公知である。例えば、Prescott編、Methods in Cell Biology、１
４巻、アカデミックプレス、ニューヨーク、ニューヨーク（１９７６）、３３頁
以下参照。
【００６１】 本発明化合物は、無機または有機酸から誘導された医薬的に許容し得る塩類形
態で使用され得る。「医薬的に許容し得る塩」とは、有効な医学的判断の範囲内
で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずにヒトおよび下等動物の組
織と接触した状態で使用されるのに適し、妥当な利益／危険比に相応する塩類を
包含する。医薬的に許容し得る塩類は当業界では公知である。例えば、S.M.Berg
eらは、J.Pharmaceutical Sciences、６６：１（１９７７）で詳細に医薬的に許
容し得る塩類について報告している。塩類は、本発明化合物の最終単離および精
製中その場で、または適当な酸と遊離塩基官能基を反応させることにより別々に
製造され得る。代表的酸付加塩類には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、
クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩
、酪酸塩、樟脳酸塩、カンフォロールスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロ
燐酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩 塩酸塩、臭化
水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸
塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタ
レンスルホン酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニル
プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、
酒石酸塩、チオシアン酸塩、燐酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエン
スルホン酸塩およびウンデカン酸塩があるが、これらに限定されるわけではない
。医薬的に許容し得る酸付加塩類の形成に使用され得る酸の例には、無機酸、例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸および燐酸並びに有機酸、例えば蓚酸、マレイン酸
、コハク酸およびクエン酸がある。
【００６２】 塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド類、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、およびブチルクロリド類、ブロミド類およびヨージド類、ジアルキルスル
フェート類、例えばジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルスルフェート
類、長鎖ハライド類、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルク
ロリド類、ブロミド類およびヨージド類、アリールアルキルハライド類、例えば
ベンジルおよびフェネチルブロミド類などの作用物質により４次化され得る。そ
れにより水または油溶性または分散性生成物が得られる。
【００６３】 塩基付加塩類は、カルボン酸含有部分を適当な塩基、例えば医薬的に許容し得
る金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩またはアンモニアまたは有機
第１級、第２級もしくは第３級有機アミンと反応させることにより、この発明の
化合物の最終単離および精製中にその場で製造され得る。医薬的に許容し得る塩
基性付加塩類には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属に基いたカチオン、例
えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミ
ニウム塩類などおよび非毒性第４級アンモニアおよびアミンカチオン、例えばア
ンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルア
ミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン
、エチルアミンなどがあるが、これらに限定されるわけではない。塩基付加塩類
の形成に有用な他の代表的有機アミン類には、エチレンジアミン、エタノールア
ミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどがある。
【００６４】 この発明の化合物の局所投与用用量形態には、散剤、スプレー、軟膏および吸
入薬がある。活性化合物を無菌条件下で医薬的に許容し得る担体および要求され
得る必要な保存剤、緩衝剤または推進剤があればそれらと混合する。また、眼用
製剤、眼用軟膏、散剤および溶液もこの発明の範囲内に含まれるものとする。
【００６５】 この発明の医薬組成物における有効成分の実際の用量レベルは、特定の患者、
組成物および投与方法にとって望ましい治療応答を獲得するのに有効な活性化合
物（複数も可）の量を達成するように変更され得る。選択された用量レベルは、
特定化合物の活性、投与経路、処置されている病状の重篤度、並びに処置されて
いる患者の状態および以前の病歴により異なる。しかしながら、所望の治療努力
を達成するのに要求されるよりも低いレベルでの化合物用量から出発し、所望の
効果が得られるまで用量を徐々に増やすことは、当業界の専門家による裁量の範
囲内である。
【００６６】 一般的に、１日当たり体重１キログラムにつき約０.１〜約１０００mg、約０.
５〜約５００mg、約１〜約２５０mg、約１.５〜約１００、および好ましくは約
５〜約２０mgの用量レベルの活性化合物が、哺乳類患者に経口または静脈内投与
される。所望ならば、有効一日用量は、投与目的のために多用量、例えば１日２
〜４回の分割用量に分割され得る。
【００６７】 以下、本発明を実施例により説明する。実施例１は、ＬＦＡ−１と結合するＩ
ＣＡＭへのＬＦＡ−１結合の負のレギュレーターについてスクリーニングするた
めの高スループット検定法について記載している。実施例２は、様々な化合物が
ＩＣＡＭへのＬＦＡ−１結合を阻害する能力を評価するための結合検定に関する
ものである。実施例３は、負のレギュレーターの合成について記載している。実
施例４は、負のレギュレーターを用いた細胞に基く検定法から得られた結果を提
供している。
【００６８】 （実施例） 実施例１ ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１結合阻害剤に関する高スループットスクリーニング ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１結合の阻害剤を同定する努力に際し、次の通り商標
ライブラリーにおける多数の化学的化合物を有効にスクリーニングするためスル
ープットスクリーニング（ＨＴＳ）検定法を設計した。
【００６９】 予備実験を行うことにより、ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１相互作用の直線範囲を
画定した。組換えＩＣＡＭ−１／ＩｇＧ１融合タンパク質（完全長ＩＣＡＭ−１
を含む）を、米国特許第５７７０６８６、５８３７４７８および５８６９２６２
号（出典明示により本明細書の一部とする）記載の要領で製造した。ピアス・ケ
ミカル（ロックフォード、イリノイ）から入手したキットを用いて融合タンパク
質をビオチニル化した。２８０nmでの吸光度を測定することにより、ビオチニル
化タンパク質（ＢｉｏＩｇＩＣＡＭ−１）濃度を測定し、系列希釈液を製造して
、５０μg／ml〜０.００８μg／mlの最終濃度範囲とした。検定プレートにおけ
るウェル中へ最初にアリコートに分けられたタンパク質によりＢｉｏＩｇＩＣＡ
Ｍ−１の滴定を実施した。組換えＬＦＡ−１を同濃度で各ウェルに加え、実験（
下記）を完了するまで実施した。結合量を各ウェルについて測定し、結果の後続
プロットから、単一濃度のＢｉｏＩｇＩＣＡＭ−１を後続実験用に選択した。類
似方法で、上記要領で選択されたＢｉｏＩｇＩＣＡＭ−１濃度を用いてＬＦＡ−
１を滴定した。
【００７０】 ＨＴＳ方法の１日目、捕獲抗体、すなわち非遮断性抗ＬＦＡ−１モノクローナ
ル抗体（ＴＳ２／４.１、ＡＴＣＣ＃ＨＢ２４４）を、プレートコーティング緩
衝液（５０ミリモルの炭酸／重炭酸ナトリウム、０.０５％プロクリン（商標）
３００、ｐＨ９.６）で２μg／mlの最終濃度に希釈した。イムロン（商標）４（
ダイネックス・テクノロジーズ、チャンティリー、バージニア）プレートウェル
を、１ウェルにつき１００μlの希釈抗体溶液でコーティングし、４℃で一夜イ
ンキュベーションを行った。２日目、プレートを室温に温め、０.０５％トウィ
ーン（商標）−２０を含む洗浄緩衝液（カルシウムおよびマグネシウム不含有燐
酸緩衝食塩水、ＣＭＦ−ＰＢＳ）で２回洗浄した。各ウェルに、２００μlの遮
断溶液（０.０５％プロクリン（商標）３００を含むＣＭＦ−ＰＢＳ中５％魚皮
ゼラチン）を加え、遮断インキュベーションを室温で３０分間行った。遮断溶液
を吸引により除去し、プレートは洗浄しなかった。ＬＦＡ−１を検定緩衝液（Ｃ
ＭＦ−ＰＢＳ中１％魚皮ゼラチンおよび２ミリモルのＭｇＣｌ２）中１μg／ml
の最終濃度に希釈し、１００μlを各ウェルに加えた。１時間インキュベーショ
ンを実施し、プレートを洗浄緩衝液で２回洗浄した。
【００７１】 アッセイバッファー（ＥＧ＆Ｇウォラック、ガイザーズバーグ、メリーランド
）中０.１μg／mlのＢｉｏＩｇＩＣＡＭ−１および４マイクロモルのクリスタル
バイオレット（ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１結合のアクチベーターであることが見
出された）を含むＢｉｏＩｇＩＣＡＭ−１の２Ｘストック溶液を製造した。化学
ライブラリーからプールされた化学物質（１００％ＤＭＳＯ中２２化合物／プー
ル）のアリコート（５０μl）をウェルに加えた後、ＢｉｏＩｇＩＣＡＭ−１の
２×ストック５０μlを加えて、１００μl（２％ＤＭＳＯ含有）の最終検定量と
した。プレートを室温で１時間インキュベーションし、洗浄緩衝液で１回洗浄し
た。ユーロピウム標識ストレプトアビジン（Ｅｕ−ＳＡ、＃１２４４−３６０、
ＥＧ＆Ｇウォラック）をアッセイバッファー中１：５００に希釈し、１００μl
の希釈Ｅｕ−ＳＡを各ウェルに加え、プレートを室温で１時間インキュベーショ
ンした。
【００７２】 プレートを洗浄緩衝液で８回洗浄し、１：２に希釈したデルフィア（DELFIA、
商標）促進溶液（ＥＧ＆Ｇウォラック）１００μlを各ウェルに加え、そしてプ
レートを高速でウォラック振とう装置を用いて５分間振とうした。ウォラックの
デルフィア（商標）蛍光読取装置（蛍光光度計）を用いてプレートを読み取った
。対照は、陽性および陰性の両ウェルを含んでおり、遮断抗体、すなわち抗ＬＦ
Ａ−１モノクローナル抗体（ＴＳ１／２２.１、ＡＴＣＣ＃ＨＢ２０２）または
抗ＩＣＡＭ−１モノクローナル抗体を用いて５０％結合ウェルが確立された。Ｉ
ＣＡＭ−１へのＬＦＡ−１結合の５０％またはそれ以上の阻害を示すウェルにお
ける化学物質プールを同定し、それらのプールからの個々の化学物質を用いて実
験を反復した。ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１結合阻害剤を同定し、さらなるスクリ
ーニングを遂行することにより、阻害活性の用量依存性を測定した。生化学およ
び細胞検定技術を用いて選択された化合物のさらなる試験を実施した。
【００７３】 共通の構造的特徴に従い化合物をグループ分けすると、化合物のサブセット（
下記に列挙）は特徴的なジアリールスルフィド構造を含むことが見出された。 ３−クロロ−４−（１−クロロ−ナフタレン−２−イルスルファニル）−フェニ
ルアミン、 １−（３−ニトロ−４−フェニルスルファニル−フェニル）−エタノン １−（３−ニトロ−４−フェニルスルファニル−フェニル）−エタノンオキシム
５−トリフルオロメチル−２−フェニルスルファニル−ベンゾニトリル １−（３,５−ジクロロフェニル）−３−フェニルスルファニル−ピロリジン−
２,５−ジオン ビス−２,４,６−トリニトロフェニル−スルフィド ２−メチル−１−（２−ｏ−トリルスルファニル−フェニル）−１Ｈ−ピロール
３−［２−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニルスルファニル）−フェニルアミ
ノ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン ４−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−３−クロロ−フェニルアミ
ン ２−ニトロ−４−クロロフェニル−（２'アミノフェニル）−スルフィド ６−アミノ−２−クロロフェニル−（４'−メチルフェニル）−スルフィド、 ４−ニトロフェニル−（２'−クロロフェニル）−スルフィド ２,４−ジニトロフェニル−（４'−クロロフェニル）−スルフィド ４−アミノフェニル−（２'−クロロフェニル）−スルフィド ２,４−ジアミノフェニル−（４'−イソプロピルフェニル）−スルフィド
【００７４】 同定された化合物の負のレギュレーター受容力を最適化する努力に際し、実施
例３で後述されている通り様々なジアリールスルフィド誘導体が誘導された。追
加のジアリールスルフィド誘導体は、代理人事件登録番号６４４６.ＵＳ.Ｚ３、
通し番号０９／２８６６４５の１９９９年４月２日付け「細胞接着−阻害抗炎症
性および免疫抑制化合物」と題する同時出願中の仮特許出願に記載されており、
出典明示により本明細書の一部とする。
【００７５】 実施例２ 結合検定 Ａ．ＩＣＡＭ−１／ＬＦＡ−１生化学相互作用検定 生化学的検定法および細胞に基く検定法の両方を用いて、ＩＣＡＭ−１および
ＬＦＡ−１間の相互作用に拮抗する化合物が同定され得、それらの活性が定量さ
れ得る。下記の通り、問題の化合物がＬＦＡ−１およびその接着相手ＩＣＡＭ−
１間の相互作用を遮断する能力は、一次生化学検定により測定される。
【００７６】 この生化学検定では、ダルベッコ燐酸緩衝食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）中５μg／ml
濃度（connection）の抗ＬＦＡ−１抗体１００μgを用いて、４℃で一夜９６ウ
ェルマイクロタイタープレートのウェルをコーティングした。ウェルを洗浄緩衝
液（ＣＭＦ−ＰＢＳ、０.０５％トウィーン（商標）２０）で２回洗浄し、５％
魚皮ゼラチン含有Ｄ−ＰＢＳ２００μlを加えることにより遮断した。Ｄ−ＰＢ
Ｓ中組換えＬＦＡ−１（０.７μg／mlの１００μl）を各ウェルに加えた。イン
キュベーションを室温で１時間続行し、ウェルを洗浄緩衝液で２回洗浄した。Ｄ
ＭＳＯ中１０ミリモルのストック溶液として製造された、ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ
−１負のレギュレーターとして検定されている化合物の系列希釈液を、Ｄ−ＰＢ
Ｓ、２ミリモルＭｇＣｌ２、１％魚皮ゼラチン中で希釈し、各希釈液５００μl
を各ウェルに加えた後、５０μlの０.８μg／mlのＢｉｏＩｇＩＣＡＭ−１をウ
ェルに加え、プレートを室温で１時間インキュベーションした。次いで、ウェル
を洗浄緩衝液で２回洗浄し、デルフィア（商標）検定緩衝液（ＥＧ＆Ｇウォラッ
ク）中１：１００に希釈したＥｕ−ＳＡ（ＥＧ＆Ｇウォラック）１００μlをウ
ェルに加えた。室温で１時間インキュベーションを行った。ウェルを洗浄緩衝液
で８回洗浄し、１００μlの促進溶液（ＥＧ＆Ｇウォラック）を各ウェルに加え
た。インキュベーションを一定混合しながら５分間続行した。ビクター１４２０
マルチラベルカウンター（ＥＧ＆Ｇウォラック）を用いて時間分割蛍光光度計測
定を行い、各候補化合物の阻害パーセントを次の等式を用いて計算した：
【数１】 （式中、「バックグラウンド」は、抗ＬＦＡ-１抗体でコーティングされなかっ
たウェルを指す）
【００７７】 Ｂ．ＩＣＡＭ−１／ＪＹ−８細胞接着検定 次の通り、化合物が固定化ＩＣＡＭ−１へのＪＹ−８細胞（その表面でＬＦＡ
−１を発現するヒトＥＢＶ−軽質転換Ｂセルライン）の接着を遮断する能力を測
定する細胞に基く接着検定を用いて、この発明における化合物の生物学的に関連
のある活性を確認した。この検定は、ＩＬ-８を添加または添加せずに遂行され
得る。標準ＪＹ-８細胞のＩＬ８刺激の場合、３０ng／mlのＩＬ−８は、細胞と
の３７℃での３０分間インキュベーション中に加えられた。
【００７８】 細胞に基く接着検定における阻害活性を測定するため、９６ウェルマイクロタ
イタープレートを、４℃で一夜ＣＭＦ−ＰＢＳ中５μg／mlの濃度で７０μlの組
換えＩＣＡＭ−１／Ｉｇによりコーティングした。ウェルをＤ−ＰＢＳで２回洗
浄し、２００μlのＤ−ＰＢＳ、５％魚皮ゼラチンを加え、室温で１時間インキ
ュベーションすることによって遮断した。蛍光標識ＪＹ−８細胞（ＲＰＭＩ−１
６４０／１％胎児牛血清（ＦＢＳ）中２×１０６細胞／mlで５０μl）をウェル
に加えた。ＪＹ−８細胞を蛍光標識するため、５×１０６細胞をＲＰＭＩ１６４
０中で１回洗浄し、２マイクロモルのカルセインＡＭ（モレキュラー・プローブ
ズ、オレゴン）を含む１mlのＲＰＭＩ−１６４０に再懸濁し、３７℃で３０分間
インキュベーションし、ＲＰＭＩ−１６４０／１％ＦＢＳで１回洗浄した。ＬＦ
Ａ−１／ＩＣＡＭ−１アンタゴニスト活性について検定される化合物の希釈物を
、ＤＭＳＯ中１０ミリモルのストック溶液からＲＰＭＩ−１６４０／１％ＦＢＳ
中で製造し、５０μlアリコートをデュプリケイトのウェルに加えた。マイクロ
タイタープレートを室温で４５分間インキュベーションし、ウェルをＲＰＭＩ−
１６４０／１％ＦＢＳで１回静かに洗浄した。励起波長４９５nmおよび放射波長
５３０nmにより蛍光プレート読取り装置において蛍光強度を測定した。所定濃度
の候補化合物の阻害パーセントを次の等式を用いて計算した：
【数２】
【００７９】 Ｃ.ＩＣＡＭ−３／ＪＹ−８細胞接着検定法 本発明化合物は、インテグリンＬＦＡ−１との相互作用を介して、具体的には
様々な細胞接着分子へのＬＦＡ−１の接着について重大であることが知られてい
るαＬＩドメインに結合することにより、作用することが立証された。そのこと
自体、これらの化合物は当然ＬＦＡ−１と他のＣＡＭとの相互作用を遮断するこ
とが予測され、この阻害は、ＩＣＡＭ−３へのＬＦＡ−１結合について立証され
ている。次の要領で、固定化ＩＣＡＭ−３へのＪＹ−８の接着を遮断する能力に
ついて本発明化合物を評価した。
【００８０】 細胞に基く接着検定法において阻害活性を測定するため、９６ウェルのマイク
ロタイタープレートを、４℃で一夜ＣＭＦ−ＰＢＳ中１０μg／ml濃度の５０μl
の組換えＩＣＡＭ−３／Ｉｇによりコーティングした。ウェルをＤ−ＰＢＳで２
回洗浄し、１００μlのＤ−ＰＢＳ、１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）を加え、
室温で１時間インキュベーションすることにより遮断し、ＲＰＭＩ−１６４０／
５％熱不活化ＦＢＳ（接着緩衝液）により１回洗浄した。ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ
−３アンタゴニスト活性について検定される化合物の希釈物を、ＤＭＳＯ中１０
ミリモルのストック溶液からの接着緩衝液において製造し、１００μlアリコー
トをデュプリケイトのウェルに加えた。次いで、ＪＹ−８細胞（接着緩衝液中０
.７５×１０６細胞／mlで１００μl）をウェル（３０ng／mlのＩＬ−８を含有ま
たは不含有）に加えた。マイクロタイタープレートを室温で３０分間インキュベ
ーションし、接着細胞を５０μlの１４％グルタルアルデヒド／Ｄ−ＰＢＳで固
定し、さらに９０分間インキュベーションを実施した。ウェルをｄＨ２Ｏで静か
に洗浄し、５０μlのｄＨ２Ｏを加え、次いで５０μlの１％クリスタルバイオレ
ットを加えた。５分後、プレートをｄＨ２Ｏで２回洗浄し、２２５μlのエタノ
ール（ＥｔＯＨ）を各ウェルに加えることにより、細胞からクリスタルバイオレ
ットを抽出した。吸光度をＥＬＩＳＡプレート読取り装置において５７０nmで測
定した。候補化合物の阻害パーセントを次の等式を用いて計算した：
【数３】
【００８１】 実施例３ 負のレギュレーターの合成 以下、本発明による様々なジアリールスルフィド化合物の合成について記載す
る。
【００８２】 一般的手順および出発物質 一般的に、溶媒は無水状態で購入され、それ以上乾燥または精製されず、出発
材料は最良の市販品であった。Ｅ.メルク、シリカゲル６０Ｆ２５４、０.２５mm
、ガラスまたはアルミニウム被覆プレート、またはアナルテクのシリカゲルユニ
プレート（２５０ミクロンのシリカ）を用いて薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ
）を実施した。ＵＶにより視覚化を達成した。報告されたＲｆは検出された単一
スポットを示す。Ｅ．メルクのシリカゲル６０、２３０−４００メッシュでフラ
ッシュクロマトグラフィーを遂行した。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、ブ
ルーカーＤＰＸ３００またはヴァリアン３００ジェミニ２０００光度計で記録し
た。化学シフトを、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）からの１００万（ppm）ダウ
ンフィールド当たりの部で記録する。結合定数はＨｚで示す。他の場合、ユニテ
ィーＸＬ−２００光度計を用いてＮＭＲスペクトルを記録した。ユニバーシティ
ー・オブ・ワシントン、デパートメント・オブ・メディシナル・ケミストリー、
マススペクトロメトリー・ファシリティーでのＶＧ７０ＳＥＧ装置（高解像能）
、またはフィニガン・マットＴＳＱ７０光度計（低解像能）でマススペクトルを
記録した。分子イオンのみ記録される。元素分析は、クウォンティテイティブ・
テクノロジーズ、インコーポレイテッドにより遂行された。
【００８３】 Ａ．包括的合成方法Ａ：アミノジアリールスルフィド類 １．合成方法Ａの包括的記載 所望のチオールフェノール１モル当量（eq）および１モル当量の各ニトロアリ
ール化合物を、窒素下で乾燥フラスコに入れ、乾燥アセトンに溶かした。１.５
モル当量の無水炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）を加え、混合物を一夜激しく攪拌し
た。次いで、反応物をエーテルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、３％ＮａＨＳＯ４ および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機物質をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。
次いで、ヘプタンを加え、エーテルのほとんどが除去されるまで沸騰させること
により、溶液を濃縮した。冷却後、ニトロジアリールスルフィドが結晶化した。
生成物を濾過により集め、ペンタンで洗浄し、真空乾燥した。
【００８４】 １モル当量のジアリールスルフィドおよび５モル当量の塩化錫２水和物をエタ
ノール（１０〜３０倍量）に溶かした。混合物を油浴中で６０℃に加熱し、濃Ｈ
Ｃｌを加えた（１０〜３０倍量）。３時間後、反応物を放冷し、２０〜６０倍量
の氷を加えた。５ＮのＮａＯＨを加えることにより、混合物をｐＨ１０−１２に
中和した。混合物をエーテルで２回抽出し、エーテル抽出物を合わせ、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過
し、溶媒を回転濃縮することにより除去した。生成した固体または油状物をエー
テル中に取り、エーテル中約５モル当量の１Ｎ ＨＣｌを滴下した。生成した固
体を濾過により集め、エーテルで洗浄し、真空乾燥した。
【００８５】 包括的合成方法Ａを下式に描く（式中、Ｘはハロゲン、例えば塩素である）。
【化４】
【００８６】 ２．包括的合成方法Ａの実施例 下記に具体的に記載されている包括的合成方法Ａを使用したが、ただし上式で
示された好ましい塩化錫２水和物の代わりに錫細粒を使用した。
【００８７】 ２,４−ジクロロフェニル−（２'−クロロ−４'−ニトロフェニル）−スルフ
ィド １.５４g（８.６０ミリモル）の２,４−ジクロロチオフェノールおよび１.６
５g（１当量、８.６０ミリモル）の３,４−ジクロロニトロベンゼンを、窒素雰
囲気下乾燥フラスコに入れ、２０mlの乾燥アセトンに溶かした。１.７８g（１.
５当量、１２.９ミリモル）の無水炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）を加え、混合物
を２０時間磁石により攪拌した。次いで、反応物を１５０mlのエーテルで希釈し
、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（２×７５ml）、３％ＮａＨＳＯ４（２×７５ml）お
よび飽和ＮａＣｌ（２×７５ml）で洗浄した。次いで、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ ４ で乾燥し、濾過した。次いで５０mlヘプタンを加え、蒸気浴で沸騰させること
により、溶液を約５０mlに濃縮した。冷却後、高品質結晶が形成された。これら
を濾過により集め、３回分量のペンタンによりすすぎ、真空乾燥した（７０℃、
０.０５mmHg、２時間）。１.４３g（収率５０％）の黄色結晶が得られた、mp１
４５−１４６℃、Ｒｆ０.３７（酢酸エチル［ＥｔＡｃ］／ヘプタン、１：２０
）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）６.７１（ｄ,Ｊ＝８.９,１Ｈ）、７.３８（ｄの
ｄ,Ｊ１＝２.２,Ｊ２＝８.２,１Ｈ）、７.５９（ｄ,Ｊ＝８.２Ｈｚ,１Ｈ）、７.
６３（ｄ,Ｊ＝２.２,１Ｈ）、７.９４（ｄのｄ,Ｊ１＝２.２,Ｊ２＝８.９,１Ｈ
）、８.２６（ｄ,Ｊ＝２.５,１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３３３（Ｍ＋,９８）
。元素分析。Ｃ１２Ｈ６Ｃｌ３ＮＯ２Ｓに関する計算値：Ｃ，４３.０８；Ｈ，
１.８１；Ｎ,４.１９。実測値：Ｃ，４３.０６；Ｈ,１.７７；Ｎ，４.０２。
【００８８】 ３−クロロ−４−（２,４−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニルアミ
ン塩酸塩 ０.６８０g（２.０３ミリモル）の２,４−ジクロロフェニル−（２'−クロロ
−４'−ニトロフェニル）−スルフィドおよび０.８４４g（３.５当量、７.１１
ミリモル）錫細粒を２０ml濃ＨＣｌ中でスラリーにした。激しく攪拌しながら、
これを２日間還流加熱した。混合物を室温に放冷し、次いで５０ml氷により希釈
した。攪拌しながら、約８０mlの５Ｎ ＮａＯＨを加えることにより、この混合
物をｐＨ１０に中和した。次いで、これをエーテル（２×１００ml）で抽出した
。有機相を合わせ、１００ml飽和ＮａＨＣＯ３および２×１００ml飽和ＮａＣｌ
で洗浄した。これをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。これをロータリー蒸発装
置で濃縮することにより、褐色油状物が得られた。油状物を５０mlエーテル中に
とり、次いで４mlのエーテル中１Ｎ ＨＣｌを滴下すると、白色固体が生成され
た。これを濾過により集め、数回分量のエーテルですすぎ、乾燥した（９０℃、
３時間、０.０５mmHg）。０.５４８g（収率７９％）の白色固体が得られた、mp
１８３−１８５℃（分解）、Ｒｆ０.３３（ＥｔＡｃ／ヘプタン、１：２ｗ／１
％ＴＥＡ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）６.５５（ｄ,Ｊ＝８.６,１Ｈ）、
６.６６（ｄのｄ,Ｊ１＝２.５,Ｊ２＝８.６,１Ｈ）、６.８９（ｂｒ ｓ,３Ｈ）
、６.８９（ｄ,Ｊ＝２.５,１Ｈ）、７.２９（ｄ,Ｊ＝２.２,１Ｈ）、７.３２（
ｄ,Ｊ＝２.２,１Ｈ）、７.６２（ｄ,Ｊ＝２.２,１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３
０３Ｍ＋［１００］。元素分析。Ｃ１２Ｈ８Ｃｌ３ＮＳ・ＨＣｌに関する計算値
：Ｃ，４２.２６；Ｈ，２.６６；Ｎ,４.１１。実測値：Ｃ，４２.３９；Ｈ,２.
５７；Ｎ，４.１４。
【００８９】 ３．包括的合成方法Ａにより製造された化合物の追加実施例 下記化合物は、包括的合成方法Ａを用いて市販の試薬から製造された。出発チ
オールおよびニトロアリール化合物は、中間体（チオール＋ニトロアリール→中
間体）と一緒に提供される。
【００９０】 ３−クロロ−４−（２−クロロフェニルスルファニル）−フェニルアミン塩酸
塩 ２−クロロチオフェノール＋３,４−ジクロロニトロベンゼン→４−ニトロ−
２−クロロフェニル−（２'−クロロフェニル）−スルフィド 灰色固体、mp１９７−１９８℃（分解）、Ｒｆ０.１６（ＥｔＡｃ／ヘプタン
、１：４ｗ／１％ＴＥＡ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）６.６１（ｄのｄ,
Ｊ１＝１.９,Ｊ２＝７.３,１Ｈ）、６.７０（ｄのｄ,Ｊ１＝２.４,Ｊ２＝８.４,
１Ｈ）、６.９４（ｄ,Ｊ＝２.５,１Ｈ）、７.１８（ｍ,２Ｈ）、７.２８（ｄ,Ｊ
＝８.９,１Ｈ）、７.４５（ｄのｄ,Ｊ１＝１.６,Ｊ２＝７.６,１Ｈ）、７.７８
（ｂｒ ｓ,３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２６９Ｍ＋［１００］。元素分析。Ｃ１ ２ Ｈ１０Ｃｌ３ＮＳ・ＨＣｌに関する計算値：Ｃ，４７.２２；Ｈ，３.３０；Ｎ,
４.５９。実測値：Ｃ，４７.３４；Ｈ,３.１５；Ｎ，４.４５。
【００９１】 ３−クロロ−４−（２−ナフチルスルファニル）−フェニルアミン塩酸塩 ２−ナフタレンチオール＋３,４−ジクロロニトロベンゼン→４−ニトロ−２
−クロロフェニル−２−ナフチルスルフィド オフホワイト固体、ｍｐ１８８℃（分解）、Ｒｆ０.１６（ＥｔＡｃ／ヘプタ
ン、１：４ｗ／１％ＴＥＡ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）６.０８（ｂｒ
ｓ,３Ｈ）、６.６０（ｄのｄ,Ｊ１＝２.４,Ｊ２＝８.４,１Ｈ）、６.９０（ｄ,
Ｊ＝２.５,１Ｈ）、７.２０（ｄのｄ,Ｊ１＝１.９,Ｊ２＝８.６,１Ｈ）、７.３
０（ｄ,Ｊ＝８.６,１Ｈ）、７.４５（ｍ,２Ｈ）、７.５３（ｓ,１Ｈ）、７.７６
（ｍ,１Ｈ）、７.８３（ｍ,２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２８５Ｍ＋［１００］
。元素分析。Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＮＳ・ＨＣｌに関する計算値：Ｃ，５９.６４；Ｈ
，４.０７；Ｎ,４.３５。実測値：Ｃ，５９.５９；Ｈ,４.０７；Ｎ，４.０９。
【００９２】 ３−クロロ−４−（２,３−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニルアミ
ン塩酸塩 ２,３−ジクロロチオフェノール＋３,４−ジクロロニトロベンゼン→４−ニト
ロ−クロロフェニル−（２',３'−ジクロロフェニル）−スルフィド オフホワイト固体、ｍｐ２０７−２０９℃（分解）、Ｒｆ０.３３（ＥｔＡｃ
／ヘプタン、１：２ｗ／１％ＴＥＡ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）６.４５
（ｄのｄ,Ｊ１＝１.４,Ｊ２＝８.１,１Ｈ）、６.６２（ｄのｄ,Ｊ１＝２.２,Ｊ
２＝８.６,１Ｈ）、６.７９（ｂｒ ｓ,３Ｈ）、６.８６（ｄ,Ｊ＝２.５,１Ｈ）
、７.２１（ｔ,Ｊ＝７.９,１Ｈ）、７.３３（ｄ,Ｊ＝８.２,１Ｈ）、７.３８（
ｄのｄ,Ｊ１＝１.４,Ｊ２＝８.１,１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３０３（Ｍ＋,９
３）。元素分析。Ｃ１２Ｈ８Ｃｌ３ＮＳ・ＨＣｌに関する計算値：Ｃ，４２.２６
；Ｈ，２.６６；Ｎ,４.１１。実測値：Ｃ，４２.４９；Ｈ,２.５６；Ｎ，４.１
０。
【００９３】 ３−クロロ−４−（２,４,５−トリクロロフェニルスルファニル）−フェニル
アミン塩酸塩 ２,３,４−トリクロロチオフェノール＋３,４−ジクロロニトロベンゼン→４
−ニトロ−２−クロロフェニル−（２',４',５'−トリクロロフェニル）−スル
フィド オフホワイト固体、ｍｐ１９２−１９４℃（分解）、Ｒｆ０.３３（ＥｔＡｃ
／ヘプタン、１：２ｗ／１％ＴＥＡ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）６.４６
（ｂｒ ｓ,３Ｈ）、６.５３（ｓ,１Ｈ）、６.６５（ｄのｄ,Ｊ１＝２.３,Ｊ２＝
８.４,１Ｈ）、６.８９（ｄ,Ｊ＝２.２,１Ｈ）、７.３５（ｄ,Ｊ＝８.６,１Ｈ）
、７.８８（ｓ,１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３３７（Ｍ＋,７３）。元素分析。
Ｃ１２Ｈ７Ｃｌ４ＮＳ・ＨＣｌに関する計算値：Ｃ，３８.３８；Ｈ，２.１５；
Ｎ,３.７３。実測値：Ｃ，３８.７３；Ｈ,２.０７；Ｎ，３.６０。
【００９４】 ３−メトキシ−４−（２,３−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニルア
ミン ２,３−ジクロロチオフェノール＋２−ブロモ−５−ニトロアニソール→４−
ニトロ−２−メトキシフェニル−（２',３'−ジクロロフェニル）−スルフィド この化合物は、ＨＣｌ塩の形成ではなくエーテルからの結晶化により単離され
た。オフホワイト結晶が得られた、ｍｐ１６６−１６７℃、Ｒｆ０.１７（Ｅｔ
Ａｃ／ヘプタン、１：２ｗ／１％ＴＥＡ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）３.
６７（ｓ,３Ｈ）、５.７５（ｂｒ ｓ,２Ｈ）、６.２６（ｄのｄ,Ｊ１＝１.９,Ｊ ２ ＝８.３,１Ｈ）、６.３７（ｄ,Ｊ＝１.９,１Ｈ）、６.４６（ｄ,Ｊ＝７.９,１
Ｈ）、７.１３（ｄ,Ｊ＝８.２,１Ｈ）、７.１６（ｔ,Ｊ＝８.１,１Ｈ）、７.３
１（ｄ,Ｊ＝７.９,１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２９９Ｍ＋［１００］。元素分
析。Ｃ１３Ｈ１１Ｃｌ２ＮＯＳに関する計算値：Ｃ，５２.０１；Ｈ，３.６９；
Ｎ,４.６７。実測値：Ｃ，５１.９７；Ｈ,３.５９；Ｎ，４.６７。
【００９５】 ５−アミノ−２−（２,３−ジクロロフェニルスルファニル）−アセトフェノ
ン塩酸塩 ２,３−ジクロロチオフェノール＋２−クロロニトロアセトフェノン→４−ニ
トロ−２−アセチルフェニル−（２',３'−ジクロロフェニル）−スルフィド 黄色固体、ｍｐ１５１−１５３℃（分解）、Ｒｆ０.３５（ＥｔＡｃ／ヘプタ
ン、１：１ｗ／１％ＴＥＡ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２.５１（ｓ,３
Ｈ）、７.００−７.０９（ｍ,３Ｈ）、７.３４（ｔ,Ｊ＝７.９,１Ｈ）、７.４１
（ｂｒ ｓ,１Ｈ）、７.４４（ｂｒ ｓ,３Ｈ）、７.５８（ｄ,Ｊ＝７.９,１Ｈ）
。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３１１Ｍ＋［１００］。元素分析。Ｃ１３Ｈ１１Ｃｌ３Ｎ
ＯＳ・ＨＣｌに関する計算値：Ｃ，４８.２３；Ｈ，３.４７；Ｎ,４.０２。実測
値：Ｃ，４７.７８；Ｈ,３.４３；Ｎ，３.７９。
【００９６】 ４−（２,３−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニルアミン ２,３−ジクロロチオフェノール＋４−ブロモニトロフェノール→４−ニトロ
フェニル−（２',３'−ジクロロフェニル）−スルフィド オフホワイト固体、ｍｐ１７５℃（分解）、Ｒｆ０.３１（ＥｔＡｃ／ヘプタ
ン、１：２ｗ／１％ＴＥＡ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７.１３（ｄ,Ｊ
＝８.２,２Ｈ）、７.２６（ｔ,Ｊ＝７.８,１Ｈ）、７.４２（ｄ,Ｊ＝８.６,２Ｈ
）、７.４７（ｄのｄ,Ｊ１＝１.９,Ｊ２＝７.８,１Ｈ）、７.７６（ｄのｄ,Ｊ１ ＝１.３,Ｊ２＝７.９,１Ｈ）、８.０４（ｂｒ ｓ,３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ
２６９Ｍ＋［１００］。元素分析。Ｃ１２Ｈ９Ｃｌ２ＮＳ・ＨＣｌに関する計算
値：Ｃ，４７.００；Ｈ，３.２９；Ｎ,４.５７。実測値：Ｃ，４６.９２；Ｈ,３
.３６；Ｎ，４.２７。
【００９７】 ３−クロロ−４−（１−ナフチルスルファニル）−フェニルアミン塩酸塩 １−ナフタレンチオール＋３,４−ジクロロニトロベンゼン→４−ニトロ−２
−クロロフェニル−（１−ナフチル）−スルフィド オフホワイト固体、ｍｐ１９２−１９４℃、Ｒｆ０.３７（ＥｔＡｃ／ヘプタ
ン、１：２ｗ／１％ＴＥＡ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）６.８４（ｍ,２
Ｈ）、７.２０（ｄ,Ｊ＝１.９,１Ｈ）、７.４０（ｄ,Ｊ＝７.０,１Ｈ）、７.５
０（ｔ,Ｊ＝７.８,１Ｈ）、７.５６−７.６１（ｍ,２Ｈ）、７.９４（ｄ,Ｊ＝８
.２,１Ｈ）、７.９９（ｍ,１Ｈ）、８.１２−８.１５（ｍ,５Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ
）ｍ／ｚ２８５Ｍ＋［１００］。元素分析。Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＮＳ・ＨＣｌに関
する計算値：Ｃ，５９.６４；Ｈ，４.０７；Ｎ,４.３５。実測値：Ｃ，５９.５
９；Ｈ,４.１９；Ｎ，４.１１。
【００９８】 ３−メチル−４−（２,４−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニルアミ
ン塩酸塩 ２,４−ジクロロチオフェノール＋２−ブロモ−５−ニトロトルエン→４−ニ
トロ−２−メチルフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル）−スルフィド オフホワイト固体、ｍｐ１９５−１９７℃、Ｒｆ０.４１（ＥｔＡｃ／ヘプタ
ン、１：２ｗ／１％ＴＥＡ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２.２２（ｓ,３
Ｈ）、６.６２（ｄ,Ｊ＝８.６,１Ｈ）、６.９４（ｄ,Ｊ＝８.２,１Ｈ）、７.０
４（ｂｒ ｓ,１Ｈ）、７.２９（ｓ,１Ｈ）、７.３２（ｓ,１Ｈ）、７.６６（ｄ,
Ｊ＝２.２,１Ｈ）、７.８９（ｂｒ ｓ,３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２８３Ｍ＋
［１００］。元素分析。Ｃ１３Ｈ１１Ｃｌ２ＮＳ・ＨＣｌに関する計算値：Ｃ，
４８.６９；Ｈ，３.７７；Ｎ,４.３７。実測値：Ｃ，４８.８７；Ｈ,３.７３；
Ｎ，４.３４。
【００９９】 ３−ブロモ−４−（２,４−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニルアミ
ン塩酸塩 ２,４−ジクロロチオフェノール＋３−ブロモ−４−クロロニトロベンゼン→
４−ニトロ−２−ブロモフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル）−スルフィ
ド オフホワイト固体、ｍｐ１７１−１７３℃（分解）、Ｒｆ０.６９（ＥｔＡｃ
／ヘプタン、１：１ｗ／１％ＴＥＡ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）６.６６
（ｄ,Ｊ＝８.６,１Ｈ）、６.８１（ｄのｄ,Ｊ１＝２.２,Ｊ２＝８.４,１Ｈ）、
７.１９（ｄ,Ｊ＝２.２,１Ｈ）、７.２９（ｄ,Ｊ＝８.２,１Ｈ）、７.３２（ｄ
のｄ,Ｊ１＝２.２,Ｊ２＝８.６,１Ｈ）、７.６４（ｄ,Ｊ＝２.２,１Ｈ）、７.９
２（ｂｒ ｓ,３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３４７（Ｍ＋,６０）。元素分析。Ｃ
１２Ｈ８ＢｒＣｌ２ＮＳ・ＨＣｌに関する計算値：Ｃ，３７.３９；Ｈ，２.３５
；Ｎ,３.６３。実測値：Ｃ，３７.７８；Ｈ,２.２８；Ｎ，３.６１。
【０１００】 ２,５−ジクロロ−４−（２,４−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニル
アミン塩酸塩 ２,４−ジクロロチオフェノール＋２,４,５−トリクロロニトロフェノール→
４−ニトロ−２,５−ジクロロフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル）−スル
フィド オフホワイト固体、ｍｐ１６８−１７６℃、Ｒｆ０.３９（ＥｔＡｃ／ヘプタ
ン、１：２ｗ／１％ＴＥＡ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）６.５７（ｄ,Ｊ
＝８.６,１Ｈ）、６.８３（ｂｒ ｓ,３Ｈ）、７.０６（ｓ,１Ｈ）、７.３０（ｄ
のｄ,Ｊ１＝２.２,Ｊ２＝８.６,１Ｈ）、７.５５（ｓ,１Ｈ）、７.６３（ｄ,Ｊ
＝２.２,１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３４７Ｍ＋,６０）。元素分析。Ｃ１２Ｈ
７Ｃｌ４ＮＳ・０.７５ＨＣｌに関する計算値：Ｃ，３９.３４；Ｈ，２.１３；Ｎ
,３.８２。実測値：Ｃ，３９.３４；Ｈ,２.１１；Ｎ，３.７１。
【０１０１】 ４,５−ジクロロ−２−（２,４−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニル
アミン ２,４−ジクロロチオフェノール＋３,４−ジクロロ−２−フルオロニトロベン
ゼン→４−ニトロ−２−クロロ−５−フルオロフェニル−（２',４'−ジクロロ
フェニル）−スルフィド ３,４−ジクロロ−２−フルオロニトロベンゼンから出発し、フッ化物を置換
することにより、２−スルファニル化合物が得られた。この化合物を遊離アミン
としてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した、オフホワイト固体、ｍｐ
１１９−１２２℃、Ｒｆ０.２０（ＥｔＡｃ／ヘプタン、１：２０）。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）５.９３（ｓ,２Ｈ）、６.６１（ｄ,Ｊ＝８.６,１Ｈ）、７
.０８（ｓ,１Ｈ）、７.３１（ｄのｄ,Ｊ１＝２.１,Ｊ２＝８.５,１Ｈ）、７.５
５（ｓ,１Ｈ）、７.６５（ｄ,Ｊ＝１.９,１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３３７（
Ｍ＋,７５）。元素分析。Ｃ１２Ｈ７Ｃｌ４ＮＳに関する計算値：Ｃ，４２.５１
；Ｈ，２.０８；Ｎ,４.１３。実測値：Ｃ，４２.９４；Ｈ,１.９７；Ｎ，４.０
８。
【０１０２】 ３,５−ジクロロ−４−（２,４−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニル
アミン ２,４−ジクロロチオフェノール＋３,４,５−トリクロロニトロベンゼン→４
−ニトロ−２,６−ジクロロフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル）−スルフ
ィド この化合物を遊離アミンとして再結晶化させることにより白色固体が得られた
、ｍｐ１２８−１３１℃、Ｒｆ０.３６（ＥｔＡｃ／ヘプタン、１：２）。１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）６.３３（ｂｒ ｓ,２Ｈ）、６.４６（ｄ,Ｊ＝８.５,
１Ｈ）、６.８３（ｓ,２Ｈ）、７.３２（ｄのｄ,Ｊ１＝２.１,Ｊ２＝８.５,１Ｈ
）、７.６５（ｄ,Ｊ＝２.２,１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３３７（Ｍ＋,７７）
。元素分析。Ｃ１２Ｈ７Ｃｌ４ＮＳに関する計算値：Ｃ，４２.５１；Ｈ，２.０
８；Ｎ,４.１３。実測値：Ｃ，４２.１５；Ｈ,２.１０；Ｎ，４.０１。
【０１０３】 ２,３−ジクロロ−４−（２,４−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニル
アミン ２,４−ジクロロチオフェノール＋２,３,４−トリニトロベンゼン→２,３−ジ
クロロ−４−（２,４−ジクロロフェニルチオ）−ニトロベンゼン この化合物を遊離アミンとしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製する
と、白色固体が得られた、ｍｐ１１６−１１９℃、Ｒｆ０.３３（ＥｔＡｃ／ヘ
プタン、１：４ｗ／１％ＴＥＡ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）６.０９（ｓ
,２Ｈ）、６.４７（ｄ,Ｊ＝８.７,１Ｈ）、６.８６（ｄ,Ｊ＝８.７,１Ｈ）、７.
３２（ｄのｄ,Ｊ１＝２.３,Ｊ２＝８.７,１Ｈ）、７.４６（ｄ,Ｊ＝８.７,１Ｈ
）、７.６９（ｄ,Ｊ＝２.２,１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３３７（Ｍ＋,７１）
。元素分析。Ｃ１２Ｈ７Ｃｌ４ＮＳに関する計算値：Ｃ，４２.５１；Ｈ，２.０
８；Ｎ,４.１３。実測値：Ｃ，４２.８３；Ｈ,２.０２；Ｎ，４.０６。
【０１０４】 Ｂ．包括的合成方法Ｂ 下式に包括的合成方法Ｂが描かれている：
【化５】 （式中、Ｘはハロゲン、好ましくはクロロである）
【０１０５】 包括的合成方法Ｂを用いて下記化合物が製造された： ４−ニトロ−２−クロロフェニル−（２',４'−ジメチルフェニル）−スルフィ
ド ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２',４'−ジメチルフェニル）−スルフィ
ド塩酸塩 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２'−メチル−４'−クロロフェニル）−ス
ルフィド ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２',４'−ジフルオロフェニル）−スルフ
ィド塩酸塩 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２',４',６'−トリクロロフェニル）−ス
ルフィド ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２'−アミノ−４'−クロロフェニル）−ス
ルフィド ４−アミノ−２−クロロフェニル−（３',４'−ジクロロフェニル）−スルフィ
ド ４−アミノ−２−クロロフェニル−２−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル
ピリジル）−スルフィド ビス−（４,４'−ジアミノ−２,２'−ジクロロフェニル）−スルフィド ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル）−スルフィ
ド ２−クロロ−４−アミノ−５−メチルアミノフェニル−（２',４'−ジクロロフ
ェニル）−スルフィド ２−クロロ−４−アミノ−５−モルホリノフェニル−（２',４'−ジクロロフェ
ニル）−スルフィド ４−アミノ−２−トリフルオロメチルフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル
）−スルフィド ４−アミノ−２−フルオロフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル）−スルフ
ィド ５−アミノ−３−クロロフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル）−スルフィ
ド
【０１０６】 ここで、下記中間体化合物の製造により包括的合成方法Ｂにおける開始段階を
説明する。
【０１０７】 ４−ニトロ−２−クロロフェノール−（２',４'ジメチルフェニル）−スルフ
ィド ２,４−ジメチルチオフェノール（１.０g）および３,４−ジクロロニトロベン
ゼン（１当量）を、Ｋ２ＣＯ３（５g）を含む１００mlアセトンに加えた。混合
物を２４時間還流した。室温に冷却後、混合物を濾過し、回転バキュームを用い
てアセトンを除去した。生成した残留物を小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、濾過し
た。次いで、回転バキュームを用いてＣＨ２Ｃｌ２を除去した。生成した残留物
をメタノール（ＭｅＯＨ）で処理することにより、生成物を沈澱させた。次いで
、黄色固体生成物を濾過により集め、２４時間真空オーブン中４０℃で乾燥した
。生成物収率は６６％であり、融点は１２８−１３０℃であった。プロトンＮＭ
Ｒ分光法、元素分析および薄層クロマトグラフィーを含む標準分析技術を用いて
、生成物の特性検定をした。
【０１０８】 全般的に上記実例的中間体による開始段階を用いて下記化合物を製造した。
【０１０９】 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２',４'−ジメチルフェニル）−スルフ
ィド塩酸塩 ＭｅＯＨ（３００ml）中２−クロロ−４−ニトロフェニル−（２',４'−ジメ
チルフェニル）−スルフィド（０.８５g）および鉄粉末を、基質、鉄粉末および
ＮＨ４Ｃｌについてそれぞれ１：３：５のモル比でＮＨ４Ｃｌの水溶液２０mlに
加えた。混合物を一夜還流条件下で機械的に攪拌した。回転バキュームを用いて
溶媒を除去した。生成した残留物を小量のクロロホルムに溶かし、濾過した。溶
解残留物をシリカゲル充填小型カラム（７０−２３０メッシュ）に適用後クロロ
ホルム：ヘキサン（１：４）の溶媒系を用いて溶離することによるプレパラティ
ブクロマトグラフィーを用いて生成物が得られた。生成物含有フラクションを合
わせ、回転バキュームを用いて溶媒を除去した。オフホワイト固体生成物を濾過
により集め、２４時間真空オーブン中５０℃で乾燥した。生成物収率は５７％で
あり、融点は１８０−１８５℃（分解）であった。プロトンＮＭＲ分光法、元素
分析および薄層クロマトグラフィーを含む標準分析技術を用いて、生成物を特性
検定した。
【０１１０】 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２'−メチル−４'−クロロフェニル）−
スルフィド ＭｅＯＨ（３００ml）中４−ニトロ−２−クロロフェニル−（２'−メチル−
４'−クロロフェニル）−スルフィド（１.０g）および鉄粉末を、基質、鉄粉末
およびＮＨ４Ｃｌについてそれぞれ１：３：５のモル比でＮＨ４Ｃｌの水溶液５
mlに加えた。混合物を一夜還流条件下で機械的に攪拌した。回転バキュームを用
いて溶媒を除去した。生成した残留物を小量のクロロホルム：ヘキサン（１：４
）に溶かし、濾過した。溶解残留物をシリカゲル充填小型カラム（７０−２３０
メッシュ）に適用後クロロホルム：ヘキサン（１：１）の溶媒系を用いて溶離す
ることによるプレパラティブクロマトグラフィーを用いて生成物が得られた。生
成物含有フラクションを合わせ、回転バキュームを用いて溶媒を除去した。白色
固体生成物を濾過により集め、２４時間真空オーブン中６０℃で乾燥した。生成
物収率は７１％であり、融点は９１−９３℃であった。プロトンＮＭＲ分光法、
元素分析および薄層クロマトグラフィーを含む標準分析技術を用いて、生成物を
特性検定した。
【０１１１】 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２',４'−ジフルオロフェニル）−スル
フィド塩酸塩 ＭｅＯＨ（３００ml）中４−ニトロ−２−クロロフェニル−（２',４'−ジフ
ルオロフェニル）−スルフィドおよび鉄粉末を、基質、鉄粉末およびＮＨ４Ｃｌ
についてそれぞれ１：３：５のモル比でＮＨ４Ｃｌの水溶液２０mlに加えた。混
合物を一夜還流条件下で機械的に攪拌した。回転バキュームを用いて溶媒を除去
した。生成した残留物を小量のクロロホルムに溶かし、濾過した。溶解残留物を
シリカゲル充填小型カラム（７０−２３０メッシュ）に適用後クロロホルム：ヘ
キサン（１：５）の溶媒系を用いて溶離することによるプレパラティブクロマト
グラフィーを用いて生成物が得られた。生成物含有フラクションを合わせ、回転
バキュームを用いて溶媒を除去した。無色固体生成物を濾過により集め、２４時
間真空オーブン中５０℃で乾燥した。生成物収率は８８％であり、融点は１８７
−１９０℃であった。プロトンＮＭＲ分光法、元素分析および薄層クロマトグラ
フィーを含む標準分析技術を用いて、生成物を特性検定した。
【０１１２】 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２',４'６'−トリクロロフェニル）−ス
ルフィド ＭｅＯＨ（２５０ml）中４−ニトロ−２−クロロフェニル−（２',４',６'−
トリクロロフェニル）−スルフィド（０.６ g）および鉄粉末を、基質、鉄粉末
およびＮＨ４Ｃｌについてそれぞれ１：３：５のモル比でＮＨ４Ｃｌの水溶液３
２mlに加えた。混合物を一夜還流条件下で機械的に攪拌した。回転バキュームを
用いて溶媒を除去した。生成した残留物を小量のクロロホルムに溶かし、濾過し
た。溶解残留物をシリカゲル充填小型カラム（７０−２３０メッシュ）に適用後
クロロホルム：ヘキサン（１：３）の溶媒系を用いて溶離することによるプレパ
ラティブクロマトグラフィーを用いて生成物が得られた。生成物含有フラクショ
ンを合わせ、回転バキュームを用いて溶媒を除去した。白色固体生成物を濾過に
より集め、２４時間真空オーブン中４０℃で乾燥した。生成物収率は７２％であ
り、融点は１０９−１１１℃であった。プロトンＮＭＲ分光法、元素分析および
薄層クロマトグラフィーを含む標準分析技術を用いて、生成物を特性検定した。
【０１１３】 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２'−アミノ−４'−クロロフェニル）−
スルフィド ＭｅＯＨ（２５０ml）中４−アミノ−２−クロロフェニル−（２'−ニトロ−
４'−クロロフェニル）−スルフィド（１.０２g）および鉄粉末を、基質、鉄粉
末およびＮＨ４Ｃｌについてそれぞれ１：３：５のモル比でＮＨ４Ｃｌの水溶液
６０mlに加えた。混合物を一夜還流条件下で機械的に攪拌した。回転バキューム
を用いて溶媒を除去した。生成した残留物を小量のクロロホルムに溶かし、濾過
した。溶解残留物をシリカゲル充填小型カラム（７０−２３０メッシュ）に適用
後クロロホルム：ヘキサン（３：７）の溶媒系を用いて溶離することによるプレ
パラティブクロマトグラフィーを用いて生成物が得られた。生成物含有フラクシ
ョンを合わせ、回転バキュームを用いて溶媒を除去した。オフホワイト固体生成
物を濾過により集め、２４時間真空オーブン中５０℃で乾燥した。生成物収率は
５９％であり、融点は８６−８８℃であった。プロトンＮＭＲ分光法、元素分析
および薄層クロマトグラフィーを含む標準分析技術を用いて、生成物を特性検定
した。
【０１１４】 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（３',４'−ジクロロフェニル）−スルフ
ィド ＭｅＯＨ（２５０ml）中４−ニトロ−２−クロロフェニル−（３',４'−ジク
ロロフェニル）−スルフィド（１.０g）および鉄粉末を、基質、鉄粉末およびＮ
Ｈ４Ｃｌについてそれぞれ１：３：５のモル比で、ＮＨ４Ｃｌの水溶液４０mlに
加えた。混合物を一夜還流条件下で機械的に攪拌した。回転バキュームを用いて
溶媒を除去した。生成した残留物を小量のクロロホルムに溶かし、濾過した。溶
解残留物をシリカゲル充填小型カラム（７０−２３０メッシュ）に適用後クロロ
ホルム：ヘキサン（３：７）の溶媒系を用いて溶離することによるプレパラティ
ブクロマトグラフィーを用いて生成物が得られた。生成物含有フラクションを合
わせ、回転バキュームを用いて溶媒を除去した。無色固体生成物を濾過により集
め、２４時間真空オーブン中７０℃で乾燥した。生成物融点は１０３−１０５℃
であった。プロトンＮＭＲ分光法、元素分析および薄層クロマトグラフィーを含
む標準分析技術を用いて、生成物を特性検定した。
【０１１５】 ４−アミノ−２−クロロフェニル−２−（３−クロロ−５−トリフルオロメチ
ルピリジル）−スルフィド ＭｅＯＨ（２５０ml）中４−ニトロ−２−クロロフェニル−２−（３−クロロ
−５−トリフルオロメチルピリジル）−スルフィド（１.５g）および鉄粉末を、
基質、鉄粉末およびＮＨ４Ｃｌについてそれぞれ１：３：５のモル比で、ＮＨ４ Ｃｌの水溶液８０mlに加えた。混合物を一夜還流条件下で機械的に攪拌した。回
転バキュームを用いて溶媒を除去した。生成した残留物を小量のクロロホルムに
溶かし、濾過した。溶解残留物をシリカゲル充填小型カラム（７０−２３０メッ
シュ）に適用後クロロホルム：ヘキサン（３：７）の溶媒系を用いて溶離するこ
とによるプレパラティブクロマトグラフィーを用いて生成物が得られた。生成物
含有フラクションを合わせ、回転バキュームを用いて溶媒を除去した。無色固体
生成物を濾過により集め、２４時間真空オーブン中６０℃で乾燥した。生成物収
率は９７％であり、融点は９６−９８℃であった。プロトンＮＭＲ分光法、元素
分析および薄層クロマトグラフィーを含む標準分析技術を用いて、生成物を特性
検定した。
【０１１６】 ビス−（４,４'−ジアミノ−２,２'−ジクロロフェニル）−スルフィド ＭｅＯＨ（１２５ml）中４−アミノ−２−クロロフェニル−（２'−クロロ−
４'−ニトロフェニル）−スルフィドおよび鉄粉末を、基質、鉄粉末およびＮＨ
４Ｃｌについてそれぞれ１：３：５のモル比で、ＮＨ４Ｃｌの水溶液２０mlに加
えた。混合物を一夜還流条件下で機械的に攪拌した。回転バキュームを用いて溶
媒を除去した。生成した残留物を小量のクロロホルムに溶かし、濾過した。溶解
残留物をシリカゲル充填小型カラム（７０−２３０メッシュ）に適用後クロロホ
ルム：ヘキサン（３：７）の溶媒系を用いて溶離することによるプレパラティブ
クロマトグラフィーを用いて生成物が得られた。生成物含有フラクションを合わ
せ、回転バキュームを用いて溶媒を除去した。オフホワイト固体生成物を濾過に
より集め、２４時間真空オーブン中６０℃で乾燥した。生成物収率は６６％であ
り、融点は１１３−１１５℃であった。プロトンＮＭＲ分光法、元素分析および
薄層クロマトグラフィーを含む標準分析技術を用いて、生成物を特性検定した。
【０１１７】 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル）−スルフ
ィド ＭｅＯＨ（５０ml）中２−クロロ−４−ニトロフェニル−（２',４'−ジクロ
ロフェニル）−スルフィドおよび鉄粉末を、基質、鉄粉末およびＮＨ４Ｃｌにつ
いてそれぞれ１：３：５のモル比で、ＮＨ４Ｃｌの水溶液５０mlに加えた。混合
物を一夜還流条件下で機械的に攪拌した。回転バキュームを用いて溶媒を除去し
た。生成した残留物を小量のクロロホルムに溶かして濾過し、次いで回転蒸発装
置を用いて溶媒を濾液から除去した。残留物を７５mlの蒸留水（ｄＨ２Ｏ）と攪
拌することにより、生成物が得られた。無色固体沈澱物を濾過により集めた。生
成物収率は８３％であり、融点は１０５−１０７℃であった。プロトンＮＭＲ分
光法、元素分析および薄層クロマトグラフィーを含む標準分析技術を用いて、生
成物を特性検定した。
【０１１８】 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（４'−アセトアミド−２'−クロロフェニ
ル）−スルフィド ＭｅＯＨ（２５０ml）中４−ニトロ−２−クロロフェニル−（４'−アセトア
ミド−２'−クロロフェニル）−スルフィドおよび鉄粉末を、基質、鉄粉末およ
びＮＨ４Ｃｌについてそれぞれ１：３：５のモル比で、ＮＨ４Ｃｌの水溶液２０
mlに加えた。混合物を一夜還流条件下で機械的に攪拌した。回転バキュームを用
いて溶媒を除去した。生成した残留物を小量のクロロホルムに溶かし、濾過した
。溶解残留物をシリカゲル充填小型カラム（７０−２３０メッシュ）に適用後ク
ロロホルム：ヘキサン（１：４）の溶媒系を用いて溶離することによるプレパラ
ティブクロマトグラフィーを用いて生成物が得られた。生成物含有フラクション
を合わせ、回転バキュームを用いて溶媒を除去した。オフホワイト固体生成物を
濾過により集め、２４時間真空オーブン中６０℃で乾燥した。生成物収率は７６
％であり、融点は１７０−１７５℃であった。プロトンＮＭＲ分光法、元素分析
および薄層クロマトグラフィーを含む標準分析技術を用いて、生成物を特性検定
した。
【０１１９】 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（４'−ジメチルアミノ−２'−クロロフェ
ニル）−スルフィド ＭｅＯＨ（２５０ml）中４−ニトロ−２−クロロフェニル−（４'−ジメチル
アミノ−２'−クロロフェニル）−スルフィド（０.２g）および鉄粉末を、基質
、鉄粉末およびＮＨ４Ｃｌについてそれぞれ１：３：５のモル比で、ＮＨ４Ｃｌ
の水溶液２０mlに加えた。混合物を一夜還流条件下で機械的に攪拌した。回転バ
キュームを用いて溶媒を除去した。生成した残留物を小量のクロロホルムに溶か
し、濾過した。溶解残留物をシリカゲル充填小型カラム（７０−２３０メッシュ
）に適用後クロロホルム：ヘキサン（２：３）の溶媒系を用いて溶離することに
よるプレパラティブクロマトグラフィーを用いて生成物が得られた。生成物含有
フラクションを合わせ、回転バキュームを用いて溶媒を除去した。淡黄色固体生
成物を濾過により集め、２４時間真空オーブン中６０℃で乾燥した。生成物収率
は５８％であり、融点は１３３−１３５℃であった。プロトンＮＭＲ分光法、元
素分析および薄層クロマトグラフィーを含む標準分析技術を用いて、生成物を特
性検定した。
【０１２０】 ２−クロロ−４−アミノ−５−メチルアミノフェニル−（２',４'−ジクロロ
フェニル）−スルフィド ＭｅＯＨ（２５０ml）中２−クロロ−４−ニトロ−５−メチルアミノフェニル
−（２',４'−ジクロロフェニル）−スルフィド（０.２g）および鉄粉末を、基
質、鉄粉末およびＮＨ４Ｃｌについてそれぞれ１：３：５のモル比で、ＮＨ４Ｃ
ｌの水溶液２０mlに加えた。混合物を一夜還流条件下で機械的に攪拌した。回転
バキュームを用いて溶媒を除去した。生成した残留物を小量のクロロホルムに溶
かし、濾過した。溶解残留物をシリカゲル充填小型カラム（７０−２３０メッシ
ュ）に適用後クロロホルム：ヘキサン（１：４）の溶媒系を用いて溶離すること
によるプレパラティブクロマトグラフィーを用いて生成物が得られた。生成物含
有フラクションを合わせ、回転バキュームを用いて溶媒を除去した。褐色固体生
成物を濾過により集め、２４時間真空オーブン中５０℃で乾燥した。生成物収率
は１６％であり、融点は６５−７０℃であった。プロトンＮＭＲ分光法、元素分
析および薄層クロマトグラフィーを含む標準分析技術を用いて、生成物を特性検
定した。
【０１２１】 ２−クロロ−４−アミノ−５−Ｎ−モルホリノフェニル−（２',４'−ジクロ
ロフェニル）−スルフィド ＭｅＯＨ（２５０ml）中２−クロロ−４−ニトロ−５−Ｎ−モルホリノフェニ
ル−（２',４'−ジクロロフェニル）−スルフィド（０.９g）および鉄粉末を、
基質、鉄粉末およびＮＨ４Ｃｌについてそれぞれ１：３：５のモル比で、ＮＨ４ Ｃｌの水溶液２０mlに加えた。混合物を一夜還流条件下で機械的に攪拌した。回
転バキュームを用いて溶媒を除去した。生成した残留物を小量のクロロホルムに
溶かし、濾過した。溶解混合物をシリカゲル充填小型カラム（７０−２３０メッ
シュ）に適用後クロロホルム：ヘキサン（３：２）の溶媒系を用いて溶離するこ
とによるプレパラティブクロマトグラフィーを用いて生成物が得られた。生成物
含有フラクションを合わせ、回転バキュームを用いて溶媒を除去した。オフホワ
イト固体生成物を濾過により集め、２４時間真空オーブン中５０℃で乾燥した。
生成物融点は１５３−１５５℃であった。プロトンＮＭＲ分光法、元素分析およ
び薄層クロマトグラフィーを含む標準分析技術を用いて、生成物を特性検定した
。
【０１２２】 ４−アミノ−２−トリフルオロメチルフェニル−（２',４'−ジクロロフェニ
ル）−スルフィド ＭｅＯＨ（２５０ml）中４−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェニル−（２
',４'−ジクロロフェニル）−スルフィド（０.６g）および鉄粉末を、基質、鉄
粉末およびＮＨ４Ｃｌについてそれぞれ１：３：５のモル比で、ＮＨ４Ｃｌの水
溶液２０mlに加えた。混合物を一夜還流条件下で機械的に攪拌した。回転バキュ
ームを用いて溶媒を除去した。生成した残留物を小量のクロロホルムに溶かし、
濾過した。溶解残留物をシリカゲル充填小型カラム（７０−２３０メッシュ）に
適用後クロロホルム：ヘキサン（１：１）の溶媒系を用いて溶離することによる
プレパラティブクロマトグラフィーを用いて生成物が得られた。生成物含有フラ
クションを合わせ、回転バキュームを用いて溶媒を除去した。生成物を濾過によ
り集め、２４時間真空オーブン中５０℃で乾燥した。生成物は無色油状物である
ため、生成物融点は測定されなかった。プロトンＮＭＲ分光法、元素分析および
薄層クロマトグラフィーを含む標準分析技術を用いて、生成物を特性検定した。
【０１２３】 ４−アミノ−２−フルオロフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル）−スル
フィド ＭｅＯＨ（２５０ml）中４−ニトロ−２−フルオロフェニル−（２',４'−ジ
クロロフェニル）−スルフィドおよび鉄粉末を、基質、鉄粉末およびＮＨ４Ｃｌ
についてそれぞれ１：３：５のモル比で、ＮＨ４Ｃｌの水溶液２０mlに加えた。
混合物を一夜還流条件下で機械的に攪拌した。回転バキュームを用いて溶媒を除
去した。生成した残留物を小量のクロロホルムに溶かし、濾過した。溶解残留物
をシリカゲル充填小型カラム（７０−２３０メッシュ）に適用後クロロホルム：
ヘキサン（１：１）の溶媒系を用いて溶離することによるプレパラティブクロマ
トグラフィーを用いて生成物が得られた。生成物含有フラクションを合わせ、回
転バキュームを用いて溶媒を除去した。淡黄色固体生成物を濾過により集め、２
４時間真空オーブン中３０℃で乾燥した。生成物の収率は５５％であり、融点は
１０１−１０２℃であった。プロトンＮＭＲ分光法、元素分析および薄層クロマ
トグラフィーを含む標準分析技術を用いて、生成物を特性検定した。
【０１２４】 ５−アミノ−３−クロロフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル）−スルフ
ィド ＭｅＯＨ（２５０ml）中３−クロロ−５−ニトロフェニル−（２',４'−ジク
ロロフェニル）−スルフィド（１.０g）および鉄粉末を、基質、鉄粉末およびＮ
Ｈ４Ｃｌについてそれぞれ１：３：５のモル比で、ＮＨ４Ｃｌの水溶液２０mlに
加えた。混合物を一夜還流条件下で機械的に攪拌した。回転バキュームを用いて
溶媒を除去した。生成した残留物を小量のクロロホルムに溶かし、濾過した。溶
解残留物をシリカゲル充填小型カラム（７０−２３０メッシュ）に適用後クロロ
ホルム：ヘキサン（３：２）の溶媒系を用いて溶離することによるプレパラティ
ブクロマトグラフィーを用いて生成物が得られた。生成物含有フラクションを合
わせ、回転バキュームを用いて溶媒を除去した。生成物を濾過により集め、２４
時間真空オーブン中２５℃で乾燥した。生成物の収率は１６％であり、褐色油状
物であるため融点は測定されなかった。プロトンＮＭＲ分光法、元素分析および
薄層クロマトグラフィーを含む標準分析技術を用いて、生成物を特性検定した。
【０１２５】 Ｃ．包括的合成方法Ｃ 下式に包括的合成方法Ｃが描かれている：
【化６】
【０１２６】 包括的合成方法Ｃにより下記化合物が製造された： ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２'−クロロ−４'−ニトロフェニル）−
スルフィド ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２'−ニトロ−４'−クロロフェニル）−
スルフィド ４−アミノ−２−クロロフェニル−６−（５−ニトロキノリノ）−スルフィド
【０１２７】 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２'−クロロ−４'−ニトロフェニル）−
スルフィド ２−クロロ−４−アミノチオフェノール（２.０g）および３,４−ジクロロニ
トロベンゼン（１当量）を、Ｋ２ＣＯ３（２０g）含有アセトン３００mlに加え
た。混合物を６０℃で２４時間還流した。室温に冷却後、混合物を濾過し、回転
バキュームを用いてアセトンを除去した。生成した残留物を小量のクロロホルム
に溶かし、濾過した。次いで、回転バキュームを用いてクロロホルムを除去した
。生成した残留物をＭｅＯＨで磨砕することにより、生成物を沈澱させた。沈澱
物を濾過により集め、黄色固体生成物を２４時間真空オーブン中８０℃で乾燥し
た。生成物の収率は５９％であり、融点は１３５−１３６℃であった。プロトン
ＮＭＲ分光法、元素分析および薄層クロマトグラフィーを含む標準的分析技術を
用いて、生成物を特性検定した。
【０１２８】 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２'−ニトロ−４'−クロロフェニル）−
スルフィド ２−クロロ−４−アミノチオフェノール（２.０g）および２,５−ジクロロニ
トロベンゼン（１当量）を、Ｋ２ＣＯ３（２０g）含有アセトン３００mlに加え
た。混合物を６０℃で２４時間還流した。室温に冷却後、混合物を濾過し、回転
バキュームを用いてアセトンを除去した。生成した残留物を小量のＣＨ２Ｃｌ２ に溶かし、濾過した。次いで、回転バキュームを用いてＣＨ２Ｃｌ２を除去した
。生成した残留物をＭｅＯＨで磨砕することにより、生成物を沈澱させた。沈澱
物を濾過により集め、黄色固体生成物を２４時間真空オーブン中６０℃で乾燥し
た。生成物の収率は５７％であり、融点は１９１−１９３℃であった。プロトン
ＮＭＲ分光法、元素分析および薄層クロマトグラフィーを含む標準的分析技術を
用いて、生成物を特性検定した。
【０１２９】 ４−アミノ−２−クロロフェニル−６−（５−ニトロキノリノ）−スルフィド ２−クロロ−４−アミノチオフェノール（０.４７４g）および６−クロロ−５
−ニトロキノリン（１当量）を、Ｋ２ＣＯ３（２０g）含有アセトン２５０mlに
加えた。混合物を６０℃で２４時間還流した。室温に冷却後、混合物を濾過し、
回転バキュームを用いてアセトンを除去した。生成した残留物を小量のクロロホ
ルムに溶かし、濾過した。次いで、回転バキュームを用いてクロロホルムを除去
した。生成した残留物をＭｅＯＨで磨砕することにより、生成物を沈澱させた。
溶解残留物をシリカゲル充填小型カラム（７０−２３０メッシュ）に適用後クロ
ロホルム：ヘキサン（３：２）の溶媒系を用いて溶離することによるプレパラテ
ィブクロマトグラフィーを用いて生成物が得られた。生成物含有フラクションを
合わせ、回転バキュームを用いて溶媒を除去した。黄色固体生成物を濾過により
集め、２４時間真空オーブン中５０℃で乾燥した。生成物の収率は６２％であり
、融点は１２９−１３１℃であった。プロトンＮＭＲ分光法、元素分析および薄
層クロマトグラフィーを含む標準的分析技術を用いて、生成物を特性検定した。
【０１３０】 Ｄ．具体的合成手順 下記化合物に関して方法が提供される： １−アセトアミド−３−クロロ−４−（２,３−ジクロロフェニルスルファニ
ル）−ベンゼン ３−ヒドロキシ−４−（２,３−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニル
アミン塩酸塩 ６−クロロ−５−（２,４−ジクロロフェニルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾール
【０１３１】 １−アセトアミド−３−クロロ−４−（２,３−ジクロロフェニルスルファニ
ル）−ベンゼン ０.１６５g（２.１当量、１.３５ミリモル）の４−ジメチルアミノピリジン（
４−ＤＭＡＰ）を、窒素雰囲気下乾燥フラスコ中に入れ、５mlの無水テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）に溶かした。２mlの無水酢酸、次いで０.２２０g（１当量、
０.６４３ミリモル）の３−クロロ−４−（２,３−ジクロロフェニルスルファニ
ル）−フェニルアミン塩酸塩を加えた。これを１８時間攪拌した。次いで、混合
物を７５mlのエーテルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３×５０ml）、０.３Ｎ Ｈ
Ｃｌ（３×３０ml）および飽和ＮａＣｌ（２×３０ml）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４ で乾燥し、濾過し、溶媒を回転蒸発装置で除去した。フラッシュクロマトグラフ
ィー（１.９×２７cm、ＥｔＡｃ／ヘプタン（１：１））により、０.１３５g（
収率６１％）の白色固体が得られた、mp１６７−１６９℃、Ｒｆ０.２５（Ｅｔ
Ａｃ／ヘプタン１：１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２.０７（ｓ,３Ｈ）
、６.５９（ｄのｄ,Ｊ１＝１.３,Ｊ２＝７.９,１Ｈ）、７.２４（ｔ,Ｊ＝８.１,
１Ｈ）、７.４６（ｄのｄ,Ｊ１＝１.４,Ｊ２＝８.１,１Ｈ）、７.５５（ｍ,２Ｈ
）、８.０４（ｄ,Ｊ＝１.９,１Ｈ）、１０.３５（ｓ,１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／
ｚ３４５（Ｍ＋,８２）。元素分析。Ｃ１４Ｈ１０Ｃｌ３ＮＯＳに関する計算値
：Ｃ，４８.５１；Ｈ，２.９１；Ｎ,４.０４。実測値：Ｃ，４８.２９；Ｈ,２.
８８；Ｎ，３.９２。
【０１３２】 ３−ヒドロキシ−４−（２,３−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニル
アミン塩酸塩 ０.１９g（０.６７ミリモル）の３−メトキシ−４−（２,３−ジクロロフェニ
ルスルファニル）フェニルアミンを、窒素雰囲気下乾燥フラスコ中に入れ、１０
mlの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、−７８°に冷却した。０.３２ml（５当量、３.
３ミリモル）の三フッ化ホウ素を攪拌しながら滴下した。冷浴を除去し、これを
２０時間反応させた。溶液を再び−７８°に冷却し、次いで１０mlのＭｅＯＨを
滴下した。これを室温に放暖し、１時間攪拌した。溶媒を回転蒸発装置で除去し
、生成した油状物を１０mlのＭｅＯＨ中に２回取り、再び除去した。この物質を
再び１０mlのＭｅＯＨ中に取り、次いで１００mlのＥｔＡｃにより希釈した。形
成された白色沈澱物を濾過により除去し、次いで、濾液を飽和ＮａＣｌ（３×５
０ml）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を回転蒸発装置により除
去した。生成した油状物をフラッシュクロマトグラフィー（２.９×２８cm、Ｅ
ｔＡｃ／ヘプタン（１：３））により精製し、次いで２５mlのエーテルに溶かし
、５mlのエーテル中１Ｎ ＨＣｌを加えると、ＨＣｌ塩として沈澱した。これを
濾過により集め、エーテルで洗浄し、乾燥する（９０℃、３時間、０.３mmHg）
ことにより、０.１７g（収率８０％）のオフホワイト固体が得られた、mp２２２
℃（分解）、Ｒｆ０.４９（ＥｔＡｃ／ヘプタン１：１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）６.５６−６.６１（ｍ,２Ｈ）、６.７９（ｄ,Ｊ＝１.９,１Ｈ）、６.
９０（ｂｒ ハンプ）、７.１９（ｔ,Ｊ＝８.１,１Ｈ）、７.２７（ｄ,Ｊ＝８.２
,１Ｈ）、７.３８（ｄのｄ,Ｊ１＝１.４,Ｊ２＝８.１,１Ｈ）、１０.３７（ｂｒ
ｓ,１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２８５Ｍ＋［１００］。元素分析。Ｃ１２Ｈ９ Ｃｌ２ＮＯＳ・ＨＣｌに関する計算値：Ｃ，４４.６７；Ｈ，３.１２；Ｎ,４.３
４。実測値：Ｃ，４４.５３；Ｈ,２.９１；Ｎ，４.１７。
【０１３３】 ６−クロロ−５−（２,４−ジクロロフェニルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾール 一般的手順により４−クロロ−２−ニトロ−５−（２,４−ジクロロフェニル
スルファニル）−フェニルアミンを製造したが、ただし、それをフラッシュクロ
マトグラフィーにより遊離アミンとして精製した。１.３７g（３.９３ミリモル
）の遊離アミンを１０mlのＤＭＦおよび１０mlのＥｔＯＨに加えた。４.４３g（
５当量、１９.７ミリモル）の塩化錫２水和物、次いで１０mlの濃ＨＣｌを加え
た。これを２０時間６０℃に加熱した。反応物を周囲温度に放冷し、次いで３０
mlの水により希釈し、３０mlの５Ｎ ＮａＯＨを加えることによりｐＨ１２にし
た。この混合物を１５０mlのエーテルで２回抽出した。有機物質を合わせ、１０
０mlの飽和ＮａＨＣＯ３および２×１００mlの飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥し、濾過した。次いで、４０mlのヘプタンを加え、これを回転蒸発装
置で濃縮し、減圧乾燥（１００℃、２時間、０.３mmHg）すると、１.０６g（８
２％）の分析的に純粋な白色固体が得られた、ｍｐ２０６−２０８℃、Ｒｆ０.
５１（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）ｗ／１％ＴＥＡ）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）６.６３（ｄ,Ｊ＝８.６,１Ｈ）、７.２８（ｄのｄ,Ｊ１＝２.２,
Ｊ２＝８.７,１Ｈ）、７.６９（ｄ,Ｊ＝２.２,１Ｈ）、７.８６（ｂｒ ｓ,１Ｈ
）、７.９３（ｓ,１Ｈ）、８.３８（ｓ,１Ｈ）、１２.８０（ｓ,１Ｈ）。ＭＳ（
ＥＩ）ｍ／ｚ３２８（Ｍ＋,９７）。元素分析。Ｃ１３Ｈ７Ｃｌ３Ｎ２Ｓに関す
る計算値：Ｃ，４７.３７；Ｈ，２.１４；Ｎ,８.５０。実測値：Ｃ，４７.４０
；Ｈ,２.０４；Ｎ，８.３２。
【０１３４】 Ｅ．具体的合成プロトコル 下記方法により、下記化合物が製造された。 ４−メチルアミノ−２,２',４'−トリクロロジフェニルスルフィド ４−アミノ−２−クロロフェニル−（４'−アセトアミド−２'−クロロフェニ
ル）−スルフィド ４−アミノ−２−クロロフェニル−（４'−ジメチルアミノ−２'−クロロフェ
ニル）−スルフィド ４−アミノメチル−２−クロロフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル）−
スルフィド
【０１３５】 ４−メチルアミノ−２,２',４'−トリクロロジフェニルスルフィド ４−アミノ−２,２',４'−トリクロロジフェニル−スルフィド（０.３０５g、
１.０ミリモル）を１５mlの蟻酸に加えた。混合物を８時間攪拌した後、０.２３
mlの３７％ホルムアルデヒドを加え、混合物を８時間還流した。次いで、回転蒸
発装置を用いて溶媒を除去した。次いで、生成した残留物を、シリカゲル含有小
型カラム（７０−２３０メッシュ）に適用した。次いで、クロロホルムを用いて
生成物をカラムから溶離した。回転蒸発装置を用いて溶媒を溶離液から除去し、
淡黄色固体生成物を集めた。生成物収率は４４％であり、融点は２１１℃であっ
た。プロトンＮＭＲ分光法、元素分析および薄層クロマトグラフィーを含む標準
分析技術を用いて、生成物を特性検定した。
【０１３６】 ４−ニトロ−２−クロロフェニル−（４'−アセトアミド−２'−クロロフェニ
ル）−スルフィド ４−アミノ−２,２'−ジクロロ−４'−ニトロジフェニルスルフィド（１.０g
、３.１７ミリモル）を、痕跡量のｐ−トルエンスルホン酸を含む１５mlの無水
酢酸中で温めた。混合物を１時間放置した後、回転蒸発装置を用いて溶媒を除去
した。残留物をＥｔＡｃに溶かし、シリカゲルの小型カラム（７０−２３０メッ
シュ）に注いだ。濾液を集め、濃縮乾固し、アセトニトリルから再結晶化すると
、黄色固体生成物が得られた。生成物収率は９７％であり、融点は１６３−１６
５℃であった。プロトンＮＭＲ分光法、元素分析および薄層クロマトグラフィー
を含む標準分析技術を用いて、生成物を特性検定した。
【０１３７】 ４−ニトロ−２−クロロフェニル−（４'−ジメチルアミノ−２'−クロロフェ
ニル）−スルフィド ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２'−クロロ−４'−ニトロフェニル）−
スルフィド（１.０g、３.１７ミリモル）を、０℃で２５０mlのＴＨＦ中６０％
水素化ナトリウム（１.４３g）の懸濁液に加えた。次いで、ヨードメタン（０.
２ml、２０mlのＴＨＦ中）を加え、混合物を室温で４８時間攪拌した。次いで、
混合物をアナリテクのシリカゲルプレートに適用した。各プレートは厚さ１００
０ミクロンのシリカを有していた。２種の反応産物、すなわち４−ニトロ−２−
クロロフェニル−（４'−メチルアミノ−２'−クロロフェニル）−スルフィドお
よび４−ニトロ−２−クロロフェニル−（４'−ジメチルアミノ−２'−クロロフ
ェニル）−スルフィドを、ＣＨＣｌ３およびヘキサンの１:１混合物を用いて溶
離した。緩慢に溶離するバンドは前者に相当し、速く溶離するバンドは後者に相
当する。バンドを集めた後、化合物をＣＨＣｌ３に溶かした。回転蒸発装置を用
いて溶媒を除去すると、黄色固体生成物が得られた。所望の生成物の収率は３６
％であり、融点は１３８−１３９℃であった。プロトンＮＭＲ分光法、元素分析
および薄層クロマトグラフィーを含む標準分析技術を用いて、生成物を特性検定
した。
【０１３８】 ４−アミノメチル−２−クロロフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル）−
スルフィド ２−クロロ−４−シアノフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル）−スルフ
ィド（１.０g、３.１８ミリモル）を０℃で窒素下２００mlのＴＨＦに加えた。
次いで、水素化アルミニウムリチウム（０.２４g）を分割して溶液に加えた。次
いで、混合物を０℃で２時間放置した後、１mlの２０％ＮａＯＨ、次いで１mlの
ｄＨ２Ｏを混合物に加えた。次いで、溶液を濾過し、回転蒸発装置を用いて溶媒
を除去した。次いで、生成した残留物をシリカゲル含有小型カラム（７０−２３
０メッシュ）に適用した。カラムをクロロホルムおよびヘキサンの１:１混合物
で洗浄した後、回転蒸発装置を用いて生成物を溶離すると、生成物は無色油状物
として得られた。生成物収率は４０％であり、融点は測定されなかった。プロト
ンＮＭＲ分光法、元素分析および薄層クロマトグラフィーを含む標準分析技術を
用いて、生成物を特性検定した。
【０１３９】 Ｆ.他の化合物 包括的合成方法に従い合成された他の化合物には次のものがある。 表II ４−ニトロ−２−クロロフェニル−（２',４'−ジメチルフェニル）−スルフィ
ド、 ４−ニトロ−２−クロロフェニル−（２'−メチル−４'−クロロフェニル）−ス
ルフィド、 ４−ニトロ−２−クロロフェニル−（２',４'−ジフルオロフェニル）−スルフ
ィド、 ４−ニトロ−２−クロロフェニル−（２',４',６'−トリクロロフェニル）−ス
ルフィド、 ４−ニトロ−２−クロロフェニル−（３',４'−ジクロロフェニル）−スルフィ
ド、 ４−ニトロ−２−クロロフェニル−２−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル
ピリジル）−スルフィド、 ２−クロロ−４−ニトロフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル）−スルフィ
ド、 ４−ニトロ−２−クロロフェニル−（４'−アセトアミド−２'−クロロフェニル
）−スルフィド、 ４−ニトロ−２−クロロフェニル−（４'−ジメチルアミノ−２'−クロロフェニ
ル）−スルフィド、 ２−クロロ−４−ニトロ−５−メチルアミノフェニル−（２',４'−ジクロロフ
ェニル）−スルフィド、 ２−クロロ−４−ニトロ−５−モルホリノフェニル−（２',４'−ジクロロフェ
ニル）−スルフィド、 ４−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル
）−スルフィド、 ４−ニトロ−２−フルオロフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル）−スルフ
ィド、 ３−クロロ−５−ニトロフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル）−スルフィ
ド、 ４−ニトロ−２−クロロフェニル−（１−ナフチル）−スルフィド、 ４−ニトロ−２−メチルフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル）−スルフィ
ド、 ４−ニトロ−２−ブロモフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル）−スルフィ
ド、 ４−ニトロ−２,５−ジクロロフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル）−スル
フィド、 ４−ニトロ−２,６−ジクロロフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル）−スル
フィド、 ４−ニトロ−２−クロロ−５−フルオロフェニル−（２',４'−ジクロロフェニ
ル）−スルフィド、 ４−ニトロ−２,３−ジクロロフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル）−スル
フィド、 ４−ニトロ−２−クロロフェニル−（４'−クロロ−２'−アミノフェニル）−ス
ルフィド、 ４−ニトロ−５−アセトアミド−２−クロロフェニル−（２',４'−ジクロロフ
ェニル）−スルフィド、 ４−ニトロ−２−クロロフェニル−（４'−メチルアミノ−２'−クロロフェニル
）−スルフィド、 ４−ニトロ−２−クロロフェニル−（４'−ベンジルアミノ−２'−クロロフェニ
ル）−スルフィド、 ４−ニトロ−２−クロロフェニル−（４'−ジベンジルアミノ−２'−クロロフェ
ニル）−スルフィド、 ４−ニトロ−５−フェニルスルホ−２−クロロフェニル−（２',４'−ジクロロ
フェニル）−スルフィド、 ３−ニトロ−５−クロロフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル）−スルフィ
ド
【０１４０】 実施例４ 細胞に基く検定法の結果 本発明化合物は、試験されているＩＣＡＭ−１およびＩＣＡＭ−３へのＬＦＡ
−１結合阻害についてマイクロモルＩＣ５０値が与えられている下記表IIIに示
された通り、上記の細胞に基く検定法において活性を呈した。対の値（Ｘ／Ｙ）
はＩＬ−８の非存在および存在下における阻害を示す。複数対の値（Ｗ／Ｘ；Ｙ
／Ｚ）は、反復実験を示す。ダッシュ（‐‐／Ｘ）は実験が遂行されなかったこ
とを示す。「ＮＴ」は化合物が特定検定法において試験されなかったことを示す
。
【０１４１】 実施態様によって本発明を説明したが、当業界の専門家には変形および修正が
行われることは理解されるはずである。従って、添付された請求の範囲に記載さ
れている内容のみが本発明を限定するものである。
【０１４２】
【表１】 表３の続き
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/428 Ａ６１Ｋ 31/428 ４Ｃ０８６ 31/44 31/44 ４Ｈ００６ 31/47 31/47 31/5375 31/5375 Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 35/04 35/04 37/06 37/06 Ｃ０７Ｃ 323/09 Ｃ０７Ｃ 323/09 323/37 323/37 Ｃ０７Ｄ 207/325 Ｃ０７Ｄ 207/325 207/416 207/416 213/64 213/64 213/70 213/70 215/36 215/36 233/06 233/06 277/74 277/74 295/08 295/08 Ｚ 295/12 295/12 Ｚ 307/88 307/88 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マーク・オーム アメリカ合衆国98103ワシントン州シアト ル、ナンバー203、フランシス・アベニュ ー4235番 (72)発明者 ドナルド・イー・ストーントン アメリカ合衆国98033ワシントン州カーク ランド、ノース・イースト、ワンハンドレ ッドサーティーンス・アベニュー6502番 (72)発明者 ジャネット・アドルフソン アメリカ合衆国98043ワシントン州ムーン レイク・テラス、シックスティサード・ウ エスト23210番 Ｆターム(参考） 4C031 HA04 4C033 AE09 AE17 AE18 AE20 4C037 RA01 4C055 AA01 BA02 BA47 BB14 BB17 CA03 CA13 CA39 CA51 CB14 DA01 4C069 AC05 AC07 AC32 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BA05 BC08 BC17 BC28 BC39 BC73 BC84 MA01 MA04 NA14 ZB08 ZB11 ZB26 4H006 AA01 AB20 TA04 TB14

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ３−クロロ−４−（２−クロロフェニルスルファニル）−フ
    ェニルアミン塩酸塩、 ３−クロロ−４−（２−ナフチルスルファニル）−フェニルアミン塩酸塩、 ３−クロロ−４−（２,３−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニルアミン
    塩酸塩、 ３−クロロ−４−（２,４,５−トリクロロフェニルスルファニル）−フェニルア
    ミン塩酸塩、 ３−クロロ−４−（２,４−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニルアミン
    塩酸塩、 ３−メトキシ−４−（２,３−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニルアミ
    ン、 ５−アミノ−２−（２,３−ジクロロフェニルスルファニル）−アセトフェノン
    塩酸塩、 ４−（２,３−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニルアミン、 ３−クロロ−４−（１−ナフチルスルファニル）−フェニルアミン塩酸塩、 ３−メチル−４−（２,４−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニルアミン
    塩酸塩、 １−アセトアミド−３−クロロ−４−（２,３−ジクロロフェニルスルファニル
    ）−ベンゼン、 ４−メチルアミノ−２,２',４'−トリクロロジフェニルスルフィド、 ３−ブロモ−４−（２,４−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニルアミン
    塩酸塩、 ３−ヒドロキシ−４−（２,３−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニルア
    ミン塩酸塩、 ６−クロロ−５−（２,４−ジクロロフェニルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイ
    ミダゾール、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２',４'−ジメチルフェニル）−スルフィ
    ド塩酸塩、 ２,５−ジクロロ−４−（２,４−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニルア
    ミン塩酸塩、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２'−メチル−４'−クロロフェニル）−ス
    ルフィド、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２',４'−ジフルオロフェニル）−スルフ
    ィド塩酸塩、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２',４',６'−トリクロロフェニル）−ス
    ルフィド、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２'−アミノ−４'−クロロフェニル）−ス
    ルフィド、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２'−クロロ−４'−ニトロフェニル）−ス
    ルフィド、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２'−ニトロ−４'−クロロフェニル）−ス
    ルフィド、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（３',４−ジクロロフェニル）−スルフィド
    、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−２−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル
    ピリジル）−スルフィド、 ビス−（４,４'−ジアミノ−２,２'−ジクロロフェニル）−スルフィド、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル）−スルフィ
    ド、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（４'−アセトアミド−２'−クロロフェニル
    ）−スルフィド、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−６−（５−ニトロキノリノ）−スルフィド、
    ４−アミノ−２−クロロフェニル−（４'−ジメチルアミノ−２'−クロロフェニ
    ル）−スルフィド、 ２−クロロ−４−アミノ−５−メチルアミノフェニル−（２',４'−ジクロロフ
    ェニル）−スルフィド、 ２−クロロ−４−アミノ−５−モルホリノフェニル−（２',４'−ジクロロフェ
    ニル）−スルフィド、 ４−アミノ−２−トリフルオロメチルフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル
    ）−スルフィド、 ４−アミノメチル−２−クロロフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル）−ス
    ルフィド、 ４,５−ジクロロ−２−（２,４−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニルア
    ミン、 ３,５−ジクロロ−４−（２,４−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニルア
    ミン、 ２,３−ジクロロ−４−（２,４−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニルア
    ミン、 ４−アミノ−２−フルオロフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル）−スルフ
    ィド、 ５−アミノ−３−クロロフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル）−スルフィ
    ド、 ４−ニトロ−２−クロロフェニル−（２',４'−ジメチルフェニル）−スルフィ
    ド、 ４−ニトロ−２−クロロフェニル−（２'−メチル−４'−クロロフェニル）−ス
    ルフィド、 ４−ニトロ−２−クロロフェニル−（２',４'−ジフルオロフェニル）−スルフ
    ィド、 ４−ニトロ−２−クロロフェニル−（２',４',６'−トリクロロフェニル）−ス
    ルフィド、 ４−ニトロ−２−クロロフェニル−（３',４'−ジクロロフェニル）−スルフィ
    ド、 ４−ニトロ−２−クロロフェニル−２−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル
    ピリジル）−スルフィド、 ２−クロロ−４−ニトロフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル）−スルフィ
    ド、 ４−ニトロ−２−クロロフェニル−（４'−アセトアミド−２'−クロロフェニル
    ）−スルフィド、 ４−ニトロ−２−クロロフェニル−（４'−ジメチルアミノ−２'−クロロフェニ
    ル）−スルフィド、 ２−クロロ−４−ニトロ−５−メチルアミノフェニル−（２',４'−ジクロロフ
    ェニル）−スルフィド、 ２−クロロ−４−ニトロ−５−モルホリノフェニル−（２',４'−ジクロロフェ
    ニル）−スルフィド、 ４−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル
    ）−スルフィド、 ４−ニトロ−２−フルオロフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル）−スルフ
    ィド、 ３−クロロ−５−ニトロフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル）−スルフィ
    ド、 ４−ニトロ−２−クロロフェニル−（１−ナフチル）−スルフィド、 ４−ニトロ−２−メチルフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル）−スルフィ
    ド、 ４−ニトロ−２−ブロモフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル）−スルフィ
    ド、 ４−ニトロ−２,５−ジクロロフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル）−スル
    フィド、 ４−ニトロ−２,６−ジクロロフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル）−スル
    フィド、 ４−ニトロ−２−クロロ−５−フルオロフェニル−（２',４'−ジメチルフェニ
    ル）−スルフィド、 ４−ニトロ−２,３−ジクロロフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル）−スル
    フィド、 ４−ニトロ−２−クロロフェニル−（４'−クロロ−２'−アミノフェニル）−ス
    ルフィド、 ４−ニトロ−５−アセトアミド−２−クロロフェニル−（２',４'−ジクロロフ
    ェニル）−スルフィド、 ４−ニトロ−２−クロロフェニル−（４'−メチルアミノ−２'−クロロフェニル
    ）−スルフィド、 ４−ニトロ−２−クロロフェニル−（４'−ベンジルアミノ−２'−クロロフェニ
    ル）−スルフィド、 ４−ニトロ−２−クロロフェニル−（４'−ジベンジルアミノ−２'−クロロフェ
    ニル）−スルフィド、 ４−ニトロ−５−フェニルスルホ−２−クロロフェニル−（２',４'−ジクロロ
    フェニル）−スルフィド、 ３−ニトロ−５−クロロフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル）−スルフィ
    ド から成る群から選択された化合物。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の化合物および医薬的に許容し得る担体を含む
    医薬組成物。
  3. 【請求項３】 ３−クロロ−４−（１−クロロ−ナフタレン−２−イルスル
    ファニル）−フェニルアミン、 １−（３−ニトロ−４−フェニルスルファニル−フェニル）エタノン、 １−（３−ニトロ−４−フェニルスルファニル−フェニル）エタノンオキシム、
    ５−トリフルオロメチル−２−フェニルスルファニル−ベンゾニトリル、 １−（３,５−ジクロロフェニル）−３−フェニルスルファニル−ピロリジン−
    ２,５−ジオン、 ビス−２,４,６−トリニトロフェニル−スルフィド、 ２−メチル−１−（２−ｏ−トリルスルファニル−フェニル）−１Ｈ−ピロール
    、 ３−［２−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニルスルファニル）−フェニルアミ
    ノ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン、 ４−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−３−クロロ−フェニルアミ
    ン、 ２−ニトロ−４−クロロフェニル−（２'アミノフェニル）−スルフィド、 ６−アミノ−２−クロロフェニル−（４'−メチルフェニル）−スルフィド、 ４−ニトロフェニル−（２'−クロロフェニル）−スルフィド、 ２,４−ジニトロフェニル−（４'−クロロフェニル）−スルフィド、 ４−アミノフェニル−（２'−クロロフェニル）−スルフィド、 ２,４−ジアミノフェニル−（４'−イソプロピルフェニル）−スルフィド、 ４−ニトロ−２−クロロフェニル−（２',３'−ジクロロフェニル）−スルフィ
    ド、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−２−（５−ニトロ−３−ブロモ）−ピリジン
    スルフィド、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２'−ニトロ−４'−クロロフェニル）−ス
    ルフィド から成る群から選択された化合物を含む医薬組成物。
  4. 【請求項４】 ＬＦＡ−１が、ＬＦＡ−１への結合についてＩＣＡＭ−１ま
    たはＩＣＡＭ−３と競争するその天然リガンドに結合するのを阻害するのに充分
    な量の請求項２または３記載の医薬組成物を哺乳類に投与する段階を含む、炎症
    性疾患の処置方法。
  5. 【請求項５】 ＬＦＡ−１をジアリールスルフィドと接触させる段階を含む
    、ＬＦＡ−１と結合するＩＣＡＭにＬＦＡ−１が結合するのを阻害する方法。
  6. 【請求項６】 ジアリールスルフィドが置換されている、請求項５記載の方
    法。
  7. 【請求項７】 ジアリールスルフィドが、一般構造式（Ｉ） 【化１】 ［式中、ＡおよびＢは、独立して、限定はされないがフェニル、チエニル、フリ
    ル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピロリ
    ルおよびピリダジニルを含む５−および６−員芳香族環から成る群から選択され
    たアリール基であり、 Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、−Ｒａ（式中、Ｒａは、水素また
    は１〜６個の飽和直鎖または分枝状鎖炭素原子を含むアルキル基（Ｃ１−６アル
    キル）である）、−Ｏ−Ｒａ、ハロ（ただし、ハロは、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ
    である）、−ＮＲｂＲｃ（ただし、ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６ アルキルまたは−ＣＨ２−アリールである）、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−
    ＣＮ、ペルフルオロＲａ、例えばトリフルオロメチル、−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
    −（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂＲｃ（式中、ｎは１〜６の整数である）、所望により置
    換されていてもよい、Ｏ、ＮまたはＳの１個またはそれ以上を含む脂肪族または
    芳香族の５または６員複素環、例えばモルホリノ、および−Ｓ−アリール（ただ
    し、アリールは、５−または６−員芳香族環であり、所望により置換されていて
    もよい）から成る群から選択され、 並びにＲ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、−Ｒａ、−Ｏ−Ｒａ、ハロ、
    −ＮＲｂＲｃ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＮ、ペルフルオロＲａ、−Ｎ
    −Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂＲｃ、および所望により置換されて
    いてもよい、Ｏ、ＮまたはＳの１個またはそれ以上を含む脂肪族または芳香族の
    ５または６員複素環、−Ｓ−アリールから成る群から選択されるか、またはＲ４ およびＲ５は一緒になって、所望により環にＯ、ＮまたはＳの１個またはそれ以
    上を含んでいてもよく、所望により置換されていてもよい５−または６−員芳香
    族環を形成する］ で示される化合物である、請求項５記載の方法。
  8. 【請求項８】 ジアリールスルフィドが、 ３−クロロ−４−（２−クロロフェニルスルファニル）−フェニルアミン塩酸塩
    、 ４−ニトロ−２−クロロフェニル−（２',３'−ジクロロフェニル）−スルフィ
    ド、 ３−クロロ−４−（２−ナフチルスルファニル）−フェニルアミン塩酸塩、 ３−クロロ−４−（２,３−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニルアミン
    塩酸塩、 ３−クロロ−４−（２,４,５−トリクロロフェニルスルファニル）−フェニルア
    ミン塩酸塩、 ３−クロロ−４−（２,４−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニルアミン
    塩酸塩、 ４−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−３−クロロ−フェニルアミ
    ン、 ３−クロロ−４−（１−クロロ−ナフタレン−２−イルスルファニル）−フェニ
    ルアミン、 ３−メトキシ−４−（２,３−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニルアミ
    ン、 ５−アミノ−２−（２,３−ジクロロフェニルスルファニル）−アセトフェノン
    塩酸塩、 ４−（２,３−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニルアミン、 ３−クロロ−４−（１−ナフチルスルファニル）−フェニルアミン塩酸塩、 ３−メチル−４−（２,４−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニルアミン
    塩酸塩、 １−アセトアミド−３−クロロ−４−（２,３−ジクロロフェニルスルファニル
    ）−ベンゼン、 ４−メチルアミノ−２,２',４'−トリクロロジフェニルスルフィド、 ３−ブロモ−４−（２,４−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニルアミン
    塩酸塩、 ３−ヒドロキシ−４−（２,３−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニルア
    ミン塩酸塩、 ６−クロロ−５−（２,４−ジクロロフェニルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイ
    ミダゾール、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２',４'−ジメチルフェニル）−スルフィ
    ド塩酸塩、 ２,５−ジクロロ−４−（２,４−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニルア
    ミン塩酸塩、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２'−メチル−４'−クロロフェニル）−ス
    ルフィド、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２',４'−ジフルオロフェニル）−スルフ
    ィド塩酸塩、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２',４',６'−トリクロロフェニル）−ス
    ルフィド、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２'−アミノ−４'−クロロフェニル）−ス
    ルフィド、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２'−クロロ−４'−ニトロフェニル）−ス
    ルフィド、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２'−ニトロ−４'−クロロフェニル）−ス
    ルフィド、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（３',４'−ジクロロフェニル）−スルフィ
    ド、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−２−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル
    ピリジル）−スルフィド、 ビス−（４,４'−ジアミノ−２,２'−ジクロロフェニル）−スルフィド、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル）−スルフィ
    ド、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（４'−アセトアミド−２'−クロロフェニル
    ）−スルフィド、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−６−（５−ニトロキノリノ）−スルフィド、
    ４−アミノ−２−クロロフェニル−（４'−ジメチルアミノ−２'−クロロフェニ
    ル）−スルフィド、 ２−クロロ−４−アミノ−５−メチルアミノフェニル−（２',４'−ジクロロフ
    ェニル）−スルフィド、 ２−クロロ−４−アミノ−５−Ｎ−モルホリノフェニル−（２',４'−ジクロロ
    フェニル）−スルフィド、 ４−アミノ−２−トリフルオロメチルフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル
    ）−スルフィド、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−２−（５−ニトロ−３−ブロモ）−ピリジン
    スルフィド、 ４−アミノメチル−２−クロロフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル）−ス
    ルフィド、 ４,５−ジクロロ−２−（２,４−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニルア
    ミン、 ３,５−ジクロロ−４−（２,４−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニルア
    ミン、 ２,３−ジクロロ−４−（２,４−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニルア
    ミン、 ４−アミノ−２−フルオロフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル）−スルフ
    ィド、 ５−アミノ−３−クロロフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル）−スルフィ
    ド、 ３−クロロ−４−（１−クロロ−ナフタレン−２−イルスルファニル）−フェニ
    ルアミン、 １−（３−ニトロ−４−フェニルスルファニル−フェニル）−エタノン、 １−（３−ニトロ−４−フェニルスルファニル−フェニル）−エタノンオキシム
    、 ５−トリフルオロメチル−２−フェニルスルファニル−ベンゾニトリル、 １−（３,５−ジクロロフェニル）−３−フェニルスルファニル−ピロリジン−
    ２,５−ジオン、 ビス−２,４,６−トリニトロフェニル−スルフィド、 ２−メチル−１−（２−ｏ−トリルスルファニル−フェニル）−１Ｈ−ピロール
    、 ３−［２−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニルスルファニル）−フェニルアミ
    ノ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン、 ４−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−３−クロロ−フェニルアミ
    ン、 ２−ニトロ−４−クロロフェニル−（２'アミノフェニル）−スルフィド、 ６−アミノ−２−クロロフェニル−（４'−メチルフェニル）−スルフィド、 ４−ニトロフェニル−（２'−クロロフェニル）−スルフィド、 ２,４−ジニトロフェニル−（４'−クロロフェニル）−スルフィド、 ４−アミノフェニル−（２'−クロロフェニル）−スルフィド、 ２,４−ジアミノフェニル−（４'−イソプロピルフェニル）−スルフィド、 ４−ニトロ−２−クロロフェニル−（２',３'−ジクロロフェニル）−スルフィ
    ド、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−２−（５−ニトロ−３−ブロモ）−ピリジン
    −スルフィド から成る群から選択される、請求項７記載の方法。
  9. 【請求項９】 ＬＦＡ−１が、ＬＦＡ−１への結合に関してＩＣＡＭ−１ま
    たはＩＣＡＭ−３と競争するその天然リガンドへ結合することから生じる炎症性
    疾患の処置方法であって、処置を必要とする哺乳類に、ＬＦＡ−１への結合に関
    して３−クロロ−４−（１−クロロ−ナフタレン−２−イルスルファニル）−フ
    ェニルアミンと競争する化合物を、ＬＦＡ−１への天然リガンドの結合を阻害す
    るのに充分な量で投与することを含む方法。
  10. 【請求項１０】 化合物がジアリールスルフィドである、請求項９記載の方
    法。
  11. 【請求項１１】 ジアリールスルフィドが置換されている、請求項１０記載
    の方法。
  12. 【請求項１２】 ジアリールスルフィドが、一般構造式（Ｉ） 【化２】 ［式中、ＡおよびＢは、独立して、限定はされないがフェニル、チエニル、フリ
    ル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピロリ
    ルおよびピリダジニルを含む５−および６−員芳香族環から成る群から選択され
    たアリール基であり、 Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、−Ｒａ（式中、Ｒａは、水素また
    は１〜６個の飽和直鎖または分枝状鎖炭素原子を含むアルキル基（Ｃ１−６アル
    キル）である）、−Ｏ−Ｒａ、ハロ（ただし、ハロは、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ
    である）、−ＮＲｂＲｃ（ただし、ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６ アルキルまたは−ＣＨ２−アリールである）、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−
    ＣＮ、ペルフルオロＲａ、例えばトリフルオロメチル、−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
    −（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂＲｃ（式中、ｎは１〜６の整数である）、所望により置
    換されていてもよい、Ｏ、ＮまたはＳの１個またはそれ以上を含む脂肪族または
    芳香族の５または６員複素環、例えばモルホリノ、および−Ｓ−アリール（ただ
    し、アリールは、５−または６−員芳香族環であり、所望により置換されていて
    もよい）から成る群から選択され、 並びにＲ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、−Ｒａ、−Ｏ−Ｒａ、ハロ、
    −ＮＲｂＲｃ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＮ、ペルフルオロＲａ、−Ｎ
    −Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂＲｃ、および所望により置換されて
    いてもよい、Ｏ、ＮまたはＳの１個またはそれ以上を含む脂肪族または芳香族の
    ５または６員複素環、−Ｓ−アリールから成る群から選択されるか、またはＲ４ およびＲ５は一緒になって、所望により環にＯ、ＮまたはＳの１個またはそれ以
    上を含んでいてもよく、所望により置換されていてもよい５−または６−員芳香
    族環を形成する］ で示される化合物である、請求項１０記載の方法。
  13. 【請求項１３】 ジアリールスルフィドが、 ３−クロロ−４−（２−クロロフェニルスルファニル）−フェニルアミン塩酸塩
    、 ４−ニトロ−２−クロロフェニル−（２',３'−ジクロロフェニル）−スルフィ
    ド、 ３−クロロ−４−（２−ナフチルスルファニル）−フェニルアミン塩酸塩、 ３−クロロ−４−（２,３−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニルアミン
    塩酸塩、 ３−クロロ−４−（２,４,５−トリクロロフェニルスルファニル）−フェニルア
    ミン塩酸塩、 ３−クロロ−４−（２,４−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニルアミン
    塩酸塩、 ４−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−３−クロロ−フェニルアミ
    ン、 ３−クロロ−４−（１−クロロ−ナフタレン−２−イルスルファニル）−フェニ
    ルアミン、 ３−メトキシ−４−（２,３−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニルアミ
    ン、 ５−アミノ−２−（２,３−ジクロロフェニルスルファニル）−アセトフェノン
    塩酸塩、 ４−（２,３−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニルアミン、 ３−クロロ−４−（１−ナフチルスルファニル）−フェニルアミン塩酸塩、 ３−メチル−４−（２,４−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニルアミン
    塩酸塩、 １−アセトアミド−３−クロロ−４−（２,３−ジクロロフェニルスルファニル
    ）−ベンゼン、 ４−メチルアミノ−２,２',４'−トリクロロジフェニルスルフィド、 ３−ブロモ−４−（２,４−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニルアミン
    塩酸塩、 ３−ヒドロキシ−４−（２,３−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニルア
    ミン塩酸塩、 ６−クロロ−５−（２,４−ジクロロフェニルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイ
    ミダゾール、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２',４'−ジメチルフェニル）−スルフィ
    ド塩酸塩、 ２,５−ジクロロ−４−（２,４−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニルア
    ミン塩酸塩、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２'−メチル−４'−クロロフェニル）−ス
    ルフィド、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２',４'−ジフルオロフェニル）−スルフ
    ィド塩酸塩、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２',４',６'−トリクロロフェニル）−ス
    ルフィド、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２'−アミノ−４'−クロロフェニル）−ス
    ルフィド、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２'−クロロ−４'−ニトロフェニル）−ス
    ルフィド、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２'−ニトロ−４'−クロロフェニル）−ス
    ルフィド、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（３',４'−ジクロロフェニル）−スルフィ
    ド、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−２−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル
    ピリジル）−スルフィド、 ビス−（４,４'−ジアミノ−２,２'−ジクロロフェニル）−スルフィド、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル）−スルフィ
    ド、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−（４'−アセトアミド−２'−クロロフェニル
    ）−スルフィド、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−６−（５−ニトロキノリノ）−スルフィド、
    ４−アミノ−２−クロロフェニル−（４'−ジメチルアミノ−２'−クロロフェニ
    ル）−スルフィド、 ２−クロロ−４−アミノ−５−メチルアミノフェニル−（２',４'−ジクロロフ
    ェニル）−スルフィド、 ２−クロロ−４−アミノ−５−Ｎ−モルホリノフェニル−（２',４'−ジクロロ
    フェニル）−スルフィド、 ４−アミノ−２−トリフルオロメチルフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル
    ）−スルフィドＩＣ８６４０５、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−２−（５−ニトロ−３−ブロモ）−ピリジン
    スルフィド、 ４−アミノメチル−２−クロロフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル）−ス
    ルフィド、 ４,５−ジクロロ−２−（２,４−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニルア
    ミン、 ３,５−ジクロロ−４−（２,４−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニルア
    ミン、 ２,３−ジクロロ−４−（２,４−ジクロロフェニルスルファニル）−フェニルア
    ミン、 ４−アミノ−２−フルオロフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル）−スルフ
    ィド、 ５−アミノ−３−クロロフェニル−（２',４'−ジクロロフェニル）−スルフィ
    ド、 ３−クロロ−４−（１−クロロ−ナフタレン−２−イルスルファニル）−フェニ
    ルアミン、 １−（３−ニトロ−４−フェニルスルファニル−フェニル）−エタノン、 １−（３−ニトロ−４−フェニルスルファニル−フェニル）−エタノンオキシム
    、 ５−トリフルオロメチル−２−フェニルスルファニル−ベンゾニトリル、 １−（３,５−ジクロロフェニル）−３−フェニルスルファニル−ピロリジン−
    ２,５−ジオン、 ビス−２,４,６−トリニトロフェニル−スルフィド、 ２−メチル−１−（２−ｏ−トリルスルファニル−フェニル）−１Ｈ−ピロール
    、 ３−［２−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニルスルファニル）−フェニルアミ
    ノ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン、 ４−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−３−クロロ−フェニルアミ
    ン、 ２−ニトロ−４−クロロフェニル−（２'アミノフェニル）−スルフィド、 ６−アミノ−２−クロロフェニル−（４'−メチルフェニル）−スルフィド、 ４−ニトロフェニル−（２'−クロロフェニル）−スルフィド、 ２,４−ジニトロフェニル−（４'−クロロフェニル）−スルフィド、 ４−アミノフェニル−（２'−クロロフェニル）−スルフィド、 ２,４−ジアミノフェニル−（４'−イソプロピルフェニル）−スルフィド、 ４−ニトロ−２−クロロフェニル−（２',３'−ジクロロフェニル）−スルフィ
    ド、 ４−アミノ−２−クロロフェニル−２−（５−ニトロ−３−ブロモ）−ピリジン
    −スルフィド から成る群から選択される、請求項１２記載の方法。
  14. 【請求項１４】 ＬＦＡ−１が、ＬＦＡ−１への結合に関してＩＣＡＭ−１
    またはＩＣＡＭ−３と競争するその天然リガンドと結合するのを阻害する方法で
    あって、天然リガンドへのＬＦＡ−１の結合を阻害するのに充分な量でＬＦＡ−
    １への結合に関して３−クロロ−４−（１−クロロ−ナフタレン−２−イルスル
    ファニル）−フェニルアミンと競争する化合物と細胞表面でＬＦＡ−１を発現す
    る細胞とを接触させることを含む方法。
  15. 【請求項１５】 リガンドがＩＣＡＭ−１またはＩＣＡＭ−３である、請求
    項９または１４記載の方法。
  16. 【請求項１６】 ＬＦＡ−１への結合についてＩＣＡＭ−１またはＩＣＡＭ
    −３と競争するその天然リガンドへのＬＦＡ−１結合に関する負の調節物質を同
    定する方法であって、 ａ）ＬＦＡ−１をＬＦＡ−１結合のアクチベーター（賦活物質）と接触させ、 ｂ）試験化合物の存在下および非存在下において天然リガンドとのＬＦＡ−１結
    合を測定し、そして ｃ）リガンドへのＬＦＡ−１結合の低減化が試験化合物の存在下において検出さ
    れたとき負のレギュレーターとして試験化合物を同定する 段階を含む方法。
  17. 【請求項１７】 アクチベーターがクリスタルバイオレットである、請求項
    １６記載の方法。
JP2000609391A 1999-04-02 2000-04-03 Ｉｃａｍへのｌｆａ−１結合阻害剤およびその用途 Pending JP2002541141A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28532599A 1999-04-02 1999-04-02
US09/285,325 1999-04-02
PCT/US2000/008840 WO2000059878A2 (en) 1999-04-02 2000-04-03 INHIBITORS OF LFA-1 BINDING TO ICAMs AND USES THEREOF

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2002541141A true JP2002541141A (ja) 2002-12-03

Family

ID=23093752

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000609391A Pending JP2002541141A (ja) 1999-04-02 2000-04-03 Ｉｃａｍへのｌｆａ−１結合阻害剤およびその用途

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP1165504A2 (ja)
JP (1) JP2002541141A (ja)
KR (1) KR20020003559A (ja)
CN (2) CN1721401A (ja)
AU (2) AU774054B2 (ja)
BG (1) BG106019A (ja)
BR (1) BR0009421A (ja)
CA (1) CA2369005A1 (ja)
CZ (1) CZ20013524A3 (ja)
EA (1) EA200101017A1 (ja)
EE (1) EE200100514A (ja)
HR (1) HRP20010777A2 (ja)
HU (1) HUP0201904A3 (ja)
IL (1) IL145528A0 (ja)
IS (1) IS6096A (ja)
MX (1) MXPA01009915A (ja)
NO (1) NO20014768L (ja)
NZ (1) NZ515238A (ja)
PL (1) PL351323A1 (ja)
SK (1) SK14022001A3 (ja)
WO (1) WO2000059878A2 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003522751A (ja) * 2000-02-09 2003-07-29 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー デヒドロアミノ酸

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ523445A (en) 2000-06-29 2004-10-29 Abbott Lab Aryl phenylheterocyclyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents
MXPA03000981A (es) * 2000-07-31 2003-09-05 Gen Hospital Corp Polipeptidos de integrina de alta afinidad y uso de los mismos.
US7323552B2 (en) 2000-07-31 2008-01-29 The General Hospital Corporation Variant integrin polypeptides and uses thereof
US7064180B2 (en) 2000-07-31 2006-06-20 The General Hospital Corporation High affinity integrin polypeptides and uses thereof
US7153944B2 (en) 2000-07-31 2006-12-26 The General Hospital Corporation High affinity integrin polypeptides and uses thereof
UA81749C2 (uk) 2001-10-04 2008-02-11 Х. Луннбек А/С Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну
JP4617449B2 (ja) 2002-07-11 2011-01-26 ヴィキュロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗菌活性を有するｎ−ヒドロキシアミド誘導体
US7732463B2 (en) 2003-04-04 2010-06-08 H. Lundbeck A/S 4-(2-phenylsulfanyl-phenyl)-piperidine derivatives as serotonin reuptake inhibitors
PL1701940T3 (pl) 2003-12-23 2008-11-28 H Lundbeck As Pochodne 2-(1H-indolilosulfanylo)benzyloaminy jako SSRI
EP1735268B1 (en) 2004-03-15 2012-02-15 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
AR052308A1 (es) 2004-07-16 2007-03-14 Lundbeck & Co As H Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-arilamina y una composicion farmaceutica que contiene al compuesto
US7629473B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 H. Lundbeck A/S 2-(1H-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives
AR054393A1 (es) 2005-06-17 2007-06-20 Lundbeck & Co As H Derivados de benzo(b)furano y benzo(b)tiofeno, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la reabsorcion de neurotransmisores de amina biogenicos.
JP2007008877A (ja) * 2005-06-30 2007-01-18 Sato Pharmaceutical Co Ltd ２−ピリドン誘導体を有効成分とする医薬組成物
KR20080056221A (ko) * 2005-10-18 2008-06-20 시그마타우 인두스트리에 파르마슈티케 리우니테 에스.피.에이. 베타 아밀로이드 응집의 나프틸 유도체 억제제
WO2010033655A1 (en) * 2008-09-19 2010-03-25 Complegen, Inc. Compounds and methods for pkc theta inhibition
US9884046B1 (en) * 2017-06-26 2018-02-06 Macau University Of Science And Technology Method of treating lung cancer
NL2026714B1 (en) 2020-10-20 2022-06-16 Lumicks Ca Holding B V Improved detection of lymphocyte - target cell interaction

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1493728A1 (de) * 1965-07-20 1969-08-28 Lauterbach Dr Rudolf Verfahren zur Herstellung von Aminophenylthioaethern
US3576872A (en) * 1968-05-03 1971-04-27 Exxon Research Engineering Co Herbicidal s-aryl arylamides
DE2313721A1 (de) * 1973-03-20 1974-10-03 Bayer Ag Neue 1-phenylsubstituierte 1,3,5triazine, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als arzneimittel
GR73690B (ja) * 1979-01-15 1984-04-02 Celamerck Gmbh & Co Kg
US4973599A (en) * 1989-03-14 1990-11-27 Hoffman-La Roche Inc. Phenylthioheterocyclic derivatives
GB9403408D0 (en) * 1994-02-23 1994-04-13 Wellcome Found Therapeutic benzonitriles
TW530047B (en) 1994-06-08 2003-05-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
US6110922A (en) * 1998-12-29 2000-08-29 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003522751A (ja) * 2000-02-09 2003-07-29 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー デヒドロアミノ酸

Also Published As

Publication number Publication date
PL351323A1 (en) 2003-04-07
CN1351588A (zh) 2002-05-29
AU2004205210A1 (en) 2004-09-23
CA2369005A1 (en) 2000-10-12
IL145528A0 (en) 2002-06-30
WO2000059878A3 (en) 2001-08-09
IS6096A (is) 2001-09-28
HUP0201904A3 (en) 2003-04-28
KR20020003559A (ko) 2002-01-12
BR0009421A (pt) 2002-03-26
NO20014768D0 (no) 2001-10-01
BG106019A (en) 2002-06-28
AU4191900A (en) 2000-10-23
EP1165504A2 (en) 2002-01-02
EE200100514A (et) 2002-12-16
CZ20013524A3 (cs) 2002-06-12
HRP20010777A2 (en) 2002-12-31
CN1721401A (zh) 2006-01-18
NZ515238A (en) 2005-02-25
WO2000059878A2 (en) 2000-10-12
AU774054B2 (en) 2004-06-17
EA200101017A1 (ru) 2002-04-25
SK14022001A3 (sk) 2002-03-05
MXPA01009915A (es) 2003-08-20
NO20014768L (no) 2001-11-29
HUP0201904A2 (en) 2002-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2002541141A (ja) Ｉｃａｍへのｌｆａ−１結合阻害剤およびその用途
US5411971A (en) N-alkylenepiperidino compounds, their enantiomers and pharmaceutical compositions
EP0161841B1 (en) 2-(n-substituteguanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents
JP2009504741A (ja) 電位作動型ナトリウムチャンネル阻害剤
SK30399A3 (en) D4 receptor selectivity piperazine derivatives
JP2002504483A (ja) ヒスタミンｈ３受容体リガンド
NO170883B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater
JPH06501706A (ja) アミノスルホニルカルバメート
SE465220B (sv) Piperazinsubstituerade estrar och amider av dihydropyridindikarboxylsyror, saett att framstaella dessa och en farmaceutisk komposition
AU709611B2 (en) Histamine h3 receptor ligands
US6166050A (en) 3,4-diamino-3-cyclobutene-1,2-dione derivatives which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
CZ323094A3 (en) Branched amino derivatives of thiazole, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
JP4949582B2 (ja) 新規アミノチアゾール誘導体、それらの製造およびそれらを含有する医薬組成物
EP0612730A1 (en) O-aryl ethers of morphinans
DE69633059T2 (de) Neue naphthyridinderivate.
US4565816A (en) Piperazine derivatives and pharmaceutical composition containing them
HU202508B (en) Process for producing new 1,4-disubstituted piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
US4649145A (en) Thiazole derivatives
US5475012A (en) N-cyanoamidine derivatives as anti-influenza agents
US5166157A (en) Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
US5686452A (en) Indane derivative and processes for preparing the same
JPS5936674A (ja) Ｎ−置換グアニジノチアゾ−ル誘導体およびその製造法
JP3750143B2 (ja) チアゾリン誘導体
EP0030835A1 (en) Derivatives of 2-substituted-6-phenyl-3(2H)pyridazinone, their production and pharmaceutical compositions containing them
EP0153746A2 (en) 3-Amino-2-hydroxypropyl derivatives of pyrimidin-4-one