JP2003522751A - デヒドロアミノ酸 - Google Patents

デヒドロアミノ酸

Info

Publication number
JP2003522751A
JP2003522751A JP2001558405A JP2001558405A JP2003522751A JP 2003522751 A JP2003522751 A JP 2003522751A JP 2001558405 A JP2001558405 A JP 2001558405A JP 2001558405 A JP2001558405 A JP 2001558405A JP 2003522751 A JP2003522751 A JP 2003522751A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
amino
hydrogen
lower alkyl
chemical
halogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2001558405A
Other languages
English (en)
Inventor
フトゥヒ，ネーダー
ギレスピー，ポール
ガスリー，ロバート・ウィリアム
ピエトラニコ−コール，シェリー・リン
ユン，ウェイヤ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JP2003522751A publication Critical patent/JP2003522751A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/85—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/28—Cinnolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 式（１及び１−１）で示される化合物（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａ、Ｂは、本明細書に記された意味を有する）。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 細胞介在性の免疫反応は、自己免疫疾患の基盤であり、組織の炎症はそのよう
な疾患に関与している。Ｔ細胞の活性化は、数多くの炎症性疾患、特に乾癬に、
また移植片拒絶、皮膚炎、喘息及び慢性関節リウマチにおける原因性因子である
。
【０００２】 Ｔ細胞活性化は、炎症又は傷害の部位への末梢血白血球の動員、血管内皮への
白血球の接着、及び循環から炎症部位への移動を伴う炎症性応答の中心的事象で
ある。
【０００３】 Ｔ細胞活性化は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）に仲介され〔A.S. Shaw & M.L. Dus
tin, Immunity 6:361 (1997)〕、次いで、その活性化は、Ｔ細胞表面受容体の少
なくとも２種類の関与を必要とする。この過程に枢要なＴ細胞表面受容体は、Ｃ
Ｄ−１１インテグリンファミリーの一員、リンパ球機能関連抗原−１すなわちＬ
ＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８としても知られる）であって、それが、正常な
免疫応答ばかりでなく、いくつかの病理学的状態にも導く、リンパ球の接着及び
活性化を仲介する〔Dustin, M.L., Shaw, A.S., Science 283:649-650 (1999)；
Springer, T.A., Nature 346:425-434 (1990)〕。
【０００４】 ＬＦＡ−１は、内皮、白血球その他の細胞型で見出される、一定の特異的な細
胞内接着分子（ＩＣＡＭ）に結合する。これらのＩＣＡＭは、ＩＣＡＭ−１、−
２及び−３として知られ、免疫グロブリンスーパーファミリーの成員である。Ｃ
Ｄ１１インテグリン受容体へのＩＣＡＭリガンドの結合の遮断は、様々な望まし
くないＴ細胞依存性免疫応答、たとえば皮膚移植片及び骨髄拒絶、及び糖尿病の
発達を阻害することが見出されている。たとえば、抗ＣＤ１１ａモノクローナル
抗体は、Ｔ細胞活性化〔Kuypers et al., Res Immunol., 140:461 (1989)〕、Ｔ
細胞依存性Ｂ細胞増殖及び分化を阻害する〔Davignon et al., J. Immunol., 12
7:590 (1981)〕。そのような遮断は、現在までは、抗体によって実施されている
。そのため、ＬＦＡ−１の拮抗薬、すなわちＩＣＡＭがＬＦＡ−１に結合するの
を阻害するが、それ自体は受容体を活性化しない、抗体又はその他の分子は、望
ましくないＴ細胞活性化に関連する疾患、たとえば、乾癬、移植片拒絶、皮膚炎
、喘息又は慢性関節リウマチを防止するのに役立つ。
【０００５】 小さい分子は、増大した組織浸透、減少した免疫原性、及び概して比較的低い
危険性を包含する数多くの理由から、治療目的の抗体に好ましい。これは、乾癬
の治療には特に重要である。したがって、ＬＦＡ−１拮抗薬である小分子を開発
することは、乾癬と戦う際の重要な一段階である。
【０００６】 本発明の化合物は、ＬＦＡ−１拮抗薬としての活性を有する。この活性は、こ
れらの化合物が、Ｔ細胞活性化の結果である炎症を防止し、したがって、炎症性
皮膚疾患である乾癬を軽減又は除去するのを可能にする。
【０００７】 本発明は、式１、１ａ〜１ｇ、１−１、１−１ａ〜１−１ｃの化合物、及び式
２や２−１のプロドラッグ、これらの化合物を含有する製剤組成物、ならびにこ
れらの化合物で乾癬を処置する方法を対象とする。
【０００８】 本発明は、式１及び式１−１：
【０００９】
【化１６】
【００１０】 〔式中、Ｒ1は、水素、ヒドロキシル、アミノ若しくはハロゲンであり、Ｒ2は、
水素、ヒドロキシル若しくはハロゲンであり、Ｒ3は水素である〕、
【００１１】
【化１７】
【００１２】 〔式中、Ｒ1は、水素であり、Ｒ2及びＲ3は、それらを結合しているエテニレン
基とともに、フェニル、ピロール、ピロリン、オキソピロリン、ピラゾール、ト
リアゾール又はイミダゾールを形成する〕 で示される化合物を対象とする。式１及び１−１の双方において、Ａは、下記の
基：
【００１３】
【化１８】
【００１４】 の一つである。Ｒ4及びＲ5は、水素、メチル、エチル又はハロゲン（ただし、Ｒ 4 及びＲ5は、ともに水素であることはできない）であり；Ｂは、下記の７群のい
ずれか一つから選ばれることができる；すなわち、
【００１５】 （１）Ｂは、水素又は低級アルキルであるか；又は
【００１６】 （２）Ｂは、
【００１７】
【化１９】
【００１８】 （式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノスル
ホニル、ハロゲン、低級アルコキシ、シアノ、アミノ、低級アルキル、低級アル
キルアミノ又はニトロである）であるか；又は
【００１９】 （３）Ｂは、
【００２０】
【化２０】
【００２１】 （式中、Ｒ10は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン又は低級アルキルであり、Ｃは
、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有する、五若しくは
六員環である。この環は、ヘテロ原子が皆無であるか、又は化学的に適切ないか
なる組合せのＮ、Ｏ及びＳであることもできる、３個以下のヘテロ原子を有して
よい。この環は、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル、アミノ
若しくは置換アミノでモノ−若しくはジ−置換されていてよい）であるか；又は
【００２２】 （４）Ｂは、
【００２３】
【化２１】
【００２４】 （式中、Ｘ及びＹは、独立して、メチレン又は窒素である）であるか；又は
【００２５】 （５）Ｂは、
【００２６】
【化２２】
【００２７】 〔式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ又はＷのうち少なくとも一つは窒素であり、炭素であるＴ、
Ｕ、Ｖ又はＷは、いずれも、低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルコキ
シ、ヒドロキシル、アミノスルホニル、ハロゲン、シアノ、アミノ若しくはニト
ロで置換されていてよい、すなわち、Ｂが（５）である本発明のいかなる化合物
についても、炭素であって、窒素ではない（Ｔ、Ｕ、Ｖ又はＷのうちの）いかな
る位置も、列挙された置換基の一つを有してよい〕であるか；又は
【００２８】 （６）Ｂは、
【００２９】
【化２３】
【００３０】 （式中、Ｙは、炭素又は窒素である）であるか；又は
【００３１】 （７）Ｂは、五員芳香環である。この環は、（化学的に適切ないかなる組合せで
の）窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有してもよい。該
環は、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル、トリフルオロ低級
アルキル、アミノ、ハロゲン、置換アミノで、いかなる位置でもモノ−若しくは
ジ−置換されていてよい。該環は、五又は六員芳香環と縮合していてもよい。こ
の縮合環は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有してよ
い（すなわち、該縮合環は、ヘテロ原子が皆無であるか、又は化学的に適切ない
かなる組合せのＮ、Ｏ及びＳでもあることができる、３個以下のヘテロ原子を有
してよい）。該環は、特に、フェニルと縮合されていてよい。
【００３２】 以下、Ｂが選ばれてよい群を、（簡便のため）、番号、たとえば（１）、（２
）、（３）、（４）、（５）、（６）及び（７）によって参照する。
【００３３】 本発明の（式１、１ａ〜１ｇ、１−１、１−１ａ〜１−１ｃ、２、２−１の化
合物、特に下記の段落でのそれのような）いかなる化合物においても、Ｂが（５
）である場合、Ｖは、窒素であることが好ましい；すなわち、Ｂは、
【００３４】
【化２４】
【００３５】 であり、Ｔ、Ｕ又はＷは、窒素又は炭素である。炭素であるＴ、Ｕ又はＷは、い
ずれも、低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、ヒドロキシル、
アミノスルホニル、ハロゲン、シアノ、アミノ若しくはニトロで置換されていて
よい。
【００３６】 Ｂが五員芳香環（７）である、本発明のいかなる化合物においても、環の１〜
３個のヘテロ原子の１個は、（たとえば式１又は１−１に示された、残余の分子
との該環の）結合点から二つの位置に位置するのが好ましい。本発明の（式１、
１ａ〜１ｇ、１−１、１−１ａ〜１−１ｃ、２、２−１の化合物、特にこの段落
に記載された化合物、及び上記の段落のそれのような）いかなる化合物について
も、Ｂが五員芳香環（７）であり、０〜３個のヘテロ原子を有する五又は六員芳
香環、たとえばフェニルと縮合されている場合、縮合の位置は、該結合点に隣接
しないことも好ましい。
【００３７】 本発明の特に好ましい化合物は、Ｒ1が、ヒドロキシル又はアミノであり、Ｒ2 及びＲ3が、水素である式１の化合物、ならびに、Ｒ2及びＲ3が、それらが結合
しているエテニレンとともに、フェニル、ピラゾール又はピロールを形成する、
式１−１の化合物である。これらの化合物において、Ａは、
【００３８】
【化２５】
【００３９】 であり、Ｒ4及びＲ5は、低級アルキル又はハロゲンであり；Ｂは、
【００４０】
【化２６】
【００４１】 〔式中、Ｒ11は、水素、低級アルキル、置換アミノ又はアミノであり、Ｒ12は、
水素、トリフルオロ低級アルキル又は低級アルキルである〕である。これらの化
合物のすべての変化形は、本発明によって特定して企図される。たとえば、Ｒ1
がヒドロキシル若しくはアミノである式１の化合物、又はＲ2及びＲ3が、それら
が結合しているエテニレンとともに、フェニル、ピラゾール若しくはピロールを
形成し、Ａが、
【００４２】
【化２７】
【００４３】 であり、Ｂが、ベンゾトリアゾールである式１−１の化合物、又はＢがチアゾー
ル、キノリン若しくはアミノスルホニルフェニルである同じ化合物が包含される
。同様に、Ａが、
【００４４】
【化２８】
【００４５】 であり、Ｂがベンゾトリアゾールである、上記の式１若しくは式１−１の化合物
、又はＢがチアゾール、キノリン若しくはアミノスルホニルフェニルである同じ
化合物が包含される。また本発明の一部は、Ａが、
【００４６】
【化２９】
【００４７】 である同様の化合物である。Ｒ4及びＲ5は、メチル又はハロゲンであるのが好ま
しい。Ｂがチアゾールである化合物では、Ｒ11が水素、メチル、ピペラジニル、
トリフルオロメチル、メチル又はシクロプロピルであるのが好ましい。
【００４８】 Ｒ2及びＲ3が、それらが結合しているエテニレンとともに、フェニル、ピラゾ
ール又はピロールを形成する、式１−１の化合物では、Ｒ2及びＲ3は、それらが
結合しているエテニレンとともに、ピラゾール又はピロールを形成するのが好ま
しい。
【００４９】 好適な化合物では、Ｒ2及びＲ3は、それらが結合しているエテニレンとともに
、ピラゾール又はピロールを形成し、Ａは、
【００５０】
【化３０】
【００５１】 であり、Ｒ4及びＲ5は、メチル又はハロゲンであり；Ｂは、
【００５２】
【化３１】
【００５３】 〔式中、Ｒ11は、水素、メチル、ピペラジニル、イソプロピル又はアミノであり
、Ｒ12は、水素、トリフルオロメチル、メチルである〕である。この化合物のい
かなる変化形も、直前の二つの段落に記載されたとおり、本発明によって企図さ
れる。特に好適な化合物では、Ｒ2及びＲ3は、それらが結合しているエテニレン
とともに、ピラゾール又はピロールを形成し、Ａは、
【００５４】
【化３２】
【００５５】 であり、Ｂは、
【００５６】
【化３３】
【００５７】 であり；Ｒ11及びＲ12は、メチルである。
【００５８】 式１の特定の化合物は、式１ａ：
【００５９】
【化３４】
【００６０】 〔式中、Ｒ4及びＲ5は、水素、メチル、エチル又はハロゲンであるが、それらは
、ともに水素であることはできず、Ｂは、選択肢（１）、（２）、（３）、（４
）、（５）、（６）及び（７）から選ばれる〕 を有する。
【００６１】 これらの化合物のいくつかでは、Ｂは、（１）である。そのような化合物の例
としては、（Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）
アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕ペント−２−エン酸、 ２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル
〕ベンゾイル〕アミノ〕プロペン酸、あるいは ２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル
〕ベンゾイル〕アミノ〕プロペン酸である。
【００６２】 式１ａのその他の化合物では、Ｂは、（２）（すなわち、
【００６３】
【化３５】
【００６４】 〔式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノスル
ホニル、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルキルアミノ、
アミノ又はニトロである〕）、特に水素、ヒドロキシル、アミノスルホニル又は
ハロゲン、好ましくは水素である。そのような化合物の例としては、（Ｚ）−２
−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕
ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロペン酸、 （Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（４−スルファモイルフェニル）プロペ
ン酸、及び （Ｚ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒ
ドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕プロペン酸であ
る。
【００６５】 Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9が水素である化合物には、 （Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕アミノ〕−３−フェニルプロペン酸、 （Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−フェニルプロペン酸、 （Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−フェニルプロペン酸、及び （Ｚ）−２−〔〔４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕−
２−メチルベンゾイル〕アミノ〕−３−フェニルプロペン酸が挙げられる。
【００６６】 Ｂが、（３）（すなわち、
【００６７】
【化３６】
【００６８】 〔式中、Ｒ10は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン又は低級アルキルであり、Ｃは
、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有する五若しくは六
員環であり、該環は、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル、ア
ミノ若しくは置換アミノで、モノ−若しくはジ−置換されていてよい〕）である
、式１ａの化合物も、本発明の一部である。好ましいそのような化合物では、Ｃ
は、六員環、特に０個のヘテロ原子を有する六員環（たとえばフェニル）である
。後者の化合物の例は、（Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキ
シベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（ナフタレン−
２−イル）プロペン酸である（本発明の関連化合物は、（Ｚ）−２−〔〔２−ブ
ロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕
アミノ〕−３−（ナフタレン−１−イル）プロペン酸である）。
【００６９】 Ｂが（３）である、式１ａのその他の好適化合物では、Ｃは、五員複素環であ
る。そのような化合物の例としては、（Ｚ）−３−（６−クロロベンゾ〔１，３
〕ジオキソール−５−イル）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシ
ベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕プロペン酸、（Ｚ）−３
−（ベンゾチアゾール−６−イル）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒド
ロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕プロペン酸、（Ｚ
）−３−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イル）−２−〔〔２−ク
ロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕
アミノ〕プロペン酸、及び（Ｚ）−３−（２，１，３−ベンゾチアゾール−５−
イル）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕プロペン酸である。
【００７０】 Ｂが（３）である、式１ａのさらにその他の好適化合物では、Ｃは、１〜３個
の窒素を有する複素環である。そのような化合物の例としては、 （Ｚ）−３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−〔〔２−クロロ−
４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾ
イル〕アミノ〕プロペン酸、 （Ｚ）−３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−〔〔２−ブロモ−
４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ
〕プロペン酸、 （Ｚ）−３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−〔〔２，６−ジメ
チル−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕
アミノ〕プロペン酸、 （Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−
イル）プロペン酸 及び（Ｚ）−２−〔〔４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル
〕−２−メチルベンゾイル〕アミノ〕−３−（１Ｈ−インドール−６−イル）プ
ロペン酸である。
【００７１】 Ｂが、（４）（すなわち、Ｂが
【００７２】
【化３７】
【００７３】 〔式中、Ｘ及びＹは、独立して、メチレン又は窒素である〕である）である、式
１ａの化合物も、本発明の一部である。そのような化合物の例は、（Ｚ）−２−
〔〔ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾ
イル〕アミノ〕−３−（ピペリジン−４−イル）プロペン酸である。
【００７４】 式１ａのその他の化合物では、Ｂは、（５）（すなわち、
【００７５】
【化３８】
【００７６】 〔式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ又はＷのうち少なくとも一つは窒素であり、炭素であるＴ、
Ｕ、Ｖ又はＷは、いずれも、低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルコキ
シ、ヒドロキシル、アミノスルホニル、ハロゲン、シアノ、アミノ若しくはニト
ロで置換されていてよい〕）である。そのような好適化合物では、炭素は、非置
換であるか、又は低級アルコキシで置換されている。そのような化合物の例とし
ては、 （Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（ピリジン−２−イル）プロペン酸、 （Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−
イル）プロペン酸、 （Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（ピリジン−３−イル）プロペン酸、 及び（Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ
〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（ピリジン−４−イル）プロペン酸
である。
【００７７】 本発明は、Ｂが、（６）（すなわち、Ｂが
【００７８】
【化３９】
【００７９】 であって、Ｙが炭素又は窒素である）である式１ａの化合物を包含する。そのよ
うな化合物の例としては、（Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロ
キシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（キノリン−
３−イル）プロペン酸、 （Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（キノリン−３−イル）プロペン酸、 （Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕アミノ〕−３−（キノリン−３−イル）プ
ロペン酸、 （Ｚ）−２−〔〔４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕−
２−メチルベンゾイル〕アミノ〕−３−（キノリン−３−イル）プロペン酸、 及び（Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ
〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（キノリン−２−イル）プロペン酸
である。
【００８０】 Ｂが、（７）（すなわち、Ｂが、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜３個の
ヘテロ原子を有する五員芳香環であり、該環は、非置換であるか、又は低級アル
キル、シクロアルキル、トリフルオロ低級アルキル、アミノ、ハロゲン、置換ア
ミノでモノ−若しくはジ−置換されていてよいか、あるいは該環は窒素、酸素及
び硫黄から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有する、五若しくは六員芳香環と縮
合されていてよい）である、式１ａの化合物も、本発明の一部である。
【００８１】 Ｂが（７）である、式１ａの好適化合物では、Ｂは、チアジアゾールである。
そのような化合物の例は、（Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロ
キシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（４−メチル
−〔１，２，３〕チアジアゾール−５−イル）プロペン酸である。
【００８２】 Ｂが（７）である、式１ａのその他の好適化合物では、Ｂは、窒素、酸素及び
硫黄から選ばれる１個のヘテロ原子を有するか、又は１〜３個の窒素のヘテロ原
子を有する、非置換の五員芳香環である。そのような化合物の例としては、（Ｚ
）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボ
ニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（チエン−２−イル）プロペン酸、 （Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（チエン−３−イル）プロペン酸、 （Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（フラン−３−イル）プロペン酸、 （Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロ
ペン酸、及び （Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−
３−イル）プロペン酸である。
【００８３】 Ｂが（７）である、式１ａのさらにその他の好適化合物では、Ｂは、フェニル
と縮合した五員芳香環である。そのような化合物の例としては、（Ｚ）−３−（
ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒ
ドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕プロペン酸、 （Ｚ）−３−（ベンゾチアゾール−２−イル）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔
（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕プロペ
ン酸、 及び（Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ
〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾジアゾ
ール−２−イル）プロペン酸である。
【００８４】 Ｂが（７）である、式１ａのその他の好適化合物では、Ｂは、非置換であるか
、又はアミノ、低級アルキル、トリフルオロメチル、置換アミノ若しくはハロゲ
ンでモノ−若しくはジ−置換された、チアゾールである。そのような化合物の例
としては、（Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）
アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（チアゾール−２−イル）プ
ロペン酸、 （Ｚ）−３−（２−アミノチアゾール−５−イル）−２−〔〔２−ブロモ−４−
〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕プ
ロペン酸、 （Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イ
ル）プロペン酸、 （Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２−エチル−４−メチルチアゾール−
５−イル）プロペン酸、 （Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２−ジメチルアミノチアゾール−５−
イル）プロペン酸、 （Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２−メチルチアゾール−４−イル）プ
ロペン酸、 （Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−〔４−メチル−２−（１−メチルエチル
）チアゾール−５−イル〕プロペン酸、 （Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−〔２−（モルホリン−４−イル）チアゾ
ール−５−イル〕プロペン酸、 （Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−〔２−（ピペラジン−１−イル）チアゾ
ール−５−イル〕プロペン酸、 （Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イ
ル）プロペン酸ナトリウム塩、 （Ｚ）−３−（２−アミノ−４−トリフルオロメチルチアゾール−５−イル）−
２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル
〕ベンゾイル〕アミノ〕プロペン酸、 （Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２−クロロチアゾール−５−イル）プ
ロペン酸、 （Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イ
ル）プロペン酸、 （Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２−メチルアミノ−４−トリフルオロ
メチルチアゾール−５−イル）プロペン酸、 （Ｚ）−２−〔〔２，６−ジメチル−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル〕アミ
ノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２，４−ジメチルチアゾール−
５−イル）プロペン酸、 （Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−〔４−（１−メチルエチル）チアゾール
−５−イル〕プロペン酸、及び （Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−〔２−メチル−４−（１−メチルエチル
）チアゾール−５−イル〕プロペン酸； （Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−〔４−（トリフルオロメチル）チアゾー
ル−２−イル〕プロペン酸；及び （Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−〔４−（１−メチルエチル）チアゾール
−２−イル〕プロペン酸である。
【００８５】 本発明は、式１ｂ：
【００８６】
【化４０】
【００８７】 〔式中、Ｒ4及びＲ5は、水素、メチル、エチル又はハロゲンであるが、Ｒ4及び
Ｒ5は、ともに水素であることはできず、Ｂは、選択肢（１）、（２）、（３）
、（４）、（５）、（６）及び（７）から選ばれる〕 を有する式１の化合物を対象とする。Ｒ4がハロゲンであり、Ｒ5が水素であるの
が好ましい。
【００８８】 式１ｂの（特にＲ4がハロゲンであり、Ｒ5が水素である）いくつかの化合物で
は、Ｂは（７）（すなわち、Ｂは、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜３個の
ヘテロ原子を有する五員芳香環であり、該環は、非置換であるか、又は低級アル
キル、シクロアルキル、トリフルオロ低級アルキル、アミノ、ハロゲン、置換ア
ミノでモノ−若しくはジ−置換されていてよいか、あるいは該環は、窒素、酸素
及び硫黄から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有する五若しくは六員芳香環と縮
合されていてよい）である。
【００８９】 Ｂが（７）である、式１ｂの（特にＲ4がハロゲンであり、Ｒ5が水素である）
好適化合物では、Ｂは、チアゾールである。そのような化合物の例は、ラセミ体
の（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔１−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ
フェニル）プロパン−１−イル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２，４−ジメチ
ルチアゾール−５−イル）プロペン酸である。
【００９０】 式１ｂの（特に、Ｒ4がハロゲンであり、Ｒ5が水素である）その他の好適化合
物では、Ｂは、（６）（すなわち、Ｂは、
【００９１】
【化４１】
【００９２】 であり、Ｙは、炭素又は窒素である）である。そのような化合物の例は、ラセミ
体の（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔１−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキ
シフェニル）プロパン−１−イル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（キノリン−３
−イル）プロペン酸である。
【００９３】 本発明は、式１ｃ：
【００９４】
【化４２】
【００９５】 〔式中、Ｒ4及びＲ5は、水素、メチル、エチル又はハロゲンであるが、ともに水
素ではなく、Ｂは、選択肢（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）及
び（７）から選ばれる〕 を有する式１の化合物も対象とする。好適化合物では、Ｒ4はハロゲンであり、
Ｒ5は水素である。
【００９６】 式１ｃの（特にＲ4がハロゲンであり、Ｒ5が水素である）化合物では、Ｂは（
７）（すなわち、Ｂは、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子
を有する五員芳香環であり、該環は、非置換であるか、又は低級アルキル、シク
ロアルキル、トリフルオロ低級アルキル、アミノ、ハロゲン、置換アミノでモノ
−若しくはジ−置換されていてよいか、あるいは該環は、窒素、酸素及び硫黄か
ら選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有する五若しくは六員芳香環と縮合されてい
てよい）である。好適なそのような化合物では、Ｂは、チアゾールである。その
ような化合物の例は、ラセミ体の（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔（Ｅ）−
１−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロプ−２−エン−１−イル
〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）プロ
ペン酸である。
【００９７】 式１ｃの（特にＲ4がハロゲンであり、Ｒ5が水素である）その他の化合物では
、Ｂは（６）（すなわち、Ｂは、
【００９８】
【化４３】
【００９９】 であって、Ｙは、炭素又は窒素である）である。そのような化合物の例は、ラセ
ミ体の（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔（Ｅ）−１−ヒドロキシ−３−（３
−ヒドロキシフェニル）プロプ−２−エン−１−イル〕ベンゾイル〕アミノ〕−
３−（キノリン−３−イル）プロペン酸である。
【０１００】 本発明は、式１ｄ：
【０１０１】
【化４４】
【０１０２】 〔式中、Ｒ4及びＲ5は、水素、メチル、エチル又はハロゲンであるが、ともに水
素ではなく；Ｂは、選択肢（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）及
び（７）から選ばれる〕 を有する式１の化合物を包含する。好適化合物では、Ｒ4はハロゲンであり、Ｒ5 は水素である。そのような好適化合物では、Ｂは、（７）（すなわち、Ｂは、窒
素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する五員芳香環であり
、該環は、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル、トリフルオロ
低級アルキル、アミノ、ハロゲン、置換アミノでモノ−若しくはジ−置換されて
いてよいか、あるいは該環は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる０〜３個のヘテ
ロ原子を有する五若しくは六員芳香環と縮合されていてよい）であり、特にＲ4
がハロゲンであり、Ｒ5が水素である。そのような化合物の例は、（Ｚ）−２−
〔〔２−クロロ−４−〔３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−オキソプロパン
−１−イル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−
イル）プロペン酸である。
【０１０３】 式１ｄの（特にＲ4がハロゲンであり、Ｒ5が水素である）その他の好適化合物
では、Ｂは（６）（すなわち、Ｂは、
【０１０４】
【化４５】
【０１０５】 であって、Ｙは、炭素又は窒素である）である。そのような化合物の例は、（Ｚ
）−２−〔〔２−クロロ−４−〔３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ
プロパン−１−イル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（キノリン−３−イル）プロ
ペン酸である。
【０１０６】 本発明は、式１ｅ：
【０１０７】
【化４６】
【０１０８】 〔式中、Ｒ4及びＲ5は、水素、メチル、エチル又はハロゲンであるが、ともに水
素ではなく、Ｂは、選択肢（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）及
び（７）から選ばれる〕 を有する式１の化合物も対象とする。そのような好適化合物では、Ｒ4は水素で
あり、Ｒ5はハロゲンである。
【０１０９】 式１ｅの（特にＲ4がハロゲンであり、Ｒ5が水素である）好適化合物では、Ｂ
は（６）（すなわち、Ｂは、
【０１１０】
【化４７】
【０１１１】 であって、Ｙは、炭素又は窒素である）である。例は、（Ｚ）−２−〔〔４−〔
〔（３−アミノベンジル）アミノ〕カルボニル〕−２−ブロモベンゾイル〕アミ
ノ〕−３−（キノリン−３−イル）プロペン酸である。
【０１１２】 式１ｅの（特にＲ4がハロゲンであり、Ｒ5が水素である）好適化合物では、 Ｂは（７）（すなわちＢは、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ
原子を有する五員芳香環であり、該環は、非置換であるか、又は低級アルキル、
シクロアルキル、トリフルオロ低級アルキル、アミノ、ハロゲン、置換アミノで
モノ−若しくはジ−置換されていてよいか、あるいは該環は、窒素、酸素及び硫
黄から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有する五若しくは六員芳香環と縮合され
ていてよい）である。そのような化合物の例は、（Ｚ）−２−〔〔４−〔〔（３
−アミノベンジル）アミノ〕カルボニル〕−２−ブロモベンゾイル〕アミノ〕−
３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）プロペン酸である。
【０１１３】 本発明は、式１ｆ：
【０１１４】
【化４８】
【０１１５】 〔式中、Ｒ4及びＲ5は、水素、メチル、エチル又はハロゲンであるが、ともに水
素ではなく、Ｂは、選択肢（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）及
び（７）から選ばれる〕 を有する式１の化合物も対象とする。好ましいそのような化合物では、Ｒ4及び
Ｒ5は、メチルである。Ｂが（７）（すなわち、Ｂは、窒素、酸素及び硫黄から
選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する五員芳香環であり、該環は、非置換であ
るか、又は低級アルキル、シクロアルキル、トリフルオロ低級アルキル、アミノ
、ハロゲン、置換アミノでモノ−若しくはジ−置換されていてよいか、あるいは
該環は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有する五若し
くは六員芳香環と縮合されていてよい）であるのも好ましい。そのような化合物
の例としては、（Ｚ）−２−〔〔４−〔〔（３，５−ジフルオロベンジル）アミ
ノ〕カルボニル〕−２，６−ジメチルベンゾイル〕アミノ〕−３−（４−メチル
−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロペン酸、及び （Ｚ）−２−〔〔４−〔〔（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕カルボニル
〕−２，６−ジメチルベンゾイル〕アミノ〕−３−（２，４−ジメチルチアゾー
ル−５−イル）プロペン酸である。
【０１１６】 同様に好ましいのは、Ｂが（６）（すなわち、Ｂが、
【０１１７】
【化４９】
【０１１８】 であり、Ｙが、炭素又は窒素である）であり、特にＲ4及びＲ5がメチルである、
式１ｆの化合物である。そのような化合物の例は、（Ｚ）−２−〔〔４−〔〔（
３，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕カルボニル〕−２，６−ジメチルベンゾ
イル〕アミノ〕−３−（キノリン−３−イル）プロペン酸である。
【０１１９】 本発明は、式１−１ａ：
【０１２０】
【化５０】
【０１２１】 〔式中、Ｒ4及びＲ5は、水素、メチル、エチル又はハロゲンであるが、ともに水
素ではなく、Ｂは、選択肢（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）及
び（７）から選ばれ、好ましくは（７）である〕 を有する式１−１の化合物を対象とする。好ましいそのような化合物では、Ｂは
、窒素及び硫黄から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を有する五員芳香環であり、
該環は、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル、トリフルオロ低
級アルキル、アミノ、ハロゲン若しくは置換アミノでモノ−若しくはジ−置換さ
れていてよく、特にＢが、非置換であるか、又は低級アルキルでジ置換された五
員芳香環である。そのような化合物の例としては、（Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ
−４−〔〔〔（１Ｈ−インドール−４−イル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベ
ンゾイル〕アミノ〕−３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）プロペン
酸、及び（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔〔（１Ｈ−インドール−４−イ
ル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ）−３−（チエン−２−
イル）プロペン酸である。
【０１２２】 同様に好ましいのは、Ｂが（３）（すなわち、
【０１２３】
【化５１】
【０１２４】 〔式中、Ｒ10は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン又は低級アルキルであり、Ｃは
、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有する五若しくは六
員環であり、該環は、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル、ア
ミノ若しくは置換アミノで、モノ−若しくはジ−置換されていてよい〕）である
、式１−１ａの化合物である。そのような化合物の例としては、（Ｚ）−３−（
３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔〔（１
Ｈ−インドール−４−イル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ
〕プロペン酸、（Ｚ）−３−（ベンゾチアゾール−６−イル）−２−〔〔２−ブ
ロモ−４−〔〔〔（１Ｈ−インドール−４−イル）メチル〕アミノ〕カルボニル
〕ベンゾイル〕アミノ〕プロペン酸、及び（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔
〔〔（１Ｈ−インドール−４−イル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル
〕アミノ〕−３−（ナフタレン−２−イル）プロペン酸である。
【０１２５】 同様に好ましいのは、Ｂが（２）（すなわち、Ｂが、
【０１２６】
【化５２】
【０１２７】 〔式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノスル
ホニル、ハロゲン、低級アルコキシ、シアノ、アミノ又はニトロである〕である
）である、式１−１ａの化合物である。例としては、（Ｚ）−２−〔〔２−クロ
ロ−４−〔〔〔（１Ｈ−インドール−４−イル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕
ベンゾイル〕アミノ〕−３−フェニルプロペン酸、及び（Ｚ）−２−〔〔２−ク
ロロ−４−〔〔〔（１Ｈ−インドール−４−イル）メチル〕アミノ〕カルボニル
〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロペン酸である。
【０１２８】 式１−１ａのその他の好適化合物では、Ｂは、（６）（すなわち、Ｂは、
【０１２９】
【化５３】
【０１３０】 であり、Ｙは、炭素又は窒素である）である。そのような化合物の例としては、
（Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔〔（１Ｈ−インドール−４−イル）メチ
ル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（キノリン−３−イル）
プロペン酸である。本発明に関する化合物は、（Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４
−〔〔〔（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾ
イル〕アミノ〕−３−（キノリン−３−イル）プロペン酸、及び（Ｚ）−２−〔
〔２−クロロ−４−〔〔〔（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル〕アミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（キノリン−３−イル）プロペン酸であ
る。
【０１３１】 式１−１ａのその他の好適化合物では、Ｂは、（５）（すなわち、
【０１３２】
【化５４】
【０１３３】 〔式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ又はＷのうち少なくとも一つは窒素であり、炭素であるＴ、
Ｕ、Ｖ又はＷは、いずれも、低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルコキ
シ、ヒドロキシル、アミノスルホニル、ハロゲン、シアノ、アミノ若しくはニト
ロで置換されていてよい〕）である。そのような化合物の例は、（Ｚ）−２−〔
〔２−クロロ−４−〔〔〔（１Ｈ−インドール−４−イル）メチル〕アミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（ピリジン−２−イル）プロペン酸であ
る。
【０１３４】 式１−１ｂ：
【０１３５】
【化５５】
【０１３６】 〔式中、Ｒ4及びＲ5は、水素、メチル、エチル又はハロゲンであるが、ともに水
素ではなく；Ｂは、選択肢（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）及
び（７）から選ばれる〕 を有する式１−１の化合物も、本発明の一部である。
【０１３７】 式１−１ｂの化合物は、Ｂが（２）である化合物、特にＢが、
【０１３８】
【化５６】
【０１３９】 であって、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、水素であるものを包含する。例は、〔Ｚ，
（Ｒ）〕−２−〔２，６−ジメチル−４−〔〔〔（１−ナフタレン−１−イル）
エチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−フェニルプロペン酸
である。
【０１４０】 式１−１ｂのその他の化合物では、Ｂは、（３）であって、特にＢは、
【０１４１】
【化５７】
【０１４２】 であり、Ｒ10は、水素であり、Ｃは、トリアゾールである。そのような化合物の
例としては、〔Ｚ，（Ｒ）〕−３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−
２−〔〔２，６−ジメチル−４−〔〔〔１−ナフタレン−１−イル）エチル〕ア
ミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕プロペン酸、及び〔Ｚ，（Ｒ）〕−３
−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−〔〔２，６−ジクロロ−４−
〔〔〔１−ナフタレン−１−イル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕
アミノ〕プロペン酸である。
【０１４３】 式１−１ｂのその他の化合物では、Ｂは、
【０１４４】
【化５８】
【０１４５】 である。そのような化合物の例は、〔Ｚ，（Ｒ）〕−２−〔２，６−ジメチル−
４−〔〔〔（１−ナフタレン−１−イル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾ
イル〕アミノ〕−３−（ピリジン−４−イル）プロペン酸である。
【０１４６】 式１−１ｂの好適化合物は、Ｂが（７）である化合物、特にＢが、Ｎ及びＳか
ら選ばれる１〜２個のヘテロ原子を有する五員芳香環であり、低級アルキルでモ
ノ−又はジ−置換されていてよいそれを包含する。例としては、〔Ｚ，（Ｒ）〕
−２−〔〔２，６−ジメチル−４−〔〔〔１−ナフタレン−１−イル）エチル〕
アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダ
ゾール−５−イル）プロペン酸、〔Ｚ，（Ｒ）〕−２−〔〔２−クロロ−４−〔
〔〔１−ナフタレン−１−イル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕ア
ミノ〕−３−（チエン−２−イル）プロペン酸、 〔Ｚ，（Ｒ）〕−２−〔〔２，６−ジメチル−４−〔〔〔１−ナフタレン−１−
イル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２，４−ジ
メチルチアゾール−５−イル）プロペン酸、 及び〔Ｚ，（Ｒ）〕−２−〔〔２，６−ジメチル−４−〔〔〔１−ナフタレン−
１−イル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（１Ｈ−
イミダゾール−２−イル）プロペン酸である。
【０１４７】 式１−１ｂは、Ｂが（６）である化合物を包含する。そのような化合物の例と
しては、〔Ｚ，（Ｒ）〕−２−〔〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（１−（ナフ
タレン−１−イル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−
（キノリン−３−イル）プロペン酸、及び〔Ｚ，（Ｒ）〕−２−〔〔２，６−ジ
メチル−４−〔〔〔（１−（ナフタレン−１−イル）エチル〕アミノ〕カルボニ
ル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（キノリン−３−イル）プロペン酸である。
【０１４８】 本発明は、式１ｇ：
【０１４９】
【化５９】
【０１５０】 〔式中、Ｒ1は、水素、ヒドロキシル、アミノ又はハロゲンであり、Ｒ2は水素、
ヒドロキシル又はハロゲンでり、Ｒ3は、水素であり；Ｒ4及びＲ5は、水素、メ
チル、エチル又はハロゲンであるが、ともに水素ではなく、Ｂは、選択肢（１）
、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）及び（７）から選ばれる〕 を有する化合物であり、式１の化合物も対象とする。
【０１５１】 本発明は、式１−１ｃ：
【０１５２】
【化６０】
【０１５３】 〔式中、Ｒ1は、水素であり、Ｒ2及びＲ3は、それらを結合しているエテニレン
基とともに、フェニル、ピロール、ピロリン、オキソピロリン、ピラゾール、ト
リアゾール又はイミダゾールを形成し；Ｒ4及びＲ5は、水素、メチル、エチル又
はハロゲンであるが、ともに水素ではなく、Ｂは、選択肢（１）、（２）、（３
）、（４）、（５）、（６）及び（７）から選ばれる〕 を有する式１−１の化合物も対象とする。
【０１５４】 プロドラッグ化合物（及びその薬学的に許容され得る塩）も、本発明の一部で
ある。また、本発明のいかなる化合物も、プロドラッグ形態で企図される。プロ
ドラッグとは、患者に投与されたとき、薬物、及び許容され得る副生物へと崩壊
する、薬物の代謝前駆体を意味する。本発明のプロドラッグでは、上式中に見出
されるカルボキシル基が、その他の基に置き換えられ、それらが、患者に投与さ
れたときに、除去されて、水素を残し、かつカルボキシル基を再構成する。本発
明の個々のいかなる化合物も、下記のプロドラッグとして得ることができる。
【０１５５】 本発明のプロドラッグは、式２−１：
【０１５６】
【化６１】
【０１５７】 〔式中、Ｒ2及びＲ3は、それらを結合しているエテニレン基とともに、フェニル
、ピロール、ピロリン、オキソピロリン、ピラゾール、トリアゾール又はイミダ
ゾールを形成し；Ｒ4及びＲ5は、水素、メチル、エチル又はハロゲンであるが、
ともに水素ではなく、Ｒ6は、下記の基：
【０１５８】
【化６２】
【０１５９】 −ＣＨ2−ＯＨのうち一つであって、Ｒ7は、低級アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｎ（
ＣＨ3）2、
【０１６０】
【化６３】
【０１６１】 であり；Ｚは、酸素又はＮＨであり、Ｒ8は、水素又はメチルであり、Ｒ9は、低
級アルキル又はシクロアルキルであり、ｍ、ｎ及びｒは、１〜５である（ｍ、ｎ
及びｒは、それぞれ、好ましくは２である）〕 で示される化合物を包含する。Ａは、下記の基：
【０１６２】
【化６４】
【０１６３】 のうち一つである。Ｂは、選択肢（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（
６）及び（７）から選ばれる。Ｒ6が、
【０１６４】
【化６５】
【０１６５】 であるときは、Ｒ7は、枝分かれしていない低級アルキル、特にエチルであるの
が好ましい。特にＲ6が、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｎ（ＣＨ2）2、
【０１６６】
【化６６】
【０１６７】 であるときは、ｎが２であるのも好ましい。Ｒ6は、
【０１６８】
【化６７】
【０１６９】 であることも、特にＲ8が、水素又はメチルであり、Ｒ9が、エチル又はシクロヘ
キシルであるときには好ましい。好適化合物では、Ｒ6は、
【０１７０】
【化６８】
【０１７１】 であり、ｎは２である。
【０１７２】 本発明のもう一つのプロドラッグは、式２：
【０１７３】
【化６９】
【０１７４】 〔式中、Ｒ1は、水素、ヒドロキシル、アミノ又はハロゲンであり、Ｒ2は、水素
、ヒドロキシル又はハロゲンであり、Ｒ3は水素であり、Ｒ4及びＲ5は、水素、
メチル、エチル又はハロゲンであるが、ともに水素であることはなく、Ｒ6は、
下記の基：
【０１７５】
【化７０】
【０１７６】 −ＣＨ2−ＯＨのうちの一つであって、Ｒ7は、低級アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｎ
（ＣＨ3）2、
【０１７７】
【化７１】
【０１７８】 であり；Ｚは、酸素又はＮＨであり、Ｒ8は、水素又はメチルであり、Ｒ9は、低
級アルキル又はシクロアルキルであり、ｍ、ｎ及びｒは、１〜５である（ｍ、ｎ
及びｒは、それぞれ、好ましくは２である）〕 で示される化合物である。Ａは、下記の基：
【０１７９】
【化７２】
【０１８０】 のうちの一つである。Ｂは、選択肢（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、
（６）及び（７）から選ばれる。Ｒ6が、
【０１８１】
【化７３】
【０１８２】 であるときは、Ｒ7は、枝分かれしていない低級アルキル、特にエチルであるの
が好ましい。特にＲ6が、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｎ（ＣＨ3）2、
【０１８３】
【化７４】
【０１８４】 であるときは、ｎが２であるのも好ましい。Ｒ6は、
【０１８５】
【化７５】
【０１８６】 であることも、特にＲ8が、水素又はメチルであり、Ｒ9が、エチル又はシクロヘ
キシルであるときには好ましい。好適化合物では、Ｒ6は、
【０１８７】
【化７６】
【０１８８】 であり、ｎは２である。そのような化合物の例は、（Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ
−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミ
ノ〕−３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）プロペン酸２−（モルホ
リン−４−イル）エチルエステルである。
【０１８９】 本発明のその他のプロドラッグは、本発明のいかなる化合物からも、公知の方
法を用いた、式１又は式１−１のＲ1若しくはＲ2の位置での公知の修飾によって
得ることができる。
【０１９０】 ハロゲンとは、一般的には、臭素、塩素、フッ素及びヨウ素を意味する。本発
明のいかなる化合物についても、好適なハロゲンは、臭素、塩素及びフッ素であ
る。
【０１９１】 低級アルキルとは、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどのような、飽和炭
化水素鎖を意味する。この鎖の長さは、好ましくは、１〜１０個の炭素、より好
ましくは１〜４個の炭素であって、この段落に記載されたとおり、いかなる分枝
鎖状炭素も包含する。本発明の低級アルキル基は、分枝鎖状であってよく、それ
は、少なくとも３個のその他の炭素に結合された炭素を有する低級アルキル基、
たとえばイソプロピル又は２−エチル−４−メチルペンチルを意味する。低級ア
ルキル置換基は、非分枝鎖状であってもよく、それは、２個より多くのその他の
炭素に結合された、いかなる炭素も含まないことを意味する。様々な低級アルキ
ル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec
−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルである。好
適な低級アルキル基は、メチル、エチル、（ｎ−又はイソ）プロピル及び（ｎ−
、イソ、sec−又はtert−）ブチルである。低級アルキル基は、もう一つの基、
好ましくはハロゲン、たとえばフッ素で置換されていてよい。そのような置換基
は、一つ以上の位置にあってよい。好適なそのような基は、トリフルオロアルキ
ルであって、低級アルキル基の炭素の３ヶ所が、フッ素で置換されている。特に
好適な基は、トリフルオロメチルである。
【０１９２】 シクロアルキルとは、大きさが３〜１０個の炭素、好ましくは３〜６個の炭素
、最も好ましくは５又は６個の炭素である、飽和炭化水素環を意味する。
【０１９３】 低級アルコキシとは、同様に上記に定義されたとおりに、分枝鎖又は非分枝鎖
状であってよく、酸素によってもう一つの基と結合された、上記に定義されたと
おりの低級アルキル（すなわちアルキルエーテル）を意味する。例は、メトキシ
、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、tert−ブトキシ
などである。メトキシが好ましい。
【０１９４】 置換アミノとは、別の基、好ましくは低級アルキル（たとえばメチル）又は低
級アシル基（たとえばアセチル）でモノ−若しくはジ−置換された、アミノ基を
意味する。そのような基の例は、ピペラジニル、モルホリノ及び低級アルキルア
ミノを包含する。低級アルキルアミノとは、一つ以上の低級アルキル基で置換さ
れた、アミノ基を意味する。例は、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミ
ノなどである。好ましいのは、ピペラジニル、モルホリノ及びジメチルアミノ、
特にピペラジニル及びモルホリノである。
【０１９５】 本発明の環は、一つ以上のヘテロ原子を有してよい（たとえば複素環）。ヘテ
ロ原子は、窒素、酸素及び硫黄である。別途指定されない限り、そのようないか
なる環も、１、２又は３個のヘテロ原子を、化学的に許容され得るいかなる組合
せで含んでもよく、たとえばピロリン、オキサゾール、ジオキソラン、トリアジ
ン、ジチアゾール、ピリジン、ジチアン、チオモルホリンなどである。本発明の
置換された環は、一般的には、化学的に置換基を許容し得るような原子でのみ置
換されるものと解される。たとえば、置換は、ピリジンのＮ、又は二つの芳香環
の間の縮合の位置では生じないであろう。複数置換は、同じ数の位置での（同じ
であるか、又は異なってよい）複数の置換基による、すなわち一つの位置あたり
一つを越えない置換基による置換を意味する。たとえば、「ジ置換された」とは
、異なる二つの位置での二つの置換基での、一つの位置あたり一つの置換基での
置換を意味する。
【０１９６】 Ｒ2及びＲ3が、それらを結合するエテニレン基とともに、フェニル、ピロリン
、ピロール、オキソピロリン、ピラゾール、トリアゾール又はイミダゾールを形
成するとは、Ｒ2及びＲ3、ならびにそれらを結合するエテニレン基によって形成
されるが、Ｒ2及びＲ3が結合している式１のフェニルと縮合したときに、二環式
の環を生じることを意味する。したがって、Ｒ2及びＲ3、ならびにエテニレン基
がフェニルを形成するとき、式１のフェニルとの縮合の結果生じる二環式の環は
、ナフチルである。残余の二環式の環については、結合点は、複素環系の４位で
あるのが好ましい。したがって、Ｒ2及びＲ3ならびにエテニレン基は、トリアゾ
ールを形成して、フェニルとの縮合の際にベンゾトリアゾールを与え、イミダゾ
ールを形成して、フェニルとの縮合の際にベンゾイミダゾールを与える。Ｒ2及
びＲ3ならびにエテニレン基は、ピロリンを形成して、フェニルとの縮合の際に
インドリンを与える。Ｒ2及びＲ3ならびにエテニレン基は、ピラゾールを形成し
て、フェニルとの縮合の際にインダゾールを与える。Ｒ2及びＲ3は、オキソピロ
リンを形成して、フェニルとの縮合の際にオキソインドールを与える。Ｒ2及び
Ｒ3ならびにエテニレン基は、ピロールを形成して、フェニルとの縮合の際にイ
ンドールを与える。
【０１９７】 ０〜３個のヘテロ原子による五又は六員環は、芳香環及び非芳香環を包含する
ものと解される。０個のヘテロ原子による五員環の例は、シクロペンチル又はシ
クロペンタジエニルであるが、０個のヘテロ原子による六員環の例は、シクロヘ
キシル又はフェニルである。好適な環は、フェニル、トリアゾール、チアゾール
、イミダゾール、ジオキソラン及びオキサジアゾールである。環は、非置換であ
るか、又は一つ以上の基で置換されていてよい。好適な置換基は、低級アルキル
、シクロアルキル、アミノ及び置換アミノである。低級アルキルが、特に好適で
ある。
【０１９８】 位置Ｔ、Ｕ、Ｖ又はＷのうち少なくとも一つが窒素であり、炭素である位置Ｔ
、Ｕ、Ｖ又はＷが、いずれも、ヒドロキシル、アミノスルホニル、ハロゲン、低
級アルコキシ、シアノ、アミノ若しくはニトロで置換されていてよい、本発明の
環については、好適な環置換基は、低級アルコキシである。好ましくは、Ｔ、Ｕ
、Ｖ又はＷのいずれかは、窒素である。これらの位置のうちいかなる二つ以上、
たとえば、Ｔ及びＶ、又はＵ及びＶ及びＷ、又はＵ及びＶ等も、窒素であってよ
い。これらの環のいずれにおいても、窒素でない位置は、炭素である。したがっ
て、Ｗが窒素であり、位置Ｔ、Ｕ及びＶが指定されていない環では、位置Ｔ、Ｕ
及びＶは、炭素である。環は、記載のとおり、炭素の位置でのみ置換されていて
よい。
【０１９９】 本発明の五員芳香環は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原
子を有する。この環は、非置換であるか、又は上記のとおり化学的に許容され得
るいかなる位置でも、モノ−若しくはジ−置換されていてよい。好適な置換基は
、低級アルキル、トリフルオロ低級アルキル、アミノ、ハロゲン、置換アミノで
ある。この環は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有す
る五又は六員芳香環と縮合していてもよい。環は、結合点に隣接しない位置で、
好ましくはフェニルと縮合していてもよい。好適な環は、チアゾール及びトリア
ゾールである。結合点とは、環における、それが分子の残余に結合している位置
を意味する。結合点に隣接する位置は、結合点を挟む位置であって、一方は、結
合点から時計回りに進み、他方は反時計回りに進む。環のヘテロ原子に好適な位
置は、結合点からの二つの位置である。
【０２００】 Ｒ4及びＲ5は、それらが同等の位置を占めるという意味で対称である。したが
って、本願の目的のためには、Ｒ4が第一の置換基であり、Ｒ5が第二の置換基で
ある化合物は、Ｒ5が第一の置換基として特定され、Ｒ4が第二の置換基である化
合物として特定される（他のすべての基は、同一である）化合物と、実際上同等
である。たとえば、Ｒ4が塩素であり、Ｒ5がメチルである化合物は、Ｒ5が塩素
であり、Ｒ4がメチルである化合物と同等である。したがって、一方のそのよう
な化合物の記載は、その等価体をも説明する。これは、一般的には、Ｒ4とＲ5と
が同じでなければならないことを意味しない。本発明のいかなる化合物でも、Ｒ 4 及びＲ5は、互いに独立しており、したがって、同じであるか、又は異なってよ
い。したがって、本願の文脈では、句「Ｒ4は、塩素又は臭素であり、Ｒ5は、水
素である」は、句「Ｒ4又はＲ5の一方は、塩素又は臭素であり、他方は、水素で
ある」（その他の基は、すべて、同一である）によって記載される化合物と同等
である、化合物を記載する。
【０２０１】 本発明は、下記のグループ１−２の化合物：すなわち、式１−２：
【０２０２】
【化７７】
【０２０３】 〔式中、Ｒ1は、水素、ヒドロキシル、アミノ若しくはハロゲンであり、Ｒ2は、
水素、ヒドロキシル若しくはハロゲンであり、Ｒ3は水素であるか、又はＲ2及び
Ｒ3は、それらを結合しているエテニレン基とともに、フェニル、ピロール、ピ
ロリン、オキソピロリン、ピラゾール、トリアゾール若しくはイミダゾールを形
成し； Ａは、
【０２０４】
【化７８】
【０２０５】 であり、 Ｒ4及びＲ5は、水素、メチル、エチル又はハロゲンであるが、Ｒ4及びＲ5は、
ともに水素であることはできず；
【０２０６】 （１）Ｂは、水素又は低級アルキルであるか；又は
【０２０７】 （２）Ｂは、
【０２０８】
【化７９】
【０２０９】 （式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノスル
ホニル、ハロゲン、低級アルコキシ、シアノ、アミノ、低級アルキル、低級アル
キルアミノ又はニトロである）であるか；又は
【０２１０】 （３）Ｂは、
【０２１１】
【化８０】
【０２１２】 （式中、Ｒ10は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン又は低級アルキルであり、Ｃは
、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有する五若しくは六
員環であり、該環は、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル、ア
ミノ若しくは置換アミノで、モノ−若しくはジ−置換されていてよい）であるか
；又は
【０２１３】 （４）Ｂは、
【０２１４】
【化８１】
【０２１５】 （式中、Ｘ及びＹは、独立して、メチレン又は窒素である）であるか；又は
【０２１６】 （５）Ｂは、
【０２１７】
【化８２】
【０２１８】 （式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ又はＷのうち少なくとも一つは窒素であり、炭素であるＴ、
Ｕ、Ｖ又はＷは、いずれも、低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルコキ
シ、ヒドロキシル、アミノスルホニル、ハロゲン、シアノ、アミノ若しくはニト
ロで置換されていてよい）であるか；又は
【０２１９】 （６）Ｂは、
【０２２０】
【化８３】
【０２２１】 （式中、Ｙは、炭素又は窒素である）であるか；又は
【０２２２】 （７）Ｂは、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する五
員芳香環であり、該環は、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル
、トリフルオロ低級アルキル、アミノ、ハロゲン、置換アミノでモノ−若しくは
ジ−置換されていてよいか、あるいは該環は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる
０〜３個のヘテロ原子を有する五若しくは六員芳香環と縮合されていてよい； Ｒ6は、ＣＯＯＨ；
【０２２３】
【化８４】
【０２２４】 −ＣＨ2−ＯＨ−（式中、Ｒ7は、低級アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｎ（ＣＨ3）2、
【０２２５】
【化８５】
【０２２６】 であり；Ｚは、酸素又はＮＨであり、Ｒ8は、水素又はメチルであり、Ｒ9は、低
級アルキル又はシクロアルキルであり、ｍ、ｎ及びｒは、１〜５である）である
〕 で示される化合物、及び薬学的に許容され得るその塩も対象とする。
【０２２７】 より詳しくは、本発明は、下記の化合物を対象とする：
【０２２８】 ｉ）Ｒ1が、水素、ヒドロキシル、アミノ又はハロゲンであり；Ｒ2が、水素、ヒ
ドロキシル又はハロゲンであり；Ｒ3が、水素であり；Ｒ6が、ＣＯＯＨである上
記のグループ１−２に記載された化合物。
【０２２９】 ii）Ｒ1が、水素であり； Ｒ2及びＲ3が、それらを結合しているエテニレン基とともに、フェニル、ピロ
ール、オキソピロリン、ピラゾール、トリアゾール又はイミダゾールを形成し；
Ｒ6が、ＣＯＯＨである、「ｉ」に記載された化合物。
【０２３０】 iii）Ｒ2及びＲ3が、それらを結合しているエテニレン基とともに、フェニル、
ピロリン、ピロール、オキソピロリン、ピラゾール、トリアゾール又はイミダゾ
ールを形成し；Ｒ4及びＲ5は、水素、メチル、エチル又はハロゲンであるが、Ｒ 4 及びＲ5は、ともに水素であることはできず；Ｒ6が、
【０２３１】
【化８６】
【０２３２】 −ＣＨ2−ＯＨ〔式中、Ｒ7は、低級アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｎ（ＣＨ3）2、
【０２３３】
【化８７】
【０２３４】 であり；Ｚは、酸素又はＮＨであり、Ｒ8は、水素又はメチルであり、Ｒ9は、低
級アルキル又はシクロアルキルであり、ｍ、ｎ及びｒは、１〜５である〕である
、「ｉ」に記載された化合物。
【０２３５】 iv）Ｒ1が、水素、ヒドロキシル、アミノ又はハロゲンであり；Ｒ2が、水素、ヒ
ドロキシル又はハロゲンであり；Ｒ3が、水素であり；Ｒ4及びＲ5が、水素、メ
チル、エチル又はハロゲンであるが、Ｒ4及びＲ5は、ともに水素であることはで
きず；Ｒ6が、
【０２３６】
【化８８】
【０２３７】 −ＣＨ2−ＯＨ〔式中、Ｒ7は、低級アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｎ（ＣＨ3）2、
【０２３８】
【化８９】
【０２３９】 であり；Ｚは、酸素又はＮＨであり、Ｒ8は、水素又はメチルであり、Ｒ9は、低
級アルキル又はシクロアルキルであり、ｍ、ｎ及びｒは、１〜５である〕である
、「ｉ」に記載された化合物。
【０２４０】 ｖ）Ｂが、
【０２４１】
【化９０】
【０２４２】 〔式中、Ｔ、Ｕ又はＷは、窒素又は炭素であってよく、炭素であるＴ、Ｕ又はＷ
は、いずれも、低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、ヒドロキ
シル、アミノスルホニル、ハロゲン、シアノ、アミノ若しくはニトロで置換され
ていてよい〕 である、「ii」に記載された化合物。
【０２４３】 vi）Ｂが、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有して、結
合点からの二つの位置に一つのヘテロ原子を有する五員芳香環であり、該環は、
非置換であってよいか、又は該環は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる０〜３個
のヘテロ原子を含む五若しくは六員芳香環と、結合点に隣接しない位置で、縮合
されていてよい、「ii」に記載された化合物。
【０２４４】 vii）Ｒ1が、ヒドロキシル又はアミノであり、Ｒ2及びＲ3が、水素であり；Ａが
、
【０２４５】
【化９１】
【０２４６】 であり；Ｒ4及びＲ5が、低級アルキル又はハロゲンであり；Ｂが、
【０２４７】
【化９２】
【０２４８】 〔式中、Ｒ11は、水素、低級アルキル、置換アミノ又はアミノであり、Ｒ12は、
水素、トリフルオロ低級アルキル又は低級アルキルである〕 である、「ｉ」に記載された化合物。
【０２４９】 viii）Ｒ2及びＲ3が、それらが結合しているエテニレンとともに、フェニル、ピ
ラゾール又はピロールを形成し；Ａが、
【０２５０】
【化９３】
【０２５１】 であり；Ｒ4及びＲ5が、低級アルキル又はハロゲンであり；Ｂが、
【０２５２】
【化９４】
【０２５３】 〔式中、Ｒ11は、水素、低級アルキル、置換アミノ又はアミノであり、Ｒ12は、
水素、トリフルオロ低級アルキル又は低級アルキルである〕 である、「ii」に記載された化合物。
【０２５４】 ix）Ｒ2及びＲ3が、それらが結合しているエテニレンとともに、ピラゾール又は
ピロールを形成し；Ａが、
【０２５５】
【化９５】
【０２５６】 であり；Ｒ4及びＲ5が、メチル又はハロゲンであり；Ｂが、
【０２５７】
【化９６】
【０２５８】 〔式中、Ｒ11は、水素、メチル、ピペラジニル又はアミノであり、Ｒ12は、水素
、トリフルオロメチル、メチル又はイソプロピルである〕 である、「viii」に記載された化合物。
【０２５９】 ｘ）Ａが、
【０２６０】
【化９７】
【０２６１】 であり、Ｂが、
【０２６２】
【化９８】
【０２６３】 であり；Ｒ11及びＲ12が、メチルである、「viii」に記載された化合物。
【０２６４】 xi)式１ａ：
【０２６５】
【化９９】
【０２６６】 〔式中、Ｒ4及びＲ5は、水素、メチル、エチル又はハロゲンであるが、Ｒ4及び
Ｒ5は、ともに水素であることはできず；
【０２６７】 （１）Ｂは、水素又は低級アルキルであるか；又は
【０２６８】 （２）Ｂは、
【０２６９】
【化１００】
【０２７０】 （式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノスル
ホニル、ハロゲン、低級アルコキシ、シアノ、アミノ、低級アルキル、低級アル
キルアミノ又はニトロである）であるか；又は
【０２７１】 （３）Ｂは、
【０２７２】
【化１０１】
【０２７３】 （式中、Ｒ10は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン又は低級アルキルであり、Ｃは
、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有する五若しくは六
員環であり、該環は、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル、ア
ミノ若しくは置換アミノで、モノ−若しくはジ−置換されていてよい）であるか
；又は
【０２７４】 （４）Ｂは、
【０２７５】
【化１０２】
【０２７６】 （式中、Ｘ及びＹは、独立して、メチレン又は窒素である） であるか；又は
【０２７７】 （５）Ｂは、
【０２７８】
【化１０３】
【０２７９】 （式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ又はＷのうち少なくとも一つは、窒素であり、炭素であるＴ
、Ｕ、Ｖ又はＷは、いずれも、低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルコ
キシ、ヒドロキシル、アミノスルホニル、ハロゲン、シアノ、アミノ又はニトロ
で置換されていてよい）であるか；又は
【０２８０】 （６）Ｂは、
【０２８１】
【化１０４】
【０２８２】 （式中、Ｙは、炭素又は窒素である）であるか；又は
【０２８３】 （７）Ｂは、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する五
員芳香環であり、該環は、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル
、トリフルオロ低級アルキル、アミノ、ハロゲン、置換アミノでモノ−若しくは
ジ−置換されていてよいか、あるいは該環は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる
０〜３個のヘテロ原子を有する五若しくは六員芳香環と縮合されていてよい〕 を有する「ｉ」に記載された化合物。
【０２８４】 xii）Ｂが、水素又は低級アルキルである、「xi」に記載された化合物。
【０２８５】 xiii）（Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミ
ノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕ペント−２−エン酸、又は２−〔〔２−
ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル
〕アミノ〕プロペン酸である、「xi」に記載された化合物。
【０２８６】 xiv）Ｂが、
【０２８７】
【化１０５】
【０２８８】 であり、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノスル
ホニル、ハロゲン、低級アルコキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルキルアミ
ノ、アミノ又はニトロである、「xi」に記載された化合物。
【０２８９】 xv）Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノスルホニ
ル又はハロゲンである、「xiv」に記載された化合物。
【０２９０】 xvi）Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8又はＲ9のいずれか１つが、独立して、アミノスルホニルで
ある、「xiv」に記載された化合物。
【０２９１】 xvii）（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミ
ノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（４−スルファモイルフェニル）
プロペン酸である、「xvi」に記載された化合物。
【０２９２】 xviii）（Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）ア
ミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２−ヒドロキシフェニル）プ
ロペン酸及び（Ｚ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−〔〔２−クロロ−４−
〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕プ
ロペン酸である、「xvii」に記載された化合物。
【０２９３】 xix）Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9が水素である、「xv」に記載された化合物。
【０２９４】 xx）下記の化合物である、「xix」に記載された化合物：（Ｚ）−２−〔〔２−
クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕−６−メチ
ルベンゾイル〕アミノ〕−３−フェニルプロペン酸、（Ｚ）−２−〔〔２−ブロ
モ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕ア
ミノ〕−３−フェニルプロペン酸、（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３
−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−フェ
ニルプロペン酸、及び（Ｚ）−２−〔〔４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）ア
ミノ〕カルボニル〕−２−メチルベンゾイル〕アミノ〕−３−フェニルプロペン
酸。
【０２９５】 xxi）Ｂが、
【０２９６】
【化１０６】
【０２９７】 （式中、Ｒ10は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン又は低級アルキルであり、Ｃは
、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有する五若しくは六
員環であり、該環は、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル、ア
ミノ若しくは置換アミノで、モノ−若しくはジ−置換されていてよい）である、
「xi」に記載された化合物。
【０２９８】 xxii）Ｃが六員環である、「xxi」に記載された化合物。
【０２９９】 xxiii）Ｃが、０個のヘテロ原子を有する六員環である、「xxii」に記載された
化合物。
【０３００】 xxiv）（Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミ
ノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（ナフタレン−２−イル）プロペ
ン酸である「xxiii」に記載された化合物。
【０３０１】 xxv）Ｃが、五員複素環である、「xxi」に記載された化合物。
【０３０２】 xxvi）下記の化合物である、「xxv」に記載された化合物：（Ｚ）−３−（６−
クロロベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−２−〔〔２−クロロ−４−
〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕プ
ロペン酸、（Ｚ）−３−（ベンゾチアゾール−６−イル）−２−〔〔２−クロロ
−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミ
ノ〕プロペン酸、（Ｚ）−３−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イ
ル）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カル
ボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕プロペン酸、及び（Ｚ）−３−（２，１，３−ベ
ンゾチアゾール−５−イル）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシ
ベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕プロペン酸。
【０３０３】 xxvii）Ｃが、１〜３個の窒素を有する複素環である、「xxv」に記載された化合
物。
【０３０４】 xxviii）下記の化合物である、「xxv」に記載された化合物：（Ｚ）−３−（１
Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒ
ドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕アミノ〕プ
ロペン酸、（Ｚ）−３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−〔〔２
−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイ
ル〕アミノ〕プロペン酸、（Ｚ）−３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル
）−２−〔〔２，６−ジメチル−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル〕アミノ〕
カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕プロペン酸、（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−
４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ
〕−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）プロペン酸、及び（Ｚ）
−２−〔〔４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕−２−メ
チルベンゾイル〕アミノ〕−３−（１Ｈ−インドール−６−イル）プロペン酸。
【０３０５】 xxix）Ｂが、
【０３０６】
【化１０７】
【０３０７】 （式中、Ｘ及びＹは、独立して、メチレン又は窒素である）である、「xxi」に
記載された化合物。
【０３０８】 xxx）（Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミ
ノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（ピペリジン−４−イル）プロペ
ン酸である、「xxix」に記載された化合物。
【０３０９】 xxxi）Ｂが、
【０３１０】
【化１０８】
【０３１１】 （式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ又はＷのうち少なくとも一つは窒素であり、炭素であるＴ、
Ｕ、Ｖ又はＷは、いずれも、低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルコキ
シ、ヒドロキシル、アミノスルホニル、ハロゲン、シアノ、アミノ若しくはニト
ロで置換されていてよい）である、「xi」に記載された化合物。
【０３１２】 xxxii）Ｂが、非置換であるか、又は低級アルコキシで置換されている、「xxxi
」に記載された化合物。
【０３１３】 xxxiii）下記の化合物である、「xxxi」に記載された化合物：（Ｚ）−２−〔〔
２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾ
イル〕アミノ〕−３−（ピリジン−２−イル）プロペン酸、（Ｚ）−２−〔〔２
−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイ
ル〕アミノ〕−３−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）プロペン酸、
（Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（ピリジン−３−イル）プロペン酸、及
び（Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕
カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（ピリジン−４−イル）プロペン酸。
【０３１４】 xxxiv）Ｂが、
【０３１５】
【化１０９】
【０３１６】 であり、Ｙが炭素又は窒素である、「xi」に記載された化合物。
【０３１７】 xxxv）下記の化合物である、「xxxiv」に記載された化合物：（Ｚ）−２−〔〔
２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾ
イル〕アミノ〕−３−（キノリン−３−イル）プロペン酸、（Ｚ）−２−〔〔２
−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイ
ル〕アミノ〕−３−（キノリン−３−イル）プロペン酸、（Ｚ）−２−〔〔２−
クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕−６−メチ
ルベンゾイル〕アミノ〕−３−（キノリン−３−イル）プロペン酸、（Ｚ）−２
−〔〔４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕−２−メチル
ベンゾイル〕アミノ〕−３−（キノリン−３−イル）プロペン酸、及び（Ｚ）−
２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル
〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（キノリン−２−イル）プロペン酸。
【０３１８】 xxxvi）Ｂが、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する
五員芳香環であり、該環は、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキ
ル、トリフルオロ低級アルキル、アミノ、ハロゲン、置換アミノでモノ−若しく
はジ−置換されていてよいか、あるいは該環は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれ
る０〜３個のヘテロ原子を有する五若しくは六員芳香環と縮合されていてよい、
「xi」に記載された化合物。
【０３１９】 xxxvii）Ｂがチアジアゾールである、「xxxiv」に記載された化合物。
【０３２０】 xxxviii）（Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）
アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（４−メチル−〔１，２，３
〕チアジアゾール−５−イル）プロペン酸である、「xxxv」に記載された化合物
。
【０３２１】 xxxix）Ｂが、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１個のヘテロ原子を有するか、
又は１〜３個の窒素であるヘテロ原子を有する、非置換五員芳香環である、「xx
xiv」に記載された化合物。
【０３２２】 xxxx）下記の化合物である、「xxxvii」に記載された化合物：（Ｚ）−２−〔〔
２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾ
イル〕アミノ〕−３−（チエン−２−イル）プロペン酸、（Ｚ）−２−〔〔２−
ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル
〕アミノ〕−３−（チエン−３−イル）プロペン酸、（Ｚ）−２−〔〔２−ブロ
モ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕ア
ミノ〕−３−（フラン−３−イル）プロペン酸、（Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−
４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ
〕−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロペン酸、及び（Ｚ）−２−〔〔
２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾ
イル〕アミノ〕−３−（１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イル）プロペ
ン酸。
【０３２３】 xxxxi）Ｂが、フェニルと縮合した五員芳香環である、「xxxvi」に記載された化
合物。
【０３２４】 xxxxii）下記の化合物である、「xxxxi」に記載された化合物：（Ｚ）−３−（
ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒ
ドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕プロペン酸、（
Ｚ）−３−（ベンゾチアゾール−２−イル）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（
３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕プロペン
酸、及び（Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）ア
ミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾジ
アゾール−２−イル）プロペン酸。
【０３２５】 xxxxiii）Ｂが、非置換であるか、あるいはアミノ、低級アルキル、トリフルオ
ロメチル、置換アミノ又はハロゲンで、モノ−若しくはジ−置換された、チアゾ
ールである、「xxxvi」に記載された化合物。
【０３２６】 xxxxiv）下記の化合物である、「xxxxiii」に記載された化合物：（Ｚ）−２−
〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベ
ンゾイル〕アミノ〕−３−（チアゾール−２−イル）プロペン酸、 （Ｚ）−３−（２−アミノチアゾール−５−イル）−２−〔〔２−ブロモ−４−
〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕プ
ロペン酸、 （Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イ
ル）プロペン酸、 （Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２−エチル−４−メチルチアゾール−
５−イル）プロペン酸、 （Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２−ジメチルアミノチアゾール−５−
イル）プロペン酸、 （Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２−メチルチアゾール−４−イル）プ
ロペン酸、 （Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−〔４−メチル−２−（１−メチルエチル
）チアゾール−５−イル〕プロペン酸、 （Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−〔２−（モルホリン−４−イル）チアゾ
ール−５−イル〕プロペン酸、 （Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−〔２−（ピペラジン−１−イル）チアゾ
ール−５−イル〕プロペン酸、 （Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イ
ル）プロペン酸ナトリウム塩、 （Ｚ）−３−（２−アミノ−４−トリフルオロメチルチアゾール−５−イル）−
２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル
〕ベンゾイル〕アミノ〕プロペン酸、 （Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２−クロロチアゾール−５−イル）プ
ロペン酸、 （Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イ
ル）プロペン酸、 （Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２−メチルアミノ−４−トリフルオロ
メチルチアゾール−５−イル）プロペン酸、 （Ｚ）−２−〔〔２，６−ジメチル−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル〕アミ
ノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２，４−ジメチルチアゾール−
５−イル）プロペン酸、 （Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−〔４−（１−メチルエチル）チアゾール
−５−イル〕プロペン酸、及び （Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−〔２−メチル−４−（１−メチルエチル
）チアゾール−５−イル〕プロペン酸、ならびに （Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−〔４−（トリフルオロメチル）チアゾー
ル−２−イル〕プロペン酸、及び （Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−〔４−（１−メチルエチル）チアゾール
−２−イル〕プロペン酸。
【０３２７】 xxxxv）式１ｂ：
【０３２８】
【化１１０】
【０３２９】 〔式中、Ｒ4及びＲ5は、水素、メチル、エチル又はハロゲンであるが、Ｒ4及び
Ｒ5は、ともに水素であることはできず；
【０３３０】 （１）Ｂは、水素又は低級アルキルであるか；又は
【０３３１】 （２）Ｂは、
【０３３２】
【化１１１】
【０３３３】 （式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノスル
ホニル、ハロゲン、低級アルコキシ、シアノ、アミノ、低級アルキル、低級アル
キルアミノ又はニトロである）であるか；又は
【０３３４】 （３）Ｂは、
【０３３５】
【化１１２】
【０３３６】 （式中、Ｒ10は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン又は低級アルキルであり、Ｃは
、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有する五若しくは六
員環であり、該環は、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル、ア
ミノ若しくは置換アミノで、モノ−若しくはジ−置換されていてよい）であるか
；又は
【０３３７】 （４）Ｂは、
【０３３８】
【化１１３】
【０３３９】 （式中、Ｘ及びＹは、独立して、メチレン又は窒素である）であるか；又は
【０３４０】 （５）Ｂは、
【０３４１】
【化１１４】
【０３４２】 （式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ又はＷのうち少なくとも一つは窒素であり、炭素であるＴ、
Ｕ、Ｖ又はＷは、いずれも、低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルコキ
シ、ヒドロキシル、アミノスルホニル、ハロゲン、シアノ、アミノ若しくはニト
ロで置換されていてよい）であるか；又は
【０３４３】 （６）Ｂは、
【０３４４】
【化１１５】
【０３４５】 （式中、Ｙは、炭素又は窒素である）であるか；又は
【０３４６】 （７）Ｂは、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する五
員芳香環であり、該環は、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル
、トリフルオロ低級アルキル、アミノ、ハロゲン、置換アミノでモノ−若しくは
ジ−置換されていてよいか、あるいは該環は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる
０〜３個のヘテロ原子を有する五若しくは六員芳香環と縮合されていてよい〕 を有する、「ｉ」に記載された化合物。
【０３４７】 xxxxvi）Ｒ4がハロゲンであり、Ｒ5が水素である、「xxxxv」に記載された化合
物；
【０３４８】 xxxxvii）Ｂが、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有す
る五員芳香環であり、該環は、非置換であるか、又はいかなる位置でも、低級ア
ルキル、シクロアルキル、トリフルオロ低級アルキル、アミノ、ハロゲン、置換
アミノでモノ−若しくはジ−置換されていてよいか、あるいは該環は、窒素、酸
素及び硫黄から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有する五若しくは六員芳香環と
、結合点に隣接しない位置で縮合されていてよい、五員芳香環である、「xxxxvi
」に記載された化合物。
【０３４９】 xxxxviii）Ｂがチアゾールである、「xxxxvii」に記載された化合物。
【０３５０】 xxxxix）ラセミ体の（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔１−ヒドロキシ−３−
（３−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−イル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−
（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）プロペン酸である、「xxxxviii」に
記載された化合物。
【０３５１】 Ｌ）Ｂが、
【０３５２】
【化１１６】
【０３５３】 （式中、Ｙは、炭素又は窒素である）である、「xxxxvi」に記載された化合物。
【０３５４】 Li）ラセミ体の（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔１−ヒドロキシ−３−（３
−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−イル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（キ
ノリン−３−イル）プロペン酸である、「Ｌ」に記載された化合物；
【０３５５】 Lii）式１ｃ：
【０３５６】
【化１１７】
【０３５７】 Ｒ4及びＲ5は、水素、メチル、エチル又はハロゲンであるが、Ｒ4及びＲ5は、と
もに水素であることはできず；そして
【０３５８】 （１）Ｂは、水素又は低級アルキルであるか；又は
【０３５９】 （２）Ｂは、
【０３６０】
【化１１８】
【０３６１】 （式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノスル
ホニル、ハロゲン、低級アルコキシ、シアノ、アミノ、低級アルキル、低級アル
キルアミノ又はニトロである）であるか；又は
【０３６２】 （３）Ｂは、
【０３６３】
【化１１９】
【０３６４】 （式中、Ｒ10は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン又は低級アルキルであり、Ｃは
、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有する五若しくは六
員環であり、該環は、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル、ア
ミノ若しくは置換アミノで、モノ−若しくはジ−置換されていてよい）であるか
；又は
【０３６５】 （４）Ｂは、
【０３６６】
【化１２０】
【０３６７】 （式中、Ｘ及びＹは、独立して、メチレン又は窒素である）であるか；又は
【０３６８】 （５）Ｂは、
【０３６９】
【化１２１】
【０３７０】 （式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ又はＷのうち少なくとも一つは窒素であり、炭素であるＴ、
Ｕ、Ｖ又はＷは、いずれも、低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルコキ
シ、ヒドロキシル、アミノスルホニル、ハロゲン、シアノ、アミノ若しくはニト
ロで置換されていてよい）であるか；又は
【０３７１】 （６）Ｂは、
【０３７２】
【化１２２】
【０３７３】 （式中、Ｙは、炭素又は窒素である）であるか；又は
【０３７４】 （７）Ｂは、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する五
員芳香環であり、該環は、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル
、トリフルオロ低級アルキル、アミノ、ハロゲン、置換アミノでモノ−若しくは
ジ−置換されていてよいか、あるいは該環は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる
０〜３個のヘテロ原子を有する五若しくは六員芳香環と縮合されていてよい〕 を有する、「ｉ」に記載された化合物。
【０３７５】 Liii）Ｒ4がハロゲンであり、Ｒ5が水素である、「Lii」に記載された化合物；
【０３７６】 Liv）Ｂが、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する五
員芳香環であり、該環は、非置換であるか、又はいかなる位置でも、低級アルキ
ル、シクロアルキル、トリフルオロ低級アルキル、アミノ、ハロゲン、置換アミ
ノでモノ−若しくはジ−置換されていてよいか、あるいは該環は、窒素、酸素及
び硫黄から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有する五若しくは六員芳香環と、結
合点に隣接しない位置で縮合されていてよい、「Liii」に記載された化合物。
【０３７７】 Lv）Ｂがチアゾールである、「Liv」に記載された化合物。
【０３７８】 Lvi）ラセミ体の（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔（Ｅ）−１−ヒドロキシ
−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロプ−２−エン−１−イル〕ベンゾイル〕
アミノ〕−３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）プロペン酸である、
「Lv」に記載された化合物。
【０３７９】 Lvii）Ｂが、
【０３８０】
【化１２３】
【０３８１】 （式中、Ｙは、炭素又は窒素である）である、「Liii」に記載された化合物。
【０３８２】 Lviii）ラセミ体の（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔（Ｅ）−１−ヒドロキ
シ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロプ−２−エン−１−イル〕ベンゾイル
〕アミノ〕−３−（キノリン−３−イル）プロペン酸である、「Lvii」に記載さ
れた化合物。
【０３８３】 Lix）式１ｄ：
【０３８４】
【化１２４】
【０３８５】 〔式中、Ｒ4及びＲ5は、水素、メチル、エチル又はハロゲンであるが、Ｒ4及び
Ｒ5は、ともに水素であることはできず；
【０３８６】 （１）Ｂは、水素又は低級アルキルであるか；又は
【０３８７】 （２）Ｂは、
【０３８８】
【化１２５】
【０３８９】 （式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノスル
ホニル、ハロゲン、低級アルコキシ、シアノ、アミノ、低級アルキル、低級アル
キルアミノ又はニトロである）であるか；又は
【０３９０】 （３）Ｂは、
【０３９１】
【化１２６】
【０３９２】 （式中、Ｒ10は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン又は低級アルキルであり、Ｃは
、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有する五若しくは六
員環であり、該環は、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル、ア
ミノ若しくは置換アミノで、モノ−若しくはジ−置換されていてよい）であるか
；又は
【０３９３】 （４）Ｂは、
【０３９４】
【化１２７】
【０３９５】 （式中、Ｘ及びＹは、独立して、メチレン又は窒素である）であるか；又は
【０３９６】 （５）Ｂは、
【０３９７】
【化１２８】
【０３９８】 （式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ又はＷのうち少なくとも一つは窒素であり、炭素であるＴ、
Ｕ、Ｖ又はＷは、いずれも、低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルコキ
シ、ヒドロキシル、アミノスルホニル、ハロゲン、シアノ、アミノ若しくはニト
ロで置換されていてよい）であるか；又は
【０３９９】 （６）Ｂは、
【０４００】
【化１２９】
【０４０１】 （式中、Ｙは、炭素又は窒素である）であるか；又は
【０４０２】 （７）Ｂは、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する五
員芳香環であり、該環は、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル
、トリフルオロ低級アルキル、アミノ、ハロゲン、置換アミノでモノ−若しくは
ジ−置換されていてよいか、あるいは該環は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる
０〜３個のヘテロ原子を有する五若しくは六員芳香環と縮合されていてよい〕 を有する、「ｉ」に記載された化合物。
【０４０３】 Lx）Ｒ4がハロゲンであり、Ｒ5が水素である、「Lix」に記載された化合物。
【０４０４】 Lxi）Ｂが、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する五
員芳香環であり、該環は、非置換であるか、又はいかなる位置でも、低級アルキ
ル、シクロアルキル、トリフルオロ低級アルキル、アミノ、ハロゲン、置換アミ
ノでモノ−若しくはジ−置換されていてよいか、あるいは該環は、窒素、酸素及
び硫黄から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有する五若しくは六員芳香環と、結
合点に隣接しない位置で縮合されていてよい、「Lx」に記載された化合物。
【０４０５】 Lxii）（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔３−（３−ヒドロキシフェニル）−
１−オキソプロパン−１−イル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２，４−ジメチ
ルチアゾール−５−イル）プロペン酸である、「Lxi」に記載された化合物。
【０４０６】 Ｌxiii）Ｂが、
【０４０７】
【化１３０】
【０４０８】 であり、Ｙが、炭素又は窒素である、「Lx」に記載された化合物。
【０４０９】 Lxiv）（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔３−（３−ヒドロキシフェニル）−
１−オキソプロパン−１−イル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（キノリン−３−
イル）プロペン酸である、「Lxiii」に記載された化合物。
【０４１０】 Lxv）式１ｅ：
【０４１１】
【化１３１】
【０４１２】 〔式中、Ｒ4及びＲ5は、水素、メチル、エチル又はハロゲンであるが、Ｒ4及び
Ｒ5は、ともに水素であることはできず；そして
【０４１３】 （１）Ｂは、水素又は低級アルキルであるか；又は
【０４１４】 （２）Ｂは、
【０４１５】
【化１３２】
【０４１６】 （式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノスル
ホニル、ハロゲン、低級アルコキシ、シアノ、アミノ、低級アルキル、低級アル
キルアミノ又はニトロである）であるか；又は
【０４１７】 （３）Ｂは、
【０４１８】
【化１３３】
【０４１９】 （式中、Ｒ10は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン又は低級アルキルであり、Ｃは
、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有する五若しくは六
員環であり、該環は、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル、ア
ミノ若しくは置換アミノで、モノ−若しくはジ−置換されていてよい）であるか
；又は
【０４２０】 （４）Ｂは、
【０４２１】
【化１３４】
【０４２２】 （式中、Ｘ及びＹは、独立して、メチレン又は窒素である）であるか；又は
【０４２３】 （５）Ｂは、
【０４２４】
【化１３５】
【０４２５】 （式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ又はＷのうち少なくとも一つは窒素であり、炭素であるＴ、
Ｕ、Ｖ又はＷは、いずれも、低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルコキ
シ、ヒドロキシル、アミノスルホニル、ハロゲン、シアノ、アミノ若しくはニト
ロで置換されていてよい）であるか；又は
【０４２６】 （６）Ｂは、
【０４２７】
【化１３６】
【０４２８】 （式中、Ｙは、炭素又は窒素である）であるか；又は
【０４２９】 （７）Ｂは、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する五
員芳香環であり、該環は、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル
、トリフルオロ低級アルキル、アミノ、ハロゲン、置換アミノでモノ−若しくは
ジ−置換されていてよいか、あるいは該環は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる
０〜３個のヘテロ原子を有する五若しくは六員芳香環と縮合されていてよい〕 を有する、請求項１記載の化合物。
【０４３０】 Lxvi）Ｒ4が水素であり、Ｒ5がハロゲンである、「Lxv」に記載された化合物。
【０４３１】 Lxvii）Ｂが、
【０４３２】
【化１３７】
【０４３３】 であり、Ｙが、炭素又は窒素である、「Lxvi」に記載された化合物。
【０４３４】 Lxviii）（Ｚ）−２−〔〔４−〔〔（３−アミノベンジル）アミノ〕カルボニル
〕−２−ブロモベンゾイル〕アミノ〕−３−（キノリン−３−イル）プロペン酸
である、「Lxvii」に記載された化合物。
【０４３５】 Lxix）Ｂが、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する五
員芳香環であり、該環は、非置換であるか、又はいかなる位置でも、低級アルキ
ル、シクロアルキル、トリフルオロ低級アルキル、アミノ、ハロゲン、置換アミ
ノでモノ−若しくはジ−置換されていてよいか、あるいは該環は、窒素、酸素及
び硫黄から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有する五若しくは六員芳香環と、結
合点に隣接しない位置で縮合されていてよい、「Lxvi」に記載された化合物。
【０４３６】 Lxx）（Ｚ）−２−〔〔４−〔〔（３−アミノベンジル）アミノ〕カルボニル〕
−２−ブロモベンゾイル〕アミノ〕−３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−
イル）プロペン酸である、「Lxix」に記載された化合物。
【０４３７】 Lxxi）式１ｆ：
【０４３８】
【化１３８】
【０４３９】 〔式中、Ｒ4及びＲ5は、水素、メチル、エチル又はハロゲンであるが、Ｒ4及び
Ｒ5は、ともに水素であることはできず；そして
【０４４０】 （１）Ｂは、水素又は低級アルキルであるか；又は
【０４４１】 （２）Ｂは、
【０４４２】
【化１３９】
【０４４３】 （式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノスル
ホニル、ハロゲン、低級アルコキシ、シアノ、アミノ、低級アルキル、低級アル
キルアミノ又はニトロである）であるか；又は
【０４４４】 （３）Ｂは、
【０４４５】
【化１４０】
【０４４６】 （式中、Ｒ10は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン又は低級アルキルであり、Ｃは
、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有する五若しくは六
員環であり、該環は、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル、ア
ミノ若しくは置換アミノで、モノ−若しくはジ−置換されていてよい）であるか
；又は
【０４４７】 （４）Ｂは、
【０４４８】
【化１４１】
【０４４９】 （式中、Ｘ及びＹは、独立して、メチレン又は窒素である）であるか；又は
【０４５０】 （５）Ｂは、
【０４５１】
【化１４２】
【０４５２】 （式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ又はＷのうち少なくとも一つは窒素であり、炭素であるＴ、
Ｕ、Ｖ又はＷは、いずれも、低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルコキ
シ、ヒドロキシル、アミノスルホニル、ハロゲン、シアノ、アミノ若しくはニト
ロで置換されていてよい）であるか；又は
【０４５３】 （６）Ｂは、
【０４５４】
【化１４３】
【０４５５】 （式中、Ｙは、炭素又は窒素である）であるか；又は
【０４５６】 （７）Ｂは、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する五
員芳香環であり、該環は、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル
、トリフルオロ低級アルキル、アミノ、ハロゲン、置換アミノでモノ−若しくは
ジ−置換されていてよいか、あるいは該環は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる
０〜３個のヘテロ原子を有する五若しくは六員芳香環と縮合されていてよい〕 を有する、「ｉ」に記載された化合物。
【０４５７】 Lxxii）Ｒ4及びＲ5がメチルである、「Lxxi」に記載された化合物。
【０４５８】 Lxxiii）Ｂが、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する
五員芳香環であり、該環は、非置換であるか、又はいかなる位置でも、低級アル
キル、シクロアルキル、トリフルオロ低級アルキル、アミノ、ハロゲン、置換ア
ミノでモノ−若しくはジ−置換されていてよいか、あるいは該環は、窒素、酸素
及び硫黄から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有する五若しくは六員芳香環と、
結合点に隣接しない位置で縮合されていてよい、「Lxxii」に記載された化合物
。
【０４５９】 Lxxiv）（Ｚ）−２−〔〔４−〔〔（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕−２，６−ジメチルベンゾイル〕アミノ〕−３−（４−メチル−１Ｈ
−イミダゾール−５−イル）プロペン酸、及び（Ｚ）−２−〔〔４−〔〔（３，
５−ジフルオロベンジル）アミノ〕カルボニル〕−２，６−ジメチルベンゾイル
〕アミノ〕−３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）プロペン酸である
、「Lxxiii」に記載された化合物。
【０４６０】 Lxxv）Ｂが、
【０４６１】
【化１４４】
【０４６２】 であり、Ｙが、炭素又は窒素である、「Lxxii」に記載された化合物。
【０４６３】 Lxxvi）（Ｚ）−２−〔〔４−〔〔（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕−２，６−ジメチルベンゾイル〕アミノ〕−３−（キノリン−３−イ
ル）プロペン酸である、「Lxxv」に記載された化合物。
【０４６４】 Lxxvii）式１−１ａ：
【０４６５】
【化１４５】
【０４６６】 〔式中、Ｒ4及びＲ5は、水素、メチル、エチル又はハロゲンであるが、Ｒ4及び
Ｒ5は、ともに水素であることはできず；そして
【０４６７】 （１）Ｂは、水素又は低級アルキルであるか；又は
【０４６８】 （２）Ｂは、
【０４６９】
【化１４６】
【０４７０】 （式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノスル
ホニル、ハロゲン、低級アルコキシ、シアノ、アミノ、低級アルキル、低級アル
キルアミノ又はニトロである）であるか；又は
【０４７１】 （３）Ｂは、
【０４７２】
【化１４７】
【０４７３】 （式中、Ｒ10は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン又は低級アルキルであり、Ｃは
、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有する五若しくは六
員環であり、該環は、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル、ア
ミノ若しくは置換アミノで、モノ−若しくはジ−置換されていてよい）であるか
；又は
【０４７４】 （４）Ｂは、
【０４７５】
【化１４８】
【０４７６】 （式中、Ｘ及びＹは、独立して、メチレン又は窒素である）であるか；又は
【０４７７】 （５）Ｂは、
【０４７８】
【化１４９】
【０４７９】 （式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ又はＷのうち少なくとも一つは窒素であり、炭素であるＴ、
Ｕ、Ｖ又はＷは、いずれも、低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルコキ
シ、ヒドロキシル、アミノスルホニル、ハロゲン、シアノ、アミノ若しくはニト
ロで置換されていてよい）であるか；又は
【０４８０】 （６）Ｂは、
【０４８１】
【化１５０】
【０４８２】 （式中、Ｙは、炭素又は窒素である）であるか；又は
【０４８３】 （７）Ｂは、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する五
員芳香環であり、該環は、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル
、トリフルオロ低級アルキル、アミノ、ハロゲン、置換アミノでモノ−若しくは
ジ−置換されていてよいか、あるいは該環は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる
０〜３個のヘテロ原子を有する五若しくは六員芳香環と縮合されていてよい〕 を有する、「iv」に記載された化合物。
【０４８４】 Lxxviii）Ｂが、窒素及び硫黄から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を有する五員
芳香環であり、該環は、非置換であるか、又は低級アルキル、トリフルオロ低級
アルキル、アミノ、ハロゲン若しくは置換アミノでモノ−若しくはジ−置換され
ていてよい、「Lxxvii」に記載された化合物。
【０４８５】 Lxxix）Ｂが、非置換であるか、又は低級アルキルでジ置換されていてよい、「L
xxviii」に記載された化合物。
【０４８６】 Lxxx）下記の化合物である、「Lxxix」に記載された化合物：（Ｚ）−２−〔〔
２−ブロモ−４−〔〔〔（１Ｈ−インドール−４−イル）メチル〕アミノ〕カル
ボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル
）プロペン酸、及び （Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔〔（１Ｈ−インドール−４−イル）メチ
ル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（チエン−２−イル）プ
ロペン酸。
【０４８７】 Lxxxi）Ｂが、
【０４８８】
【化１５１】
【０４８９】 （式中、Ｒ10は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン又は低級アルキルであり、Ｃは
、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有する五若しくは六
員環であり、該環は、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル、ア
ミノ若しくは置換アミノで、モノ−若しくはジ−置換されていてよい）である、
「Lxxvii」に記載された化合物。
【０４９０】 Lxxxii）下記の化合物である、「Lxxxi」に記載された化合物：（Ｚ）−３−（
３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔〔（１
Ｈ−インドール−４−イル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ
〕プロペン酸、 （Ｚ）−３−（ベンゾチアゾール−６−イル）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔
〔（１Ｈ−インドール−４−イル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕
アミノ〕プロペン酸、及び（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔〔（１Ｈ−イ
ンドール−４−イル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３
−（ナフタレン−２−イル）プロペン酸。
【０４９１】 Lxxxiii）Ｂが式：
【０４９２】
【化１５２】
【０４９３】 （式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノス
ルホニル、ハロゲン、低級アルコキシ、シアノ、アミノ、又はニトロである）で
ある、「Lxxvii」に記載された化合物。
【０４９４】 Lxxxiv）（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔〔（１Ｈ−インドール−４−
イル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−フェニルプロ
ペン酸、及び （Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔〔（１Ｈ−インドール−４−イル）メチ
ル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２−ヒドロキシフェニ
ル）プロペン酸である、「Lxxxiii」に記載された化合物。 Lxxxv）Ｂが式：
【０４９５】
【化１５３】
【０４９６】 であり、Ｙが炭素又は窒素である、「Lxxvii」に記載された化合物。
【０４９７】 Lxxxvi）（Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔〔（１Ｈ−インドール−４−
イル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（キノリン−
３−イル）プロペノン酸である、「Lxxxv」に記載された化合物。
【０４９８】 Lxxxvii）Ｂが式：
【０４９９】
【化１５４】
【０５００】 （式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ、又はＷの少なくとも１つは窒素であり、炭素であるＴ、Ｕ
、Ｖ、又はＷは、いずれも、低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルコキ
シ、ヒドロキシル、アミノスルホニル、ハロゲン、シアノ、アミノ、又はニトロ
と置換されていてもよい）である、「Lxxvii」に記載された化合物。
【０５０１】 Lxxxviii）（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔〔（１Ｈ−インドール−４
−イル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（ピリジン
−２−イル）プロペン酸である、「Lxxxvii」に記載された化合物。
【０５０２】 Lxxxix）式１−１ｂ：
【０５０３】
【化１５５】
【０５０４】 〔式中、Ｒ4及びＲ5は、水素、メチル、エチル又はハロゲンであって（但し、Ｒ 4 及びＲ5が共に水素であることはできない）、 （１）Ｂは、水素、又は低級アルキルであるか、又は、 （２）Ｂは式：
【０５０５】
【化１５６】
【０５０６】 （式中、Ｒ7、Ｒ6、Ｒ8及びＲ9は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノスル
ホニル、ハロゲン、低級アルコキシ、シアノ、アミノ、低級アルキル、低級アル
キルアミノ、又はニトロである）であるか、又は、 （３）Ｂは式：
【０５０７】
【化１５７】
【０５０８】 （式中、Ｒ10は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン又は低級アルキルであり、Ｃは
、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有する五若しくは六
員環であり、該環は、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル、ア
ミノ若しくは置換アミノで、モノ−若しくはジ−置換されていてよい）であるか
、又は、 （４）Ｂは式：
【０５０９】
【化１５８】
【０５１０】 （式中、Ｘ及びＹは、独立して、メチレン又は窒素である）であるか、又は、 （５）Ｂは式：
【０５１１】
【化１５９】
【０５１２】 （式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ、又はＷの少なくとも１つは窒素であり、炭素であるＴ、Ｕ
、Ｖ又はＷは、いずれも、低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルコキシ
、ヒドロキシ、アミノスルホニル、ハロゲン、シアノ、アミノ、又はニトロで置
換されていてもよい）であるか、又は、 （６）Ｂは式：
【０５１３】
【化１６０】
【０５１４】 （式中、Ｙは炭素又は窒素である）であるか、又は、 （７）Ｂは、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する五
員芳香環であり、該環は、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル
、トリフルオロ低級アルキル、アミノ、ハロゲン、置換アミノでモノ−若しくは
ジ−置換されていてよいか、あるいは該環は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる
０〜３個のヘテロ原子を有する五若しくは六員芳香環と縮合されていてよい〕 を有する、「iv」に記載された化合物。
【０５１５】 Lxxxx）Ｂが式：
【０５１６】
【化１６１】
【０５１７】 であり、 Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ9が水素である、「Lxxxix」に記載された化合物。
【０５１８】 Lxxxxi）〔Ｚ，（Ｒ）〕−２−〔２，６−ジメチル−４−〔〔〔１−ナフタレ
ン−１−イル〕エチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−フェ
ニルプロペン酸）である、「Lxxxx」に記載された化合物。
【０５１９】 Lxxxxii）Ｂが式：
【０５２０】
【化１６２】
【０５２１】 であり、Ｒ10が水素であり、Ｃがトリアゾールである、「Lxxxix」に記載された
化合物。
【０５２２】 Lxxxxiii）〔Ｚ，（Ｒ）〕−３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−
２−〔〔２，６−ジメチル−４−〔〔〔１−ナフタレン−１−イル）エチル〕ア
ミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕プロペン酸、及び 〔Ｚ，（Ｒ）〕−３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−〔〔２，
６−ジクロロ−４−〔〔〔１−ナフタレン−１−イル）エチル〕アミノ〕カルボ
ニル〕ベンゾイル〕アミノ〕プロペン酸である、「Lxxxxii」に記載された化合
物。
【０５２３】 Lxxxxiv）Ｂが式：
【０５２４】
【化１６３】
【０５２５】 である、「Lxxxix」に記載された化合物。
【０５２６】 Lxxxxv）〔Ｚ、（Ｒ）〕−２−〔〔２，６−ジメチル−４−〔〔〔（１−（ナ
フタレン−１−イル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３
−（ピリジン−４−イル）プロペノン酸である、「Lxxxxiv」に記載された化合
物。
【０５２７】 Lxxxxvi）Ｂが、Ｎ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５員芳
香族環であって、その環は、非置換であってもよく、低級アルキルでモノ−又は
ジ−置換されていてもよい、「Lxxxix」に記載された化合物。
【０５２８】 Lxxxxvii）〔Ｚ，（Ｒ）〕−２−〔〔２，６−ジメチル−４−〔〔〔１−ナフ
タレン−１−イル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−
（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロペン酸、 〔Ｚ，（Ｒ）〕−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔〔１−ナフタレン−１−イル）
エチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（チエン−２−イル
）プロペン酸、 〔Ｚ，（Ｒ）〕−２−〔〔２，６−ジメチル−４−〔〔〔１−ナフタレン−１−
イル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２，４−ジ
メチルチアゾール−５−イル）プロペン酸、及び 〔Ｚ，（Ｒ）〕−２−〔〔２，６−ジメチル−４−〔〔〔１−ナフタレン−１−
イル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イル）プロペン酸である、「Lxxxxvi」に記載された化合物。
【０５２９】 Lxxxxviii）Ｂが式：
【０５３０】
【化１６４】
【０５３１】 であり、 Ｙが炭素又は窒素である、「Lxxxix」に記載された化合物。
【０５３２】 Lxxxxix）〔Ｚ，（Ｒ）〕−２−〔〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（１−（
ナフタレン−１−イル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−
３−（キノリン−３−イル）プロペン酸、及び 〔Ｚ，（Ｒ）〕−２−〔〔２，６−ジメチル−４−〔〔〔（１−（ナフタレン−
１−イル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（キノリ
ン−３−イル）プロペン酸である、「Lxxxviii」に記載された化合物。 C）式１ｇ：
【０５３３】
【化１６５】
【０５３４】 〔式中、Ｒ1は、水素、ヒドロキシル、アミノ又はハロゲンであり、Ｒ2は、水素
、ヒドロキシル、又はハロゲンであり、Ｒ3は、水素であり、Ｒ4及びＲ5は、水
素、メチル、エチル、又はハロゲンであって（但し、Ｒ4及びＲ5が共に水素であ
ることはできない）、 （１）Ｂは、水素、又は低級アルキルであるか、又は、 （２）Ｂは、式：
【０５３５】
【化１６６】
【０５３６】 （式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノスル
ホニル、ハロゲン、低級アルコキシ、シアノ、アミノ、低級アルキル、低級アル
キルアミノ、又はニトロである）であるか、又は、 （３）Ｂは、式：
【０５３７】
【化１６７】
【０５３８】 （式中、Ｒ10は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン又は低級アルキルであり、Ｃは
、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有する五若しくは六
員環であり、該環は、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル、ア
ミノ若しくは置換アミノで、モノ−若しくはジ−置換されていてよい）であるか
、又は、 （４）Ｂは、式：
【０５３９】
【化１６８】
【０５４０】 （式中、Ｘ及びＹは、独立して、メチレン又は窒素である）であるか、又は、 （５）Ｂは、式：
【０５４１】
【化１６９】
【０５４２】 （式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ、又はＷの少なくとも１つは、窒素であり、炭素であるＴ、
Ｕ、Ｖ又はＷは、いずれも、低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルコキ
シ、ヒドロキシ、アミノスルホニル、ハロゲン、シアノ、アミノ、又はニトロで
置換されていてもよい）であるか、又は、 （６）Ｂは式：
【０５４３】
【化１７０】
【０５４４】 （式中、Ｙは炭素又は窒素である）であるか、又は、 （７）Ｂは、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する五
員芳香環であり、該環は、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル
、トリフルオロ低級アルキル、アミノ、ハロゲン、置換アミノでモノ−若しくは
ジ−置換されていてよいか、あるいは該環は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる
０〜３個のヘテロ原子を有する五若しくは六員芳香環と縮合されていてよい〕 を有する、「ｉ」に記載された化合物。
【０５４５】 Ci）式１−１ｃ：
【０５４６】
【化１７１】
【０５４７】 〔式中、Ｒ1は水素であり、Ｒ2及びＲ3は、エテニレン基とともに、フェニル、
ピロール、ピロリン、オキソピロリン、ピラゾール、トリアゾール、又イミダゾ
ールを形成し、Ｒ4及びＲ5は、水素、メチル、エチル、又はハロゲンであって（
Ｒ4及びＲ5が共に水素であることはできない）、 （１）Ｂは、水素、又は低級アルキルであるか、又は、 （２）Ｂは式：
【０５４８】
【化１７２】
【０５４９】 （式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノスル
ホニル、ハロゲン、低級アルコキシ、シアノ、アミノ、低級アルキル、低級アル
キルアミノ、又はニトロである）であるか、又は、 （３）Ｂは式：
【０５５０】
【化１７３】
【０５５１】 （式中、Ｒ10は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン又は低級アルキルであり、Ｃは
、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有する五若しくは六
員環であり、該環は、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル、ア
ミノ若しくは置換アミノで、モノ−若しくはジ−置換されていてよい）であるか
、又は、 （４）Ｂは式：
【０５５２】
【化１７４】
【０５５３】 （式中、Ｘ及びＹは、独立して、メチレン又は窒素である）であるか、又は、 （５）Ｂは式：
【０５５４】
【化１７５】
【０５５５】 （式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ、又はＷの少なくとも１つは窒素であり、炭素であるＴ、Ｕ
、Ｖ又はＷは、いずれも、低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルコキシ
、ヒドロキシル、アミノスルホニル、ハロゲン、シアノ、アミノ、又はニトロで
置換されていてもよい）であるか、又は、 （６）Ｂは式：
【０５５６】
【化１７６】
【０５５７】 （式中、Ｙは炭素又は窒素である）であるか、又は、 （７）Ｂは、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する五
員芳香環であり、該環は、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル
、トリフルオロ低級アルキル、アミノ、ハロゲン、置換アミノでモノ−若しくは
ジ−置換されていてよいか、あるいは該環は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる
０〜３個のヘテロ原子を有する五若しくは六員芳香環と縮合されていてよい〕 を有する、「ｉ」に記載された化合物。
【０５５８】 Cii）式２−１：
【０５５９】
【化１７７】
【０５６０】 〔式中、Ｒ2及びＲ3は、エテニレン基とともに、フェニル、ピロリン、ピロール
、オキソピロリン、ピラゾール、トリアゾール、又はイミダゾールを形成し、Ｒ 4 及びＲ5は、水素、メチル、エチル、又はハロゲンであり（但し、Ｒ4及びＲ5が
共に水素であることはできない）、 Ｒ6は、
【０５６１】
【化１７８】
【０５６２】 −ＣＨ2−ＯＨ（式中、Ｒ7は、低級アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｎ（ＣＨ3）2
【０５６３】
【化１７９】
【０５６４】 であり、Ｚは、酸素又はＮＨであり、Ｒ8は、水素又はメチルであり、Ｒ9は低級
アルキル又はシクロアルキルであり、ｍ、ｎ、及びｒは、１〜５であり、Ａは、
【０５６５】
【化１８０】
【０５６６】 であって、 （１）Ｂは、水素、又は低級アルキルであるか、又は、 （２）Ｂは式：
【０５６７】
【化１８１】
【０５６８】 （式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノスル
ホニル、ハロゲン、低級アルコキシ、シアノ、アミノ、低級アルキル、低級アル
キルアミノ、又はニトロである）であるか、又は、 （３）Ｂは式：
【０５６９】
【化１８２】
【０５７０】 （式中、Ｒ10は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン又は低級アルキルであり、Ｃは
、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有する五若しくは六
員環であり、該環は、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル、ア
ミノ若しくは置換アミノで、モノ−若しくはジ−置換されていてよい）であるか
、又は、 （４）Ｂは式：
【０５７１】
【化１８３】
【０５７２】 （式中、Ｘ及びＹは、独立して、メチレン又は窒素である）であるか、又は、 （５）Ｂは式：
【０５７３】
【化１８４】
【０５７４】 （式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ、又はＷの少なくとも１つは窒素であり、炭素であるＴ、Ｕ
、Ｖ又はＷは、いずれも、低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルコキシ
、ヒドロキシル、アミノスルホニル、ハロゲン、シアノ、アミノ、又はニトロで
置換されていてもよい）であるか、又は、 （６）Ｂは式：
【０５７５】
【化１８５】
【０５７６】 （式中、Ｙは、炭素又は窒素である）であるか、又は、 （７）Ｂは、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する五
員芳香環であり、該環は、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル
、トリフルオロ低級アルキル、アミノ、ハロゲン、置換アミノでモノ−若しくは
ジ−置換されていてよいか、あるいは該環は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる
０〜３個のヘテロ原子を有する五若しくは六員芳香環と縮合されていてよい〕 を有する、「iii」に記載された化合物、あるいは、薬学的に許容され得る、そ
の塩類。
【０５７７】 Ciii）Ｒ6が式：
【０５７８】
【化１８６】
【０５７９】 である、「Cii」に記載された化合物。
【０５８０】 Civ）Ｒ7がエチルである、「Ciii」に記載された化合物。
【０５８１】 Cv）ｍ、ｎ、及びｒが２である、「Cii」に記載された化合物。
【０５８２】 Cvi）Ｒ6が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｎ（ＣＨ2）2、
【０５８３】
【化１８７】
【０５８４】 である、「Cv」に記載された化合物。
【０５８５】 Cvii）Ｒ6が
【０５８６】
【化１８８】
【０５８７】 である、「Cii」に記載された化合物。
【０５８８】 Cviii）Ｒ8が水素又はメチルであり、Ｒ9がエチル又はシクロヘキシルである
、「Cvii」に記載された化合物。
【０５８９】 Cix）Ｒ6が
【０５９０】
【化１８９】
【０５９１】 であり、ｎが２である、「Cii」に記載された化合物。
【０５９２】 Cx）式２：
【０５９３】
【化１９０】
【０５９４】 〔式中、Ｒ1は、水素、ヒドロキシル、アミノ又はハロゲンであり、Ｒ2は、水素
、ヒドロキシ又はハロゲンであり、Ｒ3は、水素であり、Ｒ4及びＲ5は、水素、
メチル、エチル、又はハロゲンであり（但し、Ｒ4及びＲ5は、共に水素であるこ
とはできない）、 Ｒ6は、
【０５９５】
【化１９１】
【０５９６】 −ＣＨ2−ＯＨ （式中、Ｒ7は低級アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｎ（ＣＨ3）2、
【０５９７】
【化１９２】
【０５９８】 であり、Ｚは、酸素又はＮＨであり、Ｒ8は水素又はメチルであり、Ｒ9は低級ア
ルキル又はシクロアルキルであり、ｍ、ｎ、及びｒは、１〜５であり、Ａは、
【０５９９】
【化１９３】
【０６００】 であり、 （１）Ｂは水素、又は低級アルキルであるか、又は、 （２）Ｂは式：
【０６０１】
【化１９４】
【０６０２】 （式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノスル
ホニル、ハロゲン、低級アルコキシ、シアノ、アミノ、低級アルキル、低級アル
キルアミノ、又はニトロである）であるか、又は、 （３）Ｂは式：
【０６０３】
【化１９５】
【０６０４】 （式中、Ｒ10は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン又は低級アルキルであり、Ｃは
、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有する五若しくは六
員環であり、該環は、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル、ア
ミノ若しくは置換アミノで、モノ−若しくはジ−置換されていてよい）であるか
、又は、 （４）Ｂは式：
【０６０５】
【化１９６】
【０６０６】 （式中、Ｘ及びＹは、独立して、メチレン又は窒素である）であるか、又は、 （５）Ｂは式：
【０６０７】
【化１９７】
【０６０８】 （式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ、又はＷの少なくとも１つは窒素であり、炭素であるＴ、Ｕ
、Ｖ又はＷは、いずれも、低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルコキシ
、ヒドロキシル、アミノスルホニル、ハロゲン、シアノ、アミノ、又はニトロで
置換されていてもよい）であるか、又は、 （６）Ｂは式：
【０６０９】
【化１９８】
【０６１０】 （式中、Ｙは炭素又は窒素である）であるか、又は、 （７）Ｂは、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する五
員芳香環であり、該環は、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル
、トリフルオロ低級アルキル、アミノ、ハロゲン、置換アミノでモノ−若しくは
ジ−置換されていてよいか、あるいは該環は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる
０〜３個のヘテロ原子を有する五若しくは六員芳香環と縮合されていてよい〕 である、「iv」に記載された化合物、あるいは、薬学的に許容され得るその塩類
。
【０６１１】 Cxi）Ｒ6が
【０６１２】
【化１９９】
【０６１３】 である、「Cx」に記載された化合物。
【０６１４】 Cxii）Ｒ7がエチルである、「Cxi」に記載された化合物。
【０６１５】 Cxiii）ｍ、ｎ及びｒが２である、「Cx」に記載された化合物。
【０６１６】 Cxiv）Ｒ6が、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｎ（ＣＨ2）2、
【０６１７】
【化２００】
【０６１８】 である、「Cxiii」に記載された化合物。
【０６１９】 Cxv）Ｒ6が、
【０６２０】
【化２０１】
【０６２１】 である、「Cx」に記載された化合物。
【０６２２】 Cxvi）Ｒ8が水素又はメチルであり、Ｒ9がエチル又はシクロヘキシルである、
「Cxv」に記載された化合物。
【０６２３】 Cxvii）Ｒ6が
【０６２４】
【化２０２】
【０６２５】 であり、ｎが２である、「Cx」に記載された化合物。
【０６２６】 Cxviii）（Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル〕
アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２，４−ジメチルチアゾー
ル−５−イル）プロペン酸２−（モルホリン−４−イル）エチルエステルである
、「Cxvii」に記載された化合物。
【０６２７】 本発明の全化合物の薬学的に許容され得る塩類を含む。薬学的に許容され得る
塩類及びエステル類は、当技術分野で周知であり、化合物の化学的性質を考慮に
入れて、従来の方法で製造することができる。酸性化合物の場合、薬学的に許容
され得る塩類の例は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属、たとえば、ナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、塩基性アミン類又は塩基性アミノ酸
類、アンモニウム又はアルキルアンモニウム塩類である。本発明の化合物に特に
望ましい塩類は、ナトリウム塩類である。本発明のいずれの化合物のナトリウム
塩も、水酸化ナトリウムで処理することによって、酸から容易に得られる。塩基
性化合物の場合、例は、無機酸又は有機酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸
、硝酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒
石酸、メタンスルホン酸、及びｐ−トルエンスルホン酸の塩類である。薬学的に
許容され得るエステル類の例としては、非分岐鎖低級アルキルエステル類、たと
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル等がある。
【０６２８】 本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容され得る塩類は、活性化されたリン
パ球、及び単球上に発現されるＬＦＡ−１の、活性化された内皮細胞、上皮細胞
、滑膜細胞、筋細胞、グリア細胞及びニューロン上ならびにリンパ球及び抗原提
示細胞上に発現される免疫グロブリンＩＣＡＭ−１への、結合を阻害する。従っ
て、本発明における化合物は、ＬＦＡ−１とＩＣＡＭ−１との結合を含む障害の
治療に使用することができる。この薬学的活性から、本発明の化合物の有用性が
わかる。詳細には、本発明の化合物は、乾癬の治療に使用されることが好ましい
。所望の薬学的活性を決定するためのIn vitroアッセイを、実施例に後述する。
薬学的活性の指標は、ＬＦＡ−１関連の生物学的活性、たとえば、混合ンパ球反
応におけるＴリンパ球増殖を、阻害する能力である。当技術分野で周知の、競合
的結合アッセイも、薬学的活性を示す。薬学的活性用のIn vivoアッセイも提供
する。本発明の化合物は、マウスの足及び耳における誘導性腫脹を阻害する。実
施例で実証された範囲内の活性は、所望の薬学的活性を示す。
【０６２９】 従って、本発明の一部は、本発明の化合物、たとえば、式１、１ａ〜１ｇ、１
−１、１−１ａ〜１−１ｃ、２、及び２−１の化合物、及び薬学的に許容され得
る担体を含む医薬組成物である。本発明の特に好ましい個々の化合物を含む組成
物も、特に好ましい。
【０６３０】 たとえば、特に好ましい組成物は、後述する他の活性成分又は不活性成分に加
えて、上述の式１（式中、Ｒ1は、ヒドロキシル又はアミノであり、Ｒ2及びＲ3
は、水素である）の化合物、及び式１−１（式中、Ｒ2及びＲ3は、それらが結合
しているエテニレンと一緒に、フェニル、ピラゾール又はピロールを形成する）
の化合物を含み、これらの化合物では、Ａは、
【０６３１】
【化２０３】
【０６３２】 であり、Ｒ4及びＲ5は、低級アルキル又はハロゲンであり、Ｂは、
【０６３３】
【化２０４】
【０６３４】 （式中、Ｒ11は水素、低級アルキル、置換アミノ、又はアミノであり、Ｒ12は、
水素、トリフルオロ低級アルキル、又は低級アルキルである。
【０６３５】 本医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、ピル剤、散剤、顆粒剤等の、経口投与用
の固体を含む、いかなる従来の剤形で製造することもできる。本医薬組成物は、
滅菌されてもよく並びに/又は補助剤、たとえば、保存料、安定剤、湿潤剤、乳
化剤、浸透圧を変えるための塩類及び/若しくは緩衝液を含んでもよい。別の活
性な化合物を加えてもよい。
【０６３６】 注射で投与するための代表的な製剤は、水/緩衝化溶液を含む、本発明の化合
物の無菌水溶液剤であろう。注射は、いかなる従来の方式、たとえば静脈内、筋
内、皮下、又は腹腔内にもよる。薬学的に許容され得る担体又は媒体は、水、栄
養分及び電解質補充液等の流体、スクロース、グルコース、転化糖等の糖類を含
んでもよい。保存料及び他の添加物、たとえば、抗生物質及び酸化防止剤も存在
してもよい。存在してもよい補助剤としては、アルコール、ポリオール類、グリ
セロール、植物油などがある。このような製剤で一般に使用される薬学的に許容
できる賦形剤を、ｐＨ、粘度、無菌性、安定性、及び溶解速度等の特性を調節す
るために加えてもよい。
【０６３７】 経口投与用の代表的な製剤は、適合する薬学的に許容され得る担体材料と共に
、本発明の化合物を含む。いかなる従来の薬学的に許容され得る担体材料も利用
することができる。いかなる従来の経口剤形、たとえば、錠剤、カプセル剤、ピ
ル剤、散剤、顆粒剤等も使用することができる。薬学的に許容され得る担体は、
経口投与に適した有機又は無機の不活性な担体材料である。適切な担体としては
、水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、植物油、ポリアルキレングリコール類、ワセリン、水、植物油、脂肪、
液体及び半流動体ポリオール類等がある。さらに、本医薬組成物は、その他の薬
学的に活性な作用物質を含んでもよい。さらなる添加物、たとえば、香味料、保
存料、安定剤、酸化防止剤、乳化剤、マスキング剤、緩衝液等を、調剤の慣例に
従って加えてもよい。座薬による投与も可能である。このための担体としては、
油、ワックス、脂肪、ポリオール類などがある。
【０６３８】 また、本発明の一部は、乾癬に冒された患者における、乾癬の症状を減少又は
除去するのに有効な本発明のいずれかの化合物の量を投与することを含む、乾癬
を処置する方法である。本方法で使用するのに好ましいのは、直前のパラグラフ
に記載した好ましい組成物である。
【０６３９】 本発明の化合物は、経口的に、直腸に、又は非経口的に、たとえば、静脈内に
、筋内に、輸注で、皮下に、くも膜下腔内に、又は経皮的に、又は舌下で、又は
眼科用製剤として、又は肺炎症の治療用エアロゾールとして、投与され得る。経
口投与用のカプセル剤、錠剤、懸濁剤又は溶液剤、坐剤、注射用液剤、点眼剤、
軟膏又はスプレー溶液剤は、投与剤形の例である。
【０６４０】 本発明の化合物は、経口的に投与されることが好ましい。本発明の化合物が有
効量で投与される薬用量は、具体的な有効成分の性質、患者の年齢及び要件、並
びに投与方式に依存する。所与の患者の薬用量は、当業者が、本明細書に記載の
情報に基づいて、決定することが可能である。薬用量は、従来の方法で決定して
もよいが、本発明の方法では、本化合物の量は、約５０ｍｇ〜２ｇが１日２回投
与されることが好ましい。当業者は、予め選択された循環濃度を生じるように、
本化合物を投与することが可能である。
【０６４１】 熟練した専門家は、後述する合成で、本発明の化合物を調製することができる
。矢印（⇒）は、所与の構造を得るのに必要な出発原料を示し、たとえば、「構
造２==>構造３構造４」は、構造２の化合物は、構造３の化合物と構造４の化合
物とを反応させることによって調製されることを意味する。
【０６４２】 構造１の化合物の合成
【０６４３】
【化２０５】
【０６４４】 構造１３の化合物（Ｒ6＝Ｒ7＝メチル）は、市販されている。
【０６４５】
【化２０６】
【０６４６】 構造１４の出発原料は、一般に周知の化合物である。
【０６４７】
【化２０７】
【０６４８】 構造２１、２５、２６の出発原料は、一般に周知の化合物である。
【０６４９】
【化２０８】
【０６５０】 構造３０、３１、３２及び３３の出発原料は、一般に周知の化合物である。
【０６５１】
【化２０９】
【０６５２】 構造３４の幾つかの化合物は周知である。その他は、以下のスキームに従って
、調製することができる：
【０６５３】
【化２１０】
【０６５４】 本発明の化合物は、いかなる従来の方法でも調製することができる。たとえば
、構造１の化合物は、 （ａ）Ｒ6が、酸性条件で切断することができる、場合によって置換されたア
ルキル基、たとえば、tert−ブチル又はアラルキル（たとえばWang樹脂）等であ
る、構造２の化合物から、Ｒ6が水素である構造１の化合物を調製する場合、強
酸で処理することによって、又は、 （ｂ）Ｒ6が、酸素に隣接する炭素上で枝分かれしていない、低級アルキル基
又はアラルキル基、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ベ
ンジル基等である、構造２の化合物から、Ｒ6が水素である構造１の化合物を調
製する場合、アルカリ金属水酸化物溶液で処理することによって、又は、 （ｃ）必要に応じて、ジアステレオマーの混合物を、光学的に純粋なジアステ
レオマーに分割することによって、及び/又は、 （ｄ）必要に応じて、塩基性窒素を有する構造１の化合物を、薬学的に許容さ
れ得る酸付加塩に変換することによって、及び/又は （ｅ）必要に応じて、Ｒ6が水素である構造１の化合物を、薬学的に許容され
得るアルカリ金属塩に変換することによって、又は、 （ｆ）Ｒ6が、低級アルキル、ジアルキルアミノ低級アルキル、（４−モルフ
ィリノ）低級アルキル、（１−ピペラジノ）低級アルキル、（１−ピロリジノ）
低級アルキル等を表す構造１の化合物の場合、Ｒ6が水素である構造１の化合物
のエステル化によって、 製造することができる。
【０６５５】 手順（ａ）による、酸に不安定なエステル部分の切断を、それ自体が周知の方
法に従って実施することができる。たとえば、このエステルを、強い無機酸、た
とえば、塩化水素又は臭化水素等の、ハロゲン化水素酸、あるいは、強い有機酸
、たとえば、トリフルオロ酢酸等の、ハロゲン化アルカンカルボン酸で処理して
もよい。この反応は、不活性な有機溶剤（たとえば、ジクロロメタン）の存在下
で、約０℃〜およそ室温の温度で、好ましくは、およそ室温で、適切に実施され
る。
【０６５６】 手順（ｂ）による、アルカリに不安定なエステル部分の切断を、周知の手順に
従って実施することができる。たとえば、エステルを、適切な不活性な溶剤系、
たとえば、メタノール及び水の混合物、又はメタノール、テトラヒドロフラン及
び水の混合物中で、アルカリ金属水酸化物、たとえば、水酸化リチウム、水酸化
ナトリウム又は水酸化カリウムで処理してもよい。この反応は、約０℃〜約６０
℃、好ましくは、室温〜約５０℃の温度で実施される。
【０６５７】 手順（ｃ）による、任意の分割を、分別結晶、カラムクロマトグラフィー、薄
層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の、周知の方法に従って
実施することができる。
【０６５８】 手順（ｄ）による、構造１の化合物の、薬学的に許容され得る酸付加塩への、
任意の変換を、従来の方法で実施することができる。たとえば、この化合物を、
無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等を加えるか、又は、
適切な有機酸、たとえば、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、酒石酸、メタン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、等で処理することができる。
【０６５９】 手順（ｅ）による、構造１の化合物の、薬学的に許容され得るアルカリ金属塩
への、任意の変換を、従来の方法で実施することができる。たとえば、この化合
物を、無機塩基、たとえば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等を処理することができる。
【０６６０】 手順（ｅ）によって調製される、Ｒ6が水素又はアルカリ金属塩である、構造
１の化合物のエステル化を、カルボン酸のエステル類の調製に従来使用されてい
る方法等の、様々な異なる方法で実施することができる。方法（ｆ）に従って、
縮合剤の存在下で、構造１のナトリウム塩をアルコールと反応させる。たとえば
、Ｒ6が２−（４−モルホリノ）エチルを表す構造１の化合物を、１，３−ジ置
換カルボジイミド、たとえば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミド塩酸塩の存在下で、構造１の化合物のナトリウム塩を、２−（４
−モルホリノ）エタノールで処理することにより、調製することができる。この
反応は、不活性な溶剤、たとえばテトラヒドロフラン中、場合によっては、触媒
、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下、およそ室温〜約４０℃の温度、好
ましくはおよそ室温にて、適切に実施される。
【０６６１】
【化２１１】
【０６６２】 Ｒ6が、場合により置換されたアルキル部分を表す構造２の化合物を、当業者
に周知の方法で調製することができる。たとえば、上述の構造２の化合物を、手
順（ｇ）に従い、当業者に周知のWitting 反応の Horner-Emmons 変法を使用す
ることによって、Ｒ7が場合により置換されたアルキル部分を表す構造３の化合
物と、構造４の化合物との反応によって調製することができる。たとえば、不活
性な溶剤、たとえば、テトラヒドロフラン中、−４５℃〜およそ室温の温度で、
好ましくは、−４５℃〜−２０℃の温度で、構造３のホスホン酸エステルと、脱
プロトン化剤、好ましくは、１，１，３，３−テトラメチルグアニジンとの反応
によって、変換を行うことができる。短時間内に、通常は５分以内に、構造４の
アルデヒドを加え、次いで、−４５℃〜およそ室温の温度で、反応を維持する。
【０６６３】
【化２１２】
【０６６４】 手順（ｈ）に従い、当業者に周知の方法を使用して、構造５の化合物と、構造
６の化合物とのカップリングを実施することができる。たとえば、必要に応じて
、カップリング剤の存在下で、構造５のカルボン酸と構造６のアミンとの反応に
よって、変換を実施することができ、その多くの例は、ペプチド化学でそれ自体
が周知である。この反応は、カップリング剤、たとえば、Ｏ−（ベンゾトリアゾ
ール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホ
スフェートの存在下、及び、さらに、場合により、反応速度を高める物質、たと
えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾ
トリアゾールの存在下、不活性な溶剤、たとえば、塩素化炭化水素（たとえば、
ジクロロメタン）又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリ
ジノン中で、約０℃〜およそ室温の温度にて、好ましくはおよそ室温にて、構造
５のカルボン酸を、構造６のアミンで処理することによって適切に実施される。
あるいは、不活性な溶剤、たとえば、塩素化炭化水素（たとえば、ジクロロメタ
ン）中、約０℃〜およそ室温の温度で、好ましくは、約０℃で、カルボン酸を、
トリフェニルホスフィン及びＮ−クロロスクシンイミドを用いて前処理すること
によって構造５のカルボン酸の活性化を遂行することができ、次いで、生成した
中間体を、構造６のアミンとカップリングさせる。
【０６６５】 構造４の化合物は、一般に周知の化合物であるか、又は、周知の化合物でなけ
れば、有機化学の分野で周知の方法によって調製することができる。たとえば、
構造４の化合物は、 （ｉ）構造８の化合物の酸化、 （ｊ）Ｂが、適切な反応性芳香族種又は複素環式芳香族種を表す、構造１０の
化合物と、Friedel-Crafts条件での、マスク化ホルミル化試薬とのホルミル化、 （ｋ）ホルムアミドと、Ｂがアリール又は複素環式芳香族基であり、Ｍがリチ
ウム又はナトリウムである、構造１０の化合物から誘導されるメタル化種、Ｂ−
Ｍとの反応、 によって調製することができる。
【０６６６】 手順（ｉ）による構造８の化合物の酸化を、基Ｂに存在する、他のあらゆる酸
化可能な官能基が、適切な保護基を使用することによって遮蔽されるという条件
で、従来の方法によって実施することができる。この反応は、構造８の化合物を
、適切な酸化剤、とりわけ、二酸化マンガン、ｏ−ヨードオキシベンゼン及び三
酸化硫黄−ピリジン複合体と処理することによって、実施することができる。た
とえば、不活性な溶剤、たとえば、塩素化炭化水素（たとえば、ジクロロメタン
）又はアセトニトリル中、約０℃〜およそ室温の温度で、好ましくは、およそ室
温で、構造８の化合物を、二酸化マンガンと処理する。
【０６６７】 手順（ｊ）に従って、構造１０の化合物をマスク化ホルミル化剤でアルキル化
する場合、様々な手順を使用することができる。たとえば、ルイス酸、好ましく
は四塩化チタンの存在下で、Ｂが、適切な反応性芳香族種又は複素環式芳香族種
を表す、構造１０の化合物を、ジクロロメチルｎ−ブチルエーテルで処理する。
この反応は、不活性な溶剤、たとえば、二硫化炭素中、約０℃〜およそ室温の温
度で、好ましくは、およそ室温で、適切に実施される。
【０６６８】 手順（ｋ）による、構造１０の化合物の、構造８の化合物への変換を、それ自
体が周知の方法で実施することができる。たとえば、この反応を、不活性な溶剤
、たとえば、テトラヒドロフラン中、０℃〜約−７８℃の温度で、好ましくは約
−７８℃で、Ｂがアリール又は複素環式芳香族基である構造１０の化合物を、ア
ルキルリチウム、たとえばｎ−ブチルリチウムで処理することにより、適切に実
施することが可能であり、アリールリチウム又はヘテロアリールリチウムが生成
する。次いで、このメタル化種を、in situで、Ｎ，Ｎ−ジ置換ホルムアミド、
たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと反応させ、この反応を、室温〜約−
７８℃の温度で、好ましくは、およそ室温で、進行させる。
【０６６９】 構造５の化合物は、有機化学の分野で周知の方法で調製される。たとえば、構
造５の化合物は、 （ｌ）Ｒ10が、たとえば、非分岐鎖低級アルキル基（たとえば、メチル又はエチ
ル）、アラルキル基、又はtert−ブチル基等を表す、構造１１の化合物からカル
ボン酸保護基を除去することによって、 （ｍ）Ｒ11が、貴金属触媒下でカルボキシル化され得る基を表し、分子の残りが
、そのような処理に安定である、構造１２の化合物のカルボキシル化によって、
調製することができる。
【０６７０】 手順（ｌ）に従って、エステル保護基を脱保護する場合、任意の従来の方法を
使用することができる。たとえば、Ｒ10が、非分岐鎖低級アルキル基（たとえば
、メチル）を表す場合、この反応を、適切な溶剤、たとえば、テトラヒドロフラ
ン、メタノール及び水の混合物中で、構造１１の化合物を、アルカリ金属水酸化
物、たとえば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム、好まし
くは、水酸化リチウムで処理することによって、実施することができる。反応は
、約０℃〜およそ室温の温度で、好ましくは、およそ室温で、適切に実施される
。
【０６７１】 Ｒ11が、貴金属触媒下でカルボキシル化され得る基を表す、構造１２の化合物
、たとえば、ヨウ化物、臭化物、又はトリフルオロメタンスルホナートを、手順
（ｍ）に従って、カルボキシル化する場合、様々な手順を使用することができる
。たとえば、この反応を、一酸化炭素ガス下、約１４ポンド／平方インチ〜約５
０ポンド／平方インチ、好ましくは、約４０ポンド／平方インチの圧力で、テト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、アリルパラジウム（ＩＩ
）クロリド二量体、又はジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（
ＩＩ）等の貴金属触媒、及び塩基、たとえば、三級アミン、たとえば、トリエチ
ルアミンの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ア
セトニトリル等の不活性な溶剤中で、構造１２の化合物を水と反応させることに
よって、実施することができる。この反応を、約４０℃〜約１００℃の温度で、
好ましくは約８０℃で、実施することができる。
【０６７２】 Ｒ11が、ヒドロキシル、アセトキシ、ブロモ、ヨード又はトリフルオロメタン
スルホニルオキシを表す構造１２の化合物は、以下の、構造１１の化合物を調製
するための手順（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）及び（ｗ）に略述する方法に類
似した方法で製造することができる。
【０６７３】 Ｒ7が、低級アルキル基を表す構造６の化合物を、ＰＧが、たとえば、アラル
コキシカルボニル基（たとえば、ベンジルオキシカルボニル）等を表す構造７の
化合物から、手順（ｎ）に従って、アミン保護基の除去によって調製することが
できる。この反応を、パラジウム炭素等の貴金属触媒の存在下、不活性な溶剤（
たとえば、メタノール等のアルコール）の存在下で、およそ室温で、約１４ポン
ド／平方インチ〜約５０ポンド／平方インチの水素圧、好ましくは、約５０ポン
ド／平方インチの水素圧で、水素化することによって実施することができる。
【０６７４】 構造８の化合物は、一般に周知の化合物であるか、又は、周知の化合物でなけ
れば、当業者に周知の方法によって調製され得る。Ｒ8が、場合により分岐した
アルキル基を表す構造９のエステル類を、手順（ｏ）に従い、水素化リチウムア
ルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム及び水素化ホウ素ナトリウム等に
限定されない、様々な還元剤を使用して、構造８の化合物に変換することができ
る。たとえば、この反応は、エーテル（たとえば、テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル）又は芳香族炭化水素（たとえば、トルエン）等の不活性な溶剤中、
−７８℃〜−５０℃、好ましくは、約−７８℃の初期温度で、構造９の化合物を
、水素化ジイソブチルアルミニウムと反応させることによって、実施される。こ
の反応は、約−７８℃〜およそ室温、好ましくは０℃〜およそ室温の温度で進行
させる。この手順は、Ｒ6が−ＣＨ2ＯＨである化合物１の製造にも適する。
【０６７５】 Ｒ8が、たとえば、非分岐鎖低級アルキル基（たとえば、メチル又はエチル）
を表す構造９の化合物は、一般に周知の化合物であるか、又は、周知の化合物で
なければ、当分野で周知の方法で調製され得る。たとえば、上述の構造９の化合
物は、 （ｐ）構造１４の化合物のエステル化によって、又は、 （ｑ）Ｂがチアゾール−２−イル基を表す化合物を調製する場合、構造１６の化
合物を構造１７の化合物と反応させることによって、又は、 （ｒ）Ｂが、チアゾール−５−イル部分を表す化合物を調製する場合、構造１９
の化合物を構造２０の化合物と反応させることによって、 調製することができる。
【０６７６】 構造１４の化合物のエステル化を、カルボン酸のエステル類の調製に従来使用
されている方法等の、様々な異なる反応で、実施することができる。方法（ｐ）
に従えば、縮合剤の存在下で、構造１４の酸を、低級非分岐鎖アルコールと反応
させる。たとえば、Ｒ8がメチルを表す構造９の化合物は、構造１４の化合物の
、１，３−ジ置換カルボジイミド、たとえば、１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を含むメタノールとの処理によって、調
製することができる。この反応は、場合により、触媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
ピリジンの存在下、およそ室温〜約４０℃の温度、好ましくは、およそ室温で、
不活性な溶剤、たとえばジクロロメタン中で、適切に実施される。
【０６７７】 Ｒ9が、たとえば、非分岐鎖低級アルキル基を表す、構造１７のチオオキサマ
ートと、Ｘが、ブロモ又はクロロを表し、Ｒ12が、場合により、低級アルキル又
はトリフルオロ低級アルキルである、構造１６のハロメチルケトンとの縮合を、
有機化学の分野で周知の方法で実施して、構造１５の化合物を与えることが可能
である。たとえば、手順（ｑ）に従って、エタノール等の不活性な溶剤中、室温
〜７８℃の温度、好ましくは、約７８℃にて、構造１７のチオオキサマートを、
構造１６のハロメチルケトンで処理した。
【０６７８】 Ｒ14が、たとえばアミノ、場合により分岐した低級アルキル又はトリフルオロ
低級アルキルを表す、構造２０のチオアミドと、Ｘが、ブロモ又はクロロ、好ま
しくはクロロを表し、Ｒ13が、たとえば、場合により、分岐した低級アルキル又
はトリフルオロ低級アルキルを表す、構造１９の２−ハロ−３−オキソカルボン
酸エステルとの縮合を、有機化学の分野で周知の方法で実施して、構造１８の化
合物を与えることが可能である。たとえば、手順（ｒ）に従って、エタノール等
の不活性な溶剤中、室温〜７８℃の温度、好ましくは約７８℃で、構造２０のチ
オアミドを、構造１９の２−ハロ−３−オキソカルボン酸エステルで処理した。
【０６７９】
【化２１３】
【０６８０】 Ｒ10が、たとえば、非分岐鎖低級アルキル基（たとえば、メチル又はエチル）
、アラルキル基、又は、tert−ブチル基等を表す、構造１１の化合物を、従来の
方法で調製することができる。たとえば、上述の構造１１の化合物は、 （ｓ）Ａが、
【０６８１】
【化２１４】
【０６８２】 を表す構造１１の化合物を調製する場合、構造２１の化合物若しくはその塩を、
構造２２の化合物若しくはその反応性誘導体と反応させることによるか、又は、 （ｔ）Ａが、
【０６８３】
【化２１５】
【０６８４】 を表す構造１１の化合物を調製する場合、還元条件で、構造２３の化合物を、構
造２２の化合物の反応性誘導体と反応させることによるか、又は、 （ｕ）Ａが、
【０６８５】
【化２１６】
【０６８６】 を表す構造１１の化合物を調製する場合、構造２４のイソシアナートを、構造２
５のアニリンと反応させ、結果として生じる尿素を、アミノテトラゾールに変換
することによるか、又は、 （ｖ）Ａが、
【０６８７】
【化２１７】
【０６８８】 を表す構造１１の化合物を調製する場合、構造２７のイソシアナートを、構造２
６のアミンと反応させ、結果として生じる尿素を、アミノテトラゾール、に変換
することによるか、又は、 （ｗ）Ａが、
【０６８９】
【化２１８】
【０６９０】 を表す構造１１の化合物を調製する場合、構造２８のアルデヒドを、構造２９の
ホスホランと反応させ、結果として生じるカルコンを触媒的に還元することによ
るか、又は、 （ｘ）Ａが、
【０６９１】
【化２１９】
【０６９２】 を表す構造１１の化合物を調製する場合、構造２８のアルデヒドを、構造２９の
ホスホランで処理し、結果として生じるカルコン中のカルボニル官能基を選択的
に還元することによって、 調製することができる。
【０６９３】 手順（ｓ）による、Ａが、
【０６９４】
【化２２０】
【０６９５】 を表す構造１１の化合物を与えるための、Ｒ18が、水素又は低級アルキルを表す
構造２１の化合物のアシル化を、構造５の化合物と、構造６の化合物とのカップ
リングに関連して、先に記載した方法と類似した方法で実施することができる。
【０６９６】 手順（ｔ）による、Ｒ18が水素又は低級アルキル表す構造２３の化合物と、構
造２２の化合物の反応性誘導体とのカップリングを、それ自体が周知の条件で、
実施することができる。この反応で使用することができる、構造２２の化合物の
反応性誘導体の例は、酸無水物、混合無水物、及び活性化エステル類（たとえば
、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル）などであり、活性化エステル類が
好ましい。この反応を、水素の存在下で、パラジウム炭素を還元触媒として使用
し、約１４ポンド／平方インチ〜約５０ポンド／平方インチの圧力で、好ましく
は、約１４ポンド／平方インチで、適切に実施することができる。この反応を、
酢酸エチル、又は芳香族炭化水素（たとえば、ベンゼン）、又はアルコール（た
とえば、メタノール）等、の不活性な溶剤の存在下で、あるいはこのような溶剤
の混合物中で、実施することができる。この反応は、およそ室温の温度で、適切
に実施される。
【０６９７】 手順（ｕ）による、尿素を与えるための、構造２４のイソシアナートと、構造
２５のアニリンとのカップリングを、それ自体が周知の方法によって実施するこ
とができる。たとえば、この反応を、三級アミン（たとえば、ジイソプロピルエ
チルアミン）等の適切な塩基の存在下、芳香族炭化水素（たとえば、ベンゼン）
等の不活性な溶剤中で、構造２４のイソシアナートを、構造２５のアニリン又は
その塩と反応させることによって、実施することができる。この反応を、約８０
℃〜約１１０℃の温度で、好ましくは、約８０℃で、適切に実施することができ
る。あるいは、手順（ｖ）による、構造２７のイソシアナートと、構造２６のア
ミンとのカップリングによって、同じ尿素を調製することができる。たとえば、
この反応を、三級アミン（たとえば、ジイソプロピルエチルアミン）等の適切な
塩基の存在下、芳香族炭化水素（たとえば、ベンゼン）等の不活性な溶剤中で、
構造２７のイソシアナートと、構造２６のアミン又はアミン塩を反応させること
によって実施することができる。この反応を、約８０℃〜約１１０℃の温度で、
好ましくは、約８０℃で、適切に実施することができる。結果として生じる尿素
を、このような変換を実施するための従来の方法を使用して、たとえば、脱水条
件で、トリメチルシリルアジドで処理することによって、アミノテトラゾールに
変換することができる。たとえば、この反応は、テトラヒドロフラン等の不活性
な溶剤中、約０℃〜およそ室温の温度で、好ましくは、およそ室温で、この尿素
を、トリメチルシリルアジド、ジエチルアゾジカルボキシラート、及びトリフェ
ニルホスフィンで処理することによって、適切に実施することができる。
【０６９８】 手順（ｗ）による、カルコンを与えるための、構造２８のアルデヒドと、構造
２９のホスホランとのカップリングを、有機化学の分野で周知の方法で、実施す
ることができる。たとえば、芳香族炭化水素（たとえば、ベンゼン）等の不活性
な溶剤中、約８０℃〜約１１０℃の温度で、好ましくは、約８０℃で、このホス
ホランを、アルデヒドで処理してもよい。結果として生じるカルコンを、触媒的
水素化で還元して、Ａが
【０６９９】
【化２２１】
【０７００】 を表す構造１１の化合物を与えることができる。この反応を、パラジウム炭素等
の貴金属触媒の存在下、不活性な溶剤（たとえば、酢酸エチル又はエタノール等
のアルコール）の存在下で、およそ室温にて、１気圧の水素下で、水素化によっ
て実施することができる。
【０７０１】 手順（ｘ）による、カルコンを与えるための、構造２８のアルデヒドと、構造
２９のホスホランとのカップリングを、有機化学の分野で周知の方法で、実施す
ることができる。たとえば、芳香族炭化水素（たとえば、ベンゼン）等の不活性
な溶剤中、約８０℃〜約１１０℃の温度で、好ましくは、約８０℃で、ホスホラ
ンを、アルデヒドで処理してもよい。結果として生じるカルコンを、金属ホウ化
水素、たとえば水素化ホウ素ナトリウムで還元して、Ａが、
【０７０２】
【化２２２】
【０７０３】 を表す構造１１の化合物を与えることができる。この反応を、不活性な溶剤（た
とえば、メタノール等のアルコール）の存在下、およそ室温で、実施することが
できる。
【０７０４】 構造２１、２５、及び２６の出発原料は、一般に周知の化合物である。
【０７０５】
【化２２３】
【０７０６】 構造１６の化合物は、一般に周知の化合物であるか、又は、周知の化合物でな
ければ、当業者に周知の方法で調製することができる。たとえば、手順（ｙ）に
従って、低級非分岐鎖アルコール（たとえば、メタノール）中で、構造３０のメ
チルケトンを臭素で処理する。この反応は、約−５℃〜およそ室温の温度で、好
ましくは０℃で、適切に実施される。
【０７０７】 構造１７のチオオキサマートは、一般に周知の化合物であるか、又は、周知の
化合物でなければ、当分野で周知の方法で調製することができる。たとえば、手
順（ｚ）に従って、エーテル（たとえば、テトラヒドロフラン）等の不活性な溶
剤中、構造３１のオキサミン酸エステルを、Lawesson試薬で処理する。この反応
は、およそ室温〜約６６℃の温度で、好ましくは約６６℃で、適切に実施される
。
【０７０８】 構造１９の化合物は、一般に周知の化合物であるか、又は、周知の化合物でな
ければ、当分野で周知の方法で調製することができる。たとえば、手順（ａａ）
に従って、塩素化炭化水素（たとえば、ジクロロメタン）等の不活性な溶剤中、
構造３２の３−オキソカルボン酸エステルを、塩化スルフリルで処理する。この
反応は、約０℃〜およそ室温の温度で、好ましくは、０℃で、適切に実施される
。
【０７０９】 構造２０のチオアミドは、一般に周知の化合物であるか、又は、周知の化合物
でなければ、当分野で周知の方法で調製することができる。たとえば、手順（ｂ
ｂ）に従って、エーテル（たとえば、ジエチルエーテル）と芳香族炭化水素（た
とえば、ベンゼン）との混合物等の、不活性な溶剤混合物中、構造３３のアミド
を、五硫化リンで処理する。この反応は、約０℃〜約３５℃の温度で、好ましく
は室温で、適切に実施される。
【０７１０】 構造３０、３１、３２、及び３３の出発原料は、一般に周知の化合物である。
これらの原料が、周知でない化合物であるか、又は周知の化合物の類縁体である
限り、周知の化合物に類似した方法で、又は以下の実施例に記載の通りに、又は
それと同様に、調製することができる。
【０７１１】
【化２２４】
【０７１２】 構造２２の化合物を、従来の方法で製造することができる。たとえば、このよ
うな化合物は、 （ｃｃ）Ｒ10及びＲ15が、非分岐鎖低級アルキル基（たとえば、メチル又はエ
チル）、アラルキル基、又はtert−ブチル基等を別々に表す、構造３４の化合物
を加水分解することによるか、又は、 （ｄｄ）Ｒ16が、ヨウ化物、臭化物、又はトリフルオロメタンスルホナート等
の貴金属触媒下で置換され得る基である、構造３５の化合物をカルボキシル化す
ることによって、 調製することができる。
【０７１３】 手順（ｃｃ）による、構造３４の化合物の加水分解を、従来の方法で実施する
ことができる。たとえば、Ｒ15が、塩基性加水分解によって切断され得る基であ
る、構造３４の化合物の場合、テトラヒドロフラン、メタノール、及び水の混合
物等の適切な溶剤中で、この化合物を、１当量のアルカリ金属水酸化物、たとえ
ば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化リチウム、好ましくは水酸
化リチウムで処理することによって、この反応を、適切に実施することができる
。この反応を、約０℃〜およそ室温の温度で、好ましくは、およそ室温で、実施
することができる。
【０７１４】 手順（ｄｄ）による、Ｒ16が、ヨウ化物、臭化物、又はトリフルオロメタンス
ルホナート等の貴金属触媒下で置換され得る基である、構造３５の化合物のカル
ボキシル化は、従来の方法を使用して、実施することができる。たとえば、この
反応を、一酸化炭素ガス下、約１４ポンド／平方インチ〜約５０ポンド／平方イ
ンチ、好ましくは、約４０ポンド／平方インチの圧力にて、テトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）、アリルパラジウム（ＩＩ）クロリド二量
体、又はジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）等の貴金
属触媒、及び塩基、たとえば、トリエチルアミン等の三級アミンの存在下、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の不活性
な溶剤中で、構造３５の化合物を水と反応させることによって、実施することが
できる。この反応を、約４０℃〜約１００℃の温度で、好ましくは約８０℃で、
実施することができる。
【０７１５】 構造２３の化合物を、従来の方法で調製することができる。たとえば、Ｒ18が
、水素である場合、構造２３の化合物を、構造４９の化合物から、臭素の置換に
よって調製することができる。この反応は、場合により、反応速度を高める薬剤
、たとえば、ヨウ化カリウムがさらに存在する条件で、構造４９の化合物を、ア
ルカリ金属アジド塩、好ましくはアジ化ナトリウムで処理することによって、実
施することができる。この反応を、アセトン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
等の不活性な溶剤の存在下、およそ室温〜約６０℃の温度で、好ましくは、約６
０℃で、実施することができる。Ｒ18が、低級アルキル基である場合、又は、芳
香族又は複素環式芳香族部分の反応性のために、構造４９の化合物を使用できな
い場合、構造２３の化合物を、Ｒ18が水素又は低級アルキルを表す構造５０のア
ルコールと、ジフェニルホスホリルアジド等の試薬との反応によって調製するこ
とができる。この反応は、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデク−７
−エン等の塩基の存在下、テトラヒドロフラン等の不活性な溶剤中で、室温ぐら
いの温度にて、適切に実施される。
【０７１６】 Ｒ18が水素である構造２１の化合物を、有機化学の分野でそれ自体が周知の方
法で、製造することができる。たとえば、上述の構造２１の化合物は、構造４８
のカルボニトリルの還元によって製造することができる。たとえば、構造２１の
化合物を接触水素化によって調製する場合、パラジウム炭素等の貴金属触媒を使
用することができる。この反応を、１〜２モル比のハロゲン化水素酸、好ましく
は塩酸と、不活性な溶剤（たとえば、エタノール等のアルコール）の存在下、お
よそ室温で、１−４気圧の水素にて、実施することができる。
【０７１７】
【化２２５】
【０７１８】 構造２４又は２７の化合物を、それ自体が周知の反応で調製することができる
。たとえば、構造２４又は２７の化合物を、それぞれ、構造４２及び構造４４の
化合物の、in situ でのCurtius転位によって調製することができる。この反応
は、芳香族炭化水素（たとえば、ベンゼン）等の不活性な溶剤中、０℃〜およそ
室温の温度で、構造４３又は構造２２の化合物を、ジフェニルホスホリルアジド
等の試薬と、三級アミン（たとえば、ジイソプロピル−エチルアミン）等の塩基
を最初で処理することによって、適切に実施することができる。このようにして
生成した熱的に不安定な中間体、構造４２及び４４のアシルアジドの、構造２４
及び２７の化合物への転位は、７０℃ぐらいの温度で、適切に実施することがで
きる。
【０７１９】 構造２８の化合物は、一般に周知の化合物であるか、又は、周知の化合物でな
ければ、当業者に周知の方法で調製され得る。たとえば、このような化合物を、
構造８の化合物の酸化による構造４の化合物の調製について上述した手順に類似
した手順で、Ｒ18が、水素を表す構造５０の化合物を酸化することによって調製
することができる。
【０７２０】 構造２９の化合物を、有機化学の分野で周知の様々な方法で調製することがで
きる。たとえば、このような化合物を、芳香族炭化水素（たとえば、ベンゼン）
及び水の混合物等の不活性な溶剤中で、塩基、たとえば炭酸ナトリウムで処理す
ることにより、対応するホスホニウム塩の脱プロトン化によって、調製すること
ができる。この反応を、およそ室温で、適切に実施することができる。ホスホニ
ウム塩を、従来の方法で調製することができる。たとえば、ホスホニウム塩を、
構造４５の化合物の置換反応によって調製することができる。この反応を、アセ
トニトリル等の不活性な溶剤中、場合により、触媒量のピリジンの存在下で、構
造４５の化合物を、トリフェニルホスフィンで処理することによって、適切に実
施することができる。この反応を、およそ室温〜約８０℃の温度で、好ましくは
、およそ室温で、実行することができる。
【０７２１】 構造３４の化合物は、一般に周知の化合物であるか、又は、周知の化合物でな
ければ、従来の方法で調製され得る。たとえば、構造３４の化合物を、構造３６
の化合物のエステル化によって調製することができる。この反応を、当業者に周
知の方法で実施することができる。たとえば、Ｒ10がメチルを表す構造３４の化
合物を、構造３６の化合物から、ジアゾメタンのエーテル溶液との反応によって
調製することができる。この反応は、エーテル（たとえば、ジエチルエーテル若
しくはテトラヒドロフラン）又はアルコール（たとえば、メタノール）等の不活
性な溶剤中、約０℃〜およそ室温の温度で、好ましくは、約０℃で、適切に実施
される。
【０７２２】 Ｒ4及びＲ5が共に塩素を表す構造３４の化合物を、構造５５の化合物から、周
知の反応によって調製することができる。たとえば、Ｒ4及びＲ5が共に塩素を表
す場合、構造３４の化合物を、水素ドナーの役割も果たす適切な溶剤、たとえば
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又は好ましくはテトラヒドロフラン中で、適切
な温度、たとえば約６５℃にて、構造５５の化合物と、ジアゾ化試薬、好ましく
は亜硝酸アルキル、最も好ましくは、亜硝酸イソアミルとを反応させることによ
り、調製することができる。
【０７２３】
【化２２６】
【０７２４】 構造３６の化合物を、周知の反応で調製することができる。たとえば、このよ
うな化合物を、トリフルオロメタンスルホナート誘導体、構造３７、から、貴金
属触媒下で、一酸化炭素及び水と反応させることによって、製造することができ
る。この反応を、構造３５の化合物のカルボキシル化に関連して先に記載した方
法と類似した方法で、実施することができる。
【０７２５】 構造３７の化合物を、それ自体が周知の反応で、調製することができる。たと
えば、このような化合物を、三級アミン（たとえば、ジイソプロピルエチルアミ
ン）等の塩基の存在下、ハロゲン化炭化水素（たとえば、ジクロロメタン）等の
不活性な溶剤中で、構造３８の化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸の反応
性誘導体、たとえば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物又はＮ−フェニルト
リフルオロメタンスルホンイミド、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸無
水物と反応させることによって、調製することができる。この反応を、約−７８
℃〜およそ室温で、好ましくは、約−４０℃で、適切に実施することができる。
【０７２６】 構造３８の化合物を、従来の方法で調製することができる。たとえば、このよ
うな化合物を、多数の異なる反応、たとえば、カルボン酸のエステル類を調製す
るのに従来使用されている方法で、好ましくは、フェノール性ヒドロキシル基の
存在下で、カルボン酸をエステル化することが可能な反応で、構造３９の化合物
をエステル化することにより、調製することができる。たとえば、Ｒ15がメチル
を表す構造３８の化合物を、構造３９の化合物と、強い無機酸、たとえば、硫酸
又は塩化水素等のハロゲン化水素酸を含むメタノール溶液との処理によって、調
製することができる。この反応は、およそ室温〜約６５℃の温度で、好ましくは
、およそ室温で、適切に実施される。
【０７２７】
【化２２７】
【０７２８】 構造３９の化合物を、有機化学の分野で周知の様々な方法で調製することがで
きる。たとえば、このような化合物を、構造４０の化合物の酸化によって調製す
ることができる。この酸化を、場合により、二酸化塩素のスカベンジャー、たと
えば、スルファミン酸等の存在下で、構造４０の化合物を、亜塩素酸ナトリウム
等の酸化剤で処理することによって、適切に実施することができる。この反応は
、水とtert−ブタノールとの混合物等の不活性な溶剤系中、約０℃〜約５０℃の
温度で、好ましくは、およそ室温で、適切に実施される。
【０７２９】 構造４０の化合物を、従来の方法で調製することができる。たとえば、このよ
うな化合物を、構造４１の化合物から様々な手順で、たとえば、酸性条件で、た
とえば、トリフルオロ酢酸等の酸性溶剤中で反応を実施することにより、構造４
１の化合物と、ヘキサメチレンテトラミンとの処理によって、調製することがで
きる。この反応は、約７０℃で適切に実施される。
【０７３０】
【化２２８】
【０７３１】 構造４５の化合物を、従来の方法で製造することができる。たとえば、このよ
うな化合物を、構造４６のジアゾケトンを、臭化水素と反応させることによって
、製造することができる。この反応を、ジエチルエーテル等の不活性な溶剤に懸
濁した構造４６の化合物の懸濁液中に、臭化水素ガスを通気することにより、適
切に実施することができる。この反応を、約０℃〜およそ室温の温度で、好まし
くは、およそ室温で、実施することができる。
【０７３２】 構造４６の化合物を、従来の方法で製造することができる。たとえば、このよ
うな化合物を、構造４７の化合物を、ジアゾメタンで処理することによって、調
製することができる。この反応は、三級アミン（たとえば、トリエチルアミン）
等の塩基の存在下、ジエチルエーテル等の不活性な溶剤中で、−１０℃〜およそ
室温の温度にて、好ましくは、約０℃にて、適切に実施される。
【０７３３】 構造４７の化合物を、当業者に周知の様々な方法で製造することができる。た
とえば、このような化合物を、芳香族炭化水素（たとえば、ベンゼン）又はジク
ロロメタン等の不活性な溶剤の存在下又は非存在下で、構造２２の化合物と、塩
化チオニル又は塩化オキサリル等の、カルボン酸の、酸塩化物への変換に通常使
用される試薬との反応によって製造することができる。塩化チオニルを使用する
場合、この反応を、約８０℃の温度で実施することができる。
【０７３４】
【化２２９】
【０７３５】 Ｒ18が水素又は低級アルキルを表す、構造４９の化合物を、従来の方法で製造
することができる。たとえば、Ｒ18が水素を表す場合、このような化合物を、構
造中のその他の官能基が、有機合成の分野で熟練した者には明白であろう適切な
保護基を含んでもよい、構造５１の化合物の臭素化によって製造することができ
る。この臭素化を、構造５１の化合物と、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１，３−
ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、又は臭素等の臭素化剤、好ましくは
Ｎ−ブロモスクシンイミドとの処理によって、実施することができる。この反応
を、アゾジイソブチロニトリル又はベンゾイルペルオキシド等の、反応速度を高
める薬剤の存在下、及び/又は、低圧水銀ランプ等の光源からの照射下で、実施
することができる。この反応を、四塩化炭素等の不活性な溶剤の存在下、適切な
温度で、たとえば、約７６℃で、実施することができる。
【０７３６】 構造５０の化合物は、一般に周知の化合物であるか、又は、周知の化合物に類
似した方法で調製され得る。たとえば、手順（ｏ）による、Ｒ18が水素を表す構
造５０の化合物を与えるための、構造５２の化合物の還元を、構造８の化合物を
提供するための、構造９の化合物の還元に関連して先に記載したものに類似した
方法で実施することができる。さらなる例として、Ｒ18がメチルを表す構造５０
の化合物を、構造２８の化合物から、有機金属試薬との反応によって、調製する
ことができる。この反応を、エーテル（たとえば、ジエチルエーテル又はテトラ
ヒドロフラン）等の不活性な溶剤中、約−７８℃〜およそ室温の温度で、好まし
くは、約−７８℃で、メチルリチウム又は臭化メチルマグネシウム等の試薬を、
構造２８の化合物に加えることによって、適切に実施することができる。
【０７３７】 構造５１の化合物は、一般に周知の化合物である。これらが周知でない化合物
であるか、又は周知の化合物の類縁体である限り、周知の化合物に類似した方法
で、又は以下の実施例に記載の通りに、又はそれと同様に、調製され得る。
【０７３８】 構造５２の化合物は、一般に周知の化合物であるか、又は、当業者に周知の様
々な方法で製造され得る。たとえば、手順（ｐ）による、Ｒ17が低級アルキルを
表す構造５２の化合物を与えるための、構造５３の化合物のエステル化を、構造
９の化合物を提供するための、構造１４の化合物のエステル化に関連して先に記
載した方法に類似した方法で実施することができる。
【０７３９】 構造５３の化合物は、一般に周知の化合物である。これらが周知でない化合物
であるか、又は周知の化合物の類縁体である限り、周知の化合物に類似した方法
で、又は以下の実施例に記載の通りに、又はそれと同様に、調製され得る。
【０７４０】
【化２３０】
【０７４１】 構造５５の化合物を、従来の方法で製造することができる。たとえば、構造５
５の化合物は、アセトニトリル等の極性溶剤中、適切な温度で、たとえば、６５
℃ぐらいで、たとえば、Ｎ−クロロスクシンイミド等の塩素化剤で処理すること
により、構造５４の化合物の塩素化によって製造することができる。構造５４の
化合物は、一般に周知の化合物であるか、又は、周知の化合物に類似した方法で
調製され得る。
【０７４２】
【実施例】
定義： ＢＳＡは、ウシ血清アルブミンである。 ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。 ＥＬＩＳＡは、酵素結合免疫吸着物アッセイである。 Ｆｃは、抗体の結晶化可能フラグメントである。 ＨＥＰＥＳは、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン
酸である。 ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーである。 ＨＲＰは、ワサビダイコンのペルオキシダーゼである。 ＩＣＡＭ−１は、細胞間接着分子−１である。 ＩｇＧは、免疫グロブリンＧである。 ＬＦＡ−１は、リンパ球機能関連抗原−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８；αＬβ２）
である。 Ｍａｃ−１は、３型補体レセプターに関連するマクロファージ分化抗原（ＣＤ１
１ｂ／ＣＤ１８；αＭβ２）である。 Ｎｍｒは、核磁気共鳴である。 ＰＢＳは、リン酸緩衝生理食塩水である。 Ｔｌｃは、薄層クロマトグラフィーである。 ＴＭＢは、３，３′，５，５′−テトラメチルベンジジンである。 ＴＭＧは、１，１，３，３−テトラメチルグアニジンである。
【０７４３】 実施例１ １Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【０７４４】
【化２３１】
【０７４５】 Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（７．６mg、０．０６mmol）を、ジクロロメ
タン（２ｍL）中の１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１００mg、０．６２mmo
l）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（１３１mg、０．６８mmol）及びメタノール（１mL、２４．７mmol）の混合物に
加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（２０mL
）を加えた。溶液を１N塩酸溶液（２×１５mL）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（
１５mL）及びブライン（１０mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、
真空下で蒸発させて、１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル（８５
．４mg、収率７９％）を淡い黄色の固体として得た。
【０７４６】 また、この方法により下記を調製した。
【０７４７】
【表１】
【０７４８】 実施例５ １Ｈ−ベンゾトリアゾール−１，５−ジカルボン酸１−（１，１−ジ
メチルエチルエステル）５−メチルエステル及び３Ｈ−ベンゾトリアゾール−３
，５−ジカルボン酸３−（１，１−ジメチルエチルエステル）５−メチルエステ
ルの調製
【０７４９】
【化２３２】
【０７５０】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０mL）中の１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５
−カルボン酸メチルエステル（文献の手順：Katritzky, A. R.; Ji, F. B.; Fan
, W. Q.; Delprato, I. Synth. Commun. 1993, 23, 2019-25に従って調製；５．
１ｇ、２８．８mmol）、トリエチルアミン（６mL、４３．０mmol）、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノピリジン（０．３５ｇ、２．９mmol）及びジ−tert−ブチルジカル
ボナート（１２．５７ｇ、５７．６mmol）の溶液を室温で４時間撹拌した。溶媒
を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５０mL）に溶解した。溶液を０．１N塩酸溶液
（２×２０mL）及びブライン（１５mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾
過し、減圧下で蒸発させた。残渣を高温酢酸エチルから結晶化させ、１Ｈ−ベン
ゾトリアゾール−１，５−ジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチルエステル
）５−メチルエステル及び３Ｈ−ベンゾトリアゾール−３，５−ジカルボン酸３
−（１，１−ジメチルエチルエステル）５−メチルエステルの混合物（７．８４
ｇ、収率９８％）を明褐色の固体として得た。
【０７５１】 実施例６ ４−（１−メチルエチル）−２−メチルチアゾール−５−カルボン酸
エチルエステルの調製
【０７５２】
【化２３３】
【０７５３】 Ａ．エチル２−クロロイソブチリルアセタート ジクロロメタン（１２mL）中のエチルイソブチリルアセタート（２ｇ、１２．
６mmol）の溶液に、１M塩化スルフリル−ジクロロメタン溶液（１３．９mL、１
３．９mmol）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃に温め、２．５時間撹拌した
。反応混合物をジクロロメタン（８０mL）で希釈し、水（２×６０mL）及びブラ
イン（７５mL）で順次洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し
、濃縮して、エチル２−クロロイソブチリルアセタート（２．８ｇ、生成物６６
％、エチルイソブチリルアセタート３４％）を黄色の油状物として得て、それを
そのままで下記の工程に使用した。
【０７５４】 Ｂ．４−（１−メチルエチル）−２−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル
エステル エタノール（２０mL）中の工程Ａのエチル２−クロロイソブチリルアセタート
（１．５８ｇ、８．２mmol、純度約６６％）の溶液に、チオアセトアミド（６１
７mg、８．２mmol）を２５℃で加え、反応混合物を還流下、２４時間撹拌した。
溶媒を減圧下で除去した後、残留油状物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、水
（７５mL）及びブライン（７５mL）で順次洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ4）
、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフ
ィー（ヘキサン中ジエチルエーテル５％）に付して、４−（１−メチルエチル）
−２−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．１ｇ、収率６３
％）を黄色の油状物として得た。
【０７５５】 また、この手順により下記を調製した。
【０７５６】
【表２】
【０７５７】 実施例８ ４−（１−メチルエチル）チアゾール−５−カルボン酸エチルエステ
ルの調製
【０７５８】
【化２３４】
【０７５９】 Ａ．２−クロロ−４−メチル−３−オキソペンタン酸エチルエステル １M塩化スルフリル−ジクロロメタン溶液（２５mL、２５mmol）を、水浴中で
冷却したジクロロメタン（１５mL）中の４−メチル−３−オキソペンタン酸エチ
ルエステル（３．９５ｇ、２５mmol）の溶液に加えた。溶液を室温で２時間撹拌
し、次に反応混合物を水（２×２０mL）で洗浄した。それぞれの水層をジクロロ
メタンで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ
て、２−クロロ−４−メチル−３−オキソペンタン酸エチルエステル（５．０ｇ
、理論量の１０４％）を得た。これを精製しないで次の工程に直接使用した。
【０７６０】 Ｂ．４−（１−メチルエチル）チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル エタノール（２０mL）中のチオホルムアミド（Al-RazzarらのUS 5,559158に従
って調製した；１．２ｇ、２０mmol）及び２−クロロ−４−メチル−３−オキソ
ペンタン酸エチルエステル（２．０ｇ、１０mmol）の溶液を還流下、１７時間加
熱した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（
５〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、４−（１−メチルエチル）チアゾ
ール−５−カルボン酸エチルエステル（７２０mg、収率３６％）を得た。
【０７６１】 実施例９ ２−（１−メチルエチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸
エチルエステルの調製
【０７６２】
【化２３５】
【０７６３】 Ａ．２−メチルプロパンチオアミド 五硫化リン（３．２５ｇ、１４．６mmol）を、ジエチルエーテル／ベンゼン（
２：１；１５０mL）中の２−メチルプロパンアミド（５．００ｇ、５７．４mmol
）の溶液に加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌し、粘着性で黄色の固体及び
上澄み層を得た。上澄みをCelite（登録商標）を通して濾過し、粘着性で黄色の
固体をジエチルエーテル（３×２５mL）で抽出し、抽出物を、Celite（登録商標
）を通して濾過した。合わせた有機層を蒸発させて、２−メチルプロパンチオア
ミド（４．６ｇ、収率７８％）を黄色の油状物として得て、それを放置して凝固
させた。
【０７６４】 Ｂ．２−（１−メチルエチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル
エステル エタノール（４０mL）中の２−メチルプロパンチオアミド（３．１ｇ、３０mm
ol）及びエチル２−クロロアセトアセタート（３．２９ｇ、２０mmol）の溶液を
還流下、３時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をジクロロメタン（５
０mL）に取り、溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×２５mL）で洗浄した。水
層をジクロロメタン（２５mL）で逆洗浄し、次に合わせたジクロロメタン層を乾
燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をWaters Prep 500 装
置（シリカゲル二重カラム；１０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して精製した
。適切な画分を蒸発させて、２−（１−メチルエチル）−４−メチルチアゾール
−５−カルボン酸エチルエステル（４．０ｇ、収率９３％）を得た。
【０７６５】 実施例１０ （５−エトキシカルボニル−４−トリフルオロメチルチアゾール−
２−イル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルの調製
【０７６６】
【化２３６】
【０７６７】 Ａ．２−アミノ−４−トリフルオロメチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエ
ステル エタノール（４０mL）中のチオウレア（４００mg、５．２５mmol）及びエチル
２−クロロ−４，４，４−トリフルオロアセトアセタート（１．１ｇ、５．０３
mmol）の溶液を還流下、４時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣を酢酸
エチル（５０mL）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５mL）に分配した。分離した
水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（
２５mL）及びブライン（２５mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、
真空下で蒸発させて、無色の固体（１．２ｇ）を得た。粗物質をジエチルエーテ
ルで粉砕し、固体を濾過により回収して、２−アミノ−4−トリフルオロメチル
チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（５１５mg）を無色の結晶として得
た。濾液から第２の収穫物２５０mgを回収した。合計収量は７６５mg（収率６３
％）であった。
【０７６８】 Ｂ．（５−エトキシカルボニル−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル
）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル アセトニトリル（７．５mL）中のジ−tert−ブチルジカルボナート（４８０mg
、２．２mmol）の溶液を、アセトニトリル（７．５mL）中の２−アミノ−４−ト
リフルオロメチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（５００mg、２．
１mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２６mg、０．２mmol）の溶液に
加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、次に追加のジ−tert−ブチルジカルボナー
ト（１２０mg、０．５５mmol）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した後、揮発
物を減圧下で蒸発させ、残留物質をシリカゲル上でクロマトグラフィー（０〜５
０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、（５−エトキシカルボニル−４−トリフ
ルオロメチルチアゾール−２−イル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエス
テル（５５４mg、収率７８％）を得た。
【０７６９】 実施例１１ ２−エチル−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステ
ルの調製
【０７７０】
【化２３７】
【０７７１】 エタノール（１００mL）中のエチル２−クロロアセトアセタート（２．００ｇ
、１０．０４mmol）及びチオプロピオンアミド（１．００ｇ、１１．２２mmol）
の溶液を還流下、一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン（１００mL）
を加えた。溶液を水（２×１００mL）及びブライン（１００mL）で洗浄し、乾燥
させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、濃縮物をシリカゲル上でクロマトグラ
フィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−エチル−４−メチルチア
ゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．６３ｇ、収率８１％）を無色の液
体として得た。
【０７７２】 実施例１２ ４−（１−メチルエチル）チアゾール−２−カルボン酸エチルエス
テルの調製
【０７７３】
【化２３８】
【０７７４】 Ａ．チオオキサミン酸エチル 粉末Lawesson's試薬（３０５ｇ、０．７５４mol）を、テトラヒドロフラン（
２．３L)中のオキサミン酸エチル（２００ｇ、１．７１mol）の温かい（約３５
℃）溶液に加えた。混合物を還流下、１５分間加熱し、次に橙色の溶液を２時間
かけて室温に冷却した。溶液を真空下で恒量に濃縮した後、残留物質をトルエン
（５００mL）で希釈し、混合物を低温（約−２０℃）で週末にかけて保管した。
得られた固体を濾過により回収し、次にトルエン及びヘキサンで順次洗浄し、真
空下、室温で乾燥させて、チオオキサミン酸エチル１５５ｇ（収率７０％）を黄
色の固体として得た。
【０７７５】 Ｂ．１−ブロモ−３−メチル−２−ブタノン メタノール（１．２L）中の３−メチル−２−ブタノン（２５０mL、２．３mol
）の溶液をドライアイス浴中、−５℃に冷却し、次に臭素（１２８mL、２．５mo
l）を反応温度を０℃に維持しながら１０分間かけて加えた。添加を完了した後
、冷却浴を氷塩水浴に変えて、撹拌した反応混合物を−５〜０℃の間に保持した
。６０分後、冷却浴を取り外し、反応を室温に平衡させ、次に短時間３２℃に温
め、その後室温に再冷却した。溶液を氷水混合物に注ぎ、ペンタン（３×５００
mL）で抽出した。有機抽出物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５００mL）及びブ
ライン（５００mL）で順次洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧
下で蒸発させて（加熱なし）、１−ブロモ−３−メチル−２−ブタノン（３７８
．３ｇ、実質的に定量収率）を透明な油状物として得た。
【０７７６】 Ｃ．４−（１−メチルエチル）チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル エタノール（１．５L）中のチオオキサミン酸エチル（１５５ｇ、１．１６mol
）及び１−ブロモ−３−メチル−２−ブタノン（２０３．７２ｇ、１．２３４mo
l）の溶液を還流下、２時間加熱した。反応混合物を真空中で蒸発乾固した後、
残留黄色油状物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（約６００mL）に取り、ジクロロメ
タン（３×５０mL）で抽出した。有機層を水及びブライン（２５mL）で洗浄し、
次に乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させて、４−（１−メチル
エチル）チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（１９３．４ｇ、収率８３
．７％）を暗色の油状物として得た。
【０７７７】 実施例１３ ４−トリフルオロメチルチアゾール−２−カルボン酸エチルエステ
ルの調製
【０７７８】
【化２３９】
【０７７９】 エタノール（５０mL）中のチオオキサミン酸エチル（実施例１２、工程Ａ；３
．４９ｇ、２６．２mmol）及び３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロメチル−
２−プロパノン（５．０ｇ、２６．２mmol）の溶液を還流下、一晩加熱した。反
応混合物を真空下で蒸発乾固した後、残留半固体を酢酸エチル（２５０mL）に溶
解し、得られた溶液を水（２×７５mL）及びブライン（７５mL）で洗浄した。乾
燥させた（ＭｇＳＯ4）有機層を減圧下で蒸発させ、橙色の油状物を得て、それ
をシリカゲル上でクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル；１：９）に
より精製した。適切な画分を合わせ、濃縮乾固して、４−トリフルオロメチルチ
アゾール−２−カルボン酸エチルエステル（３．６２ｇ、収率６１．４％）を淡
い黄色の油状物として得た。
【０７８０】 実施例１４ １−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−１Ｈ−インド
ール−６−カルボン酸メチルエステルの調製
【０７８１】
【化２４０】
【０７８２】 アセトニトリル（２００mL）中の１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエ
ステル（文献の方法：Brown, F. J.; Cronk, L. A.; Aharony, D.; Snyder, D.
W. J. Med. Chem. 1992, 35, 2419-39により調製；４．５５ｇ、２６．０mmol）
ジ−tert−ブチルジカルボナート（６．００ｇ、２７．５mmol）及びＮ，Ｎ−ジ
メチルアミノピリジン（０．５０ｇ、４．１mmol）の溶液を、室温で一晩撹拌し
た。シリカゲルを加え、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でクロマトグラ
フィー（１０％酢酸／ヘキサン）に付して、１−〔（１，１−ジメチルエトキシ
）カルボニル〕−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル６．３３ｇ
（収率８９％）を無色の液体として得た。
【０７８３】 実施例１５ １−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステルの
調製
【０７８４】
【化２４１】
【０７８５】 テトラヒドロフラン（１００mL）及びジエチルエーテル（１００mL）中の１Ｈ
−インドール−６−カルボン酸（２．６０ｇ、１６．１mmol）の溶液を、tlcが
、出発材料が完全に消費されたことを示すまで、エーテル性ジアゾメタンで処理
した。溶液を一晩放置した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をテトラ
ヒドロフラン（１００mL）に溶解した。溶液を約０℃に冷却し、水素化ナトリウ
ム（鉱油中６０％懸濁；２．００ｇ、５０．０mmol）、次にヨードメタン（１０
．００ｇ、７０．５mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。初めは注
意深く水（２００mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出した
。合わせた酢酸エチル層をブライン（１００mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ 4 ）、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィ
ー（３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、１−メチル−１Ｈ−インド
ール−６−カルボン酸メチルエステル（２．５２ｇ、収率８３％）を黄色の油状
物として得て、それを放置して凝固させた。
【０７８６】 実施例１６ ５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−カルボン
酸１，１−ジメチルエチルエステル及び５−ヒドロキシメチル−３Ｈ−ベンゾト
リアゾール−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステルの調製
【０７８７】
【化２４２】
【０７８８】 水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．５M；３２mL、４８mmol）
を、ジエチルエーテル（８０mL）中の１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１，５−ジカ
ルボン酸１−（１，１−ジメチルエチルエステル）５−メチルエステル及び３Ｈ
−ベンゾトリアゾール−３，５−ジカルボン酸３−（１，１−ジメチルエチルエ
ステル）５−メチルエステルの混合物（実施例５；６．６４ｇ、２３．９７mmol
）の溶液に−７０℃で加えた。溶液を−７０℃で４時間撹拌し、次に酢酸エチル
を加え、溶液を０．１N塩酸溶液（１００mL）及びブラインで洗浄し、乾燥させ
（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグ
ラフィー（３５〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、５−ヒドロキシメチ
ル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステ
ル及び５−ヒドロキシメチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−３−カルボン酸１，
１−ジメチルエチルエステルの混合物（２．３１ｇ、収率３９％）を淡い黄色の
油状物として得た。
【０７８９】 実施例１７ １Ｈ−インドール−４−メタノールの調製
【０７９０】
【化２４３】
【０７９１】 水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１M；１．３mL、１．３mmol）
を、ジエチルエーテル（１．６mL）中の１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチ
ルエステル（実施例１；８５mg、０．４９mmol）の溶液に−７０℃で加えた。溶
液を−７０℃で１時間、次に室温で１時間撹拌した。酢酸エチル（２０mL）を加
え、溶液を酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（３０％w/v；２０mL）と共に３０
分間撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾
燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、１Ｈ−イン
ドール−４−メタノール（７３．２mg、定量収率）で得て、これを更に精製しな
いで次の工程に使用した。
【０７９２】 実施例１８ ２−メチルチアゾール−４−メタノールの調製
【０７９３】
【化２４４】
【０７９４】 ジエチルエーテル（５mL）中の水素化リチウムアルミニウム（２４２mg、６．
４mmol）の懸濁液に、ジエチルエーテル（５mL）中のエチル２−メチルチアゾー
ル−４−カルボキシラート（１．０ｇ、５．８mmol）の溶液を０℃でゆっくりと
滴下した。反応混合物を０℃で１０分間、次に室温で２４時間撹拌した。酢酸エ
チル（１５mL）を０℃で非常にゆっくりと滴下した。次に反応混合物を酒石酸ナ
トリウムカリウム水溶液（３０％w/v；５０mL）にゆっくりと加え、１時間撹拌
した。混合物を酢酸エチル５０mLで希釈し、層を分離し、水層を酢酸エチル（３
×１００mL）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し
、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、２−メチルチアゾール−４−メタノール（
４６mg、収率９２％）を褐色の油状物として得て、これを更に精製しないで次の
工程に使用した。
【０７９５】 また、この方法により下記を調製した。
【０７９６】
【表３】
【０７９７】 実施例２１ ２，４−ジメチルチアゾール−５−メタノールの調製
【０７９８】
【化２４５】
【０７９９】 ジエチルエーテル（２５mL）中の水素化リチウムアルミニウム（５６３mg、１
４．８mmol）の懸濁液に、エチル２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボキシ
ラート（２．５ｇ、１３．５mmol）を０℃で３回に分けて加えた。反応混合物を
０℃で１０分間、次に室温で２４時間撹拌した。酢酸エチル（６５mL）を０℃で
非常にゆっくりと滴下した。次に反応混合物を酒石酸ナトリウムカリウム水溶液
（３０％w/v；２０mL）にゆっくりと加え、２時間撹拌した。層を分離し、水層
を酢酸エチル（１×３０mL）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた無色の固体を高真空下で乾燥さ
せて、２，４−ジメチルチアゾール−５−メタノール（１．７ｇ、収率９１％）
を得た。この物質を更に精製しないで続く工程に使用した。
【０８００】 実施例２２ ２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−メタノールの調製
【０８０１】
【化２４６】
【０８０２】 ジエチルエーテル（１５mL）中の水素化リチウムアルミニウム（２１５mg、５
．７mmol）の懸濁液に、メチル２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−カルボ
キシラート（１．０ｇ、５．２mmol）を０℃で一度に加えた。反応混合物を０℃
で１０分間、次に室温で２４時間撹拌した。酢酸エチル（３０mL）を０℃で非常
にゆっくりと滴下した。次に反応混合物を酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（３
０％w/v；１００mL）にゆっくりと加え、２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エ
チル１００mLで希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（１×１００mL）で再
抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発さ
せた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中
酢酸エチル２５％）により精製して、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−
メタノール（４００mg、収率４７％）を橙色の固体として得た。
【０８０３】 また、対応するメチルエステルからこの経路により下記を調製した。
【０８０４】
【表４】
【０８０５】 実施例２６ ４−（１−メチルエチル）チアゾール−５−メタノールの調製
【０８０６】
【化２４７】
【０８０７】 水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．５M；２．４mL、３．６mmo
l）をトルエン（５mL）中の４−（１−メチルエチル）チアゾール−５−カルボ
ン酸エチルエステル（実施例８；６５０mg、３．２６mmol）の溶液に−７５℃で
１０分間かけて滴下した。８０分後、追加の水素化ジイソブチルアルミニウム（
トルエン中１．５M；１．１mL、１．６５mmol）を−７５℃で５分間かけて滴下
した。２０分後、冷却反応混合物を飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（５mL
）で処理し、反応混合物を１５分間かけて室温に温めた。液体相を無色の固体か
らデカントし、フィルターケーキをトルエンで洗浄した。合わせた有機層を５％
酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（２０mL）及びブラインで洗浄し、次に乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた残渣をシリカゲル上
でクロマトグラフィー（０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、４−（１
−メチルエチル）チアゾール−５−メタノール（３５０mg、収率６９％）を得た
。
【０８０８】 実施例２７ ２−（１−メチルエチル）−４−メチルチアゾール−５−メタノー
ルの調製
【０８０９】
【化２４８】
【０８１０】 水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．５M；６．５mL、９．８mmo
l）をトルエン（８mL）中の２−（１−メチルエチル）−４−メチルチアゾール
−５−カルボン酸エチルエステル（実施例９；１．０ｇ、４．７mmol）の溶液に
−７５℃で滴下した。１５分後、冷却反応混合物を飽和酒石酸ナトリウムカリウ
ム水溶液（１５mL）で処理し、反応混合物を室温に温めた。反応混合物を濾過し
、固体をトルエンで十分に洗浄した。合わせた濾液をブライン（５０mL）で洗浄
し、ブライン層をトルエン（３×３５mL）及び酢酸エチル（２×３５mL）で逆洗
浄して生成物を完全に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾
過し、減圧下で蒸発させて、２−（１−メチルエチル）−４−メチルチアゾール
−５−メタノール（７４２mg、収率９２％）を得た。
【０８１１】 実施例２８ ２−エチル−４−（１−メチルエチル）チアゾール−５−メタノー
ルの調製
【０８１２】
【化２４９】
【０８１３】 水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１M；１５mL、１５mmol）をト
ルエン（２０mL）中の２−エチル−４−（１−メチルエチル）チアゾール−５−
カルボン酸エチルエステル（実施例７；１．７ｇ、７．５mmol）の溶液に−７８
℃で滴下した。溶液をドライアイス−アセトン浴中で一晩撹拌し、ドライアイス
が放散するにしたがい反応温度が−１０℃に上昇した。TLCによる反応の試験は
出発材料と生成物の混合を示した。反応を再び−７８℃に冷却した後、追加の水
素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１M;１５mL、１５mmol）を撹拌しな
がら加え、冷却した反応を一晩続けた。前記と同様に、反応温度は、−７８℃〜
−１０℃にゆっくりと上昇した。反応温度を−５０℃に再調整し、次にメタノー
ルを滴下し、混合物を３０分間撹拌した。得られたゲルを、Celite（登録商標）
を通して濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を真
空下で蒸発させて、２−エチル−４−（１−メチルエチル）チアゾール−５−メ
タノール１．５ｇ（理論値の１０８％）を得た。この材料を更に精製しないで続
く反応に使用した。
【０８１４】 実施例２９ （５−ヒドロキシメチル−４−トリフルオロメチルチアゾール−２
−イル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルと（５−エトキシカルボ
ニル−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）カルバミン酸１，１−ジ
メチルエチルエステルの混合物の調製
【０８１５】
【化２５０】
【０８１６】 水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．５M；２．２mL、３．３mmo
l）をトルエン（５mL）中の（５−エトキシカルボニル−４−トリフルオロメチ
ルチアゾール−２−イル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（実施
例１０；５５０mg、１．６mmol）の溶液に−７８℃で滴下した。３０分後、冷却
反応混合物を水（２mL）中の酒石酸ナトリウムカリウム（１ｇ）の溶液で処理し
、反応混合物を室温に温めた。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（２５mL
）とブラインに分配した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた酢酸エチル
層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、（５−ヒドロキシメチル−
４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）カルバミン酸１，１−ジメチル
エチルエステルと（５−エトキシカルボニル−４−トリフルオロメチルチアゾー
ル−２−イル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルの混合物（４９０
mg）を無色の油状物として得た。この混合物を精製しないで次の工程に直接使用
した。
【０８１７】 実施例３０ ２−エチル−４−メチルチアゾール−５−メタノールの調製
【０８１８】
【化２５１】
【０８１９】 水素化リチウムアルミニウム（８００mg、２１．２mmol）をジエチルエーテル
（１００mL）中の２−エチル−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエ
ステル（実施例１１；１．６３ｇ、８．２mmol）の溶液に加えた。溶液を室温で
４時間撹拌し、次に酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（３０％w/v；２００mL）
に注意深く注いだ。混合物を室温で１時間撹拌した後、層を分離し、水層を酢酸
エチル（１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００mL）で洗浄
し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮して、２−エチル−４−メ
チルチアゾール−５−メタノール（８６０mg、収率６７％）を無色の油状物とし
て得た。
【０８２０】 また、この手順により下記を調製した。
【０８２１】
【表５】
【０８２２】 実施例３２ ２−（２−チエニル）チアゾール−５−メタノールの調製
【０８２３】
【化２５２】
【０８２４】 ジエチルエーテル（２mL）中の水素化リチウムアルミニウム（５２mg、１．２
５mmol）の懸濁液に、２−（２−チエニル）チアゾール−５−カルボン酸エチル
エステル（文献： Robba, M., LeGuen, Y., Bull. Soc. Chim. Fr., 1969(5)176
2；０．３ｇ、１．２５mmol）をアルゴン下、０℃で加えた。反応混合物を室温
に平衡させ、２４時間撹拌した。反応を０℃に再冷却し、更なる反応が現れなく
なるまで、飽和塩化アンモニウム水溶液を注意深く滴下して停止させた。得られ
た固体を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、更なるプロセスのため
に保持した（下記を参照すること）。濾液をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、塩化アンモニウムによる停止から
回収した個体を酢酸エチル中でスラリーにし、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。
得られた濾液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で
蒸発させた。ジエチルエーテル濾液と酢酸エチル濾液の両方の処理から得られた
固体残留物を合わせて、２−（２−チエニル）チアゾール−５−メタノール１７
９mg（収率７２％）を黄色の固体として得た。
【０８２５】 実施例３３ ４−（１−メチルエチル）チアゾール−２−メタノールの調製
【０８２６】
【化２５３】
【０８２７】 水素化ホウ素ナトリウム（４０．４ｇ、１．０７mol）を、エタノール（１．
０L）中の４−（１−メチルエチル）チアゾール−２−カルボン酸エチルエステ
ル（実施例１２；１９３ｇ、０．９７mol）の冷却した（５℃）溶液に５〜６分
間かけて少量ずつ加えた。次に溶液を室温で一晩撹拌した。tlcによる反応の試
験は、微量の出発材料のエステルが残留していることを示した。追加の水素化ホ
ウ素ナトリウムの（４．０ｇ、１０７mmol）を加え、混合物を周囲温度で４０分
間撹拌した後、揮発物を減圧下で除去した。水（１．５L）を加え、混合物を、
酢酸を使用してｐＨ５〜６に調整し、次にクロロホルム（３×５００mL）で抽出
した。有機抽出物をブライン（５００mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、
濾過し、真空下で濃縮して、粗アルコール１２５ｇを油状物として得た。油状物
をジエチルエーテル／ヘキサン（１：１９、５００mL）でスラリーにし、混合物
を冷却した後、得られた固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させ
て、４−（１−メチルエチル）チアゾール−２−メタノール（１０２．６ｇ、収
率６７．４％）を得た。
【０８２８】 また、同様の方法により下記を調製した。
【０８２９】
【表６】
【０８３０】 実施例３５ １−メチル−１Ｈ−インドール−６−メタノールの調製
【０８３１】
【化２５４】
【０８３２】 ジエチルエーテル（５０mL）中の１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボ
ン酸メチルエステル（実施例１５；２．５２ｇ、１３．３mmol）の溶液を、ジエ
チルエーテル（５０mL）中の水素化リチウムアルミニウム（０．５０ｇ、１３．
２mmol）の懸濁液に加え、混合物を室温で５時間撹拌した。飽和Ｎａ2ＳＯ4溶液
（約５mL）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、次に濾過し、濾液を一晩乾
燥させた（ＭｇＳＯ4）。混合物を濾過し、蒸発させて、１−メチル−１Ｈ−イ
ンドール−６−メタノール（１．７０ｇ、収率７９％）を無色の油状物として得
て、それを放置して凝固させた（融点４７〜４９℃）。
【０８３３】 実施例３６ ４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチ
ルエチルエステルの調製
【０８３４】
【化２５５】
【０８３５】 ジクロロメタン（２５mL）中のピペリジン−４−メタノール（０．５ｇ、４．
８５mmol）、トリエチルアミン（１．７６mL、１２．２６mmol）及びジ−tert−
ブチルジカルボナート（２．２７ｇ、５．８２mmol）の溶液を室温で４時間撹拌
した。溶液を水（１０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、濾過し、真空下で恒量まで蒸発させた。残留固体をシリカゲル上でクロ
マトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１：１）により精製し、適切な画
分を合わせ、蒸発させて、４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボン酸１
，１−ジメチルエチルエステル（０．８２６ｇ、７９．４％）を無色の固体とし
て得た。
【０８３６】 また、同様の方法により下記を調製した。
【０８３７】
【表７】
【０８３８】 実施例３９ ３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボキシアルデヒド
【０８３９】
【化２５６】
【０８４０】 二酸化マンガン（５．４８ｇ、６２．６mmol）及びジクロロメタン（２０mL）
をジクロロメタン（２５mL）中の３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−メタ
ノール（文献の手順：Saucy, G.; Scott, J. W. US 3,984,428 October 5, 1976
に従って調製；１．００ｇ、７．９mmol）の溶液に加えた。混合物を室温で一晩
撹拌し、次にCelite（登録商標）を通して濾過し、減圧下で蒸発させ、残留物質
をシリカゲル上でクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して
、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボキシアルデヒド（３６５mg、
収率３７％）を無色の固体として得た。
【０８４１】 また、この経路により下記を調製した。
【０８４２】
【表８】
【０８４３】 実施例５１ ２−（ジメチルアミノ）チアゾール−５−カルボキシアルデヒド（
文献の手順：I. Sawhney and J.R.H. Wilson. J. Chem. Soc. Perkin Trans I,
1990, 329-331により調製）の調製
【０８４４】
【化２５７】
【０８４５】 Ａ．２−クロロチアゾール（文献の手順：V. Genapathi. Indian Academy of Sc
ience Section A, 1945, 362-378により調製） リン酸（５７mL）を、２−アミノチアゾール（１５ｇ、０．１５mol）を含有
するフラスコにゆっくりと滴下した。得られた発熱褐色溶液を約５℃に冷却し、
硝酸（３０mL）を、温度を１５℃未満に維持しながらゆっくりと滴下した。次に
反応混合物を約−５℃に冷却し、水（４０mL）中の亜硝酸ナトリウム（１２ｇ）
溶液を３０分間かけて加えた。得られた橙色の溶液を０℃で４０分間撹拌した後
、次に冷却反応混合物を水（１００mL）中の硫酸銅（２５ｇ）及び塩化ナトリウ
ム（２５ｇ）の溶液に加えた。得られた混合物を氷浴で３０分間、続いて室温で
１時間撹拌し、次に蒸気で蒸留した。生成物を水共留出物から分離し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4上で乾燥させ、濾過して、２−クロロチアゾール（８．７２ｇ、収率４９％
）を得た。
【０８４６】 Ｂ．２−（ジメチルアミノ）チアゾール−５−カルボキシアルデヒド 蒸留テトラヒドロフラン（４mL）中の２−クロロチアゾール（３００mg、２．
５１mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５M溶液、２．５８m
mol、１．０３mL）を−７８℃でゆっくりと滴下した。−７８℃で１０分間撹拌
した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．７６mmol、０．２１３mL）を加え
、反応を２時間かけて室温にゆっくりと温めた。反応混合物を水（８０μL)で停
止させ、室温で２４時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した後、残渣を水（２
５mL）で希釈し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブ
ライン（２５mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮し
た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中酢酸エ
チル５０％）に付して、２−（ジメチルアミノ）チアゾール−５−カルボキシア
ルデヒド（１７０mg、収率４３％）を橙色の固体として得た。
【０８４７】 また、この方法（I. Sawhney and J.R.H. Wilson. J. Chem. Soc. Perkin Tra
ns I, 1990, 329-331）により、２−クロロチアゾール及び適切なホルムアミド
から下記を調製した。
【０８４８】
【表９】
【０８４９】 実施例５３ ２−クロロチアゾール−５−カルボキシアルデヒド（文献の手順：
I. Sawhney and J.R.H. Wilson. J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1990, 329-33
1により調製）の調製
【０８５０】
【化２５８】
【０８５１】 蒸留テトラヒドロフラン（７mL）中の２−クロロチアゾール（実施例５１参照
、５００mg、４．２mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５M
溶液、４．５mmol、１．７８mL）を−７８℃でゆっくりと滴下した。−７８℃で
１０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．４mmol、０．４２mL
）を加え、反応を２時間かけて室温にゆっくりと温めた。次に反応混合物を２N
塩酸溶液（１０mL）にゆっくりと注ぎ、５分間撹拌し、次に５０％水酸化アンモ
ニウム溶液で塩基性にした。水層をジクロロメタン（２×５０mL）で抽出し、合
わせた有機層をブライン（２５mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し
、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油
エーテル中酢酸エチル２０％）に付して、２−クロロチアゾール−５−カルボキ
シアルデヒド（３８７mg、収率６２％）を黄色の固体として得た。
【０８５２】 実施例５４ ２−〔〔４−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕ピペラジ
ン−１−イル〕チアゾール−５−カルボキシアルデヒドの調製
【０８５３】
【化２５９】
【０８５４】 Ａ．２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシアルデヒド。文
献の手順：I. Sawhney and J.R.H. Wilson. J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 19
90, 329-331により調製 テトラヒドロフラン水溶液（テトラヒドロフラン９．７５mL、水０．２５mL、
４０：１）中の２−クロロチアゾール−５−カルボキシアルデヒド（実施例５３
；３７８mg、２．６mmol）の溶液に、２５℃で、ピペラジン（０．５５ｇ、６．
４mmol）、続いて水酸化リチウム（１２９mg、３．０mmol）を加えた。室温で２
４時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残留固体を水（５０mL）で希釈し
、１N塩酸溶液でｐＨ７に中和した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、減圧
下で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中
メタノール１０％）に付して、２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−
カルボキシアルデヒド（１９１mg、収率３８％）を黄色の固体として得た。
【０８５５】 Ｂ．２−〔〔４−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕ピペラジン−１−
イル〕チアゾール−５−カルボキシアルデヒド ジクロロメタン（２．４mL）中の２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール−
５−カルボキシアルデヒド（９４mg、０．４７mmol）の溶液に、２５℃で、トリ
エチルアミン（６６μL、０．４７mmol）、続いてジ−tert−ブチルジカルボナ
ート（１０４mg、０．４７mmol）を加えた。室温で２４時間撹拌した後、出発材
料は依然として存在した。追加のジ−tert−ブチルジカルボナート（５２mg、０
．２４mmol）及びトリエチルアミン（６６μL、０．４７mmol）を反応に加えた
。４８時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン（２５mL）で希釈し、水（
２５mL）、続いてブライン（２５mL）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ 4 ）、濾過し、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロ
ロメタン中メタノール５％）に付して、２−〔〔４−（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕ピペラジン−１−イル〕チアゾール−５−カルボキシアルデヒ
ド（１２０mg、収率８５％）を黄色の固体として得た。
【０８５６】 実施例５５ ベンゾチオフェン−３−カルボキシアルデヒドの調製。文献の方法
：J. Chem. Soc., 1969, 339-340により調製
【０８５７】
【化２６０】
【０８５８】 二硫化炭素（２０mL）中のベンゾチオフェン（１．０８ｇ、８．０mmol）の溶
液に、０℃で、四塩化チタン（３mL、２７．３mmol）、続いてジクロロメチルｎ
−ブチルエーテル（１．２４ｇ、７．９mmol）をゆっくりと滴下した。反応混合
物を２５℃に温め、１．５時間撹拌した。反応を濃塩酸溶液（１mL）で停止させ
、クロロホルム（６０mL）で希釈し、水（５０mL）、飽和重炭酸ナトリウム溶液
（２×３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エ
ーテル中ジエチルエーテル２．５〜５％）に付して、ベンゾチオフェン−３−カ
ルボキシアルデヒド（１９５mg、収率１５％）を黄色の固体として得た。
【０８５９】 実施例５６ ４−（１−メチルエチル）チアゾール−５−カルボキシアルデヒド
の調製
【０８６０】
【化２６１】
【０８６１】 二酸化マンガン（３３０mg、３．８mmol）を、アセトニトリル（１０mL）中の
４−（１−メチルエチル）チアゾール−５−メタノール（実施例２６；３３０mg
、２．１mmol）の撹拌溶液に４時間間隔で少量ずつ加えた。最終添加の１時間後
、反応混合物をCelite（登録商標）を通して濾過し、蒸発乾固して、４−（１−
メチルエチル）チアゾール−５−カルボキシアルデヒド（３６０mg、理論量の１
１０％）を得た。NMRによる生成物の試験は、アセトニトリルの存在を示した。
この材料を更に精製して続く変換に使用した。
【０８６２】 同様の手順により下記を調製した。
【０８６３】
【表１０】
【０８６４】 実施例５９（５−ホルミル−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）カ
ルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル及び（５−エトキシカルボニル−４
−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）カルバミン酸１，１−ジメチルエ
チルエステルの約２：１混合物の調製
【０８６５】
【化２６２】
【０８６６】 二酸化マンガン（１．０ｇ、１１．５mmol）をアセトニトリル（２０mL）中の
粗（５−ヒドロキシメチル−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）カ
ルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（実施例２９：４８０mg、約１．６
mmol）の撹拌溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次に追加の二酸化マ
ンガン（０．５０ｇ、５．７５mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌
し、次にCelite（登録商標）を通して濾過し、フィルターパッドをアセトニトリ
ルで洗浄した。濾液を蒸発乾固して、（５−ホルミル−４−トリフルオロメチル
チアゾール−２−イル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（４８０
mg）を得た。NMRによる粗生成物の試験は、約３３％の（５−エトキシカルボニ
ル−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）カルバミン酸１，１−ジメ
チルエチルエステルの存在を示した。この混合物を更に精製しないで続く変換に
使用した。
【０８６７】 実施例６０ ２−エチル−４−メチルチアゾール−５−カルボキシアルデヒドの
調製
【０８６８】
【化２６３】
【０８６９】 二酸化マンガン（９．５０ｇ、１０９．３mmol）を、ジクロロメタン（２００
mL）中の２−エチル−４−メチルチアゾール−５−メタノール（実施例３０；０
．８６ｇ、５．５mmol）の溶液に加えた。混合物を室温で７２時間撹拌し、次に
Celite（登録商標）を通して濾過した。フィルターケーキをジクロロメタン（２
００mL）で洗浄し、合わせた濾液を濃縮して、２−エチル−４−メチルチアゾー
ル−５−カルボキシアルデヒド（０．４８ｇ、収率５７％）を無色の油状物とし
て得た。
【０８７０】 また、同様の方法により下記を調製した。
【０８７１】
【表１１】
【０８７２】 実施例６４ ６−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸１，１−ジメチ
ルエチルエステルの調製
【０８７３】
【化２６４】
【０８７４】 ジメチルスルホキシド（２５mL）中の６−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インドー
ル−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（実施例３１；５．１０ｇ
、２０．６mmol）及びｏ−ヨードキシ安息香酸（文献の方法： Frigerio, M.; S
antagostino, M. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 8019-8022により調製；８．０
０ｇ、２８．６mmol）の溶液を室温で４時間撹拌した。水（２００mL）を加え、
溶液をジクロロメタン（３×１００mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン
（２００mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で蒸発させた
。残留物質をシリカゲル上でクロマトグラフィー（２０〜３０％酢酸エチル／ヘ
キサン）に付して、６−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸１，１−
ジメチルエチルエステル（２．１４ｇ、収率４２％）を無色の固体として得た。
【０８７５】 実施例６５ ４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
エステルの調製
【０８７６】
【化２６５】
【０８７７】 ジクロロメタン（２０mL）中の４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボ
ン酸１，１−ジメチルエチルエステル（実施例３６；０．８２ｇ、３．８mmol）
及びトリエチルアミン（２．７５mL、１９．７６mmol）の冷却した（０℃）溶液
に、ジメチルスルホキシド（１０mL）中の三酸化硫黄ピリジン錯体（２．４２ｇ
、１５．２mmol）を３分割して加え、反応を０℃で３．５時間撹拌した。tlcに
よる反応の試験は、幾らかの出発アルコールが残留していることを示し、そのた
め、追加量のジメチルスルホキシド（５mL）中の三酸化硫黄ピリジン錯体（１．
２１ｇ、７．６mmol）を加え、反応を０℃で更に２時間続けた。反応混合物を飽
和重炭酸ナトリウム溶液（６０mL）とジエチルエーテル／ヘキサン（１：２、１
２５mL）に分配し、分離した水相をジエチルエーテル／ヘキサン（１：２、２×
５０mL）で再抽出した。合わせた有機抽出物を１Mリン酸二水素ナトリウム溶液
（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾
過し、真空下で蒸発させた。得られた残留物質をシリカゲル上でクロマトグラフ
ィー（２５％酢酸エチル／石油エーテル）に付して、４−ホルミルピペリジン−
１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．４９２ｇ、収率６１％）
を無色の油状物として得た。
【０８７８】 また、同様の方法により下記を調製した。
【０８７９】
【表１２】
【０８８０】 実施例６８ １Ｈ−インドール−４−メタンアミン塩酸塩の調製
【０８８１】
【化２６６】
【０８８２】 Ａ．４−（アジドメチル）−１Ｈ−インドール テトラヒドロフラン（１mL）中の１Ｈ−インドール−４−メタノール（実施例
１７；７１mg、０．４８mmol）の溶液に、０℃で、ジフェニルホスホリルアジド
（１５６μL、０．７２mmol）、続いて１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕
ウンデク−７−エン（８７．４μL、０．５８mmol）を加えた。冷却浴を取り外
し、溶液を５時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、酢酸エチルを加え、溶液を１
N塩酸溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。
残留物質をシリカゲル上でクロマトグラフィー（１２％酢酸エチル／ヘキサン）
に付して、４−（アジドメチル）−１Ｈ−インドール（１．４９６ｇ、収率８８
％）を油状物として得た。
【０８８３】 Ｂ．１Ｈ−インドール−４−メタンアミン塩酸塩 テトラヒドロフラン（１０mL）中の４−（アジドメチル）−１Ｈ−インドール
（６２８mg、３．６５mmol）の溶液にトリフェニルホスフィン（１．０５ｇ、３
．６５mmol）を２５℃で加え、反応を２４時間撹拌した。次に水（１．０mL）を
加え、反応を２５℃で更に２４時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残
渣を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、０．５N塩酸溶液（１×８mL）で洗浄した
。酸性層を凍結乾燥して、１Ｈ−インドール−４−メタンアミン塩酸塩（５１０
mg、収率７７％）をオフホワイトの固体として得た。
【０８８４】 実施例６９ ３−ヒドロキシベンジルアミン塩酸塩の調製
【０８８５】
【化２６７】
【０８８６】 エタノール（１５０mL）中の３−シアノフェノール（３０ｇ、０．２５２mol
）の溶液に、窒素雰囲気下、２５℃で、１０％パラジウム炭素（３ｇ）、続いて
濃塩酸溶液（２３mL、０．２７７mol）を加えた。反応混合物をParr装置中、５
０psiで２．５時間水素化し、次にCelite（登録商標）を通して濾過し、エタノ
ール（１００mL）で十分に洗浄した。溶媒を減圧下で濃縮し、得られた固体を真
空下に１時間置いた。固体を高温エタノール１５０mLに溶解し、濾過し、ジエチ
ルエーテルを加えて結晶化させた。固体を濾過により回収し、ジエチルエーテル
で十分に洗浄し、真空下で２４時間乾燥させて、３−ヒドロキシベンジルアミン
塩酸塩（２８．８８ｇ、収率７１％）を無色の固体として得た。
【０８８７】 実施例７０ ３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕ベ
ンゼンメタンアミンの調製
【０８８８】
【化２６８】
【０８８９】 Ａ．３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕ベンゾニト
リル Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８５mL）中の３−シアノフェノール（５ｇ、
４２mmol）及びイミダゾール（６．３ｇ、９２mmol）の溶液に、（１，１−ジメ
チルエチル）ジメチルシリルクロリド（７．６ｇ、５０mmol）を０℃で加えた。
１０分間撹拌した後、反応を室温に温め、２４時間撹拌した。溶媒を真空下で除
去し、残留油状物を水（１００mL）とジエチルエーテル（３００mL）に分配した
。分離したジエチルエーテル層を水（３×１００mL）及びブライン（１００mL）
で洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、
残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中酢酸エチル
５０％）に付して、３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキ
シ〕ベンゾニトリル（９ｇ、収率９２％）を油状物として得た。
【０８９０】 Ｂ．３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕ベンゼンメ
タンアミン 窒素雰囲気下、１０％パラジウム炭素（２５０mg）をメタノール（２５mL）中
の３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕ベンゾニトリ
ル（１ｇ、４．３mmol）の溶液に２５℃で加えた。反応混合物をParr装置中、５
０psiで３時間水素化し、次に反応混合物をCelite（登録商標）を通して濾過し
、フィルターケーキをエタノール（５０mL）で十分に洗浄した。合わせた濾液を
減圧下で蒸発させ、残渣を真空下で恒量に乾燥させて、３−〔〔（１，１−ジメ
チルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕ベンゼンメタンアミン（９５０mg、収率
９５％）を油状物として得た。
【０８９１】 実施例７１ １Ｈ−インドール−６−メタンアミンの調製
【０８９２】
【化２６９】
【０８９３】 エタノール（５０mL）中の１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（文献の手
順：Batcho, A. D.; Leimgruber, W. Organic Syntheses 1985, 63, 214-225に
より調製；１．５０ｇ、１０．６mmol）、ラネーニッケル及び濃アンモニア水（
４mL）の混合物を大気圧下で一晩水素化した。混合物をCelite（登録商標）を通
して濾過し、フィルターケーキを触媒が乾燥しないように注意をしながらエタノ
ールで十分に洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、１Ｈ−インドール−６−メタ
ンアミン（１．５０ｇ、収率９７％）を得た。
【０８９４】 実施例７２ ３−クロロ−４−（メトキシカルボニル）安息香酸の調製
【０８９５】
【化２７０】
【０８９６】 機械式撹拌器を備えた２Ｌ丸底フラスコに、２−クロロ−１，４−ベンゼンジ
カルボン酸ジメチルエステル（２５．１５ｇ、０．１１mol）、メタノール（３
００mL）及びテトラヒドロフラン（３００mL）を充填した。１０分間かけて、水
（２００mL）中の水酸化リチウム一水和物（４．６２ｇ、０．１１mol）の溶液
を加えた。反応を周囲温度で一晩続けた後、溶液を真空下で約１５０mLに濃縮し
、次に水（２００mL）で希釈した。沈殿した固体を濾取し、水（２×２０mL）で
洗浄して、回収された出発材料である２−クロロ−１，４−ベンゼンジカルボン
酸ジメチルエステル（１．８ｇ）を光沢のある板状晶として得た。合わせた濾液
を、１N塩酸（１１２mL、０．１１２mol）を加えながら撹拌した。得られた固体
を濾取し、水（２×５０mL）で洗浄し、自然乾燥させた。固体をメタノール（３
００mL）に溶解し、約４５℃に温め、次に撹拌溶液に、水を曇り点の直前まで加
えた。溶液を室温で一晩放置し、その結果形成された無色の固体を濾取し、メタ
ノール−水（１：２；３０mL）の冷却混合物及び冷水（３０mL）で順次洗浄した
。固体を上記のメタノール−水から１回再結晶させ、乾燥させて、３−クロロ−
４−（メトキシカルボニル）安息香酸（１３．１ｇ、収率５５．５％）を無色の
針状晶として得た。
【０８９７】 実施例７３ ２−クロロ−４−〔〔（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オ
キソ〕カルボニル〕安息香酸メチルエステルの調製
【０８９８】
【化２７１】
【０８９９】 マグネチックスターラー、氷冷浴、温度計を備え、アルゴン入口管を設けてい
る１Ｌ三径丸底フラスコにテトラヒドロフラン（２５０mL）中の３−クロロ−４
−（メトキシカルボニル）安息香酸（実施例７２；２１．５ｇ、０．１mol）を
充填した。溶液をアルゴン下、１０℃に冷却し、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
（１２．６６ｇ、０．１１mol）及びＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（２１．６６ｇ、０．１０５mol）で順次処理した。これらの試薬を追加のテト
ラヒドロフラン（１００mL）で反応フラスコ中に洗い落とした。直ちに沈殿物が
形成し始めた。冷却浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次にジ
エチルエーテル（４００mL）で希釈し、更に３０分間撹拌した。沈殿物を濾過に
より回収し、フィルターケーキをジエチルエーテル（３×５０mL）で洗浄した。
乾燥固体（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルウレア）は、２２．２ｇ（理論値の＞９９
％）の重量であった。合わせた濾液をヘキサン（１００mL）で希釈し、２Ｌ分液
漏斗に移し、冷飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０mL）及びブライン（１５０mL
）で順次洗浄した。それぞれの水層をジエチルエーテル（２００mL）で順次逆抽
出し、次に合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、粗２−
クロロ−４−〔〔（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ〕カルボニル
〕安息香酸メチルエステル（約３５ｇ）を無色の固体として得た。この物質を精
製しないで次の工程に直接使用した。
【０９００】 実施例７４ ２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボ
ニル〕安息香酸メチルエステルの調製
【０９０１】
【化２７２】
【０９０２】 粗２−クロロ−４−〔〔（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ〕カ
ルボニル〕安息香酸メチルエステル（実施例７３；約３５g，約０．１mol）を、
移動を完了させるためにジメチルホルムアミド（３５０mL）を使用して、マグネ
チックスターラー、氷冷浴及びアルゴン入口管を備えた１Ｌ丸底フラスコに充填
した。混合物を約１０℃に冷却し、次にアルゴン雰囲気下で撹拌し、３−ヒドロ
キシベンジルアミン塩酸塩（実施例６９；１８．３５ｇ、０．１１５mol）及び
トリエチルアミン（３５mL、０．２５mol）を連続して素早く加えた。直ちに沈
殿物が形成し始めた。反応を周囲温度で一晩撹拌した後、揮発物を減圧下で除去
した（＜０．５mm）。油状残渣を酢酸エチル（６００mL）に取り、０．５N塩酸
（４００mL）、ブライン（３００mL）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×３００
mL）及びブライン（３００mL）で順次洗浄した。それぞれの水層を酢酸エチル（
２×３００mL）で順次逆抽出し、次に合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ 4 ）、蒸発させて、粗２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ
〕カルボニル〕安息香酸メチルエステル（約３２ｇ）をオフホワイトの固体とし
て得た。
【０９０３】 実施例７５ ２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボ
ニル〕安息香酸の調製
【０９０４】
【化２７３】
【０９０５】 マグネチックスターラーを備えた２Ｌ丸底フラスコ中、水（３００mL）中の粗
２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕安息香
酸メチルエステル（実施例７４；３２ｇ、０．１０mol）のスラリーを１N水酸化
ナトリウム溶液（３００mL、０．３mol）で処理した。固体の大部分は素早く溶
解し、溶液を室温で一晩撹拌した。混合物をCelite（登録商標）を通して濾過し
て、不溶解固体（残留Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルウレア）を除去し、フィルター
ケーキを水（２×３０mL）で洗浄した。合わせた濾液を分液漏斗に移し、ジエチ
ルエーテル（２×３００mL）で抽出した。それぞれのジエチルエーテル抽出物を
ブライン（５０mL）で順次逆洗浄した。合わせた水相を、６N塩酸（５５mL、０
．３３mol）の添加により酸性化しながら撹拌した。得られた混合物を室温で一
晩撹拌し、次に沈殿した固体を濾過により回収し、フィルターケーキを水（２×
６０mL）で洗浄した。僅かにオフホワイトの固体を真空下、Ｐ2Ｏ5で乾燥させ、
次に温酢酸エチル（４００mL）に溶解し、溶液を木炭（４ｇ）で処理し、Celite
（登録商標）層を通して濾過した。フィルターケーキを酢酸エチル（２×４０mL
）洗浄した。合わせた濾液を約２５０mLに濃縮し、次に十分なヘキサンを高熱の
撹拌溶液に加えて、永久曇り点を生成した。混合物を室温に冷却し、次に−２０
℃で一晩保存した。固体を濾過により回収し、ヘキサン（２×５０mL）で洗浄し
て、３−クロロ−４−（メトキシカルボニル）−安息香酸から２−クロロ−４−
〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕安息香酸（２７．１ｇ、
８８．６％）、融点１６７〜１６９℃を得た。
【０９０６】 実施例７６ ３−ブロモ−４−（メトキシカルボニル）安息香酸の調製
【０９０７】
【化２７４】
【０９０８】 水酸化カリウム（２．８７ｇ、５１mmol）をメタノール（５０mL）中の２−ブ
ロモ−１，４−ベンゼンジカルボン酸、ジメチルエステル（１４ｇ、５１mol）
の溶液に２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で２４時間、次に５０℃で３時間
撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を水（１００mL）で希釈し、酢酸エチル
（２×２００mL）で抽出した。水層を２N塩酸溶液でｐＨ２に酸性化し、酢酸エ
チル（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００mL）で洗
浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固体をト
ルエン（１００mL）中で沸騰させ、不溶物を濾過により除去した。濾液を減圧下
、濃縮乾固して、得られた固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、
石油エーテル中酢酸エチル５０％と酢酸１％）に付して、３−ブロモ−４−（メ
トキシカルボニル）安息香酸（３．２８ｇ、収率２４％）を無色の固体として得
た。
【０９０９】 実施例７７ ２−ブロモ−４−〔〔（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オ
キソ〕カルボニル〕安息香酸メチルエステルの調製
【０９１０】
【化２７５】
【０９１１】 テトラヒドロフラン（３０mL）中の３−ブロモ−４−（メトキシカルボニル）
安息香酸（実施例７６；１．６０ｇ、６．２mmol）の溶液を１０℃に冷却し、Ｎ
−ヒドロキシスクシンイミド（７８１mg、６．８mmol）及び１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２０ｇ、６．５mmol
）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、次に水を加え、溶液を真空下で濃縮して
テトラヒドロフランを除去した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させて、２−ブロモ−４−〔〔（２，
５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ〕カルボニル〕安息香酸メチルエステ
ル（２．２０ｇ、定量収率）を得た。
【０９１２】 実施例７８ ２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボ
ニル〕安息香酸メチルエステルの調製
【０９１３】
【化２７６】
【０９１４】 ジイソプロピルエチルアミン（８．４mL、４８．２mmol）をＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（５０mL）中の３−ブロモ−４−（メトキシカルボニル）安息香酸
（実施例７６；５．００ｇ、１９．３mmol）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−
イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
（７．３１ｇ、１９．３mmol）、３−ヒドロキシベンジルアミン塩酸塩（実施例
６９；３．３７ｇ、２１．２mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２
．６ｇ、１９．２mmol）の冷却した（約０℃）溶液に滴下した。溶液を約０℃で
１時間、次に室温で４時間撹拌した後、真空下で濃縮して（約１mm）、大部分の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去した。残渣を酢酸エチルと１N塩酸溶液（
それぞれ２００mL）に分配した。酢酸エチル層を１N塩酸溶液（２×１００mL）
で洗浄し、合わせた水層を酢酸エチル（５０mL）で抽出した。合わせた酢酸エチ
ル層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×１００mL）及びブラインで洗浄し、次に
乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させた。固体残留物を高温酢酸
エチル（約６０mL）及びヘキサン（１５mL）から結晶化させ、２−ブロモ−４−
〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕安息香酸メチルエステル
（５．１５ｇ、収率７３％）を無色の結晶として得た。
【０９１５】 実施例７９ ２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボ
ニル〕安息香酸の調製
【０９１６】
【化２７７】
【０９１７】 水（１５mL）中の水酸化リチウム一水和物（４．４１ｇ、１０５．１mmol）の
溶液をテトラヒドロフラン／メタノール（２：１、２１mL）中の２−ブロモ−４
−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕安息香酸メチルエステ
ル（実施例７８；１５．３０ｇ、４２．０mmol）の溶液に加えた。溶液を減圧下
で濃縮してテトラヒドロフラン及びメタノールを除去し、残留水溶液を酢酸エチ
ル（１５mL）で抽出し、酢酸エチル抽出物を廃棄した。水層を１N塩酸溶液（７
５mL）で酸性化し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブ
ライン（１５mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、２
−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕安息香酸
（１５．１ｇ、定量収率）を得て、それを更に精製しないで続く工程に使用した
。
【０９１８】 実施例８０ ２−クロロ−４−〔〔〔（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル〕
アミノ〕カルボニル〕安息香酸メチルエステルの調製
【０９１９】
【化２７８】
【０９２０】 １Ｈ−インドール−６−メタンアミン（実施例７１；０．９ｇ、６．２mmol）
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−クロロ−４−〔〔（２，５−ジオキソ
−１−ピロリジニル）オキシ〕カルボニル〕安息香酸メチルエステル（実施例７
３；２．２０ｇ、７．１mmol）の冷却した（約０℃）溶液に加え、溶液を室温で
一晩撹拌した。溶媒を高真空下で蒸発させ、酢酸エチルを加えた。溶液を０．５
N塩酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで順次洗浄し、次に乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で蒸発させて、２−クロロ−４−〔〔〔（１
Ｈ−インドール−６−イル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸メチルエス
テル（２．００ｇ、収率９４％）を得た。
【０９２１】 また、この経路により下記を調製した。
【０９２２】
【表１３】
【０９２３】 実施例８２ （Ｒ）−２−クロロ−４−〔〔１−（ナフタレン−１−イル）エチ
ルアミノ〕カルボニル〕安息香酸メチルエステルの調製
【０９２４】
【化２７９】
【０９２５】 Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（５．１２ｇ、２４．８４mmol）及
び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．０８ｇ、２４．８４mol）をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の３−クロロ−４−（メトキシカルボニル
）安息香酸（実施例７２；５．０ｇ、２３．７mmol）及び（Ｒ）−（＋）−１−
（ナフタレン−１−イル）エチルアミン（３．４５ｇ、２０．７mmol）の溶液に
加えた。溶液を室温で６時間撹拌し、次に揮発物を真空下で除去し、残留物質を
酢酸エチルと水に分配した。分離した水相を３分割した酢酸エチルで抽出し、次
に合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下
で蒸発させた。得られた無色の固体をジクロロメタン／ヘキサンから結晶化させ
、（Ｒ）−２−クロロ−４−〔〔１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ〕
カルボニル〕安息香酸メチルエステル８．８５ｇ（理論値を超えた；分析ＨＰＬ
Ｃによる物質純度９４％）を得た。
【０９２６】 実施例８３ ２−ブロモ−４−〔〔〔（１Ｈ−インドール−４−イル）メチル〕
アミノ〕カルボニル〕安息香酸メチルエステルの調製
【０９２７】
【化２８０】
【０９２８】 ジイソプロピルエチルアミン（２．３mL、１３．２mmol）をＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（６．５mL）中の３−ブロモ−４−（メトキシカルボニル）安息香
酸（実施例７６；８６１mg、３．３２mmol）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−
イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
（１．３９ｇ、３．６５mmol）、１Ｈ−インドール−４−メタンアミン塩酸塩（
実施例６８；５２８mg、３．９８mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（４９３mg、３．６５mmol）の溶液に０℃で滴下した。溶液を室温に温め、次に
２４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して大部分のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドを除去した後、残渣を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、１N塩酸溶液
（１０mL）、水（１０mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）及びブライ
ン（１０mL）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ
、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中酢酸エチル２５〜３
５％）に付して、２−ブロモ−４−〔〔〔（１Ｈ−インドール−４−イル）メチ
ル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸メチルエステル（９００mg、収率７０％）を
オフホワイトの固体として得た。
【０９２９】 また、この方法により下記を調製した。
【０９３０】
【表１４】
【０９３１】 実施例８７ ２−ブロモ−４−〔〔（３−アミノベンジル）アミノ〕カルボニル
〕安息香酸メチルエステルの調製
【０９３２】
【化２８１】
【０９３３】 鉄粉末（１３５mg、２．４mmol）を水（５３０μL)と酢酸（１１１μL)中の２
−ブロモ−４−〔〔（３−ニトロベンジル）アミノ〕カルボニル〕安息香酸メチ
ルエステル（実施例８５；１２５mg、３．１８mmol）の懸濁液に２５℃で加えた
。反応を還流下、３０分間加熱し、次に２５℃に冷却した。懸濁液を水（２０mL
）で希釈し、１５分間撹拌し、Celite（登録商標）で濾過し、水（１００mL）で
十分洗浄した。濾液を酢酸エチル（５０mL）、続いてメタノール２％含有酢酸エ
チル（５０mL）で洗浄した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し
、濃縮した。残渣を１０％メタノール−ジクロロメタンで希釈し、Celite（登録
商標）と共に撹拌した。１時間後、懸濁液を濾過し、１０％メタノール−ジクロ
ロメタンで十分に洗浄し、合わせた濾液を蒸発乾固して、２−ブロモ−４−〔〔
（３−アミノベンジル）アミノ〕カルボニル〕安息香酸メチルエステル（１００
mg、収率８７％）をオフホワイトの固体として得た。
【０９３４】 実施例８８ ２−ブロモ−４−〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル〕アミノ〕ベンジル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸メチルエステルの
調製
【０９３５】
【化２８２】
【０９３６】 １，４−ジオキサン（６．５mL）中の２−ブロモ−４−〔〔（３−アミノベン
ジル）アミノ〕カルボニル〕安息香酸メチルエステル（実施例８７；４２０mg、
１．１６mmol）の溶液に、２５℃で、水（２．１mL）中の炭酸ナトリウム（１３
５mg、１．３mmol）の溶液、続いてジ−tert−ブチルジカルボナート（３０４mg
、１．３９mmol）を加えた。２４時間撹拌した後、反応混合物を水（２００mL）
で希釈し、ジクロロメタン（３００mL）で洗浄した。有機層を分離し、１０％酢
酸−水（１００mL）、水（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄した。有機層
を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シ
リカゲル、石油エーテル中酢酸エチル２５〜３５％）に付して、２−ブロモ−４
−〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕ベンジル
〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸メチルエステル（４９９mg、収率９３％）を無
色の泡状物として得た。
【０９３７】 実施例８９ ４−（メトキシカルボニル）−３−メチル安息香酸の調製
【０９３８】
【化２８３】
【０９３９】 ４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチルエステル（文献の手順：Keuning, K.
J.; Evenhuis, N. Recueil Trav. Chim. Pays-Bas 1935, 54, 73-75により調製
；１２．２１ｇ、５３．３mmol）、トリエチルアミン（１６．００ｇ、１５８．
１mmol）、酢酸パラジウム（II)（０．２８ｇ、１．２５mmol）、ビス（ジフェ
ニルホスフィノ）プロパン（０．５２ｇ、１．２６mmol）、水（１６．００ｇ、
８８８．１mmol）及びアセトニトリル（４０mL）の混合物を一酸化炭素により１
平方インチ当たり４０ポンドで加圧し、圧力を開放した。そのようなサイクルを
６回行った後、瓶を再び加圧し、内容物を８３℃で３時間撹拌した。反応混合物
を室温に冷却し、減圧した。酢酸エチル（１００mL）を加え、溶液を濾過し、次
に水（５×４０mL）で抽出した。合わせた水層を１N塩酸溶液でｐＨ２に酸性化
し、得られた混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層
をブライン（２００mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させ
て、４−（メトキシカルボニル）−３−メチル安息香酸（４．８３ｇ、収率４７
％）を無色の固体として得た。
【０９４０】 実施例９０ ４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕−２−
メチル安息香酸の調製
【０９４１】
【化２８４】
【０９４２】 ジクロロメタン（１００mL）中の４−（メトキシカルボニル）−３−メチル安
息香酸（実施例８９；４．８３ｇ、２４．９mmol）及びトリフェニルホスフィン
（７．３７ｇ、２８．１mmol）の溶液を約０℃に冷却し、Ｎ−クロロスクシンイ
ミド（３．７５ｇ、２８．１mmol）を少量ずつ加えた。溶液を室温に温め、３０
分間撹拌した。３−ヒドロキシベンジルアミン（実施例６９；４．００ｇ、３３
．０mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（４．００ｇ、３０．９mmol）を加
え、溶液を室温で７２時間撹拌した。溶液を１N塩酸溶液、水及びブライン（そ
れぞれ２００mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、無
色の固体（１３．３４ｇ）を得て、それは、４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル
）アミノ〕カルボニル〕−２−メチル安息香酸メチルエステル及びトリフェニル
ホスフィンオキシドを含有した。固体をテトラヒドロフラン／メタノール（３：
１；２００mL）に取り、水（５０mL）中の水酸化リチウム一水和物（４．００ｇ
、９５．３mmol）の溶液を加えた。溶液を室温で４時間撹拌し、溶媒を減圧下で
蒸発させた。残留物質を１N水酸化ナトリウム及びジエチルエーテル（それぞれ
２００mL）の混合物に取り、混合物を濾過して不溶解固体を除去した。ジエチル
エーテル層を廃棄し、濾液の水性塩基層を濃塩酸溶液で約ｐＨ１に酸性化した。
混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２
００mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、４−〔〔（
３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕−２−メチル安息香酸（２．４
０ｇ、収率３４％）を無色の固体として得た。
【０９４３】 実施例９１ （Ｅ）−２−クロロ−４−〔３−（３−ヒドロキシフェニル）−１
−オキソプロプ−２−エニル〕安息香酸メチルエステルの調製
【０９４４】
【化２８５】
【０９４５】 Ａ．２−クロロ−４−（ジアゾアセチル）安息香酸メチルエステル 塩化オキサリル（０．２５mL、２．９mmol）を、ベンゼン（１５mL）中の３−
クロロ−４−（メトキシカルボニル）安息香酸（実施例７２；４３０mg、２．０
mmol）の冷却した（約１０℃）スラリーに加えた。１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドを加え、溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣
をトルエン（２×２５mL）で蒸発させて、酸塩化物を無色で蝋状の固体として得
た。ジエチルエーテル（２０mL）中の酸塩化物の溶液をエーテル性ジアゾメタン
で黄色が残存するまで処理した。反応混合物を室温で一晩放置した後、溶媒を真
空下で除去し、固体残渣をヘキサンで粉砕し、次に濾過により回収して、２−ク
ロロ−４−（ジアザアセチル）安息香酸メチルエステル（４１０mg、収率８６％
）を鮮黄色の結晶として得た。
【０９４６】 Ｂ．４−（ブロモアセチル）−２−クロロ安息香酸メチルエステル 臭化水素ガスを、ジエチルエーテル（３０mL）中の２−クロロ−４−（ジアゾ
アセチル）安息香酸メチルエステル（４００mg、１．７mmol）の懸濁液を通して
１０分間泡立てた。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル／ヘキサンで粉砕
し、濾過して、４−（ブロモアセチル）−２−クロロ安息香酸メチルエステル（
３８５mg、収率７９％）を無色の固体として得た。
【０９４７】 Ｃ．〔２−〔２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル〕−２−オキソ
エチル〕トリフェニルホスホニウムブロミド アセトニトリル（５mL）中の４−（ブロモアセチル）−２−クロロ安息香酸メ
チルエステル（３７２mg、１．３mmol）、トリフェニルホスフィン（３３６mg、
１．３mmol）及びピリジン（１滴）の混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸
発させ、残渣をテトラヒドロフランで粉砕して粒状の固体を形成した。ジエチル
エーテルを加え、次に混合物を濾過し、回収した個体をジエチルエーテルで洗浄
して、〔２−〔２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル〕−２−オキ
ソエチル〕トリフェニルホスホニウムブロミド（６４１mg、収率９０％）を無色
の固体として得た。
【０９４８】 Ｄ．（Ｅ）−２−クロロ−４−〔３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ
プロプ−２−エン−１−イル〕安息香酸メチルエステル 炭酸ナトリウム（２１５mg、２．０mmol）を分液漏斗中の〔２−〔２−クロロ
−４−（メトキシカルボニル）フェニル〕−２−オキソエチル〕トリフェニルホ
スホニウムブロミド（６２０mg、１．１mmol）、ベンゼン（５mL）及び水（５mL
）に加えた。混合物を固体が溶解するまで（約１０分間）振とうした。水層を分
離し、ベンゼンで抽出した。有機層をブライン（５０ml）で洗浄し、合わせ、乾
燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮乾固した。ベンゼン（４mL）、続いて３−ヒドロキ
シベンズアルデヒド（１３７mg、１．１mmol）を加え、溶液を還流下、３５時間
加熱した。溶液を冷却し、ヘキサン（３mL）を加え、固体を濾取し、ベンゼン／
ヘキサン、次にヘキサンで洗浄して、（Ｅ）−２−クロロ−４−〔３−（３−ヒ
ドロキシフェニル）−１−オキソプロプ−２−エン−１−イル〕安息香酸メチル
エステル（２６０mg、収率７３％）を黄色の固体として得た。
【０９４９】 実施例９２ ラセミ体の（Ｅ）−２−クロロ−４−〔１−ヒドロキシ−３−（３
−ヒドロキシフェニル）プロプ−２−エン−１−イル〕安息香酸メチルエステル
の調製
【０９５０】
【化２８６】
【０９５１】 水素化ホウ素ナトリウム（２５mg、０．６６mmol）をメタノール（３mL）中の
（Ｅ）−２−クロロ−４−〔３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−オキソプロ
プ−２−エン−１−イル〕安息香酸メチルエステル（実施例９１；３１６mg、１
mmol）の溶液に加えた。溶液を室温で３時間撹拌し、次にアセトン（１mL）を加
え、溶液を更に１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（１５mL）を加
え、溶液を０．５N塩酸溶液（１０mL）及びブラインで洗浄した。それぞれの水
層を酢酸エチル（１０mL）で順次抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、濾過し、蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテルで粉砕して、ラセ
ミ体の（Ｅ）−２−クロロ−４−〔１−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェ
ニル）プロプ−２−エン−１−イル〕安息香酸メチルエステル（３１０mg、収率
９７％）を無色の固体として得た。
【０９５２】 実施例９３ ラセミ体の２−クロロ−４−〔１−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロ
キシフェニル）プロプ−２−エン−イル〕安息香酸の調製
【０９５３】
【化２８７】
【０９５４】 水酸化ナトリウム（１N、３mL、３mmol）の水溶液をメタノール／テトラヒド
ロフラン（１：１；６mL）中の２−クロロ−４−〔１−ヒドロキシ−３−（３−
ヒドロキシフェニル）プロプ−２−エン−１−イル〕安息香酸メチルエステル（
実施例９２；３１０mg、０．９７mmol）の溶液に加えた。溶液を室温で一晩撹拌
し、次に蒸発乾固した。水（４mL）を加え、溶液を１N塩酸溶液（３．３mL）で
酸性化した。混合物を室温で１時間撹拌し、次に固体を濾取し、水で洗浄し、乾
燥させて、２−クロロ−４−〔１−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル
）プロプ−２−エン−１−イル〕安息香酸（２４３mg、収率８２％）をオフホワ
イトの固体として得た。
【０９５５】 実施例９４ ２−クロロ−４−〔３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ
プロパン−１−イル〕安息香酸メチルエステル及びラセミ体の２−クロロ−４−
〔１−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−イル〕安息
香酸メチルエステルの調製
【０９５６】
【化２８８】
【０９５７】 酢酸エチル（５mL）中の（Ｅ）−２−クロロ−４−〔３−（３−ヒドロキシフ
ェニル）−１−オキソプロプ−２−エン−１−イル〕安息香酸メチルエステル（
実施例９１；２５０mg、０．８mmol）及び１０％パラジウム炭素（２５mg）の混
合物を大気圧で９０分間水素化した。反応混合物を、Celite（登録商標）を通し
て濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ
、次に残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（２０〜５０％酢酸エチル／ヘ
キサン）に付して、２−クロロ−４−〔３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−
オキソプロパン−１−イル〕安息香酸メチルエステル（１６０mg、収率６４％）
及びラセミ体の２−クロロ−４−〔１−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェ
ニル）プロパン−１−イル〕安息香酸メチルエステル（６５mg、収率２６％）を
得た。ラセミ混合物としてアルコールを得て、それを分割しなかった。
【０９５８】 実施例９５ ２−クロロ−４−〔３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ
プロパン−１−イル〕安息香酸の調製
【０９５９】
【化２８９】
【０９６０】 ２−クロロ−４−〔３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−オキソプロパン−
１−イル〕安息香酸メチルエステル（実施例９４；２．１ｇ、６．６mmol）と１
N水酸化ナトリウム溶液の混合物を室温で４時間撹拌した。溶液をCelite（登録
商標）を通して濾過し、フィルターケーキを水（５mL）で洗浄した。１N塩酸溶
液（２２mL）を撹拌濾液に加え、得られた混合物を２時間撹拌し、次に濾過した
。固体を水で洗浄し、乾燥させ、エーテル／ヘキサンから結晶化させ、２−クロ
ロ−４−〔３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−オキソプロパン−１−イル〕
安息香酸（１．５９ｇ、収率７９％）をオフホワイトの固体として得た。
【０９６１】 実施例９６ ラセミ体の２−クロロ−４−〔１−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロ
キシフェニル）プロパン−１−イル〕安息香酸の調製
【０９６２】
【化２９０】
【０９６３】 この化合物を、２−クロロ−４−〔３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−オ
キソプロパン−１−イル〕安息香酸（実施例９５）に記載の手順によって、ラセ
ミ体の２−クロロ−４−〔１−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プ
ロパン−１−イル〕安息香酸メチルエステル（実施例９４）から収率９０％で調
製した。生成物はラセミ混合物であり、それを分割しなかった。
【０９６４】 実施例９７ ３，５−ジクロロ−４−（メトキシカルボニル）安息香酸の調製
【０９６５】
【化２９１】
【０９６６】 Ｎ−クロロスクシンイミド（６０．００ｇ、４４９．３mmol）を２−アミノテ
レフタル酸ジメチルエステル（５０．００ｇ、２３９mmol）の溶液に約６０℃で
注意深く加え、次に溶液を８０℃で６時間加熱した。反応混合物を室温で４日間
放置し、次に溶媒を蒸発させた。ジエチルエーテル（５００mL）を加え、混合物
を１N水酸化ナトリウム溶液（２００mL）で洗浄した。水層をジエチルエーテル
（１００mL）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸
発させて、赤色の油状物を得た。これを沸騰しているヘキサン（４×３００mL）
で粉砕し、合わせたヘキサン抽出物を蒸発させて、赤色の油状物（６７．７７ｇ
）を得た。テトラヒドロフラン（３００mL）、続いて亜硝酸イソアミル（７０ｇ
、５９７．５mmol）を加え（注意：この反応は発熱性であり、亜硝酸イソアミル
は注意深く加えるべきである）、溶液を還流下、２時間加熱した。反応混合物を
室温で２日間放置し、次に溶媒を蒸発させた（最初にアスピレーター圧力、次に
０．５mmHgを使用した）。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（３％酢酸
エチル／ヘキサン）に付して、淡い黄色の液体（２７．５６ｇ）を得た。テトラ
ヒドロフラン（１００mL）中の粗エステルを水（１００mL）の水酸化ナトリウム
（４．２０ｇ、１０５mmol）の溶液で処理し、混合物を室温で２日間撹拌した。
揮発物を真空下で除去した後、水（８０mL）を加え、混合物を約５０℃で１０分
間渦を巻かせて、明澄な黄−橙色の溶液を得た。１N塩酸溶液（１２０mL）を撹
拌しながら加え、混合物を更に１５分間渦を巻かせた。得られた固体を濾取し、
乾燥させ、メタノール／水から２回結晶化させ、３，５−ジクロロ−４−（メト
キシカルボニル）安息香酸（１８．８５ｇ、収率３２％）を無色の固体として得
た。
【０９６７】 実施例９８ ２，６−ジクロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕
カルボニル〕安息香酸の調製
【０９６８】
【化２９２】
【０９６９】 Ａ．２，６−ジクロロ−４−〔〔（３−メトキシベンジル）アミノ〕カルボニル
〕安息香酸メチルエステル テトラヒドロフラン（２００mL）中の３，５−ジクロロ−４−（メトキシカル
ボニル）安息香酸（実施例９７；１８．７５ｇ、７５．３mmol）、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（１６．４６ｇ、７９．８mmol）及びＮ−ヒドロキシスクシ
ンイミド（９．５９ｇ、８３．３mmol）の溶液を室温で一晩撹拌した。固体を濾
取して廃棄し、濾液を真空下、恒量に蒸発させて、無色の固体（２９．１３ｇ）
を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００mL）、続いて３−メトキシベン
ジルアミン（１４．２０ｇ、１０３．５mmol）及びトリエチルアミン（１４．２
０ｇ、１４０．３mmol）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、次に溶媒を蒸発さ
せた（０．５mmHg、約５０℃）。残渣を１N塩酸溶液（２００mL）とジクロロメ
タン（２００mL）に分配し、混合物を１０分間撹拌した後、層を分離させた。無
色の沈殿物がジクロロメタン層の中に形成された。水層の大部分をデカントし、
残留物質を固体が再溶解するまで加熱した。残留水を分液漏斗を用いて除去し、
次にジクロロメタン溶液を冷却した後、沈殿物を濾取し、自然乾燥させて、２，
６−ジクロロ−４−〔〔（３−メトキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕安息香
酸メチルエステル（２３．６７ｇ、収率８５％）を無色の固体として得た。
【０９７０】 Ｂ．２，６−ジクロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニ
ル〕安息香酸 ジクロロメタン（４００mL）中の２，６−ジクロロ−４−〔〔（３−メトキシ
ベンジル）アミノ〕カルボニル〕安息香酸メチルエステル（１１．８３ｇ、３２
．１mmol）の懸濁液を約−７８℃に冷却し（ドライアイス−アセトン浴）、三臭
化ホウ素（ジクロロメタン中１M；１００mL、１００mmol）を加えた。混合物を
冷却浴中、３時間撹拌し、次に室温で７２時間放置した。上澄みをデカントし、
水（３００mL）を上澄みと残渣のそれぞれに加えた。混合物を約４０℃で１時間
撹拌し、次に固体を濾過により回収し、合わせ、自然乾燥させて、２，６−ジク
ロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕安息香酸（８
．７３ｇ、収率８０％）をクリーム色の固体として得た。
【０９７１】 実施例９９ ３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル安息香酸の調製
【０９７２】
【化２９３】
【０９７３】 Ａ．３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒド ヘキサメチレンテトラアミン（１９．６０ｇ、１３９．８mmol）をトリフルオ
ロ酢酸（２００mL）中の２−クロロ−６−メチルフェノール（２０．００ｇ、１
１７．２mmol）の溶液に少量ずつ加えた。僅かな発熱及び発泡が見られた。反応
混合物を油浴中、８４〜８６℃で５時間加熱し、次に冷却し、減圧下で蒸発させ
た（約５０℃、０．２mm）。残渣をヘキサンで蒸発させ、次に氷水（５００mL）
を加え、混合物を２０分間撹拌した。ジエチルエーテル（１００mL）を加え、反
応を、固体重炭酸ナトリウム（４９ｇ）を少量ずつ注意深く加えることにより約
ｐＨ５に調整した。得られた混合物をジエチルエーテル（２×２５０mL）で抽出
し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、約１００mL
に濃縮した。次に混合物を週末にかけて放置して結晶化させて、個体を得て、そ
れを濾過により回収し、冷ジエチルエーテルで洗浄して、３−クロロ−４−ヒド
ロキシ−５−メチルベンズアルデヒド（６．９ｇ、収率３５％）を黄色の固体と
して得た。母液を蒸発させ、ジクロロメタン（３０mL）を加えた。黄色の固体を
濾取した（２．９ｇ、収率１４％）。残留溶液をＨＰＬＣ（７％酢酸エチル／ヘ
キサン）で精製して、アルデヒド（７．８ｇ、収率３９％）を黄色の固体として
得た。総収量は１７．６ｇ（収率８８％）であった。
【０９７４】 Ｂ．３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル安息香酸 水（２５mL）中のスルファミン酸（１１．８ｇ、１２１．５mmol）の溶液を激
しく撹拌しながらtert−ブタノール（１００mL）中の３−クロロ−４−ヒドロキ
シ−５−メチルベンズアルデヒド（１６．００ｇ、９３．８mmol）に加えた。混
合物を冷却し（約１２℃）、水（２５mL）中の亜塩素酸ナトリウム（１２．００
ｇ、１０６．１mmol）の溶液を、激しく撹拌しながら５mLずつ加えた。反応は、
発熱性であり、添加の終了時の温度は、約５０℃であった。層を分離し、水層を
ジエチルエーテル（２×５０mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、蒸発
乾固した。水を加え、混合物を撹拌し、濾過した。固体を温ジエチルエーテル（
２５０mL）に溶解し、溶液を乾燥させ、濾過し、１００mLに濃縮し、冷凍庫で冷
却した（約−２０℃）。得られた黄色の結晶質固体を濾取し、冷ジエチルエーテ
ルで洗浄して、３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル安息香酸（９．１０ｇ
、収率５２％）、融点２４２〜２４４℃を得た。
【０９７５】 実施例１００ ３，５−ジメチル−Ｎ−〔３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）
ジメチルシリル〕オキシ〕ベンジル〕−４−ヒドロキシベンズアミドの調製
【０９７６】
【化２９４】
【０９７７】 ジクロロメタン（３０mL）中の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ安息香酸（
１．５３ｇ、９．２mmol）の溶液に、０℃で、ベンゾトリアゾール−１−イル−
オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（
４．４５ｇ、１０mmol）、３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル
〕オキシ〕ベンゼンメタンアミン（実施例７０；３．２８ｇ、１３．８mmol）を
加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（４．９mL、２７．６mmol）をゆっく
りと滴下した。１時間撹拌した後、反応を２５℃に温め、１時間撹拌した。溶媒
を減圧下で除去し、残留油状物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、１N塩酸溶
液（２×２５mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２５mL）、水（２５mL）
及びブライン（２５mL）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し
、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中酢酸
エチル２０〜３０％）に付して、３，５−ジメチル−Ｎ−〔３−〔〔（１，１−
ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕ベンジル〕−４−ヒドロキシベンズ
アミド（３．１ｇ、収率８７％）をオフホワイトの泡状物として得た。
【０９７８】 また、適切なアミンを使用してこの経路により下記を調製した。
【０９７９】
【表１５】
【０９８０】 実施例１０５ トリフルオロメタンスルホン酸２，６−ジメチル−４−〔〔〔３
−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕ベンジル〕アミノ
〕カルボニル〕フェニルエステルの調製
【０９８１】
【化２９５】
【０９８２】 ジクロロメタン（９mL）中の３，５−ジメチル−Ｎ−〔３−〔〔（１，１−ジ
メチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕ベンジル〕−４−ヒドロキシベンズア
ミド（実施例１００；０．５ｇ、１．３mmol）の溶液に、−７８℃で、トリエチ
ルアミン（０．７２mL、５．２mmol）を加え、続いてトリフルオロメタンスルホ
ン酸無水物（０．２６mL、１．５６mmol）をゆっくりと滴下した。２時間撹拌し
た後、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（１mL）で停止させた。混合物を２５
℃に温め、酢酸エチル（７０mL）で希釈し、１N塩酸溶液（1×２５mL）、飽和重
炭酸ナトリウム水溶液（1×２５mL）、水（２５mL）及びブライン（２５mL）で
洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、シリカゲルの
プラグ（石油エーテル中酢酸エチル２０％）を素早く通過させて、トリフルオロ
メタンスルホン酸２，６−ジメチル−４−〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエ
チル）ジメチルシリル〕オキシ〕ベンジル〕アミノ〕カルボニル〕フェニルエス
テル（５７７mg、収率８６％）を油状物として得た。
【０９８３】 また、同様の方法により下記を調製した。
【０９８４】
【表１６】
【０９８５】 実施例１１１ ２，６−ジメチル−４−〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル〕オキシ〕ベンジル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸の調製
【０９８６】
【化２９６】
【０９８７】 アセトニトリル（７mL）及び水（１mL）中のトリフルオロメタンスルホン酸２
，６−ジメチル−４−〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ル〕オキシ〕ベンジル〕アミノ〕カルボニル〕フェニルエステル（実施例１０５
、５６２mg、１．０９mmol）の溶液に、２５℃で、酢酸パラジウム（II)（２４m
g、０．１０９mmol）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（４５m
g、０．１０９mmol）、続いてトリエチルアミン（２．１８mmol、０．３０３mL
）を加えた。次に反応を一酸化炭素により４０psiに加圧し、８０℃で４時間加
熱した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、トリエチルアミン１mLを含
有する水（５０mL）で洗浄した。分離した水層を酢酸エチル（２×５０mL）で再
抽出し、合わせた有機層を廃棄した。水相を1N塩酸溶液でｐＨ２に調整し、酢酸
エチル（１００mL）で抽出した。有機抽出物を水（２５mL）及びブライン（２５
mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させて、２，６
−ジメチル−４−〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕
オキシ〕ベンジル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸（１．７ｇ、収率７１％）を
無色の固体として得た。
【０９８８】 また、この経路により下記を調製した。
【０９８９】
【表１７】
【０９９０】 実施例１１７ ２−クロロ−４−〔〔〔（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル
〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸の調製
【０９９１】
【化２９７】
【０９９２】 テトラヒドロフラン／メタノール（１：１；１０mL）中の２−クロロ−４−〔
〔〔（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸メ
チルエステル（実施例８０；２．００ｇ、５．９mmol）の溶液を水（５mL）中の
水酸化リチウム一水和物（４９１mg、１１．７mmol）の溶液に加えた。溶液を室
温で７２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、テトラヒドロフラン及びメタノー
ルを除去した。残留溶液を水で希釈し、１N塩酸溶液で酸性化した。得られた混
合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、濾過し、濃縮して、２−クロロ−４−〔〔〔（１Ｈ−インドール−６−
イル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸（１．９０ｇ、収率９９％）を無
色の固体として得た。
【０９９３】 また、この経路により下記を調製した。
【０９９４】
【表１８】
【０９９５】 実施例１２２ （Ｒ）−２−クロロ−４−〔〔１−（ナフタレン−１−イル）エ
チルアミノ〕カルボニル〕安息香酸の調製
【０９９６】
【化２９８】
【０９９７】 テトラヒドロフラン／メタノール／水（３：１：１；２０mL）中の（Ｒ）−２
−クロロ−４−〔〔１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ〕カルボニル〕
安息香酸メチルエステル（実施例８２；３．００ｇ、約８．５mmol）の溶液に水
酸化リチウム一水和物（１．４３ｇ、３４mmol）を加えた。混合物を室温で４時
間撹拌し、次に真空下で濃縮して、テトラヒドロフラン及びメタノールを除去し
た。濃縮物を水で希釈し、３分割した酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を廃棄
し、水層を１N塩酸溶液で酸性化した。酢酸エチルを加え、得られた無色の固体
を濾過により回収し、酢酸エチルで洗浄した。濾液の層を分離し、有機相を乾燥
させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。得られた残渣を前に回収した固体と合
わせ、（Ｒ）−２−クロロ−４−〔〔１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミ
ノ〕カルボニル〕安息香酸（２．４２ｇ、収率８４％）を得た。
【０９９８】 実施例１２３ ２−クロロ−４−〔５−〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕
テトラゾール−１−イル〕安息香酸の調製
【０９９９】
【化２９９】
【１０００】 Ａ．４−〔〔（３−アセトキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕アミノ−２−ク
ロロ安息香酸メチルエステル 無水酢酸（１００mL、１．０６mol）中の３−ヒドロキシフェニル酢酸（１０
．２ｇ、６７mmol）の撹拌された懸濁液を、無水条件下でピリジン（０．５mL）
で処理した。穏やかな発熱反応により固体が数分以内で溶解し、混合物を４０℃
で５時間保持した。反応を真空下、約半分の容量に濃縮し、次に水（３０ｇ）を
アイスチップの形態で、温度が＜４５℃を維持するような速度で加えた。発熱が
沈静化した時、追加の水（２００mL）をゆっくりと加え、混合物を更に３０分間
撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下、Ｐ2Ｏ5で恒量に乾燥さ
せて、３−アセトキシフェニル酢酸（１１．７ｇ、９０％）を得た。この物質を
更に精製しないで使用した。不活性雰囲気下、ベンゼン（２５mL）中の上記３−
アセトキシフェニル酢酸（１．９４２ｇ、１０mmol）、ジフェニルホスホリルア
ジド（２．８ｇ、１０．１７mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（１．９２
mL、１１mmol）の溶液を室温で１時間撹拌し、次に反応温度をゆっくりと７０℃
に上昇させた。反応温度が約５５℃に近づくとガスの発生が明白になり始め、反
応温度が７０℃に達すると更に激しくなった。その温度で３０分以内にガスの発
生が停止し、３−アセトキシベンジルイソシアナートを含有する反応溶液を４０
℃に冷却した。追加のジイソプロピルアミン（３．８４mL、２２mmol）、続いて
４−アミノ−２−クロロ安息香酸メチルエステル塩酸塩（２．９５ｇ、１３．３
mmol）を加え、褐色を帯びた紫色の溶液をアルゴン下、還流しながら一晩撹拌、
加熱した。反応混合物を冷却し、ベンゼン（５０mL）で希釈し、１N塩酸（５０m
L）及び希ブラインで順次洗浄した。水層をベンゼンで再抽出し、合わせた抽出
物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、ＨＰＬＣ（シリカゲル；４０％酢酸エ
チル／ヘキサン）により精製した。適切な画分を蒸発させて、固体ウレア３．２
４ｇを得て、次にそれをジクロロメタン−酢酸エチルから結晶化させ、４−〔〔
（３−アセトキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕アミノ−２−クロロ安息香酸
メチルエステル（２．７１ｇ、７２％）を無色の固体、融点１１３〜１１４℃と
して得た。
【１００１】 Ｂ．２−クロロ−４−〔５−〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕テトラゾー
ル−１−イル〕安息香酸 ドライアルゴン雰囲気下、無水テトラヒドロフラン（３０mL）中のトリフェニ
ルホスフィン（１．６８４ｇ、６．４２mmol）、ジエチルアゾジカルボキシラー
ト（１．１３ｇ、６．４２mmol）及び４−〔〔（３−アセトキシベンジル）アミ
ノ〕カルボニル〕アミノ−２−クロロ安息香酸メチルエステル（１．２１ｇ、３
．２１mmol）の溶液をトリメチルシリルアジド（０．８６mL、６．４８mmol）で
処理し、室温で２４時間撹拌した。tlcによる反応混合物の試験が、相当な出発
材料の存在を示唆したため、追加量のトリフェニルホスフィン（０．８４２ｇ、
３．２１mmol）、ジエチルアゾジカルボキシラート（０．５６５ｇ、３．２１mm
ol）及びトリメチルシリルアジド（０．４３mL、３．２１mmol）を加えた。反応
を室温で更に４０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン
（１００mL）に取り、水（２×５０mL）で洗浄した。水層をジクロロメタン（５
０mL）で順次逆抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真
空下で蒸発させた。残渣をメタノール（３０mL）と１N水酸化リチウム水溶液（
１５mL）の混合物に溶解し、混合物を室温で２時間撹拌して、エステルとフェノ
ールの酢酸エステル基の両方を完全に加水分解した。大部分の揮発物を減圧下で
除去し、次に塩基性溶液を水（２０mL）で希釈し、ジクロロメタン（２×３０mL
）で洗浄した。次に水層を１N塩酸（１６mL）で酸性化し、酢酸エチル（２×５
０mL）で抽出した。乾燥させた（ＭｇＳＯ4）酢酸エチル抽出物を蒸発させ、残
留固体（８１０mg）（所望のアミノテトラゾールとその位置異性体の約４：１の
混合物）をジエチルエーテルから結晶化させ、２−クロロ−４−〔５−〔（３−
ヒドロキシベンジル）アミノ〕テトラゾール−１−イル〕安息香酸（５６０mg、
４６％）を無色の固体として得た。
【１００２】 実施例１２４ ２−クロロ−４−〔〔（３−メトキシメトキシベンジル）アミノ
〕カルボニル〕安息香酸の調製
【１００３】
【化３００】
【１００４】 テトラヒドロフラン（１０mL）中の４−〔２−クロロ−４−〔（３−ヒドロキ
シベンジル）アミノ〕カルボニル〕安息香酸メチルエステル（実施例７４；０．
３０４ｇ、０．９５mmol）の溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（０．０２
７ｇ、１．１３mmol）、続いてクロロメチルメチルエーテル（０．１０４ｇ、１
．３mmol）を加えた。冷却浴を取り外し、溶液を窒素下、室温で１３時間撹拌し
た。酢酸エチルを加え、溶液を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して
、４−〔２−クロロ−４−〔（３−メトキシメトキシベンジル）アミノ〕カルボ
ニル〕安息香酸メチルエステル（０．３５６ｇ、理論量の１０３％）を油状物と
して得た。水（３mL）中の水酸化リチウム一水和物（６１mg、１．４mmol）の溶
液をジオキサン（３ml）中のエステルの溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹
拌し、１N塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。乾燥させた（ＭｇＳＯ4 ）有機抽出物を蒸発させて、２−クロロ−４−〔〔（３−メトキシメトキシベン
ジル）アミノ〕カルボニル〕安息香酸（０．３４ｇ、理論量の１０２％）を得た
。
【１００５】 実施例１２５ ラセミ体の２−（ジメトキシホスフィニル）グリシンメチルエス
テル（文献の手順(Schmidt, U.; Wild, J. Liebigs Ann. Chem. 1985, 1882-94)
に従って調製）の調製
【１００６】
【化３０１】
【１００７】 メタノール（７５mL）中のラセミ体のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−２
−（ジメトキシホスフィニル）グリシンメチルエステル（３．５ｇ、１０．５６
mmol）及び１０％パラジウム炭素（０．５ｇ）の混合物を５０psiで１時間水素
化した。溶液をCelite（登録商標）を通して濾過し、濾液を濃縮し、次に高真空
下で乾燥させて、ラセミ体の２−（ジメトキシホスフィニル）グリシンメチルエ
ステル（２．０ｇ、収率９６％）を明澄な油状物として得た。この方法で調製し
たアミンを続く反応にそのまま使用した。
【１００８】 実施例１２６ ラセミ体のＮ−〔２，６−ジメチル−４−〔〔〔３−〔〔（１，
１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕ベンジル〕アミノ〕カルボニル
〕ベンゾイル〕−２−（ジメトキシホスフィニル）グリシンメチルエステルの調
製
【１００９】
【化３０２】
【１０１０】 トリフェニルホスフィン（０．７６２ｇ、２．９mmol）をジクロロメタン（１
２mL）中の２，６−ジメチル−４−〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）
ジメチルシリル〕オキシ〕ベンジル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸（実施例１
１１；１ｇ、２．４２mmol）の懸濁液に２５℃で加えた。混合物を０℃に冷却し
、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．３８７ｇ、２．９mmol）を加えた。０℃で１
５分間撹拌した後、混合物を２５℃で更に１５分間撹拌し、次にジクロロメタン
（２mL）中のラセミ体の２−（ジメトキシホスフィニル）グリシンメチルエステ
ル（実施例１２５）（ラセミ体のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−２−（ジ
メトキシホスフィニル）グリシンメチルエステル（１．９９ｇ、６mmol）から用
時調製）の溶液を一度に加えた。反応を５時間撹拌し（２時間で沈殿物が形成さ
れた）、次に濾過し、固体をジクロロメタンで洗浄し、廃棄した。濾液を１N塩
酸溶液（５０mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）及びブライン（５０
mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中酢酸エチル１０％）に付して
、ラセミ体のＮ−〔２，６−ジメチル−４−〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチル
エチル）ジメチルシリル〕オキシ〕ベンジル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル
〕−２−（ジメトキシホスフィニル）グリシンメチルエステル（１．３３ｇ、収
率９３％）を無色の泡状物として得た。
【１０１１】 また、この経路により下記を調製した。
【１０１２】
【表１９】
【１０１３】 実施例１３０ ラセミ体のＮ−〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジ
ル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−２−（ジメトキシホスフィニル）グリ
シンメチルエステルの調製
【１０１４】
【化３０３】
【１０１５】 ジイソプロピルエチルアミン（１．８１ｇ、１４mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（５０mL）中のラセミ体の２−（ジメトキシホスフィニル）グリシ
ンメチルエステル（実施例１２５）（ラセミ体のＮ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（ジメトキシホスフィニル）グリシンメチルエステル（５．００ｇ、
１５．１mmol）から用時調製）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，
１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（５．２０ｇ
、１３．７mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．８５ｇ、１３．７
mmol）及び２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニ
ル〕安息香酸（実施例７９；４．８０ｇ、１３．７mmol）の溶液に加えた。反応
を２５℃で４時間撹拌した後、揮発物を真空下で除去した。酢酸エチル（２００
mL）中の残渣の溶液を１N塩酸溶液（１００mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液
（１００mL）、水（１００mL）及びブライン（１００mL）で洗浄した。有機層を
ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でフラ
ッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル〜酢酸エチル中メタノール３％）に付し
て、ラセミ体のＮ−〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ
〕カルボニル〕ベンゾイル〕−２−（ジメトキシホスフィニル）グリシンメチル
エステル（５．５０ｇ、収率７６％）を無色の泡状物として得た。
【１０１６】 実施例１３１ ラセミ体のＮ−〔２−ブロモ−４−〔〔〔（１Ｈ−インドール−
４−イル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−２−（ジメトキシホス
フィニル）グリシンメチルエステルの調製
【１０１７】
【化３０４】
【１０１８】 水酸化ナトリウム（２１．５mg、０．５４mmol）をテトラヒドロフラン／メタ
ノール（２：１；１．８mL）中の２−ブロモ−４−〔〔〔（１Ｈ−インドール−
４−イル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸メチルエステル（実施例８３
；２０８mg、０．５４mmol）の溶液に加えた。溶液を室温で４時間撹拌し、次に
更に水酸化ナトリウム（２１．５mg、０．５４mmol）を加えた。溶液を室温で一
晩撹拌し、次に酢酸エチルで希釈し、溶液を１N塩酸溶液（１０mL）で洗浄し、
ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、粗２−ブロモ
−４−〔〔〔（１Ｈ−インドール−４−イル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕安
息香酸を得た。これを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）中のラセミ
体の２−（ジメトキシホスフィニル）グリシンメチルエステル（実施例１２５）
（ラセミ体のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−２−（ジメトキシホスフィニ
ル）グリシンメチルエステル（２１３．５mg、０．６４mmol）から用時調製）、
Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニ
ウムへキサフルオロホスファート（２０３．５mg、０．５４mmol）、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（７２．６mg、０．５４mmol）及びジイソプロピルエチ
ルアミン（２８１μL,１．６１mmol）の溶液と混合した。溶液を３時間撹拌し、
次に酢酸エチル（２０mL）を加えた。溶液を１N塩酸溶液（１０mL）、飽和重炭
酸ナトリウム溶液（１５mL）で洗浄し、それぞれの水層を酢酸エチルで逆抽出し
た。合わせた有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、
濾過し、蒸発させ、シリカゲル上でクロマトグラフィー（３〜５％メタノール／
ジクロロメタン）に付して、ラセミ体のＮ−〔２−ブロモ−４−〔〔〔（１Ｈ−
インドール−４−イル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−２−（ジ
メトキシホスフィニル）グリシンメチルエステル（２０６．８mg、収率６９％）
を淡い黄色の固体として得た。
【１０１９】 実施例１３２ ラセミ体のＮ−〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジ
ル）アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−２−（ジメトキシホスフ
ィニル）グリシンメチルエステルの調製
【１０２０】
【化３０５】
【１０２１】 Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロ
ニウムヘキサフルオロホスファート（６４５mg、１．７mmol）を、２−クロロ−
４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕−６−メチル安息香
酸（実施例１１２；５２０mg、１．６mmol）及びラセミ体の２−（ジメトキシホ
スフィニル）グリシンメチルエステル（実施例１２５）（ラセミ体のＮ−（ベン
ジルオキシカルボニル）−２−（ジメトキシホスフィニル）グリシンメチルエス
テル（３７０mg、１．９mmol）から用時調製）の溶液に加えた。次に１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（２５５mg、１．９mmol）、続いてジイソプロピルエチ
ルアミン（１．２５mL、７．２mmol）を加えた。溶液を室温で６５時間撹拌し、
次に高真空下で蒸発乾固して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去した。残渣
を酢酸エチル（５０mL）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５mL）に分配した。酢
酸エチル層をブライン、０．５N塩酸溶液及びブラインで洗浄した。それぞれの
水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、
濾過し、蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（５０〜１００％
酢酸エチル／ヘキサン、次に５〜２５％メタノール／酢酸エチル）に付して、ラ
セミ体のＮ−〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カル
ボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−２−（ジメトキシホスフィニル）グリシン
メチルエステル（１２０mg、収率１５％）を得た。
【１０２２】 実施例１３３ ラセミ体のＮ−〔２−クロロ−４−〔３−（３−ヒドロキシフェ
ニル）−１−オキソプロパン−１−イル〕ベンゾイル〕−２−（ジメトキシホス
フィニル）グリシンメチルエステルの調製
【１０２３】
【化３０６】
【１０２４】 ジイソプロピルエチルアミン（１．０５mL、６mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（１２mL）中の２−クロロ−４−〔３−（３−ヒドロキシフェニル）
−１−オキソプロパン−１−イル〕安息香酸（実施例９４；４５７mg、１．５mm
ol）、ラセミ体の２−（ジメトキシホスフィニル）グリシンメチルエステル（実
施例１２５）（ラセミ体のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−２−（ジメトキ
シホスフィニル）グリシンメチルエステル（６６２．５mg、２．０mmol）から用
時調製）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメ
チルウロニウムヘキサフルオロホスファート（５９７mg、１．６mmol）及び１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（２２３mg、１．６５mmol）の溶液に加えた。溶
液を室温で１７時間撹拌し、次に真空下で蒸発させて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドを除去した。酢酸エチル（４０mL）中の残渣の溶液を０．５N塩酸溶液（
２０mL）、ブライン（２０mL）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０mL）及びブラ
イン（２０mL）で順次洗浄した。それぞれの水層を酢酸エチル（２０mL）で抽出
した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させた
。得られた油状物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（７５％酢酸エチル／ヘ
キサン、次に５％メタノール／酢酸エチル）に付して、ラセミ体のＮ−〔２−ク
ロロ−４−〔３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−オキソプロパン−１−イル
〕ベンゾイル〕−２−（ジメトキシホスフィニル）グリシンメチルエステル（４
５０mg、収率６２％）を油状物として得た。
【１０２５】 実施例１３４ ラセミ体のＮ−〔２−クロロ−４−〔１−ヒドロキシ−３−（３
−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−イル〕ベンゾイル〕−２−（ジメトキシ
ホスフィニル）グリシンメチルエステルの調製
【１０２６】
【化３０７】
【１０２７】 ジイソプロピルエチルアミン（０．６１mL、３．５mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（７mL）中のラセミ体の２−クロロ−４−〔１−ヒドロキシ−３
−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−イル〕安息香酸（実施例９６；２
７０mg、０．８８mmol）、ラセミ体の２−（ジメトキシホスフィニル）グリシン
メチルエステル（実施例１２５）（ラセミ体のＮ−（ベンジルオキシカルボニル
）−２−（ジメトキシホスフィニル）グリシンメチルエステル（３９７mg、１．
２mmol）から用時調製）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３
，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（３５０mg、０．９
７mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３１mg、０．９７mmol）の
溶液に加えた。溶液を室温で１７時間撹拌し、次に高真空下で濃縮して、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドを除去した。酢酸エチル（２５mL）を加え、溶液を０．
５N塩酸溶液（１０mL）、ブライン（１０mL）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１
０mL）及びブラインで順次洗浄した。それぞれの水層を酢酸エチル（１０mL）で
順次逆洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ
、得られた残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（５０〜１００％酢酸エチ
ル／ヘキサン、次に５％メタノール／酢酸エチル）に付して、Ｎ−〔２−クロロ
−４−〔１−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−イル
〕ベンゾイル〕−２−（ジメトキシホスフィニル）グリシンメチルエステル（２
６０mg、収率６１％）を無色の油状物として得た。
【１０２８】 実施例１３５ ラセミ体の（Ｅ）−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔１−ヒドロキシ−
３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−プロプ−２−エン−１−イル〕ベンゾイ
ル〕−２−（ジメトキシホスフィニル）グリシンメチルエステルの調製
【１０２９】
【化３０８】
【１０３０】 ジイソプロピルエチルアミン（０．４８mL、２．８mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（５mL）中のラセミ体の２−クロロ−４−〔１−ヒドロキシ−３
−（３−ヒドロキシフェニル）プロプ−２−エン−１−イル〕安息香酸（実施例
９３；２２５mg、０．６９mmol）、ラセミ体の２−（ジメトキシホスフィニル）
グリシンメチルエステル（実施例１２５）（ラセミ体のＮ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）−２−（ジメトキシホスフィニル）グリシンメチルエステル（３３１
mg、１mmol）から用時調製）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１
，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（２８４mg、０
．７５mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０２mg、０．７６mmol
）の溶液に加えた。溶液を室温で１７時間撹拌し、次に高真空下で濃縮して、Ｎ
，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去した。酢酸エチル（２５mL）を加え、得られ
た溶液を０．５N塩酸溶液（１０mL）、ブライン（１０mL）、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液（１０mL）及びブライン（１０mL）で順次洗浄した。それぞれの水層を
酢酸エチル（１０mL）で順次逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ 4 ）、濾過し、蒸発させ、シリカゲル上でクロマトグラフィー（５０〜１００％
酢酸エチル／ヘキサン、次に５％メタノール／酢酸エチル）に付して、ラセミ体
のＮ−〔２−クロロ−４−〔１−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）
プロプ−２−エン−１−イル〕ベンゾイル〕−２−（ジメトキシホスフィニル）
グリシンメチルエステル（２４０mg、収率７２％）を油状物として得た。
【１０３１】 実施例１３６ ラセミ体のＮ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（１Ｈ−インドール−
６−イル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−２−（ジメトキシホス
フィニル）グリシンメチルエステルの調製
【１０３２】
【化３０９】
【１０３３】 Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロ
ニウムヘキサフルオロホスファート（２．４ｇ、６．４mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（２０mL）中の２−クロロ−４−〔〔〔（１Ｈ−インドール−
６−イル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸（実施例１１７；１．９ｇ、
５．８mmol）及びラセミ体の２−（ジメトキシホスフィニル）グリシンメチルエ
ステル（実施例１２５；２．１０ｇ、１０．６mmol）の溶液に加えた。次に１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（８６１mg、６．４mmol）、続いてジイソプロピ
ルエチルアミン（２mL、１１．６mmol）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、次
に高真空下で濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去した。残渣を水と
酢酸エチルに分配し、分離した有機相を冷１N塩酸溶液、冷飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液及びブラインで順次洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空
下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（０〜４％メタ
ノール／ジクロロメタン）に付して、ラセミ体のＮ−〔２−クロロ−４−〔〔〔
（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−
２−（ジメトキシホスフィニル）グリシンメチルエステル（２．１ｇ、収率７２
％）を得て、それを更に精製しないで続く反応に使用した。
【１０３４】 また、この方法により下記を調製した。
【１０３５】
【表２０】
【１０３６】 実施例１４０ ラセミ体の２−（ジメトキシホスフィニル）−Ｎ−〔４−〔〔（
３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕−２−メチルベンゾイル〕グリ
シンメチルエステルの調製
【１０３７】
【化３１０】
【１０３８】 Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロ
ニウムヘキサフルオロホスファート（３．５０ｇ、９．２mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（５０mL）中の４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ
〕カルボニル〕−２−メチル安息香酸（実施例９０；２．４０ｇ、８．４mmol）
、ラセミ体の２−（ジメトキシホスフィニル）グリシンメチルエステル（実施例
１２５；１．８０ｇ、９．１mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（１．５０
ｇ、１１．６mmol）の溶液に加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（
２００mL）を加え、溶液を１N塩酸溶液、水及びブライン（それぞれ２００mL）
で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、粗ラセミ体の２−（
ジメトキシホスフィニル）−Ｎ−〔４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ
〕カルボニル〕−２−メチルベンゾイル〕グリシンメチルエステル（２．４７ｇ
、収率６３％）を得た。この物質を更に精製しないで続く反応に使用した。
【１０３９】 実施例１４１ ラセミ体のＮ−〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジ
ル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−２−（ジメトキシホスフィニル）グリ
シンメチルエステルの調製
【１０４０】
【化３１１】
【１０４１】 Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．３８０ｇ、１．８５mmol）及
び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．２５ｇ、１８５mol）を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の２−クロロ−４−〔〔（３−ヒド
ロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕安息香酸（実施例７５；０．５０ｇ、１
．８５mmol）及びラセミ体の２−（ジメトキシホスフィニル）グリシンメチルエ
ステル（実施例１２５；３６５mg、１．８５mmol）の溶液に加えた。溶液を室温
で１２時間撹拌した。酢酸エチルを加え、溶液を水で繰り返し洗浄した。有機層
を乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4）、粗ラセミ体のＮ−〔２−クロロ−Ｎ−〔〔（３−
ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−２−（ジメトキシホ
スフィニル）グリシンメチルエステル（０．５０７ｇ）を無色の半固体として得
て、それを更に精製しないで続く反応に使用した。ＮＭＲによる粗生成物の試験
はこの物質が純度約８０％であることを示した。
【１０４２】 実施例１４２ ラセミ体のＮ−〔２−クロロ−４−〔〔（３−メトキシメトキシ
ベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−２−（ジメトキシホスフィニル
）グリシンメチルエステルの調製
【１０４３】
【化３１２】
【１０４４】 Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．２１６ｇ、１．０５mmol）及
び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０２７ｇ、０．２mol）をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（５mL）中の２−クロロ−４−〔〔（３−メトキシメトキ
シベンジル）アミノ〕カルボニル〕安息香酸（実施例１２４；０．３４ｇ、１．
０mmol）及びラセミ体の２−（ジメトキシホスフィニル）グリシンメチルエステ
ル（実施例１２５；１９７mg、１．０mmol）の溶液に加えた。溶液を１２時間撹
拌し、次に濾過し、酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を水で洗浄し、乾燥さ
せ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させ、残留物質をクロマトグラフィー（５０〜８０％酢
酸エチル／ヘキサン）に付して、ラセミ体のＮ−〔２−クロロ−４−〔〔（３−
メトキシメトキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−２−（ジメト
キシホスフィニル）グリシンメチルエステル（０．２４ｇ、収率４５％）を得た
。
【１０４５】 実施例１４３ （Ｒ，Ｓ）−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔（Ｒ）−１−（ナフタ
レン−１−イル）エチルアミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−２−（ジメトキシ
ホスフィニル）グリシンメチルエステルの調製
【１０４６】
【化３１３】
【１０４７】 Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．２４ｇ、６．０３mmol）及び
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．７４８ｇ、６．０３mol）をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（２０mL）中の（Ｒ）−２−クロロ−４−〔〔１−（ナフ
タレン−１−イル）エチルアミノ〕カルボニル〕安息香酸（実施例１２２；２．
１３ｇ、６．０３mmol）及びラセミ体の２−（ジメトキシホスフィニル）グリシ
ンメチルエステル（実施例１２５；１．２０ｇ、６．０３mmol）の溶液に加えた
。溶液を室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物を３分割した酢酸エチルで抽出
した。合わせた有機抽出物を希塩化ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、乾燥
させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でクロマトグラ
フィー（２〜５％メタノール／ジクロロメタン）に付し、適切な画分を蒸発させ
て、（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−
イル）エチルアミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−２−（ジメトキシホスフィニ
ル）グリシンメチルエステル（１．２３ｇ；収率３８％）をオフホワイトの固体
として得た。
【１０４８】 実施例１４４ （Ｒ，Ｓ）−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔（Ｒ）−１−（ナフタ
レン−１−イル）エチルアミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−２−（ジメトキシ
ホスフィニル）グリシンの調製
【１０４９】
【化３１４】
【１０５０】 テトラヒドロフラン／水／メタノール（３：１：１；１０mL）中の（Ｒ，Ｓ）
−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルア
ミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−２−（ジメトキシホスフィニル）グリシンメ
チルエステル（実施例１４３；１．２３ｇ、２．３１mmol）の溶液に、水酸化ナ
トリウム溶液（０．１３８７mL、３．４７mmol）を加え、混合物を室温で８０分
間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した後、濃縮物を酢酸エチルと水に分配した
。分離した水相を酢酸エチルで洗浄し、次に６N塩酸溶液を使用して酸性化し、
３分割した酢酸エチルで抽出した。これらの抽出物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2
ＳＯ4）、蒸発させて、（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔（Ｒ）−１−
（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−２−（ジ
メトキシホスフィニル）グリシン５４０mg（収率４５．１％）をオフホワイトの
固体として得た。
【１０５１】 実施例１４５ （Ｒ，Ｓ）−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イ
ル）エチルアミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−２−（ジメトキシホスフィニル
）グリシンのWang樹脂へのカップリング
【１０５２】
【化３１５】
【１０５３】 粗グラスフリットを備えた６mLポルエチレンバイアルに、Wang樹脂０．１ｇ（
装填要因：１．１mmol/g、３００メッシュ）、Ｎ−メチルピロリドン（１mL）中
の（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イ
ル）エチルアミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−２−（ジメトキシホスフィニル
）グリシン（実施例１４４；８６mg、０．１６６mmol）、１−ヒドロキシ−７−
アザベンゾトリアゾール（４５mg、０．３３１mmol）及びジイソプロピルカルボ
ジイミド（０．０５mL、０．３２mmol）を充填し、混合物を１時間振とうした。
樹脂を濾過し、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン及びメタノールで洗浄し
、乾燥させて、（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔（Ｒ）−１−（ナフタ
レン−１−イル）エチルアミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−２−（ジメトキシ
ホスフィニル）グリシン置換Wang樹脂を得た。
【１０５４】 実施例１４６ （Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジ
ル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（キノリン−３−イル）
プロペン酸メチルエステルの調製
【１０５５】
【化３１６】
【１０５６】 １，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．５mL、４．０mmol）をテトラ
ヒドロフラン（８mL）中のラセミ体のＮ−〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロ
キシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−２−（ジメトキシホスフィ
ニル）グリシンメチルエステル（実施例１３０；１．００ｇ、１．９mmol）の溶
液に−４５℃で加えた。溶液を−４５℃で５分間撹拌し、次にキノリン−３−カ
ルボキシアルデヒド（３００mg、１．９mmol）を加えた。反応を−４０℃で３０
分間続けた後、混合物を室温に温め、更に２時間撹拌した。酢酸エチル及びｐＨ
６リン酸緩衝液（それぞれ２００mL）を加え、得られた固体を濾過して、（Ｚ）
−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニ
ル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（キノリン−３−イル）プロペン酸メチルエス
テル（５００mg、収率４７％）を得た。濾液の層を分離し、水層を酢酸エチル（
３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、シリカ
ゲルの層を通して濾過し、濾液を蒸発させて、追加量の（Ｚ）−２−〔〔２−ブ
ロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕
アミノ〕−３−（キノリン−３−イル）プロペン酸メチルエステル（５２０mg、
収率４９％）を無色の固体として得た。
【１０５７】 実施例１４７ （Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジ
ル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（ナフタレン−２−イル
）プロペン酸メチルエステルの調製
【１０５８】
【化３１７】
【１０５９】 １，１，３，３−テトラメチルグアニジン（５０．５μL、０．４０mmol）を
テトラヒドロフラン（１mL）中のラセミ体のＮ−〔２−ブロモ−４−〔〔（３−
ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−２−（ジメトキシホ
スフィニル）グリシンメチルエステル（実施例１３０；１０６．４mg、０．２０
mmol）の溶液に−２０℃で加えた。５分後、テトラヒドロフラン（０．５mL）中
のナフタレン−２−カルボキシアルデヒド（３１．４mg、０．２０mmol）の溶液
を加えた。溶液を−２０℃で１時間撹拌し、次に室温で４時間撹拌した。酢酸エ
チル（１５mL）を加え、溶液を１N塩酸溶液（１０mL）及びブライン（１０mL）
で洗浄した。乾燥させた（ＭｇＳＯ4）有機相を濾過し、蒸発させ、得られた残
渣を石油エーテルで粉砕して、（Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒ
ドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（ナフタ
レン−２−イル）プロペン酸メチルエステル（８８mg、収率７８％）を黄色の固
体として得た。
【１０６０】 また、この経路により下記を調製した。
【１０６１】
【表２１】
【１０６２】 実施例１６７ （Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジ
ル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２−メチルチアゾール
−４−イル）プロペン酸メチルエステルの調製
【１０６３】
【化３１８】
【１０６４】 １，１，３，３−テトラメチルグアニジン（５０μL、０．３９７mmol）をテ
トラヒドロフラン（２mL）中のラセミ体のＮ−〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒ
ドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−２−（ジメトキシホス
フィニル）グリシンメチルエステル（実施例１３０；１００mg、０．１８９mmol
）の溶液に−４０℃で加えた。溶液を−４０℃で５分間撹拌し、次に２−メチル
チアゾール−４−カルボキシアルデヒド（実施例４１；４８mg、０．３７８mmol
）を加えた。溶液を−４０℃で１時間撹拌し、次に室温で４時間撹拌した。溶液
をｐＨ６リン酸緩衝液で停止させ、酢酸エチル（１５mL）で希釈し、分離した有
機層をｐＨ６リン酸緩衝液（１０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄した。有機
相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、ジエチルエーテルで粉砕して
、（Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕
カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２−メチルチアゾール−４−イル）
プロペン酸メチルエステル（９２mg、収率４９％）を褐色の固体として得た。
【１０６５】 また、同様の方法により下記を調製した。
【１０６６】
【表２２】
【１０６７】 実施例２０３ （Ｚ）−３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−２−
〔〔４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕−２，６−ジメ
チルベンゾイル〕アミノ〕プロペン酸メチルエステルの調製
【１０６８】
【化３１９】
【１０６９】 Ａ．（Ｚ）−２−〔〔４−〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチル
シリル〕オキシ〕ベンジル〕アミノ〕カルボニル〕−２，６−ジメチルベンゾイ
ル〕アミノ〕−３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）プロペン酸メチ
ルエステル １，１，３，３−テトラメチルグアニジン（５４μL,０．４２５mmol）をテト
ラヒドロフラン（２mL）中のラセミ体の２−（ジメトキシホスフィニル）−Ｎ−
〔４−〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕ベ
ンジル〕アミノ〕カルボニル〕−２，６−ジメチルベンゾイル〕グリシンメチル
エステル（実施例１２６；１５０mg、０．２５mmol）の溶液に−４０℃で加えた
。溶液を−４０℃で５分間撹拌し、次に２，４−ジメチルチアゾール−５−カル
ボキシアルデヒド（実施例４３；４３mg、０．３mmol）を加えた。反応混合物を
−４０℃で６０分間撹拌し、次に室温で４時間撹拌した。追加の１，１，３，３
−テトラメチルグアニジン（２７μL,０．２１３mmol）、反応を室温で２日間撹
拌した。溶液をｐＨ６リン酸緩衝液と酢酸エチルに分配し、有機層を乾燥させ（
ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、
石油エーテル中酢酸エチル）に付して、（Ｚ）−２−〔〔４−〔〔〔３−〔〔（
１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕ベンジル〕アミノ〕カルボ
ニル〕−２，６−ジメチルベンゾイル〕アミノ〕−３−（２，４−ジメチルチア
ゾール−５−イル）プロペン酸メチルエステル７８mg（収率５０％）を無色の泡
状物として得た。
【１０７０】 Ｂ．（Ｚ）−３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−２−〔〔４−〔
〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕−２，６−ジメチルベンゾ
イル〕アミノ〕プロペン酸メチルエステル ＴＨＦ（１mL）中の（Ｚ）−２−〔〔４−〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチル
エチル）ジメチルシリル〕オキシ〕ベンジル〕アミノ〕カルボニル〕−２，６−
ジメチルベンゾイル〕アミノ〕−３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル
）プロペン酸メチルエステル（４７mg、０．０７７３mmol）の溶液に、１Mテト
ラブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液（０．０８５mmol、８
５μL）を加え、反応を周囲温度で３日間撹拌した。反応を酢酸エチルで希釈し
、次に水及びブラインで順次洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過
し、真空下で蒸発させて、（Ｚ）−２−〔〔４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル
）アミノ〕カルボニル〕−２，６−ジメチルベンゾイル〕アミノ〕−３−（２，
４−ジメチルチアゾール−５−イル）プロペン酸メチルエステル３９mg（定量収
率）を黄色の固体として得た。
【１０７１】 実施例２０４ 〔Ｚ−（Ｒ）〕−２−〔〔２，６−ジメチル−４−〔〔１−（ナ
フタレン−１−イル）エチルアミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−
（ピリジン−４−イル）プロペン酸メチルエステルの調製
【１０７２】
【化３２０】
【１０７３】 １，１，３，３−テトラメチルグアニジン（３１μL、０．２６mmol）をテト
ラヒドロフラン（３mL）中の（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−〔２，６−ジメチル−４−〔〔（
Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕
−２−（ジメトキシホスフィニル）グリシンメチルエステル（実施例１２７；１
００mg、０．２mmol）の溶液に−４０℃で加えた。溶液を−４０℃で５分間撹拌
し、次にピリジン−４−カルボキシアルデヒド（１８μL、０．２mmol）を加え
た。反応混合物を−４０℃で１時間撹拌し、次に１０℃で２時間撹拌した。追加
の１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（３１μL、０．２６mmol）、反応
を−４０℃、混合物を室温で９０分間撹拌した。溶液をｐＨ６リン酸緩衝液と酢
酸エチルに分配し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、〔
Ｚ−（Ｒ）〕−２−〔〔２，６−ジメチル−４−〔〔１−（ナフタレン−１−イ
ル）エチルアミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（ピリジン−４−
イル）プロペン酸メチルエステル（８９mg、収率９３％）をオフホワイトの固体
として得た。
【１０７４】 実施例２０５ （Ｚ）−３−（２−アミノチアゾール−５−イル）−２−〔〔２
−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイ
ル〕アミノ〕プロペン酸メチルエステルの調製
【１０７５】
【化３２１】
【１０７６】 １，１，３，３−テトラメチルグアニジン（７９μL、０．６３mmol）をテト
ラヒドロフラン（１mL）中のラセミ体のＮ−〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒド
ロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−２−（ジメトキシホスフ
ィニル）グリシンメチルエステル（実施例１４１；１４５mg、０．３０mmol）の
溶液に加え、次に２−アミノチアゾール−５−カルボキシアルデヒド（文献の手
順：Frishberg, M. D. US 4225719 September 30, 1980に従って調製；３８．３
mg、０．３０mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、酢酸エチル
（２０mL）を加え、溶液をｐＨ６リン酸緩衝液（１０mL）で洗浄した。水層を酢
酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4
）、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（８％メタ
ノール／ジクロロメタン）に付して、（Ｚ）−３−（２−アミノチアゾール−５
−イル）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕
カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕プロペン酸メチルエステル（３０mg、収率２
１％）を黄色の泡状物として得た。
【１０７７】 実施例２０６ （Ｚ）−３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−〔
〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベン
ゾイル〕アミノ〕プロペン酸メチルエステルの調製
【１０７８】
【化３２２】
【１０７９】 １，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．５mL、３．９７mmol）をテト
ラヒドロフラン（３mL）中のラセミ体のＮ−〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒド
ロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−２−（ジメトキシホスフ
ィニル）グリシンメチルエステル（実施例１３０；１．００ｇ、１．８９mmol）
の溶液に−２０℃で加えた。１０分後、テトラヒドロフラン（３mL）中の１−（
１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カル
ボキシアルデヒド（実施例４０；４６７mg、１．８９mmol）の溶液を加えた。溶
液を室温で１時間撹拌し、次に溶媒を蒸発させ、残渣をトリフルオロ酢酸／ジク
ロロメタン（１：１；４mL）の混合物に溶解した。溶液を室温で２時間撹拌した
後、溶媒を蒸発させ、残渣をトルエン（２×５mL）と共蒸発させて、残留トリフ
ルオロ酢酸を除去した。酢酸エチル（２０mL）を加え、溶液を５％重炭酸ナトリ
ウム溶液（２０mL）で洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出した後、合わせた有
機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発乾固した。残留物質をシリカゲル
上でクロマトグラフィー（５〜１０％メタノール／ジクロロメタン）に付して、
（Ｚ）−３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−〔〔２−ブロモ−
４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ
〕プロペン酸メチルエステル（６９０mg、収率６６％）を無色の固体として得た
。
【１０８０】 また、この経路により下記を調製した。
【１０８１】
【表２３】
【１０８２】 実施例２０８ 〔Ｚ−（Ｒ）〕−３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）
−２−〔〔２，６−ジメチル−４−〔〔１−（ナフタレン−１−イル）エチルア
ミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕プロペン酸メチルエステルの調製
【１０８３】
【化３２３】
【１０８４】 １，１，３，３−テトラメチルグアニジン（３６μL、０．２８mmol）をテト
ラヒドロフラン（２mL）中の（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−〔２，６−ジメチル−４−〔〔（
Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕
−２−（ジメトキシホスフィニル）グリシンメチルエステル（実施例１２７；１
００mg、０．１９mmol）の溶液に−４０℃で加えた。５分後、テトラヒドロフラ
ン（１mL）中の１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−１Ｈ−ベンゾト
リアゾール−５−カルボキシアルデヒド（実施例４０；４７mg、０．１９mmol）
の溶液を加えた。溶液を−４０℃、次に室温で一晩撹拌した後、ｐＨ６リン酸緩
衝液（１０mL）と酢酸エチル（２０mL）に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し
、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、揮発
物を真空下で除去した。トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１；２mL）の
混合物中の残留物質の溶液を室温で撹拌した。３時間後、溶媒を減圧下で蒸発さ
せ、粗物質を酢酸エチルと５％重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。分離した有
機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させ、得られた残渣
をシリカゲル上でクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）に付
して、〔Ｚ−（Ｒ）〕−３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−〔
〔２，６−ジメチル−４−〔〔１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕プロペン酸メチルエステル（８５mg、収率８２
％）を無色の固体として得た。
【１０８５】 実施例２０８の記載と同様にして下記の化合物を調製した。
【１０８６】
【表２４】
【１０８７】 実施例２１０ （Ｚ）−３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−〔
〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕−６
−メチルベンゾイル〕アミノ〕プロペン酸メチルエステルの調製
【１０８８】
【化３２４】
【１０８９】 Ａ．（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ
〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕アミノ〕−３−〔１−（１，１−ジメ
チルエトキシカルボニル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル〕プロペン酸
メチルエステル １，１，３，３−テトラメチルグアニジン（６０μL、０．４８mmol）をテト
ラヒドロフラン（３mL）中のラセミ体のＮ−〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒド
ロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−２−（ジメ
トキシホスフィニル）グリシンメチルエステル（実施例１３２；１．０９mg、０
．２２mmol）の溶液に室温で加えた。１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニ
ル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキシアルデヒド（実施例４０；５
５mg、０．２２mmol）を加え、溶液を室温で４２時間撹拌した。溶媒を減圧下で
除去した後、残渣を酢酸エチル（１０mL）とｐＨ６リン酸緩衝液（５mL）に分配
した。有機相をｐＨリン酸緩衝液、ブライン、１０％重炭酸ナトリウム水溶液及
びブラインで洗浄した。それぞれの水層を酢酸エチルで順次抽出した。合わせた
有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、粗（Ｚ）−２−〔〔２
−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕−６−メ
チルベンゾイル〕アミノ〕−３−〔１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル
）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル〕プロペン酸メチルエステル（１２０
mg）を得て、それを次の工程に直接使用した。
【１０９０】 Ｂ．（Ｚ）−３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−〔〔２−クロ
ロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベ
ンゾイル〕アミノ〕プロペン酸メチルエステル ４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液（５mL）中の粗（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−
４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾ
イル〕アミノ〕−３−〔１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−１Ｈ−
ベンゾトリアゾール−５−イル〕プロペン酸メチルエステル（１２０mg）の混合
物を室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、クロロホルム、クロ
ロホルム／メタノール／水／酢酸（３００：３０：１０：６）、次にクロロホル
ム／メタノール／水／酢酸（１５０：３０：１０：６）を順次使用してカラムを
溶離してシリカゲル上でクロマトグラフィーに付した。得られた物質を逆相ＨＰ
ＬＣ（トリフルオロ酢酸０．１％含有水中のアセトニトリルの増加濃度を使用す
る勾配溶離）により更に精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させ、凍結乾燥さ
せて、（Ｚ）−３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−〔〔２−ク
ロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕−６−メチル
ベンゾイル〕アミノ〕プロペン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩（１８mg、
２工程にわたる収率１３％）を無色の固体として得た。
【１０９１】 実施例２１１ （Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジ
ル）アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕アミノ〕−３−（キノリン
−３−イル）プロペン酸メチルエステルの調製
【１０９２】
【化３２５】
【１０９３】 １，１，３，３−テトラメチルグアニジン（３０μL、０．２４mmol）をテト
ラヒドロフラン（２mL）中のラセミ体のＮ−〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒド
ロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−２−（ジメ
トキシホスフィニル）グリシンメチルエステル（実施例１３２；５５mg、０．１
１mmol）の溶液に室温で加えた。５分後、キノリン−３−カルボキシアルデヒド
（１８mg、０．１１４mmol）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合
物を蒸発乾固し、残渣をクロロホルム／メタノール／水／酢酸（１５０：３０：
１０：６）の溶媒混合物に溶解し、蒸発乾固した。最小量のクロロホルム／メタ
ノール／水／酢酸（１５０：３０：１０：６）中の残渣の溶液を、クロロホルム
で予め洗浄した３つのピギーバック式SepPak Plus（登録商標）シリカゲルカー
トリッジのカラムに適用した。カラムをクロロホルム、次にクロロホルム／メタ
ノール／水／酢酸（３００：３０：１０：６）の混合物で溶離した。適切な画分
を蒸発させて、（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジ
ル）アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕アミノ〕−３−（キノリン
−３−イル）プロペン酸メチルエステル（３２．７mg、収率５５％）を無色の粉
末として得た。
【１０９４】 実施例２１２ （Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジ
ル）アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕アミノ〕−３−フェニルプ
ロペン酸メチルエステルの調製
【１０９５】
【化３２６】
【１０９６】 １，１，３，３−テトラメチルグアニジン（２０μL、０．１６mmol）をテト
ラヒドロフラン（１mL）中のラセミ体のＮ−〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒド
ロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−２−（ジメ
トキシホスフィニル）グリシンメチルエステル（実施例１３２；３３mg、０．０
６６mmol）の溶液に室温で加えた。５分後、ベンズアルデヒド（７μL、０．０
６８mmol）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシ
リカゲル上でクロマトグラフィーにより精製した。カラムを、クロロホルム、ク
ロロホルム／メタノール／水／酢酸（６００：３０：１０：６）、クロロホルム
／メタノール／水／酢酸（３００：３０：１０：６）及びクロロホルム／メタノ
ール／水／酢酸（１５０：３０：１０：６）で順次溶離した。適切な画分を合わ
せ、凍結乾燥して、（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベ
ンジル）アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕アミノ〕−３−フェニ
ルプロペン酸メチルエステル（２３mg、収率７３％）を得た。
【１０９７】 実施例２１３ （Ｚ）−２−〔〔４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕
カルボニル〕−２−メチルベンゾイル〕アミノ〕−３−フェニルプロペン酸メチ
ルエステルの調製
【１０９８】
【化３２７】
【１０９９】 １，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．２０ｇ、１．７mmol）をジク
ロロメタン（５０mL）中のラセミ体のＮ−〔４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル
）アミノ〕カルボニル〕−２−メチルベンゾイル〕−２−（ジメトキシホスフィ
ニル）グリシンメチルエステル（実施例１４０；０．４０ｇ、０．９mmol）及び
ベンズアルデヒド（０．１０ｇ、０．９mmol）の溶液に室温で加え、反応を周囲
温度で週末にかけて撹拌した。溶液をジクロロメタン（２００mL）で希釈し、１
N塩酸溶液、水及びブライン（それぞれ２００mL）で順次洗浄し、乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ4）、蒸発させて、（Ｚ）−２−〔〔４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル
）アミノ〕カルボニル〕−２−メチルベンゾイル〕アミノ〕−３−フェニルプロ
ペン酸メチルエステル（３００mg、収率７８％）を得て、それを続く工程に直接
使用した。
【１１００】 また、この手順により下記を調製した。
【１１０１】
【表２５】
【１１０２】 実施例２１６ （Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジ
ル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２−エチル−４−メチ
ルチアゾール−５−イル）プロペン酸メチルエステルの調製
【１１０３】
【化３２８】
【１１０４】 １，１，３，３−テトラメチルグアニジン（１０７mg、０．９mmol）をジクロ
ロメタン（１０mL）中のラセミ体のＮ−〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキ
シベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−２−（ジメトキシホスフィニ
ル）グリシンメチルエステル（実施例１４１；３００mg、０．６mmol）の溶液に
約５℃で加えた。溶液を約５℃で３０分間撹拌し、次に２−エチル−４−メチル
チアゾール−５−カルボキシアルデヒド（実施例６０；１９２mg、１．２mmol）
を加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、次にシリカゲルを加え、溶媒を蒸発させた
。残渣をシリカゲルのカラムに適用し、未反応の２−エチル−４−メチルチアゾ
ール−５−カルボキシアルデヒドを５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離した。５
％メタノール／ジクロロメタンで溶離した適切な画分を蒸発させて、（Ｚ）−２
−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕
ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２−エチル−４−メチルチアゾール−５−イル）
プロペン酸メチルエステル（１１０mg、収率３５％）を無色の固体、融点＞２０
０℃として得た。
【１１０５】 また、この手順により下記を調製した。
【１１０６】
【表２６】
【１１０７】 実施例２２３ （Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジ
ル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−〔２−エチル−４−（１
−メチルエチル）チアゾール−５−イル〕プロペン酸メチルエステルの調製
【１１０８】
【化３２９】
【１１０９】 １，１，３，３−テトラメチルグアニジン（１０７mg、０．９３mmol）をジク
ロロメタン（１０mL）中のラセミ体のＮ−〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロ
キシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−２−（ジメトキシホスフィ
ニル）グリシンメチルエステル（実施例１４１；３００mg、０．６２mmol）の溶
液に約５℃で加えた。溶液を約５℃で３０分間撹拌し、次に２−エチル−４−（
１−メチルエチル）メチルチアゾール−５−カルボキシアルデヒド（実施例６１
；２２４mg、１．２４mmol）を加えた。溶液を室温で週末にかけて撹拌し、次に
水を加え、層を分離した。水層を２分割したジクロロメタンで抽出し、次に合わ
せた有機層を、ブライン、０．５N塩酸溶液、水及びブラインで順次洗浄した。
乾燥させた（ＭｇＳＯ4）有機抽出物を蒸発させ、得られた油状物をシリカゲル
上でクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を蒸発させて、（Ｚ）−２
−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕
ベンゾイル〕アミノ〕−３−〔２−エチル−４−（１−メチルエチル）チアゾー
ル−５−イル〕プロペン酸メチルエステル（２２０mg、収率６５％）を得た。
【１１１０】 実施例２２４ （Ｚ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−〔〔２−クロロ−４
−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕
プロペン酸メチルエステルの調製
【１１１１】
【化３３０】
【１１１２】 １，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．０４７ｇ、０．４１mmol）を
テトラヒドロフラン（１．５mL）中のラセミ体のＮ−〔２−クロロ−４−〔〔（
３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−２−（ジメトキ
シホスフィニル）グリシンメチルエステル（実施例１４１；０．１０ｇ、０．２
１mmol）及び４−ブロモベンズアルデヒド（０．０７６ｇ、０．４１２mmol）の
溶液に加えた。ジオキサン（１．５mL）を加えて全体を溶液にして、反応混合物
を室温で１５時間撹拌した。次に溶液を１N塩酸溶液に注ぎ、水相を酢酸エチル
で抽出した。有機層を真空下で濃縮し、残留物質をシリカゲル上でクロマトグラ
フィー（４５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、（Ｚ）−３−（４−ブロモフ
ェニル）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕
カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕プロペン酸メチルエステル（６９mg、収率６
２％）を得た。
【１１１３】 また、この手順により下記を調製した。
【１１１４】
【表２７】
【１１１５】 実施例２２６ （Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔３−（３−ヒドロキシフェ
ニル）−１−オキソプロパン−１−イル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（キノリ
ン−３−イル）プロペン酸メチルエステルの調製
【１１１６】
【化３３１】
【１１１７】 １，１，３，３−テトラメチルグアニジン（９４μL、０．７５mmol）をテト
ラヒドロフラン（７mL）中のラセミ体のＮ−〔２−クロロ−４−〔３−（３−ヒ
ドロキシフェニル）−１−オキソプロパン−１−イル〕ベンゾイル〕−２−（ジ
メトキシホスフィニル）グリシンメチルエステル（実施例１３３；２４４mg、０
．５mmol）の溶液に−２０℃で加えた。３０分後、キノリン−３−カルボキシア
ルデヒド（８２．５mg、０．５２５mmol）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌し
た。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（３０mL）を加えた。溶液を飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液（１５mL）で洗浄し、水層を酢酸エチル（１０mL）で抽出した。それぞ
れの有機層をブラインで洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、
濾過し、蒸発させ、シリカゲル上でクロマトグラフィー（２０〜５０％酢酸エチ
ル／ヘキサン）に付して、（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔３−（３−ヒド
ロキシフェニル）−１−オキソプロパン−１−イル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３
−（キノリン−３−イル）プロペン酸メチルエステル（２２１mg、収率８６％）
を橙色−黄色の固体として得た。
【１１１８】 実施例２２７ （Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔３−（３−ヒドロキシフェ
ニル）−１−オキソプロパン−１−イル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２，４
−ジメチルチアゾール−５−イル）プロペン酸メチルエステルの調製
【１１１９】
【化３３２】
【１１２０】 １，１，３，３−テトラメチルグアニジン（６０μL、０．４８mmol）をテト
ラヒドロフラン（６mL）中のラセミ体のＮ−〔２−クロロ−４−〔３−（３−ヒ
ドロキシフェニル）−１−オキソプロパン−１−イル〕ベンゾイル〕−２−（ジ
メトキシホスフィニル）グリシンメチルエステル（実施例１３３；１１６mg、０
．２４mmol）の溶液に−２０℃で加えた。１５分後、２，４−ジメチルチアゾー
ル−５−カルボキシアルデヒド（実施例４３；３７mg、０．２６mmol）を加え、
溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（１５mL）を加え
た。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５mL）及びブラインで洗浄し
た。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、シリカゲル上でクロ
マトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、ジエチルエーテル／ヘ
キサンから結晶化させ、（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔３−（３−ヒドロ
キシフェニル）−１−オキソプロパン−１−イル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−
（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）プロペン酸メチルエステル（９８mg
、収率８２％）を無色の固体として得た。
【１１２１】 実施例２２８ ラセミ体の（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔１−ヒドロキシ
−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−イル〕ベンゾイル〕アミノ〕
−３−（キノリン−３−イル）プロペン酸メチルエステルの調製
【１１２２】
【化３３３】
【１１２３】 １，１，３，３−テトラメチルグアニジン（６０μL、０．４８mmol）をテト
ラヒドロフラン（５mL）中のラセミ体のＮ−〔２−クロロ−４−〔１−ヒドロキ
シ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−イル〕ベンゾイル〕−２−
（ジメトキシホスフィニル）グリシンメチルエステル（実施例１３４；１２０mg
、０．２４mmol）の溶液に−２０℃で加えた。１０分後、キノリン−３−カルボ
キシアルデヒド（３９．３mg、０．２５mmol）を加え、溶液を室温で１６時間撹
拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（１０mL）を加えた。溶液を飽和重炭酸ナ
トリウム溶液（５mL）で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層
を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、シリカゲル上でクロマトグラフ
ィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、ラセミ体の（Ｚ）−２−〔〔２
−クロロ−４−〔１−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン−
１−イル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（キノリン−３−イル）プロペン酸メチ
ルエステル（９３mg、収率７５％）をオフホワイトの固体として得た。
【１１２４】 実施例２２９ ラセミ体の（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔１−ヒドロキシ
−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−イル〕ベンゾイル〕アミノ〕
−３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）プロペン酸メチルエステルの
調製
【１１２５】
【化３３４】
【１１２６】 １，１，３，３−テトラメチルグアニジン（６０μL、０．４８mmol）をテト
ラヒドロフラン（５mL）中のラセミ体のＮ−〔２−クロロ−４−〔１−ヒドロキ
シ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−イル〕ベンゾイル〕−２−
（ジメトキシホスフィニル）グリシンメチルエステル（実施例１３４；１２０mg
、０．２４mmol）の溶液に−２０℃で加えた。１０分後、２，４−ジメチルチア
ゾール−５−カルボキシアルデヒド（実施例４３；３６mg、０．２５５mmol）を
加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した後、酢酸エチ
ル（１０mL）を加えた。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５mL）で洗
浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）
、濾過し、蒸発させ、シリカゲル上でクロマトグラフィー（３：２酢酸エチル／
ヘキサン）に付した。適切な画分を合わせ、蒸発させ、残渣をジエチルエーテル
で粉砕して、ラセミ体の（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔１−ヒドロキシ−
３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−イル〕ベンゾイル〕アミノ〕−
３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）プロペン酸メチルエステル（８
８mg、収率７５％）を無色の固体として得た。
【１１２７】 実施例２３０ ラセミ体の（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔（Ｅ）−１−ヒ
ドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロプ−２−エン−１−イル〕ベン
ゾイル〕アミノ〕−３−（キノリン−３−イル）プロペン酸メチルエステルの調
製
【１１２８】
【化３３５】
【１１２９】 １，１，３，３−テトラメチルグアニジン（６０μL、０．４８mmol）をテト
ラヒドロフラン（５mL）中のラセミ体の（Ｅ）−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔１−
ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロプ−２−エン−１−イル〕ベ
ンゾイル〕−２−（ジメトキシホスフィニル）グリシンメチルエステル（実施例
１３５；１１６mg、０．２４mmol）の溶液に−２０℃で加えた。１０分後、キノ
リン−３−カルボキシアルデヒド（４０mg、０．２５５mmol）を加え、溶液を室
温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した後、残渣を酢酸エチル（１０mL
）に取り、溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０mL）及びブライン（１０mL）
で洗浄した。それぞれの水層を酢酸エチル（１０mL）で逆抽出した。合わせた有
機抽出物を乾燥させ、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（５０％酢酸エチ
ル／ヘキサン）に付して、ラセミ体の（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔（Ｅ
）−１−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロプ−２−エン−１−
イル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（キノリン−３−イル）プロペン酸メチルエ
ステル（１１０mg、収率８９％）を無色の固体として得た。
【１１３０】 実施例２３１ ラセミ体の（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔（Ｅ）−１−ヒ
ドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロプ−２−エン−１−イル〕ベン
ゾイル〕アミノ〕−３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）プロペン酸
メチルエステルの調製
【１１３１】
【化３３６】
【１１３２】 １，１，３，３−テトラメチルグアニジン（６０μL、０．４８mmol）をテト
ラヒドロフラン（５mL）中のラセミ体の（Ｅ）−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔１−
ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロプ−２−エン−１−イル〕ベ
ンゾイル〕−２−（ジメトキシホスフィニル）グリシンメチルエステル（実施例
１３５；１１６mg、０．２４mmol）の溶液に−２０℃で加えた。１０分後、２，
４−ジメチルチアゾール−５−カルボキシアルデヒド（実施例４３；３６mg、０
．２５５mmol）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸
エチル（１０mL）を加えた。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０mL）及びブ
ライン（１０mL）で洗浄した。それぞれの水層を酢酸エチル（１０mL）で抽出し
た。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（６０
％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、ラセミ体の（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−
４−〔（Ｅ）−１−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロプ−２−
エン−１−イル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２，４−ジメチルチアゾール−
５−イル）プロペン酸メチルエステル（１０１mg、収率８４％）を無色の油状物
として得た。
【１１３３】 実施例２３２ （Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジ
ル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−〔４−（１−メチルエチ
ル）チアゾール−５−イル〕プロペン酸メチルエステルの調製
【１１３４】
【化３３７】
【１１３５】 １，１，３，３−テトラメチルグアニジン（４１μL、０．３３mmol）をテト
ラヒドロフラン（２mL）中のラセミ体のＮ−〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒド
ロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−２−（ジメトキシホスフ
ィニル）グリシンメチルエステル（実施例１４１；７５mg、０．１５mmol）の溶
液に約−２５℃で加えた。５分後、テトラヒドロフラン（１mL）中の４−（１−
メチルエチル）チアゾール−５−カルボキシアルデヒド（実施例５６；２６mg、
０．１６８mmol）の溶液を加えた。冷却浴を取り外し、溶液を室温で１７時間撹
拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１０mL）と１０％酢酸水溶液（５
mL）に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、それぞれの水層を酢酸エチ
ル（１０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過
し、蒸発させて、無色の泡状物を得て、これをジエチルエーテル（５mL）で粉砕
した。得られた固体を濾過により回収して、（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−
〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−
３−〔４−（１−メチルエチル）チアゾール−５−イル〕プロペン酸メチルエス
テル（７６mg、収率９９％）を得た。
【１１３６】 実施例２３３ （Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジ
ル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−〔２−（１−メチルエチ
ル）−４−メチルチアゾール−５−イル〕プロペン酸メチルエステルの調製
【１１３７】
【化３３８】
【１１３８】 １，１，３，３−テトラメチルグアニジン（５５μL、０．４４mmol）をテト
ラヒドロフラン（４mL）中のラセミ体のＮ−〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒド
ロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−２−（ジメトキシホスフ
ィニル）グリシンメチルエステル（実施例１４１；１００mg、０．２０mmol）の
溶液に約−２０℃で加えた。５分後、テトラヒドロフラン（１mL）中の２−（１
−メチルエチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシアルデヒド（実施例
５７；３８mg、０．２２５mmol）の溶液を加えた。２分後、冷却浴を取り外し、
溶液を室温で６６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（１０mL）及び１
０％酢酸水溶液（５mL）を残渣に加えた。混合物を濾過して、（Ｚ）−２−〔〔
２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾ
イル〕アミノ〕−３−〔２−（１−メチルエチル）−４−メチルチアゾール−５
−イル〕プロペン酸メチルエステル（６５mg、収率６２％）を無色の固体として
得た。
【１１３９】 実施例２３４ （Ｚ）−３−（２−アミノ−４−トリフルオロメチルチアゾール
−５−イル）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミ
ノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕プロペン酸メチルエステルの調製
【１１４０】
【化３３９】
【１１４１】 Ａ．（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ
〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ
カルボニル）アミノ−４−トリフルオロメチルチアゾール−５−イル〕プロペン
酸メチルエステル １，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．１mL、０．８０mmol）をテト
ラヒドロフラン（５mL）中のラセミ体のＮ−〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒド
ロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−２−（ジメトキシホスフ
ィニル）グリシンメチルエステル（実施例１４１；１６０mg、０．３３mmol）の
溶液に約−２０℃で加えた。５分後、（５−ホルミル−４−トリフルオロメチル
チアゾール−２−イル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル及び（５
−エトキシカルボニル−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）カルバ
ミン酸１，１−ジメチルエチルエステルの約２：１混合物（実施例５９：２００
mg）の溶液を加えた。冷却浴を取り外し、溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。
溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（２５mL）と１０％酢酸水溶液（２×１
５mL）に分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで順次洗浄
し、次に乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲル上で
クロマトグラフィー（１０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、（Ｚ）−
２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル
〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−〔２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）
アミノ−４−トリフルオロメチルチアゾール−５−イル〕プロペン酸メチルエス
テル（１３０mg）を得た。
【１１４２】 Ｂ．（Ｚ）−３−（２−アミノ−４−トリフルオロメチルチアゾール−５−イル
）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボ
ニル〕ベンゾイル〕アミノ〕プロペン酸メチルエステル トリエチルシラン（０．１５mL、０．９４mmol）を、ジクロロメタン（１mL）
中の（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ
〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−〔２−（１，１−ジメチルエトキシ
カルボニル）アミノ−４−トリフルオロメチルチアゾール−５−イル〕プロペン
酸メチルエステル（１３０mg、０．１９８mmol）の溶液に加えた。トリフルオロ
酢酸（１mL、１３．０mmol）を加え、溶液を室温で２時間撹拌し、次に溶媒を減
圧下で除去した。ＮＭＲが、反応が完了していないことを示したため、粗残留物
をジクロロメタンに再溶解し、トリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸で前述の
ようにして処理した。溶液を室温で３時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、
残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機相を乾燥させ（
Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、（Ｚ）−３−（２−アミノ−４−トリフル
オロメチルチアゾール−５−イル）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒド
ロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕プロペン酸メチル
エステル（１００mg、収率９１％）を黄色の泡状物として得た。
【１１４３】 実施例２３５ （Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジ
ル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２−メチルチアゾール
−４−イル）プロペン酸の調製
【１１４４】
【化３４０】
【１１４５】 メタノール（２mL）中の（Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロ
キシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２−メチル
チアゾール−３−イル）−２−プロペン酸メチルエステル（実施例１６７；０．
０８５ｇ、０．１６０mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム（１N、０．６４１mL
、０．６４mmol）を室温で加えた。次に反応混合物を５０℃で２４時間撹拌した
。揮発物を、ロータリーエバポレーター（水アスピレーター）を使用し、次に高
真空下で蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ ０．０７５％含有水中のア
セトニトリル２０〜４５％）により精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、精
製した酸を凍結乾燥して、（Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロ
キシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２−メチル
チアゾール−４−イル）プロペン酸（１４mg、収率１７％）を無色の固体として
得た。
【１１４６】 実施例２３５に記載の方法を使用して下記の化合物を調製、単離及び精製した
。
【１１４７】
【表２８】
【１１４８】 実施例２５０ （Ｚ）−２−〔〔４−〔〔（３，５−ジフルオロベンジル）アミ
ノ〕カルボニル〕−２，６−ジメチルベンゾイル〕アミノ〕−３−（４−メチル
−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロペン酸の調製
【１１４９】
【化３４１】
【１１５０】 メタノール（２mL）中の（Ｚ）−２−〔〔４−〔〔（３，５−ジフルオロベン
ジル）アミノ〕カルボニル〕−２，６−ジメチルベンゾイル〕アミノ〕−３−（
４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロペン酸メチルエステル（実施
例１７４；９６．４mg、０．２mmol）の撹拌溶液に、１N水酸化ナトリウム溶液
（０．６mL、０．６mmol）を加え、反応を室温で続けた。２４時間後、追加の１
N水酸化ナトリウム溶液（０．６mL、０．６mmol）を加え、次に反応を５５℃で
５時間撹拌した。反応を濃縮乾固し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（２０〜６０
％アセトニトリル／トリフルオロ酢酸０．０７５％含有水）で精製した。適切な
画分を合わせ、蒸発させ、生成物を凍結乾燥して、（Ｚ）−２−〔〔４−〔〔（
３，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕カルボニル〕−２，６−ジメチルベンゾ
イル〕アミノ〕−３−（キノリン−３−イル）プロペン酸（３８mg、収率４０．
５％）を無色の固体として得た。
【１１５１】 実施例２５０に記載の方法を使用して下記の化合物を調製、単離及び精製した
。
【１１５２】
【表２９】
【１１５３】 実施例２６８ （Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジ
ル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（チアゾール−２−イル
）プロペン酸の調製
【１１５４】
【化３４２】
【１１５５】 １N水酸化ナトリウム溶液（０．１６mL、０．１６mmol）をテトラヒドロフラ
ン／メタノール（２：１；０．２５mL）中の（Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−
〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−
３−（チアゾール−２−イル）プロペン酸メチルエステル（実施例１５３；３９
．３mg、０．０７６mmol）の溶液に加えた。溶液を室温で１６時間撹拌した後、
追加の１N水酸化ナトリウム溶液（０．０５mL）を加え、反応を周囲温度で更に
２４時間続けた。溶媒をロータリーエバポレーターを使用し、次に高真空下で蒸
発させた。脱エステル化が完了しなかったため、残渣をテトラヒドロフラン／メ
タノール（２：１；０．２５mL）に再溶解し、１N水酸化ナトリウム（０．１６m
L、０．１６mmol）の溶液で処理した。反応混合物を１６時間撹拌し、溶媒を真
空下で除去した後、残渣をＨＰＬＣにより精製して、（Ｚ）−２−〔〔２−ブロ
モ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕ア
ミノ〕−３−（チアゾール−２−イル）プロペン酸（１４．８mg、３９％）を得
た。
【１１５６】 また、この手順により下記を調製した。
【１１５７】
【表３０】
【１１５８】 実施例２９０ （Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジ
ル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（１，２，４−トリアゾ
ール−３−イル）プロペン酸の調製
【１１５９】
【化３４３】
【１１６０】 １N水酸化ナトリウム溶液（０．２４mL、０．２４mmol）をテトラヒドロフラ
ン／メタノール（２：１；３５０μL）中の（Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−
〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−
３−〔１−（トリフェニルメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕プ
ロペン酸メチルエステル（実施例１６５；８５mg、０．１１mmol）の溶液に加え
た。反応をアルゴン下、室温で２日間撹拌し、次に溶媒を蒸発させ、残渣をヘキ
サン、次にジクロロメタンで粉砕して、粗（Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔
〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３
−〔１−（トリフェニルメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕プロ
ペン酸（８３mg）を得た。この粗物質に、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（
１：１；０．５mL）の溶液及びトリエチルシラン（２１．２μL)を順次加えた。
溶液を室温で1時間撹拌し、次に溶媒を蒸発させ、残渣をトルエン（３×５mL）
と共蒸発させて、微量のトリフルオロ酢酸を除去した。ＨＰＬＣで粗生成物を精
製して、（Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）ア
ミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（１，２，４−トリアゾール−
３−イル）プロペン酸を得た。
【１１６１】 実施例２９１ （Ｚ）−３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−〔
〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕−６
−メチルベンゾイル〕アミノ〕プロペン酸の調製
【１１６２】
【化３４４】
【１１６３】 メタノール／テトラヒドロフラン／水（２：２：１；０．５mL）中の（Ｚ）−
３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔
（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕ア
ミノ〕プロペン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩（実施例２１０；１８mg、
０．０２８mmol）及び水酸化リチウム一水和物（６mg、０．１４４mmol）の混合
物を室温で１２５時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した後、残渣をクロロホ
ルム／メタノール／水／酢酸（１５０：３０：１０：６）（１０mL）の混合物に
取り、蒸発乾固した。粗生成物を同じ溶媒混合物（１mL）に再懸濁し、クロロホ
ルムで予め洗浄した２つのピギーバック式SepPak Plus（登録商標）シリカゲル
カートリッジのカラムに適用した。カラムを、クロロホルム、クロロホルム／メ
タノール／水／酢酸（６００：３０：１０：６）、クロロホルム／メタノール／
水／酢酸（３００：３０：１０：６）及びクロロホルム／メタノール／水／酢酸
（１５０：３０：１０：６）で順次溶離した。適切な画分を合わせ、蒸発させ、
凍結乾燥させて、（Ｚ）−３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−
〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕−
６−メチルベンゾイル〕アミノ〕プロペン酸（８．７mg、収率６１％）を無色の
粉末として得た。
【１１６４】 実施例２９２ （Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジ
ル）アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕アミノ〕−３−（キノリン
−３−イル）プロペン酸の調製
【１１６５】
【化３４５】
【１１６６】 メタノール／テトラヒドロフラン／水（２：２：１；０．２５mL）中の（Ｚ）
−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニ
ル〕−６−メチルベンゾイル〕アミノ〕−３−（キノリン−３−イル）プロペン
酸メチルエステル（実施例２１１；３２mg、０．０６mmol）及び水酸化リチウム
一水和物（１１mg、０．２６２mmol）の混合物を室温で４８時間撹拌した。追加
の水酸化リチウム一水和物（６mg、０．１４mmol）を加え、溶液を更に４時間撹
拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／メタノール／水／
酢酸（１５０：３０：１０：６）の混合物に溶解し、再蒸発させた。同じ溶媒混
合物（約１mL）中の残留物質の溶液をシリカゲルカラムに適用した。カラムを、
クロロホルム、クロロホルム／メタノール／水／酢酸（６００：３０：１０：６
）、クロロホルム／メタノール／水／酢酸（３００：３０：１０：６）及びクロ
ロホルム／メタノール／水／酢酸（１５０：３０：１０：６）で順次溶離した。
適切な純一の画分を合わせ、蒸発させ、次に凍結乾燥して、（Ｚ）−２−〔〔２
−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕−６−メ
チルベンゾイル〕アミノ〕−３−（キノリン−３−イル）プロペン酸（１８mg、
収率５８％）を得た。
【１１６７】 実施例２９３ （Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジ
ル）アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕アミノ〕−３−フェニルプ
ロペン酸の調製
【１１６８】
【化３４６】
【１１６９】 メタノール／テトラヒドロフラン／水（２：２：１；０．２５mL）中の（Ｚ）
−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニ
ル〕−６−メチルベンゾイル〕アミノ〕−３−フェニルプロペン酸メチルエステ
ル（実施例２１２；２３mg、０．０４８mmol）及び水酸化リチウム一水和物（６
mg、０．１４４mmol）の混合物を室温で１７時間撹拌した。追加の水酸化リチウ
ム一水和物（２mg、０．０５mmol）を加え、溶液を更に４時間撹拌した。揮発物
を真空下で除去し、残渣をクロロホルム／メタノール／水／酢酸（１５０：３０
：１０：６）の混合物に取り、蒸発乾固した。残渣を同じ溶媒混合物（約１mL）
に再溶解し、シリカゲルカラムに適用した。カラムを、クロロホルム、クロロホ
ルム／メタノール／水／酢酸（３００：３０：１０：６）及びクロロホルム／メ
タノール／水／酢酸（１５０：３０：１０：６）で順次溶離した。適切な画分を
合わせ、蒸発させ、次に凍結乾燥して、（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔
（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕ア
ミノ〕−３−フェニルプロペン酸（９．５mg、収率４３％）を無色の粉末として
得た。
【１１７０】 実施例２９４ （Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔３−（３−ヒドロキシフェ
ニル）−１−オキソプロパン−１−イル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（キノリ
ン−３−イル）プロペン酸の調製
【１１７１】
【化３４７】
【１１７２】 １N水酸化ナトリウム（０．９mL、０．９mmol）をメタノール／テトラヒドロ
フラン（１：１；３．６mL）中の（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔３−（３
−ヒドロキシフェニル）−１−オキソプロパン−１−イル〕ベンゾイル〕アミノ
〕−３−（キノリン−３−イル）プロペン酸メチルエステル（実施例２２６；１
４０mg、０．２７２mmol）の溶液に加えた。溶液を室温で１６時間撹拌し、溶媒
を蒸発させた。水（７mL）を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。ジエ
チルエーテル抽出物を廃棄し、水層をCelite（登録商標）を通して濾過し、次に
１N塩酸溶液（１mL）で酸性化した。得られた固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥
させ、テトラヒドロフラン／メタノール／水から結晶化させ、（Ｚ）−２−〔〔
２−クロロ−４−〔３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−オキソプロパン−１
−イル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（キノリン−３−イル）プロペン酸（９６
mg、収率７０％）を無色の固体として得た。
【１１７３】 実施例２９５ （Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔３−（３−ヒドロキシフェ
ニル）−１−オキソプロパン−１−イル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２，４
−ジメチルチアゾール−５−イル）プロペン酸の調製
【１１７４】
【化３４８】
【１１７５】 １N水酸化ナトリウム水溶液（０．６mL、０．６mmol）をメタノール／テトラ
ヒドロフラン（１：１；２．４mL）中の（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔３
−（３−ヒドロキシフェニル）−１−オキソプロパン−１−イル〕ベンゾイル〕
アミノ〕−３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）プロペン酸メチルエ
ステル（実施例２２７；９５mg、０．１９mmol）の溶液に加えた。溶液を室温で
６時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。水（５mL）を加え、混合物をジエチルエーテ
ルで抽出した。有機抽出物を廃棄し、水層を１N塩酸溶液（０．６mL）で酸性化
し、室温で３０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥させ
、テトラヒドロフラン／メタノール／水から結晶化させ、（Ｚ）−２−〔〔２−
クロロ−４−〔３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−オキソプロパン−１−イ
ル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）プ
ロペン酸（６５mg、収率７１％）を無色の固体として得た。
【１１７６】 実施例２９６ ラセミ体の（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔１−ヒドロキシ
−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−イル〕ベンゾイル〕アミノ〕
−３−（キノリン−３−イル）プロペン酸の調製
【１１７７】
【化３４９】
【１１７８】 水酸化ナトリウム水溶液（１N；０．５mL、０．５mmol）をメタノール／テト
ラヒドロフラン（１：１；２mL）中のラセミ体の（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−
４−〔１−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−イル〕
ベンゾイル〕アミノ〕−３−（キノリン−３−イル）プロペン酸メチルエステル
（実施例２２８；８２mg、０．１６mmol）の溶液に加えた。溶液を室温で１６時
間撹拌し、溶媒を蒸発させた。水（３mL）を加え、混合物を１N塩酸溶液（０．
２５mL）で酸性化した。沈殿した固体を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥さ
せ、テトラヒドロフラン／メタノール／水から結晶化させ、ラセミ体の（Ｚ）−
２−〔〔２−クロロ−４−〔１−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）
プロパン−１−イル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（キノリン−３−イル）プロ
ペン酸（５３mg、収率６６％）を無色の固体として得た。
【１１７９】 実施例２９７ ラセミ体の（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔１−ヒドロキシ
−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−イル〕ベンゾイル〕アミノ〕
−３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）プロペン酸の調製
【１１８０】
【化３５０】
【１１８１】 １N水酸化ナトリウム水溶液（０．５mL、０．５mmol）をメタノール／テトラ
ヒドロフラン（１：１；２mL）中のラセミ体の（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４
−〔１−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−イル〕ベ
ンゾイル〕アミノ〕−３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）プロペン
酸メチルエステル（実施例２２９；７０mg、０．１４mmol）の溶液に加えた。溶
液を室温で５時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。水（５mL）を加え、混
合物をCelite（登録商標）を通して濾過した。フィルターパッドを水（２mL）で
洗浄し、合わせた濾液を１N塩酸溶液（０．５mL）で酸性化した。混合物を１時
間撹拌し、次に固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させ、テトラヒドロフラン／メ
タノール／水から結晶化させ、ラセミ体の（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔
１−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−イル〕ベンゾ
イル〕アミノ〕−３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）プロペン酸（
３９．３mg、収率５８％）を無色の固体として得た。
【１１８２】 実施例２９８ ラセミ体の（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔（Ｅ）−１−ヒ
ドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロプ−２−エン−１−イル〕ベン
ゾイル〕アミノ〕−３−（キノリン−３−イル）プロペン酸の調製
【１１８３】
【化３５１】
【１１８４】 １N水酸化ナトリウム水溶液（０．６mL、０．６mmol）を水（２mL）中のラセ
ミ体の（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔（Ｅ）−１−ヒドロキシ−３−（３
−ヒドロキシフェニル）プロプ−２−エン−１−イル〕ベンゾイル〕アミノ〕−
３−（キノリン−３−イル）プロペン酸メチルエステル（実施例２３０；９５mg
、０．１８４mmol）の懸濁液に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次
に１N塩酸溶液（０．６mL）で酸性化した。混合物を１時間撹拌し、次に固体を
濾取し、水で洗浄し、乾燥させ、逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、ラセミ
体の（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔（Ｅ）−１−ヒドロキシ−３−（３−
ヒドロキシフェニル）プロプ−２−エン−１−イル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３
−（キノリン−３−イル）プロペン酸（５７mg、収率６２％）を無色の固体とし
て得た。
【１１８５】 実施例２９９ ラセミ体の（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔（Ｅ）−１−ヒ
ドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロプ−２−エン−１−イル〕ベン
ゾイル〕アミノ〕−３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）プロペン酸
の調製
【１１８６】
【化３５２】
【１１８７】 １N水酸化ナトリウム水溶液（０．５５mL、０．５５mmol）を水（３mL）中の
ラセミ体の（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔（Ｅ）−ヒドロキシ−３−（３
−ヒドロキシフェニル）プロプ−２−エン−１−イル〕ベンゾイル〕アミノ〕−
３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）プロペン酸メチルエステル（実
施例２３１；９０mg、０．１７５mmol）の懸濁液に加えた。反応混合物を室温で
５時間撹拌し、次に１N塩酸溶液（０．５５mL）で酸性化した。混合物を３０分
間撹拌し、次に固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗酸を逆相
ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、ラセミ体の（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４
−〔（Ｅ）−１−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロプ−２−エ
ン−１−イル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２，４−ジメチルチアゾール−５
−イル）プロペン酸（４３mg、収率５１％）を無色の固体として得た。
【１１８８】 実施例３００ （Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジ
ル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−〔４−（１−メチルエチ
ル）チアゾール−５−イル〕プロペン酸の調製
【１１８９】
【化３５３】
【１１９０】 メタノール／テトラヒドロフラン／水（２：２：１；１．２５mL）中の（Ｚ）
−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニ
ル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−〔４−（１−メチルエチル）チアゾール−５−
イル〕プロペン酸メチルエステル（実施例２３２；７５mg、０．１４６mmol）及
び水酸化リチウム一水和物（２４mg、０．５７２mmol）の混合物を室温で９０分
間撹拌した。追加の水酸化リチウム一水和物（６mg、０．１４３mmol）を加え、
反応混合物を室温で６５時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した後、水、続い
て１N塩酸溶液（０．７２mL）を加えた。得られた無色の沈殿物を濾取し、逆相
ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３
−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−〔４
−（１−メチルエチル）チアゾール−５−イル〕プロペン酸（４２mg、収率５８
％）を無色の粉末として得た。
【１１９１】 実施例３０１ ２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミ
ノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−〔２−（１−メチルエチル）−４
−メチルチアゾール−５−イル〕プロペン酸の調製
【１１９２】
【化３５４】
【１１９３】 １N水酸化ナトリウム水溶液（１mL、１mmol）をメタノール／テトラヒドロフ
ラン（１：１；２mL）中の（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロ
キシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−〔２−（１−
メチルエチル）−４−メチルチアゾール−５−イル〕プロペン酸メチルエステル
（実施例２３３；６５mg、０．１２３mmol）の溶液に加えた。溶液を室温で１８
時間、次に約５０℃で６時間、最後に室温で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸
発乾固し、水を加えた後、溶液を１N塩酸溶液で酸性化した。沈殿したゲル状で
無色の固体を濾過により回収し、水で十分に洗浄した。水に再懸濁し、凍結乾燥
した。得られた粘着性物質をメタノール（０．２５mL）に溶解し、水で定濁度ま
で処理した。得られたオフホワイトの固体を濾取し、水／メタノール（９：１）
で洗浄し、真空下で乾燥させて（４５℃、６６時間）、（Ｚ）−２−〔〔２−ク
ロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕
アミノ〕−３−〔２−（１−メチルエチル）−４−メチルチアゾール−５−イル
〕プロペン酸（４１mg、収率６５％）をオフホワイトの粉末として得た。
【１１９４】 実施例３０２ （Ｚ）−３−（２−アミノ−４−トリフルオロメチルチアゾール
−５−イル）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミ
ノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕プロペン酸及び（Ｚ）−２−〔〔２−ク
ロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕
アミノ〕−３−（２−メチルアミノ−４−トリフルオロメチルチアゾール−５−
イル）プロペン酸の調製
【１１９５】
【化３５５】
【１１９６】 ３N水酸化ナトリウム水溶液（０．５mL、１．５mmol）をメタノール（０．５m
L）中の（Ｚ）−３−（２−アミノ−４−トリフルオロメチルチアゾール−５−
イル）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕プロペン酸メチルエステル（実施例２３４；９
０mg、０．１６mmol）の溶液に加えた。溶液を室温で１６時間、次に５０℃で２
時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣を水（２mL）に溶解した。１N塩
酸溶液（１．５mL）を加え、得られた黄色の固体を濾取し、水で十分に洗浄した
。粗酸の混合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、（Ｚ）−３−（２−ア
ミノ−４−トリフルオロメチルチアゾール−５−イル）−２−〔〔２−クロロ−
４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ
〕プロペン酸（１５mg）及び（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒド
ロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２−メチ
ルアミノ−４−トリフルオロメチルチアゾール−５−イル）プロペン酸（１５mg
）を得た。
【１１９７】 実施例３０３ （Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔３−（３−ヒドロキシベ
ンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−〔２−エチル−４−
（１−メチルエチル）チアゾール−５−イル〕プロペン酸の調製
【１１９８】
【化３５６】
【１１９９】 メタノール／テトラヒドロフラン（１：３；４mL）中の（Ｚ）−２−〔〔２−
クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル
〕アミノ〕−３−〔２−エチル−４−（１−メチルエチル）チアゾール−５−イ
ル〕プロペン酸メチルエステル（実施例２２３；２２０mg、０．４１mmol）の溶
液を水（２mL）中の水酸化リチウム一水和物（５２mg、１．２３mmol）の溶液に
加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、真空下で濃縮して有機溶媒を除去
した。水（５mL）を加え、溶液を１N塩酸溶液で酸性化すると、オフホワイトの
固体が沈殿した。酢酸エチルを加えると、固体が溶解した。層を分離し、水相を
酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、減圧下で蒸発させて、明黄色のガラス質の物質を得た。残渣をジエチル
エーテルで粉砕して、（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔３−（３−ヒドロ
キシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−〔２−エチル
−４−（１−メチルエチル）チアゾール−５−イル〕プロペン酸（２０．２mg、
収率９．４％）をオフホワイトの固体として得た。
【１２００】 実施例３０４ （Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジ
ル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２−エチル−４−メチ
ルチアゾール−５−イル）プロペン酸の調製
【１２０１】
【化３５７】
【１２０２】 水（３mL）中の水酸化リチウム一水和物（１００mg、２．４mmol）の溶液をテ
トラヒドロフラン／メタノール（３：１；１２mL）中の（Ｚ）−２−〔〔２−ク
ロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕
アミノ〕−３−（２−エチル−４−メチルチアゾール−５−イル）プロペン酸メ
チルエステル（実施例２１６；１２０mg、０．２mmol）の溶液に加え、反応を室
温で一晩撹拌した。水（５０mL）及び１N塩酸溶液（３mL）を加え、混合物を酢
酸エチル（２×５０mL）で抽出した。酢酸エチル層を濃縮し、ＨＰＬＣで精製し
て、（Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ
〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２−エチル−４−メチルチアゾー
ル−５−イル）プロペン酸（１０５mg、収率９０％）を無色の固体、融点＞２０
０℃として得た。
【１２０３】 また、この手順により下記を調製した。
【１２０４】
【表３１】
【１２０５】 実施例３１４ （Ｚ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−〔〔２−クロロ−４
−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕
プロペン酸の調製
【１２０６】
【化３５８】
【１２０７】 水（１mL）中の水酸化リチウム一水和物（１０．６mg、０．２５mmol）の溶液
をテトラヒドロフラン／メタノール／水（３：1：１、１．５mL）中の（Ｚ）−
３−（４−ブロモフェニル）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシ
ベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕プロペン酸メチルエステ
ル（実施例２２４；６９mg、０．１３mmol）の溶液に加えた。混合物を室温で４
時間撹拌し、次に酸性化した。生成物を濾取し、ＨＰＬＣ（Waters系）で精製し
て、（Ｚ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３
−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕プロペン酸
（３３mg、収率４９％）を得た。
【１２０８】 また、この手順により下記を調製した。
【１２０９】
【表３２】
【１２１０】 実施例３１６ （Ｚ）−２−〔〔４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕
カルボニル〕−２−メチルベンゾイル〕アミノ〕−３−（１Ｈ−インドール−６
−イル）プロペン酸の調製
【１２１１】
【化３５９】
【１２１２】 ジクロロメタン（２０mL）中の（Ｚ）−３−〔１−（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕−１Ｈ−インドール−６−イル〕−２−〔〔４−〔〔（３−ヒ
ドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕−２−メチルベンゾイル〕アミノ〕プ
ロペン酸メチルエステル（実施例２１５；０．０８ｇ、０．１４mmol）、トリフ
ルオロ酢酸（１mL）及びトリエチルシラン（１mL）の溶液を室温で一晩撹拌した
。溶媒を減圧下で除去した後、トルエン（２０mL）を加え、揮発物を再び蒸発さ
せた。テトラヒドロフラン（３０mL）、メタノール（１０mL）、及び水（１０mL
）中の水酸化リチウム一水和物（０．５０ｇ、１１．９mmol）の溶液を加え、得
られた混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を、１N塩酸溶液を使用してｐＨ
２に酸性化し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を
ブライン（１００mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させた
。得られた物質を２バッチで逆相ＨＰＬＣ（５〜９５％アセトニトリル／水と０
．１％トリフルオロ酢酸）により精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させ、精
製した酸を凍結乾燥させて、（Ｚ）−３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２
−〔〔４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕−２−メチル
ベンゾイル〕アミノ〕プロペン酸（２７．２mg、収率４２％）をクリーム色の固
体として得た。
【１２１３】 実施例３１７ （Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジ
ル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−〔２−（ピペラジン−１
−イル）チアゾール−４−イル〕プロペン酸の調製
【１２１４】
【化３６０】
【１２１５】 メタノール（２mL）中の（Ｚ）−３−〔２−〔〔４−（１，１−ジメチルエト
キシ）カルボニル〕ピペラジン−１−イル〕チアゾール−４−イル〕−２−〔〔
２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾ
イル〕アミノ〕プロペン酸メチルエステル（実施例１８４；１６２mg、０．２３
１mmol）の溶液を１N水酸化ナトリウム溶液（０．９２４mL、０．９２４mmol）
で処理した。反応混合物を室温で２日間、次に約５０℃で２４時間、最後に室温
で３日間撹拌した。溶液を真空下で濃縮乾固し、得られた褐色の固体をジクロロ
メタン（２mL）に懸濁し、アルゴン雰囲気下、トリフルオロ酢酸（２mL）を加え
た。室温で５時間撹拌した後、溶液を蒸発乾固し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ
（ＴＦＡ ０．０７５％含有水中のアセトニトリル１０〜５０％）で精製した。
適切な画分を合わせ、蒸発させ、凍結乾燥して、（Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−
４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ
〕−３−〔２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル〕プロペン酸（
８４mg、２工程の収率８２％）を黄色の固体として得た。
【１２１６】 実施例３１０に記載の方法で下記の化合物を調製した。
【１２１７】
【表３３】
【１２１８】 実施例３２３ （Ｚ）−３−（４−アミノスルホニルフェニル）−２−〔〔２−
クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル
〕アミノ〕プロペン酸の調製
【１２１９】
【化３６１】
【１２２０】 １，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．０４６ｇ、０．４０mmol）を
ＤＭＥ（４mL）中のラセミ体のＮ−〔２−クロロ−４−〔〔（３−メトキシメト
キシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−２−（ジメトキシホスフィ
ニル）グリシンメチルエステル（実施例１４２；０．０４７ｇ、０．１０mmol）
及び４−ホルミルベンゼンスルホンアミド（文献：Van Es, T.; Staskun. B. Or
ganic Syntheses 197l, 51, 20-23；０．０１９ｇ、０．１０mmol）の溶液に加
えた。溶液を室温で２０時間撹拌し、次に水（２５mL）に注いだ。水層を酢酸エ
チルで抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、粗（Ｚ
）−３−（４−アミノスルホニルフェニル）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（
３−メトキシメトキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕プ
ロペン酸メチルエステルを得た。テトラヒドロフラン／メタノール／水（３：１
：１；４mL）の溶液、続いて水酸化リチウム一水和物（７mg、０．１７mmol）を
加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、１N塩酸溶液で中和し、酢酸エチルで
抽出した。溶媒を蒸発させて、（Ｚ）−３−（４−アミノスルホニルフェニル）
−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−メトキシメトキシベンジル）アミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕プロペン酸を明褐色の油状物として得た。トリ
フルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）の溶液を加え、溶液を室温で一晩撹拌
した。溶媒を蒸発させ、残渣をＨＰＬＣ（Waters系）で精製して、（Ｚ）−３−
（４−アミノスルホニルフェニル）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒド
ロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕プロペン酸を得た
。
【１２２１】 実施例３２４ （Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔〔（１Ｈ−インドール−
６−イル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（キノリ
ン−３−イル）プロペン酸の調製
【１２２２】
【化３６２】
【１２２３】 １，１，３，３−テトラメチルグアニジン（１０２mg、０．９mmol）をジクロ
ロメタン（１０mL）中のラセミ体のＮ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（１Ｈ−イン
ドール−６−イル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−２−（ジメト
キシホスフィニル）グリシンメチルエステル（実施例１３６；３００mg、０．６
mmol）の溶液に約５℃で加えた。溶液を約５℃で３０分間撹拌し、次にキノリン
−３−カルボキシアルデヒド（１８６mg、１．２mmol）を加えた。溶液を室温で
一晩撹拌し、次に冷１N塩酸溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸
発させて、(Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔〔（１Ｈ−インドール−６−
イル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（キノリン−
３−イル）プロペン酸メチルエステルと未反応キノリン−３−カルボキシアルデ
ヒドの混合物（２３０mg）を得た。この混合物をテトラヒドロフラン／メタノー
ル（３：１；４mL）に溶解し、この溶液を水（１mL）中の水酸化リチウム一水和
物（２８mg、０．７mmol）の溶液に加えた。溶液を室温で５日間撹拌し、次に濃
縮して、テトラヒドロフラン及びメタノールを除去した。残留溶液を水で希釈し
、１N塩酸溶液で酸性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出
物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬ
Ｃ（５〜９５％アセトニトリル／水と０．１％トリフルオロ酢酸）で精製した。
適切な画分を合わせ、蒸発させ、精製した酸を凍結乾燥して、（Ｚ）−２−〔〔
２−クロロ−４−〔〔〔（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル〕アミノ〕カル
ボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（キノリン−３−イル）プロペン酸（３７
mg、収率１２％）を得た。
【１２２４】 また、この手順により下記を調製した。
【１２２５】
【表３４】
【１２２６】 実施例３２６ （Ｚ）−３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−〔
〔４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕−２，６−ジメチ
ルベンゾイル〕アミノ〕プロペン酸の調製
【１２２７】
【化３６３】
【１２２８】 Ａ．（Ｚ）−３−〔１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−１Ｈ−ベン
ゾトリアゾール−５−イル〕−２−〔〔４−〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチル
エチル）ジメチルシリル〕オキシ〕ベンジル〕アミノ〕カルボニル〕−２，６−
ジメチルベンゾイル〕アミノ〕プロペン酸メチルエステル及び（Ｚ）−３−（１
Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−〔〔４−〔〔〔３−〔〔（１，１−
ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕ベンジル〕アミノ〕カルボニル〕−
２，６−ジメチルベンゾイル〕アミノ〕プロペン酸メチルエステル １，１，３，３−テトラメチルグアニジン（３２μL、０．２５４mmol）をテ
トラヒドロフラン（２mL）中のラセミ体の２−（ジメトキシホスフィニル）−Ｎ
−〔４−〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕
ベンジル〕アミノ〕カルボニル〕−２，６−ジメチルベンゾイル〕グリシンメチ
ルエステル（実施例１２６；１００mg、０．１６９mmol）の溶液に−４０℃で加
えた。溶液を−４０℃で５分間撹拌し、次に１−（１，１−ジメチルエトキシカ
ルボニル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキシアルデヒド（実施例４
０；４１mg、０．１６９mmol）を加えた。溶液を−４０℃で２時間撹拌し、次に
室温で２４時間撹拌した。溶液をｐＨ６リン酸緩衝液で停止させ、酢酸エチル（
２５mL）で希釈し、有機層をｐＨ６リン酸緩衝液（５mL）及びブライン（１５mL
）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。残渣を
フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中酢酸エチル６０％
〜酢酸エチル１００％）に付して、２個の化合物、極性の少ない（Ｚ）−３−〔
１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５
−イル〕−２−〔〔４−〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシ
リル〕オキシ〕ベンジル〕アミノ〕カルボニル〕−２，６−ジメチルベンゾイル
〕アミノ〕プロペン酸メチルエステル（２１mg）、と同時に、より極性のＮ−脱
保護生成物である（Ｚ）−３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−
〔〔４−〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕
ベンジル〕アミノ〕カルボニル〕−２，６−ジメチルベンゾイル〕アミノ〕プロ
ペン酸メチルエステル（４０mg）を得た。
【１２２９】 Ｂ．（Ｚ）−３−〔１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−１Ｈ−ベン
ゾトリアゾール−５−イル〕−２−〔〔４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）ア
ミノ〕カルボニル〕−２，６−ジメチルベンゾイル〕アミノ〕プロペン酸メチル
エステル及び（Ｚ）−３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−〔〔
４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕−２，６−ジメチル
ベンゾイル〕アミノ〕プロペン酸メチルエステルの混合物 テトラヒドロフラン（２mL）中の上記の再結合物質（６１mg）の溶液を１Mテ
トラブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液（１０３μL、０．
１０３mmol）で処理し、反応を室温で６時間撹拌した。溶液を飽和塩化アンモニ
ウム水溶液と酢酸エチルに分配し、次に乾燥させた（ＭｇＳＯ4）有機相を蒸発
させた。残留脱シリル化物質をそのまま次の工程に使用した。
【１２３０】 Ｃ．（Ｚ）−３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−〔〔４−〔〔
（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕−２，６−ジメチルベンゾイ
ル〕アミノ〕プロペン酸メチルエステル ジクロロメタン（１mL）とトリフルオロ酢酸（１mL）中の工程Ｂの粗混合物の
溶液を室温で３時間撹拌し、次に揮発物を真空下で除去し、得られた物質を酢酸
エチルと５％重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ 4 ）、濾過し、減圧下で恒量に蒸発させた。粗エステルを更に精製しないで次の
工程に使用した。
【１２３１】 Ｄ．（Ｚ）−３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−〔〔４−〔〔
（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕−２，６−ジメチルベンゾイ
ル〕アミノ〕プロペン酸 メタノール（１mL）中の工程Ｃの粗エステル（５４mg、０．０９８mmol）の溶
液に、１N水酸化ナトリウム（２９４μL、０．２９４mmol）を加え、溶液を室温
で６日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（１０〜５
０％アセトニトリル／水）で精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させ、残留物
質を凍結乾燥させて、（Ｚ）−３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−
２−〔〔４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕−２，６−
ジメチルベンゾイル〕アミノ〕プロペン酸（２０mg、４工程にわたる収率２０％
）を無色の固体として得た。
【１２３２】 実施例３２７ （Ｚ）−２−〔〔２−クロロ−４−〔〔１−（ナフタレン−１−
イル）エチルアミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（チオフェン−
２−イル）プロペン酸の調製
【１２３３】
【化３６４】
【１２３４】 粗ガラスフリットを備えた６mLポリエチレンバイアル中、（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−〔
２−クロロ−４−〔〔（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ〕カ
ルボニル〕ベンゾイル〕−２−（ジメトキシホスフィニル）グリシン置換Wang樹
脂（実施例１４５；１００mg）をテトラヒドロフラン（１mL）中の１，１，３，
３−テトラメチルグアニジン（８３μL、０．６８５mmol）で処理した。混合物
を１０分間撹拌し、チオフェン−２−カルボキシアルデヒド（５７mg、０．５１
mmol）を加え、得られた混合物を２時間振とうした。樹脂を濾過し、テトラヒド
ロフラン、ジクロロメタン及びメタノールで洗浄し、次に乾燥させた樹脂をジク
ロロメタン中のトリフルオロ酢酸（１：１）の溶液で振とうした。混合物を濾過
し、濾液を減圧下で蒸発乾固した。 残渣を逆相ＨＰＬＣ（５〜９５％アセトニトリル／トリフルオロ酢酸０．１％含
有水）により精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、（Ｚ）−２−〔〔２
−クロロ−４−〔〔１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ〕カルボニル〕
ベンゾイル〕アミノ〕−３−（チオフェン−２−イル）プロペン酸を得た。
【１２３５】 実施例３２８ （Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジ
ル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２，４−ジメチルチア
ゾール−５−イル）プロペン酸一ナトリウム塩の調製
【１２３６】
【化３６５】
【１２３７】 メタノール（３mL）中の（Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロ
キシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２，４−ジ
メチルチアゾール−５−イル）プロペン酸（実施例２５８；７００mg、１．２８
mmol）の溶液を１N水酸化ナトリウム溶液（２．７mL、２．７mmol）で処理し、
反応混合物を５０℃で一晩撹拌し、次に室温で３日間放置した。溶液を真空下で
濃縮乾固し、残渣を脱イオン水よりなる逆相シリカゲルカラム上に置いた。カラ
ムを水中のメタノールの増加濃度（５〜１０％）で溶離し、適切な画分を合わせ
、蒸発させた。残留物質を凍結乾燥して、目的の一ナトリウム塩と共に少量のシ
リカを示す無色の固体０．７４５ｇを得た。脱イオン水中の上記固体の懸濁液を
、０．４５ミクロンフィルタを通過させて汚染物を除去した。濾液を濃縮し、凍
結乾燥して、（Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジル
）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２，４−ジメチルチアゾ
ール−５−イル）プロペン酸を一ナトリウム塩として得た。
【１２３８】 実施例３２９ ２，６−ジメチル−４−〔５−〔（１Ｈ−インドール−４−イル
）メチルアミノ〕テトラゾール−１−イル〕安息香酸の調製
【１２３９】
【化３６６】
【１２４０】 Ａ．３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル ３Ａモレキュラーシーブを充填したSoxhlet抽出器を備えたフラスコに、ｐ−
トルエンスルホン酸（０．１ｇ）を含有するメタノール（５０mL）中の３，５−
ジメチル−４−ヒドロキシ安息香酸（８．３ｇ、５０mmol）の溶液を加えた。穏
やかに還流しながら一晩加熱した後、反応を室温に冷却し、固体重炭酸ナトリウ
ムで処理した。揮発物を減圧下で除去し、ジクロロメタン中の残渣の溶液を５％
重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。ジクロロメタン層を乾燥させ
（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で蒸発させて、３，５−ジメチル−４−ヒドロ
キシ安息香酸メチルエステルを得た。
【１２４１】 Ｂ．トリフルオロメタンスルホン酸２，６−ジメチル−４−（メトキシカルボニ
ル）フェニルエステル 無水ジクロロメタン（１７５mL）中の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ安息
香酸メチルエステル（４．５ｇ、２５mmol）の溶液を−７８℃に冷却し、トリエ
チルアミン（１３．９mL、１００mmol）を加え、続いてトリフルオロメタンスル
ホン酸無水物（４．２５mL、３０mmol）を滴下した。溶液を−７８℃で２時間撹
拌した後、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５mL）で停止させた。混合物
を室温に温め、次に酢酸エチル（７０mL）で希釈し、１N塩酸溶液（1×２５０mL
）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（1×２５０mL）、水（２５０mL）及びブライ
ン（２５０mL）で洗浄した。次に有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減
圧下で蒸発させて、シリカゲル（ヘキサン中の酢酸エチルの増加濃度）のショー
トカラムを素早く通過させた。適切な画分を合わせ、蒸発させて、トリフルオロ
メタンスルホン酸４−（メトキシカルボニル）−２，６−ジメチルフェニルエス
テルを得た。
【１２４２】 Ｃ．４−（メトキシカルボニル）−２，６−ジメチル安息香酸 アセトニトリル（８０mL）及び水（１０mL）中のトリフルオロメタンスルホン
酸４−（メトキシカルボニル）−２，６−ジメチルフェニルエステル（３．１２
ｇ、１０mmol）の溶液に、２５℃で、酢酸パラジウム（II)（２２４．５mg、１
．０mmol）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（４１２．５mg、
１０mmol）、続いてトリエチルアミン（２．７９mmol、２０mL）を加えた。次に
反応を一酸化炭素により４０psiに加圧し、８０℃で４時間加熱した。混合物を
酢酸エチル（５００mL）で希釈し、トリエチルアミン５mLを含有する水（２５０
mL）で洗浄した。分離した水層を酢酸エチル（２×２５０mL）で再抽出し、合わ
せた有機層を廃棄した。次に水相を１N塩酸溶液で約ｐＨ２に調整し、酢酸エチ
ル（５００mL）で抽出した。有機抽出物を水（２５０mL）とブライン（２５０mL
）で洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で蒸発させて、２，
６−ジメチル−４−（メトキシカルボニル）安息香酸を得た。
【１２４３】 Ｄ．４−（メトキシカルボニル）−３，５−ジメチル安息香酸 メタノール（２５mL）中の４−（メトキシカルボニル）−２，６−ジメチル安
息香酸（２．０８ｇ：１０mmol）の溶液を黄色が残存するまでエーテル性ジアゾ
メタンで処理し、溶液を室温で一晩放置した。溶液を真空下で濃縮して残留ジエ
チルエーテルを除去し、次にテトラヒドロフラン（２５mL）を加えた。溶液を、
水（２５mL）中の水酸化リチウム一水和物（０．４６２ｇ、１１mmol）の溶液を
加えながら、氷水浴中で撹拌した。冷却浴を取り外した後、反応を室温で一晩続
けた。揮発物を減圧下、ロータリーエバポレーター（浴温度＜３０℃）で除去し
、次に濃縮物をブラインで希釈し、ジクロロメタンで抽出して、残留２，６−ジ
メチルテレフタル酸ジメチルエステルを除去した。水相を３N塩酸（４mL）を使
用して約ｐＨ２に酸性化し、次にジクロロメタン（２×２５mL）で抽出した。合
わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、
真空下で蒸発させて、３，５−ジメチル−４−（メトキシカルボニル）安息香酸
を得た。
【１２４４】 Ｅ．４−〔〔（１Ｈ−インドール−４−イル）メチルアミノ〕カルボニル〕アミ
ノ−２，６−ジメチル安息香酸メチルエステル 不活性雰囲気下、ベンゼン（２５mL）中の４−（メトキシカルボニル）−３，
５−ジメチル安息香酸（２．０８ｇ、１０mmol）、ジフェニルホスホリルアジド
（２．８ｇ、１０．１７mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（１．９２mL、
１１mmol）の溶液を室温で１時間撹拌し、次に反応温度をゆっくりと７５℃に上
昇させた。反応をガス（ＣＯ2）の発生が明らかでなくなるまでその温度で保持
し、３，５−ジメチル−４−（メトキシカルボニル）フェニルイソシアナートを
含有する反応溶液を４０℃に冷却した。追加のジイソプロピルエチルアミン（１
．９２mL、１１mmol）、続いて１Ｈ−インドール−４−メタンアミン塩酸塩（実
施例６８；２．９５ｇ、１１mmol）を加え、溶液をアルゴン下、還流しながら撹
拌、加熱した。反応混合物を冷却し、ベンゼン（５０mL）で希釈し、１N塩酸塩
（５０mL）及び希ブラインで順次洗浄した。水層をベンゼンで再抽出し、合わせ
た抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。生成物を、必要であ
れば結晶化により、又はヘキサン中の酢酸エチルの増加濃度を使用するシリカゲ
ル上でクロマトグラフィーにより精製して、ウレア、すなわち４−〔〔（１Ｈ−
インドール−４−イル）メチルアミノ〕カルボニル〕アミノ−２，６−ジメチル
安息香酸メチルエステルを得た。
【１２４５】 Ｆ．２，６−ジメチル−４−〔５−〔（１Ｈ−インドール−４−イル）メチルア
ミノ〕テトラゾール−１−イル〕安息香酸 ドライアルゴン雰囲気下、無水テトラヒドロフラン（５０mL）中のトリフェニ
ルホスフィン（２．６２ｇ、１０mmol）、ジエチルアゾジカルボキシラート（１
．７４ｇ、１０mmol）及び４−〔〔（１Ｈ−インドール−４−イル）メチルアミ
ノ〕カルボニル〕アミノ−２，６−ジメチル安息香酸メチルエステル（１．７６
ｇ、５mmol）の溶液をトリメチルシリルアジド（１．３４mL、１０mmol）で処理
し、室温で２４時間撹拌した。tlcによる反応混合物の試験が相当な割合の出発
ウレアが残存することを示す場合、トリフェニルホスフィン（１．３１ｇ、５mm
ol）、ジエチルアゾジカルボキシラート（０．８７ｇ、５mmol）及びトリメチル
シリルアジド（０．６７mL、５mmol）のそれぞれの追加を加えた。反応を、反応
が完了するまで室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン
（１５０mL）に取り、水（２×７５mL）で洗浄した。水層をジクロロメタン（７
５mL）で順次逆抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真
空下で蒸発させた。残渣をメタノール（２０mL）、テトラヒドロフラン（２０mL
）及び１N水酸化リチウム水溶液（１０mL）の混合物に溶解し、混合物を５０℃
で５時間撹拌した。揮発物の大部分を減圧下で除去し、次に塩基性溶液を水（３
０mL）で希釈し、ジクロロメタン（２×５０mL）で洗浄した。次に水層を１N塩
酸溶液（１１mL）で酸性化し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出し、乾燥させ（
ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。生成物を、必要であれば結晶化により、又
はヘキサン中の酢酸エチルの増加濃度を使用してシリカゲル上でクロマトグラフ
ィーにより精製して、２，６−ジメチル−４−〔５−〔（１Ｈ−インドール−４
−イル）メチルアミノ〕テトラゾール１−イル〕安息香酸を得た。
【１２４６】 実施例３３０ ラセミ体のＮ−〔２，６−ジメチル−４−〔５−〔（１Ｈ−イン
ドール−４−イル）メチルアミノ〕テトラゾール−１−イル〕ベンゾイル〕−２
−（ジメトキシホスフィニル）グリシンメチルエステルの調製
【１２４７】
【化３６７】
【１２４８】 トリフェニルホスフィン（１．３１ｇ、５mmol）をジクロロメタン（２５mL）
中の２，６−ジメチル−４−〔５−〔（１Ｈ−インドール−４−イル）メチルア
ミノ〕テトラゾール−１−イル〕安息香酸（実施例３２９；１．８１ｇ、５mmol
）の懸濁液に２５℃で加えた。混合物を０℃に冷却し、Ｎ−クロロスクシンイミ
ド（０．６６８ｇ、５mmol）を加えた。０℃で１５分間撹拌した後、混合物を２
５℃で更に１５分間撹拌し、次にジクロロメタン（５mL）中のラセミ体の２−（
ジメトキシホスフィニル）グリシンメチルエステル（実施例１２５）（ラセミ体
のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−２−（ジメトキシホスフィニル）グリシ
ンメチルエステル（３．０１ｇ、１０mmol）から用時調製）の溶液を一度に加え
た。反応を５時間撹拌し、次に沈殿したアミン塩酸塩を濾取し、ジクロロメタン
で洗浄し、廃棄した。濾液を１N塩酸溶液（５０mL）、飽和重炭酸ナトリウム溶
液（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧
下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（石油エーテル中酢酸
エチルの割合を増加させる）に付し、適切な画分を合わせ、蒸発させて、ラセミ
体のＮ−〔２，６−ジメチル−４−〔５−〔（１Ｈ−インドール−４−イル）メ
チルアミノ〕テトラゾール−１−イル〕ベンゾイル〕−２−（ジメトキシホスフ
ィニル）グリシンメチルエステルを得た。
【１２４９】 同様の方法で下記を調製した。
【１２５０】
【表３５】
【１２５１】 実施例３３２ （Ｚ）−２−〔２，６−ジメチル−４−〔５−〔（１Ｈ−インド
ール−４−イル）メチルアミノ〕テトラゾール−１−イル〕ベンゾイル〕アミノ
〕−３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）プロペン酸メチルエステル
の調製
【１２５２】
【化３６８】
【１２５３】 １，１，３，３−テトラメチルグアニジン（５３μL、０．４２mmol）をテト
ラヒドロフラン（２mL）中のラセミ体のＮ−〔２，６−ジメチル−４−〔５−〔
（１Ｈ−インドール−４−イル）メチルアミノ〕テトラゾール−１−イル〕ベン
ゾイル〕−２−（ジメトキシホスフィニル）グリシンメチルエステル（実施例３
３０；１０８．３mg、０．２mmol）の溶液に−４０℃で加えた。溶液を−４０℃
で５分間撹拌し、次に２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボキシアルデヒド
（実施例４３；５６．４mg、０．４mmol）を加えた。溶液を−４０℃で１時間撹
拌し、次に室温で４時間撹拌した。溶液をｐＨ６リン酸緩衝液で停止させ、酢酸
エチル（１５mL）で希釈し、分離した有機層をｐＨ６リン酸緩衝液（１０mL）及
びブライン（１０mL）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、
減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（石油エーテル
中酢酸エチルの割合を増加させる）に付し、適切な画分を合わせ、蒸発させて、
（Ｚ）−２−〔２，６−ジメチル−４−〔５−〔（１Ｈ−インドール−４−イル
）メチルアミノ〕テトラゾール−１−イル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２，
４−ジメチルチアゾール−５−イル）プロペン酸メチルエステルを得た。
【１２５４】 同様の方法で下記の実施例を調製した。
【１２５５】
【表３６】
【１２５６】 実施例３３５ （Ｚ）−２−〔２，６−ジメチル−４−〔５−〔（１Ｈ−インド
ール−４−イル）メチルアミノ〕テトラゾール−１−イル〕ベンゾイル〕アミノ
〕−３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）プロペン酸の調製
【１２５７】
【化３６９】
【１２５８】 １N水酸化リチウム溶液（０．３mL、０．３mmol）をテトラヒドロフラン／メ
タノール（２：１；１mL）中の（Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒ
ドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（チアゾ
ール−２−イル）プロペン酸メチルエステル（実施例３３２；５５．６mg、０．
１mmol）の溶液に加えた。溶液を室温で１６時間撹拌した後、揮発物を真空下で
蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣ（トリフルオロ酢酸０．１％含有水中のアセトニ
トリルの割合を増加させる）で精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、（
Ｚ）−２−〔２，６−ジメチル−４−〔５−〔（１Ｈ−インドール−４−イル）
メチルアミノ〕テトラゾール−１−イル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２，４
−ジメチルチアゾール−５−イル）プロペン酸を得た。
【１２５９】 同様の方法で下記の化合物を調製した。
【１２６０】
【表３７】
【１２６１】 実施例３３８ （Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンジ
ル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−（２，４−ジメチルチア
ゾール−５−イル）プロペン酸モルホリノエチルエステルの調製
【１２６２】
【化３７０】
【１２６３】 テトラヒドロフラン（１mL）中の（Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３
−ヒドロキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−〔２
，４−ジメチルチアゾール−５−イル〕プロペン酸ナトリウム塩（実施例３２８
；５０mg、０．０９０５mmol）の懸濁液に、室温で、（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド（１８mg、０．０９３５mmol）、続いて４−
ジメチルアミノピリジン（０．００８５mmol、１mg）及び２−（モルホリン−４
−イル）エタノール（０．２０３mL、１．７mmol）を加えた。混合物を室温で２
４時間撹拌した後、酢酸エチル（１００mL）で希釈し、水（３×１０mL）及びブ
ライン（１０mL）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し
、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中メタノール５
〜１５％）に付して、（Ｚ）−２−〔〔２−ブロモ−４−〔〔（３−ヒドロキシ
ベンジル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−３−〔２，４−ジメチ
ルチアゾール−５−イル〕プロペン酸モルホリノエチルエステル（１５mg、収率
２６％）を無色の固体として得た。
【１２６４】 バイオアッセイ ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１タンパク質−タンパク質アッセイ 固定化ＩＣＡＭ−１へのＬＦＡ−１結合をブロックできる力と定義される、Ｌ
ＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１アンタゴニスト活性を、固相ＥＬＩＳＡを使用して定量
化した。一般に、ヒトＩＣＡＭ−１の全細胞外ドメイン及びヒトＩｇＧ（５ｄＩ
ＣＡＭ−Ｉｇ）のＦｃドメインからなる縮合タンパク質を、９６ウェルマイクロ
タイタープレート上に、４℃にて一晩、塗布した（ＰＢＳ １００μL中に０．１
５μg）。次いで、１５０μLの１％ ＢＳＡ／ｌmM ＭｎＣｌ2／０．１４Ｍ Ｎａ
Ｃｌ／２０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２で、３７℃にて１時間、このプレートを
ブロックし、洗浄用緩衝液（５０mM Ｔｒｉｓ、ｐＨ ７．４／１００mM ＮａＣ
ｌ／１mM ＭｎＣｌ2／０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０）で３回洗浄した（各回１５
０μL）。１０％ＤＭＳＯを加えた結合用緩衝液（０．０５％ ＢＳＡ／０．０５
％ Ｔｗｅｅｎ ２０／１mM ＭｎＣｌ2／０．１４Ｍ ＮａＣl／２０mM ＨＥＰＥ
Ｓ、ｐＨ７．２）１５０μLで、被験化合物の貯蔵液（１００％ ＤＭＳＯ中に
１００μM）を５０倍希釈した。０．１２nM〜２μMの範囲の濃度を達成するため
に、一連の１:４希釈を実施した。ＩＣＡＭ−１塗布プレートに、ウェル当たり
５０μLの各希釈を加え、続いて、ウェル当たり５０μLの、形質移入２９３細胞
由来の膜結合ＬＦＡ−１（結合用緩衝液中に２８０ng/mL）を加えた。このプレ
ートを、勢いよく１分間（室温）及び穏やかに２時間（３７℃）、振盪した。イ
ンキュベーション後、プレートを洗浄用緩衝液で３回洗浄した（各回１５０μL
）。マウス抗ヒトインテグリンβ２モノクローナル抗体を加え（１００μL／ウ
ェル、結合用緩衝液中に１μg／mL）、穏やかに攪拌しながら、１時間（３７℃
）、インキュベートした。次いで、このプレートを、洗浄用緩衝液で３回洗浄し
た。ＨＲＰ抱合型ヤギ抗マウスＩｇＧ（１００μL／ウェル、結合用緩衝液で１:
１５００希釈）を各ウェルに加え、続いて、１時間（３７℃）インキュベートし
、洗浄用緩衝液で３回洗浄（各回１５０μL）して完結した。発色のために、Ｔ
ＭＢ溶液（ウェル当たり１００μL）を加えた（１０分）。１００μLの１Ｍ Ｈ3 ＰＯ4を各ウェルに加えることによって反応を停止した。次いで、４５０nmで、
プレートを読み取った。被験化合物の阻害活性をＩＣ50によって決定し、これを
、下表に示す。
【１２６５】 混合リンパ球反応（ＭＬＲ） ２種の異なる近交系マウス由来の、ネズミ脾細胞の混合物は、Ｔリンパ球の増
殖を誘導する。Ｔ細胞増殖の量は、２種間の主要組織適合性抗原の相違によって
異なる。両種に由来する脾臓Ｔリンパ球は、抗原提示細胞上のＩＣＡＭ−１と、
リンパ球上のＬＦＡ−１との相互作用を必要とするプロセスである、同種抗原認
識によって増殖する。１種に由来する細胞を照射して、他種に由来する細胞の増
殖性応答の測定を可能にする、一方向ＭＬＲで、同種抗原の認識後に、アンタゴ
ニストが、Ｔリンパ球増殖を阻害できる力を評価した。脾細胞を、組織培地（Ｔ
ＣＭ；以下参照）で３回洗浄した。９６ウェルＵ底組織培養プレート（Ｃｏｓｔ
ａｒ、３７９９）中で、Ｃ５７Ｂ１／６マウスから得た脾細胞懸濁液（ＴＣＭ中
に１０×１０6細胞／mlにて調製）５０μlを、ＢＡＬＢ／ｃマウスから得た、同
数の致死照射（２０００ｒａｄ）脾細胞に加えた。アンタゴニスト又はＴＣＭの
段階希釈液１００μlを、この脾細胞混合物に加えた。各ウェルの総量は２００
μLであった。ＴＣＭは、１０％熱不活化胎仔ウシ血清、２００mM Ｌ−グルタミ
ン、各１００単位／mlのペニシリン及びストレプトマイシン並びに５×１０-5Ｍ
の２−メルカプトエタノールを含む、ＲＰＭＩ１６４０であった。アンタゴニス
トの希釈液を、ＴＣＭで調製した。プレートを、５％ＣＯ2中で３日間、インキ
ュベートした。第３日に、０．５μＣｉのトリチウム標識チミジン（１０μCi/m
L）を、全てのウェルに加えた。６時間後に、９６ウェルプレートハーベスター
で細胞を採取し、取り込まれたトリチウム標識チミジンの量を、液体シンチレー
ションカウンターで評価した。ＩＣ50を算出し、これを、下表に示す。
【１２６６】
【表３８】
【１２６７】 マウスにおけるクロトン油誘導性皮膚炎 ８０％アセトン：２０％オリーブ油媒体中に２０mg/mlのクロトン油、１０μl
を、メス成体ＢＡＬＢ／ｃマウス（２０〜２５ｇ）の右耳の両側に投与した（総
量、２０μl／マウス）。全てのマウスに、同様量のアセトン／オリーブ油媒体
を、反対側の左耳に投与した。陰性対照マウスの両耳に、媒体を投与した。その
６時間後、両耳の、耳腫脹をマイクロカリパスで測定した。それぞれのマウスに
ついて、左耳の腫脹測定値を、右耳の腫脹測定値から減ずることによって、耳腫
脹応答を決定した。
【１２６８】 インヒビターを、３日アルゼット（Alzet）浸透圧ミニポンプで、マウスに投
与した。クロトン油を投与する２日前に、異なる濃度のインヒビターが入ってい
るポンプを、麻酔したマウスの背部に埋め込んだ。別のマウスに、等体積の蒸留
水をポンプで投与した。抗体を投与するマウスの場合、クロトン油投与の１８時
間前に、２００μg／マウスの、抗ＣＤ１８抗体（ＨＢ２２６）又は対照ラット
ＩｇＧをｉ．ｐ．投与した。
【１２６９】 結果から、この、炎症の急性モデルにおける、耳腫脹応答の用量依存的in viv
o阻害が証明された。循環血清薬物レベルの測定は、効果的な濃度を示すもので
ある。並行試験で、抗ＣＤ１８抗体は、耳腫脹応答の阻害に有効であることが確
認された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/381 Ａ６１Ｋ 31/381 ４Ｃ０５４ 31/4045 31/4045 ４Ｃ０５５ 31/405 31/405 ４Ｃ０５６ 31/41 31/41 ４Ｃ０６３ 31/4172 31/4172 ４Ｃ０８６ 31/4184 31/4184 ４Ｃ２０４ 31/4192 31/4192 ４Ｃ２０６ 31/4196 31/4196 ４Ｈ００６ 31/42 31/42 31/4245 31/4245 31/425 31/425 31/426 31/426 31/427 31/427 31/428 31/428 31/433 31/433 31/4402 31/4402 31/4406 31/4406 31/4409 31/4409 31/4439 31/4439 31/445 31/445 31/4458 31/4458 31/4462 31/4462 31/4465 31/4465 31/47 31/47 31/4709 31/4709 31/496 31/496 31/502 31/502 31/505 31/505 31/5377 31/5377 31/662 31/662 Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 17/00 17/00 17/06 17/06 29/00 29/00 １０１ １０１ 37/02 37/02 41/00 41/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 231/12 Ｃ０７Ｃ 231/12 233/87 233/87 303/40 303/40 311/46 311/46 Ｃ０７Ｄ 209/08 Ｃ０７Ｄ 209/08 211/34 211/34 213/55 213/55 215/14 215/14 233/64 １０６ 233/64 １０６ 235/16 235/16 237/28 237/28 239/52 239/52 249/08 ５０１ 249/08 ５０１ 249/18 ５０１ 249/18 ５０１ 257/06 257/06 Ｚ 261/08 261/08 271/12 271/12 277/30 277/30 277/32 277/32 277/42 277/42 277/64 277/64 285/06 285/06 285/14 285/14 307/54 307/54 317/62 317/62 333/24 333/24 333/60 333/60 401/12 401/12 401/14 401/14 403/12 403/12 409/12 409/12 417/04 417/04 417/12 417/12 417/14 417/14 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ギレスピー，ポール アメリカ合衆国、ニュージャージー 07090、ウェストフィールド、タマケス・ ウェイ 739 (72)発明者 ガスリー，ロバート・ウィリアム アメリカ合衆国、ニュージャージー 07662、サドル・ブルック、アルバータ・ ドライブ 102 (72)発明者 ピエトラニコ−コール，シェリー・リン アメリカ合衆国、ニュージャージー 07110、ナットレー、リバー・ロード 3651 (72)発明者 ユン，ウェイヤ アメリカ合衆国、ニュージャージー 07059、ウォレン、シューマン・テラス 31 Ｆターム(参考） 4C023 EA11 4C031 BA08 4C033 AD08 AD13 AD16 AD17 AD18 AD20 4C036 AD04 AD06 AD12 AD16 AD17 AD26 AD27 AD28 AD30 4C037 HA29 4C054 AA02 CC01 CC04 DD01 DD04 DD32 EE01 EE04 EE32 FF01 FF04 FF33 4C055 AA01 BA01 BA02 BA06 BA33 BB01 BB02 CA01 CA02 CA06 CA33 CB01 CB02 DA01 DA06 DA33 DB01 DB02 FA01 4C056 AA01 AB01 AB02 AC01 AC06 AD01 AD03 AE03 FA01 FB16 FC01 4C063 AA01 AA03 BB01 BB03 BB09 CC14 CC42 CC47 CC62 CC92 DD06 DD47 DD62 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BA03 BA14 BB02 BB03 BC13 BC14 BC17 BC21 BC29 BC38 BC39 BC41 BC50 BC61 BC62 BC67 BC71 BC73 BC82 BC84 BC85 DA34 GA04 GA07 GA08 GA09 GA10 GA12 GA16 MA01 MA04 NA14 ZA59 ZA89 ZB01 ZB05 ZB11 ZB15 4C204 BB01 BB09 CB03 DB01 EB01 FB20 GB17 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 GA14 GA37 JA13 KA01 MA01 MA04 NA14 ZA59 ZA89 ZB01 ZB05 ZB11 ZB15 4H006 AA01 AA02 AB20 AB22 BJ50 BM30 BM72 BM73 BN30 BS10 BT12 BV72

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式１： 【化１】 〔式中、Ｒ1は、水素、ヒドロキシル、アミノ若しくはハロゲンであり、Ｒ2は、
    水素、ヒドロキシル若しくはハロゲンであり、Ｒ3は水素であるか、又はＲ2及び
    Ｒ3は、それらを結合しているエテニレン基とともに、フェニル、ピロール、ピ
    ロリン、オキソピロリン、ピラゾール、トリアゾール若しくはイミダゾールを形
    成し； Ａは、 【化２】 であり、 Ｒ4及びＲ5は、水素、メチル、エチル又はハロゲンであるが、Ｒ4及びＲ5は、
    ともに水素であることはできず； （１）Ｂは、水素又は低級アルキルであるか；又は （２）Ｂは、 【化３】 （式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノスル
    ホニル、ハロゲン、低級アルコキシ、シアノ、アミノ、低級アルキル、低級アル
    キルアミノ又はニトロである）であるか；又は （３）Ｂは、 【化４】 （式中、Ｒ10は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン又は低級アルキルであり、Ｃは
    、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有する五若しくは六
    員環であり、該環は、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル、ア
    ミノ若しくは置換アミノで、モノ−若しくはジ−置換されていてよい）であるか
    ；又は （４）Ｂは、 【化５】 （式中、Ｘ及びＹは、独立して、メチレン又は窒素である）であるか；又は （５）Ｂは、 【化６】 （式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ又はＷのうち少なくとも一つは窒素であり、炭素であるＴ、
    Ｕ、Ｖ又はＷは、いずれも、低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルコキ
    シ、ヒドロキシル、アミノスルホニル、ハロゲン、シアノ、アミノ若しくはニト
    ロで置換されていてよい）であるか；又は （６）Ｂは、 【化７】 （式中、Ｙは、炭素又は窒素である）であるか；又は （７）Ｂは、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する五
    員芳香環であり、該環は、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル
    、トリフルオロ低級アルキル、アミノ、ハロゲン、置換アミノでモノ−若しくは
    ジ−置換されていてよいか、あるいは該環は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる
    ０〜３個のヘテロ原子を有する五若しくは六員芳香環と縮合されていてよい； Ｒ6は、ＣＯＯＨ； 【化８】 −ＣＨ2−ＯＨ（式中、Ｒ7は、低級アルキル、−（ＣＨ2）ｒ−Ｎ（ＣＨ3）2、 【化９】 であり；Ｚは、酸素又はＮＨであり、Ｒ8は、水素又はメチルであり、Ｒ9は、低
    級アルキル又はシクロアルキルであり、ｍ、ｎ及びｒは、１〜５である）である
    〕 で示される化合物、及び薬学的に許容され得るその塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が、水素、ヒドロキシル、アミノ又はハロゲンであり；
    Ｒ2が、水素、ヒドロキシル又はハロゲンであり；Ｒ3が、水素であり；Ｒ6が、
    ＣＯＯＨである請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が、水素であり；Ｒ2及びＲ3が、それらを結合している
    エテニレン基とともに、フェニル、ピロール、オキソピロリン、ピラゾール、ト
    リアゾール又はイミダゾールを形成し；Ｒ6が、ＣＯＯＨである請求項１記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ2及びＲ3が、それらを結合しているエテニレン基とともに
    、フェニル、ピロリン、ピロール、オキソピロリン、ピラゾール、トリアゾール
    又はイミダゾールを形成し；Ｒ4及びＲ5が、水素、メチル、エチル又はハロゲン
    であるが、Ｒ4及びＲ5は、ともに水素であることはできず；Ｒ6が、 【化１０】 −ＣＨ2−ＯＨ（式中、Ｒ7は、低級アルキル、−（ＣＨ2）ｒ−Ｎ（ＣＨ3）2、 【化１１】 であり；Ｚは、酸素又はＮＨであり、Ｒ8は、水素又はメチルであり、Ｒ9は、低
    級アルキル又はシクロアルキルであり、ｍ、ｎ及びｒは、１〜５である）である
    請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1が、水素、ヒドロキシル、アミノ又はハロゲンであり；
    Ｒ2が、水素、ヒドロキシル又はハロゲンであり；Ｒ3が、水素であり；Ｒ4及び
    Ｒ5が、水素、メチル、エチル又はハロゲンであるが、Ｒ4及びＲ5は、ともに水
    素であることはできず、Ｒ6が、 【化１２】 −ＣＨ2−ＯＨ（式中、Ｒ7は、低級アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｎ（ＣＨ3）2、 【化１３】 であり；Ｚは、酸素又はＮＨであり、Ｒ8は、水素又はメチルであり、Ｒ9は、低
    級アルキル又はシクロアルキルであり、ｍ、ｎ及びｒは、１〜５である）である
    請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 望ましくないＴ細胞活性化に関連する疾患を予防するのに特
    に役立つ製剤組成物であって、治療有効量の、請求項１〜５のいずれか１項記載
    の１種類以上の化合物、及び所望であれば薬学的に許容され得る担体を含む医薬
    組成物。
  7. 【請求項７】 請求項１記載の化合物を製造する方法であって、 （ａ）Ｒ6が、−ＣＯＯＨ及び−ＣＨ2ＯＨ以外である請求項１の化合物を製造す
    るために、一般式： 【化１４】 〔式中、Ｒ1〜Ｒ5及びＡは、請求項１におけるとおりであり、Ｒ6は、−ＣＯＯ
    Ｈ又は−ＣＨ2ＯＨ以外のＲ6のとおりである〕 で示される化合物を、一般式： 【化１５】 〔式中、Ｂは請求項１におけるとおりである〕 で示される化合物と反応させる工程；又は （ｂ）エステル基Ｒ6を、酸性又はアルカリ性加水分解によって−ＣＯＯＨへと
    、又は還元によって−ＣＨ2ＯＨへと変換する工程；又は （ｃ）カルボキシル基Ｒ6を、エステル化によって対応するエステルへと変換す
    る工程；又は （ｄ）そのように保護されている以外は式１に対応する化合物の、ヒドロキシル
    基及び／又は遊離アミノ基の保護基を切断する工程；又は （ｅ）式１のジアステレオマー混合物を、光学的に純粋なジアステレオマーへと
    分割する工程；又は （ｆ）式１の化合物を、薬学的に許容され得る塩へと変換する工程 を含む方法。
  8. 【請求項８】 請求項７に記載の方法によって製造される、請求項１〜５の
    いずれか１項記載の化合物。
  9. 【請求項９】 医薬としての、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 乾癬、移植片拒絶、皮膚炎、喘息又は慢性関節リウマチの
    ような、望ましくないＴ細胞活性化に関連する疾患の予防のための医薬を製造す
    るための、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物の使用。
  11. 【請求項１１】 上記に記載された限りの発明。
JP2001558405A 2000-02-09 2001-02-01 デヒドロアミノ酸 Pending JP2003522751A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18118200P 2000-02-09 2000-02-09
US60/181,182 2000-02-09
PCT/EP2001/001078 WO2001058853A1 (en) 2000-02-09 2001-02-01 Dehydroamino acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2003522751A true JP2003522751A (ja) 2003-07-29

Family

ID=22663233

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001558405A Pending JP2003522751A (ja) 2000-02-09 2001-02-01 デヒドロアミノ酸

Country Status (11)

Country Link
US (1) US6515124B2 (ja)
EP (1) EP1261579A1 (ja)
JP (1) JP2003522751A (ja)
KR (1) KR100710958B1 (ja)
CN (1) CN1257886C (ja)
AU (2) AU3022701A (ja)
BR (1) BR0108240A (ja)
CA (1) CA2397993A1 (ja)
MX (1) MXPA02007461A (ja)
WO (1) WO2001058853A1 (ja)
ZA (1) ZA200205706B (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007513081A (ja) * 2003-11-05 2007-05-24 サネシス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 細胞接着のモジュレーター
JP2007535553A (ja) * 2004-04-29 2007-12-06 アボット・ラボラトリーズ アミノ−テトラゾール類縁体および使用方法

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6331640B1 (en) * 1998-10-13 2001-12-18 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminopropionic acid derivatives
GB0028367D0 (en) * 2000-11-21 2001-01-03 Celltech Chiroscience Ltd Chemical compounds
WO2004002977A1 (en) * 2002-07-01 2004-01-08 Pharmacia & Upjohn Company Llc Inhibitors of hcv ns5b polymerase
AU2003282510A1 (en) 2002-10-11 2004-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Hexahydro-benzimidazolone compounds useful as anti-inflammatory agents
JP4958784B2 (ja) * 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ酵素によって媒介される疾患の処置のための複素環誘導体
TW200616634A (en) 2004-10-01 2006-06-01 Bristol Myers Squibb Co Crystalline forms and process for preparing spiro-hydantoin compounds
US7186727B2 (en) 2004-12-14 2007-03-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyridyl-substituted spiro-hydantoin compounds and use thereof
US8168655B2 (en) 2005-05-17 2012-05-01 Sarcode Bioscience Inc. Compositions and methods for treatment of eye disorders
MX2010004281A (es) * 2007-10-19 2010-09-10 Sarcode Corp Composiciones y metodos para el tratamiento de la retinopatia diabetica.
CN102056485A (zh) * 2008-04-15 2011-05-11 萨可德公司 用于局部治疗免疫相关疾病的局部lfa-1拮抗剂
US8080562B2 (en) * 2008-04-15 2011-12-20 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
JP2011516607A (ja) * 2008-04-15 2011-05-26 サーコード コーポレイション 胃腸系へのｌｆａ−１アンタゴニストの送達
US20090257957A1 (en) * 2008-04-15 2009-10-15 John Burnier Aerosolized LFA-1 antagonists for use in localized treatment of immune related disorders
WO2011050175A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Sarcode Corporation Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
US20120270875A1 (en) * 2011-03-16 2012-10-25 Paul Gillespie Pyrimidine amide compounds
US9650363B2 (en) 2012-01-27 2017-05-16 Hoffmann-La Roche Inc. Integrin antagonist conjugates for targeted delivery to cells expressing LFA-1
AU2013295706A1 (en) 2012-07-25 2015-02-19 Sarcode Bioscience Inc. LFA-1 inhibitor and polymorph thereof
CN106631867B (zh) * 2016-12-27 2018-06-22 河南省科学院化学研究所有限公司 一种合成2-苯甲酰氨基-3-芳基丙烯酸酯的方法
CN112824527B (zh) * 2019-11-20 2023-05-26 珠海联邦制药股份有限公司 人工设计的赖氨酰内切酶及编码序列和发酵方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10175970A (ja) * 1996-12-19 1998-06-30 Mitsui Chem Inc ベンゾチオフェン誘導体およびそれを有効成分として含有する医薬品
JP2000072766A (ja) * 1998-08-27 2000-03-07 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ベンゾピラン誘導体
WO2000015604A1 (fr) * 1998-09-11 2000-03-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de diesters maloniques et leur procede d'obtention
JP2002541141A (ja) * 1999-04-02 2002-12-03 イコス・コーポレイション Ｉｃａｍへのｌｆａ−１結合阻害剤およびその用途
JP2003502283A (ja) * 1999-04-19 2003-01-21 カトリーケ・ウニベルジテート・ニイメゲン 樹状細胞−ｔ細胞の相互作用を調節するための組成物及び方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3984428A (en) 1968-11-22 1976-10-05 Hoffmann-La Roche Inc. Isoxazolyl-substituted perhydrobenzindenes
US5369106A (en) 1989-04-28 1994-11-29 Sankyo Company, Limited N-acryloylpiperazine derivatives, their preparation and their use of PAF antagonists
US4992468A (en) 1989-07-26 1991-02-12 Allergan, Inc. Phenylethenyl compounds having retinoid-like activity
US5457124A (en) 1993-12-07 1995-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxylic acid Leukotriene B4 antagonists
IL138297A0 (en) 1998-03-27 2001-10-31 Genentech Inc Antagonists for treatment of cd11/cd18 adhesion receptor mediated disorders
US6331640B1 (en) 1998-10-13 2001-12-18 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminopropionic acid derivatives

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10175970A (ja) * 1996-12-19 1998-06-30 Mitsui Chem Inc ベンゾチオフェン誘導体およびそれを有効成分として含有する医薬品
JP2000072766A (ja) * 1998-08-27 2000-03-07 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ベンゾピラン誘導体
WO2000015604A1 (fr) * 1998-09-11 2000-03-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de diesters maloniques et leur procede d'obtention
JP2002541141A (ja) * 1999-04-02 2002-12-03 イコス・コーポレイション Ｉｃａｍへのｌｆａ−１結合阻害剤およびその用途
JP2003502283A (ja) * 1999-04-19 2003-01-21 カトリーケ・ウニベルジテート・ニイメゲン 樹状細胞−ｔ細胞の相互作用を調節するための組成物及び方法

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007513081A (ja) * 2003-11-05 2007-05-24 サネシス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 細胞接着のモジュレーター
JP2013010778A (ja) * 2003-11-05 2013-01-17 Sarcode Bioscience Inc 細胞接着のモジュレーター
JP2007535553A (ja) * 2004-04-29 2007-12-06 アボット・ラボラトリーズ アミノ−テトラゾール類縁体および使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
BR0108240A (pt) 2002-10-29
KR100710958B1 (ko) 2007-04-24
ZA200205706B (en) 2003-10-17
EP1261579A1 (en) 2002-12-04
WO2001058853A1 (en) 2001-08-16
CA2397993A1 (en) 2001-08-16
KR20020073206A (ko) 2002-09-19
CN1398252A (zh) 2003-02-19
MXPA02007461A (es) 2002-12-13
AU3022701A (en) 2001-08-20
CN1257886C (zh) 2006-05-31
US6515124B2 (en) 2003-02-04
AU2001230227B2 (en) 2006-03-16
US20020161237A1 (en) 2002-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2003522751A (ja) デヒドロアミノ酸
TWI417096B (zh) 用於發炎及免疫相關用途之苯基及吡啶基化合物
JP4991711B2 (ja) 不飽和または環状リンカー基を含有するヘテロアリール置換アミドおよび医薬としてのその使用
JP3507494B2 (ja) タキキニン拮抗薬
TWI444186B (zh) 用於發炎與免疫相關用途之雜環－芳基化合物
AU2001230227A1 (en) Dehydroamino acids
US8299102B2 (en) Heteroarylcyclopropanecarboxamides and their use as pharmaceuticals
US20080318958A1 (en) New utilities of tricyclic compounds
JP5371775B2 (ja) ヘテロアリール置換カルボキサミド及びｎｏシンターゼの発現を刺激するためのその使用
JP2009149670A (ja) 置換されたアザビシクロ化合物、ならびにｔｎｆおよびサイクリックａｍｐホスホジエステラーゼ産生の阻害剤としてのそれらの使用
JPH06500557A (ja) ロイコトリエン生合成を阻害するインドール誘導体
KR20010085917A (ko) 디아미노프로피온산 유도체
JPH10504836A (ja) オルト置換芳香族エーテル化合物及び鎮痛のための薬剤組成物中へのこれらの使用
JP2000510098A (ja) 桂皮酸誘導体
JPH09183766A (ja) 二環式複素環式化合物
JPH07504411A (ja) ロイコトリエン拮抗物質としてのキノリルベンゾフラン誘導体
JP2002506033A (ja) ビトロネクチン受容体アンタゴニスト
JP3086692B2 (ja) 抗炎症剤としてのフエナメート１，３，４‐チアジアゾール類および１，３，４‐オキサジアゾール類
US20190276448A1 (en) 1 h-pyrazol-1-yl-thiazoles as inhibitors of lactate dehydrogenase and methods of use thereof
HUT56340A (en) Process for producing tetrahydronaphthalene derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JPS62503030A (ja) トリアゾリルキノリン誘導体
JP2002522360A (ja) ビトロネクチン受容体アンタゴニスト
JPH0737454B2 (ja) 化合物、その製造方法及び薬剤組成物
US20020147334A1 (en) Vitronectin Receptor Antagonists
JP3472917B2 (ja) 含窒素芳香族複素環を有する新規ウレア誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20080124

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20101124

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20110426