JP2009504741A - 電位作動型ナトリウムチャンネル阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、あらゆる目的のために参照によって全体を本明細書に援用する2005年8月16日に出願された米国仮特許出願第60/708,866号明細書の優先権を主張する。
電位作動型ナトリウムチャンネルは、筋肉の筋細胞、および中枢および末梢神経系のニューロンをはじめとする全ての興奮細胞に見られる。ニューロン細胞では、ナトリウムチャンネルが活動電位の迅速な上昇行程を発生させる主な原因である。したがって、ナトリウムチャンネルは、神経系における電気信号の惹起および伝播に必須である。したがって、ナトリウムチャンネルの妥当で適切な機能は、ニューロンの正常な機能のために必要である。したがって、てんかん(ヨーゲスワリ(Yogeeswari)ら、Curr.Drug Targets、5(7):589〜602頁、2004年10月)、不整脈(ノーブル(Noble)D.、Proc.Natl.Acad.Sci U.S.A.、99(9):5755〜6頁、2002年4月30日)筋緊張症(キャノン(Cannon)、S.C.、Kidney Int.、57(3):772〜9頁、2000年3月)、および疼痛(ウッド(Wood),J.N.ら、J. Neurobiol.、61(1):55〜71頁、2004年10月)をはじめとする、多様な医学的障害の根底に、異常なナトリウムチャンネル機能があると考えられる(遺伝性イオンチャンネル障害のレビューについてはヒュブナー(Hubner)C.A.、イエンチ(Jentsch)T.J.、およびハム(Hum)、Mol Genet.、11(20):2435〜45頁、2002年10月1日を参照されたい)。下の表1を参照されたい。
様々な複素環式アリールスルホンアミドが、ナトリウムチャンネルの強力な修飾因子であることが今や発見された。続く考察において、末梢神経系に限局性のナトリウムチャンネル阻害、特にTTX−sナトリウムチャンネルの選択的阻害剤であり、TTX−sナトリウムチャンネルサブユニットをはじめとするチャンネルを通過するナトリウムイオン流束の阻害によって疼痛を治療するのに有用な化合物を参照して、本発明を例示する。本発明の化合物および方法は疾患を治療するのに有用であり、そこでは1つ以上のTTX−sナトリウムチャンネルを調節することで、疾患の緩和を提供する。特に興味深いのは、疼痛および中枢または末梢神経系障害、好ましくは末梢神経系障害を治療するための本発明の化合物および方法の使用である。本発明は急性、慢性、炎症性、および/または神経障害性疼痛を治療するために役立つ。
略語
ここで使用する略語は、一般に化学および生物学分野におけるそれらの従来の意味を有する。例えばCHOはチャイニーズハムスター卵巣、EBSSはアールの平衡塩類溶液、SDSはドデシル硫酸ナトリウム、Et3Nはトリエチルアミン、MeOHはメタノール、DMSOはジメチルスルホキシドである。
「疼痛」という用語は、例えば体性痛(侵害性刺激に対する正常な神経応答)および神経障害性疼痛(明らかな侵害性インプットなしのことが多い傷害または変性感覚経路の異常な応答)などの刺激または神経応答について述べられる疼痛、例えば慢性疼痛および急性疼痛などの時間的に区分される疼痛、例えば軽度、中程度、または重度などその重篤性に関して区分される疼痛、および例えば炎症性疼痛、癌疼痛、AIDS疼痛、関節症、片頭痛、三叉神経痛、心臓虚血状態、および糖尿病性ニューロパシーなどの疾患状態または症候群の症状または結果である疼痛をはじめとする、全カテゴリーの疼痛を指す(例えばそれぞれその内容全体を参照によって本明細書に援用する、ウイルソン(Wilson)ら編、「ハリソンの内科学原理(Harrison’s Principles of Internal Medicine)」、第12版、93〜98頁、1991年;ウイリアムズ(Williams)ら、J.of Medicinal Chem.42、1481〜1485頁、1999年、を参照されたい)。
本発明の化合物は、容易に入手できる出発原料または既知の中間体を使用して調製できる。下に記載する合成スキームは、本発明の化合物の調製のための例示的な合成経路を提供する。
イオン流束の測定、膜貫通電位の測定、および/またはイオン電流の測定をはじめとするが、これに限定されるものではない多様な生体外アッセイを使用して、ナトリウムチャンネルの活性を評価できる。イオン流束の測定は、浸透性化学種濃度の変化を測定して、または少量の適切に浸透性である放射性トレーサーの動きを追跡して達成できる。膜貫通電位は、電位−感応性蛍光性染料で、またはより感応性には電気生理学的方法で評価できる。
別の態様では、本発明は、製薬的に許容可能な賦形剤と上述の式Iの化合物とを含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、多種多様な経口、非経口、および局所投薬形態で調製および投与できる。したがって、本発明の化合物は注射によって、すなわち静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内に投与できる。またここで述べる化合物は、例えば鼻腔内の吸入によって投与できる。さらに、本発明の化合物は、経皮的に投与できる。したがって、本発明は、製薬的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と、式Iの化合物、または式Iの化合物の製薬的に許容可能な塩のいずれかを含む医薬組成物もまた提供する。
なおも別の態様では、本発明は、標的イオンチャンネルを含有する細胞と、ナトリウムチャンネルを阻害する量の上述の式Iの化合物とを接触させるステップを含む、細胞中の電位作動型ナトリウムチャンネルを通過するイオン流を減少させる方法を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、電位作動型ナトリウムチャンネルの阻害を通じた障害または病状の治療方法を提供する。この方法では、このような治療を必要とする対象に、上述の式を有する効果的な量の化合物を投与する。好ましい実施形態では、ここで提供される化合物を使用して、例えばPN3であるVGSCファミリーのイオンチャンネルを阻害することで、障害または病状を治療する。
実施例1は、スキームAまたはBに従った類似体を含有するイミダゾールを調製する方法を提供する。
ジクロロメタン(100mL)中の(3,4−ジクロロ−フェニル)−塩化アセチル(29mmol)、および塩化オキサリル(44mmol)溶液に、DMF(5滴)を添加した。反応溶液はガスを発生し始めた。混合物を4時間撹拌し、真空内で濃縮して粗製酸塩化物を得た。酸塩化物に無水アセトニトリルおよびTHF(40mL、1:1)を添加して混合物を0℃に冷却し、トリメチルシリルジアゾメタン(54mmolのヘキサン中2.0M)を滴下して添加した。混合物を−20℃で40時間静置し、次に室温に加温して真空内で濃縮した。残留物にTHF(40mL)を添加して溶液を0℃に冷却し、過剰な水性HBr(48%)を滴下して添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、AcOEtを添加して、有機相を鹹水で洗浄してMgSO4上で乾燥させ、真空内で濃縮して1−ブロモ−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−プロパン−2−オンを得て、それをさらに精製することなく使用した。
ジクロロメタンおよびピリジン(300mL、8:2)中の4−シアノ−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(119mmol)および2−アミノチアゾール(119mmol)溶液を3日間撹拌した。真空内で濃縮した後、残留物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、溶液を1N HCl溶液、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて真空内で濃縮した。残留物をエタノール(300mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。冷却溶液にHClガスを通して30分間泡立て、得られた褐色溶液を−20℃の冷蔵庫に3日間入れて、白色沈殿物を形成させた。濾過後、白色固体をエタノールで洗浄し、真空内で乾燥させて、4−(チアゾール−2−イルスルファモイル)−ベンズイミド酸エチルエステル(95mmol)を塩化水素塩として得た。
7NのNH3(メタノール中120mL)中の4−(チアゾール−2−イルスルファモイル)−ベンズイミド酸エチルエステル塩酸塩(100mmol)溶液を60℃で2時間撹拌した。反応後、混合物を室温に冷却して沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄して真空内で乾燥させ、定量的収率の4−(チアゾール−2−イルスルファモイル)−ベンザミジンを得た。
DMF(20mL)中の1−ブロモ−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−プロパン−2−オン(4.1mmol)溶液に酢酸ナトリウム(21mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した後、濃縮水酸化アンモニウム(5mL)および塩化アンモニウム(1g)を添加した。反応後、混合物を10分間撹拌し、4−(チアゾール−2−イルスルファモイル)−ベンザミジン(4.1mmol)を添加して混合物を60℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、混合物をAcOEt(200mL)で希釈し、得られた有機溶液を鹹水で洗浄してMgSO4上で乾燥させ、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製して4−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(3.1mmol)を得て、それをNaOH溶液(0.999N)と反応させてそのナトリウム塩に変換した。
ジクロロメタンおよびピリジン(5mL、4:1)中の4−ホルミル−ベンゼン塩化スルホニル(0.49mmol)溶液にチアゾール−2−イルアミン(0.49mmol)を添加し、得られた混合物を1.5時間撹拌した後に真空内で濃縮した。残留物を濃水酸化アンモニウム(5mL)に懸濁し、1−フェニル−プロパン−1,2−ジオン(0.49mmol)を添加した。混合物を80℃で4時間撹拌した後、それを室温に冷却して真空内で濃縮した。混合物をAcOEtで抽出し、有機相を鹹水で洗浄してMgSO4上で乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物を逆相HPLCによって精製して、0.1mmolの4−(5−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミドを得た。
実施例2は、スキームC、D、およびEに従った類似体を含有する、トリアゾールを調製する方法を提供する。
エタノール(5mL)中の4−(チアゾール−2−イルスルファモイル)−ベンズイミド酸エチルエステル(0.18mmol)溶液にヒドラジン(0.1mL)を添加し、得られた混合物を10分間撹拌した。反応後、混合物を真空内で濃縮して4−(チアゾール−2−イルスルファモイル)−N−アミノベンザミジンを得て、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。粗製4−(チアゾール−2−イルスルファモイル)−N−アミノベンザミジンをTHFに溶解し、ジクロロメタン(10mL、1:1)および(3−クロロ−フェニル)−塩化アセチル(0.36mmol)、およびトリエチルアミン(0.9mmol)を添加した。混合物を24時間撹拌した後、それを真空内で濃縮した。混合物をAcOEt(30mL)で希釈して有機相を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて真空内で濃縮した。DMFおよび酢酸(10mL、1:1)中の残留物の溶液を80℃で24時間撹拌した。室温に冷却後、酢酸を真空内で除去して残留物をAcOEt(30mL)で希釈し、有機相を鹹水で洗浄してMgSO4上で乾燥させて真空内で濃縮した。粗生成物を逆相HPLCで精製して4−[5−(3−クロロ−ベンジル)−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(0.05mmol)を得た。
0℃のエタノール(200mL)中の4−ブロモ−ベンゾニトリル(58mmol)溶液にHClガスを通して30分間泡立て、得られた溶液を週末にかけて撹拌して0℃から室温にした。反応後混合物を真空内で濃縮し、残留物をエーテルに懸濁して固体を濾過し、4−ブロモ−ベンズイミド酸エチルエステルをHCl塩(47mmol)として得た。
メタノール(200mL)中の(3,4−ジクロロ−フェニル)−酢酸(90.5mmol)溶液に、塩化トリメチルシリル(181mmol)を添加して、混合物を一晩撹拌した後に濃縮した。残留物をエーテル(200mL)で希釈し、溶液を1N NaOH、鹹水で洗浄してMgSO4上で乾燥させ、真空内で濃縮して(3,4−ジクロロ−フェニル)−酢酸メチルエステル(90mmol)を無色の液体として得た。
エタノール(100mL)中の(3,4−ジクロロ−フェニル)−酢酸メチルエステル(44.7mmol)およびヒドラジン(447mmol)溶液を80℃で18時間撹拌した。それを室温に冷却して真空内で濃縮した後、エタノール中での結晶化によって粗生成物を精製して(3,4−ジクロロ−フェニル)−酢酸ヒドラジド(43mmol)を得た。
エタノール(50mL)に、金属ナトリウム(15.2mmol)を添加した。ナトリウムが溶解した後、4−ブロモ−ベンズイミド酸エチルエステルHCl塩(15.2mmol)を溶液に添加して、エタノール混合物を80℃で2日間撹拌した後、それを濃縮した。残留物をDMF(60mL)および濃縮酢酸(200mL)に溶解し、混合物を80℃で16時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水(200mL)で希釈し、得られた水性溶液をAcOEtで抽出して、有機相を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて真空内で濃縮した。カラムクロマトグラフィで粗生成物を精製し3−(4−ブロモ−フェニル)−5−(3−クロロ−ベンジル)−4H−[1,2,4]トリアゾール(11.7mmol)を得た。
0℃のTHF(3mL)中のNaH(60%ミネラルオイル中1.1mmol)懸濁液に、3−(4−ブロモ−フェニル)−5−(3−クロロ−ベンジル)−4H−[1,2,4]トリアゾール(1.0mmol)を添加した。混合物を30分間撹拌した後、MOMCl(1.0mmol)を添加して混合物を一晩0℃から室温で撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、鹹水で洗浄してMgSO4上で乾燥させ、真空内で濃縮した。カラムクロマトグラフィで粗生成物を精製し、3−(4−ブロモ−フェニル)−5−(3−クロロ−ベンジル)−4−メトキシメチル−4H−[1,2,4]トリアゾールおよび5−(4−ブロモ−フェニル)−3−(3−クロロ−ベンジル)−1−メトキシメチル−1H−[1,2,4]トリアゾール(0.75mmol)を2つの異性体の混合物(4:1)として得た。
0℃のTHF(6mL)中のNaH(60%ミネラルオイル中1.5mmol)懸濁液に、トリイソプロピルシリルチオール(1.5mmol)を添加して溶液を1時間撹拌した後に、ベンゼン(6mL)中の3−(4−ブロモ−フェニル)−5−(3−クロロ−ベンジル)−4−メトキシメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール(1.5mmol)、トリフェニルホスフィン(0.6mmol)、およびPd2(dba)3(0.08mmol)を添加した。溶液にアルゴンを通して15分間泡立てた後、混合物を80℃で18時間撹拌した後、それを室温に冷却した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、得られた混合物をトルエンおよび酢酸エチル(4:1)溶液で抽出して有機相を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて真空内で濃縮した。カラムクロマトグラフィで粗生成物を精製し、3−(3−クロロ−ベンジル)−4−メトキシメチル−5−(4−トリイソプロピルシラニルスルファニル−フェニル)−4H−[1,2,4]トリアゾールおよび3−(3−クロロ−ベンジル)−1−メトキシメチル−5−(4−トリイソプロピルシラニルスルファニル−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール(1.0mmol)を2つの異性体の混合物(4:1)として得た。
0℃のアセトニトリル(5mL)中の3−(3−クロロ−ベンジル)−4−メトキシメチル−5−(4−トリイソプロピルシラニルスルファニル−フェニル)−4H−[1,2,4]トリアゾール(0.42mmol)溶液に、硝酸カリウム(1.05mmol)および塩化スルフリルを添加して、混合物を1時間撹拌した。無機沈殿物を濾過してアセトニトリルで洗浄した。有機相を濃縮し、残留物をTHF(1.3mL)に溶解した。溶液にチアゾール−2−イルアミン(0.5mmol)および過剰なピリジンを添加した。混合物を週末にかけて撹拌した。濃縮後、6NのHCl(1mL)およびエタノール(1mL)中の残留物を80℃で16時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して逆相HPLCで粗生成物を精製し、4−[5−(3−クロロ−ベンジル)−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(0.1mmol)を得た。
DMF(2mL)中の4−(チアゾール−2−イルスルファモイル)−ベンズイミド酸エチルエステル(0.60mmol)およびヒドラジド(0.60mmol)溶液を60℃で1時間撹拌した。5M水酸化カリウム水溶液を添加して、得られた混合物を60℃で1時間撹拌した。反応を10M塩化アンモニウム(20mL)でクエンチし、水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィで粗生成物を精製し、純粋生成物(0.43mmol)を得た。
実施例3は、スキームFに従った類似体を含有するベンゾイミダゾールを調製する方法を提供する。
ジクロロメタンおよびピリジン(300mL、8:2)中の4−ブロモ−ベンゼン塩化スルホニル(100mmol)および2−アミノチアゾール(100mmol)溶液を1日間撹拌した。真空内で濃縮した後、残留物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、溶液を1N HCl溶液、飽和NaHCO3で洗浄してMgSO4上で乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物を酢酸エチル中で再結晶化して4−ブロモ−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(85mmol)を白色固体として得た。
ベンゾイミダゾール(0.313mmol)およびMgO(0.376mmol)を1,4−ジオキサン(2mL)中で室温において10分間撹拌した。溶液に、ヨウ化銅(0.627mmol)、酢酸パラジウム(0.016mmol)、トリフェニルホスフィン(0.062mmol)、および4−ブロモ−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(0.313mmol)を添加した。反応物を密封して150℃に加熱した。7時間後、反応物を120℃に冷却して一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、アセトンで希釈した。セライトを通して溶液を濾過し、真空内で濃縮した。粗製品を逆相クロマトグラフィで精製して、4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(0.007mmol)を得た。
実施例4は、スキームGに従った類似体を含有するイソイミダゾールを調製する方法を提供する。
ジクロロメタンおよびピリジン(300mL、8:2)中の4−アセチル−ベンゼン塩化スルホニル(50mmol)および2−アミノチアゾール(50mmol)溶液を1日間撹拌した。真空内で濃縮後、残留物を酢酸エチル(500mL)で希釈して溶液を1N HCl溶液、飽和NaHCO3で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて真空内で濃縮した。残留物を酢酸エチル中で再結晶化して、4−アセチル−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(35mmol)を黄色固体として得た。
DMF(30mL)中の4−アセチル−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(10mmol)、および炭酸カリウム(15mmol)懸濁液にクロロ−メトキシ−メタン(10mmol)を添加して、混合物を4時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を鹹水で洗浄してMgSO4上で乾燥させ、真空内で濃縮した。カラムクロマトグラフィで粗生成物を精製し、4−シアノ−N−メトキシメチル−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(5.2mmol)を白色固体として得た。
THF(50mL)中の4−アセチル−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(10mmol)溶液にピリジニウムトリブロミド(10mmol)を添加し、混合物を4時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を鹹水で洗浄してMgSO4上で乾燥させ、真空内で濃縮した。カラムクロマトグラフィで粗生成物を精製し4−(2−ブロモ−アセチル)−N−メトキシメチル−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(8.2mmol)を白色固体として得た。
DMF(2mL)中の4−(2−ブロモ−アセチル)−N−メトキシメチル−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(0.062mmol)および2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−アセトアミジン(0.062mmol)の遊離塩基溶液を80℃で2時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を逆相クロマトグラフィで精製し、4−[2−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−3H−イミダゾール−4−イル]−N−メトキシメチル−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(0.003mmol)を得た。
エタノール(1mL)および6NのHCl(1mL)中の4−[2−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−3H−イミダゾール−4−イル]−N−メトキシメチル−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(0.003mmol)溶液を80℃で5時間加熱した。溶液を冷却して逆相クロマトグラフィで精製し,4−[2−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−3H−イミダゾール−4−イル]−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミドTFA塩(0.003mmol)を得た。
実施例5は、スキームHに従った類似体を含有するピラゾールを調製する方法を提供する。
DMF(30mL)中の4−シアノ−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(10mmol)および炭酸カリウム(15mmol)の懸濁液にクロロ−メトキシ−メタン(10mmol)を添加し、混合物を4時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて真空内で濃縮した。カラムクロマトグラフィで粗生成物を精製し、4−シアノ−N−メトキシメチル−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(8.2mmol)を白色固体として得た。
アルゴン下で、−78℃のTHF(50mL)中の4−シアノ−N−メトキシメチル−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(4.5mmol)溶液にDIBAL(5.0mmol、THF中の1M)を添加して、溶液を一晩放置して室温にした。反応後、酒石酸カリウムナトリウム溶液で緩慢にクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出して有機相を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて真空内で濃縮した。カラムクロマトグラフィで粗生成物を精製し4−ホルミル−N−メトキシメチル−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(3.1mmol)を得た。
トルエン(20mL)中のトリフェニルホスフィン(2.13mmol)、および1−ブロモ−5−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−ペンタン−2−オン2(2.13mmol)溶液を一晩撹拌した。溶液を真空内で濃縮し、[5−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−2−オキソ−ペンチル]−トリフェニル−ホスホニウム;ブロミド(2.13mmol)を得て、それを精製なしに使用した。
[5−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−2−オキソ−ペンチル]−トリフェニル−ホスホニウム;ブロミド(0.259mmol)をMeOH(10mL)に溶解した。1N NaOHを滴下して、pH9になるまで添加した。次に溶液を水(100mL)中に注いだ。次に溶液をEtOAcで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて真空内で濃縮した。トルエン(10mL)と、それに続いてアルデヒド4−ホルミル−N−メトキシメチル−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(0.259mmol)を添加した。溶液を110℃に加熱して、一晩撹拌した。100℃への冷却後、1,4−ジオキサン(10mL)を添加した。一晩の撹拌後、溶液を真空内で濃縮した。次にシリカゲルプラグを通して粗製物を濾過した。粗製4−[6−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−3−オキソ−ヘクサ−1−エニル]−N−メトキシメチル−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミドをさらに精製することなく使用した。
4−[6−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−3−オキソ−ヘクス−1−エニル]−N−メトキシメチル−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(0.259mmol)およびヒドラジン(2mL)をエタノール(15mL)中において80℃で2時間加熱した。溶液を真空内で濃縮した。粗製4−{5−[3−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−プロピル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピラゾール−3−イル}−N−メトキシメチル−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミドをさらに精製することなく使用した。
クロロホルム(20mL)中の4−{5−[3−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−プロピル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピラゾール−3−イル}−N−メトキシメチル−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(0.259mmol)に、大幅に過剰な酸化マンガンを添加した。4時間の撹拌後、セライトを通して溶液を濾過し真空内で濃縮した。粗製4−{5−[3−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−プロピル]−2H−ピラゾール−3−イル}−N−メトキシメチル−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミドをさらに精製することなく使用した。
4−{5−[3−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−プロピル]−2H−ピラゾール−3−イル}−N−メトキシメチル−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(0.259mmol)および6NのHCl(1mL)をエタノール(1mL)中において80℃で3時間加熱した。溶液を真空内で濃縮した。粗製物を逆相クロマトグラフィによって精製し、4−{5−[3−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−プロピル]−2H−ピラゾール−3−イル}−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(0.041mmol)を得て、4−{5−[3−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−プロピル]−2H−ピラゾール−3−イル}−N−メトキシメチル−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(0.024mmol)を回収した。
実施例6は、スキームIに従った類似体を含有するヒダントインを調製する方法を提供する。
エタノールおよび水(5mL、1:1)中の4−アセチル−N−メトキシメチル−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(0.45mmol)、カリウムシアネート(1.53mmol)、および炭酸アンモニウム(4.5mmol)の混合物をマイクロ波反応器内で135℃で10分間撹拌した。反応混合物を6N HCl水性溶液でクエンチした。飽和NaHCO3で中和後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を鹹水で洗浄してMgSO4上で乾燥させ、真空内で濃縮した。逆相HPLCで粗生成物を精製して、4−(2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−4−イル)−N−メトキシメチル−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(0.2mmol)を得た。
DMF(5mL)中の4−(2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−4−イル)−N−メトキシメチル−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(0.1mmol)、ベンジルブロミド(0.2mmol)、および炭酸カリウム(0.1mmol)の懸濁液を65℃で4時間で撹拌した。反応混合物を6N HCl水溶液で酸性化して30分間撹拌した後、飽和NaHCO3で中和した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を鹹水で洗浄してMgSO4上で乾燥させて真空内で濃縮した。逆相HPLCで粗生成物を精製して4−(1−ベンジル−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−4−イル)−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(0.04mmol)を得た。
実施例7は、スキームJおよびKに従った類似体を含有するジヒドロトリアゾロンを調製する方法を提供する。
1,2−ジクロロ−4−イソシアナト−ベンゼン(0.177mmol)およびヒドラジン(2.13mmol)の溶液をエタノール(5mL)中において室温で2時間撹拌した。溶液を真空内で濃縮してDMF(5mL)を添加し、それに4−(チアゾール−2−イルスルファモイル)−ベンズイミド酸エチルエステル(0.161mmol)の添加が続いた。溶液を室温で3日間撹拌した。反応を真空内で濃縮してこの物質を逆相HPLCで精製し、N−{4−(チアゾール−2−イルスルファモイル)−ベンズアミジニル}−N’−{3,4−ジクロロ−ベンジル}−ウレア(0.007mmol)を得た。
1N NaOH中のN−{4−(チアゾール−2−イルスルファモイル)−ベンズアミジニル}−N’−{3,4−ジクロロ−ベンジル}−ウレア(0.177mmol)溶液を95℃で一晩加熱した。溶液を1N HClで酸性化した。次に溶液を氷浴内で0℃に冷却した。沈殿が形成し、濾過により収集した。固体を逆相逆相HPLCで精製して、4−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(0.003mmol)を得た。
4−(チアゾール−2−イルスルファモイル)−ベンズイミド酸エチルエステル(0.965mmol)およびヒドラジン(0.5mL)の溶液をエタノール(5mL)中において室温で10分間撹拌した。溶液を真空内で濃縮してDMF(5mL)を添加し、3,4−ジクロロ−ベンズアルデヒド(1.06mmol)の添加がそれに続いた。酢酸(1mL)を添加して、溶液を室温で2時間撹拌した。溶液を飽和NaHCO3でクエンチして酢酸エチルで抽出し、鹹水で洗浄してMgSO4によって乾燥させた。反応を真空内で濃縮してこの物質をカラムクロマトグラフィで精製し、4−(チアゾール−2−イルスルファモイル)−N−(3,4−ジクロロ−ベンジリデンアミノ)−ベンザミジン(0.39mmol)を得た。
4−(チアゾール−2−イルスルファモイル)−N−(3,4−ジクロロ−ベンジリデンアミノ)−ベンザミジン(0.387mmol)、およびNaCNBH3(大幅に過剰な)の溶液をTHF(5mL)中で室温において撹拌した。全出発原料が消費されるまで、溶液に6N HClを滴下して添加した。溶液を飽和NaHCO3でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を収集して真空内で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィによって精製し、4−(チアゾール−2−イルスルファモイル)−N−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−ベンザミジン(0.09mmol)を得た。
THF(5mL)中の4−(チアゾール−2−イルスルファモイル)−N−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−ベンザミジン(0.044mmol)、およびTEA(0.20mL)溶液に、クロロギ酸エチル(0.05mL)を室温で添加し、得られた溶液を2時間撹拌した。真空内で濃縮後、1N NaOH(4mL)を添加して、溶液を95℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却後、溶液を1N HClで酸性化して凍結乾燥した。粗製物を逆相クロマトグラフィによって精製し、4−[1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(0.002mmol)を得た。
実施例8は、本発明の化合物の有効性を試験する方法を提供する。
標準技術を使用して、インビトロジェン(Invitrogen)からのリポフェクトアミン(Lipofectamine)試薬を使用して、ヒト胚腎臓(HEK)細胞をhSCN3Aコンストラクトで形質移入した。G−418(400μg/ml)に対するそれらの抵抗性によって、hSCN3Aコンストラクトを安定して発現する細胞を同定した。全細胞電位クランプ技術を使用して、クローンを発現についてスクリーンした。
10%CO2の加湿雰囲気で37℃の恒温器内において、10%熱不活性化胎児ウシ血清および400μg/mL G418スルフェートを補ったDMEM培地中で、hSCN3Aで安定して形質移入されたHEK細胞を維持した。HTSでは、細胞をトリプシン処理によってフラスコから収集し、集密が播種の24時間以内に達成されるように、適切なマルチウェルプレート(典型的に96または384ウェル/プレート)に再度播種した。電気生理学的研究のためには、細胞を短いトリプシン処理によって培養フラスコから取り出し、ガラスカバースリップ上に低密度で再度播種した。細胞を典型的に、播種後24〜72時間以内に電気生理学的実験のために使用した。
hSCN3Aを発現するHEK細胞を含有するカバースリップを倒立顕微鏡の載物台上の水浴に入れ、次の組成の細胞外溶液で灌流した(およそ1mL/分)。138mMのNaCl、2mMのCaCl2、5.4mMのKCl、1mMのMgCl2、10mMのグルコース、および10mMのHEPES、NaOHでpH7.4に調節。ピペットに、次の組成の細胞内溶液を充填した。135mMのCsF、5mMのCsCl、2mMのMgCl2、10mMのEGTA、10mMのHEPES、pH7.3〜7.4および1〜2メガオームの抵抗を有した。細胞外、および細胞内溶液モル浸透圧濃度は、それぞれ300mmol/kgおよび295mmol/kgであった。全記録は、カリフォルニア州バーリンゲームのアクソン・インストゥルメンツ(Axon Instruments,Burlingame,CA)からのアクソパッチ(AXOPATCH)200B増幅器およびPCLAMPソフトウェア、またはカリフォルニア州バーリンゲームのアクソン・インストゥルメンツ(Axon Instruments,Burlingame,CA)からのパッチエキスプレス(PatchXpress)7000ハードウェアおよび関連ソフトウェアを使用して室温(22〜24℃)で行った。
マルチウェルプレート内の集密的細胞を浸透性放射性イオン(22Na、14C−グアニジウムなど)と共に4〜16時間インキュベートして、放射性トレーサーを取り込ませた。以下の組成の予熱緩衝液での洗浄によって、過剰な放射性イオンを除去した。138mMのNaCl、2mMのCaCl2、5.4mMのKCl、1mMのMgCl2、10mMのグルコース、および10mMのHEPES、NaOHでpH7.4に調節。あらゆる必要な化学活性化剤(例えば100μMのベラトリジン、10〜20μg/mL Lqhのサソリ毒など)を含有する緩衝液の添加によって、流出を開始した。様々な濃度の試験化合物または標準ナトリウムチャンネル遮断剤を流出の開始と同時に添加した。加湿10%CO2雰囲気内で37℃において、典型的に30〜90分間である所定時間、流出を進行させた。シンチレーション計数のために、細胞外溶液を収集してマルチウェルプレートに移して、誘導流出を判定した。アッセイプレート内での細胞溶解に続いて、残留細胞内放射能もまた、シンチレーション計数によって判定した。試験化合物存在下の流出と未処理対照細胞中の流出とを比較して、流出阻害を判定した。
Claims (10)
- 式I
R1、R2、R3、およびR4は、H、F、CF3、置換または非置換C1〜C4アルキル、非置換3〜7員環シクロアルキル、および非置換3〜7員環ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーであり、
Aは、
式中、
R5は、置換または非置換C1〜C4アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーであり、
qは、0〜2の整数から選択されるメンバーであり、
R6は、H、ハロゲン、CF3、置換または非置換C1〜C4アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーであり、
Bは、
式中、
Xは、O、およびSから選択されるメンバーであり、
Yは、CHおよびNから選択されるメンバーであり、
sは、環原子の原子価要件を満たすのに十分な0を超える整数であり、
各R7は、H、OR8、NR9R10、SO2NR9R10、シアノ、ハロゲン、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、
式中、
R8は、H、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーであり、
R9およびR10は、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、
Zは、
式中、
各R11は、H、OR13、NR14R15、SO2NR14R15、シアノ、ハロゲン、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、
X1は、O、およびSから選択されるメンバーであり、
式中、
R13は、H、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーであり、
R14およびR15は、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、
式中、
R14およびR15は、それらが結合する窒素と一緒になって任意に結合して、置換または非置換5〜7員環を形成し、
rは、0〜2の整数から選択されるメンバーであり、
pは、0〜1の整数から選択されるメンバーであり、
R12は、C1〜C4置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーであり、
mおよびnは、mおよびnから選択されるメンバーが1を超える場合、各R1およびR2と、R3およびR4がそれぞれ独立して選択されるように0〜2の整数から独立して選択される)
で表される化合物。 - 式中、mおよびnが0である、請求項1に記載の化合物。
- 式中、Aが、
式中、
Jは、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーであり、
R16は、結合、置換または非置換アルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換アリーレンおよび置換または非置換ヘテロアリーレンから選択されるメンバーであり、
R17は、H、ハロゲン、CF3、置換または非置換C1〜C4アルキル、非置換4〜7員環シクロアルキル環および非置換4〜7員環ヘテロシクロアルキル環から選択されるメンバーである、
請求項1に記載の化合物。 - 式、
R20およびR21は、H、OR22、NR23R24、SO2NR23R24、シアノ、ハロゲン、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、
式中、
R22は、H、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーであり、
R23およびR24は、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、
式中、
R23およびR24は、それらが結合する窒素と一緒になって任意に結合して、置換または非置換5〜7員環を形成する)
で表される、請求項3に記載の化合物。 - 電位作動型ナトリウムチャンネルに対する阻害活性を有する、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物を含む医薬処方。
- ナトリウムチャンネルの活性を調節するのに十分な量の請求項1に記載の化合物を対象に投与するステップを含み、前記対象においてナトリウムチャンネルの活性を調節する方法。
- 対象における病状を改善または軽減する方法であって、前記病状が、疼痛、過敏性腸症候群、クローン病、てんかん、発作多発性硬化症、双極性鬱病、および頻脈性不整脈から選択されるメンバーであり、前記方法が、前記病状を改善または軽減するのに十分な量の請求項1に記載の化合物を前記対象に投与するステップを含む方法。
- 前記病状が疼痛であり、前記疼痛が、急性疼痛、慢性疼痛、内臓疼痛、炎症性疼痛、および神経障害性疼痛から選択されるメンバーである、請求項9に記載の方法。
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