JP2008530149A - トリアゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、価値のある特性、特に、医薬の調製に使用できる特性を有する新規化合物を見出すという目的に基づいていた。
組織の細胞は、外部ストレス、例えば、熱、低酸素、酸化的ストレスまたは重金属もしくはアルコールなどの毒性物質などに対して、用語「熱ショックタンパク質」(HSP)の下で知られているいくつかのシャペロンの活性化で反応する。
HSP90は、全細胞タンパク質質量の約1〜2%に相当する。細胞では、通常、二量体の形であり、さまざまなタンパク質、いわゆる、シャペロン補助因子と会合する(例えば、Pratt、1997参照のこと)。HSP90は細胞の生命力にとって不可欠であり(Youngら、2001)、例えば、熱ショックなどの外部ストレスによって天然フォールディングが改変されている多数のタンパク質と相互作用して元のフォールディングを回復させるか、タンパク質の凝集を防ぐことによって細胞ストレスに対する応答において重要な役割を果たす(Smithら、1998)。
既知HSP90阻害剤
発見されるHSP90阻害剤の第1の種類は、ベンゾキノンアンサマイシン系であり、化合物ハービマイシンAおよびゲルダナマイシンであった。最初に、v−Src発癌遺伝子を用いた形質転換によって誘導された線維芽細胞における悪性表現型の復帰が、それらを用いて検出された(Ueharaら、1985)。
治療標的としてのHSP90
腫瘍の表現型において極めて重要な多数のシグナル伝達経路の制御におけるHSP90の関与のために、また、特定の天然産物がHSP90の活性の阻害によってその生物学的効果を発揮するという発見のために、HSP90は、現在、腫瘍治療薬の開発のための新規標的として試験されている(Neckersら、1999)。
(従来技術)
WO2005/00300 A1には、HSP90阻害剤として別のトリアゾール誘導体が記載されている。WO00/53169には、クマリンまたはクマリン誘導体を用いるHSP90阻害が記載されている。WO03/041643 A2には、HSP90阻害性ゼアララノール誘導体が開示されている。3または5位において芳香族基によって置換されているHSP90阻害性ピラゾール誘導体は、WO2004/050087 A1およびWO2004/056782 A1に開示されている。WO03/055860 A1には、HSP90阻害剤として3,4−ジアリールピラゾールが記載されている。HSP90阻害特性を有するプリン誘導体がWO02/36075 A2に開示されている。
さらなる文献
本発明は式Iの化合物に関する
R1は、OH、OCH3、OCF3、OCHF2、OBzl、OAc、p−メトキシベンジルオキシ、SH、S(O)mCH3、SO2NH2、Hal、CF3またはCH3を表し、
R2、R3は、各々、互いに独立に、H、Hal、CN、NO2、A、Alk、(CH2)nAr、(CH2)nHet、COOH、COOA、COOAr、COOHet、CONH2、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONAAr、CON(Ar)2、CONHHet、CON(Het)2、NH2、NHA、NHAr、NHHet、NAA’、NHCOA、NACOA’、NHCOAr、NHCOHet、NHCOOA、NHCOOAr、NHCOOHet、NHCONHA、NHCONHAr、NHCONHHet、OH、OA、OAr、OHet、SH、S(O)mA、S(O)mAr、S(O)mHet、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、SO2NHAr、SO2NAAr、SO2NHHet、SO2NAHet、SO2NA−ベンジル、SO2N(Ar)2またはSO2N(Het)2を表し、
R4、R5、R6は、各々、互いに独立に、H、Hal、CN、NO2、A、Alk、(CH2)nAr、(CH2)nHet、COOH、COOA、COOAr、COOHet、CONH2、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONAAr、CON(Ar)2、CONHHet、CON(Het)2、NH2、NHA、NHAr、NHHet、NAA’、NHCOA、NHCONH2、NACOA’、NHCO(CH2)nAr、NHCOHet、NHCOOA、NHCOOAr、NHCOOHet、NHCONHA、NHCONHAr、NHCONHHet、OH、OA、O(CH2)oHet、O(CH2)oNH2、O(CH2)oCN、OAr、OHet、SH、S(O)mA、S(O)mAr、S(O)mHet、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、SO2NHAr、SO2NAAr、SO2NHHet、SO2N(Ar)2またはSO2N(Het)2を表し、
R4およびR5はまた、一緒になって、OCH2O、OCH2CH2O、−CH=CH−CH=CH−、NH−CH=CHまたはCH=CH−NHを表し、
YはOHまたはSHを表し、
A、A’は、各々、互いに独立に、1、2もしくは3個のCH2基がO、S、SO、SO2、NH、NR8によって、および/または−CH=CH−基によって置換されていてもよく、かつ/あるいは、さらに、1〜5個のH原子がF、Cl、Brおよび/またはR7によって置換されていてもよい、1〜10個のC原子を有する非分岐もしくは分岐アルキル、Alkまたは3〜7個のC原子を有する環状アルキルを表し、
AおよびA’はまた、一緒になって、1個のCH2基がO、S、SO、SO2、NH、NR8、NCOR8またはNCOOR8によって置換されていてもよい、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキレン鎖を表し、
Alkは、2〜6個のC原子を有するアルケニルを表し、
R7は、COOR9、CONR9R10、NR9R10、NHCOR9、NHCOOR9またはOR9を表し、
R8は、3〜7個のC原子を有するシクロアルキル、4〜10個のC原子を有するシクロアルキルアルキレン、Alkまたは1、2もしくは3個のCH2基がO、S、SO、SO2、NHによって置換されていてもよく、かつ/あるいは、さらに、1〜5個のH原子がFおよび/またはClによって置換されていてもよい、1〜6個のC原子を有する非分岐もしくは分岐アルキルを表し、
R9、R10は、各々、互いに独立に、Hまたは1〜3個のCH2基がO、S、SO、SO2、NH、NMeもしくはNEtによって置換されていてもよく、かつ/あるいは、さらに、1〜5個のH原子がFおよび/またはClによって置換されていてもよい、1〜5個のC原子を有するアルキルを表し、
R9およびR10はまた、一緒になって、1個のCH2基がO、S、SO、SO2、NH、NR8、NCOR8またはNCOOR8によって置換されていてもよい、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキレン鎖を表し、
Arは、各々、非置換であるか、またはHal、A、OR11、N(R11)2、NO2、CN、フェニル、CON(R11)2、NR11COA、NR11CON(R11)2、NR11SO2A、COR11、SO2N(R11)2、S(O)mA、−[C(R11)2]n−COOR11および/または−O[C(R11)2]o−COOR11によって一置換、二置換または三置換されている、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、
Hetは、Hal、A、OR11、N(R11)2、NO2、CN、COOR11、CON(R11)2、NR11COA、NR11SO2A、COR11、SO2NR11、S(O)mA、=S、=NR11および/または=O(カルボニル酸素)によって一置換、二置換または三置換されていてもよい、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
R11は、HまたはAを表し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを表し、
mは、0、1または2を表し、
nは、0、1、2、3または4を表し、
oは、1、2または3を表す]
およびその製薬上使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物
(但し、以下の群から選択される化合物
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(ナフサ−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−チオール、
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(2−メチルフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−チオール、
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(2,5−ジメトキシ)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−チオール
は除外する)。
a)次式IIの化合物
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、請求項1に示される意味を有し、NH2および/またはOH基は保護型であり、Zはヒドロキシル保護基を表す]を、
次式IIIの化合物と反応させるステップと、
続いて、保護基を除去するステップ、
または
b)次式IVの化合物を
次式Vの化合物と反応させて、
YはOまたはSを表す]
チオセミカルバジド誘導体を得、続いて、後者を環状化するステップと、
ならびに/あるいは、例えば、
i)ニトロ基をアミノ基に還元するステップ
ii)エステル基をカルボキシル基に加水分解するステップ
iii)アミノ基を還元アミノ化によってアルキル化アミンに変換するステップ
iv)酸塩化物をアミドに変換するステップ
によって、式Iの化合物中の1個または複数の基R1、R2、R3、R4、R5および/またはR6を1個または複数の基R1、R2、R3、R4、R5および/またはR6に変換するステップ
ならびに/あるいは、式Iの塩基または酸をその塩の1種に変換するステップ
を特徴とする。
治癒治療、治癒、疾患、疾患状況、疾患状態、愁訴、障害または副作用の予防もしくは排除、疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減。
Iaでは、R1は、OHまたはOCH3を表し、
Ibでは、R2、R3は、各々、互いに独立に、H、Hal、A、OA、OH、4〜10個のC原子を有するシクロアルキルアルキレン、(CH2)nAr、SO2Het、SO2NHAr、SO2NAA’、SO2NHA、SO2NA[(CH2)oNA2]、SO2NAHet、SO2NA−ベンジル、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONHHet、CONA−ベンジル、CONA[(CH2)oOA]またはCONAArを表し、
Icでは、R2は、H、Hal、A、OA、OH、4〜10個のC原子を有するシクロアルキルアルキレン、(CH2)nAr、SO2Het、SO2NHAr、SO2NAA’、SO2NHA、SO2NA[(CH2)。NA2]、SO2NAHet、SO2NA−ベンジル、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONHHet、CONA−ベンジル、CONA[(CH2)。OA]またはCONAArを表し、
Idでは、R3はHまたはBrを表し、
Ieでは、R4、R5、R6が、各々、互いに独立に、H、Hal、CN、A、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、OH、OA、O(CH2)。Het、O(CH2)oNH2、O(CH2)oCN、OAr、NAA’、NH2またはNHCO(CH2)nArを表し、
Ifでは、R4、R5は、各々、互いに独立に、H、FまたはOAを表し、
R6は、H、Hal、A、OA、NO2、O(CH2)oHet、O(CH2)。NH2、O(CH2)。CN、OAr、NH2またはNHCO(CH2)nArを表し、
Igでは、Aは、1、2もしくは3個のCH2基がO、S、SO、SO2、NH、NR8によって、および/または−CH=CH−基によって置換されていてもよく、かつ/あるいは、さらに、1〜5個のH原子がF、Cl、Brおよび/またはR7によって置換されていてもよい、1〜10個のC原子を有する非分岐もしくは分岐アルキル、Alkまたは3〜7個のC原子を有する環状アルキルを表し、
Ihでは、Aは、1、2もしくは3個のCH2基がO、S、SO、SO2、NH、によって、および/または−CH=CH−基によって置換されていてもよく、かつ/あるいは、さらに、1〜5個のH原子がF、Cl、および/またはBrによって置換されていてもよい、1〜6個のC原子を有する非分岐もしくは分岐アルキル、Alkまたは3〜7個のC原子を有する環状アルキルを表し、
Iiでは、R9、R10は、各々、互いに独立に、Hまたは1〜5個のH原子がFおよび/またはClによって置換されていてもよい、1〜5個のC原子を有するアルキルを表し、
Ijでは、Aは、1〜5個のH原子がF、Cl、および/またはBrによって置換されていてもよい、1〜6個のC原子を有する非分岐もしくは分岐アルキル、あるいは3〜7個のC原子を有する環状アルキルを表し、
Ikでは、R1が、OHまたはOCH3を表し、
R2は、H、Hal、A、OA、OH、4〜10個のC原子を有するシクロアルキルアルキレン、(CH2)nAr、SO2Het、SO2NHAr、SO2NAA’、SO2NHA、SO2NA[(CH2)oNA2]、SO2NAHet、SO2NA−ベンジル、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONHHet、CONA−ベンジル、CONA[(CH2)oOA]またはCONAArを表し、
R3は、HまたはBrを表し、
R4、R5、R6は、各々、互いに独立に、H、Hal、CN、A、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、OH、OA、O(CH2)。Het、O(CH2)oNH2、O(CH2)oCN、OAr、NAA’、NH2またはNHCO(CH2)nArを表し、
Arはフェニルを表し、
Hetは、Hal、Aおよび/または=O(カルボニル酸素)によって一置換、二置換または三置換されていてもよい、1〜2個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式飽和複素環を表し、
A、A’は、各々、互いに独立に、1〜5個のH原子がさらにF、Cl、および/またはBrによって置換されていてもよい、1〜6個のC原子を有する非分岐もしくは分岐アルキル、あるいは3〜7個のC原子を有する環状アルキルを表す
(但し、以下の群から選択される化合物
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(ナフサ−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−チオール、
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(2−メチルフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−チオール、
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(2,5−ジメトキシ)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−チオール
は除外する)。
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−フェネチルフェニル)−4−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A1」)、
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(2−シクロヘキシルエチル)フェニル]−4−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A2」)、
5−[(2,4−ジヒドロキシ−5−(ピペリジン−1−スルホニル)フェニル]−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A3」)、
5−[(2,4−ジヒドロキシ−5−(N−エチル−N−メチルスルファモイル)フェニル]−4−(2−クロロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A4」)、
5−[(2,4−ジヒドロキシ−5−(N,N−ジエチルスルファモイル)フェニル]−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A5」)、
5−[(2,4−ジヒドロキシ−5−(N−フェニルスルファモイル)フェニル)−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A6」)、
5−[(2,4−ジヒドロキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル)フェニル]−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A7」)、
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(2−エチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A8」)、
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A9」)、
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(4−エチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A10」)、
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(3−エチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A11」)、
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(2−フルオロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−チオール(「A12」)、
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(4−ベンゾイルアミノフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A13」)、
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(4−フェニルアセチルアミノフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A14」)、
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリ−アゾール(「A15」)、
5−(2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−4−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A16」)、
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A17」)、
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(3−メチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A18」)、
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A19」)、
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(4−メチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A20」)、
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−ブロモフェニル)−4−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A21」)、
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A22」)、
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(4−ニトロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A23」)、
5−[(2,4−ジヒドロキシ−5−(3−ブロモメチルピペラジン−1−スルホニル)フェニル]−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A24」)、
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−ブロモフェニル)−4−(2−メチルフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−チオール(「A25」)、
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(N−ブチル−N−メチルスルファモイル)フェニル]−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A26」)、
5−{2,4−ジヒドロキシ−5−[N−(2−ジメチルアミノエチル)−N−メチルスルファモイル]−フェニル}−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A27」)、
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(N−プロピル−N−メチルスルファモイル)フェニル]−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A28」)、
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル]−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A29」)、
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(N−シクロヘキシル−N−メチルスルファモイル)フェニル]−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A30」)、
5−{2,4−ジヒドロキシ−5−[N−(1−メチルピロリジン−3−イル)−N−メチルスルファモイル]−フェニル}−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A31」)、
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(N−ベンジル−N−メチルスルファモイル)フェニル]−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A32」)、
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(N−メチルスルファモイル)フェニル]−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A33」)、
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(N−プロピル−N−メチルスルファモイル)フェニル]−4−(2−エチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A34」)、
5−(2,4−ジヒドロキシ−6−ブロモフェニル)−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A35」)、
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(N−プロピルスルファモイル)フェニル]−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A36」)、
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(N−イソプロピル−N−メチルスルファモイル)フェニル]−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A37」)、
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(N−プロピル−N−メチルスルファモイル)フェニル]−4−(3−クロロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A38」)、
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(N−プロピル−N−メチルスルファモイル)フェニル]−4−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A39」)、
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(N−プロピル−N−メチルスルファモイル)フェニル]−4−(2−メチル−フェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A40」)、
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(N−イソプロピル−N−メチルスルファモイル)フェニル]−4−(3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A41」)、
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(N−イソプロピル−N−メチルスルファモイル)フェニル]−4−(2−エチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A42」)、
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(N−プロピル−N−メチルスルファモイル)フェニル]−4−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A43」)、
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(N−イソプロピル−N−メチルスルファモイル)フェニル]−4−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A44」)、
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(N−プロピル−N−メチルスルファモイル)フェニル]−4−(3−メチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A45」)、
5−[4−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−2,4−ジヒドロキシ−N−メチル−N−プロピルベンズアミド(「A46」)、
5−[4−(2−メチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−2,4−ジヒドロキシ−N−メチル−N−プロピルベンズアミド(「A47」)、
5−[4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−2,4−ジヒドロキシ−N−メチル−N−ブチルベンズアミド(「A48」)、
5−[4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−2,4−ジヒドロキシ−N−メチル−N−メトキシエチルベンズアミド(「A49」)、
5−{4−[4−(ピペラジン−4−イルエトキシ)フェニル]−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル}−2,4−ジヒドロキシ−N−メチル−N−ブチルベンズアミド(「A50」)、
5−[4−(4−エチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−2,4−ジヒドロキシ−N−メチル−N−プロピルベンズアミド(「A51」)、
5−[4−(3−メトキシフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−2,4−ジヒドロキシ−N−メチル−N−イソブチルベンズアミド(「A52」)、
5−[4−(2−メトキシフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−2,4−ジヒドロキシ−N−メチル−N−エチルベンズアミド(「A53」)、
5−[4−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−2,4−ジヒドロキシ−N−メチル−N−(4−メトキシフェニル)ベンズアミド(「A54」)、
5−{4−[3−(2−アミノエトキシ)フェニル]−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル}−2,4−ジヒドロキシ−N−メチル−N−プロピルベンズアミド(「A55」)、
5−[4−(3−メチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−2,4−ジヒドロキシ−N−メチル−N−エチルベンズアミド(「A56」)、
5−{4−[4−(2−シアノエトキシ)−2−フルオロフェニル]−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル}−2,4−ジヒドロキシ−N−メチル−N−プロピルベンズアミド(「A57」)、
5−[4−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−2,4−ジヒドロキシ−N−メチル−N−プロピルベンズアミド(「A58」)、
5−[4−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−2,4−ジヒドロキシ−N−メチル−N−プロピルベンズアミド(「A59」)、
5−[4−(2−エチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−2,4−ジヒドロキシ−N−メチル−N−エチルベンズアミド(「A60」)、
およびその製薬上使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物が好ましい。
Zは、A、Ac、ベンジルまたはp−メトキシベンジルを表し、
Yは、OHまたはSHを表し、
R1は、OHまたはOCH3を表し、
R2は、H、Hal、A、OA、OH、4〜10個のC原子を有するシクロアルキルアルキレン、(CH2)nAr、SO2Het、SO2NHArまたはSO2NAA’を表し、
R3はHを表し、
R4、R5、R6は、各々、互いに独立に、H、Hal、CN、A、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、OH、OA、NAA’、NH2またはNHCO(CH2)nArを表し、
Arはフェニルを表し、
Hetは、Hal、Aおよび/または=O(カルボニル酸素)によって一置換、二置換または三置換されていてもよい、1〜2個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式飽和複素環を表し、
A、A’は、各々、互いに独立に、1〜5個のH原子がさらにF、Cl、および/またはBrによって置換されていてもよい、1〜6個のC原子を有する非分岐もしくは分岐アルキル、あるいは3〜7個のC原子を有する環状アルキルを表し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを表す]。
Rは、HまたはXを表し、
R1、R2は、各々、互いに独立に、H、A、ベンジル、Het、Arまたは(CH2)oNA2を表し、
Xは、Hまたは1〜4個のC原子を有するアルキルを表し、
Aは、1〜5個のH原子がさらにF、Cl、および/またはBrによって置換されていてもよい、1〜6個のC原子を有する非分岐もしくは分岐アルキル、あるいは3〜7個のC原子を有する環状アルキルを表し、
Arはフェニルを表し、
Hetは、Hal、Aおよび/または=O(カルボニル酸素)によって一置換、二置換または三置換されていてもよい、1〜2個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式飽和複素環を表し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを表す]。
薬剤塩およびその他の形
本発明の前記化合物は、その最終的な塩でない形で使用できる。他方、本発明はまた、当技術分野で公知の手順によって種々の有機および無機酸および塩基から誘導できる、その製薬上許容される塩の形でこれらの化合物の使用を包含する。式Iの化合物の製薬上許容される塩の形は、ほとんどの部分について従来法によって調製される。式Iの化合物がカルボキシル基を含む場合には、化合物を適した塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって、適した塩の1種を形成できる。このような塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウム;アルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム;アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシドおよび種々の有機塩基、例えば、ピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチル−グルタミンがある。式Iの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Iの特定の化合物の場合には、これらの化合物を、製薬上許容される有機および無機酸、例えば、ハロゲン化水素、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、その他の無機酸および対応するそれらの塩、例えば、硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホネート、例えば、エタンスルホネート、トルエンスルホネートおよびベンゼンスルホネート、ならびにその他の有機酸および対応するそれらの塩、例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などを用いて処理することによって酸付加塩を形成できる。したがって、式Iの化合物の製薬上許容される酸付加塩としては、以下:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギネート(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホネート(ベシレート)、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、カンフォレート、カンファースルホン酸塩、カプロン酸塩、塩化物、クロロベンゾエート、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ジヒドロゲンホスフェート、ジニトロベンゾエート、ドデシル硫酸塩、エタンスルホネート、フマル酸塩、ガラクテレート(galacterate)(粘液酸由来)、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタノエート、グルコネート、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミスクシネート、ヘミスルフェート、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホネート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチルベンゾエート、リン酸一水素塩、2−ナフタレンスルホネート、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエート(palmoate:パモエート(pamoate))、ペクチネート、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が挙げられるが、これは制限を意味するものではない。
(a)有効量の式Iの化合物および/またはその製薬上使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物と、
(b)有効量のさらなる医薬有効成分と
の分離しているパックからなるセット(キット)に関する。
有効量のさらなる医薬有効成分を含む分離しているアンプルを含み得る。
使用
本化合物は、HSP90が役割を果たす疾患の治療における、哺乳類のための、特に、ヒトのための薬剤有効成分として適している。
ウイルス病原体が、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、インフルエンザ、水痘、アデノウイルス、単純ヘルペスI型(HSV−I)、単純ヘルペスII型(HSV−II)、ウシペスト、ライノウイルス、エコーウイルス、ロタウイルス、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、パピローマウイルス、パポーバウイルス、サイトメガロウイルス、エキノウイルス(equinovirus)、アルボウイルス、ハンタウイルス、コクサッキーウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、ポリオウイルス、ヒト免疫不全ウイルスI型(HIV−I)およびヒト免疫不全ウイルスII型(HIV−II型)からなる群から選択されるウイルス疾患の治療のための;
移植片での、炎症誘発性疾患、例えば、関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、I型糖尿病、エリテマトーデス、乾癬および炎症性腸疾患;嚢胞性線維症;血管新生を伴う疾患、例えば、糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症、腫瘍血管新生など;感染性疾患;自己免疫疾患;虚血;神経再生の促進;線維形成疾患(fibrogenetic disease)、例えば、強皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、肝臓の硬変、ケロイド形成、間質性腎炎および肺線維症などにおける免疫抑制のための:
医薬の調製のための、式Iの化合物およびその製薬上使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物の使用が好ましい。
HSP90阻害剤を測定するための試験方法
ゲルダナマイシンまたは17−アリルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン(17AAG)の、HSP90との結合およびその競合阻害を、本発明の化合物の阻害活性を調べるために利用できる(Carrerasら、2003、Chiosisら、2002)。
材料
組換えヒトHSP90α(大腸菌によって発現されたもの、95%純度)、
[3H]17AAG(17−アリルアミノゲルダナマイシン、[アリルアミノ−2,3−3H。比活性:1.11×1012Bq/mmol(Moravek、MT−1717)、
HEPESフィルターバッファー(50mM HEPES、pH7.0、5mM MgCl2、BSA0.01%)
マルチスクリーンFB(1μm)フィルタープレート(Millipore、MAFBNOB50)。
方法
まず、96ウェルマイクロタイターフィルタープレートを、0.1%のポリエチレンイミンを用いて洗浄し、コーティングする。
反応温度22℃
反応時間:30分、800rpmで振盪。
最終濃度:
50mM HEPES HCl、pH7.0、5mM MgCl2、0.01%(w/v)BSA
HSP90:1.5μg/アッセイ
[3H]17AAG:0.08μM。
以下の特徴を有するHP1100シリーズHewlett Packardシステム:イオン源:エレクトロスプレー(ポジティブモード)、スキャン:100〜1000m/e、フラグメンテーション電圧:60V、ガス温度:300℃、DAD:220nm。
流速:2.4ml/分。DAD後に用いたスプリッターがMSの流速を0.75ml/分に低下させる。
カラム:Chromolith SpeedROD RP−18e 50−4.6
溶媒: Merck KGaA製のLiChrosolv品質
溶媒A:H2O(0.01%のTFA)
溶媒B:ACN(0.008%のTFA)
勾配:
20%のB→100%のB:0分〜2.8分
100%のB:2.8分〜3.3分
100%のB→20%のB:3.3分〜4分
以下の実施例に示される保持時間RfまたはRt[分]およびM+H+データMWは、LC−MS測定の測定結果である。
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−フェネチルフェニル)−4−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A1」)の調製:
1.1:100mlのN,N−ジメチル−ホルムアミド(DMF)中、15gの5−ブロモ−2,4−ジヒドロキシ安息香酸、14.4mlのヨードメタンおよび62.9gの炭酸セシウムの溶液を、還流下で16時間加熱する。混合物を従来の後処理に付すと、16.7gの5−ブロモ−2,4−ジメトキシ−安息香酸(「1」)が得られる。
1.2:40mlの塩化チオニル中、4gの「1」および2滴のDMFの混合物を室温で16時間撹拌する。溶媒を除去すると、4.3gの5−ブロモ−2,4−ジメトキシベンゾイルクロリド(「2」)、Rf1.610、MW280.5が得られる。この生成物をさらなる精製を行わずに反応させる。
1.3:25mlのジクロロメタン中、1.314mlの2−フルオロアニリンおよび1.13mlのピリジンの溶液に、25mlのジクロロメタン中、3.8gの「2」の溶液を、氷冷しながら滴下し、この混合物を室温で5時間撹拌する。従来の後処理およびイソプロパノールからの結晶化により、4.5gの5−ブロモ−N−(2−フルオロフェニル)−2,4−ジメトキシ−ベンズアミド(「3」)、Rf2.217;MW355.2が得られる。
1.4:窒素雰囲気下、60mlのトルエン中、4.5gの「3」の溶液に、2.9gのPCl5を加え、この混合物を還流下で3時間加熱する。溶媒を除去し、残渣を100mlのTHFに溶解し、この溶液を0°で、THF中、1Mのヒドラジン溶液138mlに滴下する。この混合物をさらに16時間撹拌し、従来の後処理およびイソプロパノールからの結晶化に付すと、3.6gのN−(2−フルオロフェニル)−3−ブロモ−4,6−ジメトキシベンズアミドヒドラゾン(「4」)、Rf0.952;MW369.2が得られる。
1.6:600mgの「6」、178.4μlのスチレン(安定化)、430.2μlのトリエチルアミン、14.1mgの酢酸パラジウム(II)(47%Pd)、19.17mgのトリ−o−トリルホスフィンおよび4mlのアセトニトリルを10mlのバイアル中に入れる。この混合物を170°でマイクロ波に30分間照射する。さらに少量の触媒を加え、この混合物をさらに2回照射する。混合物にトルエンを加え、これを水で何回か抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発させる。残渣をRPクロマトグラフィーによって精製すると、140mgの「7」、Rf1.765、MW418.4および40mgの「8」が得られる。
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(ピペリジン−1−スルホニル)フェニル]−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A3」)の調製:
2.1:5gの2,4−ジメトキシ安息香酸に20mlの塩化チオニルを加え、混合物を室温で10時間撹拌する。塩化チオニルを留去し、トルエンを加え、続いて、トルエンを分離除去すると、5.45gの2,4−ジメトキシベンゾイルクロリド(「10」)、Rf1.235、MW201.6が得られる。
2.2:20mlのジクロロメタン中、1.57mlの2−クロロアニリンおよび1.22mlのピリジンの溶液に、20mlのジクロロメタン中、3.0gの「10」の溶液を氷冷しながら滴下し、混合物を室温で16時間撹拌する。従来の後処理およびイソプロパノールからの結晶化によって、2.4gの2,4−ジメトキシ−N−(2−クロロフェニル)ベンズアミド(「11」)、Rf2.162、MW292.7が得られる。
2.3:窒素雰囲気下、50mlトルエン中、2.4gの「11」の溶液に、1.88gのPCl5を加え、混合物を還流下で3時間加熱する。溶媒を除去し、60mlのTHFに残渣を溶解し、この溶液を、0°で、THF中、1Mヒドラジン溶液90mlに滴下する。この混合物をさらに16時間撹拌し、従来の後処理に付すと、2.5gのN−(2−クロロフェニル)−2,4−ジメトキシ−ベンズアミドヒドラゾン(「12」)、Rf0.945、MW306.7が得られる。
2.4:400mlのTHF中、2.5gの「12」の溶液に、1.67gの「5」を加え、混合物をさらに16時間撹拌する。従来の後処理により、1.62mgの5−(2,4−ジメトキシフェニル)−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「13」)、Rf1.2643、MW332.8が得られる。
2.5:5mlのジクロロメタン中、1.3gの「13」および532.6μlのクロロスルホン酸の溶液を室温で16時間撹拌する。クロマトグラフィーによって精製すると1.3gの「14」、Rf0.397、MW412.8および65mgの「15」が得られる。
2.7:150mgの「15」、35.64μlのピペリジンおよび80.7μlのピリジンからなる混合物を室温で16時間撹拌する。精製すると、160mgの5−[2,4−ジメトキシ−5−(ピペリジン−1−スルホニル)フェニル]−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「16」)、Rf1.386、MW480が得られる。
3.1:実施例2.7と同様に、「15」の、N−エチル−N−メチルアミンとの反応により、化合物5−[2,4−ジメトキシ−5−(N−エチル−N−メチルスルファモイル)フェニル]−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「17」)、Rf1.237、MW454が得られる。
5−[2,4−ジメトキシ−5−(N,N−ジエチルスルファモイル)フェニル]−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「18」)、Rf1.359、MW467.9
およびこれから、
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(N,N−ジエチルスルファモイル)フェニル]−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A5」)、Rf1.604、MW439.9、
5−[2,4−ジメトキシ−5−(N−フェニルスルファモイル)フェニル]−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「19」)、Rf1.307、MW488
およびこれから、
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(N−フェニルスルファモイル)フェニル]−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A6」)、Rf1.589、MW459.9、
5−[2,4−ジメトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル)フェニル]−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「20」)、Rf0.523、MW495
およびこれから
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル)フェニル]−4−(2−クロロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A7」)、Rf1.050、MW467。
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(2−エチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A8」)の調製:
4.1:実施例2.2と同様に、「10」の、2−エチルアニリンとの反応により、化合物2,4−ジメトキシ−N−(2−クロロフェニル)ベンズアミド(「21」)、Rf1.989、MW286.3が得られる。
4.2:実施例2.3と同様に、「21」により、化合物「22」、Rf1.210、MW300.4が得られる。
これから、
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(2−エチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A8」)、Rf1.442、MW298.3が得られる。
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A9」)の調製:
5.1:10gの2,4−ジヒドロキシ安息香酸、25mlの塩化ベンジル、30mlのDMFおよび30gの炭酸カリウムからなる溶液を、90°で2日間撹拌する。この混合物を氷水を用いて希釈し、相を分離すると、ベンジル2,4−ジベンジルオキシベンゾエート(「24」)が得られる。
5.2:12gの「25」に、50mlの塩化チオニルおよび2滴のDMFを加え、混合物を70°で2時間撹拌する。塩化チオニルを除去し、ジクロロメタンを加え、これを同様に除去すると、12.5gの2,4−ジベンジルオキシベンゾイルクロリド(「26」)が得られる。
5.3:7mlのジクロロメタン中、296.35μlの3−クロロアニリンと251.6μlのピリジンの溶液に、7mlのジクロロメタン中、1gの「26」の溶液を、氷冷しならが加える。混合物を室温で5時間撹拌し、揮発物を留去し、残渣を従来の後処理に付し、再度蒸留すると、1.1gのN−(3−クロロフェニル)−2,4−ジベンジルオキシベンズアミド(「27」)が得られる。
5.4:実施例2.3と同様に、1.1gの「27」の、ヒドラジンとの反応により、1.14 gのN−(3−クロロフェニル)−2,4−ジベンジルオキシベンズアミドヒドラゾン(「28」)、Rf1.839、MW458.9が得られる。
5.5:実施例2.4と同様に、1.14gの「28」の、「5」との反応により、350mgの5−(2,4−ジベンジルオキシフェニル)−4−(3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「29」)、Rf2.206、MW484.9が得られる。
5.6:Pd/C(活性炭上、3%のPd+0.3%のCu)の存在下、5gのTHF中、標準条件(2バールで16時間)下で350mgの「29」を水素化する。続いて、触媒を分離除去し、従来の後処理に付すと、160mgの「A9」、Rf1.383、MW304.7が得られる。
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(4−エチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A10」)の調製:
6.1:実施例5.3と同様に、1gの「26」および354μlの4−エチルアニリンから、1.5gのN−(4−エチルフェニル)−2,4−ジベンジルオキシベンズアミド(「30」)が得られる。
6.2:実施例2.3と同様に、1.5gの「30」の、ヒドラジンとの反応により、1.5gのN−(4−エチルフェニル)−2,4−ジベンジルオキシベンズアミドヒドラゾン「31」、Rf1.982、MW452.5が得られる。
6.3:実施例2.4と同様に、1.5gの「31」の、「5」との反応により、282mgの5−(2,4−ジベンジルオキシフェニル)−4−(4−エチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「32」)、Rf2.254、MW478.5が得られる。
6.4:実施例5.6と同様に、「32」から化合物「A10」、Rf1.505、MW298.3が得られる。
実施例6と同様の反応により以下の化合物
N−(3−エチルフェニル)−2,4−ジベンジルオキシベンズアミド(「33」)
が得られ、
これから、化合物「34」が得られ
5−(2,4−ジベンジルオキシフェニル)−4−(3−エチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「35」)、Rf2.247、MW478.5、
その水素化により、化合物「A11」、Rf1.473、MW298.3が得られる。
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(2−フルオロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−チオール(「A12」)の調製:
8.1:1gの2,4−ジヒドロキシベンズヒドラジド、1mlのDMFおよび30mlのエタノールからなる混合物に、0.79mlの2−フルオロフェニルイソチオシアネートを加え、この混合物を還流下で3時間加熱する。析出した結晶を分離し、エタノールで洗浄し、乾燥すると、1.5gの1−(2,4−ジヒドロキシベンゾイル)−4−(2−フルオロフェニル)チオセミカルバジド(「36」)が得られる。
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(4−ベンゾイルアミノ−フェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A13」)の調製:
9.1:実施例2.2と同様に、4.7gの「10」の、3.26gの4−ニトロアニリンとの反応により、7.1gのN−(4−ニトロフェニル)−2,4−ジメトキシベンズアミド(「37」)が得られる。
9.2:実施例2.3と同様に、5gの「37」の、ヒドラジンとの反応により、4.5gの化合物N−(4−ニトロフェニル)−2,4−ジメトキシベンズアミドヒドラゾン(「38」)が得られる。
9.3:実施例2.4と同様に、1.1gの「38」の、0.68gの「5」との反応により、445mgの5−(2,4−ジメトキシフェニル)−4−(4−ニトロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「39」)が得られる。
9.4:0.39gの5%Pd/C(56%のH2O湿性、活性炭上)の存在下、40mlのTHF中、標準条件下で392mgの「39」を水素化する。続いて、触媒を分離除去し、従来の後処理に付すと、220mgの5−(2,4−ジメトキシフェニル)−4−(4−アミノ−フェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「40」)が得られる。
9.5:1mlのジクロロメタン中、90mgの「40」の溶液に、25.8μlのピリジンおよび冷却しながら、33.4μlの塩化ベンゾイルを加える。この混合物を室温で16時間撹拌する、従来の後処理により53mgの5−(2,4−ジメトキシフェニル)−4−(4−ベンゾイルアミノ−フェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「41」)が得られる。
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(4−フェニルアセチルアミノフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A14」)。
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A15」)の調製:
10.1:7mlのジクロロメタン中、482μlの2−フルオロアニリンおよび455μlのピリジンの溶液に、7mlのジクロロメタン中、1gの「10」の溶液を氷冷しながら滴下し、混合物を室温でさらに5時間撹拌する。従来の後処理により、1.16gの2,4−ジメトキシ−N−(2−フルオロフェニル)ベンズアミド(「43」)が得られる。
10.2:実施例2.3と同様に、1gの「43」およびヒドラジンから、900mgのN−(2−フルオロフェニル)−2,4−ジメトキシベンズアミドヒドラゾン(「44」)が得られる。
10.3:実施例2.4と同様に、300mgの「44」および203.5mgの「5」から、293mgの5−(2,4−ジメトキシフェニル)−4−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「45」)が得られる。
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A17」)の調製:
11.1:実施例5.3と同様に、1gの「26」および271.5μlの3−フルオロアニリンから、1.4gのN−(3−フルオロフェニル)−2,4−ジベンジルオキシベンズアミド(「46」)が得られる。
11.2:実施例2.3と同様に、1.4gの「46」とヒドラジンの反応により、1.44gのN−(3−フルオロフェニル)−2,4−ジベンジルオキシベンズアミドヒドラゾン(「47」)、Rf1.763、MW442.5が得られる。
11.3:実施例2.4と同様に、1.44gの「47」の、0.635gの「5」との反応により、309mgの5−(2,4−ジベンジルオキシフェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「48」)、Rf2.103、MW468.5が得られる。
11.4:実施例9.4と同様に、309mgの「48」から、保護基を除去した後に、145mgの5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A17」)、Rf1.253、MW288.2が得られる。
N−(3−メチルフェニル)−2,4−ジベンジルオキシベンズアミド(「49」)、
それの、ヒドラジンとの反応により以下の化合物が得られ、
N−(3−メチルフェニル)−2,4−ジベンジルオキシベンズアミドヒドラゾン(「50」)、Rf1.832、MW438.5、
それの、「5」との反応により以下の化合物が得られ
5−(2,4−ジベンジルオキシフェニル)−4−(3−メチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「51」)、Rf2.149、MW464.5、
それの水素化分解による脱ベンジル化によって、以下が得られる
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(3−メチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A18」)、Rf1、335、MW284.2。
N−(4−フルオロフェニル)−2,4−ジベンジルオキシベンズアミド(「52」)、
それの、ヒドラジンとの反応により、以下の化合物が得られ
N−(4−フルオロフェニル)−2,4−ジベンジルオキシベンズアミドヒドラゾン(「53」)、Rf1.777、MW442.5、
それの、「5」との反応により、以下の化合物が得られ、
5−(2,4−ジベンジルオキシフェニル)−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「54」)、Rf2.088、MW468.5、
それの、水素化分解による脱ベンジル化によって以下が得られる
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A19」)、Rf1.252、MW288.2。
N−(4−メチルフェニル)−2,4−ジベンジルオキシベンズアミド(「55」)、
それの、ヒドラジンとの反応により、以下の化合物が得られ
N−(4−メチルフェニル)−2,4−ジベンジルオキシベンズアミドヒドラゾン(「56」)、
それの、「5」との反応により、以下の化合物が得られ
5−(2,4−ジベンジルオキシフェニル)−4−(4−メチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「57」)、Rf2.108、MW464.5、
それの、水素化分解による脱ベンジル化により、以下が得られる
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(4−メチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A20」)、Rf1.349、MW284.2。
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(4−ニトロフェニル)− 4H−1,2,4−トリアゾール−3−チオール(「A24」)の調製:
実施例8.1と同様に、2,4−ジメトキシベンズヒドラジドおよび4−ニトロフェニルイソチオシアネートの反応により、以下の化合物が得られる
1−(2,4−ジメトキシベンゾイル)−4−(4−ニトロフェニル)チオセミカルバジド。
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(4−ニトロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−チオール(「A24」)。
実施例1と同様に、BBr3を用いる5−(2,4−ジメトキシ−5−ブロモフェニル)−4−(2−メチルフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−チオールの処理により、以下の化合物が得られる
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−ブロモフェニル)−4−(2−メチルフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−チオール(「A25」)、MW379.3。
5−(2,4−ジヒドロキシ−6−ブロモフェニル)−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A35」)、MW383.6。
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(N−プロピル−N−メチルスルファモイル)フェニル]−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A28」)の調製
14.1:500mlのメタノール中、100gの2,4−ジメトキシ安息香酸の溶液に、1mlの濃硫酸を加え、この混合物を還流下で14時間加熱する。この混合物を冷却し、溶媒を除去し、残渣を1リットルのMTBに溶解し、この溶液を200mlの水で3回洗浄し、各回で乾燥させ、溶媒を除去すると、105.5gのメチル2,4−ジメトキシベンゾエートが得られる。
14.2:−5°に冷却した128mlのクロロスルホン酸に、93.9gのメチル2,4−ジメトキシベンゾエートを、最大5°でゆっくりと加える。この混合物を、0°で1.5時間および室温で14時間撹拌する。バッチを氷上に注ぎ、白色沈殿を分離し、少量の水でリンスする(=塩化スルホニル)。濾液を炭酸カリウムを用いて約pH2に調整し、続いて、沈殿物質を分離する(=スルホン酸K塩)。2つの結晶バッチを乾燥させると、24.8gの以下
14.4:500mlのTHF中、42mlのメチルプロピルアミンおよび115mlのトリエチルアミンの溶液に、14.3において得られた122gの生成混合物を撹拌および冷却しながら加え、混合物を室温でさらに14時間撹拌する。従来の後処理により、84.4%の以下
14.5:残存する水分を除去するために、14.4から得られた生成混合物を500mlのトルエンを用いて処理する。残渣をジクロロメタンに溶解し、三臭化ホウ素を冷却しながら加え、混合物を室温で14時間撹拌する。BBr3の分解のために、アセトニトリル/水を冷却しながら加える。沈殿したホウ酸を分離除去する。濾液を従来の後処理およびトルエンからの結晶化に付すと、化合物2,4−ジヒドロキシ−5−(N−メチル−N−プロピルスルファモイル)安息香酸が得られる。
メチル2,4−ジヒドロキシ−5−(N−メチル−N−プロピルスルファモイル)ベンゾエート。
14.10:実施例1.3と同様に、2,4−ジベンジルオキシ−5−(N−メチル−N−プロピルスルファモイル)ベンゾイルクロリドの、2−クロロアニリンとの反応により、化合物2,4−ジベンジルオキシ−5−(N−メチル−N−プロピルスルファモイル)−N−(2−クロロ−フェニル)ベンズアミドが得られる。
14.11:実施例1.4と同様に、2,4−ジベンジルオキシ−5−(N−メチル−N−プロピルスルファモイル)−N−(2−クロロフェニル)ベンズアミドの、ヒドラジンとの反応により、以下の化合物が得られる。
5−{2,4−ジヒドロキシ−5−[N−(2−ジメチルアミノエチル)−N−メチルスルファモイル]−フェニル}−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A27」)、MW 468.9;
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル]−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A29」)、MW 411.8;
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(N−シクロヘキシル−N−メチルスルファモイル)フェニル]−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A30」)、MW 480.0;
5−{2,4−ジヒドロキシ−5−[N−(1−メチルピロリジン−3−イル)−N−メチルスルファモイル]−フェニル}−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A31」)、MW 480.9;
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(N−ベンジル−N−メチルスルファモイル)フェニル]−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A32」)、MW 487.9;
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(N−メチルスルファモイル)フェニル]−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A33」)、MW 397.8;
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(N−プロピル−N−メチルスルファモイル)フェニル]−4−(2−エチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A34」)、MW 433.5。
5−[4−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−2,4−ジヒドロキシ−N−メチル−N−プロピルベンズアミド(「A46」)の調製
15.1:20mlのメタノール中、100mgの5−(2,4−ジメトキシ−5−ブロモフェニル)−4−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−H−1,2,4−トリアゾール(「6」)、7mgの[(R)−(+)−2,2’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル]パラジウム(II)クロリド、5.7mlの一酸化炭素および35μlのトリエチルアミンの溶液を、オートクレーブ中で、100℃および7.5バールで20時間処理する。続いて、得られた溶液を蒸発させ、エタノールから結晶化させると、91mgのメチル5−[4−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−2,4−ジメトキシベンゾエートが得られる
15.2:実施例1.8と同様に、90mgのメチル5−[4−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−2,4−ジメトキシベンゾエートの反応により、化合物5−[4−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−2,4−ジヒドロキシ安息香酸、Rt0.598分、m/e332が得られる。
15.3:2mlのTHF中、55mgの5−[4−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−2,4−ジヒドロキシ安息香酸、2モル当量のt−ブチルジメチルクロロシランおよび3モル当量のイミダゾールを室温で3時間撹拌すると、以下が得られる。
5−[4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−2,4−ジヒドロキシ−N−メチル−N−ブチルベンズアミド(「A48」)、MW 417.9;
5−[4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−2,4−ジヒドロキシ−N−メチル−N−メトキシエチルベンズアミド(「A49」)、MW 419.8;
5−{4−[4−(ピペラジン−4−イルエトキシ)フェニル]−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル}−2,4−ジヒドロキシ−N−メチル−N−ブチルベンズアミド(「A50」)、MW 546.6;
5−[4−(4−エチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−2,4−ジヒドロキシ−N−メチル−N−プロピルベンズアミド(「A51」)、MW 397.4;
5−[4−(3−メトキシフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−2,4−ジヒドロキシ−N−メチル−N−イソブチルベンズアミド(「A52」)、MW 413.4;
5−[4−(2−メトキシフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−2,4−ジヒドロキシ−N−メチル−N−エチルベンズアミド(「A53」)、MW 385.4;
5−[4−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−2,4−ジヒドロキシ−N−メチル−N−(4−メトキシフェニル)ベンズアミド(「A54」)、MW 451.4;
5−[4−(3−メチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−2,4−ジヒドロキシ−N−メチル−N−エチルベンズアミド(「A56」)、MW 369.4;
5−{4−[4−(2−シアノエトキシ)−2−フルオロフェニル]−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル}−2,4−ジヒドロキシ−N−メチル−N−プロピルベンズアミド(「A57」)、MW 456.4;
5−[4−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−2,4−ジヒドロキシ−N−メチル−N−プロピルベンズアミド(「A58」)、MW 417.4;
5−[4−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−2,4−ジヒドロキシ−N−メチル−N−プロピルベンズアミド(「A59」)、MW 429.4;
5−[4−(2−エチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−2,4−ジヒドロキシ−N−メチル−N−エチルベンズアミド(「A60」)、MW 383.4。
5−{4−[3−(2−アミノエトキシ)フェニル]−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル}−2,4−ジヒドロキシ−N−メチル−N−プロピルベンズアミド(「A55」)、MW428.5の調製を、以下のスキームと同様に実施する
反応は、実施例15における反応ステップと同様に実施する。保護基の水素化分解による除去は、最終ステップにおいて実施する。
実施例A:注射用バイアル
3lの2回蒸留水(bidistilled water)中、100gの本発明の有効成分と、5gのリン酸一水素二ナトリウムとからなる溶液を、2Nの塩酸を用いてpH6.5に調整し、滅菌濾過し、注射用バイアルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密閉する。各注射用バイアルは、5mgの有効成分を含む。
実施例B:坐剤
20gの本発明の有効成分と、100gのダイズレシチンおよび1400gのココアバターからなる混合物を融解し、型に注ぎ入れ、放冷する。各坐剤は、20mgの有効成分を含む。
実施例C:溶液
940mlの2回蒸留水(bidistilled water)中、1gの本発明の有効成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンズアルコニウムから溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、照射によって滅菌する。この溶液は点眼薬の形で使用できる。
実施例D:軟膏
500mgの本発明の有効成分を、無菌条件下で99.5gのワセリンと混合する。
実施例E:錠剤
1kgの本発明の有効成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムからなる混合物を、従来法で圧縮し、各錠剤が10mgの有効成分を含むような方法で錠剤を得る。
実施例F:糖衣錠
錠剤を実施例Eと同様に圧縮し、続いて、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび色素からなる被膜を用い、従来法でコーティングする。
実施例G:カプセル剤
2kgの本発明の有効成分を、各カプセルが20mgの有効成分を含むような方法で、従来法でハードゼラチンカプセルに入れる。
実施例H:アンプル剤
60lの2回蒸留水(bidistilled water)中、1kgの本発明の有効成分の溶液を濾過滅菌し、アンプル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密閉する。各アンプル剤は、10mgの有効成分を含む。
Claims (29)
- 式Iの化合物
[式中、
R1は、OH、OCH3、OCF3、OCHF2、OBzl、OAc、p−メトキシベンジルオキシ、SH、S(O)mCH3、SO2NH2、Hal、CF3またはCH3を表し、
R2、R3は、各々、互いに独立に、H、Hal、CN、NO2、A、Alk、(CH2)nAr、(CH2)nHet、COOH、COOA、COOAr、COOHet、CONH2、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONAAr、CON(Ar)2、CONHHet、CON(Het)2、NH2、NHA、NHAr、NHHet、NAA’、NHCOA、NACOA’、NHCOAr、NHCOHet、NHCOOA、NHCOOAr、NHCOOHet、NHCONHA、NHCONHAr、NHCONHHet、OH、OA、OAr、OHet、SH、S(O)mA、S(O)mAr、S(O)mHet、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、SO2NHAr、SO2NAAr、SO2NHHet、SO2NAHet、SO2NA−ベンジル、SO2N(Ar)2またはSO2N(Het)2を表し、
R4、R5、R6は、各々、互いに独立に、H、Hal、CN、NO2、A、Alk、(CH2)nAr、(CH2)nHet、COOH、COOA、COOAr、COOHet、CONH2、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONAAr、CON(Ar)2、CONHHet、CON(Het)2、NH2、NHA、NHAr、NHHet、NAA’、NHCOA、NHCONH2、NACOA’、NHCO(CH2)nAr、NHCOHet、NHCOOA、NHCOOAr、NHCOOHet、NHCONHA、NHCONHAr、NHCONHHet、OH、OA、O(CH2)oHet、O(CH2)oNH2、O(CH2)oCN、OAr、OHet、SH、S(O)mA、S(O)mAr、S(O)mHet、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、SO2NHAr、SO2NAAr、SO2NHHet、SO2N(Ar)2またはSO2N(Het)2を表し、
R4およびR5はまた、一緒になって、OCH2O、OCH2CH2O、−CH=CH−CH=CH−、NH−CH=CHまたはCH=CH−NHを表し、
YはOHまたはSHを表し、
A、A’は、各々、互いに独立に、1、2もしくは3個のCH2基がO、S、SO、SO2、NH、NR8によって、および/または−CH=CH−基によって置換されていてもよく、かつ/あるいは、さらに、1〜5個のH原子がF、Cl、Brおよび/またはR7によって置換されていてもよい、1〜10個のC原子を有する非分岐もしくは分岐アルキル、Alkまたは3〜7個のC原子を有する環状アルキルを表し、
AおよびA’はまた、一緒になって、1個のCH2基がO、S、SO、SO2、NH、NR8、NCOR8またはNCOOR8によって置換されていてもよい、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキレン鎖を表し、
Alkは、2〜6個のC原子を有するアルケニルを表し、
R7は、COOR9、CONR9R10、NR9R10、NHCOR9、NHCOOR9またはOR9を表し、
R8は、3〜7個のC原子を有するシクロアルキル、4〜10個のC原子を有するシクロアルキルアルキレン、Alkまたは1、2もしくは3個のCH2基がO、S、SO、SO2、NHによって置換されていてもよく、かつ/あるいは、さらに、1〜5個のH原子がFおよび/またはClによって置換されていてもよい、1〜6個のC原子を有する非分岐もしくは分岐アルキルを表し、
R9、R10は、各々、互いに独立に、Hまたは1〜3個のCH2基がO、S、SO、SO2、NH、NMeもしくはNEtによって置換されていてもよく、かつ/あるいは、さらに、1〜5個のH原子がFおよび/またはClによって置換されていてもよい、1〜5個のC原子を有するアルキルを表し、
R9およびR10はまた、一緒になって、1個のCH2基がO、S、SO、SO2、NH、NR8、NCOR8またはNCOOR8によって置換されていてもよい、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキレン鎖を表し、
Arは、各々、非置換であるか、またはHal、A、OR11、N(R11)2、NO2、CN、フェニル、CON(R11)2、NR11COA、NR11CON(R11)2、NR11SO2A、COR11、SO2N(R11)2、S(O)mA、−[C(R11)2]n−COOR11および/または−O[C(R11)2]o−COOR11によって一置換、二置換または三置換されている、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、
Hetは、Hal、A、OR11、N(R11)2、NO2、CN、COOR11、CON(R11)2、NR11COA、NR11SO2A、COR11、SO2NR11、S(O)mA、=S、=NR11および/または=O(カルボニル酸素)によって一置換、二置換または三置換されていてもよい、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
R11は、HまたはAを表し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを表し、
mは、0、1または2を表し、
nは、0、1、2、3または4を表し、
oは、1、2または3を表す]
およびその製薬上使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物
(但し、以下の群から選択される化合物
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(ナフサ−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−チオール、
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(2−メチルフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−チオール、
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(2,5−ジメトキシ)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−チオール
は除外する)。 - R1がOHまたはOCH3を表す、式Iの請求項1に記載の化合物およびその製薬上使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
- R2、R3が、各々、互いに独立に、H、Hal、A、OA、OH、4〜10個のC原子を有するシクロアルキルアルキレン、(CH2)nAr、SO2Het、SO2NHAr、SO2NAA’、SO2NHA、SO2NA[(CH2)oNA2]、SO2NAHet、SO2NA−ベンジル、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONHHet、CONA−ベンジル、CONA[(CH2)oOA]またはCONAArを表す、請求項1または2に記載の化合物およびその製薬上使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
- R2が、H、Hal、A、OA、OH、4〜10個のC原子を有するシクロアルキルアルキレン、(CH2)nAr、SO2Het、SO2NHAr、SO2NAA’、SO2NHA、SO2NA[(CH2)。NA2]、SO2NAHet、SO2NA−ベンジル、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONHHet、CONA−ベンジル、CONA[(CH2)。OA]またはCONAArを表す、請求項1から3の一項または複数項に記載の化合物およびその製薬上使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
- R3がHまたはBrを表す、請求項1から4の一項または複数項に記載の化合物およびその製薬上使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
- R4、R5、R6が、各々、互いに独立に、H、Hal、CN、A、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、OH、OA、O(CH2)。Het、O(CH2)oNH2、O(CH2)oCN、OAr、NAA’、NH2またはNHCO(CH2)nArを表す、請求項1から5の一項または複数項に記載の化合物およびその製薬上使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
- R4、R5が、各々、互いに独立に、H、FまたはOAを表し、
R6が、H、Hal、A、OA、NO2、O(CH2)oHet、O(CH2)。NH2、O(CH2)。CN、OAr、NH2またはNHCO(CH2)nArを表す、請求項1から6の一項または複数項に記載の化合物およびその製薬上使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物。 - Aが、1、2もしくは3個のCH2基がO、S、SO、SO2、NH、NR8によって、および/または−CH=CH−基によって置換されていてもよく、かつ/あるいは、さらに、1〜5個のH原子がF、Cl、Brおよび/またはR7によって置換されていてもよい、1〜10個のC原子を有する非分岐もしくは分岐アルキル、Alkまたは3〜7個のC原子を有する環状アルキルを表す、請求項1から7の一項または複数項に記載の化合物およびその製薬上使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
- Aが、1、2もしくは3個のCH2基がO、S、SO、SO2、NHによって、および/または−CH=CH−基によって置換されていてもよく、かつ/あるいは、さらに、1〜5個のH原子がF、Cl、および/またはBrによって置換されていてもよい、1〜6個のC原子を有する非分岐もしくは分岐アルキル、Alkまたは3〜7個のC原子を有する環状アルキルを表す、請求項1から8の一項または複数項に記載の化合物およびその製薬上使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
- R9、R10が、各々、互いに独立に、Hまたは1〜5個のH原子がFおよび/またはClによって置換されていてもよい、1〜5個のC原子を有するアルキルを表す、請求項1から9の一項または複数項に記載の化合物およびその製薬上使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
- Aが、1〜5個のH原子がF、Cl、および/またはBrによって置換されていてもよい、1〜6個のC原子を有する非分岐もしくは分岐アルキル、あるいは3〜7個のC原子を有する環状アルキルを表す、請求項1から10の一項または複数項に記載の化合物およびその製薬上使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物。
- R1が、OHまたはOCH3を表し、
R2が、H、Hal、A、OA、OH、4〜10個のC原子を有するシクロアルキルアルキレン、(CH2)nAr、SO2Het、SO2NHAr、SO2NAA’、SO2NHA、SO2NA[(CH2)oNA2]、SO2NAHet、SO2NA−ベンジル、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONHHet、CONA−ベンジル、CONA[(CH2)oOA]またはCONAArを表し、
R3が、HまたはBrを表し、
R4、R5、R6が、各々、互いに独立に、H、Hal、CN、A、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、OH、OA、O(CH2)。Het、O(CH2)oNH2、O(CH2)oCN、OAr、NAA’、NH2またはNHCO(CH2)nArを表し、
Arがフェニルを表し、
Hetが、Hal、Aおよび/または=O(カルボニル酸素)によって一置換、二置換または三置換されていてもよい、1〜2個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式飽和複素環を表し、
A、A’が、各々、互いに独立に、1〜5個のH原子がさらにF、Cl、および/またはBrによって置換されていてもよい、1〜6個のC原子を有する非分岐もしくは分岐アルキル、あるいは3〜7個のC原子を有する環状アルキルを表す、請求項1から11の一項または複数項に記載の化合物およびその製薬上使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物。 - 以下の群から選択される、請求項1に記載の化合物およびその製薬上使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−フェネチルフェニル)−4−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A1」)、
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(2−シクロヘキシルエチル)フェニル]−4−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A2」)、
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(ピペリジン−1−スルホニル)フェニル]−4−(2−クロロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A3」)、
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(N−エチル−N−メチルスルファモイル)フェニル]−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A4」)、
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(N,N−ジエチルスルファモイル)フェニル]−4−(2−クロロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A5」)、
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(N−フェニルスルファモイル)フェニル]−4−(2−クロロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A6」)、
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル)フェニル]−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A7」)、
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(2−エチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A8」)、
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A9」)、
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(4−エチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A10」)、
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(3−エチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A11」)、
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(2−フルオロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−チオール(「A12」)、
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(4−ベンゾイルアミノフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A13」)、
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(4−フェニルアセチルアミノフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A14」)、
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A15」)、
5−(2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−4−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A16」)、
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A17」)、
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(3−メチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A18」)、
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A19」)、
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(4−メチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A20」)、
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−ブロモフェニル)−4−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A21」)、
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A22」)、
5−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4−(4−ニトロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A23」)、
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(3−ブロモメチルピペラジン−1−スルホニル)フェニル]−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A24」)、
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−ブロモフェニル)−4−(2−メチルフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−チオール(「A25」)、
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(N−ブチル−N−メチルスルファモイル)フェニル]−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A26」)、
5−{2,4−ジヒドロキシ−5−[N−(2−ジメチルアミノエチル)−N−メチルスルファモイル]フェニル}−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A27」)、
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(N−プロピル−N−メチルスルファモイル)フェニル]−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A28」)、
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル]−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A29」)、
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(N−シクロヘキシル−N−メチルスルファモイル)フェニル]−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A30」)、
5−{2,4−ジヒドロキシ−5−[N−(1−メチルピロリジン−3−イル)−N−メチルスルファモイル]フェニル}−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A31」)、
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(N−ベンジル−N−メチルスルファモイル)フェニル]−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A32」)、
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(N−メチルスルファモイル)フェニル]−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A33」)、
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(N−プロピル−N−メチルスルファモイル)フェニル]−4−(2−エチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A34」)、
5−(2,4−ジヒドロキシ−6−ブロモフェニル)−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A35」)、
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(N−プロピルスルファモイル)フェニル]−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A36」)、
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(N−イソプロピル−N−メチルスルファモイル)フェニル]−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A37」)、
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(N−プロピル−N−メチルスルファモイル)フェニル]−4−(3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A38」)、
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(N−プロピル−N−メチルスルファモイル)フェニル]−4−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A39」)、
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(N−プロピル−N−メチルスルファモイル)フェニル]−4−(2−メチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A40」)、
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(N−イソプロピル−N−メチルスルファモイル)フェニル]−4−(3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A41」)、
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(N−イソプロピル−N−メチルスルファモイル)フェニル]−4−(2−エチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A42」)、
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(N−プロピル−N−メチルスルファモイル)フェニル]−4−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A43」)、
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(N−イソプロピル−N−メチルスルファモイル)フェニル]−4−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A44」)、
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(N−プロピル−N−メチルスルファモイル)フェニル]−4−(3−メチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A45」)、
5−[4−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−2,4−ジヒドロキシ−N−メチル−N−プロピルベンズアミド(「A46」)、
5−[4−(2−メチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−2,4−ジヒドロキシ−N−メチル−N−プロピルベンズアミド(「A47」)、
5−[4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−2,4−ジヒドロキシ−N−メチル−N−ブチルベンズアミド(「A48」)、
5−[4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−2,4−ジヒドロキシ−N−メチル−N−メトキシエチルベンズアミド(「A49」)、
5−{4−[4−(ピペラジン−4−イルエトキシ)フェニル]−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル}−2,4−ジヒドロキシ−N−メチル−N−ブチルベンズアミド(「A50」)、
5−[4−(4−エチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−2,4−ジヒドロキシ−N−メチル−N−プロピルベンズアミド(「A51」)、
5−[4−(3−メトキシフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−2,4−ジヒドロキシ−N−メチル−N−イソブチルベンズアミド(「A52」)、
5−[4−(2−メトキシフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−2,4−ジヒドロキシ−N−メチル−N−エチルベンズアミド(「A53」)、
5−[4−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−2,4−ジヒドロキシ−N−メチル−N−(4−メトキシフェニル)ベンズアミド(「A54」)、
5−{4−[3−(2−アミノエトキシ)フェニル]−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル}−2,4−ジヒドロキシ−N−メチル−N−プロピルベンズアミド(「A55」)、
5−[4−(3−メチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−2,4−ジヒドロキシ−N−メチル−N−エチルベンズアミド(「A56」)、
5−{4−[4−(2−シアノエトキシ)−2−フルオロフェニル]−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル}−2,4−ジヒドロキシ−N−メチル−N−プロピルベンズアミド(「A57」)、
5−[4−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−2,4−ジヒドロキシ−N−メチル−N−プロピルベンズアミド(「A58」)、
5−[4−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−2,4−ジヒドロキシ−N−メチル−N−プロピルベンズアミド(「A59」)、
5−[4−(2−エチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−2,4−ジヒドロキシ−N−メチル−N−エチルベンズアミド(「A60」)。 - a)次式IIの化合物
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、請求項1に示される意味を有し、NH2および/またはOH基は保護型であり、Zはヒドロキシル保護基を表す]を、
次式IIIの化合物と反応させるステップと、
[式中、YはOまたはSを表す]
続いて、保護基を除去するステップ、
または
b)次式IVの化合物を
[式中、R1、R2およびR3は、請求項1に示される意味を有する]を、
次式Vの化合物と反応させて、
[式中、R4、R5およびR6は、請求項1に示される意味を有し、
YはOまたはSを表す]
チオセミカルバジド誘導体を得、続いて、後者を環状化するステップと、
ならびに/あるいは、例えば、
i)ニトロ基をアミノ基に還元するステップ
ii)エステル基をカルボキシル基に加水分解するステップ
iii)アミノ基を還元アミノ化によってアルキル化アミンに変換するステップ
iv)酸塩化物をアミドに変換するステップ
によって、式Iの化合物中の1個または複数の基R1、R2、R3、R4、R5および/またはR6を1個または複数の基R1、R2、R3、R4、R5および/またはR6に変換するステップ
ならびに/あるいは、式Iの塩基または酸をその塩の1種に変換するステップと
を特徴とする、請求項1から13に記載の式Iの化合物およびその製薬上使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体の調製方法。 - 少なくとも1種の式Iの化合物および/またはその製薬上使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物と、場合により、賦形剤および/またはアジュバントとを含む医薬。
- HSP90の阻害、制御および/または調節が役割を果たす疾患の治療および/または予防用医薬を調製するための、式Iの化合物およびその製薬上使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物の使用。
- 腫瘍疾患、ウイルス疾患の治療または予防のための、移植片免疫抑制のための、炎症誘発性疾患、嚢胞性線維症、血管新生を伴う疾患、感染性疾患、自己免疫疾患、虚血、線維形成疾患の治療または予防のための、
神経再生を促進するための、
癌、腫瘍細胞の増殖および腫瘍転移を阻害するための、
化学療法によって引き起こされる毒性から正常細胞を保護するための、
間違ったタンパク質フォールディングまたは凝集が主要な原因因子である疾患を治療するための
医薬を調製するための、式Iの化合物およびその製薬上使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物の請求項16に記載の使用。 - 腫瘍疾患が、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、変型平滑筋腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、骨髄癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、グリオーマ、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症および重鎖疾患である、請求項17に記載の使用。
- ウイルス疾患のウイルス病原体が、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、インフルエンザ、水痘、アデノウイルス、単純ヘルペスI型(HSV−I)、単純ヘルペスII型(HSV−II)、ウシペスト、ライノウイルス、エコーウイルス、ロタウイルス、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、パピローマウイルス、パポーバウイルス、サイトメガロウイルス、エキノウイルス、アルボウイルス、ハンタウイルス、コクサッキーウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、ポリオウイルス、ヒト免疫不全ウイルスI型(HIV−I)およびヒト免疫不全ウイルスII型(HIV−II型)からなる群から選択される、請求項17に記載の使用。
- 炎症誘発性疾患が、関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、I型糖尿病、エリテマトーデス、乾癬および炎症性腸疾患である、請求項17に記載の使用。
- 血管新生を伴う疾患が、糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症および腫瘍血管新生である、請求項17に記載の使用。
- 線維形成疾患が、強皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、肝臓の硬変、ケロイド形成、間質性腎炎および肺線維症である、請求項17に記載の使用。
- 間違ったタンパク質フォールディングまたは凝集が主要な原因因子である疾患が、スクレイピー、クロイツフェルト−ヤコブ病、ハンチントン舞踏病またはアルツハイマー病である、請求項17に記載の使用。
- 少なくとも1種の式Iの化合物および/またはその製薬上使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物と、少なくとも1種のさらなる医薬有効成分とを含む医薬。
- (a)有効量の式Iの化合物および/または製薬上使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物と、
(b)有効量のさらなる医薬有効成分と
の分離しているパックからなるセット(キット)。 - 式I−Iの中間体化合物
[式中、
Zは、A、Ac、ベンジルまたはp−メトキシベンジルを表し、
Yは、OHまたはSHを表し、
R1は、OHまたはOCH3を表し、
R2は、H、Hal、A、OA、OH、4〜10個のC原子を有するシクロアルキルアルキレン、(CH2)nAr、SO2Het、SO2NHArまたはSO2NAA’を表し、
R3はHを表し、
R4、R5、R6は、各々、互いに独立に、H、Hal、CN、A、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、OH、OA、NAA’、NH2またはNHCO(CH2)nArを表し、
Arはフェニルを表し、
Hetは、Hal、Aおよび/または=O(カルボニル酸素)によって一置換、二置換または三置換されていてもよい、1〜2個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式飽和複素環を表し、
A、A’は、各々、互いに独立に、1〜5個のH原子がさらにF、Cl、および/またはBrによって置換されていてもよい、1〜6個のC原子を有する非分岐もしくは分岐アルキル、あるいは3〜7個のC原子を有する環状アルキルを表し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを表す]
およびその塩。 - 以下の群から選択される請求項26に記載の中間体化合物
5−(2,4−ジメトキシフェニル)−4−(4−アミノフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「40」)、
5−(2,4−ジメトキシフェニル)−4−(4−ベンゾイルアミノフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「41」)、
5−(2,4−ジメトキシフェニル)−4−(4−フェニルアセチルアミノフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「42」)、
5−(2,4−ジメトキシフェニル)−4−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「45」)、
5−(2,4−ジメトキシフェニル)−4−(4−ニトロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−チオール(「58」)、
およびその塩。 - 式I−IIの中間体化合物
[式中、
Rは、HまたはXを表し、
R1、R2は、各々、互いに独立に、H、A、ベンジル、Het、Arまたは(CH2)oNA2を表し、
Xは、Hまたは1〜4個のC原子を有するアルキルを表し、
Aは、1〜5個のH原子がさらにF、Cl、および/またはBrによって置換されていてもよい、1〜6個のC原子を有する非分岐もしくは分岐アルキル、あるいは3〜7個のC原子を有する環状アルキルを表し、
Arはフェニルを表し、
Hetは、Hal、Aおよび/または=O(カルボニル酸素)によって一置換、二置換または三置換されていてもよい、1〜2個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式飽和複素環を表し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを表す]
およびその塩。 - 以下の群から選択される請求項28に記載の中間体化合物
メチル2,4−ジベンジルオキシ−5−(N−メチル−N−プロピルスルファモイル)ベンゾエート、
2,4−ジベンジルオキシ−5−(N−メチル−N−プロピルスルファモイル)安息香酸およびそれらの塩。
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