CN101119978A

CN101119978A - 抑制hsp90的三唑衍生物

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Publication number: CN101119978A
Application number: CNA2006800051100A
Authority: CN
Inventors: H-M·埃根韦莱; M·沃尔夫
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2005-02-17
Filing date: 2006-01-25
Publication date: 2008-02-06
Anticipated expiration: 2026-01-25
Also published as: CA2598017C; JP5133068B2; EP1853570B1; CN101119978B; RU2007134401A; WO2006087077A2; MX2007009777A; KR101273043B1; KR20070106720A; RU2416605C2; US20080182857A1; AU2006215902B2; ZA200707911B; HK1114839A1; AU2006215902A1; BRPI0607191A2; ES2394513T3; AR052482A1; WO2006087077A3; CA2598017A1

Abstract

本发明涉及式(I)的新的三唑衍生物，其中R¹－R⁶和Y具有在专利权利要求1中引用的定义。所述衍生物是HSP90抑制剂，并且可以用于制备治疗其中HSP90的抑制、调节和/或调控发挥重要作用的疾病的药物。

Description

抑制HSP90的三唑衍生物

发明背景

本发明基于的目的是寻找具有有价值的性质的新化合物，特别是那些可以用于制备药物的新化合物。

本发明涉及其中HSP90的抑制、调节和/或调控发挥作用的化合物，还涉及包含这些化合物的药物组合物以及所述化合物在治疗其中HSP90发挥作用的疾病中的用途。

细胞中蛋白的正确折叠和构象由分子伴侣来确保并且对于蛋白质的合成和降解之间的平衡的调节而言至关重要。这些分子伴侣对于细胞的许多重要功能例如细胞增殖和细胞凋亡的调节而言是很重要的(Jolly和Morimoto，2000；Smith等人，1998；Smith，2001)。

热激蛋白(HSP)

组织的细胞对外部应激例如热、低氧、氧化应激或毒性物质例如重金属或醇类有反应，伴有许多被称为“热激蛋白”(HSP)的分子伴侣的活化。

HSP的活化保护细胞免受该类应激因素所引发的损害，加速生理学状态的恢复并且导致细胞的应激耐受状态。

除了这种最初发现的由HSP引起的对抗外部应激的保护机理以外，最终还描述了各HSP在正常无应激条件下的其它重要的分子伴侣功能。因此，多种HSP调节例如细胞的许多在生物学上重要的蛋白的正确折叠、细胞内定位和功能或受控降解。

HSP形成了具有各个基因产物的基因家族，其中各个基因产物的细胞表达、功能和定位在不同的细胞中不同。在该家族内，命名和分类基于它们的分子量进行，例如HSP27、HSP70和HSP90。

一些人类疾病是基于不正确的蛋白折叠(参见综述例如Tytell等人，2001；Smith等人，1998)。因此，在这类情况中开发参与分子伴侣依赖性蛋白折叠机理的治疗可能是有用的。例如，在阿尔茨海默病、朊病毒病或亨廷顿综合征的情况中，不正确折叠的蛋白导致伴随神经变性进展的蛋白聚集。不正确的蛋白折叠也可以导致野生型功能的丧失，其可能产生不正确调节的分子和生理学功能的结果。

HSP在肿瘤疾病中也非常重要。例如，表明某些HSP的表达与肿瘤的进展阶段有关(Martin等人，2000；Conroy等人，1996；Kawanishi等人，1999；Jameel等人，1992；Hoang等人，2000；Lebeau等人，1991)。

HSP90在细胞的许多重要致瘤信号途径中发挥作用并且具有癌症抑制活性的某些天然产物靶向于HSP90的这一事实已经产生了以下概念：抑制HSP90功能在肿瘤疾病的治疗中将是有用的。HSP90抑制剂17-烯丙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素(17AAG)(格尔德霉素衍生物)目前正在进行临床试验。

HSP90

HSP90占总细胞蛋白质量的约1-2％。其在细胞中通常为二聚体形式并且与许多蛋白、即所谓的辅分子伴侣有关(参见例如Pratt，1997)。HSP90是细胞活力所必需的(Young等人，2001)并且通过与许多蛋白(其天然折叠已经被外部应激例如热激所改变)相互作用以便恢复最初的折叠或者防止蛋白的聚集而在对细胞应激的响应中发挥关键作用(Smith等人，1998)。

还表明HSP90作为对抗突变作用的缓冲剂是很重要的，推测其通过校正由突变造成的不正确的蛋白折叠而发挥作用(Rutherford和Lindquist，1998)。

另外，HSP90还具有重要的调节作用。在生理条件下，HSP90与其内质网中的同系物GRP94一起在确保构象稳定性和使多种关键客户蛋白(client protein)成熟的细胞平衡中发挥作用。其可以被分为三组：类固醇激素受体、Ser/Thr或酪氨酸激酶(例如ERBB2、RAF-1、CDK4和LCK)和多种蛋白例如突变的p53或端粒酶hTERT的催化亚单位的集合。这些蛋白各自在细胞的生理学和生物化学过程的调节中发挥关键作用。

人体内的保守HSP90家族包括四种基因，即胞质HSP90α、诱导型HSP90β同种型(Hickey等人，1989)、内质网中的GRP94(Argon等人，1999)和线粒体基质中的HSP75/TRAP1(Felts等人，2000)。认为该家族的所有成员均具有相似的作用模式，但是与不同的客户蛋白结合取决于它们在细胞中的定位。例如，ERBB2是GRP94的特异性客户蛋白(Argon等人，1999)，而已经发现1型肿瘤坏死因子受体(TNFR1)或视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)是TRAP1的客户蛋白(Song等人，1995；Chen等人，1996)。

HSP90涉及许多与大量客户蛋白和调节蛋白的复杂的相互作用(Smith，2001)。虽然精确的分子细节尚不清楚，但是近年来在X-射线结晶学帮助下进行的生物化学实验和研究已经越来越能解释HSP90分子伴侣功能的细节(Prodromou等人，1997；Stebbins等人，1997)。因此，HSP90是ATP-依赖性分子伴侣(Prodromou等人，1997)，其二聚化对ATP的水解而言很重要。ATP的结合导致环形二聚体结构的形成，其中两个N-末端结构域彼此紧密接触并且用作构象的转换开关(Prodromou和Pearl，2000)。

已知的HSP90抑制剂

所发现的第一类HSP90抑制剂是苯醌安莎霉素类，其包括化合物除莠霉素(herbimycin)A和格尔德霉素。最初，用它们来检测由用v-Src癌基因进行的转化诱导的成纤维细胞中恶性表型的逆转(Uehara等，1985)。

后来，体外(Schulte等人，1998)和在动物模型中体内(Supko等人，1995)证明了其强抗肿瘤活性。

然后，在亲和基质上进行的免疫沉淀和研究表明格尔德霉素的主要作用机理涉及与HSP90的结合(Whitesell等人，1994；Schulte和Neckers，1998)。另外，X-射线结晶学研究已经表明格尔德霉素竞争ATP结合部位并且抑制HSP90的内在腺苷三磷酸酶活性(Prodromou等人，1997；Panaretou等人，1998)。这防止了多聚HSP90复合体的形成，所述复合体具有作为客户蛋白的分子伴侣的功能。因此，客户蛋白通过泛素-蛋白酶体途径被降解。

格尔德霉素衍生物17-烯丙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素(17AAG)在细胞培养物和异种移植物肿瘤模型中在抑制HSP90、降解客户蛋白和抗肿瘤活性方面表现出的性质没有变化(Schulte等人，1998；Kelland等人，1999)，但是具有比格尔德霉素显著更低的肝细胞毒性(Page等人，1997)。17AAG目前正在进行I/II期临床试验。

根赤壳素(大环抗生素)同样表现出v-Src和v-Ha-Ras-诱导的成纤维细胞的恶性表型的修正作用(Kwon等人，1992；Zhao等人，1995)。作为HSP90抑制的结果，根赤壳素降解许多信号蛋白(Schulte等人，1998)。X-射线结晶学研究已经表明根赤壳素同样与HSP90的N-末端结构域结合并且抑制内在腺苷三磷酸酶活性(Roe等人，1998)。

如已知的那样，香豆素类抗生素与细菌中HSP90同系物DNA促旋酶的ATP结合位点结合。香豆素类抗生素-新生霉素与HSP90的羧基末端、即与苯醌-安莎霉素和根赤壳素的HSP90位点不同的HSP90位点结合，苯醌-安莎霉素和根赤壳素与HSP90的N-末端结合(Marcu等人，2000b)。

新生霉素对HSP90的抑制导致大量HSP90-依赖性信号蛋白降解(Marcu等人，2000a)。

应用PU3(衍生自嘌呤的HSP90抑制剂)证明了信号蛋白例如ERBB2的降解。PU3在乳腺癌细胞系中导致细胞周期停止和分化(Chiosis等人，2001)

作为治疗靶标的HSP90

由于HSP90参与调节许多在肿瘤的表型中十分重要的信号传导途径，并且由于发现了某些天然产物通过抑制HSP90的活性发挥其生物学作用，因此目前将HSP90作为开发肿瘤治疗剂的新靶标进行试验(Neckers等人，1999)。

格尔德霉素、17AAG和根赤壳素的主要作用机理包括对ATP与蛋白N-末端的ATP结合位点的结合的抑制以及所产生的HSP90的内在腺苷三磷酸酶活性的抑制(参见例如Prodromou等人，1997；Stebbins等人，1997；Panaretou等人，1998)。HSP90的腺苷三磷酸酶活性的抑制防止辅-分子伴侣的募集并且有助于HSP90杂复合体的形成，其通过泛素-蛋白酶体途径引起客户蛋白发生降解(参见例如Neckers等人，1999；Kelland等人，1999)。用HSP90抑制剂对肿瘤细胞进行处理导致对于例如细胞增殖、细胞周期调节和细胞凋亡的过程而言很重要的重要蛋白的选择性降解。这些过程在肿瘤中常常失控(参见例如Hostein等人，2001)。开发HSP90抑制剂的有吸引力的原理是可以通过同时降解多种与转化表型有关的蛋白来实现强肿瘤治疗作用。

具体而言，本发明涉及抑制、调节和/或调控HSP90的化合物、包含这些化合物的组合物以及其用于治疗HSP90-诱导的疾病的方法，所述HSP90-诱导的疾病例如是肿瘤疾病、病毒性疾病例如乙型肝炎(Waxman，2002)；移植中的免疫抑制(Bijlmakers，2000和Yorgin，2000)；炎症诱导的疾病(Bucci，2000)，例如类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化、1型糖尿病、红斑狼疮、银屑病和炎性肠病；囊性纤维化(Fuller，2000)；与血管生成有关的疾病(Hur，2002和Kurebayashi，2001)，例如糖尿病性视网膜病变、血管瘤、子宫内膜异位症和肿瘤血管生成；感染性疾病；自身免疫性疾病；局部缺血；神经再生的促进(Rosen等人，WO02/09696；Degranco等人，WO99/51223；Gold，US6,210,974B1)；纤维发生疾病，例如硬皮病、多肌炎、系统性狼疮、肝硬化、瘢痕瘤形成、间质性肾炎和肺纤维化(Strehlow，WO02/02123)。

本发明还涉及本发明的化合物在保护正常细胞免受化疗引起的毒性中的用途以及在不正确的蛋白折叠或聚集是主要致病因素的疾病中的用途，所述疾病例如瘙痒病、克-雅病、亨廷顿病或阿尔茨海默病(Sittler，Hum.Mol.Genet.，10，1307，2001；Tratzelt等人，Proc.Nat.Acad.Sci.，92，2944，1995；Winklhofer等人，J.Biol.Chem.，276，45160，2001)。WO01/72779描述了嘌呤类化合物及其在治疗GRP94(HSP90同系物或旁系同源物(paralogue))诱导的疾病中的用途，所述疾病例如肿瘤疾病，其中癌组织包括选自以下的肉瘤或癌：纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞性肝癌、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突胶质瘤、脑膜瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和重链病。

A.Kamal等人在Trends in Molecular Medicine，第10卷，第6期，2004年6月中描述了HSP90活化的治疗和诊断应用，特别是用于治疗中枢神经系统疾病和心血管疾病。

因此，特异地抑制、调节和/或调控HSP90的小化合物的鉴定是合乎需要的并且是本发明的目标。

已经发现式I化合物及其盐具有十分有价值的药理学性质，同时可被良好地耐受。特别是它们表现出抑制HSP90的性质。

因此，本发明涉及作为用于治疗和/或预防所述疾病的药物和/或药物活性成分的式I化合物以及式I化合物在制备用于治疗和/或预防所述疾病的药物中的用途，并且还涉及治疗所述疾病的方法，该方法包括对需要该类施用的患者施用一种或多种式I化合物。

宿主或患者可以属于任何哺乳动物种类，例如灵长类，特别是人；啮齿类，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、狗、猫等。对于实验研究而言，动物模型是值得关注的，在这些情况中它们提供了用于治疗人疾病的模型。

现有技术

WO2005/00300A1描述了作为HSP90抑制剂的其它三唑衍生物。

WO00/53169描述了香豆素或香豆素衍生物抑制HSP90。

WO03/041643A2公开了抑制HSP90的玉米赤霉醇(zearalanol)衍生物。

在WO2004/050087A1和WO2004/056782A1中公开了在3-或5-位被芳族残基取代的抑制HSP90的吡唑衍生物。

WO03/055860A1描述了作为HSP90抑制剂的3，4-二芳基吡唑。

在WO02/36075A2中公开了具有抑制HSP90性质的嘌呤衍生物。

WO01/72779描述了嘌呤化合物以及其在治疗GRP94(HSP90的同系物或旁系同源物)-诱导的疾病中的用途，所述疾病例如肿瘤疾病，其中癌组织包括选自以下的肉瘤或癌：纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞性肝癌、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突胶质瘤、脑膜瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和重链病。

WO01/72779还公开了其中所提及的化合物在治疗病毒性疾病中的用途，其中病毒病原体选自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒、水痘病毒、腺病毒、I型单纯疱疹病毒(HSV-I)、II型单纯疱疹病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、艾柯病毒、轮状病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳头瘤病毒、乳多空病毒、巨细胞病毒、棘状病毒(equinovirus)、虫媒病毒、huntavirus、柯萨奇病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、风疹病毒、脊髓灰质炎病毒、I型人免疫缺陷病毒(HIV-I)和II型人免疫缺陷病毒(HIV-II)。

WO01/72779还描述了其中所提及的化合物在GRP94调控中的用途，其中被调控的生物学GRP94活性引起个体的免疫反应、从内质网的蛋白转运、从低氧/缺氧应激恢复、从营养不良恢复、从热应激恢复或它们的组合，和/或其中障碍是癌症、感染性疾病、与被破坏的从内质网的蛋白转运有关的障碍、与缺血/再灌注有关的障碍或它们的组合，其中与缺血/再灌注有关的障碍是心脏停搏、心搏停止和延迟室性心律失常、心脏手术、心肺动脉分流手术、器官移植、脊髓创伤、头部创伤、中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、脑血管痉挛、张力过低、低血糖、癫痫持续状态(statusepilepticus)、癫痫性发作、焦虑、精神分裂症、神经变性障碍、阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或新生儿应激的后果。

最后，WO01/72779描述了有效量GRP94蛋白调控剂在制备药物中的用途，所述药物用于改变随后细胞对个体组织位点局部缺血状态的反应，其是通过用GRP94蛋白调控剂对所述组织位点的细胞进行处理从而使细胞中GRP94活性增加至改变随后细胞对局部缺血状态的反应的程度，其中所述的随后的局部缺血状态优选心脏停搏、心搏停止和延迟室性心律失常、心脏手术、心肺动脉分流手术、器官移植、脊髓创伤、头部创伤、中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、脑血管痉挛、张力过低、低血糖、癫痫持续状态、癫痫性发作、焦虑、精神分裂症、神经变性障碍、阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或新生儿应激的后果，或者其中所述的组织位点是移植的供体组织。

以下提及的说明书描述HSP90抑制剂格尔德霉素与其它药物活性成分的组合：WO2004/108080A2、WO2005/002506A2、WO2005/000211A2、WO2005/000212A2、WO2005/000213A2、WO2005/000214A2、WO2005/000314A1。

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发明概述

本发明涉及式I化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比例的混合物，

其中

R¹表示OH、OCH₃、OCF₃、OCHF₂、OBzl、OAc、对-甲氧基苄氧基、SH、S(O)_mCH₃、SO₂NH₂、Hal、CF₃或CH₃，

R²、R³彼此独立地表示H、Hal、CN、NO₂、A、Alk、(CH₂)_nAr、(CH₂)_nHet、COOH、COOA、COOAr、COOHet、CONH₂、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONAAr、CON(Ar)₂、CONHHet、CON(Het)₂、NH₂、NHA、NHAr、NHHet、NAA’、NHCOA、NACOA’、NHCOAr、NHCOHet、NHCOOA、NHCOOAr、NHCOOHet、NHCONHA、NHCONHAr、NHCONHHet、OH、OA、OAr、OHet、SH、S(O)_mA、S(O)_mAr、S(O)_mHet、SO₂NH₂、SO₂NHA、SO₂NAA’、SO₂NHAr、SO₂NAAr、SO₂NHHet、SO₂NAHet、SO₂NA-苄基、SO₂N(Ar)₂或SO₂N(Het)₂，

R⁴、R⁵、R⁶彼此独立地表示H、Hal、CN、NO₂、A、Alk、(CH₂)_nAr、(CH₂)_nHet、COOH、COOA、COOAr、COOHet、CONH₂、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONAAr、CON(Ar)₂、CONHHet、CON(Het)₂、NH₂、NHA、NHAr、NHHet、NAA’、NHCOA、NHCONH₂、NACOA’、NHCO(CH₂)_nAr、NHCOHet、NHCOOA、NHCOOAr、NHCOOHet、NHCONHA、NHCONHAr、NHCONHHet、OH、OA、O(CH₂)_oHet、O(CH₂)_oNH₂、O(CH₂)_oCN、OAr、OHet、SH、S(O)_mA、S(O)_mAr、S(O)_mHet、SO₂NH₂、SO₂NHA、SO₂NAA’、SO₂NHAr、SO₂NAAr、SO₂NHHet、SO₂N(Ar)₂或SO₂N(Het)₂，

R⁴和R⁵一起还表示OCH₂O、OCH₂CH₂O、-CH＝CH-CH＝CH-、NH-CH＝CH或CH＝CH-NH，

Y表示OH或SH，

A、A’彼此独立地表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中一个、两个或三个CH₂基团可以被O、S、SO、SO₂、NH、NR⁸和/或-CH＝CH-基团代替和/或，另外，1-5个H原子可以被F、Cl、Br和/或R⁷代替；Alk；或具有3-7个C原子的环烷基，

A和A’一起还表示具有2、3、4、5或6个C原子的亚烷基链，其中一个CH₂基团可以被O、S、SO、SO₂、NH、NR⁸、NCOR⁸或NCOOR⁸代替，

Alk表示具有2-6个C原子的链烯基，

R⁷表示COOR⁹、CONR⁹R¹⁰、NR⁹R¹⁰、NHCOR⁹、NHCOOR⁹或OR⁹，

R⁸表示具有3-7个C原子的环烷基；具有4-10个C原子的环烷基亚烷基；Alk；或者具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中一个、两个或三个CH₂基团可以被O、S、SO、SO₂、NH代替和/或，另外，1-5个H原子可以被F和/或Cl代替，

R⁹、R¹⁰彼此独立地表示H；或者具有1-5个C原子的烷基，其中1-3个CH₂基团可以被O、S、SO、SO₂、NH、NMe或NEt代替和/或，另外，1-5个H原子可以被F和/或Cl代替，

R⁹和R¹⁰一起还表示具有2、3、4、5或6个C原子的亚烷基链，其中一个CH₂基团可以被O、S、SO、SO₂、NH、NR⁸、NCOR⁸或NCOOR⁸代替，

Ar表示苯基、萘基或联苯，它们各自是未取代的或者被Hal、A、OR¹¹、N(R¹¹)₂、NO₂、CN、苯基、CON(R¹¹)₂、NR¹¹COA、NR¹¹CON(R¹¹)₂、NR¹¹SO₂A、COR¹¹、SO₂N(R¹¹)₂、S(O)_mA、-[C(R¹¹)₂]_n-COOR¹¹和/或-O[C(R¹¹)₂]_o-COOR¹¹单、二或三取代，

Het表示具有1至4个N、O和/或S原子的单或二环饱和、不饱和或芳族杂环，可以被Hal、A、OR¹¹、N(R¹¹)₂、NO₂、CN、COOR¹¹、CON(R¹¹)₂、NR¹¹COA、NR¹¹SO₂A、COR¹¹、SO₂NR¹¹、S(O)_mA、＝S、＝NR¹¹和/或＝O(羰基氧)单、二或三取代，

R¹¹表示H或A，

Hal表示F、Cl、Br或I，

m表示0、1或2，

n表示0、1、2、3或4，

o表示1、2或3，

排除选自以下的化合物：

5-(2，4-二羟基苯基)-4-(萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇，

5-(2，4-二羟基苯基)-4-(2-甲基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇，

5-(2，4-二羟基苯基)-4-(2，5-二甲氧基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇。

不要求的化合物涉及已知的三唑类衍生物，这些衍生物在WO2005/000300第24页中描述。

本发明涉及式I化合物及其盐以及制备权利要求1-14的式I化合物及其可药用的衍生物、溶剂化物、盐、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于

a)将式II化合物与式III化合物反应，并且随后除去保护基，

在式II化合物中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶具有权利要求1中指定的含义，其中NH₂和/或OH基团是被保护形式，并且Z表示羟基保护基，

在式III化合物中，Y表示O或S，

或者

b)将式IV化合物与式V化合物反应，得到氨基硫脲衍生物，并且随后将后者环化，

在式IV化合物中，R¹、R²和R³具有权利要求1中指定的含义，

在式V化合物中，R⁴、R⁵和R⁶具有权利要求1中指定的含义并且Y表示O或S，

和/或其中通过例如以下方法将式I化合物中的一个或多个基团R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和/或R⁶转化为一个或多个基团R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和/或R⁶，

i)将硝基还原为氨基，

ii)将酯基水解为羧基，

iii)通过还原氨基化将氨基转化为烷基化的胺，

iv)将酰氯转化为酰胺，

和/或将式I的碱或酸转化为其盐之一。

本发明还涉及这些化合物的水合物和溶剂化物。这些化合物的溶剂化物指的是由于它们的相互吸引力而形成的惰性溶剂分子在化合物上的加合物。溶剂化物是例如一或二水合物或醇化物。

本发明的式I化合物还可以以式Ia的互变异构形式存在

可药用的衍生物指的是例如本发明化合物的盐以及所谓的前药化合物。

前药衍生物指的是已经被例如烷基或酰基、糖或寡肽进行了修饰并且在生物体中可迅速裂解从而产生本发明的有效化合物的式I化合物。

这些还包括本发明化合物的生物可降解的聚合物衍生物，例如在Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述。

表达“有效量”指的是在组织、系统、动物或人中产生所寻求的或所希望的生物学或医学响应、例如研究者或医师所寻求的或所希望的生物学或医学响应的药物或药物活性成分的量。

另外，表达“治疗有效量”指的是与没有接受该量的相应个体相比具有下列结果的量：改善的痊愈治疗、痊愈、防止或消除疾病、疾病表现、疾病状态、不适、障碍或副作用或者减少了疾病的进展、不适或障碍。

术语“治疗有效量”还包括有效增强正常生理功能的量。

本发明还涉及本发明的式I化合物的混合物，例如两种非对映异构体的混合物，例如比例为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的两种非对映异构体的混合物。特别优选立体异构化合物的混合物。

对于出现一次以上的所有基团而言，它们的含义都是彼此独立的。

在上下文中，基团和参数R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶具有式I中指定的含义，除非另有明确说明。

A或A’优选表示烷基，是直链(线性)或支链的，并且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子。A或A’特别优选表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，另外还表示戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。

A或A’非常特别优选表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基，另外还有氟甲基、二氟甲基或溴甲基。

A或A’还表示环烷基。环烷基优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。

A或A’还表示Alk。Alk表示具有2-6个C原子的链烯基，例如乙烯基或丙烯基。

环烷基亚烷基表示，例如环己基甲基、环己基乙基、环戊基甲基或环戊基乙基。

Ac表示乙酰基，Bzl表示苄基，Ms表示-SO₂CH₃。

R¹优选表示OH、OCH₃或SH，特别优选OH或OCH₃，另外还有OCF₃、OCHF₂。

R²、R³优选彼此独立地表示H、Hal、A、OA、OH、具有4-10个C原子的环烷基亚烷基、(CH₂)_nAr、SO₂Het、SO₂NHAr、SO₂NAA’、SO₂NHA、SO₂NA [(CH₂)_oNA₂]、SO₂NAHet、SO₂NA-苄基、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONHHet、CONA-苄基、CONA[(CH₂)_oOA]或CONAAr。

SO₂NA[(CH₂)_oNA₂]表示，例如

CONA[(CH₂)_oOA]表示，例如

R²特别优选表示H、Hal、A、OA、OH、具有4-10个C原子的环烷基亚烷基、(CH₂)_nAr、SO₂Het、SO₂NHAr、SO₂NAA’、SO₂NHA、SO₂NA[(CH₂)_oNA₂]、SO₂NAHet、SO₂NA-苄基、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONHHet、CONA-苄基、CONA[(CH₂)_oOA]或CONAAr。

R³特别优选表示H或Br。

R⁴、R⁵、R⁶优选彼此独立地表示H、Hal、CN、A、COOH、COOA、CONH₂、NHCOA、NHCONH₂、OH、OA、O(CH₂)_oHet、O(CH₂)_oNH₂、O(CH₂)_oCN、OAr、NAA’、NH₂或NHCO(CH₂)_nAr。

R⁴和R⁵一起还表示OCH₂O、OCH₂CH₂O、NH-CH＝CH或CH＝CH-NH。

R⁴和R⁵优选彼此独立地表示H、F或OA。

R⁶优选表示H、Hal、A、OA、NO₂、O(CH₂)_oHet、O(CH₂)_oNH₂、O(CH₂)_oCN、OAr、NH₂或NHCO(CH₂)_nAr。

R⁷优选表示COOR⁹，例如COOH或COOCH₃；CONR⁹R¹⁰，例如CONH₂；NR⁹R¹⁰，例如氨基、甲基氨基或二甲基氨基；NHCOR⁹、NHCOOR⁹或OR⁹，例如羟基或甲氧基。

R⁹、R¹⁰优选彼此独立地表示H或者具有1-5个C原子的烷基，其中1-5个H原子可以被F和/或Cl代替。

Ar表示例如苯基、邻-、间-或对-甲苯基、邻-、间-或对-乙基苯基、邻-、间-或对-丙基苯基、邻-、间-或对-异丙基苯基、邻-、间-或对-叔丁基苯基、邻-、间-或对-羟基苯基、邻-、间-或对-硝基苯基、邻-、间-或对-氨基苯基、邻-、间-或对-(N-甲基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N-甲基氨基羰基)苯基、邻-、间-或对-乙酰基氨基苯基、邻-、间-或对-甲氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧基羰基苯基、邻-、间-或对-(N，N-二甲基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基、邻-、间-或对-(N-乙基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N，N-二乙基氨基)苯基、邻-、间-或对-氟苯基、邻-、间-或对-溴苯基、邻-、间-或对-氯苯基、邻-、间-或对-(甲基亚氨磺酰基)苯基、邻-、间-或对-(甲基磺酰基)苯基、邻-、间-或对-氰基苯基、邻-、间-或对-脲基苯基、邻-、间-或对-甲酰基苯基、邻-、间-或对-乙酰基苯基、邻-、间-或对-氨基磺酰基苯基、邻-、间-或对-羧基苯基、邻-、间-或对-羧基甲基苯基、邻-、间-或对-羧基甲氧基苯基，进一步优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基、2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基、3硝基-4-氯苯基、3-氨基-4-氯苯基、2-氨基-3-氯苯基、2-氨基-4-氯苯基、2-氨基-5-氯苯基或2-氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基、2，3-二氨基苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-羟基-3，5-二氯苯基、对-碘苯基、3，6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰基氨基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙酰基氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。

Ar优选表示例如苯基，它是未取代的或者被Hal、A、OR¹¹、SO₂A、COOR₁₁或CN单、二或三取代；特别优选表示苯基，它是未取代的或者被Hal和/或A单、二或三取代，非常特别优选苯基。

不考虑是否进一步被取代，Het表示例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-唑基、3-、4-或5-异唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，另外更优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-二唑-4-或-5-基、1，2，4-二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-嗪基，进一步优选1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或者2，1，3-苯并二唑-5-基。

杂环基团还可以是部分或完全氢化的。因此，Het还可以表示例如2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二烷基、1，3-二烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-嗪基，进一步优选2，3-亚甲基二氧基苯基、3，4-亚甲基二氧基苯基、2，3-亚乙基二氧基苯基、3，4-亚乙基二氧基苯基、3，4-(二氟亚甲基二氧基)苯基、2，3-二氢苯并呋喃-5-或-6-基、2，3-(2-氧代亚甲基二氧基)苯基或者3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂-6-或-7-基，另外优选2，3-二氢苯并呋喃基或2，3-二氢-2-氧代呋喃基。

Het优选表示具有1至2个N和/或O原子的单环饱和、不饱和或芳族杂环，可以是未取代的或者被A、Hal、OH和/或OA单、二或三取代。

Het特别优选表示具有1至2个N和/或O原子的单环饱和杂环，可以是被Hal、A和/或＝O(羰基氧)单、二或三取代。

在进一步的实施方案中，Het非常特别优选表示吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，其中这些基团可以被A单取代。

在进一步的实施方案中，Het特别优选表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，它们各自是未取代的或者被A、Hal、OH和/或OA单、二或三取代。

式I化合物可以具有一个或多个手性中心并且因此存在多种立体异构形式。式I包括所有这些形式。

因此，本发明特别涉及其中至少一个所述基团具有以上指定的优选含义之一的式I化合物。一些优选的化合物组可以用下列亚式Ia至II来表示，其与式I相一致并且其中没有更详细指明的基团具有式I中指定的含义，但是其中

在Ia中，R¹表示OH或OCH₃；

在Ib中，R²、R³彼此独立地表示H、Hal、A、OA、OH、具有4-10个C原子的环烷基亚烷基、(CH₂)_nAr、SO₂Het、SO₂NHAr、SO₂NAA’、SO₂NHA、SO₂NA[(CH₂)_oNA₂]、SO₂NAHet、SO₂NA-苄基、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONHHet、CONA-苄基、CONA[(CH₂)_oOA]或CONAAr；

在Ic中，R²表示H、Hal、A、OA、OH、具有4-10个C原子的环烷基亚烷基、(CH₂)_nAr、SO₂Het、SO₂NHAr、SO₂NAA’、SO₂NHA、SO₂NA[(CH₂)_oNA₂]、SO₂NAHet、SO₂NA-苄基、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONHHet、CONA-苄基、CONA[(CH₂)_oOA]或CONAAr；

在Id中，R³表示H或Br；

在Ie中，R⁴、R⁵、R⁶彼此独立地表示H、Hal、CN、A、COOH、COOA、CONH₂、NHCOA、NHCONH₂、OH、OA、O(CH₂)_oHet、O(CH₂)_oNH₂、O(CH₂)_oCN、OAr、NAA’、NH₂或NHCO(CH₂)_nAr；

在If中，R⁴、R⁵彼此独立地表示H、F或OA；

R⁶表示H、Hal、A、OA、NO₂、O(CH₂)_oHet、O(CH₂)_oNH₂、O(CH₂)_oCN、OAr、NH₂或NHCO(CH₂)_nAr；

在Ig中，A表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中一个、两个或三个CH₂基团可以被O、S、SO、SO₂、NH、NR⁸和/或-CH＝CH-基团代替和/或，另外，1-5个H原子可以被F、Cl、Br和/或R⁷代替；Alk；或具有3-7个C原子的环烷基；

在Ih中，A表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中一个、两个或三个CH₂基团可以被O、S、SO、SO₂、NH和/或-CH＝CH-基团代替和/或，另外，1-5个H原子可以被F、Cl和/或Br代替；Alk；或具有3-7个C原子的环烷基；

在Ii中，R⁹、R¹⁰彼此独立地表示H或者具有1-5个C原子的烷基，其中1-5个H原子可以被F和/或Cl代替；

在Ij中，A表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1-5个H原子可以被F、Cl和/或Br代替；或具有3-7个C原子的环烷基；

在Ik中，R¹表示OH或OCH₃，

R²表示H、Hal、A、OA、OH、具有4-10个C原子的环烷基亚烷基、(CH₂)_nAr、SO₂Het、SO₂NHAr、SO₂NAA’、SO₂NHA、SO₂NA[(CH₂)_oNA₂]、SO₂NAHet、SO₂NA-苄基、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONHHet、CONA-苄基、CONA[(CH₂)_oOA]或CONAAr，

R³表示H或Br，

R⁴、R⁵、R⁶彼此独立地表示H、Hal、CN、A、COOH、COOA、CONH₂、NHCOA、NHCONH₂、OH、OA、O(CH₂)_oHet、O(CH₂)_oNH₂、O(CH₂)_oCN、OAr、NAA’、NH₂或NHCO(CH₂)_nAr，

Ar表示苯基，

Het表示具有1至2个N、O和/或S原子的单环饱和杂环，可以被Hal、A和/或＝O(羰基氧)单、二或三取代，

A、A’彼此独立地表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中另外1-5个H原子可以被F、Cl和/或Br代替；或具有3-7个C原子的环烷基；

及其可药用的衍生物、溶剂化物、盐、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比例的混合物，

排除选自以下的化合物：

5-(2，4-二羟基苯基)-4-(萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇

5-(2，4-二羟基苯基)-4-(2-甲基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇

5-(2，4-二羟基苯基)-4-(2，5-二甲氧基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇

优选的式I化合物选自：

5-(2，4-二羟基-5-苯乙基苯基)-4-(2-氟苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A1”)，

5-[2，4-二羟基-5-(2-环己基乙基)苯基]-4-(2-氟苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A2”)，

5-[2，4-二羟基-5-(哌啶-1-磺酰基)苯基]-4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A3”)，

5-[2，4-二羟基-5-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)苯基]-4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A4”)，

5-[2，4-二羟基-5-(N，N-二乙基氨磺酰基)苯基]-4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A5”)，

5-[2，4-二羟基-5-(N-苯基氨磺酰基)苯基]-4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A6”)，

5-[2，4-二羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A7”)，

5-(2，4-二羟基苯基)-4-(2-乙基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A8”)，

5-(2，4-二羟基苯基)-4-(3-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A9”)，

5-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-乙基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A10”)，

5-(2，4-二羟基苯基)-4-(3-乙基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A11”)，

5-(2，4-二羟基苯基)-4-(2-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(“A12”)，

5-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-苯甲酰基氨基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A13”)，

5-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-苯基乙酰基氨基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A14”)，

5-(2，4-二羟基苯基)-4-(2-氟苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A15”)，

5-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(2-氟苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A16”)，

5-(2，4-二羟基苯基)-4-(3-氟苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A17”)，

5-(2，4-二羟基苯基)-4-(3-甲基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A18”)，

5-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-氟苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A19”)，

5-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-甲基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A20”)，

5-(2，4-二羟基-5-溴苯基)-4-(2-氟苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A21”)，

5-(2，4-二羟基苯基)-4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A22”)，

5-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-硝基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A23”)，

5-[2，4-二羟基-5-(3-溴甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A24”)，

5-(2，4-二羟基-5-溴苯基)-4-(2-甲基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(“A25”)，

5-[2，4-二羟基-5-(N-丁基-N-甲基氨磺酰基)苯基]-4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A26”)，

5-{2，4-二羟基-5-[N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨磺酰基]苯基}-4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A27”)，

5-[2，4-二羟基-5-(N-丙基-N-甲基氨磺酰基)苯基]-4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A28”)，

5-[2，4-二羟基-5-(N，N-二甲基氨磺酰基)苯基]-4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A29”)，

5-[2，4-二羟基-5-(N-环己基-N-甲基氨磺酰基)苯基]-4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A30”)，

5-{2，4-二羟基-5-[N-(1-甲基吡咯烷基-3-基)-N-甲基氨磺酰基]苯基}-4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A31”)，

5-[2，4-二羟基-5-(N-苄基-N-甲基氨磺酰基)苯基]-4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A32”)，

5-[2，4-二羟基-5-(N-甲基氨磺酰基)苯基]-4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A33”)，

5-[2，4-二羟基-5-(N-丙基-N-甲基氨磺酰基)苯基]-4-(2-乙基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A34”)，

5-(2，4-二羟基-6-溴苯基)-4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A35”)，

5-[2，4-二羟基-5-(N-丙基氨磺酰基)苯基]-4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A36”)，

5-[2，4-二羟基-5-(N-异丙基-N-甲基氨磺酰基)苯基]-4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A37”)，

5-[2，4-二羟基-5-(N-丙基-N-甲基氨磺酰基)苯基]-4-(3-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A38”)，

5-[2，4-二羟基-5-(N-丙基-N-甲基氨磺酰基)苯基]-4-(3-氟苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A39”)，

5-[2，4-二羟基-5-(N-丙基-N-甲基氨磺酰基)苯基]-4-(2-甲基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A40”)，

5-[2，4-二羟基-5-(N-异丙基-N-甲基氨磺酰基)苯基]-4-(3-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A41”)，

5-[2，4-二羟基-5-(N-异丙基-N-甲基氨磺酰基)苯基]-4-(2-乙基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A42”)，

5-[2，4-二羟基-5-(N-丙基-N-甲基氨磺酰基)苯基]-4-(2-氟苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A43”)，

5-[2，4-二羟基-5-(N-异丙基-N-甲基氨磺酰基)苯基]-4-(2-氟苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A44”)，

5-[2，4-二羟基-5-(N-丙基-N-甲基氨磺酰基)苯基]-4-(3-甲基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A45”)，

5-[4-(2-氟苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑-5-基]-2，4-二羟基-N-甲基-N-丙基苯甲酰胺(“A46”)，

5-[4-(2-甲基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑-5-基]-2，4-二羟基-N-甲基-N-丙基苯甲酰胺(“A47”)，

5-[4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑-5-基]-2，4-二羟基-N-甲基-N-丁基苯甲酰胺(“A48”)，

5-[4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑-5-基]-2，4-二羟基-N-甲基-N-甲氧基乙基苯甲酰胺(“A49”)，

5-{4-[4-(哌嗪-4-基乙氧基)苯基]-3-羟基-4H-1，2，4-三唑-5-基}-2，4-二羟基-N-甲基-N-丁基苯甲酰胺(“A50”)，

5-[4-(4-乙基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑-5-基]-2，4-二羟基-N-甲基-N-丙基苯甲酰胺(“A51”)，

5-[4-(3-甲氧基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑-5-基]-2，4-二羟基-N-甲基-N-异丁基苯甲酰胺(“A52”)，

5-[4-(2-甲氧基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑-5-基]-2，4-二羟基-N-甲基-N-乙基苯甲酰胺(“A53”)，

5-[4-(2-氟苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑-5-基]-2，4-二羟基-N-甲基-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺(“A54”)，

5-{4-[3-(2-氨基乙氧基)苯基]-3-羟基-4H-1，2，4-三唑-5-基}-2，4-二羟基-N-甲基-N-丙基苯甲酰胺(“A55”)，

5-[4-(3-甲基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑-5-基]-2，4-二羟基-N-甲基-N-乙基苯甲酰胺(“A56”)，

5-{4-[4-(2-氰基乙氧基)-2-氟苯基]-3-羟基-4H-1，2，4-三唑-5-基}-2，4-二羟基-N-甲基-N-丙基苯甲酰胺(“A57”)，

5-[4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑-5-基]-2，4-二羟基-N-甲基-N-丙基苯甲酰胺(“A58”)，

5-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑-5-基]-2，4-二羟基-N-甲基-N-丙基苯甲酰胺(“A59”)，

5-[4-(2-乙基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑-5-基]-2，4-二羟基-N-甲基-N-乙基苯甲酰胺(“A60”)，

及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比例的混合物。

表I列出了非常特别优选的式I化合物。

另外，本发明的化合物以及用于它们的制备的原料通过如文献(例如标准著作，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述的本身已知的方法制备，明确地说，在已知的并且适于所述反应的反应条件下制备。也可以应用这里没有更详细提及的本身已知的方法的变通实施方案。

如果需要的话，原料也可以通过不从反应混合物中分离出、而是立即将其进一步转化为本发明的化合物从而原位形成。

起始化合物通常是已知的。如果它们是新的，那么它们可以用本身已知的方法制备。

式I化合物可优选通过将式II化合物与式III化合物反应来获得。

式II和III化合物通常是已知的。如果它们不是已知的，那么它们可以用本身已知的方法制备。

反应通过本领域技术人员已知的方法进行。

反应在适宜的惰性溶剂中进行。

适宜的惰性溶剂的实例是烃类，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二烷；二醇醚类，例如乙二醇单甲醚或乙二醇单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，例如丙酮或丁酮；酰胺类，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，例如乙腈；亚砜类，例如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯类，例如乙酸乙酯，或者所述溶剂的混合物。

特别优选的溶剂是例如四氢呋喃。

根据所用的条件，反应时间为几分钟至14天，反应温度为约-30℃至140℃，通常为-10℃至130℃，特别是约30℃至约125℃。

还可以通过将式IV化合物与式V化合物反应得到氨基硫脲衍生物，随后将后者环化而获得式I化合物。

式IV和式V的起始化合物通常是已知的。如果它们不是已知的，那么它们可以用本身已知的方法制备。

式IV化合物与式V化合物的反应在与上述式II化合物与式III化合物反应的相同条件下进行(涉及反应时间、温度和溶剂)。

氨基硫脲衍生物的环化反应在碱性条件下进行。优选的适宜碱是碱金属的氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属的氢氧化物，例如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；以及多种有机碱，例如吡啶或二乙醇胺。

通过本领域技术人员已知的方法将保护基除去。

醚(例如甲醚)的裂解是在适宜的溶剂(例如上述溶剂)中进行，优选通过加入三溴化硼来进行。

反应特别优选在二氯甲烷中进行，反应温度为约-30℃至50℃，通常为-20℃至20℃，特别是约-15℃至约0℃。

式I化合物还可以通过溶剂解(特别是水解)或氢解从官能衍生物中释放而获得。

对于溶剂解或氢解优选的原料是那些含有代替一个或更多游离氨基和/或羟基的相应保护的氨基和/或羟基的原料，优选那些具有代替键合氮原子的氢原子的氨基保护基的原料，例如那些与式I一致的、但包含代替NH₂基团的NHR’基团(其中R’表示氨基保护基，例如BOC或CBZ)的原料。

优选的原料还包括那些含有代替羟基的氢原子的羟基保护基的原料，例如那些与式I一致的、但包含代替羟基苯基的R”O-苯基(其中R”表示羟基保护基)。

在原料分子中存在多种相同或不同的被保护的氨基和/或羟基是可能的。如果存在的保护基是彼此不同的，那么它们可以在很多情况下被选择性裂解。

术语“氨基保护基”是已知的通用术语并且涉及适于保护(封闭)氨基而免于化学反应，但是在分子其它部位的所需反应结束后又比较容易除去的基团。典型的这类基团特别是未取代或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于氨基保护基在所需反应(或反应顺序)之后除去，因此它们的类型和大小并不重要；但是，优选的是那些具有1至20个、特别是1至8个碳原子的氨基保护基。术语“酰基”可以在最广意义上被理解为与本方法有联系。它包括衍生自以下基团的酰基：脂肪族的、芳香脂肪族的、芳族的或杂环羧酸或磺酸，并且特别是烷氧基羰基、芳基氧基羰基并且特别是芳烷氧基羰基。这类酰基的实例是烷酰基，例如乙酰基、丙酰基和丁酰基；芳烷酰基，例如苯基乙酰基；芳酰基，例如苯甲酰基和甲苯基；芳基氧基烷酰基，例如POA；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、BOC和2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，例如CBZ(“苄氧羰基”)、4-甲氧基-苄氧基羰基和FMOC；以及芳基磺酰基，例如Mtr、Pbf或Pmc。优选氨基保护基是BOC和Mtr，还可以是CBZ、FMOC、苄基和乙酰基。

术语“羟基保护基”同样是已知的通用术语并且涉及适于保护羟基免于化学反应，但是在分子其它部位的所需反应结束后又比较容易除去的基团。典型的这类基团是上面提及的未取代或取代的芳基、芳烷基或酰基，还可以是烷基。由于羟基保护基在所需化学反应或反应顺序之后除去，因此它们的性质和大小并不重要。优选的是那些具有1至20个、特别是1至10个碳原子的基团。这类羟基保护基的实例特别是苄基、对硝基苯甲酰基、对甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，其中特别优选苄基和叔丁基。COOH基团优选以其叔丁基酯的形式被保护。

式I化合物从它们的官能衍生物中释放出来取决于所使用的保护基，例如使用强酸，有利地使用TFA或高氯酸，但也可以使用其它强无机酸，例如盐酸或硫酸；强有机羧酸，例如三氯乙酸或磺酸，例如苯磺酸或对甲苯磺酸。另外的惰性溶剂的存在是可能的，但不是经常必需的。适宜的惰性溶剂优选有机溶剂，例如羧酸类，例如乙酸；醚类，例如四氢呋喃或二烷；酰胺类，例如DMF；卤化的烃，例如二氯甲烷；还可以是醇类，例如甲醇、乙醇或异丙醇；以及水。上述溶剂的混合物也是适宜的。在不添加其它溶剂时TFA优选过量使用，而高氯酸优选以乙酸和70％高氯酸(比例为9∶1)的混合物形式使用。裂解反应温度有利地为约0℃至约50℃，优选约15℃至30℃(室温)。

BOC、OBut、Pbf、Pmc和Mtr基团可以例如优选在15℃至30℃下，在二氯甲烷中，用TFA裂解或在二烷中用约3至5N盐酸裂解，并且FMOC基团可以在15℃至30℃下，用约5至50％的二甲胺、二乙胺或哌啶的DMF溶液裂解。

可以通过氢解除去的保护基(例如CBZ或苄基)可以通过例如在催化剂(例如贵金属催化剂，例如钯，有利地在支持物、例如碳上)的存在下，用氢气处理而裂解。这里适宜的溶剂是上述的那些溶剂，特别是例如醇类，例如甲醇或乙醇；酰胺类，例如DMF。氢解通常在温度约0℃至100℃以及压力约1bar至200bar下进行，优选在20℃至30℃和1bar至10bar下进行。CBZ基团的氢解例如在20℃至30℃下，在5％至10％Pd/C上在甲醇中或在Pd/C上使用甲酸铵(代替氢)在甲醇/DMF中进行都非常成功。

还可以通过将一个或多个基团R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和/或R⁶转化为一个或多个其它的基团R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和/或R⁶而将式I化合物转化为另外的式I化合物，例如将硝基还原为氨基，例如通过在Raney镍或Pd/炭上，惰性溶剂例如甲醇或乙醇中进行氢化而将硝基还原成氨基；和/或将酯基转化为羧基和/或通过还原氨基化将氨基转化为烷基化的胺和/或通过与醇反应将羧基酯化和/或通过与胺反应将酰氯转化为酰胺。

另外，游离氨基可以以常规方式用酰氯或酸酐进行酰化或者用未取代或取代的烷基卤化物进行烷基化，其有利地在惰性溶剂例如二氯甲烷或THF中和/或在碱例如三乙胺或吡啶的存在下在-60℃至+30℃的温度下进行。

本发明还涉及式I-I的中间体化合物及其盐

其中

Z表示A、Ac、苄基或对甲氧基苄基，

Y表示OH或SH，

R¹表示OH或OCH₃，

R²表示H、Hal、A、OA、OH、具有4至10个C原子的环烷基亚烷基、(CH₂)_nAr、SO₂Het、SO₂NHAr或SO₂NAA’，

R³表示H，

R⁴、R⁵、R⁶彼此独立地表示H、Hal、CN、A、COOH、COOA、CONH₂、NHCOA、NHCONH₂、OH、OA、NAA’、NH₂或NHCO(CH₂)_nAr，

Ar表示苯基，

A、A’彼此独立地表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中另外1-5个H原子可以被F、Cl和/或Br代替；或者具有3-7个C原子的环烷基，

Hal表示F、Cl、Br或I。

基团的优选含义对应式I化合物所定义的那些含义。

本发明还涉及式I-II的中间体化合物及其盐

其中

R表示H或X，

R¹、R²彼此独立地表示H、A、苄基、Het、Ar、(CH₂)_oNA₂，

X表示H或具有1-4个C原子的烷基，

A表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中另外1-5个H原子可以被F、Cl和/或Br代替；或者具有3-7个C原子的环烷基，

Ar表示苯基，

Hal表示F、Cl、Br或I。

基团的优选含义对应式I化合物所定义的那些含义。

药用盐和其它形式

本发明所述的化合物可以以其最终的非盐形式应用。另一方面，本发明还包括可药用盐形式的这些化合物的用途，所述可药用盐可以通过本领域已知的方法衍生自多种有机和无机酸和碱。式I化合物的可药用盐形式大部分是通过常规方法制备的。如果式I化合物含有羧基，则可以通过将化合物与适宜的碱反应生成相应的碱加成盐而形成其适宜的盐之一。该类碱是例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；以及多种有机碱，例如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。也包括式I化合物的铝盐。在某些式I化合物的情况中，可以通过用可药用的有机和无机酸处理这些化合物而形成酸加成盐，所述的酸例如卤化氢例如氯化氢、溴化氢或碘化氢，其它的无机酸及其相应的盐例如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等，以及烷基-和单芳基磺酸盐例如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐，以及其它的有机酸及其相应的盐例如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式I化合物的可药用酸加成盐包括下列盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(得自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡萄糖庚酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、扑酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这并不代表限制。

另外，本发明的化合物的碱盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁(III)盐、铁(II)盐、锂盐、镁盐、锰(III)盐、锰(II)盐、钾盐、钠盐和锌盐，但是这并不旨在代表限制。在上述盐中，优选铵盐；碱金属盐钠盐和钾盐，以及碱土金属盐钙盐和镁盐。衍生自可药用的有机无毒碱的式I化合物的盐包括以下物质的盐：伯、仲和叔胺、取代的胺，还包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺(benzathin)、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamin)、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺(meglumine)、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟基甲基)甲基胺(氨基丁三醇(tromethamine))，但是这并不旨在代表限制。

可以用一些物质将含有碱性含氮基团的本发明的化合物季铵化，所述物质例如(C₁-C₄)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯、溴和碘；硫酸二(C₁-C₄)烷基酯，例如硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯；(C₁₀-C₁₈)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯、溴和碘；以及芳基(C₁-C₄)烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴。可以用该类盐制备水溶性和油溶性的本发明的化合物。

优选的上述药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨丁三醇，但是这并不旨在代表限制。

碱性式I化合物的酸加成盐通过将游离碱形式与足够量所需的酸接触、从而以常规方式形成盐来制备。可以通过将盐形式与碱接触并且以常规方式分离出游离碱而再生游离碱。游离碱形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在某些物理性质例如在极性溶剂中的溶解度方面；然而，对于本发明的目的而言，盐与其各自的游离碱形式相当。

如上所述，式I化合物的可药用的碱加成盐用金属或胺例如碱金属和碱土金属或有机胺形成。优选的金属有钠、钾、镁和钙。优选的有机胺有N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。

本发明的酸性化合物的碱加成盐通过将游离酸形式与足够量所需的碱进行接触、从而以常规方式形成盐来制备。可以通过将盐形式与酸接触并以常规方式分离出游离酸而再生游离酸。游离酸形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在某些物理性质例如在极性溶剂中的溶解度方面；然而，对于本发明的目的而言，盐与其各自的游离酸形式相当。

如果本发明的化合物含有一个以上能形成这类可药用盐的基团，则本发明还包括多重盐。典型的多重盐形式包括例如二酒石酸盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐。但是这并不旨在代表限制。

就上述内容而言，可以看出，本文中的表达“可药用盐”指的是包括其盐之一的形式的式I化合物的活性成分，特别是如果与活性成分的游离形式或早期使用的活性成分的任何其它盐形式相比，该盐形式赋予了活性成分改进的药动学性质。活性成分的可药用的盐形式也可以首次为该活性成分提供了之前其不具有的所需的药动学性质并且甚至可能在其体内治疗效果方面对该活性成分的药效学具有积极影响。

由于其分子结构，本发明的式I化合物可以是手性的，并且因此可以以多种对映异构体的形式存在。因此，它们可以以外消旋形式或旋光活性形式存在。

由于式I化合物的外消旋物或立体异构体的药学活性可能不同，所以使用其对映异构体可能是合乎需要的。在这些情况中，可以通过本领域技术人员已知的化学或物理方法将终产物或甚至是中间体分离为对映异构体化合物或者甚至就这样用在合成中。

在外消旋胺的情况中，通过与旋光活性拆分试剂反应而由混合物形成非对映异构体。适宜的拆分试剂的实例有旋光活性的酸，例如R和S型的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、被适宜N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或者多种旋光活性的樟脑磺酸。还有利的是借助于旋光活性拆分试剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三醋酸纤维素或其它碳水化合物衍生物或被固定在硅胶上的手性衍生化的甲基丙烯酸酯聚合物)进行的色谱对映异构体拆分。用于该目的的适宜的洗脱剂有水性或醇溶剂混合物，例如己烷/异丙醇/乙腈，例如比例为82∶15∶3的己烷/异丙醇/乙腈。

本发明还涉及所述化合物和/或其生理学可接受的盐在制备药物(药物组合物)、特别是通过非化学方法制备药物(药物组合物)中的用途。可以将它们与至少一种固体、液体和/或半固体赋形剂或辅剂一起转化为这里适宜的剂型，并且如果需要的话，还可以与一种或多种其它活性成分组合。

本发明还涉及包含至少一种式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括它们的任何比例的混合物)并且任选包含赋形剂和/或辅剂的药物。

药物制剂可以以剂量单位的形式施用，每个剂量单位包含预定量的活性成分。该类单位可以包含例如0.1mg至3g、优选1mg至700mg、特别优选5mg至100mg本发明的化合物，这取决于所治疗的疾病情况、施用方法以及患者的年龄、体重和状况，或者药物制剂可以以剂量单位的形式施用，每个剂量单位包含预定量的活性成分。优选的剂量单位制剂是包含上述日剂量或部分剂量或其相应分数的活性成分的那些。另外，这类药物制剂可以应用在药学领域通常已知的方法来制备。

药物制剂可适用于通过任何所需的适宜方法进行的施用，例如口服(包括口含或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口含、舌下或经皮)、阴道或非肠道(包括皮下、肌内、静脉内或真皮内)方法。该类制剂可以用药学领域中已知的所有方法来制备，例如通过将活性成分与赋形剂或辅剂组合来制备。

适于口服施用的药物制剂可以作为独立单位施用，所述的独立单位例如胶囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用的泡沫剂或泡沫食物；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。

因此，例如，在以片剂或胶囊剂形式口服施用的情况中，可以将活性成分组分与无毒的可药用的口服惰性赋形剂例如乙醇、甘油、水等组合。散剂可以通过将化合物粉碎至适宜精细的大小并且将其与以相似方式粉碎的药用赋形剂例如可食用的碳水化合物例如淀粉或甘露醇混合来制备。也可以存在矫味剂、防腐剂、分散剂和染料。

胶囊剂通过如上所述制备粉末混合物并且填充至成型的明胶胶囊壳中来制备。在进行填充操作前，可以向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂，例如高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇。也可以加入崩解剂或增溶剂，例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以改善胶囊剂被使用后的药物利用度。

另外，如果需要或必要的话，也可以向混合物中掺入适宜的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料。适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类例如葡萄糖或β-乳糖、由玉米制得的甜味剂、天然和合成橡胶例如阿拉伯胶、西黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等。这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂非限制性地包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂通过例如制备粉末混合物、将该混合物制粒或干燥压片、加入润滑剂和崩解剂并且将全部混合物压成片剂来制备。粉末混合物通过将以适宜方式粉碎的化合物与上述稀释剂或基质混合并且任选与粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮、溶出阻滞剂例如石蜡、吸收促进剂例如季盐和/或吸收剂例如膨润土、高岭土或磷酸二钙混合来制备。可以通过用粘合剂例如糖浆、淀粉糊、acadia胶浆或者纤维素或聚合物材料的溶液润湿并且将其过筛而将粉末混合物制粒。作为制粒的一种替代选择，可以使粉末混合物通过压片机，得到形状不均匀的块状物，将其破碎从而形成颗粒。通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油可以对颗粒进行润滑以防止粘附在片剂冲模上。然后，将被润滑的混合物压成片剂。也可以将本发明的化合物与自由流动的惰性赋形剂组合，然后在不进行制粒或干燥压片步骤的情况下直接压成片剂。可以存在由虫胶隔离层、糖或聚合物材料层以及蜡的光泽层组成的透明或不透明的保护层。可以向这些包衣中加入染料以便能区别不同的剂量单位。

口服液体例如溶液剂、糖浆剂和酏剂可以被制备为剂量单位形式以便定量包含预定量的化合物。糖浆剂可以通过将化合物溶于具有适宜矫味剂的水溶液中来制备，而酏剂采用无毒的醇溶媒来制备。混悬剂可以通过将化合物分散于无毒溶媒中来制备。也可以加入增溶剂和乳化剂例如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚类、防腐剂、矫味添加剂例如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人工甜味剂等。

如果需要的话，可以将用于口服施用的剂量单位制剂包封于微囊中。也可以以释放被延长或阻滞的形式来制备制剂，例如通过将粒状材料用聚合物、蜡等进行包衣或者将其包埋于聚合物、蜡等中来制备制剂。

式I化合物及其盐、溶剂化物和生理功能衍生物还可以以脂质体递送系统例如小单室脂质体、大单室脂质体和多室脂质体的形式施用。可以由多种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱来形成脂质体。

式I化合物及其盐、溶剂化物和生理学功能衍生物也可以用单克隆抗体作为独立载体而被递送，化合物分子偶联在所述单克隆抗体上。也可以将化合物偶联到作为靶向药物载体的可溶性聚合物上。该类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚(polyhydroxypropylmethacrylamidophenol)、聚羟乙基天冬酰氨基苯酚(polyhydroxyethylaspartamidophenol)或聚氧化乙烯聚赖氨酸(被棕榈酰基取代)。还可以将化合物偶联到一类适于实现药物控释的生物可降解的聚合物上，例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或两亲性嵌段共聚物水凝胶。

适于经皮施用的药物制剂可以以用于与受试者的表皮长期紧密接触的独立硬膏剂的形式进行施用。因此，例如，可以用离子电渗疗法使活性成分从硬膏剂中进行递送，例如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中以通用术语所述。

适于局部施用的药用化合物可以被配制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油。

对于眼或其它外部组织例如口和皮肤的治疗，制剂优选以局部用软膏剂或乳膏剂的形式被应用。在配制软膏剂的情况中，可以将活性成分与石蜡或水可混溶性乳膏基质一起进行应用。或者，可以用水包油型乳膏基质或油包水型基质将活性成分配制成乳膏剂。

适于局部应用于眼的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分被溶于或混悬于适宜的载体、特别是水溶剂中。

适于在口中局部应用的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。

适于直肠施用的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式施用。

其中载体物质是固体的适于鼻施用的药物制剂包含具有例如20-500微米粒度的粗粉末，其可以以鼻吸的方式进行施用，即通过鼻道从靠近鼻的含粉末的容器中迅速吸入的方式进行施用。作为鼻喷雾剂或滴鼻剂施用的适宜制剂包含活性成分在水或油中的溶液，所述鼻喷雾剂或滴鼻剂具有作为载体物质的液体。

适于通过吸入施用的药物制剂包含细颗粒粉或雾，所述细颗粒粉或雾可以通过多种类型的含气雾剂的加压分配器、喷雾器或吹入器来产生。

适于阴道施用的药物制剂可以以阴道栓、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂的形式施用。

适于非肠道施用的药物制剂包括：水性和非水性无菌注射溶液剂，其包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，由此使得制剂与被治疗的受试者的血液等渗；以及水性和非水性的无菌混悬剂，其可以包含混悬介质和增稠剂。制剂可以置于单剂量或多剂量容器、例如密封的安瓿和小瓶中施用，并且以冷冻干燥(冻干)状态储存，以便仅需在临用前加入无菌的载体液体例如注射用水即可。

按照处方制备的注射溶液剂和混悬剂可以由无菌的粉末、颗粒和片剂来制备。

不言而喻，除了上面特别提及的组分外，制剂还可以包含本领域中该特定类型的制剂中常用的其它物质；因此，例如，适于口服施用的制剂可以包含矫味剂。

式I化合物的治疗有效量取决于许多因素，包括例如人或动物的年龄和体重、需要治疗的准确疾病状况及其严重程度、制剂的性质和施用方法，并且最终由主治医生或兽医来决定。然而，本发明化合物的有效量通常为0.1至100mg/kg受试者(哺乳动物)体重/天并且特别是典型地为1至10mg/kg体重/天。因此，对于体重为70kg的成年哺乳动物而言，每天的实际量通常为70至700mg，其中该量可以以每天一个独立剂量的形式被施用或者通常以每天一系列部分剂量(例如二、三、四、五或六个部分剂量)的形式被施用，从而使得总日剂量是相同的。可以以式I化合物本身的有效量的分数的形式来确定其盐或溶剂化物或生理学功能衍生物的有效量。可以认为相似剂量适用于治疗上述其它病症。

本发明还涉及包含至少一种式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括它们所有比例的混合物)以及至少一种另外的药物活性成分的药物。

另外的药物活性成分优选是化疗剂，特别是抑制血管生成并且因此抑制肿瘤细胞的生长和扩散的那些化疗剂；在这里优选VEGF受体抑制剂，包括针对VEGF受体的核酶(robozyme)和反义序列，以及制管张素和内皮抑制素。

可以与本发明的化合物组合使用的抗肿瘤剂的实例通常包括烷化剂；抗代谢物；epidophyllotoxin；抗肿瘤的酶；拓扑异构酶抑制剂；丙卡巴肼；米托蒽醌或铂配位络合物。

抗肿瘤剂优选选自下列种类：蒽环类、长春花药物、丝裂霉素类、博来霉素类、细胞毒性核苷类、埃坡霉素类(epothilones)、discormolides、蝶啶类、烯二炔类(diynenes)和鬼臼毒素类。

在所述种类中特别优选例如去甲柔红霉素、柔红霉素、氨基蝶呤、甲氨蝶呤、甲基叶酸(methopterin)、二氯甲氨蝶呤、丝裂霉素C、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、5-氟脱氧尿苷一磷酸、阿糖胞苷(cytarabine)、5-氮杂胞苷、硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、腺苷、喷司他丁、赤型羟基壬基腺苷、克拉屈滨、6-巯基嘌呤、吉西他滨、阿糖胞苷(cytosinarabinoside)、鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物(例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷)、美法仑、长春碱、长春瑞滨、长春新碱、异长春碱、长春地辛、环氧长春碱、多西他赛和紫杉醇。其它优选的抗肿瘤剂选自：discormolide、埃坡霉素D、雌莫司汀、卡铂、顺铂、奥沙利铂、环磷酰胺、博来霉素、吉西他滨、异环磷酰胺、美法仑、六甲基蜜胺、噻替派、idatrexate、三甲曲沙、达卡巴嗪、L-天冬酰胺酶、喜树碱、CPT-11、托泊替康、阿拉伯糖胞嘧啶、比卡鲁胺、氟他胺、亮丙立德、吡啶并苯并吲哚衍生物、干扰素和白介素。

其它药物活性成分优选是抗生素。优选的抗生素选自：放线菌素、柔红霉素、伊达比星、表柔比星、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素、丝裂霉素。

其它药物活性成分优选是酶抑制剂。优选的酶抑制剂选自：组蛋白脱乙酰化抑制剂(例如辛二酰苯胺异羟肟酸[SAHA])和酪氨酸激酶抑制剂(例如ZD 1839(Iressa))。

其它药物活性成分优选是出核抑制剂。出核抑制剂防止生物聚合物(例如RNA)从细胞核中输出。优选的出核抑制剂选自：callystatin、细霉素B、ratjadone。

其它药物活性成分优选是免疫抑制剂。优选的免疫抑制剂选自：雷帕霉素、CCI-779(Wyeth)、RAD001(Novartis)、AP23573(AriadPharmaceuticals)。

本发明还涉及套药包(套药盒)，其包括以下物质的独立包装

(a)有效量的式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们所有比例的混合物，

和

(b)有效量的其它药物活性成分。

该套药包包含适宜的容器，例如盒、独立的瓶、袋或安瓿。套药包可以例如包含独立的安瓿，其各自包含溶解或冷冻干燥形式的有效量的式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括它们所有比例的混合物)和有效量的其它药物活性成分。

用途

本发明的化合物适合作为用于哺乳动物、特别是人的用来治疗其中HSP90发挥作用的疾病的药物活性成分。

因此，本发明涉及式I化合物及其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括它们所有比例的混合物)在制备用于治疗其中HSP90的抑制、调节和/或调控发挥作用的疾病的药物中的用途。

优选式I化合物及其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括它们所有比例的混合物)在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：肿瘤疾病，例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞性肝癌、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突胶质瘤、脑膜瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和重链病；

病毒性疾病，其中病毒病原体选自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒、水痘病毒、腺病毒、I型单纯疱疹病毒(HSV-I)、II型单纯疱疹病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、艾柯病毒、轮状病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳头瘤病毒、乳多空病毒、巨细胞病毒、棘状病毒(echinovirus)、虫媒病毒、huntavirus、柯萨奇病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、风疹病毒、脊髓灰质炎病毒、I型人免疫缺陷病毒(HIV-I)和II型人免疫缺陷病毒(HIV-II)；

用于移植中的免疫抑制；炎症诱导的疾病，例如类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化、1型糖尿病、红斑狼疮、银屑病和炎性肠病；囊性纤维化；与血管生成有关的疾病，例如糖尿病性视网膜病变、血管瘤、子宫内膜异位症、肿瘤血管生成；感染性疾病；自身免疫性疾病；局部缺血；神经再生的促进；纤维发生疾病，例如硬皮病、多肌炎、系统性狼疮、肝硬化、瘢痕瘤形成、间质性肾炎和肺纤维化。

式I化合物特别是可以抑制癌症、肿瘤细胞的生长和肿瘤转移并且因此适用于肿瘤治疗。

本发明还包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于保护正常细胞免受化疗引起的毒性，以及用于治疗其中不正确的蛋白折叠或聚集是主要致病因素的疾病，例如瘙痒病、克-雅病、亨廷顿病或阿尔茨海默病。

本发明还涉及式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗中枢神经系统疾病、心血管疾病和恶病质。

在另一个实施方案中，本发明还涉及式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于HSP90调控，其中被调控的生物学GRP94活性引起个体的免疫反应、从内质网的蛋白转运、从低氧/缺氧应激恢复、从营养不良恢复、从热应激恢复或它们的组合，和/或其中障碍是癌症、感染性疾病、与被破坏的从内质网的蛋白转运有关的障碍、与缺血/再灌注有关的障碍或它们的组合，其中与缺血/再灌注有关的障碍是心脏停搏、心搏停止和延迟室性心律失常、心脏手术、心肺动脉分流手术、器官移植、脊髓创伤、头部创伤、中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、脑血管痉挛、张力过低、低血糖、癫痫持续状态、癫痫性发作、焦虑、精神分裂症、神经变性障碍、阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或新生儿应激的后果。

在另一个实施方案中，本发明还涉及式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由于心脏停搏、心搏停止和延迟室性心律失常、心脏手术、心肺动脉分流手术、器官移植、脊髓创伤、头部创伤、中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、脑血管痉挛、张力过低、低血糖、癫痫持续状态、癫痫性发作、焦虑、精神分裂症、神经变性障碍、阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或新生儿应激造成的局部缺血。

用于测量HSP90抑制剂的试验方法

可以利用格尔德霉素或17-烯丙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素(17AAG)与HSP90的结合及其竞争性抑制来测定本发明的化合物的抑制活性(Carreras等人2003，Chiosis等人2002)。

在特别的情况中，使用放射性配体滤器结合试验。本文所用的放射性配体是氚标记的17-烯丙基氨基格尔德霉素，[3H]17AAG。该滤器结合试验使得可以对干扰ATP结合位点的抑制剂进行靶向搜索。

材料

重组人HSP90α(大肠杆菌表达的，纯度为95％)；

[3H]17AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素，[烯丙基氨基-2，3-³H。比活度：1.11×10¹² Bq/mmol(Moravek，MT-1717)；

HEPES滤器缓冲液(50mM HEPES，pH7.0，5mM MgCl₂，BSA0.01％)

Multiscreen FB(1μm)滤板(Millipore，MAFBNOB 50)。

方法

首先，将96-孔微量滴定滤板用0.1％聚乙烯亚胺冲洗和涂布。

该试验在下列条件下进行：

反应温度：22℃

反应时间：30分钟，在800rpm下进行振摇

试验体积：50μL

终浓度：

50mM HEPES HCl，pH7.0，5mM MgCl₂，0.01％(w/v)BSA

HSP90：1.5μg/测定

[3H]17AAG：0.08μM。

在反应结束时，通过用真空歧管(Multiscreen Separation System，Millipore)抽吸除去滤板中的上清液并且将滤板洗涤两次。

然后，在β计数器(Microbeta，Wallac)中用闪烁器(Microscint 20，Packard)对滤板进行测量。

“对照％”由“每分钟计数”值测定并且由其计算出化合物的IC₅₀值。

试验结果

表I

式I化合物对HSP90的抑制

式I化合物	IC₅₀[mol/L]
式I化合物	IC₅₀[mol/L]	5-[2，4-二羟基-5-(N-丁基-N-甲基氨磺酰基)苯基]-4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A26”)	1.20E-07
5-[2，4-二羟基-5-(N-丙基-N-甲基氨磺酰基)苯基]-4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A28”)	1.60E-07		1.20E-07
	1.60E-07	5-[2，4-二羟基-5-(N-苄基-N-甲基氨磺酰基)苯基]-4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A32”)	1.40E-07
5-[2，4-二羟基-5-(N-丙基-N-甲基氨磺酰基)苯基]-4-(2-乙基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A34”)	8.00E-08		1.40E-07

5-[2，4-二羟基-5-(N-异丙基-N-甲基氨磺酰基)苯基]-4-(-2-氯苯基)-3-羟基-4-H-1，2，4-三唑(“37”)	3.90E-07
	3.90E-07	5-[2，4-二羟基-5-(N-丙基-N-甲基氨磺酰基)苯基]-4-(3-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A38”)	3.30E-07
5-[2，4-二羟基-5-(N-丙基-N-甲基氨磺酰基)苯基]-4-(3-氟苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A39”)	1.80E-07		3.30E-07
	1.80E-07	5-[2，4-二羟基-5-(N-丙基-N-甲基氨磺酰基)苯基]-4-(2-甲基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A40”)	1.40E-07
5-[2，4-二羟基-5-(N-丙基-N-甲基氨磺酰基)苯基]-4-(2-氟苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A43”)	1.30E-07		1.40E-07
	1.30E-07	5-[4-(2-氟苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑-5-基]-2，4-二羟基-N-甲基-N-丙基苯甲酰胺(“A46”)	5.20E-07

在上下文中，所有温度均以℃为单位给出。在以下实施例中，“常规处理”指的是：如果需要的话，加入水，如果需要的话，根据终产物的组成将pH调节至2至10，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分离各相，将有机相经硫酸钠干燥并且蒸发，通过硅胶色谱法和/或通过结晶法将产物纯化。在硅胶上的Rf值；洗脱：乙酸乙酯/甲醇9∶1。

LC-MS条件

具有下列特征的HP 1100series Hewlett Packard System：离子源：电喷雾(阳离子模式)；扫描：100-1000m/e；破碎电压：60V；气体温度：300℃，DAD：220nm。

流速：2.4mL/分钟。在DAD后，所用的分流器将MS的流速降低至0.75mL/分钟。

柱：Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6

溶剂：LiChrosolv质量，来自Merck KGaA

溶剂A：H₂O(0.01％的TFA)

溶剂B：ACN(0.008％的TFA)

梯度：

20％B→100％B：0分钟至2.8分钟

100％B：2.8分钟至3.3分钟

100％B→20％B：3.3分钟至4分钟

以下实施例中说明的保留时间R_f或R_t[分钟]和M+H⁺数据MW是LC-MS测量的测量结果。

实施例1

5-(2，4-二羟基-5-苯乙基苯基)-4-(2-氟苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A1”)的制备：

1.1将15g 5-溴-2，4-二羟基苯甲酸、14.4mL碘甲烷和62.9g碳酸铯的100mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液在回流下加热16小时。混合物随后进行常规处理，得到16.7g 5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酸(“1”)。

1.2将4g“1”和2滴DMF在40mL亚硫酰氯中的混合物在室温下搅拌16小时。除去溶剂得到4.3g 5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酰氯(“2”)，R_f1.610；MW 280.5。产物未经进一步纯化进行反应。

1.3将3.8g“2”的25mL二氯甲烷溶液在冰冷却下滴加至1.314mL 2-氟苯胺和1.13mL吡啶的25mL二氯甲烷溶液中，并且将混合物在室温下搅拌5小时。常规处理并且从异丙醇中结晶，得到4.5g 5-溴-N-(2-氟苯基)-2，4-二甲氧基苯甲酰胺(“3”)，R_f 2.217；MW 355.2。

1.4在氮气气氛下，将2.9g PCl₅加入至4.5g“3”的60mL甲苯溶液中，将混合物在回流下加热3小时。除去溶剂，将残留物溶于100mL THF中，并且在0℃下将溶液滴加至138mL 1 M肼的THF溶液中。将混合物再搅拌16小时，进行常规处理并且从异丙醇中结晶，得到3.6g N-(2-氟苯基)-3-溴-4，6-二甲氧基苯甲酰胺腙(“4”)，R_f 0.952；MW 369.2

1.5将1.86g 1，1’-羰基二咪唑(“5”)加入至3.6g“4”的300mL THF溶液中，将混合物再搅拌16小时。将混合物进行常规处理，将残留物用MTB醚煮沸、冷却并且分离晶体，得到700mg 5-(2，4-二甲氧基-5-溴苯基)-4-(2-氟苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“6”)，R_f 1.413；MW 395.2。

1.6将600mg“6”、178.4μL苯乙烯(稳定的)、430.2μL三乙胺、14.1mg醋酸钯(II)(47％钯)、19.17mg三-邻-甲苯基膦和4mL乙腈引入到10mL瓶中。将混合物在170℃下用微波辐射30分钟。再加入少量催化剂并且将混合物再辐射两次。向混合物中加入甲苯，用水萃取数次。将有机相干燥并且蒸发。残留物通过RP色谱纯化，得到140mg“7”，R_f 1.765；MW 418.4和40mg“8”

1.7在标准条件下，在10mL THF中，在0.14g Pt/C(5％)的存在下将140mg“7”氢化。随后将催化剂分离并且进行常规处理，得到140mg“9”，R_f 1.920；MW 420.5

1.8在-10℃下，将158.5μL三溴化硼加入至140mg“9”的2mL二氯甲烷溶液中并且将混合物在室温下再搅拌16小时。在0℃下加入甲醇，分离溶剂并且将残留物通过RP色谱纯化，得到74mg“A1”，R_f 1.537；MW 392.4和27mg“A2”，R_f 1.884；MW 398.4

用BBr₃类似处理5-(2，4-二甲氧基-5-溴苯基)-4-(2-氟苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“6”)，得到化合物5-(2，4-二羟基-5-溴苯基)-4-(2-氟苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A21”)。

实施例2

5-[2，4-二羟基-5-(哌啶-1-磺酰基)苯基]-4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A3”)的制备：

2.1将20mL亚硫酰氯加入至5g 2，4-二甲氧基苯甲酸中并且将混合物在室温下搅拌10小时。将亚硫酰氯蒸馏，加入甲苯并且随后将甲苯分离，得到5.45g 2，4-二甲氧基苯甲酰氯(“10”)，R_f 1.235；MW 201.6。

2.2将3.0g“10”的20mL二氯甲烷溶液在冰冷却下滴加至1.57mL 2-氯苯胺和1.22mL吡啶的20mL二氯甲烷溶液中并且将混合物在室温下搅拌16小时。常规处理并且从异丙醇中结晶，得到2.4g 2，4-二甲氧基-N-(2-氯苯基)苯甲酰胺(“11”)，R_f 2.162；MW 292.7。

2.3在氮气气氛下，将1.88g PCl₅加入至2.4g“11”的50mL甲苯溶液中并且将混合物在回流下加热3小时。除去溶剂，将残留物溶于60mLTHF中并且在0℃下将溶液滴加至90mL 1M肼的THF溶液中。将混合物再搅拌16小时并且进行常规处理，得到2.5g N-(2-氯苯基)-2，4-二甲氧基-苯甲酰胺腙(“12”)，R_f 0.945；MW 306.7。

2.4将1.67g“5”加入至2.5g“12”的400mL THF溶液中并且将混合物再搅拌16小时。常规处理，得到5-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“13”)，R_f 1.2643；MW 332.8。

2.5将1.3g“13”和532.6μL氯磺酸的5mL二氯甲烷溶液在室温下搅拌16小时。通过色谱纯化，得到1.3g“14”，R_f 0.397；MW 412.8和65mg“15”

2.6将1.3g“14”、20mL亚硫酰氯和245μL DMF的混合物搅拌8小时。将亚硫酰氯分离，将残留物溶于二氯甲烷中并且将混合物进行常规处理，得到0.7g“15”，R_f 1.819；MW 431.4。

2.7将150mg“15”、35.64μL哌啶和80.7μL吡啶的混合物在室温下搅拌16小时。纯化，得到160mg 5-[2，4-二甲氧基-5-(哌啶-1-磺酰基)苯基]-4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“16”)，R_f 1.386；MW 480

2.8在0℃下，将316.9μL三溴化硼加入至160mg“16”的4mL二氯甲烷溶液中并且将混合物在室温下再搅拌16小时。在0℃下加入甲醇，将混合物再搅拌1小时，并且将产物分离，得到61mg“A3”，R_f 1.695；MW 451.9。

实施例3

3.1类似于实施例2.7，将“15”与N-乙基-N-甲基胺反应，得到化合物5-[2，4-二羟基-5-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)苯基]-4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“17”)，R_f 1.237；MW 454

3.2类似于实施例2.8，由“17”得到化合物5-[2，4-二羟基-5-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)苯基]-4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A4”)，R_f1.524；MW 425.9。

类似获得下列化合物：

5-[2，4-二甲氧基-5-(N，N-二乙基氨磺酰基)苯基]-4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“18”)，R_f 1.359；MW 467.9

并且由“18”得到5-[2，4-二羟基-5-(N，N-二乙基氨磺酰基)苯基]-4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A5”)，R_f 1.604；MW 439.9；

5-[2，4-二甲氧基-5-(N-苯基氨磺酰基)苯基]-4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“19”)，R_f 1.307；MW 488

并且由“19”得到5-[2，4-二羟基-5-(N-苯基氨磺酰基)苯基]-4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A6”)，R_f 1.589；MW 459.9；

5-[2，4-二甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“20”)，R_f 0.523；MW 495

并且由“20”得到5-[2，4-二羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A7”)，R_f 1.050；MW 467。

类似获得化合物5-[2，4-二羟基-5-(3-溴甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A24”)。

实施例4

5-(2，4-二羟基苯基)-4-(2-乙基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A8”)的制备：

4.1类似于实施例2.2，将“10”与2-乙基苯胺反应，得到化合物2，4-二甲氧基-N-(2-氯苯基)-苯甲酰胺(“21”)，R_f 1.989；MW 286.3。

4.2类似于实施例2.3，由“21”得到化合物“22”，R_f 1.210；MW 300.4

4.3类似于实施例2.4，由“22”得到化合物5-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(2-乙基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“23”)，R_f 1.401；MW 326.4

并且由“23”得到5-(2，4-二羟基苯基)-4-(2-乙基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A8”)，R_f 1.442；MW 298.3。

用BBr₃类似处理5-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑，得到化合物5-(2，4-二羟基苯基)-4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A22”)。

实施例5

5-(2，4-二羟基苯基)-4-(3-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A9”)的制备：

5.1将10g 2，4-二羟基苯甲酸、25mL苄基氯、30mL DMF和30g碳酸钾溶液在90℃下搅拌2天。将混合物用冰水稀释并且分离各相，得到2，4-二苄氧基苯甲酸苄酯(“24”)。

在400mL二烷中应用400mL 1 N NaOH水解该酯，常规处理后得到20.2g 2，4-二苄氧基苯甲酸(“25”)，m.p.118-120℃。

5.2将50mL亚硫酰氯和2滴DMF加入至12g“25”中并且将混合物在70℃下搅拌2小时。将亚硫酰氯除去，加入二氯甲烷并且也将二氯甲烷除去，得到12.5g 2，4-二苄氧基苯甲酰氯(“26”)。

5.3将1g“26”的7mL二氯甲烷溶液在冰冷却下加入至296.35μL 3-氯苯胺和251.6μL吡啶的7mL二氯甲烷溶液中。将混合物在室温下搅拌5小时，将挥发物蒸馏，将残留物进行常规处理并且再蒸馏，得到1.1g N-(3-氯苯基)-2，4-二苄氧基苯甲酰胺(“27”)。

5.4类似于实施例2.3，将1.1g“27”与肼反应，得到1.14g N-(3-氯苯基)-2，4-二苄氧基苯甲酰胺腙(“28”)，R_f 1.839；MW 458.9。

5.5类似于实施例2.4，将1.14g“28”与“5”反应，得到350mg 5-(2，4-二苄氧基苯基)-4-(3-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“29”)，R_f 2.206；MW484.9。

5.6在标准条件(2bar，16小时)下，在5g THF中，在0.2g Pd/C(活性炭上3％Pd和0.3％Cu)的存在下，将350mg“29”氢化。随后将催化剂分离并且进行常规处理，得到160mg“A9”，R_f 1.383；MW 304.7。

实施例6

5-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-乙基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A10”)的制备：

6.1类似于实施例5.3，由1g“26”和354μL 4-乙基苯胺得到1.5g N-(4-乙基苯基)-2，4-二苄氧基苯甲酰胺(“30”)。

6.2类似于实施例2.3，将1.5g“30”与肼反应，得到1.5g N-(4-乙基苯基)-2，4-二苄氧基苯甲酰胺腙“31”，R_f 1.982；MW 452.5。

6.3类似于实施例2.4，将1.5g“31”与“5”反应，得到282mg 5-(2，4-二苄氧基苯基)-4-(4-乙基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“32”)，R_f 2.254；MW 478.5。

6.4类似于实施例5.6，由“32”得到化合物“A10”，R_f 1.505；MW298.3。

实施例7

5-(2，4-二羟基苯基)-4-(3-乙基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A11”)的制备：

类似于实施例6的反应，得到化合物N-(3-乙基苯基)-2，4-二苄氧基苯甲酰胺(“33”)，

由“33”得到化合物“34”

由“34”得到化合物5-(2，4-二苄氧基苯基)-4-(3-乙基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“35”)，R_f 2.247；MW 478.5，

并且将“35”氢化，得到化合物“A11”，R_f1.473；MW 298.3。

实施例8

5-(2，4-二羟基苯基)-4-(2-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(“A12”)的制备：

8.1将0.79mL 2-氟苯基-异硫氰酸酯加入至1g 2，4-二羟基苯甲酰肼、1mL DMF和30mL乙醇的混合物中并且将混合物在回流下加热3小时。

将沉积的晶体分离，用乙醇洗涤并且干燥，得到1.5g 1-(2，4-二羟基苯甲酰基)-4-(2-氟苯基)-氨基硫脲(“36”)

8.2将350mg“36”和4mL 2N NaOH在100℃下搅拌16小时。将混合物在室温下用25％HCl酸化并且在室温下再搅拌2小时。将产物分离并且通过HPLC方法纯化，得到65mg“A12”。

实施例9

5-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-苯甲酰基氨基-苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A13”)的制备：

9.1类似于实施例2.2，将4.7g“10”与3.26g 4-硝基苯胺反应，得到7.1g N-(4-硝基苯基)-2，4-二甲氧基苯甲酰胺(“37”)。

9.2类似于实施例2.3，将5g“37”与肼反应，得到4.5g化合物N-(4-硝基苯基)-2，4-二甲氧基苯甲酰胺腙(“38”)。

9.3类似于实施例2.4，将1.1g“38”与0.68g“5”反应，得到445mg5-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(4-硝基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“39”)。

9.4在标准条件下，在40mL THF中，在0.39g 5％Pd/C(56％的水湿度；在活性炭上)的存在下，将392mg“39”氢化。随后将催化剂分离并且进行常规处理，得到220mg 5-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(4-氨基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“40”)。

9.5将25.8μL吡啶在冷却下与33.4μL苯甲酰氯加入至90mg“40”的1mL二氯甲烷溶液中。将混合物在室温下搅拌16小时。常规处理，得到53mg 5-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(4-苯甲酰基氨基-苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“41”)。

9.6类似于实施例1.8，用BBr₃除去“41”的保护基，得到33mg“A13”。

类似于实施例9.5，将81mg“40”与34.2μL苯基乙酰氯反应，得到44mg 5-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(4-苯基乙酰基氨基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“42”)，并且将该醚裂解，得到化合物5-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-苯基乙酰基氨基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A14”)。

将5-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(4-硝基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“39”)的醚裂解得到化合物5-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-硝基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A23”)。

实施例10

5-(2，4-二羟基苯基)-4-(2-氟苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A15”)的制备：

10.1将1g“10”的7mL二氯甲烷溶液在冰冷却下滴加至482μL2-氟苯胺和455μL吡啶的7mL二氯甲烷溶液中并且将混合物在室温下再搅拌5小时。常规处理，得到1.16g 2，4-二甲氧基-N-(2-氟苯基)苯甲酰胺(“43”)。

10.2类似于实施例2.3，由1g“43”和肼得到900mg N-(2-氟苯基)-2，4-二甲氧基苯甲酰胺腙(“44”)。

10.3类似于实施例2.4，由300mg“44”和203.5mg“5”得到293mg5-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(2-氟苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“45”)。

用BBr₃处理293mg“45”得到87mg 5-(2，4-二羟基苯基)-4-(2-氟苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A15”)和17mg 5-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(2-氟苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A16”)。

实施例11

5-(2，4-二羟基苯基)-4-(3-氟苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A17”)的制备：

11.1类似于实施例5.3，由1g“26”和271.5μL 3-氟苯胺得到1.4g N-(3-氟苯基)-2，4-二苄氧基苯甲酰胺(“46”)。

11.2类似于实施例2.3，将1.4g“46”与肼反应，得到1.44g N-(3-氟苯基)-2，4-二苄氧基苯甲酰胺腙(“47”)，R_f 1.763；MW 442.5。

11.3类似于实施例2.4，将1.44g“47”与0.635g“5”反应，得到309mg 5-(2，4-二苄氧基苯基)-4-(3-氟苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“48”)，R_f2.103；MW 468.5。

11.4类似于实施例9.4，由309mg“48”在除去保护基后得到145mg5-(2，4-二羟基苯基)-4-(3-氟苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A17”)，R_f 1.253；MW 288.2。

从“26”和间-甲苯胺开始进行类似反应，得到化合物

N-(3-甲基苯基)-2，4-二苄氧基苯甲酰胺(“49”)，

将“49”与肼反应，得到化合物

N-(3-甲基苯基)-2，4-二苄氧基苯甲酰胺腙(“50”)，R_f 1.832；MW 438.5，

将“50”与“5”反应，得到化合物

5-(2，4-二苄氧基苯基)-4-(3-甲基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“51”)，R_f 2.149；MW 464.5，

并且将“51”氢化脱苄基，得到

5-(2，4-二羟基苯基)-4-(3-甲基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A18”)，R_f 1.335；MW 284.2。

从“26”和4-氟苯胺开始进行类似反应，得到化合物

N-(4-氟苯基)-2，4-二苄氧基苯甲酰胺(“52”)，

将“52”与肼反应，得到化合物

N-(4-氟苯基)-2，4-二苄氧基苯甲酰胺腙(“53”)，R_f 1.777；MW 442.5，

将“53”与“5”反应，得到化合物

5-(2，4-二苄氧基苯基)-4-(4-氟苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“54”)，R_f2.088；MW 468.5，

并且将“54”氢化脱苄基，得到

5-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-氟苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A19”)，R_f1.252；MW 288.2。

从“26”和对-甲苯胺开始进行类似反应，得到化合物

N-(4-甲基苯基)-2，4-二苄氧基苯甲酰胺(“55”)，

将“55”与肼反应，得到化合物

N-(4-甲基苯基)-2，4-二苄氧基苯甲酰胺腙(“56”)，

将“56”与“5”反应，得到化合物

5-(2，4-二苄氧基苯基)-4-(4-甲基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“57”)，R_f 2.108；MW 464.5，

并且将“57”氢化脱苄基，得到

5-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-甲基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A20”)，R_f 1.349；MW 284.2。

实施例12

5-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-硝基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(“A24”)的制备：

类似于实施例8.1，将2，4-二甲氧基苯甲酰肼与4-硝基苯基-异硫氰酸酯反应，得到化合物

1-(2，4-二甲氧基苯甲酰基)-4-(4-硝基苯基)-氨基硫脲。

类似于实施例8.2，将该化合物反应得到5-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(4-硝基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(“58”)。

用BBr₃处理“58”，得到5-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-硝基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(“A24”)。

实施例13

类似于实施例1，用BBr₃处理5-(2，4-二甲氧基-5-溴苯基)-4-(2-甲基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇，得到化合物5-(2，4-二羟基-5-溴苯基)-4-(2-甲基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(“A25”)，MW 379.3。

类似的反应得到

5-(2，4-二羟基-6-溴苯基)-4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A35”)，MW 383.6。

实施例14

5-[2，4-二羟基-5-(N-丙基-N-甲基氨磺酰基)苯基]-4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A28”)的制备：

14.1将1mL浓硫酸加入至100g 2，4-二甲氧基苯甲酸的500mL甲醇溶液中并且将混合物在回流下加热14小时。将混合物冷却，除去溶剂，将残留物溶于1L MTB中，每次用200mL水将溶液洗涤三次并且干燥并且除去溶剂，得到105.5g 2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯。

14.2在最高为5℃下，将93.9g 2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯缓慢加入至冷却至-5℃的128mL氯磺酸中。将混合物在0℃下搅拌1.5小时并且在室温下搅拌14小时。将此量倾倒至冰上，分离白色沉淀物并且用少量水洗涤(＝磺酰氯)。用碳酸钾将滤液调至约pH 2并且随后将沉淀分离(＝磺酸K盐)。将两批晶体干燥，得到24.8g

和134.3g

14.3将300mL磷酰氯加入至134.3g步骤14.2中得到的钾盐中并且将混合物在110℃下搅拌1小时。除去POCl₃。将残留物与500g冰搅拌1小时。将全部混合物通过玻璃滤器抽滤。用水洗涤，得到122g 78.4％

和20.4％

的混合物。

14.4将步骤14.3中获得的122g产物混合物在搅拌和冷却下加入至42mL甲基丙胺和115mL三乙胺的500mL THF溶液中并且将混合物在室温下再搅拌14小时。常规处理，得到104g 84.4％

和15.6％

的混合物。

14.5为了除去残留水分，将步骤14.4的产物混合物用500mL甲苯处理。将残留物溶于二氯甲烷中，在冷却下加入的三溴化硼并且将混合物在室温下搅拌14小时。为了分解BBr₃，在冷却下加入乙腈/水。将沉淀的硼酸分离。滤液进行常规处理，并且从甲苯中结晶，得到化合物2，4-二羟基-5-(N-甲基-N-丙基氨磺酰基)苯甲酸

14.6在标准条件下，在甲醇中，用硫酸催化，将2，4-二羟基-5-(N-甲基-N-丙基氨磺酰基)苯甲酸酯化，得到化合物2，4-二羟基-5-(N-甲基-N-丙基氨磺酰基)苯甲酸甲酯。

14.7将71.25g碳酸钾加入至75g 2，4-二羟基-5-(N-甲基-N-丙基氨磺酰基)苯甲酸甲酯的800mL乙腈溶液中。随后滴加60mL苄基溴。将混合物在回流下搅拌3小时，冷却并且进行常规处理。进行HPLC，得到113g2，4-二苄氧基-5-(N-甲基-N-丙基氨磺酰基)苯甲酸甲酯。

14.8将113g 2，4-二苄氧基-5-(N-甲基-N-丙基氨磺酰基)苯甲酸甲酯溶于300mL甲醇和300mL THF中，加入600mL 2 N NaOH并且将混合物在室温下搅拌14小时。除去部分溶剂并且将混合物在冰冷却下用稀盐酸中和。将沉淀的产物分离并且干燥，得到定量产量的2，4-二苄氧基-5-(N-甲基-N-丙基氨磺酰基)苯甲酸。

14.9类似于实施例1.2，将2，4-二苄氧基-5-(N-甲基-N-丙基氨磺酰基)苯甲酸与亚硫酰氯反应，得到化合物2，4-二苄氧基-5-(N-甲基-N-丙基氨磺酰基)苯甲酰氯。

14.10类似于实施例1.3，将2，4-二苄氧基-5-(N-甲基-N-丙基氨磺酰基)苯甲酰氯与2-氯苯胺反应，得到化合物2，4-二苄氧基-5-(N-甲基-N-丙基氨磺酰基)-N-(2-氯苯基)苯甲酰胺。

14.11类似于实施例1.4，将2，4-二苄氧基-5-(N-甲基-N-丙基氨磺酰基)-N-(2-氯苯基)苯甲酰胺与肼反应，得到化合物

14.12类似于实施例1.5，将以上化合物环化，得到化合物5-[2，4-二苄氧基-5-(N-丙基-N-甲基氨磺酰基)苯基]-4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑，通过催化氢化从该化合物中除去苄基，得到化合物5-[2，4-二羟基-5-(N-丙基-N-甲基氨磺酰基)苯基]-4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A28”)，MW 439.9。

类似获得以下化合物：

5-[2，4-二羟基-5-(N-丁基-N-甲基氨磺酰基)苯基]-4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A26”)，MW 453.9；

5-{2，4-二羟基-5-[N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨磺酰基]苯基}-4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A27”)，MW 468.9

5-[2，4-二羟基-5-(N，N-二甲基氨磺酰基)苯基]-4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A29”)，MW 411.8；

5-[2，4-二羟基-5-(N-环己基-N-甲基氨磺酰基)苯基]-4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A30”)，MW 480.0；

5-{2，4-二羟基-5-[N-(1-甲基吡咯烷-3-基)-N-甲基氨磺酰基]苯基}-4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A31”)，MW 480.9；

5-[2，4-二羟基-5-(N-苄基-N-甲基氨磺酰基)苯基]-4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A32”)，MW 487.9；

5-[2，4-二羟基-5-(N-甲基氨磺酰基)苯基]-4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A33”)，MW 397.8；

5-[2，4-二羟基-5-(N-丙基-N-甲基氨磺酰基)苯基]-4-(2-乙基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A34”)，MW 433.5。

实施例15

5-[4-(2-氟苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑-5-基]-2，4-二羟基-N-甲基-N-丙基苯甲酰胺(“A46”)的制备：

15.1在100℃和7.5bar下，将100mg 5-(2，4-二甲氧基-5-溴苯基)-4-(2-氟苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“6”)、7mg[(R)-(+)-2，2’-二(二苯膦基)-1，1’-二萘基]氯化钯(II)、5.7mL一氧化碳和35μL三乙胺的20mL甲醇溶液在高压釜中处理20小时。将随后得到的溶液蒸发并且从乙醇中结晶，得到91mg 5-[4-(2-氟苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑-5-基]-2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯，R_t 1.057分钟，m/e 374

15.2类似于实施例1.8，将90mg 5-[4-(2-氟苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑-5-基]-2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯反应，得到57.2mg化合物5-[4-(2-氟苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑-5-基]-2，4-二羟基苯甲酸，R_t 0.598分钟，m/e 332。

15.3在室温下，将55mg 5-[4-(2-氟苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑-5-基]-2，4-二羟基苯甲酸、2摩尔当量叔-丁基二甲基氯硅烷和3摩尔当量咪唑在2mL THF中搅拌3小时，得到

15.4将在15.3中获得的产物溶于1.5mL THF中并且加入2当量1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。在室温1小时后，加入1.2当量的丙基甲胺并且将混合物再搅拌18小时。随后加入3当量的四甲基氟化铵并且将混合物在室温下搅拌2小时。浓缩后，将产物分离，得到42mg“A46”，R_t 1.139分钟，m/e 387，MW 386

类似获得以下化合物：

5-[4-(2-甲基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑-5-基]-2，4-二羟基-N-甲基-N-丙基苯甲酰胺(“A47”)，MW 383.4；

5-[4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑-5-基]-2，4-二羟基-N-甲基-N-丁基苯甲酰胺(“A48”)，MW 417.9；

5-[4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑-5-基]-2，4-二羟基-N-甲基-N-甲氧基乙基苯甲酰胺(“A49”)，MW 419.8；

5-{4-[4-(哌嗪-4-基乙氧基)苯基]-3-羟基-4H-1，2，4-三唑-5-基}-2，4-二羟基-N-甲基-N-丁基苯甲酰胺(“A50”)，MW 546.6；

5-[4-(4-乙基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑-5-基]-2，4-二羟基-N-甲基-N-丙基苯甲酰胺(“A51”)，MW 397.4；

5-[4-(3-甲氧基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑-5-基]-2，4-二羟基-N-甲基-N-异丁基苯甲酰胺(“A52”)，MW 413.4；

5-[4-(2-甲氧基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑-5-基]-2，4-二羟基-N-甲基-N-乙基苯甲酰胺(“A53”)，MW 385.4；

5-[4-(2-氟苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑-5-基]-2，4-二羟基-N-甲基-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺(“A54”)，MW 451.4；

5-[4-(3-甲基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑-5-基]-2，4-二羟基-N-甲基-N-乙基苯甲酰胺(“A56”)，MW 369.4；

5-{4-[4-(2-氰基乙氧基)-2-氟苯基]-3-羟基-4H-1，2，4-三唑-5-基}-2，4-二羟基-N-甲基-N-丙基苯甲酰胺(“A57”)，MW 456.4；

5-[4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑-5-基]-2，4-二羟基-N-甲基-N-丙基苯甲酰胺(“A58”)，MW 417.4；

5-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑-5-基]-2，4-二羟基-N-甲基-N-丙基苯甲酰胺(“A59”)，MW 429.4；

5-[4-(2-乙基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑-5-基]-2，4-二羟基-N-甲基-N-乙基苯甲酰胺(“A60”)，MW 383.4。

实施例16

5-{4-[3-(2-氨基乙氧基)苯基]-3-羟基-4H-1，2，4-三唑-5-基}-2，4-二羟基-N-甲基-N-丙基苯甲酰胺(“A55”)，MW 428.5通过类似于下面流程图的方法来制备

Bn＝苄基；Z＝苄氧基羰基

反应按照类似于实施例15中的反应步骤进行。氢化除去保护基在最后一步进行。

以下实施例涉及药物组合物：

实施例A：注射小瓶

用2N盐酸将100g本发明的活性成分和5g磷酸氢二钠在3L重蒸馏水中的溶液调至pH6.5，无菌过滤，转移到注射小瓶中，在无菌条件下冷冻干燥并且在无菌条件下密封。每个注射小瓶含有5mg活性成分。

实施例B：栓剂

将20g本发明的活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倾倒至模具中并且使其冷却。每粒栓剂含有20mg活性成分。

实施例C：溶液剂

从1g本发明的活性成分、9.38g NaH₂PO₄·2H₂O、28.48gNa₂HPO₄·12H₂O和0.1g苯扎氯铵在940mL重蒸馏水中的溶液制备溶液剂。将pH调至6.8并且将该溶液定容至1L并且照射灭菌。该溶液可以以滴眼剂的形式使用。

实施例D：软膏剂

将500mg本发明的活性成分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。

实施例E：片剂

用常规方式将1kg本发明的活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物压成片剂，从而使得每片片剂含有10mg活性成分。

实施例F：锭剂

用与实施例E类似的方法压制片剂，随后以常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、西黄蓍胶和染料的包衣对其进行包衣。

实施例G：胶囊剂

用常规方式将2kg本发明的活性成分引入到硬明胶胶囊中，从而使得每粒胶囊剂含有20mg活性成分。

实施例H：安瓿剂

将1kg本发明的活性成分在60L重蒸馏水中的溶液无菌过滤，转移到安瓿中，在无菌条件下冷冻干燥并且在无菌条件下密封。每个安瓿剂含有10mg活性成分。

Claims

1.式I化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比例的混合物，

其中

Y表示OH或SH，

Alk表示具有2-6个C原子的链烯基，

R¹¹表示H或A，

Hal表示F、Cl、Br或I，

m表示0、1或2，

n表示0、1、2、3或4，

o表示1、2或3，

排除选自以下的化合物：

5-(2，4-二羟基苯基)-4-(萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇，

5-(2，4-二羟基苯基)-4-(2-甲基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇，

2.权利要求1的式I化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比例的混合物，其中

R¹表示OH或OCH₃。

3.权利要求1或2的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比例的混合物，其中

R²、R³彼此独立地表示H、Hal、A、OA、OH、具有4-10个C原子的环烷基亚烷基、(CH₂)_nAr、SO₂Het、SO₂NHAr、SO₂NAA’、SO₂NHA、SO₂NA[(CH₂)_oNA₂]、SO₂NAHet、SO₂NA-苄基、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONHHet、CONA-苄基、CONA[(CH₂)_oOA]或CONAAr。

4.权利要求1-3中一项或多项的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比例的混合物，其中

R²表示H、Hal、A、OA、OH、具有4-10个C原子的环烷基亚烷基、(CH₂)_nAr、SO₂Het、SO₂NHAr、SO₂NAA’、SO₂NHA、SO₂NA[(CH₂)_oNA₂]、SO₂NAHet、SO₂NA-苄基、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONHHet、CONA-苄基、CONA[(CH₂)_oOA]或CONAAr。

5.权利要求1-4中一项或多项的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比例的混合物，其中

R³表示H或Br。

6.权利要求1-5中一项或多项的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比例的混合物，其中

R⁴、R⁵、R⁶彼此独立地表示H、Hal、CN、A、COOH、COOA、CONH₂、NHCOA、NHCONH₂、OH、OA、O(CH₂)_oHet、O(CH₂)_oNH₂、O(CH₂)_oCN、OAr、NAA’、NH₂或NHCO(CH₂)_nAr。

7.权利要求1-6中一项或多项的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比例的混合物，其中

R⁴、R⁵彼此独立地表示H、F或OA，

R⁶表示H、Hal、A、OA、NO₂、O(CH₂)_oHet、O(CH₂)_oNH₂、O(CH₂)_oCN、OAr、NH₂或NHCO(CH₂)_nAr。

8.权利要求1-7中一项或多项的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比例的混合物，其中

A表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中一个、两个或三个CH₂基团可以被O、S、SO、SO₂、NH、NR⁸和/或-CH＝CH-基团代替和/或，另外，1-5个H原子可以被F、Cl、Br和/或R⁷代替；Alk；或具有3-7个C原子的环烷基。

9.权利要求1-8中一项或多项的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比例的混合物，其中

A表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中一个、两个或三个CH₂基团可以被O、S、SO、SO₂、NH和/或-CH＝CH-基团代替和/或，另外，1-5个H原子可以被F、Cl和/或Br代替；Alk；或具有3-7个C原子的环烷基。

10.权利要求1-9中一项或多项的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比例的混合物，其中

R⁹、R¹⁰彼此独立地表示H或者具有1-5个C原子的烷基，其中1-5个H原子可以被F和/或Cl代替。

11.权利要求1-10中一项或多项的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比例的混合物，其中

A表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1-5个H原子可以被F、Cl和/或Br代替；或具有3-7个C原子的环烷基。

12.权利要求1-11中一项或多项的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比例的混合物，其中

R¹表示OH或OCH₃，

R³表示H或Br，

Ar表示苯基，

A、A’彼此独立地表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中另外1-5个H原子可以被F、Cl和/或Br代替；或具有3-7个C原子的环烷基。

13.权利要求1的化合物，其选自

5-{2，4-二羟基-5-[N-(1-甲基吡咯烷-3-基)-N-甲基氨磺酰基]苯基}-4-(2-氯苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“A31”)，

14.制备权利要求1-13的式I化合物及其可药用的衍生物、溶剂化物、盐、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于

a)将式II化合物与式III化合物反应，并且随后除去保护基，

在式III化合物中，Y表示O或S，

或者

在式IV化合物中，R¹、R²和R³具有权利要求1中指定的含义，

i)将硝基还原为氨基，

ii)将酯基水解为羧基，

iii)通过还原氨基化将氨基转化为烷基化的胺，

iv)将酰氯转化为酰胺，

和/或将式I的碱或酸转化为其盐之一。

15.药物，该药物包含至少一种式I化合物和/或其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比例的混合物，以及任选的赋形剂和/或辅剂。

16.式I化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比例的混合物在制备用于治疗和/或预防其中HSP90的抑制、调节和/或调控发挥作用的疾病的药物中的用途。

17.权利要求16的式I化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比例的混合物的用途，其用于制备药物，该药物用于治疗或预防肿瘤疾病、病毒性疾病、移植中的免疫抑制、炎症诱导的疾病、囊性纤维化、与血管生成有关的疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、局部缺血、纤维发生疾病，

用于神经再生的促进，

用于抑制癌症、肿瘤细胞的生长和肿瘤转移，

用于保护正常细胞免受化疗引起的毒性，

用于治疗其中不正确的蛋白折叠或聚集是主要致病因素的疾病。

18.权利要求17的用途，其中肿瘤疾病是纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞性肝癌、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突胶质瘤、脑膜瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和重链病。

19.权利要求17的用途，其中病毒性疾病的病毒病原体选自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒、水痘病毒、腺病毒、I型单纯疱疹病毒(HSV-I)、II型单纯疱疹病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、艾柯病毒、轮状病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳头瘤病毒、乳多空病毒、巨细胞病毒、棘状病毒、虫媒病毒、huntavirus、柯萨奇病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、风疹病毒、脊髓灰质炎病毒、I型人免疫缺陷病毒(HIV-I)和II型人免疫缺陷病毒(HIV-II)。

20.权利要求17的用途，其中炎症诱导的疾病是类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化、1型糖尿病、红斑狼疮、银屑病和炎性肠病。

21.权利要求17的用途，其中与血管生成有关的疾病是糖尿病性视网膜病变、血管瘤、子宫内膜异位症和肿瘤血管生成。

22.权利要求17的用途，其中纤维发生疾病是硬皮病、多肌炎、系统性狼疮、肝硬化、瘢痕瘤形成、间质性肾炎和肺纤维化。

23.权利要求17的用途，其中不正确的蛋白折叠或聚集是主要致病因素的疾病是瘙痒病、克-雅病、亨廷顿病或阿尔茨海默病。

24.药物，该药物包含至少一种式I化合物和/或其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比例的混合物，以及至少一种其它药物活性成分。

25.套药包(套药盒)，其包括以下物质的独立包装

(a)有效量的式I化合物和/或其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比例的混合物，

和

(b)有效量的其它药物活性成分。

26.式I-I的中间体化合物及其盐

其中

Z表示A、Ac、苄基或对甲氧基苄基，

Y表示OH或SH，

R¹表示OH或OCH₃，

R³表示H，

Ar表示苯基，

Hal表示F、Cl、Br或I。

27.权利要求26的中间体化合物，其选自

5-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(4-氨基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“40”)，

5-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(4-苯甲酰基氨基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“41”)，

5-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(4-苯基乙酰基氨基苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“42”)，

5-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(2-氟苯基)-3-羟基-4H-1，2，4-三唑(“45”)，

5-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(4-硝基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(“58”)，

及其盐。

28.式I-II的中间体化合物及其盐

其中

R表示H或X，

R¹、R²彼此独立地表示H、A、苄基、Het、Ar或(CH₂)_oNA₂，

X表示H或具有1-4个C原子的烷基，

Ar表示苯基，

Hal表示F、Cl、Br或I。

29.权利要求28的中间体化合物，其选自

2，4-二苄氧基-5-(N-甲基-N-丙基氨磺酰基)苯甲酸甲酯，

2，4-二苄氧基-5-(N-甲基-N-丙基氨磺酰基)苯甲酸，

及其盐。