CN101484425A - 用于治疗hsp90诱导的疾病的吲唑衍生物 - Google Patents

Abstract

新的式(I)的吲唑衍生物，其中R¹－R³具有权利要求(1)中所述的含义，其为HSP90抑制剂，并可以用于制备治疗HSP90的抑制、调节和/或调控在其中起作用的疾病的药物。

Description

用于治疗HSP90诱导的疾病的吲唑衍生物

背景技术

本发明的目的是寻找具有有用性质的新化合物，特别是能够用于制备药物的那些。

本发明涉及在HSP90的抑制、调节和/或调控中起作用的化合物，此外涉及包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物在治疗HSP90起作用的疾病中的用途。

细胞中的蛋白质的正确折叠和构象由分子伴侣作保证，并且蛋白质的正确折叠和构象对蛋白质合成和降解平衡的调节而言十分重要。分子伴侣对细胞的许多重要功能(例如细胞增殖和凋亡)的调节来讲，是非常重要的(Jolly和Morimoto，2000；Smith等人，1998；Smith，2001)。

热休克蛋白(HSPs)

组织细胞对例如热、缺氧、氧化应激或例如重金属或醇的毒性物质等外部应激产生反应，同时激活许多公知术语为“热休克蛋白”(HSPs)的分子伴侣。

HSPs的活化保护细胞避免上述应激因素引起的损伤，加快生理状态的恢复并致使细胞处于应激耐受状态。

除了最初发现的由HSPs对抗外部应激引发的保护机制外，随时间的推移，人们还对正常无应激情况下个体的HSPs的重要分子伴侣功能进行了描述。即各种HSPs可以调节，例如大量生物学重要的细胞蛋白质的正确折叠、细胞内定位和功能化或受控的降解。

HSPs形成具有不同基因产物的基因家族，这些基因产物在不同细胞中的细胞表达、功能和定位不同。在该家族内根据它们的分子量进行命名和分类，例如HSP27、HSP70、HSP90。

一些人类疾病是由错误的蛋白质折叠导致的(见综述，例如，Tytell等人，2001；Smith等人，1998)。因此，开发涉及分子伴侣依赖的蛋白质折叠机制的治疗方案在某些情况中可能是有用的。例如，在阿尔茨海默氏病、朊病毒疾病或亨廷顿综合征情况中，错误折叠的蛋白质导致蛋白质聚合，引起神经退行性变性。错误的蛋白折叠还可导致野生型功能丧失，这可能产生错误地调节分子功能和生理功能的后果。

还已对HSPs在肿瘤疾病中的重要性进行了描述。例如有迹象表明某些HSPs的表达与肿瘤进展阶段有关(Martin等人，2000；Conroy等人，1996；Kawanishi等人，1999；Jameel等人，1992；Hoang等人，2000；Lebeau等人，1991)。

HSP90在细胞中的许多重要的致瘤信号途径中起作用，以及某些具有抑癌活性的天然产物以HSP90为靶点的事实，致使人们提出抑制HSP90的功能将可以治疗肿瘤疾病的概念。HSP90抑制剂，格尔德霉素(geldanamycin)的衍生物17-烯丙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素(17AAG)，目前正在进行临床实验。

HSP90

HSP90约占细胞蛋白质总质量的1-2％。它在细胞中通常以二聚体形式存在，并伴随有许多所谓辅陪伴分子的蛋白质(见，例如，Pratt，1997)。对于细胞的活力而言，HSP90至关重要(Young等人，2001)，并且HSP90通过与许多已经被外部应激(例如热休克)改变原来折叠的蛋白相互作用而在细胞应激响应中起关键作用，以恢复原来的折叠或保护蛋白避免聚集(Smith等人，1998)。

还有迹象表明，HSP90是对抗突变作用的重要缓冲物质，推测其通过校正由突变引起的错误蛋白折叠来实现这种作用(Rutherford和Lindquist，1998)。

另外，HSP90还具有调节的重要性。在生理条件下，HSP90与其在内质网中的同系物GRP94一起，在确保各种客户(client)关键蛋白的构象稳定和成熟的细胞平衡中起作用。可以将上述关键蛋白分为三类：甾类激素受体、Ser/Thr或酪氨酸激酶(例如ERBB2、RAF-1、CDK4和LCK)和各种蛋白质的集合，例如突变的p53或端粒末端转移酶hTERT的催化亚单位。这些蛋白质中的每一种都在细胞的生理和生化过程的调节中起关键作用。

在人类中存有的HSP90家族包含四种基因，胞质HSP90α、诱导型HSP90β同种型(Hickey等人，1989)、内质网中的GRP94(Argon等人，1999)和线粒体基质中的HSP75/TRAP1(Felts等人，2000)。人们假设该家族内的所有成员有相似的作用模式，但是由于它们在细胞中的位置不同，它们结合到不同的客户蛋白上。例如，ERBB2是GRP94的特异性客户蛋白(Argon等人，1999)，而已发现肿瘤坏死因子的1型受体(TNFR1)或成视网膜细胞瘤蛋白(Rb)为TRAP1的客户蛋白(Song等人，1995；Chen等人，1996)。

HSP90与许多与大量客户蛋白和调节蛋白的复杂相互作用有关(Smith，2001)。尽管精确的分子细节还仍没有得到阐明，但是近年来借助于X射线晶体学进行的生化实验和研究已经逐渐能够译解HSP90的陪伴分子功能的详情(Prodromou等人，1997；Stebbins等人，1997)。即，HSP90是ATP依赖的分子伴侣(Prodromou等人，1997)，对于ATP水解而言，形成二聚体是重要的。ATP结合导致形成环形的二聚体结构，其中两个N-端区域相互密切接触，并作为构象的开关(Prodromou和Pearl，2000)。

已知的HSP90抑制剂

已发现的第一类HSP90抑制剂是包括除莠霉素A和格尔德霉素的苯醌安莎霉素类化合物。最初，用它们测定由V-Src致癌基因转化诱导的成纤维细胞的恶性表型的回复突变(Uehara等人，1985)。

后来，它们的强抗肿瘤活性在体外(Schulte等人，1998)和体内(Supko等人，1995)动物模型中得以证明。

接着，对亲和基质的免疫沉淀及研究显示格尔德霉素的主要作用机制包括与HSP90结合(Whitesell等人，1994；Schulte和Neckers、1998)。此外，X射线晶体研究显示格尔德霉素竞争ATP结合位点，并抑制HSP90的原有的ATP酶活性(Prodromou等人，1997；Panaretou等人，1998)。这阻止形成多聚的HSP90复合物，依靠其作为客户蛋白的分子伴侣的性质。结果，通过泛素-蛋白酶体途径将客户蛋白降解。

在细胞培养和异种移植肿瘤模型中，格尔德霉素衍生物17-烯丙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素(17AAG)显示了在抑制HSP90、客户蛋白降解和抗肿瘤活性方面的未改变的性质(Schulte等人，1998；Kelland等人，1999)，但是与格尔德霉素相比肝毒性显著降低(Page等人，1997)。目前17AAG正在进行I/II期临床实验。

大环抗生素根赤壳菌素显示同样可以修正v-Src和v-Ha-Ras诱导的成纤维细胞的恶性表型(Kwon等人，1992；Zhao等人，1995)。作为HSP90抑制的后果，根赤壳菌素降解许多信号蛋白(Schulte等人，1998)。X射线晶体学研究显示根赤壳菌素同样可以结合到HSP90的N-端区域，并抑制原有的ATP酶活性(Roe等人，1998)。

众所周知，香豆素型抗生素结合至细菌中的HSP90同系物DNA促旋酶的ATP结合位点。香豆素类化合物新生霉素结合至HSP90的羧基末端，即，与苯醌-安莎霉素类化合物和根赤壳菌素相比，结合至HSP90中的不同位点，苯醌-安莎霉素类化合物和根赤壳菌素结合在HSP90的N-末端(Marcu等人，2000b)。

新生霉素对HSP90的抑制导致大量HSP90依赖的信号蛋白的降解(Marcu等人，2000a)。

信号蛋白(例如ERBB2)的降解用由嘌呤衍生的HSP90抑制剂PU3进行证明。PU3引起细胞循环停滞，以及在乳腺癌细胞系中引起分化(Chiosis等人，2001)。

HSP90作为治疗靶点

由于HSP90参与调节大量的肿瘤表型中非常重要的信号传导途径，并且由于发现某些天然产物通过抑制HSP90的活性而表现出生物活性，所以目前正将HSP90作为开发肿瘤治疗药物的新靶点进行研究(Neckers等人，1999)。

格尔德霉素、17AAG和根赤壳菌素的主要作用机制包括抑制ATP结合至蛋白N-末端的ATP结合位点，从而抑制HSP90的原有的ATP酶活性(见，例如Prodromou等人，1997；Stebbins等人，1997；Panaretou等人，1998)。抑制HSP90的ATP酶活性阻止辅陪伴分子的募集并利于HSP90杂络物的形成，该杂络物导致客户蛋白通过泛素-蛋白酶体途径降解(见，例如，Neckers等人，1999；kelland等人，1999)。用HSP90抑制剂处理肿瘤细胞导致选择性降解例如在细胞增殖、细胞循环的调节和凋亡等过程中具有根本重要性的重要蛋白质。这些过程在肿瘤中通常失调(见，例如，Hostein等人，2001)。

开发HSP90抑制剂的吸引人的原理是，可以在降解与转化的表型相关的多数蛋白的同时，达到强的肿瘤治疗作用。

具体而言，本发明涉及抑制、调节和/或调控HSP90的化合物以及包含这些化合物的组合物和它们用于治疗HSP90诱导的疾病的方法，所述疾病例如肿瘤疾病；病毒性疾病，例如乙型肝炎(Waxman，2002)；移植中的免疫抑制(Bijlmakers，2000和Yorgin，2000)；炎症诱导的疾病(Bucci，2000)，例如类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化症、1型糖尿病、红斑狼疮、银屑病和炎性肠疾病；囊性纤维化(Fuller，2000)；与血管生成相关的疾病(Hur，2002和Kurebayashi，2001)，例如糖尿病性视网膜病、血管瘤、子宫内膜异位和肿瘤血管生成；传染性疾病；自身免疫疾病；局部缺血；促进神经再生(Rosen等人，WO02/09696；Degranco等人，WO99/51223；Gold，US 6210974B1)；纤维生成性疾病，例如硬皮病、多发性肌炎、系统性狼疮、肝硬化、疤痕疙瘩形成、间质性肾炎和肺纤维化(Strehlow，WO02/02123)。

本发明还涉及本发明的化合物在保护正常细胞对抗化疗引起的毒性中的用途，以及在错误蛋白折叠或聚集为主要致病因素的疾病中的用途，所述疾病例如痒病、克罗伊茨费尔特-雅各布(Creutzfeldt-Jakob)病、亨廷顿病或阿尔茨海默氏病(Sittler，人类分子遗传学(Hum.Mol.Genet.)，10，1307，2001；Tratzelt等人，美国国家科学院学报(Proc.Nat.Acad.Sci.)，92，2944，1995；Winklhofer等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，276，45160，2001)。

WO 01/72779描述了嘌呤化合物和它们在治疗GRP94(HSP90的同系物或旁系同源物)诱导的疾病中的用途，所述疾病例如肿瘤疾病，其中癌组织包括选自纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤(Ewing’s tumour)、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状上皮细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂细胞癌(sebaceous cell carcinoma)、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮细胞癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球白血症和重链病等的肉瘤或癌。

WO 01/72779进一步公开了其中提到的化合物在治疗病毒性疾病中的用途，其中病毒病原体选自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流行性感冒病毒、水痘病毒、腺病毒、单纯性疱疹I-型病毒(HSV-I)、单纯性疱疹II-型病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、埃可病毒、轮状病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳头瘤病毒、乳多孔病毒、巨细胞病毒、棘状病毒、虫媒病毒、huntavirus、柯萨奇病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、风疹病毒、脊髓灰质炎病毒、人类免疫缺陷病毒I型(HIV-I)和人类免疫缺陷病毒II型(HIV-II)。

此外，WO 01/72779还描述了其中提到的化合物在GRP94调控中的用途，其中调控的GRP94生物活性在个体中引起免疫反应、从内质网中的蛋白质转运、从低氧/缺氧应激中恢复、从营养不良中恢复、从热应激恢复或上述的组合，和/或其中病症为癌症、传染性疾病、与扰乱的从内质网中的蛋白质转运相关的病症、与局部缺血/再灌注相关的病症或它们的组合，其中与局部缺血/再灌注相关的病症是由心脏停搏、心搏停止和延迟型室性心律失常、心脏手术、心肺搭桥术、器官移植、脊髓创伤、头创伤、中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、脑血管痉挛、张力减退、低血糖、癫痫持续状态、癫痫发作、焦虑症、精神分裂症、神经变性病症、阿尔茨海默氏病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化(ALS)或新生儿应激(neonatal stress)等造成的后果。

最后，WO 01/72779描述了有效量的GRP94蛋白调节剂在制备用于改变个体中组织位置的紧随局部缺血状态的细胞反应的药物中的用途，上述改变是通过用GRP94蛋白调节剂处理上述组织位置处的细胞，以使细胞中的GRP94活性增加至可使紧随局部缺血状态的细胞反应发生改变的程度实现的，其中所述紧随的局部缺血状态优选为心脏停搏、心搏停止和延迟型室性心律失常、心脏手术、心肺搭桥术、器官移植、脊髓创伤、头创伤、中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、脑血管痉挛、张力减退、低血糖、癫痫持续状态、癫痫发作、焦虑症、精神分裂症、神经变性病症、阿尔茨海默氏病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化(ALS)或新生儿应激等造成的后果，或其中所述组织位置是移植的供体组织。

A.Kamal等人在分子医学趋势(Trends in Molecular Medicine)，Vol.10No.62004年6月刊中描述了HSP90活化的治疗和诊断应用，特别是治疗中枢神经系统疾病和心血管疾病。

因此，发现特异性抑制、调节和/或调控HSP90的小分子化合物是合乎需要的，并且是本发明的目的。

已发现本发明化合物和其盐具有非常重要的药理学性质，同时可以被很好地耐受。

特别是，它们具有抑制HSP90的性质。

因此，本发明涉及作为治疗和/或预防上述疾病的药物和/或药物活性成分的本发明化合物，以及本发明化合物在制备治疗和/或预防上述疾病的药物中的用途，还涉及治疗上述疾病的方法，该方法包括将一种或多种本发明化合物给予需要这种治疗的患者。

宿主或患者可以属于任何哺乳动物物种，例如灵长类物种，特别是人类；啮齿类动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马；牛；狗；猫等。用有关的动物模型进行实验研究，在此，它们提供了用于治疗人类疾病的模型。

现有技术

WO 00/53169描述了用香豆素或香豆素衍生物抑制HSP90。

WO 03/041643 A2公开了抑制HSP90的玉米赤霉醇(zearalanol)衍生物。

其它抑制HSP90的吲唑衍生物在WO 06/010595和WO 02/083648中进行了描述。

其它参考文献

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发明内容

本发明涉及式I化合物和其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物：

其中

R¹指H、OH、OCH₃、OCF₃、OCHF₂、OBzl、OAc、对-甲氧基苄氧基、SH、S(O)_mCH₃、SO₂NH₂、Hal、CF₃或CH₃，

R²指Alk、(CH₂)_nHet、CN、NO₂、NH₂、OH、OA、O(CH₂)_nAr、O(CH₂)_nHet、SH、COA、CO(CH₂)_nAr、CO(CH₂)_nHet、S(O)_mA、S(O)_m(CH₂)_nAr、S(O)_m(CH₂)_nHet、NHA、NHAr、NHHet、NAA′、COOH、COOA、CONH₂、CONHA、CONAA′、CONH(CH₂)_nAr、CONA(CH₂)_nAr、CONH(CH₂)_nHet、CONA(CH₂)_nHet、SO₂NH₂、SO₂NHA、SO₂NAA′、SO₂NH(CH₂)_nAr、SO₂NA(CH₂)_nAr、SO₂NH(CH₂)_nHet、SO₂NA(CH₂)_nHet、NHCOA、NACOA′、NHCO(CH₂)_nAr、NACO(CH₂)_nAr、NHCO(CH₂)_nHet、NACO(CH₂)_nHet、NHSO₂A、NASO₂A′、NHSO₂(CH₂)_nAr、NASO₂(CH₂)_nAr、NHSO₂(CH₂)_nHet、NASO₂(CH₂)_nHet、NHCOOA、NHCOOAr、NHCOOHet、NHCONHA、NHCONHAr或NHCONHHet，

R³指H、Hal、A、AOH、COOA、CONH₂、CONHA、CONAA′、CONHAr、CONH(CH₂)Ar、CONAAr、CONA(CH₂)Ar、CONHHet、CONH(CH₂)Het、CONAHet、CONA(CH₂)Het、(CH₂)_nCOOA、(CH₂)_nCONHA、(CH₂)_nCONAA′、(CH₂)_nNHCONH₂、(CH₂)_nNHCONHA、(CH₂)_nNHCONAA′、(CH₂)_nNHCOA、(CH₂)_nNHCOAr、(CH₂)_nNHSO₂A、(CH₂)_nNHSO₂Ar、(CH₂)_nNASO₂Ar、(CH₂)_nNHSO₂CH₂Ar、(CH₂)_nNASO₂CH₂Ar、(CH₂)_nAr、(CH₂)_nHet、NHAr或NHHet，

Ar指苯基、萘基或联苯基，其各自是未取代的或被下列基团单取代、双取代、三取代、四取代或五取代：A、OA、OH、SH、S(O)_mA、Hal、NO₂、CN、COA、COOH、COOA、CONR⁴R⁵、SO₂NR⁴R⁵、NR⁴R⁵、OCONR⁴R⁵、NR⁴COR⁵、NR⁴SO₂R⁵、NR⁴CONR⁴R⁵、(CH₂)_nNHSO₂A、O(CH₂)_pCN、SO₂Het¹、O(CH₂)_pNR⁴R⁵和/或(CH₂)_mHet¹，

A、A′相互独立，分别指无支链的或支链的含有1-10个C原子的烷基，其中1-3个CH₂基团可以被O、S、SO、SO₂、NH、NMe或NEt替换，和/或此外1-5个H原子可以被F和/或Cl替换；或指Alk或含有3-8个C原子的环烷基；

Alk指含有2-6个C原子的链烯基或炔基，

Het指含有1-4个N、O和/或S原子的单环或双环饱和的、未饱和的或芳香族的杂环，其可以是未取代的或被下列基团单取代、双取代或三取代：A、OA、OH、SH、S(O)_mA、Hal、NO₂、CN、COA、COOA、CONR⁴R⁵、SO₂NR⁴R⁵、NR⁴R⁵、OCONR⁴R⁵、NR⁴COR⁵、NR⁴SO₂R⁵、NR⁴CONR⁴R⁵、＝S、＝NH、＝NA和/或＝O(羰基氧)，

Het¹指含有1-3个N和/或O原子的单环饱和的杂环，其可以是未取代的或被下列基团单取代、双取代或三取代：A、OA、OH和/或＝O(羰基氧)，

R⁴、R⁵相互独立，分别指H或含有1-6个C原子的烷基，其中1-3个CH₂基团可以被O、S、SO、SO₂、NH、NMe或NEt替换，和/或此外1-5个H原子可以被F和/或Cl替换，

Hal指F、Cl、Br或I，

m指0、1或2，

n指0、1、2、3或4，

p指1、2、3或4。

本发明涉及式I化合物和其盐，以及制备式I化合物和其药学上可用的衍生物、溶剂合物、盐和立体异构体的方法，其特征在于，

a)使式II化合物：

其中R¹、R²和R³具有权利要求1中所述含义，并且L指F、Br、Cl、I或者游离的或反应活性修饰的OH基团，

与肼和水合肼反应，

当需要时，一个或多个基团R¹、R²和/或R³随后通过下列反应转变为另外的一个或多个基团R¹、R²和/或R³，

所述反应例如

i)将硝基还原为氨基，

ii)将酯基水解为羧基，

iii)通过还原胺化反应，将氨基转化为烷基化的胺，

iv)将羧基基团或酯转化为酰胺，

v)将氨基酰化，

和/或将式I的碱或酸转化为其盐。

本发明还涉及立体异构体(E、Z异构体)和这些化合物的水合物和溶剂合物。化合物的溶剂合物指惰性溶剂分子加合在所述化合物上的加合物，该加合物是通过它们之间的相互吸引力形成的。溶剂合物例如是单或二水合物或醇化物。

药学上可用的衍生物意指例如本发明化合物的盐，还有所谓的前药化合物。

前药衍生物指已经被例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰的式I化合物，其在有机体中迅速裂解从而提供有效的本发明化合物。

前药衍生物还包括本发明化合物的生物可降解的多聚物的衍生物，例如在国际药剂学杂志(Int.J.Pharm.)115、61-67(1995)中所描述的。

“有效量”的表述指在组织、系统、动物或人体中引起例如研究者或医师所寻求或期望的生物或医疗响应的药物或药物活性成分的量。

此外，“治疗有效量”的表述指与没有接受该量的相应的个体相比，产生下列后果的量：康复治疗提高；康复；预防或消除疾病、病象(diseasepicture)、疾病状态、不适(complaint)、病症或副作用；或减缓疾病、不适或病症的恶化。

术语“治疗有效量”还包括对增强正常生理功能有效的量。

本发明还涉及本发明的式I化合物的混合物，例如两种非对映异构体的混合物，例如其比例为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000。所述混合物特别优选立体异构化合物的混合物。

对于所有不止出现一次的基团而言，它们的含义是相互独立的。

在上下文中，除非另外特别指明，基团和参数R¹、R²和R³与式I中定义的相同。

A或A’优选指无支链(直链)或支链且含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子的烷基。A或A’特别优选指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还指戊基；1-、2-或3-甲基丁基；1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基；1-乙基丙基；己基；1-、2-、3-或4-甲基戊基；1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基；1-或2-乙基丁基；1-乙基-1-甲基丙基；1-乙基-2-甲基丙基；1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。

A或A’极特别优选指含有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。

A、A’还相互独立，分别指无支链或支链的含有1-10个C原子的烷基，其中1-3个CH₂基团可以被O、S、SO、SO₂、NH、NMe或NEt替换，例如2-甲氧基乙基或3-甲基氨基丙基。

A或A’还指环状烷基(环烷基)。环烷基优选指环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。此外环烷基优选指环丙基甲基、环戊基甲基或环己基甲基。

A或A’还指Alk。Alk指含有2-6个C原子的链烯基，例如乙烯基或丙烯基。Alk还指炔基，例如乙炔基。

R¹优选指OH、OCH₃或SH，特别优选指OH或OCH₃，另外还指OCF₃、OCHF₂。

R²优选指CONH₂、CONHA、CONAA′、CONH(CH₂)_nAr、CONA(CH₂)_nAr、CONH(CH₂)_nHet或CONA(CH₂)_nHet，其中A、A’指含有1、2、3或4个C原子的烷基或含有3-8个C原子的环烷基。

R³优选指A或(CH₂)_nAr，其中Ar指未取代的或被A、Hal和/或OA单取代、双取代或三取代的苯基。

R⁴或R⁵优选指无支链(直链)或支链且含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子的烷基。R⁴或R⁵特别优选指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还指戊基；1-、2-或3-甲基丁基；1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基；1-乙基丙基；己基；1-、2-、3-或4-甲基戊基；1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基；1-或2-乙基丁基；1-乙基-1-甲基丙基；1-乙基-2-甲基丙基；1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。

R⁴或R⁵特别优选指含有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。

R⁴、R⁵还相互独立地分别指无支链或支链的含有1-6个C原子的烷基，其中1-3个CH₂基团可以被O、S、SO、SO₂、NH、NMe或NEt替换，例如2-甲氧基乙基或3-甲基氨基丙基。

n优选指0或1。

Ar例如指苯基；邻、间或对甲苯基；邻、间或对乙基苯基；邻、间或对丙基苯基；邻、间或对异丙基苯基；邻、间或对叔丁基苯基；邻、间或对羟基苯基；邻、间或对硝基苯基；邻、间或对氨基苯基；邻、间或对-(N-甲基氨基)苯基；邻、间或对-(N-甲基-氨基羰基)苯基；邻、间或对乙酰氨基苯基；邻、间或对甲氧基苯基；邻、间或对乙氧基苯基；邻、间或对乙氧基羰基苯基；邻、间或对-(N，N-二甲基氨基)苯基；邻、间或对-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基；邻、间或对-(N-乙基氨基)苯基；邻、间或对-(N，N-二乙基氨基)苯基；邻、间或对氟苯基；邻、间或对溴苯基；邻、间或对氯苯基；邻、间或对-(甲基磺酰氨基)苯基；邻、间或对-(甲基磺酰基)苯基；邻、间或对氰基苯基；邻、间或对脲基苯基；邻、间或对甲酰基苯基；邻、间或对乙酰基苯基；邻、间或对氨基磺酰基苯基；邻、间或对羧基苯基；邻、间或对羧甲基苯基；邻、间或对羧基甲氧基苯基；此外优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基；2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基；2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基；2，4-或2，5-二硝基苯基；2，5-或3，4-二甲氧基苯基；3-硝基-4-氯苯基；3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基；2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基；2，3-二氨基苯基；2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基；2，4，6-三甲氧基苯基；2-羟基-3，5-二氯苯基；对碘苯基；3，6-二氯-4-氨基苯基；4-氟-3-氯苯基；2-氟-4-溴苯基；2，5-二氟-4-溴苯基；3-溴-6-甲氧基苯基；3-氯-6-甲氧基苯基；3-氯-4-乙酰氨基苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；3-氨基-6-甲基苯基；3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。

Ar优选指未取代的或被下列基团单取代、双取代、三取代、四取代或五取代的苯基：A、OA、OH、CN、NH₂、NHA、NA₂、NHCOA、Hal、CONH₂、CONHA、CONAA′、(CH₂)_nNHSO₂A、O(CH₂)_pCN、SO₂Het¹、O(CH₂)_pNH₂、O(CH₂)_pNA₂、O(CH₂)_pNHA和/或(CH₂)_mHet¹。

不考虑进一步取代，Het指，例如，2-或3-呋喃基；2-或3-噻吩基；1-、2-或3-吡咯基；1-、2-、4-或5-咪唑基；1-、3-、4-或5-吡唑基；2-、4-或5-噁唑基；3-、4-或5-异噁唑基；2-、4-或5-噻唑基；3-、4-或5-异噻唑基；2-、3-或4-吡啶基；2-、4-、5-或6-嘧啶基；此外优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基；1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基；1-或5-四唑基；1，2，3-噁二唑-4-或-5-基；1，2，4-噁二唑-3-或-5-基；1，3，4-噻二唑-2-或-5-基；1，2，4-噻二唑-3-或-5-基；1，2，3-噻二唑-4-或-5-基；3-或4-哒嗪基；吡嗪基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；4-或5-异吲哚基；1-、2-、4-或5-苯并咪唑基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基；1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基；3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基；4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基；2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基；3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基；2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基；5-或6-喹喔啉基；2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基；此外，优选1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基；1，4-苯并二噁烷-6-基；2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基；或者2，1，3-苯并噁二唑-5-基。

所述杂环基团还可以是部分或完全氢化的。

因此，Het还可以指，例如，2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基；2，5-二氢-2-、-3-、-4-或5-呋喃基；四氢-2-或-3-呋喃基；1，3-二氧戊环-4-基；四氢-2-或-3-噻吩基；2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基；2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基；1-、2-或3-吡咯烷基；四氢-1-、-2-或-4-咪唑基；2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基；四氢-1-、-3-或-4-吡唑基；1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基；1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基；1-、2-、3-或4-哌啶基；2-、3-或4-吗啉基；四氢-2-、-3-或-4-吡喃基；1，4-二噁烷基；1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基；六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基；六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基；1-、2-或3-哌嗪基；1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基；1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基；2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-噁嗪基；此外优选2，3-亚甲二氧基苯基；3，4-亚甲二氧基苯基；2，3-亚乙二氧基苯基；3，4-亚乙二氧基苯基；3，4-(二氟亚甲二氧基)苯基；2，3-二氢苯并呋喃-5-或-6-基；2，3-(2-氧代亚甲二氧基)苯基或还有3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂

(dioxepin)-6-或-7-基；此外，优选2，3-二氢苯并呋喃基或2，3-二氢-2-氧代呋喃基。

Het优选指含有1-3个N、O和/或S原子的单环或双环的饱和、不饱和或芳香族的杂环，该杂环可以是未取代的或被A、Hal、COA、OH、OA、＝NH、＝NA和/或＝O(羰基氧)单取代、双取代或三取代的。Het特别优选指吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、苯并二噁烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻二唑基、吲唑基、二氢苯并咪唑基、二氢吲哚基或四氢吡喃基，它们分别是未取代的或被A、Hal、OA、COA和/或＝O(羰基氧)单取代、双取代或三取代。

Het¹指含有1-3个N和/或O原子的单环饱和的杂环，该杂环可以是未取代的或被A、OA、OH、和/或＝O(羰基氧)单取代、双取代或三取代，优选指吗啉基、哌嗪基或1，3-噁嗪烷基，它们分别是未取代的或被A和/或＝O(羰基氧)单取代或双取代。

式I化合物可以有一个或多个手性中心，因此会出现各种立体异构形式。式I包括所有这些立体异构形式。

因此，本发明特别涉及其中至少一个基团具有上面指明的优选含义的式I化合物。一些优选化合物的组可以用下面的亚式Ia-Ii表示，所述亚式与式I一致，且其中没有详细指定的基团具有式I中定义的含义，但是其中

在Ia中R¹指OH或OCH₃；

在Ib中R²指CONH₂、CONHA、CONAA′、CONH(CH₂)_nAr、CONA(CH₂)_nAr、CONH(CH₂)_nHet或CONA(CH₂)_nHet，其中A、A′指含有1、2、3或4个C原子的烷基或含有3-8个C原子的环烷基；

在Ic中R³指A或(CH₂)_nAr，其中Ar指未取代的或被A、Hal和/或OA单取代、双取代或三取代的苯基。

在Id中Ar指未取代的或被下列基团单取代、双取代、三取代、四取代或五取代的苯基：A、OA、OH、CN、NH₂、NHA、NA₂、NHCOA、Hal、CONH₂、CONHA、CONAA′、(CH₂)_nNHSO₂A、O(CH₂)_pCN、SO₂Het¹、O(CH₂)_pNH₂、O(CH₂)_pNA₂、O(CH₂)_pNHA和/或(CH₂)_mHet¹。

在Ie中A、A’相互独立，分别指无支链或支链的含有1-6个C原子的烷基，其中1或2个CH₂基团可以被O、NH、NMe或NEt替换，和/或此外1-5个H原子可以被F和/或Cl替换；或含有3-8个C原子的环烷基；

在If中A、A’相互独立，分别指无支链或支链的含有1-6个C原子的烷基，其中1个CH₂基团可以被O替换，和/或此外1-5个H原子可以被F和/或Cl替换；或指含有3-8个C原子的环烷基；

在Ig中Het指含有1-3个N、O和/或S原子的单环或双环饱和的、未饱和的或芳香族的杂环，该杂环可以是未取代的或被下列基团单取代、双取代或三取代：A、Hal、OH、OA、COA、＝NH、＝NA和/或＝O(羰基氧)；

在Ih中Het指吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、苯并二噁烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻二唑基、吲唑基、二氢苯并咪唑基、二氢吲哚基或四氢吡喃基，它们分别是未取代的或被A、Hal、OH、OA、COA和/或＝O(羰基氧)单取代、双取代或三取代。

在Ii中R¹指OH或OCH₃；

R²指CONH₂、CONHA、CONAA′、CONH(CH₂)_nAr、CONA(CH₂)_nAr、CONH(CH₂)_nHet或CONA(CH₂)_nHet，其中A、A′指含有1、2、3或4个C原子的烷基或含有3-8个C原子的环烷基；

R³指A或(CH₂)_nAr，其中Ar指未取代的或被A、Hal和/或OA单取代、双取代或三取代的苯基。

Ar指未取代的或被下列基团单取代、双取代、三取代、四取代或五取代的苯基：A、OA、OH、CN、NH₂、NHA、NA₂、NHCOA、Hal、CONH₂、CONHA、CONAA′、(CH₂)_nNHSO₂A、O(CH₂)_pCN、SO₂Het¹、O(CH₂)_pNH₂、O(CH₂)_pNA₂、O(CH₂)_pNHA和/或(CH₂)_mHet¹。

A、A’相互独立，分别指无支链或支链的含有1-6个C原子的烷基，其中1个CH₂基团可以被O替换，和/或此外1-5个H原子可以被F和/或Cl替换；或指含有3-8个C原子的环烷基；

和其药学上可用的衍生物、溶剂合物、盐和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物。

此外，本发明化合物和用于制备它们的起始原料是按如文献(例如标准著作中，例如Houben-Weyl、Methoden der organischen chemie[有机化学方法(Methods of Organic Chemistry)]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述的其本身为公知的方法、在公知的适于进行该反应的精确反应条件下制备的。也可以采用已知的变通方法，在此不再详细说明。

如果需要的话，起始原料还可以在原位形成，不将它们从反应混合物中分离，而是立即将它们进一步转化为本发明化合物。

一般而言，起始化合物是已知的。但是，如果它们是新的，则它们可以通过本身公知的方法制备。

式I化合物可以优选通过将式II化合物与肼或水合肼反应制得。

在式II化合物中，L优选指F、Br、Cl、I或者游离的或反应活性修饰的OH基团，例如，活性的酯、咪唑鎓类(imidazolide)或含有1-6个C原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)或含有1-6个C原子的芳基磺酰氧基(优选苯基磺酰氧基或对甲苯基磺酰氧基)。在式II化合物中，L优选指F。

所述反应用本领域技术人员公知的方法进行。

所述反应在适当的溶剂中进行。

适当的溶剂的示例是烃类，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃类，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，例如乙醚、异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚类，例如乙二醇单甲醚或单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，例如丙酮或丁酮；酰胺类，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，例如乙腈；亚砜类，例如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯类，例如乙酸乙酯；或上述溶剂的混合物。

溶剂特别优选是1，4-二氧六环或正丁醇。

根据所用的条件，反应时间为几分钟到14天，反应温度范围为约0℃到150℃，通常为15℃到120℃，特别优选为50℃到100℃。

如果需要的话，得到的化合物中的一个或多个基团R¹、R²和/或R³随后通过如下反应转变为另外的一个或多个基团R¹、R²和/或R³：

例如，将硝基还原为氨基，如在惰性溶剂例如甲醇或乙醇中用兰尼镍或Pd/C氢化，

或将酯基水解为羧基，

或通过还原胺化反应，将氨基转化为烷基化的胺，

或将羧基基团或酯基转化为酰胺。

此外，游离的氨基基团可以用常规方法采用酰氯或酸酐进行酰化或者采用未取代或取代的烷基卤进行烷基化，在惰性溶剂例如二氯甲烷或THF中、和/或在碱例如三乙胺或吡啶存在下、在-60至+30℃下进行是有利的。

药用盐和其它形式

所述的本发明化合物可以以它们最终的非盐形式使用。另一方面，本发明还包括药学上可接受的盐形式的这些化合物的用途，所述盐可以根据本领域公知的方法从各种有机和无机酸和碱衍生得到。药学上可接受的盐形式的本发明化合物大部分通过常规方法制备。如果本发明化合物含有羧基，可以通过使该化合物与适当的碱反应得到相应的碱加成盐，从而生成该化合物的适当的盐。所述的碱，例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属的醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，例如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。式I化合物的铝盐同样也包括在内。在某些式I化合物情况中，可以通过用药学上可接受的有机或无机酸处理这些化合物，从而形成酸加成盐，所述酸例如卤化氢，例如氯化氢、溴化氢或碘化氢；其它无机酸和其相应的盐，例如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等；烷基和单芳基磺酸盐，例如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；和其它有机酸及其相应的盐，例如，乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式I化合物的药学上可接受的酸加成盐包括下列盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、反丁烯二酸盐、半乳糖二酸盐(得自半乳糖二酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酰胺盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴化物、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、扑酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这不用于限制本发明。

此外，本发明化合物的碱盐包括铝、铵、钙、铜、铁(III)、铁(II)、锂、镁、锰(III)、锰(II)、钾、钠和锌盐，但这不用于限制本发明。在上面提到的盐中，优选铵盐；钠和钾碱金属盐；及钙和镁碱土金属盐。由药学上可接受的有机非毒性碱衍生的本发明化合物的盐包括与下列碱形成的盐，所述碱包括：伯、仲和叔胺，取代的胺，还包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺(benzathine)、二环己胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基-哌啶、葡糖胺(glucamine)、葡糖胺(glucosamine)、组胺、哈胺、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟甲基)甲基胺(氨基丁三醇)，但这不用于限制本发明。

可以用下列物质将含有碱性的含氮基团的本发明化合物季铵化，所述物质例如(C₁-C₄)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；二(C₁-C₄)烷基硫酸酯，例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸酯；(C₁₀-C₁₈)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；和芳基(C₁-C₄)烷基卤化物，例如苄基氯和溴乙基苯。用这些盐可以制备在水和油中都可溶的本发明化合物。

优选的上面提到的药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、反丁烯二酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺盐、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠盐、硬脂酸盐、硫酸盐、硫代水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨基丁三醇盐，但这不用于限制本发明。

碱性的本发明化合物的酸加成盐可以通过使游离碱形式的该化合物与足量的所需酸接触，从而根据常规方法形成盐。可以通过将所述盐与碱接触，并用常规方法分离游离的碱，重新得到游离的碱。就某些物理性质例如在极性溶剂中的溶解性而言，游离的碱形式与其相应的盐形式在某些方面不同；然而，就本发明目的而言，盐与其相应的游离碱形式是相同的。

如上所述，本发明化合物的药学上可接受的碱加成盐是与金属或胺形成的，例如与碱金属和碱土金属或有机胺形成的。优选的金属为钠、钾、镁和钙。优选的有机胺是N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。

可以通过使游离的酸形式与足量的所需碱接触，以常规方法形成盐，从而制备酸性的本发明化合物的碱加成盐。可以将所述盐形式与酸接触，并用常规方法分离游离的酸，从而重新得到游离的酸。就某些物理性质例如在极性溶剂中的溶解性而言，游离的酸形式与其相应的盐形式在某些方面不同；然而，就本发明目的而言，盐与其相应的游离酸形式是相同的。

如果本发明化合物含有不止一个能够形成此种类型药学上可接受的盐的基团，那么本发明还包括多重盐。典型的多重盐形式包括例如二酒石酸盐、二乙酸盐、二反丁烯二酸盐、二葡甲胺盐、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐，但这不用于限制本发明。

就上述来讲，可以明白，本发明中的“药学上可接受的盐”的表述指包括盐形式的本发明化合物的活性成分，特别是如果该盐形式与活性成分的游离形式或以前用的该活性成分的任何其它盐形式相比，活性成分的药物动力学性质得以改善。活性成分的药学上可接受的盐形式还可以首次提供该活性成分从前没有而又是需要的药物动力学性质，就其在体内的疗效而言，它甚至可以对该活性成分的药效有积极的影响。

根据其分子结构，本发明的化合物可以是手性的，因此可能存在各种对映体形式。因而这些化合物可以以外消旋形式或光学活性形式存在。

由于本发明化合物的外消旋物或立体异构体的药学活性可能不同，因此可能需要使用对映体。在这些情况中，可以通过本领域技术人员公知的化学或物理方法将终产物或甚至中间体分离为对映体化合物，或者直接用于合成。

在外消旋胺的情况中，通过与光学活性的拆分物质反应，由混合物制得非对映异构体。适当的拆分物质的示例是光学活性的酸，例如R和S形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或各种光学活性的樟脑磺酸。在光学活性的拆分物质(例如固定在硅胶上的二硝基苯甲酰苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物的衍生物或手性衍生化的异丁烯酸聚合物)帮助下的色谱对映体拆分法也是有利的。用于此目的的适当的洗脱剂是含水或含醇溶剂混合物，例如，己烷/异丙醇/乙腈，例如比例为82:15:3。

此外，本发明涉及所述化合物和/或其生理上可接受的盐在制备药物(药物组合物)中的用途，所述制备特别是通过非化学方法进行的。在此可以将它们与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或辅助剂，如果需要的话，还与一种或多种另外的活性成分一起转变为适当的剂型。

此外，本发明还涉及药物，该药物包含至少一种本发明化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体(包括它们任何比例的混合物)以及任选的赋形剂和/或辅助剂。

药物制剂可以以每剂量单位包含预定量活性成分的剂量单位形式给药。根据待治疗的疾病情况、给药方法和患者的年龄、体重和状况，所述剂量单位可以包含，例如0.1mg至3g、优选1-700mg、特别优选5-100mg的本发明化合物，或者可以以每剂量单位包含预定量活性成分的剂量单位形式给予药物制剂。优选的剂量单位制剂包含如上面所示的日剂量或部分剂量或其相应的部分的活性成分。此外，该类型的药物制剂可以用药学领域广泛公知的方法制备。

药物制剂可以经任何所需的适当方法给药，例如经口(包括颊或舌下)、直肠、鼻、局部(包括颊、舌下或经皮)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)的方法。这些制剂可以用所有药学领域公知的方法通过例如将活性成分与赋形剂或辅助剂混合制备。

适于口服给药的药物制剂可以以单独的单位给药，所述单位例如胶囊或片剂；散剂或颗粒剂；含水或非水液体的溶液剂或混悬剂；可食用的泡沫剂或泡沫食品；或水包油型的液体乳剂或油包水型的液体乳剂。

因此，例如在片剂或胶囊的口服给药情况中，活性成分组分可以与口服的非毒性的及药学上可接受的例如乙醇、甘油、水等惰性赋形剂混合。散剂是通过将化合物研细至适当微细尺寸并与用相似方法研细的药学上的赋形剂混合制得的，所述赋形剂例如可食用的碳水化合物，例如淀粉或甘露醇。矫味剂、防腐剂、分散剂和染料同样可以存在。

通过制备如上面所述的粉末混合物并随后填装进成形的胶囊壳中制备胶囊。在填装操作前可以将助流剂和润滑剂，例如高分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇，加入到粉末混合物中。同样可以加入例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠的崩解剂或助溶剂，以提高胶囊服用后的药物利用度。

另外，如果需要或必要的话，适当的粘合剂、润滑剂和崩解剂及染料同样可以加入到混合物中。适当的粘合剂包括淀粉；明胶；天然的糖，例如葡萄糖或β-乳糖；由玉米制得的甜味剂；天然和合成的橡胶，例如阿拉伯胶、黄蓍胶；或藻酸钠；羧甲基纤维素；聚乙二醇；蜡等。在这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂是通过下面方法制备的，所述方法包括例如制备粉末混合物、制粒或干燥压制该混合物、加入润滑剂和崩解剂并将全部的混合物压片得到片剂。粉末混合物是通过将用适当方法研细的化合物与如上面所述的稀释剂或基质、并任选与以下物质混合制得的，所述物质包括粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮；溶出缓速剂，例如石蜡；吸收促进剂，例如季盐；和/或吸收剂，例如膨润土、高岭土或磷酸二钙。可以如下将粉末混合物制粒：将其用例如糖浆、淀粉糊、acadia胶浆或者纤维素或多聚物材料的溶液的粘合剂润湿，并将其压过筛网。制粒的另一方法是，可以将粉末混合物通过制片机，得到非规则形状的块，将其打碎形成颗粒。可以向这些颗粒中加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油进行润滑，以防止其粘到片剂铸型中。然后，将润滑的混合物压制成片剂。本发明化合物还可以与自由流动的惰性赋形剂组合，然后不经制粒或干压步骤，直接压成片剂。还可以存在透明的或不透明的包含虫胶封装层、糖或多聚物材料层和光泽的蜡层的保护层。可以向这些包衣中加入染料，以使能够区别不同的剂量单位。

口服液体，例如溶液剂、糖浆剂和酏剂，可以以剂量单位形式制得，以使包含指定量的化合物。可以将化合物溶解在含有适当矫味剂的水溶液中制得糖浆剂，而酏剂可以用非毒性的醇溶媒制得。可以通过将化合物分散于无毒溶媒中制备混悬剂。同样可以加入增溶剂和乳化剂，例如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚；防腐剂；矫味添加剂，例如薄荷油；或天然甜味剂或糖；或其它人工甜味剂等。

如果需要的话，用于口服给药的剂量单位制剂可以装入微胶囊中。还可以通过例如将颗粒原料用聚合物和蜡等材料包衣或包埋，制备释放延长或延缓的制剂。

本发明化合物和其盐、溶剂合物和生理上功能化衍生物还可以以例如小单层微囊、大单层微囊和多层微囊的脂质体递药系统形式给药。脂质体可以用例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱的各种磷脂形成。

本发明化合物和其盐、溶剂合物和生理上的功能化衍生物还可以用单克隆抗体作为个体载体进行递药，所述载体上偶联着上述化合物分子。还可以将化合物偶联在作为靶向药物载体的可溶性多聚物上。所述多聚物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基异丁烯酰氨基苯酚、聚羟乙基天冬酰氨基苯酚或聚环氧乙烷聚赖氨酸，其被棕榈酰基取代。此外还可以将这些化合物偶联至适于控制药物释放的生物可降解类聚合物上，例如聚乳酸、聚-ε-己内酯(caprolcatone)、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯、和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。

适于经皮给药的药物制剂可以作为与接受者的表皮较大范围密切接触的独立的贴剂。因此，例如，可以通过电离子透入疗法从贴剂中递送活性成分，如在药学研究(Pharmaceutical Research)，3(6)，318(1986)的一般术语中所描述的。

可以将适于局部给药的药物化合物制成膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗液剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。

对于治疗眼或其它外部组织，例如口腔和皮肤而言，制剂优选以局部的膏剂或乳膏剂使用。在制剂为膏剂的情况下，活性成分可以与石蜡或水混溶的乳膏基质一起应用。或者，可以将活性成分与水包油型乳膏基质或油包水型基质一起制成乳膏剂。

适于眼局部用药的药物制剂包括滴眼剂，其中将活性成分溶解或混悬在适当的载体、特别是含水溶剂中。

适于口腔局部用药的药物制剂包括锭剂(lozenges)、软锭剂(pastilles)和漱口剂。

适于直肠给药的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂形式给药。

载体物质为固体的适于鼻腔给药的药物制剂包含有颗粒大小例如20-500微米的粗粉，该粗粉通过鼻吸方式给药，即由鼻道从靠近鼻子的含有该粉末的容器中快速吸入。由液体作为载体物质的用于鼻喷雾剂或滴鼻剂给药的适当的制剂包括活性成分的水或油溶液。

适于吸入给药的药物制剂包含微细颗粒的粉尘或雾，它们可以由如气雾器、喷雾器或吹入器的不同类型的加压分散器产生。

适于阴道给药的药物制剂可以以阴道栓剂、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂给药。

适于肠胃外给药的药物制剂包括含水或无水的无菌注射溶液，该溶液包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶解物，这些溶解物使制剂与治疗的受试者的血液等渗；以及含水或无水的包含混悬介质和稠化剂的无菌混悬剂。制剂可以在单剂量或多剂量容器例如封闭的安瓿和小瓶中给药，并以冷冻干燥(冻干)状态保存，从而只需在使用前立即加入例如注射用水的无菌载体液体即可。

根据配方制备的注射溶液和混悬液可以由无菌的粉末、颗粒或片制备。

无需说明，除了上面特别提到的成分外，制剂还可以包含与特殊类型制剂相关的在本领域中常用的其它物质；因此，例如适于口服给药的制剂可以包含矫味剂。

本发明化合物的治疗有效量依赖于很多因素，包括例如人或动物的年龄和体重、需要治疗的精确的疾病状况和它的严重程度、制剂的性质和给药方法，最终要靠实施治疗的医生或兽医确定。然而，本发明化合物的有效量通常为每天0.1-100mg/kg受试者(哺乳动物)体重，特别是每天1-10mg/kg体重。因此，对于体重70kg的成年哺乳动物的每天实际用量通常为70-700mg，其中，该量可以以每天单独剂量给药或通常以每天一系列分剂量(例如二、三、四、五或六剂量)给药，但总的日剂量是相同的。可以将其盐或溶剂合物或生理上功能化的衍生物的有效量作为本发明化合物本身的有效量的部分进行确定。可以假定对于治疗上面提到的其它病症而言，相似的剂量是适宜的。

此外，本发明还涉及药物，该药物包含至少一种本发明化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体(包括任何比例的混合物)，和至少一种另外的药物活性成分。

另外的药物活性成分优选化疗物质，特别是抑制血管生成并因此抑制肿瘤细胞生长和扩散的化疗物质；此处优选VEGF受体抑制剂，包括定向至VEGF受体的核酶(robozyme)和反义物质(antisense)、制管张素和内皮抑制素。

可以与本发明化合物组合使用的抗肿瘤物质的示例通常包括烷化剂、抗代谢药；表鬼臼毒素(epidophyllotoxin)；抗肿瘤酶；拓扑异构酶抑制剂；丙卡巴肼；米托蒽醌或铂配位络合物。

抗肿瘤物质优选选自下面类别的化合物：蒽环类抗生素、长春花属药物、丝裂霉素类、博来霉素类、细胞毒性核苷类、埃博霉素类(epothilones)、淅皮海绵内酯类(discormolides)、蝶啶类、diynenes和鬼臼毒素类。

上述类别化合物中特别优选，例如洋红霉素、柔红霉素、氨基蝶呤、甲氨蝶呤、甲基叶酸、二氯甲氨蝶呤、丝裂霉素C、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、吉西他滨、阿糖胞苷、鬼臼素毒或鬼臼素毒衍生物(例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷)、美法仑、长春碱、长春新碱、白诺西丁、长春地辛、长春罗新和紫杉醇。其它优选的抗肿瘤药物选自雌氮芥、卡铂、环磷酰胺、博来霉素、吉西他滨、异环磷酰胺、美法仑、六甲密胺、塞替派、阿糖胞苷、idatrexate、三甲曲沙、达卡巴嗪、L-天冬酰胺酶、喜树碱、CPT-11、托泊替康、阿糖胞嘧啶、比卡鲁胺、氟他胺、亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚衍生物、干扰素和白介素。

本发明还涉及套盒(试剂盒)，该套盒包含独立包装的

(a)有效量的本发明化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，和

(b)有效量的其它药物活性成分。

该套盒包含适当的容器，例如盒子、单独的瓶、袋或安瓿。该套盒例如可以包含独立的安瓿，每个安瓿中包含溶解或冻干形式的有效量的本发明化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体(包括它们的所有比例的混合物)、以及有效量的其它药物活性成分。

用途

本发明化合物适于作为治疗在哺乳动物特别是人类中的HSP90参与的疾病的药物活性成分。

因此，本发明涉及本发明化合物和其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，在制备治疗其中HSP90的抑制、调节和/或调控起作用的疾病的药物中的用途。

本发明包括本发明的化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂合物在制备治疗下列疾病的药物中的用途，所述疾病例如是肿瘤疾病，例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状上皮细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂细胞癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮细胞癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球白血症和重链病；

病毒性疾病，其中病毒病原体选自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流行性感冒病毒、水痘病毒、腺病毒、单纯性疱疹I型病毒(HSV-I)、单纯性疱疹II型病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、埃可病毒、轮状病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳头瘤病毒、乳多孔病毒、巨细胞病毒、棘状病毒、虫媒病毒、huntavirus、柯萨奇病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、风疹病毒、脊髓灰质炎病毒、人免疫缺陷病毒I型(HIV-I)和人免疫缺陷病毒II型(HIV-II)；

用于移植中的免疫抑制；炎症诱导的疾病，例如类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化症、1型糖尿病、红斑狼疮、银屑病和炎性肠疾病；囊性纤维化；与血管生成相关的疾病，例如糖尿病性视网膜病、血管瘤、子宫内膜异位、肿瘤血管生成；传染性疾病；自身免疫疾病；局部缺血；神经再生的促进；纤维生成性疾病，例如硬皮病、多发性肌炎、系统性狼疮、肝硬化、疤痕疙瘩形成、间质性肾炎和肺纤维化；

本发明化合物可以抑制，特别是，癌生长及肿瘤细胞和肿瘤的转移，因此适于治疗肿瘤。

此外，本发明包括本发明化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂合物在制备保护正常细胞对抗化疗引起的毒性的药物及治疗错误蛋白折叠或聚集是主要致病因素的疾病(例如痒病、克罗伊茨费尔特-雅各布病、亨廷顿氏病或阿尔茨海默氏病)的药物中的用途。

本发明还涉及本发明化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂合物在制备治疗中枢神经系统、心血管和恶病质疾病的药物中的用途。

在另外的实施方案中，本发明还涉及本发明化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂合物在制备用于HSP90调控的药物中的用途，其中调控的HSP90生物活性引起个体的免疫反应、从内质网中的蛋白质转运、从低氧/缺氧应激中恢复、从营养不良中恢复、从热应激中恢复或上述的组合，和/或其中病症为癌症、传染性疾病、与扰乱的从内质网中的蛋白质转运相关的病症、与局部缺血/再灌注相关的病症或它们的组合，其中与局部缺血/再灌注相关的病症是由心脏停搏、心搏停止和延迟型室性心律失常、心脏手术、心肺搭桥术、器官移植、脊髓创伤、头创伤、中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、脑血管痉挛、张力减退、低血糖、癫痫持续状态、癫痫发作、焦虑症、精神分裂症、神经变性病症、阿尔茨海默氏病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化(ALS)或新生儿应激等造成的后果。

在另外的实施方案中，本发明还涉及本发明化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂合物在制备治疗局部缺血的药物中的用途，所述局部缺血是由心脏停搏、心搏停止和延迟型室性心律失常、心脏手术、心肺搭桥术、器官移植、脊髓创伤、头创伤、中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、脑血管痉挛、张力减退、低血糖、癫痫持续状态、癫痫发作、焦虑症、精神分裂症、神经变性病症、阿尔茨海默氏病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化(ALS)或新生儿应激等造成的后果。

测定HSP90抑制剂的实验方法

可以利用格尔德霉素或17-烯丙基氨基-17-脱甲氧格尔德霉素(17AAG)与HSP90结合以及它们的竞争性抑制作用，测定本发明化合物的抑制活性(Carreras等人，2003；Chiosis等人，2002)。

在具体的方案中，应用了放射性配体过滤结合实验。此处所用的放射性配体是氚标记的17-烯丙基氨基格尔德霉素，[3H]17AAG。过滤结合实验可以用于靶向寻找干扰ATP结合位点的抑制剂。

材料

重组人HSP90α(大肠杆菌表达的，95％纯度)；

[3H]17AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素，[烯丙基氨基-2，3-³H]。比活性：1.11×10¹²Bq/mmol(Moravek、MT-1717)；

HEPES过滤缓冲液(50mM HEPES，pH7.0，5mM MgCl₂，BSA0.01％)

Multiscreen FB(1μm)过滤板(Millipore，MAFBNOB 50)。

方法

首先将96-孔微滴定过滤板用0.1％聚乙烯亚胺冲洗和涂覆。

在下面的条件下进行实验：

反应温度22℃

反应时间：30分钟，在800rmp下摇动

实验体积：50μl

终浓度：

50mM HEPES HCl，pH7.0，5mM MgCl₂，0.01％(w/v)BSA

HSP90：1.5μg/实验

[3H]17AAG：0.08μM。

在反应末，用真空多支管(Multiscreen Separation System，Millipore)通过吸取将过滤板中的上清液除去，并将滤板洗涤两次。

然后在β计数器(Microbeta，Wallac)中用闪烁器(Microscint 20，Packard)测定滤板。

由“每分钟计数”值测定“对照的百分数(％)”，并且由此可以计算出化合物的IC₅₀值。

表1

一些代表性的本发明式I化合物对HSP90的抑制作用

 

式I化合物	IC50
		＂A4＂	B
＂A6＂	A
		＂A7＂	B
＂A10＂	B
		＂A20＂	B
＂A23＂	A
		＂A25＂	A
＂A26＂	B
		＂A27＂	A
＂A28＂	A
		＂A29＂	B
＂A30＂	B
		＂A31＂	B
＂A32＂	B
		＂A33＂	B
＂A34＂	C
		＂A35＂	B
＂A36＂	A
		＂A37＂	B
＂A38＂	B
		＂A39＂	A
＂A40＂	A
		＂A41＂	B
＂A42＂	A
		＂A43＂	B
＂A44＂	B
		＂A45＂	C
＂A52＂	B

 

＂A64＂	B
		＂A71＂	B
＂A73＂	B
		＂A101＂	A
＂A122＂	A
		＂A130＂	A
＂A134＂	A
		＂A137＂	A
＂A143＂	A
		＂A144＂	A
＂A145＂	A
		＂A147＂	A
＂A148＂	A
		＂A152＂	A
＂A154＂	A
		＂A157＂	A
＂A160＂	A
		＂A162＂	A
＂A173＂	A
		＂A174＂	A
＂A175＂	A
		＂A176＂	A
＂A177＂	A
		＂A178＂	A
＂A181＂	A
		＂A182＂	B
＂A189＂	A
		＂A190＂	A
＂A191＂	A
		＂A192＂	A

 

＂A193＂	A
		＂A194＂	A
＂A195＂	B
		＂A256＂	A
＂A257＂	A
		＂A260＂	A
＂A262＂	A

IC₅₀：10nM-1μM＝A

1μM-10μM＝B

>10μM＝C

上下文中，所有的温度是以℃为单位表示的。在下面的实施例中，“常规后处理”指：如果需要的话，加入水，如果需要的话，调节pH至2-10，取决于终产物的组成，将混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离各相，将有机相用硫酸钠干燥，并蒸干，通过硅胶色谱法和/或通过结晶将产物纯化。Rf值为在硅胶上的值；洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇9:1。

LC-MS和HPLC条件

下面实施例中给出的M+H⁺数据是LC-MS测量结果：

采用具有下列特征的HP1100系列Hewlett Packard System：离子源：电喷雾(正性模式)；扫描：100-1000m/e；断裂电压：60V；气体温度：300℃，DAD：220nm。

流速：2.4ml/min。在DAD后，所用的分流器将对于MS的流速减至0.75ml/min。

柱：Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6

溶剂：来自Merck KGaA的液相色谱纯级

溶剂A：H₂O(0.01％ TFA)

溶剂B：ACN(0.008％ TFA)

在下面的实施例中所述的保留时间Rt[min]为HPLC的测定结果。

P梯度：

5.5min；流速：2.75ml/min从99:1到0:100水/乙腈

水+TFA(0.01％体积)；乙腈+TFA(0.01％体积)

柱：Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6

波长：220nm

N梯度：

5.5min；流速：2.75ml/min从90:10到0:100水/乙腈

水+TFA(0.01％体积)；乙腈+TFA(0.01％体积)

柱：Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6

波长：220nm

实施例1

1.1 在氩气气氛下，将50ml DMF加入到6.0g 4-氟-2-羟基苯甲酸和4.52g碳酸氢钾中，将混合物搅拌10分钟。滴加3.05ml碘甲烷，并将混合物在40℃下搅拌3h。将混合物倒入150ml水中，并进行常规后处理，得到6.48g 4-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(“1a”)。

1.2 在氩气气氛下，将5ml二氯甲烷加入到1.06g氯化铝中，将混合物在搅拌下冷却至0℃。滴加940μl苯乙酰氯，接着加入695mg“1a”的5ml二氯甲烷的溶液。将混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌16h。

将混合物冷却至0℃，用1N HCl水解，并进行常规后处理。将残留物通过40g硅胶柱色谱纯化，得到323mg 4-氟-2-羟基-5-苯乙酰基苯甲酸甲酯(“1b”)。

1.3 将270μl氢氧化肼(hydrazinium hydroxide)加入到323mg“1b”的5ml1，4-二氧六环溶液中，将混合物回流下加热30分钟。除去溶剂，并进行常规后处理，得到280mg 3-苄基-6-羟基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(“A1”)。

1.4 将595μl 2N NaOH加入到112mg“A1”的1.5ml甲醇的混悬液中，并将混合物在60℃下搅拌3小时。将混合物冷却，加入0.7ml 2N HCl，将混合物用水稀释，过滤除去沉淀，并将混合物常规后处理，得到75mg3-苄基-6-羟基-1H-吲唑-5-甲酸(“A2”)。

实施例2

2.1 在氩气气氛下，将1.5ml氨(7M的甲醇溶液)加入到30mg“A1”中，将混合物在100℃/10巴、微波下搅拌40分钟。加入0.5ml氨溶液(32％)和5.06mg氯化镁，并将混合物在120℃/17巴再搅拌40分钟。将混合物常规后处理，并将残留物通过RP18硅胶柱色谱纯化，得到2.7mg5-氨基羰基-3-苄基-6-羟基-1H-吲唑(“A3”)。

 

化合物	名称	RT[分钟](HPLC)(梯度)	M+H+
				“A3”	5-氨基羰基-3-苄基-6-羟基-1H-吲唑	2.65(P)	268

实施例3

3.1 在氩气气氛下，将0.5ml DMF加入到20mg“A2”中，滴加19μl N-甲基-N-丙基胺、57mg EDCI[N-乙基-N，N’-(二甲基氨基-丙基)碳二亚胺]×HCl和25mg HOBt(1-羟基苯并三唑)×H₂O和101.4μl N-乙基二异丙基胺。将混合物在RT下搅拌45小时。

将混合物进行常规后处理，并将残留物通过RP18硅胶柱色谱纯化，得到9.6mg 5-(N-丙基-N-甲基氨基羰基)-3-苄基-6-羟基-1H-吲唑(“A4”)。

 

化合物	名称	RT[分钟](HPLC)(梯度)	M+H+
				“A4”	5-(N-丙基-N-甲基氨基羰基)-3-苄基-6-羟基-1H-吲唑	2.83(P)	324

以下化合物相似地获得

实施例4

4.1 在氩气气氛下，将12ml二氯甲烷加入到3.25g氯化铝中，并将混合物在搅拌下冷却至-55℃。在该温度下，滴加加入2.5g 2-溴-5-氟苯甲醚和2.47g间甲苯基乙酰氯的8ml二氯甲烷溶液。将混合物再搅拌10分钟，使温度缓慢升至0℃，随后用1N HCl水解。再将混合物搅拌15分钟，用二氯甲烷稀释，并进行常规后处理。将获得的残留物用石油醚/乙醚(8:2)消化(digest)，抽滤并用石油醚淋洗。干燥得到1.85g“4a”

4.2 将0.74ml氢氧化肼加入到1.85g“4a”的10ml二氧六环溶液中，将混合物回流下加热2.5小时。将混合物冷却，加入乙酸乙酯和1N HCl，并将混合物常规后处理。将残留物通过硅胶色谱纯化，得到1.24g 5-溴-6-甲氧基-3-(3-甲基-苄基)-1H-吲唑(“4b”)

4.3 在氩气气氛下，将1.24g“4b”溶解在12ml二氯甲烷中，并冷却至0℃。滴加加入3.45ml三溴化硼，并将混合物在室温下再搅拌16小时。将混合物常规后处理，并将残留物通过120g RP18硅胶柱色谱进一步纯化，得到578mg5-溴-6-羟基-3-(3-甲基苄基)-1H-吲唑(“4c”)。

4.4 在高压釜中在100℃/4-6巴反应22小时：

首先引入578mg“4c”、25ml甲醇、300mg三乙胺、25ml甲苯，并脱气。然后加入15mg(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)合二氯化钯(II)。将高压釜降压，在4巴注入CO，并将高压釜加热至100℃。

除去溶剂，得到5-甲氧基羰基-6-羟基-3-(3-甲基苄基)-1H-吲唑(“4d”)。

4.5 将4.23ml 2N NaOH加入到523mg“4d”的10ml二氧六环溶液中，并将混合物在加回流热1.5小时。将化合物进行常规后处理，得到386mg 5-羧基-6-羟基-3-(3-甲基苄基)-1H-吲唑(“4e”)。

4.6 将0.1ml氯化亚砜加入到200mg“4e”的4ml THF混悬液中，并将混合物再搅拌1小时。加入3ml甲苯，并在30℃除去溶剂，得到5-氯羰基-6-羟基-3-(3-甲基苄基)-1H-吲唑(“4f”)

4.7 将52mg“4f”的1ml THF溶液滴加至18.65mg N-甲基丁基胺和88.2μl N-乙基二异丙基胺的2ml THF溶液中。将混合物再搅拌1小时，并进行常规后处理。再将残留物通过RP18硅胶柱色谱进一步纯化，得到18.8mg 5-(N-丁基-N-甲基氨基羰基)-3-(3-甲基苯基)-6-羟基-1H-吲唑(“A25”)

 

化合物	名称	RT[分钟](HPLC)(梯度)	M+H+
				“A25”	5-(N-丁基-N-甲基氨基羰基)-3-(3-甲基苯基)-6-羟基-1H-	2.13(N)	352

 

吲唑

以下化合物类似地获得

下面的实施例涉及药物组合物：

实施例A：注射瓶剂

用2N盐酸将100g根据本发明的活性成分和5g磷酸氢二钠的3L双蒸水溶液调至pH为6.5，无菌过滤，转移至注射瓶中，在无菌条件下冻干，并在无菌条件下封装。每一注射瓶中含有5mg活性成分。

实施例B：栓剂

将20g根据本发明的活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可豆脂的混合物熔化，倾倒入模具中并使其冷却。每一栓剂含有20mg活性成分。

实施例C：溶液剂

将1g根据本发明的活性成分、9.38g NaH₂PO₄·2H₂O、28.48gNa₂HPO₄·12H₂O和0.1g苯扎氯铵溶于940ml双蒸水中，制得溶液。将该溶液pH调至6.8，并使溶液至1L，照射灭菌。该溶液可以以滴眼剂形式使用。

实施例D：软膏剂

在无菌条件下，将500mg根据本发明的活性成分与99.5g凡士林混合。

实施例E：片剂

将1kg活性成分、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物用常规方法压片，得到每片含有10mg活性成分的片剂。

实施例F：糖衣剂

根据类似于实施例E的方法压制片剂，接着按常规方法用包含蔗糖、土豆淀粉、滑石粉、黄蓍胶和染料的包衣材料进行包衣。

实施例G：胶囊

用常规方法，将2kg活性成分装入硬明胶胶囊中，每个胶囊中含有20mg的活性成分。

实施例H：安瓿剂

将1kg根据本发明的活性成分的60L双蒸水溶液无菌过滤，转移至安瓿中，在无菌条件下冻干，并在无菌条件下封装。每一安瓿中含有10mg的活性成分。

Claims (26)

1.式I化合物和其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物：

其中

R¹指H、OH、OCH₃、OCF₃、OCHF₂、OBzl、OAc、对-甲氧基苄氧基、SH、S(O)_mCH₃、SO₂NH₂、Hal、CF₃或CH₃，

R²指Alk、(CH₂)_nHet、CN、NO₂、NH₂、OH、OA、O(CH₂)_nAr、O(CH₂)_nHet、SH、COA、CO(CH₂)_nAr、CO(CH₂)_nHet、S(O)_mA、S(O)_m(CH₂)_nAr、S(O)_m(CH₂)_nHet、NHA、NHAr、NHHet、NAA’、COOH、COOA、CONH₂、CONHA、CONAA’、CONH(CH₂)_nAr、CONA(CH₂)_nAr、CONH(CH₂)_nHet、CONA(CH₂)_nHet、SO₂NH₂、SO₂NHA、SO₂NAA’、SO₂NH(CH₂)_nAr、SO₂NA(CH₂)_nAr、SO₂NH(CH₂)_nHet、SO₂NA(CH₂)_nHet、NHCOA、NACOA’、NHCO(CH₂)_nAr、NACO(CH₂)_nAr、NHCO(CH₂)_nHet、NACO(CH₂)_nHet、NHSO₂A、NASO₂A’、NHSO₂(CH₂)_nAr、NASO₂(CH₂)_nAr、NHSO₂(CH₂)_nHet、NASO₂(CH₂)_nHet、NHCOOA、NHCOOAr、NHCOOHet、NHCONHA、NHCONHAr或NHCONHHet，

R³指H、Hal、A、AOH、COOA、CONH₂、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONH(CH₂)Ar、CONAAr、CONA(CH₂)Ar、CONHHet、CONH(CH₂)Het、CONAHet、CONA(CH₂)Het、(CH₂)_nCOOA、(CH₂)_nCONHA、(CH₂)_nCONAA’、(CH₂)_nNHCONH₂、(CH₂)_nNHCONHA、(CH₂)_nNHCONAA’、(CH₂)_nNHCOA、(CH₂)_nNHCOAr、(CH₂)_nNHSO₂A、(CH₂)_nNHSO₂Ar、(CH₂)_nNASO₂Ar、(CH₂)_nNHSO₂CH₂Ar、(CH₂)_nNASO₂CH₂Ar、(CH₂)_nAr、(CH₂)_nHet、NHAr或NHHet，

Ar指苯基、萘基或联苯基，其各自是未取代的或被下列基团单取代、双取代、三取代、四取代或五取代：A、OA、OH、SH、S(O)_mA、Hal、NO₂、CN、COA、COOH、COOA、CONR⁴R⁵、SO₂NR⁴R⁵、NR⁴R⁵、OCONR⁴R⁵、NR⁴COR⁵、NR⁴SO₂R⁵、NR⁴CONR⁴R⁵、(CH₂)_nNHSO₂A、O(CH₂)_pCN、SO₂Het¹、O(CH₂)_pNR⁴R⁵和/或(CH₂)_mHet¹，

A、A’相互独立，分别指无支链的或支链的含有1-10个C原子的烷基，其中1-3个CH₂基团可以被O、S、SO、SO₂、NH、NMe或NEt替换，和/或此外1-5个H原子可以被F和/或Cl替换；

或指Alk或含有3-8个C原子的环烷基；

Alk指含有2-6个C原子的链烯基或炔基，

Het指含有1-4个N、O和/或S原子的单环或双环饱和的、未饱和的或芳香族的杂环，其可以是未取代的或被下列基团单取代、双取代或三取代：A、OA、OH、SH、S(O)mA、Hal、NO₂、CN、COA、COOA、CONR⁴R⁵、SO₂NR⁴R⁵、NR⁴R⁵、OCONR⁴R⁵、NR⁴COR⁵、NR⁴SO₂R⁵、NR⁴CONR⁴R⁵、＝S、＝NH、＝NA和/或＝O(羰基氧)，

Het¹指含有1-3个N和/或O原子的单环饱和的杂环，其可以是未取代的或被下列基团单取代、双取代或三取代：A、OA、OH和/或＝O(羰基氧)，

R⁴、R⁵相互独立，分别指H或含有1-6个C原子的烷基，其中1-3个CH₂基团可以被O、S、SO、SO₂、NH、NMe或NEt替换，和/或此外1-5个H原子可以被F和/或Cl替换，

Hal指F、Cl、Br或I，

m指0、1或2，

n指0、1、2、3或4，

p指1、2、3或4。

2.根据权利要求1的式I化合物和其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其中R¹指OH或OCH₃。

3.根据权利要求1或2的化合物和其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其中

R²指CONH₂、CONHA、CONAA’、CONH(CH₂)_nAr、CONA(CH₂)_nAr、CONH(CH₂)_nHet或CONA(CH₂)_nHet，

其中A、A’指含有1、2、3或4个C原子的烷基或含有3-8个C原子的环烷基。

4.根据权利要求1-3中的一项或多项的化合物和其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其中

R³指A或(CH₂)_nAr，

其中Ar指未取代的或被A、Hal和/或OA单取代、双取代或三取代的苯基。

5.根据权利要求1-4中的一项或多项的化合物和其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其中Ar指未取代的或被下列基团单取代、双取代、三取代、四取代或五取代的苯基：A、OA、OH、CN、NH2、NHA、NA₂、NHCOA、Hal、CONH₂、CONHA、CONAA’、(CH₂)_nNHSO₂A、O(CH₂)_pCN、SO₂Het¹、O(CH₂)_pNH₂、O(CH₂)_pNA₂、O(CH₂)_pNHA和/或(CH₂)_mHet¹。

6.根据权利要求1-5中的一项或多项的化合物和其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其中

A、A’相互独立，分别指无支链或支链的含有1-6个C原子的烷基，其中1或2个CH₂基团可以被O、NH、NMe或NEt替换，和/或此外1-5个H原子可以被F和/或Cl替换；

或指含有3-8个C原子的环烷基。

7.根据权利要求1-6中的一项或多项的化合物和其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其中

A、A’相互独立，分别指无支链或支链的含有1-6个C原子的烷基，其中1个CH₂基团可以被O替换，和/或此外1-5个H原子可以被F和/或Cl替换；

或指含有3-8个C原子的环烷基。

8.根据权利要求1-7中的一项或多项的化合物和其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其中

Het指含有1-3个N、O和/或S原子的单环或双环饱和的、未饱和的或芳香族的杂环，该杂环可以是未取代的或被下列基团单取代、双取代或三取代：A、Hal、OH、OA、COA、＝NH、＝NA和/或＝O(羰基氧)。

9.根据权利要求1-8中的一项或多项的化合物和其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其中

Het指吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、苯并二噁烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻二唑基、吲唑基、二氢苯并咪唑基、二氢吲哚基或四氢吡喃基，它们分别是未取代的或被A、Hal、OH、OA、COA和/或＝O(羰基氧)单取代、双取代或三取代。

10.根据权利要求1-9中的一项或多项的化合物和其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其中

R¹指OH或OCH₃；

R²指CONH₂、CONHA、CONAA’、CONH(CH₂)_nAr、CONA(CH₂)_nAr、CONH(CH₂)_nHet或CONA(CH₂)_nHet，其中A、A’指含有1、2、3或4个C原子的烷基或含有3-8个C原子的环烷基；

R³指A或(CH₂)_nAr，其中Ar指未取代的或被A、Hal和/或OA单取代、双取代或三取代的苯基。

Ar指未取代的或被下列基团单取代、双取代、三取代、四取代或五取代的苯基：A、OA、OH、CN、NH₂、NHA、NA₂、NHCOA、Hal、CONH₂、CONHA、CONAA’、(CH₂)_nNHSO₂A、O(CH₂)_pCN、SO₂Het¹、O(CH₂)_pNH₂、O(CH₂)_pNA₂、O(CH₂)_pNHA和/或(CH₂)_mHet¹。

A、A’相互独立，分别指无支链或支链的含有1-6个C原子的烷基，其中1个CH₂基团可以被O替换，和/或此外1-5个H原子可以被F和/或Cl替换；

或指含有3-8个C原子的环烷基。

11.根据权利要求1的化合物和其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，所述化合物选自：

12.制备权利要求1-11所述的式I化合物和其药学上可用的衍生物、溶剂合物、盐和立体异构体的方法，其特征在于：

a)使式II化合物：

其中R¹、R²和R³具有权利要求1中所述含义，并且L指F、Br、Cl、I或者游离的或反应活性修饰的OH基团，

与肼和水合肼反应，

当需要时，一个或多个基团R¹、R²和/或R³随后通过下列反应转变为一个或多个基团R¹、R²和/或R³，

所述反应例如

i)将硝基还原为氨基，

ii)将酯基水解为羧基，

iii)通过还原胺化反应，将氨基转化为烷基化的胺，

iv)将羧基基团或酯转化为酰胺，

v)将氨基基团酰化，

和/或将式I的碱或酸转化为其盐。

13.药物，该药物包含至少一种权利要求1-11所述的化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，以及任选的赋形剂和/或辅助剂。

14.权利要求1-11所述的化合物和其药学上可用的衍生物、溶剂合物、和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，在制备治疗和/或预防HSP90的抑制、调节和/或调控在其中起作用的疾病的药物中的用途。

15.权利要求14所述的权利要求1-11所述化合物和其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体并包括它们任何比例的混合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防肿瘤疾病、病毒性疾病、移植中的免疫抑制、炎症诱导的疾病、囊性纤维化、与血管生成相关的疾病、传染性疾病、自身免疫疾病、局部缺血、纤维生成性疾病，

用于促进神经再生，

用于抑制癌的生长和肿瘤细胞及肿瘤的转移，

用于保护正常细胞对抗化疗引起的毒性，

用于治疗其中错误蛋白折叠或聚集为主要致病因素的疾病。

16.权利要求15所述的用途，其中肿瘤疾病为纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状上皮细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂细胞癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮细胞癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球白血症和重链病。

17.权利要求15所述的用途，其中病毒性疾病的病毒病原体选自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流行性感冒病毒、水痘病毒、腺病毒、单纯性疱疹I型病毒(HSV-I)、单纯性疱疹II型病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、埃可病毒、轮状病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳头瘤病毒、乳多孔病毒、巨细胞病毒、棘状病毒、虫媒病毒、huntavirus、柯萨奇病毒、流行性腮腺炎病毒、麻疹病毒、风疹病毒、脊髓灰质炎病毒、人免疫缺陷病毒I型(HIV-I)和人免疫缺陷病毒II型(HIV-II)。

18.权利要求15所述的用途，其中炎症诱导的疾病为类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化症、1型糖尿病、红斑狼疮、银屑病和炎性肠疾病。

19.权利要求15所述的用途，其中与血管生成相关的疾病为糖尿病性视网膜病、血管瘤、子宫内膜异位和肿瘤血管生成。

20.权利要求15所述的用途，其中纤维生成性疾病为硬皮病、多发性肌炎、系统性狼疮、肝硬化、疤痕疙瘩形成、间质性肾炎和肺纤维化。

21.权利要求15所述的用途，其中错误蛋白折叠或聚集为主要致病因素的疾病为痒病、克罗伊茨费尔特-雅各布病、亨廷顿氏病或阿尔茨海默氏病。

22.药物，该药物包含至少一种权利要求1-11所述的化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，以及至少一种其它药物活性成分。

23.套盒(试剂盒)，该套盒包含独立包装的

(a)有效量的权利要求1-11所述的化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，和

(b)有效量的其它药物活性成分。