CN100455586C

CN100455586C - 嘧啶并噻吩化合物

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Publication number: CN100455586C
Application number: CNB2004800247013A
Authority: CN
Inventors: B·W·迪莫克; M·J·德赖斯代尔; C·弗罗蒙特; A·乔丹; X·巴里-阿朗索
Original assignee: Institute of Cancer Research; Vernalis Cambridge Ltd; Cancer Research Technology Ltd
Current assignee: Vernalis R&D Ltd
Priority date: 2003-08-29
Filing date: 2004-08-26
Publication date: 2009-01-28
Anticipated expiration: 2024-08-26
Also published as: CN1842532A; GB0320300D0; ZA200601715B

Abstract

式(I)的化合物是体外或体内HSP90活性抑制剂，其尤其用于治疗癌症：其中，R₂是式-(Ar¹)_m-(Alk¹)_p-(Z)_r-(Alk²)_s-Q的基团，其中，Ar¹是任选取代的芳基或杂芳基，Alk¹和Alk²是任选取代的二价C₁-C₃亚烷基或C₂-C₃亚烯基，m、p、r和s独立为0或1，Z是-O-、-S-、-(C＝O)-、-(C＝S)-、-SO₂-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR^A-、-C(＝S)NR^A-、-SO₂NR^A-、-NR^AC(＝O)-、-NR^ASO₂-或-NR^A-，其中，R^A是氢或C₁-C₆烷基，Q是氢或任选取代的碳环或杂环基；R₃是氢、任选取代基或任选取代的(C₁-C₆)烷基、芳基或杂芳基；且R₄是羧酸酯、羧酰胺或磺酰胺基。

Description

嘧啶并噻吩化合物

本发明涉及具有HSP90抑制活性的取代的二环噻吩并[2，3-d]嘧啶(以后称为‘嘧啶并噻吩’)化合物，涉及这种化合物在医药中的应用，以治疗对于抑制HSP90活性有反应的疾病如癌症，并涉及含有这种组合物的药物组合物。

发明背景

分子伴侣维持蛋白质的折叠和构象，并且对于调节蛋白质的合成和降解平衡是至关重要的。已经表明它们在调节例如细胞增殖和凋亡等(Jolly和Morimoto，2000；Smith等，1998；Smith，2001)很多重要的细胞功能中很重要。

热激蛋白(HSP)

将细胞暴露在许多的环境应激下，包括热激、醇、重金属和氧化应激，导致细胞积累很多陪伴分子，后者通常称作热激蛋白(HSP)。HSP的诱导保护细胞不受初始应激损害，增强防御，并使应激耐受状态得以维持。然而，已经很清楚，某些HSP也可以在正常的、没有应激条件下通过调节名单不断增长的重要细胞蛋白质的正确折叠、降解、定位和功能起着主要的陪伴分子作用。

存在许多多基因家族HSP，各基因产物在细胞表达、功能和定位中有所变化。按照分子重量，它们可以被分类，例如HSP70，HSP90和HSP27。人类的一些疾病是蛋白质错折叠的结果(在Tytell等，2001；Smith等，1998中有综述)。因此破坏细胞陪伴机制的疗法的开发可证明是有益的。在一些条件下，(例如阿尔茨海默病，朊病毒疾病和亨廷顿病)，错折叠的蛋白能引起导致神经变性疾病的蛋白质聚集。错折叠蛋白也可以导致野生型蛋白质功能的丧失，导致细胞中失调的分子和生理功能。

HSP也牵涉到癌症。例如，有可能和肿瘤进展阶段相关的HSP的表达差异的证据，(Martin等，2000；Conroy等，1996；Kawanishi等，1999；Jameel等，1992；Hoang等，2000；Lebeau等，1991)。由于HSP90牵涉到多种关键的致瘤途径，具有抗癌活性的某些天然产物发现是以这些陪伴分子作为靶的。抑制HSP功能可以对于治疗癌症有用这个吸引人的观点已经被提出。第一个陪伴分子抑制剂现在正在临床试验中。

HSP90

HSP90占总细胞蛋白质的约1-2％，通常与很多其它蛋白质中的一种形成二聚体存在于细胞中(见，例如，Pratt，1997)。它对于细胞的生存是必需的，并且它是显示双重陪伴功能(Young等，2001)。它通过与很多被各种环境应激(例如热激)改变了天然构象的蛋白质相互作用，保证足够的蛋白质折叠和阻止非特异性聚集(Smith等，1998)，在细胞应激反应中起着关键作用。另外，最近的结果表明HSP90可能通过纠正突变蛋白质的不适当折叠(Rutherford和Lindquist，1998)而在缓冲突变效应方面也起作用。然而HSP90也起着重要的调节作用。在正常的生理条件下，和它的内质网相应物(homologue)GRP94一起，HSP90在细胞中起着管家作用，保持构象稳定和几个关键客户蛋白质(client protein)的成熟。这些可以被细分为三组：(a)类固醇激素受体，(b)丝氨酸/苏氨酸或酪氨酸激酶(例如，ERBB2，RAF-1，CDK4和LCK)和(c)显然无关的蛋白质的集合，例如，突变体p53和端粒酶hTERT的催化亚单位。所有的这些蛋白质在细胞的很多生理和生化过程中起着关键的调节作用。新的HSP90客户蛋白质正在不断地被识别。

人类中的高度保守的HSP90家族由四种基因组成，即胞质HSP90α和HSP90β同种型(Hickey等，1989)，内质网中的GRP94(Argon等，1999)和线粒体基质中的HSP75/TRAP1(Felts等，2000)。人们认为所有的家族成员具有相似的作用模式，但是取决于它们在细胞内的定位而结合到不同的客户蛋白质中。例如，ERBB2已知是GRP94的特异性客户蛋白质(Argon等，1999)和1型肿瘤坏死因子的受体(TNFR1)和RB二者都被表明是TRAP1的客户(Song等，1995；Chen等，1996)。

HSP90参与到与很多客户蛋白质和调节蛋白质的一系列复杂的相互作用中(Smith，2001)。尽管精确的分子细节有待阐明，但在过去几年进行的生化和X射线结晶学研究(Prodromou等，1997；Stebbins等，1997)已经提供了HSP90陪伴功能的越来越多的细节了解。

在关于这个问题的早期争论之后，现在已经很清楚HSP90是一种ATP依赖性的陪伴分子(Prodromou等，1997)，核苷酸结合区域的二聚对于ATP水解是必需的，这接着对于陪伴功能是必需的(Prodromou等，2000a)。ATP的结合导致环形二聚体结构的形成，在该结构中，N末端区域彼此接触更加紧密，导致称作“夹子机理”的构象转变(Prodromou和Pearl，2000b)。

已知的HSP90抑制剂

最早被发现的HSP90抑制剂类型是苯醌袢霉素类，其包括化合物除莠霉素A和格尔德霉素。它们显示出能逆转被v-Src致癌基因转化(Uehara等，1985)的成纤维细胞的恶性表型，接着在体内(Schulte等，1998)和体外(Supko等，1995)的动物模型中显示出强的抗肿瘤活性。

免疫沉淀反应和亲和基质研究表明格尔德霉素作用的主要机理包括和HSP90的结合(白色sell等，1994；Schulte和Neckers，1998)。此外，X射线结晶学研究表明其竞争ATP结合位点并抑制HSP90的内在ATP酶活性(Prodromou等，1997；Panaretou等，1998)。这样接着又阻止能够陪伴客户蛋白质HSP90的成熟多聚体复合物的形成。结果，客户蛋白质通过遍在蛋白蛋白酶体途径被作为降解目标。17-烯丙基氨基，17-脱甲氧基格尔德霉素(17AAG)保持HSP90的抑制性质，导致客户蛋白质耗竭和在培养细胞与异种移植物模型中的抗肿瘤活性(Schulte等，1998；Kelland等，1999)，但是比格尔德霉素具有显著小的肝毒性(Page等，1997)。17AAG现在正在临床试验I期评估。

根赤壳素是显示出能逆转v-Src和v-Ha-Ras转化的成纤维细胞的恶性表型的大环抗生素(Kwon等，1992；Zhao等，1995)。已证明通过抑制HSP90而降解很多信号蛋白质(Schulte等，1998)。X射线结晶学数据证实根赤壳素也和HSP90的N末端区域结合，并抑制内在的ATP酶活性(Roe等，1998)。由于化合物不稳定的化学性质，根赤壳素在体内缺乏抗肿瘤活性。

已知香豆素抗生素在与HSP90类似的ATP结合位点和细菌DNA促旋酶结合。已表明香豆素、新生霉素和HSP90的羧酸端结合，即与被在N-端结合的苯醌袢霉素和根赤壳素所占据的位点不同的位点(Marcu等，2000b)。然而，这仍旧导致HSP功能抑制和很多HSP90陪伴信号蛋白质的降解(Marcu等，2000a)。在新生霉素之后，格尔德霉素不能结合HSP90；这表明N端和C端区域之间的一些相互作用一定存在，并且与两个位点对于HSP90的陪伴性质都很重要这一观点一致。

基于嘌呤的HSP90抑制剂，PU3，已经显示出能导致信号分子(包括ERBB2)的降解，并导致细胞周期停止和乳癌细胞的分化(Chiosis等，2001)。

专利公布WO 2004/050087和WO 2004/056782涉及已知类型的吡唑衍生物，它们是HSP90抑制剂。

HSP90作为治疗靶点

由于它牵涉到调节很多驱动肿瘤表型中至关重要的信号途径，和某些有生物活性的天然产物通过HSP90活性发挥它们的作用这一发现，陪伴分子HSP90现在被评定为抗癌药物开发的新靶点(Neckers等，1999)。

格尔德霉素、17AAG和根赤壳素作用的主要机理包括在位于蛋白质N端区域的ATP结合点与HSP90结合，导致对HSP90内在ATP酶活性的抑制(见，例如，Prodromou等，1997；Stebbins等，1997；Panaretou等，1998)。

对HSP90ATP酶活性的抑制阻止共陪伴分子的征集，并促进一类HSP90杂复合物的形成，从该杂复合物这些客户蛋白质成为通过遍在蛋白蛋白酶体途径降解的目标(见，例如，Neckers等，1999；Kelland等，1999)。

用HSP90抑制剂治疗会导致参与细胞增殖，细胞周期调节和凋亡和在癌症中十分重要的过程的重要蛋白质的选择性降解。已经表明HSP90功能的抑制导致参与细胞增殖、细胞周期调节、凋亡和在癌症中很重要且通常失去调节的过程的重要信号蛋白质的选择性降解(见，例如，Hostein等，2001)。针对这一靶点的药物用于临床的很吸引人的基本原理是通过使与转化的表型关联的蛋白质同时耗竭，人们可能会获得很强的抗肿瘤效应和相对于正常细胞实现针对癌细胞的治疗优势。HSP90抑制的这些下游的事件被认为是造成在培养细胞与动物模型中的HSP90抑制剂抗肿瘤活性的原因(见，例如，Schulte等，1998；Kelland等，1999)。

发明概述

本发明涉及使用一类取代的噻吩并[2，3-d]嘧啶化合物(以后称为嘧啶并噻吩)作为HSP90抑制剂，例如用于抑制癌细胞增殖。本发明所涉及化合物的主要特征是在一个环碳原子上具有芳香取代基的核心嘧啶并噻吩环。

发明详述

一个主要方面，本发明提供了式(I)的化合物或其盐、N-氧化物、水合物或溶剂化物在制备用于体外或体内抑制HSP90活性的组合物中的应用：

其中，

R₂是式(IA)的基团：

-(Ar¹)_m-(Alk¹)_p-(Z)_r-(Alk²)_s-Q(IA)

其中，

Ar¹是任选取代的芳基或杂芳基，

Alk¹和Alk²是任选取代的二价C₁-C₃亚烷基或C₂-C₃亚烯基，

m、p、r和s独立为0或1，

Z是-O-、-S-、-(C＝O)-、-(C＝S)-、-SO₂-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR^A-、-C(＝S)NR^A-、-SO₂NR^A-、-NR^AC(＝O)-、-NR^ASO₂-或-NR^A-，其中，R^A是氢或C₁-C₆烷基，和

Q是氢或任选取代的碳环或杂环基；

R₃是氢，任选取代基，或任选取代的(C₁-C₆)烷基，芳基或杂芳基；和

R₄是羧酸酯、羧酰胺或磺酰胺基。

另一主要方面，本发明提供了一种在哺乳动物内治疗对于抑制HSP90活性有反应的疾病的方法，该方法包括给予哺乳动物有效抑制所述HSP90活性量的如权利要求1所述的化合物。

本发明的体内应用以及方法能够用于治疗有关HSP90活性的疾病，包括用于免疫抑制或治疗病毒性疾病，诸如类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化、I型糖尿病、狼疮、银屑病和炎性肠病的炎性疾病；诸如糖尿病型视网膜病，血管瘤和子宫内膜异位症的囊性纤维化血管发生相关疾病；或用于保护正常细胞免遭化学疗法诱导的毒性；或主要由于未能经历细胞凋亡而导致的疾病；或保护免遭由于心脏和脑内Hsp70水平升高造成的低氧-局部缺血损伤；羊搔痒病/CJD，亨廷顿病或阿尔茨海默病。尤其用于治疗癌症。

国际公布WO 01/62233、Transition Metal Chemistry，第19卷，1994，第335-339页，Journal of Heterocyclic Chemistry第30卷，1993，第1065-1072页，以及Synthesis No.5，1983，第402-404页，公开了在上述式(I)范围内的具体化合物，或涉及包含一些式(I)的化合物的化合物种类。然而，上述本发明主要方面所涉及的大部分式(I)的化合物本身被认为是新的。本发明包括这种新型化合物，尤其是式(I)的化合物，以及它的盐、N-氧化物、水合物或溶剂化物：

其中，

R₂是式(IA)的基团：

-(Ar¹)_m-(Alk¹)_p-(Z)_r-(Alk²)_s-Q(IA)

其中，

Ar¹是任选取代的芳基或杂芳基，

Alk¹和Alk²是任选取代的二价C₁-C₃亚烷基或C₂-C₃亚烯基，

m、p、r和s独立为0或1，

Q是氢或任选取代的碳环或杂环基；

R₄是羧酸酯、羧酰胺或磺酰胺基，

条件是，(i)R₃不是-NH₂，(ii)当R₄是-GOOCH₃且R₃是氢时R₂不是乙基氨基、二乙基氨基、苯基氨基或-N(Ph)(C₂H₅)，其中，Ph是苯基。

文中：

术语″羧基″是指通式为-COOH的基团；

术语″羧酸酯基″是指通式为-COOR的基团，其中，式中的R是从羟基化合物ROH实际或抽象得到的基团；和

术语”羧酰胺基″是指通式为-CONR_aR_b的基团，其中，-NR_aR_b是从氨或胺HNR_aR_b实际或抽象得到的氨基(包括环状氨基)。

术语”磺酰胺基″是指通式为-SO₂NR_aR_b的基团，其中，-NR_aR_b是从氨或胺HNR_aR_b实际或抽象得到的氨基(包括环状氨基)

本文所用的术语“(C_a-C_b)烷基”，其中a和b是整数，指的是具有a到b个碳原子的直链或支链的烷基。因此例如当a是1且b是6时，术语包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。

本文所用的术语“二价(C_a-C_b)亚烷基”，其中a和b是整数，指的是具有a到b个碳原子和两个未满(unsatisfied)价的饱和烃链。

本文所用的术语“(C_a-C_b)烯基”，其中a和b是整数，指的是具有a到b个碳原子且含有至少一个E或Z构型双键的直链或支链的烯基部分。该术语包括例如乙烯基、烯丙基。1-和2-丁烯基以及2-甲基-2-丙烯基。

本文所用的术语“二价(C_a-C_b)亚烯基”，指的是具有a到b个碳原子，至少一个双键和两个未满价的烃链。

本文所用的术语“环烷基”指的是含有3-8个碳原子的饱和碳环基，包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。

本文所用的术语“环烯基”指的是含有3-8个碳原子和至少一个双键的碳环基，包括例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。

本文所用的术语“芳基”指的是单、双或三-环碳环芳香基。这样的基的例子是苯基、联苯基和萘基。

本文所用的术语“碳环”指的是环状基，其环原子全是碳，包括单环芳基、环烷基和环烯基。

本文所用的术语“杂芳基”指的是含有一个或多个选自于S，N和O的杂原子的单、双或三环芳香基。这种基的例子是噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基和吲唑基。

本文所用的非限制性术语“杂环基”包括上述定义的“杂芳环”，尤其表示含有有一个或多个选自于S、N或O的杂原子的单、双或三-环非-芳香基，由含有一个或多个所述杂原子的单环非-芳香基共价连接到另一个这样的基或单环碳环基上构成的基团，这样的基团的例子是吡咯基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、吲哚基、吗啉基、苯并呋喃基、吡喃基、异噁唑基、苯并咪唑基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基、马来酰亚胺基、琥珀酰亚胺基。

除非在本文中另有注明，术语“取代的”用在本文的任何部分表示被至少一个取代基取代，取代基可以选自，例如(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、羟基、羟基(C₁-C₆)烷基、巯基、巯基(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷硫基、卤素(包括氟和氯)、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、腈(-CN)、氧代、苯基、-COOH、-COOR^A、-COR^A、-SO₂R^A、-CONH₂、-SO₂NH₂、-CONHR^A、-SO₂NHR^A、-CONR^AR^B、-SO₂NR^AR^B、-NH₂、-NHR^A、-NR^AR^B、-OCONH₂、-OCONHR^A、-OCONR^AR^B、-NHCOR^A、-NHCOOR^A、-NR^BCOOR^A、-NHSO₂OR^A、-NR^BSO₂OH、-NR^BSO₂OR^A、-NHCONH₂、-NR^ACONH₂、-NHCONHR^B、-NR^ACONHR^B、-NHCONR^AR^B或-NR^ACONR^AR^B，其中R^A和R^B独立地是(C₁-C₆)烷基。“任选取代基”可以是上述取代基中的一个。

本文所用的术语“盐”包括碱加成盐、酸加成盐和季盐。本发明的酸性化合物可以和碱，例如碱金属氢氧化物，如钠和钾的氢氧化物；碱土金属氢氧化物如钙、钡和镁的氢氧化物；有机碱如N-乙基哌啶、二苄基胺等形成盐，包括医药或兽药上可接受的盐。那些碱性化合物(I)可以与无机酸，例如诸如氢氯酸或氢溴酸的氢卤酸，硫酸，硝酸或磷酸等形成盐，并可以和诸如乙酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸等的有机酸形成盐，包括医药或兽药上可接受的盐。

可参见Stahl和Wermuth编写的《药物用盐手册：性质、选择和应用》(Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use)(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)以了解合适的盐。

术语‘溶剂化物’在这里用来描述含有本发明的化合物和化学计量量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如乙醇)的分子复合物。当所述溶剂是水时使用术语‘水合物’。

本发明涉及的化合物可以一种或多种立体异构形式存在，由于存在不对称原子或旋转的限制，可以许多个在每个手性中心具有R或S立体化学的立体异构体或在每个手性中心具有R或S立体化学的阻转异构体的形式存在。本发明包括所有这样的对映异构体和非对映异构体及其混合物。

所谓式(I)的化合物的‘前药’也包含在本发明范围之内。因此，某些本身具有较低药理活性或没有药理活性的式(I)的化合物的衍生物当用于机体内或机体上时，例如通过水解分裂可转化成具有所需活性的式(I)的化合物。这种衍生物被称为‘前药’。关于前药应用的进一步的信息可参见《前药作为新型递药系统》(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi和W.Stella)以及《药物设计中的生物可逆载体》(Bioreversible Carriers in Drug Design)，PergamonPress，1987(E.B.Roche编，American Pharmaceutical Association)。

例如，可通过用某些本领域技术人员已知的部分作为“之前部分(pro-moieties)”来取代式(I)的化合物中的合适官能团来制备本发明的前药，有关描述例如可见H.Bundgaard的《前药设计》(Design of Prodrugs)(Elsevier，1985)。

本发明范围内也包括式(I)的化合物的代谢物，即给予药物后在体内形成的化合物。代谢物的一些例子包括

(i)当式(I)的化合物含有甲基时，其羟甲基衍生物(-CH₃→-CH₂OH)：

(ii)当式(I)的化合物含有烷氧基时，其羟基衍生物(-OR→-OH)；

(iii)当式(I)的化合物含有叔氨基时，其仲氨基衍生物(-NR¹R²→-NHR¹或-NHR²)；

(iv)当式(I)的化合物含有仲氨基时，其伯氨基衍生物(-NHR¹→-NH₂)；

(v)当式(I)的化合物含有苯基部分时，其酚衍生物(-Ph→-PhOH)；和

(vi)当式(I)的化合物含有酰胺基时，其羧酸衍生物(-CONH₂→COOH)。

R ₂ 基

如上文所述，R₂是式(IA)的基团：

-(Ar¹)_m-(Alk¹)_p-(Z)_r-(Alk²)_s-Q(IA)

其中，在任何适合的组合中，Ar¹是任选取代的芳基或杂芳基，Alk¹和Alk²是任选取代的二价C₁-C₃亚烷基或C₂-C₃亚烯基，m、p、r和s独立为0或1，Z是-O-、-S-、-(C＝O)-、-(C＝S)-、-SO₂-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR^A-、-C(＝S)NR^A-、-SO₂NR^A-、-NR^AC(＝O)-、-NR^ASO₂-或-NR^A-，其中，R^A是氢或C₁-C₆烷基，Q是氢或任选取代的碳环或杂环基

当存在于R₂基时，

Ar¹可以是，例如，苯基、环己基、吡啶基、吗啉代、哌啶基或哌嗪基环。目前，当Ar₁存在时优选苯环；

Alk¹和Alk²可以是，例如，任选取代的二价基团，其选自-CH₂、CH₂CH₂-或-CH＝CH-。Alk¹和Alk²中的任选取代基包括，例如单-或二(C₁-C₃烷基)氨基和C₁-C₃烷氧基；和

Z可以是，例如，-O-或-NH-；Q是氢。

在本发明所涉及化合物的一个简单亚类中，m是1，p、r和s各为0，Q是氢，因此R₂是任选取代的芳基或杂芳基。此时，R₂可以是，例如，任选取代的苯基，2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，2-、3-或4-吡啶基，吗啉基，或哌啶基。目前优选的化合物中，R₂是任选取代的苯基，例如，所述任选的取代基选自甲基，乙基，正丙基或异丙基，乙烯基，烯丙基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，苄氧基，烯丙氧基，氰基甲氧基氯，溴，氰基，甲酰基，甲基-、乙基-或正丙基-羰氧基，甲基-或乙基氨基羰基。R₂环上可存在的更加复杂的取代基包括：(i)式-O(CH₂)_nZ¹的基团，其中，n是1、2或3，Z¹是伯、仲、叔或环氨基，或C₁-C₆烷氧基；或(ii)式-(Alk³)_mZ¹的基团，其中，Alk³是二价直链或支链(C₁-C₃)亚烷基，m是0或1，Z¹是伯、仲、叔或环氨基，或C₁-C₆烷氧基。苯环上优选的取代位置是2、4和5位。

在另一个简单的结构中，m是1，p、r和s也各自为0，Q可以是任选取代的碳环或杂环，例如苯基、环己基、吡啶基、吗啉代、哌啶基、或哌嗪基环。此时，Q是任选取代的Ar¹环上的直接取代基。

在本发明所涉及的更加复杂的结构中，m、p、r和s中的一个或多个可以是1，Q可以是氢或任选取代的碳环或杂环。例如，p和/或s可以是1而r可以是0，因此Q通过亚烷基或亚烯基例如C₁-C₃亚烷基(可任选被取代)连接到Ar¹。其它情况下，p、r和s可各自为1，此时，Q通过被含有杂原子的Z基打断的亚烷基或亚烯基连接到Ar¹上。在另外其它情况下，p和s可以是0，而r可以是1，此时，Q通过含有杂原子的Z基连接到Ar¹上。

可用于本发明化合物的R₂基的具体例子包括在本文实施例中的化合物中存在的那些基团。

任选取代基R ₃

如上文所述，R₃是氢或任选取代基。目前优选R₃是氢。

R ₄ 基

当R₄是羧酰胺或磺酰胺基时，例子包括具有通式-CONR^B(Al_k)_nR^A或-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的那些基团，其中，

Alk是二价亚烷基、亚烯基或亚炔基，例如-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH＝CH-或-CH₂CCCH₂-，且Alk基可任选被取代，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，例如甲基、乙基、正-或异-丙基或烯丙基，目前优选R^B是氢。

R^A是任选取代基，如羟基、氨基(包括单-和二-(C₁-C₃)烷基氨基)、氨甲酰基(-C(＝O)NH₂)、-SO₂OH、三氟甲基；或任选取代的碳环，例如环丙基，环戊基，环己基，苯基，任选被羟基、氨基、氟、氯、溴、3，4亚甲二氧基、氨磺酰基(-SO₂NH₂)、-SO₂OH、甲氧基、甲磺酰基、三氟甲基取代；或杂环基，例如吡啶基，呋喃基，噻吩基，二唑基，N-哌嗪基，吡咯基，四氢糠基，噻唑基，1-氮杂-二环[2，2，2]辛烷基或N-吗啉基，其中任何一个杂环可被取代，例如在环氮原子上被(C₁-C₃)烷基取代，

或R^A和R^B与它们所连接的氮原子一起形成N-杂环，该环可任选含有一个或多个选自O、S和N的其它杂原子，并可任选地在一个或多个环C或N原子上取代，这种N-杂环的例子包括吗啉代、哌啶基、哌嗪基和N-苯基哌嗪基。

目前优选R₄是羧酰胺基。

当R₄是羧酸酯基时，其例子包括具有通式-COOR^C的那些基团，其中，R^C是C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，例如甲基、乙基、正-或异-丙基或烯丙基；或任选取代的芳基或杂芳基，例如任选取代的苯基，吡啶基或噻唑基；或任选取代的芳基(C₁-C₆烷基)-或杂芳基(C₁-C₆烷基)-，如苄基或吡啶基甲基；或任选取代的环烷基，如环戊基或环己基。

可用于本发明化合物的R₄基团的具体例子包括在本文实施例中的化合物中存在的那些基团。

本发明所涉及化合物的一个优选的亚类具有式(II)

其中，

A是仲氨基

R₁₀是H、Cl、Br或CH₃；

R₁₁是氢、Cl、Br、CN、甲基、乙基、正-或异-丙基、乙烯基或烯丙基；

R₁₂是(i)式-O(CH₂)_nZ¹的基团，其中，n是1、2或3，Z¹是伯、仲、叔或环氨基，或C₁-C₆烷氧基；或(ii)式-(Alk³)_mZ¹的基团，其中，Alk³是二价直链或支链(C₁-C₃)亚烷基，m是0或1，Z¹是伯、仲、叔或环氨基，或C₁-C₆烷氧基。在这一亚类化合物(II)中，优选A是仲C₁-C₆烷基氨基，例如，其中，C₁-C₆烷基取代基选自甲基、乙基以及正-和异-丙基，R₁₂是(i)式-O(CH₂)_nZ¹的基团，其中，n是1、2或3，Z¹是二(C₁-C₃烷基)氨基或C₁-C₃烷氧基，例如，其中，C₁-C₃烷基组成部分选自甲基、乙基以及正-和异-丙基。

本发明所涉及的具体化合物包括实施例中的那些，尤其是具有上述结构(II)的那些示例化合物。

有多种合成本发明所涉及的化合物(I)的合成方法，但都依赖于已知化学知识，且是合成有机化学家已知的。因此，式(I)的化合物可按照标准文献和精通本领域的技术人员熟知的方法来合成。典型的文献来源是《高级有机化学》(Advanced organicchemistry)，第四版(Wiley)，J March，《综合有机转化》(Comprehensive OrganicTransformation)，第二版(Wiley)，R.C.Larock，《杂环化学手册》(Handbook ofHeterocyclic Chemistry)，第二版(Pergamon)，A.R.Katritzky)，“Synthesis”、“Acc.Chem.Res.”、“Chem.Rev”中的评论文章，或在线标准文献检索找到的主要文献来源或来自诸如“Chemical Abstracts”或“Beilstein”的次要来源。这些文献方法包括本文制备实施例的方法以及其类似方法。

例如可采用以下通用反应流程：

原料可通过商业购得或可按照文献方法来制造。随后的反应可在R²、R³或R⁴上进行以制备其它式(I)的化合物

本发明的化合物是HSP90的抑制剂并可用于治疗对于抑制HSP90活性有反应的疾病，如癌症；病毒性疾病，如丙型肝炎(HCV)(Waxman，2002)；免疫抑制，如在移植中(Bijlmakers，2000和Yorgin，2000)；抗炎性疾病(Bucci，2000)，如类风湿性关节炎、哮喘、MS、I型糖尿病、狼疮、银屑病和炎性肠病；囊性纤维化(Fuller，2000)；血管发生相关疾病(Hur，2002和Kurebayashi，2001)：糖尿病型视网膜病、血管瘤、银屑病、子宫内膜异位症和肿瘤血管发生。本发明的Hsp90抑制剂也可保护正常细胞免遭化学疗法诱导的毒性，以及主要由于未能经历细胞凋亡而导致的疾病。这种Hsp90抑制剂也可用于诱导细胞应激或热激蛋白反应将是有益的疾病，例如保护免遭由于心脏(Hutter，1996和Trost，1998)和脑(Plumier，1997和Rajder，2000)内Hsp70水平升高造成的低氧-局部缺血损伤。Hsp90抑制剂诱导的Hsp70水平升高也可用于蛋白质错误折叠或聚集是主要致病原因的疾病，例如神经性(neurogenerative)失调，如羊搔痒病/CJD、亨廷顿病或阿尔茨海默病(Sittler，2001；Trazelt，1995和Winklhofer，2001)″。

因此，本发明还包括：

(i)含有上述式(I)的化合物以及医药或兽药上可接受的载体的药用或兽用组合物。

(ii)上述式(I)的化合物在制备用于体外或体内抑制HSP90活性的组合物中的应用。

(iii)在哺乳动物中治疗对于抑制HSP90活性有反应的疾病或症状的方法，该方法包括给予哺乳动物有效抑制所述HSP90活性量的式(I)的化合物。

应理解，用于任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，其中包括采用的特定化合物的活性、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物组成和致病机制、以及接受治疗的特定疾病的严重性。一般来说，口服给药配方的合适剂量通常在0.1-3000mg的范围内，每天给药一次、两次或三次，或通过输液或其它途径给予相当的日剂量。然而，按照本领域中的惯例，最适宜的剂量水平和给药次数将由临床试验决定。

本发明所涉及的化合物可以制备供任何符合药代动力学性质的途径给药。口服给药组合物可以是片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、液体或凝胶的制剂形式，例如口服的、局部用药的或经灭菌的肠胃道外的溶液或悬浮液。口服的片剂和胶囊剂可以以单位剂量形式，可以包括常规的赋形剂，例如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯树胶、明胶、山梨醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充料例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；制片润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂例如马铃薯淀粉，或可接受的湿润剂例如十二烷基硫酸钠。片剂可以依照在通常的制药实践中已知的方法来包衣。口服液体制剂可以是例如水性或油性悬浮剂、溶液、乳剂、糖浆或酏剂的形式，或可以提供使用前需用水或其它载体重新配制的干燥产品。这些液体制剂可包含常规的添加剂，例如悬浮剂，如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、葡萄糖浆、明胶、氢化的食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯树胶；非水载体(可以包括食用油)，例如杏仁油，分馏椰子油，油性脂例如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，如需要，还可含常规的调味剂或着色剂。

对于局部涂敷到皮肤上，药物可以被配制成霜剂、洗液或软膏。用于药物的霜剂或软膏配方是本领域中公知的常规配方。例如在制剂学标准教科书，例如英国药典中所描述的配方。

活性成分也可以用一种经灭菌的介质胃肠道外给药。取决于该载体或所使用的浓度，药物可以是悬浮或溶解于载体中。较佳的是，助剂，例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂，可以溶解在载体中。

下面的实施例阐述了本发明具体化合物的制备和活性。

实施例1

2-氨基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

步骤1

2-氨基-4-氯-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

环境温度下边搅拌边在乙腈中的2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰基-吡啶(1当量)和碳酸钾(1当量)的混合物中加入2-巯基乙酸乙酯(0.95当量)并将混合物在环境温度下搅拌3小时，然后在80℃加热1小时。冷却后将混合物在真空下浓缩至干。在二氧化硅上进行柱层析，用乙酸乙酯和己烷洗脱，得到实施例1试样，其为黄色粉末。

LC-MS保留时间：2.371分钟，[M+H]⁺258.0

步骤2(Suzuki反应)：

2-氨基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

在实施例1步骤1的试样(1当量)、苯基硼酸(1.2当量)和碳酸钠(1.2当量)的1，4-二噁烷和水(3.5∶1)溶液中通入氮气5分钟以脱气。加入Pd(PPH₃)₄(0.05当量)并将混合物在个人化学合成器(Personal Chemistry Synthesiser)中微波150℃加热10分钟。冷却并在真空下浓缩后进行制备型(perparative)HPLC得到实施例2试样，其为白色粉末。

LC-MS保留时间：2.545分钟，[M+H]⁺300.10

该化合物用下述荧光偏振分析具有活性‘A’。

实施例2：

2-氨基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

按实施例1制备。

LC-MS保留时间：2.768分钟，[M+H]⁺368.1

¹H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝1.07(3H，t，J＝7.1Hz)，4.09(2H，q，J＝7.1Hz)，7.25(2H，br s)，7.68(1H，s)，7.76(2H，d，J＝8.0Hz)，7.85(2H，d，J＝8.0Hz)。

该化合物用下述荧光偏振分析具有活性‘B’。

合成了以下表1中的化合物并用下述荧光偏振分析测试。按实施例1步骤2进行Suzuki反应。按下述实施例33进行还原性胺化反应：

2-氨基-4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(表1实施例33)

在2-氨基-4-(4-甲酰基-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(1当量)的甲醇悬浮液中加入吡咯烷(5当量)。反应混合物加热回流3.5小时然后冷却至室温。加入硼氢化钠(3当量)并搅拌10分钟。混合物在真空下浓缩然后在乙酸乙酯和水之间分配。分离各相，有机层用盐水洗涤，干燥并蒸发成黄色油状物。粗产品通过制备型HPLC纯化。

LC-MS保留时间：1.803分钟，[M+H]⁺383。

氯置换反应按下面的实施例22进行：

2-氨基-4-苄基氨基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯(表1实施例22)

将4mL THF中的2-氨基-4-氯-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯(100mg，0.39mmol)、苄胺(100μl)在110℃进行35分钟MW照射。将反应物冷却至室温并用酸处理，用标准条件纯化为中性化合物。

LC-MS：RT＝2.391分钟；MS m/z＝329(M+1)。

注意：强度和保留时间取决于胺的反应性。例如，对于低反应性胺(如N-甲基苯胺)，合适的反应条件是MW 160℃30分钟，胺的量为0.5mL。

表1的第四栏代表化合物用下述荧光偏振分析的活性。

表1

实施例42：

2-氨基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸酰胺

将实施例1的化合物悬浮于浓氢氧化铵并在个人化学合成器中微波140℃加热20分钟。真空下浓缩得到实施例42的试样，其为白色固体。

LC-MS保留时间：1.824分钟，[M+H]⁺271.10

实施例43

2-氨基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酰胺

步骤1

2-氨基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

在乙醇(20ml)和水(2ml)中的2-氨基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(实施例1)(1.00g；3.34mmol)悬浮液中加入氢氧化钠(0.66g；16.5mmol)。混合物加热回流1小时(得到均匀的淡黄色溶液)，然后冷却至环境温度。真空除去溶剂，将固体残余物溶于水(30mL)并用冰水浴冷却。搅拌混合物并逐滴加入浓盐酸以调节pH至1-2。过滤所得沉淀，依次用水、乙醇、二乙醚洗涤。真空下干燥灰白色产物得到2-氨基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸，其为无色固体(0.784g；87％)。

LC/MS RT＝1.845分钟；m/z＝272(M+H)+

步骤2

2-氨基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酰胺

将六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基尿鎓(0.380g，1.0mmol)加入2-氨基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(0.187g，0.69mmol)。将此混合物悬浮于二甲基甲酰胺(DMF)(5.0ml)并加入二异丙基乙胺(0.696ml；4.0mmol)以得到黄色溶液。加入盐酸二乙胺(0.122g；5.0mmol)并将反应混合物在密封的试管中在微波合成器中于100℃加热10分钟。真空除去DMF，将残余物在乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)之间分配。分离各相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥。将混合物过滤，滤液于真空除去溶剂以留下黄色固体，将其吸附到硅胶上并通过硅胶(20g)急骤层析纯化，用15-50％乙酸乙酯(用己烷配制)的溶剂梯度洗脱。这样得到2-氨基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酰胺，其为淡黄色固体(0.051g；25％)。

LC/MS RT＝2.08分钟；m/z＝299(M+H)+1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ1.11(t，3H)，3.26(m，2H)，7.12(s，2H)，7.61(m，3H)，7.86(m，2H)，8.03(s，1H)，8.71(t，1H)。

实施例43的化合物用下述荧光偏振分析具有活性‘A’。

以下化合物(表2)用实施例43的方法从相应的酯(表1)和合适的胺制备。

表2的最后一栏表示该化合物用下述荧光偏振分析的活性。

表2

实施例74

2，5-二氨基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

步骤1

2-氨基-6-氧代-4-苯基-1，6-二氢-嘧啶-5-腈

将苯甲醛(15g，141.3mmol，1eq)、碳酸胍(25.47g，141.3mmol，1eq)、氰基乙酸乙酯(15.99g，141.3mmol，1eq)和无水乙酸钠(11.59g，141.3mmol，1eq)加入300ml无水吡啶并回流4小时。然后将反应物冷却至室温并减压除去溶剂。将棕色残余物与400ml含水乙酸(30％)一起研磨然后过滤。再将黄色固体与300ml二乙醚一起研磨并过滤得到2-氨基-6-氧代-4-苯基-1，6-二氢-嘧啶-5-腈，其为灰白色固体。

产率：14.46g(48％)

LCMS保留时间＝1.34分钟，C₁₁H₉N₄O m/z计算值213.22(M+H)，实测213.1

步骤2

2-氨基-4-苯基-6-硫代-1，6-二氢-嘧啶-5-腈

将2-氨基-6-氧代-4-苯基-1，6-二氢-嘧啶-5-腈(0.200g，0.942mmol，1eq)和五硫化二磷(0.838g，3.770mmol，4eq)溶于5ml吡啶。反应物加热回流2小时，冷却至室温并倒入100ml水中。将混合物煮沸1小时，冷却至室温并用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物用饱和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂并将橙色残余物与二乙醚一起研磨得到2-氨基-4-苯基-6-硫代-1，6-二氢-嘧啶-5-腈，其为黄色固体。

产率：0.118g(55％)

LCMS保留时间＝1.94分钟，C₁₁H₉N₄S m/z计算值229.29(M+H)，实测229.1

步骤3

2，5-二氨基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

氮气下将钠(0.010g，0.438mmol，1eq)溶于4ml无水乙醇。加入2-氨基-4-苯基-6-硫代-1，6-二氢-嘧啶-5-腈(0.100g，0.438mmol，1eq)并将反应物在室温下搅拌1小时。加入2-溴乙酸乙酯(0.073g，0.438mmol，1eq)。反应物在室温继续搅拌30分钟。然后加入溶于1ml无水乙醇的钠(0.010g，0.438mmol，1eq)。然后将反应物回流5小时。反应物冷却至室温并用水淬灭。滤出沉淀并与二乙醚一起研磨得到-二氨基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯，其为黄色固体。

产率：0.059g(43％)

LCMS保留时间＝2.42分钟，C₁₅H₁₅N₄O₂S m/z计算值315.38(M+H)，实测315.1

¹H NMR(DMSO-d₆，2.50)δ1.19(t，3H，J＝7.1)，4.13(q，2H，J＝7.1)，5.79(bs，2H)，7.29(bs，2H)，7.50-7.56(m，5H)

该化合物用下述荧光偏振分析具有活性B。

实施例75

2-氨基-5-甲基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸酰胺

步骤1

5-氨基-4-苯甲酰-3-甲基-噻吩-2-羧酸乙酯

按文献方法制备

Bryan P.McKibben，Craig H.Cartwright，Arlindo L.Castelhano TetrahedronLett.1999，44，5471

步骤2

2-氨基-5-甲基-4-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸酰胺

将碳酸胍加入5-氨基-4-苯甲酰-3-甲基噻吩-2-羧酸乙酯溶液，将此悬浮液在氮气氛下于175℃加热约3小时。将悬浮液冷却并加入水。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液被洗涤和干燥。浓缩溶液并通过层析纯化残余物，用乙酸乙酯和己烷的混合物洗脱。

LC保留时间2.17分钟，[M+H]+285.1(运行时间3.75分钟)

该化合物用下述荧光偏振分析具有活性B。

用上述类似方法制备的其它实施例列于表3。表3的第四栏表示该化合物用下述荧光偏振分析的活性。

表3

实施例184

2-氨基-4-(4-羟基-2-甲基-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

步骤1

2-氨基-4-(4-苄氧基-2-甲基-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

将2-甲基-4-苄氧基苯基硼酸(225mg；0.93mmol)加入DMF(10mL)中的2-氨基-4-氯-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(实施例1；步骤1)(200mg；0.776mmol)。加入NaHCO₃(1.0M水溶液；2.33mL)并用N₂对混合物脱气。加入Pd(PPH₃)₂Cl₂并将反应混合物在80℃加热5小时。使反应混合物冷却至室温并在真空下除去DMF。残余物在乙酸乙酯(50mL)和饱和NaCl(aq)(50mL)之间分配。有机相用Na₂SO₄干燥并过滤，真空下除去滤液的溶剂得到黄色油状物，该物质通过离子交换层析(ISTSCX-2柱)纯化得到产物，其为棕黄色固体(230mg；71％)。

LC-MS保留时间：2.852分钟，[M+H]⁺420(运行时间3.75分钟)

步骤2

2-氨基-4-(4-羟基-2-甲基-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

在冰浴冷却的2-氨基-4-(4-苄氧基-2-甲基-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(211mg；0.5mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入BCl₃(1.0M溶液，用DCM配制；1.51mL；1.5mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入氨水(20mL)，反应混合物用乙酸乙酯萃取(2×30mL)。有机相用Na₂SO₄干燥并过滤，在真空下除去滤液的溶剂得到黄色固体，该物质通过硅胶急骤层析纯化(10g IST Flash；用10-40％用己烷配制的乙酸乙酯洗脱)得到产物，其为无色固体(102mg，62％)。

LC-MS保留时间：2.852分钟，[M+H]⁺420(运行时间3.75分钟)

该化合物用下述荧光偏振分析具有活性A。

实施例185

2-氨基-4-(2-甲基-4-丙氧基-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

将1-溴丙烷(15uL；0.17mmol)加入2-氨基-4-(4-羟基-2-甲基-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(50mg：0.152mmol)和碳酸钾(25mg；0.18mmol)的DMF(15mL)溶液。反应混合物在50℃加热18小时。冷却反应混合物并在真空下除去溶剂。残余物在饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和乙酸乙酯(20mL)之间分配。有机相用Na₂SO₄干燥并过滤，在真空下除去滤液的溶剂得到黄色固体，该物质通过硅胶急骤层析纯化(用乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)得到产物，其为黄色固体(45mg；80％)

LC-MS保留时间：2.821分钟，[M+H]⁺372(运行时间3.75分钟)

该化合物用下述荧光偏振分析具有活性A。

以下化合物(表4)用实施例185的方法制备，但用合适的烷基化剂代替溴丙烷。表4的第四栏表示该化合物用下述荧光偏振分析的活性。

表4

实施例196

2-氨基4-(5-甲酰基-2-甲基-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

步骤1

3-溴4-甲基-苯甲醛

按照Eizenber和Ammons，Org Prep and Reactions Int.，6(5)，251-253(1974)的描述从对甲苯甲醛(12.00g)进行制备。

产率：10.97g(55％)

LCMS保留时间＝2.57分钟；无电离。

¹H NMR(400MHz；CDCl₃)δ2.50(s，3H)，7.43(d，1H，J＝7.8Hz)，7.75(dd，1H，J＝7.8和1.6Hz)，8.05(d，1H，J＝1.6Hz)，9.94(s，1H)

步骤2

4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环(dioxaborolan)-2-基)-苯甲醛

二甲基甲酰胺(60mL)中的3-溴-4-甲基-苯甲醛(3.105g；15.6mmol)，二(频哪醇根)合二硼(bis(pinacolato)diboron)(4.29g；16.86mmol)和乙酸钾(4.59g；46.8mmol)的混合物通过抽真空-充氮气进行脱气(循环3次)，然后边搅拌边在反应混合物中鼓入氮气5分钟。加入乙酸钯(0.120g；0.536mmol)并将反应混合物在85℃(油浴温度)加热2.5小时。使反应混合物冷却至室温并在真空下除去DMF。残余物在乙酸乙酯(150mL)和水(150mL)之间分配，混合物通过硅藻土垫过滤除去黑色Pd固体。滤饼用乙酸乙酯洗涤(2×50mL)，分离合并的滤液相，有机相用水(2×150mL)，然后用饱和氯化钠溶液(150mL)洗涤。有机相用Na₂SO₄干燥并过滤，在真空下除去滤液的溶剂得到黄色油状物，该物质通过硅胶急骤层析纯化(50g IST Flash；用0-10％用己烷配制的乙酸乙酯洗脱)得到产物，其为无色固体。

产率：4.58g；85％

LC-MS保留时间＝2.799分钟；[M+H]⁺247

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.36(s，12H)，2.62(s，3H)，7.31(d，1H，J＝7.88Hz)，7.83(dd，1H，J＝7.88和1.9Hz)，8.25(d，1H，J＝1.9Hz)，9.98(s，1H)

步骤3

2-氨基-4-(5-甲酰基-2-甲基-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

将2-氨基-4-氯-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(7.62g，29.57mmol)加入4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯甲醛(7.28g，29.57mmol)，然后加入碳酸氢钠(7.45g，88.71mmol)。加入DMF(110mL)，然后加入水(22mL)，悬浮物通过抽真空-充氮气脱气(循环3次)，然后边搅拌边在反应混合物中鼓入氮气5分钟。加入氯化双(三苯基膦)钯(II)(500mg，0.739mmol)并将反应混合物在85℃(油浴温度)加热18小时。使反应混合物冷却至室温并在真空下除去DMF。残余物在乙酸乙酯(500mL)和水(400mL)之间分配，将混合物剧烈搅拌15分钟，然后通过硅藻土垫过滤除去Pd固体。滤饼用乙酸乙酯洗涤(2×50mL)，分离合并的滤液相，有机相用水(1×300mL)，然后用饱和氯化钠溶液(250mL)洗涤。有机相用Na₂SO₄干燥并过滤，在真空下除去滤液的溶剂得到棕色油状固体，将其与乙酸乙酯一起研磨得到产物，其为棕色固体(5.42g，56％)。

LC-MS保留时间＝2.436分钟；[M+H]⁺342

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)1.30(t，3H)，2.38(s，3H)，4.32(q，2H)，7.48(s，2H)，7.71(d，2H)，7.91(s，1H)，7.97(d，1H)，10.11(s，1H)

该化合物用下述荧光偏振分析具有活性A。

实施例197

2-氨基-4-(2-甲基-5-丙基氨基甲基-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酰胺

将甲醇(5mL)加入2-氨基-4-(5-甲酰基-2-甲基-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(100mg，0.29mmol)，然后在所得悬浮液中加入丙胺(0.586mmol)。将反应混合物加热回流(得到均匀棕色溶液)4小时，然后冷却至环境温度。加入硼氢化钠(23mg；0.58mmol)并将反应混合物搅拌30分钟。在真空下除去甲醇并将残余物在水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)之间分配。分离各相和有机相用Na₂SO₄干燥并过滤，在真空下除去滤液溶剂以得到棕色固体，将该固体悬浮在2.0M乙胺的甲醇溶液(5.0mL，10mmol)并在密封的试管中于85℃加热过夜。冷却反应混合物并在真空下除去溶剂，得到棕色固体，将该固体与热乙酸乙酯一起研磨，过滤并干燥，得到淡棕色固体状的标题产物(50mg，45％)。

LC-MS保留时间＝2.436分钟；[M+H]⁺342

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ0.79(t，3H，J＝7.4Hz)，1.01(t，3H，J＝7.2Hz)，1.35(m，2H)，2.12(s，3H)，2.39(m，2H)，3.13(m，2H)，3.25(s，2H)，3.65(s，2H)，7.02(s，2H)，7.2-7.38(m，3H)，7.48(s，1H)，8.52(t，3H，J＝5.4Hz)

该化合物用下述荧光偏振分析具有活性A。

以下化合物(表5)用实施例197的方法制备，但用合适的胺代替丙胺。表5的第四栏表示该化合物用下述荧光偏振分析的活性。

表5

实施例235

2-氨基-4-[2，4-二氯-5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酰胺

步骤1

1-苄氧基-2，4-二氯-5-硝基-苯

在2，4-二氯-5-硝基酚(15.6g，75mmol)的丙酮溶液中加入碳酸钾(12g，87mmol)。加入苄基溴(9ml，76mmol)并加热悬浮液，油浴温度为75℃，加热约3小时。冷却所得悬浮液并加入水(500ml)，混合物用二氯甲烷萃取(2×200ml)。合并的萃取液用氢氧化钠水溶液(150ml，2M)、水(2×200ml)和饱和氯化钠水溶液(150ml)洗涤。溶液用无水硫酸钠干燥并浓缩成淡黄色固体(21.5g，96％)。

R_f 0.73CH₂Cl₂(SiO₂)

步骤2

5-苄氧基-2，4-二氯-苯胺

在乙酸(300ml)/水(150ml)中的硝基苯(21.5g，72mmol)悬浮液中加入铁粉(21g，376mmol)并用85℃的油浴加热混合物约90分钟。过滤所得悬浮液。冷却滤液，加水(750ml)并用二氯甲烷(3×150ml)萃取该混合物。合并的萃取液用氢氧化钠水溶液(300ml，2M)、水(2×500ml)和饱和氯化钠水溶液(200ml)洗涤。溶液用无水硫酸钠干燥并浓缩成淡棕色固体(18.6g，96％)。

R_f 0.57CH₂Cl₂(SiO₂)

步骤3

1-苄氧基-2，4-二氯-5-碘-苯

在苯胺(16.2g，60mmol)的乙酸(240ml)溶液中加入盐酸(60ml，6M)并冷却所得悬浮液(冰/水/盐)。缓慢加入亚硝酸钠水溶液(4.8g，69.5mmol，40ml)(保持温度＜5℃)。加完后将所得溶液搅拌约30分钟.

将所得溶液倒入碘化钾(20g，120mmol)和碘(4g，16mmol)的水(200ml)溶液中，并搅拌混合物约90分钟。加入水(800ml)，并用二氯甲烷(3×250ml)萃取混合物。合并的萃取液用硫代硫酸钠水溶液(2×150ml，10％)、氢氧化钠水溶液(250ml，2M)、水(2×250ml)和饱和氯化钠水溶液(200ml)洗涤。溶液用无水硫酸钠干燥并浓缩成淡棕色油状物，静置固化(20.6g，90％)。

R_f 0.82CH₂Cl₂(SiO₂)

步骤4

2-氨基-4-(5-苄氧基-2，4-二氯-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

在氮气下在碘代苯(20.6g，54mmol)和二(频哪醇根)合二硼(14.5g，57mmol)的DMF(50ml)溶液中加入乙酸钾(16g，163mmol)。加入乙酸钯(450mg，催化量)并用90℃的油浴加热混合物约18小时。浓缩所得溶液，将残余物溶于乙酸乙酯(200ml)，溶液用水(3×200ml)和饱和氯化钠水溶液(150ml)洗涤。溶液用无水硫酸钠干燥并浓缩成淡棕色胶状物。在氮气下将残余物溶于1，4-二噁烷(160ml)、2-氨基-4-氯-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(12.85g，50mmol)和磷酸钾水溶液(40ml，2M)。加入二氯二(三苯基膦)钯(II)(催化量)并用100℃的油浴加热混合物约3小时。冷却混合物并加入乙酸乙酯(400ml)。混合物用饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤。溶液用无水硫酸钠干燥并浓缩成淡黄色固体。固体用二乙醚/己烷(1∶1)洗涤，得到灰白色固体。在真空下干燥(40℃)。10.7g(45％)

R_f 0.13EtOAc/Hex(1∶3)(SiO₂)

LC保留时间2.891分钟，[M+H]⁺474.1/476.1(运行时间3.75分钟)

步骤5

2-氨基-4-(2，4-二氯-5-羟基-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酰胺

将2-氨基-4-(5-苄氧基-2，4-二氯苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯的甲醇乙胺(约2M)悬浮液在约75℃加热约18小时。浓缩所得溶液，并将残余物和二乙醚/己烷一起研磨得到淡棕色粉末。

LC保留时间2.654分钟，[M+H]⁺475.1/473.1(运行时间3.75分钟)

在-78℃在氮气下，在2-氨基-4-(5-苄氧基-2，4-二氯苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酰胺的二氯甲烷悬浮液中加入三氯化硼溶液(1M，在二氯甲烷中)。将悬浮液在室温下搅拌约3小时。悬浮液用冰冷却并加入甲醇，将所得混合物搅拌约1小时。并浓缩成黄绿色固体。将此固体悬浮于乙酸钠水溶液(10％)并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。溶液用无水硫酸钠干燥并浓缩成淡棕色固体，用己烷洗涤，在真空下干燥。

LC保留时间2.180分钟，[M+H]⁺385/383(运行时间3.75分钟)

步骤6

在2-氨基-4-(2，4-二氯-5-羟基苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酰胺的DMF溶液中加入碳酸铯，加入氢溴酸2-溴-N，N-二乙基乙胺并将此悬浮液在约140℃加热约2小时。冷却所得悬浮液并加入二氯甲烷。混合物用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。溶液用无水硫酸钠干燥并浓缩成暗棕色胶状物。粗产品通过二氧化硅层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ0.96(t，6H，J＝7.1Hz)，1.07(t，3H，J＝7.2Hz)，2.55(q，4H，J＝7.1Hz)，2.81(t，2H，J＝5.8Hz)，3.22(m，2H)，4.12(t，2H，J＝5.8Hz)，7.23(s，2H)，7.38(s，1H)，7.57(s，1H)，7.80(s，1H)，8.54(t，1H，J＝5.5Hz)

LC保留时间1.774分钟，[M+H]⁺484/482(运行时间3.75分钟)

该化合物用下述荧光偏振分析具有活性A。

实施例236

2-氨基-4-[2，4-二氯-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酰胺

步骤1

2-氨基-4-[2，4-二氯-5-(2，2-二乙氧基-乙氧基)-苯基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酰胺

在2-氨基-4-(2，4-二氯-5-羟基苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酰胺的乙腈悬浮液中加入叔丁氧基钾。加入溴代乙醛缩二乙醇并将悬浮液加热回流约8小时。冷却所得悬浮液并加水，混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。溶液用无水硫酸钠干燥并浓缩成红棕色胶状物。粗产品通过二氧化硅层析纯化，用乙酸乙酯和己烷的混合物洗脱。

LC保留时间2.614分钟，[M+H]⁺501/499(运行时间3.75分钟)

步骤2

在2-氨基-4-(2，4-二氯-5-(2，2-二乙氧基乙氧基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酰胺的THF溶液中加入盐酸并搅拌约18小时。加入吗啉并搅拌溶液，加入三乙酰氧基硼氢化钠并将所得悬浮液搅拌约18小时。加入二氯甲烷，混合物用氨水(0.880)、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。溶液用无水硫酸钠干燥并浓缩成淡黄色固体。粗产品通过二氧化硅层析纯化，用乙酸乙酯和己烷的混合物洗脱。

LC保留时间1.795分钟，[M+H]⁺498/496(运行时间3.75分钟)

该化合物用下述荧光偏振分析具有活性A。

实施例237

2-氨基-4-[2，4-二氯-5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸异丙基酰胺

步骤1

2-氨基-4-(5-苄氧基-2，4-二氯-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

在2-氨基-4-(5-苄氧基-2，4-二氯-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(实施例235步骤4)中加入氢氧化钠(0.190g；4.75mmol)。加入乙醇(25ml)和水(2.5ml)，并将反应混合物加热回流1小时。冷却反应混合物并在真空下除去溶剂。将所得残余物溶于水并在冰水浴中搅拌，逐滴加入37％(含水)盐酸溶液进行中和。将反应混合物冻干得到产品，其为黄色粉末(含有2当量NaCl)1.33g；100％。

LC保留时间2.579分钟，[M+H]⁺448/446(运行时间3.75分钟)

步骤2

2-氨基-4-(5-苄氧基-2，4-二氯-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸异丙酰胺

在2-氨基-4-(5-苄氧基-2，4-二氯-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸中加入六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基尿鎓(1.176g；3.07mmol)。加入2NaCl(1.33g；2.38mmol)和DMF(25ml)得到棕色混浊溶液。加入异丙胺(1.01ml；11.9mmol)并将反应混合物在60℃(油浴温度)加热18小时。使反应混合物冷却至室温并在真空下除去DMF。残余物在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)之间分配。分离各相并用饱和氯化钠水溶液(200ml)洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下除去滤液的溶剂得到黄色固体。粗产品通过硅胶急骤层析纯化(50g IST Flash Si柱)，用20-50％乙酸乙酯(用己烷配制)的溶剂梯度洗脱。得到产物，其为无色固体(0.612g；53％)。

LC保留时间2.756分钟，[M+H]⁺489/487(运行时间3.75分钟)

步骤3

2-氨基-4-(2，4-二氯-5-羟基-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸异丙酰胺

按照实施例235步骤5从2-氨基-4-(5-苄氧基-2，4-二氯-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸异丙酰胺(0.594g)制备。产品通过硅胶急骤层析纯化(20g IST Flash Si柱)，用20-100％乙酸乙酯(用己烷配制)的溶剂梯度洗脱。得到产物，其为无色固体(0.350g；72％)。

LC保留时间2.353分钟，[M+H]⁺399/397(运行时间3.75分钟)

按照实施例235步骤6从2-氨基-4-(2，4-二氯-5-羟基-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸异丙酰胺(0.100g)制备。产品通过制备型HPLC纯化。

LC保留时间1.965分钟[M+H]⁺498/496(运行时间3.75分钟)

该化合物用下述荧光偏振分析具有活性A。

以下化合物(表6)用实施例235、236和237的方法制备。

表6的第四栏表示该化合物用下述荧光偏振分析的活性。

表6

实施例272

2-氨基-4-[2，4-二氯-5-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酰胺

在2-氨基-4-(2，4-二氯-5-(2，2-二乙氧基乙氧基)-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酰胺的THF溶液中加入盐酸并将溶液搅拌约18小时。加入二氯甲烷并搅拌混合物，加入硼氢化钠并将所得悬浮液搅拌约5小时。加入二氯甲烷，用饱和氯化铵溶液洗涤该混合物。溶液用无水硫酸钠干燥并浓缩成淡黄色固体。粗产品通过制备型HPLC纯化，得到产物，其为灰白色固体。

LC保留时间2.124分钟，[M+H]⁺428.9/426(运行时间3.75分钟)

实施例273

2-氨基-4-[2，4-二氯-5-(1-甲基-哌啶-2-基甲氧基)-苯基]-噻吩并[2，3d]吡啶-6-羧酸乙酰胺

在无水四氢呋喃(10ml)中的2-氨基-4-(2，4-二氯-5-羟基-苯基)-噻吩并[2，3d]吡啶-6-羧酸乙酰胺(30mg，0.08mmol)和(1-甲基-哌啶-2-基)-甲醇(12mg，0.09mmol)的混合物中加入三苯基膦(33mg，0.13mmol)。室温下在30秒时间里逐滴加入二乙基偶氮二羧酸酯(0.021ml，0.13mmol)的无水四氢呋喃(1ml)溶液。然后将混合物在室温下搅拌30分钟，此时加入乙酸乙酯(30ml)并用1M碳酸氢钠溶液(30ml)，然后用饱和盐水(30ml)洗涤所得溶液。所得有机物用硫酸钠干燥，并浓缩成黄色油状物，该物质通过制备型LCMS纯化，得到白色固体(20.4mg，53％)。

LC保留时间1.84分钟，[M+H]⁺494。

该化合物用下述荧光偏振分析具有活性A。

实施例274

2-氨基4-(2，4-二甲基-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-磺酸环丙酰胺

步骤1

2-氨基4-氯-6-(2，4-二甲基-苯基)-嘧啶-5-甲醛(carbaldehyde)

氮气气氛下，在2，4-二甲基苯硼酸和2-氨基-4，6-二氯-5-嘧啶甲醛(3当量)的1，4-二噁烷悬浮液中加入磷酸钾水溶液。加入二氯二(三苯基膦)钯(II)(催化量)并在约100℃加热混合物约90分钟。冷却所得混合物并加入二氯甲烷，混合物用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。溶液用无水硫酸钠干燥并浓缩成淡黄色固体。粗制固体通过二氧化硅柱层析纯化，用二乙醚和己烷的混合物洗脱。

LC保留时间2.354分钟，[M+H]⁺262.0(运行时间3.75分钟)

步骤2

2-氨基-4-(2，4-二甲基-苯基)-6-巯基-嘧啶-5-甲醛

在硫化钠(5当量)的DMF悬浮液中加入2-氨基-4-氯-6-(2，4-二甲基苯基)-嘧啶-5-甲醛并将混合物搅拌约60分钟，得到黄色悬浮液。将此悬浮液倒入水中并搅拌溶液。滤液用乙酸酸化，得到黄色沉淀。通过过滤除去固体并用水和己烷洗涤，在真空下干燥，得到黄色粉末。

LC保留时间2.048分钟，[M+H]⁺260.0(运行时间3.75分钟)

步骤3

C-[2-氨基-6-(2，4-二甲基-苯基)-5-甲酰基-嘧啶-4-基硫烷基]-N-环丙基-甲磺酰胺

在2-氨基-4-(2，4-二甲基苯基)-6-巯基-嘧啶-5-甲醛的DMF溶液中加入碳酸氢钠并搅拌此悬浮液。加入C-溴-N-环丙基-甲磺酰胺并在约85℃加热混合物约3小时。冷却所得悬浮液并加入乙酸乙酯，混合物用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。溶液用无水硫酸钠干燥并浓缩成淡黄色固体。粗制固体通过二氧化硅柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷的混合物洗脱。

LC保留时间2.413分钟，[M+H]⁺393.0(运行时间3.75分钟)

步骤4

2-氨基-4-(2，4-二甲基-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-磺酸环丙酰胺

在C-[2-氨基-6-(2，4-二甲基苯基)-5-甲酰基-嘧啶-4-基硫烷基]-N-环丙基-甲磺酰胺的二氯甲烷悬浮液中加入吡啶并用冰/水冷却混合物。加入三氟乙酸酐并将混合物搅拌约2小时，然后加热回流约24小时。冷却所得暗红色溶液并加入氨水(0.880)，将混合物搅拌约30分钟。加入二氯甲烷，用稀盐酸、水和饱和氯化钠水溶液洗涤混合物。溶液用无水硫酸钠干燥并浓缩成红/橙色固体。粗制固体通过制备型HPLC纯化。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ0.40-0.45(m，2H)，0.50-0.55(m，2H)，2.22(s，3H)，2.27(m，1H)，2.36(s，3H)，7.17(bd，1H，J＝7.6Hz)，7.18(s，1H)，7.21(bs，1H)，7.28(d，1H，J＝7.6Hz)，7.34(s，2H)，8.16(bs，1H)

LC保留时间2.478分钟，[M+H]⁺375.0(运行时间3.75分钟)

该化合物用下述荧光偏振分析具有活性A。

实施例275

2-氨基-4-苯乙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

步骤1

2-氨基-4-苯乙烯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

室温下，在2-氨基-4-氯-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(0.193g，0.75mmol)和α-苯基乙烯基硼酸(0.17g，1.5当量)的DMF溶液中加入1M碳酸氢钠溶液(1.88ml，2.5当量)，然后加入氯化二(三苯基膦)钯(II)(26mg，0.05当量)。在混合物中鼓入5分钟氮气，然后加热至85℃并搅拌10小时。将冷却的溶液在乙酸乙酯和水之间分配，合并的有机相用水和盐水洗涤，然后直接加到Isolute SCX II离子交换柱。用1M氨的甲醇溶液洗脱并在真空下蒸发，回收纯产物，其为橙色粉末(0.169g，70％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ＝8.03(1H，s)；8.03(1H，d，J＝15Hz)；7.59(2H，m)；7.41-7.30(4H，m)；5.19(2H，宽s)；4.31(2H，q，J＝7.1Hz)和1.35(3H，t，J＝7.1Hz)。

LCMS保留时间7.47分钟，[M+H]⁺＝326.12(运行时间15分钟)

该化合物用下述荧光偏振分析具有活性‘A’。

步骤2

2-氨基-4-苯乙基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

在2-氨基-4-苯乙烯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(78mg，0.18mmol)的乙醇溶液中加入5％活性碳上的钯(51mg)，在氢气下搅拌过夜。该悬浮液通过硅藻土过滤，在真空下除去挥发物并用半制备型HPLC纯化残余物得到纯化合物，其为橙色粉末。

¹H NMR(CDCl₃)δ＝7.82(1H，s)；7.35-7.11(5H，m)；5.33(2H，宽s)；4.40(2H，q，J＝7.1Hz)；3.26(2H，m)；3.22(2H，m)和1.43(3H，t，J＝7.1Hz)。

LCMS保留时间7.11分钟，[M+H]⁺＝327.92(运行时间15分钟)

该化合物用下述荧光偏振分析具有活性‘A’。

以下化合物(表7)用实施例275的方法制备，但用合适的硼酸或硼酸酯进行替代。相应的酰胺直接从酯(实施例235，步骤5)合成，或通过水解(实施例43，步骤1)然后通过酰胺偶联(实施例43，步骤2)合成，并通过半制备型HPLC纯化。表7的第四栏表示该化合物用下述荧光偏振分析的活性。

表7

实施例294

2-氨基-4-(1H-吲哚-3-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

步骤1

2-氨基-4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

采用1-(苯磺酰基)-3-吲哚硼酸和实施例275步骤1的方法合成所需产物，其为橙色固体(105g，29％)。

LCMS保留时间7.72分钟，[M+H]⁺＝478.(运行时间15分钟)

步骤2

2-氨基-4-(1H-吲哚-3-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

将2-氨基-4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(80mg，0.17mmol)的乙醇(6ml)溶液加热至65℃，加入2M氢氧化钾(0.25ml，3当量)并搅拌过夜。加水并在真空下除去挥发物。然后中和溶液并冻干。

LCMS保留时间5.72分钟，[M+H]⁺＝311.07(运行时间15分钟)

步骤3

2-氨基-4-(1H-吲哚-3-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

将粗制的2-氨基-4-(1H-吲哚-3-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸溶于乙醇(2ml)并加入浓硫酸(5滴)。将溶液回流过夜，然后加水并在真空下除去挥发物。将此水溶液在1M碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间分配。合并有机相，用硫酸钠干燥并蒸发至干。通过制备型HPLC获得纯化合物，其为灰白色粉末。

¹H NMR(d₆-DMSO)δ＝11.93(1H，宽s)；8.62(1H，d，J＝7.5Hz)；8.43(1H，s)；8.27(1H，s)；7.53(1H，d，J＝7.5Hz)；7.27-7.15(1H+1H+2H，m)；4.34(2H，q，J＝7.1Hz)和1.34(3H，t，J＝7.1Hz)。

LCMS保留时间6.70分钟，[M+H]⁺＝339.08(运行时间15分钟)

该化合物用下述荧光偏振分析具有活性‘B’。

实施例294

2-氨基-4-苄氧基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酰胺

步骤1

2-氨基-4-苄氧基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸

在装有无水THF(5ml)中的氢化钠(0.5mmol，60％，置于矿物油中)的充氮气烧瓶中加入苯甲醇(0.5mmol)。将此悬浮液剧烈搅拌10分钟直至不再有气体产生，然后将其转移至装有2-氨基-4-氯-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(0.129g，0.5mmol)的微波反应管中。将密封的试管在CEM微波装置内用300W在90℃加热5分钟(小心！)。将反应混合物在DCM和水之间分配，中和水层并使其在真空下蒸发至干，得到纯产物。

LCMS保留时间6.35分钟，[M+H]⁺＝301.93(运行时间15分钟)

步骤2

2-氨基-4-苄氧基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酰胺

该酰胺用实施例43步骤2的HATU偶联条件合成并通过柱层析纯化。

¹H NMR(CDCl₃)δ＝7.49(1H，s)；7.39-7.25(5H，m)；6.03(1H，宽t，J＝5Hz)；5.39(2H，s)；5.15(2H，宽s)；3.38(2H，dq，J＝5.7Hz和J＝7.2Hz)；1.14(3H，t，J＝7.2Hz)。

LCMS保留时间6.34分钟，[M+H]⁺＝329.05(运行时间15分钟)

该化合物用下述荧光偏振分析具有活性‘B’。

实施例295

2-氨基-4-(4-氯-苯甲酰)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

室温下，在2-氨基-4-氯-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(1摩尔当量)、对氯对苯甲醛(1摩尔当量)和溴化3-乙基-1-甲基-3H-咪唑-1-鎓(0.3摩尔当量)的DMF溶液中加入氢化钠(1.1摩尔当量，60％，在矿物油中)。溶液立即变黑并搅拌3小时，在搅拌期间其转变为橙色溶液。通过烧结玻璃漏斗过滤该溶液，加入盐水，并将所得沉淀过滤并干燥。所得黄色固体可通过制备型TLC或制备型HPLC纯化。

¹H NMR(d₆-丙酮)δ＝8.11(2H，d，J＝8.8Hz)；8.03(1H，s)；7.57(2H，d，J＝8.8Hz)；6.86(2H，s)；4.33(2H，q，J＝7.0Hz)和1.34(3H，t，J＝7.0Hz)。

LCMS保留时间7.49分钟，[M+H]⁺＝362.06(运行时间15分钟)

该化合物用下述荧光偏振分析具有活性‘A’。

以下化合物(表8)用实施例295的方法制备，用合适的苯甲醛进行替代。表8的第四栏表示该化合物用下述荧光偏振分析的活性。

表8

实施例315

2-氨基-4-(1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-羟基-乙基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

氮气气氛下将2-氨基-4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(实施例312)(100mg)溶于无水THF，然后加入溴化甲基镁(3.0M二乙醚溶液，5当量)。将溶液在40℃搅拌过夜，然后在10％氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到粗产品，通过制备型TLC纯化得到所需化合物，其为黄色粉末。

¹H NMR(d₆-丙酮)δ＝8.04(1H，s)；6.94(1H，d，J＝7.7Hz)；6.91(1H，s)；6.64(1H，d，J＝7.7Hz)；6.50(2H，宽s)；5.81(2H，s)；5.46(1H，s)；4.17(2H，q，J＝7.1Hz)；1.81(3H，s)和1.19(3H，t，J＝7.1Hz)。

LCMS保留时间6.37分钟，(在LCMS时除去H₂O)[M+H]⁺＝370.07(运行时间15分钟).

该化合物用下述荧光偏振分析具有活性‘A’。

实施例316

2-氨基-4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-氰基-甲基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

室温下，在2-氨基-4-氯-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(1当量)和苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙腈(1摩尔当量)的DMF溶液中加入氢化钠(1.1摩尔当量，60％，矿物油中)。在此温度下于氩气下搅拌混合物过夜。之后用盐水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机部分用盐水和水洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤后蒸发溶剂，然后获得棕色固体，该固体通过制备型TLC或制备型HPLC纯化。

¹H NMR(d₆-丙酮)δ＝7.76(1H，s)；6.84(1H，d，J＝8.0Hz)；6.56(1H+1H+1H，m)；6.10(1H，d，J＝1.0Hz)；6.05(1H，d，J＝1.0Hz)；4.30(2H，q，J＝7.0Hz)和1.30(3H，t，J＝7.0Hz)。

LCMS保留时间7.04分钟，[M+H]⁺＝383.06(运行时间15分钟)

该化合物用下述荧光偏振分析具有活性‘A’。

以下化合物(表9)用实施例316的方法制备，用合适的乙腈替代。表9的第四栏表示该化合物用下述荧光偏振分析的活性。

表9

实施例319

2-氨基-4-氰基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯

在DMA中混合2-氨基-4-氯-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(1当量)、Zn(CN)₂(0.6当量)、Zn粉(0.12当量)、Pd₂(dba)₃(0.02摩尔当量)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(0.04当量)并将混合物在氩气下于120℃搅拌24小时。通过短硅藻土柱过滤所得悬浮液，滤液用盐水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层然后用盐水、水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，然后通过制备型TLC纯化粗制油状物。

¹H NMR(d₆-丙酮)δ＝7.92(1H，s)；7.08(1H，s)；4.42(2H，q，J＝7.0Hz)和1.40(3H，t，J＝7.0Hz)。

LCMS保留时间6.10分钟，[M+H]⁺＝249.04(运行时间15分钟)

该化合物用下述荧光偏振分析具有活性‘A’。

荧光偏振分析

荧光偏振{也称作荧光各向异性}测定溶液中荧光物质的旋转，其中分子越大，荧光发射偏振也越大。当用偏振光激发荧光团时，发射光也被偏振。分子的大小和荧光发射的偏振成正比。

荧光素标记探针-RBT0045864-FAM-

结合到HSP90{全长人，全长酵母或N-端区域HSP90}并测定各向异性{探针：蛋白质配合物的旋转}。

将测定化合物加入到测定板中，让其平衡，并再次测定各向异性。各向异性的任何变化是由于化合物对HSP90的竞争结合因此释放出探针造成的。

材料

化学试剂具有市售的最高纯度，所有的水溶液都是用AR级水配制的。

1)Costar 96-孔黑色测定板#3915

2)测定缓冲液(a)100mM三羟甲基氨基甲烷(Tris)pH7.4；(b)20mM KCl；(c)6mMMgCl₂。在室温下贮存。

3)BSA(牛血清白蛋白)10mg/ml(New England Biolabs#B9001S)

4)在100％DMSO贮备浓度中的20mM探针。室温下避光保存。工作浓度是用AR级水稀释得到的200nM，并在4℃下贮存。最后的测定浓度为80nM。

5)大肠杆菌(E.coli)表达的人全长HSP90蛋白质，纯度＞95％(见，例如，Panaretou等，1998)并在-80℃下以50μL等份贮存。

方案

1)将100μl 1×缓冲液加入到11A和12A孔中(＝FP BLNK)

2)制备测定混合物-所有的试剂置于冰上，桶上加有盖子。因为探针对光敏感。

i.最终浓度ⁿ

·1×Hsp90FP缓冲液 10ml 1x

·BSA 10mg/ml(NEB) 5.0μl 5μg/ml

·探针200μM 4.0μl 80nM

·人类全长Hsp90 6.25μl 200nM

3)将等份100μl的测定混合物加到所有其它孔中。

4)将板密封并在室温下置于暗处20分钟使其平衡。

化合物稀释板-1×3稀释系列

1)在干净的96-孔v-底板中-{# VWR 007/008/257}将10μl100％DMSO加入到孔B1到H11中。

2)向孔A1到A11中加入17.5μl 100％DMSO

3)将2.5μl化合物加入到A1。这得到2.5mM{50x}贮备化合物-假设化合物为20mM。

4)对于孔A2到A10重复该操作。对照是在第11和12列。

5)从A行转移5μl到B行，不转移至第12列。充分混合。

6)从B行转移5μl到C行。充分混合。

7)对于G行重复该操作。

8)不要将任何化合物加到H行-这是0行。

9)这产生了从50μM到0.07μM的1×3稀释系列。

10)在孔B12中准备20μl的100μM标准化合物。

11)第一次培育后，测定板用Fusion^TM α-FP板读数器(Packard BioScience，Pangbourne，Berkshire，U K)读数。

12)第一次读数后，将2μl稀释的化合物加入到1-10列的各个孔中。第11列{提供标准曲线}仅仅B11-H11加化合物。向孔B12-H12中加入2μl 100mM标准化合物{是阳性对照}。

13)从0对照和阳性孔计算Z’因子。它通常给出0.7-0.9的值。

在上面的分析中测试的化合物归属为两个活性范围中的一个，即A＝＜10μM；B＝＞10μM，那些归属在上面报道过。

还进行了生长抑制分析以评价候选HSP90抑制剂：

通过硫代罗丹明B(Sulforhodamine B)(SRB)分析评估细胞毒性：计算50％抑制浓度(IC ₅₀ )。

第1天

1)通过血细胞计数器确定细胞数。

2)用8道移液枪在96孔微量滴定板的各孔中加入160μl细胞悬液(3600个细胞/孔或2×10⁴个细胞/ml)。

3)在CO₂培养箱中于37℃培养一夜。

第2天

4)制备药物贮液，在培养基上连续稀释各药物以达到各孔的最终浓度。

5)用多道移液枪在四份重复孔中加入40μl药物(达到5×最终浓度)。

6)对照孔位于96孔板的任一侧，其中加入40μl培养基。

7)平板在CO₂培养箱中培养4天(48小时)。

第6天

8)将培养基倒入水槽并将平板缓慢浸入10％冰冷的三氟乙酸(TCA)。在冰上放置约30分钟。

9)用自来水洗涤平板三次，方法是将平板浸入自来水浴中，然后将水倒出。

10)在培养箱内干燥。

11)在每个孔中加入100μl用1％乙酸配制的0.4％SRB(但96孔板的最后一道(右手边)除外，该道为0％对照，即无药物、无染色剂。第一道是不含药物但含染色剂的100％对照)。放置15分钟。

12)用1％乙酸洗涤四次以洗去未结合的SRB染料。

13)在培养箱内干燥平板。

14)用100μl 10mM Tris碱溶解SRB并振荡平板5分钟。

15)用平板阅读器在540nm确定吸光度。计算每四个孔的平均吸光度，并表示为相对未处理的对照孔的百分值。

16)用％吸光值与药物浓度的对数作图，并确定IC₅₀。

举例来说，实施例2的化合物给出在SRB生长抑制分析中范围‘A’(＜50uM)内的IC50。

参考资料

为了充分说明和揭示本发明和本发明所属技术的水平，上面引用了很多出版物。下面是这些参考文献的全文引用。在本文中，每篇参考文献是以其全文参考引用在本发明的内容中。

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Claims

1.式(I)的化合物或其盐在制备用于体外或体内抑制HSP90活性的组合物中的应用：

其中，

R₂是式(IA)的基团：

-(Ar¹)_m-(Alk¹)_p-(Z)_r-(Alk²)_s-Q (IA)

其中，

Ar¹是任选取代的苯基、联苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基，

Alk¹和Alk²是任选取代的二价C₁-C₃亚烷基或C₂-C₃亚烯基，

m、p、r和s独立为0或1，

Q是氢或任选取代的单环芳基、C_3-8环烷基、C_3-8环烯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、吡喃基、苯并咪唑基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基、马来酰亚胺基或琥珀酰亚胺基；

R₃是氢，任选取代基，或任选取代的C₁-C₆烷基，苯基、联苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基；和

R₄是羧酸酯、羧酰胺或磺酰胺基，

其中术语“取代的表示被选自下组的至少一个取代基取代：C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、羟基、羟基C₁-C₆烷基、巯基、巯基C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷硫基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、腈、氧代、苯基、-COOH、-COOR^C、-COR^C、-SO₂R^C、-CONH₂、-SO₂NH₂、-CONHR^C、-SO₂NHR^C、-CONR^CR^D、-SO₂NR^CR^D、-NH₂、-NHR^C、-NR^CR^D、-OCONH₂、-OCONHR^C、-OCONR^CR^D、-NHCOR^C、-NHCOOR^C、-NR^DCOOR^C、-NHSO₂OR^C、 -NR^DSO₂OR^C、-NHCONH₂、-NR^CCONH₂、-NHCONHR^D、-NR^CCONHR^D、-NHCONR^CR^D或-NR^CCONR^CR^D，其中R^C和R^D独立地是C₁-C₆烷基。

2.如权利要求1所述的应用，用于免疫抑制或治疗病毒性疾病，炎性疾病；囊性纤维化血管发生相关疾病；或用于保护正常细胞免遭化学疗法引起的毒性；或主要由于未能经历细胞凋亡而导致的疾病；或保护免遭由于心脏和脑内Hsp70水平升高造成的低氧-局部缺血损伤；羊搔痒病/CJD，亨廷顿病或阿尔茨海默病。

3.如权利要求2所述的应用，所述炎性疾病为类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化、I型糖尿病、狼疮、银屑病或炎性肠病。

4.如权利要求2所述的应用，所述囊性纤维化血管发生相关疾病为糖尿病型视网膜病、血管瘤或子宫内膜异位症。

5.如权利要求1所述的应用，用于治疗癌症。

6.如上述任一权利要求所述的应用，其中，在化合物(I)中，m是1，p、r和s各为0，Q是氢。

7.如上述权利要求1-5中任一权利要求所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₂是任选取代的苯基，2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，2-、3-或4-吡啶基，吗啉基，或哌啶基，其中术语“取代的”如权利要求1中所定义。

8.如权利要求6所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₂是任选取代的苯基，2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，2-、3-或4-吡啶基，吗啉基，或哌啶基，其中术语“取代的”如权利要求1中所定义。

9.如权利要求7所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₂是任选被一个或多个选自下组的取代基取代的苯基：甲基，乙基，正丙基或异丙基、乙烯基，烯丙基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，苄氧基，烯丙氧基，氰基甲氧基氯，溴，氰基，甲酰基，甲基-、乙基-或正丙基-羰氧基，甲基-或乙基氨基羰基，以及式-O(CH₂)_nZ¹的取代基，其中n是1、2或3，Z¹是伯、仲、叔或环氨基，或C₁-C₆烷氧基；或为式-(Alk³)_mZ¹的取代基，其中Alk³是二价直链或支链C₁-C₃亚烷基，m是0或1，Z¹是伯、仲、叔或环氨基，或C₁-C₆烷氧基。

10.如权利要求8所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₂是任选被一个或多个选自下组的取代基取代的苯基：甲基，乙基，正丙基或异丙基、乙烯基，烯丙基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，苄氧基，烯丙氧基，氰基甲氧基氯，溴，氰基，甲酰基，甲基-、乙基-或正丙基-羰氧基，甲基-或乙基氨基羰基，以及式-O(CH₂)_nZ¹的取代基，其中n是1、2或3，Z¹是伯、仲、叔或环氨基，或C₁-C₆烷氧基；或为式-(Alk³)_mZ¹的取代基，其中Alk³是二价直链或支链C₁-C₃亚烷基，m是0或1，Z¹是伯、仲、叔或环氨基，或C₁-C₆烷氧基。

11.如权利要求9所述的应用，其中，任选地取代基位于苯环的2-和/或4-和/或5-位。

12.如权利要求10所述的应用，其中，任选地取代基位于苯环的2-和/或4-和/或5-位。

13.如权利要求1-5中任一权利要求所述的应用，其中，在化合物(I)中，m是1，p、r和s是0，Q是任选取代的单环芳基、C_3-8环烷基、C_3-8环烯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、吡喃基、苯并咪唑基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基、马来酰亚胺基或琥珀酰亚胺基，其中术语“取代的”如权利要求1中所定义。

14.如权利要求1-5中任一项所述的应用，其中，在化合物(I)中，Ar¹是苯基或吡啶环。

15.如权利要求6所述的应用，其中，在化合物(I)中，Ar¹是苯基或吡啶环。

16.如权利要求7所述的应用，其中，在化合物(I)中，Ar¹是苯基或吡啶环。

17.如权利要求8所述的应用，其中，在化合物(I)中，Ar¹是苯基或吡啶环。

18.如权利要求9所述的应用，其中，在化合物(I)中，Ar¹是苯基或吡啶环。

19.如权利要求10所述的应用，其中，在化合物(I)中，Ar¹是苯基或吡啶环。

20.如权利要求11所述的应用，其中，在化合物(I)中，Ar¹是苯基或吡啶环。

21.如权利要求12所述的应用，其中，在化合物(I)中，Ar¹是苯基或吡啶环。

22.如权利要求13所述的应用，其中，在化合物(I)中，Ar¹是苯基或吡啶环。

23.如权利要求1-5中任一项所述的应用，其中，在化合物(I)中，其中，R₃是氢。

24.如权利要求6所述的应用，其中，在化合物(I)中，其中，R₃是氢。

25.如权利要求7所述的应用，其中，在化合物(I)中，其中，R₃是氢。

26.如权利要求8所述的应用，其中，在化合物(I)中，其中，R₃是氢。

27.如权利要求9所述的应用，其中，在化合物(I)中，其中，R₃是氢。

28.如权利要求10所述的应用，其中，在化合物(I)中，其中，R₃是氢。

29.如权利要求11所述的应用，其中，在化合物(I)中，其中，R₃是氢。

30.如权利要求12所述的应用，其中，在化合物(I)中，其中，R₃是氢。

31.如权利要求13所述的应用，其中，在化合物(I)中，其中，R₃是氢。

32.如权利要求14所述的应用，其中，在化合物(I)中，其中，R₃是氢。

33.如权利要求15所述的应用，其中，在化合物(I)中，其中，R₃是氢。

34.如权利要求16所述的应用，其中，在化合物(I)中，其中，R₃是氢。

35.如权利要求17所述的应用，其中，在化合物(I)中，其中，R₃是氢。

36.如权利要求18所述的应用，其中，在化合物(I)中，其中，R₃是氢。

37.如权利要求19所述的应用，其中，在化合物(I)中，其中，R₃是氢。

38.如权利要求20所述的应用，其中，在化合物(I)中，其中，R₃是氢。

39.如权利要求21所述的应用，其中，在化合物(I)中，其中，R₃是氢。

40.如权利要求22所述的应用，其中，在化合物(I)中，其中，R₃是氢。

41.如权利要求1-5中任一项所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

R^A是羟基或任选取代的单环芳基、C_3-8环烷基、C_3-8环烯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、吡喃基、苯并咪唑基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基、马来酰亚胺基或琥珀酰亚胺基，其中术语“取代的”如权利要求1中所定义，

或R^A和R^B与它们所连接的氮原子一起形成N-杂环，该环可任选含有一个或多个选自O、S和N的其它杂原子，并可任选地在一个或多个环C或N原子上取代，其中术语“取代的”如权利要求1中所定义。

42.如权利要求6所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

43.如权利要求7所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

44.如权利要求8所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

45.如权利要求9所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

46.如权利要求10所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

47.如权利要求11所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

48.如权利要求12所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

49.如权利要求13所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

50.如权利要求14所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

51.如权利要求15所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

52.如权利要求16所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

53.如权利要求17所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

54.如权利要求18所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

55.如权利要求19所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

56.如权利要求20所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

57.如权利要求21所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

58.如权利要求22所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

59.如权利要求23所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

60.如权利要求24所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

61.如权利要求25所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

62.如权利要求26所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

63.如权利要求27所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

64.如权利要求28所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

65.如权利要求29所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

66.如权利要求30所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

67.如权利要求31所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

或R^A和R^B与它们所连接的氮原子一起形成N-杂环，该环可任选含有一个

或多个选自O、S和N的其它杂原子，并可任选地在一个或多个环C或N原子上取代，其中术语“取代的”如权利要求1中所定义。

68.如权利要求32所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

69、如权利要求33所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

70.如权利要求34所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

71.如权利要求35所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

72.如权利要求36所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

73.如权利要求37所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

74.如权利要求38所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

75.如权利要求39所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

76.如权利要求40所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

77.如权利要求41所述的应用，其中，

Alk是任选取代的-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH＝CH-或

-CH₂CCCH₂-，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基、或烯丙基，

R^A是羟基或任选取代的苯基、3，4亚甲二氧基苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、N-哌嗪基或N-吗啉基，其中术语“取代的”如权利要求1中所定义，

78.如权利要求42所述的应用，其中，

Alk是任选取代的-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH＝CH-或-CH₂CCCH₂-，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基、或烯丙基，

79.如权利要求43所述的应用，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基、或烯丙基，

80.如权利要求44所述的应用，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基、或烯丙基，

81.如权利要求45所述的应用，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基、或烯丙基，

82.如权利要求46所述的应用，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基、或烯丙基，

83.如权利要求47所述的应用，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基、或烯丙基，

84.如权利要求48所述的应用，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基、或烯丙基，

85.如权利要求49所述的应用，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基、或烯丙基，

86.如权利要求50所述的应用，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基、或烯丙基，

87.如权利要求51所述的应用，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基、或烯丙基，

88.如权利要求52所述的应用，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基、或烯丙基，

89.如权利要求53所述的应用，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基、或烯丙基，

90.如权利要求54所述的应用，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基、或烯丙基，

91.如权利要求55所述的应用，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基、或烯丙基，

92.如权利要求56所述的应用，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基、或烯丙基，

93.如权利要求57所述的应用，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基、或烯丙基，

94.如权利要求58所述的应用，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基、或烯丙基，

95.如权利要求59所述的应用，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基、或烯丙基，

96.如权利要求60所述的应用，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基、或烯丙基，

97.如权利要求61所述的应用，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基、或烯丙基，

98.如权利要求62所述的应用，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基、或烯丙基，

99.如权利要求63所述的应用，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基、或烯丙基，

100.如权利要求64所述的应用，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基、或烯丙基，

101.如权利要求65所述的应用，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基、或烯丙基，

102.如权利要求66所述的应用，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基、或烯丙基，

103.如权利要求67所述的应用，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基、或烯丙基，

104.如权利要求68所述的应用，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基、或烯丙基，

105.如权利要求69所述的应用，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基、或烯丙基，

R^A是羟基或任选取代的苯基、3，4亚甲二氧基苯基、吡啶基、呋喃基、噻

109.如权利要求73所述的应用，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基、或烯丙基，

110.如权利要求74所述的应用，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基、或烯丙基，

111.如权利要求75所述的应用，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基、或烯丙基，

112.如权利要求76所述的应用，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基、或烯丙基，吩基、N-哌嗪基或N-吗啉基，其中术语“取代的”如权利要求1中所定义，

106.如权利要求70所述的应用，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基、或烯丙基，

107.如权利要求71所述的应用，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基、或烯丙基，

108.如权利要求72所述的应用，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基、或烯丙基，

113.如权利要求1-5中任一项所述的应用，其中，在化合物(I)中，R⁴是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基，苄基，吡啶基甲基，环戊基或环己基，其中术语“取代的”如权利要求1中所定义。

114.如权利要求6所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基，苄基，吡啶基甲基，环戊基或环己基，其中术语“取代的”如权利要求1中所定义。

115.如权利要求7所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基，苄基，吡啶基甲基，环戊基或环己基，其中术语“取代的”如权利要求1中所定义。

116.如权利要求8所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基，苄基，吡啶基甲基，环戊基或环己基，其中术语“取代的”如权利要求1中所定义。

117.如权利要求9所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基，苄基，吡啶基甲基，环戊基或环己基，其中术语“取代的”如权利要求1中所定义。

118.如权利要求10所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基，苄基，吡啶基甲基，环戊基或环己基，其中术语“取代的”如权利要求1中所定义。

119.如权利要求11所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基，苄基，吡啶基甲基，环戊基或环己基，其中术语“取代的”如权利要求1中所定义。

120.如权利要求12所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基，苄基，吡啶基甲基，环戊基或环己基，其中术语“取代的”如权利要求1中所定义。

121.如权利要求13所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基，苄基，吡啶基甲基，环戊基或环己基，其中术语“取代的”如权利要求1中所定义。

122.如权利要求14所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基，苄基，吡啶基甲基，环戊基或环己基，其中术语“取代的”如权利要求1中所定义。

123.如权利要求15所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基，苄基，吡啶基甲基，环戊基或环己基，其中术语“取代的”如权利要求1中所定义。

124.如权利要求16所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基，苄基，吡啶基甲基，环戊基或环己基，其中术语“取代的”如权利要求1中所定义。

125.如权利要求17所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基，苄基，吡啶基甲基，环戊基或环己基，其中术语“取代的”如权利要求1中所定义。

126.如权利要求18所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基，苄基，吡啶基甲基，环戊基或环己基，其中术语“取代的”如权利要求1中所定义。

127.如权利要求19所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基，苄基，吡啶基甲基，环戊基或环己基，其中术语“取代的”如权利要求1中所定义。

128.如权利要求20所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基，苄基，吡啶基甲基，环戊基或环己基，其中术语“取代的”如权利要求1中所定义。

129.如权利要求21所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基，苄基，吡啶基甲基，环戊基或环己基，其中术语“取代的”如权利要求1中所定义。

130.如权利要求22所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基，苄基，吡啶基甲基，环戊基或环己基，其中术语“取代的”如权利要求1中所定义。

131.如权利要求23所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基，苄基，吡啶基甲基，环戊基或环己基，其中术语“取代的”如权利要求1中所定义。

132.如权利要求24所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基，苄基，吡啶基甲基，环戊基或环己基，其中术语“取代的”如权利要求1中所定义。

133.如权利要求25所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基，苄基，吡啶基甲基，环戊基或环己基，其中术语“取代的”如权利要求1中所定义。

134.如权利要求26所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基，苄基，吡啶基甲基，环戊基或环己基，其中术语“取代的”如权利要求1中所定义。

135.如权利要求27所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基，苄基，吡啶基甲基，环戊基或环己基，其中术语“取代的”如权利要求1中所定义。

136.如权利要求28所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基，苄基，吡啶基甲基，环戊基或环己基，其中术语“取代的”如权利要求1中所定义。

137.如权利要求29所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基，苄基，吡啶基甲基，环戊基或环己基，其中术语“取代的”如权利要求1中所定义。

138.如权利要求30所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基，苄基，吡啶基甲基，环戊基或环己基，其中术语“取代的”如权利要求1中所定义。

139.如权利要求31所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基，苄基，吡啶基甲基，环戊基或环己基，其中术语“取代的”如权利要求1中所定义。

140.如权利要求32所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基，苄基，吡啶基甲基，环戊基或环己基，其中术语“取代的”如权利要求1中所定义。

141.如权利要求33所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基，苄基，吡啶基甲基，环戊基或环己基，其中术语“取代的”如权利要求1中所定义。

142.如权利要求34所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基，苄基，吡啶基甲基，环戊基或环己基，其中术语“取代的”如权利要求1中所定义。

143.如权利要求35所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基，苄基，吡啶基甲基，环戊基或环己基，其中术语“取代的”如权利要求1中所定义。

144.如权利要求36所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基，苄基，吡啶基甲基，环戊基或环己基，其中术语“取代的”如权利要求1中所定义。

145.如权利要求37所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基，苄基，吡啶基甲基，环戊基或环己基，其中术语“取代的”如权利要求1中所定义。

146.如权利要求38所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基，苄基，吡啶基甲基，环戊基或环己基，其中术语“取代的”如权利要求1中所定义。

147.如权利要求39所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基，苄基，吡啶基甲基，环戊基或环己基，其中术语“取代的”如权利要求1中所定义。

148.如权利要求40所述的应用，其中，在化合物(I)中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基，苄基，吡啶基甲基，环戊基或环己基，其中术语“取代的”如权利要求1中所定义。

149.如权利要求1-5中任一项所述的应用，其中，所述化合物(I)具有式(II)：

其中，

A是仲氨基；

R₁₀是H、Cl、Br或CH₃；

R₁₂是(i)式-O(CH₂)_nZ¹的基团，其中，n是1、2或3，Z¹是伯、仲、叔或环氨基，或C₁-C₆烷氧基；或(ii)式-(Alk³)_mZ¹的基团，其中，Alk³是二价直链或支链C₁-C₃亚烷基，m是0或1，Z¹是伯、仲、叔或环氨基，或C₁-C₆烷氧基。

150.如权利要求149所述的应用，其中，在化合物(II)中，A是仲C₁-C₆烷基氨基。

151.如权利要求149或权利要求150所述的应用，其中，在化合物(II)中，R₁₂是(i)式-O(CH₂)_nZ¹的基团，其中，n是1、2或3，Z¹是二(C₁-C₃烷基)氨基或C₁-C₃烷氧基。

152.一种式(I)的化合物或其盐：

其中，

R₂是式(IA)的基团：

-(Ar¹)_m-(Alk¹)_p-(Z)_r-(Alk²)_s-Q (IA)

其中，

Alk¹和Alk²是任选取代的二价C₁-C₃亚烷基或C₂-C₃亚烯基，

m、p、r和s独立为0或1，

R₄是羧酸酯、羧酰胺或磺酰胺基，

其中术语“取代的”如权利要求1中所定义，

条件是，(i)R₃不是-NH₂，(ii)当R₄是-COOCH₃且R₃是氢时R₂不是-NH₂、乙基氨基、二乙基氨基、苯基氨基或-N(Ph)(C₂H₅)，其中，Ph是苯基，以及(iii)当R₄是-CONH₂且R₂是氢时R₃不是-NH₂。

153如权利要求152所述的化合物，其中，R₃是氢。

154.如权利要求152或权利要求153所述的化合物，其中，m是1，p、r和s各为0，Q是氢。

155.如权利要求154所述的化合物，其中，R₂是任选取代的苯基，2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，2-、3-或4-吡啶基，吗啉基，或哌啶基，其中术语“取代的”如权利要求1中所定义。

156.如权利要求154所述的化合物，其中，R₂是任选被选自下组的取代基取代的苯基：甲基，乙基，正丙基或异丙基、乙烯基，烯丙基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，苄氧基，烯丙氧基，氰基甲氧基氯，溴，氰基，甲酰基，甲基-、乙基-或正丙基-羰氧基，甲基-或乙基氨基羰基。

157.如权利要求156所述的化合物，其中，任选地取代基位于苯环的2-和/或4-和/或5-位。

158.如权利要求152或权利要求153所述的化合物，其中，m是1，p、r和s是0，Q是任选取代的单环芳基、C_3-8环烷基、C_3-8环烯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、吡喃基、苯并咪唑基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基、马来酰亚胺基或琥珀酰亚胺基，其中术语“取代的”如权利要求1中所定义。

159.如权利要求152或权利要求153所述的化合物，其中，m是1且至少p、r和s之一是1。

160.如权利要求152或153所述的化合物，其中，Ar¹是任选取代的苯环，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

161.如权利要求154所述的化合物，其中，Ar¹是任选取代的苯环，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

162.如权利要求155所述的化合物，其中，Ar¹是任选取代的苯环，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

163.如权利要求156所述的化合物，其中，Ar¹是任选取代的苯环，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

164.如权利要求157所述的化合物，其中，Ar¹是任选取代的苯环，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

165.如权利要求158所述的化合物，其中，Ar¹是任选取代的苯环，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

166.如权利要求159所述的化合物，其中，Ar¹是任选取代的苯环，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

167.如权利要求152或权利要求153所述的化合物，其中，m是0。

168.如权利要求159所述的化合物，其中，Alk¹当存在时是任选取代的-CH₂、CH₂CH₂-或-CH＝CH-；Alk²当存在时是任选取代的-CH₂、CH₂CH₂-或-CH＝CH-；Z当存在时是-O-或-NH-；Q是氢，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

169.如权利要求160所述的化合物，其中，Alk¹当存在时是任选取代的-CH₂、CH₂CH₂-或-CH＝CH-；Alk²当存在时是任选取代的-CH₂、CH₂CH₂-或-CH＝CH-；Z当存在时是-O-或-NH-；Q是氢，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

170.如权利要求161所述的化合物，其中，Alk¹当存在时是任选取代的-CH₂、CH₂CH₂-或-CH＝CH-；Alk²当存在时是任选取代的-CH₂、CH₂CH₂-或-CH＝CH-；Z当存在时是-O-或-NH-；Q是氢，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

171.如权利要求162所述的化合物，其中，Alk¹当存在时是任选取代的-CH₂、CH₂CH₂-或-CH＝CH-；Alk²当存在时是任选取代的-CH₂、CH₂CH₂-或-CH＝CH-；Z当存在时是-O-或-NH-；Q是氢，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

172.如权利要求163所述的化合物，其中，Alk¹当存在时是任选取代的-CH₂、CH₂CH₂-或-CH＝CH-；Alk²当存在时是任选取代的-CH₂、CH₂CH₂-或-CH＝CH-；Z当存在时是-O-或-NH-；Q是氢，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

173.如权利要求164所述的化合物，其中，Alk¹当存在时是任选取代的-CH₂、CH₂CH₂-或-CH＝CH-；Alk²当存在时是任选取代的-CH₂、CH₂CH₂-或-CH＝CH-；Z当存在时是-O-或-NH-；Q是氢，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

174.如权利要求165所述的化合物，其中，Alk¹当存在时是任选取代的-CH₂、CH₂CH₂-或-CH＝CH-；Alk²当存在时是任选取代的-CH₂、CH₂CH₂-或-CH＝CH-；Z当存在时是-O-或-NH-；Q是氢，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

175.如权利要求166所述的化合物，其中，Alk¹当存在时是任选取代的-CH₂、CH₂CH₂-或-CH＝CH-；Alk²当存在时是任选取代的-CH₂、CH₂CH₂-或-CH＝CH-；Z当存在时是-O-或-NH-；Q是氢，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

176.如权利要求168所述的化合物，其中，Z和Alk²存在，且Alk²被二(C₁-C₃烷基)氨基或C₁-C₃烷氧基取代。

177.如权利要求169所述的化合物，其中，Z和Alk²存在，且Alk²被二(C₁-C₃烷基)氨基或C₁-C₃烷氧基取代。

178.如权利要求170所述的化合物，其中，Z和Alk²存在，且Alk²被二(C₁-C₃烷基)氨基或C₁-C₃烷氧基取代。

179.如权利要求171所述的化合物，其中，Z和Alk²存在，且Alk²被二(C₁-C₃烷基)氨基或C₁-C₃烷氧基取代。

180.如权利要求172所述的化合物，其中，Z和Alk²存在，且Alk²被二(C₁-C₃烷基)氨基或C₁-C₃烷氧基取代。

181.如权利要求173所述的化合物，其中，Z和Alk²存在，且Alk²被二(C₁-C₃烷基)氨基或C₁-C₃烷氧基取代。

182.如权利要求174所述的化合物，其中，Z和Alk²存在，且Alk²被二(C₁-C₃烷基)氨基或C₁-C₃烷氧基取代。

183.如权利要求175所述的化合物，其中，Z和Alk²存在，且Alk²被二(C₁-C₃烷基)氨基或C₁-C₃烷氧基取代。

184.如权利要求152或153所述的化合物，其中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

R^A是羟基或任选取代的单环芳基、C_3-8环烷基、C_3-8环烯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、吡喃基、苯并咪唑基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基、马来酰亚胺基或琥珀酰亚胺基，术语“取代的”如权利要求1中所定义，

或R^A和R^B与它们所连接的氮原子一起形成N-杂环，该环可任选含有一个或多个选自O、S和N的其它杂原子，并可任选地在一个或多个环C或N原子上取代，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

185.如权利要求154所述的化合物，其中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

186.如权利要求155所述的化合物，其中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

187.如权利要求156所述的化合物，其中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

188.如权利要求157所述的化合物，其中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

189.如权利要求158所述的化合物，其中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

190.如权利要求159所述的化合物，其中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

191.如权利要求160所述的化合物，其中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

192.如权利要求161所述的化合物，其中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

193.如权利要求162所述的化合物，其中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

194.如权利要求163所述的化合物，其中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

195.如权利要求164所述的化合物，其中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

196.如权利要求165所述的化合物，其中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

197.如权利要求166所述的化合物，其中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

198.如权利要求167所述的化合物，其中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

199.如权利要求168所述的化合物，其中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

200.如权利要求169所述的化合物，其中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

201.如权利要求170所述的化合物，其中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

202.如权利要求1 71所述的化合物，其中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

203.如权利要求172所述的化合物，其中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

204.如权利要求173所述的化合物，其中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

205. 如权利要求174所述的化合物，其中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

206.如权利要求175所述的化合物，其中，R⁴是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

207.如权利要求176所述的化合物，其中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

208.如权利要求177所述的化合物，其中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

209.如权利要求178所述的化合物，其中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂N R^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

210.如权利要求179所述的化合物，其中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

211.如权利要求180所述的化合物，其中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

212.如权利要求181所述的化合物，其中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

213.如权利要求182所述的化合物，其中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

214.如权利要求183所述的化合物，其中，R₄是式-CONR^B(Alk)_nR^A的羧酰胺基或式-SO₂NR^B(Alk)_nR^A的磺酰胺基，其中，

Alk是任选取代的二价亚烷基，亚烯基或亚炔基，

n是0或1，

R^B是氢或C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

215.如权利要求184所述的化合物，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基或烯丙基，

R^A是羟基或任选取代的苯基、3，4亚甲二氧基苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、N-哌嗪基或N-吗啉基，术语“取代的”如权利要求1中所定义，

216.如权利要求185所述的化合物，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基或烯丙基，

217.如权利要求186所述的化合物，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基或烯丙基，

218.如权利要求187所述的化合物，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基或烯丙基，

219.如权利要求188所述的化合物，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基或烯丙基，

220.如权利要求189所述的化合物，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基或烯丙基，

221.如权利要求190所述的化合物，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基或烯丙基，

222.如权利要求191所述的化合物，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基或烯丙基，

223.如权利要求192所述的化合物，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基或烯丙基，

224.如权利要求193所述的化合物，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基或烯丙基，

225.如权利要求194所述的化合物，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基或烯丙基，

226.如权利要求195所述的化合物，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基或烯丙基，

227.如权利要求196所述的化合物，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基或烯丙基，

228.如权利要求197所述的化合物，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基或烯丙基，

229.如权利要求198所述的化合物，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基或烯丙基，

230.如权利要求199所述的化合物，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基或烯丙基，

231.如权利要求200所述的化合物，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基或烯丙基，

232.如权利要求201所述的化合物，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基或烯丙基，

233.如权利要求202所述的化合物，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基或烯丙基，

234.如权利要求203所述的化合物，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基或烯丙基，

235.如权利要求204所述的化合物，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基或烯丙基，

236.如权利要求205所述的化合物，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基或烯丙基，

237.如权利要求206所述的化合物，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基或烯丙基，

238.如权利要求207所述的化合物，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基或烯丙基，

239.如权利要求208所述的化合物，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基或烯丙基，

240.如权利要求209所述的化合物，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基或烯丙基，

241.如权利要求210所述的化合物，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基或烯丙基，

242.如权利要求211所述的化合物，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基或烯丙基，

243.如权利要求212所述的化合物，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基或烯丙基，

244.如权利要求213所述的化合物，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基或烯丙基，

245.如权利要求214所述的化合物，其中，

R^B是氢或甲基、乙基、正-或异-丙基或烯丙基，

246.如权利要求184所述的化合物，其中，R₄是羧酰胺基。

247.如权利要求185所述的化合物，其中，R₄是羧酰胺基。

248.如权利要求186所述的化合物，其中，R₄是羧酰胺基。

249.如权利要求187所述的化合物，其中，R₄是羧酰胺基。

250.如权利要求188所述的化合物，其中，R₄是羧酰胺基。

251.如权利要求189所述的化合物，其中，R₄是羧酰胺基。

252.如权利要求190所述的化合物，其中，R₄是羧酰胺基。

253.如权利要求191所述的化合物，其中，R₄是羧酰胺基。

254.如权利要求192所述的化合物，其中，R₄是羧酰胺基。

255.如权利要求193所述的化合物，其中，R₄是羧酰胺基。

256.如权利要求194所述的化合物，其中，R₄是羧酰胺基。

257.如权利要求195所述的化合物，其中，R₄是羧酰胺基。

258.如权利要求196所述的化合物，其中，R₄是羧酰胺基。

259.如权利要求197所述的化合物，其中，R₄是羧酰胺基。

260.如权利要求198所述的化合物，其中，R₄是羧酰胺基。

261.如权利要求199所述的化合物，其中，R₄是羧酰胺基。

262.如权利要求200所述的化合物，其中，R₄是羧酰胺基。

263.如权利要求201所述的化合物，其中，R₄是羧酰胺基。

264.如权利要求202所述的化合物，其中，R₄是羧酰胺基。

265.如权利要求203所述的化合物，其中，R₄是羧酰胺基。

266.如权利要求204所述的化合物，其中，R₄是羧酰胺基。

267.如权利要求205所述的化合物，其中，R₄是羧酰胺基。

268.如权利要求206所述的化合物，其中，R₄是羧酰胺基。

269.如权利要求207所述的化合物，其中，R₄是羧酰胺基。

270.如权利要求208所述的化合物，其中，R₄是羧酰胺基。

271.如权利要求209所述的化合物，其中，R₄是羧酰胺基。

272.如权利要求210所述的化合物，其中，R₄是羧酰胺基。

273.如权利要求211所述的化合物，其中，R₄是羧酰胺基。

274.如权利要求212所述的化合物，其中，R₄是羧酰胺基。

275.如权利要求213所述的化合物，其中，R₄是羧酰胺基。

276.如权利要求214所述的化合物，其中，R₄是羧酰胺基。

277.如权利要求152或153所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，或任选取代的芳基或杂芳基，或任选取代的芳基(C₁-C₆烷基)-或杂芳基(C₁-C₆烷基)-或任选取代的环烷基，所述芳基为苯基、联苯基或萘基，所述杂芳基为噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

278如权利要求154所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，或任选取代的芳基或杂芳基，或任选取代的芳基(C₁-C₆烷基)-或杂芳基(C₁-C₆烷基)-或任选取代的环烷基，所述芳基为苯基、联苯基或萘基，所述杂芳基为噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

279.如权利要求155所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，或任选取代的芳基或杂芳基，或任选取代的芳基(C₁-C₆烷基)-或杂芳基(C₁-C₆烷基)-或任选取代的环烷基，所述芳基为苯基、联苯基或萘基，所述杂芳基为噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

280.如权利要求156所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，或任选取代的芳基或杂芳基，或任选取代的芳基(C₁-C₆烷基)-或杂芳基(C₁-C₆烷基)-或任选取代的环烷基，所述芳基为苯基、联苯基或萘基，所述杂芳基为噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

281.如权利要求157所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，或任选取代的芳基或杂芳基，或任选取代的芳基(C₁-C₆烷基)-或杂芳基(C₁-C₆烷基)-或任选取代的环烷基，所述芳基为苯基、联苯基或萘基，所述杂芳基为噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

282.如权利要求158所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，或任选取代的芳基或杂芳基，或任选取代的芳基(C₁-C₆烷基)-或杂芳基(C₁-C₆烷基)-或任选取代的环烷基，所述芳基为苯基、联苯基或萘基，所述杂芳基为噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

283.如权利要求159所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，或任选取代的芳基或杂芳基，或任选取代的芳基(C₁-C₆烷基)-或杂芳基(C₁-C₆烷基)-或任选取代的环烷基，所述芳基为苯基、联苯基或萘基，所述杂芳基为噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

284.如权利要求160所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，或任选取代的芳基或杂芳基，或任选取代的芳基(C₁-C₆烷基)-或杂芳基(C₁-C₆烷基)-或任选取代的环烷基，所述芳基为苯基、联苯基或萘基，所述杂芳基为噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

285.如权利要求161所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，或任选取代的芳基或杂芳基，或任选取代的芳基(C₁-C₆烷基)-或杂芳基(C₁-C₆烷基)-或任选取代的环烷基，所述芳基为苯基、联苯基或萘基，所述杂芳基为噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

286.如权利要求162所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，或任选取代的芳基或杂芳基，或任选取代的芳基(C₁-C₆烷基)-或杂芳基(C₁-C₆烷基)-或任选取代的环烷基，所述芳基为苯基、联苯基或萘基，所述杂芳基为噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

287.如权利要求163所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，或任选取代的芳基或杂芳基，或任选取代的芳基(C₁-C₆烷基)-或杂芳基(C₁-C₆烷基)-或任选取代的环烷基，所述芳基为苯基、联苯基或萘基，所述杂芳基为噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

288.如权利要求164所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，或任选取代的芳基或杂芳基，或任选取代的芳基(C₁-C₆烷基)-或杂芳基(C₁-C₆烷基)-或任选取代的环烷基，所述芳基为苯基、联苯基或萘基，所述杂芳基为噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

289.如权利要求165所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，或任选取代的芳基或杂芳基，或任选取代的芳基(C₁-C₆烷基)-或杂芳基(C₁-C₆烷基)-或任选取代的环烷基，所述芳基为苯基、联苯基或萘基，所述杂芳基为噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

290.如权利要求166所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，或任选取代的芳基或杂芳基，或任选取代的芳基(C₁-C₆烷基)-或杂芳基(C₁-C₆烷基)-或任选取代的环烷基，所述芳基为苯基、联苯基或萘基，所述杂芳基为噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

291.如权利要求167所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，或任选取代的芳基或杂芳基，或任选取代的芳基(C₁-C₆烷基)-或杂芳基(C₁-C₆烷基)-或任选取代的环烷基，所述芳基为苯基、联苯基或萘基，所述杂芳基为噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

292.如权利要求168所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，或任选取代的芳基或杂芳基，或任选取代的芳基(C₁-C₆烷基)-或杂芳基(C₁-C₆烷基)-或任选取代的环烷基，所述芳基为苯基、联苯基或萘基，所述杂芳基为噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

293.如权利要求169所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，或任选取代的芳基或杂芳基，或任选取代的芳基(C₁-C₆烷基)-或杂芳基(C₁-C₆烷基)-或任选取代的环烷基，所述芳基为苯基、联苯基或萘基，所述杂芳基为噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

294.如权利要求170所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，或任选取代的芳基或杂芳基，或任选取代的芳基(C₁-C₆烷基)-或杂芳基(C₁-C₆烷基)-或任选取代的环烷基，所述芳基为苯基、联苯基或萘基，所述杂芳基为噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

295.如权利要求171所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，或任选取代的芳基或杂芳基，或任选取代的芳基(C₁-C₆烷基)-或杂芳基(C₁-C₆烷基)-或任选取代的环烷基，所述芳基为苯基、联苯基或萘基，所述杂芳基为噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

296.如权利要求172所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，或任选取代的芳基或杂芳基，或任选取代的芳基(C₁-C₆烷基)-或杂芳基(C₁-C₆烷基)-或任选取代的环烷基，所述芳基为苯基、联苯基或萘基，所述杂芳基为噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

297.如权利要求173所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，或任选取代的芳基或杂芳基，或任选取代的芳基(C₁-C₆烷基)-或杂芳基(C₁-C₆烷基)-或任选取代的环烷基，所述芳基为苯基、联苯基或萘基，所述杂芳基为噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

298.如权利要求174所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是C₁-C6烷基或C₂-C₆烯基，或任选取代的芳基或杂芳基，或任选取代的芳基(C₁-C₆烷基)-或杂芳基(C₁-C₆烷基)-或任选取代的环烷基，所述芳基为苯基、联苯基或萘基，所述杂芳基为噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

299.如权利要求175所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，或任选取代的芳基或杂芳基，或任选取代的芳基(C₁-C₆烷基)-或杂芳基(C₁-C₆烷基)-或任选取代的环烷基，所述芳基为苯基、联苯基或萘基，所述杂芳基为噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

300.如权利要求176所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，或任选取代的芳基或杂芳基，或任选取代的芳基(C₁-C₆烷基)-或杂芳基(C₁-C₆烷基)-或任选取代的环烷基，所述芳基为苯基、联苯基或萘基，所述杂芳基为噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

301.如权利要求177所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，或任选取代的芳基或杂芳基，或任选取代的芳基(C₁-C₆烷基)-或杂芳基(C₁-C₆烷基)-或任选取代的环烷基，所述芳基为苯基、联苯基或萘基，所述杂芳基为噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

302.如权利要求178所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，或任选取代的芳基或杂芳基，或任选取代的芳基(C₁-C₆烷基)-或杂芳基(C₁-C₆烷基)-或任选取代的环烷基，所述芳基为苯基、联苯基或萘基，所述杂芳基为噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

303.如权利要求179所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，或任选取代的芳基或杂芳基，或任选取代的芳基(C₁-C₆烷基)-或杂芳基(C₁-C₆烷基)-或任选取代的环烷基，所述芳基为苯基、联苯基或萘基，所述杂芳基为噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

304.如权利要求180所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，或任选取代的芳基或杂芳基，或任选取代的芳基(C₁-C₆烷基)-或杂芳基(C₁-C₆烷基)-或任选取代的环烷基，所述芳基为苯基、联苯基或萘基，所述杂芳基为噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

305.如权利要求181所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，或任选取代的芳基或杂芳基，或任选取代的芳基(C₁-C₆烷基)-或杂芳基(C₁-C₆烷基)-或任选取代的环烷基，所述芳基为苯基、联苯基或萘基，所述杂芳基为噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

306.如权利要求182所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，或任选取代的芳基或杂芳基，或任选取代的芳基(C₁-C₆烷基)-或杂芳基(C₁-C₆烷基)-或任选取代的环烷基，所述芳基为苯基、联苯基或萘基，所述杂芳基为噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

307.如权利要求183所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，或任选取代的芳基或杂芳基，或任选取代的芳基(C₁-C₆烷基)-或杂芳基(C₁-C₆烷基)-或任选取代的环烷基，所述芳基为苯基、联苯基或萘基，所述杂芳基为噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

308.如权利要求152或153所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基、苄基、吡啶基甲基、环戊基或环己基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

309.如权利要求154所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基、苄基、吡啶基甲基、环戊基或环己基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

310.如权利要求155所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基、苄基、吡啶基甲基、环戊基或环己基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

311.如权利要求156所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基、苄基、吡啶基甲基、环戊基或环己基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

312.如权利要求157所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基、苄基、吡啶基甲基、环戊基或环己基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

313.如权利要求158所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基、苄基、吡啶基甲基、环戊基或环己基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

314.如权利要求159所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基、苄基、吡啶基甲基、环戊基或环己基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

315.如权利要求160所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基、苄基、吡啶基甲基、环戊基或环己基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

316.如权利要求161所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基、苄基、吡啶基甲基、环戊基或环己基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

317.如权利要求162所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基、苄基、吡啶基甲基、环戊基或环己基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

318.如权利要求163所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基、苄基、吡啶基甲基、环戊基或环己基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

319.如权利要求164所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基、苄基、吡啶基甲基、环戊基或环己基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

320.如权利要求165所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基、苄基、吡啶基甲基、环戊基或环己基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

321.如权利要求166所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基、苄基、吡啶基甲基、环戊基或环己基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

322.如权利要求167所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基、苄基、吡啶基甲基、环戊基或环己基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

323.如权利要求168所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基、苄基、吡啶基甲基、环戊基或环己基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

324.如权利要求169所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基、苄基、吡啶基甲基、环戊基或环己基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

325.如权利要求170所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基、苄基、吡啶基甲基、环戊基或环己基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

326.如权利要求171所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基、苄基、吡啶基甲基、环戊基或环己基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

327.如权利要求172所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基、苄基、吡啶基甲基、环戊基或环己基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

328.如权利要求1 73所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基、苄基、吡啶基甲基、环戊基或环己基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

329.如权利要求174所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基、苄基、吡啶基甲基、环戊基或环己基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

330.如权利要求175所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基、苄基、吡啶基甲基、环戊基或环己基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

331.如权利要求176所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基、苄基、吡啶基甲基、环戊基或环己基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

332.如权利要求177所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基、苄基、吡啶基甲基、环戊基或环己基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

333.如权利要求178所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基、苄基、吡啶基甲基、环戊基或环己基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

334.如权利要求179所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基、苄基、吡啶基甲基、环戊基或环己基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

335.如权利要求180所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基、苄基、吡啶基甲基、环戊基或环己基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

336.如权利要求181所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基、苄基、吡啶基甲基、环戊基或环己基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

337.如权利要求182所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基、苄基、吡啶基甲基、环戊基或环己基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

338.如权利要求183所述的化合物，其中，R₄是式-COOR^C的羧酸酯基，其中，R^C是任选取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、烯丙基、苯基、吡啶基、噻唑基、苄基、吡啶基甲基、环戊基或环己基，术语“取代的”如权利要求1中所定义。

339.如权利要求152所述的式(I)的化合物或其盐，其具有式(II)：

其中，

A是仲氨基

R₁₀是H、Cl、Br或CH₃；

340.如权利要求339所述的化合物，其中，A是仲C₁-C₆烷基氨基。

341.如权利要求339或权利要求340所述的化合物，其中，R₁₂是(i)式-O(CH₂)_nZ¹的基团，其中，n是1、2或3，Z¹是二(C₁-C₃烷基)氨基或C₁-C₃烷氧基。

342.如权利要求152所述的化合物，选自下组：

2-氨基-4-[2，4-二氯-5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酰胺，

2-氨基-4-[2，4-二氯-5-(2-环己基氨基-乙氧基)-苯基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酰胺，

2-氨基-4-[2，4-二氯-5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸环丙酰胺，

2-氨基-4-[2，4-二氯-5-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酰胺，

2-氨基-4-[2，4-二氯-5-(3-二甲基氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酰胺，

2-氨基-4-[2，4-二氯-5-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酰胺，

2-氨基-4-[2，4-二氯-5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酰胺，

2-氨基-4-[2，4-二氯-5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酰胺，

2-氨基-4-{2，4-二氯-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基}-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酰胺，

2-氨基-4-{2，4-二氯-5-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙氧基]-苯基}-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酰胺，

2-氨基-4-(2，4-二氯-5-氰基甲氧基-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酰胺，

2-氨基-4-(5-氨甲酰甲氧基-2，4-二氯-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酰胺，

2-氨基-4-[2，4-二氯-5-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酰胺，

2-氨基-4-[2，4-二氯-5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸异丙酰胺，

2-氨基-4-[2，4-二氯-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酰胺，及其盐。

343.一种药用或兽用组合物，其含有如权利要求152-342中任一项所述的化合物以及一种或多种医药或兽药上可接受的载体和/或赋形剂。