JP4575779B2 - 癌治療用のｈｓｐ９０阻害剤としての３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−１ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド誘導体 - Google Patents

癌治療用のｈｓｐ９０阻害剤としての３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−１ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、HSP90阻害活性を有する置換ピラゾール、癌のようなHSP90活性の阻害に応答する疾病に関連した医薬での該化合物の使用、および該化合物を含む医薬組成物に関する。
発明の背景
分子シャペロンは、蛋白質の適切な折り畳みや立体構造を維持し、蛋白質の合成と分解のバランスの調節に非常に重要である。それらは、細胞増殖やアポトーシスのような多くの重要な細胞機能の調節に重要であることが示されている(JollyおよびMorimoto、2000; Smithら、1998; Smith、2001)。
熱ショック蛋白質(HSPs)
細胞が、熱ショック、アルコール、重金属および酸化ストレスを含む多くの環境ストレスに曝されると、熱ショック蛋白質(HSPs)として一般に知られている多くのシャペロンが、細胞に蓄積する。HSPsの誘導は、初期ストレス傷害から細胞を保護し、再生を高め、そしてストレス耐性状態の維持に導く。しかしながら、ある種のHSPsは、正常な、ストレスのない状態のもとで、重要な細胞蛋白質の増殖の一覧である、正確な折り畳み、分解、局在そして機能を調節することにより、主要な分子シャペロンの役割を果たすことも明らかとなっている。
細胞の発現、機能および局在の点で異なっている個々の遺伝子産物をもった多くのHSPs多重遺伝子族が存在する。それらは、分子量により、例えば、HSP70、HSP90およびHSP27のように分類される。
ヒトのいくつかの疾病は、蛋白質の間違った折り畳みの結果からもたらされ得る(Tytellら、2001に概説; Smithら、1998)。それゆえに、分子シャペロン機構を混乱させる治療の発展が有益であることを立証するかもしれない。ある容態（例えば、アルツハイマー病、プリオン病およびハンチントン病）において、間違って折り畳まれた蛋白質が、神経変性疾患をもたらす蛋白質凝集の原因となり得る。そのうえ、間違って折り畳まれた蛋白質は、野生型蛋白質の機能の損失をもたらし、細胞内で分子および生理的な機能の非調節に導き得る。
HSPsは癌にも関係している。例えば、腫瘍の進行段階に関係のあるHSPsによる分化発現の証拠がある(Martinら、2000; Conroyら、1996; Kawanishiら、1999; Jameelら、1992; Hoangら、2000; Lebeauら、1991)。種々の重大な腫瘍形成経路でのHSP90の関与、そして抗癌活性を有するある種の天然物が、この分子シャペロンを標的にしていることの発見の結果から、HSPの機能を阻害すれば、癌治療に役立つかもしれないとの魅力的で新しい概念が、展開されてきた。最初の分子シャペロン阻害剤が、現在、臨床試験中である。
HSP90
HSP90は、全細胞蛋白質の約1〜2％を構成しており、通常は、細胞中で、他の多くの蛋白質の一つと結合して２量体として存在している(例えば、Pratt、1997参照)。それは、細胞生存のために必須のものであり、二相のシャペロン機能を示す(Youngら、2001)。それは、種々の環境ストレス、例えば熱ショックによって本来の立体構造が変化させられた後に多くの蛋白質と相互作用すること、適切な蛋白質の折り畳みを保証すること、および非特異的な凝集を防ぐことによって、細胞のストレス応答において重要な役割を果たす(Smithら、1998)。さらに、最近の結果は、HSP90は、多分、突然変異蛋白質の不適当な折り畳みを修正することにより、突然変異の影響を緩和する役割も果たすことを示唆している(RutherfordおよびLindquist、1998)。
しかしながら、HSP90は、重要な調節の役割も有している。正常な生理的状態下、HSP90は、その小胞体ホモローグのGRP94と一緒に、細胞内でハウスキーピングの役割も果たしており、いくつかの重要なクライエント蛋白質の安定な立体構造および成熟（maturation）を維持する。これらは、３グループ：(a)ステロイドホルモン受容体、(b)Ser/Thrまたはチロシン・キナーゼ（例えば、ERBB2、RAF-1、CDK4およびLCK）および(c)例えば変種p53およびテロメラーゼhTERTの触媒サブユニットのような明らかに無関連な蛋白質の集団に細分化できる。これら全ての蛋白質は、細胞内の多くの生理学的および生化学的工程で、重要な調節の役割を果たしている。新規なHSP90クライエント蛋白質が、絶えず同定されている。
ヒトにおいて、多く貯蔵されているHSP90ファミリーは、４つの遺伝子、すなわち、サイトソルHSP90αおよびHSP90β同種体（isoform）（Hickeyら、1989）、小胞体中のGRP94（Argonら、1999）およびミトコンドリア基質中のHSP75/TRAP1（Feltsら、2000）からなる。それらのファミリー全ては、同じような作用形態を有するが、細胞内での局在により、異なったクライエント蛋白質と結合すると考えられる。例えば、ERBB2は、GRP94の特異的なクライエント蛋白質であることが知られており（Argonら、1999）、そしてタイプ1腫瘍壊死因子受容体（TNFR1）およびRBは両方ともTRAP1のクライエントであることが示されている（Songら、1995；Chenら、1996）。
HSP90は、クライエント蛋白質と調節蛋白質の間での一連の複合相互作用に関与している（Smithら、2001）。正確な分子についての詳細な解明は残っているが、最近数年間に行われた生化学的およびＸ-線結晶学的研究は、HSP90のシャペロン機能にますます詳細な洞察を与えた。
この問題に関する以前の議論に次いで、HSP90は、ATP加水分解に必須であるヌクレオチド結合ドメインの２量体の状態にあるATP-依存性分子シャペロンであり（Prodromouら、1997）、そして今度はこれがシャペロン機能に必須である（Prodromouら、2000a）ことが、今明らかになっている。ATPとの結合は、N末端ドメイン同士を、互いにより近づけて接触しやすい状態にし、そして「かすがい機構（clamp mechanism）」として知られている立体構造の切替えをもたらすドーナツ状の２量体構造の形成をもたらす（ProdromouおよびPearl、2000b）。
公知のHSP90阻害剤
最初に発見されたHSP90阻害剤のクラスは、ベンゾキノン アンサマイシン クラスで、それは、ハービマイシンＡおよびゲルダナマイシンを含んでいる。それらにより、v-Src癌遺伝子で形質転換された繊維芽細胞の悪性の遺伝表現型が逆転することが示され（Ueharaら、1985）、次いで、in vitro（Schulteら、1998）そしてin vivoの動物モデル（Supkoら、1995）の両方で、強力な抗腫瘍活性を有することが示された。
免疫沈降およびアフィニティ・マトリックスの研究により、ゲルダナマイシンの主作用機構は、HSP90との結合であることが示された（Whitesellら、1994；SchulteおよびNeckers、1998）。さらに、Ｘ-線結晶学の研究から、ゲルダナマイシンは、ATPとの結合部位で競合し、HSP90の内因性のATPアーゼ（ATPase）活性を阻害することが示された（Prodromouら、1997；Panaretouら、1998）。そして次に、これがクライエント蛋白質をシャペロンする（chaperoning）ことのできる、成熟した多重結合のHSP90複合体の生成を妨げる。その結果、クライエント蛋白質は、ユビキチン・プロテアソーム経路を経る分解の標的にされる。17-アルキルアミノ、17-デメトキシゲルダナマイシン（17AAG）は、クライエント蛋白質を涸渇させるHSP90阻害作用ならびに培養細胞および異種移植モデルでの抗腫瘍活性は保持している（Schulteら、1998；Kellandら、1999）が、肝毒性はゲルダナマイシンよりも有意に弱い（Pageら、1997）。17AAGは、現在、フェーズI臨床試験で評価がなされている。
ラジシコールは、v-Srcおよびv-Ha-Rasにより形質転換された繊維芽細胞の悪性の遺伝表現型を逆転することが示された大環状抗生物質である（Kwonら、1992；Zhaoら、1995）。HSP90阻害により、多くのシグナル蛋白質を分解することが示された（Schulteら、1998）。Ｘ-線結晶学のデータにより、ラジシコールもまたHSP90のN末端ドメインに結合し、内因性ATPase活性を阻害することが確認された（Roeら、1998）。ラジシコールは、化合物が化学的に不安定なために、in vivoでは抗腫瘍活性が欠如している。
クマリン抗生物質は、HSP90のそれと相同性のあるATP結合部位でバクテリアのDNAジャイレースに結合することが知られている。クマリン、ノボビオシンは、HSP90のカルボキシ末端、すなわちN-末端で結合するベンゾキノン アンサマイシン類およびラジシコールが占める部位とは異なった部位で結合することが示された（Marcuら、2000b）。しかしながら、これでもHSP90機能を阻害し、HSP90でシャペンロンされる多くのシグナル蛋白質の分解をもたらした（Marcuら、2000a）。
ゲルダナマイシンは、ノボビオシンに次いで、HSP90を捕縛することができない。このことは、ＮおよびＣ末端ドメインの間に何らかの相互作用が存在しなければならなことを示しており、このことは、両方の部位が、HSP90シャペロンの性質にとって重要である点と矛盾がない。
プリンを基礎とするHSP90阻害剤であるPU3は、ERBB2を含むシグナル分子の分解をもたらし、そして乳癌細胞の細胞周期停止や分化を起こさせることが示されている（Chiosisら、2001）。
治療標的としてのHSP90
分子シャペロンHSP90が、腫瘍の遺伝表現型を誘導する際に非常に重要である多くのシグナル経路を調節することに関わっていること、およびある種の生理活性天然物が、HSP90への活性を経てそれらの効果を発揮することの発見により、現在、分子シャペロンHSP90が抗癌剤開発のための新規な標的として、評価されている（Neckersら、1999）。
ゲルダナマイシン、17AAGおよびラジシコールの最も重要な作用機作は、蛋白質のN-末端ドメインに存在しているATP結合部位でHSP90と結合することであり、そして、それがHSP90の内因性ATPase活性の阻害に導く（Prodromouら、1997；Stebbinsら、1997；Panaretouら、1998を参照）。
HSP90 ATPase活性の阻害は、コ−シャペロン（co-chaperones）の補充を妨害し、ユビキチン・プロテアソーム経路を経る分解のためにクライエント蛋白を標的とする、HSP90へテロ複合体型の形成を促進する（Neckersら、1999；Kellandら、1999を参照）。
HSP90阻害剤での処理は、癌において根本的に重要なプロセスである、細胞増殖、細胞周期調節およびアポトーシスに関与する重要な蛋白質の選択的な分解に導く。
HSP90機能の阻害により、根本的に重要であり、そして癌においては一般に非調節な状態にあるプロセスの、細胞増殖、細胞周期調節およびアポトーシスに関与する重要なシグナル蛋白質の選択的な分解を引き起こすことが示されている（Hosteinら、2001を参照）。臨床で使用するために、これを標的とする医薬の開発のための魅力的な根拠は、形質転換された遺伝表現型と関連する蛋白質を同時に涸渇することにより、強力な抗腫瘍効果が得られ、癌細胞対正常細胞に対して治療的利点が得られることである。HSP90阻害によるこれら下流の事象が、HSP90阻害剤が培養細胞および動物モデルで抗腫瘍活性を示す原因であると信じられている（例えば、Schulteら、1998；Kellandら、1999参照）。
発明の概要
本発明は、HSP90阻害剤であって、癌細胞増殖を阻害する置換ピラゾール化合物の新規なクラスを提供するものである。一つの環炭素原子における2-ヒドロキシ芳香族置換分および隣接する環炭素原子におけるアミド置換分が、本発明の化合物の基本的な特徴である。
発明の詳細な記述
本発明によれば、式（IA）もしくは（IB）：
Figure 0004575779
 （式中、
Ar は、環炭素を介して結合しているアリールまたはヘテロアリール基であり、
それは2位の炭素がヒドロキシで置換されており、そうでなければそれは無置換であるかまたは任意に置換されていている；
R1 は、水素または任意に置換されていてもよいC1-C6アルキルであり；
R2 は、水素、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、シクロアルケニル、C1-C6アルキル、C 2 -C6アルケニルもしくはC 2 -C6アルキニル；またはカルボキシ、カルボキサミドもしくはカルボキシエステル基であり；そして、
R3はカルボキサミド基である）
の化合物、またはそれらの塩、Ｎ−オキサイド、水和物もしくは溶媒和物が提供される。
化合物IAおよびIBにおいてR1が水素のとき、化合物IAおよびIBは、同じ化合物の互変異性型である。
ここで用いられる、
「カルボキシ基」の語は、式-COOHの基であり、
「カルボキシエステル基」の語は、式-COORの基であり、ここでRはヒドロキシ化合物ROHから実際にまたは概念的に誘導される基であり、そして
「カルボキサミド基」の語は、式-CONRaRbの基であり、ここで-NRaRb は、アンモニアまたはアミンHNRaRbから実際にまたは概念的に誘導される一級または二級（環状を含む）アミノ基である。
ここで用いられる「（C1-C6）アルキル」の語は、１〜６の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチルおよびn-ヘキシルを含む。
ここで用いられる「（C2-C6）アルケニル」の語は、２〜６の炭素原子を有し、ＥまたはＺの立体配置の二重結合を少なくとも一つ含む、直鎖または分枝鎖アルケニル基を意味し、例えばエテニルおよびアリルを含む。
ここで用いられる「(C2-C6)アルキニル」の語は、２〜６の炭素原子を有し、少なくとも一つの三重結合を含む直鎖または分枝鎖アルキニル基を意味し、例えばエチニルおよびプロプ-2-イニルを含む。
ここで用いられる「シクロアルキル」の語は、３〜８の炭素原子を有する飽和炭素環式基を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。
ここで用いられる「シクロアルケニル」の語は、少なくも一つの二重結合を含む３〜８の炭素原子を有する炭素環式基を意味し、例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルを含む。
ここで用いられる「アリール」の語は、１、２または３環の炭素環式芳香族基を意味する。そのような基の例は、フェニル、ビフェニルおよびナフチルである。
ここで用いられる「炭素環式」の語は、環原子が全て炭素である環式基を意味し、単環式アリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基を含む。
ここで用いられる「ヘテロアリール」の語は、Ｓ、ＮおよびＯから選択される一つ以上の複素原子を含む１、２または３環式芳香族基を意味する。そのような基の例は、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、イソキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリルおよびインダゾリルである。
ここで用いられる無条件の用語「複素環式」または「複素環系」は、上で定義された「ヘテロアリール」を含み、特に、Ｓ、ＮおよびＯから選択される一つ以上の複素原子を含む１、２または３環式の非芳香族基を意味し、他の基または単環の炭素環式基と共有結合している一つ以上の複素原子を含む単環の非芳香族基からなる群である。そのような基の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピペリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ピラニル、イソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、マレイミドおよびスクシンイミド基である。
用語が使用されている文脈中で、別の方法で特定されていなければ、ここのいかなる部分に対しても用いられている「置換された」の語は、４つまでの置換基で置換されていることを意味し、その各々は独立して、例えば、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、メルカプト、メルカプト(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルチオ、ハロ(フッ素および塩素を含む)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ニトリル(-CN)、オキソ、フェニル、-COOH、-COORA、-CORA、-SO2RA、-CONH2、-SO2NH2、-CONHRA、-SO2NHRA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NH2、-NHRA、-NRARB、-OCONH2、-OCONHRA、-OCONRARB、-NHCORA、-NHCOORA、-NRBCOORA、-NHSO2ORA、-NRBSO2ORA、-NHCONH2、-NRACONH2、-NHCONHRB、-NRACONHRB、-NHCONRARBまたは-NRACONRARB（ここで、RAおよびRBは独立して(C1-C6)アルキル基である）である。
ここで用いられる「塩」の語は、塩基付加塩、酸付加塩および４級塩を含む。酸性である本発明の化合物は、例えばナトリウムおよびカリウム水酸化物のようなアルカリ金属水酸化物；例えばカルシウム、バリウムおよびマグネシウム水酸化物のようなアルカリ土類金属水酸化物のような塩基と、また例えばN-エチルピペリジン、ジベンジルアミンなどの有機塩基と、医薬的または動物薬的に許容される塩を含む塩を形成することができる。
塩基性である化合物(I)は、例えば塩酸もしくは臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸などの無機酸、ならびに例えば酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸およびp-トルエンスルホン酸などの有機酸と、医薬的または動物薬的に許容される塩を含む塩を形成することができる。
本発明のいくつかの化合物は、不斉炭素原子の存在により、一つ以上の顕在的または潜在的なキラル中心を有する。いくつかの不斉炭素原子の存在は、各々のキラル中心でのＲまたはＳ立体化学により、多くのジアステレオマーを生じる。本発明は、そのようなジアステレオマーおよびそれらの混合物の全てを含む。
本発明の化合物において：
Arの例としては、例えば一つ以上のヒドロキシ、エチル、イソプロピル、塩素、臭素またはフェニル基でさらに置換されていてもよい2-ヒドロキシフェニル基が挙げられる。特に、Arは2,4-ジヒドロキシ-5-クロロフェニル基が挙げられる。
R1およびR2の例としては、水素、メチル、エチル、n-もしくはiso-プロピル、またはヒドロキシエチルが挙げられる。ここでは、R1は水素が好ましく、R2は水素またはメチルが好ましい。
R3の例としては、式−CONRB(Alk)nRAのカルボキサミド基：
（ここで、Alkは2価のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基、例えば-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH-または-CH2CCCH2-基であり、そのAlk基は任意に置換されていてもよい、
nは0または1であり、
RBは、水素またはC1-C6アルキルもしくはC2-C6アルケニル基、例えばメチル、エチル、n-もしくはiso-プロピルまたはアリルであり、
RAは、ヒドロキシまたは任意に置換されていてもよい炭素環式基、例えば任意に置換されていてもよいフェニル；または複素環式基、例えばピリジル、フリル、チエニル、N-ピペラジニルまたはN-モルホリニルであり、それらの複素環は、OH、CH3O-、Cl、F、NH2CO-、CH3NHCO-、-COOH、-COOCH3、-CH2COOH、-CH2COOCH3、-CH3、-CF3、-SO2CH3、-SO2NH2、3,4-メチレンジオキシおよび3,4-エチレンジオキシを含む前記のなかの任意の置換基で置換されていてもよいか、または
RAおよびRBは、それらが結合している窒素と一緒になって、N-複素環を形成し、該複素環はO、SおよびNから選択される一つ以上のさらなる複素原子を任意に含んでいてもよく、
そして該複素環は一つ以上の環炭素または環窒素原子において任意に置換されていてもよく、そのようなN-複素環の例としては、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニルおよびN-フェニルピペラジニルが挙げられる。
本発明の特定のサブクラスの化合物において、R1およびR2は水素であり、Arは2,4-ジヒドロキシ-5-クロロフェニル基であり、Alkは-CH2-であり、nは0または1であり、RBは水素であり、そしてRAはOH、CH3O-、Cl、F、NH2CO-、-COOH、-CH2COOH、-CH3、-CF3、-SO2CH3および3,4-メチレンジオキシの少なくとも一つで任意に置換されていてもよいフェニルであり得る。
本発明の特定の化合物は、以下の実施例の化合物、特に次の化合物およびその塩を含む：
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(4-アセチル-フェニル)-アミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸フェニルアミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(4-メトキシ-フェニル)-アミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(4-クロロ-フェニル)-アミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(4-アセチルアミノ-フェニル)-アミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸4-スルファモイル-ベンジルアミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(4-カルバモイル-フェニル)-アミド、
4-([[3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ]-メチル)-安息香酸
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸4-メチル-ベンジルアミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸4-メトキシ-ベンジルアミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルアミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸4-クロロ-ベンジルアミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸3-メトキシベンジルアミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸3-トリフルオロメチル-ベンジルアミド、および
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド。
本発明の化合物は、式(IIA)または式(IIB)：
Figure 0004575779
 のカルボン酸のアミド化により製造される。
そのようなアミド化の典型的な反応スキームおよび条件は、以下の実施例中に示されている。
本発明の化合物はHSP90の阻害剤であり、したがって、HSP90活性の阻害に応答する疾病、例えば癌；Ｃ型肝炎(HCV)のようなウイルス病(Waxman、2002)；移植におけるような免疫抑制（Bijlmakers、2000およびYorgin、2000）；慢性関節リウマチ、喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、I型糖尿病、狼瘡、乾癬および炎症性腸疾患のような炎症性疾患 (Bucci、2000)；嚢胞性線維症(Fuller、2000)；血管形成関連疾患(Hur、2002およびKurebayashi、2001)；糖尿病性網膜症、血管腫、乾癬、子宮内膜症および腫瘍血管形成の治療に有用である。
したがって、本発明は：
(i)上記の式(IA)もしくは(IB)の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物、特にヒトのHSP90活性の阻害に応答する疾病または病態の治療方法；および
(ii)ヒトまたは動物用医薬、特にHSP90活性の阻害に応答する疾病または病態の治療に使用するための、上記の式(IA)もしくは(IB)の化合物；および
(iii) HSP90活性の阻害に応答する疾病または病態の処置（治療または予防を意味する）のための医薬の製造における、上記の式(IA)もしくは(IB)の化合物の使用
も提供する。
特定の患者に対する特定の投与量レベルは、用いられる特定化合物の活性、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬の組合せ、治療を受ける特定の疾病の原因機序および重篤度を含む種々の要因に依存することが理解されるであろう。
一般的に、経口投与製剤の適切な投与量は、通常、1日当り１回、２回または３回で、0.1〜3000mgの範囲であるか、または点滴もしくは他の経路により投与される１日量に等しい量であろう。しかしながら、最適な投与量レベルおよび投与回数は、当分野で慣例の臨床試験によって決定されるであろう。
本発明に関する化合物は、それらの薬物動態の性質と合致した経路による投与を目的として製造される。経口投与可能な組成は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、経口用、局所用または無菌非経口用溶液もしくは懸濁液のような液もしくはゲル製剤の形態である。
経口投与のための錠剤およびカプセル剤は、単位投与量を含む形態であり、それは慣用の賦形剤：例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントガムまたはポリビニル−ピロリドンのような結合剤；例えばラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシンのような充填剤；例えばステアリン酸マグネシウム、滑石、ポリエチレングリコールまたはシリカのような錠剤用滑沢剤；例えばバレイショデンプンのような崩壊剤、またはナトリウムラウリルスルフェートのような許容される湿潤剤を含んでいてもよい。錠剤は、普通の製薬の実務で周知の方法により、コーティングされてもよい。
経口液剤は、例えば水性もしくは油性の懸濁液、溶液、乳液、シロップまたはエリキシルの形態であるか、または使用前に水もしくは他の適当な媒体で溶解する乾燥生成物の形態であってもよい。上記の液剤は、慣用の添加剤：例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、水素化された食用油脂のような懸濁剤；例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアラビアゴムのような乳化剤；例えばアーモンド油、ヤシ油、グリセリドのような油状エステル、ポリプロピレングリコールまたはエチルアルコールのような非水性媒体（食用油を含む）；例えばメチルもしくはプロピルp-ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸のような保存剤、ならびに所望により慣用の芳香剤または着色剤を含んでいてもよい。
皮膚への局所適用のために、医薬はクリーム、ローションまたは軟膏にされ得る。そのような医薬のために使用されるクリームもしくは軟膏の製剤化は、例えば英国薬局方のような製剤学の標準的な教科書に記載されているような、当分野で周知慣用の製剤化である。
活性成分は、無菌媒体中、非経口的にも投与され得る。用いられる媒体および濃度により、医薬は媒体に懸濁させるか、または溶解させることができる。局所麻酔剤のような補助剤、保存剤および緩衝剤も媒体に溶解することができる。
以下の実施例は、本発明の特定の化合物の製造法および活性を示している。
スキーム１：
Figure 0004575779
実施例１
工程１：1-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-エタノン
Figure 0004575779
 酢酸(17.5mL)を、ボロントリフルオライドエーテラート(200mL)中の4-クロロレゾルシノール(42.5g、0.293mmol)の懸濁液に、窒素雰囲気下に滴下した。反応混合物を90℃で3.5時間加熱し、次いで室温まで冷却した。冷却から約1時間後に、固体が生成した。混合物を10%w/v酢酸ナトリウム水溶液(700mL)中に注入した。この混合物を2.5時間激しく撹拌した。明るい褐色の固体が生成し、それをろ過し、水で洗浄し、一晩風乾して、1-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-エタノン(31.6g、58%)を得た。LCMS:[M-H]+ 185
工程２：1-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-エタノン
Figure 0004575779
 ベンジルブロマイド(30mL)を、アセトニトリル(350mL)中の1-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-エタノン(20g、0.107mol)および炭酸カリウム(37g、2.5当量)の混合物に加えた。混合物を還流下に６時間加熱し、次いで冷却し、一晩撹拌した。混合物をろ過し、固体をジクロロメタン(3×100mL)で洗浄した。有機抽出液を合わせ、真空下に蒸発させ、淡黄色の固体を得、それをヘキサン(350mL)/酢酸エチル(15mL)の混液で粉砕し、ろ過して、オフホワイトの1-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-エタノン(35.4g、90%)を得た。1H NMR(400MHz)は、この構造と一致した。
工程３：3-アミノ-1-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-プロペノン
Figure 0004575779
 ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(13.5mL、1.1当量)および1-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-エタノン(34g、0.09mol)の溶液を150℃で2時間還流加熱した。さらにジメチルホルムアミドジメチルアセタール(10mL)を加え、3時間加熱を続けた。混合物を放冷し、ジメチルホルムアミドを蒸発させて橙赤色の固体を得た。これをろ過し、風乾して、3-アミノ-1-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-プロペノン(33g、84%)を得た。
LCMS：一成分；[M+H]+ 422、424
工程４：3-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール
Figure 0004575779
 ヒドラジン水和物(4.76g、1.1当量)を、エタノール(300mL)中の3-アミノ-1-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-プロペノン(30.88g、0.07mol)の懸濁液に加えた。反応混合物を4.5時間還流加熱し、次いでヒドラジン(200mL)をさらに加え、45分間加熱を続けた。混合物を室温まで放冷し、一晩撹拌した。オフホワイトの固体をろ取し、冷エタノールで洗浄して、3-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール(24g)を得た。ろ液を蒸発させ、残渣をエタノールで粉砕し、ろ過して、3-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール(2.57g)をさらに得た。全収率92%。
1H NMR(400MHz)は構造と一致する。
工程５：3-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-4-ブロモ-1H-ピラゾール
Figure 0004575779
 N-ブロモスクシンイミド(4.70g、26mmol)を、ジクロロメタン(200ml)中の3-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール(10.29g、26mmol)の撹拌溶液に少しずつ5分間で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水(200ml)を加え、10分間激しく撹拌を続けた。相分離を行い、有機相を水(3×100ml)、塩化ナトリウム飽和水溶液(2×100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。混合物をろ過し、ろ液の溶媒を真空下に除去して、オフホワイトの固体を得た。これを酢酸エチル/ヘキサン(1:20)混液で粉砕して、3-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-4-ブロモ-1H-ピラゾール(11.80g、97%)をオフホワイトの固体として得た。
LC保持時間2.80分間[M+H]+ 471、469（実行時間3.75分間）
工程６：3-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-4-ブロモ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-ピラゾール／3-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-4-ブロモ-2-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-ピラゾール
Figure 0004575779
 炭酸セシウム(16.3g、50mmol)を、DMF(70ml)中の3-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-4-ブロモ-1H-ピラゾール(11.80g、25mmol)の溶液に加えた。(2-トリメチルシリル)エトキシメチルクロライド(4.93ml、32mmol)を約500μLずつ4時間で加え、混合物を室温で16時間撹拌した。大部分のDMFを真空下に除去し、残留混合物を酢酸エチル(400ml)と水(400ml)の間で分配する。相分離を行い、有機相を水(2×250ml)、塩化ナトリウム飽和水溶液(2×250ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。混合物をろ過し、ろ液の溶媒を真空下に除去して、黄色の油状物を得た。これをヘキサン中の5%酢酸エチルで溶出するシリカゲル(100g)のフラシュクロマトグラフで精製した。これにより、3-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-4-ブロモ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-ピラゾール(15.0g、99%)を淡黄色の油状物として得た。1H NMR分析は、生成物がレジオアイソマーの混合物であることを示す。
LC保持時間3.35分間[M+H]+ 601、599（実行時間3.75分間）
工程７：3-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸／3-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル-2-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
Figure 0004575779
 窒素雰囲気下、n-ブチルリチウム溶液(1.6M、7.8ml、12.4mmol)を、無水THF(60ml)中の3-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-4-ブロモ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-ピラゾール(5.98g、9.97mmol)の溶液に-78℃で10分間で滴下した。生じた橙色の溶液を-78℃で15分間撹拌し、次いで過剰の二酸化炭素ガスを反応混合物中に2分間吹き込んだ(溶液がすぐに脱色した)。冷却浴を取り去り、反応混合物を室温まで暖め、塩化アンモニウム飽和水溶液(100ml)を加えて、クエンチした。反応混合物を酢酸エチル(2×150ml)で抽出し、有機相を合わせて、水(1×150ml)、塩化ナトリウム飽和水溶液(2×250ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。混合物をろ過し、ろ液の溶媒を真空下に除去して、淡黄色の固体を得た。これを酢酸エチル ヘキサンから再結晶して、生成物(2.2g)を無色の固体として、またレジオアイソマー混合物として得た。結晶化の母液を真空下に蒸発させ、残留する油状物をヘキサン中10〜50%酢酸エチルで溶出するシリカゲル(50g)のフラッシュクロマトグラフで精製して、生成物(0.136g)をレジオアイソマー混合物として得た。全収量2.516g、(45%)
LC保持時間3.15分間[M+H]+ 565(実行時間3.75分間)
工程８：3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(4-アセチル-フェニル)-アミド
Figure 0004575779
 Ｏ-(7-アザベンゾトリアゾール-イル)N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(100mg、0.27mmol)を、3-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸および3-(2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル-2-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸の混合物(150mg、0.27mmol)に加えた。N,N-ジメチルホルムアミド(2.5ml)を加え、次いで4-アミノアセトフェノン(43mg、0.32mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.14ml、0.81mmol)を加えた。反応混合物をマイクロウェーブを使って100℃で5分間加熱し、室温で2時間放置した。溶媒を真空下に除去し、残渣をジクロロメタン(8ml)と塩化ナトリウム水溶液(5ml)との間で分配した。混合物を10分間激しく撹拌し、相分離を行った。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を真空下に除去して、褐色の油状物を得た。粗アミド生成物をジクロロメタン(2ml)に再溶解し、窒素雰囲気下に放置した。ボロントリクロライド(ジクロロメタン中1.0M溶液、1.35ml、1.35mmol)を滴下し、褐色の沈殿物が生じる。反応混合物を一晩撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液(4ml)を注意して加え、クエンチした。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、相分離を行った。有機相を塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を真空下に除去して、褐色の固体を得た。これを分取HPLCで精製して、3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(4-アセチル-フェニル)-アミド(3mg)をオフホワイトの固体として得た。
LC保持時間1.97分間[M+H]+ 372（実行時間3.75分間）
実施例１の化合物は、以下の生物学的結果のセクションに記載のマラカイトグリーンの試験で、「A」の範囲の活性を有していた。
本発明のさらなる以下の実施例の化合物は、実施例１の化合物の製造と同様の方法で製造した。次の表中で、「HSP90 IC50」が先頭に付いたカラムは、以下の生物学的結果のセクションに記載のマラカイトグリーンの試験を行ったときの、その化合物の活性の範囲を表す。
Figure 0004575779
Figure 0004575779
Figure 0004575779
Figure 0004575779
Figure 0004575779
Figure 0004575779
生物学的結果
Hsp90の内在性のATPase活性は、モデル系として酵母のHSP90を用いて測定され得る。無機ホスフェートの測定に対してマラカイトグリーンを用いる方法を基にした評価方法により、ここの実施例の化合物のHSP90阻害活性を試験した。
マラカイトグリーンATPase分析
材料
化学薬品は市販品で最高純度のものであり、全ての水溶液はAR水を用いて調製される。無機ホスフェートの混入を最小限にする必要性から、分析に使用される溶液および装置に注意を払うべきである。ガラス製品およびpHメータは、2度蒸留された水または脱イオンされた水で使用前に洗浄され、可能な限りどんな場合でも、プラスチック製品を使用すべきである。全ての操作に対して手袋を着用した。
(1)グライナー384-ウェル(Greiner 781101)またはコスター384-ウェル平底ポリスチレン マルチウェルプレート（VWR）
(2)(a)100mM Tris-HCl、pH7.4 (b)150mM KCl (c)6mM MgCl2の分析緩衝液、室温で貯蔵
(3)0.0812%(w/v)マラカイトグリーン(M 9636、シグマアルドリッチ社、Poole、UK)、 室温で貯蔵
(4)沸騰水中2.32%(w/v)ポリビニルアルコールUSP(P 1097、シグマアルドリッチ社、Poole、UK) (コメント１参照)、冷却して室温で貯蔵
(5)6M塩酸中5.72%(w/v)モリブデン酸アンモニウム、室温で貯蔵
(6)34%(w/v)クエン酸ナトリウム、室温で貯蔵
(7)100mM ATP２ナトリウム塩、特別品質(47699、シグマアルドリッチ)、-20℃で貯蔵
(8)E.coliにより発現された酵母HSP90蛋白質、95%以上に精製し (例えば、Panaretou ら、1998参照)、50μLに分割して-80℃で貯蔵
方法
１．試験化合物をAR水中500μM に希釈 (DMSO濃度は2.5%である)。これらの化合物の2.5μlを直接、娘プレートから分析プレートへ移し、最終分析濃度を100μMにする。12ポイントのIC50値を得るために、1:2の連続希釈を行い100μMから97.6nMの範囲の分析濃度(2.5% DMSO)を作成し、各濃度の2.5μlを分析プレートへ移した。分析プレートの列１は、ネガティブコントールとして化合物を含まないものとする。化合物を含まないさらなる行を、バックグラウンドとしても使用する。
２． ATPの100mM貯蔵液を分析緩衝液で925μMに希釈して調製し、対照を含んだ各ウェルに、希釈されたATPの5μlずつを分割する（最終分析濃度370μM）。
３．緩衝液の5μlをバックグラウンドの行に加える。
４．分析緩衝液で酵素試料を1.05μMに希釈し、5μlずつ各化合物ウェルおよびネガティブコントロールの列に分割する。
５．ウェルの底に試薬を集め、プレートシールでプレートを覆い、37℃で一晩インキュベートする。
６．朝一番にマラカイトグリーン試薬を調製する。マラカイトグリーン溶液の２部、ポリビニルアルコール溶液の１部、モリブデン酸アンモニウム溶液の１部そしてAR水の２部を加える。
７．逆さまにして混合し、色が褐色から山吹色に変わるまで、約１時間放置する。
８．マラカイトグリーン試薬の40μlを各ウェルに加え、色が生じるように５分間放置する。
９．クエン酸ナトリウム試薬の5μlを各ウェルに加える（コメント２参照）。
１０．プレートシールで再度覆い、プレート振盪器で少なくとも15分間振盪する。
１１．適当なプレートリーダー（例えば、Victor、Perkin Elmer Life Sciences、Milton Keynes、UK）を使って620nmでの吸光度を測定する。これらの条件で、対照の吸光度は0.9〜1.4であり、バックグラウンドは0.2〜0.35であり、そして、信号対雑音比〜12を与える。これらの条件を用いて得られたデータから計算されたZ'因子は、0.6〜0.9の間である。
コメント
(1)ポリビニルアルコールは沸騰水に溶け難く、２〜３時間の撹拌を必要とする。
(2)マラカイトグリーン試薬とクエン酸ナトリウムの添加時間の間隔は、ATPの非酵素的加水分解を少なくするため、できるだけ短く保つべきである。一度クエン酸ナトリウムが加えられれば、色は室温で4時間まで安定である。
(3)化合物は、Biomex FXロボット(Beckman Coulter)を用いて分析プレートに加えることができる。マルチドロップ384ディスペンサー(Thermo Labsystems、Basingstoke、UK)が、プレートへ試薬を加えるために都合よく使用できる。
(4)分析条件の時間、蛋白質および基質濃度は、信号対雑音格差を保持しながら、最小限の蛋白質濃度を達成するように最適化された。
(5)信号対雑音比(S/N)は次の式を用いて計算される。
Figure 0004575779
 (6)HSP90の比活性を決定するために、濃度範囲(0〜10μM)の無機ホスフェートが調製され、記載されているようにして620nmでの吸光度が測定される。比活性は、得られた検量線から計算される。
上記の分析で試験された化合物に対して、二つの活性範囲、すなわちA=＜50μM；B=＞50μMのうちの一つが割り当てられ、これらの割り当てが上に報告されている。
増殖阻害分析も、HSP90阻害剤候補の分析に使用された。
スルホロダミンＢ(SRB)分析による細胞毒性試験：50%阻止濃度(IC50)の計算
1日目
1)血球計数器により細胞数を決定する。
2)８チャンネルマルチピペッターを用いて、細胞懸濁液(3600細胞/ウェルまたは2×104細胞/ml)の160μlを96-ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに加える。
3)CO2インキュベーター内で37℃で一晩インキュベートする。
2日目
4)薬物の貯蔵溶液を調製し、各薬物の連続希釈を媒体中で行い、ウェル中に最終濃度のも のを作成した。
5)マルチピペッターを用いて、薬物の40μl(5×最終濃度で)を四重のウェルに加える。
6)対照ウェルは96ウェルプレートのいずれかの端であり、ここに媒体の40μlを加える。
7)CO2インキュベーター中で4日間(48時間)、プレートをインキュベートする。
6日目
8)媒体を流しに捨て、プレートを10%氷冷トリクロロ酢酸(TCA)中にゆっくりと浸す。氷 上で約30分間放置する。
9)プレートを水道水浴に浸した後、それを捨てることによって、プレートを水道水で3回 洗浄する。
10) インキュベーター中で乾燥する。
11) 1%酢酸中の0.4%SRBの100μlを各ウェルに加える(96ウェルプレートの最後の行(右側)を除いて、これは0%対照、すなわち無薬物、無染色である。一番目の行は、無薬物だが有染色の100%対照となる)。15分間放置する。
12) 結合しなかったSRB染色剤を1%酢酸で4回洗浄して洗い流す。
13) インキュベーター中でプレートを乾燥する。
14) 10mMのTrisベースの100μlを用いてSRBを可溶化し、プレートをプレート振盪器の上に5分間置く。
15) プレートリーダーを用いて540nmでの吸光度を決定する。四重のウェルの平均吸光度を計算し、対照の未処理のウェルに対する値のパーセントとして表す。
16) 対数薬物濃度に対する吸光度％をプロットし、IC50を決定する。
実施例1の化合物は、SRB増殖阻止評価で「B」の範囲のIC50を示した。
参考文献
本発明、および本発明が属する技術分野の状況を、より十分に記載し、開示するために、多くの刊行物を上で引用している。これら参考文献の完全な引用を以下に示す。これらの参考文献の各々が、本明細書の中で完全に言及され、ここに組み込まれている。
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Claims (15)

  1. 式(IA)もしくは(IB)：
    Figure 0004575779
    （式中、
    Ar は、環炭素を介して結合しているアリールまたはヘテロアリール基であり、
    該Arは2位の炭素がヒドロキシ基で置換されており、さらに一つ以上のヒドロキシ、エチル、イソプロピル、クロロ、ブロモまたはフェニル基で置換されていてもよく；
    R1 は、水素またはC 1-C6アルキルであり；
    R2 は、水素、シクロアルキル、シクロアルケニル、C1-C6アルキル、C 2 -C6アルケニルもしくはC 2 -C6アルキニル；またはカルボキシ、カルボキサミドもしくはカルボキシエステル基であり；そして、
    R3はカルボキサミド基である）
    の化合物、またはそれらの塩、Ｎ−オキサイド、水和物もしくは溶媒和物。
  2. Arが、2位の炭素に置換したヒドロキシに加えて、さらに一つ以上のヒドロキシ、エチル、イソプロピル、クロロ、ブロモまたはフェニル基で置換されていてもよい2-ヒドロキシフェニル基である、請求項１に記載の化合物。
  3. Arが、一つ以上のヒドロキシ、エチル、イソプロピル、クロロ、ブロモまたはフェニル基でさらに置換されている2-ヒドロキシフェニル基である、請求項１に記載の化合物。
  4. Arが2,4-ジヒドロキシ-5-クロロフェニル基である、請求項１に記載の化合物。
  5. R1およびR2が、独立して、水素、メチル、エチル、n- もしくはiso-プロピルまたはヒドロキシエチルである、請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物。
  6. R1が水素であり、R2が水素またはメチルである、請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物。
  7. R3が式−CONRB(Alk)nRA：
    （ここで、Alkは2価のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基であり、
    nは0または１であり、
    RBは水素またはC1-C6アルキルもしくはC2-C6アルケニル基であり、
    RAはヒドロキシ、またはOH、CH 3 O-、Cl、F、NH 2 CO-、CH 3 NHCO-、-COOH、-COOCH 3 、-CH 2 COOH、-CH 2 COOCH 3 、-CH 3 、-CF 3 、-SO 2 CH 3 、-SO 2 NH 2 、3,4-メチレンジオキシおよび3,4-エチレンジオキシから選択される少なくとも１つで置換されていてもよい炭素環式基もしくは複素環式基であるか、または
    R A およびR B は、それらが結合している窒素と一緒になって、N-複素環を形成し、該複素環はO、SおよびNから選択される一つ以上のさらなる複素原子を含んでいてもよく、そして該複素環は一つ以上の環炭素または環窒素原子がOH、CH 3 O-、Cl、F、NH 2 CO-、CH 3 NHCO-、-COOH、-COOCH 3 、-CH 2 COOH、-CH 2 COOCH 3 、-CH 3 、-CF 3 、-SO 2 CH 3 、-SO 2 NH 2 、3,4-メチレンジオキシおよび3,4-エチレンジオキシから選択される少なくとも１つで置換されていてもよい）
    のカルボキサミド基である、請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物。
  8. Alkが-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH-または-CH2CCCH2-であり、RBが水素またはメチル、エチル、n-もしくはiso-プロピルまたはアリルであり、そしてRAがヒドロキシ、またはOH、CH 3 O-、Cl、F、NH 2 CO-、CH 3 NHCO-、-COOH、-COOCH 3 、-CH 2 COOH、-CH 2 COOCH 3 、-CH 3 、-CF 3 、-SO 2 CH 3 、-SO 2 NH 2 、3,4-メチレンジオキシおよび3,4-エチレンジオキシから選択される少なくとも１つで置換されていてもよいフェニル、ピリジル、フリル、チエニル、N-ピペラジニルもしくはN-モルホリニルである、請求項７に記載の化合物。
  9. RAがOH、CH3O-、Cl、F、NH2CO-、CH3NHCO-、-COOH、-COOCH3、-CH2COOH、-CH2COOCH3、-CH3、-CF3、-SO2CH3、-SO2NH2、3,4-メチレンジオキシおよび3,4-エチレンジオキシから選択される少なくとも１つで置換されていてもよいフェニルである、請求項７または８に記載の化合物。
  10. R1およびR2が水素であり、Arが2,4-ジヒドロキシ-5-クロロフェニル基であり、Alkが-CH2-であり、nが0または1であり、RBが水素であり、そしてRAがOH、CH3O-、Cl、F、NH2CO-、CH3NHCO-、-COOH、-COOCH3、-CH2COOH、-CH2COOCH3、-CH3、-CF3、-SO2CH3、-SO2NH2、3,4-メチレンジオキシおよび3,4-エチレンジオキシから選択される少なくとも１つで置換されていてもよいフェニルである、請求項７に記載の化合物。
  11. RAおよびRBが、それらが結合している窒素と一緒になって、N-複素環を形成し、該複素環はO、SおよびNから選択される一つ以上のさらなる複素原子を含んでいてもよく、そして該複素環は一つ以上の環炭素または環窒素原子がOH、CH 3 O-、Cl、F、NH 2 CO-、CH 3 NHCO-、-COOH、-COOCH 3 、-CH 2 COOH、-CH 2 COOCH 3 、-CH 3 、-CF 3 、-SO 2 CH 3 、-SO 2 NH 2 、3,4-メチレンジオキシおよび3,4-エチレンジオキシから選択される少なくとも１つで置換されていてもよい、請求項７に記載の化合物。
  12. RAおよびRBが、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニルまたはN-フェニルピペラジニル環を形成し、そしてそれは一つ以上の環炭素または環窒素原子においてOH、CH 3 O-、Cl、F、NH 2 CO-、CH 3 NHCO-、-COOH、-COOCH 3 、-CH 2 COOH、-CH 2 COOCH 3 、-CH 3 、-CF 3 、-SO 2 CH 3 、-SO 2 NH 2 、3,4-メチレンジオキシおよび3,4-エチレンジオキシから選択される少なくとも１つで置換されていてもよい任意に置換されていてもよい、請求項１１に記載の化合物。
  13. 3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(4-アセチル-フェニル)-アミド、
    3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸フェニル-アミド、
    3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(4-メトキシ-フェニル)-アミド、
    3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(4-クロロ-フェニル)-アミド、
    3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(4-アセチルアミノ-フェニル)-アミド、
    3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸4-スルファモイル-ベンジルアミド、
    3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(4-カルバモイル-フェニル)-アミド、
    4-([[3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ]-メチル)-安息香酸、
    3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸4-メチル-ベンジルアミド、
    3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸4-メトキシ-ベンジルアミド、
    3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルアミド、
    3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸4-クロロ-ベンジルアミド、
    3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸3-メトキシベンジルアミド、
    3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸3-トリフルオロメチル-ベンジルアミド、
    3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド、
    からなる群の中の一つである、請求項1に記載の化合物、ならびにそれらの塩、Ｎ−オキシド、水和物および溶媒和物。
  14. 請求項１〜１３のいずれか一つに記載の化合物を含む医薬組成物。
  15. 癌の治療のための請求項１４に記載の医薬組成物。
JP2004556536A 2002-12-05 2003-12-04 癌治療用のｈｓｐ９０阻害剤としての３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−１ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド誘導体 Expired - Fee Related JP4575779B2 (ja)

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