JP2006510627A - 癌治療用のhsp90阻害剤としての3−(2−ヒドロキシ−フェニル)−1h−ピラゾール−4−カルボン酸アミド誘導体 - Google Patents
癌治療用のhsp90阻害剤としての3−(2−ヒドロキシ−フェニル)−1h−ピラゾール−4−カルボン酸アミド誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006510627A JP2006510627A JP2004556536A JP2004556536A JP2006510627A JP 2006510627 A JP2006510627 A JP 2006510627A JP 2004556536 A JP2004556536 A JP 2004556536A JP 2004556536 A JP2004556536 A JP 2004556536A JP 2006510627 A JP2006510627 A JP 2006510627A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- chloro
- pyrazole
- dihydroxy
- carboxylic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- DNJWWCCLTFYAIN-UHFFFAOYSA-N CC(c(cc1)ccc1NC(c1c[nH]nc1-c(cc(c(O)c1)Cl)c1O)=O)O Chemical compound CC(c(cc1)ccc1NC(c1c[nH]nc1-c(cc(c(O)c1)Cl)c1O)=O)O DNJWWCCLTFYAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
【化1】
の化合物、またはそれらの塩、N−オキサイド、水和物もしくは溶媒和物は、HSP90の阻害剤であり、例えば癌の治療に有用である。式(IA)、式(IIA)において、Ar は、環炭素を介して結合したアリールまたはヘテロアリール基であり、2位の炭素においてヒドロキシ基で置換されており、そうでなければ無置換であるかまたは任意に置換されており; R1 は水素または任意に置換されていてもよいC1-C6アルキルであり;R2 は、水素、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、シクロアルケニル、C1-C6アルキル、C1-C6アルケニルもしくはC1-C6アルキニル;またはカルボキシ、カルボキサミドもしくはカルボキシエステル基であり;そして、R3はカルボキサミド基である。
Description
分子シャペロンは、蛋白質の適切な折り畳みや立体構造を維持し、蛋白質の合成と分解のバランスの調節に非常に重要である。それらは、細胞増殖やアポトーシスのような多くの重要な細胞機能の調節に重要であることが示されている(JollyおよびMorimoto、2000; Smithら、1998; Smith、2001)。
細胞が、熱ショック、アルコール、重金属および酸化ストレスを含む多くの環境ストレスに曝されると、熱ショック蛋白質(HSPs)として一般に知られている多くのシャペロンが、細胞に蓄積する。HSPsの誘導は、初期ストレス傷害から細胞を保護し、再生を高め、そしてストレス耐性状態の維持に導く。しかしながら、ある種のHSPsは、正常な、ストレスのない状態のもとで、重要な細胞蛋白質の増殖の一覧である、正確な折り畳み、分解、局在そして機能を調節することにより、主要な分子シャペロンの役割を果たすことも明らかとなっている。
HSP90は、全細胞蛋白質の約1〜2%を構成しており、通常は、細胞中で、他の多くの蛋白質の一つと結合して2量体として存在している(例えば、Pratt、1997参照)。それは、細胞生存のために必須のものであり、二相のシャペロン機能を示す(Youngら、2001)。それは、種々の環境ストレス、例えば熱ショックによって本来の立体構造が変化させられた後に多くの蛋白質と相互作用すること、適切な蛋白質の折り畳みを保証すること、および非特異的な凝集を防ぐことによって、細胞のストレス応答において重要な役割を果たす(Smithら、1998)。さらに、最近の結果は、HSP90は、多分、突然変異蛋白質の不適当な折り畳みを修正することにより、突然変異の影響を緩和する役割も果たすことを示唆している(RutherfordおよびLindquist、1998)。
最初に発見されたHSP90阻害剤のクラスは、ベンゾキノン アンサマイシン クラスで、それは、ハービマイシンAおよびゲルダナマイシンを含んでいる。それらにより、v-Src癌遺伝子で形質転換された繊維芽細胞の悪性の遺伝表現型が逆転することが示され(Ueharaら、1985)、次いで、in vitro(Schulteら、1998)そしてin vivoの動物モデル(Supkoら、1995)の両方で、強力な抗腫瘍活性を有することが示された。
ゲルダナマイシンは、ノボビオシンに次いで、HSP90を捕縛することができない。このことは、NおよびC末端ドメインの間に何らかの相互作用が存在しなければならなことを示しており、このことは、両方の部位が、HSP90シャペロンの性質にとって重要である点と矛盾がない。
分子シャペロンHSP90が、腫瘍の遺伝表現型を誘導する際に非常に重要である多くのシグナル経路を調節することに関わっていること、およびある種の生理活性天然物が、HSP90への活性を経てそれらの効果を発揮することの発見により、現在、分子シャペロンHSP90が抗癌剤開発のための新規な標的として、評価されている(Neckersら、1999)。
本発明は、HSP90阻害剤であって、癌細胞増殖を阻害する置換ピラゾール化合物の新規なクラスを提供するものである。一つの環炭素原子における2-ヒドロキシ芳香族置換分および隣接する環炭素原子におけるアミド置換分が、本発明の化合物の基本的な特徴である。
本発明によれば、式(IA)もしくは(IB):
Ar は、環炭素を介して結合しているアリールまたはヘテロアリール基であり、
それは2位の炭素がヒドロキシで置換されており、そうでなければそれは無置換であるかまたは任意に置換されていている;
R1 は、水素または任意に置換されていてもよいC1-C6アルキルであり;
R2 は、水素、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、シクロアルケニル、
C1-C6アルキル、C1-C6アルケニルもしくはC1-C6アルキニル;またはカルボキシ、
カルボキサミドもしくはカルボキシエステル基であり;そして、
R3はカルボキサミド基である)
の化合物、またはそれらの塩、N−オキサイド、水和物もしくは溶媒和物が提供される。
「カルボキシ基」の語は、式-COOHの基であり、
「カルボキシエステル基」の語は、式-COORの基であり、ここでRはヒドロキシ化合物ROHから実際にまたは概念的に誘導される基であり、そして
「カルボキサミド基」の語は、式-CONRaRbの基であり、ここで-NRaRb は、アンモニアまたはアミンHNRaRbから実際にまたは概念的に誘導される一級または二級(環状を含む)アミノ基である。
Arの例としては、例えば一つ以上のヒドロキシ、エチル、イソプロピル、塩素、臭素またはフェニル基でさらに置換されていてもよい2-ヒドロキシフェニル基が挙げられる。特に、Arは2,4-ジヒドロキシ-5-クロロフェニル基が挙げられる。
(ここで、Alkは2価のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基、例えば-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH-または-CH2CCCH2-基であり、そのAlk基は任意に置換されていてもよい、
nは0または1であり、
RBは、水素またはC1-C6アルキルもしくはC2-C6アルケニル基、例えばメチル、エチル、n-もしくはiso-プロピルまたはアリルであり、
RAは、ヒドロキシまたは任意に置換されていてもよい炭素環式基、例えば任意に置換されていてもよいフェニル;または複素環式基、例えばピリジル、フリル、チエニル、N-ピペラジニルまたはN-モルホリニルであり、それらの複素環は、OH、CH3O-、Cl、F、NH2CO-、NH2CO-、CH3NHCO-、-COOH、-COOCH3、-CH2COOH、-CH2COOCH3、-CH3、-CF3、-SO2CH3、-SO2NH2、3,4-メチレンジオキシおよび3,4-エチレンジオキシを含む前記のなかの任意の置換基で置換されていてもよいか、または
RAおよびRBは、それらが結合している窒素と一緒になって、N-複素環を形成し、該複素環はO、SおよびNから選択される一つ以上のさらなる複素原子を任意に含んでいてもよく、そして該複素環は一つ以上の環炭素または環窒素原子において任意に置換されていてもよく、そのようなN-複素環の例としては、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニルおよびN-フェニルピペラジニルが挙げられる。
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(4-アセチル-フェニル)-アミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸フェニルアミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(4-メトキシ-フェニル)-アミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(4-クロロ-フェニル)-アミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(4-アセチルアミノ-フェニル)-アミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸4-スルファモイル-ベンジルアミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(4-クロロ-フェニル)-アミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(4-アセチルアミノ-フェニル)-アミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸4-スルファモイル-ベンジルアミド、
4-([[3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ]-メチル)-安息香酸
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸4-メチル-ベンジルアミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸4-メトキシ-ベンジルアミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルアミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸4-クロロ-ベンジルアミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸3-メトキシベンジルアミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸3-トリフルオロメチル-ベンジルアミド、および
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド。
(i)上記の式(IA)もしくは(IB)の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物、特にヒトのHSP90活性の阻害に応答する疾病または病態の治療方法;および
(ii)ヒトまたは動物用医薬、特にHSP90活性の阻害に応答する疾病または病態の治療に使用するための、上記の式(IA)もしくは(IB)の化合物;および
(iii) HSP90活性の阻害に応答する疾病または病態の処置(治療または予防を意味する)のための医薬の製造における、上記の式(IA)もしくは(IB)の化合物の使用
も提供する。
一般的に、経口投与製剤の適切な投与量は、通常、1日当り1回、2回または3回で、0.1〜3000mgの範囲であるか、または点滴もしくは他の経路により投与される1日量に等しい量であろう。しかしながら、最適な投与量レベルおよび投与回数は、当分野で慣例の臨床試験によって決定されるであろう。
工程1:1-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-エタノン
LCMS:一成分;[M+H]+ 422、424
1H NMR(400MHz)は構造と一致する。
LC保持時間2.80分間[M+H]+ 471、469(実行時間3.75分間)
LC保持時間3.35分間[M+H]+ 601、599(実行時間3.75分間)
LC保持時間3.15分間[M+H]+ 565(実行時間3.75分間)
LC保持時間1.97分間[M+H]+ 372(実行時間3.75分間)
実施例1の化合物は、以下の生物学的結果のセクションに記載のマラカイトグリーンの試験で、「A」の範囲の活性を有していた。
Hsp90の内在性のATPase活性は、モデル系として酵母のHSP90を用いて測定され得る。無機ホスフェートの測定に対してマラカイトグリーンを用いる方法を基にした評価方法により、ここの実施例の化合物のHSP90阻害活性を試験した。
材料
化学薬品は市販品で最高純度のものであり、全ての水溶液はAR水を用いて調製される。無機ホスフェートの混入を最小限にする必要性から、分析に使用される溶液および装置に注意を払うべきである。ガラス製品およびpHメータは、2度蒸留された水または脱イオンされた水で使用前に洗浄され、可能な限りどんな場合でも、プラスチック製品を使用すべきである。全ての操作に対して手袋を着用した。
(1)グライナー384-ウェル(Greiner 781101)またはコスター384-ウェル平底ポリスチレン マルチウェルプレート(VWR)
(2)(a)100mM Tris-HCl、pH7.4 (b)150mM KCl (c)6mM MgCl2の分析緩衝液、室温で貯蔵
(3)0.0812%(w/v)マラカイトグリーン(M 9636、シグマアルドリッチ社、Poole、UK)、 室温で貯蔵
(4)沸騰水中2.32%(w/v)ポリビニルアルコールUSP(P 1097、シグマアルドリッチ社、Poole、UK) (コメント1参照)、冷却して室温で貯蔵
(5)6M塩酸中5.72%(w/v)モリブデン酸アンモニウム、室温で貯蔵
(6)34%(w/v)クエン酸ナトリウム、室温で貯蔵
(7)100mM ATP2ナトリウム塩、特別品質(47699、シグマアルドリッチ)、-20℃で貯蔵
(8)E.coliにより発現された酵母HSP90蛋白質、95%以上に精製し (例えば、Panaretou ら、1998参照)、50μLに分割して-80℃で貯蔵
1.試験化合物をAR水中500μM に希釈 (DMSO濃度は2.5%である)。これらの化合物の2.5μlを直接、娘プレートから分析プレートへ移し、最終分析濃度を100μMにする。12ポイントのIC50値を得るために、1:2の連続希釈を行い100μMから97.6nMの範囲の分析濃度(2.5% DMSO)を作成し、各濃度の2.5μlを分析プレートへ移した。分析プレートの列1は、ネガティブコントールとして化合物を含まないものとする。化合物を含まないさらなる行を、バックグラウンドとしても使用する。
2. ATPの100mM貯蔵液を分析緩衝液で925μMに希釈して調製し、対照を含んだ各ウェルに、希釈されたATPの5μlずつを分割する(最終分析濃度370μM)。
3.緩衝液の5μlをバックグラウンドの行に加える。
4.分析緩衝液で酵素試料を1.05μMに希釈し、5μlずつ各化合物ウェルおよびネガティブコントロールの列に分割する。
5.ウェルの底に試薬を集め、プレートシールでプレートを覆い、37℃で一晩インキュベートする。
6.朝一番にマラカイトグリーン試薬を調製する。マラカイトグリーン溶液の2部、ポリビニルアルコール溶液の1部、モリブデン酸アンモニウム溶液の1部そしてAR水の2部を加える。
7.逆さまにして混合し、色が褐色から山吹色に変わるまで、約1時間放置する。
8.マラカイトグリーン試薬の40μlを各ウェルに加え、色が生じるように5分間放置する。
9.クエン酸ナトリウム試薬の5μlを各ウェルに加える(コメント2参照)。
10.プレートシールで再度覆い、プレート振盪器で少なくとも15分間振盪する。
11.適当なプレートリーダー(例えば、Victor、Perkin Elmer Life Sciences、Milton Keynes、UK)を使って620nmでの吸光度を測定する。これらの条件で、対照の吸光度は0.9〜1.4であり、バックグラウンドは0.2〜0.35であり、そして、信号対雑音比〜12を与える。これらの条件を用いて得られたデータから計算されたZ'因子は、0.6〜0.9の間である。
(1)ポリビニルアルコールは沸騰水に溶け難く、2〜3時間の撹拌を必要とする。
(2)マラカイトグリーン試薬とクエン酸ナトリウムの添加時間の間隔は、ATPの非酵素的加水分解を少なくするため、できるだけ短く保つべきである。一度クエン酸ナトリウムが加えられれば、色は室温で4時間まで安定である。
(3)化合物は、Biomex FXロボット(Beckman Coulter)を用いて分析プレートに加えることができる。マルチドロップ384ディスペンサー(Thermo Labsystems、Basingstoke、UK)が、プレートへ試薬を加えるために都合よく使用できる。
(4)分析条件の時間、蛋白質および基質濃度は、信号対雑音格差を保持しながら、最小限の蛋白質濃度を達成するように最適化された。
(5)信号対雑音比(S/N)は次の式を用いて計算される。
上記の分析で試験された化合物に対して、二つの活性範囲、すなわちA=<50μM;B=>50μMのうちの一つが割り当てられ、これらの割り当てが上に報告されている。
スルホロダミンB(SRB)分析による細胞毒性試験:50%阻止濃度(IC50)の計算
1日目
1)血球計数器により細胞数を決定する。
2)8チャンネルマルチピペッターを用いて、細胞懸濁液(3600細胞/ウェルまたは2×104細胞/ml)の160μlを96-ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに加える。
3)CO2インキュベーター内で37℃で一晩インキュベートする。
4)薬物の貯蔵溶液を調製し、各薬物の連続希釈を媒体中で行い、ウェル中に最終濃度のも のを作成した。
5)マルチピペッターを用いて、薬物の40μl(5×最終濃度で)を四重のウェルに加える。
6)対照ウェルは96ウェルプレートのいずれかの端であり、ここに媒体の40μlを加える。
7)CO2インキュベーター中で4日間(48時間)、プレートをインキュベートする。
8)媒体を流しに捨て、プレートを10%氷冷トリクロロ酢酸(TCA)中にゆっくりと浸す。氷 上で約30分間放置する。
9)プレートを水道水浴に浸した後、それを捨てることによって、プレートを水道水で3回 洗浄する。
10) インキュベーター中で乾燥する。
11) 1%酢酸中の0.4%SRBの100μlを各ウェルに加える(96ウェルプレートの最後の行(右側)を除いて、これは0%対照、すなわち無薬物、無染色である。一番目の行は、無薬物だが有染色の100%対照となる)。15分間放置する。
12) 結合しなかったSRB染色剤を1%酢酸で4回洗浄して洗い流す。
13) インキュベーター中でプレートを乾燥する。
14) 10mMのTrisベースの100μlを用いてSRBを可溶化し、プレートをプレート振盪器の上に5分間置く。
15) プレートリーダーを用いて540nmでの吸光度を決定する。四重のウェルの平均吸光度を計算し、対照の未処理のウェルに対する値のパーセントとして表す。
16) 対数薬物濃度に対する吸光度%をプロットし、IC50を決定する。
実施例1の化合物は、SRB増殖阻止評価で「B」の範囲のIC50を示した。
本発明、および本発明が属する技術分野の状況を、より十分に記載し、開示するために、多くの刊行物を上で引用している。これら参考文献の完全な引用を以下に示す。これらの参考文献の各々が、本明細書の中で完全に言及され、ここに組み込まれている。
peptide binding properties", Semin. Cell Dev. Biol., 10巻, 495-505頁.
Bijlmakers M-JJE, Marsh M. 2000 "Hsp90 is essential for the synthesis and
subsequent membrane association, but not the maintenance, of the
Src-kinase p56lck", Molecular Biology of the Cell, 11(5) 巻, 1585-1595頁.
Bucci M; Roviezzo F; Cicala C; Sessa WC, Cirino G. 2000 "Geldanamycin,
an inhibitor of heat shock protein 90 (Hsp90) mediated signal transduction
has anti-inflammatory effects and interacts with glucocorticoid receptor
in vivo", Brit. J. Pharmacol., 131(l)巻, 13-16頁.
Chen C-F, Chen Y, Dai KD, Chen P-L, Riley DJ および Lee W-H. 1996 "A new
member of the hsp90 family of molecular chaperones interacts with the
retinoblastoma protein during mitosis and after heat shock",
Mol. Cell. Biol., 16巻, 4691-4699頁.
Chiosis G, TimauI MN, Lucas B, Munster PN, Zheng FF, Sepp-Lozenzino L
および Rosen N. 2001 "A small molecule designed to bind to the adenine
nucleotide pocket of HSP90 causes Her2 degradation and the growth
arrest and differentiation of breast cancer celI", Chem. Biol.,
8巻, 289-299頁.
Conroy SE および Latchman DS. 1996"Do heat shock proteins have a role in
breast cancer?", Brit. J. Cancer, 74巻, 717-72l頁.
Felts SJ, Owen BAL, Nguyen P, Trepel J, Donner DB および Toft DO. 2000
"The HSP90-related protein TRAPl is a mitochondrial protein with distinct
functional properties", J. Biol. Chem., 5巻, 3305-3312頁.
Fuller W, Cuthbert AW. 2000"Post-translational disruption of the delta F508
cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)-molecular
Chaperone complex with geldanamycin stabilizes delta F508 CFTR in the
rabbit reticulocyte lysate", J. Biol. Chem., 275(48)巻, 37462-37468頁.
Hickey E, Brandon SE, Smale G, Lloyd D および Weber LA. 1999 "Sequence and
regulatjon of a gene encoding a human 89-kilodalton heat shock protein",
Mol. Cell. Biol., 9巻, 2615-2626頁.
Hoang AT, Huang J, Rudra-Gonguly N, Zheng J, Powell WC, Rabindron SK,
Wu C および Roy-Burman P. 2000 "A novel association between the human
heat shock transcription factor I (HSF1) and prostate adenocarcinoma,
Am. J. Pathol., 156巻, 857-864頁.
Hostein I, Robertson D, Di Stefano F, Workman P および Clarke PA. 2001
"Inhibition of signal transduction by the HSP90 inhibitor 17-allylamino-17-
demethoxygeldanamycin results in cytostasis and apoptosis", Cancer Res.,
81巻, 4003-4009頁.
Hur E, Kim H-H, Choi SM, Kim JH, Yim S, Kwon HJ, Choi Y, Kim DK, Lee M-0,
Park H. 2002 "Reduction of hypoxia-induced transcription through the
repression of hypoxia-inducible factor-1α/aryl hydrocarbon receptor
nuclear translocator DNA binding by the 90-kDa heat-shock protein
inhibitor radicicol", Mol. Pharmacol., 62(5)巻, 975-982頁.
Jameel A, Skilton RA, CampbeII TA, Chander SK, Coombes RC および Luqmani
YA. 1992 "Clinical and biological significance of HSP89a in human breast
cancer", Int. J. Cancer, 50巻, 409-415頁.
Jolly C および Morimoto RI. 2000 "Role of the heat Shock response and molecular chaperones in oncogenesis and cell death", J. Natl. Cancer Inst., 92巻,
1564-1572頁.
Kawanishi K, Shiozaki H, Doki Y, Sakita I, Inoue M, Yano M, Tsujinata T,
Shamma A および Monden M. 1999 "Prognostic significance of heat shock
proteins 27 and 70 in patients with squamous cell carcinoma of the
esophagus", Cancer, 85巻, 1649-1657頁.
Kelland LR, Abel G, McKeage MJ, Jones M, Goddard PM, Valenti M, Murrer BA
および Harrap KR. 1993 "Preclinical antitumour evaluation of bis-acetalo- amino-dichloro-cyclohexylamine platinum (IV): an orally active platinum
drug", Cancer Research, 53巻, 2581-2586頁.
Kelland LR, Sharp SY, Rogers PM, Myers TG および Workman P. 1999 "DT-
diaphorase expression and tumor cell sensitivity to 17-allylamino,
17-demethoxygeldanamycin, an inhibitor of heat shock protein 90",
J. Natl. Cancer Inst., 9l巻, 1940-1949頁.
Kurebayashi J, Otsuki T, Kurosumi M, Soga S, Akinaga S, Sonoo, H. 2001 "A
radicicol derivative, KF58333, inhibits expression of hypoxia-inducible
factor-1αand vascular endothelial growth factor, angiogenesis and growth
of human breast cancer xenografts", Jap. J. Cancer Res., 92(12)巻,
1342-1351頁.
Kwon HJ, Yoshida M, Abe K, Horinouchi S および Bepple T. 1992 "Radicicol,
an agent inducing the reversal of transformed phentoype of src-transformed
fibroblasts, Biosci., Biotechnol., Biochem., 56巻, 538-539頁.
Lebeau J, Le Cholony C, Prosperi MT および Goubin G. l991 "Constitutive
overexpression of 89 kDa heat shock protein gene in the HBL100 mammary
cell line converted to a tumorigenic phenotype by the EJ/T24
Harvey-ras oncogene", Oncogene, 6巻, 1125-1132頁.
Marcu MG, Chadli A, Bouhouche I, Catelli M および Neckers L. 2000a
“The heat shock protein 90 antagonist novobiocin interacts with a previously
unrecognized ATP-binding domain in the carboxyl terminus of the Chaperoned",
J. Biol. Chem., 275巻, 37181-37186頁.
Marcu MG, Schulte TW および NeckerS L. 2000b "Novobiocin and related
coumarins and depletion of heat shock protein 90-dependent signaling
proteins", J. Natl. Cancer Inst., 92巻, 242-248頁.
Martin KJ, Kritzman BM, Price LM, Koh B, Kwan CP, Zhang X, MacKay A,
0'Hare MJ, Kaelin CM, Mutter GL, Pardee AB および Sager R. 2000
"Linking gene expression patterns to therapeutic groups in breast cancer",
Cancer Res., 60巻, 2232-2238頁.
Neckers L, Schulte TW および Momnaaugh E. 1999 "Geldanamycin as a potential
anti-cancer agent: its molecular target and biochemical activity",
Invest. New Drugs, 17巻, 361-373頁.
Page J, Heath J, Fulton R, Yalkowsky E, Tabibi E, Tomaszewski J, Smith A および Rodman L. 1997 "Comparison of geldanamycin (NSC-12275O) and
l7-allylaminogeldanamycin (NSC-330507D) toxicity in rat",
Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 38巻, 308頁.
Panaretou B, Prodromou C, Roe SM, 0'Brien R, Ladbury JE, Piper PW および Pearl
LH. 1998 "ATP binding and hydrolysis are essential to the function of the HSP 90 molecular chaperone in vivo", EMBO J., 17巻, 4829-4836頁.
Pratt WB. 997 "The role of the HSP90-based chaperone system in signal
transduction by nuclear receptors and receptors signalling via MAP
kinase", Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 37巻, 297-326頁.
Prodromou C および Pearl LH. 2000a "Structure and in vivo function of HSP90",
Curr. Opin. Struct. Biol., lO巻, 46-51頁.
Prodrcmou C, Roe SM, 0'Brien R, LadburyJE, Piper PW および PearI LH. 1997
"Identification and structural characterization of the ATP/ADP-binding
site in the HSP90 molecular chaperone", Cell, 90巻, 65-75頁.
Prodroumou C, Panaretou B, Chohan S, Siligardi G, 0'Brien R, Ladbury JE,
Roe SM, Pier PW および Pearl LH. 2000b "The ATPase cycle of HSP90
drives a molecular 'clamp'via transient dimerizarion of the N-terminal
domains", EMBO J., 19巻, 4383-4392頁.
Roe SM, Prodromou C, 0'Brien R, Ladbury JE, Piper PW および Pearl LH. 1999
"Structural basis for inhibition of the HSP90 molecular chaperone by the
antitumour antibiotics radicicol and geldanamycin", J. Med. Chem., 42巻,
260-266頁.
Rutherford SL およびLindquist S. 1998 "HSP90 as a capacitor for morphological
evolution. Nature, 396巻, 336-342頁.
Schulte TW, Akinaga S, Murakata T, Agatsuma T, Sugimoto S, Nakano H, Lee
YS, Simen BB, Argon Y, Felts S, Toft DO, Neckers LM および Sharma SV.
1999 "Interaction of radicicol with members of the heat shock protein 90
family of molecular chaperones", Mol. Endocrinology, 13巻, 1435-1448頁.
Schulte TW, Akinaga S, Soga S, Sullivan W, Sensgard B, Toft D および Neckers
LM. 1998 "Antibiotic radicicol binds to the N-terminal domain of HSP90
and Shares important biologic activities with geldanamcyin",
Cell Stress and Chaperones, 3巻, 100-lO8頁.
Schulte TW および Neckers LM. 1998 "The benzoquinone ansamycin 17-allyl-amino- 17-deemthoxygeldanamcyin binds to HSP90 and shares important biologic
activities with geldanamycin", Cancer Chemother. Pharmacol.,
42巻, 273-279頁.
Smith DF. 2001 "Chaperones in signal transductiont", in:
Molecular chaperones in the cell (P Lund, ed.; Oxford University Press,
Oxford and NY), 165-178頁.
Smith DF, Whitesell および Katsanis E. 1998 "Molecular chaperones: Biology
and prospects for pharmacological invention", Pharmacological Reviews,
50巻, 493-513頁.
Song HY, Dunbar JD, Zhang YX, Guo D および Donner DB. 1995 "Identification
of aprotein with homology to hsp90 that binds the type 1 tumour necrosis
factor receptor", J. Bio. Chem., 270巻, 3574-3581頁.
Stebbins CE, Russo A, Schneider C, Rosen N, Hartl FU および Pavletich NP. 1997 "Crystal structure of an HSP90-geldanamcyin complex: targeting of a protein chaperone by an antitumor agent", Cell, 89巻, 239-250頁.
Supko JG, Hickman RL, Grever MR および Malspeis L. 1995 "Preclinical
pharmacologic evaluation of geldanamycin as an antitumour agent",
Cancer Chemother. Pharmacol., 36巻, 305-315頁.
Tytell M および Hooper PL. 2001 "Heat shock proteins: new keys to the
development of cytoprotective therapies", Emerging Therapeutic Targets,
5巻, 267-287頁.
Uehara U, Hori M, Takeuchi T および Umezawa H. 1986 "Phenotypic change from
transformed to normal induced by benzoquinoid ansamycins accompanies
inactivation of p60src in rat kidney cells infected with Rous sarcoma
virus", Mol. Cell. Biol., 6巻, 2198-2206頁.
Waxman, Lloyd H. Inhibiting hepatitis C virus processing and replication.
(Merck & Co., Inc., USA). PCT Int. Appl. (2002), WO 0207761
Whitesell L, Mimnaugh EG, De Costa B, Myers CE および Neckers LM. 1994
"Inhibition of heat shock protein HSP90-pp60v-src heteroprotein complex
formation by benzoquinone ansamycins: essential role for stress proteins
in oncogenic transformation", Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., 91巻,
8324-8328頁.
Yorginら 2000 "Effects of geldanamycin, a heat-shock protein 90-binding agent,
on T cell function and T cell nonreceptor protein tyrosine kinases",
J. Immunol., l64(6)巻, 2915-2923頁.
Young JC, Moarefi I および Hartl FU. 2001 "HSP90: a specialized but essential
protein-folding tool", J. Cell. Biol., 154巻, 267-273頁.
Zhao JF, Nakano H および Sharma S. 1995 "Suppression of RAS and MOS
transformation by radicicol", Oncogene, 11巻, l61-173頁.
Claims (19)
- 式(IA)もしくは(IB):
Ar は、環炭素を介して結合しているアリールまたはヘテロアリール基であり、
それは2位の炭素がヒドロキシ基で置換されており、そうでなければそれは無置換であるかまたは任意に置換されている;
R1 は、水素または任意に置換されていてもよいC1-C6アルキルであり;
R2 は、水素、任意に置換されていてもよいシクロアルキル、シクロアルケニル、
C1-C6アルキル、C1-C6アルケニルもしくはC1-C6アルキニル;またはカルボキシ、
カルボキサミドもしくはカルボキシエステル基であり;そして、
R3はカルボキサミド基である)
の化合物、またはそれらの塩、N−オキサイド、水和物もしくは溶媒和物。 - Arが、任意にさらに置換されていてもよい2-ヒドロキシフェニル基である、請求項1に記載の化合物。
- Arが、一つ以上のヒドロキシ、エチル、イソプロピル、クロロ、ブロモまたはフェニル基でさらに置換されている2-ヒドロキシフェニル基である、請求項1に記載の化合物。
- Arが2,4-ジヒドロキシ-5-クロロフェニル基である、請求項1に記載の化合物。
- R1およびR2が、独立して、水素、メチル、エチル、n- もしくはiso-プロピルまたはヒドロキシエチルである、請求項1〜4のいずれか一つに記載の化合物。
- R1が水素であり、R2が水素またはメチルである、請求項1〜4のいずれか一つに記載の化合物。
- R3が式−CONRB(Alk)nRA:
(ここで、Alkは任意に置換されていてもよい2価のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基であり、
nは0または1であり、
RBは水素またはC1-C6アルキルもしくはC2-C6アルケニル基であり、
RAはヒドロキシまたは任意に置換されていてもよい炭素環式基もしくは複素環式基である)
のカルボキサミド基である、請求項1〜6のいずれか一つに記載の化合物。 - Alkが-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH-または-CH2CCCH2-であり、RBが水素またはメチル、エチル、n-もしくはiso-プロピルまたはアリルであり、そしてRAがヒドロキシまたは任意に置換されていてもよいフェニル、ピリジル、フリル、チエニル、N-ピペラジニルもしくはN-モルホリニルである、請求項7に記載の化合物。
- RAがOH、CH3O-、Cl、F、NH2CO-、NH2CO-、CH3NHCO-、-COOH、-COOCH3、-CH2COOH、-CH2COOCH3、-CH3、-CF3、-SO2CH3、-SO2NH2、3,4-メチレンジオキシおよび3,4-エチレンジオキシの少なくとも1つで任意に置換されていてもよいフェニルである、請求項7または8に記載の化合物。
- R1およびR2が水素であり、Arが2,4-ジヒドロキシ-5-クロロフェニル基であり、Alkが-CH2-であり、nが0または1であり、RBが水素であり、そしてRAがOH、CH3O-、Cl、F、NH2CO-、NH2CO-、CH3NHCO-、-COOH、-COOCH3、
-CH2COOH、-CH2COOCH3、-CH3、-CF3、-SO2CH3、-SO2NH2、3,4-メチレンジオキシおよび3,4-エチレンジオキシの少なくとも1つで任意に置換されていてもよいフェニルである、請求項7に記載の化合物。 - RAおよびRBが、それらが結合している窒素と一緒になって、N-複素環を形成し、該複素環はO、SおよびNから選択される一つ以上のさらなる複素原子を任意に含んでいてもよく、そして該複素環は一つ以上の環炭素または環窒素原子が任意に置換されていてもよい、請求項7に記載の化合物。
- RAおよびRBが、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニルまたはN-フェニルピペラジニル環を形成し、そしてそれは一つ以上の環炭素または環窒素原子において任意に置換されていてもよい、請求項11に記載の化合物。
- 3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(4-アセチル-フェニル)-アミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸フェニル-アミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(4-メトキシ-フェニル)-アミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(4-クロロ-フェニル)-アミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(4-アセチルアミノ-フェニル)-アミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸4-スルファモイル-ベンジルアミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(4-メトキシ-フェニル)-アミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(4-クロロ-フェニル)-アミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(4-アセチルアミノ-フェニル)-アミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸4-スルファモイル-ベンジルアミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(4-カルバモイル-フェニル)-アミド、
4-([[3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-アミノ]-メチル)-安息香酸
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸4-メチル-ベンジルアミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸4-メトキシ-ベンジルアミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルアミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸4-クロロ-ベンジルアミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸3-メトキシベンジルアミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸3-トリフルオロメチル-ベンジルアミド、
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸4-メタンスルホニル-ベンジルアミド、
からなる群の中の一つである、請求項1に記載の化合物、ならびにそれらの塩、N−オキシド、水和物および溶媒和物。 - 請求項1〜13のいずれか一つに記載の化合物の有効量を、哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物、特にヒトのHSP90活性の阻害に応答する疾病または病態の治療方法。
- ヒトまたは動物用医薬として使用するための、請求項1〜13のいずれか一つに記載の化合物。
- HSP90活性の阻害に応答する疾病または病態の治療に使用するための、請求項1〜13のいずれか一つに記載の化合物。
- HSP90活性の阻害に応答する疾病または病態の処置のための医薬の製造における、請求項1〜13のいずれか一つに記載の化合物の使用。
- 疾病または病態が癌である、請求項14に記載の方法、請求項15もしくは16に記載の使用のための化合物、または請求項17に記載の使用。
- 疾病または病態が、ウイルス病、移植拒絶、炎症性疾患、喘息、多発性硬化症、I型糖尿病、狼瘡、乾癬、炎症性腸疾患、嚢胞性線維症、血管形成関連疾病、糖尿病性網膜症、血管種または子宮内膜症である、請求項14に記載の方法、請求項15もしくは16に記載の使用のための化合物、または請求項17に記載の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0228417.2A GB0228417D0 (en) | 2002-12-05 | 2002-12-05 | Pyrazole compounds |
PCT/GB2003/005275 WO2004050087A1 (en) | 2002-12-05 | 2003-12-04 | 3-(2-hydroxy-phenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid amide derivatives as hsp90 inhibitors for the treatment of cancer |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006510627A true JP2006510627A (ja) | 2006-03-30 |
JP2006510627A5 JP2006510627A5 (ja) | 2007-01-25 |
JP4575779B2 JP4575779B2 (ja) | 2010-11-04 |
Family
ID=9949145
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004556536A Expired - Fee Related JP4575779B2 (ja) | 2002-12-05 | 2003-12-04 | 癌治療用のhsp90阻害剤としての3−(2−ヒドロキシ−フェニル)−1h−ピラゾール−4−カルボン酸アミド誘導体 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7803831B2 (ja) |
EP (1) | EP1567151B1 (ja) |
JP (1) | JP4575779B2 (ja) |
CN (1) | CN1744894A (ja) |
AT (1) | ATE320252T1 (ja) |
AU (1) | AU2003285584A1 (ja) |
BR (1) | BR0316146A (ja) |
CA (1) | CA2508574A1 (ja) |
DE (1) | DE60304059T2 (ja) |
GB (1) | GB0228417D0 (ja) |
WO (1) | WO2004050087A1 (ja) |
Cited By (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008041610A1 (fr) * | 2006-10-03 | 2008-04-10 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Mélange d'un dérivé de résorcinol avec un polymère |
JP2009537464A (ja) * | 2006-05-18 | 2009-10-29 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Hsp90阻害剤としての1,5−ジフェニルピラゾールii |
US8188222B2 (en) | 2006-11-08 | 2012-05-29 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | High molecular weight derivative of nucleic acid antimetabolite |
US8323669B2 (en) | 2006-03-28 | 2012-12-04 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer conjugate of taxane |
US8334364B2 (en) | 2006-11-06 | 2012-12-18 | Nipon Kayaku Kabushiki Kaisha | High-molecular weight derivative of nucleic acid antimetabolite |
US8703878B2 (en) | 2007-09-28 | 2014-04-22 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | High-molecular weight conjugate of steroids |
US8808749B2 (en) | 2009-05-15 | 2014-08-19 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer conjugate of bioactive substance having hydroxy group |
US8920788B2 (en) | 2008-03-18 | 2014-12-30 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | High-molecular weight conjugate of physiologically active substances |
US8940332B2 (en) | 2006-05-18 | 2015-01-27 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | High-molecular weight conjugate of podophyllotoxins |
US9018323B2 (en) | 2010-11-17 | 2015-04-28 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer derivative of cytidine metabolic antagonist |
US9149540B2 (en) | 2008-05-08 | 2015-10-06 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer conjugate of folic acid or folic acid derivative |
US9346923B2 (en) | 2011-09-11 | 2016-05-24 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Method for manufacturing block copolymer |
US9434822B2 (en) | 2004-09-22 | 2016-09-06 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Block copolymer, micelle preparation, and anticancer agent containing the same as active ingredient |
US12030869B2 (en) | 2022-11-17 | 2024-07-09 | Assembly Biosciences, Inc. | 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of HBV |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR044586A1 (es) * | 2003-06-04 | 2005-09-21 | Aventis Pharma Sa | Productos aril - heteroaromaticos, composiciones que los contienen y su utilizacion |
US7538241B2 (en) * | 2003-12-26 | 2009-05-26 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Hsp90 family protein inhibitors |
DE102004039280A1 (de) | 2004-08-13 | 2006-02-23 | Merck Patent Gmbh | 1,5-Diphenyl-pyrazole |
FR2876079A1 (fr) | 2004-10-06 | 2006-04-07 | Michel Gautier | Dispositif de largage d'un moyen de secours multi-actions, notamment un radeau de sauvetage |
DE102004049078A1 (de) | 2004-10-08 | 2006-04-13 | Merck Patent Gmbh | Phenylpyrazole |
JP4954083B2 (ja) | 2004-11-18 | 2012-06-13 | シンタ ファーマスーティカルズ コーポレイション | Hsp90活性を調節するトリアゾール化合物 |
DE102005009440A1 (de) | 2005-03-02 | 2006-09-07 | Merck Patent Gmbh | Thienopyridinderivate |
CN101160291B (zh) * | 2005-03-09 | 2012-09-05 | 日本化药株式会社 | 作为hsp90抑制剂的三唑衍生物 |
US8399464B2 (en) | 2005-03-09 | 2013-03-19 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | HSP90 inhibitor |
FR2884252B1 (fr) | 2005-04-08 | 2007-05-18 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives d'isoindoles, compositions les contenant, leur preparation et leurs utilisations pharmaceutiques notamment en tant qu'inhibiteurs d'activites de la proteine chaperone hsp90 |
WO2006109085A1 (en) | 2005-04-13 | 2006-10-19 | Astex Therapeutics Limited | Hydroxybenzamide derivatives and their use as inhibitors of hsp90 |
FR2885904B1 (fr) | 2005-05-19 | 2007-07-06 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives du fluorene, compositions les contenant et utilisation |
AU2006279794B2 (en) | 2005-08-12 | 2011-04-07 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Pyrazole compounds that modulate HSP90 activity |
CA2618628C (en) | 2005-08-18 | 2014-11-18 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Triazole compounds that modulate hsp90 activity |
CA2618724A1 (en) | 2005-08-18 | 2007-02-22 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Imidazole compounds that modulate hsp90 activity |
AR061185A1 (es) | 2006-05-26 | 2008-08-13 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Compuestos heterociclicos como inhibidores de hsp90. composiciones farmaceuticas. |
AU2007275301A1 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Amgen Inc. | Substituted azole aromatic heterocycles as inhibitors of 11-beta-HSD-1 |
TW200817375A (en) * | 2006-07-21 | 2008-04-16 | Irm Llc | Compounds and compositions as ITPKB inhibitors |
FR2907453B1 (fr) | 2006-10-24 | 2008-12-26 | Sanofi Aventis Sa | Nouveaux derives du fluorene,compositions les contenant et utilisation |
DE102007002715A1 (de) | 2007-01-18 | 2008-07-24 | Merck Patent Gmbh | Triazolderivat |
ATE553107T1 (de) | 2007-03-01 | 2012-04-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Makrocyclische verbindung |
MX2009013215A (es) | 2007-06-15 | 2010-01-25 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de itpkb. |
EP2183221A1 (en) * | 2007-07-12 | 2010-05-12 | Crystax Pharmaceuticals S.L. | New compounds as hsp90 inhibitors |
CA2700893A1 (en) | 2007-10-12 | 2009-04-16 | Arqule, Inc. | Substituted tetrazole compounds and uses thereof |
LT5623B (lt) | 2008-04-30 | 2010-01-25 | Biotechnologijos Institutas, , | 5-aril-4-(5-pakeistieji 2,4-dihidroksifenil)-1,2,3-tiadiazolai kaip hsp90 šaperono slopikliai ir tarpiniai junginiai jiems gauti |
CA2740366A1 (en) * | 2008-10-21 | 2010-04-29 | Metabolex, Inc. | Aryl gpr120 receptor agonists and uses thereof |
EP2370437B1 (en) | 2008-11-25 | 2013-09-04 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | Bicyclic pyrazole and isoxazole derivatives as antitumor and antineurodegenerative agents |
AR077405A1 (es) | 2009-07-10 | 2011-08-24 | Sanofi Aventis | Derivados del indol inhibidores de hsp90, composiciones que los contienen y utilizacion de los mismos para el tratamiento del cancer |
FR2949467B1 (fr) | 2009-09-03 | 2011-11-25 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives de 5,6,7,8-tetrahydroindolizine inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation |
US20120283120A1 (en) | 2009-09-29 | 2012-11-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Screening method |
EP2560640A1 (en) | 2010-04-19 | 2013-02-27 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Cancer therapy using a combination of a hsp90 inhibitory compounds and a egfr inhibitor |
WO2012103071A2 (en) * | 2011-01-25 | 2012-08-02 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Compounds and compositions |
KR101317656B1 (ko) * | 2011-06-30 | 2013-10-15 | 연세대학교 산학협력단 | 복제효소 인산화를 조절하는 신규 c형 간염 예방 또는 치료용 조성물 |
CA2853799A1 (en) | 2011-11-02 | 2013-05-10 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Cancer therapy using a combination of hsp90 inhibitors with topoisomerase i inhibitors |
CA2853806C (en) | 2011-11-02 | 2020-07-14 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Combination therapy of hsp90 inhibitors with platinum-containing agents |
CA2854188A1 (en) | 2011-11-14 | 2013-05-23 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Combination therapy of hsp90 inhibitors with braf inhibitors |
CN103724269B (zh) * | 2012-10-11 | 2016-12-21 | 中国科学院上海药物研究所 | 苯基1,2-异噁唑或苯基1,2-吡唑类化合物及其用途 |
WO2019016069A1 (de) | 2017-07-18 | 2019-01-24 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Substituierte 5-(het-)arylpyrazolamide sowie deren salze und ihre verwendung als herbizide wirkstoffe |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07309841A (ja) * | 1993-12-02 | 1995-11-28 | Sanofi Sa | 置換されたn−ピペリジノ−ピラゾール−3−カルボキサミド |
WO2002036075A2 (en) * | 2000-11-02 | 2002-05-10 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Small molecule compositions for binding to hsp90 |
JP2002522422A (ja) * | 1998-08-07 | 2002-07-23 | カイロン コーポレイション | エストロゲンレセプターモジュレーターとしてのピラゾール |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006515828A (ja) * | 2001-09-27 | 2006-06-08 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 化学化合物 |
WO2003055860A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-10 | Vernalis (Cambridge) Limited | 3,4-diarylpyrazoles and their use in the therapy of cancer |
-
2002
- 2002-12-05 GB GBGB0228417.2A patent/GB0228417D0/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-12-04 EP EP03778583A patent/EP1567151B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-04 DE DE60304059T patent/DE60304059T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-04 CA CA002508574A patent/CA2508574A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-04 AU AU2003285584A patent/AU2003285584A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-04 JP JP2004556536A patent/JP4575779B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-04 US US10/536,898 patent/US7803831B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-04 AT AT03778583T patent/ATE320252T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-12-04 CN CNA2003801095070A patent/CN1744894A/zh active Pending
- 2003-12-04 WO PCT/GB2003/005275 patent/WO2004050087A1/en active Application Filing
- 2003-12-04 BR BR0316146-3A patent/BR0316146A/pt not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07309841A (ja) * | 1993-12-02 | 1995-11-28 | Sanofi Sa | 置換されたn−ピペリジノ−ピラゾール−3−カルボキサミド |
JP2002522422A (ja) * | 1998-08-07 | 2002-07-23 | カイロン コーポレイション | エストロゲンレセプターモジュレーターとしてのピラゾール |
WO2002036075A2 (en) * | 2000-11-02 | 2002-05-10 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Small molecule compositions for binding to hsp90 |
Cited By (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9434822B2 (en) | 2004-09-22 | 2016-09-06 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Block copolymer, micelle preparation, and anticancer agent containing the same as active ingredient |
US8323669B2 (en) | 2006-03-28 | 2012-12-04 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer conjugate of taxane |
JP2009537464A (ja) * | 2006-05-18 | 2009-10-29 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Hsp90阻害剤としての1,5−ジフェニルピラゾールii |
US8940332B2 (en) | 2006-05-18 | 2015-01-27 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | High-molecular weight conjugate of podophyllotoxins |
WO2008041610A1 (fr) * | 2006-10-03 | 2008-04-10 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Mélange d'un dérivé de résorcinol avec un polymère |
US8334364B2 (en) | 2006-11-06 | 2012-12-18 | Nipon Kayaku Kabushiki Kaisha | High-molecular weight derivative of nucleic acid antimetabolite |
US8188222B2 (en) | 2006-11-08 | 2012-05-29 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | High molecular weight derivative of nucleic acid antimetabolite |
US8703878B2 (en) | 2007-09-28 | 2014-04-22 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | High-molecular weight conjugate of steroids |
USRE46190E1 (en) | 2007-09-28 | 2016-11-01 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | High-molecular weight conjugate of steroids |
US8920788B2 (en) | 2008-03-18 | 2014-12-30 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | High-molecular weight conjugate of physiologically active substances |
US9149540B2 (en) | 2008-05-08 | 2015-10-06 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer conjugate of folic acid or folic acid derivative |
US8808749B2 (en) | 2009-05-15 | 2014-08-19 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer conjugate of bioactive substance having hydroxy group |
US9018323B2 (en) | 2010-11-17 | 2015-04-28 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer derivative of cytidine metabolic antagonist |
US9346923B2 (en) | 2011-09-11 | 2016-05-24 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Method for manufacturing block copolymer |
US12030869B2 (en) | 2022-11-17 | 2024-07-09 | Assembly Biosciences, Inc. | 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of HBV |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2003285584A1 (en) | 2004-06-23 |
CA2508574A1 (en) | 2004-06-17 |
EP1567151B1 (en) | 2006-03-15 |
BR0316146A (pt) | 2005-10-25 |
AU2003285584A8 (en) | 2004-06-23 |
DE60304059D1 (de) | 2006-05-11 |
EP1567151A1 (en) | 2005-08-31 |
DE60304059T2 (de) | 2006-11-16 |
CN1744894A (zh) | 2006-03-08 |
US20070112192A1 (en) | 2007-05-17 |
JP4575779B2 (ja) | 2010-11-04 |
US7803831B2 (en) | 2010-09-28 |
WO2004050087A1 (en) | 2004-06-17 |
GB0228417D0 (en) | 2003-01-08 |
ATE320252T1 (de) | 2006-04-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4575779B2 (ja) | 癌治療用のhsp90阻害剤としての3−(2−ヒドロキシ−フェニル)−1h−ピラゾール−4−カルボン酸アミド誘導体 | |
JP4528131B2 (ja) | ピラゾール化合物 | |
JP4783731B2 (ja) | ピリミドチオフェン化合物 | |
JP4891904B2 (ja) | ピリミドチオフェン化合物 | |
US7728016B2 (en) | Substituted 5-membered ring compounds and their use | |
JP4921162B2 (ja) | 熱ショックタンパク質の阻害剤としてのイソオキサゾール化合物類 | |
US20110034457A1 (en) | Pyridothiophene Compounds | |
JP2009533323A (ja) | Hsp90阻害剤として用いられるピロロピリミジン誘導体 | |
JP2009508837A (ja) | 癌の治療のためのhsp90蛋白質阻害剤としてのプリン化合物 | |
US20100010037A1 (en) | 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives useful as hsp90 inhibitors | |
US20090054421A1 (en) | Pyrimidothiophene Compounds Having HSP90 Inhibitory Activity | |
MXPA06002118A (en) | Pyrimidothiophene compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20051227 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20061201 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20061201 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091222 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20091224 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100316 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100324 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100622 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100727 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100820 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130827 Year of fee payment: 3 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |