JP4891904B2 - ピリミドチオフェン化合物 - Google Patents
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Description
分子シャペロンは、タンパク質の適切な折り畳みとコンホメーションとを維持し、タンパク質合成と分解の間のバランスを調節するのに重要である。これらは、細胞増殖及びアポトーシスのような多くの重要な細胞の機能の調節に重要であることが示されている(Jolly及びMorimoto、2000;Smithら、1998;Smith、2001)。
熱ショック、アルコール、重金属及び酸化ストレスを含むいくつかの環境ストレスへの細胞の曝露は、一般的には熱ショックタンパク質(HSP)として知られるいくつかのシャペロンの細胞性蓄積をもたらす。HSPの誘導は、細胞を初期ストレス傷害から保護し、回復を促進しかつストレス耐性状態の維持を導く。しかし、いくつかのHSPが、ますますその数が増加する重要な細胞性タンパク質の正確な折り畳み、分解、局在化及び機能を調節することにより、通常のストレスフリーの条件下で、主要な分子シャペロンの役割も演じ得ることも明らかになっている。
ヒトの疾患のいくつかは、タンパク質の間違った折り畳みの結果として獲得され得る(Tytellら, 2001; Smithら, 1998に論評される)。よって、分子シャペロン機構を妨害する療法の開発は、有益であると証明され得る。いくつかの状態(例えばアルツハイマー病、プリオン病及びハンチントン病)において、間違って折り畳まれたタンパク質は、タンパク質凝集を引き起こし、神経変性疾患の原因となり得る。また、間違って折り畳まれたタンパク質は、野生型のタンパク質機能の欠損をもたらし、細胞内での調節解除された分子的及び生理的機能を導き得る。
HSP90は、全細胞タンパク質の約1〜2%を構成し、通常、いくつかのその他のタンパク質と関連したダイマーとして細胞内に存在する(例えばPratt, 1997を参照)。これは細胞生存性に必須であり、二重のシャペロン機能を示す(Youngら, 2001)。これは、種々の環境ストレス、例えば熱ショックによりそれらの天然のコンホメーションが変化された後に多くのタンパク質と相互作用し、適切なタンパク質折り畳みを確実にしかつ非特異的凝集を
防ぐことにより、細胞性ストレス応答において鍵となる役割を演じる(Smithら, 1998)。さらに、最近の結果は、HSP90が、おそらく突然変異タンパク質の不適切な折り畳みを修正することにより、突然変異の影響に対して緩衝する役割も演じ得ることを示唆している(Rutherford及びLindquist, 1998)。しかし、HSP90は重要な調節の役割も有する。正常な生理的条件下で、その小胞体ホモログであるGRP94とともに、HSP90は細胞においてハウスキーピングの役割を演じ、コンホメーション安定性及びいくつかの鍵となるクライアントタンパク質の成熟を維持する。これらは、3つの群にさらに分けることができる:(a) ステロイドホルモン受容体、(b) Ser/Thr又はチロシンキナーゼ(例えばERBB2、RAF-1、CDK4及びLCK)、及び(c) 明らかに無関係のタンパク質の集合、例えば変異体p53及びテロメラーゼの触媒サブユニットであるhTERT。これらのタンパク質の全ては、細胞内の多くの生理的及び生化学的プロセスにおいて鍵となる調節の役割を演じる。新規なHSP90クライアントタンパク質は、同定され続けている。
発見されたHSP90阻害剤の最初のクラスは、ベンゾキノンアンサマイシンクラスであり、ハービマイシンA及びゲルダナマイシンの化合物を含む。これらは、v-Src腫瘍形成遺伝子により形質転換された繊維芽細胞の悪性表現型を逆にし(Ueharaら, 1985)、その後、インビトロ(Schulteら, 1998)及びインビボ(Supkoら, 1995)の両方の動物モデルにおいて有効な抗腫瘍活性を示すことが示された。
Kellandら, 1999)が、ゲルダナマイシンよりも著しく低い肝毒性を示す(Pageら, 1997)。17AAGは、現在、第I相の臨床試験で評価されている。
腫瘍の表現型を駆動するのに非常に重要ないくつかのシグナル伝達経路の調節に参加しており、いくつかの生理活性天然産物がHSP90活性を介してそれらの効果を発揮することが見出されたことから、分子シャペロンHSP90は、抗癌剤の開発の新規な標的として、現在、評価されている(Neckersら, 1999)。
ゲルダナマイシン、17AAG及びラディシコールの作用の主な機構は、タンパク質のN-末端ドメインに位置するATP結合部位にてHSP90に結合することを含み、これがHSP90の本来のATPアーゼ活性の阻害を導く(例えばProdromouら, 1997; Stebbinsら, 1997; Panaretouら, 1998を参照)。
HSP90機能の阻害は、細胞増殖、細胞周期調節及びアポトーシス、癌において基本的に重要でありかつ一般的に調節解除されているプロセスに参加する重要なシグナル伝達タンパク質の選択的分解を引き起こすことが示されている(例えばHosteinら, 2001を参照)。この標的に対する臨床用の薬剤の開発についての魅力的な原理は、形質転換された表現型に関連するタンパク質を同時に枯渇させることにより、強力な抗腫瘍効果を得ることができ、かつ正常細胞に対して癌に対する治療的利点を達成できることである。HSP90阻害の下流のこれらの事象は、細胞培養及び動物モデルにおいてHSP90阻害剤の抗腫瘍活性の原因であると考えられている(例えばSchulteら, 1998; Kellandら, 1999を参照)。
本発明は、例えば癌細胞増殖の阻害のためのHSP90阻害剤としての置換チエノ[2,3-d]ピリミジン化合物(本明細書において、ピリミドチオフェンという)のクラスの使用に関する。1つの環炭素原子上での芳香族置換を有するコアのピリミドチオフェン環は、本発明に係る化合物の特性を特徴付ける本質である。
本発明は、式(I):
R2は、式(IA):
-(Ar1)m-(Alk1)p-(Z)r-(Alk2)s-Q (IA)
(式中、いずれの矛盾しない組み合わせにおいて、
Ar1は、任意に置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基であり、
Alk1及びAlk2は、任意に置換されていてもよい二価のC1〜C3アルキレン又はC2〜C3アルケニレン基であり、
m、p、r及びsは、独立して0又は1であり、
Zは、-O-、-S-、-(C=O)-、-(C=S)-、-SO2-、-C(=O)O-、-C(=O)NRA-、
-C(=S)NRA-、-SO2NRA-、-NRAC(=O)-、-NRASO2-又は-NRA- (式中、RAは、水素又はC1〜C6アルキルである)であり、
の基であり;
R3は、水素、任意置換基、又は任意に置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、アリール若しくはヘテロアリール基であり;かつ
R4は:
(i) 水素、-CN基、ニトロ基-NO2、若しくは-C(=NOH)(NH2)基、又は
(ii) 任意に置換されていてもよいC1〜C6アルキル、アリール、複素環式、アリール(C1〜C6アルキル)-、若しくは複素環(C1〜C6アルキル)-基、又は
(iii) 式-C(=O)R5 (式中、R5は、ヒドロキシル、任意に置換されていてもよいC1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリール(C1〜C6アルキル)-、アリール(C1〜C6アルコキシ)-、ヘテロアリール(C1〜C6アルキル)-、若しくはヘテロアリール(C1〜C6アルコキシ)-である)の基、又は
(iv) 式-C(=O)NHR6 (式中、R6は、第1級、第2級、第3級若しくは環状のアミノ、又はヒドロキシル、任意に置換されていてもよいC1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリール(C1〜C6アルキル)-、アリール(C1〜C6アルコキシ)-、ヘテロアリール(C1〜C6アルキル)-、若しくはヘテロアリール(C1〜C6アルコキシ)-である)の基
である]
の化合物、又はそれらの塩、N-オキシド、水和物若しくは溶媒和物を提供する。
本明細書において、用語「二価の(C1〜C6)アルキレン基」は、1〜6個の炭素原子及び2の未化合(unsatisfied)原子価を有する飽和炭化水素鎖のことである。
本明細書において、用語「二価の(C2〜C6)アルケニレン基」は、2〜6個の炭素原子、少なくとも1つの二重結合及び2の未化合原子価を有する炭化水素鎖のことをいう。
本明細書において、用語「シクロアルケニル」は、少なくとも1つの二重結合を含む3〜8個の炭素原子を有する炭素環式基のことをいい、例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルを含む。
本明細書において、用語「アリール」とは、単環式、二環式又は三環式の炭素環式芳香族基のことをいう。このような基の例は、フェニル、ビフェニル及びナフチルである。
本明細書において用いられるように、用語「ヘテロアリール」は、S、N及びOから選択される1つ又は複数のヘテロ原子を含む単環式、二環式若しくは三環式の芳香族基のことをいう。このような基の例は、チエニル、ベンズチエニル、フリル、ベンズフリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、イソキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ベンズトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル及びインダゾリルである。
ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、メルカプト、メルカプト(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルチオ、ハロ(フルオロ及びクロロを含む)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ニトリル (-CN)、オキソ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、-COOH、-COORA、-CORA、-SO2RA、-CONH2、-SO2NH2、-CONHRA、
-SO2NHRA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NH2、-NHRA、-NRARB、-OCONH2、
-OCONHRA、-OCONRARB、-NHCORA、-NHCOORA、-NRBCOORA、
-NHSO2ORA、-NRBSO2ORA、-NHCONH2、-NRACONH2、-NHCONHRB、
-NRACONHRB、-NHCONRARB、若しくは-NRACONRARB (式中、RA及びRBは独立して、(C1〜C6)アルキル基である)から選択される少なくとも1つの置換基で置換されることを意味する。「任意置換基」は、上記の置換基の1つであり得る。
上記のように、R2は、式(IA):
-(Ar1)m-(Alk1)p-(Z)r-(Alk2)s-Q (IA)
(式中、いずれの矛盾のない組み合わせにおいて、Ar1は、任意に置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基であり、Alk1及びAlk2は、任意に置換されていてもよい二価のC1〜C3アルキレン又はC2〜C3アルケニレン基であり、m、p、r及びsは独立して0又は1であり、Zは-O-、-S-、-(C=O)-、-(C=S)-、-SO2-、-C(=O)O-、-C(=O)NRA-、-C(=S)NRA-、-SO2NRA-、-NRAC(=O)-、-NRASO2-又は-NRA- (式中、RAは水素又はC1〜C6アルキルである)であり、Qは水素又は任意に置換されていてもよい炭素環式又は複素環式基である)の基である。
Ar1は、例えばフェニル、シクロヘキシル、ピリジル、モルホリノ、ピペリジニル又はピペラジニル環であり得る。現在、存在する場合に、Ar1はフェニル環が好ましい;
Alk1及びAlk2は、例えば任意に置換されていてもよい-CH2、CH2CH2-又は-CH=CH-から選択される二価の基であり得る。Alk1及びAlk2中の任意置換基は、例えばモノ-又はジ-(C1〜C3アルキル)アミノ及びC1〜C 3アルコキシを含む;
Zは、例えば-O-又は-NH-であり得る;Qは水素である。
メチル、エチル、n-若しくはイソプロピル、ビニル、アリル、メトキシ、エトキシ、n-プロピルオキシ、ベンジルオキシ、アリルオキシ、シアノメトキシ クロロ、ブロモ、シアノ、ホルミル、メチル-、エチル-若しくはn-プロピル-カルボニルオキシ、メチル-若しくはエチルアミノカルボニルから選択される、任意に置換されていてもよいフェニルである化合物である。R2環中に存在できるより複雑な置換基は、(i) 式-O(CH2)nZ1 (式中、nは1、2又は3であり、Z1は第1級、第2級、第3級若しくは環状のアミノ又はC1〜C6アルコキシ基であるか;或いは(ii) 式-(Alk3)mZ1 (式中、Alk3は二価の直鎖又は分枝鎖状の(C1〜C3)アルキレンであり、mは0又は1であり、Z1は第1級、第2級、第3級若しくは環状のアミノ基、又はC1〜C6アルコキシ基である)のものを含む。フェニル環中の好ましい置換の位置は、2、4及び5位である。
本発明の化合物において用い得るR2基の具体例は、本明細書の実施例の化合物に存在するものを含む。
R3は、水素又は上記で規定する任意置換基である。現在、R3が水素であるのが好ましい。
本発明の化合物のある特定のサブクラスにおいて、R4は、水素、ニトリル又は-C(=NOH)(NH2)である。
別のサブクラスにおいて、R4は、イミダゾリル又はオキサジアゾリル基、ヒドロキシル又は第1級、第2級、第3級若しくは環状のアミノ基で任意に置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、或いは式-C(=O)R5 (式中、R5はC1〜C6アルキル又はフェニル基である)の基、或いは式-C(=O)NHR6 (式中、R6はN-ピペリジニル、N-モルホリニル、N-ピペラジニル、N1-メチル-N-ピペラジニル、N-トリアゾリル、C1〜C6アルキルオキシ又はモノ-若しくはジ-C1〜C6アルキルアミノである)の基である。
本発明の化合物において用い得るR4基の具体例は、本明細書中の実施例の化合物に存在するものを含む。
R4は上記で規定したとおりであり;
R10はH、Cl、Br又はCH3であり;
R11は水素、Cl、Br、CN、メチル、エチル、n-若しくはイソ-プロピル、ビニル又はアリルであり;
R12は、(i) 式-O(CH2)nZ1 (式中、nは1、2又は3であり、Z1は第1級、第2級、第3級若しくは環状のアミノ基、又はC1〜C6アルコキシ基である)の基;或いは(ii) 式-(Alk3)mZ1 (式中、Alk3は、二価の直鎖又は分枝鎖状の(C1〜C3)アルキレンであり、mは0又は1であり、Z1は第1級、第2級、第3級若しくは環状のアミノ基又はC1〜C6アルコキシ基である)の基である]
を有する。
本発明に係る具体的な化合物は、実施例に記載されたものを含む。
ある。その後の反応は、R2、R3又はR4について、式(I)のさらなる化合物を製造するように行い得る。
(i) 上記の式(I)の化合物を、医薬的又は獣医学的に許容される担体とともに含む医薬又は獣医学的組成物、
(ii) インビトロ又はインビボにおけるHSP90活性の阻害のための組成物の製造における上記の式(I)の化合物の使用、
(iii) HSP90活性の阻害に有効な量の上記の式(I)の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物においてHSP90活性の阻害に応答性の疾患又は状態を治療する方法
も含む。
ible fats);乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアカシア;非水性媒体(食用油を含み得る)、例えばアーモンド油、ヤシ油、油状エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコール若しくはエチルアルコール;防腐剤、例えばメチル若しくはプロピルp-ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸、及び所望により従来の香料又は着色剤を含み得る。
一般的な手法
市販で入手した全ての試薬は、さらなる精製を行わずに用いた。無水溶媒は、市販で入手し、さらなる乾燥を行わずに用いた。フラッシュクロマトグラフィーは、プレパックシリカゲルカートリッジ(Strata SI-1; 61Å, Phenomenex, Cheshire UK又はIST Flash II,
54Å, Argonaut, Hengoed, UK)を用いて行った。薄層クロマトグラフィーは、Merck Type 60 F254シリカゲルで被覆した5×10 cmプレートで行った。
mLのバッファーAを、2.5 LのHPLCグレードのアセトニトリルに加え、2 mLのギ酸を加えることにより調製したバッファーB。溶出グラジエント:3.75分間で95:5〜5:95のバッファーA:バッファーB。流速 = 2.0 mL/分)に連結したHewlett Packard 1100シリーズLC/MSDを用いるLC/MSにより特性決定した。同じグラジエント及び流速を、7分間で運転する場合もあった。運転時間は、各実施例に記載する。
2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸
2-アミノ-4-クロロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 エチルエステル
LC-MS保持時間:2.371分, [M+H]+ 258
2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 エチルエステル
g; 0.0144モル)及び炭酸水素ナトリウム(2.79 g; 0.0333モル)の混合物に加えた。次いで、水(10 ml)を加え、得られた懸濁物を、排気-窒素パージにより脱気した。次いで、反応混合物に窒素ガスを5分間通気した。ジクロロ-ビス-トリフェニルホスフィン パラジウム(II) (388 mg; 5モル%)を加え、反応混合物を85℃にて5.5時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空除去した。残渣を酢酸エチル(350 ml)及び水(200 ml)で分割した。混合物を10分間激しく攪拌し、次いで、セライトパッドを通してろ過してPd残存固体を除去した。濾過相を分離し、有機相を水(200 ml)、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液(200 ml)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液の溶媒を真空除去して茶色の固体を
得た。生成物を酢酸エチル−ヘキサン混液で粉砕して、黄色固体の物質を得た(2.291 g; 56%)。
LC-MS保持時間: 2.741分, [M+H]+ 370, 368
2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸
LC-MS保持時間: 2.185分, [M+H]+ 342, 340
この化合物は、以下に記載する蛍光偏光アッセイにおいて「A」の活性を有した。
2-アミノ-4-(2,4-ジメチル-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸
LC-MS保持時間: 1.959分, [M+H]+ 300
この化合物は、以下に記載する蛍光偏光アッセイにおいて「B」の活性を有した。
2-[2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]-プロパン-2-オール
LC-MS保持時間: 2.369分, [M+H]+ 2個のClの分裂パターンを伴う354及び356
この化合物は、以下に記載する蛍光偏光アッセイにおいて「B」の活性を有した。
3-[2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]-ペンタン-3-オール
LC-MS保持時間: 2.614分, [M+H]+ 2個のClの分裂パターンを伴う382及び384
この化合物は、以下に記載する蛍光偏光アッセイにおいて「A」の活性を有した。
[2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]-ジフェニル-メタノール
LC-MS保持時間: 2.791分, [M+H]+ 2個のClの分裂パターンを伴う478及び480
この化合物は、以下に記載する蛍光偏光アッセイにおいて「B」の活性を有した。
[2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル] メタノール
LC-MS保持時間: 2.185分, [M+H]+ 2個のClの分裂パターンを伴う326及び328
この化合物は、以下に記載する蛍光偏光アッセイにおいて「A」の活性を有した。
2-アミノ-4-(2,4-ジメチルフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル
2-アミノ-4-(2,4-ジメチルフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 エチルエステル
2-アミノ-4-(2,4-ジメチルフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 アミド
2-アミノ-4-(2,4-ジメチルフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル
LC保持時間 2.597分 [M+H]+ 281 (運転時間3.75分)
この化合物は、以下に記載する蛍光偏光アッセイにおいて「A」の活性を有した。
1-[2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]-プロパ
ン-1-オン
2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボアルデヒド
LC-MS保持時間: 2.489分, [M+H]+ 2個のClの分裂パターンを伴う324及び326
1-[2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]-プロパン-1-オール
LC-MS保持時間: 2.418分,[M+H]+ 2個のClの分裂パターンを伴う354及び356
1-[2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]-プロパン-1-オン
LC-MS保持時間: 2.632分,[M+H]+ 2個のClの分裂パターンを伴う352及び354
この化合物は、以下に記載する蛍光偏光アッセイにおいて「A」の活性を有した。
[2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]-フェニル-メタノン
LC-MS保持時間: 2.771分, [M+H]+ 2個のClの分裂パターンを伴う400及び402
この化合物は、以下に記載する蛍光偏光アッセイにおいて「A」の活性を有した。
4-(2,4-ジメチル-フェニル)-6-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミン
2-アミノ-4-(2,4-ジメチル-フェニル)-N-ヒドロキシ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミジン
4-(2,4-ジメチル-フェニル)-6-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミン
LC保持時間 2.554分 [M+H]+ 324 (運転時間3.75分)
この化合物は、以下に記載する蛍光偏光アッセイにおいて「A」の活性を有した。
6-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-4-(2,4-ジメチル-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミン
LC保持時間 1.672分 [M+H]+ 324.2 (運転時間3.75分)
この化合物は、以下に記載する蛍光偏光アッセイにおいて「A」の活性を有した。
2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 (4-メチル-ピペラジン-1-イル)アミド
LC保持時間 1.716分 [M+H]+ 439, 437 (運転時間3.75分)
この化合物は、以下に記載する蛍光偏光アッセイにおいて「A」の活性を有した。
2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 [1,2,4]トリアゾール-4-イルアミド
LC保持時間 1.977分 [M+H]+ 408, 406 (運転時間3.75分)
この化合物は、以下に記載する蛍光偏光アッセイにおいて「A」の活性を有した。
表1の最後の列は、以下に記載する蛍光偏向アッセイにおける化合物の活性を記載する。
4-(2,4-ジメチル-フェニル)-6-プロピルアミノメチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミン
2-アミノ-4-(2,4-ジメチル-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 プロピルアミド
4-(2,4-ジメチル-フェニル)-6-プロピルアミノメチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミン
g; 0.15 mmol)の無水THF (4.0 ml)溶液に、窒素雰囲気下で滴下した。反応混合物を2時間還流加熱し、室温まで冷却した。水(0.15 ml)、続いて1.0M 水酸化ナトリウム溶液(0.15ml)を加えた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトの小パッドを通してろ過した。ろ液の溶媒を真空除去し、茶色の油を得て、これを分取HPLCにより精製して、生成物をオフホワイトの固体として得た(9 mg; 19%)。
LC保持時間 1.719分 [M+H]+ 327 (運転時間3.75分)
この化合物は、以下に記載する蛍光偏光アッセイにおいて「A」の活性を有した。
4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-6-(5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミン
4-[2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]-ブテ-3-エン-2-オン
LC保持時間 2.550分 [M+H]+ 363.9/365.9 (運転時間3.75分)
4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-6-(5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミン
LC保持時間 2.428分 [M+H]+ 376/377.9 (運転時間3.75分)
この化合物は、以下に記載する蛍光偏光アッセイにおいて「A」の活性を有した。
4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-6-(4-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミン
4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-6-(3,3-ジメトキシ-2-メチル-プロペニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミン
LC保持時間 2.760分 [M+H]+ 410/412 (運転時間3.75分)
4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-6-(4-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミン
キシドを加えた。混合物を約80℃にて約2時間加熱し、得られた溶液を冷却して濃縮した。残渣を酢酸エチルに採取し、飽和塩化アンモニウム溶液、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、黄色固体まで濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン及びメタノールの混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を黄色固体として得、固体をジエチルエーテルで洗浄して真空乾燥した。
LC保持時間 2.450分 [M+H]+ 376/377.9 (運転時間3.75分)
この化合物は、以下に記載する蛍光偏光アッセイにおいて「A」の活性を有した。
4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-6-(1H-ピロール-2-イル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミン
1-[2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]-3-[1,3]ジオキサン-2-イル-プロパン-1-オール
LC保持時間 2.337分 [M+H]+ 440/442 (運転時間3.75分)
1-[2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]-3-[1,3]ジオキシン-2-イル-プロパン-1-オン
LC保持時間 2.583分 [M+H]+ 438/440 (運転時間3.75分)
4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-6-(1H-ピロール-2-イル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミン
LC保持時間 2.641分 [M+H]+ 360.9/362.9 (運転時間3.75分)
この化合物は、以下に記載する蛍光偏光アッセイにおいて「A」の活性を有した。
N-{5-[2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル}-アセトアミド
1-[2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]-2-ブロモ-プロパン-1-オン
LC保持時間 2.579分 [M+H]+ 429.75/431.8/433.7 (運転時間3.75分)
N-{5-[2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル}-アセトアミド
LC保持時間 2.225分 [M+H]+ 432.9/434.9 (運転時間3.75分)
この化合物は、以下に記載する蛍光偏光アッセイにおいて「A」の活性を有した。
6-(2-アミノ-5-メチル-チアゾール-4-イル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミン
LC保持時間 2.505分 [M+H]+ 407.9/409.8 (運転時間3.75分)
この化合物は、以下に記載する蛍光偏光アッセイにおいて「A」の活性を有した。
4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-6-(3H-イミダゾール-4-イル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミン
LC保持時間 1.996分 [M+H]+ 361.9/363.9 (運転時間3.75分)
この化合物は、以下に記載する蛍光偏光アッセイにおいて「A」の活性を有した。
6-アミノメチル-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミン
6-クロロメチル-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミン 塩酸塩
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO) δ 5.01 (2H, s), 6.94 (1H, br s), 7.57 (1H, d, J = 8 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8 and 2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2 Hz)及び6.6-7.1ブロードにシフトした水のピーク
6-アミノメチル-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミン
ン 塩酸塩(25 mg, 0.066 mmol)とアンモニアのメタノール溶液(7N; 3 mL)との混合物を1時間攪拌し、蒸発させてベージュ色の固体を得た。逆相分取HPLC (標準的な方法)による精製により、所望の生成物(5.5 mg)を白色の固体として得た。
LC-MS保持時間: 1.70分, [M+H]+ 325/327 (運転時間3.75 分)
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO) δ 3.84 (2H, br d, J = 1 Hz), 6.62 (1H, br t, J = 1 Hz), 6.85 (2H, br s), 7.52 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz) 及び7.81 (1H, d, J = 2.0 Hz)。
この化合物は、以下に記載する蛍光偏光アッセイにおいて「A」の活性を有した。
N-[2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イルメチル]-アセトアミド
LC-MS保持時間: 2.12分, [M+H]+ 367/369 (運転時間3.75 分)
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO) δ 1.83 (3H, s), 4.35 (2H, d, J = 6 Hz), 6.66 (1H, s),
6.96 (2H, br s), 7.53 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.83
(1H, d, J = 2.0 Hz)及び8.47 (1H, t, J = 6 Hz).
この化合物は、以下に記載する蛍光偏光アッセイにおいて「A」の活性を有した。
4-(2,4-ジメチル-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミン
滴下した。酢酸エチルを加え(50 mL)、反応混合物を5分間激しく攪拌した。次いで、セライトパッドを通して混合物をろ過し、ろ過した相を分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、茶色の油まで蒸発し、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜50%酢酸エチルで溶出)により精製し、次いで分取HPLCによりさらに精製して、生成物をオフホワイトの固体として得た(30 mg)。
LC-MS保持時間: 2.522分, [M+H]+ 256 (運転時間3.75 分)
この化合物は、以下に記載する蛍光偏光アッセイにおいて「A」の活性を有した。
2-アミノ-4-(5-ベンジルオキシ-2,4-ジクロロ-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル
1-ベンジルオキシ-2,4-ジクロロ-5-ニトロ-ベンゼン
Rf 0.73 CH2Cl2 (SiO2)
LC保持時間 2.915分 [M+H]+ イオン化なし (運転時間3.75分)
5-ベンジルオキシ-2,4-ジクロロ-フェニルアミン
Rf 0.57 CH2Cl2 (SiO2)
LC保持時間 2.792分 [M+H]+ 270 /268 (運転時間3.75分)
1-ベンジルオキシ-2,4-ジクロロ-5-ヨード-ベンゼン
得られた溶液を、ヨウ化カリウム(20g, 120mmol)及びヨウ素(4g, 16mmol)の水溶液(200ml)に注ぎ、混合物を約90分間攪拌した。水(800ml)を加え、混合物をジクロロメタン(3×250ml)で抽出した。合わせた抽出物を、チオ硫酸ナトリウム水溶液(2×150ml, 10%)、水
酸化ナトリウム水溶液(250ml, 2M)、水(2×250ml)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(200ml)で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、淡茶色の油まで濃縮し、静置して固化させた(20.6g, 90%)。
Rf 0.82 CH2Cl2 (SiO2)
LC保持時間 3.084分 [M+H]+ イオン化なし (運転時間3.75分)
2-アミノ-4-(5-ベンジルオキシ-2,4-ジクロロ-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 エチルエステル
残渣を1,4-ジオキサン(160ml)中に採取し、2-アミノ-4-クロロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 エチルエステル (実施例1; 工程1) (12.85g, 50mmol)及びリン酸カリウム水溶液(40ml, 2M)を、窒素雰囲気下に加えた。ジクロロビス(トリフェニルホスフィン) パラジウム(II) (cat.)を加え、混合物を100℃の油浴にて約3時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル(400ml)を加えた。混合物を、飽和塩化ナトリウム水溶液(100ml)で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、淡黄色の固体まで濃縮した。固体をジエチルエーテル/ヘキサン(1:1)で洗浄して、オフホワイトの固体を得た。真空乾燥した(40℃)。10.7g (45%)
Rf 0.13 EtOAc/Hex (1:3) (SiO2)
LC保持時間 2.972分 [M+H]+ 476/474 (運転時間3.75分)
2-アミノ-4-(5-ベンジルオキシ-2,4-ジクロロ-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル
ニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 エチルエステルの懸濁物を、密閉試験管中で約85℃にて約72時間加熱した。得られた溶液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、淡黄色の粉末を得た。
無水トリフルオロ酢酸を、2-アミノ-4-(5-ベンジルオキシ-2,4-ジクロロフェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 アミドのピリジン/ジクロロメタン溶液に、約0℃(氷/水)にて加え、溶液を約2時間攪拌した。水を加え、混合物をアンモニア水溶液(0.880)、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル及びヘキサンの混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を黄色固体として得た。
LC保持時間 2.836分 [M+H]+ 426.9/428.9 (運転時間3.75分)
この化合物は、以下に記載する蛍光偏光アッセイにおいて「A」の活性を有した。
2-アミノ-4-[2,4-ジクロロ-5-(ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル
2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-ヒドロキシ-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル
LC保持時間 2.411分 [M+H]+ 336.9/338.9 (運転時間3.75分)
2-アミノ-4-[2,4-ジクロロ-5-(ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル
LC保持時間 1.994分 [M+H]+ 436/438 (運転時間3.75分)
この化合物は、以下に記載する蛍光偏光アッセイにおいて「A」の活性を有した。
2-アミノ-4-[2,4-ジクロロ-5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-N-ヒドロキシ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミジン
LC保持時間 1.730分 [M+H]+ 469/471 (運転時間3.75分)
この化合物は、以下に記載する蛍光偏光アッセイにおいて「A」の活性を有した。
4-[2,4-ジクロロ-5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-6-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミン
LC保持時間 2.283分 [M+H]+ 479/481 (運転時間7.00分)
この化合物は、以下に記載する蛍光偏光アッセイにおいて「A」の活性を有した。
{2-アミノ-4-[2,4-ジクロロ-5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-メタノール
2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-ヒドロキシ-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 エチルエステル
、淡黄色の固体を得た。
LC保持時間 2.559分 [M+H]+ 383.9/385.9 (運転時間3.75分)
2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 エチルエステル
LC保持時間 2.026分 [M+H]+ 483/485 (運転時間3.75分)
{2-アミノ-4-[2,4-ジクロロ-5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-メタノール
LC保持時間 1.728分 [M+H]+ 440.95/442.9 (運転時間3.75分)
この化合物は、以下に記載する蛍光偏光アッセイにおいて「A」の活性を有した。
2-アミノ-4-[2,4-ジクロロ-5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボアルデヒド
LC保持時間 1.871分 [M+H]+ 438.9/440.9 (運転時間3.75分)
この化合物は、以下に記載する蛍光偏光アッセイにおいて「A」の活性を有した。
4-{2-アミノ-4-[2,4-ジクロロ-5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ブテ-3-エン-2-オン
LC保持時間 1.965分 [M+H]+ 479/481 (運転時間3.75分)
この化合物は、以下に記載する蛍光偏光アッセイにおいて「A」の活性を有した。
4-[2,4-ジクロロ-5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-6-(5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミン
LC保持時間 1.917分 [M+H]+ 491/493 (運転時間3.75分)
この化合物は、以下に記載する蛍光偏光アッセイにおいて「A」の活性を有した。
2-アミノ-4-[2,4-ジクロロ-5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸
LC保持時間 1.74分 [M+H]+ 455/457 (運転時間3.75分)
この化合物は、以下に記載する蛍光偏光アッセイにおいて「A」の活性を有した。
2-アミノ-4-[5-ベンジルオキシ-2,4-ジクロロ-フェニル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸
方法により製造した。
この化合物は、以下に記載する蛍光偏光アッセイにおいて「A」の活性を有した。
6-(5-アミノ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミン
2-アミノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸 ヒドラジド
LC保持時間 1.954分 [M+H]+ 353.9/355.9 (運転時間3.75分)
6-(5-アミノ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミン
え、混合物を約110℃にて約18時間加熱した。得られた懸濁物を冷却し、黄−橙色の固体まで濃縮した。固体を酢酸エチル中に採取し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して淡茶色の粉末を得た。粗生成物を、酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を橙−茶色のフォームとして得た。ジエチルエーテルで粉砕して、橙−茶色の粉末を得た。真空乾燥した。
LC保持時間 1.978分 [M+H]+ 377.9/379.9 (運転時間3.75分)
この化合物は、以下に記載する蛍光偏光アッセイにおいて「A」の活性を有した。
6-(5-アミノ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4-[2,4-ジクロロ-5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミン
LC保持時間 2.314分 [M+H]+ 493/495 (運転時間7.00分)
この化合物は、以下に記載する蛍光偏光アッセイにおいて「A」の活性を有した。
4-[2,4-ジクロロ-5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-6-(2H-テトラゾール-5-イル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミン
LC保持時間 2.432分 [M+H]+ 479/481 (運転時間7.0分)
この化合物は、以下に記載する蛍光偏光アッセイにおいて「A」の活性を有した。
3-{2-アミノ-4-[2,4-ジクロロ-5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-チエノ[2
,3-d]ピリミジン-6-イル}-アクリル酸 エチルエステル
LC保持時間 2.047分 [M+H]+ 509/511 (運転時間3.75分)
この化合物は、以下に記載する蛍光偏光アッセイにおいて「A」の活性を有した。
4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-6-ニトロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミン
2-アミノ-4-クロロ-6-(2,4-ジクロロ)-ピリミジン-5-カルボアルデヒド
4分間、窒素を通気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド(20mg)を加え、さらに1分間、溶液に窒素を通気した。次いで、これを窒素下に12時間、還流加熱した。溶液を周囲温度まで冷却し、塩水で希釈し10mLの2M NaOHを加えて塩基性にした。酢酸エチルで3回抽出し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空除去することにより、黄色が残った。これは、著しい量の二置換物質を含有していた。ジクロロメタンを加え、生成物は部分的に可溶性であり、メタノールをこれに徐々に加えると淡黄色の沈殿物が形成され、これをろ過して真空乾燥した。微量の二置換生成物を含む38%の収率を得た。
LC-MS保持時間分 2.385 [M+H]+ = 301.9 + 303.9 (運転時間3.75分)
4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-6-ニトロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミン
LC-MS保持時間 2.665分[M+H]+ = 340.9 + 342.9 (運転時間3.75分)
蛍光偏光(蛍光異方性としても知られる)は、溶液中の蛍光種の回転を測定するものであり、分子が大きいほど放射蛍光がより偏光される。蛍光体が偏光により励起されるときに、放射光も偏光される。分子サイズは、放射蛍光の偏光に比例する。
試験化合物をアッセイプレートに加え、平衡まで放置し、異方性を再び測定する。異方性におけるいずれの変化は、化合物のHSP90への競合的結合によるものであり、それによりプローブが放出される。
化学薬品は、市販の最高純度のものであり、全ての水溶液はAR水で作製する。
1) コースター(Costar)96ウェルブラックアッセイプレート#3915
2) (a)100mM Tris pH7.4;(b) 20mM KCl;(c) 6mM MgCl2のアッセイバッファー。室温で貯蔵。
3) BSA (ウシ血清アルブミン) 10 mg/ml (New England Biolabs # B9001S)
4) 100% DMSOストック濃度で20 mMのプローブ。RTにて暗所に貯蔵。AR水で希釈した使用濃度は200 nMであり、4℃に貯蔵する。アッセイにおける最終濃度は80 nMである。
5) 大腸菌(E. coli)で発現したヒト全長HSP90タンパク質、>95%で精製し(例えばPanaretouら, 1998を参照)、50μLの一定量で-80℃にて貯蔵。
1) 100μlの1×バッファーを、ウェル11A及び12Aに加える(=FP BLNK)
2) アッセイミックスを調製する。プローブは光感受性であるので、全ての試薬を、蓋付きバケツ中の氷上に保持する。
i. 最終濃度n
・ 1×Hsp90 FPバッファー 10 ml 1×
・ BSA 10mg/ml (NEB) 5.0μl 5μg/ml
・ プローブ200μM 4.0μl 80 nM
・ ヒト全長Hsp90 6.25μl 200 nM
3) 100μlのアッセイミックスの一定量を全ての他のウェルに加える。
4) プレートを密閉し、室温にて20分間暗所に放置して平衡化する。
1) 透明な(clear) 96ウェルv底プレート−{# VWR 007/008/257}のウェルB1〜H11に、10μlの100% DMSOを加える。
2) ウェルA1〜A11に、17.5μlの100% DMSOを加える。
3) 2.5μlのcpdをA1に加える。これは、cpdが20 mMと仮定して、2.5 mM{50×}ストックcpdを与える。
4) ウェルA2〜A10について繰り返す。列11及び12はコントロールである。
5) 5μlを、列12以外で行Aから行Bに移す。よく混合する。
6) 5μlを、行Bから行Cに移す。よく混合する。
7) 行Gまで繰り返す。
8) 行Hにはいずれの化合物も加えない。これは0の行である。
9) このことにより、50μMから0.07μMまでの1×3希釈系列が得られる。
10) ウェルB12において、20μlの100μM標準化合物を調製する。
11) 最初のインキュベーションの後に、アッセイプレートをFusion (商標) α-FPプレートリーダー(Packard BioScience, Pangbourne, Berkshire,UK)で読み取る。
12) 最初の読み取りの後に、2μlの希釈された化合物を、列1〜10の各ウェルに加える。列11{標準曲線を与える}には、化合物B11〜H11のみを加える。ウェルB12〜H12には、2μlの100mM標準cpdを加える{ポジティブコントロールである}。
13) Z'因子を、ゼロコントロール及びポジティブウェルから算出する。これは通常、0.7〜0.9の値である。
スルホローダミンB (SRB)アッセイによる細胞毒性の評価:50%阻害濃度の算出(IC50)。
第1日
1) 血球計数器により細胞の数を決定する。
2) 8チャネルのマルチピペッターを用いて、160μlの細胞懸濁物(3600細胞/ウェル又は2×104 細胞/ml)を96ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに加える。
3) CO2インキュベータ中で37℃にて一晩インキュベートする。
4) 薬剤のストック溶液を調製し、各薬剤の連続希釈を媒体中で行い、ウェル中で最終濃度を得る。
5) マルチピペッターを用いて40μlの薬剤(5×最終濃度にて)を四重でウェルに加える。
6) コントロールウェルは、96ウェルプレートのいずれかの端であり、ここに40μlの媒体を加える。
7) プレートをCO2インキュベータ中で4日間(48時間)インキュベートする。
8) プレートを、逆さまにして媒体を流しに捨て、10%氷冷トリクロロ酢酸(TCA)中に徐々に浸漬する。氷上に約30分間放置する。
9) プレートを水道水浴中に浸漬し、それを逆さまにすることにより、プレートを水道水で3回洗浄する。
10) インキュベータで乾燥させる。
11) 100μlの1%酢酸中の0.4% SRBを各ウェル(96ウェルプレートの最終行(右手)以外、ここは0%コントロール、すなわち薬剤なし、染色なしである。最初の行は、薬剤なし、染色ありの100%コントロールである)に加える。15分間放置する。
12) 未結合のSRB染色を、1%酢酸の4回の洗浄で洗い流す。
13) インキュベータ中でプレートを乾燥させる。
14) 100μlの10mM Trisベースを用いてSRBを可溶化し、プレートをプレートシェーカーに5分間置く。
15) プレートリーダーを用いて540nmの吸光度を測定する。四重のウェルの平均吸光度を計算し、コントロールである未処理のウェルの値のパーセンテージとして表す。
16) %吸光度の値をlog薬剤濃度に対してプロットし、IC50を計算する。
実例として、実施例10の化合物は、SRB増殖阻止アッセイにおいてIC50<50uMを示した。
本発明及び本発明が関係する最新技術をより完全に説明しかつ開示するために、上記においていくつかの文献を引用する。これらの参考文献についての完全な引用は、以下のとおりである。これらの参考文献のそれぞれは、本開示中にその全体が参照として組み込まれる。
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Claims (9)
- 式(II):
R10は、H、Cl、Br又はCH3であり;
R11は、水素、Cl、Br、CN、メチル、エチル、n-若しくはイソ-プロピル、ビニル又はアリルであり;
R12は、(i) 式-O(CH2)nZ1 (式中、nは1、2又は3でありかつZ1は第1級、第2級、第3級若しくは環状アミノ基、又はC1〜C6アルコキシ基である)の基;或いは(ii) 式-(Alk3)mZ1 (式中、Alk3は二価の直鎖状又は分枝鎖状の(C1〜C3)アルキレンであり、mは0又は1であり、
かつZ1は第1級、第2級、第3級若しくは環状アミノ基、又はC1〜C6アルコキシ基である)の基であり;かつ
R4は:
(i) 水素、-CN基、ニトロ基-NO2、若しくは-C(=NOH)(NH2)基、又は
(ii) 任意に置換されていてもよいC1〜C6アルキル、アリール、複素環式、アリール(C1〜C6アルキル)-、若しくは複素環(C1〜C6アルキル)-基、又は
(iii) 式-C(=O)R5 (式中、R5は、ヒドロキシル、任意に置換されていてもよいC1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリール(C1〜C6アルキル)-、アリール(C1〜C6アルコキシ)-、ヘテロアリール(C1〜C6アルキル)-、若しくはヘテロアリール(C1〜C6アルコキシ)-である)の基、又は
(iv) 式-C(=O)NHR6 (式中、R6は、第1級、第2級、第3級若しくは環状のアミノ、又はヒドロキシル、任意に置換されていてもよいC1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリール(C1〜C6アルキル)-、アリール(C1〜C6アルコキシ)-、ヘテロアリール(C1〜C6アルキル)-、若しくはヘテロアリール(C1〜C6アルコキシ)-である)の基
である]
の化合物、又はその塩、N-オキシド、水和物若しくは溶媒和物。 - R4が-CN基、又は任意に置換されていてもよいC1〜C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C6アルキル)-若しくはヘテロアリール(C1〜C6アルキル)-基である請求項1に記載の化合物。
- R4が:
(a) イミダゾリル若しくはオキサジアゾリル基、ヒドロキシル又は第1級、第2級、第3級若しくは環状アミノ基で任意に置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、又は
(b) 式-C(=O)R5 (式中、R5はC1〜C6アルキル又はフェニルである)の基、又は
(c) 式-C(=O)NHR6 (式中、R6は、N-ピペリジニル、N-モルホリニル、N-ピペラジニル、N1-メチル-N-ピペラジニル、N-トリアゾリル、C1〜C6アルキルオキシ、又はモノ-若しくはジ-C1〜C6アルキルアミノである)の基
である請求項2に記載の化合物。 - R4が、任意に置換されていてもよいフェニル、フェニル(C1〜C6アルキル)-、複素環式又は複素環(C1〜C6アルキル)-基(ここで、複素環部分は5又は6の環原子を有する単環である)である請求項1に記載の化合物。
- R4が、任意にオキサジアゾリル、イミダゾリル、ジヒドロ-イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル又はテトラゾリル基である請求項4に記載の化合
物。 - R4が、オキサジアゾール-3-イル、4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル、[1,2,4]トリアゾール-4-イル、5-アミノ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル、4-若しくは5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル、1H-ピロール-2-イル、2-アミノ-5-メチル-チアゾール-4-イル、3H-イミダゾール-4-イル又は2H-テトラゾール-5-イル基である請求項4に記載の化合物。
- R4が、任意に置換されていてもよいメチル、エチル又はn-プロピルである請求項1又は2に記載の化合物。
- R4における置換基が、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、アセトアミド、オキソ、ヒドロキシル、フェニル、メチル、エチル及びn-プロピルから選択される請求項7に記載の化合物。
- R4が、アセトアミドメチル、ホルミル、2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル、2-ヒドロキシ-2-エチル-ブチ-1-イル、ヒドロキシメチル、エチルカルボニル、フェニルカルボニル、n-プロピルアミノメチル、アミノメチル又はジフェニル-ヒドロキシメチルである請求項7に記載の化合物。
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