CN102245596A - 喹唑啉酰胺衍生物 - Google Patents

喹唑啉酰胺衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN102245596A
CN102245596A CN2009801492388A CN200980149238A CN102245596A CN 102245596 A CN102245596 A CN 102245596A CN 2009801492388 A CN2009801492388 A CN 2009801492388A CN 200980149238 A CN200980149238 A CN 200980149238A CN 102245596 A CN102245596 A CN 102245596A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
virus
hal
atom
disease
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2009801492388A
Other languages
English (en)
Inventor
H-M·埃根韦莱
C·西伦贝格
H-P·布赫施塔勒
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of CN102245596A publication Critical patent/CN102245596A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)的新的喹唑啉酰胺衍生物，其中R1-R5和X具有权利要求1所示的含义，该化合物是HSP90抑制剂并且可用于制备治疗HSP90的抑制、调节和/或调控在其中起作用的疾病的药物。

Description

喹唑啉酰胺衍生物
发明背景
本发明的目的是发现有价值的新化合物，特别是可用于制备药物的那些新化合物。
本发明涉及在抑制、调节和/或调控HSP90中起作用的化合物，还涉及包含这些化合物的药物组合物以及所述化合物用于治疗HSP90在其中起作用的疾病的用途。
细胞中蛋白的正确折叠和构象由分子伴侣来确保，并且对于调节蛋白质合成与降解之间的平衡至关重要。这些伴侣蛋白对于细胞的许多重要功能，例如细胞增殖和细胞凋亡的调节很重要(Jolly和Morimoto，2000；Smith等人，1998；Smith，2001)。
热休克蛋白(HSP)
组织的细胞对外部应激例如热、低氧、氧化应激或毒性物质如重金属或醇类产生反应并伴有许多被称为“热休克蛋白”(HSP)的伴侣蛋白的激活。
HSP的活化保护细胞免受该类应激因素所引发的损害，加速生理学状态的恢复并且导致细胞的应激耐受状态。
除了这种最初发现的由HSP引起的对抗外部应激的保护机制以外，还描述了各HSP在正常无应激条件下的其它重要的伴侣蛋白功能。因此，各种HSP调节着例如许多在生物学上重要的细胞蛋白的正确折叠、细胞内定位和功能或受控降解。
HSP形成了一个具有各自基因产物的基因家族，其中各基因产物的细胞表达、功能和定位在不同的细胞中不同。在该家族内，命名和分类根据它们的分子量进行，例如HSP27、HSP70和HSP90。
一些人类疾病源自不正确的蛋白折叠(参见综述例如Tytell等人，2001；Smith等人，1998)。因此，在这类情况中开发参与伴侣蛋白依赖性蛋白折叠机制的疗法可能是有用的。例如，在阿尔茨海默病、朊病毒病或亨廷顿舞蹈病的情况中，不正确折叠的蛋白导致蛋白聚集以及神经变性进展。不正确的蛋白折叠还可导致野生型功能的丧失，其可能产生非正常调控的分子和生理学功能的结果。
HSP在肿瘤疾病中也非常重要。例如，有报道表明某些HSP的表达与肿瘤的进展阶段有关(Martin等人，2000；Conroy等人，1996；Kawanishi等人，1999；Jameel等人，1992；Hoang等人，2000；Lebeau等人，1991)。
HSP90在许多重要的细胞癌基因信号通路中起作用并且某些具有抑癌活性的天然产物的靶点为HSP90，这一事实已经产生了如下概念：抑制HSP90功能对于肿瘤疾病的治疗有效。一种HSP90抑制剂17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)(一种格尔德霉素衍生物)目前正在进行临床试验。
HSP90
HSP90占总细胞蛋白质量的约1-2％。其在细胞中通常为二聚体形式并与许多蛋白，即所谓的辅伴侣蛋白(co-chaperonen)有关(参见例如Pratt，1997)。HSP90是细胞活力所必需的(Young等人，2001)并在细胞应激的应答中起到关键作用，其通过与许多天然折叠已经被外部应激(例如热休克)所改变的蛋白相互作用以恢复原始折叠或者防止蛋白聚集(Smith等人，1998)。
还有报道表明HSP90作为对抗突变作用的缓冲剂是很重要的，推测其通过校正由突变造成的不正确蛋白折叠而起作用(Rutherford和Lindquist，1998)。
另外，HSP90还具有重要的调节作用。在生理条件下，HSP90与其内质网中的同系物GRP94一起，在确保各种关键的靶蛋白的构象稳定性和成熟的细胞平衡中起作用。其可以被分为三组：类固醇激素受体、Ser/Thr或酪氨酸激酶(例如ERBB2、RAF-1、CDK4和LCK)和各种蛋白的集合，例如突变的p53或端粒酶hTERT的催化亚基。这些蛋白各自在细胞生理和生化过程的调节中起关键作用。人体内的保守HSP90家族包括四种基因，即胞质HSP90α、诱导型HSP90β同工型(Hickey等人，1989)、内质网中的GRP94(Argon等人，1999)和线粒体基质中的HSP75/TRAP1(Felts等人，2000)。推断该家族的所有成员具有相似的作用方式，但是根据它们在细胞中的定位，与不同的靶蛋白结合。例如，ERBB2是GRP94的特异性靶蛋白(Argon等人，1999)，而已经发现1型肿瘤坏死因子受体(TNFR1)或视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)是TRAP1的靶蛋白(Song等人，1995；Chen等人，1996)。
HSP90参与了与大量靶蛋白和调节蛋白的许多复杂的相互作用(Smith，2001)。虽然精确的分子细节尚不清楚，但是近年来在X-射线结晶学帮助下进行的生化实验和研究已经越来越能解释HSP90伴侣蛋白功能的细节(Prodromou等人，1997；Stebbins等人，1997)。因此，HSP90是一种ATP-依赖性分子伴侣(Prodromou等人，1997)，其二聚化对ATP的水解而言很重要。ATP的结合导致形成一种环形的二聚体结构，其中两个N-末端结构域彼此紧密接触并起到构象的转换开关的作用(Prodromou和Pearl，2000)。
已知的HSP90抑制剂
所发现的第一类HSP90抑制剂是苯醌安莎霉素类，其包括化合物除莠霉素A和格尔德霉素。最初，用它们来检测由v-Src致癌基因转化所诱导的成纤维细胞中恶性表型的逆转(Uehara等，1985)。
后来，体外(Schulte等人，1998)和在动物模型中的体内试验(Supko等人，1995)证明了其强抗肿瘤活性。
然后，在亲和基质上进行的免疫沉淀和研究表明格尔德霉素的主要作用机理涉及与HSP90的结合(Whitesell等人，1994；Schulte和Neckers，1998)。另外，X-射线结晶学研究已经表明格尔德霉素竞争ATP结合位点并抑制HSP90内在的ATP酶活性(Prodromou等人，1997；Panaretou等人，1998)。这阻止多聚HSP90复合体的形成，所述复合体具有作为靶蛋白的伴侣蛋白的功能。因此，靶蛋白可经由泛素-蛋白酶体途径被降解。
在细胞培养物和异种移植物肿瘤模型中，格尔德霉素衍生物17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)在抑制HSP90、降解靶蛋白和抗肿瘤活性方面表现出的性质没有变化(Schulte等人，1998；Kelland等人，1999)，但是具有显著低于格尔德霉素的肝细胞毒性(Page等人，1997)。17AAG目前正在进行I/II期临床试验。
根赤壳素(一种大环抗生素)同样表现出修正v-Src和v-Ha-Ras-诱导的成纤维细胞恶性表型的作用(Kwon等人，1992；Zhao等人，1995)。作为HSP90抑制的结果，根赤壳素降解许多信号蛋白(Schulte等人，1998)。X-射线结晶学研究已经表明根赤壳素同样与HSP90的N-末端结构域结合并抑制内在的ATP酶活性(Roe等人，1998)。
如已知的那样，香豆素类抗生素与细菌中HSP90同系物DNA促旋酶的ATP结合位点结合。香豆素类抗生素-新生霉素与HSP90的羧基末端，即与苯醌-安莎霉素和根赤壳素不同的HSP90中的位点结合，苯醌-安莎霉素和根赤壳素与HSP90的N-末端结合(Marcu等人，2000b)。
新生霉素对HSP90的抑制导致大量HSP90依赖性信号蛋白的降解(Marcu等人，2000a)。
用PU3(一种衍生自嘌呤的HSP90抑制剂)证明了信号蛋白例如ERBB2的降解。PU3在乳癌细胞系中导致细胞周期的停止和分化(Chiosis等人，2001)。
作为治疗靶点的HSP90
由于HSP90参与调节许多在肿瘤的表型中十分重要的信号途径，并发现某些天然产物通过抑制HSP90的活性发挥其生物学作用，因此目前将HSP90作为开发肿瘤治疗剂的新靶标进行试验(Neckers等人，1999)。
格尔德霉素、17AAG和根赤壳素的主要作用机理包括抑制ATP与蛋白N-末端的ATP结合位点的结合以及所产生的对HSP90内在的ATP酶活性的抑制(参见例如Prodromou等人，1997；Stebbins等人，1997；Panaretou等人，1998)。抑制HSP90的ATP酶活性防止辅-伴侣蛋白的募集并有助于HSP90杂复合体的形成，其导致靶蛋白经由泛素-蛋白酶体途径发生降解(参见例如Neckers等人，1999；Kelland等人，1999)。用HSP90抑制剂对肿瘤细胞进行处理导致对于诸如细胞增殖、细胞周期调控和细胞凋亡的过程而言具有根本重要性的重要蛋白的选择性降解。这些过程在肿瘤中常常是失控的(参见例如Hostein等人，2001)。
用于开发HSP90抑制剂的一种有吸引力的理论是可通过同时降解多种与转化的表型有关的蛋白来实现很强的肿瘤治疗作用。
具体而言，本发明涉及抑制、调控和/或调节HSP90的化合物、包含这些化合物的组合物以及使用其治疗HSP90-诱导的疾病的方法，所述疾病包括例如肿瘤疾病、病毒性疾病如乙型肝炎(Waxman，2002)；移植中的免疫抑制(Bijlmakers，2000和Yorgin，2000)；炎症诱导的疾病(Bucci，2000)，例如类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化、1型糖尿病、红斑狼疮、银屑病和炎性肠病；囊性纤维化(Fuller，2000)；与血管生成有关的疾病(Hur，2002和Kurebayashi，2001)，例如糖尿病性视网膜病变、血管瘤、子宫内膜异位和肿瘤血管生成；感染性疾病；自身免疫性疾病；局部缺血；神经再生的促进(Rosen等人，WO 02/09696；Degranco等人，WO 99/51223；Gold，US 6,210,974B1)；纤维生成疾病，例如硬皮病、多肌炎、系统性红斑狼疮、肝硬化、瘢痕瘤形成、间质性肾炎和肺纤维化(Strehlow，WO 02/02123)。
本发明还涉及本发明的化合物用于保护正常细胞免受化疗引起的毒性的用途，以及在不正确的蛋白折叠或聚集是主要致病因子的疾病中的用途，所述疾病是例如绵羊瘙痒病、克-雅氏病、亨廷顿舞蹈病或阿尔茨海默病(Sittler，Hum.Mol.Genet.，10，1307，2001；Tratzelt等人，Proc.Nat.Acad.Sci.，92，2944，1995；Winklhofer等人，J.Biol.Chem.，276，45160，2001)。
WO 01/72779描述了一些嘌呤化合物以及其用于治疗GRP94(HSP90的同源或同种异形基因)诱导的疾病，如肿瘤疾病的应用，其中所述的癌性组织包括选自纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状上皮细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经纤维瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦()巨球蛋白血症和重链病的肉瘤或癌。
WO 01/72779还公开了其中所提及的化合物用于治疗病毒性疾病的用途，其中的病毒病原体选自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒、水痘病毒、腺病毒、I型单纯疱疹病毒(HSV-I)、II型单纯疱疹病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、埃可病毒、轮状病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳头瘤病毒、乳多空病毒、巨细胞病毒、棘状病毒、虫媒病毒、汉坦病毒(hantavirus)、柯萨奇病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、风疹病毒、脊髓灰质炎病毒、I型人免疫缺陷病毒(HIV-I)和II型人免疫缺陷病毒(HIV-II)。
WO 01/72779还描述了其中所提及的化合物用于GRP94调控的用途，其中被调控的GRP94生物学活性引起个体的免疫反应、从内质网的蛋白转运、从低氧/缺氧应激中恢复、从营养不良恢复、从热应激恢复或其组合，和/或其中病症为某类癌症、感染性疾病、与从内质网的蛋白转运中断有关的病症、与缺血/再灌注有关的病症或其组合，其中与缺血/再灌注有关的病症是心脏停搏、心搏停止和延迟性室性心律失常、心脏手术、心肺动脉旁路手术、器官移植、脊髓创伤、头部创伤、中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、脑血管痉挛、张力减退、低血糖、癫痫持续状态、癫痫性发作(epileptic fit)、焦虑、精神分裂症、神经变性疾病、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或新生儿应激的结果。
最后，WO 01/72779描述了有效量的GRP94蛋白调控剂在制备药物中的用途，所述药物用于改变细胞对个体组织部位局部缺血状态的后续反应，其是通过用GRP94蛋白调控剂对所述组织部位的细胞进行处理从而使细胞中GRP94活性增加至改变细胞对局部缺血状态后续反应的范围，其中所述的后续的局部缺血状态优选心脏停搏、心搏停止和延迟性室性心律失常、心脏手术、心肺动脉旁路手术、器官移植、脊髓创伤、头部创伤、中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、脑血管痉挛、张力减退、低血糖、癫痫持续状态、癫痫性发作、焦虑、精神分裂症、神经变性疾病、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或新生儿应激的结果，或者其中所述的组织部位是用于移植的供体组织。
A.Kamal等人在Trends in Molecular Medicine，第10卷，第6期，2004年6月中描述了HSP90活化的治疗和诊断应用，尤其是用于治疗中枢神经系统疾病和心血管疾病。
因此，希望鉴别出特异性地抑制、调控和/或调节HSP90的小化合物，并且也是本发明的目标。
已经发现本发明化合物及其盐具有很有价值的药理学性质，同时耐受性良好。它们特别是表现出抑制HSP90的性质。
因此，本发明涉及作为用于治疗和/或预防所述疾病的药物和/或药物活性成分的本发明化合物以及本发明化合物在制备用于治疗和/或预防所述疾病的药物中的用途，并且还涉及治疗所述疾病的方法，其包括对需要所述治疗的患者施用一种或多种本发明化合物。
宿主或患者可属于任何哺乳动物物种，例如灵长类，特别是人；啮齿类，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、狗、猫等。对于实验研究而言，一些动物模型是值得关注的，它们提供了用于治疗人疾病的模型。
现有技术
WO 00/53169描述了用香豆素或香豆素衍生物抑制HSP90。
WO 03/041643A2公开了抑制HSP90的右环十四酮酚衍生物。
抑制HSP90的吲唑衍生物记载于WO 06/010595和WO 02/083648。
其它文献：
Argon Y和Simen BB.1999“Grp94，具有蛋白质和肽结合性质的ER伴侣分子”，Semin.Cell Dev.Biol.，第10卷，第495-505页。
Bijlmakers M-JJE，Marsh M.2000“Hsp90对于Src-激酶p56lck的合成和随后的膜结合是重要的，但是对于其维持并不重要”，Mol.Biol.Cell，第11(5)卷，第1585-1595页。
Bucci M；Roviezzo F；Cicala C；Sessa WC，Cirino G.2000“格尔德霉素-一种热休克蛋白90(Hsp90)介导的信号传导抑制剂-具有抗炎作用并在体内与糖皮质激素受体相互作用”，Brit.J.Pharmacol.，第131卷(1)，第13-16页。
Carreras CW，Schirmer A，Zhong Z，Santi VS.2003“格尔德霉素-热休克蛋白90相互作用的滤膜结合试验”，Analytical Biochem.，第317卷，第40-46页。
Chen C-F，Chen Y，Dai KD，Chen P-L，Riley DJ和Lee W-H.1996“分子伴侣的hsp90家族的新成员在有丝分裂期间和热休克后与视网膜母细胞瘤蛋白相互作用”，Mol.Cell.Biol.，第16卷，第4691-4699页。
Chiosis G，Timaul MN，Lucas B，Munster PN，Zheng FF，Sepp-Lozenzino L和Rosen N.2001“被设计用来与HSP90的腺苷酸袋结合的小分子导致Her2降解和乳癌细胞的生长停滞和分化”，Chem.Biol.，第8卷，第289-299页。
Chiosis G，Lucas B，Shtil A，Huezo H，Rosen N 2002“一类新的抑制癌细胞增殖并诱导her2酪氨酸激酶降解的嘌呤骨架的HSP90结合剂的开发”。Bioorganic Med.Chem.，第10卷，第3555-3564页。
Conroy SE和Latchman DS.1996“热休克蛋白在乳癌中起作用吗？”，Brit.J.Cancer，第74卷，第717-721页。
Felts SJ，Owen BAL，Nguyen P，Trepel J，Donner DB和Toft DO.2000“与HSP90-有关的蛋白TRAP1是具有不同功能性质的线粒体蛋白”，J.Biol.Chem.，第5卷，第3305-3312页。
Fuller W，Cuthbert AW.2000“δF508囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)-分子伴侣与格尔德霉素的复合物的翻译后中断可稳定兔网织红细胞裂解物中的δF508 CFTR”，J.Biol.Chem.，第275卷(48)，第37462-37468页。
Hickey E，Brandon SE，Smale G，Lloyd D和Weber LA.1999“编码人89-千道尔顿热休克蛋白的基因序列和调控”，Mol.Cell.Biol.，第9卷，第2615-2626页。
Hoang AT，Huang J，Rudra-Gonguly N，Zheng J，Powell WC，Rabindron SK，Wu C和Roy-Burman P.2000“人热休克转录因子1(HSF1)与前列腺癌之间的新联系”，Am.J.Pathol.，第156卷，第857-864页。
Hostein I，Robertson D，Di Stefano F，Workman P和Clarke PA.2001“HSP90抑制剂17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素对信号转导的抑制导致白细胞郁积和细胞凋亡”，Cancer Res.，第61卷，第4003-4009页。
Hur E，Kim H-H，Choi SM，Kim JH，Yim S，Kwon HJ，Choi Y，KimDK，Lee M-0，Park H.2002“通过用90-kDa热休克蛋白抑制剂根赤壳素抑制低氧诱导因子-1α/芳基烃受体核易位体DNA结合来降低低氧诱导的转录”，Mol.Pharmacol.，第62卷(5)，第975-982页。
Jameel A，Skilton RA，Campbell TA，Chander SK，Coombes RC和Luqmani YA.1992″Clinical
Jolly C和Morimoto RI.2000“热激应答和分子伴侣在瘤形成和细胞死亡中的作用”，J.Natl.Cancer Inst.，第92卷，第1564-1572页。
Kawanishi K，Shiozaki H，Doki Y，Sakita I，Inoue M，Y ano M，Tsujinata T，Shamma A和Monden M.1999“热休克蛋白27和70在具有食道鳞状细胞癌的患者中的预后意义”，Cancer，第85卷，第1649-1657页。
Kelland LR，Abel G，McKeage MJ，Jones M，Goddard PM，Valenti M，Murrer BA和Harrap KR.1993“二-acetalo-氨基-二氯-环己基胺铂(IV)：一种口服有效的铂药物的临床前抗肿瘤评估”，Cancer Research，第53卷，第2581-2586页。
Kelland LR，Sharp SY，Rogers PM，Myers TG和Workman P.1999“DT-心肌黄酶的表达和肿瘤细胞对17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素-一种热休克蛋白90的抑制剂-的敏感性”，J.Natl.Cancer Inst.，第91卷，第1940-1949页。
Kurebayashi J，Otsuki T，Kurosumi M，Soga S，Akinaga S，Sonoo，H.2001“根赤壳素衍生物KF58333抑制低氧诱导因子-1α和血管内皮生长因子的表达、血管生成和人乳癌异种移植物的生长”，Jap.J.Cancer Res.，第92卷(12)，1342-1351。
Kwon HJ，Yoshida M，Abe K，Horinouchi S和Bepple T.1992“根赤壳素，一种诱导src-转化的成纤维细胞的转化表型逆转的物质”，Biosci.，Biotechnol.，Biochem.，第56卷，第538-539页。
Lebeau J，Le Cholony C，Prosperi MT和Goubin G.1991“89kDa热休克蛋白基因在被EJE24 Harvey-ras癌基因转化成致瘤表型的HBL100乳房细胞系中的组成型过表达”，Oncogene，第6卷，第1125-1132页。
Marcu MG，Chadli A，Bouhouche I，Catelli M和Neckers L.2000a“热休克蛋白90拮抗剂新生霉素与之前未被识别的伴侣蛋白羧基末端的ATP-结合结构域的相互作用”，J.Biol.Chem.，第275卷，第37181-37186页。
Marcu MG，Schulte TW和Neckers L.2000b“新生霉素和相关的香豆素类物质以及热休克蛋白90-依赖性信号蛋白的消除”，J.Natl.Cancer Inst.，第92卷，第242-248页。
Martin KJ，Kritzman BM，Price LM，Koh B，Kwan CP，Zhang X，MacKay A，O′Hare MJ，Kaelin CM，Mutter GL，Pardee AB和Sager R.2000“将基因表达图谱与乳癌治疗组相联系”，Cancer Res.，第60卷，第2232-2238页。
Neckers L，Schulte TW和Momnaaugh E.1999“作为潜在抗癌剂的格尔德霉素：其分子靶点和生物化学活性”，Invest.New Druqs，第17卷，第361-373页。
Page J，Heath J，Fulton R，Yalkowsky E，Tabibi E，Tomaszewski J，Smith A和Rodman L.1997“格尔德霉素(NSC-122750)和17-烯丙基氨基格尔德霉素(NSC-330507D)在大鼠中的毒性比较”，Proc.Am.Assoc.CancerRes.，第38卷，第308页。
Panaretou B，Prodromou C，Roe SM，OBrien R，Ladbury JE，PiperPW和Pearl LH.1998“ATP结合和水解对于体内HSP90分子伴侣的功能是必需的”，EMBO J.，第17卷，第4829-4836页。
Pratt WB.1997“以HSP90为基础的伴侣蛋白系统在核受体和经由MAP激酶进行信号传导的受体的信号转导中的作用”，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.，第37卷，第297-326页。
Prodromou C，Roe SM，O′Brien R，Ladbury JE，Piper PW和PearlLH.1997“HSP90分子伴侣中ATP/ADP结合位点的鉴定和结构表征”，Cell，第90卷，第65-75页。
Prodromou C，Panaretou B，Chohan S，Siligardi G，O′Brien R，Ladbury JE，Roe SM，Piper PW和Pearl LH.2000“HSP90的ATP酶循环经由N-末端结构域的瞬时二聚化来驱动分子“夹””，EMBO J.，第19卷，第4383-4392页。
Roe SM，Prodromou C，O′Brien R，Ladbury JE，Piper PW和PearlLH.1999“抗肿瘤抗生素根赤壳素和格尔德霉素抑制HSP90分子伴侣的结构基础”，J.Med.Chem.，第42卷，第260-266页。
Rutherford SL和Lindquist S.1998“HSP90作为形态演变的电容器”，Nature，第396卷，第336-342页。
Schulte TW，Akinaga S，Murakata T，Agatsuma T，Sugimoto S，Nakano H，Lee YS，Simen BB，Argon Y，Felts S，Toft DO，Neckers LM和Sharma SV.1999“根赤壳素与分子伴侣热休克蛋白90家族的成员的相互作用”，Mol.Endocrinoloqy，第13卷，第1435-1448页。
Schulte TW，Akinaga S，Soga S，Sullivan W，Sensgard B，Toft D和Neckers LM.1998“抗生素根赤壳素与HSP90的N-末端结构域结合并具有格尔德霉素相同的重要生物学活性”，Cell Stress and Chaperones，第3卷，第100-108页。
Schulte TW和Neckers LM.1998“苯醌安莎霉素17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素与HSP90结合并具有格尔德霉素相同的重要生物学活性”，Cancer Chemother.Pharmacol.，第42卷，第273-279页。
Smith DF.2001“信号转导中的伴侣蛋白”，Molecular chaperones inthe cell(P Lund编辑；牛津大学出版社，牛津和纽约)，第165-178页。
Smith DF，Whitesell L和Katsanis E.1998“分子伴侣：生物学和用于药理学干预的前景”，Pharmacological Reviews，第50卷，第493-513页。
Song HY，Dunbar JD，Zhang YX，Guo D和Donner DB.1995“与结合1型肿瘤坏死因子受体的hsp90同源的蛋白的鉴定”，J.Biol.Chem.，第270卷，第3574-3581页。
Stebbins CE，Russo A，Schneider C，Rosen N，Hartl FU和PavletichNP.1997“HSP90-格尔德霉素复合物的晶体结构：抗肿瘤剂的蛋白伴侣靶向”，Cell，第89卷，第239-250页。
Supko JG，Hickman RL，Grever MR和Malspeis L.1995“作为抗肿瘤剂的格尔德霉素的临床前药理学评价”，Cancer Chemother.Pharmacol.，第36卷，第305-315页。
Tytell M和Hooper PL.2001“热休克蛋白：开发细胞保护疗法的新途径”，Emerging Therapeutic Tarqets，第5卷，第267-287页。
Uehara U，Hori M，Takeuchi T和Umezawa H.1986“在被劳斯肉瘤病毒感染的大鼠肾细胞中由苯醌样安沙霉素诱导的从转化的向正常的表型变化伴有p60src的失活”，Mol.Cell.Biol.，第6卷，第2198-2206页。
Waxman，Lloyd H.抑制丙型肝炎病毒的加工和复制.(Merck&Co.，Inc.，USA)。PCT国际申请(2002)，WO 0207761。
Whitesell L，Mimnaugh E G，De Costa B，Myers CE和Neckers LM.1994“苯醌安莎霉素对热休克蛋白HSP90-pp60v-src杂蛋白复合物形成的抑制：应激蛋白在致癌转化中的重要作用”，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，第91卷，第8324-8328页。
Yorgin等人2000“格尔德霉素-一种热休克蛋白90结合剂-对T细胞功能和T细胞非受体蛋白酪氨酸激酶的作用”，J.Immunol.，第164卷(6)，第2915-2923页。
Young JC，Moarefi I和Hartl FU.2001“HSP90：一种专门的重要的蛋白折叠工具”，J.Cell.Biol.，第154卷，第267-273页。
Zhao JF，Nakano H和Sharma S.1995“根赤壳素对RAS和MOS转化的抑制”，Oncoqene，第11卷，第161-173页。
发明概述
本发明涉及式I化合物，
Figure BDA0000067089280000131
其中
R1      表示H、(CH2)nHet、(CH2)nAr、Hal或A，
R2、R3  彼此独立地表示H、(CH2)nHet、(CH2)nAr、Hal、OH或OA，
R4、R5  彼此独立地表示H、A、(CH2)nHet、(CH2)nAr或(CH2)pOC(＝O)(CH2)pNH2，
R4和R5  与它们所连接的N原子一起还表示饱和、不饱和或芳族的单-或二环杂环，它们是未取代的或被选自下列的基团单-、二-或三取代：Hal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、NHCOA、NA′COA、CONH2、CONHA、CONAA′、OC(＝O)(CH2)pNH2和/或＝O(羰基氧)，并且还可含有1至3个N、O和/或S原子，
并且其中有一个N原子还可被氧化，
X   表示CO或SO2，
Ar  表示苯基、萘基、四氢萘基或联苯，它们均是未取代的或被下列基团单-、二-、三-、四-或五取代：A、Hal、(CH2)nOA、(CH2)nOH、(CH2)nCN、SA、SOA、SO2A、NO2、C≡CH、(CH2)nCOOH、CHO、(CH2)nCOOA、CONH2、CONHA、CONAA′、NHCOA、CH(OH)A、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNAA′、(CH2)nNHSO2A、SO2NH(CH2)nNH2、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA′、CONH(CH2)nCOOA、CONH(CH2)nCOOH、NHCO(CH2)nCOOA、NHCO(CH2)nCOOH、CONH(CH2)nNH2、CONH(CH2)nNHA、CONH(CH2)nNAA′、CONH(CH2)nCN和/或(CH2)nCH(NH2)COOH，
Het  表示具有1至4个N、O和/或S原子的单-或二环饱和、不饱和或芳族杂环，它们是未取代的或被下列基团单-、二-或三取代：A、OA、OH、苯基、SH、S(O)mA、Hal、NO2、CN、COA、COOA、COO苄基、CONH2、CONHA、CONAA′、SO2NH2、NH2、NHA、NAA′、NHSO2A和/或＝O(羰基氧)，
A、A’  彼此独立地表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中1-3个非相邻的CH2基团可被O、S、SO、SO2、NH、NMe或NEt代替，和/或另外有1-5个H原子可被F和/或Cl代替，或表示具有3-8个C原子的环烷基，
n  表示0、1、2、3或4，
p  表示1、2、3或4，
及其可药用盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
本发明涉及式I化合物以及其盐，并且涉及制备权利要求1-10的式I化合物以及其可药用盐、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于
a)将式II化合物
Figure BDA0000067089280000151
其中
R1、R2、R3和X具有权利要求1所示的含义，
并且L表示F、Cl、Br、I或游离或反应性修饰的OH基团，
与式III化合物反应
NHR4R5    III
其中
R4和R5具有权利要求1所示的含义，
或者
b)将式IV化合物
Figure BDA0000067089280000152
其中X、R2、R3、R4和R5具有权利要求1所示的含义，
并且Hal表示溴或碘，
与式V化合物反应
Figure BDA0000067089280000161
其中R1具有权利要求1中所示的含义，
并且L表示硼酸或硼酸酯基团，
或者
c)将式VI化合物
Figure BDA0000067089280000162
其中X、R2、R3、R4和R5具有权利要求1所示的含义并且L表示硼酸或硼酸酯基团，
与式VII化合物反应
Figure BDA0000067089280000163
其中R1具有权利要求1中所示的含义，
并且Hal表示溴或碘，
和/或将式I的碱或酸转化成一种它的盐。
式I的化合物还可以是指这些化合物的水合物和溶剂化物以及可药用的衍生物。本发明还涉及这些化合物的立体异构体(E、Z异构体)以及水合物和溶剂化物。这些化合物的溶剂化物是指由于它们的相互吸引力而使惰性溶剂分子加合到化合物上。溶剂化物是例如一-或二-水合物或醇化物。
可药用的衍生物是指，例如本发明化合物的盐以及所谓的前药化合物。
前药衍生物是指被例如烷基或酰基、糖或寡肽进行了修饰并且在生物体中可迅速裂解而产生本发明的有效化合物的式I化合物。
其还包括本发明化合物的生物可降解的聚合物衍生物，例如，如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)所述。
措辞“有效量”表示在组织、系统、动物或人中产生例如研究者或医师所寻求的或所希望的生物学或医学响应的药物或药物活性成分的量。
此外，措辞“治疗有效量”指与没有接受该量的相应个体相比具有下列结果的量：改善的痊愈治疗，痊愈，防止或消除疾病、症状、疾病状态、不适、紊乱或副作用或者也减缓疾病、不适或紊乱的进展。
术语“治疗有效量”还包括对增强正常生理功能有效的量。
本发明还涉及根据本发明的式I化合物的混合物，例如两种非对映异构体的混合物，例如比例为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的两种非对映异构体的混合物。特别优选立体异构的化合物的混合物。
对于所有出现一次以上的基团而言，它们的含义都是彼此独立的。
在上下文中，除非另有明确说明，基团和参数R1、R2、R3、R4和R5具有式I中所说明的含义。
氨基甲酰基表示氨基羰基。
BOC或Boc表示叔丁氧基羰基。
A或A’优选表示烷基，是无分支的(直链)或支链的，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子。A或A’特别优选表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还有戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。
A或A’特别优选表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。
A、A’也彼此独立地表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中1-3个非相邻的CH2基团可被O、S、SO、SO2、NH、NMe或NEt代替，例如2-甲氧基乙基或3-甲基氨基丙基。
A或A’还表示环状烷基(环烷基)。环烷基优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。环烷基还优选表示环丙基甲基、环戊基甲基或环己基甲基。
环烷基亚烷基表示例如环丙基亚甲基或环己基亚甲基。
A、A′特别优选彼此独立地表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1-2个非相邻的CH2基团可被O、NH、NMe或NEt代替，和/或另外有1-5个H原子可被F和/或Cl代替，或表示具有3-8个C原子的环烷基。
R1优选表示H、Hal或A，特别优选H。
R2、R3优选彼此独立地表示H、Hal、OH或OA，特别优选H、F、Cl、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
R4、R5优选彼此独立地表示H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、己基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、2-羟基乙基、2-二甲基氨基乙基、2-甲基氨基乙基、2-氨基乙基、2-二甲基氨基-1-甲基乙基、3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基或氮杂环丁烷基。
R4和R5还优选与它们所连接N原子一起表示1，3-二氢异吲哚基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑基或嘧啶基，它们均是未取代的或被下列基团单-、二-或三取代：Hal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、NHCOA、NA′COA、CONH2、CONHA、CONAA′、OC(＝O)(CH2)pNH2和/或＝O(羰基氧)，
并且其中有一个N原子还可被氧化。
Ar表示例如苯基、邻-、间-或对-甲苯基、邻-、间-或对-乙基苯基、邻-、间-或对-丙基苯基、邻-、间-或对-异丙基苯基、邻-、间-或对-叔丁基苯基、邻-、间-或对-羟基苯基、邻-、间-或对-硝基苯基、邻-、间-或对-氨基苯基、邻-、间-或对-(N-甲基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N-甲基氨基羰基)苯基、邻-、间-或对-乙酰氨基苯基、邻-、间-或对-甲氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧羰基苯基、邻-、间-或对-(N，N-二甲氨基)苯基、邻-、间-或对-(N，N-二甲氨基羰基)苯基、邻-、间-或对-(N-乙基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N，N-二乙氨基)苯基、邻-、间-或对-氟苯基、邻-、间-或对-溴苯基、邻-、间-或对-氯苯基、邻-、间-或对-(甲基磺酰氨基)苯基、邻-、间-或对-(甲基磺酰基)苯基、邻-、间-或对-氰基苯基、邻-、间-或对-乙酰基苯基、邻-、间-或对-氨基磺酰基苯基、邻-、间-或对-羧基苯基、邻-、间-或对-羧基甲基苯基、邻-、间-或对-羧基甲氧基苯基，进一步优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基、2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、3-氨基-4-氯-苯基、2-氨基-3-氯-苯基、2-氨基-4-氯-苯基、2-氨基-5-氯-苯基或2-氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-N，N-二甲氨基苯基或3-硝基-4-N，N-二甲氨基苯基、2，3-二氨基苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-羟基-3，5-二氯苯基、对-碘苯基、3，6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
Ar特别优选表示例如苯基，其未被取代或者被A、Hal和/或OA单-、二-、三-、四-或五取代。
不论是否被进一步取代，Het表示例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-
Figure BDA0000067089280000191
唑基、3-、4-或5-异
Figure BDA0000067089280000192
坐基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，此外还优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-二唑-4-或-5-基、1，2，4-二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、1-、2-、4-、5-苯并咪唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并
Figure BDA0000067089280000203
唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异
Figure BDA0000067089280000204
坐基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并[1，4]
Figure BDA0000067089280000206
嗪基，还优选1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或者2，1，3-苯并
Figure BDA0000067089280000208
二唑-5-基。
杂环基团还可以被部分或全部氢化。因此Het还可以表示例如2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧杂环戊烷-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二
Figure BDA0000067089280000209
烷基、1，3-二烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA00000670892800002011
嗪基，还优选2，3-亚甲二氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-亚乙二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、3，4-(二氟亚甲二氧基)苯基、2，3-二氢苯并呋喃-5-或-6-基、2，3-(2-氧代-亚甲二氧基)苯基或3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂
Figure BDA00000670892800002012
-6-或-7-基，还优选2，3-二氢苯并呋喃基或2，3-二氢-2-氧代-呋喃基。
Het优选表示吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、唑基、异
Figure BDA0000067089280000212
唑基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并-1，4-二
Figure BDA0000067089280000213
烷基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、1，3-二氢异吲哚基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基、哌嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，它们均是未取代的或被A、OA、OH、Hal、CN和/或＝O(羰基氧)单-、二-或三取代。
n优选表示0、1或2。
p优选表示1或2。
式I化合物可以具有一个或多个手性中心，因此可以存在多种立体异构形式。式I包括了所有这些形式。
因此，本发明特别涉及其中至少一个所述基团具有上述的优选含义之一的式I化合物。一些优选的化合物组可以用下列亚式Ia至Ij来表示，其符合式I并且其中没有更具体指定的基团具有式I中所示的含义，但是其中
在Ia中Het  表示吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、
Figure BDA0000067089280000214
唑基、异
Figure BDA0000067089280000215
唑基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并-1，4-二
Figure BDA0000067089280000216
烷基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、1，3-二氢异吲哚基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基、哌嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，它们均是未取代的或被A、OA、OH、Hal、CN和/或＝O(羰基氧)单-、二-或三取代；
在Ib中Ar  表示未取代的或被A、Hal和/或OA单-、二-、三-、四-或五取代的苯基；
在Ic中A、A’彼此独立地表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1-2个非相邻的CH2基团可被O、NH、NMe或NEt代替，和/或另外有1-5个H原子可被F和/或Cl代替，或具有3-8个C原子的环烷基；
在Id中Het  表示吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、
Figure BDA0000067089280000221
唑基、异
Figure BDA0000067089280000222
唑基、噻唑基、哌嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，它们均是未取代的或被A、OA、OH、Hal、CN和/或＝O(羰基氧)单-、二-或三取代；
在Ie中R4和R5与它们所连接的N原子一起还表示1，3-二氢异吲哚基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑基或嘧啶基，它们均是未取代的或被下列基团单-、二-或三取代：Hal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、NHCOA、NA′COA、CONH2、CONHA、CONAA′、OC(＝O)(CH2)pNH2和/或＝O(羰基氧)，并且其中有一个N原子还可被氧化；
在If中R1  表示H、Hal或A；
在Ig中R1  表示H；
在Ih中R2、R3彼此独立地表示H、Hal、OH或OA；
在Ii中R2、R3彼此独立地表示H、F、Cl、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；
在Ij中R1  表示H、Hal或A，
R2、R3彼此独立地表示H、Hal、OH或OA，
R4、R5彼此独立地表示H、A、(CH2)nHet、(CH2)nAr或(CH2)pOC(＝O)(CH2)pNH2，
R4和R5与它们所连接的N原子一起还表示1，3-二氢异吲哚基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑基或嘧啶基，它们均是未取代的或被下列基团单-、二-或三取代：Hal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、NHCOA、NA′COA、CONH2、CONHA、CONAA′、OC(＝O)(CH2)pNH2和/或＝O(羰基氧)，并且其中有一个N原子还可被氧化，
X    表示CO或SO2，
Ar   表示未取代的或被A、Hal和/或OA单-、二-、三-、四-或五取代的苯基，
Het  表示吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、
Figure BDA0000067089280000231
唑基、异
Figure BDA0000067089280000232
唑基、噻唑基、哌嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，它们均是未取代的或被A、OA、OH、Hal、CN和/或＝O(羰基氧)单-、二-或三取代，
A、A’彼此独立地表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1-2个非相邻的CH2基团可被O、NH、NMe或NEt代替，和/或另外有1-5个H原子可被F和/或Cl代替，或表示具有3-8个C原子的环烷基，
n    表示0、1、2、3或4，
p    表示1、2、3或4；
及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
另外，本发明的化合物以及用于其制备的起始材料如文献(例如标准著作，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述的那样通过本身已知的方法，特别是按照已知的且适于所述反应的反应条件进行制备。也可以采用本文未更详细述及的本身已知的不同方法。
如果需要的话，起始材料也可以通过不将其从反应混合物中分离出，而是立即将其进一步转化成本发明的化合物而就地形成。
起始化合物通常是已知的。如果其是新的，则它们可以用本身已知的方法制备。
式I化合物可优选通过将式II化合物与式III化合物反应来得到。
在式II中，L优选表示F、Cl、Br、I或游离的或反应性修饰的OH基团，例如活性酯、咪唑
Figure BDA0000067089280000241
(imidazolide)或具有1-6个C原子的烷基磺酰基氧基(优选甲基磺酰基氧基或三氟甲基磺酰基氧基)或具有6-10个C原子的芳基磺酰基氧基(优选苯基-或对-甲苯基磺酰基氧基)。在式II化合物中，L优选表示Cl。
反应通常在惰性溶剂中、在酸结合剂、优选碱或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或碱或碱土金属、优选钾、钠、钙或铯的另一种弱酸盐的存在下进行。有机碱、例如4-甲基吗啉、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉的加入也是有利的。
如果将其中的L表示OH的式II化合物与胺反应，优选在反应之前和/或反应过程中加入偶联剂，例如2-乙氧基-1，2-二氢喹啉-1-甲酸乙酯、丙基膦酸酐或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)。
反应通过本领域技术人员已知的方法来进行。
反应最初在适宜的溶剂中进行。
适宜溶剂的实例有烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃类，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔-丁醇；醚类，如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二恶烷；二醇醚类，如乙二醇单甲醚或乙二醇单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈；亚砜类，如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
溶剂特别优选乙腈或DMF。
根据所用的条件，反应时间为几分钟至14天，反应温度为约0℃至150℃，通常为15℃至120℃，特别优选50℃至100℃。
式I化合物还优选通过将式IV化合物与式V化合物反应来得到。反应在Suzuki反应领域的技术人员已知的条件下进行。
式IV和V的起始化合物通常是已知的。如果它们是新的，则它们可以用本身已知的方法制备。
在式V化合物中，L优选表示
反应在Suzuki偶联的标准条件下进行。
根据所用的条件，反应时间为几分钟至14天，反应温度为约-30°至140℃，通常为0℃至100℃，特别优选60℃至约90℃。
适宜惰性溶剂的实例有烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃类，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔-丁醇；醚类，如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二恶烷；二醇醚类，如乙二醇单甲醚或乙二醇单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈；亚砜类，如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
特别优选的是乙醇、甲苯、二甲氧基乙烷和/或水。
式I化合物还优选通过将式VI化合物与式VII化合物反应来得到。反应在Suzuki反应领域的技术人员已知的条件下进行。
式VI和VII的起始化合物通常是已知的。如果它们是新的，则它们可以用本身已知的方法制备。
在式VI化合物中，L优选表示
Figure BDA0000067089280000252
反应在Suzuki偶联的标准条件下进行。
根据所用的条件，反应时间为几分钟至14天，反应温度为约-30°至140℃，通常为0℃至100℃，特别优选60℃至约90℃。
适宜惰性溶剂的实例有烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃类，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔-丁醇；醚类，如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二恶烷；二醇醚类，如乙二醇单甲醚或乙二醇单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈；亚砜类，如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
特别优选的是乙醇、甲苯、二甲氧基乙烷和/或水。
此外，还可以将式I化合物转化成另一种式I化合物，通过例如将硝基还原成氨基，例如通过在Raney镍或Pd/碳上、在惰性溶剂、例如甲醇或乙醇中氢化，和/或
将酯基转化成羧基，和/或
通过还原氨基化将醛基转化成烷基化胺，和/或
通过与醇反应而酯化羧基，和/或
通过与胺反应将酰氯转化成酰胺。
此外，游离氨基和/或羟基可以通过常规方式用酰氯或酸酐进行酰化或用未被取代的或被取代的烷基卤化物进行烷基化，其优选在惰性溶剂如二氯甲烷或THF中、和/或在碱如三乙胺或吡啶的存在下、于-60至+30℃的温度下进行。
醚的分解通过本领域技术人员已知的方法进行。
反应在适宜的溶剂进行，如上所示，优选通过加入三溴化硼来进行。
反应特别优选在二氯甲烷中在反应温度约-30°至50°、通常为-20°至20°，尤其是约-15°至约0°下进行。
本发明还涉及式II化合物及其盐
Figure BDA0000067089280000271
其中
R1      表示H、Hal或A，
R2、R3  彼此独立地表示H、Hal、OH或OA，
X       表示CO或SO2，
A       表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1-2个非相邻的CH2基团被O、NH、NMe或NEt代替，和/或另外有1-5个H原子被F和/或Cl代替，
或表示具有3-8个C原子的环烷基，
L       表示F、Cl、Br、I或游离的或反应性修饰的OH基团。
所示基团的含义和优选含义如以上关于式I化合物所示的含义。
药用盐以及其它形式
本发明所述的化合物可以其最终的非盐形式来使用。另一方面，本发明还包括这些化合物的可药用盐形式的应用，所述可药用盐可以用本领域已知的方法由各种有机和无机酸和碱衍生获得。本发明化合物的可药用盐形式大部分是用常规方法制备的。如果本发明化合物含有羧基基团，则可通过将化合物与适宜的碱反应生成相应的碱加成盐来形成其适宜的盐之一。该类碱是例如，碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；和多种有机碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。也包括式I化合物的铝盐。在某些式I化合物的情况中，可通过以可药用的有机和无机酸处理这些化合物来形成酸加成盐，所述的酸是例如卤化氢如氯化氢、溴化氢或碘化氢，其它无机酸及其相应的盐如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等，以及烷基-和单芳基-磺酸盐如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐，以及其它有机酸及其相应的盐如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式I化合物的可药用的酸加成盐包括下列盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(得自半乳糖二酸)、半乳糖醛酸盐、葡萄糖庚酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但本发明并不限于这些盐。
此外，本发明化合物的碱盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁(III)盐、铁(II)盐、锂盐、镁盐、锰(III)盐、锰(II)盐、钾盐、钠盐和锌盐，但本发明并不限于这些盐。在上述盐中，优选铵盐；碱金属盐钠盐和钾盐，以及碱土金属盐钙盐和镁盐。衍生自可药用的无毒有机碱的式I化合物的盐包括以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺、被取代的胺，还包括天然存在的被取代的胺、环状胺和碱性的离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯代普鲁卡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺(苄星)、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡糖、组氨酸、海巴明(hydrabamin)、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟甲基)甲胺(氨基丁三醇)，但这并不意味着对本发明的限制。
包含碱性含氮基团的本发明化合物可以用以下物质将其季铵化，例如(C1-C4)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二(C1-C4)烷基酯，例如硫酸二甲酯、二乙酯和二戊基酯；(C10-C18)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C1-C4)烷基卤化物，例如苄基氯化物和苯乙基溴化物。水溶性和油溶性的本发明化合物均可使用此类盐来制备。
上述药用盐优选包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氢基丁三醇的盐，但这并不意味着对本发明的限制。
碱性本发明化合物的酸加成盐可以常规方式，通过将游离碱形式与足量的所需酸接触从而形成盐来制备。游离碱可以常规方式，通过将盐形式与碱反应并将游离碱分离而再生。游离碱形式在某些方面，就某些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解度)而言与其相应的盐形式不同；然而，对于本发明的目的而言，盐与其各自的游离碱形式相当。
如上所述，式I化合物的可药用的碱加成盐可以与金属或胺形成，例如碱金属和碱土金属或有机胺。优选的金属是钠、钾、镁和钙。优选的有机胺有N，N’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
本发明的酸性化合物的碱加成盐可以常规方式，通过将游离酸形式与足量的所需碱接触从而形成盐来制备。游离酸可以常规方式，通过将盐形式与酸反应并将游离酸分离而再生。游离酸形式在某些方面，就某些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解度)而言与其相应的盐形式不同；然而，对于本发明的目的而言，盐与其各自的游离酸形式相当。
如果本发明的化合物含有一个以上能形成这类可药用盐的基团，则本发明还包括多重盐。典型的多重盐形式包括，例如酒石酸氢盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐，但这并不意味着对本发明的限制。
就上述内容而言，可以看出，本文中的措辞“可药用盐”指包括其盐形式之一的本发明化合物的活性成分，特别是如果与先前使用的活性成分的游离形式或活性成分的任何其它盐形式相比，该盐形式使活性成分的药代动力学性质得到改善的话。活性化合物的可药用的盐形式也可以首次为该活性活性提供了之前其不具有的所需的药动学性质，甚至可能在其体内治疗效果方面对该活性化合物的药效学具有积极影响。
由于其分子结构，本发明的化合物可以是手性的，并且因此可以各种对映异构的形式存在。因此，它们可以外消旋的形式或旋光活性形式存在。
由于本发明化合物的外消旋物或立体异构体的药学活性可能不同，所以可能需要使用其对映异构体。在这些情况中，可以通过本领域技术人员已知的化学或物理方法，将终产物或甚至是中间体分离成对映异构的化合物或者就这样用于合成。
在外消旋的胺类情况中，非对映异构体通过与光学活性的拆分试剂反应而从混合物中形成。适宜的拆分试剂的实例是光学活性的酸，如R和S型的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、进行了适宜的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)，或者多种光学活性的樟脑磺酸。还可以有利地借助于光学活性的拆分试剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三醋酸纤维素或其它碳水化合物衍生物或被固定在硅胶上的手性衍生化的甲基丙烯酸酯聚合物)进行色谱对映异构体拆分。适于该目的的洗脱剂是水或醇的溶剂混合物，例如己烷/异丙醇/乙腈，例如其比例为82∶15∶3。
本发明还涉及所述化合物和/或其生理学可接受的盐在制备药物(药物组合物)、特别是用非化学方法制备药物中的用途。可以将它们与至少一种固体、液体和/或半液体的赋形剂或辅剂一起转化为适宜剂型，并且如果需要的话，还可以与一种或多种其它活性成分组合。
本发明还涉及包含至少一种本发明化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括其所有比例的混合物)并任选地包含赋形剂和/或辅剂的药物。
药物制剂可以剂量单位的形式进行施用，每个剂量单位包含预定量的活性成分。该类单位可包含例如0.1mg至3g、优选1mg至700mg、特别优选5mg至100mg本发明的化合物，这取决于所治疗的疾病情况、给药方法以及患者的年龄、体重和状况，或者药物制剂可以以剂量单位的形式进行施用，每个剂量单位包含预定量的活性成分。优选的剂量单位制剂是包含上述日剂量或部分剂量或其相应分数的活性成分的那些制剂。此外，这类药物制剂可以用药学领域通常已知的方法来制备。
药物制剂可适用于经由任何所需的适宜方法进行给药，例如通过口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口腔、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)方式给药。该类制剂可以用药学领域中已知的方法来制备，例如通过将活性成分与赋形剂或辅剂组合来制备。
适于口服施用的药物制剂可以独立的单位进行施用，例如，胶囊或片剂；散剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液或混悬液；可食用的泡沫剂或泡沫食物；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。
因此，例如，在以片剂或胶囊形式口服施用的情况中，可以将活性成分组分与无毒的可药用的口服惰性赋形剂例如乙醇、甘油、水等混合。粉剂可以通过将化合物粉碎至适宜的细粉末并将其与以相似方式粉碎的药用赋形剂，例如可食用的碳水化合物如淀粉或甘露醇混合来制备。也可以存在矫味剂、防腐剂、分散剂和染料。
胶囊通过制备如上所述的粉末混合物并填充到成型的明胶胶囊壳中来制备。在进行填充操作前，可以向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂，例如高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇。也可以加入崩解剂或增溶剂(例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠)以提高胶囊服用后的药物利用度。
此外，如果需要或必要的话，也可以向混合物中掺入适宜的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料。适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类(例如葡萄糖或β-乳糖、由玉米制得的甜味剂)、天然和合成橡胶(例如阿拉伯胶、西黄蓍胶或藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等。这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂通过例如制备粉末混合物、将该混合物制粒或干法压制、加入润滑剂和崩解剂并将整个混合物压成片剂来制备。粉末混合物如上文所述通过将以适宜方式粉碎的化合物与稀释剂或基质混合，并任选地与粘合剂(例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解阻滞剂(例如石蜡)、吸收促进剂(例如季盐)和/或吸附剂(例如膨润土、高岭土或磷酸二钙)混合来制备。粉末混合物可以通过用粘合剂例如糖浆、淀粉糊、acadia胶浆或者纤维素或聚合物材料的溶液润湿并将其挤压过筛来制粒。作为制粒的一种替代选择，可以使粉末混合物通过压片机，得到形状不均匀的块状物，将其破碎从而形成颗粒。颗粒可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油进行润滑以防止粘附于片剂压模上。然后，将被润滑的混合物压成片剂。也可以将本发明的化合物与自由流动的惰性赋形剂混合，然后不经制粒或干法压制步骤直接压成片剂。可以存在透明或不透明的保护层，其包括虫胶密封层、糖或聚合物材料层和蜡的光泽层。可以向这些包衣剂中加入染料以便区分不同的剂量单位。
口服液体如溶液、糖浆剂和酏剂可以被制备为剂量单位形式，以使给定量的液体包含预定量的化合物。糖浆剂可以通过将化合物溶解于具有适宜矫味剂的水性溶液中来制备，而酏剂采用无毒的醇溶媒来制备。混悬液可以通过将化合物分散于无毒溶媒中来制备。也可以加入增溶剂和乳化剂(例如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚类)、防腐剂、矫味添加剂(例如薄荷油或天然甜味剂或糖精)或其它人工甜味剂等。
如果需要的话，可以将口服给药的剂量单位制剂包封于微囊中。也可以以延长或延缓释放的形式来制备制剂，例如通过将粒状材料用聚合物、蜡等进行包衣或者将其包埋于聚合物、蜡等中来制备制剂。
本发明的化合物及其盐、溶剂化物和生理功能性衍生物还可以脂质体递送系统如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡的形式进行施用。可以由各种磷脂如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱来形成脂质体。
本发明化合物及其盐、溶剂化物和生理功能性衍生物也可以用与化合物分子偶联的单克隆抗体作为单一载体来递送。也可将化合物偶联到作为靶向药物载体的可溶性聚合物上。该类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟乙基天冬酰氨基苯酚或聚氧化乙烯聚赖氨酸(其可被棕榈酰基取代)。还可以将化合物偶联到一类适于实现药物控释的生物可降解的聚合物上，例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯类、聚缩醛类、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或两亲的水凝胶嵌段共聚物。
适于经皮施用的药物制剂可以以用于与接受者的表皮长期紧密接触的独立硬膏剂的形式进行施用。因此，例如，可以用离子电渗疗法使活性化合物从硬膏剂中进行递送，如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中的通用术语所述。
适于局部施用的药用化合物可以配制成软膏剂、霜剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
对于眼或其它外部组织例如口和皮肤的治疗，制剂优选以局部用软膏剂或霜剂的形式被应用。在配制软膏剂的情况中，可以将活性成分与石蜡或水混溶性的霜剂基质一起应用。或者，可以用水包油型霜剂基质或油包水型基质将活性成分配制成霜剂。
适于局部应用于眼的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶于或混悬于适宜的载体、特别是水性溶剂中。
适于口中局部应用的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。
适于直肠施用的药物制剂可以栓剂或灌肠剂的形式给药。
其中载体物质是固体的适于鼻施用的药物制剂包含具有例如20-500微米粒度的粗粉末，其可以以吸入嗅剂的方式进行施用，即从靠近鼻的装有粉末的容器中经由鼻道迅速吸入。使用液体作为载体物质的适于以鼻喷雾剂或滴鼻剂形式施用的制剂包括活性成分在水或油中的溶液。
适于通过吸入给药的药物制剂包括细颗粒粉末或喷雾，其可通过多种类型的含气雾剂的加压分配器、喷雾器或吹入器来产生。
适于阴道施用的药物制剂可以阴道栓、阴道塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂进行施用。
适于胃肠外施用的药物制剂包括：水性和非水性无菌注射溶液，其包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，由此使得制剂与被治疗的接受者血液等张；以及水性和非水性的无菌混悬液，其可以包含混悬介质和增稠剂。制剂可以单剂量或多剂量容器，例如密封的安瓿和小瓶中进行给药，并且以冷冻干燥(冻干)状态储存，从而在临用前仅需加入无菌的载体液体例如注射用水即可。
按照处方制备的注射溶液和混悬液可以从无菌粉末、颗粒和片剂制备。
不言而喻，除了上面特别提及的组分外，制剂还可以包含本领域中该特定类型的制剂中常用的其它物质；因此，例如，适于口服施用的制剂可以包含矫味剂。
本发明化合物的治疗有效量取决于许多因素，包括例如人或动物的年龄和体重、需要治疗的准确疾病状况及其严重程度、制剂的性质和给药方式，并且最终由主治医生或兽医来决定。然而，本发明化合物的有效量一般为每日0.1至100mg/kg接受者(哺乳动物)体重，特别是通常为每日1至10mg/kg体重。因此，对于体重为70kg的成年哺乳动物而言，每天的实际剂量通常为70至700mg，其中该剂量可以以每天单剂量的形式进行给药或者通常以每天一系列的部分剂量(例如二、三、四、五或六次)的形式进行给药，使总的日剂量相同。可以以本发明化合物本身的有效量的分数的形式来确定其盐或溶剂化物或生理功能性衍生物的有效量。可推断出适用于治疗上述其它病症的相似剂量。
本发明还涉及包含至少一种本发明化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括其所有比例的混合物)以及至少一种其它药物的活性成分的药物。
其它药物活性成分优选化疗药物，特别是抑制血管生成并因此抑制肿瘤细胞的生长和扩散的那些化疗药物；在这里优选VEGF受体抑制剂，包括针对VEGF受体的核酶和反义序列，以及血管生成抑素(angiostatin)和内皮抑素(endostatin)。
可以与本发明的化合物组合使用的抗肿瘤剂的实例通常包括烷化剂；抗代谢物；表鬼臼毒素(epidophyllotoxin)；抗肿瘤的酶；拓扑异构酶抑制剂；丙卡巴肼；米托蒽醌或铂配位络合物。
抗肿瘤剂优选选自下列种类：蒽环类、长春花药物、丝裂霉素类、博莱霉素类、细胞毒性核苷类、埃坡霉素类、海棉内酯(discodermolide)、蝶啶类、二炔类(diynenes)和鬼臼毒素类。
在所述种类中特别优选例如洋红霉素、柔红霉素、氨基蝶呤、甲氨蝶呤、甲基叶酸、二氯甲氨蝶呤、丝裂霉素C、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、吉西他滨、阿糖胞苷(cytosinarabinoside)、鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物(例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷)、美法仑、长春碱、长春新碱、异长春碱、长春地辛、长春罗辛和紫杉醇。其它优选的抗肿瘤剂选自雌莫司汀、卡铂、环磷酰胺、博莱霉素、吉西他滨、异环磷酰胺、美法仑、六甲基蜜胺、塞替派、阿糖胞苷、依达曲沙、三甲曲沙、达卡巴嗪、L-天冬酰胺酶、喜树碱、CPT-11、托泊替康、阿糖基胞嘧啶、比卡鲁胺、氟他胺、亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚衍生物、干扰素和白介素。
本发明还涉及药盒，其包括单独包装的以下物质：
(a)有效量的本发明化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，和
(b)有效量的其它药物活性成分。
该药盒包含适宜的容器，例如盒、单独的瓶、袋或安瓿。该药盒可以例如包含单独的安瓿，每个安瓿各自包含溶解或冷冻干燥形式的有效量的本发明化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括其所有比例的混合物)和有效量的其它药物活性成分。
用途
本发明的化合物适于作为药物活性成分，用于治疗哺乳动物，特别是人的HSP90在其中起作用的疾病。
因此，本发明涉及本发明化合物以及其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括其所有比例的混合物)在制备药物中的用途，所述药物用于治疗HPS90的抑制、调节和/或调控在其中起作用的疾病。
本发明包括本发明化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗肿瘤疾病，例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺细胞癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和重链病；病毒性疾病，其中病毒病原体选自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒、水痘病毒、腺病毒、I型单纯疱疹病毒(HSV-I)、II型单纯疱疹病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、埃可病毒、轮状病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳头瘤病毒、乳多空病毒、巨细胞病毒、棘状病毒、虫媒病毒、汉坦病毒、柯萨奇病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、风疹病毒、脊髓灰质炎病毒、I型人免疫缺陷病毒(HIV-I)和II型人免疫缺陷病毒(HIV-II)；用于移植中的免疫抑制；炎症诱导的疾病，如类风湿性关节炎、哮喘、败血症、多发性硬化、1型糖尿病、红斑狼疮、银屑病和炎性肠病；囊性纤维化；与血管生成有关的疾病，如糖尿病性视网膜病变、血管瘤、子宫内膜异位、肿瘤血管生成；感染性疾病；自身免疫性疾病；局部缺血；促进神经再生；纤维生成疾病，如硬皮病、多肌炎、系统性红斑狼疮、肝硬化、瘢痕瘤形成、间质性肾炎和肺纤维化。
本发明化合物可以抑制特别是癌症、肿瘤细胞的生长和肿瘤转移并因此适用于肿瘤治疗。
本发明还包括本发明化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于保护正常细胞免受化疗引起的毒性，用于治疗其中不正确的蛋白折叠或聚集是主要致病因素的疾病，例如绵羊瘙痒病、克-雅氏病、亨廷顿舞蹈病或阿尔茨海默病。
本发明还涉及本发明的化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗中枢神经系统疾病、心血管疾病和恶病质。
在另一个实施方案中，本发明还涉及本发明化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂化物在制备用于调节HSP90的药物中的用途，其中被调控的HSP90生物学活性引起个体的免疫反应、从内质网的蛋白转运、从低氧/缺氧应激恢复、从营养不良恢复、从热应激恢复或其组合，和/或其中该病症是癌症、感染性疾病、与从内质网的蛋白转运中断有关的病症、与缺血/再灌注有关的病症或其组合，其中与缺血/再灌注有关的病症是心脏停搏、心搏停止和延迟性室性心律失常、心脏手术、心肺动脉旁路手术、器官移植、脊髓创伤、头部创伤、中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、脑血管痉挛、张力减退、低血糖、癫痫持续状态、癫痫性发作、焦虑、精神分裂症、神经变性疾病、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或新生儿应激的结果。
在另一个实施方案中，本发明还涉及本发明化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由于心脏停搏、心搏停止和延迟性室性心律失常造成的局部缺血、心脏手术、心肺动脉旁路手术、器官移植、脊髓创伤、头部创伤、中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、脑血管痉挛、张力过低、低血糖、癫痫持续状态、癫痫性发作、焦虑、精神分裂症、神经变性疾病、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或新生儿应激。
用于检测HSP90抑制剂的试验方法
可以利用格尔德霉素或17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)与HSP90的结合以及其竞争性抑制来测定本发明化合物的抑制活性(Carreras等人2003，Chiosis等人2002)。
在特定的情况中，使用放射性配体滤膜结合试验。本文所用的放射性配体是氚标记的17-烯丙基氨基格尔德霉素，即[3H]17AAG。该滤膜结合试验可以对干扰ATP结合位点的抑制剂进行靶向搜索。
材料
重组人HSP90α(大肠杆菌表达的，纯度为95％)；
[3H]17AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素，[烯丙基氨基-2，3-3H。比活度：1.11×1012Bq/mmol(Moravek，MT-1717)；
HEPES滤膜缓冲液(50mM HEPES，pH 7.0，5mM MgCl2，BSA 0.01％)Multiscreen FB(1μm)滤板(Millipore，MAFBNOB 50)。
方法
首先，将96-孔微量滴定滤板用0.1％聚乙烯亚胺冲洗和涂布。
该试验在下列条件下进行：
反应温度：22℃
反应时间：30分钟，在800rpm下进行振摇
试验体积：50μl
终浓度：
50mM HEPES HCl，pH 7.0，5mM MgCl2，0.01％(w/v)BSA
HSP90：每次试验1.5μg
[3H]17AAG：0.08μM。
在反应结束时，用真空歧管(Multiscreen Separation System，Millipore)抽吸出滤板中的上清液并将滤板洗涤两次。
然后，在β计数器(Microbeta，Wallac)中用闪烁器(Microscint 20，Packard)对滤板进行测量。
“对照的％”由“每分钟计数”值确定，由其计算出化合物的IC50值。
表I
本发明的式I化合物的HSP90抑制作用
  化合物序号   IC50   化合物序号   IC50
  ″A1″   A   ″A21″   A
  ″A2″   A   ″A22″   A
  ″A3″   A   ″A23″   A
  ″A4″   A   ″A24″   A
  ″A5″   A   ″A25″   A
  ″A6″   A   ″A26″   A
  ″A7″   A   ″A27″   B
  ″A8″   A   ″A28″   A
  ″A9″   A   ″A29″   A
  ″A10″   A   ″A30″   A
  ″A11″   A   ″A31″   A
  ″A12″   A   ″A32″   A
  ″A13″   A   ″A33″   A
  ″A14″   A   ″A34″   A
  ″A15″   A   ″A35″   A
  ″A16″   A   ″A36″   A
  ″A17″   A   ″A37″   A
  ″A18″   A   ″A38″   A
  ″A19″   A   ″A39″   A
  ″A20″   A   ″A40″   A
  化合物序号   IC50   化合物序号   IC50
  ″A41″   A   ″A61″   A
  ″A42″   A   ″A62″   A
  ″A43″   A   ″A63″   A
  ″A44″   A   ″A64″   A
  ″A45″   A   ″A65″   A
  ″A46″   A   ″A66″   A
  ″A47″   A   ″A67″   A
  ″A48″   A   ″A68″   A
  ″A49″   A   ″A69″   A
  ″A50″   B   ″A70″   A
  ″A51″   A   ″A71″   A
  ″A52″   A   ″A72″   A
  ″A53″   A   ″A73″   A
  ″A54″   A   ″A74″   A
  ″A55″   A   ″A75″   A
  ″A56″   A   ″A76″   A
  ″A57″   A   ″A77″   A
  ″A58″   A   ″A78″   A
  ″A59″   A   ″A79″   A
  ″A60″   A   ″A80″   A
  化合物序号   IC50
  ″A81″   A
  ″A82″   A
  ″A83″   A
  ″A84″   C
  ″A85″   C
  ″A86″   A
  ″A87″   A
  ″A88″   B
  ″A89″
  ″A90″
IC50：10nM-1μM＝A
1μM-10μM＝B
＞10μM＝C
在上下文中，所有温度均以℃为单位给出。在以下实施例中，“常规后处理”指：如果需要的话，加入水，如果需要的话，根据终产物的组成将pH调节至2至10，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分离各相，将有机相用硫酸钠干燥并蒸发，用硅胶色谱法和/或用结晶法对产物进行纯化。
LC-MS条件
具有下列特征的HP 1100系列Hewlett Packard System：离子源：电喷雾(阳离子模式)；扫描：100-1000m/e；碎裂电压：60V；气体温度：300℃，DAD：220nm。
方法1
A＝水+0.05％HCOOH/B＝乙腈+0.04％HCOOH
流速：2.4ml/分钟
WL＝220nm
柱：Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6
梯度：0分钟4％B，2.8分钟100％B，3.3分中100％B，3.4分钟4％B
方法2
A＝水+0.01％TFA/B＝乙腈+0.01％TFA
流速：1.5ml/分钟
WL＝220nm
柱：Chromolith Performance RP18 100-3
梯度：0分钟1％B，3.5分钟100％B，5.0分钟100％B，5.5分钟10％B，6分钟1％B
梯度：
5％B→100％B：0分钟至3.0分钟
100％B：3.0分钟至3.3分钟
100％B→20％B：3.3分钟至4分钟
一般合成流程：
流程1
Figure BDA0000067089280000421
流程2：甲酰胺的合成
Figure BDA0000067089280000422
方法B
Figure BDA0000067089280000431
流程3：磺胺的合成
方法C
Figure BDA0000067089280000432
方法D
原料的制备：
5-碘-2，3-二氧代-2，3-二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯(″2″)的合成
Figure BDA0000067089280000442
将50g 5-碘-1H-吲哚-2，3-二酮溶于500ml THF，冷却至10℃并加入43.97g二碳酸二叔丁酯。将混合物在23℃下搅拌过夜，随后真空蒸发至干。向残余物中加入石油醚和THF并在-20℃下结晶。将所得到的黄色固体过滤并在30℃下在干燥箱中干燥。收率：62.41g 5-碘-2，3-二氧代-2，3-二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯；LC-MS保留时间：2.113分钟。
{2-[2-(1，3-二氢异吲哚-2-基)-2-氧代乙酰基]-4-碘-苯基}氨基甲酸叔丁酯(″3″)的合成
Figure BDA0000067089280000443
将62.41g 5-碘-2，3-二氧代-2，3-二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯溶于干燥的THF并加入18.98ml 2，3-二氢-1H-异吲哚。将混合物在25℃下搅拌30分钟，真空蒸发至干，将残余物用石油醚研制，过滤得到82.3g{2-[2-(1，3-二氢异吲哚-2-基)-2-氧代乙酰基]-4-碘苯基}-氨基甲酸叔丁酯(米色固体)；LC-MS保留时间：2.63min；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6/TFA-d1)：δ[ppm]8.014(d，1H)，7.962(dd，1H)，7.913(d，1H)，7.391(d，1H)，7.326-7.292(m，3H)，4.901(s，2H)，4.872(s，2H)，1.398(s，9H)。
(2-氨基-6-碘喹唑啉-4-基)-(1，3-二氢异吲哚-2-基)甲酮(″4″)的合成
将24.50g{2-[2-(1，3-二氢异吲哚-2-基)-2-氧代乙酰基]-4-碘-苯基}氨基甲酸叔丁酯在氩气下溶于500ml乙腈。加入0.756g氟化铯，将16.887ml二(三甲基甲硅烷基)碳二亚胺在5分钟内滴加到溶液中。将混合物在室温下搅拌15分钟并加入400ml二氯甲烷。加入400ml盐酸(1N)后，沉淀析出白色固体状产物。收率：14g(2-氨基-6-碘喹唑啉-4-基)-(1，3-二氢异吲哚-2-基)甲酮；LC-MS保留时间：1.655min；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6/TFA-d1)：δ[ppm]8.143(d，1H)，7.957(dd，1H)，7.451(d，1H)，7.361-7.256(m，4H)，7.213(s，2H)，4.993(s，2H)，4.745(s，2H)。
[2-氨基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-基]-(1，3-二氢异吲哚-2-基)甲酮(″5″)的合成
Figure BDA0000067089280000461
将10g(2-氨基-6-碘喹唑啉-4-基)-(1，3-二氢异吲哚-2-基)甲酮(″4″)在氩气氛下溶于500ml二甲基亚砜。向该溶液中加入6.1g双戊酰二硼、8.017g乙酸钾和981mg[1，1′-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)，然后将混合物在80℃下加热60分钟。冷却后，将250ml二乙醚加入到混合物中，然后每次用100ml水萃取四次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并将滤液蒸发至红色油。将该油用乙腈研制得到浅米色结晶。将沉淀物过滤并在50℃下在干燥箱中干燥12小时。所形成的产物不经进一步纯化即可进一步反应。
收率：6.45g(65％)[2-氨基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-基]-(1，3-二氢异吲哚-2-基)甲酮；
LC-MS保留时间：2.077分钟(方法1)。
方法A
2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯甲酸乙酯(″6″)的合成
Figure BDA0000067089280000462
将11.66g 2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸乙酯、10.29g碳酸钾、0.67ml水和912.4mg[1，1′-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)在氩气下加入到15g 2-氨基-6-碘-4-(1，3-二氢异吲哚-2-基羰基)喹唑啉的200ml乙醇溶液中。将混合物在120℃下加热30分钟，得到澄清溶液。将热溶液通过硅藻土过滤。冷却时，结晶析出2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)-喹唑啉-6-基]苯甲酸乙酯。
收率：15.4g(94％)2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯甲酸乙酯(LC-MS保留时间：2.056min；″极性梯度″法)。
化合物2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4，5-二氟苯甲酸乙酯按照类似的方式从[2-氨基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-基]-(1，3-二氢异吲哚-2-基)甲酮和2-溴-4，5-二氟苯甲酸乙酯得到；收率：67％；LC-MS保留时间：2.09分钟(方法1)。
2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯甲酸(″7″)的制备
Figure BDA0000067089280000471
将15.3g 2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯甲酸乙酯在70ml氢氧化钠溶液(2N)和100ml THF中的溶液在80℃下搅拌6小时。将混合物每次用100ml二乙醚萃取三次并将水相调节至pH 7，由此沉淀析出2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯甲酸。将沉淀物过滤并在50℃下在干燥箱中干燥。
收率：8.8g(62％)2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯甲酸；LC-MS保留时间：1.707分钟(方法1)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6/TFA-d1)：δ[ppm]8.005-7.985(m，2H)，7.891(d，1H)，7.748(d，1H)，7.598(t，1H)，7.499(t，1H)，7.415-7.389(m，2H)，7.327-7.254(m，2H)，7.233(d，1H)，4.993(s，2H)，4.837(s，2H)。
化合物2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4，5-二氟苯甲酸按照类似的方式从2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4，5-二氟苯甲酸乙酯得到；收率：61％；LC-MS保留时间：2.09分钟(方法1)。
化合物2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氟苯甲酸按照类似的方式从2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氟苯甲酸乙酯得到；收率：58％；LC-MS保留时间：2.00分钟(方法1)。
化合物2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-5-氟苯甲酸按照类似的方式从2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-5-氟苯甲酸乙酯得到；收率：58％；LC-MS保留时间：1.99分钟(方法1)。
通过方法A合成{2-氨基-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]喹唑啉-4-基}-(1，3-二氢异吲哚-2-基)甲酮(″A34″)：
Figure BDA0000067089280000481
将175.9mg O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、33.8μl吡咯烷和200.9μl 4-甲基吗啉加入到150mg 2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯甲酸的1ml二甲基甲酰胺溶液中。将混合物随后在25℃下搅拌12小时。将混合物真空蒸发至干，向残余物中加入1ml二甲基亚砜并通过色谱(反相HPLC)纯化。
收率：50mg(30％){2-氨基-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]喹唑啉-4-基}-(1，3-二氢异吲哚-2-基)甲酮；
LC-MS保留时间：1.77分钟(方法1)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6/TFA-d1)：δ[ppm]8.071(s，1H)，8.004(d，1H)，7.855(d，1H)，7.716(d，1H)，7.547-7.498(m，2H)，7404-7.377(m，2H)，7.303(t，1H)，7.264(t，1H)，7.205(d，1H)，4.988(s，2H)，4.803(s，2H)，4.274(s，2H)，3.360(s，2H)，2.798(bs，2H)，1.750(m，4H)。
类似地得到下面的化合物
Figure BDA0000067089280000491
Figure BDA0000067089280000501
Figure BDA0000067089280000511
Figure BDA0000067089280000521
Figure BDA0000067089280000531
Figure BDA0000067089280000551
Figure BDA0000067089280000561
Figure BDA0000067089280000591
Figure BDA0000067089280000601
Figure BDA0000067089280000611
Figure BDA0000067089280000621
Figure BDA0000067089280000631
Figure BDA0000067089280000651
Figure BDA0000067089280000661
通过方法B合成“8”：
2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N，N-二乙基-4，5-二氟苯甲酰胺(″A69″)的制备
步骤1：2-溴-N，N-二乙基-4，5-二氟苯甲酰胺
Figure BDA0000067089280000671
将1.05g 2-溴-4，5-二氟苯甲酰氯的5ml DCM溶液在搅拌下滴加到846.9μl二乙胺的5ml DCM溶液中。将混合物随后在室温下搅拌1小时。然后将混合物用水萃取数次(pH 9)，将有机相干燥并通过柱色谱纯化。
收率：1g(83％)2-溴-N，N-二乙基-4，5-二氟苯甲酰胺；
LC-MS保留时间：1.73分钟(方法1)。
类似地得到下面的化合物：
Figure BDA0000067089280000672
2-溴-N-乙基-5-氟苯甲酰胺；
LC-MS保留时间：1.55分钟(方法1)；
Figure BDA0000067089280000673
2-溴-N，N-二乙基-4，5-二甲氧基苯甲酰胺；
HPLC保留时间：2.52分钟(方法2)；
Figure BDA0000067089280000681
2-溴-N-乙基-4，5-二甲氧基苯甲酰胺；
LC-MS保留时间：1.53分钟(方法1)；
Figure BDA0000067089280000682
2-溴-N-叔丁基-4，5-二甲氧基苯甲酰胺；
LC-MS保留时间：2.02分钟(方法1)；
Figure BDA0000067089280000683
2-溴-4-氯-N，N-二乙基苯甲酰胺；
LC-MS保留时间：2.24分钟(方法1)；
Figure BDA0000067089280000684
2-溴-4-氯-N-乙基苯甲酰胺；
LC-MS保留时间：1.53分钟(方法1)；
Figure BDA0000067089280000691
2-溴-4-氯-N-叔丁基苯甲酰胺；
HPLC保留时间：2.26分钟(方法2)；
Figure BDA0000067089280000692
2-溴-4-氯-N-乙基-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺；
LC-MS保留时间：1.84分钟(方法1)。
步骤2：2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N，N-二乙基-4，5-二氟苯甲酰胺(″A69″)
Figure BDA0000067089280000693
将1.05g 2-溴-N，N-二乙基-4，5-二氟苯甲酰胺、0.99g碳酸钾、0.6μl水和146.6mg[1，1′-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)在氩气下加入到1.2g2-氨基-6-二羟硼基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-基羰基)喹唑啉的100ml乙醇溶液中。将混合物在120℃下加热30分钟，得到澄清溶液。将热溶液通过硅藻土过滤并通过柱色谱纯化。
收率：710mg(39％)2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N，N-二乙基-4，5-二氟苯甲酰胺；
HPLC保留时间：2.72分钟(方法2)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6/TFA)δ[ppm]8.07(dd，J＝2.1，8.6，2H)，7.82(d，J＝9.0，1H)，7.65(dd，J＝7.7，11.3，1H)，7.53-7.44(m，2H)，7.36(t，J＝7.3，1H)，7.32(t，J＝7.3，1H)，7.25(d，J＝7.4，1H)，5.04(s，2H)，4.81(s，2H)，3.32-3.03(m，2H)，3.01-2.74(m，2H)，0.86-0.72(m，6H)。
类似地得到下面的化合物：
Figure BDA0000067089280000701
2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-乙基-4，5-二氟苯甲酰胺；
LC-MS保留时间：1.83分钟(方法1)；
Figure BDA0000067089280000702
2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N，N-二乙基-4，5-二甲氧基苯甲酰胺；
LC-MS保留时间：1.88分钟(方法1)；
Figure BDA0000067089280000711
2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-乙基-4，5-二甲氧基苯甲酰胺；
LC-MS保留时间：1.69分钟(方法1)；
Figure BDA0000067089280000712
2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-叔丁基-4，5-二甲氧基苯甲酰胺；
LC-MS保留时间：1.89分钟(方法1)；
2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氯-N，N-二乙基苯甲酰胺；
LC-MS保留时间：2.14分钟(方法1)；
Figure BDA0000067089280000721
2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氯-N-乙基苯甲酰胺；
LC-MS保留时间：1.99分钟(方法1)；
Figure BDA0000067089280000722
2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氯-N-叔丁基苯甲酰胺；
LC-MS保留时间：2.13分钟(方法1)；
2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氯-N-乙基-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺；
LC-MS保留时间：1.95分钟(方法1)。
{2-氨基-6-[2-(3-氨基吡咯烷-1-羰基)苯基]喹唑啉-4-基}-(1，3-二氢异吲哚-2-基)甲酮(″A43″)的制备
Figure BDA0000067089280000731
按照与″A34″相类似的方法通过将2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯甲酸与吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯反应来得到产物。将形成的(1-{2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯甲酰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯直接用1M HCl的二
Figure BDA0000067089280000732
烷溶液处理脱去保护基。通过柱色谱进行纯化；
LC-MS保留时间：1.82分钟(方法1)。
1-{2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯甲酰基}吡咯烷-2-甲基酰胺(″A50″)的制备
Figure BDA0000067089280000733
步骤1：1-{2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯甲酰基}吡咯烷-2-甲酸甲酯(″A37″)
按照与″A34″相类似的方法通过将2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯甲酸与吡咯烷-2-甲酸甲酯反应来得到产物；
LC-MS保留时间：1.78分钟(方法1)。
步骤2：1-{2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯甲酰基}吡咯烷-2-甲酸(″A44″)
将步骤1得到的1-{2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苯甲酰基}吡咯烷-2-甲酸甲酯在碱性条件下水解得到1-{2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯甲酰基}吡咯烷-2-甲酸；
LC-MS保留时间：1.66分钟(方法1)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.06(dd，J＝1.9，8.7，1H)，7.98(d，J＝1.9，1H)，7.77(d，J＝8.7，1H)，7.56-7.25(m，7H)，7.23(d，J＝7.4，1H)，5.08-4.66(m，4H)，4.21(dd，J＝4.2，8.5，1H)，3.26-3.11(m，2H)，2.15-2.00(m，1H)，1.79-1.48(m，3H)。
步骤3：1-{2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯甲酰基}吡咯烷-2-甲基酰胺(″A50″)
将95mg TBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-甲基脲四氟硼酸盐)、108μl 4-甲基吗啉和197μl甲基胺(2M的THF溶液)加入到100mg 1-{2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯甲酰基}吡咯烷-2-甲酸的4ml DMF溶液中。将混合物在22℃下搅拌16小时，将产物直接通过柱色谱分离；
HPLC保留时间：2.34分钟(方法2)。
流程3：磺酰胺的合成
方法C
2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯磺酸(9)的制备
Figure BDA0000067089280000741
将30g 2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸乙酯、41g碳酸钾、40ml水和4g[1，1′-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)在氩气下加入到40.8g 2-氨基-6-碘-4-(1，3-二氢异吲哚-2-基羰基)喹唑啉的500ml乙醇溶液中。将混合物在120℃下加热60分钟，得到澄清溶液。将热溶液通过硅藻土过滤并用乙醇冲洗。将滤液真空蒸发至干，溶于700ml水并过滤。将滤液用400ml HCl(1N)酸化得到沉淀物。抽滤出沉淀物并用水洗涤。将残余物在50℃下真空干燥。收率：43.8g(86％)2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯磺酸；
LC-MS保留时间：1.43分钟(方法1)。
2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯磺酰氯(10)的制备
Figure BDA0000067089280000751
将40ml亚硫酰氯和一滴DMF一起加入到5g 2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯磺酸溶液中。将混合物在22℃下搅拌16小时，真空蒸发，向其中加入500ml DCM并每次用300ml水萃取两次。将有机相用硫酸镁干燥，滤出并真空蒸发至干。残余物不经进一步纯化即可用于下一步骤。收率：6.9g(98％)2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯磺酰氯；
HPLC保留时间：2.75分钟(方法2)。
{2-氨基-6-[2-(2，5-二甲基吡咯烷-1-磺酰基)苯基]喹唑啉-4-基}-(1，3-二氢异吲哚-2-基)甲酮(″A64″)的制备
将58μl二甲基吡咯烷的4ml THF溶液在冰的冷却下滴加到400mg2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯磺酰氯的4ml THF溶液中。将混合物随后在22℃下继续搅拌1小时，真空蒸发并向其中加入4ml二乙醚。将溶液用氢氧化钠溶液(2N)洗涤三次，最后通过柱色谱纯化。收率：63mg(56％){2-氨基-6-[2-(2，5-二甲基吡咯烷-1-磺酰基)苯基]喹唑啉-4-基}-(1，3-二氢异吲哚-2-基)甲酮；
LC-MS保留时间：2.24分钟(方法1)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6/TFA)δ[ppm]8.05(dd，J＝1.9，8.7，1H)，7.99(d，J＝1.8，1H)，7.98(dd，J＝1.2，7.9，1H)，7.77(d，J＝8.7，1H)，7.70(td，J＝1.3，7.5，1H)，7.64(td，J＝1.4，7.7，1H)，7.42-7.38(m，2H)，7.33-7.26(m，2H)，7.21(d，J＝7.3，1H)，4.97(s，2H)，4.79(s，2H)，3.44-3.35(m，2H)，1.70-1.62(m，2H)，1.40-1.33(m，2H)，0.89(d，J＝6.4，6H)。
类似地得到下面的化合物
Figure BDA0000067089280000781
Figure BDA0000067089280000791
Figure BDA0000067089280000811
Figure BDA0000067089280000821
Figure BDA0000067089280000841
Figure BDA0000067089280000851
Figure BDA0000067089280000871
Figure BDA0000067089280000881
Figure BDA0000067089280000891
Figure BDA0000067089280000901
Figure BDA0000067089280000911
方法D
2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-环丙基-N-甲基苯磺酰胺(″A65″)的制备
步骤1：2-溴-N-环丙基-N-甲基苯磺酰胺
Figure BDA0000067089280000921
将450μl N-环丙基-N-甲基胺在冷却下滴加到640mg 2-溴苯磺酰氯的2.5ml DCM溶液中。随后将混合物在22℃下搅拌2小时，用5ml 1N氢氧化钠溶液萃取两次。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。
收率：670mg(96％)2-溴-N-环丙基-N-甲基苯磺酰胺；
HPLC保留时间：2.70分钟(方法2)。
步骤2：″A65″
Figure BDA0000067089280000922
将153mg 2-溴-N-环丙基-N-甲基苯磺酰胺、0.146g碳酸钾、9μl水和43mg[1，1′-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)在氩气下加入到220mg{2-氨基-5-[(Z)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丙烯基]-6-乙烯基嘧啶-4-基}-(1，3-二氢异吲哚-2-基)甲酮的5ml乙醇溶液中。将混合物在120℃下加热30分钟。随后将热溶液通过硅藻土过滤，将滤液真空蒸发，向其中加入1ml DMSO并通过柱色谱纯化。
收率：61mg(23％)2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-环丙基-N-甲基苯磺酰胺(″A65″)；
LC-MS保留时间：2.61分钟(方法1)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6/TFA)δ[ppm]8.02(dd，J＝1.2，7.9，1H)，7.97(dd，J＝1.9，8.6，1H)，7.91(d，J＝1.8，1H)，7.77(d，J＝8.7，1H)，7.73(dd，J＝1.3，7.5，1H)，7.68(td，J＝1.4，7.7，1H)，7.42(d，J＝7.2，1H)，7.40(dd，J＝1.2，7.5，1H)，7.35-7.27(m，2H)，7.23(d，J＝7.1，1H)，4.97(s，2H)，4.80(s，2H)，2.35(s，3H)，2.05(tt，J＝3.6，6.8，1H)，0.46-0.34(m，2H)，0.34-0.26(m，2H)。
2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-叔丁基苯磺酰胺(″A1″)的制备按照类似于下面的流程进行
Figure BDA0000067089280000931
步骤1：N-叔丁基苯磺酰胺的制备
合成按照类似于制备2-溴-N-环丙基-N-甲基苯磺酰胺的方法进行；m.p.77-78℃。
步骤2：2-二羟硼基-N-叔丁基苯磺酰胺
将27ml正丁基锂(15％的正己烷溶液)在-5℃下在氩气下滴加到4.29gN-叔丁基苯磺酰胺的25ml THF溶液中。将混合物在22℃下搅拌1小时，重新冷却至-5℃并缓慢滴加2.8g硼酸三甲酯。将混合物在22℃下搅拌3小时，然后滴加100ml氯化铵水溶液。分相，将水相用MTB醚萃取两次。将合并的有机相用硫酸镁干燥。过滤并真空蒸发至干。
收率：42％2-二羟硼基-N-叔丁基苯磺酰胺；
HPLC保留时间：2.42分钟(方法2)。
步骤3：2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-叔丁基苯磺酰胺(″A1″)
Figure BDA0000067089280000941
将1.6g 2-二羟硼基-N-叔丁基苯磺酰胺、2.66g碳酸钾、86μl水和196mg[1，1′-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)在氩气下加入到2g 2-氨基-6-碘-4-(1，3-二氢异吲哚-2-基羰基)喹唑啉的100ml乙醇溶液中。将混合物在120℃下加热16小时，得到澄清溶液。将热溶液通过硅藻土过滤并用乙醇冲洗。将滤液真空蒸发至干。将残余物用5ml乙腈/水结晶得到产物。收率：2.3g(95％)2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-叔丁基苯磺酰胺(″A1″)；
LC-MS保留时间：2.04分钟(方法1)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6/TFA)δ[ppm]8.082(dd，1H)，8.032(d，1H)，7.985(dd，1H)，7.828(d，1H)，7.698(t，1H)，7.645(t，1H)，7.443-7.419(m，2H)，7.353-7.295(m，2H)，7.255(d，1H)，5.002(s，2H)，4.853(s，2H)，0.867(s，9H)。
2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯磺酰胺(″A2″)的制备
Figure BDA0000067089280000951
将1g 2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-叔丁基苯磺酰胺溶于10ml三氟乙酸并在22℃下搅拌16小时。随后加入10ml正庚烷并真空蒸发至干。将所得到的粗产物通过柱色谱纯化。
收率：2.3g(95％)2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯磺酰胺；
LC-MS保留时间：1.64分钟(方法1)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6/TFA)δ[ppm]8.109-8.065(m，3H)，7.823(d，1H)，7.638-7.562(m，2H)，7.400-7.368(m，2H)，7.326-7.261(m，2H)，7.214(d，1H)，5.002(s，2H)，4.846(s，2H)。
2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-(2-甲基氨基乙基)苯磺酰胺(″A16″)的制备
Figure BDA0000067089280000952
按照类似于制备″A64″的方法通过将2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯磺酰氯和(2-氨基乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯反应来得到产物。将形成的(2-{2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯磺酰基氨基}乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯直接用1M HCl的二
Figure BDA0000067089280000953
烷溶液处理脱去保护基。纯化通过制备型柱色谱进行。
收率：37％；LC-MS保留时间：1.42分钟(方法1)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6/TFA)δ[ppm]8.10-8.02(m，2H)，7.97(dd，J＝1.0，7.9，1H)，7.81-7.77(m，1H)，7.68(dt，J＝3.8，7.6，1H)，7.63(td，J＝1.2，7.7，1H)，7.42(d，J＝7.4，1H)，7.38(d，J＝7.0，1H)，7.33-7.24(m，2H)，7.22(d，J＝7.1，1H)，4.97(s，2H)，4.83(s，2H)，2.97(t，J＝6.2，2H)，2.86(t，J＝6.3，2H)，2.47(s，3H)。
类似地得到下面的化合物
2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-氮杂环丁烷-3-基苯磺酰胺(″A26″)；
LC-MS保留时间：1.43分钟(方法1)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6/TFA)δ[ppm]8.10-8.04(m，2H)，7.98(dd，J＝1.1，7.9，1H)，7.84(d，J＝8.4，1H)，7.74(td，J＝1.2，7.5，1H)，7.67(td，J＝1.3，7.8，1H)，7.46(dd，J＝1.2，7.6，1H)，7.44(d，J＝7.2，1H)，7.37-7.30(m，2H)，7.27(d，J＝7.0，1H)，5.01(s，2H)，4.86(s，2H)，4.08-3.94(m，3H)，3.89-3.80(m，2H)；
{2-氨基-6-[2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-磺酰基)苯基]喹唑啉-4-基}-(1，3-二氢异吲哚-2-基)甲酮(″A29″)；
LC-MS保留时间：1.40分钟(方法1)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6/TFA)δ[ppm]8.11(d，J＝1.8，1H)，8.05-8.00(m，2H)，7.79(d，J＝8.6，1H)，7.72(td，J＝1.3，7.6，1H)，7.63(td，J＝1.3，7.8，1H)，7.42-7.37(m，2H)，7.33-7.25(m，2H)，7.22(d，J＝7.1，1H)，4.99(s，2H)，4.81(s，2H)，4.00-3.92(m，1H)，3.80-3.76(m，2H)，3.73-3.68(m，2H)；
{2-氨基-6-[2-(3-氨基吡咯烷-1-磺酰基)苯基]喹唑啉-4-基}-(1，3-二氢异吲哚-2-基)甲酮(″A33″)；
LC-MS保留时间：1.48分钟(方法1)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6/TFA)δ[ppm]8.05-8.01(m，2H)，7.99(dd，J＝1.3，7.9，1H)，7.80-7.77(m，1H)，7.72(td，J＝1.4，7.5，1H)，7.65(td，J＝1.4，7.7，1H)，7.44-7.37(m，2H)，7.35-7.25(m，2H)，7.23(d，J＝6.7，1H)，4.97(s，2H)，4.80(s，2H)，3.52-3.43(m，3H)，3.04-2.95(m，1H)，2.91-2.81(m，1H)，2.10-2.00(m，1H)，1.84-1.71(m，1H)。
1-{2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯磺酰基}吡咯烷-2-甲基酰胺(″A58″)的制备
Figure BDA0000067089280000971
步骤1：1-{2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯磺酰基}吡咯烷-2-甲酸甲酯
按照与制备″A64″相类似的方法通过将2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯磺酰氯与吡咯烷-2-甲酸甲酯反应来得到产物；
HPLC保留时间：2.65分钟(方法2)。
步骤2：1-{2-[2-氨基-4(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸
将步骤1得到的1-{2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苯磺酰基}吡咯烷-2-甲酸甲酯在碱性条件下水解得到1-{2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯磺酰基}吡咯烷-2-甲酸；
HPLC保留时间：2.45分钟(方法2)。
步骤3：1-{2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯磺酰基}吡咯烷-2-甲基酰胺(″A58″)
将88.6mg TBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-甲基脲四氟硼酸盐)、101μl 4-甲基吗啉和184μl甲基胺(2M的THF溶液)加入到100mg 1-{2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯磺酰基}吡咯烷-2-甲酸的4ml DMF溶液中。将混合物在22℃下搅拌16小时，直接通过柱色谱分离得到产物。
HPLC保留时间：2.36分钟(方法2)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6/TFA)δ[ppm]8.11-8.06(m，2H)，8.01(dd，J＝1.1，7.9，1H)，7.77(d，J＝9.1，1H)，7.67(td，J＝1.2，7.5，1H)，7.59(td，J＝1.3，7.8，1H)，7.38(d，J＝7.1，1H)，7.35(dd，J＝1.1，7.5，1H)，7.28(dt，J＝7.2，14.7，2H)，7.20(d，J＝7.1，1H)，4.97(s，2H)，4.79(s，2H)，3.74(dd，J＝3.8，8.4，1H)，3.01-2.92(m，2H)，2.36(s，3H)，1.88-1.79(m，1H)，1.73-1.65(m，1H)，1.64-1.57(m，1H)，1.57-1.48(m，1H)。
类似地得到化合物N-(2-羟基乙基)-1-{2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯磺酰基}吡咯烷-2-甲酰胺(″A61″)
HPLC保留时间：2.32分钟(方法2)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6/TFA)δ[ppm]8.11-8.06(m，2H)，8.01(dd，J＝1.1，7.9，1H)，7.77(d，J＝9.1，1H)，7.67(td，J＝1.2，7.5，1H)，7.59(td，J＝1.3，7.8，1H)，7.38(d，J＝7.1，1H)，7.35(dd，J＝1.1，7.5，1H)，7.28(dt，J＝7.2，14.7，2H)，7.20(d，J＝7.1，1H)，4.97(s，2H)，4.79(s，2H)，3.74(dd，J＝3.8，8.4，1H)，3.01-2.92(m，2H)，2.36(s，3H)，1.88-1.79(m，1H)，1.73-1.65(m，1H)，1.64-1.57(m，1H)，1.57-1.48(m，1H)。
2-({2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯磺酰基}甲基氨基)乙基氨基乙酸酯(″A15″)的制备
Figure BDA0000067089280000991
将56mg叔丁氧基羰基氨基乙酸、33mg N，N′-二环己基碳二亚胺和2mg二甲基氨基吡啶(DMAP)加入到80mg 2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯磺酰胺的1ml THF溶液中。120分钟后，将混合物真空蒸发，在冷却下向残余物中加入1ml DCM∶TFA(1∶1)并将混合物搅拌30分钟。将混合物真空蒸发至干，向残余物中加入500μl DMSO并通过反相柱色谱纯化。
LC-MS保留时间：1.49分钟(方法1)；
1H NMR(500MHz，DMSOd6)δ[ppm]8.05-8.01(m，2H)，7.99(dd，J＝1.2，7.9，1H)，7.84(d，J＝4.6，1H)，7.74(td，J＝1.3，7.5，1H)，7.67(td，J＝1.4，7.8，1H)，7.46-7.41(m，2H)，7.33(dt，J＝7.0，14.0，2H)，7.26(d，J＝7.0，1H)，5.01(s，2H)，4.87(s，2H)，4.17(t，J＝5.2，2H)，3.74(s，2H)，3.03(t，J＝5.2，2H)。
1-{2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯磺酰基}哌啶-4-基氨基乙酸酯(″A10″)的制备
Figure BDA0000067089280000992
LC-MS保留时间：1.54分钟(方法1)；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6/TFA)δ[ppm]8.04(dd，J＝1.9，8.6，1H)，8.02-7.98(m，2H)，7.80(d，J＝8.7，1H)，7.75(td，J＝1.3，7.5，1H)，7.68(td，J＝1.4，7.7，1H)，7.46-7.41(m，2H)，7.38-7.29(m，2H)，7.26(d，J＝6.7，1H)，5.00(s，2H)，4.88(s，3H)，3.82(s，2H)，3.13-3.01(m，2H)，2.86-2.76(m，2H)，1.74-1.62(m，2H)，1.56-1.42(m，2H)。
下列化合物按照类似于″A65″的制备，步骤1的方法得到。
1-(2-溴-4，5-二氟苯磺酰基)-4-甲基哌嗪
Figure BDA0000067089280001001
HPLC保留时间：1.35分钟(方法1)；
4-(2-溴-4，5-二氟苯磺酰基)-1，2-二甲基哌嗪
Figure BDA0000067089280001002
HPLC保留时间：1.41分钟(方法1)；
1-(2-溴-4，5-二氟苯磺酰基)哌啶-4-醇
HPLC保留时间：1.89分钟(方法1)；
4-(2-溴-4，5-二氟苯磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000067089280001011
HPLC保留时间：2.24分钟(方法1)；
2-溴-N-乙基-4，5-二氟-N-(2-羟基乙基)苯磺酰胺
Figure BDA0000067089280001012
HPLC保留时间：1.95分钟(方法1)；
1-(2-溴-4，5-二氟苯磺酰基)吡咯烷
Figure BDA0000067089280001013
HPLC保留时间：2.28分钟(方法1)；
2-溴-N-叔丁基-4，5-二氟-N-甲基苯磺酰胺
Figure BDA0000067089280001021
HPLC保留时间：2.49分钟(方法1)；
1-(2-溴-4，5-二氟苯磺酰基)-3，3-二氟吡咯烷
Figure BDA0000067089280001022
HPLC保留时间：2.33分钟(方法1)；
1-(2-溴-4，5-二氟苯磺酰基)吡咯烷-3-醇
HPLC保留时间：1.83分钟(方法1)；
1-(2-溴-4，5-二氟苯磺酰基)-3-甲基哌嗪
Figure BDA0000067089280001024
HPLC保留时间：1.34分钟(方法1)；
1-(2-溴-4，5-二氟苯磺酰基)-3-三氟甲基哌嗪
Figure BDA0000067089280001031
HPLC保留时间：2.17分钟(方法1)；
1-(2-溴-4，5-二氟苯磺酰基)-3，5-二甲基哌嗪
Figure BDA0000067089280001032
HPLC保留时间：1.44分钟(方法1)；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm]8.09(dd，J＝10.2，8.1，1H)，8.03(dd，J＝9.6，7.0，1H)，3.90(dt，J＝11.3，5.6，2H)，3.47-3.30(m，2H)，2.92(dd，J＝13.6，11.6，2H)，1.26(d，J＝6.4，6H)。
下列化合物按照类似于″A65″的制备，步骤2的方法得到。
{2-氨基-6-[4，5-二氟-2-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]喹唑啉-4-基}-(1，3-二氢 异吲哚-2-基)甲酮(″A91″)
Figure BDA0000067089280001041
HPLC保留时间：1.68分钟(方法1)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm]8.10(dd，J＝10.1，7.9，1H)，8.04(d，J＝1.5，1H)，8.02(dd，J＝8.6，1.8，1H)，7.80(d，J＝8.6，1H)，7.66(dd，J＝10.5，7.5，1H)，7.45(d，J＝7.2，1H)，7.38-7.30(m，2H)，7.27(d，J＝7.2，1H)，5.03(d，J＝18.0，2H)，4.82(d，J＝18.2，2H)，3.34(m，4H)，2.86(m，4H)，2.82(s，3H)；
{2-氨基-6-[2-(3，4-二甲基哌嗪-1-磺酰基)-4，5-二氟苯基]喹唑啉-4-基}-(1，3-二 氢异吲哚-2-基)甲酮(″A92″)
Figure BDA0000067089280001042
HPLC保留时间：1.74分钟(方法1)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm]8.12-8.06(m，2H)，8.04(d，J＝8.6，1H)，7.84(d，J＝8.8，1H)，7.61(dd，J＝10.4，7.6，1H)，7.44(d，J＝7.3，1H)，7.38-7.30(m，2H)，7.27(d，J＝7.2，1H)，5.03(s，2H)，4.87(s，2H)，3.46-3.30(m，2H)，3.20(s，2H)，3.06-2.89(m，1H)，2.85(s，3H)，2.76-2.65(m，2H)，1.21(d，J＝6.2，3H)；
{2-氨基-6-[4，5-二氟-2-(4-羟基哌啶-1-磺酰基)苯基]喹唑啉-4-基}-(1，3-二氢 异吲哚-2-基)甲酮(″A93″)
Figure BDA0000067089280001051
HPLC保留时间：1.97分钟(方法1)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm]8.03(td，J＝4.6，1.9，2H)，7.99(dd，J＝10.3，7.9，1H)，7.83-7.78(m，1H)，7.58(dd，J＝10.6，7.5，1H)，7.44(d，J＝7.2，1H)，7.38-7.28(m，2H)，7.26(d，J＝7.3，1H)，5.00(s，2H)，4.83(s，2H)，3.52-3.43(m，1H)，3.09-3.00(m，2H)，2.61(m，2H)，1.61-1.52(m，2H)，1.27-1.16(m，2H)；
{2-氨基-6-[4，5-二氟-2-(哌嗪-1-磺酰基)苯基]喹唑啉-4-基}-(1，3-二氢异吲哚 -2-基)甲酮(″A94″)
Figure BDA0000067089280001052
该化合物通过4-(2-溴-4，5-二氟苯磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯和[2-氨基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-基]-(1，3-二氢异吲哚-2-基)甲酮之间的反应来得到，随后通过用酸处理而脱去Boc；
HPLC保留时间：1.71分钟(方法1)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm]8.09(dd，J＝10.3，7.9，1H)，8.06-8.02(m，2H)，7.82(d，J＝8.8，1H)，7.64(dd，J＝10.5，7.6，1H)，7.45(d，J＝7.2，1H)，7.38-7.30(m，2H)，7.27(d，J＝7.2，1H)，5.04(d，J＝20.5，2H)，4.86(s，2H)，3.06(m，8H)；
{2-氨基-6-[5-丁氧基-4-氟-2-(哌嗪-1-磺酰基)苯基]喹唑啉-4-基}-(1，3-二氢异 吲哚-2-基)甲酮(″A95″)
Figure BDA0000067089280001061
该化合物通过将4-(2-溴-4，5-二氟苯磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯和[2-氨基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-基]-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)甲酮在丁醇中反应来得到，随后通过用酸处理而脱去Boc；
HPLC保留时间：1.94分钟(方法1)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm]8.06-8.01(m，2H)，7.82(dd，J＝9.7，6.1，2H)，7.44(d，J＝7.3，1H)，7.38-7.29(m，2H)，7.26(d，J＝7.2，1H)，7.19(d，J＝8.1，1H)，5.03(s，2H)，4.88(s，2H)，4.13(t，J＝6.4，2H)，3.06(d，J＝18.2，8H)，1.77-1.68(m，2H)，1.48-1.36(m，2H)，0.91(t，J＝7.4，3H)；
2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4，5-二氟苯磺酸(″A96″)
HPLC保留时间：1.68分钟(方法1)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm]8.39(d，J＝1.8，1H)，8.27(dd，J＝8.7，1.9，1H)，7.88(dd，J＝11.1，8.5，1H)，7.78(d，J＝8.8，1H)，7.44(d，J＝7.3，1H)，7.40-7.28(m，3H)，7.24(d，J＝7.3，1H)，5.02(s，2H)，4.86(s，2H)；
2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-乙基-4，5-二氟-N-(2-羟 基乙基)苯磺酰胺(″A97″)
Figure BDA0000067089280001072
HPLC保留时间：2.01分钟(方法1)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm]8.08-8.04(m，2H)，8.03-7.99(m，1H)，7.84(d，J＝8.4，1H)，7.57-7.51(m，1H)，7.44(d，J＝7.5，1H)，7.38-7.28(m，2H)，7.24(d，J＝7.3，1H)，5.01(s，2H)，4.83(s，2H)，3.32(t，J＝6.1，2H)，2.98-2.86(m，4H)，0.89(t，J＝7.1，3H)；
{2-氨基-6-[4，5-二氟-2-(吡咯烷-1-磺酰基)苯基]喹唑啉-4-基}-(1，3-二氢异吲 哚-2-基)甲酮(″A98″)
Figure BDA0000067089280001081
HPLC保留时间：2.26分钟(方法1)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm]8.05(dd，J＝4.4，2.6，2H)，7.98(dd，J＝10.2，8.0，1H)，7.82(d，J＝8.3，1H)，7.60-7.54(m，2H)，7.44(d，J＝7.3，1H)，7.37-7.29(m，2H)，7.25(d，J＝7.3，1H)，5.01(s，2H)，4.82(s，2H)，2.85(t，J＝6.5，4H)，1.62(t，J＝6.5，4H)；
2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-N-叔丁基-4，5-二氟-N-甲 基苯磺酰胺(″A99″)
Figure BDA0000067089280001082
HPLC保留时间：2.38分钟(方法1)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm]8.08-8.03(m，2H)，7.99(dd，J＝10.4，8.0，1H)，7.87(d，J＝9.4，1H)，7.51(dd，J＝10.3，7.5，1H)，7.44(d，J＝7.3，1H)，7.32(dd，J＝17.0，7.8，2H)，7.24(d，J＝7.3，1H)，5.02(s，2H)，4.84(s，2H)，2.19(s，3H)，1.09(s，9H)；
{2-氨基-6-[2-(3，3-二氟吡咯烷-1-磺酰基)-4，5-二氟苯基]喹唑啉-4-基}-(1，3-二 氢异吲哚-2-基)甲酮(″A100″)
Figure BDA0000067089280001091
HPLC保留时间：2.3分钟(方法1)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm]8.05-8.01(m，1H)，7.99(dd，J＝10.2，2.8，2H)，7.79(d，J＝8.6，1H)，7.53(dd，J＝10.2，7.6，1H)，7.38(d，J＝7.2，1H)，7.32-7.22(m，2H)，7.19(d，J＝7.3，1H)，4.96(s，2H)，4.78(s，2H)，3.30(t，J＝12.6，2H)，3.08(t，J＝7.3，2H)，2.20(tt，J＝14.1，7.2，2H)；
{2-氨基-6-[4，5-二氟-2-(3-羟基吡咯烷-1-磺酰基)苯基]喹唑啉-4-基}-(1，3-二 氢异吲哚-2-基)甲酮(″A101″)
Figure BDA0000067089280001092
HPLC保留时间：1.97分钟(方法1)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm]8.07(s，3H)，7.84-7.80(m，1H)，7.57(dd，J＝10.6，7.5，1H)，7.44(d，J＝7.3，1H)，7.39-7.28(m，2H)，7.25(d，J＝7.3，1H)，5.02(s，2H)，4.83(s，2H)，4.14(s，1H)，3.09(dd，J＝16.2，9.3，1H)，2.99(ddd，J＝24.6，14.7，6.5，3H)，1.81-1.71(m，1H)，1.70-1.63(m，1H)；
{2-氨基-6-[4，5-二氟-2-(3-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]喹唑啉-4-基}-(1，3-二氢 异吲哚-2-基)甲酮(″A102″)
Figure BDA0000067089280001101
HPLC保留时间：1.68分钟(方法1)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm]8.10-8.06(m，2H)，8.04(dd，J＝8.7，1.9，1H)，7.84(d，J＝8.6，1H)，7.61(dd，J＝10.5，7.5，1H)，7.44(d，J＝7.3，1H)，7.38-7.30(m，2H)，7.26(d，J＝7.2，1H)，5.03(s，2H)，4.88(s，2H)，3.33(d，J＝13.0，2H)，3.27-3.14(m，2H)，2.91(td，J＝12.4，2.8，1H)，2.83(t，J＝11.5，1H)，2.66(dd，J＝13.4，10.6，1H)，1.14(d，J＝6.4，3H)；
{2-氨基-6-[4，5-二氟-2-(3-三氟甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]喹唑啉-4-基}-(1，3- 二氢异吲哚-2-基)甲酮(″A103″)
Figure BDA0000067089280001102
HPLC保留时间：2.23分钟(方法1)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm]8.18-8.09(m，3H)，8.06(d，J＝8.6，1H)，7.85(d，J＝8.6，1H)，7.59(t，J＝8.8，1H)，7.44(d，J＝7.3，1H)，7.34(dt，J＝15.0，7.3，2H)，7.26(d，J＝7.3，1H)，5.04(s，2H)，4.87(s，2H)，4.43(s，1H)，3.59(d，J＝12.1，1H)，3.33(d，J＝10.8，2H)，3.17-3.01(m，2H)，2.97(t，J＝11.5，1H)；
{2-氨基-6-[2-(3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)-4，5-二氟苯基]喹唑啉-4-基}-(1，3-二 氢异吲哚-2-基)甲酮(″A104″)
Figure BDA0000067089280001111
HPLC保留时间：1.74分钟(方法1)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm]8.09(t，J＝7.6，1H)，8.05(d，J＝1.5，1H)，8.03(dd，J＝8.6，1.8，1H)，7.80(d，J＝8.6，1H)，7.68-7.61(m，1H)，7.45(d，J＝7.2，1H)，7.38-7.29(m，2H)，7.26(d，J＝7.2，1H)，5.00(s，2H)，4.86(s，2H)，3.39(d，J＝12.5，2H)，3.18(s，2H)，1.24-0.99(m，6H)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.96(dd，J＝10.5，8.1，1H)，7.74(d，J＝1.8，1H)，7.71(dd，J＝8.8，2.0，1H)，7.62(dd，J＝10.8，7.7，1H)，7.52(d，J＝8.6，1H)，7.42(d，J＝7.3，1H)，7.34-7.28(m，1H)，7.26(t，J＝6.0，2H)，7.18(s，2H)，4.93(s，2H)，4.73(s，2H)，2.95(d，J＝9.7，2H)，2.34-2.24(m，2H)，1.74(t，J＝11.1，2H)，0.69(d，J＝6.2，6H)。
下列化合物按照类似于″A69″的制备，步骤2的方法得到。
2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4，5-二氟苯甲酸(″A105″)
该化合物通过2-溴-4，5-二氟苯甲酸乙酯和[2-氨基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-基]-(1，3-二氢异吲哚-2-基)甲酮之间的反应来得到，随后将乙酯水解；
HPLC保留时间：1.98分钟(方法2)；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm]8.06(d，J＝1.8，1H)，8.02(dd，J＝8.6，2.0，1H)，7.94(dd，J＝10.9，8.2，1H)，7.81(dd，J＝9.1，3.9，1H)，7.52(dd，J＝11.0，7.7，1H)，7.45(d，J＝7.2，1H)，7.38-7.29(m，2H)，7.27(d，J＝7.5，1H)，5.04(s，2H)，4.87(s，2H)。
以下实施例涉及药物组合物：
实施例A：注射小瓶
用2N盐酸将100g本发明的活性成分和5g磷酸氢二钠在3L双蒸水中的溶液调至pH 6.5，无菌过滤，转移到注射小瓶中，在无菌条件下冷冻干燥并在无菌条件下密封。每个注射小瓶含有5mg活性成分。
实施例B：栓剂
将20g本发明的活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倾倒到模具中并使其冷却。每枚栓剂含有20mg活性成分。
实施例C：溶液
制备1g本发明的活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵在940ml双蒸水中的溶液。将pH调至6.8，将该溶液定容至1L，照射灭菌。该溶液可以滴眼剂的形式使用。
实施例D：软膏剂
将500mg本发明的活性成分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E：片剂
用常规方式将1kg本发明的活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物压成片剂，从而使得每片片剂含有10mg活性成分。
实施例F：锭剂
用与实施例E类似的方法压制片剂，随后以常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、西黄蓍胶和染料的包衣剂对其进行包衣。
实施例G：胶囊剂
用常规方式将2kg本发明的活性成分引入硬明胶胶囊中，从而使得每粒胶囊含有20mg活性成分。
实施例H：安瓿剂
将1kg本发明的活性成分在60L双蒸水中的溶液无菌过滤，转移到安瓿中，在无菌条件下冷冻干燥并在无菌条件下密封。每个安瓿剂含有10mg活性成分。

Claims (23)

1.式I化合物，
Figure FDA0000067089270000011
其中
R1      表示H、(CH2)nHet、(CH2)nAr、Hal或A，
R2、R3  彼此独立地表示H、(CH2)nHet、(CH2)nAr、Hal、OH或OA，
R4、R5  彼此独立地表示H、A、(CH2)nHet、(CH2)nAr或(CH2)pOC(＝O)(CH2)pNH2，
R4和R5  与它们所连接的N原子一起还表示饱和、不饱和或芳族的单-或二环杂环，它们是未取代的或被选自下列的基团单-、二-或三取代：Hal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、NHCOA、NA′COA、CONH2、CONHA、CONAA′、OC(＝O)(CH2)pNH2和/或＝O(羰基氧)，并且还可含有1至3个N、O和/或S原子，
并且其中有一个N原子还可被氧化，
X     表示CO或SO2，
Ar    表示苯基、萘基、四氢萘基或联苯，它们均是未取代的或被下列基团单-、二-、三-、四-或五取代：A、Hal、(CH2)nOA、(CH2)nOH、(CH2)nCN、SA、SOA、SO2A、NO2、C≡CH、(CH2)nCOOH、CHO、(CH2)nCOOA、CONH2、CONHA、CONAA′、NHCOA、CH(OH)A、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNAA′、(CH2)nNHSO2A、SO2NH(CH2)nNH2、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA′、CONH(CH2)nCOOA、CONH(CH2)nCOOH、NHCO(CH2)nCOOA、NHCO(CH2)nCOOH、CONH(CH2)nNH2、CONH(CH2)nNHA、CONH(CH2)nNAA′、CONH(CH2)nCN和/或(CH2)nCH(NH2)COOH，
Het    表示具有1至4个N、O和/或S原子的单-或二环饱和、不饱和或芳族杂环，它们是未取代的或被下列基团单-、二-或三取代：A、OA、OH、苯基、SH、S(O)mA、Hal、NO2、CN、COA、COOA、COO苄基、CONH2、CONHA、CONAA′、SO2NH2、NH2、NHA、NAA′、NHCOA、NHSO2A和/或＝O(羰基氧)，
A、A’彼此独立地表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中1-3个非相邻的CH2基团可被O、S、SO、SO2、NH、NMe或NEt代替，和/或另外有1-5个H原子可被F和/或Cl代替，或表示具有3-8个C原子的环烷基，
n    表示0、1、2、3或4，
p    表示1、2、3或4，
及其可药用盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
2.权利要求1的化合物，其中
Het    表示吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、
Figure FDA0000067089270000021
唑基、异
Figure FDA0000067089270000022
唑基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并-1，4-二
Figure FDA0000067089270000023
烷基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、1，3-二氢异吲哚基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基、哌嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，它们均是未取代的或被下列基团单-、二-或三取代：A、OA、OH、Hal、CN和/或＝O(羰基氧)，
及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
3.权利要求1或2的化合物，其中
Ar    表示未取代的或被A、Hal和/或OA单-、二-、三-、四-或五取代的苯基，
及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
4.权利要求1-3中一项或多项所述的化合物，其中
A、A’彼此独立地表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1-2个非相邻的CH2基团可被O、NH、NMe或NEt代替，和/或另外有1-5个H原子可被F和/或Cl代替，
或表示具有3-8个C原子的环烷基，
及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
5.权利要求1-4中一项或多项所述的化合物，其中
Het    表示吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、
Figure FDA0000067089270000031
唑基、异
Figure FDA0000067089270000032
唑基、噻唑基、哌嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基、它们均是未取代的或被A、OA、OH、Hal、CN和/或＝O(羰基氧)单-、二-或三取代，
及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
6.权利要求1-5中一项或多项所述的化合物，其中
R4和R5与它们所连接的N原子一起还表示1，3-二氢异吲哚基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑基或嘧啶基，它们均是未取代的或被选自下列的基团单-、二-或三取代：Hal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、NHCOA、NA′COA、CONH2、CONHA、CONAA′、OC(＝O)(CH2)pNH2和/或＝O(羰基氧)，
并且其中有一个N原子还可被氧化，
及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
7.权利要求1-6中一项或多项所述的化合物，其中
R1    表示H、Hal或A，
及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
8.权利要求1-7中一项或多项所述的化合物，其中
R2、R3  彼此独立地表示H、Hal、OH或OA，
及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
9.权利要求1-8中一项或多项所述的化合物，其中
R1      表示H、Hal或A，
R2、R3  彼此独立地表示H、Hal、OH或OA，
R4、R5  彼此独立地表示H、A、(CH2)nHet、(CH2)nAr或(CH2)pOC(＝O)(CH2)pNH2，
R4和R5  与它们所连接的N原子一起还表示1，3-二氢异吲哚基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑基或嘧啶基，它们均是未取代的或被下列基团单-、二-或三取代：Hal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、NHCOA、NA′COA、CONH2、CONHA、CONAA′、OC(＝O)(CH2)pNH2和/或＝O(羰基氧)，
并且其中有一个N原子还可被氧化，
X     表示CO或SO2，
Ar    表示未取代的或被A、Hal和/或OA单-、二-、三-、四-或五取代的苯基，
Het    表示吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、
Figure FDA0000067089270000051
唑基、异
Figure FDA0000067089270000052
唑基、噻唑基、哌嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，它们均是未取代的或被A、OA、OH、Hal、CN和/或＝O(羰基氧)单-、二-或三取代，
A、A’彼此独立地表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1-2个非相邻的CH2基团可被O、NH、NMe或NEt代替，和/或另外有1-5个H原子可被F和/或Cl代替，
或表示具有3-8个C原子的环烷基，
n    表示0、1、2、3或4，
p    表示1、2、3或4，
及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
10.权利要求1所述的化合物，其选自：
Figure FDA0000067089270000053
Figure FDA0000067089270000061
Figure FDA0000067089270000081
Figure FDA0000067089270000091
Figure FDA0000067089270000101
Figure FDA0000067089270000111
Figure FDA0000067089270000131
Figure FDA0000067089270000141
Figure FDA0000067089270000151
Figure FDA0000067089270000161
Figure FDA0000067089270000171
Figure FDA0000067089270000191
Figure FDA0000067089270000201
及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
11.制备权利要求1-10的式I化合物以及其可药用盐、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于
a)将式II化合物
Figure FDA0000067089270000211
其中
R1、R2、R3和X具有权利要求1所示的含义，
并且L表示F、Cl、Br、I或游离或反应性修饰的OH基团，
与式III化合物反应
NHR4R5    III
其中
R4和R5具有权利要求1所示的含义，
或者
b)将式IV化合物
Figure FDA0000067089270000212
其中X、R2、R3、R4和R5具有权利要求1所示的含义，
并且Hal表示溴或碘，
与式V化合物反应
其中R1具有权利要求1中所示的含义，
并且L表示硼酸或硼酸酯基团，
或者
c)将式VI化合物
其中X、R2、R3、R4和R5具有权利要求1所示的含义并且L表示硼酸或硼酸酯基团，
与式VII化合物反应
Figure FDA0000067089270000223
其中R1具有权利要求1中所示的含义，
并且Hal表示溴或碘，
和/或将式I的碱或酸转化成一种它的盐。
12.包含权利要求1-10所述的至少一种化合物和/或其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物以及任选的赋形剂和/或助剂的药物。
13.权利要求1-10所述的化合物以及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物在制备用于治疗和/或预防HSP90的抑制、调节和/或调控在其中起作用的疾病的药物中的用途。
14.权利要求1-10所述的化合物以及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物的根据权利要求13所述的用途，用来制备用于治疗或预防肿瘤疾病、病毒疾病、用于移植中的免疫抑制、炎症诱导的疾病、囊性纤维化、与血管生成有关的疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、局部缺血、纤维生成疾病，
用于促进神经再生，
用于抑制癌症、肿瘤细胞的生长和肿瘤转移，
用于保护正常细胞不受化疗造成的毒性影响，
用于治疗其中不正确的蛋白折叠或聚集是主要致病因素的疾病的药物。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述的肿瘤疾病是纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状上皮细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支气管癌、肾细胞癌、肝瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经纤维瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和重链病。
16.根据权利要求14所述的用途，其中所述的病毒疾病的病毒病原体选自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒、水痘病毒、腺病毒、I型单纯疱疹病毒(HSV-I)、II型单纯疱疹病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、埃可病毒、轮状病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳头瘤病毒、乳多空病毒、巨细胞病毒、棘状病毒、虫媒病毒、汉坦病毒、柯萨奇病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、风疹病毒、脊髓灰质炎病毒、I型人免疫缺陷病毒(HIV-I)和II型人免疫缺陷病毒(HIV-II)。
17.根据权利要求14所述的用途，其中所述的炎症诱导的疾病是类风湿性关节炎、败血症、哮喘、多发性硬化、1型糖尿病、红斑狼疮、银屑病和炎性肠病。
18.根据权利要求14所述的用途，其中所述的与血管生成有关的疾病是糖尿病性视网膜病变、血管瘤、子宫内膜异位和肿瘤血管生成。
19.根据权利要求14所述的用途，其中所述的纤维生成疾病是硬皮病、多肌炎、系统性红斑狼疮、肝硬化、瘢痕瘤形成、间质性肾炎和肺纤维化。
20.根据权利要求14所述的用途，其中所述的不正确的蛋白折叠或聚集是主要致病因素的疾病是绵羊瘙痒病、克-雅氏病、亨廷顿舞蹈病或阿尔茨海默病。
21.一种药物，其包含权利要求1-10所述的至少一种化合物和/或其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物和至少一种其它的药物活性成分。
22.一种药盒，其由独立包装的以下物质组成：
(a)有效量的权利要求1-10所述的化合物和/或其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，
和
(b)有效量的其它药物活性成分。
23.式II化合物及其盐
其中
R1     表示H、Hal或A，
R2、R3 彼此独立地表示H、Hal、OH或OA，
X      表示CO或SO2，
A      表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1-2个非相邻的CH2基团可被O、NH、NMe或NEt代替，和/或另外有1-5个H原子可被F和/或Cl代替，
或表示具有3-8个C原子的环烷基，
L      表示F、Cl、Br、I或游离的或反应性修饰的OH基团。
CN2009801492388A 2008-12-09 2009-11-12 喹唑啉酰胺衍生物 Pending CN102245596A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102008061214.6 2008-12-09
DE102008061214A DE102008061214A1 (de) 2008-12-09 2008-12-09 Chinazolinamidderivate
PCT/EP2009/008061 WO2010066324A1 (de) 2008-12-09 2009-11-12 Chinazolinamidderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102245596A true CN102245596A (zh) 2011-11-16

Family

ID=41478685

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009801492388A Pending CN102245596A (zh) 2008-12-09 2009-11-12 喹唑啉酰胺衍生物

Country Status (17)

Country Link
US (1) US8546565B2 (zh)
EP (1) EP2356110B1 (zh)
JP (1) JP5749653B2 (zh)
KR (1) KR20110098772A (zh)
CN (1) CN102245596A (zh)
AR (1) AR074493A1 (zh)
AU (1) AU2009326602B2 (zh)
BR (1) BRPI0922652A2 (zh)
CA (1) CA2745988C (zh)
DE (1) DE102008061214A1 (zh)
EA (1) EA201100872A1 (zh)
ES (1) ES2564815T3 (zh)
IL (1) IL213424A (zh)
MX (1) MX2011005986A (zh)
SG (1) SG171902A1 (zh)
WO (1) WO2010066324A1 (zh)
ZA (1) ZA201105050B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115666568A (zh) * 2019-11-15 2023-01-31 佐治亚州立大学研究基金会 小分子聚合酶抑制剂

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102009054302A1 (de) * 2009-11-23 2011-05-26 Merck Patent Gmbh Chinazolinderivate
DE102010046837A1 (de) * 2010-09-29 2012-03-29 Merck Patent Gmbh Phenylchinazolinderivate
EP2763532B1 (en) 2011-10-05 2018-09-19 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Pi-kinase inhibitors with broad spectrum anti-infective activity
US9926309B2 (en) 2011-10-05 2018-03-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Pi-kinase inhibitors with anti-infective activity
US9657013B2 (en) * 2012-02-29 2017-05-23 Baruch S. Blumberg Institute Inhibitors of hepatitis B virus covalently closed circular DNA formation and their method of use
WO2016126570A1 (en) 2015-02-06 2016-08-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminoquinazoline compounds as a2a antagonist
WO2017147526A1 (en) 2016-02-26 2017-08-31 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Pi-kinase inhibitors with anti-infective activity
CA3208361A1 (en) 2021-02-19 2022-08-25 Anjali Pandey Tyk2 inhibitors and uses thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006050457A2 (en) * 2004-11-02 2006-05-11 Conforma Therapeutics Corporation Methods and compositions for treating chronic lymphocytic leukemia
WO2006113498A2 (en) * 2005-04-14 2006-10-26 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. 2-amino-quinaz0lin-5-ones as hsp90 inhibitors useful in treating proliferation diseases
WO2006122631A1 (de) * 2005-05-19 2006-11-23 Merck Patent Gmbh 2-amin0-4-phenylchinazolinderivate und ihre verwendung als hsp90 modulatoren
GB2449293A (en) * 2007-05-17 2008-11-19 Evotec Compounds having Hsp90 inhibitory activity
WO2009010139A2 (de) * 2007-07-13 2009-01-22 Merck Patent Gmbh Chinazolinamidderivate

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5968921A (en) 1997-10-24 1999-10-19 Orgegon Health Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
AU3378599A (en) 1998-04-03 1999-10-25 University Of Pittsburgh Benzoquinoid ansamycins for the treatment of cardiac arrest and stroke
WO2000053169A2 (en) 1999-03-12 2000-09-14 The United States Of America, Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services Method of inhibiting a chaperone protein
AU2001247759A1 (en) 2000-03-24 2001-10-08 Duke University Characterization of grp94-ligand interactions and purification, screening, and therapeutic methods relating thereto
AU2001271567A1 (en) 2000-06-29 2002-01-14 Trustees Of Boston University Use of geldanamycin and related compounds for prophylaxis or treatment of fibrogenic disorders
EP1322325A4 (en) 2000-07-20 2004-09-15 Merck & Co Inc INHIBITION OF PROCESSING AND REPLICATION OF HEPATITIS C VIRUS
KR20030046397A (ko) 2000-07-28 2003-06-12 슬로안-케테링인스티튜트퍼캔서리서치 세포증식성 질환 및 바이러스 감염의 치료 방법
ATE449763T1 (de) 2001-04-16 2009-12-15 Eisai R&D Man Co Ltd 1h-indazolverbindungen die jnk hemmen
WO2003041643A2 (en) 2001-11-09 2003-05-22 Conforma Therapeutics Corporation Hsp90-inhibiting zearalanol compounds and methods of producing and using same
EP1773327A1 (en) 2004-07-27 2007-04-18 Novartis AG Inhibitors of hsp90
DE102005037733A1 (de) * 2005-08-10 2007-02-15 Merck Patent Gmbh Adeninderivate
CL2007002994A1 (es) * 2006-10-19 2008-02-08 Wyeth Corp Compuestos derivados heterociclicos que contienen sulfamoilo, inhibidores de hsp90; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento del cancer, tal como cancer de mama, de colon y prostata, entre otros.
CN101652365A (zh) * 2007-02-01 2010-02-17 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为hsp90抑制剂的5,6,7,8-四氢蝶啶衍生物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006050457A2 (en) * 2004-11-02 2006-05-11 Conforma Therapeutics Corporation Methods and compositions for treating chronic lymphocytic leukemia
WO2006113498A2 (en) * 2005-04-14 2006-10-26 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. 2-amino-quinaz0lin-5-ones as hsp90 inhibitors useful in treating proliferation diseases
WO2006122631A1 (de) * 2005-05-19 2006-11-23 Merck Patent Gmbh 2-amin0-4-phenylchinazolinderivate und ihre verwendung als hsp90 modulatoren
GB2449293A (en) * 2007-05-17 2008-11-19 Evotec Compounds having Hsp90 inhibitory activity
WO2009010139A2 (de) * 2007-07-13 2009-01-22 Merck Patent Gmbh Chinazolinamidderivate

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115666568A (zh) * 2019-11-15 2023-01-31 佐治亚州立大学研究基金会 小分子聚合酶抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
ES2564815T3 (es) 2016-03-29
IL213424A (en) 2014-03-31
KR20110098772A (ko) 2011-09-01
AU2009326602B2 (en) 2015-12-17
IL213424A0 (en) 2011-07-31
EP2356110A1 (de) 2011-08-17
DE102008061214A1 (de) 2010-06-10
BRPI0922652A2 (pt) 2015-08-11
US20110245225A1 (en) 2011-10-06
ZA201105050B (en) 2012-03-28
JP2012511520A (ja) 2012-05-24
SG171902A1 (en) 2011-07-28
US8546565B2 (en) 2013-10-01
AU2009326602A1 (en) 2011-07-28
EA201100872A1 (ru) 2012-01-30
CA2745988C (en) 2017-02-28
MX2011005986A (es) 2011-06-27
WO2010066324A1 (de) 2010-06-17
JP5749653B2 (ja) 2015-07-15
AR074493A1 (es) 2011-01-19
EP2356110B1 (de) 2016-01-06
CA2745988A1 (en) 2010-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101180278B (zh) 2-氨基-4-苯基喹唑啉衍生物以及其作为hsp90调节剂的用途
CN101743229B (zh) 喹唑啉酰胺衍生物
CN101119978B (zh) 抑制hsp90的三唑衍生物
CN102245596A (zh) 喹唑啉酰胺衍生物
CN101006061A (zh) 1,5－二苯基吡唑
CN101583605B (zh) 作为hsp90抑制剂的三唑衍生物
CN101687808A (zh) 吲唑酰胺衍生物
CN101443003A (zh) 三唑衍生物ⅱ
CN101484425A (zh) 用于治疗hsp90诱导的疾病的吲唑衍生物
EP2181092B1 (de) 1,3-dihydro-isoindolderivate
CN101443316A (zh) 作为hsp90抑制剂的1,5-二苯基吡唑类ⅱ
CN101163707A (zh) 噻吩并吡啶类化合物
CN102648178B (zh) 喹唑啉衍生物
CN101133063A (zh) 噻吩并吡啶衍生物及其作为hsp90调节剂的用途
JP5953306B2 (ja) フェニルキナゾリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1164293

Country of ref document: HK

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20111116

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1164293

Country of ref document: HK