KR20110098772A - 퀴나졸린아미드 유도체 - Google Patents

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한스-미하엘 에겐바일러
크리슈티안 지렌베르크
한스-페터 부흐슈탈러
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메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 하기식 (I) 의 신규의 퀴나졸린아미드 유도체에 관한 것으로, 이는 HSP90 억제제이며, HSP90 의 억제, 조절 및/또는 조정이 역할을 하는 질환 치료용 약제를 제조하는데 사용될 수 있다.
Figure pct00173

[식 중, R1 - R5 는 청구항 제 1 항에 지시된 의미를 갖음]

Description

퀴나졸린아미드 유도체 {QUINAZOLINAMIDE DERIVATIVES}
본 발명은, 특히 약제의 제조에 사용될 수 있는, 유용한 특성을 갖는 신규 화합물을 발견하고자 하는 목적을 기초로 한다.
본 발명은 HSP90 의 억제, 조절 및/또는 조정이 역할을 하는 화합물, 더욱이 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 HSP90 이 역할을 하는 질환 치료를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
세포 내에서 단백질의 정확한 폴딩 (folding) 및 입체 형태 (conformation) 는 분자 샤페론 (chaperone) 에 의해 확보되며, 이는 단백질 합성 및 분해 사이의 평형 조절에 있어서 중대하다. 샤페론은, 예를 들어 세포 증식 및 세포자멸사와 같은 세포의 여러 중심적인 기능의 조절에 있어서 중요하다 (Jolly and Morimoto, 2000; Smith et al., 1998; Smith, 2001).
열 충격 단백질 ( Heat shock protein : HSP )
조직의 세포들은, 예를 들어 열, 저산소증, 산화 스트레스와 같은 외부 스트레스, 또는 중금속 또는 알코올과 같은 독성 물질에, "열 충격 단백질" (HSP) 의 용어로 공지된 다수의 샤페론을 활성화하여 반응한다.
HSP 의 활성화는 상기 스트레스 인자에 의해 개시된 손상으로부터 세포를 보호하고, 생리 상태의 회복을 가속시켜, 결과적으로 세포가 스트레스에 내성을 갖게 된다.
외부 스트레스에 대항하여 HSP 에 의해 촉진되는, 상기와 같이 최초로 발견된 보호 메카니즘 이외에, 추가로 중요한 샤페론의 기능이 또한 통상의 스트레스-부재 상태하에서 시간 경과에 따른 개별 HSP 로 기재되어 있다. 따라서, 각종 HSP 는, 예를 들어 다수의 생물학적으로 중요한 세포 단백질의 정확한 폴딩, 세포내 국소화 (localisation) 및 기능 또는 조절된 분해를 조절한다.
HSP 는 상이한 세포 내에서 세포 발현, 기능 및 국소화가 상이한, 개별 유전자 생성물을 갖는 유전자 패밀리 (family) 를 형성한다. 상기 패밀리 내 명명 및 분류는, 예를 들어 HSP27, HSP70 및 HSP90 과 같이, 이의 분자량을 기준으로 해서 실시된다.
일부 인간 질환은 부정확한 단백질 폴딩이 토대가 된다 (예를 들어, Tytell et al., 2001; Smith et al., 1998 리뷰 참조). 이에 따라, 상기의 경우 샤페론-의존 단백질 접기의 메카니즘을 이용하는 요법의 개발이 유용할 수 있다. 예를 들어, 부정확하게 접혀진 단백질로 인해, 알츠하이머병, 프리온 (prion) 질환 또는 헌팅턴 증후군 (Huntington's syndrome) 의 경우, 단백질이 응집되고 신경변성이 진행된다. 부정확한 단백질 폴딩은 또한 야생형 기능의 손실을 야기하여, 분자 기능 및 생리적 기능이 부정확하게 조절되는 결과를 초래할 수 있다.
HSP 는 또한 종양 질환에 매우 중요한 것으로 여겨진다. 예를 들어, 특정 HSP 의 발현이 종양 진행 단계와 관련된다는 것이 시사되어 있다 (Martin et al., 2000; Conroy et al., 1996; Kawanishi et al., 1999; Jameel et al., 1992; Hoang et al., 2000; Lebeau et al., 1991).
세포 내 다수의 중심적인 발암성 신호전달 경로에서 HSP90 이 역할을 하고 암-억제 활성을 갖는 특정 천연 생성물이 HSP90 을 표적으로 한다는 사실이, HSP90 기능의 억제가 종양 질환 치료에서 의미 있는 것일 것이라는 발상을 이끌어 내었다. HSP90 억제제, 17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 겔다나마이신의 유도체가 현재 임상 시험 중에 있다.
HSP90
HSP90 은 총 세포 단백질 질량의 약 1 ~ 2% 를 차지한다. 이는 통상적으로 세포 내에서 이량체 형태이고, 다수의 단백질, 이른바 보조 샤페론 (co-chaperone) 과 결합되어 있다 (예를 들어, Pratt, 1997 참조). HSP90 은 세포의 생명력에 필수적이며 (Young et al., 2001), 원래의 폴딩을 회복시키거나 또는 단백질의 응집을 방지하도록, 예를 들어 열 충격과 같은 외부 스트레스에 의해 고유의 접기가 변형된 다수의 단백질과의 상호 작용을 통해, 세포 스트레스에 대한 응답성에서 주요한 역할을 한다 (Smith et al.,1998).
또한 HSP90 은, 아마도 돌연변이에 의해 발생된 부정확한 단백질 폴딩을 정정하여 돌연변이 효과에 대한 완충제로서도 중요한 것으로 시사되어 있다 (Rutherford and Lindquist, 1998).
게다가, HSP90 은 조절에 있어서도 또한 중요하다. 생리적 조건하에서, 소포체 내 HSP90 은 이의 동족체인 GRP94 와 함께 각종 클라이언트 (client) 주요 단백질의 입체 형태 안정성을 확보하고 성숙시키기 위해 세포 내 균형을 잡는 역할을 한다. 이들은 하기의 세 가지 군으로 나눠질 수 있다: 스테로이드 호르몬 수용체, Ser/Thr 또는 티로신 키나아제 (예를 들어, ERBB2, RAF-1, CDK4 및 LCK) 및 각종 단백질 모음, 예를 들어 돌연변이화 p53 또는 텔로머라아제 hTERT 의 촉매적 서브유닛 (subunit). 이들 단백질 각각은 세포의 생리 및 생화학적 과정의 조절에서 주요 역할을 맡는다.
인간에서 보존된 HSP90 패밀리는 4 개의 유전자, 즉 세포질 HSP90α, 유도성 HSP90β 이소형 (Hickey et al., 1989), 소포체 내 GRP94 (Argon et al., 1999) 및 미토콘드리아 기질 내 HSP75/TRAP1 (Felts et al., 2000) 로 이루어진다. 패밀리의 모든 구성원이 유사한 형식의 작용을 가지나, 이의 세포내 국소화에 따라, 상이한 클라이언트 단백질에 결합하는 것으로 추정된다. 예를 들어, ERBB2 는 GRP94 의 특이적인 클라이언트 단백질 (Argon et al., 1999) 인 반면에, 종양 괴사 인자의 수용체 유형 1 (TNFR1) 또는 망막모세포종 단백질 (Rb) 는 TRAP1 의 클라이언트인 것으로 발견되어졌다 (Song et al., 1995; Chen et al., 1996).
HSP90 은 다수의 클라이언트 단백질 및 조절 단백질과의, 다수의 복잡한 상호작용과 연관되어 있다 (Smith, 2001). 정확한 분자 세부사항이 아직 밝혀지지는 않았지만, 최근 몇 년 사이에 X-선 결정학의 도움으로 생화학 실험 및 연구를 하여, 점차 HSP90 의 샤페론 기능의 세부사항을 판독할 수 있게 되었다 (Prodromou et al., 1997; Stebbins et al., 1997). 이에 따르면, HSP90 은 ATP 가수분해에 중요한 이량체화를 갖는 ATP-의존 분자 샤페론이다 (Prodromou et al, 1997). ATP 결합으로, 2 개의 N-말단 도메인이 상호 밀접하게 접촉하여 입체 형태에서 스위치로서 작용하는, 환상면 이량체 구조를 형성하게 된다 (Prodromou and Pearl, 2000).
공지된 HSP90 억제제
발견된 HSP90 억제제의 제 1 부류는, 화합물 헤르비마이신 A 및 겔다나마이신을 갖는 벤조퀴논 안사마이신이었다. 처음으로, v-Src 종양유전자로의 형질전환에 의해 유도되어진 섬유아세포 내 악성 표현형의 전환이 상기를 이용해 검출되었다 (Uehara et al., 1985).
후에, 강한 항종양 활성이 시험관 내 (Schulte et al., 1998) 및 생체 내 (Supko et al., 1995) 동물 모델에서 증명되었다.
이후, 면역 침전 및 친화 기질에 대한 연구에서 겔다나마이신 작용의 주된 메카니즘이 HSP90 과의 결합을 수반한다는 점을 밝혀냈다 (Whitesell et al., 1994; Schulte and Neckers, 1998). 게다가, X-선 결정학상 연구에서 겔다나마이신이 ATP 결합 부위를 경합하고 HSP90 의 고유 ATP아제 활성을 억제한다는 점을 밝혀냈다 (Prodromou et al., 1997; Panaretou et al., 1998). 이는 다량체성 HSP90 복합체의 형성과, 클라이언트 단백질에 대해 샤페론으로서 기능하는 이의 특성을 방해한다. 그 결과, 클라이언트 단백질은 유비퀴틴-프로테아좀 경로를 통해 분해된다.
겔다나마이신 유도체 17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG) 은, 세포 배양 및 이종이식 종양 모델에서 변하지 않는 HSP90 의 억제, 클라이언트 단백질의 분해, 및 항종양 활성 특성을 나타내었으나 (Schulte et al, 1998; Kelland et al, 1999), 겔다나마이신보다 현저하게 더 낮은 간 세포독성을 지녔다 (Page et al. 1997). 17AAG 는 현재 I/II 단계의 임상 시험을 거치고 있는 중이다.
거대고리 항생제인 라디시콜은 마찬가지로 섬유모세포의 v-Src 및 v-Ha-Ras-유도 악성 표현형을 교정했다 (Kwon et all 1992; Zhao et al, 1995). 라디시콜은 HSP90 억제의 결과물로서 다수의 신호 단백질을 분해한다 (Schulte et al., 1998). X-선 결정학상 연구는 라디시콜이 마찬가지로 HSP90 의 N-말단 도메인에 결합하여 고유 ATP아제 활성을 억제한다는 것을 보여주었다 (Roe et al., 1998).
쿠마린 유형의 항생제는, 공지된 바대로 박테리아 내에서 HSP90 동족 DNA 자이레이스의 ATP 결합 부위에 결합한다. 쿠마린인 노보비오신 (Novobiocin) 은 HSP90 의 카르복시-말단부 (terminal end), 즉 HSP90 의 N-말단부에 결합하는 벤조퀴논-안사마이신 및 라디시콜과는 상이한 HSP90 의 부위에 결합한다 (Marcu et al., 2000b). 노보비오신에 의한 HSP90 의 억제로 다수의 HSP90-의존 신호 단백질이 분해된다 (Marcu et al., 2000a). 신호 단백질, 예를 들어 ERBB2 의 분해는 퓨린에서 유도된 HSP90 억제제, PU3 을 이용해 증명되었다. PU3 은 유방암 세포주에서 분화 및 세포주기 정지를 야기한다 (Chiosis et al., 2001).
치료학적 표적으로서의 HSP90
종양의 표현형에서 결정적으로 중요한 다수의 신호전달 경로의 조절에서 HSP90 이 참여하고, 특정 천연 생성물이 HSP90 의 활성 억제를 통해 그의 생물학적 효과를 발휘한다는 발견으로 인해, HSP90 은 현재 종양 치료제의 개발을 위한 신규 표적으로서 시험되고 있다 (Neckers et al., 1999).
겔다나마이신, 17AAG, 및 라디시콜 작용의 주된 메카니즘에는 단백질의 N-말단부의 ATP 결합 부위에 ATP 결합을 억제하는 것 및, 그 결과 HSP90 의 고유 ATP아제 활성이 억제되는 것이 포함된다 (예를 들어, Prodromou et al., 1997; Stebbins et al., 1997; Panaretou et al., 1998 참조). HSP90 의 ATP아제 활성의 억제는 보조 샤페론의 보충을 방지하고 HSP90 이형복합체 형성을 장려해, 유비퀴틴-프로테아좀 경로를 통한 클라이언트 단백질을 분해시킨다 (예를 들어, Neckers et al., 1999; Kelland et al., 1999 참조). HSP90 억제제를 이용한 종양 세포의 치료는, 세포 증식, 세포주기의 조절 및 세포자멸사와 같은 과정에서 기본적으로 중요한 중요 단백질의 선택적 분해를 야기시킨다. 이러한 과정은 종종 종양에서 조절되지 않는다 (예를 들어, Hostein et al., 2001 참조).
HSP90 억제제 개발에 대한 매력적인 이론적 근거는, 강한 종양-치료학적 작용이 형질전환된 표현형과 관련있는 다수의 단백질의 동시 분해에 의해 달성될 수 있다는 것이다.
더 자세하게, 본 발명은 HSP90 을 억제, 조절 및/또는 조정하는 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 HSP90-유도 질환, 예컨대 종양 질환, 바이러스 질환, 예를 들어 간염 B (Waxman, 2002); 이식시 면역 억제 (Bijlmakers, 2000 and Yorgin, 2000); 염증-유도 질환 (Bucci, 2000), 예컨대 류마티즘성 관절염, 천식, 다발 경화증, 유형 1 당뇨병, 홍반루프스, 건선 및 염증성 창자 질환; 낭성섬유증 (Fuller, 2000); 혈관신생 관련 질환 (Hur, 2002 and Kurebayashi, 2001), 예를 들어 당뇨망막병증, 혈관종, 자궁내막증 및 종양 혈관신생; 감염성 질환; 자가면역 질환; 허혈; 신경재생 촉진 (Rosen et al., WO　02/09696; Degranco et al., WO　99/51223; Gold, US　6,210,974 B1); 섬유발생 질환 (fibrogenetic disease), 예를 들어 경화종, 다발근육염, 전신 낭창, 간경화, 켈로이드 형성, 간질성 신장염 및 폐섬유증 (Strehlow, WO　02/02123) 치료를 위한 상기의 사용 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학요법으로 야기된 독성으로부터 정상 세포의 보호를 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도, 및 부정확한 단백질 폴딩 또는 응집이 주요 원인 인자인 질환, 예를 들어 면양떨림병, 크로이츠펠트-야콥병 (Creutzfeldt-Jakob disease), 헌팅턴 질환 또는 알츠하이머병에서의 용도에 관한 것이다 (Sittler, Hum. Mol. Genet., 10, 1307, 2001; Tratzelt et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 92, 2944, 1995; Winklhofer et al., J. Biol. Chem., 276, 45160, 2001).
WO　01/72779 에는 퓨린 화합물, 및 GRP94 (HSP90 의 동족체 또는 파라로그 (paralogue))-유도 질환, 예컨대 암 조직이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 육종 또는 암종을 포함하는 종양 질환의 치료를 위한, 상기 퓨린 화합물의 용도가 기재되어 있다: 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골원성 육종, 척색종, 혈관육종, 내피육종 (endotheliosarcoma), 림프관육종, 림프관내피육종 (lymphangioendotheliosarcoma), 윤활막종, 중피종, 유윙 (Ewing) 종양, 평활육종 (leiosarcoma), 가로무늬근육종, 결장암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포 암종, 바닥세포 암종, 샘암종, 땀샘 암종, 피부기름샘 암종, 유두 암종, 유두상 선암종, 낭샘암종, 골수 암종, 기관지원성 암종, 콩팥 세포 암종, 간암, 쓸개관 암종, 융모막암종, 정상피종, 배아 암종 (embryonic carcinoma), 윌름 (Wilm) 종양, 자궁경부암, 고환 종양, 폐 암종, 소세포 폐암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경아교종, 별아교세포종, 속질모세포종, 머리인두종, 뇌실막세포종, 솔방울샘종, 혈관모세포종 (haemangioblastoma), 청신경종, 희소돌기아교세포종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 망막모세포종, 백혈병, 림프종, 다발 골수종, 왈덴스트롬 (Waldenstrom) 마크로글로불린혈증 및 중쇄병.
WO　01/72779 에는 바이러스 질환 치료를 위한 본원에 언급된 화합물의 용도가 추가 개시되어 있는데, 여기서 바이러스 병원체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 간염 유형 A, 간염 유형 B, 간염 유형 C, 인플루엔자, 수두, 아데노바이러스, 단순 헤르페스 유형 I (HSV-I), 단순 헤르페스 유형 II (HSV-II), 우역 (cattle plague), 리노바이러스, 에코바이러스, 로타바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV), 유두종 바이러스, 파포바바이러스, 거대세포바이러스, 에키노바이러스, 아르보바이러스, 한타바이러스, 콕삭키 바이러스, 멈프스 바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 폴리오바이러스, 사람면역결핍 바이러스 유형 I (HIV-I) 및 사람면역결핍 바이러스 유형 II (HIV-II).
WO　01/72779 에는 GRP94 조정을 위한 본원에 언급된 화합물의 용도가 추가 개시되어 있는데, 여기서 조정된 생물학적 GRP94 활성은 개체 내 면역 반응, 소포체로부터의 단백질 운송, 저산소/무산소 스트레스 회복, 영양실조 회복, 열 스트레스 회복, 또는 이의 조합을 야기하고/하거나, 여기서 장애는 암 유형, 감염성 질환, 소포체로부터의 단백질 운송을 방해하는 것과 관련된 장애, 허혈/재관류 (reperfusion) 관련 장애, 또는 이의 조합이고, 여기서 허혈/재관류 관련 장애는 심장 정지, 심장무수축 및 지연 (delayed) 심실 부정맥, 심장 수술, 심장폐우회로 수술, 장기 이식, 척수 외상, 두부 외상, 뇌졸중 (stroke), 혈전색전성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 뇌 혈관경련수축, 근육긴장저하, 저혈당증, 간질지속증, 간질 발작, 불안, 정신분열증, 신경변성 장애, 알츠하이머병, 헌팅턴 질환, 근위축성측상경화증 (ALS) 또는 신생아 스트레스 (neonatal stress) 의 결과이다.
마지막으로, WO　01/72779 에는 개체의 조직 부위 내 허혈 상태에 대한 후속 세포 반응을 바꾸기 위한 약제 제조용 유효량의 GRP94 단백질 조정제의 용도가 기재되어 있는데, 이는 허혈 상태에 대한 후속적인 세포 반응이 변할 정도로 세포 내 GRP94 활성이 증가하도록, GRP94 단백질 조정제로 상기 조직 부위에서의 세포 치료를 통한 것이며, 여기서 상기 후속 허혈 상태는 바람직하게는 심장 정지, 심장무수축 및 지연 심실 부정맥, 심장 수술, 심장폐우회로 수술, 장기 이식, 척수 외상, 두부 외상, 뇌졸중, 혈전색전성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 뇌 혈관경련수축, 근육긴장저하, 저혈당증, 간질지속증, 간질 발작, 불안, 정신분열증, 신경변성장애, 알츠하이머병, 헌팅턴 질환, 근위축성측상경화증 (ALS) 또는 신생아 스트레스의 결과이거나, 또는 상기 조직 부위가 이식을 위한 공여체 조직이다.
문헌 [A. Kamal et al. in Trends in Molecular Medicine, Vol. 10 No. 6 June 2004] 에는 HSP90 활성화의 치료학적 및 진단상 적용, 그 중에서도 중추신경계의 질환 및 심장혈관질환 치료를 위한 HSP90 활성화의 치료학적 및 진단상 적용이 기재되어 있다.
특이적으로 HSP90 을 억제, 조절 및/또는 조정하는 소형 화합물의 식별이 이에 따라 요구되는데, 이는 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 화합물 및 이의 염은 매우 가치있는 약리학 특성을 가지면서 내약성이 좋다는 것 (well-tolerated) 을 발견하였다.
특히, 이는 HSP90-억제 특성을 보인다.
따라서, 본 발명은 상기 질환의 치료 및/또는 예방에서의 약제 및/또는 약제 활성 성분으로서의 본 발명에 따른 화합물, 및 상기 질환의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에서의 본 발명에 따른 화합물의 용도, 및 또한 투여를 필요로 하는 환자에게 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
숙주 또는 환자는 임의의 포유류 종, 예를 들어 영장류, 특히 인간; 마우스, 래트 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼; 말과, 소과, 개과, 고양이과 등일 수 있다. 동물 모델은 인간 질환의 치료용 모델을 제공하므로 실험용 연구에 있어서 중요하다.
종래 기술
WO　00/53169 는 쿠마린 또는 쿠마린 유도체를 이용한 HSP90 억제를 기재하고 있다.
WO　03/041643 A2 는 HSP90-억제 제아랄라놀 유도체를 개시한다.
HSP-90 억제 인다졸 유도체는 WO　06/010595 및 WO　02/083648 에 공지되어 있다.
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본 발명의 개요
본 발명은 하기식 I 의 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물 포함) 에 관한 것이다:
Figure pct00001
[식 중,
R1 은 H, (CH2)nHet, (CH2)nAr, Hal 또는 A 를 나타내고,
R2, R3 은 각각 서로 독립적으로 H, (CH2)nHet, (CH2)nAr, Hal, OH 또는 OA 를 나타내고,
R4, R5 는 각각 서로 독립적으로 H, A, (CH2)nHet, (CH2)nAr 또는 (CH2)pOC(=O)(CH2)pNH2 를 나타내고,
R4 및 R5 는 이들이 결합되어 있는 N 원자와 함께, 또한 미치환되거나 또는 Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, NHCOA, NA'COA, CONH2, CONHA, CONAA', OC(=O)(CH2)pNH2 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되고, 추가의 1 내지 3 개의 N, O 및/또는 S 원자를 포함할 수 있고, 또한 하나의 N 원자가 산화될 수 있는 포화, 불포화 또는 방향족 모노- 또는 바이시클릭 헤테로사이클을 나타내고,
X 는 CO 또는 SO2 를 나타내고,
Ar 은 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸 또는 바이페닐을 나타내며, 이들 각각은 미치환되거나 또는 A, Hal, (CH2)nOA, (CH2)nOH, (CH2)nCN, SA, SOA, SO2A, NO2, C≡CH, (CH2)nCOOH, CHO, (CH2)nCOOA, CONH2, CONHA, CONAA', NHCOA, CH(OH)A, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA', (CH2)nNHSO2A, SO2NH(CH2)nNH2, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', CONH(CH2)nCOOA, CONH(CH2)nCOOH, NHCO(CH2)nCOOA, NHCO(CH2)nCOOH, CONH(CH2)nNH2, CONH(CH2)nNHA, CONH(CH2)nNAA', CONH(CH2)nCN 및/또는 (CH2)nCH(NH2)COOH 에 의해 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환되고,
Het 는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내며, 이는 미치환되거나 또는 A, OA, OH, 페닐, SH, S(O)mA, Hal, NO2, CN, COA, COOA, COO벤질, CONH2, CONHA, CONAA', SO2NH2, NH2, NHA, NAA', NHSO2A 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있고,
A, A' 는 각각 서로 독립적으로 1-10 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1-3 개의 비-인접 CH2 기는 O, S, SO, SO2, NH, NMe 또는 NEt 에 의해 대체될 수 있고/있거나 또한 1-5 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있거나,
또는 3-8 개의 C 원자를 갖는 시클릭 알킬을 나타내고,
n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고,
p 는 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄].
본 발명은 식 I 의 화합물 및 이의 염, 및 식 I 의 화합물 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체의 제조 방법에 관한 것으로서, 하기를 특징으로 한다:
a) 하기식 II 의 화합물
Figure pct00002
[식 중,
R1, R2, R3 및 X 는 청구항 제 1 항에 지시된 의미를 갖고,
L 은 F, Cl, Br, I 또는 유리 또는 반응적 개질된 OH 기를 나타냄]
을 하기식 III 의 화합물과 반응시킴,
NHR4R5 III
[식 중,
R4 및 R5 는 청구항 제 1 항에 지시된 의미를 갖음]
또는
b) 하기식 IV 의 화합물
Figure pct00003
[식 중, X, R2, R3, R4 및 R5 는 청구항 제 1 항에 지시된 의미를 갖고,
Hal 은 브롬 또는 요오드를 나타냄]
을 하기식 V 의 화합물과 반응시킴,
Figure pct00004
[식 중, R1 은 청구항 제 1 항에 지시된 의미를 갖고,
L 은 보론산 또는 보론산 에스테르 라디칼을 나타냄]
또는
c) 하기식 VI 의 화합물
Figure pct00005
[식 중, X, R2, R3, R4 및 R5 는 청구항 제 1 항에 지시된 의미를 갖고,
L 은 보론산 또는 보론산 에스테르 라디칼을 나타냄]
을 하기식 VII 의 화합물을 반응시킴,
Figure pct00006
[식 중, R1 은 청구항 제 1 항에 지시된 의미를 갖고,
Hal 은 브롬 또는 요오드를 나타냄]
및/또는 식 I 의 염기 또는 산을 이의 염 중 하나로 전환시킴.
식 I 의 화합물은 또한 이들 화합물의 수화물 및 용해화물, 또한 약학적으로 이용가능한 유도체를 의미한다.
본 발명은 또한 입체이성질체 (E, Z 이성질체), 및 이들 화합물의 수화물 및 용매화물에 관한 것이다. 화합물의 용매화물은 불활성 용매 분자가 이의 상호 인력으로 인해 형성되는 화합물상에 부가 (adduction) 되는 의미로 사용된다. 용매화물은, 예를 들어 1 수화물 또는 2 수화물 또는 알코올레이트이다.
약학적으로 이용가능한 유도체는, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 염 및 또한 소위 전구약물 (prodrug) 의 의미로 사용된다.
전구약물 유도체는, 예를 들어 알킬 또는 아실기, 당 또는 올리고펩티드로 개질되고, 유기체 내에서 빠르게 잘려서 본 발명에 따른 효과적인 화합물을 형성하는 식 I 의 화합물이라는 의미로 사용된다.
이것은 또한, 예를 들어 문헌 [Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)] 에 기재된, 본 발명에 따른 화합물의 생분해가능 중합체 유도체를 포함한다.
"유효량" 이라는 표현은, 예를 들어 연구원 또는 의사에 의해 추구하거나 또는 목적한 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 응답성을 도출할 약제 또는 약학적 활성 성분의 양을 의미한다.
또한, "치료적 유효량" 이라는 용어는 이 같은 양을 투여받지 못한 해당 대상체에 비하여 하기의 결과를 갖는 양을 의미한다:
질환, 증후군, 질환 상태, 호소증상, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 제거, 또는 또한 질환, 호소증상 또는 장애의 진행의 감소.
"치료적 유효량" 이라는 용어는 또한 정상적인 생리학적 작용을 증가시키는데 유효한 양을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 식 I 의 화합물의 혼합물, 예를 들어, 두 부분입체이성질체를, 예를 들어 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000 의 비율로 하는 혼합물에 관한 것이다. 이는 특히 바람직하게는 입체이성질체 화합물의 혼합물이다.
1 회 초과 존재하는 모든 라디칼에 대해, 그 의미는 서로 독립적이다.
상기 및 하기에, 라디칼 및 파라미터 R1, R2, R3, R4, R5 및 X 는 달리 지시되지 않는 한, 식 Ⅰ에 지시된 의미를 지닌다.
카바모일은 아미노카르보닐을 나타낸다.
BOC 또는 Boc 는 tert-부틸옥시카르보닐을 나타낸다.
A 또는 A' 는 바람직하게는 알킬을 나타내며, 이는 비분지형 (선형) 또는 분지형이고, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 C 원자를 갖는다. A 또는 A' 는 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸을 나타내며, 나아가서는 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1- , 2- , 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸-프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필로도 나타낸다.
A 또는 A' 는 매우 특히 바람직하게는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 인 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로에틸을 나타낸다.
A, A' 는 또한 각각 서로 독립적으로 1-3 개의 비인접 CH2 기가 O, S, SO, SO2, NH, NMe 또는 NEt 에 의해 대체될 수 있는, 탄소수 1-10 의 비분지형 또는 분지형 알킬, 예를 들어 2-메톡시에틸 또는 3-메틸아미노프로필을 나타낸다.
A 또는 A' 는 또한 시클릭 알킬 (시클로알킬) 을 나타낸다. 시클로알킬은 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 나타낸다. 시클릭 알킬은 나아가 바람직하게는 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸 또는 시클로헥실메틸을 나타낸다.
시클로알킬알킬렌은, 예를 들어 시클로프로필메틸렌 또는 시클로-헥실메틸렌을 나타낸다.
A 또는 A' 는 특히 바람직하게는 각 경우에 서로 독립적으로 1-6 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1-2 개의 비-인접 CH2 기는 O, NH, NMe 또는 NEt 에 의해 대체될 수 있고/있거나 또한 1-5 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있거나,
또는 3-8 개의 C 원자를 갖는 시클릭 알킬을 나타낸다.
R1 은 바람직하게는 H, Hal 또는 A, 매우 특히 바람직하게는 H 를 나타낸다.
R2, R3 은 바람직하게는, 각 경우에 서로 독립적으로 H, Hal, OH 또는 OA, 매우 특히 바람직하게는 H, F, Cl, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시를 나타낸다.
R4, R5 는 바람직하게는, 각 경우에 서로 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 2-히드록시에틸, 2-디메틸아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 2-아미노에틸, 2-디메틸아미노-1-메틸에틸, 3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸 또는 아제티디닐을 나타낸다.
R4 및 R5 는 또한 바람직하게는, 이들이 결합되어 있는 N 원자와 함께, 또한 1,3-디히드로이소인돌릴, 피롤리디닐, 아제티디닐, 아제파닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 피리미디닐을 나타내며, 이들 각각은 미치환되거나 또는 Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, NHCOA, NA'COA, CONH2, CONHA, CONAA', OC(=O)(CH2)pNH2 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되거나, 또한 하나의 N 원자가 산화될 수 있다.
Ar 은, 예를 들어 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸-페닐, o-, m- 또는 p-프로필-페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸-페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸-아미노)-페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸-아미노-카르보닐)-페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도-페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디-메틸-아미노)-페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸-아미노)-페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)-페닐, o-, m- 또는 p-플루오로-페닐, o-, m- 또는 p-브로모-페닐, o-, m- 또는 p-클로로-페닐, o-, m- 또는 p-(메틸-술폰아미도)-페닐, o-, m- 또는 p-(메틸-술포닐)-페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, o-, m- 또는 p-아세틸페닐, o-, m- 또는 p-아미노술포닐-페닐, o-, m- 또는 p-카르복시페닐, o-, m- 또는 p-카르복시-메틸페닐, o-, m- 또는 p-카르복시-메톡시페닐, 추가로 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디-플루오로-페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로-페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디-브로모-페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시-페닐, 3-니트로-4-클로로-페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로-페닐, 2-니트로-4-N,N-디-메틸-아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸-아미노-페닐, 2,3-디아미노-페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리-클로로-페닐, 2,4,6-트리-메톡시-페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로-페닐, p-요오도-페닐, 3,6-디-클로로-4-아미노-페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모-페닐, 3-브로모-6-메톡시-페닐, 3-클로로-6-메톡시-페닐, 3-클로로-4-아세트-아미도-페닐, 3-플루오로-4-메톡시-페닐, 3-아미노-6-메틸-페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐을 나타낸다.
Ar 은 특히 바람직하게는 미치환되거나 또는 A, Hal 및/또는 OA 에 의해 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환되는 페닐을 나타낸다.
추가 치환과는 상관없이, Het 는, 예를 들어 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 나아가 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디-아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4- 또는 5-이소-인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 추가로 바람직하게는 1,3-벤조-디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일 또는 2,1,3-벤족사디아졸-5-일을 나타낸다.
헤테로시클릭 라디칼은 또한 부분적으로 또는 완전히 수소화될 수 있다.
따라서, Het 는 또한, 예를 들어 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디-옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디-히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소-퀴놀릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-3,4-디히드로-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 추가로 바람직하게는 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌-디옥시-페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로-메틸렌-디옥시)-페닐, 2,3-디히드로-벤조푸란-5- 또는 6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌-디옥시)-페닐 또는 또한 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 나아가 바람직하게는 2,3-디-히드로벤조푸라닐 또는 2,3-디히드로-2-옥소푸라닐을 나타낸다.
Het 는 바람직하게는 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 벤조-티아졸릴, 벤조-1,4-디옥사닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 1,3-디히드로이소인돌릴, 벤조푸라닐, 디히드로벤조-푸라닐, 벤조-1,3-디옥솔릴, 피페라지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 나타내며, 이들 각각은 미치환되거나 또는 A, OA, OH, Hal, CN 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환된다.
n 은 바람직하게는 0, 1 또는 2 를 나타낸다.
p 는 바람직하게는 1 또는 2 를 나타낸다.
식 I 의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고, 따라서 다양한 입체이성질체 형태로 발생할 수 있다. 식 I 은 이러한 모든 형태를 포함한다.
따라서, 본 발명은 특히 식 I 의 화합물 (상기 라디칼 중 하나 이상은 상기에 지시된 바람직한 의미 중 하나를 가짐) 에 관한 것이다. 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 일부 바람직한 군은 하기 하위 식 Ia 내지 Ij 로 표시할 수 있으며, 이는 식 I 에 따르고, 보다 상세히 명시하지 않은 라디칼은 식 I 에서 지시된 의미를 지니나,
Ia 에서 Het 는 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 벤조-티아졸릴, 벤조-1,4-디옥사닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 1,3-디-히드로이소인돌릴, 벤조푸라닐, 디히드로-벤조푸라닐, 벤조-1,3-디옥솔릴, 피페라지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 나타내며, 이들 각각은 미치환되거나 또는 A, OA, OH, Hal, CN 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되고;
Ib 에서 Ar 은 미치환되거나 또는 A, Hal 및/또는 OA 에 의해 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환되는 페닐을 나타내고;
Ic 에서 A, A' 는 각각 서로 독립적으로 1-6 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1-2 개의 비-인접 CH2 기는 O, NH, NMe 또는 NEt 에 의해 대체될 수 있고/있거나 또한 1-5 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있거나,
또는 3-8 개의 C 원자를 갖는 시클릭 알킬을 나타내고;
Id 에서 Het 는 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피페라지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 나타내며, 이들 각각은 미치환되거나 또는 A, OA, OH, Hal, CN 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되고;
Ie 에서 R4 및 R5 는 이들이 결합되어 있는 N 원자와 함께, 또한 1,3-디히드로이소인돌릴, 피롤리디닐, 아제티디닐, 아제파닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 피리미디닐을 나타내며, 이들 각각은 미치환되거나 또는 Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, NHCOA, NA'COA, CONH2, CONHA, CONAA', OC(=O)(CH2)pNH2 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되고,
또한 하나의 N 원자가 산화될 수 있고;
If 에서 R1 은 H, Hal 또는 A 를 나타내고;
Ig 에서 R1 은 H 를 나타내고;
Ih 에서 R2, R3 은 각각 서로 독립적으로 H, Hal, OH 또는 OA 를 나타내고;
Ii 에서 R2, R3 은 각각 서로 독립적으로 H, F, Cl, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시를 나타내고;
Ij 에서 R1 은 H, Hal 또는 A 를 나타내고,
R2, R3 은 각각 서로 독립적으로 H, Hal, OH 또는 OA 를 나타내고,
R4, R5 는 각각 서로 독립적으로 H, A, (CH2)nHet, (CH2)nAr 또는 (CH2)pOC(=O)(CH2)pNH2 를 나타내고,
R4 및 R5 는 이들이 결합되어 있는 N 원자와 함께, 또한 1,3-디히드로이소인돌릴, 피롤리디닐, 아제티디닐, 아제파닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 피리미디닐을 나타내며, 이들 각각은 미치환되거나 또는 Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, NHCOA, NA'COA, CONH2, CONHA, CONAA', OC(=O)(CH2)pNH2 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되고,
또한 하나의 N 원자가 산화될 수 있고,
X 는 CO 또는 SO2 를 나타내고,
Ar 은 미치환되거나 또는 A, Hal 및/또는 OA 에 의해 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환되는 페닐을 나타내고,
Het 는 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피페라지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 나타내며, 이들 각각은 미치환되거나 또는 A, OA, OH, Hal, CN 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되고,
A, A' 는 각각 서로 독립적으로 1-6 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1-2 개의 비-인접 CH2 기는 O, NH, NMe 또는 NEt 에 의해 대체될 수 있고/있거나 또한 1-5 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있거나,
또는 3-8 개의 C 원자를 갖는 시클릭 알킬을 나타내고,
n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고,
p 는 1, 2, 3 또는 4 를 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물 및 또한 그 제조를 위한 출발 물질은, 또한 문헌 (예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 와 같은 표준작업서) 에 기재된 바와 같이 그 자체로 공지된 방법에 의해 정확히 말하면 상기 반응에 적합하고 공지된 반응 조건하에서 제조된다. 그 자체로 공지되었지만 본원에서 보다 상세히 언급되지 않은 변형법이 또한 여기서 사용될 수 있다.
요구된다면, 상기 출발 물질은 그것이 반응 혼합물로부터 단리되지 않지만 대신 추가적으로 본 발명에 따른 화합물로 즉시 전환시킴으로써 그 자리에서 (in situ) 형성될 수 있다.
출발 화합물은 일반적으로 공지되어 있다. 그러나, 이것이 신규한 경우에는, 그 자체로 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
식 I 의 화합물은 바람직하게는 식 II 의 화합물을 식 III 의 화합물과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
식 II 의 화합물에서, L 은 바람직하게는 F, Cl, Br, I, 또는 자유 또는 반응적 개질된 OH 기, 예를 들어 활성화 에스테르, 이미다졸리드 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬술포닐옥시 (바람직하게는 메틸술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시) 또는 탄소수 6-10 의 아릴-술포닐옥시 (바람직하게는 페닐- 또는 p-톨릴술포닐옥시) 를 나타낸다. 식 II 의 화합물에서, L 은 바람직하게는 Cl 을 나타낸다.
반응을 일반적으로 용매 중, 산-결합제, 바람직하게는 알칼리 또는 알칼리토금속 히드록시드, 카르보네이트 또는 바이카르보네이트, 또는 알칼리 또는 알칼리토금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘의 약산의 또 다른 염의 존재하에서 수행한다. 유기 염기, 예컨대 4-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린의 첨가도 또한 바람직할 수 있다.
L 이 OH 를 나타내는 식 II 의 화합물을 아민과 반응시키는 경우에, 커플링 시약, 예를 들어 에틸 2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-1-카르복실레이트, 프로판포스폰 시클로안히드라이드 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU) 를 상기 반응 이전 및/또는 동안에 첨가하는 것이 바람직하다.
반응은 당업자에게 공지된 방법에 의해 실시한다.
반응은 처음에는 적합한 용매 중에서 실시된다.
적합한 용매의 예로는 탄화수소, 예컨대 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 염소화 탄화수소, 예컨대 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산; 글리콜 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림); 케톤, 예컨대 아세톤 또는 부타논; 아미드, 예컨대 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드 (DMF); 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드 (DMSO); 이황화탄소; 카르복실산, 예컨대 포름산 또는 아세트산; 니트로 화합물, 예컨대 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 또는 상기 용매의 혼합물이 있다.
용매는 특히 바람직하게는 아세토니트릴 또는 DMF 이다.
사용되는 조건에 따라, 반응 시간은 수 분 내지 14 일이고, 반응 온도는 약 0 ℃ 내지 150 ℃, 통상적으로는 15 ℃ 내지 120 ℃, 특히 바람직하게는 50 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
나아가 바람직하게는 식 IV 의 화합물을 식 V 의 화합물과 반응시킴으로써 식 I 의 화합물을 수득할 수 있다.
스즈키 (Suzuki) 반응에 대해 당업자에 공지된 바와 같은 조건하에 상기 반응을 수행한다.
식 IV 및 V 의 출발 화합물이 일반적으로 공지되어 있다. 이들이 신규한 경우라도, 그러나, 그 자체로 공지된 방법에 의해 이들을 제조할 수 있다. 식 V 의 화합물에서, L 은 바람직하게는 하기를 나타낸다:
Figure pct00007
스즈키 커플링의 표준 조건하에 상기 반응을 수행한다. 사용되는 조건에 따라, 반응 시간은 수분 내지 14 일이고, 반응 온도는 약 -30 ℃ 내지 140 ℃, 통상적으로는 0 ℃ 내지 100 ℃, 특히는 약 60 ℃ 내지 약 90 ℃ 이다.
적합한 불활성 용매의 예로는 탄화수소, 예컨대 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 염소화 탄화수소, 예컨대 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산; 글리콜 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림); 케톤, 예컨대 아세톤 또는 부타논; 아미드, 예컨대 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드 (DMF); 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드 (DMSO); 이황화탄소; 카르복실산, 예컨대 포름산 또는 아세트산; 니트로 화합물, 예컨대 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 또는 상기 용매의 혼합물이 있다.
에탄올, 톨루엔, 디메톡시에탄 및/또는 물이 특히 바람직하다.
나아가 바람직하게는 식 VI 의 화합물을 식 VII 의 화합물과 반응시킴으로써 식 I 의 화합물을 수득할 수 있다.
스즈키 반응에 대해 당업자에 공지된 바와 같은 조건하에 상기 반응을 수행한다.
식 VI 및 VII 의 출발 화합물이 일반적으로 공지되어 있다. 이들이 신규한 경우라도, 그러나, 그 자체로 공지된 방법에 의해 이들을 제조할 수 있다. 식 VI 의 화합물에서, L 은 바람직하게는 하기를 나타낸다:
Figure pct00008
스즈키 커플링의 표준 조건하에 상기 반응을 수행한다. 사용되는 조건에 따라, 반응 시간은 수분 내지 14 일이고, 반응 온도는 약 -30 ℃ 내지 140 ℃, 통상적으로는 0 ℃ 내지 100 ℃, 특히는 약 60 ℃ 내지 약 90 ℃ 이다.
적합한 불활성 용매의 예로는 탄화수소, 예컨대 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 염소화 탄화수소, 예컨대 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산; 글리콜 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림); 케톤, 예컨대 아세톤 또는 부타논; 아미드, 예컨대 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드 (DMF); 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드 (DMSO); 이황화탄소; 카르복실산, 예컨대 포름산 또는 아세트산; 니트로 화합물, 예컨대 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 또는 상기 용매의 혼합물이 있다.
에탄올, 톨루엔, 디메톡시에탄 및/또는 물이 특히 바람직하다.
또한, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올과 같은 불활성 용매 중 레이니 (Raney) 니켈 또는 Pd/탄소 상 수소화로 니트로기를 아미노기로 환원하고/하거나,
에스테르기를 카르복실기로 전환하고/하거나,
환원성 아미노화를 통해 알데히드기를 알킬화 아민으로 전환하고/하거나,
알코올과의 반응을 통해 카르복실기를 에스테르화하고/하거나,
아민과의 반응을 통해 산 클로라이드를 산 아미드로 전환
함으로써, 식 I 의 화합물을 식 I 의 또 다른 화합물로 전환하는 것이 가능하다.
더욱이, 자유 아미노기 및/또는 히드록실기를 유리하게는 디클로로메탄 또는 THF 등의 불활성 용매 중에 및/또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에 -60 ℃ 내지 +30 ℃ 의 온도에서 산 클로라이드 또는 무수물을 사용해 통상의 방법으로 아실화할 수 있거나 또는 미치환 또는 치환된 알킬 할라이드를 사용해 알킬화할 수 있다.
에테르 절단은 당업자에게 공지된 방법에 의해 실시된다.
반응은 상기 지시된 바와 같은 적합한 용매 중, 바람직하게는 보론 트리브로마이드의 첨가에 의해 실시된다.
반응은 특히 바람직하게는 약 -30 ℃ 내지 50 ℃, 통상적으로는 -20 ℃ 내지 20 ℃, 특히는 약 -15 ℃ 내지 약 0 ℃ 의 반응 온도에서 디클로로메탄 중에 실시된다.
본 발명은 또한 하기식 II 의 화합물 및 그 염에 관한 것이다:
Figure pct00009
[식 중,
R1 은 H, Hal 또는 A 를 나타내고,
R2, R3 은 각각 서로 독립적으로 H, Hal, OH 또는 OA 를 나타내고,
X 는 CO 또는 SO2 를 나타내고,
A 는 1-6 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1-2 개의 비-인접 CH2 기는 O, NH, NMe 또는 Net 에 의해 대체될 수 있고/있거나 또한 1-5 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있거나,
또는 3-8 개의 C 원자를 갖는 시클릭 알킬을 나타내고,
L 은 F, Cl, Br, I, 또는 유리 또는 반응적 개질된 OH 기를 나타냄].
지시된 라디칼의 의미 및 바람직한 의미는 식 I 의 화합물에 대해 상기 지시된 것이다.
약학적 염 및 기타 형태
본 발명에 따른 상기 화합물은 이의 최종 무 (non) 염 형태로 사용될 수 있다. 한편으로는, 본 발명은 또한 그 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 하는 이들 화합물의 용도를 포함하는데, 이는 각종 유기산 및 무기산, 및 염기로부터 당업계에 공지된 절차에 의해 유도될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 대부분의 경우 종래 방법에 의해 제조된다. 본 발명에 따른 화합물이 카르복실기를 함유하는 경우, 이의 적합한 염 중 하나는 상기 화합물을 적합한 염기와 반응시킴으로써 상응하는 염기-부가염을 생산시켜 형성될 수 있다. 그러한 염기에는, 예를 들어 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬을 포함하는 알칼리 금속 수산화물; 수산화바륨 및 수산화칼슘과 같은 알칼리토금속 수산화물; 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들어 칼륨 에톡시드 및 나트륨 프로폭시드; 및 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민과 같은 각종 유기 염기가 있다. 식 I 의 화합물의 알루미늄 염도 마찬가지로 포함된다. 식 I 의 특정한 화합물의 경우, 산-부가염은 이들 화합물을 약학적으로 허용가능한 유기산 및 무기산, 예를 들어 할로겐화수소, 예컨대 염화수소, 브롬화수소 또는 요오드화수소, 기타 광물산 및 이의 해당염, 예컨대 술페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등 및 알킬- 및 모노아릴술포네이트, 예컨대 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트, 및 기타 유기산 및 이의 해당염, 예컨대 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등으로 처리함으로써 형성될 수 있다. 따라서, 식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산-부가염에는 하기가 포함되나 이에 제한되지 않는다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 바이술페이트, 바이술파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 갈락터레이트 (점액산 유래), 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 염기 염에는 하기가 포함되나, 이에 제한되지 않는다: 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(III), 철(II), 리튬, 마그네슘, 망간(III), 망간(II), 칼륨, 나트륨 및 아연 염. 상술한 염 중에서, 암모늄; 알칼리금속 염 나트륨 및 칼륨, 및 알칼리토금속 염 칼슘 및 마그네슘이 바람직하다. 약학적으로 허용가능한 유기 무독성 염기로부터 유도된, 본 발명에 따른 화합물의 염에는 하기의 염이 포함되나, 이에 제한되지 않는다: 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 치환된 아민, 또한 천연 발생 치환된 아민, 시클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민 (벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라브아민 (hydrabamine), 이소프로필아민, 리도카인, 리신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스-(히드록시메틸)메틸아민 (트로메타민).
염기성 질소-함유기를 함유하는 본 발명의 화합물은 (C1-C4)-알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디(C1-C4)알킬 술페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀술페이트; (C10-C18)알킬 할라이드, 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 아릴(C1-C4)알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 클로라이드 및 펜에틸 브로마이드와 같은 제제를 사용해 4 차화시킬 수 있다. 본 발명에 따른 수용성 및 지용성 화합물 모두를 상기 염을 사용해 제조할 수 있다.
바람직한 상술한 약학적 염에는 하기가 포함되나, 이에 제한되지 않는다: 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올레에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 나트륨 포스페이트, 스테아레이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민.
본 발명에 따른 염기성 화합물의 산-부가염은 요구되는 산의 충분량과 자유 염기 형태를 접촉시켜 종래 방식으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 자유 염기는 종래 방식으로 염 형태를 염기와 접촉시키고 자유 염기를 단리시킴으로써 재생시킬 수 있다. 자유 염기 형태는 이의 상응하는 염 형태와 극성 용매 내 용해도와 같은 일정한 물리적 특성에 있어서 어느 정도 차이가 나지만; 본 발명의 목적상, 염들은 이외의 부분에서는 그의 각 자유 염기 형태에 해당된다.
언급한 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기-부가염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리토금속 또는 유기 아민으로 형성된다. 바람직한 금속은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.
본 발명에 따른 산성 화합물의 염기-부가염은 요구되는 염기의 충분량과 자유 산 형태를 접촉시켜 종래 방식으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 자유 산은 종래 방식으로 염 형태를 산과 접촉시키고 자유 산을 단리시킴으로써 재생될 수 있다. 자유 산 형태는 이의 상응하는 염 형태와 극성 용매 내 용해도와 같은 일정한 물리적 특성에 있어서 어느 정도 차이가 나지만; 본 발명의 목적상, 염들은 이외의 부분에서는 그의 각 자유 산 형태에 해당된다.
본 발명에 따른 화합물이 상기 유형의 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 기를 하나 초과 함유하는 경우, 본 발명은 또한 다중 염을 포함한다. 전형적인 다중 염 형태에는, 예를 들어 하기가 포함되나 이에 제한되지 않는다: 비타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디소듐 및 트리히드로클로라이드.
상기 언급한 점과 관련하여, 본 문맥에서 "약학적으로 허용가능한 염" 이란 표현은 본 발명에 따른 화합물을 이의 염 중 한 형태로 포함하는 활성 성분을 의미하는데, 특히 상기 염 형태가 활성 성분의 자유 형태 또는 이전에 사용되었던 활성 성분의 임의의 다른 염 형태와 비교했을 때, 활성 성분에 개선된 약물동력학적 특성을 부여하는 경우의 염 형태로 상기를 포함하는 활성 성분을 의미하는 것으로 사용되는 것처럼 보일 수 있다. 활성 성분의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 또한 이전에는 갖지 않은 바람직한 약물동력학적 특성을 처음으로 상기 활성 성분에 제공할 수 있고, 심지어는 신체 내 치료 효능 면에서 상기 활성 성분의 약역학에 긍정적인 영향을 끼칠 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 이의 분자 구조에 의해 키랄성일 수 있고 이에 따라 각종 거울상이성질체 형태로 발생할 수 있다. 따라서 상기는 라세미체 또는 광학 활성 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 라세메이트 또는 입체이성질체의 약학적 활성이 상이할 수 있기 때문에, 거울상이성질체를 이용하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 경우에, 최종 생성물 또는 중간물질도 당업자에게 공지된 화학 또는 물리적 방법에 의해 거울상이성질체 화합물로 분리될 수 있거나 또는 심지어 그대로 합성에 사용될 수도 있다.
라세믹 아민의 경우에 있어서는, 부분입체이성질체가 광학 활성 분리제 (resolving agent) 와 반응시켜 혼합물로부터 형성된다. 적합한 분리제의 예에는 광학 활성 산, 예컨대 R 및 S 형태의 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 적합하게는 N-보호된 아미노산 (예를 들어, N-벤조일프롤린 또는 N-벤젠술포닐프롤린), 또는 각종 광학 활성 캄포술폰산이 있다. 또한, 광학 활성 분리제 (예를 들어, 실리카겔상에 고정된 키랄적으로 유도체화된 메타크릴레이트 중합체, 또는 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로오스 트리아세테이트 또는 탄수화물의 기타 유도체) 를 사용한 크로마토그래프성 거울상이성질체 분할이 유리하다. 상기 목적을 위한 적합한 용리제는 수성 또는 알코올계 용매 혼합물, 예를 들어 82: 15: 3 의 비율의 헥산/이소프로판올/아세토니트릴이다.
또한, 본 발명은 특히 비화학적 방법에 의한 약제 (약학적 조성물) 의 제조를 위한, 상기 화합물 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 이는 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반액체 부형제 또는 보조제 (adjuvant) 와 함께, 요구된다면, 하나 이상의 추가 활성 성분과 조합되어 여기에서 적합한 투여 형태로 전환될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 그 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 임의로는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제에 관한 것이다.
약학적 제형물은, 투약 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투약 단위 형태로 투여될 수 있다. 이러한 단위는 치료되는 질환 상태, 투여 방법 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물 0.1 mg 내지 3 g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 특히 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg 을 포함할 수 있거나 또는 상기 약학적 제형물이 투약 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투약 단위 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투약 단위 제형물은 상기 지시된 바와 같은 1 일 투여량 또는 부분-투여량, 또는 활성 성분의 이의 대응하는 분율을 포함하는 것들이다. 또한, 이러한 유형의 약학적 제형물은 약제학 업계에 일반적으로 공지되어 있는 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
약학적 제형물은 임의의 목적한 적합한 방법, 예를 들어 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장내, 비강내, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질내 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 방법에 의한 투여에 적합할 수 있다. 이러한 제형물은, 예를 들어 활성 성분을 부형제(들) 또는 보조제(들) 과 조합함으로써 약제학 업계에 공지된 모든 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합한 약학적 제형물은, 예를 들어 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비(非)수성액 중의 용액 또는 현탁물; 식용 포말 또는 포말 식품; 또는 수중유 (oil-in-water) 액체 에멀젼 또는 유중수 (water-in-oil) 액체 에멀젼과 같은 개별 단위로 투여될 수 있다.
따라서, 예를 들어 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여인 경우, 활성 성분은, 예를 들어 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성 및 약학적으로 허용가능한 불활성 부형제와 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고, 이를 유사한 방식으로 분쇄된 약학적 부형제, 예를 들어 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합함으로써 제조된다. 마찬가지로, 향미제, 방부제, 분산제 및 염료가 존재할 수 있다.
캡슐은 상술한 바와 같은 분말 혼합물을 제조하고, 이를 성형된 젤라틴 껍질에 충전함으로써 제조된다. 충전 작업 전에, 활제 (glidant) 및 윤활제 (lubricant), 예컨대 고체 형태의 고분산 규산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜을 상기 분말 혼합물에 첨가할 수 있다. 마찬가지로, 붕해제 또는 가용화제, 예를 들어 한천 (agar-agar), 탄산칼슘 또는 탄산나트륨을 첨가하여 캡슐 복용 후의 약제의 이용가능성을 개선시킬 수 있다.
또한, 바람직하거나 또는 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제 및 붕해제 뿐만 아니라 염료를 마찬가지로 혼합물 내로 혼입시킬 수 있다. 적합한 결합제에는 전분, 젤라틴, 천연 당류, 예를 들어 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수로부터 제조된 감미제, 천연 및 합성 고무, 예를 들어 아카시아, 트래거캔스 또는 나트륨 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 포함된다. 이러한 투약 형태에 사용되는 윤활제에는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등이 포함된다. 붕해제에는 이에 제한되지 않지만 전분, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검 등이 포함된다. 정제는, 예를 들어 분말 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물을 과립화 또는 건식 가공하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 전체 혼합물을 압착하여 정제를 수득함으로써 제형화된다. 분말 혼합물은 적절한 방식으로 분쇄된 화합물을 상술한 바와 같은 희석제 또는 염기 및 임의로는 결합제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈, 용해 지연제, 예를 들어 파라핀, 흡수 촉진제, 예를 들어 4 차 염, 및/또는 흡수제, 예를 들어 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 이를 결합제, 예를 들어 시럽, 전분 페이스트 (paste), 아카디아 점액 또는 셀룰로오스 또는 중합체 물질의 용액으로 적시고, 체 (sieve) 를 통해 압착시킴으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안법으로서, 분말 혼합물을 타정기에 통과시킴으로써, 분열되어 과립을 형성하는 비균질한 형상의 덩어리를 생성할 수 있다. 정제 주조 금형에 달라붙는 것을 방지하기 위해 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 광유를 첨가하여 상기 과립을 윤활시킬 수 있다. 이후, 윤활된 혼합물을 압착하여 정제를 생성한다. 또한, 본 발명에 따른 화합물을 자유 유동성 불활성 부형제와 조합한 후, 과립화 또는 건식 압착 단계를 수행하지 않고 직접 압착시켜 정제를 생성한다. 쉘락 (shellac) 밀봉층으로 이루어진 투명 또는 불투명 보호층, 당 또는 중합체 물질층 및 왁스의 광택층이 존재할 수 있다. 상이한 투약 단위 간의 구별이 가능하도록 상기 코팅에 염료를 첨가할 수 있다.
경구용 액체, 예를 들어 용액, 시럽 및 엘릭시르 (elixir) 는 주어진 양이 미리한정된 양의 화합물을 포함하도록 하는 투약 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 상기 화합물을 적합한 향미제와 함께 수용액에 용해시킴으로써 제조될 수 있고, 엘릭시르는 무독성 알코올계 비히클 (vehicle) 을 사용하여 제조된다. 현탁물은 상기 화합물을 무독성 비히클에 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 가용화제 및 에멀젼화제, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 방부제, 향미 첨가제, 예를 들어 박하 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린, 또는 기타 인공 감미제 등을 마찬가지로 첨가할 수 있다.
경구 투여용 투여 단위 제형물은 바람직하다면, 마이크로캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 상기 제형물은 또한 방출이 연장 또는 지연되는 방식으로, 예를 들어 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 또는 이에 함침시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리학적으로 기능적인 유도체는 또한 리포좀 전달 시스템 형태, 예를 들어 소형 단일 라멜라 (unilamellar) 소포, 대형 단일 라멜라 소포 및 다중 라멜라 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예를 들어 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리학적으로 기능적인 유도체는 또한, 상기 화합물 분자가 커플링 (coupling) 되는 개개의 담체로서 모노클로날 항체를 사용하여 전달될 수 있다. 상기 화합물은 또한 표적화된 약제 담체로서 가용성 중합체에 커플링될 수 있다. 이러한 중합체에는 팔미토일 라디칼에 의해 치환된, 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미도페놀, 폴리히드록시에틸아스파르타미도페놀 또는 폴리에틸렌 옥시드 폴리리신이 포함될 수 있다. 상기 화합물은 또한 약제의 제어된 방출을 달성하기에 적합한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
경피 투여에 적합한 약학적 제형물은 수용자의 표피와 연장되고 밀접한 접촉을 위해 독립적인 첩부제로서 투여될 수 있다. 따라서, 활성 성분은, 예를 들어 문헌 [Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)] 에서 일반적인 용어로 기재된 전리요법에 의해 첩부제로부터 전달될 수 있다.
국소 투여에 적합한 약학적 화합물은 연고, 크림, 현탁물, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 치료를 위해, 제형물은 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고를 생성하기 위한 제형물의 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 크림 베이스 중 어느 하나와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 제형화되어 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스와의 크림을 생성할 수 있다.
눈에 국소 적용하기에 적합한 약학적 제형물에는 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해 또는 현탁된 점안액이 포함된다.
입에 국소 적용하기에 적합한 약학적 제형물에는 마름모꼴정제 (lozenge), 향정 및 구강세정제 (mouthwash) 가 포함된다.
직장내 투여에 적합한 약학적 제형물은 좌제 또는 관장제 형태로 투여될 수 있다.
담체 성분이 고체인 비강내 투여에 적합한 약학적 제형물은 코담배 (snuff) 가 흡입되는 방식으로, 즉 코에 가까이 놓여진 분말을 함유하는 용기로부터 비강내 경로에 의해 빠르게 흡입함으로써 투여되는, 입자 크기가, 예를 들어 20 ~ 500 미크론 범위인 조분 (coarse powder) 을 포함한다. 담체 성분으로서의 액체와 함께 비강내 스프레이 또는 점비약으로서 투여하기에 적합한 제형물은 물 또는 오일 중의 활성 성분 용액을 포함한다.
흡입에 의한 투여에 적합한 약학적 제형물은 에어로졸, 분무기 또는 취입기를 갖는 다양한 유형의 가압 디스펜서에 의해 생성될 수 있는 미립자 먼지 또는 미스트를 포함한다.
질내 투여에 적합한 약학적 제형물은 페서리 (pessary), 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 (foam) 또는 스프레이 제형물로서 투여될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 약학적 제형물에는 제형물이 치료될 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 항산화제, 완충제, 정균제 (bacteriostatic) 및 용질을 포함하는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁 매질 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁물이 포함된다. 상기 제형물은 단일 투여량 또는 다중 투여량 용기, 예를 들어 밀폐된 앰플 및 바이알로 투여될 수 있으며, 냉동 건조 (동결 건조) 상태로 보관될 수 있어, 사용 직전에 멸균 담체 액체, 예를 들어 주입 목적용 물을 첨가하기만 하면 된다.
레시피에 따라 제조되는 주사 용액 및 현탁물은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기 구체적으로 언급된 구성성분에 부가하여, 상기 제형물들은 또한 특정 유형의 제형물에 대해 당업계에서 통상적인 기타 제제를 포함할 수 있음은 말할 것도 없다; 따라서, 예를 들어 경구 투여에 적합한 제형물은 향미제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 치료적 유효량은, 예를 들어 인간 또는 동물의 연령 및 체중, 치료가 필요한 정확한 질환 상태, 및 그의 경중도, 제형물의 성질 및 투여 방법을 포함하는 다수의 인자에 따라 달라지며, 궁극적으로는 치료의 또는 치료 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 일반적으로 하루에 수용자 (포유류) 의 체중 1 kg 당 0.1 내지 100 mg 의 범위, 특히 전형적으로는 하루에 체중 1 kg 당 1 내지 10 mg 의 범위이다. 따라서, 체중이 70 kg 인 성체 포유류에 대한 1 일 당 실제량은 통상적으로 70 내지 700 mg 인데, 이 양은 1 일 당 개별 투여량으로서, 또는 통상적으로는 총 1 일 투여량이 동일해지도록 1 일 당 부분 투여량의 연속으로 (예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 6 회) 투여될 수 있다. 이의 염 또는 용매화물 또는 생리학적으로 기능적인 유도체의 유효량은 그 자체로 본 발명에 따른 화합물의 유효량의 분율로서 결정될 수 있다. 유사한 투여량이 상기 언급된 다른 상태의 치료에 적합한 것으로 추정될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 그 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체 (이들 모든 비율의 혼합물을 포함함), 및 하나 이상의 추가 약제 활성 성분을 포함하는 약제에 관한 것이다.
추가적인 약제 활성 성분은 바람직하게는, 특히 혈관신생을 억제함으로써 종양 세포의 성장 및 전이를 억제하는 화학요법제이고; 여기서 바람직한 것은, VEGF 수용체에 대한 로보자임 (robozyme) 및 안티센스를 포함하는 VEGF 수용체 억제제, 및 안지오스타틴 및 엔도스타틴이다.
본 발명에 따른 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 항종양제의 예는 일반적으로 하기를 포함한다: 알킬화제, 항대사제; 에피도필로톡신; 항종양 효소; 토포이소머라아제 억제제; 프로카바진; 미톡산트론 또는 백금 배위 착물.
항종양제는 바람직하게는 하기 부류로부터 선택된다: 안트라사이클린, 빈카 약제, 미토마이신, 블레오마이신, 세포독성 뉴클레오시드, 에포틸론, 디스코더몰라이드 (discodermolide), 프테리딘, 다이넨 (diynene) 및 포도필로톡신.
상기 부류 중에서 특히 바람직한 것은, 예를 들어 하기이다: 카미노마이신, 다우노루비신, 아미노프테린, 메토트렉세이트, 메토프테린, 디클로로메토트렉세이트, 미토마이신 C, 포르피로마이신, 5-플루오로우라실, 6-메르캅토퓨린, 겜시타빈, 사이토시나라비노시드, 포도필로톡신 또는 포도필로톡신 유도체, 예를 들어 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 또는 테니포시드, 멜팔란, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 류로시딘, 빈데신, 류로신 및 파클리탁셀. 기타 바람직한 항종양제는 하기의 군으로부터 선택된다: 에스트라무스틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 블레오마이신, 겜시타빈, 이포스아미드, 멜팔란, 헥사메틸멜라민, 티오테파, 시타라빈, 이다트렉세이트, 트리메트렉세이트, 다카바진, L-아스파라기나아제, 캄프토테신, CPT-11, 토포테칸, 아라비노실시토신, 비칼루타미드, 플루타미드, 류프롤리드, 피리도벤조인돌 유도체, 인터페론 및 인터류킨.
본 발명은 또한 하기의 개별 팩으로 이루어진 세트 (키트) 에 관한 것이다:
(a) 유효량의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 그 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함), 및
(b) 유효량의 추가 약제 활성 성분.
상기 세트는 적합한 용기, 예컨대 박스, 개별 병, 백 (bag) 또는 앰플을 포함한다. 상기 세트는, 예를 들어 각각 유효량의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 그 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체 이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함), 및 유효량의 용해된 또는 냉동 건조된 형태의 추가 약제 활성 성분을 포함하는 개별 앰플들을 포함할 수 있다.
용도
본 화합물은 포유류, 특히 인간에서 HSP90 이 역할을 하는 질환의 치료를 위한 약학적 활성 성분으로서 적합하다.
따라서, 본 발명은 HSP90 의 억제, 조절 및/또는 조정이 역할을 하는 질환 치료용 약제 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함) 의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 치료용 약제 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도를 포함한다: 종양 질환, 예를 들어 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골원성 육종, 척색종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 윤활막종, 중피종, 유윙 종양, 평활육종, 가로무늬근육종, 결장 암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포 암종, 바닥세포 암종, 샘암종, 땀샘 암종, 피부기름샘 암종, 유두 암종, 유두상 선암종, 낭샘암종, 골수 암종, 기관지원성 암종, 콩팥 세포 암종, 간암, 쓸개관 암종, 융모막암종, 정상피종, 배아 암종, 윌름 종양, 자궁경부암, 고환 종양, 폐 암종, 소세포 폐암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경아교종, 별아교세포종, 속질모세포종, 머리인두종, 뇌실막세포종, 솔방울샘종, 혈관모세포종, 청신경종, 희소돌기아교세포종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 망막모세포종, 백혈병, 림프종, 다발 골수종, 왈덴스트롬 마크로글로불린혈증 및 중쇄병;
바이러스 병원체가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스 질환: 간염 유형 A, 간염 유형 B, 간염 유형 C, 인플루엔자, 수두, 아데노바이러스, 단순 헤르페스 유형 I (HSV-I), 단순 헤르페스 유형 II (HSV-II), 우역, 리노바이러스, 에코바이러스, 로타바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV), 유두종 바이러스, 파포바바이러스, 거대세포바이러스, 에키노바이러스, 아르보바이러스, 한타바이러스, 콕삭키 바이러스, 멈프스 바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 폴리오바이러스, 사람면역결핍 바이러스 유형 I (HIV-I) 및 사람면역결핍 바이러스 유형 II (HIV-II);
이식시 면역 억제; 류마티즘성 관절염, 천식, 패혈증, 다발 경화증, 유형 1 당뇨병, 홍반 루푸스, 건선 및 염증성 창자 질환과 같은 염증-유도 질환; 낭성 섬유증; 혈관신생 관련 질환, 예를 들어 당뇨망막병증, 혈관종, 자궁내막증 및 종양 혈관신생; 감염성 질환; 자가면역질환; 허혈; 신경 재생 촉진; 섬유발생 질환, 예를 들어 경화종, 다발근육염, 전신 낭창, 간경화, 켈로이드 (Keloid) 의 형성, 간질성 신장염 및 폐섬유증.
본 발명에 따른 화합물은 특히 암의 성장, 종양 세포 및 종양 전이를 억제할 수 있고, 따라서 종양 치료에 적합하다.
본 발명은 또한 화학요법으로 야기되는 독성으로부터 정상 세포 보호용 및 예를 들어, 면양떨림병, 크로이츠펠트-야콥병, 헌팅턴 또는 알츠하이머병과 같이, 부정확한 단백질 폴딩 또는 응집이 주요 원인 인자인 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 중추 신경계 질환 및 심장혈관질환, 및 악액질의 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
추가적인 구현예에 있어서, 본 발명은 또한 HSP90 조정용 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이며, 여기서 조정된 HSP90 의 생물학적 활성은 개체 내 면역 반응, 소포체로부터의 단백질 수송, 저산소/무산소 스트레스로부터의 회복, 영양실조로부터의 회복, 열 스트레스로부터의 회복 또는 이의 조합을 야기하고/하거나, 여기서 장애는 암 유형, 감염성 질환, 소포체로부터의 혼란된 단백질 수송 관련 장애, 허혈/재관류 관련 장애 또는 이의 조합이고, 여기서 허혈/재관류 관련 장애는 심장 정지, 심장무수축 및 지연 심실부정맥, 심장 수술, 심장폐우회로 수술, 장기 이식, 척수 외상, 두부 외상, 뇌졸중, 혈전색전성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 뇌 혈관경련수축, 근육긴장저하, 저혈당증, 간질지속증, 간질 발작, 불안, 정신분열증, 신경변성 장애, 알츠하이머병, 헌팅턴 질환, 근위축성측상경화증 (ALS) 또는 신생아 스트레스의 결과이다.
추가적인 구현예에 있어서, 본 발명은 또한 심장 정지, 심장무수축 및 지연 심실부정맥, 심장 수술, 심장폐우회로 수술, 장기 이식, 척수 외상, 두부 외상, 뇌졸중, 혈전색전성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 뇌 혈관경련수축, 근육긴장저하, 저혈당증, 간질지속증, 간질 발작, 불안, 정신분열증, 신경변성 장애, 알츠하이머병, 헌팅턴 질환, 근위축성측상경화증 (ALS) 또는 신생아 스트레스의 결과로서의 허혈 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
HSP90 억제제의 측정을 위한 시험 방법
겔다나마이신 또는 17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG) 의 HSP90 에 대한 결합 및 그 경쟁적 억제를, 본 발명에 따른 화합물의 억제 활성을 측정하는데 사용할 수 있다 (Carreras et al. 2003, Chiosis et al. 2002).
특정한 경우에서, 라디오리간드 (radioligand) 필터 결합 시험이 사용된다. 여기서 사용되는 라디오리간드는 트리튬-표식 17-알릴아미노겔다나마이신, [3H]17AAG 이다. 이 필터 결합 시험은 ATP 결합 부위를 방해하는 억제제의 표적 탐색을 가능하게 한다.
재료
재조합 인간 HSP90α (E. coli 에서 발현됨, 순도 95%);
[3H]17AAG (17-알릴아미노겔다나마이신, [알릴아미노-2,3-3H. 비방사능 (specific activity): 1.11 x 1012 Bq/mmol (Moravek, MT-1717);
HEPES 필터 완충액 (50 mM HEPES, pH 7.0, 5 mM MgCl2, BSA 0.01 %)
Multiscreen FB (1 μm) 필터 플레이트 (Millipore, MAFBNOB 50).
방법
96-웰 마이크로타이터 필터 플레이트를 0.1% 폴리에틸렌이민으로 먼저 세척 (irrigation) 하고 코팅한다.
시험은 하기 조건하에서 수행한다:
반응 온도 22 ℃
반응 시간: 30 분, 800 rpm 에서 진탕
시험 부피: 50 μl
최종 농도:
50 mM HEPES HCl, pH 7.0, 5 mM MgCl2, 0.01% (w/v) BSA
HSP90: 1.5 μg/어세이 (assay)
[3H]17AAG: 0.08 μM.
반응의 말미에, 진공 매니폴드 (manifold) (Multiscreen Separation System, Millipore) 의 도움으로 필터 플레이트에 있는 상청액을 흡입 제거하고, 필터를 2회 세정한다.
이후, 필터 플레이트를 베타 계수기 (counter) (Microbeta, Wallac) 에서 신틸레이터를 (Microscint 20, Packard) 이용하여 측정한다.
"대조군의 %" 는 "분당 계수" 수치로부터 결정되고, 화합물의 IC-50 수치는 이로부터 산출된다.
표 I
본 발명에 따른 식 I 의 화합물에 의한 HSP90 억제
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
상기 및 하기의 모든 온도는 ℃ 로 지시된다. 하기 실시예에서, "통상의 워크-업 (work-up)" 은 하기를 의미한다: 필요하다면, 물을 첨가하고, 필요하다면 최종 생성물의 구성에 따라 pH 를 2 내지 10 사이의 수치로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 상을 분리하고, 유기상을 황산나트륨상에서 건조 및 증발시키고, 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피를 통해 및/또는 결정화를 통해 정제한다.
LC - MS 조건
하기 특징을 갖는 Hewlett Packard HP 1100 시리즈 시스템: 이온원: 전자분무 (포지티브 모드); 스캔: 100-1000 m/e; 단편 전압 (fragmentation voltage): 60 V; 기체 온도: 300 ℃, DAD: 220 nm.
방법 1
A = 물 + 0.05% 의 HCOOH / B = 아세토니트릴 + 0.04% 의 HCOOH
유속 = 2.4 ml/분
WL = 220 nm
컬럼: Chromolith Speed Rod RP18e 50-4.6
구배: 0 분 4% 의 B, 2.8 분 100% 의 B, 3.3 분 100% 의 B, 3.4 분 4% 의 B
방법 2
A = 물 + 0.01% 의 TFA / B = 아세토니트릴 + 0.01% 의 TFA
유속: 1.5 ml/분
WL = 220 nm
컬럼: Chromolith Performance RP18 100-3
구배: 0 분 1% 의 B, 3.5 분 100% 의 B, 5.0 분 100% 의 B, 5.5 분 10% 의 B, 6 분 1% 의 B
구배 극성:
5% 의 B -> 100% 의 B: 0 분에서 3.0 분
100% 의 B: 3.0 분에서 3.3 분
100% 의 B -> 20% 의 B: 3.3 분에서 4 분
일반 합성 반응식:
반응식 1
Figure pct00013
반응식 2: 카르복사미드 합성
Figure pct00014
Figure pct00015
반응식 3: 술폰아미드 합성
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
출발 물질의 제조:
tert-부틸 5-요오도-2,3-디옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실레이트 ("2") 의 합성
Figure pct00019
50 g 의 5-요오도-1H-인돌-2,3-디온을 10 ℃ 로 냉각한 500 ml 의 THF 중에 용해시키고, 43.97 g 의 디-tert-부틸 디카르보네이트를 첨가한다. 상기 혼합물을 23 ℃ 에서 밤새 교반한 후, 진공에서 증발건조시킨다. 그 잔류물을 석유 에테르 및 THF 중에서 취하고, -20 ℃ 에서 결정화한다. 이렇게 수득한 황색 고체를 여과하고, 30 ℃ 의 건조 캐비넷에서 건조시킨다. 수율: 62.41 g 의 tert-부틸 5-요오도-2,3-디옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실레이트; LC-MS 체류 시간: 2.113 분.
tert-부틸 {2-[2-(1,3-디히드로이소인돌-2-일)-2-옥소아세틸]-4-요오도-페닐}카르바메이트 ("3") 의 합성
Figure pct00020
62.41 g 의 tert-부틸 5-요오도-2,3-디옥소-2,3-디히드로인돌-1-카르복실레이트를 건조 THF 중에 용해시키고, 18.98 ml 의 2,3-디히드로-1H-이소인돌을 첨가한다. 상기 혼합물을 25 ℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 진공에서 증발건조시키고, 그 잔류물을 석유 에테르로 분쇄하고, 여과함으로써 82.3 g 의 tert-부틸 {2-[2-(1,3-디히드로이소인돌-2-일)-2-옥소아세틸]-4-요오도페닐}-카르바메이트 (베이지색 고체) 를 수득한다.
LC-MS 체류 시간: 2.63 분;
Figure pct00021
(2-아미노-6-요오도퀴나졸린-4-일)-(1,3-디히드로이소인돌-2-일)메타논 ("4") 의 합성
Figure pct00022
24.50 g 의 tert-부틸 {2-[2-(1,3-디히드로이소인돌-2-일)-2-옥소아세틸]-4-요오도-페닐}카르바메이트를 500 ml 의 아세토니트릴 중에 아르곤하에 용해시킨다. 0.756 g 의 플루오르화세슘을 첨가하고, 16.887 ml 의 비스(트리메틸실릴)카르보디이미드를 상기 용액에 5 분에 걸쳐 적가한다. 상기 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 400 ml 의 디클로로메탄을 첨가한다. 400 ml 의 염산 (1 N) 을 첨가한 후, 생성물이 백색 고체로서 침전된다. 수율: 14 g 의 (2-아미노-6-요오도퀴나졸린-4-일)-(1,3-디히드로이소인돌-2-일)메타논; LC-MS 체류 시간: 1.655 분;
Figure pct00023
[2-아미노-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴나졸린-4-일]-(1,3-디히드로이소인돌-2-일)메타논 ("5") 의 합성
Figure pct00024
10 g 의 (2-아미노-6-요오도퀴나졸린-4-일)-(1,3-디히드로이소인돌-2-일)메타논 ("4") 을 500 ml 의 디메틸 술폭시드 중에 아르곤 분위기하에 용해시킨다. 6.1 g 의 비스(피나콜레이토)디보론, 8.017 g 의 칼륨 아세테이트 및 981 mg 의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드를 상기 용액에 첨가한 후, 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 60 분 동안 가열한다. 냉각한 후, 250 ml 의 디에틸 에테르를 상기 혼합물에 첨가한 후, 각 회마다 100 ml 의 물에 대하여 4 회 추출한다. 수합한 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 그 여과물을 적색 오일이 존재할 때까지 증발시킨다. 상기 오일을 아세토니트릴로 분쇄하고, 엷은 베이지색 결정을 수득한다. 그 침전물을 여과하고, 50 ℃ 의 건조 캐비넷에서 12 시간 동안 건조시킨다. 수득한 생성물을 추가로 추가 정제 없이 반응시킨다.
수율: 6.45 g (65%) 의 [2-아미노-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴나졸린-4-일]-(1,3-디히드로이소인돌-2-일)메타논;
LC-MS 체류 시간: 2.077 분 (방법 1).
방법 A
에틸 2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]벤조에이트 ("6") 의 합성
Figure pct00025
11.66 g 의 에틸 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트, 10.29 g 의 탄산칼륨, 0.67 ml 의 물 및 912.4 mg 의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드를 200 ml 의 에탄올 중의 15 g 의 2-아미노-6-요오도-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-일카르보닐)퀴나졸린의 용액에 아르곤하에 첨가한다. 상기 혼합물을 120 ℃ 에서 30 분 동안 가열함으로써 투명 용액을 수득한다. 고온 용액을 규조토를 통해 여과한다. 냉각하면, 에틸 2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]벤조에이트가 결정화된다.
수율: 15.4 g (94%) 의 에틸 2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]벤조에이트 (LC-MS 체류 시간: 2.056 분; "극성 구배" 방법).
화합물 에틸 2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]-4,5-디플루오로벤조에이트를 유사하게 [2-아미노-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴나졸린-4-일]-(1,3-디히드로이소인돌-2-일)메타논 및 에틸 2-브로모-4,5-디플루오로벤조에이트로부터 수득한다;
수율: 67%; LC-MS 체류 시간: 2.09 분 (방법 1).
2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]벤조산 ("7") 의 제조
Figure pct00026
70 ml 의 수산화나트륨 용액 (2 N) 및 100 ml 의 THF 중의 15.3 g 의 에틸 2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]벤조에이트의 용액을 80 ℃ 에서 6 시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 각 회마다 100 ml 의 디에틸 에테르로 3 회 추출하고, 수성상을 pH 7 로 조정하면, 2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]벤조산이 침전된다. 그 침전물을 여과하고, 50 ℃ 의 건조 캐비넷에서 건조시킨다.
수율: 8.8 g (62%) 의 2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]벤조산; LC-MS 체류 시간: 1.707 분 (방법 1);
Figure pct00027
화합물 2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]-4,5-디플루오로벤조에이트를 유사하게 에틸 2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]-4,5-디플루오로벤조에이트로부터 수득한다; 수율: 61%; LC-MS 체류 시간: 2.09 분 (방법 1).
화합물 2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]-4-플루오로벤조산을 유사하게 에틸 2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]-4-플루오로벤조에이트로부터 수득한다;
수율: 58%; LC-MS 체류 시간: 2.00 분 (방법 1).
화합물 2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]-5-플루오로벤조산을 유사하게 에틸 2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]-5-플루오로벤조에이트로부터 수득한다;
수율: 58%; LC-MS 체류 시간: 1.99 분 (방법 1).
방법 A 에 의한 {2-아미노-6-[2-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐]퀴나졸린-4-일}-(1,3-디히드로이소인돌-2-일)메타논 ("A34") 의 합성:
Figure pct00028
175.9 mg 의 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), 33.8 μl 의 피롤리딘 및 200.9 μl 의 4-메틸모르폴린을 1 ml 의 디메틸포름아미드 중의 150 mg 의 2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]벤조산의 용액에 첨가한다. 이어서, 상기 혼합물을 25 ℃ 에서 12 시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 진공에서 증발건조시키고, 그 잔류물을 1 ml 의 디메틸 술폭시드 중에서 취하고, 크로마토그래피 (역상 HPLC) 로 정제한다.
수율: 50 mg (30%) 의 {2-아미노-6-[2-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐]퀴나졸린-4-일}-(1,3-디히드로이소인돌-2-일)메타논;
LC-MS 체류 시간: 1.77 분 (방법 1);
Figure pct00029
하기 화합물을 유사하게 수득한다:
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
방법 B 에 의한 " 8" 의 합성:
2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]-N,N-디에틸-4,5-디플루오로벤즈아미드 ("A69") 의 제조
단계 1: 2-브로모-N,N-디에틸-4,5-디플루오로벤즈아미드
Figure pct00046
5 ml 의 DCM 중의 1.05 g 의 2-브로모-4,5-디플루오로벤조일 클로라이드를 5 ml 의 DCM 중의 846.9 μl 의 디에틸아민의 용액에 교반하에 적가한다. 이어서, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 이후, 상기 혼합물을 물 (pH 9) 에 대하여 수회 추출하고, 유기상을 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 1 g (83%) 의 2-브로모-N,N-디에틸-4,5-디플루오로벤즈아미드;
LC-MS 체류 시간: 1.73 분 (방법 1).
하기를 유사하게 수득한다:
Figure pct00047
2-브로모-N-에틸-5-플루오로벤즈아미드;
LC-MS 체류 시간: 1.55 분 (방법 1);
Figure pct00048
2-브로모-N,N-디에틸-4,5-디메톡시벤즈아미드;
HPLC 체류 시간: 2.52 분 (방법 2);
Figure pct00049
2-브로모-N-에틸-4,5-디메톡시벤즈아미드;
LC-MS 체류 시간: 1.53 분 (방법 1);
Figure pct00050
2-브로모-N-tert-부틸-4,5-디메톡시벤즈아미드;
LC-MS 체류 시간: 2.02 분 (방법 1);
Figure pct00051
2-브로모-4-클로로-N,N-디에틸벤즈아미드;
LC-MS 체류 시간: 2.24 분 (방법 1);
Figure pct00052
2-브로모-4-클로로-N-에틸벤즈아미드;
LC-MS 체류 시간: 1.53 분 (방법 1);
Figure pct00053
2-브로모-4-클로로-N-tert-부틸벤즈아미드;
HPLC 체류 시간: 2.26 분 (방법 2);
Figure pct00054
2-브로모-4-클로로-N-에틸-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드;
LC-MS 체류 시간: 1.84 분 (방법 1).
단계 2: 2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]-N,N-디에틸-4,5-디플루오로벤즈아미드 ("A69")
Figure pct00055
1.05 g 의 2-브로모-N,N-디에틸-4,5-디플루오로벤즈아미드, 0.99 g 의 탄산칼륨, 0.6 μl 의 물 및 146.6 mg 의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드를 100 ml 의 에탄올 중의 1.2 g 의 2-아미노-6-보로닐-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-일카르보닐)퀴나졸린의 용액에 아르곤하에 첨가한다. 상기 혼합물을 120 ℃ 에서 30 분 동안 가열함으로써 투명 용액을 수득한다. 고온 용액을 규조토를 통해 여과하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 710 mg (39%) 의 2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]-N,N-디에틸-4,5-디플루오로벤즈아미드;
HPLC 체류 시간: 2.72 분 (방법 2);
Figure pct00056
하기를 유사하게 수득한다:
Figure pct00057
2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]-N-에틸-4,5-디플루오로벤즈아미드;
LC-MS 체류 시간: 1.83 분 (방법 1);
Figure pct00058
2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]-N,N-디에틸-4,5-디메톡시벤즈아미드;
LC-MS 체류 시간: 1.88 분 (방법 1);
Figure pct00059
2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]-N-에틸-4,5-디메톡시벤즈아미드;
LC-MS 체류 시간: 1.69 분 (방법 1);
Figure pct00060
2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]-N-tert-부틸-4,5-디메톡시벤즈아미드;
LC-MS 체류 시간: 1.89 분 (방법 1);
Figure pct00061
2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]-4-클로로-N,N-디에틸벤즈아미드;
LC-MS 체류 시간: 2.14 분 (방법 1);
Figure pct00062
2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]-4-클로로-N-에틸벤즈아미드;
LC-MS 체류 시간: 1.99 분 (방법 1);
Figure pct00063
2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]-4-클로로-N-tert-부틸벤즈아미드;
LC-MS 체류 시간: 2.13 분 (방법 1);
Figure pct00064
2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]-4-클로로-N-에틸-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드;
LC-MS 체류 시간: 1.95 분 (방법 1).
{2-아미노-6-[2-(3-아미노피롤리딘-1-카르보닐)페닐]퀴나졸린-4-일}-(1,3-디히드로이소인돌-2-일)메타논 ("A43") 의 제조
Figure pct00065
2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]벤조산을 tert-부틸 피롤리딘-3-일카르바메이트와 반응시킴으로써 "A34" 와 유사하게 생성물을 수득한다. 수득한 tert-부틸 (1-{2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]벤조일}피롤리딘-3-일)카르바메이트를 디옥산 중의 1 M HCl 로 직접 처리함으로써 보호기가 분열되도록 유도한다. 컬럼 크로마토그래피로 정제를 수행한다;
LC-MS 체류 시간: 1.82 분 (방법 1).
1-{2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]벤조일}피롤리딘-2-메틸아미드 ("A50") 의 제조
Figure pct00066
단계 1: 메틸 1-{2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]벤조일}피롤리딘-2-카르복실레이트 ("A37")
2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]벤조산을 메틸 피롤리딘-2-카르복실레이트와 반응시킴으로써 "A34" 와 유사하게 생성물을 수득한다;
LC-MS 체류 시간: 1.78 분 (방법 1).
단계 2: 1-{2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]벤조일}피롤리딘-2-카르복실산 ("A44")
단계 1 로부터의 메틸 1-{2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]벤조일}피롤리딘-2-카르복실레이트를 알칼리 조건하에 가수분해함으로써 1-{2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]벤조일}피롤리딘-2-카르복실산을 수득한다;
LC-MS 체류 시간: 1.66 분 (방법 1);
Figure pct00067
단계 3: 1-{2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]벤조일}피롤리딘-2-메틸아미드 ("A50")
95 mg 의 TBTU (O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트), 108 μl 의 4-메틸모르폴린 및 197 μl 의 메틸아민 (THF 중 2 M) 을 4 ml 의 DMF 중의 100 mg 의 1-{2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]벤조일}피롤리딘-2-카르복실산의 용액에 첨가한다. 상기 혼합물을 22 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 직접 단리한다;
HPLC 체류 시간: 2.34 분 (방법 2).
반응식 3: 술폰아미드 합성
방법 C
2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]벤젠술폰산 (9) 의 제조
Figure pct00068
30 g 의 에틸 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트, 41 g 의 탄산칼륨, 40 ml 의 물 및 4 g 의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드를 500 ml 의 에탄올 중의 40.8 g 의 2-아미노-6-요오도-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-일카르보닐)퀴나졸린의 용액에 아르곤하에 첨가한다. 상기 혼합물을 120 ℃ 에서 60 분 동안 가열함으로써 투명 용액을 수득한다. 고온 용액을 규조토를 통해 여과하고, 에탄올로 헹군다. 그 여과물을 진공에서 증발건조시키고, 700 ml 의 수중에서 용해시키고, 여과한다. 400 ml 의 HCl (1 N) 을 사용하여 그 여과물을 산성화시킴으로써 침전물을 수득한다. 그 침전물을 흡입으로 여과해내고, 물로 세정한다. 그 잔류물을 50 ℃ 에서 진공에서 건조시킨다. 수율: 43.8 g (86%) 의 2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]벤젠술폰산;
LC-MS 체류 시간: 1.43 분 (방법 1).
2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]벤젠술포닐 클로라이드 (10) 의 제조
Figure pct00069
한 방울의 DMF 와 함께 40 ml 의 티오닐 클로라이드를 5 g 의 2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]벤젠술폰산의 용액에 첨가한다. 상기 혼합물을 22 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하고, 진공에서 증발시키고, 500 ml 의 DCM 중에서 취하고, 각 회마다 300 ml 의 물로 2 회 추출한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과해내고, 진공에서 증발건조시킨다. 그 잔류물을 추가 정제없이 하기 단계에 사용한다. 수율: 6.9 g (98%) 의 2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]벤젠술포닐 클로라이드;
HPLC 체류 시간: 2.75 분 (방법 2).
{2-아미노-6-[2-(2,5-디메틸피롤리딘-1-술포닐)페닐]퀴나졸린-4-일}-(1,3-디히드로이소인돌-2-일)메타논 ("A64") 의 제조
Figure pct00070
4 ml 의 THF 중의 58 μl 의 디메틸피롤리딘의 용액을 4 ml 의 THF 중의 400 mg 의 2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]벤젠술포닐 클로라이드의 용액에 빙냉하에 적가한다. 이어서, 상기 혼합물을 22 ℃ 에서 추가적인 1 시간 동안 교반하고, 진공에서 증발시키고, 4 ml 의 디에틸 에테르 중에서 취한다. 용액을 수산화나트륨 용액 (2 N) 에 대하여 3 회 세정하고, 최종적으로는 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 63 mg (56%) 의 {2-아미노-6-[2-(2,5-디메틸피롤리딘-1-술포닐)페닐]퀴나졸린-4-일}-(1,3-디히드로이소인돌-2-일)메타논;
LC-MS 체류 시간: 2.24 분 (방법 1);
Figure pct00071
하기 화합물을 유사하게 수득한다:
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
방법 D
2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]-N-시클로프로필-N-메틸벤젠술폰아미드 ("A65") 의 제조
단계 1: 2-브로모-N-시클로프로필-N-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00086
450 μl 의 N-시클로프로필-N-메틸아민을 2.5 ml 의 DCM 중의 640 mg 의 2-브로모벤젠술포닐 클로라이드의 용액에 냉각하에 적가한다. 이어서, 상기 혼합물을 22 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 5 ml 의 1 N 수산화나트륨 용액으로 2 회 추출하고, 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다.
수율: 670 mg (96%) 의 2-브로모-N-시클로프로필-N-메틸벤젠술폰아미드;
HPLC 체류 시간: 2.70 분 (방법 2).
단계 2: "A65"
Figure pct00087
153 mg 의 2-브로모-N-시클로프로필-N-메틸벤젠술폰아미드, 0.146 g 의 탄산칼륨, 9 μl 의 물 및 43 mg 의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드를 5 ml 의 에탄올 중의 220 mg 의 {2-아미노-5-[(Z)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프로페닐]-6-비닐피리미딘-4-일}-(1,3-디히드로이소인돌-2-일)메타논의 용액에 아르곤하에 첨가한다. 상기 혼합물을 120 ℃ 에서 30 분 동안 가열한다. 이어서, 고온 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 그 여과물을 진공에서 증발시키고, 1 ml 의 DMSO 중에서 취하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 61 mg (23%) 의 2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]-N-시클로프로필-N-메틸벤젠술폰아미드 ("A65");
LC-MS 체류 시간: 2.61 분 (방법 1);
Figure pct00088
하기 반응식과 유사하게 2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]-N-tert-부틸벤젠술폰아미드 ("A1") 의 제조를 수행한다:
Figure pct00089
단계 1: N-tert-부틸벤젠술폰아미드의 제조
2-브로모-N-시클로프로필-N-메틸벤젠술폰아미드의 제조와 유사하게 합성을 수행한다; 융점 77-78 ℃.
단계 2: 2-보로노-N-tert-부틸벤젠술폰아미드
27 ml 의 n-부틸리튬 (n-헥산 중 15% 용액) 을 25 ml 의 THF 중의 4.29 g 의 N-tert-부틸벤젠술폰아미드의 용액에 아르곤하에 -5 ℃ 에서 적가한다. 상기 혼합물을 22 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, -5 ℃ 로 재냉각하고, 2.8 g 의 트리메틸 보레이트를 서서히 적가한다. 상기 혼합물을 22 ℃ 에서 3 시간 동안 교반한 후, 100 ml 의 염화암모늄 수용액을 적가한다. 상을 분리시키고, 수성상을 MTB 에테르로 추가 2 회 추출한다. 수합한 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 여과하고, 진공에서 증발건조시킨다.
수율: 42% 의 2-보로노-N-tert-부틸벤젠술폰아미드;
HPLC 체류 시간: 2.42 분 (방법 2).
단계 3: 2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]-N-tert-부틸벤젠술폰아미드 ("A1")
Figure pct00090
1.6 g 의 2-보로노-N-tert-부틸벤젠술폰아미드, 2.66 g 의 탄산칼륨, 86 μl 의 물 및 196 mg 의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드를 100 ml 의 에탄올 중의 2 g 의 2-아미노-6-요오도-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-일카르보닐)퀴나졸린의 용액에 아르곤하에 첨가한다. 상기 혼합물을 120 ℃ 에서 16 시간 동안 가열함으로써 투명 용액을 수득한다. 고온 용액을 규조토를 통해 여과하고, 에탄올로 헹군다. 그 여과물을 진공에서 증발건조시킨다. 5 ml 의 아세토니트릴/물로부터의 그 잔류물의 결정화를 통해 생성물을 수득한다.
수율: 2.3 g (95%) 의 2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]-N-tert-부틸벤젠술폰아미드 ("A1");
LC-MS 체류 시간: 2.04 분 (방법 1);
Figure pct00091
2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]벤젠술폰아미드 ("A2") 의 제조
Figure pct00092
1 g 의 2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]-N-tert-부틸벤젠술폰아미드를 10 ml 의 트리플루오로아세트산 중에 용해시키고, 22 ℃ 에서 16 시간 동안 교반한다. 이어서, 10 ml 의 n-헵탄을 첨가하고, 진공에서 증발건조시킨다. 이렇게 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 2.3 g (95%) 의 2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]벤젠술폰아미드;
LC-MS 체류 시간: 1.64 분 (방법 1);
Figure pct00093
2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]-N-(2-메틸아미노에틸)벤젠술폰아미드 ("A16") 의 제조
Figure pct00094
2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]벤젠술포닐 클로라이드 및 tert-부틸 (2-아미노에틸)메틸카르바메이트를 반응시킴으로써 "A64" 의 제조와 유사하게 생성물을 수득한다. 수득한 tert-부틸 (2-{2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]벤젠술포닐아미노}에틸)메틸카르바메이트를 디옥산 중의 1 M HCl 로 직접 처리함으로써 보호기가 분열되도록 유도한다. 분취 컬럼 크로마토그래피로 정제를 수행한다.
수율: 37%; LC-MS 체류 시간: 1.42 분 (방법 1);
Figure pct00095
하기 화합물을 유사하게 수득한다:
2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]-N-아제티딘-3-일벤젠술폰아미드 ("A26");
LC-MS 체류 시간: 1.43 분 (방법 1);
Figure pct00096
{2-아미노-6-[2-(3-아미노아제티딘-1-술포닐)페닐]퀴나졸린-4-일}-(1,3-디히드로이소인돌-2-일)메타논 ("A29");
LC-MS 체류 시간: 1.40 분 (방법 1);
Figure pct00097
{2-아미노-6-[2-(3-아미노피롤리딘-1-술포닐)페닐]퀴나졸린-4-일}-(1,3-디히드로이소인돌-2-일)메타논 ("A33");
LC-MS 체류 시간: 1.48 분 (방법 1);
Figure pct00098
1-{2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]벤젠술포닐}피롤리딘-2-메틸아미드 ("A58") 의 제조
Figure pct00099
단계 1: 메틸 1-{2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]벤젠술포닐}피롤리딘-2-카르복실레이트
2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]벤젠술포닐 클로라이드 및 메틸 피롤리딘-2-카르복실레이트를 반응시킴으로써 "A64" 와 유사하게 생성물을 수득한다;
HPLC 체류 시간: 2.65 분 (방법 2).
단계 2: 1-{2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]벤젠술포닐}피롤리딘-2-카르복실산
단계 1 로부터의 메틸 1-{2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]벤젠술포닐}피롤리딘-2-카르복실레이트를 알칼리 조건하에 가수분해함으로써 1-{2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]벤젠술포닐}피롤리딘-2-카르복실산을 수득한다;
HPLC 체류 시간: 2.45 분 (방법 2).
단계 3: 1-{2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]벤젠술포닐}피롤리딘-2-메틸아미드 ("A58")
88.6 mg 의 TBTU (O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트), 101 μl 의 4-메틸모르폴린 및 184 μl 의 메틸아민 (THF 중 2 M) 을 4 ml 의 DMF 중의 100 mg 의 1-{2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]벤젠술포닐}피롤리딘-2-카르복실산의 용액에 첨가한다. 상기 혼합물을 22 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 직접 단리한다.
HPLC 체류 시간: 2.36 분 (방법 2);
Figure pct00100
화합물 N-(2-히드록시에틸)-1-{2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]벤젠술포닐}피롤리딘-2-카르복사미드 ("A61") 를 유사하게 수득한다.
HPLC 체류 시간: 2.32 분 (방법 2);
Figure pct00101
2-({2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]벤젠술포닐}메틸아미노)에틸 아미노아세테이트 ("A15") 의 제조
Figure pct00102
56 mg 의 tert-부톡시카르보닐아미노아세트산, 33 mg 의 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 및 2 mg 의 디메틸아미노피리딘 (DMAP) 을 1 ml 의 THF 중의 80 mg 의 2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸벤젠술폰아미드의 용액에 첨가한다. 120 분 후, 상기 혼합물을 진공에서 증발시키고, 그 잔류물을 냉각하에 1 ml 의 DCM:TFA (1:1) 중에서 취하고, 상기 혼합물을 30 분 동안 교반한다. 상기 혼합물을 진공에서 증발건조시키고, 그 잔류물을 500 μl 의 DMSO 중에서 취하고, 역상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
LC-MS 체류 시간: 1.49 분 (방법 1);
Figure pct00103
1-{2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)퀴나졸린-6-일]벤젠술포닐}피페리딘-4-일 아미노아세테이트 ("A10") 의 제조
Figure pct00104
LC-MS 체류 시간: 1.54 분 (방법 1);
Figure pct00105
하기 화합물을 "A65" 의 제조, 단계 1 과 유사하게 수득한다:
1-(2- 브로모 -4,5- 디플루오로벤젠술포닐 )-4- 메틸피페라진
Figure pct00106
HPLC 체류 시간: 1.35 분 (방법 1);
4-(2- 브로모 -4,5- 디플루오로벤젠술포닐 )-1,2-디메틸피페라진
Figure pct00107
HPLC 체류 시간: 1.41 분 (방법 1);
1-(2- 브로모 -4,5- 디플루오로벤젠술포닐 )피페리딘-4-올
Figure pct00108
HPLC 체류 시간: 1.89 분 (방법 1);
tert -부틸 4-(2- 브로모 -4,5- 디플루오로벤젠술포닐 )피페라진-1- 카르복실레이트
Figure pct00109
HPLC 체류 시간: 2.24 분 (방법 1);
2- 브로모 -N-에틸-4,5- 디플루오로 -N-(2- 히드록시에틸 ) 벤젠술폰아미드
Figure pct00110
HPLC 체류 시간: 1.95 분 (방법 1);
1-(2- 브로모 -4,5- 디플루오로벤젠술포닐 ) 피롤리딘
Figure pct00111
HPLC 체류 시간: 2.28 분 (방법 1);
2- 브로모 -N- tert -부틸-4,5- 디플루오로 -N- 메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00112
HPLC 체류 시간: 2.49 분 (방법 1);
1-(2- 브로모 -4,5- 디플루오로벤젠술포닐 )-3,3- 디플루오로피롤리딘
Figure pct00113
HPLC 체류 시간: 2.33 분 (방법 1);
1-(2- 브로모 -4,5- 디플루오로벤젠술포닐 ) 피롤리딘 -3-올
Figure pct00114
HPLC 체류 시간: 1.83 분 (방법 1);
1-(2- 브로모 -4,5- 디플루오로벤젠술포닐 )-3- 메틸피페라진
Figure pct00115
HPLC 체류 시간: 1.34 분 (방법 1);
1-(2- 브로모 -4,5- 디플루오로벤젠술포닐 )-3- 트리플루오로메틸피페라진
Figure pct00116
HPLC 체류 시간: 2.17 분 (방법 1);
1-(2- 브로모 -4,5- 디플루오로벤젠술포닐 )-3,5-디메틸피페라진
Figure pct00117
HPLC 체류 시간: 1.44 분 (방법 1);
Figure pct00118
하기 화합물을 "A65" 의 제조, 단계 2 와 유사하게 수득한다:
{2-아미노-6-[4,5- 디플루오로 -2-(4- 메틸피페라진 -1- 술포닐 ) 페닐 ] 퀴나졸린 -4-일}-(1,3- 디히드로이소인돌 -2-일) 메타논 ("A91")
Figure pct00119
HPLC 체류 시간: 1.68 분 (방법 1);
Figure pct00120
{2-아미노-6-[2-(3,4-디메틸피페라진-1- 술포닐 )-4,5- 디플루오로페닐 ] 퀴나졸린 -4-일}-(1,3- 디히드로이소인돌 -2-일) 메타논 ("A92")
Figure pct00121
HPLC 체류 시간: 1.74 분 (방법 1);
Figure pct00122
{2-아미노-6-[4,5- 디플루오로 -2-(4- 히드록시피페리딘 -1- 술포닐 ) 페닐 ] 퀴나졸린 -4-일}-(1,3- 디히드로이소인돌 -2-일) 메타논 ("A93")
Figure pct00123
HPLC 체류 시간: 1.97 분 (방법 1);
Figure pct00124
{2-아미노-6-[4,5- 디플루오로 -2-(피페라진-1- 술포닐 ) 페닐 ] 퀴나졸린 -4-일}-(1,3-디 히드로이소 인돌-2-일) 메타논 ("A94")
Figure pct00125
tert-부틸 4-(2-브로모-4,5-디플루오로벤젠술포닐)피페라진-1-카르복실레이트 및 [2-아미노-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴나졸린-4-일]-(1,3-디히드로이소인돌-2-일)메타논 사이의 반응 이후, 산으로 처리함으로써 Boc 분열로부터 화합물을 수득한다;
HPLC 체류 시간: 1.71 분 (방법 1);
Figure pct00126
{2-아미노-6-[5- 부톡시 -4- 플루오로 -2-(피페라진-1- 술포닐 ) 페닐 ] 퀴나졸린 -4-일}-(1,3- 디히드로이소인돌 -2-일) 메타논 ("A95")
Figure pct00127
부탄올 중의 tert-부틸 4-(2-브로모-4,5-디플루오로벤젠술포닐)피페라진-1-카르복실레이트 및 [2-아미노-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴나졸린-4-일]-(1,3-디히드로이소인돌-2-일)메타논 사이의 반응 이후, 산으로 처리함으로써 Boc 분열로부터 화합물을 수득한다;
HPLC 체류 시간: 1.94 분 (방법 1);
Figure pct00128
2-[2-아미노-4-(1,3- 디히드로이소인돌 -2-카르보닐) 퀴나졸린 -6-일]-4,5- 디플루오로벤젠술폰산 ("A96")
Figure pct00129
HPLC 체류 시간: 1.68 분 (방법 1);
Figure pct00130
2-[2-아미노-4-(1,3- 디히드로이소인돌 -2-카르보닐) 퀴나졸린 -6-일]-N-에틸-4,5-디 플루 오로-N-(2- 히드록시에틸 ) 벤젠술폰아미드 ("A97")
Figure pct00131
HPLC 체류 시간: 2.01 분 (방법 1);
Figure pct00132
{2-아미노-6-[4,5- 디플루오로 -2-( 피롤리딘 -1- 술포닐 ) 페닐 ] 퀴나졸린 -4-일}-(1,3-디 히드로이소 인돌-2-일) 메타논 ("A98")
Figure pct00133
HPLC 체류 시간: 2.26 분 (방법 1);
Figure pct00134
2-[2-아미노-4-(1,3- 디히드로이소인돌 -2-카르보닐) 퀴나졸린 -6-일]-N- tert -부틸-4,5- 디플루오로 -N- 메틸벤젠술폰아미드 ("A99")
Figure pct00135
HPLC 체류 시간: 2.38 분 (방법 1);
Figure pct00136
{2-아미노-6-[2-(3,3- 디플루오로피롤리딘 -1- 술포닐 )-4,5- 디플루오로페닐 ] 퀴나졸린 -4-일}-(1,3- 디히드로이소인돌 -2-일) 메타논 ("A100")
Figure pct00137
HPLC 체류 시간: 2.3 분 (방법 1);
Figure pct00138
{2-아미노-6-[4,5- 디플루오로 -2-(3- 히드록시피롤리딘 -1- 술포닐 ) 페닐 ] 퀴나졸린 -4-일}-(1,3- 디히드로이소인돌 -2-일) 메타논 ("A101")
Figure pct00139
HPLC 체류 시간: 1.97 분 (방법 1);
Figure pct00140
{2-아미노-6-[4,5- 디플루오로 -2-(3- 메틸피페라진 -1- 술포닐 ) 페닐 ] 퀴나졸린 -4-일}-(1,3- 디히드로이소인돌 -2-일) 메타논 ("A102")
Figure pct00141
HPLC 체류 시간: 1.68 분 (방법 1);
Figure pct00142
{2-아미노-6-[4,5- 디플루오로 -2-(3- 트리플루오로메틸피페라진 -1- 술포닐 ) 페닐 ] 퀴나졸린 -4-일}-(1,3- 디히드로이소인돌 -2-일) 메타논 ("A103")
Figure pct00143
HPLC 체류 시간: 2.23 분 (방법 1);
Figure pct00144
{2-아미노-6-[2-(3,5-디메틸피페라진-1- 술포닐 )-4,5- 디플루오로페닐 ] 퀴나졸린 -4-일}-(1,3- 디히드로이소인돌 -2-일) 메타논 ("A104")
Figure pct00145
HPLC 체류 시간: 1.74 분 (방법 1);
Figure pct00146
하기 화합물을 "A69" 의 제조, 단계 2 와 유사하게 수득한다:
2-[2-아미노-4-(1,3- 디히드로이소인돌 -2-카르보닐) 퀴나졸린 -6-일]-4,5- 디플루오로벤조산 ("A105")
Figure pct00147
에틸 2-브로모-4,5-디플루오로벤조에이트 및 [2-아미노-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴나졸린-4-일]-(1,3-디히드로이소인돌-2-일)메타논 사이의 반응 이후, 에틸 에스테르의 가수분해로부터 화합물을 수득한다;
HPLC 체류 시간: 1.98 분 (방법 2);
Figure pct00148
하기 실시예는 약학적 조성물에 관한 것이다:
실시예 A: 주사 바이알
2 차 증류수 (bidistilled water) 3 L 중의 본 발명에 따른 활성 성분 100 g및 디소듐 히드로겐포스페이트 5 g 의 용액을, 2 N 염산을 사용하여 pH 6.5 로 조정하고, 멸균 여과하고, 주사 바이알로 옮기고, 멸균 조건하에 동결건조하고, 멸균 조건하에 밀봉한다. 각각의 바이알에는 5 mg 의 활성 성분이 포함되었다.
실시예 B: 좌제
대두 레시틴 100 g 및 코코아 버터 1400 g 과 본 발명에 따른 활성 성분 20 g 의 혼합물을 용융시켜, 금형에 부어 넣고, 냉각시킨다. 각 좌제에는 20 mg 의 활성 성분이 포함된다.
실시예 C: 용액
940 ml 의 2 차 증류수 중의 1 g 의 본 발명에 따른 활성 성분, 9.38 g 의 NaH2PO4ㆍ2H20, 28.48 g 의 Na2HPO4ㆍ12H20 및 0.1 g 의 벤즈알코늄 클로라이드로부터 용액을 제조한다. pH 를 6.8 로 조정하고, 용액을 1 l 까지 늘려 조사에 의해 멸균시킨다. 상기 용액은 점안제 형태로 사용할 수 있다.
실시예 D: 연고
500 mg 의 본 발명에 따른 활성 성분을 무균 조건하에서 99.5 g 의 바셀린과 혼합한다.
실시예 E: 정제
1 kg 의 활성 성분, 4 kg 의 락토오스, 1.2 kg 의 감자 전분, 0.2 kg 의 탈크 및 0.1 kg 의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 통상의 방식으로 압착시켜, 각 정제가 10 mg 의 활성 성분을 포함하는 방식으로 정제를 수득한다.
실시예 F: 당의정
정제를 실시예 E 와 유사하게 압착시킨 후, 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트래거캔스 및 염료 코팅으로, 통상의 방식으로 코팅한다.
실시예 G: 캡슐
2 kg 의 활성 성분을, 각 캡슐이 20 mg 의 활성 성분을 포함하도록 통상의 방식으로 경질 젤라틴 캡슐 내로 도입시킨다.
실시예 H: 앰플
60 l 의 2 차 증류수 중의 1 kg 의 본 발명에 따른 활성 성분의 용액을 멸균 여과하고, 앰플 내로 옮겨서 멸균 조건하에 동결 건조하고, 멸균 조건하에 밀봉한다. 각 앰플에는 10 mg 의 활성 성분이 포함된다.

Claims (23)

  1. 하기식 I 의 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물:
    Figure pct00149

    [식 중,
    R1 은 H, (CH2)nHet, (CH2)nAr, Hal 또는 A 를 나타내고,
    R2, R3 은 각각 서로 독립적으로 H, (CH2)nHet, (CH2)nAr, Hal, OH 또는 OA 를 나타내고,
    R4, R5 는 각각 서로 독립적으로 H, A, (CH2)nHet, (CH2)nAr 또는 (CH2)pOC(=O)(CH2)pNH2 를 나타내고,
    R4 및 R5 는 이들이 결합되어 있는 N 원자와 함께, 또한 미치환되거나 또는 Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, NHCOA, NA'COA, CONH2, CONHA, CONAA', OC(=O)(CH2)pNH2 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되고, 추가의 1 내지 3 개의 N, O 및/또는 S 원자를 포함할 수 있고, 또한 하나의 N 원자가 산화될 수 있는 포화, 불포화 또는 방향족 모노- 또는 바이시클릭 헤테로사이클을 나타내고,
    X 는 CO 또는 SO2 를 나타내고,
    Ar 은 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸 또는 바이페닐을 나타내며, 이들 각각은 미치환되거나 또는 A, Hal, (CH2)nOA, (CH2)nOH, (CH2)nCN, SA, SOA, SO2A, NO2, C≡CH, (CH2)nCOOH, CHO, (CH2)nCOOA, CONH2, CONHA, CONAA', NHCOA, CH(OH)A, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA', (CH2)nNHSO2A, SO2NH(CH2)nNH2, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', CONH(CH2)nCOOA, CONH(CH2)nCOOH, NHCO(CH2)nCOOA, NHCO(CH2)nCOOH, CONH(CH2)nNH2, CONH(CH2)nNHA, CONH(CH2)nNAA', CONH(CH2)nCN 및/또는 (CH2)nCH(NH2)COOH 에 의해 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환되고,
    Het 는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내며, 이는 미치환되거나 또는 A, OA, OH, 페닐, SH, S(O)mA, Hal, NO2, CN, COA, COOA, COO벤질, CONH2, CONHA, CONAA', SO2NH2, NH2, NHA, NAA', NHCOA, NHSO2A 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있고,
    A, A' 는 각각 서로 독립적으로 1-10 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1-3 개의 비-인접 CH2 기는 O, S, SO, SO2, NH, NMe 또는 NEt 에 의해 대체될 수 있고/있거나 또한 1-5 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있거나,
    또는 3-8 개의 C 원자를 갖는 시클릭 알킬을 나타내고,
    n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고,
    p 는 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서,
    Het 가 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 벤조-티아졸릴, 벤조-1,4-디옥사닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 1,3-디히드로이소인돌릴, 벤조푸라닐, 디히드로벤조-푸라닐, 벤조-1,3-디옥솔릴, 피페라지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 나타내며, 이들 각각이 미치환되거나 또는 A, OA, OH, Hal, CN 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되는 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Ar 이, 미치환되거나 또는 A, Hal 및/또는 OA 에 의해 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환되는 페닐을 나타내는 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 한 항 이상에 있어서,
    A, A' 가 각각 서로 독립적으로 1-6 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1-2 개의 비-인접 CH2 기가 O, NH, NMe 또는 NEt 에 의해 대체될 수 있고/있거나 또한 1-5 개의 H 원자가 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있거나,
    또는 3-8 개의 C 원자를 갖는 시클릭 알킬을 나타내는 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 한 항 이상에 있어서,
    Het 가 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피페라지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 나타내며, 이들 각각이 미치환되거나 또는 A, OA, OH, Hal, CN 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되는 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 한 항 이상에 있어서,
    R4 및 R5 가 이들이 결합되어 있는 N 원자와 함께, 또한 1,3-디히드로이소인돌릴, 피롤리디닐, 아제티디닐, 아제파닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 피리미디닐을 나타내며, 이들 각각은 미치환되거나 또는 Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, NHCOA, NA'COA, CONH2, CONHA, CONAA', OC(=O)(CH2)pNH2 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되고,
    또한 하나의 N 원자가 산화될 수 있는 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 한 항 이상에 있어서,
    R1 이 H, Hal 또는 A 를 나타내는 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 한 항 이상에 있어서,
    R2, R3 이 각각 서로 독립적으로 H, Hal, OH 또는 OA 를 나타내는 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 한 항 이상에 있어서,
    R1 이 H, Hal 또는 A 를 나타내고,
    R2, R3 이 각각 서로 독립적으로 H, Hal, OH 또는 OA 를 나타내고,
    R4, R5 가 각각 서로 독립적으로 H, A, (CH2)nHet, (CH2)nAr 또는 (CH2)pOC(=O)(CH2)pNH2 를 나타내고,
    R4 및 R5 가 이들이 결합되어 있는 N 원자와 함께, 또한 1,3-디히드로이소인돌릴, 피롤리디닐, 아제티디닐, 아제파닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 피리미디닐을 나타내며, 이들 각각이 미치환되거나 또는 Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, NHCOA, NA'COA, CONH2, CONHA, CONAA', OC(=O)(CH2)pNH2 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되고,
    또한 하나의 N 원자가 산화될 수 있고,
    X 가 CO 또는 SO2 를 나타내고,
    Ar 이, 미치환되거나 또는 A, Hal 및/또는 OA 에 의해 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환되는 페닐을 나타내고,
    Het 가 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피페라지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 나타내며, 이들 각각이 미치환되거나 또는 A, OA, OH, Hal, CN 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되고,
    A, A' 가 각각 서로 독립적으로 1-6 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1-2 개의 비-인접 CH2 기가 O, NH, NMe 또는 NEt 에 의해 대체될 수 있고/있거나 또한 1-5 개의 H 원자가 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있거나,
    또는 3-8 개의 C 원자를 갖는 시클릭 알킬을 나타내고,
    n 이 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고,
    p 가 1, 2, 3 또는 4 를 나타내는 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  10. 제 1 항에 있어서, 하기 군으로부터 선택되는 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
    Figure pct00150

    Figure pct00151

    Figure pct00152

    Figure pct00153

    Figure pct00154

    Figure pct00155

    Figure pct00156

    Figure pct00157

    Figure pct00158

    Figure pct00159

    Figure pct00160

    Figure pct00161

    Figure pct00162

    Figure pct00163

    Figure pct00164

    Figure pct00165

    Figure pct00166
  11. 하기를 특징으로 하는, 제 1 항 내지 제 10 항에 따른 식 I 의 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체의 제조 방법:
    a) 하기식 II 의 화합물
    Figure pct00167

    [식 중,
    R1, R2, R3 및 X 는 제 1 항에 지시된 의미를 갖고,
    L 은 F, Cl, Br, I, 또는 자유 또는 반응적 개질된 OH 기를 나타냄]
    을 하기식 III 의 화합물과 반응시킴,
    NHR4R5 III
    [식 중,
    R4 및 R5 는 제 1 항에 지시된 의미를 갖음]
    또는
    b) 하기식 IV 의 화합물
    Figure pct00168

    [식 중, X, R2, R3, R4 및 R5 는 제 1 항에 지시된 의미를 갖고,
    Hal 은 브롬 또는 요오드를 나타냄]
    을 하기식 V 의 화합물과 반응시킴,
    Figure pct00169

    [식 중, R1 은 제 1 항에 지시된 의미를 갖고,
    L 은 보론산 또는 보론산 에스테르 라디칼을 나타냄]
    또는
    c) 하기식 VI 의 화합물
    Figure pct00170

    [식 중, X, R2, R3, R4 및 R5 는 제 1 항에 지시된 의미를 갖고,
    L 은 보론산 또는 보론산 에스테르 라디칼을 나타냄]
    을 하기식 VII 의 화합물을 반응시킴,
    Figure pct00171

    [식 중, R1 은 제 1 항에 지시된 의미를 갖고,
    Hal 은 브롬 또는 요오드를 나타냄]
    및/또는 식 I 의 염기 또는 산을 이의 염 중 하나로 전환시킴.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 임의로는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제.
  13. HSP90 의 억제, 조절 및/또는 조정이 역할을 하는 질환의 치료 및/또는 예방용 약제 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 10 항에 따른 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 용도.
  14. 제 13 항에 있어서, 종양 질환, 바이러스 질환, 이식시 면역 억제, 염증-유도 질환, 낭성 섬유증, 혈관신생 관련 질환, 감염성 질환, 자가면역질환, 허혈, 섬유발생 질환의 치료 또는 예방용,
    신경 재생 촉진용,
    암, 종양 세포의 성장 및 종양 전이 억제용,
    화학요법으로 야기된 독성에 대한 정상 세포 보호용,
    부정확한 단백질 폴딩 (folding) 또는 응집이 주요 원인 인자인 질환의 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 10 항에 따른 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 용도.
  15. 제 14 항에 있어서, 종양 질환이 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골원성 육종, 척색종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 윤활막종, 중피종, 유윙 (Ewing) 종양, 평활육종, 가로무늬근육종, 결장 암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포 암종, 바닥세포 암종, 샘암종, 땀샘 암종, 피부기름샘 암종, 유두 암종, 유두상 선암종, 낭샘암종, 골수 암종, 기관지원성 암종, 콩팥 세포 암종, 간암, 쓸개관 암종, 융모막암종, 정상피종, 배아 암종, 윌름 (Wilm) 종양, 자궁경부암, 고환 종양, 폐 암종, 소세포 폐암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경아교종, 별아교세포종, 속질모세포종, 머리인두종, 뇌실막세포종, 솔방울샘종, 혈관모세포종, 청신경종, 희소돌기아교세포종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 망막모세포종, 백혈병, 림프종, 다발 골수종, 왈덴스트롬 (Waldenstrom) 마크로글로불린혈증 및 중쇄병인 용도.
  16. 제 14 항에 있어서, 바이러스 질환의 바이러스 병원체가 간염 유형 A, 간염 유형 B, 간염 유형 C, 인플루엔자, 수두, 아데노바이러스, 단순 헤르페스 유형 I (HSV-I), 단순 헤르페스 유형 II (HSV-II), 우역, 리노바이러스, 에코바이러스, 로타바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV), 유두종 바이러스, 파포바바이러스, 거대세포바이러스, 에키노바이러스, 아르보바이러스, 한타바이러스, 콕삭키 바이러스, 멈프스 바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 폴리오바이러스, 사람면역결핍 바이러스 유형 I (HIV-I) 및 사람면역결핍 바이러스 유형 II (HIV-II) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
  17. 제 14 항에 있어서, 염증-유도 질환이 류마티즘성 관절염, 패혈증, 천식, 다발 경화증, 유형 1 당뇨병, 홍반루프스, 건선 및 염증성 창자 질환인 용도.
  18. 제 14 항에 있어서, 혈관신생 관련 질환이 당뇨망막병증, 혈관종, 자궁내막증 및 종양 혈관신생인 용도.
  19. 제 14 항에 있어서, 섬유발생 질환이 경화종, 다발근육염, 전신 낭창, 간경화, 켈로이드 형성, 간질성 신장염 및 폐섬유증인 용도.
  20. 제 14 항에 있어서, 부정확한 단백질 폴딩 또는 응집이 주요 원인 인자인 질환이 면양떨림병, 크로이츠펠트-야콥병, 헌팅턴 질환 또는 알츠하이머병인 용도.
  21. 제 1 항 내지 제 10 항에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 하나 이상의 추가 약제 활성 성분을 포함하는 약제.
  22. 하기의 개별 팩으로 이루어진 세트 (키트):
    (a) 유효량의 제 1 항 내지 제 10 항에 따른 화합물 및/또는 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물,
    및
    (b) 유효량의 추가 약제 활성 성분.
  23. 하기식 II 의 화합물 및 그 염:
    Figure pct00172

    [식 중,
    R1 은 H, Hal 또는 A 를 나타내고,
    R2, R3 은 각각 서로 독립적으로 H, Hal, OH 또는 OA 를 나타내고,
    X 는 CO 또는 SO2 를 나타내고,
    A 는 1-6 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1-2 개의 비-인접 CH2 기는 O, NH, NMe 또는 NEt 에 의해 대체될 수 있고/있거나 또한 1-5 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있거나,
    또는 3-8 개의 C 원자를 갖는 시클릭 알킬을 나타내고,
    L 은 F, Cl, Br, I, 또는 자유 또는 반응적 개질된 OH 기를 나타냄].
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