ES2564815T3 - Derivados de quinazolinamida - Google Patents

Abstract

Compuestos de fórmula I**Fórmula** seleccionados del grupo**Tabla** así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

Description

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DESCRIPCION

Derivados de quinazolinamida Antecedentes de la invencion

La invencion se baso en el objetivo de encontrar nuevos compuestos con propiedades valiosas, especialmente aquellos que pueden usarse para la produccion de farmacos.

La presente invencion se refiere a compuestos en los que desempena un papel la inhibition, regulation y/o modulation de HSP90, ademas a composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos, as! como al uso de los compuestos para el tratamiento de enfermedades en las que HSP90 desempena un papel.

El correcto plegamiento y conformation de protelnas en celulas se garantiza mediante chaperonas moleculares y es crltico para la regulacion del equilibrio entre slntesis y degradation de protelnas. Las chaperonas son importantes para la regulacion de muchas funciones centrales de celulas como por ejemplo la proliferation celular y apoptosis (Jolly y Morimoto, 2000; Smith et al., 1998; Smith, 2001).

Protelnas de choque termico (heat shock proteins, HSP)

Las celulas de un tejido reaccionan al estres externo como por ejemplo calor, hipoxia, estres oxidativo o sustancias toxicas tales como metales pesados o alcoholes con la activation de una serie de chaperonas, que se conocen con la denomination “heat shock proteins" (HSP).

La activacion de las HSP protege a la celula frente a lesiones que se desencadenan mediante tales factores de estres, acelera el restablecimiento del estado fisiologico y conduce a un estado tolerante al estres de la celula.

Ademas de este mecanismo de protection mediado por las HSP descubierto originariamente en caso de estres externo, con el transcurso del tiempo se han descrito funciones de chaperona importantes adicionales para HSP individuales tambien en condiciones normales libres de estres. Asl, diferentes HSP regulan, por ejemplo, el correcto plegamiento, la funcion y localization intracelular o la degradacion regulada de una serie de protelnas biologicamente importantes de celulas.

Las HSP forman una familia de genes con productos genicos individuales, cuya expresion celular, funcion y localizacion se diferencian en diferentes celulas. El nombre y la clasificacion dentro de la familia tienen lugar debido a su peso molecular, por ejemplo HSP27, HSP70 y HSP90.

Algunas enfermedades humanas se basan en un plegamiento incorrecto de protelnas (vease la revision, por ejemplo, de Tytell et al., 2001; Smith et al., 1998). Por tanto, el desarrollo de terapias, que actuen sobre el mecanismo del plegamiento de protelnas dependiente de chaperona, podrla ser util en tales casos. Por ejemplo, en el caso de la enfermedad de Alzheimer, enfermedades por priones o el slndrome de Huntington, protelnas plegadas incorrectamente conducen a una agregacion de protelna con evolution neurodegenerativa. Mediante un plegamiento incorrecto de protelnas tambien puede producirse una perdida de la funcion de tipo natural, que puede tener como consecuencia una funcion molecular y fisiologica regulada incorrectamente.

A las HSP tambien se les atribuye una gran importancia en las enfermedades tumorales. Existen por ejemplo indicios de que la expresion de determinadas HSP esta relacionada con el estadio de progresion de tumores (Martin et al., 2000; Conroy et al., 1996; Kawanishi et al., 1999; Jameel et al., 1992; Hoang et al., 2000; Lebeau et al., 1991).

El hecho de que HSP90 desempene un papel en varias rutas de serialization oncogenicas centrales en la celula y ciertas sustancias naturales con actividad inhibidora del cancer seleccionen como diana la HSP90, llevo al concepto de que una inhibicion de la funcion de HSP90 tendrla sentido en el tratamiento de enfermedades tumorales.

Un inhibidor de HSP90, 17-alilamino-17-demetoxigeldanamicina (17AAG), un derivado de geldanamicina, se encuentra actualmente en fase de ensayo cllnico.

HSP90

HSP90 representa aproximadamente el 1-2% de la masa proteica celular total. Se encuentra habitualmente en la celula como dlmero y esta asociada con un gran numero de protelnas, las denominadas co-chaperonas (vease por ejemplo Pratt, 1997). HSP90 es esencial para la vitalidad de las celulas (Young et al., 2001) y desempena un papel clave en la respuesta al estres celular mediante la interaction con muchas protelnas, cuyo plegamiento nativo se vio modificado por estres externo, como por ejemplo choque termico, para restablecer el plegamiento original o impedir

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la agregacion de las protelnas (Smith et al., 1998).

Hay tambien indicios de que HSP90 es importante como amortiguador contra los efectos de mutaciones, presumiblemente mediante la correccion de un plegamiento incorrecto de protelnas provocado por la mutacion (Rutherford y Lindquist, 1998).

Ademas, HSP90 tambien tiene importancia desde el punto de vista de la regulation. En condiciones fisiologicas la HSP90, junto con su homologo en el retlculo endoplasmico, GRP94, desempena un papel en el mantenimiento celular para garantizar la estabilidad de la conformation y maduracion de diferentes protelnas clave “cliente”. Estas pueden dividirse en tres grupos: receptores para hormonas esteroideas, Ser/Thr o tirosina cinasas (por ejemplo ERBB2, RAF-1, CDK4 y LCK) y un conjunto de diferentes protelnas como por ejemplo p53 mutada o la subunidad catalltica de la telomerasa hTERT. Cada una de estas protelnas adopta un papel clave en la regulacion de procesos fisiologicos y bioqulmicos de celulas.

La familia de HSP90 conservada del ser humano esta compuesta por cuatro genes, HSP90a citosolica, la isoforma HSP90P inducible (Hickey et al., 1989), GRP94 en el retlculo endoplasmico (Argon et al., 1999) y HSP75/TRAP1 en la matriz mitocondrial (Felts et al., 2000). Se asume que todos los miembros de la familia tienen un modo de funcionamiento similar, pero, segun su localization en la celula, se unen a diferentes protelnas “cliente”. Por ejemplo, ERBB2 es una protelna “cliente” especlfica de GRP94 (Argon et al., 1999), mientras que se ha demostrado que el receptor de tipo 1 del factor de necrosis tumoral (TNFR1) o la protelna de retinoblastoma (Rb) son “clientes” de TRAP1 (Song et al., 1995; Chen et al., 1996).

HSP90 participa en una serie de interacciones complejas con un gran numero de protelnas “cliente” y protelnas reguladoras (Smith, 2001). Aunque aun no se han aclarado los detalles moleculares precisos, experimentos y estudios bioqulmicos con ayuda de cristalografla de rayos X han podido descifrar en los ultimos anos cada vez mas detalles de la funcion de chaperona de HSP90 (Prodromou et al., 1997; Stebbins et al., 1997). Segun estos, HSP90 es una chaperona molecular dependiente de ATP (Prodromou et al, 1997), siendo la dimerization importante para la hidrolisis de ATP. La union de ATP da como resultado la formation de una estructura dimerica toroidal, en la que los dos dominios N-terminales entran en un contacto Intimo entre si y provocan un “cambio” en la conformacion (Prodromou y Pearl, 2000).

Inhibidores de HSP90 conocidos

La primera clase de inhibidores de HSP90 que se descubrio fueron las ansamicinas de benzoquinona con los compuestos herbimicina A y geldanamicina. Originariamente se demostro con ellos la reversion del fenotipo maligno en fibroblastos, que se habla inducido por transformation con el oncogen v-Src (Uehara et al., 1985).

Posteriormente se mostro una fuerte actividad antitumoral in vitro (Schulte et al., 1998) e in vivo en modelos de animales (Supko et al., 1995).

La inmunoprecipitacion y los estudios en matrices de afinidad mostraron entonces que el principal mecanismo de action de la geldanamicina implica una union a HSP90 (Whitesell et al., 1994; Schulte y Neckers, 1998). Ademas, mediante estudios de cristalografla de rayos X se mostro que la geldanamicina compite por el sitio de union a ATP e inhibe la actividad ATPasa intrlnseca de HSP90 (Prodromou et al., 1997; Panaretou et al., 1998). De este modo se impide la generation del complejo HSP90 multimerico, con su propiedad de actuar como chaperona para protelnas “cliente”. Como consecuencia se degradan protelnas “cliente” a traves de la ruta de ubiquitina-proteasoma.

El derivado de geldanamicina 17-alilamino-17-demetoxigeldanamicina (17AAG) mostro una propiedad inalterada en la inhibition de HSP90, la degradation de protelnas “cliente” y la actividad antitumoral en cultivos celulares y en modelos tumorales de xenoinjerto (Schulte et al, 1998; Kelland et al, 1999), pero tenlan una citotoxicidad hepatica claramente menor que la geldanamicina (Page et al, 1997). Actualmente se esta sometiendo a prueba 17AAG en ensayos cllnicos de fase I/II.

Radicicol, un antibiotico macroclclico, mostro igualmente reversion del fenotipo maligno inducido por v-Src y v-Ha- Ras de fibroblastos (Kwon et al, 1992; Zhao et al, 1995). Radicicol degrada un gran numero de protelnas de serialization como consecuencia de la inhibicion de HSP90 (Schulte et al., 1998). Estudios de cristalografla de rayos X mostraron que radicicol tambien se une a los dominios N-terminales de HSP90 e inhibe la actividad ATPasa intrlnseca (Roe et al., 1998).

Los antibioticos de tipo cumarina se unen de manera conocida al sitio de union a ATP del homologo de HSP90, ADN girasa, en bacterias. La cumarina, novobiocina, se une al extremo carboxilo-terminal de HSP90, es decir a otro sitio en HSP90 que las ansamicinas de benzoquinona y radicicol, que se unen al extremo N-terminal de HSP90 (Marcu et al., 2000b).

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La inhibicion de HSP90 mediante novobiocina da como resultado la degradacion de un gran numero de protelnas de senalizacion dependientes de HSP90 (Marcu et al., 2000a).

Con PU3, un inhibidor de HSP90 derivado de purinas, pudo mostrarse la degradacion de protelnas de senalizacion, por ejemplo ERBB2. PU3 provoca la detencion del ciclo celular y diferenciacion en llneas celulares de cancer de mama (Chiosis et al., 2001).

HSP90 como diana terapeutica

Mediante la participacion de HSP90 en la regulacion de un gran numero de rutas de senalizacion, que tienen una importancia decisiva en el fenotipo de un tumor, y el descubrimiento de que determinadas sustancias naturales ejercen su efecto biologico mediante la inhibicion de la actividad de HSP90, actualmente se esta sometiendo a prueba HSP90 como nueva diana para el desarrollo de un agente terapeutico antitumoral (Neckers et al., 1999).

El mecanismo principal del modo de funcionamiento de la geldanamicina, 17AAG, y radicicol incluye la inhibicion de la union de ATP al sitio de union a ATP en el extremo N-terminal de la protelna y la inhibicion resultante de esto de la actividad ATPasa intrlnseca de HSP90 (vease por ejemplo Prodromou et al., 1997; Stebbins et al., 1997; Panaretou et al., 1998). La inhibicion de la actividad ATPasa de HSP90 impide el reclutamiento de co-chaperonas y favorece la union de un heterocomplejo de HSP90, que suministra protelnas “cliente” a traves de la ruta de ubiquitina-proteasoma para la degradacion (vease, por ejemplo Neckers et al., 1999; Kelland et al., 1999). El tratamiento de celulas tumorales con inhibidores de HSP90 conduce a una degradacion selectiva de protelnas importantes con una importancia fundamental para procesos tales como proliferation celular, regulacion del ciclo celular y apoptosis. Estos procesos estan a menudo desregulados en tumores (vease por ejemplo Hostein et al., 2001).

Un fundamento atractivo para el desarrollo de un inhibidor de HSP90 es que mediante la degradacion simultanea de varias protelnas, que estan relacionadas con el fenotipo transformado, puede conseguirse una fuerte action terapeutica antitumoral.

Mas detalladamente la presente invention se refiere a compuestos, que inhiben, regulan y/o modulan la HSP90, a composiciones que contienen estos compuestos, as! como a procedimientos para su uso para el tratamiento de enfermedades inducidas por HSP90, tales como enfermedades tumorales, enfermedades virales como por ejemplo hepatitis B (Waxman, 2002); la inmunosupresion en el caso de trasplantes (Bijlmakers, 2000 y Yorgin, 2000); enfermedades inducidas por inflamacion (Bucci, 2000) tales como artritis reumatoide, asma, esclerosis multiple, diabetes tipo 1, lupus eritematoso, psoriasis e enfermedad inflamatoria del intestino; fibrosis qulstica (Fuller, 2000); enfermedades relacionadas con la angiogenesis (Hur, 2002 y Kurebayashi, 2001) como por ejemplo retinopatla diabetica, hemangioma, endometriosis y angiogenesis tumoral; enfermedades infecciosas; enfermedades autoinmunitarias; isquemia; fomento de la regeneration de nervios (Rosen et al., documento WO 02/09696; Degranco et al., documento WO 99/51223; Gold, documento US 6.210.974 B1); enfermedades fibrogeneticas, como por ejemplo esclerodermia, polimiositis, lupus sistemico, cirrosis hepatica, formation de queloides, nefritis intersticial y fibrosis pulmonar (Strehlow, documento WO 02/02123).

La invencion se refiere tambien al uso de los compuestos segun la invencion para proteger celulas normales frente a toxicidad provocada por quimioterapia, as! como al uso en enfermedades en las que el plegamiento incorrecto o agregacion de protelnas es un factor causal principal, como por ejemplo encefalopatla espongiforme ovina, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, Huntington o Alzheimer (Sittler, Hum. Mol. Genet., 10, 1307, 2001; Tratzelt et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 92, 2944, 1995; Winklhofer et al., J. Biol. Chem., 276, 45160, 2001).

En el documento WO 01/72779 se describen compuestos de purina, as! como su uso para el tratamiento de enfermedades inducidas por GRP94 (homologo o paralogo de HSP90), tales como enfermedades tumorales en las que el tejido canceroso comprende un sarcoma o carcinoma, seleccionado del grupo compuesto por fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogenico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cancer de pancreas, cancer de mama, cancer de ovario, cancer de prostata, carcinoma de celulas escamosas, carcinoma de celulas basales, adenocarcinoma, carcinoma de glandulas sudorlparas, carcinoma de glandulas sebaceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, adenocarcinomas qulsticos, carcinoma de medula osea, carcinoma broncogenico, carcinoma de celulas renales, hepatoma, carcinoma de las vlas biliares, carcinoma corionico, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilms, cancer de cuello uterino, tumor de testlculos, carcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar de celulas pequenas, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acustico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, leucemia, linfoma, mieloma multiple, macroglobulinemia de Waldenstrom y enfermedad de las cadenas pesadas.

En el documento WO 01/72779 se da a conocer ademas el uso de los compuestos mencionados en el mismo para

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el tratamiento de enfermedades virales, seleccionandose el patogeno viral del grupo compuesto por hepatitis tipo A, hepatitis tipo B, hepatitis tipo C, influenza, varicela, adenovirus, herpes simple tipo I (VHS-I), herpes simple tipo II (VHS-II), peste bovina, rinovirus, ecovirus, rotavirus, virus respiratorio sincitial (VRS), papilomavirus, papovavirus, citomegalovirus, virus equino, arbovirus, hantavirus, virus Coxsackie, virus de las paperas, virus del sarampion, virus de la rubeola, virus de la poliomielitis, virus de la inmunodeficiencia humana tipo I (VIH-I) y virus de la inmunodeficiencia humana tipo II (VIH-II).

En el documento WO 01/72779 se describe ademas el uso de los compuestos mencionados en el mismo para la modulation de GRP94, provocando la actividad de GRP94 biologica modulada una reaction inmunitaria en un individuo, transporte de protelnas desde el retlculo endoplasmico, recuperation de un estres hipoxico/anoxico, recuperation de desnutricion, recuperacion de un estres termico, o combinaciones de los mismos, y/o siendo la alteration un tipo de cancer, una enfermedad infecciosa, una alteration asociada con un transporte de protelnas alterado desde el retlculo endoplasmico, una alteracion asociada con isquemia/reperfusion, o combinaciones de los mismos, siendo la alteracion asociada con isquemia/reperfusion una consecuencia de parada cardiaca, asistolia y arritmias ventriculares retardadas, operation de corazon, operation de derivation cardiopulmonar, trasplante de organos, lesion de la medula osea, traumatismo craneoencefalico, accidente cerebrovascular, accidente cerebrovascular tromboembolico, accidente cerebrovascular hemorragico, vasoespasmo cerebral, hipotonla, hipoglucemia, estado epileptico, un ataque epileptico, ansiedad, esquizofrenia, un trastorno neurodegenerativo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrofica (ELA) o estres del recien nacido.

En el documento WO 01/72779 se describe finalmente el uso de una cantidad eficaz de un modulador de protelna GRP94 para la production de un medicamento, para modificar una reaccion celular posterior a un estado isquemico en un sitio de tejido en un individuo, mediante el tratamiento de las celulas en el sitio de tejido con el modulador de protelna GRP94, para que la actividad de GRP94 en celulas se potencie de tal manera que se modifique una reaccion celular posterior a un estado isquemico, siendo el estado isquemico posterior preferiblemente la consecuencia de parada cardiaca, asistolia y arritmias ventriculares retardadas, operacion de corazon, operacion de derivacion cardiopulmonar, trasplante de organos, lesion de la medula osea, traumatismo craneoencefalico, accidente cerebrovascular, accidente cerebrovascular tromboembolico, accidente cerebrovascular hemorragico, vasoespasmo cerebral, hipotonla, hipoglucemia, estado epileptico, un ataque epileptico, ansiedad, esquizofrenia, un trastorno neurodegenerativo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrofica (ELA) o estres del recien nacido, o siendo el sitio de tejido el tejido de donante para un trasplante.

A. Kamal et al. describen en Trends in Molecular Medicine, vol. 10, n.° 6, junio de 2004, aplicaciones terapeuticas y de diagnostico de la activation de HSP90, entre otros para tratar enfermedades del sistema nervioso central y de enfermedades cardiovasculares.

Por tanto es deseable la identification de pequenos compuestos que inhiben, regulan y/o modulan especlficamente HSP90, y constituye un objetivo de la presente invention.

Se encontro que los compuestos segun la invencion y sus sales tienen propiedades farmacologicas muy valiosas con una buena tolerancia.

En particular presentan propiedades inhibidoras de HSP90.

El objeto de la presente invencion son por ello compuestos segun la invencion como farmacos y/o principios activos de farmacos en el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas y el uso de compuestos segun la invencion para la produccion de un producto farmaceutico para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas como tambien un procedimiento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas que comprende la administration de uno o mas compuestos segun la invencion a un paciente que necesita una administration de este tipo.

El huesped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamlfero, por ejemplo una especie de primate, especialmente seres humanos; animales roedores, incluyendo ratones, ratas y hamsteres; conejos; caballos, ganado vacuno, perros, gatos, etc. Los modelos de animales son de interes para los ensayos experimentales, poniendo a disposition un modelo para el tratamiento de una enfermedad del ser humano.

Estado de la tecnica

En el documento WO 00/53169 se describe la inhibicion de HSP90 con cumarina o un derivado de cumarina.

En el documento WO 03/041643 A2 se dan a conocer derivados de zearalanol que inhiben HSP90.

Por los documentos WO 06/010595 y WO 02/083648 se conocen derivados de indazol que inhiben HSP90.

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Sumario de la invencion

La invencion se refiere a compuestos individuales segun la reivindicacion 1 comprendidos por la formula I

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en la que

R1 significa H, (CH2)nHet, (CH2)nAr, Hal o A,

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R , R significan en cada caso independientemente entre si H, (CH2)nHet, (CH2)nAr, Hal, OH u OA,

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R , R significan en cada caso independientemente entre si H, A, (CH2)nHet, (CH2)nAr o (CH2)pOC(=O)(CH2)pNH2,

R y R tambien significan, junto con el atomo de N al que estan unidos, un heterociclo mono- o biciclico, saturado, insaturado o aromatico no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, NHCOA, NA'COA, CONH2, CONHA, CONAA', OC(=O)(CH2)pNH2 y/o =O (oxigeno carbonilico), que puede contener de 1 a 3 atomos de N, O y/o S adicionales,

y en los que un atomo de N tambien puede estar oxidado,

X significa CO o SO2,

Ar significa fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido

con A, Hal, (CH2)nOA, (CH2)nOH, (CH2)nCN, SA, SOA, SO2A, NO2, CeCH, (CH2)nCOOH, CHO, (CH2)nCOOA, CONH2, CONHA, CONAA', NHCOA, CH(OH)A, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA', (CH2)nNHSO2A, SO2NH(CH2)nNH2, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', CONH(CH2)nCOOA,

CONH(CH2)nCOOH, NHCO(CH2)nCOOA, NHCO(CH2)nCOOH, CONH(CH2)nNH2, CONH(CH2)nNHA, CONH(CH2)nNAA', CONH(CH2)nCN y/o (CH2)nCH(NH2)COOH,

Het significa un heterociclo con uno o dos nucleos, saturado, insaturado o aromatico con de 1 a 4 atomos de

N, O y/o S, que no esta sustituido o puede estar mono-, di- o trisustituido con A, OA, OH, fenilo, SH, S(O)mA, Hal, NO2, CN, COA, COOA, COObencilo, CONH2, CONHA, CONAA', SO2NH2, NH2, NHA, NAA', NHSO2A y/o =O (oxigeno carbonilico),

A, A' significan en cada caso independientemente entre si alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 atomos

de C, en el que 1-3 grupos CH2 no adyacentes pueden estar sustituidos por O, S, SO, SO2, NH, NMe o NEt y/o tambien 1-5 atomos de H pueden estar sustituidos por F y/o Cl,

o alquilo ciclico con 3-8 atomos de C,

n significa 0, 1,2, 3 o 4,

p significa 1,2, 3 o 4,

asi como sus sales y estereoisomeros farmaceuticamente utiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

El objeto de la solicitud se refiere a la definicion de las reivindicaciones; toda divulgacion que vaya mas alla del alcance de las reivindicaciones sirve solo para fines de information.

Son objeto de la invencion los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 y sus sales asi como un procedimiento para la produccion de compuestos de formula I asi como sus sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente utiles, caracterizado porque

a) se hace reaccionar un compuesto de formula II

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en la que

R , R , R y X tienen los significados correspondientes a los de en la reivindicacion 1, y L significa F, Cl, Br, I o un grupo OH libre o uno modificado de manera que puede reaccionar, con un compuesto de formula III

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NHR4R5 III

en la que

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R y R tienen los significados correspondientes a los de en la reivindicacion 1,

b) se hace reaccionar un compuesto de formula IV

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en la que X, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados correspondientes a los de en la reivindicacion 1, y Hal significa bromo o yodo, con un compuesto de formula V

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en la que R1 tiene el significado correspondiente al de en la reivindicacion 1, y L significa un resto acido boronico o ester de acido boronico, o

c) se hace reaccionar un compuesto de formula VI

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en la que X, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados correspondientes a los de en la reivindicacion 1 y L significa un resto acido boronico o ester de acido boronico,

con un compuesto de formula VII

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en la que R1 tiene el significado correspondiente al de en la reivindicacion 1, y Hal significa bromo o yodo,

y/o se convierte una base o un acido de formula I en una de sus sales.

Por compuestos de formula I se entienden tambien los hidratos y solvatos de estos compuestos.

Son objeto de la invention tambien los estereoisomeros (isomeros E, Z) as! como los hidratos y solvatos de estos compuestos. Por solvatos de los compuestos se entienden fijaciones de moleculas de disolvente inertes a los compuestos, que se forman debido a su fuerza de atraccion mutua. Solvatos son por ejemplo mono- o dihidratos o alcoholatos.

Por derivados farmaceuticamente utiles se entienden por ejemplo las sales de los compuestos segun la invencion.

Por derivados profarmacos se entienden compuestos de formula I modificados con, por ejemplo, grupos alquilo o acilo, azucares u oligopeptidos, que se desdoblan rapidamente en el organismo para dar los compuestos segun la invencion eficaces.

A estos pertenecen tambien los derivados polimericos biodegradables de los compuestos segun la invencion, tal como se describe por ejemplo en Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).

La expresion “cantidad eficaz” significa la cantidad de un farmaco o un principio activo farmaceutico que provoca una respuesta biologica o medica en un tejido, sistema, animal o ser humano, que busca o pretende, por ejemplo, un investigador o medico.

Ademas la expresion “cantidad terapeuticamente eficaz” significa una cantidad que, en comparacion con un sujeto

correspondiente, que no ha recibido esta cantidad, tiene como consecuencia lo siguiente:

tratamiento curativo mejorado, curacion, prevencion o eliminacion de una enfermedad, de un cuadro cllnico, de un estado patologico, de una afeccion, de una alteration o de efectos secundarios o tambien la disminucion en la progresion de una enfermedad, de una afeccion o de una alteracion.

5 La denomination “cantidad terapeuticamente eficaz” comprende tambien las cantidades que son eficaces para aumentar la funcion fisiologica normal.

Tambien son objeto de la invention mezclas de los compuestos segun la invention, por ejemplo mezclas de dos diastereomeros, por ejemplo en la proportion 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000.

A este respecto se trata de manera especialmente preferible de mezclas de estereoisomeros.

10 Para todos los restos que aparecen varias veces es aplicable que sus significados son independientes entre si.

Anteriormente y a continuation, los restos o parametros R1, R2, R3, R4, R5 y X tienen los significados indicados en la formula I, siempre que no se indique expresamente lo contrario.

Carbamollo significa aminocarbonilo.

BOC o Boc significa terc-butiloxicarbonilo.

15 A o A' significa preferiblemente alquilo, no esta ramificado (es lineal) o esta ramificado, y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 atomos de C. A o A' significa de manera especialmente preferible metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo, ademas tambien pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1- etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1 -etil-1- metilpropilo, 1 -etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropilo.

20 A o A' significa de manera muy especialmente preferible alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de C, preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1,1,1 -trifluoroetilo.

A, A' tambien significan en cada caso independientemente entre si alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 atomos de C, en el que 1-3 grupos CH2 no adyacentes pueden estar sustituidos por O, S, SO, SO2, NH, NMe o Net, 25 tal como por ejemplo 2-metoxi-etilo o 3-metilamino-propilo.

A o A' tambien significa alquilo clclico (cicloalquilo). Cicloalquilo significa preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Alquilo clclico significa ademas preferiblemente ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo o ciclohexilmetilo. Cicloalquilalquileno significa por ejemplo ciclopropilmetileno o ciclohexilmetileno.

A, A' significan de manera especialmente preferible, en cada caso independientemente entre si, alquilo no 30 ramificado o ramificado con 1-6 atomos de C, en el que 1-2 grupos CH2 no adyacentes pueden estar sustituidos por O, NH, NMe o NEt y/o tambien 1-5 atomos de H pueden estar sustituidos por F y/o Cl, o alquilo clclico con 3-8 atomos de C

R1 significa preferiblemente H, Hal o A, de manera muy especialmente preferible H. R2, R3 significan preferiblemente, en cada caso independientemente entre si, H, Hal, OH u OA, de manera muy especialmente 35 preferible H, F, Cl, metoxilo, etoxilo, propoxilo o isopropoxilo.

R4, R5 significan preferiblemente, en cada caso independientemente entre si, H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, 2-hidroxietilo, 2-dimetilamino-etilo, 2-metilamino-etilo, 2-amino-etilo, 2-dimetilamino-1-metil-etilo, 3-metil- 3H-imidazol-4-ilmetilo o azetidinilo.

40 R4 y R5 tambien significan preferiblemente, junto con el atomo de N al que estan unidos, 1,3-dihidro-isoindolilo,

pirrolidinilo, azetidinilo, azepanilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, triazolilo o pirimidinilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, NHCOA, NA'COA, CONH2, CONHA, CONAA', OC(=O)(CH2)pNH2 y/o =O (oxlgeno carbonllico), y en los que un atomo de N tambien puede estar oxidado.

45 Ar significa por ejemplo fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o- , m- o p-terc-butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-aminofenilo, o-, m- o p-(N-

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metilamino)-fenilo, o-, m- o p-(N-metilaminocarbonil)-fenilo, o-, m- o p-acetamidofenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, mo p-etoxifenilo, o-, m- o p-etoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-(N,N-dimetilamino)-fenilo, o-, m- o p-(N,N- dimetilaminocarbonil)-fenilo, o-, m- o p-(N-etilamino)-fenilo, o-, m- o p-(N,N-dietilamino)-fenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p-(metilsulfonamido)-fenilo, o-, m- o p-(metilsulfonil)-fenilo, o-, m- o p-cianofenilo, o-, m- o p-acetilfenilo, o-, m- o p-aminosulfonilfenilo, o-, m- o p-carboxifenilo, o-, m- o p- carboximetil-fenilo, o-, m- o p-carboximetoxi-fenilo, mas preferiblemente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-difluorofenilo,

2.3- , 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dibromofenilo, 2,4- o 2,5-dinitrofenilo, 2,5- o 3,4-dimetoxifenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 3-amino-4-cloro-, 2-amino-3-cloro-, 2- amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- o 2- amino-6-clorofenilo, 2-nitro-4-N,N-dimetilamino- o 3-nitro-4-N,N-dimetilaminofenilo, 2,3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-triclorofenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3,5-diclorofenilo, p-yodofenilo, 3,6-dicloro-4- aminofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2,5-difluoro-4-bromofenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3- cloro-6-metoxifenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-amino-6-metilfenilo, 3-cloro-4- acetamidofenilo o 2,5-dimetil-4-clorofenilo.

Ar significa de manera especialmente preferible fenilo no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido con A, Hal y/u OA.

Het significa, a pesar de sustituciones adicionales, por ejemplo 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5- isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, ademas preferiblemente 1,2,3-triazol-1-, -4- o -5-ilo, 1,2,4- triazol-1-, -3- o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5- ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5-isoindolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7- bencisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8- isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8- 2H-benzo[1,4]-oxazinilo, mas preferiblemente 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4- o -5-ilo o 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo.

Los restos heteroclclicos tambien pueden estar parcial o completamente hidrogenados.

Por tanto, Het tambien puede significar por ejemplo 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4- o 5-furilo, tetrahidro-2- o -3-furilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2,5- dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2- o -4-imidazolilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pirazolilo, 1,4-dihidro-1-, -2-, -3- o -4-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- o -4-pi ranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxan-2-, -4- o -5-ilo, hexahidro-1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1,2,3,4- tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, mas preferiblemente 2,3-metilendioxifenilo, 3,4-

metilendioxifenilo, 2,3-etilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, 3,4-(difluorometilendioxi)fenilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5- o 6-ilo, 2,3-(2-oxo-metilendioxi)-fenilo o tambien 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6-o -7-ilo, mas preferiblemente

2.3- dihidrobenzofuranilo o 2,3-dihidro-2-oxofuranilo.

Het significa preferiblemente piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, benzo[1,4]dioxanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, bencimidazolilo, indazolilo, indolilo, 1,3-dihidro-isoindolilo, benzofuranilo, dihidro-benzofuranilo, benzo[1,3]dioxolilo, piperazinilo, pirazinilo, piridazinilo, morfolinilo, azepanilo, azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con A, OA, OH, Hal, CN y/o =O (oxlgeno carbonllico).

n significa preferiblemente 0, 1 o 2.

p significa preferiblemente 1 o 2.

Los compuestos de formula I pueden tener uno o varios centros quirales y por tanto estar presentes en diferentes formas estereoisomericas. La formula I abarca todas estas formas.

Los compuestos segun la invencion y tambien las sustancias de partida para su produccion se obtienen por lo demas segun metodos en si conocidos, tal como se describen en la bibliografla (por ejemplo en textos convencionales como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), concretamente en condiciones de reaccion, que son conocidas y adecuadas para las reacciones mencionadas. A este respecto, pueden usarse tambien variantes en si conocidas que no se mencionan mas detalladamente en el presente documento.

Las sustancias de partida, si se desea, tambien pueden formarse in situ, de modo que no se alslan a partir de la

mezcla de reaccion, sino que se hacen reaccionar adicionalmente de manera inmediata para dar los compuestos segun la invencion.

Los compuestos de partida son por regla general conocidos. En caso de que sean nuevos, podran producirse sin embargo segun metodos en si conocidos. Pueden obtenerse preferiblemente compuestos de formula I, haciendo 5 reaccionar un compuesto de formula II con un compuesto de formula III.

En los compuestos de formula II, L significa preferiblemente Cl, Br, I o un grupo OH libre o uno modificado de manera que puede reaccionar como por ejemplo un ester activado, una imidazolida o alquilsulfoniloxilo con 1-6 atomos de C (preferiblemente metilsulfoniloxilo o trifluorometilsulfoniloxilo) o arilsulfoniloxilo con 6-10 atomos de C (preferiblemente fenil- o p-tolilsulfoniloxilo). En los compuestos de formula II, L significa preferiblemente Cl.

10 La reaccion tiene lugar por regla general en un disolvente inerte, en presencia de un agente de union a acido preferiblemente un hidroxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o alcalinoterreo u otra sal de un acido debil de los metales alcalinos o alcalinoterreos, preferiblemente de potasio, sodio, calcio o cesio. Tambien puede ser favorable la adicion de una base organica tal como 4-metilmorfolina, trietilamina, dimetilanilina, piridina o quinolina.

Si se hace reaccionar un compuesto de formula II, en la que L significa OH, con una amina, entonces se anade 15 preferiblemente un reactivo de acoplamiento antes y/o durante la reaccion, por ejemplo 2-etoxi-1,2-dihidroquinolin-1- carboxilato de etilo, cicloanhfdrido del acido propanofosfonico o tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N',- tetrametiluronio (TBTU).

La reaccion tiene lugar segun metodos conocidos para el experto. En primer lugar tiene lugar la reaccion en un disolvente adecuado. Como disolventes son adecuados, por ejemplo, hidrocarburos tales como hexano, eter de 20 petroleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados tales como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano,

tetraclorocarbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n- butanol o terc-butanol; eteres tales como dietil eter, diisopropil eter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; eteres de glicol tales como monometil o monoetil eter de etilenglicol (metilglicol o etilglicol), dimetil eter de etilenglicol (diglima); cetonas tales como acetona o butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); 25 nitrilos tales como acetonitrilo; sulfoxidos tales como dimetilsulfoxido (DMSO); sulfuro de carbono; acidos

carboxflicos tales como acido formico o acido acetico; compuestos nitro tales como nitrometano o nitrobenceno; esteres tales como acetato de etilo o mezclas de los disolventes mencionados. Como disolvente se prefiere especialmente acetonitrilo o DMF.

El tiempo de reaccion se situa segun las condiciones aplicadas entre algunos minutos y 14 dfas, la temperatura de 30 reaccion entre aproximadamente 0° y 150°, normalmente entre 15° y 120°, de manera especialmente preferible entre 50° y 100°C.

Ademas pueden obtenerse preferiblemente compuestos de formula I, haciendo reaccionar un compuesto de formula IV con un compuesto de formula V. La reaccion tiene lugar en condiciones conocidas para el experto para una reaccion de Suzuki.

35 Los compuestos de partida de formulas IV y V son por regla general conocidos. En caso de que sean nuevos, podran producirse sin embargo segun metodos en si conocidos. En los compuestos de formula V, L significa preferiblemente

o

La reaccion tiene lugar en las condiciones convencionales de un acoplamiento de Suzuki. El tiempo de reaccion se situa segun las condiciones aplicadas entre algunos minutos y 14 dfas, la temperatura de reaccion entre 40 aproximadamente -30° y 140°, normalmente entre 0° y 100°, en particular entre aproximadamente 60° y aproximadamente 90°.

Como disolventes inertes son adecuados, por ejemplo, hidrocarburos tales como hexano, eter de petroleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados tales como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetraclorocarbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc-butanol; eteres tales 45 como dietil eter, diisopropil eter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; eteres de glicol tales como monometil o monoetil eter de etilenglicol (metilglicol o etilglicol), dimetil eter de etilenglicol (diglima); cetonas tales como acetona o butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos tales como acetonitrilo; sulfoxidos tales como dimetilsulfoxido (DMSO); sulfuro de carbono; acidos carboxflicos tales como acido formico o

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acido acetico; compuestos nitro tales como nitrometano o nitrobenceno; esteres tales como acetato de etilo o mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere especialmente etanol, tolueno, dimetoxietano y/o agua.

Ademas pueden obtenerse preferiblemente compuestos de formula I, haciendo reaccionar un compuesto de formula VI con un compuesto de formula VII. La reaccion tiene lugar en condiciones conocidas para el experto para una 5 reaccion de Suzuki.

Los compuestos de partida de formulas VI y VII son por regla general conocidos. En caso de que sean nuevos, podran producirse sin embargo segun metodos en si conocidos. En los compuestos de formula VI, L significa preferiblemente

o

La reaccion tiene lugar en las condiciones convencionales de un acoplamiento de Suzuki. El tiempo de reaccion se 10 situa segun las condiciones aplicadas entre algunos minutos y 14 dlas, la temperatura de reaccion entre aproximadamente -30° y 140°, normalmente entre 0° y 100°, en particular entre aproximadamente 60° y aproximadamente 90°.

Como disolventes inertes son adecuados, por ejemplo, hidrocarburos tales como hexano, eter de petroleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados tales como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetraclorocarbono, cloroformo o 15 diclorometano; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc-butanol; eteres tales como dietil eter, diisopropil eter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; eteres de glicol tales como monometil o monoetil eter de etilenglicol (metilglicol o etilglicol), dimetil eter de etilenglicol (diglima); cetonas tales como acetona o butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos tales como acetonitrilo; sulfoxidos tales como dimetilsulfoxido (DMSO); sulfuro de carbono; acidos carboxllicos tales como acido formico o 20 acido acetico; compuestos nitro tales como nitrometano o nitrobenceno; esteres tales como acetato de etilo o mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere especialmente etanol, tolueno, dimetoxietano y/o agua.

Ademas es posible convertir un compuesto de formula I en otro compuesto de formula I, reduciendo por ejemplo grupos nitro, por ejemplo mediante hidrogenacion en nlquel Raney o Pd/carbono en un disolvente inerte tal como metanol o etanol, para dar grupos amino y/o

25 convirtiendo un grupo ester en un grupo carboxilo y/o

convirtiendo un grupo aldehldo mediante aminacion reductora en una amina alquilada y/o

esterificando grupos carboxilo mediante reaccion con alcoholes y/o

transformando cloruros de acido mediante reaccion con una amina en una amida de acido.

Ademas pueden acilarse grupos hidroxilo y/o amino libres de la manera habitual con un cloruro o anhldrido de acido 30 o alquilarse con un halogenuro de alquilo no sustituido o sustituido, convenientemente en un disolvente inerte tal como diclorometano o THF y/o en presencia de una base tal como trietilamina o piridina a temperaturas de entre -60 y +30°.

Las separaciones de eter se producen segun metodos conocidos para el experto. La reaccion tiene lugar en un disolvente adecuado, como se indico anteriormente, preferiblemente mediante la adicion de tribromuro de boro. La 35 reaccion tiene lugar de manera especialmente preferible en diclorometano a una temperatura de reaccion de entre aproximadamente -30° y 50°, normalmente de entre -20° y 20°, en particular de entre aproximadamente -15° y aproximadamente 0°.

Sales farmaceuticas y otras formas

Los compuestos segun la invencion mencionados pueden utilizarse en su forma definitiva distinta a la de sal. Por 40 otro lado la presente invencion comprende tambien el uso de estos compuestos en forma de sus sales farmaceuticamente inocuas, que pueden derivarse de diferentes acidos y bases organicas e inorganicas segun las maneras de proceder conocidas en la tecnica. Las formas de sal farmaceuticamente inocuas de los compuestos segun la invencion se producen en su mayor parte de manera convencional. Siempre que el compuesto segun la invencion contenga un grupo acido carboxllico, puede formarse una de sus sales adecuadas porque se hace

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reaccionar el compuesto con una base adecuada para dar la sal de adicion de base correspondiente. Tales bases son por ejemplo hidroxidos de metales alcalinos, entre ellos hidroxido de potasio, hidroxido de sodio e hidroxido de litio; hidroxidos de metales alcalinoterreos como hidroxido de bario e hidroxido de calcio; alcoholatos de metales alcalinos, por ejemplo etanolato de potasio y propanolato de sodio; as! como diferentes bases organicas como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. Las sales de aluminio de los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 tambien se encuentran entre ellos. Con determinados compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 pueden formarse sales de adicion de acido porque se tratan estos compuestos con acidos organicos e inorganicos farmaceuticamente inocuos, por ejemplo halogenuros de hidrogeno como acido clorhldrico, acido bromhldrico o acido yodhldrico, otros acidos minerales y sus sales correspondientes como sulfato, nitrato o fosfato y similares as! como sulfonatos de alquilo y monoarilo como etanosulfonato, toluenosulfonato y bencenosulfonato, as! como otros acidos organicos y sus sales correspondientes como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. De manera correspondiente se encuentran entre las sales de adicion de acido farmaceuticamente inocuas de los compuestos de formula I segun la reivindicacion I las siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canforato, canforsulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, galacterato (a partir de acido mucico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, lo que sin embargo no pretende representar ninguna limitacion.

Ademas, se encuentran entre las sales basicas de los compuestos segun la invencion sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro (III), hierro (II), litio, magnesio, manganeso (III), manganeso (II), potasio, sodio y zinc, lo que sin embargo no pretende representar ninguna limitacion. Entre las sales mencionadas anteriormente se prefieren amonio; las sales de metales alcalinos sodio y potasio, as! como las sales de metales alcalinoterreos calcio y magnesio. Entre las sales de los compuestos segun la invencion, que se derivan de bases no toxicas organicas farmaceuticamente inocuas, se encuentran las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, entre ellas tambien aminas sustituidas naturales, aminas clclicas as! como resinas de intercambio ionico basicas, por ejemplo arginina, betalna, cafelna, cloroprocalna, colina, N,N'-dibenciletilendiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, iso-propilamina, lidocalna, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procalna, purina, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina as! como tris-(hidroximetil)-metilamina (trometamina), lo que sin embargo no pretende representar ninguna limitacion.

Pueden cuaternizarse compuestos de la presente invencion que contienen grupos basicos con contenido en nitrogeno, con agentes tales como halogenuros de alquilo (C1-C4), por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y terc-butilo; sulfatos de dialquilo (C1-C4), por ejemplo, sulfato de dimetilo, dietilo y diamilo; halogenuros de alquilo (C10-C18), por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; as! como halogenuros de aril-alquilo (C1-C4), por ejemplo, cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Con sales de este tipo pueden prepararse compuestos segun la invencion solubles tanto en agua como en aceite.

Entre las sales farmaceuticas mencionadas anteriormente que se prefieren se encuentran acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, lo que sin embargo no pretende representar ninguna limitacion.

Las sales de adicion de acido de compuestos basicos segun la invencion se producen poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del acido deseado, obteniendose la sal de manera habitual. La base libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal con una base y aislando la base libre de manera habitual. Las formas de bases libres se distinguen en cierto sentido de sus correspondientes formas de sal en cuanto a determinadas propiedades flsicas, tales como solubilidad en disolventes polares; sin embargo, en el marco de la invencion, las sales corresponden por lo demas a sus respectivas formas de bases libres.

Como se menciono, las sales de adicion de base farmaceuticamente inocuas de los compuestos segun la invencion se forman con metales o aminas tales como metales alcalinos y metales alcalinoterreos o aminas organicas. Metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Aminas organicas preferidas son N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocalna, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procalna.

Las sales de adicion de base de los compuestos acidos segun la invencion se preparan poniendo en contacto la forma de acido libre con una cantidad suficiente de la base deseada, obteniendose la sal de manera habitual. El acido libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal con un acido y aislando el acido libre de manera habitual. Las formas de acidos libres se distinguen en cierto sentido de sus formas de sal correspondientes en

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cuanto a determinadas propiedades flsicas tales como solubilidad en disolventes polares; sin embargo, en el marco de la invencion, las sales corresponden por lo demas a sus respectivas formas de acidos libres.

Si un compuesto segun la invencion contiene mas de un grupo que puede formar sales farmaceuticamente inocuas de este tipo, entonces la invencion comprende tambien sales multiples. Entre las formas de sal multiples tlpicas se encuentran, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato, lo que sin embargo no pretende representar ninguna limitacion.

En cuanto a lo indicado anteriormente se observa que por la expresion “sal farmaceuticamente inocua” en el presente contexto se entendera un principio activo que contiene un compuesto segun la invencion en forma de una de sus sales, particularmente cuando esta forma de sal le confiere al principio activo propiedades farmacocineticas mejoradas, en comparacion con la forma libre del principio activo o cualquier otra forma de sal del principio activo que se utilizo con anterioridad. La forma de sal farmaceuticamente inocua del principio activo tambien puede otorgarle a este principio activo solo una propiedad farmacocinetica deseada de la que antes no disponla, e incluso puede influir positivamente en la farmacodinamica de este principio activo con respecto a su eficacia terapeutica en el organismo.

Los compuestos segun la invencion, debido a su estructura molecular, pueden ser quirales y de manera correspondiente pueden aparecer en diferentes formas enantiomericas. Por tanto, pueden estar presentes en forma racemica o en forma opticamente activa.

Puesto que puede distinguirse la eficacia farmaceutica de los racematos o de los estereoisomeros de los compuestos segun la invencion, puede ser deseable utilizar los enantiomeros. En estos casos, el producto final o bien ya los productos intermedios pueden dividirse en compuestos enantiomericos, con medidas qulmicas o flsicas conocidas para el experto, o ya utilizarse como tales en la slntesis.

En el caso de aminas racemicas a partir de la mezcla mediante reaccion con un agente de separacion opticamente activo, se forman diastereomeros. Como agentes de separacion son adecuados, por ejemplo, acidos opticamente activos, como las formas R y S de acido tartarico, acido diacetiltartarico, acido dibenzoiltartarico, acido mandelico, acido malico, acido lactico, aminoacidos N-protegidos de manera adecuada (por ejemplo N-benzoilprolina o N- bencenosulfonilprolina) o los diferentes acidos canforsulfonicos opticamente activos. Tambien es ventajosa una separacion de enantiomeros por cromatografla con ayuda de un agente de separacion opticamente activo (por ejemplo dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulosa u otros derivados de hidratos de carbono o pollmeros de metacrilato derivatizados de manera quiral fijados sobre gel de sllice). Como eluyente son adecuados para ello mezclas de disolventes acuosas o alcoholicas como por ejemplo hexano/isopropanol/acetonitrilo por ejemplo en la proporcion 82:15:3.

Es objeto de la invencion ademas el uso de los compuestos y/o sus sales fisiologicamente inocuas para la produccion de un farmaco (preparacion farmaceutica), en particular de manera no qulmica. A este respecto, pueden aplicarse junto con al menos un vehlculo o excipiente solido, llquido y/o semillquido y dado el caso en combinacion con uno o varios principios activos adicionales en una forma farmaceutica adecuada.

Son objeto de la invencion ademas farmacos que contienen al menos un compuesto segun la invencion y/o sus sales, solvatos y estereoisomeros farmaceuticamente utiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, as! como dado el caso vehlculos y/o excipientes.

Las formulaciones farmaceuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosis, que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Una unidad de este tipo puede contener por ejemplo de 0,1 mg a 3 g, preferiblemente de 1 mg a 700 mg, de manera especialmente preferible de 5 mg a 100 mg de un compuesto segun la invencion, segun el estado patologico tratado, la via de administracion y la edad, peso y estado del paciente, o las formulaciones farmaceuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosis, que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Formulaciones de unidades de dosificacion preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o dosis parcial, como se indico anteriormente, o una fraccion correspondiente de la misma de un principio activo. Ademas tales formulaciones farmaceuticas pueden producirse con un procedimiento conocido en general en el sector farmaceutico.

Las formulaciones farmaceuticas pueden adaptarse para su administracion por cualquier via adecuada, por ejemplo, por via oral (incluyendo la via bucal o sublingual), rectal, nasal, topica (incluyendo la via bucal, sublingual o transdermica), vaginal o parenteral (incluyendo la via subcutanea, intramuscular, intravenosa o intradermica). Las formulaciones de este tipo pueden producirse con todos los procedimientos conocidos en el sector farmaceutico, juntando por ejemplo el principio activo con el o los vehlculos o excipientes.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas a la administracion oral pueden administrarse como unidades separadas como, por ejemplo capsulas o comprimidos; polvos o granulados; disoluciones o suspensiones en

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llquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o mousses; o emulsiones llquidas de aceite en agua o emulsiones llquidas de agua en aceite.

De esta manera, puede combinarse, por ejemplo, en la administration oral en forma de comprimido o capsula el componente de principio activo con un vehlculo inerte oral, no toxico y farmaceuticamente inocuo como, por ejemplo, etanol, glicerina, agua y similares. Se producen polvos triturando el compuesto hasta un tamano fino adecuado y mezclandolo con un vehlculo farmaceutico triturado de manera similar como, por ejemplo, un hidrato de carbono comestible como, por ejemplo, almidon o manitol. Asimismo puede estar presente un saborizante, un conservante, un dispersante y un colorante.

Las capsulas se producen preparando una mezcla en polvo tal como se describio anteriormente y llenando con ella cubiertas de gelatina moldeadas. Pueden anadirse agentes de deslizamiento y lubricantes tales como, por ejemplo acido sillcico de alta dispersion, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma solida a la mezcla en polvo antes de la operation de llenado. Asimismo puede anadirse un adyuvante de disolucion o un solubilizante como, por ejemplo agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, para mejorar la disponibilidad del medicamento tras la ingesta de la capsula.

Ademas, en caso deseado o necesario, tambien pueden incorporarse aglutinantes, lubricantes y adyuvantes de disolucion adecuados as! como colorantes a la mezcla. Entre los aglutinantes adecuados se encuentran almidon, gelatina, azucares naturales tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de malz, goma natural y sintetica, como por ejemplo goma arabiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Entre los lubricantes utilizados en estas formas de dosificacion se encuentran oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Entre los adyuvantes de disolucion se encuentran, sin limitarse a ellos, almidon, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares. Los comprimidos se formulan preparando, por ejemplo, una mezcla en polvo, granulandola o comprimiendola en seco, anadiendo un lubricante y un adyuvante de disolucion y comprimiendo todo para dar comprimidos. Se produce una mezcla en polvo mezclando el compuesto triturado de manera adecuada con un diluyente o una base, tal como se describio anteriormente, y opcionalmente con un aglutinante tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardador de la disolucion como, por ejemplo, parafina, un acelerador de la resorcion como, por ejemplo, una sal cuaternaria y/o un agente de absorcion como, por ejemplo, bentonita, caolln o fosfato de dicalcio. La mezcla en polvo puede granularse humedeciendola con un aglutinante como, por ejemplo, jarabe, pasta de almidon, mucllago de acadia o disoluciones de materiales celulosicos o polimericos, y presionandola a traves de un tamiz. Como alternativa para la granulation la mezcla en polvo puede hacerse pasar por una maquina de preparation de comprimidos, formandose grumos de forma no homogenea que se rompen en granulados. Los granulados pueden lubricarse por medio de la adicion de acido estearico, una sal de estearato, talco o aceite mineral, para evitar que se peguen a los moldes de vertido de comprimidos. La mezcla lubricada se comprime entonces para dar comprimidos. Los compuestos segun la invention pueden combinarse tambien con un vehlculo inerte de flujo libre y a continuation comprimirse directamente para dar comprimidos sin realizar las etapas de granulacion o compresion en seco. Puede haber una capa de protection transparente o no transparente compuesta por un sellado de goma laca, una capa de azucar o material polimerico y una capa brillante de cera. A estos recubrimientos pueden anadirse colorantes para poder diferenciar entre las diferentes unidades de dosificacion.

Los llquidos orales, como por ejemplo una disolucion, jarabes y elixires, pueden producirse en forma de unidades de dosificacion, de modo que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes pueden producirse disolviendo el compuesto en una disolucion acuosa con un sabor adecuado, mientras que los elixires se obtienen utilizando un vehlculo alcoholico no toxico. Las suspensiones pueden formularse mediante dispersion del compuesto en un vehlculo no toxico. Tambien pueden anadirse solubilizantes y emulgentes, como por ejemplo alcoholes isoestearllicos etoxilados y eter de polioxietilensorbitol, conservantes, aditivos saborizantes, como por ejemplo esencia de menta o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales, y similares.

Las formulaciones de unidades de dosificacion para la administracion oral pueden incorporarse dado el caso en microcapsulas. La formulation tambien puede producirse de modo que se alargue o retarde la liberation, como por ejemplo mediante recubrimiento o insertion de material particulado en pollmeros, cera y similares.

Los compuestos segun la invencion as! como las sales y solvatos de los mismos tambien pueden administrarse en forma de sistemas de suministro de liposomas, como por ejemplo veslculas unilamelares pequenas, veslculas unilamelares grandes y veslculas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de diferentes fosfollpidos, como por ejemplo colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Los compuestos segun la invencion as! como las sales y solvatos de los mismos tambien pueden suministrarse usando anticuerpos monoclonales como vehlculos individuales, a los que se acoplan las moleculas de union. Los compuestos tambien pueden acoplarse con pollmeros solubles como portadores de productos farmaceuticos especlficos. Tales pollmeros pueden comprender polivinilpirrolidona, copollmero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamidofenol o poli(oxido de etileno)-polilisina, sustituidos con

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restos palmitollo. Ademas, los compuestos pueden estar acoplados a una clase de pollmeros biodegradables que son adecuados para lograr una liberacion controlada de un producto farmaceutico, por ejemplo, poli(acido lactico), poli(epsilon-caprolactona), poli(acido hidroxibutlrico), poliortoesteres, poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copollmeros de bloque reticulados o anfipaticos de hidrogeles.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas a la administracion transdermica pueden administrarse como parches independientes para un contacto mas prolongado, estrecho con la epidermis del receptor. Asl, por ejemplo, el principio activo puede suministrarse desde el parche por medio de iontoforesis, como se describe en general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

Los compuestos farmaceuticos adaptados a la administracion topica pueden formularse como unguentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, disoluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles o aceites.

Para tratamientos del ojo o de otros tejidos externos, por ejemplo la boca y piel, las formulaciones se aplican preferiblemente como unguento o crema topica. En caso de formulacion para dar un unguento, el principio activo puede utilizarse con una base de crema o bien de parafina o bien miscible con agua. Alternativamente, el principio activo puede formularse para dar una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.

A las formulaciones farmaceuticas adaptadas a la aplicacion topica en el ojo pertenecen las gotas oftalmicas, estando el principio activo disuelto o suspendido en un vehlculo adecuado, en particular un disolvente acuoso.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas a la aplicacion topica en la boca comprenden comprimidos para chupar, pastillas y enjuagues bucales.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas a la administracion rectal pueden administrarse en forma de supositorios o enemas.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas a la administracion nasal, en las que la sustancia portadora es un solido, contienen un polvo grueso con un tamano de partlcula por ejemplo en el intervalo de 20-500 micrometros, que se administra de la manera en que se aspira el rape, es decir mediante inhalacion rapida por las vlas nasales desde un recipiente con el polvo, que se sujeta muy cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas para su administracion como pulverizacion nasal o gotas nasales con un llquido como sustancia portadora comprenden disoluciones de principio activo en agua o aceite.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas a la administracion mediante inhalacion comprenden polvos de partlculas finas o neblinas, que pueden generarse por medio de diferentes tipos de dosificadores a presion con aerosoles, nebulizadores o insufladores.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas a la administracion vaginal pueden administrarse como ovulos vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en pulverizacion.

A las formulaciones farmaceuticas adaptadas a la administracion parenteral pertenecen las disoluciones de inyeccion esteriles acuosas y no acuosas, que contienen antioxidantes, tampones, agentes bacteriostaticos y solutos, a traves de los cuales la formulacion pasa a ser isotonica con la sangre del receptor que va a tratarse; asl como suspensiones esteriles acuosas y no acuosas, que pueden contener agentes de suspension y espesantes. Las formulaciones pueden administrarse en recipientes de dosis individual o multiples dosis, por ejemplo ampollas y viales sellados, y almacenarse en estado secado por congelacion (liofilizado), de modo que solo es necesario anadir el llquido portador esteril, por ejemplo agua con fines de inyeccion, directamente antes de su uso. Las disoluciones inyectables y las suspensiones producidas segun la receta pueden producirse a partir de polvos, granulados y comprimidos esteriles.

Se entiende que las formulaciones ademas de los componentes mencionados en particular anteriormente pueden contener otros agentes habituales en el sector con respecto al tipo respectivo de formulacion; asl, por ejemplo, las formulaciones adecuadas para la administracion oral pueden contener saborizantes.

Una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion depende de una serie de factores, incluyendo por ejemplo la edad y el peso del ser humano o animal, el estado patologico exacto, que requiere el tratamiento, asl como de su grado de gravedad, la naturaleza de la formulacion asl como la via de administracion, y en ultima instancia la determina el medico o veterinario que realiza el tratamiento. Sin embargo una cantidad eficaz de un compuesto segun la invencion para el tratamiento se encuentra en general en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamlfero) por dla y de manera especialmente tlpica en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dla. Por tanto, para un mamlfero adulto de 70 kg de peso la cantidad real por dla se encontrarla habitualmente entre 70 y 700 mg, pudiendo administrarse esta cantidad como dosis individual por dla o

de manera mas habitual en una serie de dosis parciales (como por ejemplo dos, tres, cuatro, cinco o seis) por dla, de modo que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad eficaz de una sal o un solvato de la misma puede determinarse como porcentaje de la cantidad eficaz del compuesto segun la invencion en si misma. Puede suponerse que dosificaciones similares son adecuadas para el tratamiento de los demas estados patologicos 5 mencionados anteriormente.

Son objeto de la invencion ademas farmacos que contienen al menos un compuesto segun la invencion y/o sus sales, solvatos y estereoisomeros farmaceuticamente utiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y al menos un principio activo de producto farmaceutico adicional.

Como principios activos de farmaco adicionales se prefieren agentes quimioterapicos, en particular aquellos que 10 inhiben la angiogenesis y de ese modo inhiben el crecimiento y la propagacion de celulas tumorales; a este respecto se prefieren inhibidores de receptores de VEGF, que contienen robozimas y antisentido, que se dirigen hacia receptores de VEGF, as! como angiostatina y endostatina.

Ejemplos de agentes antineoplasicos, que pueden usarse en combinacion con los compuestos segun la invencion, contienen en general agentes alquilantes, antimetabolitos; epidofilotoxina; una enzima antineoplasica; un inhibidor 15 de topoisomerasa; procarbazina; mitoxantrona o complejos de coordinacion de platino.

Los agentes antineoplasicos se seleccionan preferiblemente de las siguientes clases:

antraciclinas, sustancias farmacologicas de la vinca, mitomicinas, bleomicinas, nucleosidos citotoxicos, epotilonas, discodermolidas, pteridinas, diinenos y podofilotoxinas.

En las clases mencionadas se prefieren especialmente, por ejemplo, carminomicina, daunorubicina, aminopterina, 20 metotrexato, metopterina, diclorometotrexato, mitomicina C, porfiromicina, 5-fluorouracilo, 6-mercaptopurina, gemcitabina, citosinarabinosido, podofilotoxina o derivados de podofilotoxina, como por ejemplo etoposido, fosfato de etoposido o teniposido, melfalan, vinblastina, vincristina, leurosidina, vindesina, leurosina y paclitaxel. Otros agentes antineoplasicos preferidos se seleccionan del grupo estramustina, carboplatino, ciclofosfamida, bleomicina, gemcitabina, ifosamida, melfalan, hexametilmelamina, tiotepa, citarabina, idatrexato, trimetrexato, dacarbazina, L- 25 asparaginasa, camptotecina, CPT-11, topotecan, arabinosil-citosina, bicalutamida, flutamida, leuprolida, derivados de piridobenzoindol, interferonas e interleucinas.

Es objeto de la invencion tambien un conjunto (kit), compuesto por envases separados de

(a) una cantidad eficaz de un compuesto segun la invencion y/o sus sales, solvatos y estereoisomeros farmaceuticamente utiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y

30 (b) una cantidad eficaz de un principio activo de farmaco adicional.

El conjunto contiene recipientes adecuados, tales como cajas o cartones, frascos individuales, bolsas o ampollas. El conjunto puede contener por ejemplo ampollas separadas, en las que en cada caso hay una cantidad eficaz de un compuesto segun la invencion y/o sus sales, solvatos y estereoisomeros farmaceuticamente utiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y una cantidad eficaz de un principio activo de farmaco adicional disuelta o en 35 forma liofilizada.

Uso

Los presentes compuestos son adecuados como principios activos farmaceuticos para mamlferos, en particular para el ser humano, en el tratamiento de enfermedades en las que HSP90 desempena un papel.

Por tanto, es objeto de la invencion el uso de los compuestos segun la invencion, as! como de sus sales, solvatos y 40 estereoisomeros farmaceuticamente utiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para la produccion de un farmaco para tratar enfermedades, en las que la inhibicion, regulacion y/o modulacion de HSP90 desempena un papel.

La presente invencion comprende el uso de los compuestos segun la invencion y/o sus sales y solvatos fisiologicamente inocuos para la produccion de un farmaco para el tratamiento de enfermedades tumorales, como 45 por ejemplo fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogenico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cancer de pancreas, cancer de mama, cancer de ovario, cancer de prostata, carcinoma de celulas escamosas, carcinoma de celulas basales, adenocarcinoma, carcinoma de glandulas sudorlparas, carcinoma de glandulas sebaceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas 50 papilares, adenocarcinomas qulsticos, carcinoma de medula osea, carcinoma broncogenico, carcinoma de celulas

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renales, hepatoma, carcinoma de las vlas biliares, carcinoma corionico, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilms, cancer de cuello uterino, tumor de testlculos, carcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar de celulas pequenas, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acustico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, leucemia, linfoma, mieloma multiple, macroglobulinemia de Waldenstrom y enfermedad de las cadenas pesadas; enfermedades virales, seleccionandose el patogeno viral del grupo compuesto por hepatitis tipo A, hepatitis tipo B, hepatitis tipo C, influenza, varicela, adenovirus, herpes simple tipo I (VHS-I), herpes simple tipo II (VHS-II), peste bovina, rinovirus, ecovirus, rotavirus, virus respiratorio sincitial (VRS), papilomavirus, papovavirus, citomegalovirus, virus equino, arbovirus, hantavirus, virus Coxsackie, virus de las paperas, virus del sarampion, virus de la rubeola, virus de la poliomielitis, virus de la inmunodeficiencia humana tipo I (VIH-I) y virus de la inmunodeficiencia humana tipo II (VIH-II); para la inmunosupresion en el caso de trasplantes; enfermedades inducidas por inflamacion, como artritis reumatoide, asma, septicemia, esclerosis multiple, diabetes tipo 1, lupus eritematoso, psoriasis y enfermedad inflamatoria del intestino; fibrosis qulstica; enfermedades relacionadas con angiogenesis como por ejemplo retinopatla diabetica, hemangioma, endometriosis, angiogenesis tumoral; enfermedades infecciosas; enfermedades autoinmunitarias; isquemia; fomento de la regeneracion de nervios; enfermedades fibrogeneticas, como por ejemplo esclerodermia, polimiositis, lupus sistemico, cirrosis hepatica, formacion de queloides, nefritis intersticial y fibrosis pulmonar.

Los compuestos segun la invencion pueden inhibir en particular el crecimiento de cancer, celulas tumorales y metastasis tumorales y por ello son adecuados para la terapia antitumoral.

La presente invencion comprende ademas el uso de los compuestos segun la invencion y/o sus sales y solvatos fisiologicamente inocuos para la production de un farmaco para proteger celulas normales frente a toxicidad provocada por quimioterapia, as! como para tratar enfermedades, siendo el plegamiento incorrecto o agregacion de protelnas un factor causal principal, como por ejemplo encefalopatla espongiforme ovina, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, Huntington o Alzheimer.

La invencion tambien se refiere al uso de los compuestos segun la invencion y/o sus sales y solvatos fisiologicamente inocuos para la produccion de un farmaco para tratar enfermedades del sistema nervioso central, de enfermedades cardiovasculares y caquexia.

En una forma de realization adicional, la invencion tambien se refiere al uso de los compuestos segun la invencion y/o sus sales y solvatos fisiologicamente inocuos para la produccion de un farmaco para la modulation de HSP90, provocando la actividad HSP90 biologica modulada una reaction inmunitaria en un individuo, transporte de protelnas desde el retlculo endoplasmico, recuperation de un estres hipoxico/anoxico, recuperation de desnutricion, recuperation de un estres termico, o combinaciones de los mismos, y/o siendo la alteration un tipo de cancer, una enfermedad infecciosa, una alteracion asociada con un transporte de protelnas alterado desde el retlculo endoplasmico, una alteracion asociada con isquemia/reperfusion, o combinaciones de los mismos, siendo la alteracion asociada con isquemia/reperfusion una consecuencia de parada cardiaca, asistolia y arritmias ventriculares retardadas, operation de corazon, operation de derivation cardiopulmonar, trasplante de organos, lesion de la medula osea, traumatismo craneoencefalico, accidente cerebrovascular, accidente cerebrovascular tromboembolico, accidente cerebrovascular hemorragico, vasoespasmo cerebral, hipotonla, hipoglucemia, estado epileptico, un ataque epileptico, ansiedad, esquizofrenia, un trastorno neurodegenerativo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrofica (ELA) o estres del recien nacido.

En una forma de realizacion adicional, la invencion tambien se refiere al uso de los compuestos segun la invencion y/o sus sales y solvatos fisiologicamente inocuos para la produccion de un farmaco para el tratamiento de isquemia como consecuencia de parada cardiaca, asistolia y arritmias ventriculares retardadas, operacion de corazon, operacion de derivacion cardiopulmonar, trasplante de organos, lesion de la medula osea, traumatismo craneoencefalico, accidente cerebrovascular, accidente cerebrovascular tromboembolico, accidente cerebrovascular hemorragico, vasoespasmo cerebral, hipotonla, hipoglucemia, estado epileptico, un ataque epileptico, ansiedad, esquizofrenia, un trastorno neurodegenerativo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrofica (ELA) o estres del recien nacido.

Procedimiento de prueba para la medicion de inhibidores de HSP90

La union de geldanamicina o 17-alilamino-17-demetoxigeldanamicina (17AAG) y su inhibition competitiva en HSP90 pueden aprovecharse para determinar la actividad inhibidora de los compuestos segun la invencion (Carreras et al. 2003, Chiosis et al. 2002). En el caso especial se usa una prueba de filtracion-union de radioligando. A este respecto, como radioligando se usa 17-alilamino-geldanamicina marcada con tritio, [3H]17AAG. Esta prueba de filtracion-union permite una busqueda dirigida de inhibidores que interfieren con el sitio de union a ATP.

Material

HSP90a humana recombinante (expresada en E. coli, pureza del 95%); [3H]17AAG (17-alilamino-geldanamicina, [alilamino-2,3-3H. Actividad especifica: 1,11x1012 Bq/mmol (Moravek, MT-1717); tampon de filtracion HEPES (HEPES 50 mM, pH 7,0, MgCl2 5 mM, BSA al 0,01%) placa de filtracion Multiscreen-FB (1 pm) (Millipore, MAFBNOB 50).

5 Metodo

En primer lugar se lavan con agua las placas de filtracion de microtitulacion de 96 pocillos y se recubren con polietilenimina al 0,1%.

Se realiza la prueba en las siguientes condiciones:

Temperatura de reaccion 22°C 10 Tiempo de reaccion: 30 min, agitacion a 800 upm

Volumen de prueba: 50 pl

Concentraciones finales:

HEPES-HCl 50 mM, pH 7,0, MgCl2 5 mM, BSA al 0,01% (p/v)

HSP90: 1,5 pg/ensayo 15 [3H]17AAG: 0,08 pM.

Al final de la reaccion se succiona el residuo en la placa de filtracion con ayuda de un distribuidor de vacio (Multiscreen Separation System, Millipore) y se lava el filtro dos veces.

Entonces se miden las placas de filtracion en un instrumento Beta-counter (Microbeta, Wallac) con escintilador (Microscint 20, Packard).

20 A partir de los valores de "cuentas por minutos” se determina el "% de control” y a partir de este se calcula el valor de CI-50 de un compuesto.

Tabla I

Inhibicion de HSP90 mediante compuestos segun la invencion de formula I segun la reivindicacion 1

Compuesto n.°

CI50 Compuesto n.° CI50

"A1”

A "A21” A

"A2”

A "A22” A

"A3”

A "A23” A

"A4”

A "A24” A

LO <

A "A25” A

"A6”

A "A26” A

"A7”

A "A27” B

00 <

A "A28” A

> CD

A "A29” A

"A10”

A "A30” A

"A11 ”

A "A31” A

"A12”

A "A32” A

"A13”

A "A33” A

"A14”

A "A34” A

"A15”

A "A35” A

"A16”

A "A36” A

"A17”

A "A37” A

"A18”

A "A38” A

"A19”

A "A39” A

"A20”

A "A40” A

Compuesto n.°

CI50 Compuesto n.° CI50

“A41”

A “A61” A

“A42”

A “A62” A

“A43”

A “A63” A

“A44”

A “A64” A

“A45”

A “A65” A

“A46”

A “A66” A

“A47”

A “A67” A

“A48”

A “A68” A

“A49”

A “A69” A

“A50”

B “A70” A

“A51”

A “A71” A

“A52”

A “A72” A

“A53”

A “A73” A

“A54”

A “A74” A

“A55”

A “A75” A

“A56”

A “A76” A

“A57”

A “A77” A

“A58”

A “A78” A

“A59”

A “A79” A

“A60”

A “A80” A

Compuesto n.°

CI50

“A81”

A

“A82”

A

“A83”

A

“A84”

C

“A85”

C

“A86”

A

“A87”

A

“A88”

B

“A89”

“A90”

CI50: 10 nM - 1 mM = A

1 mM - 10 mM = b

5 >10mM =C

Anteriormente y a continuacion todas las temperaturas se indican en °C. En los siguientes ejemplos “procesamiento habitual” significa: En caso necesario se anade agua, en caso necesario, segun la constitucion del producto final, se ajustan valores de pH entre 2 y 10, se realiza una extraction con acetato de etilo o diclorometano, se separa, se seca la fase organica sobre sulfato de sodio, se evapora y se purifica mediante cromatografla en gel de sllice y/o 10 mediante cristalizacion.

Condiciones de LC-MS

Sistema Hewlett Packard de la serie HP 1100 con las siguientes caracterlsticas: fuente de iones: electrospray (modo positivo); barrido: 100-1000 m/z; tension de fragmentation: 60 V; temperatura del gas: 300°C, DAD: 220 nm.

Metodo 1

15 A = agua + HCOOH al 0,05% / B = acetonitrilo + HCOOH al 0,04%

Flujo = 2,4 ml/min

Longitud de onda = 220 nm

Columna: Chromolith Speed Rod RP18e 50-4.6

Gradiente: 0 min 4% de B, 2,8 min 100% de B, 3,3 min 100% de B, 3,4 min 4% de B

Metodo 2

A = agua + TFA al 0,01% / B = acetonitrilo + TFA al 0,01%

Flujo: 1,5 ml/min Longitud de onda = 220 nm 5 Columna: Chromolith Performance RP18 100-3

Gradiente: 0 min 1% de B, 3,5 min 100% de B, 5,0 min 100% de B, 5,5 min 10% de B, 6 min 1% de B Gradiente polar:

5% de B ^ 100% de B: de 0 min a 3,0 min 100% de B: de 3,0 min a 3,3 min 10 100% de B ^ 20% de B: de 3,3 min a 4 min

Esquemas de sintesis generales:

Esauema 1

imagen11

Esquema 2: Sintesis de carboxamida 15 Metodo A

imagen12

imagen13

Esquema 3: Sintesis de sulfonamida 5 Metodo C

imagen14

Metodo D

imagen15

Produccion de eductos:

5 Slntesis de ester terc-butliico del acido 5-yodo-2,3-dioxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxllico ("2”)

imagen16

5

10

15

20

25

Se disuelven 50 g de 5-yodo-1H-indol-2,3-diona en 500 ml de THF, se enfrla hasta 10°C y se mezcla con 43,97 g de dicarbonato de di-terc-butilo. Se agita durante la noche a 23°C y a continuacion se concentra la mezcla a vaclo hasta sequedad. Se lleva a eter de petroleo y THF y se cristaliza a -20°C. Se filtra el solido amarillo as! obtenido y se seca a 30°C en estufa de secado. Rendimiento: 62,41 g de ester terc-butllico del acido 5-yodo-2,3-dioxo-2,3-dihidro-indol- 1-carboxllico; tiempo de retencion LC-MS: 2,113 min.

Slntesis de ester terc-butllico del acido {2-[2-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2-oxo-acetil]-4-iod-fenil}-carbamico (“3”)

imagen17

Se disuelven 62,41 g de ester terc-butllico del acido 5-yodo-2,3-dioxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxllico en THF secado y se mezcla con 18,98 ml de 2,3-dihidro-1 H-isoindol. Se agita 30 min a 25°C, se concentra a vaclo hasta sequedad y se bate el residuo con eter de petroleo. La filtracion proporciona 82,3 g de ester terc-butllico del acido {2-[2-(1,3- dihidro-isoindol-2-il)-2-oxo-acetil]-4-yodo-fenil}-carbamico (solido beis); tiempo de retencion LC-MS: 2,63 min;

1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1): 8 [ppm] 8,014 (d, 1H), 7,962 (dd, 1H), 7,913 (d, 1H), 7,391 (d, 1H), 7,3267,292 (m, 3H), 4,901 (s, 2H), 4,872 (s, 2H), 1,398 (s, 9H).

Slntesis de (2-amino-6-yodo-quinazolin-4-il)-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona (“4”)

imagen18

Se disuelven 24,50 g de ester terc-butllico del acido {2-[2-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2-oxo-acetil]-4-yodo-fenil}- carbamico en 500 ml de acetonitrilo bajo argon. Se anaden 0,756 g de fluoruro de cesio y se anaden gota a gota a lo largo de 5 min 16,887 ml de bis(trimetilsilil)carbodiimida a la disolucion. Se agita 15 min a temperatura ambiente y se mezcla con 400 ml de diclorometano. Tras la adicion de 400 ml de acido clorhldrico (1 N), el producto precipita como un solido blanco. Rendimiento: 14 g de (2-amino-6-yodo-quinazolin-4-il)-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona; tiempo de retencion LC-MS: 1,655 min;

1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1): 8 [ppm] 8,143 (d, 1H), 7,957 (dd, 1H), 7,451 (d, 1H), 7,361-7,256 (m, 4H), 7,213 (s, 2H), 4,993 (s, 2H), 4,745 (s, 2H).

Slntesis de [2-amino-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-quinazolin-4-il]-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona

(“5”)

imagen19

Se disuelven 10 g de (2-amino-6-yodo-quinazolin-4-il)-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona (“4”) bajo atmosfera de argon en 500 ml de dimetilsulfoxido. Se anaden 6,1 g de bis(pinacolato)diboro, 8,017 g de acetato de potasio y 981 mg de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) a esta disolucion y se calienta durante 60 min hasta 5 80°C. Tras el enfriamiento, se mezcla la mezcla con 250 ml de dietil eter y se extrae cuatro veces con, en cada caso,

100 ml de agua. Se secan las fases organicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentra el filtrado, hasta que hay un aceite rojo. Se bate este aceite con acetonitrilo, formandose cristales de color beis claro. Se filtra el precipitado y se seca en estufa de secado a 50°C durante 12 h. Se hacer reaccionar adicionalmente el producto generado sin purificacion adicional. Rendimiento: 6,45 g (65%) de [2-amino-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxa-borolan- 10 2-il)-quinazolin-4-il]-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona; tiempo de retencion LC-MS: 2,077 min (metodo 1).

Metodo A

Slntesis de ester etllico del acido 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-benzoico (“6”)

imagen20

A una disolucion de 15 g de 2-amino-6-yodo-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-il-carbonil)-quinazolina en 200 ml de etanol 15 bajo argon se le anaden 11,66 g de ester etllico del acido 2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico, 10,29 g de carbonato de potasio, 0,67 ml de agua y 912,4 mg de [1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]dicloropaladio(II). Se calienta durante 30 min hasta 120°C, generandose una disolucion transparente. Se filtra en caliente a traves de tierra de diatomeas. Durante el enfriamiento cristaliza ester etllico del acido 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2- carbonil)-quinazolin-6-il]-benzoico. Rendimiento: 15,4 g (94%) de ester etllico del acido 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro- 20 isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-benzoico (tiempo de retencion LC-MS: 2,056 min; metodo “gradiente polar”).

De manera analoga, a partir de [2-amino-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-quinazolin-4-il]-(1,3-dihidro- isoindol-2-il)-metanona y ester etllico del acido 2-bromo-4,5-difluoro-benzoico se obtiene el compuesto ester etllico del acido 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-4,5-difluoro-benzoico;

rendimiento: 67%; tiempo de retencion LC-MS: 2,09 min (metodo 1).

25 Produccion de acido 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-benzoico (“7”)

imagen21

Se agita una disolucion de 15,3 g de ester etllico del acido 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin- 6-il]-benzoico en 70 ml de sosa caustica (2 N) y 100 ml de THF 6 h a 80°C. Se extrae tres veces con, en cada caso, 100 ml de dietil eter y se ajusta la fase acuosa a pH 7, precipitando acido 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2- 30 carbonil)-quinazolin-6-il]-benzoico. Se filtra el precipitado y se seca en estufa de secado a 50°C. Rendimiento: 8,8 g

5

10

15

20

25

(62%) de acido 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-benzoico; tiempo de retencion LC-MS: 1,707 min (metodo 1);

1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1): 8 [ppm] 8,005-7,985 (m, 2H), 7,891 (d, 1H), 7,748 (d, 1H), 7,598 (t, 1H), 7,499 (t, 1H), 7,415-7,389 (m, 2H), 7,327-7,254 (m, 2H), 7,233 (d, 1H), 4,993 (s, 2H), 4,837 (s, 2H).

De manera analoga, a partir de ester etllico del acido 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-

4.5- difluoro-benzoico se obtiene el compuesto acido 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-

4.5- difluoro-benzoico; rendimiento: 61%; tiempo de retencion LC-MS: 2,09 min (metodo 1).

De manera analoga, a partir de ester etllico del acido 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-4- fluoro-benzoico se obtiene el compuesto acido 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-4-fluoro- benzoico; rendimiento: 58%; tiempo de retencion LC-MS: 2,00 min (metodo 1).

De manera analoga, a partir de ester etllico del acido 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-5- fluoro-benzoico se obtiene el compuesto acido 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-5-fluoro- benzoico; rendimiento: 58%; tiempo de retencion LC-MS: 1,99 min (metodo 1).

Slntesis de {2-amino-6-[2-(pirrolidin-1-carbonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona (“A34”) segun el metodo A:

imagen22

A una disolucion de 150 mg de acido 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-benzoico en 1 ml de dimetilformamida se le anaden 175,9 mg de tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU), 33,8 ml de pirrolidina y 200,9 ml de 4-metilmorfolina. A continuation se agita durante 12 h a 25°C. Se concentra a vaclo hasta sequedad, se lleva a 1 ml de dimetilsulfoxido y se purifica cromatograficamente (HPLC de fase inversa).

Rendimiento: 50 mg (30%) de {2-amino-6-[2-(pirrolidin-1 -carbonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)- metanona; tiempo de retencion LC-MS: 1,77 min (metodo 1);

1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1): 8 [ppm] 8,071 (s, 1H), 8,004 (d, 1H), 7,855 (d, 1H), 7,716 (d, 1H), 7,547-7,498 (m, 2H), 7404-7,377 (m, 2H), 7,303 (t, 1H), 7,264 (t, 1H), 7,205 (d, 1H), 4,988 (s, 2H), 4,803 (s, 2H), 4,274 (s, 2H), 3,360 (s, 2H), 2,798 (sa, 2H), 1,750 (m, 4H).

De manera analoga se obtienen los siguientes compuestos

Tiempo de retencion en HPLC [min] (metodo)

1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds/TFA): 8 [ppm] 8,154-8,083 (m, 1H), 8,040 (m, 1H), 7,877 (d, 1H), 7,535-7,459 (m, 4H), 7,418-7,297 (m, 3H), 7,251 (m, 1H), 5,053-5,043 (m, 2H), 4,851-4,819 (m, 2H), 3,367-3,318 (m, 2H), 3,2682,674 (m, 3H)

“A22”

imagen23

1,55

(1)

468,53

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-(2- hidroxietil)-N-metil-benzamida

1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds/TFA): 8 [ppm] 8,075 (d,

1H), 8,007 (s, 1H), 7,815 (d, 1H), 7,530-7,439 (m, 4H), 7,352-7,277 (m, 3H), 7,225 (d, 1H), 5,041 (s, 2H), 4,793 (s, 2H), 3,665-3,551 (m, 2H), 3,165-2,779 (m, 3H), 1,4941,130 (m, 4H).

“A23”

imagen24

1,54

(1)

494,57

{2-amino-6-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-carbonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3- dihidro-isoindol-2-il)-metanona________________________________

N.°

Estructura y/o nombre Tiempo de retencion en HPLC [min] (metodo) ESI-MS m/z = PM+1 RMN

“A24”

rO ^ ovn7 9V'?- HO. /L Vv. A V 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonN)-quinazolin-6-N]-N-etN-N- (2-hidroxi-etil)-benzamida 1,64 (1) 482,56 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6/TFA): 8 [ppm] 8,156-8,091 (m, 2H), 7,838 (d, 1H), 7,544-7,458 (m, 4H), 7,397-7,303 (m, 3H), 7,254 (d, 1H), 5,058-5,047 (m, 2H), 4,842 (s, 2H), 3,310-2,937 (m, 6H), 0,810 (t, 3H).

“A35”

^ N nh2 {2-amino-6-[2-(3-hidroximetN-pirroNdin-1-carbonN)-fenN]-quinazoNn-4-il}- (1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona 1,55 494,57 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds/TFA): 8 [ppm] 8,030-8,035 (m, 1H), 8,012-7,989 (m, 1H), 7,791 (d, 1H), 7,470-7,454 (m, 2H), 7,426-7,325 (m, 3H), 7,267 (t, 1H), 7,223 (t, 1H), 7,159 (d, 1H), 4,997-4,986 (m, 2H), 4,763 (s, 2H), 3,2903,215 (m, 1H), 3,151-2,707 (m, 5H), 2,095-2,026 (m, 1H), 1,670-1,609 (m, 1H), 1,420-1,334 (m, 1H).

Tiempo de retencion en HPLC [min] (metodo)

1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds/TFA): 8 [ppm] 8,116-8,061 (m, 1H), 7,998 (d, 1H), 7,805-7,774 (m, 1H), 7,531-7,369 (m, 5H), 7,323 (t, 1H), 7,279 (t, 1H), 7,216 (d, 1H), 5,0275,001 (m, 2H), 4,798-4,778 (m, 2H), 4,096-4,036 (m, 1H), 3,284-2,682 (m, 4H), 1,742-1,570 (m, 2H).

“A36”

imagen25

1,55

(1)

480,54

{2-amino-6-[2-(3-hidroxi-pirrolidin-1 -carbonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3- dihidro-isoindol-2-il)-metanona

“A37”

imagen26

1,78

(1)

522,58

ester metflico del acido 1-{2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2- carbonil)-quinazolin-6-il]-benzoil}-pirrolidin-2-carboxflico y a partir de esto mediante hidrolisis de esteres acido 1-{2-[2-amino-4-(1,3-dihidro- isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-benzoil}-pirrolidin-2-carboxflico (“A44”)____________________________________________________

Tiempo de retencion en HPLC [min] (metodo)

1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds/TFA): 8 [ppm] 8,082-8,055 (m, 1H), 7,945 (d, 1H), 7,815 (d, 1H), 7,519-7,299 (m, 7H), 7,214 (d, 1H), 5,012-4,995 (m, 2H), 4,838-4,793 (m, 2H), 2,672-2,598 (m, 6H).

“A38”

imagen27

1,70

(1)

438,50

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N,N-

dimetil-benzamida

1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds/TFA): 8 [ppm] 8,082-8,036 (m, 1H), 8,000-7,979 (m, 1H), 7,815-7,791 (m, 1H), 7,498-7,412 (m, 4H), 7,322-7,244 (m, 3H), 7,202 (d, 1H), 5,006 (s, 2H), 4,794-4,765 (m, 2H), 3,125-2,519 (m, 5H), 0,794-0,755 (m, 3H).

“A39”

imagen28

1,77

(1)

452,53

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-etil-N-

metil-benzamida

1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds/TFA): 8 [ppm] 8,122-8,099 (m, 2H), 7,854 (d, 1H), 7,542-7,463 (m, 4H), 7,374-7,302 (m, 3H), 7,246 (d, 1H), 5,063 (s, 2H), 4,833 (s, 2H), 3,165-2,944 (m, 4H), 0,829-0,783 (m, 6H),

“A40”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N,N-dietil-

benzamida

1,87

(1)

466,56

1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds/TFA): 8 [ppm] 8,097-8,076 (m, 1H), 8,021 (d, 1H), 7,837 (d, 1H), 7,560-7,527 (m,

1H), 7,483-7,459 (m, 4H), 7,358 (t, 1H), 7,317 (t, 1H), 7,253 (d, 1H), 5,050 (s, 2H), 4,822 (s, 2H), 2,976-2,933 ______________(q, 2H), 0,853 (t, 3H),_______________

“A41”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-etil-

benzamida

1,65

(1)

438,50

“A42”

{2-amino-6-[2-(2-metil-pirrolidin-1-carbonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3-

1,85

478,57

N.°

Estructura y/o nombre Tiempo de retencion en HPLC [min] (metodo) ESI-MS m/z = PM+1 RMN

dihidro-isoindol-2-ill-metanona (1)

“A46”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N- ciclobutil-benzamida 1,76 (1) 464,54 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds/TFA): 8 [ppm] 8,019 (m, 1H), 7,971 (d, 1H), 7,790 (d, 1H), 7,533-7,501 (m, 1H), 7,450-7,492 (m, 4H), 7,334 (t, 1H), 7,297 (t, 1H), 7,227 (d, 1H), 5,010 (s, 2H), 4,789 (s, 2H), 3,960 (m, 1H), 1,9481,899 (m, 2H), 1,730-1,651 (m, 2H), 1,474-1,336 (m, 2H).

“A47”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-terc- butil-benzamida 1,85 (1) 466,56 1H-rMn (400 MHz, DMSO-de/TFA): 8 [ppm] 8,048-8,027 (m, 2H), 7,989 (d, 1H), 7,497-7,372 (m, 5H), 7,319 (t, 1H), 7,297 (t, 1H), 7,195 (d, 1H), 5,007 (s, 2H), 4,800 (s, 2H), 1,083 (s, 9H).

“A48”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N- ciclopropil-benzamida 1,65 (1) 450,51 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6/TFA): 8 [ppm] 8,037-8,015 (m, 1H), 7,965 (d, 1H), 7,807 (d, 1H), 7,520-7,487 (m, 1H), 7,443-7,396 (m, 4H), 7,314 (t, 1H), 7,271 (t, 1H), 7,212 (d, 1H), 5,017 (s, 2H), 4,796 (s, 2H), 2,400 (m, 1H), 0,331 (m, 2H), 0,249 (m, 2H).

“A49”

{2-amino-6-[2-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-carbonil)-fenil]-quinazolin-4-il}- (1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona 2,57 (2) 500,52 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds/TFA): 8 [ppm] 8,093-8,063 (m, 1H), 8,030-7,995 (m, 1H), 7,820 (d, 1H), 7,571-7,522 (m, 2H), 7,499-7,417 (m, 3H), 7,312 (t, 1H), 7,297 (t, 1H), 7,206 (d, 1H), 4,997 (s, 2H), 4,776 (d, 2H), 3,680-3,304 (m, 4H), 2,345-2,202 (m, 2H).

“A54”

rO ^^N^NH2 {2-amino-6-[2-(azetidin-1-carbonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3-dihidro- isoindol-2-il)-metanona 2,38 (2) 450,51 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6/TFA): 8 [ppm] 8,136-8,115 (m, 1H), 8,047 (d, 1H), 7,866 (d, 1H), 7,571-7,451 (m, 5H), 7,347 (t, 1H), 7,307 (t, 1H), 7,253 (d, 1H), 5,053 (s, 2H), 4,850 (s, 2H), 3,884-3,826 (m, 4H), 2,173-2,112 (m, 2H).

Tiempo de retencion en HPLC [min] (metodo)

1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds/TFA): 8 [ppm] 8,091-8,069 (m, 1H), 8,006 (d, 1H), 7,931 (s, 1H), 7,839 (d, 1H), 7,551-7,404 (m, 4H), 7,309 (t, 1H), 7,267 (t, 1H), 7,199 (d, 1H), 5,000 (s, 2H), 4,783 (s, 2H), 3,534-2,990 (m, 6H), 2,870 (s, 3H), 2,723 (s, 3H), 0,788 (t, 3H).

“A55”

imagen29

2,20

(2)

509,63

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-(2- dimetilamino-etil)-N-etil-benzamida

1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds/TFA): 8 [ppm] 8,049-8,030 (m, 2H), 7,824 (d, 1H), 7,520-7,456 (m, 4H), 7,370-7,301 (m, 3H), 7,258 (d, 1H), 5,031 (s, 2H), 4,872 (s, 2H), 2,645 ______________(s, 3H), 1,227 (s, 9H)._______________

“A56”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-terc-

butil-N-metil-benzamida

2,67

(2)

480,58

“A57”

imagen30

2,65

(2)

492,59

{2-amino-6-[2-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-carbonil)-fenil]-quinazolin-4-il}- (1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona__________________________

N.°

Estructura y/o nombre Tiempo de retencion en HPLC [min] (metodo) ESI-MS m/z = PM+1 RMN

“A62”

QvnCD jC/N o F N=< nh2 {2-amino-6-[2-((S)-3-fluoro-pirroNdin-1-carbonN)-fenN]-quinazoNn-4-N}- (1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona 1,95 (1) 482,53 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6/TFA): 8 [ppm] 8,14 - 8,08 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 1,9, 10,5, 1H), 7,84 (d, J = 8,7, 1H), 7,58 (dd, J = 4,2, 7,6, 2H), 7,54 - 7,49 (m, 1H), 7,49 - 7,41 (m, 2H), 7,36 (t, J = 7,3, 1H), 7,31 (t, J = 7,4, 1H), 7,25 (d, J = 7,5, 1H), 5,26 - 5,09 (m, 1H), 5,08 - 4,99 (m, 2H), 4,85 - 4,74 (m, 2H), 3,56 - 3,04 (m, 4H), 2,02 - 1,83 (m, 2H).

“A63”

Ci CN ° nh2 {2-amino-6-[2-((R)-2-metN-pirroNdin-1-carbonN)-fenN]-quinazoNn-4-N}- (1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona 2,07 (1) 478,57

“A70”

F y) ycD —7 0 \N nK nh2 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N,N-dietil- 2,11 (1) 484,55 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds/TFA): 8 [ppm] 8,04 (dd, J = 2,0, 8,7, 1H), 8,01 (d, J = 1,8, 1H), 7,79 (d, J = 8,7, 1H), 7,54 (dd, J = 5,4, 8,6, 1H), 7,44 (d, J = 7,5, 1H), 7,36 - 7,30 (m, 1H), 7,28 (t, J = 7,3, 1H), 7,21 (d, J = 8,6, 1H), 7,19 (dd, J = 2,8, 8,9, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,77 (sa, 2H), 3,13 (sa, 2H), 2,88 (s, 2H), 0,79 - 0,72 (m, 6H).

N.°

Estructura y/o nombre Tiempo de retencion en HPLC [min] (metodo) ESI-MS m/z = PM+1 RMN

4-fluoro-benzamida

“A71”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N,N-dietil- 5-fluoro-benzamida 2,65 (2) 484,55 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds/TFA): 8 [ppm] 8,04 (dd, J = 2,0, 8,7, 1H), 8,01 (d, J = 1,8, 1H), 7,79 (d, J = 8,7, 1H), 7,54 (dd, J = 5,4, 8,6, 1H), 7,44 (d, J = 7,5, 1H), 7,37 - 7,30 (m, 2H), 7,28 (t, J = 7,3, 1H), 7,21 (d, J = 8,6, 1H), 7,19 (dd, J = 2,8, 8,9, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 3,13 (s, 2H), 2,88 (s, 2H), 0,81 - 0,68 (m, 6H).

“A72”

{2-amino-6-[2-((S)-2-metil-pirrolidin-1-carbonil)-fenil]-quinazolin-4-il}- (1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona 2,57 (2) 478,57

“A73”

HO Q..VCP HO N NH2 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N,N-bis- (2-hidroxi-etil)-benzamida 1,64 (1) 498,55 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds/TFA): 8 [ppm] 8,15 (dd, J = 2,0, 8,7, 1H), 8,12 (t, J = 1,9, 1H), 7,84 (d, J = 8,7, 1H), 7,55 - 7,48 (m, 3H), 7,46 (d, J = 7,5, 1H), 7,43 (d, J = 7,3, 1H), 7,34 (dt, J = 7,2, 19,8, 2H), 7,26 (d, J = 7,4, 1H), 5,04 (d, J = 20,6, 2H), 4,85 (d, J = 13,9, 2H), 3,59 - 2,89 (m, 8H).

“A74”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-etil-4,5- difluoro-benzamida 1,92 (1) 474,48 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds/TFA): 8 [ppm] 8,06 (dd, J = 2,0, 8,7, 1H), 8,01 (d, J = 1,8, 1H), 7,82 (d, J = 8,7, 1H), 7,57 (ddd, J = 7,9, 10,9, 18,5, 2H), 7,47 (d, J = 7,4, 1H), 7,34 (dt, J = 7,2, 20,2, 2H), 7,28 - 7,23 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 2,95 (q, J = 7,2, 2H), 0,88 (t, J = 7,2, 3H).

“A75”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-etil-4,5- difluoro-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida 1,90 518,54 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6/TFA): 8 [ppm] 8,12 - 8,05 (m, 2H), 7,82 (dd, J = 2,9, 8,9, 1H), 7,63 (td, J = 7,7, 11,5, 1H), 7,52 (td, J = 8,2, 11,1, 1H), 7,47 (d, J = 7,3, 1H), 7,34 (dt, J = 7,3, 20,8, 2H), 7,25 (d, J = 7,5, 1H), 5,04 (d, J = 4,3, 2H), 4,83 (s, 2H), 3,43 - 2,78 (m, 6H), 0,87 - 0,73 (m, 3H).

“A76”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-(2- dimetilamino-etil)-N-etil-4,5-difluoro-benzamida 1,63 (1) 545,61 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6/TFA): 8 [ppm] 8,12 - 8,08 (m, 1H), 8,05 (d, J = 1,9, 1H), 7,88 (d, J = 8,7, 1H), 7,71 - 7,57 (m, 2H), 7,49 - 7,44 (m, 1H), 7,34 (dt, J = 7,2, 21,1, 2H), 7,25 (d, J = 7,5, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,17 - 2,95 (m, 4H), 2,81 - 2,68 (m, 6H), 0,88 - 0,75 (m, 3H).

N.°

Estructura y/o nombre Tiempo de retencion en HPLC [min] (metodo) ESI-MS m/z = PM+1 RMN

“A77”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-etil-4,5- difluoro-N-metil-benzamida 2,03 (1) 488,51 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6/TFA): 8 [ppm] 8,10 - 8,00 (m, 2H), 7,84 (dd, J = 3,3, 8,7, 1H), 7,68 - 7,62 (m, 1H), 7,54 - 7,44 (m, 2H), 7,39 - 7,28 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 7,2, 14,1, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,82 (d, J = 13,9, 2H), 3,16 (q, J = 7,2, 2H), 2,65 (s, 3H), 0,83 (t, J = 7,1, 14,2, 3H).

“A78”

{2-amino-6-[4,5-difluoro-2-(pirrolidin-1-carbonil)-fenil]-quinazolin-4-il}- (1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona 2,02 (1) 500,52 1H-RMN (400 MHz, DMsO^/tFa): 8 [ppm] 8,10 (dd, J = 2,0, 8,7, 1H), 8,01 (d, J = 1,9, 1H), 7,85 (d, J = 8,7, 1H), 7,66 (dd, J = 7,6, 11,3, 1H), 7,55 (dd, J = 8,1, 10,5, 1H), 7,48 (d, J = 7,5, 1H), 7,34 (dt, J = 7,2, 22,3, 2H), 7,24 (d, J = 7,5, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 3,17 (t, J = 6,4, 2H), 3,03 (t, J = 6,0, 2H), 1,71 - 1,62 (m, 4H).

“A79”

{2-amino-6-[4,5-difluoro-2-(2-metilpirrolidin-1-carbonil)-fenil]-quinazolin- 4-il}-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona 2,16 (1) 514,55 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6/TFA): 8 [ppm] 8,11 - 8,07 (m, 2H), 7,85 (dd, J = 6,5, 10,8, 1H), 7,63 (dd, J = 7,7, 17,3, 1H), 7,49 (dd, J = 8,6, 14,5, 2H), 7,34 (dt, J = 7,3, 21,8, 2H), 7,25 (d, J = 7,3, 1H), 5,06 (d, J = 6,4, 2H), 4,88 - 4,76 (m, 2H), 3,91 - 3,77 (m, 1H), 3,06 - 2,87 (m, 1H), 1,82 (dq, J = 7,4, 15,1, 1H), 1,74 - 1,59 (m, 1H), 1,59 - 1,41 (m, 1H), 1,41 - 1,24 (m, 1H), 0,97 - 0,69 (m, 3H).

“A80”

{2-amino-6-[2-(azetidin-1-carbonil)-4,5-difluoro-fenil]-quinazolin-4-il}- (1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona 1,97 (1) 486,49 1H-RmN (400 MHz, DMSO-d6/TFA): 8 [ppm] 8,10 (dd, J = 2,0, 8,7, 1H), 8,05 (d, J = 1,9, 1H), 7,85 (d, J = 8,7, 1H), 7,65 (dd, J = 7,6, 11,3, 1H), 7,60 (dd, J = 8,1, 10,4, 1H), 7,46 (d, J = 7,4, 1H), 7,33 (dt, J = 7,0, 20,5, 2H), 7,25 (d, J = 7,3, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 3,90 (t, J = 7,6, 2H), 3,83 (t, J = 7,7, 2H), 2,19 - 2,09 (m, 2H).

“A81”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-terc- butil-4,5-difluoro-benzamida 2,12 (1) 502,54 1H-RMN (400 Mhz, DMSO-d6/TFA): 8 [ppm] 8,04 ’- 7,98 (m, 2H), 7,78 (dd, J = 1,4, 8,0, 1H), 7,58 - 7,41 (m, 3H), 7,37 - 7,26 (m, 2H), 7,21 (d, J = 7,3, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 1,08 (s, 9H).

“A83”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-etil-5- fluoro-benzamida 1,83 (1) 456,49 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds): 8 [ppm] 8,05 (dd, J = 2,0, 8,7, 1H), 7,99 (d, J = 1,9, 1H), 7,82 (d, J = 8,7, 1H), 7,53 (dd, J = 5,4, 8,6, 1H), 7,47 (d, J = 7,2, 1H), 7,38 (dt, J = 2,9, 5,6, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 3H), 7,26 (d, J = 7,2, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 2,94 (q, J = 7,2, 2H), 0,85 (t, J = 7,2, 3H).

“A84”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-etil-4,5- dimetoxi-benzamida 1,69 (1) 498,55 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds): 8 [ppm] 8,10 (dd, J = 2,0, 8,7, 1H), 7,95 (d, J = 1,7, 1H), 7,83 (d, J = 8,7, 1H), 7,47 (d, J = 7,3, 1H), 7,40 - 7,29 (m, 2H), 7,25 (d, J = 7,2, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,93 (q, J = 7,2, 2H), 0,84 (t, J = 7,2,

N.°

Estructura y/o nombre Tiempo de retencion en HPLC [min] (metodo) ESI-MS m/z = PM+1 RMN

3H).

“A85”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-terc- butil-4,5-dimetoxi-benzamida 1,89 (1) 526,61 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 8,06 (dd, J = 1,9, 8,7, 1H), 8,01 (d, J = 1,7, 1H), 7,81 (d, J = 8,6, 1H), 7,46 (d, J = 7,5, 1H), 7,33 (dt, J = 7,2, 20,8, 2H), 7,22 (d, J = 7,4, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 1,09 (s, 9H).

“A86”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-4-cloro-N- etil-benzamida 1,99 (1) 472,95 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 [ppm] 8,12 - 8,06 (m, 2H), 7,85 (d, J = 8,6, 1H), 7,57 - 7,50 (m, 3H), 7,46 (d, J = 7,4, 1H), 7,39 - 7,29 (m, 2H), 7,25 (d, J = 7,3, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 2,98 (q, J = 7,3, 2H), 0,87 (t, J = 7,2, 3H).

“A87”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-4-cloro- N,N-dietil-benzamida 2,14 (1) 501,00 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 8,17 - 8,09 (m, 2H), 7,86 (d, J = 8,7, 1H), 7,60 (d, J = 2,0, 1H), 7,54 (dd, J = 2,1, 8,2, 1H), 7,47 (d, J = 7,4, 1H), 7,40 - 7,29 (m, 3H), 7,25 (d, J = 7,4, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 3,33 - 2,84 (m, 4H), 0,81 (td, J = 1,6, 7,0, 6H).

“A88”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N,N-dietil- 4,5-dimetoxi-benzamida 1,88 (1) 526,61 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds): 8 [ppm] 8,15 (dd, J = 2,0, 8,7, 1H), 8,04 (d, J = 1,9, 1H), 7,83 (d, J = 8,7, 1H), 7,48 (d, J = 7,3, 1H), 7,34 (dt, J = 7,2, 18,0, 2H), 7,25 (d, J = 7,4, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,22 - 2,76 (m, 4H), 0,78 (dd, J = 7,0, 12,1, 6H).

“A89”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-terc- butil-4-cloro-benzamida 2,13 (1) 501,00 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 8,12 (d, J = 1,7, 1H), 8,08 (dd, J = 1,9, 8,7, 1H), 7,84 (d, J = 8,7, 1H), 7,53 - 7,44 (m, 4H), 7,39 - 7,28 (m, 2H), 7,23 (d, J = 7,2, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 1,12 (s, 9H).

“A90”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-4-cloro-N- etil-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida 1,94 (1) 517,00 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds): 8 [ppm] ' 8,19 - 8,09 (m, 2H), 7,85 (dd, J = 1,8, 9,0, 1H), 7,59 (dd, J = 2,0, 6,0, 1H), 7,57 - 7,52 (m, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 2H), 7,39 - 7,28 (m, 2H), 7,25 (d, J = 7,4, 1H), 5,07 (d, J = 4,2, 2H), 4,86 (s, 2H), 3,47 - 2,85 (m, 6H), 0,91 - 0,73 (m, 3H).

Sintesis de “8” seaun el metodo B:

Produccion de 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N,N-dietil-4,5-difluoro-benzamida (“A69”) Etapa 1: 2-Bromo-N,N-dietil-4,5-difluoro-benzamida

imagen31

5 A una disolucion de 846,9 ml de dietilamina en 5 ml de DCM se le anaden gota a gota con agitacion 1,05 g de cloruro de 2-bromo-4,5-difluorobenzollo en 5 ml de DCM. A continuacion se agita 1 h a TA. Despues se extrae varias veces con agua (pH 9), se seca la fase organica y se purifica mediante cromatografla en columna.

Rendimiento: 1 g (83%) de 2-bromo-N,N-dietil-4,5-difluoro-benzamida; tiempo de retencion LC-MS: 1,73 min (metodo 1).

10 De manera analoga se obtienen:

imagen32

tiempo de retencion LC-MS: 1,55 min (metodo 1);

imagen33

tiempo de retencion HPLC: 2,52 min (metodo 2);

5

10

imagen34

tiempo de retencion LC-MS: 1,53 min (metodo 1);

imagen35

tiempo de retencion LC-MS: 2,02 min (metodo 1);

imagen36

tiempo de retencion LC-MS: 2,24 min (metodo 1);

imagen37

tiempo de retencion LC-MS: 1,53 min (metodo 1);

imagen38

tiempo de retencion HPLC: 2,26 min (metodo 2);

imagen39

tiempo de retencion LC-MS: 1,84 min (metodo 1).

Etapa 2: 2-[2-Amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N,N-dietil-4,5-difluoro-benzamida (“A69”)

imagen40

A una disolucion de 1,2 g de 4-(1,3-dihidro-isoindol-2-il-carbonil)-quinazolina del acido 2-amino-6-boronico en 100 ml 10 de etanol bajo argon se le anaden 1,05 g de 2-bromo-N,N-dietil-4,5-difluoro-benzamida, 0,99 g de carbonato de potasio, 0,6 ml de agua y 146,6 mg de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II). Se calienta durante 30 min hasta 120°C, generandose una disolucion transparente. Se filtra en caliente a traves de tierra de diatomeas y se purifica mediante cromatografla en columna.

Rendimiento: 710 mg (39%) de 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N,N-dietil-4,5-difluoro- 15 benzamida;

tiempo de retencion HPLC: 2,72 min (metodo 2);

1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA) 8 [ppm] 8,07 (dd, J = 2,1, 8,6, 2H), 7,82 (d, J = 9,0, 1H), 7,65 (dd, J = 7,7, 11,3, 1H), 7,53 - 7,44 (m, 2H), 7,36 (t, J = 7,3, 1H), 7,32 (t, J = 7,3, 1H), 7,25 (d, J = 7,4, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 3,32 - 3,03 (m, 2H), 3,01 - 2,74 (m, 2H), 0,86 - 0,72 (m, 6H).

20 De manera analoga se obtienen:

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2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-etil-4,5-difluoro-benzamida; tiempo de retencion LC-MS: 1,83 min (metodo 1);

imagen42

5 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N,N-dietil-4,5-dimetoxi-benzamida; tiempo de retencion LC-MS: 1,88 min (metodo 1);

imagen43

10

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-etil-4,5-dimetoxi-benzamida; tiempo de retencion LC-MS: 1,69 min (metodo 1);

imagen44

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-terc-butil-4,5-dimetoxi-benzamida; tiempo de retencion LC-MS: 1,89 min (metodo 1);

imagen45

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-4-cloro-N,N-dietil-benzamida; 5 tiempo de retencion LC-MS: 2,14 min (metodo 1);

imagen46

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-4-cloro-N-etil-benzamida; tiempo de retencion LC-MS: 1,99 min (metodo 1);

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10 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-4-cloro-N-terc-butil-benzamida; tiempo de retencion LC-MS: 2,13 min (metodo 1);

imagen48

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-4-cloro-N-etil-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida; tiempo de retencion LC-MS: 1,95 min (metodo 1).

Produccion de {2-amino-6-[2-(3-amino-pirrolidin-1-carbonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona 5 (“A43”)

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Se obtiene el producto de manera analoga a “A34” mediante la reaccion de acido 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol- 2-carbonil)-quinazolin-6-il]-benzoico con ester terc-butllico del acido pirrolidin-3-il-carbamico. Se trata el ester terc- butllico del acido (1-{2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-benzoil}-pirrolidin-3-il)-carbamico 10 generado directamente con HCl 1 M en dioxano, con lo que se escinde el grupo protector. La purificacion tiene lugar por medio de cromatografla en columna;

tiempo de retencion LC-MS: 1,82 min (metodo 1).

Produccion de 1-{2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-benzoil)-pirrolidin-2-metilamida (“A50”)

imagen50

15 Etapa 1: Ester metllico del acido 1-{2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-benzoil}-pirrolidin-2- carboxllico (“A37”)

El producto se obtiene de manera analoga a “A34” mediante la reaccion de acido 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol- 2-carbonil)-quinazolin-6-il]-benzoico con ester metllico del acido pirrolidi n-2-carboxllico;

tiempo de retencion LC-MS: 1,78 min (metodo 1).

20 Etapa 2: Acido 1-{2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-benzoil}-pirrolidin-2-carboxllico

(“A44”)

Se saponifica ester metliico del acido 1-{2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-benzoil}- pirrolidin-2-carboxllico de la etapa 1 en condiciones alcalinas para dar acido 1-{2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2- carbonil)-quinazolin-6-il]-benzoil}-pirrolidin-2-carboxnico;

5 tiempo de retention LC-MS: 1,66 min (metodo 1);

1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,06 (dd, J = 1,9, 8,7, 1H), 7,98 (d, J = 1,9, 1H), 7,77 (d, J = 8,7, 1H), 7,56 - 7,25 (m, 7H), 7,23 (d, J = 7,4, 1H), 5,08 - 4,66 (m, 4H), 4,21 (dd, J = 4,2, 8,5, 1H), 3,26 - 3,11 (m, 2H), 2,15 - 2,00 (m, 1H), 1,79 - 1,48 (m, 3H).

Etapa 3: 1-{2-[2-Amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-benzoil}-pirrolidin-2-metilamida (“A50”)

10 A una disolucion de 100 mg de acido 1-{2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-benzoil}- pirrolidin-2-carboxllico en 4 ml de DMF se le anaden 95 mg de TBTU (tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)- N,N,N',N'-tetrametiluronio), 108 ml de 4-metilmorfolina y 197 ml de metilamina (2 M en THF). Se agita 16 h a 22°C y se alsla el producto directamente mediante cromatografla en columna;

tiempo de retencion HPLC: 2,34 min (metodo 2).

15 Esquema 3: Sintesis de sulfonamida

Metodo C

Production de acido 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-bencenosulf6nico (9)

imagen51

A una disolucion de 40,8 g de 2-amino-6-yodo-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-il-carbonil)-quinazolina en 500 ml de etanol 20 bajo argon se le anaden 30 g de ester etllico del acido 2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico, 41 g de carbonato de potasio, 40 ml de agua y 4 g de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(II). Se calienta durante 60 min hasta 120°C, generandose una disolucion transparente. Se filtra en caliente a traves de tierra de diatomeas y se lava posteriormente con etanol. Se concentra el filtrado a vaclo hasta sequedad, se disuelve en 700 ml de agua y se filtra. Se acidifica el filtrado con 400 ml de HCl (1 N), generandose un precipitado. Se succiona 25 el precipitado y se lava con agua. Se seca el residuo a vaclo a 50°C. Rendimiento: 43,8 g (86%) de acido 2-[2- amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-bencenosulf6nico; tiempo de retencion LC-MS: 1,43 min (metodo 1).

Produccion de cloruro de 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-bencenosulf6nico (10)

imagen52

A una disolucion de 5 g de acido 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-bencenosulf6nico se le anaden 40 ml de cloruro de tionilo junto con una gota de DMF. Se agita 16 h a 22°C, se concentra a vaclo, se lleva a 500 ml de DCM y se extrae dos veces con, en cada caso, 300 ml de agua. Se seca la fase organica sobre sulfato de magnesio, se separa mediante filtracion y se concentra a vaclo hasta sequedad. Se utiliza el residuo sin purificacion 5 adicional en las etapas siguientes. Rendimiento: 6,9 g (98%) de cloruro de 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2- carbonil)-quinazolin-6-il]-bencenosulfonilo; tiempo de retencion HPLC: 2,75 min (metodo 2).

Produccion de {2-amino-6-[2-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-sulfonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona (“A64”)

imagen53

10 A una disolucion de 400 mg de cloruro de 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-

bencenosulfonilo en 4 ml de THF se le anade gota a gota con enfriamiento con hielo una disolucion de 58 ml de dimetilpirrolidina en 4 ml de THF. A continuacion se sigue agitando 1 h a 22°C, se concentra a vaclo y se lleva a 4 ml de dietil eter. Se lava la disolucion 3 veces con disolucion de sosa (2 N) y finalmente se purifica mediante cromatografla en columna.

15 Rendimiento: 63 mg (56%) de {2-amino-6-[2-(2,5-dimetil-pirrolidin-1 -sulfonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3-dihidro-

isoindol-2-il)-metanona;

tiempo de retencion LC-MS: 2,24 min (metodo 1);

1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA) 8 [ppm] 8,05 (dd, J = 1,9, 8,7, 1H), 7,99 (d, J = 1,8, 1H), 7,98 (dd, J = 1,2, 7,9, 1H), 7,77 (d, J = 8,7, 1H), 7,70 (td, J = 1,3, 7,5, 1H), 7,64 (td, J = 1,4, 7,7, 1H), 7,42 - 7,38 (m, 2H), 7,33 - 7,26 (m, 20 2H), 7,21 (d, J = 7,3, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 3,44 - 3,35 (m, 2H), 1,70 -1,62 (m, 2H), 1,40 - 1,33 (m, 2H), 0,89

(d, J = 6,4, 6H).

De manera analoga se obtienen los siguientes compuestos

N.°

Estructura y/o nombre Tiempo de retencion en HPLC [min] (metodo) ESI-MS m/z = PM+1 RMN

“A3”

\ r~W N—' M N—\ N / N=( nh2 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonN)-quinazolin-6-N]-N-(2- dimetil-aminoetil)-bencenosulfonamida 1,43 (1) 517,62 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6/TFA): 8 [ppm] 8,096-8,071 (m, 2H), 7,999 (dd, 1H), 7,823 (d, 1H), 7,743 (t, 1H), 7,690 (t, 1H), 7,475 (dd, 1H), 7,435 (d, 1H), 7,365-7,306 (m, 2H), 7,264 (d, 1H), 5,001 (s, 2H), 4,851 (s, 2H), 3,082 (q, 4H), 2,731 (s, 6H).

“A4”

0 9^ yoO >° (\ /T\ —N N nh2 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonN)-quinazolin-6-N]-N,N- dimetil-bencenosulfonamida 1,85 (1) 474,55 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds/TFA); 8 [ppm] 8,034 (dd, 1H), 8,007 (d, 1H), 7,950 (dd, 1H), 7,802 (d, 1H), 7,737 (t, 1H), 7,674 (t, 1H), 7,437-7,422 (m, 2H), 7,357-7,296 (m, 2H), 7,250 (d, 1H), 4,995 (s, 2H), 4,820 (s, 2H), 2,450 (s, 6H).

“A5”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonN)-quinazolin-6-N]-N-etN- bencenosulfonamida 1,87 (1) 474,55 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds/TFA): 8 [ppm] 8,082 (dd, 1H), 8,032 (d, 1H), 7,985 (dd, 1H), 7,828 (d, 1H), 7,698 (t, 1H), 7,645 (t, 1H), 7,443-7,419 (m, 2H), 7,353-7,295 (m, 2H), 7,255 (d, 1H), 5,002 (s, 2H), 4,853 (s, 2H), 2,705 (q, 2H), 0,867 (t, 3H).

“A6”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonN)-quinazolin-6-N]-N-metN- bencenosulfonamida 1,77 (1) 460,53 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6/TFA): 8 [ppm] 8,093 (dd, 1H), 8,060 (d, 1H), 7,964 (dd, 1H), 7,830 (d, 1H), 7,705 (t, 1H), 7,653 (t, 1H), 7,461-7,420 (m, 2H), 7,355-7,297 (m, 2H), 7,256 (d, 1H), 5,007 (s, 2H), 4,845 (s, 2H), 2,351 (s, 3H).

N.°

Estructura y/o nombre Tiempo de retencion en HPLC [min] (metodo) ESI-MS m/z = PM+1 RMN

“A7”

CO / \ _ ' / o nh2 {2-amino-6-[2-(4-metN-4-oxi-piperazin-1-sulfonN)-fenN]-quinazoNn-4-N}- (1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona 1,52 (1) 545,63

“A8”

>Q-y^"CO HO—^ \ N—^ nh2 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonN)-quinazolin-6-N]-N-(2- hidroxietil)-N-metil-bencenosulfonamida 2,38 (2) 504,58 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds/TFA): 8 [ppm] 8,025-8,007 (m, 2H), 7,937 (d, 1H), 7,786 (d, 1H), 7,668 (t, 1H), 7,605 (t, 1H), 7,392-7,364 (m, 2H), 7,313-7,253 (m, 2H), 7,209 (d, 1H), 4,969 (s, 2H), 4,803 (s, 2H), 3,316 (t, 2H), 2,790 (t, 2H), 2,501 (s, 3H).

“A9”

.Rvn 0 00^ HO NH, 2,93 (2) 530,62 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds/TFA): 8 [ppm] 7,975-7,955 (m, 2H), 7,920 (d, 1H), 7,747 (d, 1H), 7,625 (t, 1H), 7,564 (t, 1H), 7,340-7,326 (m, 2H), 7,270-7,209 (m, 2H), 7,165 (d, 1H), 5,543 (s, 1H), 4,947 (s, 2H), 4,786 (s, 2H), 3,4603,410 (m, 1H), 2,991-2,953 (m, 2H), 2,559-2,530 (m, 2H), 1,539-1,488 (m, 2H), 1,212-1,141 (m, 2H).

N.°

Estructura y/o nombre Tiempo de retencion en HPLC [min] (metodo) ESI-MS m/z = PM+1 RMN

{2-amino-6-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-sulfonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3- dihidro-isoindol-2-il)-metanona

“A11”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-(2- hidroxietil)-bencenosulfonamida 1,65 (1) 490,55 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds/TFA): 8 [ppm] 8,06 - 8,00 (m, 2H), 7,97 (dd, J = 1,2, 7,9, 1H), 7,77 (d, J = 8,9, 1H), 7,60 (td, J = 1,3, 7,5, 1H), 7,55 (td, J = 1,4, 7,7, 1H), 7,37 - 7,32 (m, 2H), 7,24 (td, J = 6,9, 13,6, 2H), 7,17 (d, J = 7,0, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 3,24 (t, J = 5,9, 2H), 2,72 (t, J = 5,9, 2H).

“A12”

i) n ~ /—N “Of °<J W;n nh2 4-{2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]- bencenosulfonil}-piperazin-2-ona 1,62 (1) 529,59 1H-RMN (400 MHz, DMsO-d6/TFA): 8 [ppm] 8,02 - 7,98 (m, 2H), 7,96 (d, J = 8,7, 1H), 7,74 (d, J = 8,7, 1H), 7,65 (t, J = 7,5, 1H), 7,57 (t, J = 7,7, 1H), 7,35 (d, J = 7,6, 1H), 7,31 (d, J = 7,5, 1H), 7,22 (dt, J = 7,3, 15,0, 2H), 7,15 (d, J = 7,2, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 3,28 (s, 2H), 2,98 (s, 4H).

“A13”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-metil-N- (2-metilaminoetil)-bencenosulfonamida 1,50 (1) 517,62 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds/TFA): 8 [ppm] 8,01 (d, J = 1,5, 1H), 7,99 (dd, J = 1,9, 8,6, 1H), 7,91 (dd, J = 1,0, 7,9, 1H), 7,78 (d, J = 8,6, 1H), 7,68 - 7,63 (m, 1H), 7,60 (td, J = 1,3, 7,8, 1H), 7,37 (dd, J = 1,1, 7,5, 1H), 7,35 (d, J = 7,2, 1H), 7,26 (dt, J = 7,1, 14,3, 2H), 7,19 (d, J = 7,1, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 3,05 (t, J = 6,4, 2H), 2,93 (t, J = 6,3, 2H), 2,47 (s, 3H).

“A14”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-(2- aminoetil)-bencenosulfonamida 1,45 (1) 489,57 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6/TFA): 8 [ppm] 8,06 (dd, J = 1,9, 8,6, 1H), 8,03 (d, J = 1,6, 1H), 7,97 (dd, J = 1,1, 7,8, 1H), 7,79 (d, J = 8,6, 1H), 7,70 (td, J = 1,2, 7,5, 1H), 7,65 (td, J = 1,3, 7,7, 1H), 7,44 (dd, J = 1,1, 7,5, 1H), 7,40 (d, J = 7,1, 1H), 7,30 (dt, J = 7,2, 14,3, 2H), 7,23 (d, J = 7,1, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 2,93 (t, J = 6,5, 2H), 2,77 (t, J = 6,5, 2H).

N.°

Estructura y/o nombre Tiempo de retencion en HPLC [min] (metodo) ESI-MS m/z = PM+1 RMN

“A17”

N- N=< ' nh2 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonN)-quinazolin-6-N]-N-(2- dimetilamino-1-metil-etil)-bencenosulfonamida 1,49 (1) 531,65 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6/TFA): 8 [ppm] 8,07 (d, J = 7,8, 1H), 8,04 (d, J = 8,7, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,6, 1H), 7,70 (t, J = 7,4, 1H), 7,65 (t, J = 7,6, 1H), 7,39 (t, J = 7,6, 2H), 7,33 - 7,25 (m, 2H), 7,23 (d, J = 7,0, 1H), 5,00 - 4,90 (m, 2H), 4,89 - 4,80 (m, 2H), 3,60 - 3,48 (m, 1H), 2,95 - 2,83 (m, 2H), 2,70 (s, 6H), 0,73 (d, J = 6,3, 3H).

“A18”

°"8=v3t'NCO N^nh2 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonN)-quinazoNn-6-N]-N-metN-N- (3-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-bencenosulfonamida 1,50 (1) 554,64

“A19”

{2-amino-6-[2-(2-metil-pirrolidin-1-sulfonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3- dihidro-isoindol-2-il)-metanona 2,01 ______(1______ 514,62

N.°

Estructura y/o nombre Tiempo de retencion en HPLC [min] (metodo) ESI-MS m/z = PM+1 RMN

“A20”

O n ^ o >H>CO nh2 N-(1-{2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonN)-quinazoNn-6-N]- bencenosulfonil}-pirrolidin-3-il)-acetamida 1,69 (1) 557,64

“A21”

{2-amino-6-[2-(3-hidroximetN-pirroNdin-1-sulfonN)-fenN]-quinazoNn-4-N}- (1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona 1,71 (1) 530,62

“A25”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonN)-quinazolin-6-N]-N-etN-N- (2-hidroxietil)-bencenosulfonamida 1,74 (1) 518,61 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds/TFA): 8 ppm] 8,06 (dd, J = 1,9, 8,6, 1H), 8,03 (d, J = 1,7, 1H), 7,99 (dd, J = 1,2, 7,9, 1H), 7,83 (d, J = 8,6, 1H), 7,71 (td, J = 1,3, 7,5, 1H), 7,64 (td, J = 1,3, 7,7, 1H), 7,45 - 7,42 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 1,2, 7,5, 1H), 7,32 (dt, J = 7,0, 10,8, 2H), 7,25 (d, J = 7,1, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 3,29 (t, J = 6,3, 2H), 2,93 (q, J = 8,0, 15,1, 2H), 2,89 (t, J = 6,4, 2H), 0,88 (t, J = 7,1, 3H).

“A27”

{2-amino-6-[2-(imidazoM-sulfonN)-fenN]-quinazoNn-4-N}-(1,3-dihidro- isoindol-2-il)-metanona 1,82 (1) 497,55

“A28”

{2-amino-6-[2-(2-metil-imidazoM-sulfonN)-fenN]-quinazoNn-4-N}-(1,3- dihidro-isoindol-2-il)-metanona 1,79 (1) 511,58

“A30”

{2-amino-6-[2-(4-metil-imidazoM-sulfonN)-fenN]-quinazoNn-4-N}-(1,3- dihidro-isoindol-2-il)-metanona 1,88 ______(1______ 511,58

N.°

Estructura y/o nombre Tiempo de retencion en HPLC [min] (metodo) ESI-MS m/z = PM+1 RMN

“A31”

°*0=\ MnOO 9 Ml OH NH2 {2-amino-6-[2-(3-hidroxi-pirrolidin-1-sulfonil)-fenil}-quinazolin-4-il}-(1,3- dihidro-isoindol-2-il)-metanona 1,72 (1) 516,59 1H-RMN (400 MHz, DMSO-dd/TFA): 8 [ppm] 8,03 (dd, J = 1,9, 8,6, 1H), 8,01 (d, J = 1,5, 1H), 7,99 (dd, J = 1,3, 8,0, 1H), 7,77 (d, J = 8,6, 1H), 7,67 (td, J = 1,3, 7,5, 1H), 7,60 (td, J = 1,4, 7,7, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 2H), 7,28 (td, J = 6,7, 12,7, 2H), 7,21 (d, J = 6,8, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 4,09 - 4,04 (m, 1H), 3,00 (td, J = 7,0, 9,3, 1H), 2,96 - 2,89 (m, 2H), 2,84 (d, J = 10,2, 1H), 1,74 - 1,64 (m, 1H), 1,61 - 1,54 (m, 1H).

“A32”

{2-amino-6-[2-(pirrolidin-1 -sulfonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3-dihidro- isoindol-2-il)-metanona 1,97 (1) 500,59 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds/TFA): 8 [ppm] 8,01 (dd, J = 1,9, 8,6, 1H), 7,99 (d, J = 1,6, 1H), 7,94 (dd, J = 1,1, 7,9, 1H), 7,77 (d, J = 8,6, 1H), 7,67 (td, J = 1,2, 7,5, 1H), 7,60 (td, J = 1,3, 7,7, 1H), 7,39 - 7,35 (m, 2H), 7,31 - 7,23 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 4,0, 9,7, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 2,81 (t, J = 6,7, 4H), 1,60 - 1,53 (m, 4H).

“A45”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N,N-dietil- bencenosulfonamida 2,04 (1) 502,61 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds/TFA): 8 [ppm] 8,00 (dd, J = 1,9, 8,6, 1H), 7,95 (d, J = 1,8, 1H), 7,92 (dd, J = 1,2, 7,9, 1H), 7,79 (d, J = 8,6, 1H), 7,69 (td, J = 1,2, 7,5, 1H), 7,61 (td, J = 1,3, 7,7, 1H), 7,41 (d, J = 7,2, 1H), 7,38 (dd, J = 1,2, 7,6, 1H), 7,33 - 7,26 (m, 2H), 7,21 (d, J = 7,2, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 2,83 (q, J = 7,1, 4H), 0,83 (t, J = 7,1, 6H).

“A51”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N- ciclobutil-bencenosulfonamida 2,79 (2) 500,59 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6/TFA): 8 [ppm] 8,02 (dd, J = 1,9, 8,7, 1H), 7,95 - 7,92 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,7, 1H), 7,64 (td, J = 1,2, 7,5, 1H), 7,59 (td, J = 1,2, 7,7, 1H), 7,39 - 7,35 (m, 2H), 7,27 (dt, J = 4,1, 7,4, 2H), 7,22 (d, J = 6,6, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 3,44 - 3,35 (m, 1H), 1,85 - 1,77 (m, 2H), 1,74 - 1,65 (m, 2H), 1,33 - 1,16 (m, 2H).

“A52”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N- ciclopropil-bencenosulfonamida 2,67 (2) 486,57 1H-rMn (400 MHz, DMSO-ds/TFA): 8 [ppm] 8,03 - 7,99 (m, 2H), 7,96 (d, J = 1,8, 1H), 7,78 (d, J = 8,6, 1H), 7,67 (td, J = 1,3, 7,5, 1H), 7,62 (td, J = 1,3, 7,7, 1H), 7,39 (t, J = 7,0, 2H), 7,28 (td, J = 6,9, 12,9, 2H), 7,22 (d, J = 7,0, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 2,10 - 2,03 (m, 1H), 0,33 -

N.°

Estructura y/o nombre Tiempo de retencion en HPLC [min] (metodo) ESI-MS m/z = PM+1 RMN

0,18 (m, 4H).

“A53”

{2-amino-6-[2-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-sulfonil)-fenil]-quinazolin-4-il}- (1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona 2,77 (2) 536,57 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds/TFA): 8 [ppm] 8,066-8,034 (m, 3H), 7,822 (d, 1H), 7,776 (t, 1H), 7,693 (t, 1H), 7,4637,424 (m, 2H), 7,356-7,295 (m, 2H), 7,247 (d, 1H), 4,997 (s, 2H), 4,825 (s, 2H), 3,319 (t, 2H), 3,116 (t, 2H), 2,242 (m, 2H).

“A59”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-terc- butil-N-metil-bencenosulfonamida 2,83 (2) 516,64 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6/TFA): 8 [ppm] 8,02 (dd, J = 1,9, 8,6, 1H), 7,98 (dd, J = 1,3, 7,0, 2H), 7,81 (d, J = 8,6, 1H), 7,64 (td, J = 1,3, 7,5, 1H), 7,58 (td, J = 1,4, 7,8, 1H), 7,38 (d, J = 7,3, 1H), 7,33 (dd, J = 1,2, 7,5, 1H), 7,32 - 7,24 (m, 2H), 7,20 (d, J = 7,2, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,06 (s, 9H).

“A60”

NS=y>CO n=< nh2 {2-amino-6-[2-(3,3-difluoro-azetidin-1-sulfonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3- dihidro-isoindol-2-il)-metanona 2,77 (2) 522,55 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6/TFA): 8 [ppm] 8,09 - 8,03 (m, 3H), 7,82 - 7,76 (m, 2H), 7,68 (ddd, J = 1,2, 6,1, 8,8, 1H), 7,46 (dd, J = 1,0, 7,6, 1H), 7,40 (d, J = 7,3, 1H), 7,33 - 7,26 (m, 2H), 7,21 (d, J = 7,3, 1H), 4,96 (d, J = 9,2, 2H), 4,81 - 4,76 (m, 2H), 4,05 (t, J = 12,6, 4H).

“A64”

{2-amino-6-[2-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-sulfonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3- dihidro-isoindol-2-il)-metanona 2,24 (1) 528,65 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds/TFA): 8 [ppm] 8,05 (dd, J = 1,9, 8,7, 1H), 7,99 (d, J = 1,8, 1H), 7,98 (dd, J = 1,2, 7,9, 1H), 7,77 (d, J = 8,7, 1H), 7,70 (td, J = 1,3, 7,5, 1H), 7,64 (td, J = 1,4, 7,7, 1H), 7,42 - 7,38 (m, 2H), 7,33 - 7,26 (m, 2H), 7,21 (d, J = 7,3, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 3,44 - 3,35 (m, 2H), 1,70 - 1,62 (m, 2H), 1,40 - 1,33 (m, 2H), 0,89 (d, J = 6,4, 6H).

“A65”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N- ciclopropil-N-metil-bencenosulfonamida

“A66”

{2-amino-6-[2-((R)-2-metil-pirrolidin-1-sulfonil)-fenil]-quinazolin-4-il}- (1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona 2,16 (1) 514,62 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds/TFA): 8 [ppm] 8,06 (dd, J = 1,9, 8,7, 1H), 8,00 (d, J = 1,7, 1H), 7,98 (dd, J = 1,1, 7,9, 1H), 7,79 (dd, J = 5,2, 9,4, 1H), 7,72 (td, J = 1,3, 7,5, 1H), 7,66 (td, J = 1,3, 7,7, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 2H), 7,37 - 7,28

N.°

Estructura y/o nombre Tiempo de retencion en HPLC [min] (metodo) ESI-MS m/z = PM+1 RMN

(m, 2H), 7,24 (d, J = 7,2, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 3,54 - 3,42 (m, 1H), 2,93 - 2,85 (m, 1H), 2,85 - 2,78 (m, 1H), 1,81 - 1,71 (m, 1H), 1,71 - 1,60 (m, 1H), 1,56 - 1,47 (m, 1H), 1,37 - 1,29 (m, 1H), 0,85 (d, J = 6,4, 3H).

“A67”

{2-amino-6-[2-((S)-3-fluoro-pirrolidin-1-sulfonil)-fenil]-quinazolin-4-il}- (1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona 2,51 (2) 518,58 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6/TFA): 8 [ppm] 8,04 (dd, J = 1,9, 8,6, 1H), 8,02 - 7,99 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,6, 1H), 7,74 (t, J = 7,6, 1H), 7,67 (t, J = 7,7, 1H), 7,43 (d, J = 7,4, 2H), 7,32 (dt, J = 7,4, 15,8, 2H), 7,25 (d, J = 7,3, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 3,24 - 2,96 (m, 5H), 1,98 - 1,82 (m, 2H).

“A68”

HN^\ \_<HN n=K nh2 2- [2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-azetidin- 3- il-N-metil-bencenosulfonamida 2,12 (2) 515,61

“A82”

F ^4=0-00 HO—^ ^^ iM ' N=( nh2 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-etil-4- fluoro-N-(2-hidroxietil)-bencenosulfonamida 1,94 (1) 536,60 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6/TFA): 8 [ppm] 8,09 - 8,02 (m, 3H), 7,82 (d, J = 9,4, 1H), 7,49 - 7,41 (m, 2H), 7,31 (ddd, J = 5,0, 11,7, 12,2, 3H), 7,24 (d, J = 7,2, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 3,29 (t, J = 6,2, 2H), 3,13 (q, J = 7,3, 2H), 1,21 (t, J = 7,3, 3H), 0,87 (t, J = 7,1, 3H).

Metodo D

Produccion de 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-ciclopropil-N-metil-

bencenosulfonamida (“A65”)

Etapa 1: 2-Bromo-N-ciclopropil-N-metil-bencenosulfonamida

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imagen54

A una disolucion de 640 mg de cloruro de 2-bromo-bencenosulfonilo en 2,5 ml de DCM se le anaden gota a gota con enfriamiento 450 ml de N-ciclopropil-N-metilamina. A continuacion se agita 2 h a 22°C, se extrae dos veces con 5 ml de sosa caustica 1 N, se seca la fase organica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vaclo.

Rendimiento: 670 mg (96%) de 2-bromo-N-ciclopropil-N-metil-bencenosulfonamida;

10 tiempo de retencion HPLC: 2,70 min (metodo 2).

Etapa 2: "A65”

imagen55

A una disolucion de 220 mg de {2-amino-5-[(Z)-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-propenil]-6-vini- lpirimidin-4-il}-( 1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona en 5 ml de etanol bajo argon se le anaden 153 mg de 2-bromo-N- 15 ciclopropil-N-metil-bencenosulfonamida, 0,146 g de carbonato de potasio, 9 ml de agua y 43 mg de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II). Se calienta durante 30 min hasta 120°C. A continuacion se filtra en caliente a traves de tierra de diatomeas, se concentra el filtrado a vaclo, se lleva a 1 ml de DMSO y se purifica mediante cromatografla en columna.

Rendimiento: 61 mg (23%) de 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-ciclopropil-N-metil- 20 bencenosulfonamida ("A65”);

tiempo de retencion LC-MS: 2,61 min (metodo 1);

1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA) 8 [ppm] 8,02 (dd, J = 1,2, 7,9, 1H), 7,97 (dd, J = 1,9, 8,6, 1H), 7,91 (d, J = 1,8, 1H), 7,77 (d, J = 8,7, 1H), 7,73 (dd, J = 1,3, 7,5, 1H), 7,68 (td, J = 1,4, 7,7, 1H), 7,42 (d, J = 7,2, 1H), 7,40 (dd, J = 1,2, 7,5, 1H), 7,35 - 7,27 (m, 2H), 7,23 (d, J = 7,1, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,05 (tt, J = 3,6, 6,8, 25 1H), 0,46 - 0,34 (m, 2H), 0,34 - 0,26 (m, 2H).

La produccion de 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-terc-butil-bencenosulfonamida ("A1”) tiene lugar de manera analoga al siguiente esquema

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imagen56

Etapa 1: Produccion de N-terc-butil-bencenosulfonamida

La sintesis tiene lugar de manera analoga a la produccion de 2-bromo-N-ciclopropil-N-metil-bencenosulfonamida; F. 77-78°C.

Etapa 2: N-terc-Butil-bencenosulfonamida del acido 2-boronico

A una disolucion de 4,29 g de N-terc-butil-bencenosulfonamida en 25 ml de THF bajo argon se le anaden gota a gota a -5°C 27 ml de n-butil-litio (disolucion al 15% en n-hexano). Se agita 1 h a 22°C, se enfria de nuevo hasta -5°C y se anaden lentamente gota a gota 2,8 g de borato de trimetilo. Se agita 3 h a 22°C antes de anadir gota a gota 100 ml de disolucion acuosa de cloruro de amonio. Se separan las fases y se extrae ademas la fase acuosa dos veces con MTB eter. Se secan las fases organicas combinadas sobre sulfato de magnesio. Se filtra y se concentra hasta sequedad a vacio.

Rendimiento: 42% de N-terc-butil-bencenosulfonamida del acido 2-boronico; tiempo de retencion HPLC: 2,42 min (metodo 2).

Etapa 3: 2-[2-Amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-terc-butil-bencenosulfonamida (“A1”)

imagen57

A una disolucion de 2 g de 2-amino-6-yodo-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-il-carbonil)-quinazolina en 100 ml de etanol bajo argon se le anaden 1,6 g de N-terc-butil-bencenosulfonamida del acido 2-boronico, 2,66 g de carbonato de potasio, 86 ml de agua y 196 mg de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II). Se calienta durante 16 h hasta 120°C, generandose una disolucion transparente. Se filtra en caliente a traves de tierra de diatomeas y se lava posteriormente con etanol. Se concentra el filtrado a vacio hasta sequedad. La cristalizacion del residuo en 5 ml de acetonitrilo/agua proporciona el producto.

Rendimiento: 2,3 g (95%) de 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-terc-butil-

bencenosulfonamida (“A1”);

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25

1H-RMN (500 MHz, DMSO-da /TFA) 8 [ppm] 8,082 (dd, 1H), 8,032 (d, 1H), 7,985 (dd, 1H), 7,828 (d, 1H), 7,698 (t, 1H), 7,645 (t, 1H), 7,443-7,419 (m, 2H), 7,353-7,295 (m, 2H), 7,255 (d, 1H), 5,002 (s, 2H), 4,853 (s, 2H), 0,867 (s, 9H).

Produccion de 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-bencenosulfonamida (“A2”)

imagen58

Se disuelve 1 g de 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-terc-butil-bencenosulfonamida en 10 ml de acido trifluoroacetico y se agita 16 h a 22°C. A continuation se anaden 10 ml de n-heptano y se concentra a vaclo hasta sequedad. El producto bruto as! obtenido se purifica mediante cromatografla en columna.

Rendimiento: 2,3 g (95%) de 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-bencenosulfonamida; tiempo de retencion LC-MS: 1,64 min (metodo 1);

1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA) 8 [ppm] 8,109-8,065 (m, 3H), 7,823 (d, 1H), 7,638-7,562 (m, 2H), 7,400-7,368 (m, 2H), 7,326-7,261 (m, 2H), 7,214 (d, 1H), 5,002 (s, 2H), 4,846 (s, 2H).

Produccion de 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-(2-metilamino-etil)-

bencenosulfonamida (“A16”)

imagen59

Se obtiene el producto de manera analoga a la produccion de “A64” mediante la reaction de cloruro de 2-[2-amino- 4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-benceno-sulfonilo y ester terc-butllico del acido (2-amino-etil)-metil- carbamico. Se trata el ester terc-butllico del acido (2-{2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]- bencenosulfonilamino}-etil)-metil-carbamico directamente con HCl 1 M en dioxano, con lo que se escinde el grupo protector. La purification tiene lugar por medio de cromatografla en columna preparativa.

Rendimiento: 37%; tiempo de retencion LC-MS: 1,42 min (metodo 1);

1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA) 8 [ppm] 8,10 - 8,02 (m, 2H), 7,97 (dd, J = 1,0, 7,9, 1H), 7,81 - 7,77 (m, 1H), 7,68 (dt, J = 3,8, 7,6, 1H), 7,63 (td, J = 1,2, 7,7, 1H), 7,42 (d, J = 7,4, 1H), 7,38 (d, J = 7,0, 1H), 7,33 - 7,24 (m, 2H), 7,22 (d, J = 7,1, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 2,97 (t, J = 6,2, 2H), 2,86 (t, J = 6,3, 2H), 2,47 (s, 3H).

De manera analoga se obtienen los siguientes compuestos

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-azetidin-3-il-bencenosulfonamida (“A26”);

5

10

15

20

25

30

35

1H-RMN (500 MHz, DMSO-da/TFA) 8 [ppm] 8,10 - 8,04 (m, 2H), 7,98 (dd, J = 1,1, 7,9, 1H), 7,84 (d, J = 8,4, 1H), 7,74 (td, J = 1,2, 7,5, 1H), 7,67 (td, J = 1,3, 7,8, 1H), 7,46 (dd, J = 1,2, 7,6, 1H), 7,44 (d, J = 7,2, 1H), 7,37 - 7,30 (m, 2H), 7,27 (d, J = 7,0, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 4,08 - 3,94 (m, 3H), 3,89 - 3,80 (m, 2H);

{2-amino-6-[2-(3-amino-azetidin-1-sulfonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona (“A29”);

tiempo de retencion LC-MS: 1,40 min (metodo 1);

1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA) 8 [ppm] 8,11 (d, J = 1,8, 1H), 8,05 - 8,00 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,6, 1H), 7,72 (td, J = 1,3, 7,6, 1H), 7,63 (td, J = 1,3, 7,8, 1H), 7,42 - 7,37 (m, 2H), 7,33 - 7,25 (m, 2H), 7,22 (d, J = 7,1, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 4,00 - 3,92 (m, 1H), 3,80 - 3,76 (m, 2H), 3,73 - 3,68 (m, 2H);

{2-amino-6-[2-(3-amino-pirrolidin-1-sulfonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona (“A33”); tiempo de retencion LC-MS: 1,48 min (metodo 1);

1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA) 8 [ppm] 8,05 - 8,01 (m, 2H), 7,99 (dd, J = 1,3, 7,9, 1H), 7,80 - 7,77 (m, 1H), 7,72 (td, J = 1,4, 7,5, 1H), 7,65 (td, J = 1,4, 7,7, 1H), 7,44 - 7,37 (m, 2H), 7,35 - 7,25 (m, 2H), 7,23 (d, J = 6,7, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 3,52 - 3,43 (m, 3H), 3,04 - 2,95 (m, 1H), 2,91 - 2,81 (m, 1H), 2,10 - 2,00 (m, 1H), 1,84 -1,71 (m, 1H).

Produccion de 1-{2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-bencenosulfonil}-pirrolidin-2- metilamida (“A58”)

imagen60

Etapa 1: Ester metllico del acido 1-{2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-bencenosulfonil}- pirrolidin-2-carboxllico

Se obtiene el producto de manera analoga a “A64” mediante la reaccion de cloruro de 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro- isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-bencenosulfonilo y ester metllico del acido pirrolidin-2-carboxllico;

tiempo de retencion HPLC: 2,65 min (metodo 2).

Etapa 2: Acido 1-{2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-bencenosulfonil}-pirrolidin-2- carboxllico

Se saponifica ester metllico del acido 1-{2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]- bencenosulfonil}-pirrolidin-2-carboxllico de la etapa 1 en condiciones alcalinas para dar acido 1-{2-[2-amino-4-(1,3- dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-bencenosulfonil)-pirrolidin-2-carboxllico;

tiempo de retencion HPLC: 2,45 min (metodo 2).

Etapa 3: 1-{2-[2-Amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-bencenosulfonil}-pirrolidin-2-metilamida (“A58”)

A una disolucion de 100 mg de acido 1-{2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]- bencenosulfonil}-pirrolidin-2-carboxllico en 4 ml de DMF se le anaden 88,6 mg de TBTU (tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio), 101 ml de 4-metilmorfolina y 184 ml de metilamina (2 M en THF). Se agita 16 h a 22°C y se alsla el producto directamente mediante cromatografla en columna.

1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA) 8 [ppm] 8,11 - 8,06 (m, 2H), 8,01 (dd, J = 1,1, 7,9, 1H), 7,77 (d, J = 9,1, 1H), 7,67 (td, J = 1,2, 7,5, 1H), 7,59 (td, J = 1,3, 7,8, 1H), 7,38 (d, J = 7,1, 1H), 7,35 (dd, J = 1,1, 7,5, 1H), 7,28 (dt, J = 7,2,

14.7, 2H), 7,20 (d, J = 7,1, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 3,74 (dd, J = 3,8, 8,4, 1H), 3,01 - 2,92 (m, 2H), 2,36 (s,

5 3H), 1,88 - 1,79 (m, 1H), 1,73 - 1,65 (m, 1H), 1,64 - 1,57 (m, 1H), 1,57 - 1,48 (m, 1H).

De manera analoga se obtiene el compuesto

(2-hidroxi-etil)-amida del acido 1-{2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-bencenosulfonil}- pirrolidin-2-carboxllico (“A61”)

tiempo de retencion HPLC: 2,32 min (metodo 2);

10 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA) 8 [ppm] 8,11 - 8,06 (m, 2H), 8,01 (dd, J = 1,1, 7,9, 1H), 7,77 (d, J = 9,1, 1H), 7,67

(td, J = 1,2, 7,5, 1H), 7,59 (td, J = 1,3, 7,8, 1H), 7,38 (d, J = 7,1, 1H), 7,35 (dd, J = 1,1, 7,5, 1H), 7,28 (dt, J = 7,2,

14.7, 2H), 7,20 (d, J = 7,1, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 3,74 (dd, J = 3,8, 8,4, 1H), 3,01 - 2,92 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,88 -1,79 (m, 1H), 1,73 - 1,65 (m, 1H), 1,64 - 1,57 (m, 1H), 1,57 - 1,48 (m, 1H).

Produccion de ester 2-({2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-bencenosulfonil}-metil-amino)- 15 etllico del acido amino-acetico (“A15”)

imagen61

A una disolucion de 80 mg de 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-(2-hidroxietil)-N-metil- bencenosulfonamida en 1 ml de THF se le anaden 56 mg de acido terc-butoxicarbonilamino-acetico, 33 mg de N,N'- diciclohexilcarbodiimida y 2 mg de dimetilaminopiridina (DMAP). Tras 120 min se concentra a vaclo, se lleva con 20 enfriamiento a 1 ml de DCM:TFA (1:1) y se agita 30 min. Se concentra a vaclo hasta sequedad, se lleva a 500 ml de DMSO y se purifica en una fase inversa mediante cromatografla en columna.

Tiempo de retencion LC-MS: 1,49 min (metodo 1);

1H-RMN (500 MHz, DMSOd6) 8 [ppm] 8,05 - 8,01 (m, 2H), 7,99 (dd, J = 1,2, 7,9, 1H), 7,84 (d, J = 4,6, 1H), 7,74 (td, J = 1,3, 7,5, 1H), 7,67 (td, J = 1,4, 7,8, 1H), 7,46 - 7,41 (m, 2H), 7,33 (dt, J = 7,0, 14,0, 2H), 7,26 (d, J = 7,0, 1H), 5,01 25 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 4,17 (t, J = 5,2, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,03 (t, J = 5,2, 2H).

Produccion de ester 1-{2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-bencenosulfonil}-piperidin-4-llico del acido amino-acetico (“A10”)

imagen62

Tiempo de retencion LC-MS: 1,54 min (metodo 1);

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6/TFA) 8 [ppm] 8,04 (dd, J = 1,9, 8,6, 1H), 8,02 - 7,98 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,7, 1H), 7,75 (td, J = 1,3, 7,5, 1H), 7,68 (td, J = 1,4, 7,7, 1H), 7,46 - 7,41 (m, 2H), 7,38 - 7,29 (m, 2H), 7,26 (d, J = 6,7, 1H), 5,00 (s, 5 2H), 4,88 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,13 - 3,01 (m, 2H), 2,86 - 2,76 (m, 2H), 1,74 - 1,62 (m, 2H), 1,56 - 1,42 (m, 2H).

De manera analoga a la produccion de “A65”, etapa 1, se obtiene los siguientes compuestos

1-(2-bromo-4,5-difluoro-bencenosulfonil)-4-metil-piperazina

imagen63

tiempo de retencion HPLC: 1,35 min (metodo 1);

10 4-(2-bromo-4,5-difluoro-bencenosulfonil)-1.2-dimetil-piperazina

imagen64

tiempo de retencion HPLC: 1,41 min (metodo 1); 1-(2-bromo-4,5-difluoro-bencenosulfonil)-piperidin-4-ol

imagen65

15 tiempo de retencion HPLC: 1,89 min (metodo 1);

ester terc-butilico del acido 4-(2-bromo-4,5-difluoro-bencenosulfonil)-piperazin-1-carboxilico

imagen66

tiempo de retencion HPLC: 2,24 min (metodo 1); 2-bromo-N-etil-4,5-difluoro-N-(2-hidroxi-etil)-bencenosulfonamida

imagen67

5 tiempo de retencion HPLC: 1,95 min (metodo 1); 1-(2-bromo-4.5-difluoro-bencenosulfonil)-pirrolidina

imagen68

tiempo de retencion HPLC: 2,28 min (metodo 1); 2-bromo-N-terc-butil-4.5-difluoro-N-metil-bencenosulfonamida

10

tiempo de retencion HPLC: 2,49 min (metodo 1); 1-(2-bromo-4.5-difluoro-bencenosulfonil)-3.3-difluoro-pirrolidina

imagen69

tiempo de retencion HPLC: 2,33 min (metodo 1);

15 1-(2-bromo-4,5-difluoro-bencenosulfonil)-pirrolidin-3-ol

imagen70

imagen71

tiempo de retencion HPLC: 1,83 min (metodo 1); 1-(2-bromo-4,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-metil-piperazina

imagen72

5 tiempo de retencion HPLC: 1,34 min (metodo 1);

1-(2-bromo-4.5-difluoro-bencenosulfonil)-3-trifluorometil-piperazina

imagen73

10

tiempo de retencion HPLC: 2,17 min (metodo 1); 1-(2-bromo-4.5-difluoro-bencenosulfonil)-3.5-dimetil-piperazina

imagen74

tiempo de retencion HPLC: 1,44 min (metodo 1);

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) 8 [ppm] 8,09 (dd, J = 10,2, 8,1, 1H), 8,03 (dd, J = 9,6, 7,0, 1H), 3,90 (dt, J = 11,3, 5,6, 2H), 3,47 - 3,30 (m, 2H), 2,92 (dd, J = 13,6, 11,6, 2H), 1,26 (d, J = 6,4, 6H).

De manera analoga a la produccion de “A65”, etapa 2, se obtienen los siguientes compuestos

15 {2-amino-6-[4.5-difluoro-2-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenil1-auinazolin-4-il}-(1.3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona (“A91”)

imagen75

tiempo de retencion HPLC: 1,68 min (metodo 1);

1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) 8 [ppm] 8,10 (dd, J = 10,1, 7,9, 1H), 8,04 (d, J = 1,5, 1H), 8,02 (dd, J = 8,6, 1,8, 1H), 7,80 (d, J = 8,6, 1H), 7,66 (dd, J = 10,5, 7,5, 1H), 7,45 (d, J = 7,2, 1H), 7,38 - 7,30 (m, 2H), 7,27 (d, J = 7,2, 5 1H), 5,03 (d, J = 18,0, 2H), 4,82 (d, J = 18,2, 2H), 3,34 (m, 4H), 2,86 (m, 4H), 2,82 (s, 3H);

(2-amino-6-[2-(3.4-dimetil-piperazin-1-sulfonil)-4.5-difluoro-fenil1-auinazolin-4-il}-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona

(“A92”)

imagen76

tiempo de retencion HPLC: 1,74 min (metodo 1);

10 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) 8 [ppm] 8,12 - 8,06 (m, 2H), 8,04 (d, J = 8,6, 1H), 7,84 (d, J = 8,8, 1H), 7,61

(dd, J = 10,4, 7,6, 1H), 7,44 (d, J = 7,3, 1H), 7,38 - 7,30 (m, 2H), 7,27 (d, J = 7,2, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 3,46 - 3,30 (m, 2H), 3,20 (s, 2H), 3,06 - 2,89 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,76 - 2,65 (m, 2H), 1,21 (d, J = 6,2, 3H);

{2-amino-6-[4,5-difluoro-2-(4-hidroxi-piperidin-1-sulfonil)-fenil1-auinazolin-4-il}-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona

(“A93”)

imagen77

tiempo de retencion HPLC: 1,97 min (metodo 1);

1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) 8 [ppm] 8,03 (td, J = 4,6, 1,9, 2H), 7,99 (dd, J = 10,3, 7,9, 1H), 7,83 - 7,78 (m, 1H), 7,58 (dd, J = 10,6, 7,5, 1H), 7,44 (d, J = 7,2, 1H), 7,38 - 7,28 (m, 2H), 7,26 (d, J = 7,3, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 3,52 - 3,43 (m, 1H), 3,09 - 3,00 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 1,61 -1,52 (m, 2H), 1,27 - 1,16 (m, 2H);

(2-amino-6-[4.5-difluoro-2-(piperazin-1-sulfonil)-fenill-auinazolin-4-il}-(1.3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona (“A94”)

imagen78

Se obtiene el compuesto a partir de la reaccidn entre ester terc-butllico del acido 4-(2-bromo-4.5-difluoro- bencenosulfonil)-piperazin-1-carboxllico y [2-amino-6-(4.4.5.5-tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-il)-auinazolin-4-ill-(1.3- 5 dihidro-isoindol-2-il)-metanona con posterior escisien de Boc mediante tratamiento con acido;

tiempo de retencien HPLC: 1.71 min (metodo 1);

1H-RMN (500 MHz. DMSO-d6/TFA-d1) 8 [ppm] 8.09 (dd. J = 10.3. 7.9. 1H). 8.06 - 8.02 (m. 2H). 7.82 (d. J = 8.8. 1H). 7.64 (dd. J = 10.5. 7.6. 1H). 7.45 (d. J = 7.2. 1H). 7.38 - 7.30 (m. 2H). 7.27 (d. J = 7.2. 1H). 5.04 (d. J = 20.5. 2H). 4.86 (s. 2H). 3.06 (m. 8H);

10 (2-amino-6-[5-butoxi-4-fluoro-2-(piperazin-1-sulfonil)-fenill-auinazolin-4-il)-(1.3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona (“A95”)

imagen79

Se obtiene el compuesto a partir de la reaccien entre ester terc-butllico del acido 4-(2-bromo-4.5-difluoro- bencenosulfonil)-piperazin-1-carboxllico y [2-amino-6-(4.4.5.5-tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-il)-auinazolin-4-ill-(1.3- dihidro-isoindol-2-il)-metanona en butanol con posterior escisien de Boc mediante tratamiento con acido;

15 tiempo de retencien HPLC: 1.94 min (metodo 1);

1H-RMN (500 MHz. DMSO-d6/TFA-d1) 8 [ppm] 8.06 - 8.01 (m. 2H). 7.82 (dd. J = 9.7. 6.1. 2H). 7.44 (d. J = 7.3. 1H). 7.38 - 7.29 (m. 2H). 7.26 (d. J = 7.2. 1H). 7.19 (d. J = 8.1. 1H). 5.03 (s. 2H). 4.88 (s. 2H). 4.13 (t. J = 6.4. 2H). 3.06 (d. J = 18.2. 8H). 1.77 -1.68 (m. 2H). 1.48 - 1.36 (m. 2H). 0.91 (t. J = 7.4. 3H);

acido 2-[2-amino-4-(1.3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-auinazolin-6-ill-4.5-difluoro-bencenosulfenico (“A96”)

imagen80

tiempo de retencion HPLC: 1,68 min (metodo 1);

1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) 8 [ppm] 8,39 (d, J = 1,8, 1H), 8,27 (dd, J = 8,7, 1,9, 1H), 7,88 (dd, J = 11,1, 8,5, 1H), 7,78 (d, J = 8,8, 1H), 7,44 (d, J = 7,3, 1H), 7,40 - 7,28 (m, 3H), 7,24 (d, J = 7,3, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,86 (s, 5 2H);

2-[2-amino-4-(1.3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-auinazolin-6-il1-N-etil-4,5-difluoro-N-(2-hidroxi-etil)-bencenosulfonamida

(“A97”)

imagen81

tiempo de retencion HPLC: 2,01 min (metodo 1);

10 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) 8 [ppm] 8,08 - 8,04 (m, 2H), 8,03 - 7,99 (m, 1H), 7,84 (d, J = 8,4, 1H), 7,57 -

7,51 (m, 1H), 7,44 (d, J = 7,5, 1H), 7,38 - 7,28 (m, 2H), 7,24 (d, J = 7,3, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 3,32 (t, J = 6,1, 2H), 2,98 - 2,86 (m, 4H), 0,89 (t, J = 7,1, 3H);

{2-amino-6-[4,5-difluoro-2-(pirrolidin-1-sulfonil)-fenil1-auinazolin-4-il}-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona (“A98”)

imagen82

15 tiempo de retencion HPLC: 2,26 min (metodo 1);

1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) 8 [ppm] 8,05 (dd, J = 4,4, 2,6, 2H), 7,98 (dd, J = 10,2, 8,0, 1H), 7,82 (d, J = 8,3, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 2H), 7,44 (d, J = 7,3, 1H), 7,37 - 7,29 (m, 2H), 7,25 (d, J = 7,3, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 2,85 (t, J = 6,5, 4H), 1,62 (t, J = 6,5, 4H);

2-[2-amino-4-(1.3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il1-N-terc-butil-4.5-difluoro-N-metil-bencenosulfonamida 20 (“A99”)

imagen83

tiempo de retencion HPLC: 2,38 min (metodo 1);

1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) 8 [ppm] 8,08 - 8,03 (m, 2H), 7,99 (dd, J = 10,4, 8,0, 1H), 7,87 (d, J = 9,4, 1H), 7,51 (dd, J = 10,3, 7,5, 1H), 7,44 (d, J = 7,3, 1H), 7,32 (dd, J = 17,0, 7,8, 2H), 7,24 (d, J = 7,3, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,84 5 (s, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,09 (s, 9H);

(2-amino-6-[2-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-sulfonil)-4,5-difluoro-fenil1-auinazolin-4-il}-(1,3-dihidro-isoindol-2il)-metanona

(“A100”)

imagen84

tiempo de retencion HPLC: 2,3 min (metodo 1);

10 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) 8 [ppm] 8,05 - 8,01 (m, 1H), 7,99 (dd, J = 10,2, 2,8, 2H), 7,79 (d, J = 8,6, 1H),

7,53 (dd, J = 10,2, 7,6, 1H), 7,38 (d, J = 7,2, 1H), 7,32 - 7,22 (m, 2H), 7,19 (d, J = 7,3, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 3,30 (t, J = 12,6, 2H), 3,08 (t, J = 7,3, 2H), 2,20 (tt, J = 14,1, 7,2, 2H);

{2-amino-6-[4,5-difluoro-2-(3-hidroxi-pirrolidin-1-sulfonil)-fenil1-auinazolin-4-il}-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona

(“A101”)

15

imagen85

tiempo de retencion HPLC: 1,97 min (metodo 1);

1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) 8 [ppm] 8,07 (s, 3H), 7,84 - 7,80 (m, 1H), 7,57 (dd, J = 10,6, 7,5, 1H), 7,44 (d, J = 7,3, 1H), 7,39 - 7,28 (m, 2H), 7,25 (d, J = 7,3, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 4,14 (s, 1H), 3,09 (dd, J = 16,2, 9,3, 1H), 2,99 (ddd, J = 24,6, 14,7, 6,5, 3H), 1,81 - 1,71 (m, 1H), 1,70 - 1,63 (m, 1H);

20 (2-amino-6-[4,5-difluoro-2-(3-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenil1-auinazolin-4-il}-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona (“A102”)

5

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imagen86

tiempo de retencion HPLC: 1,68 min (metodo 1);

1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) 8 [ppm] 8,10 - 8,06 (m, 2H), 8,04 (dd, J = 8,7, 1,9, 1H), 7,84 (d, J = 8,6, 1H), 7,61 (dd, J = 10,5, 7,5, 1H), 7,44 (d, J = 7,3, 1H), 7,38 - 7,30 (m, 2H), 7,26 (d, J = 7,2, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,88 (s, 2H), 3,33 (d, J = 13,0, 2H), 3,27 - 3,14 (m, 2H), 2,91 (td, J = 12,4, 2,8, 1H), 2,83 (t, J = 11,5, 1H), 2,66 (dd, J = 13,4, 10,6, 1H), 1,14 (d, J = 6,4, 3H);

(2-amino-6-[4.5-difluoro-2-(3-trifluorometil-piperazin-1-sulfonil)-fenil1-auinazolin-4-il}-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)- metanona (“A103”)

imagen87

tiempo de retencion HPLC: 2,23 min (metodo 1);

1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) 8 [ppm] 8,18 - 8,09 (m, 3H), 8,06 (d, J = 8,6, 1H), 7,85 (d, J = 8,6, 1H), 7,59 (t, J = 8,8, 1H), 7,44 (d, J = 7,3, 1H), 7,34 (dt, J = 15,0, 7,3, 2H), 7,26 (d, J = 7,3, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 4,43 (s, 1H), 3,59 (d, J = 12,1, 1H), 3,33 (d, J = 10,8, 2H), 3,17 - 3,01 (m, 2H), 2,97 (t, J = 11,5, 1H);

(2-amino-6-[2-(3,5-dimetil-piperazin-1-sulfonil)-4,5-difluoro-fenil1-auinazolin-4-il}-(1,3-dihidro-isoindol-2-il}-metanona

(“A104”)

imagen88

tiempo de retencion HPLC: 1,74 min (metodo 1);

1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) 8 [ppm] 8,09 (t, J = 7,6, 1H), 8,05 (d, J = 1,5, 1H), 8,03 (dd, J = 8,6, 1,8, 1H), 7,80 (d, J = 8,6, 1H), 7,68 - 7,61 (m, 1H), 7,45 (d, J = 7,2, 1H), 7,38 - 7,29 (m, 2H), 7,26 (d, J = 7,2, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 3,39 (d, J = 12,5, 2H), 3,18 (s, 2H), 1,24 - 0,99 (m, 6H); 1

1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 7,96 (dd, J = 10,5, 8,1, 1H), 7,74 (d, J = 1,8, 1H), 7,71 (dd, J = 8,8, 2,0, 1H), 7,62

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(dd, J = 10,8, 7,7, 1H), 7,52 (d, J = 8,6, 1H), 7,42 (d, J = 7,3, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 1H), 7,26 (t, J = 6,0, 2H), 7,18 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 2,95 (d, J = 9,7, 2H), 2,34 - 2,24 (m, 2H), 1,74 (t, J = 11,1, 2H), 0,69 (d, J = 6,2, 6H).

De manera analoga a la produccion de “A69”, etapa 2, se obtiene el siguiente compuesto

acido 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-auinazolin-6-il1-4,5-difluoro-benzoico (“A105”)

imagen89

Se obtiene el compuesto a partir de la reaccion entre ester etllico del acido 2-bromo-4,5-difluoro-benzoico y [2- amino-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-quinazolin-4-il]-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona con

saponificacion posterior del ester etllico;

tiempo de retencion HPLC: 1,98 min (metodo 2);

1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) 8 [ppm] 8,06 (d, J = 1,8, 1H), 8,02 (dd, J = 8,6, 2,0, 1H), 7,94 (dd, J = 10,9, 8,2, 1H), 7,81 (dd, J = 9,1, 3,9, 1H), 7,52 (dd, J = 11,0, 7,7, 1H), 7,45 (d, J = 7,2, 1H), 7,38 - 7,29 (m, 2H), 7,27 (d, J = 7,5, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,87 (s, 2H).

Los siguientes ejemplos se refieren a preparaciones farmaceuticas:

Ejemplo A: Viales para inyeccion

Se ajusta una disolucion de 100 g de un principio activo segun la invencion y 5 g de hidrogenofosfato de disodio en 3 l de agua destilada dos veces con acido clorhldrico 2 N a pH 6,5, se filtra de manera esteril, se introduce en viales para inyeccion, se liofiliza en condiciones esteriles y se cierra de manera esteril. Cada vial para inyeccion contiene 5 mg de principio activo.

Ejemplo B: Supositorios

Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo segun la invencion con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo.

Ejemplo C: Solucion

Se prepara una disolucion a partir de 1 g de un principio activo segun la invencion, 9,38 g de NaH2PO4 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 12 H2O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua destilada dos veces. Se ajusta a pH 6,8, se llena hasta 1 I y se esteriliza mediante radiacion. Esta disolucion puede utilizarse en forma de gotas oftalmicas.

Ejemplo D: Pomada

Se mezclan 500 mg de un principio activo segun la invencion con 99,5 g de vaselina en condiciones asepticas. Ejemplo E: Comprimidos

Se comprime una mezcla de 1 kg de principio activo, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de fecula de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de la manera habitual para dar comprimidos, de tal manera que cada comprimido contiene 10 mg de principio activo.

Ejemplo F: Grageas

De manera analoga al ejemplo E se comprimen comprimidos, que a continuacion se recubren de la manera habitual con un recubrimiento de sacarosa, fecula de patata, talco, tragacanto y colorante.

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Ejemplo G: Capsulas

Se introducen 2 kg de principio activo de la manera habitual en capsulas de gelatina dura, de modo que cada capsula contiene 20 mg del principio activo.

Ejemplo H: Ampollas

Se filtra de manera esteril una disolucion de 1 kg de principio activo segun la invencion en 60 l de agua destilada dos veces, se introduce en ampollas, se liofiliza en condiciones esteriles y se cierra de manera esteril. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo.

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Claims (5)

1. Compuestos de formula I

imagen1

seleccionados del grupo

Compuesto n.°

Estructura y/o nombre

“A1”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-terc-butil-bencenosulfonamida

“A2”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-ill-bencenosulfonamida

“A3”

/ N=( nh2 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-(2-dimetilaminoetil)- bencenosulfonamida

“A4”

„ yco ^ \___/ N N nh2 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N,N-dimetil-bencenosulfonamida

“A5”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-etil-bencenosulfonamida

“A6”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-ill-N-metil-bencenosulfonamida

“A7”

4b v-co rN> m N—' N—^ / o“ nh2 {2-amino-6-[2-(4-metil-4-oxi-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)- metanona

Compuesto n.°

Estructura y/o nombre

“A8”

HO—^ ^ ^^ nh2 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-(2-hidroxi-etil)-N-metil- bencenosulfonamida

“A9”

'7*''o/=\ POO p Pf HO NH2 {2-amino-6-[2-(4-hidroxi-piperidin-1 -sulfonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3-dihidro-isoi ndol-2-il)- metanona

“A10”

nh2X^n' "o o^° ~NJ« ^ nh2 ester 1-{2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonN)-quinazoNn-6-N]-bencenosulfonN}-piperidin-4- llico del acido amino-acetico

“A11”

242-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-ill-N-(2-hidroxietil)-bencenosulfonamida

“A12”

°=C) V Vr N=< nh2 4-{2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-bencenosulfonil}-piperazin-2-ona

“A13”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-metil-N-(2-metilaminoetil)- bencenosulfonamida

“A14”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-(2-aminoetil)-bencenosulfonamida

Compuesto n.°

Estructura y/o nombre

“A15”

\) n h2n o %0=\ y\XJ Q—J \ V----(/ JsJ N={ nh2 ester 2-({2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-bencenosulfonil}-metil- amino)-etilico del acido amino-acetico

“A16”

“ \-fx ■ n—( nh2 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-(2-metilaminoetil)- bencenosulfonamida

“A17”

N— N=( ' nh2 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-(2-dimetilamino-1-metil-etil)- bencenosulfonamida

“A18”

N^nh2 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-metil-N-(3-metil-3H-imidazol-4- ilmetil)-bencenosulfonamida

“A19”

{2-amino-6-[2-(2-metil-pi rrolidin-1 -sulfonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)- metanona

Compuesto n.°

Estructura y/o nombre

“A20”

A-0 nh2 N-(1-{2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-bencenosulfonil}-pirrolidin-3-il)- acetamida

“A21”

{2-amino-6-[2-(3-hidroximetil-pirrolidin-1 -sulfonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)- metanona

“A22”

rO H°—N^O ^"N^NH2 1 2 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-ill-N-(2-hidroxi-etil)-N-metilbenzamida

“A23”

rO HO'O 2 {2-amino-6-[2-(4-hidroxi-pi peridin-1-carbonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)- metanona

“A24”

rO 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-etil-N-(2-hidroxietil)-benzamida

“A25”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-etil-N-(2-hidroxietil)- bencenosulfonamida

“A26”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-azetidin-3-il-bencenosulfonamida

“A27”

{2-amino-6-[2-(imidazol-1-sulfonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona

“A28”

{2-amino-6-[2-(2-metil-imidazol-1-sulfonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona

“A29”

{2-amino-6-[2-(3-amino-azetidin-1-sulfonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)- metanona

“A30”

{2-amino-6-[2-(4-metil-imidazol-1-sulfonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona

Compuesto n.°

Estructura y/o nombre

“A31”

°y3=\ hCO 9 Hi OH NH2 {2-amino-6-[2-(3-hidroxi-pirrolidin-1 -sulfonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3-dihidro-isoi ndol-2-il)- metanona

“A32”

{2-amino-6-[2-(pirrolidin-1-sulfonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona

“A33”

{2-amino-6-[2-(3-amino-pirrolidin-1-sulfonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)- metanona

“A34”

{2-amino-6-f2-(pirrolidin-1-carbonil)-fenill-quinazolin-4-ilH1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona

“A35”

„ojO-^y^“CO ^f N N=< nh2 {2-amino-6-[2-(3-hidroximetil-pirrolidin-1-carbonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)- metanona

“A36”

r<P ^^N^NH2 HO {2-amino-6-[2-(3-hidroxi-pirrolidin-1-carbonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)- metanona

“A37”

rO OyNV °V°SrY^N 1 l [ I I /^N^O ^^ N NH2 ester metllico del acido 1-{2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-benzoil}- pirrolidin-2-carboxllico

Compuesto n.°

Estructura y/o nombre

“A38”

YrY^N 1 2-r2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-ill-N,N-dimetil-benzamida

“A39”

rO I 2 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-ill-N-etil-N-metil-benzamida

“A40”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-ill-N,N-dietil-benzamida

“A41”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-ill-N-etil-benzamida

“A42”

{2-amino-6-[2-(2-metil-pirrolidin-1-carbonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)- metanona

“A43”

{2-amino-6-[2-(3-amino-pi rrolidin-1 -carbonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-( 1,3-dihidro-isoindol-2-il)- metanona

“A44”

acido 1 -{2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-benzoil}-pi rrolidin-2- carboxllico

“A45”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-ill-N,N-dietil-bencenosulfonamida

“A46”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-ill-N-ciclobutil-benzamida

“A47”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-ill-N-terc-butil-benzamida

“A48”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-ill-N-ciclopropil-benzamida

“A49”

{2-amino-6-[2-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-carbonil)-fenill-quinazolin-4-il}-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)- metanona

“A50”

C) o nCo )=0 -t( NH* H 1-{2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-ill-benzoil}-pirrolidin-2-metilamida

“A51”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-ill-N-ciclobutil-bencenosulfonamida

“A52”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-ill-N-ciclopropil-bencenosulfonamida

“A53”

{2-amino-6-[2-(3,3-difluoro-pirrolidin-1 -sulfonil)-fenill-quinazolin-4-il}-(1,3-di hidro-isoindol-2-il)- metanona

Compuesto n.°

Estructura y/o nombre

“A54”

rO {2-amino-6-r2-(azetidin-1-carbonil)-fenill-quinazolin-4-il>-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona

“A55”

rO ^ OyN 1 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-(2-dimetilamino-etil)-N-etil- benzamida

“A56”

242-ami no-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-ill-N-terc-butil-N-metil-benzamida

“A57”

rO ^^n^nh2 {2-amino-6-[2-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-carbonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)- metanona

“A58”

oA^oh rNJU r \ ^—(( N nh2 1-{2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-bencenosulfonil}-pirrolidin-2- metilamida

“A59”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-terc-butil-N-metil- bencenosulfonamida

Compuesto n.°

Estructura y/o nombre

“A60”

p^r ^N=< nh2 {2-amino-6-[2-(3,3-difluoro-azetidin-1 -sulfonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)- metanona

“A61”

(2-hidroxi-etil)-amida del acido 1-{2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]- bencenosulfonil}-pirrolidin-2-carboxilico

“A62”

Q. vncO o q^ n F VK nh2 {2-amino-6-[2-((S)-3-fluoro-pirrolidin-1-carbonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)- metanona

“A63”

C) nh2 {2-amino-6-[2-((R)-2-metil-pirrolidin-1-carbonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3-di hidro-isoindol-2-il)- metanona

“A64”

{2-amino-6-[2-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-sulfonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)- metanona

“A65”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-ciclopropil-N-metil- bencenosulfonamida

“A66”

{2-amino-6-[2-((R)-2-metil-pi rrolidin-1-sulfonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)- metanona

“A67”

{2-amino-6-[2-((S)-3-fluoro-pirrolidi n-1-sulfonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-( 1,3-dihidro-isoindol-2-il)- metanona

“A68”

/oS=^>-,cG HNx>-\ nh2 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-azetidin-3-il-N-metil- bencenosulfonamida

“A69”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N,N-dietil-4,5-difluoro-benzamida

Compuesto n.°

Estructura y/o nombre

“A70”

F ^ Ci; yc0 _VN o N^\ nh2 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N,N-dietil-4-fluoro-benzamida

“A71”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-ill-N,N-dietil-5-fluoro-benzamida

“A72”

{2-amino-6-[2-((S)-2-metil-pirrolidin-1-carbonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)- metanona

“A73”

* Q.vcO / HO NH2 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-ill-N,N-bis-(2-hidroxietil)-benzamida

“A74”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-ill-N-etil-4,5-difluoro-benzamida

“A75”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-etil-4,5-difluoro-N-(2-hidroxietil)- benzamida

“A76”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-(2-dimetilamino-etil)-N-etil-4,5- difluoro-benzamida

“A77”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-ill-N-etil-4,5-difluoro-N-metilbenzamida

“A78”

{2-amino-6-[4,5-difluoro-2-(pi rrolidin-1-carbonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)- metanona

“A79”

{2-amino-6-[4,5-difluoro-2-(2-metil-pi rrolidin-1-carbonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3-dihidro-isoindol- 2-il)-metanona

“A80”

{2-amino-6-[2-(azetidin-1 -carbonil)-4,5-difluoro-fenil]-quinazolin-4-il)-( 1,3-dihidro-isoindol-2-il)- metanona

“A81”

2-f2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-ill-N-terc-butil-4,5-difluoro-benzamida

“A82”

F ^sW=y>NCO HO— ) ' N={ nh2 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoi ndol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-etil-4-fluoro-N-(2-hidroxietil)- bencenosulfonamida

“A83”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-etil-5-fluoro-benzamida

“A84”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-iH-N-etil-4,5-dimetoxi-benzamida

“A85”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-iH-N-terc-butil-4,5-dimetoxi-benzamida

“A86”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-4-cloro-N-etil-benzamida

“A87”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-4-cloro-N,N-dietil-benzamida

“A88”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N,N-dietil-4,5-dimetoxi-benzamida

“A89”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-iH-N-terc-butil-4-cloro-benzamida

“A90”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-4-cloro-N-etil-N-(2-hidroxietil)- benzamida

Compuesto n.°

Estructura y/o nombre

“A91”

{2-amino-6-[4,5-difluoro-2-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3-dihidro-isoindol- 2-il)-metanona

“A92”

{2-amino-6-[2-(3,4-dimetil-piperazi n-1-sulfonil)-4,5-difluoro-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3-dihidro- isoindol-2-il)-metanona

“A93”

{2-amino-6-[4,5-difluoro-2-(4-hidroxi-piperidin-1 -sulfonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3-dihidro-isoindol- 2-il)-metanona

“A94”

{2-amino-6-[4,5-difluoro-2-(pi perazi n-1-sulfonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)- metanona

“A95”

{2-amino-6-[5-butoxi-4-fluoro-2-(piperazin-1-sulfonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3-dihidro-isoindol-2- il)-metanona

“A96”

acido 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-4,5-difluoro-bencenosulfonico

“A97”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-etil-4,5-difluoro-N-(2-hidroxietil)- bencenosulfonamida

“A98”

{2-amino-6-[4,5-difluoro-2-(pirrolidin-1 -sulfonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3-di hidro-isoindol-2-il)- metanona

“A99”

2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-N-terc-butil-4,5-difluoro-N-metil- bencenosulfonamida

“A100”

{2-amino-6-[2-(3,3-difluoro-pirrolidi n-1-sulfonil)-4,5-difluoro-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3-dihidro- isoindol-2-il)-metanona

“A101”

{2-amino-6-[4,5-difluoro-2-(3-hidroxi-pirrolidin-1 -sulfonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3-dihidro-isoindol- 2-il)-metanona

“A102”

{2-amino-6-[4,5-difluoro-2-(3-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3-dihidro-isoindol- 2-il)-metanona

“A103”

{2-amino-6-[4,5-difluoro-2-(3-trifluorometil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3-dihidro- isoindol-2-il)-metanona

“A104”

{2-amino-6-[2-(3,5-dimetil-piperazi n-1-sulfonil)-4,5-difluoro-fenil]-quinazolin-4-il}-(1,3-dihidro- isoindol-2-il)-metanona

“A105”

acido 2-[2-amino-4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-quinazolin-6-il]-4,5-difluoro-benzoico

as! como sus sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente utiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

2. Farmaco, que contiene al menos un compuesto segun la reivindicacion 1 y/o sus sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente utiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, as! como dado el

5 caso, vehlculos y/o excipientes.

3. Compuestos segun la reivindicacion 1, as! como sus sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente utiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para su uso para el tratamiento o la prevencion de enfermedades tumorales, enfermedades virales, para la inmunosupresion en el caso de trasplantes, enfermedades inducidas por inflamacion, fibrosis qulstica, enfermedades relacionadas con la angiogenesis, enfermedades

10 infecciosas, enfermedades autoinmunitarias, isquemia, enfermedades fibrogeneticas,

para fomentar la regeneracion de nervios,

para inhibir el crecimiento de cancer, celulas tumorales y metastasis tumorales, para proteger celulas normales frente a toxicidad provocada por quimioterapia,

para tratar enfermedades en las que el plegamiento incorrecto o agregacion de protelnas es un factor causal 15 principal.

4. Farmaco que contiene al menos un compuesto segun la reivindicacion 1 y/o sus sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente utiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y al menos un principio activo de farmaco adicional.

5. Conjunto (kit), compuestos por envases separados de

20 (a) una cantidad eficaz de un compuesto segun la reivindicacion 1 y/o sus sales, tautomeros y estereoisomeros

farmaceuticamente utiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y

(b)una cantidad eficaz de un principio activo de farmaco adicional.