JP2012511520A - キナゾリンアミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造のために用いることができる化合物を見出す目的に基づいた。
組織の細胞は、外的ストレス、例えば熱、低酸素、酸化的ストレス、または有害物質、例えば重金属もしくはアルコール類、に対して、「熱ショックタンパク質」(HSP)の用語の下で知られている多数のシャペロンの活性化をもって反応する。
HSPの活性化により、細胞が、かかるストレス因子によって開始される損傷に対して保護され、生理学的状態の回復が加速され、細胞のストレス耐性状態がもたらされる。
HSP90阻害剤である17−アリルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン(17AAG)、即ちゲルダナマイシンの誘導体は、現在臨床試験を受けている。
HSP90は、合計の細胞タンパク質質量の約1〜2%に相当する。それは通常、細胞中で二量体の形態にあり、多様なタンパク質、いわゆるコシャペロンと関連する(例えばPratt, 1997を参照)。HSP90は、細胞の生命力に不可欠であり(Young et al., 2001)、天然の折りたたみが外的ストレス、例えば熱ショックによって修飾された多くのタンパク質との相互作用によって、細胞ストレスに対する応答において重要な作用を奏して、最初の折りたたみを回復するか、またはタンパク質の凝集を防止する(Smith et al.,1998)。
第1の群の発見するべきHSP90阻害剤は、ベンゾキノンアンサマイシン類、これと共に化合物ハービマイシンAおよびゲルダナマイシンであった。当初、v−Src癌遺伝子での形質転換によって誘導された線維芽細胞における悪性表現型の復帰変異が、それらと共に検出された(Uehara et al., 1985)。
のちに、強度の抗腫瘍活性が、in vitroで(Schulte et al., 1998)および動物モデルにおいてin vivoで(Supko et al., 1995)実証された。
シグナルタンパク質、例えばERBB2の分解は、PU3を用いて実証され、HSP90阻害剤は、プリンから誘導された。PU3は、乳癌細胞株における細胞周期停止および分化を引き起こす(Chiosis et al., 2001)。
腫瘍の表現型において決定的に重要な多数のシグナル経路の調節におけるHSP90の関与、および特定の天然の生成物がHSP90の活性の阻害によってそれらの生物学的効果を発揮するという発見のために、HSP90は現在、腫瘍治療剤の開発のための新規な標的として試験されている(Neckers et al., 1999)。
したがって、HSP90を特異的に阻害、調節および/または変調する小化合物の同定が所望され、本発明の目的である。
特に、それらは、HSP90阻害特性を示す。
WO 00/53169には、クマリンまたはクマリン誘導体を用いたHSP90阻害が記載されている。
WO 03/041643 A2には、HSP90阻害ゼアララノール誘導体が開示されている。
HSP90阻害インダゾール誘導体は、WO 06/010595およびWO 02/083648から知られている。
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R1は、H、(CH2)nHet、(CH2)nAr、HalまたはAを示し、
R2、R3は、各々、互いに独立してH、(CH2)nHet、(CH2)nAr、Hal、OHまたはOAを示し、
R4、R5は、各々、互いに独立してH、A、(CH2)nHet、(CH2)nArまたは(CH2)pOC(=O)(CH2)pNH2を示し、
Arは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはA、Hal、(CH2)nOA、(CH2)nOH、(CH2)nCN、SA、SOA、SO2A、NO2、C≡CH、(CH2)nCOOH、CHO、(CH2)nCOOA、CONH2、CONHA、CONAA’、NHCOA、CH(OH)A、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNAA’、(CH2)nNHSO2A、SO2NH(CH2)nNH2、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、CONH(CH2)nCOOA、CONH(CH2)nCOOH、NHCO(CH2)nCOOA、NHCO(CH2)nCOOH、CONH(CH2)nNH2、CONH(CH2)nNHA、CONH(CH2)nNAA’、CONH(CH2)nCNおよび/または(CH2)nCH(NH2)COOHによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
あるいは3〜8個のC原子を有する環状アルキルを示し、
nは、0、1、2、3または4を示し、
pは、1、2、3または4を示す、
で表される化合物、ならびに、それらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
a)式II
R1、R2、R3およびXは、請求項1において示した意味を有し、
およびLは、F、Cl、Br、Iまたは遊離の、もしくは反応的に修飾されたOH基を示す、
で表される化合物を、式III
NHR4R5 III
式中
R4およびR5は、請求項1において示した意味を有する、
で表される化合物と反応させ、
あるいは、
およびHalは、臭素またはヨウ素を示す、
で表される化合物を、
式V
およびLは、ボロン酸またはボロン酸エステルラジカルを示す、
で表される化合物と反応させ、
あるいは、
で表される化合物を、
式VII
およびHalは、臭素またはヨウ素を示す、
で表される化合物と反応させ、
かつ/または式Iで表される塩基もしくは酸を、その塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
本発明はまた、これらの化合物の立体異性体(E、Z異性体)ならびに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物は、それらの相互の引力のために形成される、不活性溶媒分子の化合物上へのアダクション(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば一もしくは二水和物またはアルコラートである。
プロドラッグ誘導体は、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾されており、生命体中で迅速に切断されて本発明の有効な化合物を生成する、式Iで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
さらに、「治療的に有効な量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果:
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された治癒処置、治癒、防止もしくは解消、またはまた疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減
を有する量を意味する。
「治療的に有効な量」の用語はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
これらは、特に好ましくは立体異性体@の混合物である。
本明細書中、ラジカルおよびパラメーターR1、R2、R3、R4、R5およびXは、他に明確に示さない限り式Iについて示した意味を有する。
BOCまたはBocは、tert−ブチルオキシカルボニルを示す。
AまたはA’は、好ましくはアルキルを示し、非分枝状(直線状)または分枝状であり、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のC原子を有する。AまたはA’は、特に好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル、さらにまたペンチル、1−、2−または3−メチルブチル、1,1−、1,2−または2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1−、2−、3−または4−メチルペンチル、1,1−、1,2−、1,3−、2,2−、2,3−または3,3−ジメチルブチル、1−または2−エチルブチル、1−エチル−1−メチルプロピル、1−エチル−2−メチルプロピル、1,1,2−または1,2,2−トリメチルプロピルを示す。
A、A’はまた、各々、互いに独立して、1〜10個のC原子を有し、ここで1〜3個の隣接していないCH2基がO、S、SO、SO2、NH、NMeまたはNEtによって置き換えられていてもよい非分枝状または分枝状アルキルを示し、例えば2−メトキシエチルまたは3−メチルアミノプロピルである。
シクロアルキルアルキレンは、例えばシクロプロピルメチレンまたはシクロヘキシルメチレンを示す。
あるいは3〜8個のC原子を有する環状アルキルを示す。
R2、R3は、好ましくは、各々の場合において互いに独立してH、Hal、OHまたはOA、極めて特に好ましくはH、F、Cl、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシを示す。
またここで、さらに、1個のN原子は酸化されていてもよい。
Hetは、したがってまた、例えば、2,3−ジヒドロ−2−、−3−、−4−または−5−フリル、2,5−ジヒドロ−2−、−3−、−4−または5−フリル、テトラヒドロ−2−または−3−フリル、1,3−ジオキソラン−4−イル、テトラヒドロ−2−または−3−チエニル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−または−5−ピロリル、2,5−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−または−5−ピロリル、1−、2−または3−ピロリジニル、テトラヒドロ−1−、−2−または−4−イミダゾリル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−または−5−ピラゾリル、テトラヒドロ−1−、−3−または−4−ピラゾリル、1,4−ジヒドロ−1−、−2−、−3−または−4−ピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−または−6−ピリジル、1−、2−、3−または4−ピペリジニル、2−、3−または4−モルホリニル、テトラヒドロ−2−、−3−または−4−ピラニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキサン−2−、−4−または−5−イル、ヘキサヒドロ−1−、−3−または−4−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−1−、−2−、−4−または−5−ピリミジニル、1−、2−または3−ピペラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−または−8−キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−,−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−または−8−イソキノリル、2−、3−、5−、6−、7−または8−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニル、
pは、好ましくは1または2を示す。
Icにおいて、A、Aは、各々、互いに独立して、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1〜2個の隣接していないCH2基は、O、NH、NMeまたはNEtによって置き換えられていてもよく、かつ/またはさらに、1〜5個のH原子は、Fおよび/またはClによって置き換えられていてもよく、
あるいは3〜8個のC原子を有する環状アルキルを示し;
またここで、さらに、1個のN原子は酸化されていてもよく;
Igにおいて、R1は、Hを示し;
Ihにおいて、R2、R3は、各々、互いに独立してH、Hal、OHまたはOAを示し;
Iiにおいて、R2、R3は、各々、互いに独立して、H、F、Cl、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシを示し;
R2、R3は、各々、互いに独立してH、Hal、OHまたはOAを示し、
R4、R5は、各々、互いに独立してH、A、(CH2)nHet、(CH2)nArまたは(CH2)pOC(=O)(CH2)pNH2を示し、
R4およびR5は、それらが結合するN原子と共に、また1,3−ジヒドロイソインドリル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリルまたはピリミジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはHal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、NHCOA、NA’COA、CONH2、CONHA、CONAA’、OC(=O)(CH2)pNH2および/または=O(カルボニル酸素)によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
またここで、さらに、1個のN原子は酸化されていてもよく、
Arは、非置換であるか、またはA、Halおよび/またはOAによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されているフェニルを示し、
Hetは、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、アゼパニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはA、OA、OH、Hal、CNおよび/または=O(カルボニル酸素)によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
あるいは3〜8個のC原子を有する環状アルキルを示し、
nは、0、1、2、3または4を示し、
pは、1、2、3または4を示し;
ならびに、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を含む。
当該出発化合物は、一般的に知られている。しかし、これらが新規である場合には、これらを、自体公知の方法により製造することができる。
式IIで表される化合物において、Lは、好ましくはF、Cl、Br、Iまたは遊離の、もしくは反応的に修飾されたOH基、例えば1〜6個のC原子を有する活性化エステル、イミダゾリドまたはアルキルスルホニルオキシ(好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)または6〜10個のC原子を有するアリールスルホニルオキシ(好ましくはフェニルもしくはp−トリルスルホニルオキシ)を示す。式IIで表される化合物において、Lは、好ましくはClを示す。
反応を、最初に好適な溶媒中で行う。
溶媒は、特に好ましくはアセトニトリルまたはDMFである。
当該反応を、スズキ反応として当業者に知られている条件下で行う。
式Vで表される化合物において、Lは、好ましくは
用いる条件に依存して、反応時間は数分〜14日であり、反応温度は約−30℃〜140℃、通常0℃〜100℃、特に約60℃〜約90℃である。
特に好ましいのは、エタノール、トルエン、ジメトキシエタンおよび/または水である。
当該反応を、スズキ反応として当業者に知られている条件下で行う。
式VIで表される化合物において、Lは、好ましくは
用いる条件に依存して、反応時間は数分〜14日であり、反応温度は約−30℃〜140℃、通常0℃〜100℃、特に約60℃〜約90℃である。
特に好ましいのは、エタノール、トルエン、ジメトキシエタンおよび/または水である。
エステル基をカルボキシル基に変換すること、および/または
アルデヒド基をアルキル化されたアミンに、還元的アミノ化によって変換すること、および/または
カルボキシル基をアルコール類との反応によってエステル化すること、および/または
酸塩化物を酸アミドに、アミンとの反応によって変換すること
によって変換することが、可能である。
当該反応を、上記で示した好適な溶媒中で、好ましくは三臭化ホウ素を加えることによって行う。
当該反応を、特に好ましくはジクロロメタン中で、約−30℃〜50℃、通常−20℃〜20℃、特に約−15℃〜約0℃の反応温度にて行う。
R1は、H、HalまたはAを示し、
R2、R3は、各々、互いに独立してH、Hal、OHまたはOAを示し、
Xは、COまたはSO2を示し、
Aは、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1〜2個の隣接していないCH2基は、O、NH、NMeまたはNetによって置き換えられていてもよく、かつ/またはさらに1〜5個のH原子は、Fおよび/またはClによって置き換えられていてもよく、
あるいは3〜8個のC原子を有する環状アルキルを示し、
Lは、F、Cl、Br、Iまたは遊離の、もしくは反応的に修飾されたOH基を示す、
で表される化合物、ならびにその塩に関する。
本発明の前述の化合物を、それらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において知られている手順により、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るそれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用的な方法により製造される。本発明の化合物がカルボキシル基を含む場合には、この好適な塩の1種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物;アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム;アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチルグルタミンである。
局所的投与用に適合された医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
口における局所的適用のために適合された医薬処方物は、薬用キャンデー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与のために適合された医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
膣内投与のために適合された医薬処方物を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
処方により製造される注射溶液および懸濁液を、無菌の散剤、顆粒および錠剤から調製することができる。
アントラサイクリン、ビンカ医薬、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞障害性ヌクレオシド、エポチロン、ディスコデルモリド、プテリジン、ジイネン(diynene)およびポドフィロトキシン。
(a)本発明の化合物および/または、その薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体(すべての比率でのその混合物を含む)の有効量、
ならびに
(b)さらなる医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなる、セット(キット)に関する。
ならびに、さらなる医薬活性成分の有効量を含む個別のアンプルを含んでもよい。
本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒトのための、HSP90が作用を奏する疾患の処置における医薬活性成分として適する。
医薬の製造のための使用を包含する。
ゲルダナマイシンまたは17−アリルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン(17AAG)のHSP90への結合およびその競合的阻害を用いて、本発明の化合物の阻害活性を決定することができる(Carreras et al. 2003, Chiosis et al. 2002)。
組換え型ヒトHSP90α(大腸菌発現、95%純度);
[3H]17AAG(17−アリルアミノゲルダナマイシン、[アリルアミノ−2,3−3H。比活性:1.11×1012Bq/mmol(Moravek, MT-1717);
HEPESフィルター緩衝液(50mmのHEPES、pH7.0、5mmのMgCl2、BSA 0.01%)
マルチスクリーンFB(1μm)フィルタープレート(Millipore, MAFBNOB 50)。
96ウェルマイクロタイターフィルタープレートを、先ず洗浄し、0.1%のポリエチレンイミンで被覆する。
試験を、以下の条件下で行う:
反応温度22℃
反応時間:30分、800rpmにて振盪
試験容量:50μl
最終濃度:
50mMのHEPES HCl、pH7.0、5mMのMgCl2、0.01%(w/v)のBSA
HSP90:1.5μg/アッセイ
[3H]17AAG:0.08μM。
次に、フィルタープレートを、ベータカウンター(Microbeta, Wallac)においてシンチレータ(Microscint 20, Packard)を用いて測定する。
「対照の%」を、「分あたりの計数」の値から決定し、化合物のIC−50値を、それより計算する。
本発明の式Iで表される化合物によるHSP90阻害
以下の特徴を有するHewlett Packard HP 1100シリーズシステム:イオン源:エレクトロスプレー(正のモード);走査:100〜1000m/e;断片化電圧:60V;ガス温度:300℃、DAD:220nm。
A=水+0.05%のHCOOH/B=アセトニトリル+0.04%のHCOOH
流量=2.4ml/分
WL=220nm
カラム:Chromolith Speed Rod RP18e 50-4.6
勾配:0分 4%のB、2.8分 100%のB、3.3分 100%のB、3.4分 4%のB
A=水+0.01%のTFA/B=アセトニトリル+0.01%のTFA
流量:1.5ml/分
WL=220nm
カラム:Chromolith Performance RP18 100-3
勾配:0分 1%のB、3.5分 100%のB、5.0分 100%のB、5.5分 10%のB、6分 1%のB
5%のB→100%のB:0分〜3.0分
100%のB:3.0分〜3.3分
100%のB→20%のB:3.3分〜4分
スキーム1
方法A
方法C
5−ヨード−2,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロインドール−1−カルボン酸tert−ブチル(「2」)の合成
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1): □ [ppm] 8.014 (d, 1H), 7.962 (dd, 1H), 7.913 (d, 1H), 7.391 (d, 1H), 7.326-7.292 (m, 3H), 4.901 (s, 2H), 4.872 (s, 2H), 1.398 (s, 9H).
LC−MS保持時間:2.077分(方法1)。
2−[2−アミノ−4−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−カルボニル)キナゾリン−6−イル]安息香酸エチル(「6」)の合成
収率:67%;LC−MS保持時間:2.09分(方法1)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1): δ [ppm] 8.005-7.985 (m, 2H), 7.891 (d, 1H), 7.748 (d, 1H), 7.598 (t, 1H), 7.499 (t, 1H), 7.415-7.389 (m, 2H), 7.327-7.254 (m, 2H), 7.233 (d, 1H), 4.993 (s, 2H), 4.837 (s, 2H).
化合物2−[2−アミノ−4−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−カルボニル)キナゾリン−6−イル]−4−フルオロ安息香酸が、2−[2−アミノ−4−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−カルボニル)キナゾリン−6−イル]−4−フルオロ安息香酸エチルから、同様にして得られる;
収率:58%;LC−MS保持時間:2.00分(方法1)。
化合物2−[2−アミノ−4−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−カルボニル)キナゾリン−6−イル]−5−フルオロ安息香酸が、2−[2−アミノ−4−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−カルボニル)キナゾリン−6−イル]−5−フルオロ安息香酸エチルから、同様にして得られる;
収率:58%;LC−MS保持時間:1.99分(方法1)。
LC−MS保持時間:1.77分(方法1);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1): δ [ppm] 8.071 (s, 1H), 8.004 (d, 1H), 7.855 (d, 1H), 7.716 (d, 1H), 7.547-7.498 (m, 2H), 7404-7.377 (m, 2H), 7.303 (t, 1H), 7.264 (t, 1H), 7.205 (d, 1H), 4.988 (s, 2H), 4.803 (s, 2H), 4.274 (s, 2H), 3.360 (s, 2H), 2.798 (bs, 2H), 1.750 (m, 4H).
2−[2−アミノ−4−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−カルボニル)キナゾリン−6−イル]−N,N−ジエチル−4,5−ジフルオロベンズアミド(「A69」)の製造
段階1:2−ブロモ−N,N−ジエチル−4,5−ジフルオロベンズアミド
収量:1g(83%)の2−ブロモ−N,N−ジエチル−4,5−ジフルオロベンズアミド;
LC−MS保持時間:1.73分(方法1)。
LC−MS保持時間:1.55分(方法1);
HPLC保持時間:2.52分(方法2);
LC−MS保持時間:1.53分(方法1);
LC−MS保持時間:2.02分(方法1);
LC−MS保持時間:2.24分(方法1);
LC−MS保持時間:1.53分(方法1);
HPLC保持時間:2.26分(方法2);
LC−MS保持時間:1.84分(方法1)。
HPLC保持時間:2.72分(方法2);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA) δ [ppm] 8.07 (dd, J = 2.1, 8.6, 2H), 7.82 (d, J = 9.0, 1H), 7.65 (dd, J = 7.7, 11.3, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.3, 1H), 7.32 (t, J = 7.3, 1H), 7.25 (d, J = 7.4, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.32 - 3.03 (m, 2H), 3.01 - 2.74 (m, 2H), 0.86 - 0.72 (m, 6H).
LC−MS保持時間:1.83分(方法1);
LC−MS保持時間:1.88分(方法1);
LC−MS保持時間:1.69分(方法1);
LC−MS保持時間:1.89分(方法1);
LC−MS保持時間:2.14分(方法1);
LC−MS保持時間:1.99分(方法1);
LC−MS保持時間:2.13分(方法1);
LC−MS保持時間:1.95分(方法1)。
LC−MS保持時間:1.82分(方法1)。
生成物を、2−[2−アミノ−4−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−カルボニル)キナゾリン−6−イル]安息香酸をピロリジン−2−カルボン酸メチルと反応させることによって、「A34」と同様にして得る;
LC−MS保持時間:1.78分(方法1)。
段階1からの1−{2−[2−アミノ−4−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−カルボニル)キナゾリン−6−イル]ベンゾイル}ピロリジン−2−カルボン酸メチルを、アルカリ性条件下で加水分解して、1−{2−[2−アミノ−4−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−カルボニル)キナゾリン−6−イル]ベンゾイル}ピロリジン−2−カルボン酸を得る;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.06 (dd, J = 1.9, 8.7, 1H), 7.98 (d, J = 1.9, 1H), 7.77 (d, J = 8.7, 1H), 7.56 - 7.25 (m, 7H), 7.23 (d, J = 7.4, 1H), 5.08 - 4.66 (m, 4H), 4.21 (dd, J = 4.2, 8.5, 1H), 3.26 - 3.11 (m, 2H), 2.15 - 2.00 (m, 1H), 1.79 - 1.48 (m, 3H).
95mgのTBTU(O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート)、108μlの4−メチルモルホリンおよび197μlのメチルアミン(THF中2M)を、100mgの1−{2−[2−アミノ−4−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−カルボニル)キナゾリン−6−イル]ベンゾイル}ピロリジン−2−カルボン酸を4mlのDMFに溶解した溶液に加える。混合物を22℃にて16時間撹拌し、生成物をカラムクロマトグラフィーによって直接単離する;HPLC保持時間:2.34分(方法2)。
方法C
2−[2−アミノ−4−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−カルボニル)キナゾリン−6−イル]ベンゼンスルホン酸(9)の製造
LC−MS保持時間:1.43分(方法1)。
HPLC保持時間:2.75分(方法2)。
LC−MS保持時間:2.24分(方法1);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA) δ [ppm] 8.05 (dd, J = 1.9, 8.7, 1H), 7.99 (d, J = 1.8, 1H), 7.98 (dd, J = 1.2, 7.9, 1H), 7.77 (d, J = 8.7, 1H), 7.70 (td, J = 1.3, 7.5, 1H), 7.64 (td, J = 1.4, 7.7, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.3, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 2H), 1.40 - 1.33 (m, 2H), 0.89 (d, J = 6.4, 6H).
2−[2−アミノ−4−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−カルボニル)キナゾリン−6−イル]−N−シクロプロピル−N−メチルベンゼンスルホンアミド(「A65」)の製造
段階1:2−ブロモ−N−シクロプロピル−N−メチルベンゼンスルホンアミド
収量:670mg(96%)の2−ブロモ−N−シクロプロピル−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
HPLC保持時間:2.70分(方法2)。
LC−MS保持時間:2.61分(方法1);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA) δ [ppm] 8.02 (dd, J = 1.2, 7.9, 1H), 7.97 (dd, J = 1.9, 8.6, 1H), 7.91 (d, J = 1.8, 1H), 7.77 (d, J = 8.7, 1H), 7.73 (dd, J = 1.3, 7.5, 1H), 7.68 (td, J = 1.4, 7.7, 1H), 7.42 (d, J = 7.2, 1H), 7.40 (dd, J = 1.2, 7.5, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.1, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.05 (tt, J = 3.6, 6.8, 1H), 0.46 - 0.34 (m, 2H), 0.34 - 0.26 (m, 2H).
合成を、2−ブロモ−N−シクロプロピル−N−メチルベンゼンスルホンアミドの製造と同様にして行う;m.p.77〜78℃。
27mlのn−ブチルリチウム(n−ヘキサンに溶解した15%溶液)を、−5℃にて、4.29gのN−tert−ブチルベンゼンスルホンアミドを25mlのTHFに溶解した溶液に、アルゴンの下で滴加する。混合物を22℃にて1時間撹拌し、−5℃に再び冷却し、2.8gのホウ酸トリメチルを、ゆっくりと滴加する。混合物を22℃にて3時間撹拌し、その後100mlの水性塩化アンモニウム溶液を、滴加する。相を分離し、水相を、MTBエーテルでさらに2回抽出する。混ぜ合わせた有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過し、真空において蒸発乾固させる。
収量:42%の2−ボロノ−N−tert−ブチルベンゼンスルホンアミド;
HPLC保持時間:2.42分(方法2)。
LC−MS保持時間:2.04分(方法1);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 /TFA) δ [ppm] 8.082 (dd, 1H), 8.032 (d, 1H), 7.985 (dd, 1H), 7.828 (d, 1H), 7.698 (t, 1H), 7.645 (t, 1H), 7.443-7.419 (m, 2H), 7.353-7.295 (m, 2H), 7.255 (d, 1H), 5.002 (s, 2H), 4.853 (s, 2H), 0.867 (s, 9H).
LC−MS保持時間:1.64分(方法1);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA) δ [ppm] 8.109-8.065 (m, 3H), 7.823 (d, 1H),7.638-7.562 (m, 2H), 7.400-7.368 (m, 2H), 7.326-7.261 (m, 2H), 7.214 (d, 1H), 5.002 (s, 2H), 4.846 (s, 2H).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA) δ [ppm] 8.10 - 8.02 (m, 2H), 7.97 (dd, J = 1.0, 7.9, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.68 (dt, J = 3.8, 7.6, 1H), 7.63 (td, J = 1.2, 7.7, 1H), 7.42 (d, J = 7.4, 1H), 7.38 (d, J = 7.0, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.1, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 2.97 (t, J = 6.2, 2H), 2.86 (t, J = 6.3, 2H), 2.47 (s, 3H).
2−[2−アミノ−4−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−カルボニル)キナゾリン−6−イル]−N−アゼチジン−3−イルベンゼンスルホンアミド(「A26」);
LC−MS保持時間:1.43分(方法1);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA) δ [ppm] 8.10 - 8.04 (m, 2H), 7.98 (dd, J = 1.1, 7.9, 1H), 7.84 (d, J = 8.4, 1H), 7.74 (td, J = 1.2, 7.5, 1H), 7.67 (td, J = 1.3, 7.8, 1H), 7.46 (dd, J = 1.2, 7.6, 1H), 7.44 (d, J = 7.2, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.0, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.08 - 3.94 (m, 3H), 3.89 - 3.80 (m, 2H);
LC−MS保持時間:1.40分(方法1);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA) δ [ppm] 8.11 (d, J = 1.8, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.6, 1H), 7.72 (td, J = 1.3, 7.6, 1H), 7.63 (td, J = 1.3, 7.8, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.1, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 2H), 3.73 - 3.68 (m, 2H);
LC−MS保持時間:1.48分(方法1);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA) δ [ppm] 8.05 - 8.01 (m, 2H), 7.99 (dd, J = 1.3, 7.9, 1H), 7.80 - 7.77 (m, 1H), 7.72 (td, J = 1.4, 7.5, 1H), 7.65 (td, J = 1.4, 7.7, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.23 (d, J = 6.7, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 3H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.84 - 1.71 (m, 1H).
生成物を、2−[2−アミノ−4−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−カルボニル)キナゾリン−6−イル]ベンゼンスルホニルクロリドとピロリジン−2−カルボン酸メチルとを反応させることによって、「A64」と同様にして得る;
HPLC保持時間:2.65分(方法2)。
段階1からの1−{2−[2−アミノ−4−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−カルボニル)キナゾリン−6−イル]ベンゼンスルホニル}ピロリジン−2−カルボン酸メチルを、アルカリ性条件下で加水分解して、1−{2−[2−アミノ−4−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−カルボニル)キナゾリン−6−イル]ベンゼンスルホニル}ピロリジン−2−カルボン酸を得る;
HPLC保持時間:2.45分(方法2)。
88.6mgのTBTU(O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート)、101μlの4−メチルモルホリンおよび184μlのメチルアミン(THF中2M)を、100mgの1−{2−[2−アミノ−4−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−カルボニル)キナゾリン−6−イル]ベンゼンスルホニル}ピロリジン−2−カルボン酸を4mlのDMFに溶解した溶液に加える。混合物を22℃にて16時間撹拌し、生成物をカラムクロマトグラフィーによって直接単離する。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA) δ [ppm] 8.11 - 8.06 (m, 2H), 8.01 (dd, J = 1.1, 7.9, 1H), 7.77 (d, J = 9.1, 1H), 7.67 (td, J = 1.2, 7.5, 1H), 7.59 (td, J = 1.3, 7.8, 1H), 7.38 (d, J = 7.1, 1H), 7.35 (dd, J = 1.1, 7.5, 1H), 7.28 (dt, J = 7.2, 14.7, 2H), 7.20 (d, J = 7.1, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.74 (dd, J = 3.8, 8.4, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.73 - 1.65 (m, 1H), 1.64 - 1.57 (m, 1H), 1.57 - 1.48 (m, 1H).
N−(2−ヒドロキシエチル)−1−{2−[2−アミノ−4−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−カルボニル)キナゾリン−6−イル]ベンゼンスルホニル}ピロリジン−2−カルボキサミド(「A61」)
を、同様にして得る。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA) δ [ppm] 8.11 - 8.06 (m, 2H), 8.01 (dd, J = 1.1, 7.9, 1H), 7.77 (d, J = 9.1, 1H), 7.67 (td, J = 1.2, 7.5, 1H), 7.59 (td, J = 1.3, 7.8, 1H), 7.38 (d, J = 7.1, 1H), 7.35 (dd, J = 1.1, 7.5, 1H), 7.28 (dt, J = 7.2, 14.7, 2H), 7.20 (d, J = 7.1, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.74 (dd, J = 3.8, 8.4, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.73 - 1.65 (m, 1H), 1.64 - 1.57 (m, 1H), 1.57 - 1.48 (m, 1H).
1H NMR (500 MHz, DMSOd6) δ [ppm] 8.05 - 8.01 (m, 2H), 7.99 (dd, J = 1.2, 7.9, 1H), 7.84 (d, J = 4.6, 1H), 7.74 (td, J = 1.3, 7.5, 1H), 7.67 (td, J = 1.4, 7.8, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.33 (dt, J = 7.0, 14.0, 2H), 7.26 (d, J = 7.0, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.17 (t, J = 5.2, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.03 (t, J = 5.2, 2H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA) δ [ppm] 8.04 (dd, J = 1.9, 8.6, 1H), 8.02 - 7.98 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.7, 1H), 7.75 (td, J = 1.3, 7.5, 1H), 7.68 (td, J = 1.4, 7.7, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.26 (d, J = 6.7, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.88 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 2.86 - 2.76 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.56 - 1.42 (m, 2H).
1−(2−ブロモ−4,5−ジフルオロベンゼンスルホニル)−4−メチルピペラジン
4−(2−ブロモ−4,5−ジフルオロベンゼンスルホニル)−1,2−ジメチルピペラジン
4−(2−ブロモ−4,5−ジフルオロベンゼンスルホニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1−(2−ブロモ−4,5−ジフルオロベンゼンスルホニル)ピロリジン
1−(2−ブロモ−4,5−ジフルオロベンゼンスルホニル)−3,3−ジフルオロピロリジン
1−(2−ブロモ−4,5−ジフルオロベンゼンスルホニル)−3−メチルピペラジン
1−(2−ブロモ−4,5−ジフルオロベンゼンスルホニル)−3,5−ジメチルピペラジン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 8.09 (dd, J = 10.2, 8.1, 1H), 8.03 (dd, J = 9.6, 7.0, 1H), 3.90 (dt, J = 11.3, 5.6, 2H), 3.47 - 3.30 (m, 2H), 2.92 (dd, J = 13.6, 11.6, 2H), 1.26 (d, J = 6.4, 6H).
{2−アミノ−6−[4,5−ジフルオロ−2−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル)フェニル]キナゾリン−4−イル}−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)メタノン(「A91」)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 8.10 (dd, J = 10.1, 7.9, 1H), 8.04 (d, J = 1.5, 1H), 8.02 (dd, J = 8.6, 1.8, 1H), 7.80 (d, J = 8.6, 1H), 7.66 (dd, J = 10.5, 7.5, 1H), 7.45 (d, J = 7.2, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.2, 1H), 5.03 (d, J = 18.0, 2H), 4.82 (d, J = 18.2, 2H), 3.34 (m, 4H), 2.86 (m, 4H), 2.82 (s, 3H);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 8.12 - 8.06 (m, 2H), 8.04 (d, J = 8.6, 1H), 7.84 (d, J = 8.8, 1H), 7.61 (dd, J = 10.4, 7.6, 1H), 7.44 (d, J = 7.3, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.2, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.46 - 3.30 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.06 - 2.89 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.76 - 2.65 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.2, 3H);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 8.03 (td, J = 4.6, 1.9, 2H), 7.99 (dd, J = 10.3, 7.9, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 10.6, 7.5, 1H), 7.44 (d, J = 7.2, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.3, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.09 - 3.00 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.61 - 1.52 (m, 2H), 1.27 - 1.16 (m, 2H);
HPLC保持時間:1.71分(方法1);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 8.09 (dd, J = 10.3, 7.9, 1H), 8.06 - 8.02 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.8, 1H), 7.64 (dd, J = 10.5, 7.6, 1H), 7.45 (d, J = 7.2, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.2, 1H), 5.04 (d, J = 20.5, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.06 (m, 8H);
HPLC保持時間:1.94分(方法1);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 8.06 - 8.01 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 9.7, 6.1, 2H), 7.44 (d, J = 7.3, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.2, 1H), 7.19 (d, J = 8.1, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.13 (t, J = 6.4, 2H), 3.06 (d, J = 18.2, 8H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.48 - 1.36 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4, 3H);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 8.39 (d, J = 1.8, 1H), 8.27 (dd, J = 8.7, 1.9, 1H), 7.88 (dd, J = 11.1, 8.5, 1H), 7.78 (d, J = 8.8, 1H), 7.44 (d, J = 7.3, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 7.24 (d, J = 7.3, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.86 (s, 2H);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 8.08 - 8.04 (m, 2H), 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.4, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.44 (d, J = 7.5, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.3, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.32 (t, J = 6.1, 2H), 2.98 - 2.86 (m, 4H), 0.89 (t, J = 7.1, 3H);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 8.05 (dd, J = 4.4, 2.6, 2H), 7.98 (dd, J = 10.2, 8.0, 1H), 7.82 (d, J = 8.3, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.3, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.3, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 2.85 (t, J = 6.5, 4H), 1.62 (t, J = 6.5, 4H);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 8.08 - 8.03 (m, 2H), 7.99 (dd, J = 10.4, 8.0, 1H), 7.87 (d, J = 9.4, 1H), 7.51 (dd, J = 10.3, 7.5, 1H), 7.44 (d, J = 7.3, 1H), 7.32 (dd, J = 17.0, 7.8, 2H), 7.24 (d, J = 7.3, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.09 (s, 9H);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 8.05 - 8.01 (m, 1H), 7.99 (dd, J = 10.2, 2.8, 2H), 7.79 (d, J = 8.6, 1H), 7.53 (dd, J = 10.2, 7.6, 1H), 7.38 (d, J = 7.2, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.3, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.30 (t, J = 12.6, 2H), 3.08 (t, J = 7.3, 2H), 2.20 (tt, J = 14.1, 7.2, 2H);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 8.07 (s, 3H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 10.6, 7.5, 1H), 7.44 (d, J = 7.3, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.3, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.09 (dd, J = 16.2, 9.3, 1H), 2.99 (ddd, J = 24.6, 14.7, 6.5, 3H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.70 - 1.63 (m, 1H);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 8.10 - 8.06 (m, 2H), 8.04 (dd, J = 8.7, 1.9, 1H), 7.84 (d, J = 8.6, 1H), 7.61 (dd, J = 10.5, 7.5, 1H), 7.44 (d, J = 7.3, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.2, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.33 (d, J = 13.0, 2H), 3.27 - 3.14 (m, 2H), 2.91 (td, J = 12.4, 2.8, 1H), 2.83 (t, J = 11.5, 1H), 2.66 (dd, J = 13.4, 10.6, 1H), 1.14 (d, J = 6.4, 3H);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 8.18 - 8.09 (m, 3H), 8.06 (d, J = 8.6, 1H), 7.85 (d, J = 8.6, 1H), 7.59 (t, J = 8.8, 1H), 7.44 (d, J = 7.3, 1H), 7.34 (dt, J = 15.0, 7.3, 2H), 7.26 (d, J = 7.3, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.43 (s, 1H), 3.59 (d, J = 12.1, 1H), 3.33 (d, J = 10.8, 2H), 3.17 - 3.01 (m, 2H), 2.97 (t, J = 11.5, 1H);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 8.09 (t, J = 7.6, 1H), 8.05 (d, J = 1.5, 1H), 8.03 (dd, J = 8.6, 1.8, 1H), 7.80 (d, J = 8.6, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.2, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.2, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.39 (d, J = 12.5, 2H), 3.18 (s, 2H), 1.24 - 0.99 (m, 6H);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (dd, J = 10.5, 8.1, 1H), 7.74 (d, J = 1.8, 1H), 7.71 (dd, J = 8.8, 2.0, 1H), 7.62 (dd, J = 10.8, 7.7, 1H), 7.52 (d, J = 8.6, 1H), 7.42 (d, J = 7.3, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.26 (t, J = 6.0, 2H), 7.18 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 2.95 (d, J = 9.7, 2H), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 1.74 (t, J = 11.1, 2H), 0.69 (d, J = 6.2, 6H).
2−[2−アミノ−4−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−カルボニル)キナゾリン−6−イル]−4,5−ジフルオロ安息香酸(「A105」)
HPLC保持時間:1.98分(方法2);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 8.06 (d, J = 1.8, 1H), 8.02 (dd, J = 8.6, 2.0, 1H), 7.94 (dd, J = 10.9, 8.2, 1H), 7.81 (dd, J = 9.1, 3.9, 1H), 7.52 (dd, J = 11.0, 7.7, 1H), 7.45 (d, J = 7.2, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.5, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.87 (s, 2H).
例A:注射バイアル
100gの本発明の活性成分および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの2回蒸留水に溶解した溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、5mgの活性成分を含む。
20gの本発明の活性成分の100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、20mgの活性成分を含む。
1gの本発明の活性成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、940mlの2回蒸留水中に溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
500mgの本発明の活性成分を、99.5gのワセリンと、無菌条件下で混合する。
1kgの活性成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が10mgの活性成分を含むようにする。
例Eと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
2kgの活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが20mgの活性成分を含むようにする。
1kgの本発明の活性成分を60lの2回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、10mgの活性成分を含む。
Claims (23)
- 式I
R1は、H、(CH2)nHet、(CH2)nAr、HalまたはAを示し、
R2、R3は、各々、互いに独立してH、(CH2)nHet、(CH2)nAr、Hal、OHまたはOAを示し、
R4、R5は、各々、互いに独立してH、A、(CH2)nHet、(CH2)nArまたは(CH2)pOC(=O)(CH2)pNH2を示し、
R4およびR5は、それらが結合するN原子と共に、また非置換であるか、またはHal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、NHCOA、NA’COA、CONH2、CONHA、CONAA’、OC(=O)(CH2)pNH2および/または=O(カルボニル酸素)によって単置換、二置換もしくは三置換されており、さらに1〜3個のN、Oおよび/またはS原子を含んでいてもよい、飽和、不飽和または芳香族の単環式または二環式複素環を示し、またここで、さらに、1個のN原子は酸化されていてもよく、
Xは、COまたはSO2を示し、
Arは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはA、Hal、(CH2)nOA、(CH2)nOH、(CH2)nCN、SA、SOA、SO2A、NO2、C≡CH、(CH2)nCOOH、CHO、(CH2)nCOOA、CONH2、CONHA、CONAA’、NHCOA、CH(OH)A、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNAA’、(CH2)nNHSO2A、SO2NH(CH2)nNH2、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、CONH(CH2)nCOOA、CONH(CH2)nCOOH、NHCO(CH2)nCOOA、NHCO(CH2)nCOOH、CONH(CH2)nNH2、CONH(CH2)nNHA、CONH(CH2)nNAA’、CONH(CH2)nCNおよび/または(CH2)nCH(NH2)COOHによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、それは、非置換であるか、またはA、OA、OH、フェニル、SH、S(O)mA、Hal、NO2、CN、COA、COOA、COOベンジル、CONH2、CONHA、CONAA’、SO2NH2、NH2、NHA、NAA’、NHCOA、NHSO2Aおよび/または=O(カルボニル酸素)によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
A、A’は、各々、互いに独立して1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、1〜3個の隣接していないCH2基は、O、S、SO、SO2、NH、NMeまたはNEtによって置き換えられていてもよく、かつ/またはさらに、1〜5個のH原子は、Fおよび/またはClによって置き換えられていてもよく、
あるいは3〜8個のC原子を有する環状アルキルを示し、
nは、0、1、2、3または4を示し、
pは、1、2、3または4を示す、
で表される化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - Hetが、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ−1,4−ジオキサニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、1,3−ジヒドロイソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ−1,3−ジオキソリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、アゼパニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを示し、その各々が、非置換であるか、またはA、OA、OH、Hal、CNおよび/または=O(カルボニル酸素)によって単置換、二置換もしくは三置換されている、
請求項1に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - Arが、非置換であるか、またはA、Halおよび/またはOAによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されているフェニルを示す、
請求項1または2に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - A、Aが、各々、互いに独立して、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1〜2個の隣接していないCH2基が、O、NH、NMeまたはNEtによって置き換えられていてもよく、かつ/またはさらに、1〜5個のH原子が、Fおよび/またはClによって置き換えられていてもよく、
あるいは3〜8個のC原子を有する環状アルキルを示す、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - Hetが、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、アゼパニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを示し、その各々が、非置換であるか、またはA、OA、OH、Hal、CNおよび/または=O(カルボニル酸素)によって単置換、二置換もしくは三置換されている、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - R4およびR5が、それらが結合するN原子と共に、また1,3−ジヒドロイソインドリル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリルまたはピリミジニルを示し、その各々が、非置換であるか、またはHal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、NHCOA、NA’COA、CONH2、CONHA、CONAA’、OC(=O)(CH2)pNH2および/または=O(カルボニル酸素)によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
またここで、さらに、1個のN原子が酸化されていてもよい、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - R1が、H、HalまたはAを示す、
請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - R2、R3が、各々、互いに独立してH、Hal、OHまたはOAを示す、
請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - R1が、H、HalまたはAを示し、
R2、R3が、各々、互いに独立してH、Hal、OHまたはOAを示し、
R4、R5が、各々、互いに独立してH、A、(CH2)nHet、(CH2)nArまたは(CH2)pOC(=O)(CH2)pNH2を示し、
R4およびR5が、それらが結合するN原子と共に、また1,3−ジヒドロイソインドリル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリルまたはピリミジニルを示し、その各々が、非置換であるか、またはHal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、NHCOA、NA’COA、CONH2、CONHA、CONAA’、OC(=O)(CH2)pNH2および/または=O(カルボニル酸素)によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
またここで、さらに、1個のN原子が酸化されていてもよく、
Xが、COまたはSO2を示し、
Arが、非置換であるか、またはA、Halおよび/またはOAによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されているフェニルを示し、
Hetが、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、アゼパニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを示し、その各々が、非置換であるか、またはA、OA、OH、Hal、CNおよび/または=O(カルボニル酸素)によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
A、Aが、各々、互いに独立して1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1〜2個の隣接していないCH2基が、O、NH、NMeまたはNEtによって置き換えられていてもよく、かつ/またはさらに、1〜5個のH原子が、Fおよび/またはClによって置き換えられていてもよく、
あるいは3〜8個のC原子を有する環状アルキルを示し、
nが、0、1、2、3または4を示し、
pが、1、2、3または4を示す、
請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - 以下の群
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体の製造方法であって、
a)式II
R1、R2、R3およびXは、請求項1において示した意味を有し、
およびLは、F、Cl、Br、Iまたは遊離の、もしくは反応的に修飾されたOH基を示す、
で表される化合物を、式III
NHR4R5 III
式中
R4およびR5は、請求項1において示した意味を有する、
で表される化合物と反応させ、
あるいは、
b)式IV
およびHalは、臭素またはヨウ素を示す、
で表される化合物を、
式V
およびLは、ボロン酸またはボロン酸エステルラジカルを示す、
で表される化合物と反応させ、
あるいは、
c)式VI
で表される化合物を、
式VII
およびHalは、臭素またはヨウ素を示す、
で表される化合物と反応させ、
かつ/または式Iで表される塩基もしくは酸を、その塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。 - 請求項1〜10のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、および/または、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのこれらの混合物、ならびに、任意に賦形剤および/または補助剤を含む、医薬。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物あるいは、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体(すべての比率でのその混合物を含む)の、HSP90の阻害、調節および/または変調が作用を奏する疾患の処置および/または予防のための医薬の製造のための使用。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物あるいは、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体(あるいはすべての比率でのその混合物)の、腫瘍疾患、ウイルス性疾患の処置または予防のための、移植片における免疫抑制、炎症によって誘発された疾患、嚢胞性線維症、血管新生と関連する疾患、感染症、自己免疫疾患、虚血、フィブロジェネティック疾患のための、
神経再生の促進のための、
癌、腫瘍細胞および腫瘍転移の成長を阻害するための、
化学療法に起因する毒性に対する正常な細胞の保護のための、
不正確なタンパク質折りたたみまたは凝集が主要な原因因子である疾患の処置のための
医薬の製造のための、請求項13に記載の使用。 - 腫瘍疾患が、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉種、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、レイオ肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、骨髄癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症および重鎖病である、請求項14に記載の使用。
- ウイルス性疾患のウイルス病原体が、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、インフルエンザ、水痘、アデノウイルス、I型単純ヘルペス(HSV−I)、II型単純ヘルペス(HSV−II)、牛疫、ライノウイルス、エコーウイルス、ロタウイルス、呼吸器多核体ウイルス(RSV)、パピローマウイルス、パポーバウイルス、サイトメガロウイルス、エチノウイルス、アルボウイルス、ハンタウイルス、コクサッキーウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、ポリオウイルス、ヒト免疫不全ウイルスI型(HIV−I)およびヒト免疫不全ウイルスII型(HIV−II)からなる群から選択される、請求項14に記載の使用。
- 炎症によって誘発された疾患が、関節リウマチ、敗血症、喘息、多発性硬化症、1型糖尿病、エリテマトーデス、乾癬および炎症性腸疾患である、請求項14に記載の使用。
- 血管新生と関連する疾患が、糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症および腫瘍血管新生である、請求項14に記載の使用。
- フィブロジェネティック疾患が、強皮症、多発性筋炎、全身性ループス、肝臓の硬変、ケロイド形成、間質性腎炎および肺線維症である、請求項14に記載の使用。
- 不正確なタンパク質折りたたみまたは凝集が主要な原因因子である疾患が、スクレイピー、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病またはアルツハイマー病である、請求項14に記載の使用。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物および/または、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物、ならびに少なくとも1種の他の医薬活性成分を含む、医薬。
- (a)請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物および/または、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の有効量、
ならびに
(b)さらなる医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなる、セット(キット)。 - 式II
R1は、H、HalまたはAを示し、
R2、R3は、各々、互いに独立してH、Hal、OHまたはOAを示し、
Xは、COまたはSO2を示し、
Aは、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1〜2個の隣接していないCH2基は、O、NH、NMeまたはNEtによって置き換えられていてもよく、かつ/またはさらに1〜5個のH原子は、Fおよび/またはClによって置き換えられていてもよく、
あるいは3〜8個のC原子を有する環状アルキルを示し、
Lは、F、Cl、Br、Iまたは遊離の、もしくは反応的に修飾されたOH基を示す、
で表される化合物、あるいはその塩。
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