CN101180278B - 2-氨基-4-苯基喹唑啉衍生物以及其作为hsp90调节剂的用途 - Google Patents
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Abstract
其中R1、R2、R3、R4和R5具有权利要求1所示含义的式(I)的新型苯基喹唑啉衍生物是HSP90抑制剂并且可用于制备治疗HSP90的抑制、调节和/或调控在其中起作用的疾病的药物。
Description
背景技术
本发明的目的是发现有价值的新化合物,特别是可用于制备药物的那些新化合物。
本发明涉及在抑制、调节和/或调控HSP90中起作用的化合物,还涉及包含这些化合物的药物组合物以及所述化合物用于治疗HSP90在其中起作用的疾病的用途。
细胞中蛋白的正确折叠和构象由分子伴侣来确保,并且对于蛋白质合成与降解之间的平衡的调节至关重要。这些伴侣蛋白对于细胞的许多重要功能,例如细胞增殖和细胞凋亡的调节很重要(Jolly和Morimoto,2000;Smith等人,1998;Smith,2001)。
热休克蛋白(HSP)
组织的细胞对外部应激例如热、低氧、氧化应激或毒性物质如重金属或醇类有反应并伴有许多被称为“热休克蛋白”(HSP)的伴侣蛋白的激活。
HSP的活化保护细胞免受该类应激因素所引发的损害,加速生理学状态的恢复并且导致细胞的应激耐受状态。
除了这种最初发现的由HSP引起的对抗外部应激的保护机制以外,还描述了各HSP在正常无应激条件下的其它重要的伴侣蛋白功能。因此,各种HSP调节着例如许多在生物学上重要的细胞蛋白的正确折叠、细胞内定位和功能或受控降解。
HSP形成了一个具有各自基因产物的基因家族,其中各基因产物的细胞表达、功能和定位在不同的细胞中不同。在该家族内,命名和分类根据它们的分子量进行,例如HSP27、HSP70和HSP90。
一些人类疾病源自不正确的蛋白折叠(参见综述例如Tytell等人,2001;Smith等人,1998)。因此,在这类情况中开发参与伴侣蛋白依赖性蛋白折叠机制的疗法可能是有用的。例如,在阿尔茨海默病、朊病毒病或亨廷顿舞蹈病的情况中,不正确折叠的蛋白导致蛋白聚集以及神经变性进展。不正确的蛋白折叠还可导致野生型功能的丧失,其可能产生非正常调控的分子和生理学功能的结果。
HSP在肿瘤疾病中也非常重要。例如,有报道表明某些HSP的表达与肿瘤的进展阶段有关(Martin等人,2000;Conroy等人,1996;Kawanishi等人,1999;Jameel等人,1992;Hoang等人,2000;Lebeau等人,1991)。
HSP90在许多重要的细胞癌基因信号通路中起作用并且某些具有抑癌活性的天然产物的靶点为HSP90,这一事实已经产生了如下概念:抑制HSP90功能对于肿瘤疾病的治疗有效。一种HSP90抑制剂17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)(一种格尔德霉素衍生物)目前正在进行临床试验。
HSP90
HSP90占总细胞蛋白质量的约1-2%。其在细胞中通常为二聚体形式并与许多蛋白,即所谓的辅伴侣蛋白(co-chaperonen)有关(参见例如Pratt,1997)。HSP90是细胞活力所必需的(Young等人,2001)并在细胞应激的应答中起到关键作用,其通过与许多天然折叠已经被外部应激(例如热休克)所改变的蛋白相互作用以恢复原始折叠或者防止蛋白聚集(Smith等人,1998)。
还有报道表明HSP90作为对抗突变作用的缓冲剂是很重要的,推测其通过校正由突变造成的不正确蛋白折叠而起作用(Rutherford和Lindquist,1998)。
另外,HSP90还具有重要的调节作用。在生理条件下,HSP90与其内质网中的同系物GRP94一起,在确保各种关键的靶蛋白的构象稳定性和成熟的细胞平衡中起作用。其可以被分为三组:类固醇激素受体、Ser/Thr或酪氨酸激酶(例如ERBB2、RAF-1、CDK4和LCK)受体和各种蛋白的集合,例如突变的p53或端粒酶hTERT的催化亚基。这些蛋白各自在细胞生理和生化过程的调节中起关键作用。人体内的保守HSP90家族包括四种基因,即胞质HSP90α、诱导型HSP90β同工型(Hickey等人,1989)、内质网中的GRP94(Argon等人,1999)和线粒体基质中的HSP75/TRAP1(Felts等人,2000)。推断该家族的所有成员具有相似的作用方式,但是根据它们在细胞中的定位,与不同的靶蛋白结合。例如,ERBB2是GRP94特异的靶蛋白(Argon等人,1999),而已经发现1型肿瘤坏死因子受体(TNFR1)或视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)是TRAP1的靶蛋白(Song等人,1995;Chen等人,1996)。
HSP90参与了与大量靶蛋白和调节蛋白的许多复杂的相互作用(Smith,2001)。虽然精确的分子细节尚不清楚,但是近年来在X-射线结晶学帮助下进行的生化实验和研究已经越来越能解释HSP90伴侣蛋白功能的细节(Prodromou等人,1997;Stebbins等人,1997)。因此,HSP90是一种ATP-依赖性分子伴侣(Prodromou等人,1997),其二聚化对ATP的水解而言很重要。ATP的结合导致形成一种环形的二聚体结构,其中两个N-末端结构域彼此紧密接触并起到构象的转换开关的作用(Prodromou和Pearl,2000)。
已知的HSP90抑制剂
所发现的第一类HSP90抑制剂是苯醌安莎霉素类,其包括化合物除莠霉素A和格尔德霉素。最初,用它们来检测由v-Src致癌基因转化所诱导的成纤维细胞中恶性表型的逆转(Uehara等,1985)。
后来,体外(Schulte等人,1998)和在动物模型中的体内试验(Supko等人,1995)证明了其强抗肿瘤活性。
然后,在亲和基质上进行的免疫沉淀和研究表明格尔德霉素的主要作用机理涉及与HSP90的结合(Whitesell等人,1994;Schulte和Neckers,1998)。另外,X-射线结晶学研究已经表明格尔德霉素竞争ATP结合位点并抑制HSP90内在的ATP酶活性(Prodromou等人,1997;Panaretou等人,1998)。这阻止多聚HSP90复合体的形成,所述复合体具有作为靶蛋白的伴侣蛋白的功能。因此,靶蛋白可经由泛素-蛋白酶体途径被降解。
在细胞培养物和异种移植物肿瘤模型中,格尔德霉素衍生物17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)在抑制HSP90、降解靶蛋白和抗肿瘤活性方面表现出的性质没有变化(Schulte等人,1998;Kelland等人,1999),但是具有显著低于格尔德霉素的肝细胞毒性(Page等人,1997)。17AAG目前正在进行I/II期临床试验。
根赤壳素(一种大环抗生素)同样表现出修正v-Src和v-Ha-Ras-诱导的成纤维细胞恶性表型的作用(Kwon等人,1992;Zhao等人,1995)。作为HSP90抑制的结果,根赤壳素降解许多信号蛋白(Schulte等人,1998)。X-射线结晶学研究已经表明根赤壳素同样与HSP90的N-末端结构域结合并抑制内在的ATP酶活性(Roe等人,1998)。
如已知的那样,香豆素类抗生素与细菌中HSP90同系物DNA促旋酶的ATP结合位点结合。香豆素类抗生素-新生霉素与HSP90的羧基末端,即与苯醌-安莎霉素和根赤壳素不同的HSP90中的位点结合,苯醌-安莎霉素和根赤壳素与HSP90的N-末端结合(Marcu等人,2000b)。
新生霉素对HSP90的抑制导致大量HSP90依赖性信号蛋白的降解(Marcu等人,2000a)。
用PU3(一种衍生自嘌呤的HSP90抑制剂)证明了信号蛋白例如ERBB2的降解。PU3在乳癌细胞系中导致细胞周期的停止和分化(Chiosis等人,2001)。
作为治疗靶点的HSP90
由于HSP90参与调节许多在肿瘤的表型中十分重要的信号途径,并发现某些天然产物通过抑制HSP90的活性发挥其生物学作用,因此目前将HSP90作为开发肿瘤治疗剂的新靶标进行试验(Neckers等人,1999)。
格尔德霉素、17AAG和根赤壳素的主要作用机理包括抑制ATP与蛋白N-末端的ATP结合位点的结合以及所产生的对HSP90内在的ATP酶活性的抑制(参见例如Prodromou等人,1997;Stebbins等人,1997;Panaretou等人,1998)。抑制HSP90的ATP酶活性防止辅-伴侣蛋白的募集并有助于HSP90杂复合体的形成,其导致靶蛋白经由泛素-蛋白酶体途径发生降解(参见例如Neckers等人,1999;Kelland等人,1999)。用HSP90抑制剂对肿瘤细胞进行处理导致对于诸如细胞增殖、细胞周期调控和细胞凋亡的过程而言具有根本重要性的重要蛋白的选择性降解。这些过程在肿瘤中常常是失控的(参见例如Hostein等人,2001)。
用于开发HSP90抑制剂的一种有吸引力的理论是可通过同时降解多种与转化的表型有关的蛋白来实现很强的肿瘤治疗作用。
具体而言,本发明涉及抑制、调控和/或调节HSP90的化合物、包含这些化合物的组合物以及其用于治疗HSP90-诱导的疾病的方法,所述疾病包括例如肿瘤疾病、病毒性疾病如乙型肝炎(Waxman,2002);移植中的免疫抑制(Bijlmakers,2000和Yorgin,2000);炎症诱导的疾病(Bucci,2000),例如类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化、1型糖尿病、红斑狼疮、银屑病和炎性肠病;囊性纤维化(Fuller,2000);与血管生成有关的疾病(Hur,2002和Kurebayashi,2001),例如糖尿病性视网膜病变、血管瘤、子宫内膜异位和肿瘤血管生成;感染性疾病;自身免疫性疾病;局部缺血;神经再生的促进(Rosen等人,WO 02/09696;Degranco等人,WO 99/51223;Gold,US 6,210,974 B1);纤维生成疾病,例如硬皮病、多肌炎、系统性红斑狼疮、肝硬化、瘢痕瘤形成、间质性肾炎和肺纤维化(Strehlow,WO 02/02123)。
本发明还涉及本发明的化合物用于保护正常细胞免受化疗引起的毒性的用途,以及在不正确的蛋白折叠或聚集是主要致病因子的疾病中的用途,所述疾病是例如绵羊瘙痒病、克-雅氏病、亨廷顿舞蹈病或阿尔茨海默病(Sittler,Hum.Mol.Genet.,10,1307,2001;Tratzelt等人,Proc.Nat.Acad.Sci.,92,2944,1995;Winklhofer等人,J.Biol.Chem.,276,45160,2001)。WO 01/72779描述了一些嘌呤化合物以及其用于治疗GRP94(HSP90的同系物或同种异形基因)诱导的疾病,如肿瘤疾病的应用,其中所述的癌性组织包括选自纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状上皮细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经纤维瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦(Waldenstrm’s)巨球蛋白血症和重链病的肉瘤或癌。
A.Kamal等人在Trends in Molecular Medicine,第10卷,第6期,2004年6月中描述了HSP90活化的治疗和诊断应用,尤其是用于治疗中枢神经系统疾病和心血管疾病。
因此,希望鉴别出特异性地抑制、调控和/或调节HSP90的小化合物,并且也是本发明的目标。
已经发现式I化合物及其盐具有很有价值的药理学性质,同时耐受性良好。它们特别是表现出抑制HSP90的性质。
因此,本发明涉及作为用于治疗和/或预防所述疾病的药物和/或药物活性成分的式I化合物以及式I化合物在制备用于治疗和/或预防所述疾病的药物中的用途,并且还涉及治疗所述疾病的方法,其包括对需要所述治疗的患者施用一种或多种式I化合物。
宿主或患者可属于任何哺乳动物物种,例如灵长类,特别是人;啮齿类,包括小鼠、大鼠和仓鼠;兔;马、牛、狗、猫等。对于实验研究而言,一些动物模型是值得关注的,它们提供了用于治疗人疾病的模型。
现有技术
WO 2005/00300 A1描述了一些作为HSP90抑制剂的三唑衍生物。
WO 00/53169描述了用香豆素或香豆素衍生物抑制HSP90。
WO 03/041643 A2公开了抑制HSP90的右环十四酮酚衍生物。
在WO 2004/050087 A1和WO 2004/056782 A1中公开了在3-或5-位上被芳香族基团取代的抑制HSP90的吡唑衍生物。
WO 03/055860 A1描述了作为HSP90抑制剂的3,4-二芳基吡唑类物质。
在WO 02/36075 A2中公开了一些具有HSP90抑制性质的嘌呤衍生物。
WO 01/72779描述了一些嘌呤化合物以及其用于治疗GRP94(HSP90的同系物或同种异形基因)-诱导的疾病,如肿瘤疾病的应用,其中所述的癌性组织包括选自纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状上皮细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经纤维瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦(Waldenstrm’s)巨球蛋白血症和重链病的肉瘤或癌。
WO 01/72779还公开了其中所提及的化合物用于治疗病毒性疾病的用途,其中的病毒病原体选自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒、水痘病毒、腺病毒、I型单纯疱疹病毒(HSV-I)、II型单纯疱疹病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、埃可病毒、轮状病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳头瘤病毒、乳多空病毒、巨细胞病毒、棘状病毒、虫媒病毒、汉坦病毒(hantavirus)、柯萨奇病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、风疹病毒、脊髓灰质炎病毒、I型人免疫缺陷病毒(HIV-I)和II型人免疫缺陷病毒(HIV-II)。
WO 01/72779还描述了其中所提及的化合物用于GRP94调控的用途,其中被调控的GRP94生物学活性引起个体的免疫反应、来自内质网的蛋白转运、从低氧/缺氧应激中恢复、从营养不良恢复、从热应激恢复或其组合,和/或其中病症为某类癌症、感染性疾病、与从内质网的蛋白转运中断有关的病症、与缺血/再灌注有关的病症或其组合,其中与缺血/再灌注有关的病症是心脏停搏、心搏停止和延迟性室性心律失常、心脏手术、心肺动脉旁路手术、器官移植、脊髓创伤、头部创伤、中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、脑血管痉挛、张力减退、低血糖、癫痫持续状态、癫痫性发作(epileptic fit)、焦虑、精神分裂症、神经变性疾病、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或新生儿应激的结果。
最后,WO 01/72779描述了有效量的GRP94蛋白调控剂在制备药物中的用途,所述药物用于改变细胞对个体组织部位局部缺血状态的后续反应,其是通过用GRP94蛋白调控剂对所述组织部位的细胞进行处理从而使细胞中GRP94活性增加至改变细胞对局部缺血状态后续反应的范围,其中所述的后续的局部缺血状态优选心脏停搏、心搏停止和延迟性室性心律失常、心脏手术、心肺动脉旁路手术、器官移植、脊髓创伤、头部创伤、中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、脑血管痉挛、张力减退、低血糖、癫痫持续状态、癫痫性发作、焦虑、精神分裂症、神经变性疾病、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或新生儿应激的结果,或者其中所述的组织部位是用于移植的供体组织。
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发明概述
本发明涉及式I化合物,
其中
R1表示Hal、OH、OA、SH、SA、H或A,
R2、R3彼此独立地表示-O-(X)s-Q、-S-(X)s-Q、-NHCO-(X)s-Q、-CONH-(X)s-Q、-CONA-(X)s-Q、-NH(CO)NH-(X)s-Q、-NH(CO)O-(X)s-Q、-NHSO2-(X)s-Q、-SO2NH-(X)s-Q、-SO2NA-(X)s-Q、NHCOA、Hal、Het或H,
其中,如果R2=H,则R3≠H,或者
如果R3=H,则R2≠H,
R4、R5彼此独立地表示H、Hal、CN、NO2、A、OH、OA、SH、SA、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、O(CH2)oCONH2、CONHA、CONAA’、NH2、NHA、NAA’、NHCOOA、NHCO(CH2)nNH2、NHCONHA、SOA、SO2A、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’或O(CH2)oHet1,
选自R1、R2、R3的两个毗邻基团还一起表示亚甲二氧基或亚乙二氧基,
A、A′彼此独立地表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基,其中1-5个H原子可以被F、Cl和/或Br所代替,
Alk或具有3-7个C原子的环状烷基,
A和A’还一起表示具有2、3、4、5或6个C原子的亚烷基链,其中一个或两个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH、NA和/或N-COOA所代替,
Alk表示具有2-6个C原子的链烯基,
X表示直链或支链C1-C10亚烷基或C2-C10亚链烯基,其各自未被取代或者被A、OA、OH、SH、SA、Hal、NO2、CN、Ar、OAr、COOH、COOA、CHO、C(=O)A、C(=O)Ar、SO2A、CONH2、SO2NH2、CONHA、CONAA’、SO2NHA、SO2NAA’、NH2、NHA、NAA’、OCONH2、OCONHA、OCONAA’、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2OA、NASO2OA、NHCONH2、NACONH2、NHCONHA、NACONHA、NHCONAA’、NACONAA’和/或=O所单-、二-、三-或四取代,并且其中一、二或三个C基团可以被O、S、SO、SO2、NHCO、NACO、CONH、CONA、SO2NH、SO2NA、NHSO2、NASO2和/或被NH基团代替,
Q表示H、Carb、Ar或Het,
Carb表示具有3-7个C原子的环烷基或具有3-7个碳原子的环烯基,其各自未被取代或者被A、OA、OH、SH、SA、Hal、NO2、CN、(CH2)nAr’、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、CHO、COA、SO2A、CONH2、SO2NH2、CONHA、CONAA’、SO2NHA、SO2NAA’、NH2、NHA、NAA’、OCONH2、OCONHA、OCONAA’、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2OA、NASO2OA、NHCONH2、NACONH2、NHCONHA、NACONHA、NHCONAA’和/或NACONAA’所单-、二-、三-、四-或五取代,
Ar表示苯基、萘基或联苯基,其各自未被取代或者被A、OA、OH、SH、SA、Hal、NO2、CN、(CH2)nAr′、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、CHO、COA、SO2A、CONH2、SO2NH2、CONHA、CONAA’、SO2NHA、SO2NAA’、NH2、NHA、NAA’、OCONH2、OCONHA、OCONAA’、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2OA、NASO2OA、NHCONH2、NACONH2、NHCONHA、NACONHA、NHCONAA’、NACONAA’和/或四唑所单-、二-、三-、四-或五取代,
Ar’表示苯基、萘基或联苯基,其各自未被取代或者被A、OA、OH、SH、SA、Hal、NO2、CN、(CH2)n苯基、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、CHO、COA、SO2A、CONH2、SO2NH2、CONHA、CONAA’、SO2NHA、SO2NAA’、NH2、NHA、NAA’、OCONH2、OCONHA、OCONAA’、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2OA、NASO2OA、NHCONH2、NACONH2、NHCONHA、NACONHA、NHCONAA’和/或NACONAA’所单-、二-或三取代,
Het表示具有1至4个N、O和/或S原子的单-或二环饱和、不饱和或芳香族杂环,其可以被A、OA、OH、SH、SA、Hal、NO2、CN、(CH2)nAr’、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、CHO、COA、SO2A、CONH2、SO2NH2、CONHA、CONAA’、SO2NHA、SO2NAA’、NH2、NHA、NAA’、OCONH2、OCONHA、OCONAA’、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2OA、NASO2OA、NHCONH2、NACONH2、NHCONHA、NACONHA、NHCONAA’、NACONAA’、SO2A、=S、=NH、=NA和/或=O(羰基氧)所单-、二-或三取代,
Het1表示具有1至2个N和/或O原子的单环饱和、不饱和或芳香族杂环,其可以被A、OA、OH、Hal和/或=O(羰基氧)所单-或二取代,
Hal表示F、Cl、Br或I,
n表示0、1、2、3或4,
o表示1、2或3,
s表示0、1或2,
及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体,包括其所有比例的混合物
本发明涉及式I的化合物以及其盐和制备权利要求1-15的式I化合物以及其可药用的衍生物、溶剂化物、盐、互变异构体和立体异构体的方法,其特征在于通过对羟基和/或氨基基团进行烷基化或酰化,将式I化合物中的一个或多个基团R1、R2、R3、R4和/或R5转化成一个或多个基团R1、R2、R3、R4和/或R5,和/或将式I的碱或酸转化成一种它的盐。
本发明还涉及这些化合物的水合物和溶剂化物。这些化合物的溶剂化物是指由于它们的相互吸引力而形成的惰性溶剂分子与化合物的加合物。溶剂化物是例如一-或二-水合物或醇化物。
本发明的式I化合物还可以互变异构形式存在。式I包括所有这些互变异构形式。
可药用的衍生物是指,例如本发明化合物的盐以及所谓的前药化合物。
前药衍生物是指被例如烷基或酰基、糖或寡肽进行了修饰并且在生物体中可迅速裂解而产生本发明的有效化合物的式I化合物。
其还包括本发明化合物的生物可降解的聚合体衍生物,例如,如Int.J.Pharm.115,61-67(1995)所述。
措辞“有效量”表示在组织、系统、动物或人中产生(例如)研究者或医师所寻求的或所希望的生物学或医学响应的药物或药物活性成分的量。
此外,措辞“治疗有效量”指与没有接受该量的相应个体相比具有下列结果的量:增加痊愈治疗,痊愈,防止或消除疾病、疾病外观、疾病状态、不适、紊乱或副作用或者也减缓疾病、不适或紊乱的进展。
术语“治疗有效量”还包括对增强正常生理功能有效的量。
本发明还涉及根据本发明的式I化合物的混合物,例如两种非对映异构体的混合物,例如比例为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的两种非对映异构体的混合物。特别优选立体异构的化合物的混合物。
对于所有出现一次以上的基团而言,它们的含义都是彼此独立的。
在上下文中,除非另有明确说明,基团和参数R1、R2、R3、R4和R5具有式I中所说明的含义。
A或A’优选表示烷基,是非分支的(直链)或支链的,具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子。A或A’特别优选表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基,此外还有戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基。
A或A’特别优选表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基,优选乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1,1,1-三氟乙基,另外还有氟甲基、二氟甲基或溴甲基。
A或A’也表示环烷基。环烷基优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
A或A’还表示Alk。Alk表示具有2-6个C原子的链烯基,例如乙烯基或丙烯基。
环烷基亚烷基表示,例如环己基甲基、环己基乙基、环戊基甲基或环戊基乙基。
C1-C10亚烷基优选表示亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基或亚癸基、亚异丙基、亚异丁基、仲-亚丁基、1-、2-或3-甲基亚丁基、1,1-、1,2-或2,2-二甲基亚丙基、1-乙基亚丙基、1-、2-、3-或4-甲基亚戊基、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基亚丁基、1-或2-乙基亚丁基、1-乙基-1-甲基亚丙基、1-乙基-2-甲基亚丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基亚丙基,特别优选亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或亚己基。
亚链烯基表示具有2-10个C原子、具有2个自由价并包含至少一个双键的烃链。
Ac表示乙酰基,Bzl表示苄基,Ms表示-SO2CH3。
Y表示OH;OA,优选甲氧基;SH;SA,优选甲硫基;氨基;NHA,优选甲氨基;NAA’,优选二甲氨基或二乙基氨基。
R1优选表示OH或OA,例如甲氧基;还可以是H或Hal。
R2、R3优选彼此独立地表示-O-(X)s-Q、-NHCO-(X)s-Q、-CONH-(X)s-Q、-NH(CO)NH-(X)s-Q、-NHSO2-(X)s-Q、-SO2NH-(X)s-Q、NHCOA、Hal、Het或H,
其中,如果R2=H,则R3≠H,或者
如果R3=H,则R2≠H。
R4、R5优选彼此独立地表示H、Hal、A、OH、OA、COOA、O(CH2)oCONH2、NHCO(CH2)nNH2或O(CH2)oHet1。
R4优选表示H、Hal、OH或OA。
R5优选表示H、Hal、A、OH、OA、COOA、O(CH2)oCONH2、NHCO(CH2)nNH2或O(CH2)oHet1。
X优选地表示直链或支链C1-C10亚烷基,其未被取代或者被OA、OH、COOH、CN、COOA、CONH2、NH2、NHA和/或NAA’所单-或二取代并且其中一、二或三个C基团可以被O、NHCO、CONH和/或被NH基团所代替。
Ar表示例如苯基、邻-、间-或对-甲苯基、邻-、间-或对-乙基苯基、邻-、间-或对-丙基苯基、邻-、间-或对-异丙基苯基、邻-、间-或对-叔丁基苯基、邻-、间-或对-羟基苯基、邻-、间-或对-硝基苯基、邻-、间-或对-氨基苯基、邻-、间-或对-(N-甲基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N-甲基氨基羰基)苯基、邻-、间-或对-乙酰氨基苯基、邻-、间-或对-甲氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧羰基苯基、邻-、间-或对-(N,N-二甲氨基)苯基、邻-、间-或对-(N,N-二甲氨基羰基)苯基、邻-、间-或对-(N-乙基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N,N-二乙氨基)苯基、邻-、间-或对-氟苯基、邻-、间-或对-溴苯基、邻-、间-或对-氯苯基、邻-、间-或对-(甲基磺酰氨基)苯基、邻-、间-或对-(甲基磺酰基)苯基、邻-、间-或对-氰基苯基、邻-、间-或对-脲基苯基、邻-、间-或对-甲酰基苯基、邻-、间-或对-乙酰基苯基、邻-、间-或对-氨基磺酰基苯基、邻-、间-或对-羧基苯基、邻-、间-或对-羧甲基苯基、邻-、间-或对-羧甲氧基苯基,进一步优选2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氟苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氯苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二溴苯基、2,4-或2,5-二硝基苯基、2,5-或3,4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、3-氨基-4-氯-苯基、2-氨基-3-氯-苯基、2-氨基-4-氯-苯基、2-氨基-5-氯-苯基或2-氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-N,N-二甲氨基苯基或3-硝基-4-N,N-二甲氨基苯基、2,3-二氨基苯基、2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三氯苯基、2,4,6-三甲氧基苯基、2-羟基-3,5-二氯苯基、对-碘苯基、3,6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2,5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基、或邻-、间-、或对-1H-四唑-5-基苯基。
Ar优选表示例如苯基,其未被取代或者被A、Hal、OA、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA和/或四唑所单-、二-、三-、四-或五取代。
Ar特别优选表示苯基、邻-、间-或对-甲苯基、邻-、间-或对-乙基苯基、邻-、间-或对-丙基苯基、邻-、间-或对-异丙基苯基、邻-、间-或对-叔-丁基苯基、邻-、间-或对-三氟甲基苯基、邻-、间-或对-氟苯基、邻-、间-或对-氯苯基、邻-、间-或对-甲氧基羰基苯基、邻-、间-或对-羧基苯基。
Ar′优选表示例如未被取代或者被Hal单-、二-或三取代的苯基。
不论是否被进一步取代,Het表示例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-唑基、3-、4-或5-异唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基,此外优选1,2,3-三唑-1-、-4-或-5-基、1,2,4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1,2,3-二唑-4-或-5-基、1,2,4-二唑-3-或-5-基、1,3,4-噻二唑-2-或-5-基、1,2,4-噻二唑-3-或-5-基、1,2,3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、1-、2-、4-、5-苯并咪唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2,1,3-二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并[1,4]嗪基,进一步优选1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、1,4-苯并二烷-6-基、2,1,3-苯并噻二唑-4-或-5-基或者2,1,3-苯并二唑-5-基。
杂环基团还可以被部分或全部氢化。因此Het还可以表示例如2,3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2,5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1,3-二氧杂环戊烷-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2,5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1,4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1,4-二烷基、1,3-二烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪基,进一步优选2,3-亚甲二氧基苯基、3,4-亚甲二氧基苯基、2,3-亚乙二氧基苯基、3,4-亚乙二氧基苯基、3,4-(二氟亚甲二氧基)苯基、2,3-二氢苯并呋喃-5-或-6-基、2,3-(2-氧代-亚甲二氧基)苯基或者3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-6-或-7-基,此外优选2,3-二氢苯并呋喃基或2,3-二氢-2-氧代-呋喃基。
Het优选表示具有1至4个N、O和/或S原子的单或二环饱和、不饱和或芳香族杂环,它可被A、OH、OA和/或Hal单-、二-或三-取代。
Het特别优选表示具有1至4个N、O和/或S原子的单环饱和、不饱和或芳香族杂环,它可被A、(CH2)nAr’和/或(CH2)nCOOA单-、二-或三取代。
在另一个实施方案中,Het优选表示具有1至2个N、O和/或S原子的单-或二环芳香族杂环,其可被A、OH、OA和/或Hal单-、二-或三取代,其中A优选地表示甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或三氟甲基。
在另一个实施方案中,Het特别优选地表示未被取代或被单-OH-取代的2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-唑基、3-、4-或5-异唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基,此外优选1,2,3-三唑-1-、-4-或-5-基、1,2,4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1,2,3-二唑-4-或-5-基、1,2,4-二唑-3-或-5-基、1,3,4-噻二唑-2-或-5-基、1,2,4-噻二唑-3-或-5-基、1,2,3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2,1,3-二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并[1,4]嗪基,进一步优选1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、1,4-苯并二烷-6-基、2,1,3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2,1,3-苯并二唑-5-基。
Het特别优选表示未被取代或单-OH-取代的咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并咪唑基或吲唑基。
Het1优选地表示具有1至2个N和/或O原子的单环饱和杂环,例如哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或吗啉基,其各自可被A和/或=O(羰基氧)所单-或二取代。Het1特别优选地表示4-A-哌嗪基,其中A表示具有1-6个C原子的烷基。
式I化合物可以具有一个或多个手性中心,因此存在多种立体异构形式。式I包括了所有这些形式。
因此,本发明特别涉及其中至少一个所述基团具有上述的优选含义之一的式I化合物。一些优选的化合物组可以用下列亚式Ia至II来表示,其符合式I并且其中没有更具体指定的基团具有式I中所示的含义,但是其中
在Ia中,R1表示Hal、OH、OA或H;
在Ib中,R2、R3彼此独立地表示-O-(X)s-Q、-NHCO-(X)s-Q、-CONH-(X)s-Q、-NH(CO)NH-(X)s-Q、-NHSO2-(X)s-Q、-SO2NH-(X)s-Q、NHCOA、Hal、Het或H,
其中,如果R2=H,则R3≠H,或者
如果R3=H,则R2≠H;
在Ic中,R4、R5彼此独立地表示H、Hal、A、OH、OA、COOA、O(CH2)oCONH2、NHCO(CH2)nNH2或O(CH2)oHet1;
在Id中,R4表示H、Hal、OH或OA,
R5表示H、Hal、A、OH、OA、COOA、O(CH2)oCONH2、NHCO(CH2)nNH2或O(CH2)oHet1;
在Ie中,X表示直链或支链C1-C10亚烷基,其未被取代或被OA、OH、COOH、CN、COOA、CONH2、NH2、NHA和/或NAA’单-或二取代并且其中一、二或三个C基团可以被O、NHCO、CONH和/或被NH基团代替;
在If中,Q表示H、Ar或Het;
在Ig中,Ar表示苯基,其未被取代或被A、Hal、OA、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA和/或四唑单-、二-、三-、四-或五取代;
在Ih中,Het表示具有1至4个N、O和/或S原子的单-或二环饱和、不饱和或芳香族杂环,其可被A、OH、OA和/或Hal单-、二-或三取代;
在Ii中,Het表示具有1至4个N、O和/或S原子的单-或二环芳香族杂环,其可被A、OH、OA和/或Hal单-、二-或三取代;
在Ij中,Het1表示具有1至2个N和/或O原子的单环饱和杂环,其可被A和/或=O(羰基氧)单-或二取代;
在Ik中,A表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基,其中1-5个H原子可以被F和/或Cl代替;
在Il中,R1表示Hal、OH、OA或H,
R2、R3彼此独立地表示-O-(X)s-Q、-NHCO-(X)s-Q、-CONH-(X)s-Q、-NH(CO)NH-(X)s-Q、-NHSO2-(X)s-Q、-SO2NH-(X)s-Q、NHCOA、Hal、Het或H,
其中,如果R2=H,则R3≠H,或者
如果R3=H,则R2≠H,
R4、R5彼此独立地表示H、Hal、A、OH、OA、COOA、O(CH2)oCONH2、NHCO(CH2)nNH2或O(CH2)oHet1,
X表示直链或支链C1-C10亚烷基,其未被取代或被OA、OH、COOH、CN、COOA、CONH2、NH2、NHA和/或NAA’单-或二取代并且其中一、二或三个C基团可以被O、NHCO、CONH和/或被NH基团代替,
Q表示H、Ar或Het,
Ar表示苯基,其未被取代或者被A、Hal、OA、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA和/或四唑所单-、二-、三-、四-或五取代,
Het表示具有1至4个N、O和/或S原子的单-或二环饱和、不饱和或芳香族杂环,其可被A、OH、OA和/或Hal单-、二-或三取代,
Het1表示具有1至2个N和/或O原子的单环饱和杂环,其可被A和/或=O(羰基氧)单-或二取代,
A、A′彼此独立地表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基,其中1-5个H原子可以被F和/或Cl代替,
Hal表示F、Cl、Br或I,
n表示0、1、2、3或4,
o表示1、2或3,
s表示0、1或2;
在Im中,R1 表示Hal、OH、OA或H,
R2、R3彼此独立地表示-O-(X)s-Q、-NHCO-(X)s-Q、-CONH-(X)s-Q、-NH(CO)NH-(X)s-Q、-NHSO2-(X)s-Q、-SO2NH-(X)s-Q、NHCOA、Hal、Het或H,
其中,如果R2=H,则R3≠H,或者
如果R3=H,则R2≠H,
R4表示H、Hal、OH或OA,
R5表示H、Hal、A、OH、OA、COOA、O(CH2)oCONH2、NHCO(CH2)nNH2或O(CH2)oHet1,
X表示直链或支链C1-C10亚烷基,其未被取代或被OA、OH、COOH、CN、COOA、CONH2和/或NH2单-或二取代并且其中一、二或三个C基团可以被O、NHCO、CONH和/或被NH基团代替,
Q表示H、Ar或Het,
Ar表示苯基,其未被取代或被A、Hal、OA、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA和/或四唑所单-、二-、三-、四-或五取代,
Het表示具有1至4个N、O和/或S原子的单-或二环芳香族杂环,其可被A、OH、OA和/或Hal单-、二-或三取代,
Het1表示具有1至2个N和/或O原子的单环饱和杂环,其可被A和/或=O(羰基氧)单-或二取代,
A表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基,其中1-5个H原子可被F和/或Cl代替,
Hal表示F、Cl、Br或I,
n表示0、1、2、3或4,
o表示1、2或3,
s表示0、1或2;
以及其可药用的衍生物、溶剂化物、盐、互变异构体和立体异构体,包括其所有比例的混合物。
特别优选选自下组的式I化合物以及其可药用的衍生物、溶剂化物、盐、互变异构体和立体异构体,包括其所有比例的混合物:
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-羧基丙酰基氨基)苯基]喹唑啉(“93”),
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-二氟甲基苄氧基)苯基]喹唑啉(“A105”),
2-氨基-6-氯-4-[3-(4-甲氧基羰基苄氧基)-4-甲氧基-苯基]喹唑啉(“A109”),
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-羧基丙氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉钠盐(“A111”),
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-羧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉钠盐(“A112”),
2-氨基-6-氯-4-[3-(4-羧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉钠盐(“A113”),
2-氨基-6-氯-4-[3-(己-5-炔基氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A119”),
2-氨基-6-氯-4-[3-(4-羧基苯甲酰基氨基)-4-甲基苯基]喹唑啉(“A132”),
2-氨基-6-氯-4-(3,4-二甲氧基苯基)喹唑啉(“A134”);
2-氨基-6-氯-4-{3-[4-(1H-四唑-5-基)苄氧基]-4-甲氧基-苯基}喹唑啉(“A138”)。
另外,本发明的化合物以及用于其制备的起始材料如文献(例如标准著作,如Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie[有机化学方法],Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart)中所述的那样通过本身已知的方法,精确地按照已知的且适于所述反应的反应条件进行制备。也可以采用本文未更详细述及的本身已知的不同方法。
如果需要的话,起始材料也可以通过不将其从反应混合物中分离出,而是立即将其进一步转化成本发明的化合物而就地形成。
起始化合物通常是已知的。如果其是新的,则它们可以用本身已知的方法制备。
这些反应是通过本领域技术人员已知的方法来进行的。
这些反应是在适宜的惰性溶剂中进行的。
适宜惰性溶剂的实例有烃类,如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯;氯代烃类,如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷;醇类,如甲醇、乙醇、异丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔-丁醇;醚类,如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二烷;二醇醚类,如乙二醇单甲醚或乙二醇单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚);酮类,如丙酮或丁酮;酰胺类,如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF);腈类,如乙腈;亚砜类,如二甲基亚砜(DMSO);二硫化碳;羧酸类,如甲酸或乙酸;硝基化合物,如硝基甲烷或硝基苯;酯类,如乙酸乙酯,或所述溶剂的混合物。
根据所用的条件,反应时间为几分钟至14天,反应温度为约-30℃至140℃,通常为-10℃至130℃,特别是约30℃至约125℃。
游离氨基可以通过常规方式用酰氯或酸酐进行酰化或用未被取代的或被取代的烷基卤化物进行烷基化,其在惰性溶剂如二氯甲烷或THF中、和/或在碱如三乙胺或吡啶存在下、于-60至+30℃的温度下有利地进行。
药用盐以及其它形式
本发明所述的化合物可以其最终的非盐形式来使用。另一方面,本发明还包括这些化合物的可药用盐形式的应用,所述可药用盐可以用本领域已知的方法由各种有机和无机酸和碱衍生获得。式I化合物的可药用盐形式大部分是用常规方法制备的。如果式I化合物含有羧基基团,则可通过将化合物与适宜的碱反应生成相应的碱加成盐来形成其适宜的盐之一。该类碱是例如,碱金属氢氧化物,包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂;碱土金属氢氧化物,如氢氧化钡和氢氧化钙;碱金属醇盐,例如乙醇钾和丙醇钠;和多种有机碱,如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。也包括式I化合物的铝盐。在某些式I化合物的情况中,可通过以可药用的有机和无机酸处理这些化合物来形成酸加成盐,所述的酸是例如卤化氢如氯化氢、溴化氢或碘化氢,其它无机酸及其相应的盐如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等,以及烷基-和单芳基-磺酸盐如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐,以及其它有机酸及其相应的盐如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此,式I化合物的可药用的酸加成盐包括下列盐:乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(得自半乳糖二酸)、半乳糖醛酸盐、葡萄糖庚酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐,但本发明并不限于这些盐。
此外,本发明化合物的碱盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁(III)盐、铁(II)盐、锂盐、镁盐、锰(III)盐、锰(II)盐、钾盐、钠盐和锌盐,但本发明并不限于这些盐。在上述盐中,优选铵盐;碱金属盐钠盐和钾盐,以及碱土金属盐钙盐和镁盐。衍生自可药用的无毒有机碱的式I化合物的盐包括以下物质的盐:伯胺、仲胺和叔胺、被取代的胺,还包括天然存在的被取代的胺、环状胺和碱性的离子交换树脂,例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯代普鲁卡因、胆碱、N,N′-二苄基乙二胺(苄星青霉素)、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡糖、组氨酸、海巴明(hydrabamin)、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟甲基)甲胺(氨基丁三醇),但这并不意味着对本发明的限制。
包含碱性含氮基团的本发明化合物可以用以下物质将其季铵化,例如(C1-C4)烷基卤化物,例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物;硫酸二(C1-C4)烷基酯,例如硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯;(C10-C18)烷基卤化物,例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物;以及芳基(C1-C4)烷基卤化物,例如苄基氯化物和苯乙基溴化物。水溶性和油溶性的本发明化合物均可使用此类盐来制备。
上述药用盐优选包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨基丁三醇的盐,但这并不意味着对本发明的限制。
碱性式I化合物的酸加成盐可以常规方式,通过将游离碱形式与足量的所需酸接触从而形成盐来制备。游离碱可以常规方式,通过将盐形式与碱反应并将游离碱分离而再生。游离碱形式在某些方面,就某些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解度)而言与其相应的盐形式不同;然而,对于本发明的目的而言,盐与其各自的游离碱形式相当。
如上所述,式I化合物的可药用的碱加成盐可以与金属或胺形成,例如碱金属和碱土金属或有机胺。优选的金属是钠、钾、镁和钙。优选的有机胺有N,N’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
本发明的酸性化合物的碱加成盐可以常规方式,通过将游离酸形式与足量的所需碱接触从而形成盐来制备。游离酸可以常规方式,通过将盐形式与酸反应并将游离酸分离而再生。游离酸形式在某些方面,就某些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解度)而言与其相应的盐形式不同;然而,对于本发明的目的而言,盐与其各自的游离酸形式相当。
如果本发明的化合物含有一个以上能形成这类可药用盐的基团,则本发明还包括多重盐。典型的多重盐形式包括,例如酒石酸氢盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐,但这并不意味着对本发明的限制。
就上述内容而言,可以看出,本文中的措辞“可药用盐”指包含其盐形式之一的式I化合物的活性成分,特别是如果与先前使用的活性成分的游离形式或活性成分的任何其它盐形式相比,该盐形式使活性成分的药代动力学性质得到改善。活性化合物的可药用的盐形式也可以首次为该活性活性提供了之前其不具有的所需的药动学性质,甚至可能在其体内治疗效果方面对该活性化合物的药效学具有积极影响。
由于其分子结构,本发明的式I化合物可以是手性的,并且因此可以各种对映异构的形式存在。因此,它们可以外消旋的形式或旋光活性形式存在。
由于式I化合物的外消旋物或立体异构体的药学活性可能不同,所以可能需要使用其对映异构体。在这些情况中,可以通过本领域技术人员已知的化学或物理方法,将终产物或甚至是中间体分离成对映异构的化合物或者就这样用于合成。
在外消旋的胺类情况中,非对映异构体通过与光学活性的拆分试剂反应而从混合物中形成。适宜的拆分试剂的实例是光学活性的酸,如R和S型的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、进行了适宜的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸),或者多种光学活性的樟脑磺酸。还可以有利地借助于光学活性的拆分试剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三醋酸纤维素或其它碳水化合物衍生物或被固定在硅胶上的手性衍生化的丙烯酸甲酯聚合物)进行色谱对映异构体拆分。适于该目的的洗脱剂是水或醇的溶剂混合物,例如己烷/异丙醇/乙腈,例如其比例为82∶15∶3。
本发明还涉及所述化合物和/或其生理学可接受的盐在制备药物(药物组合物)、特别是用非化学方法制备药物中的用途。可以将它们与至少一种固体、液体和/或半液体的赋形剂或辅剂一起转化为适宜剂型,并且如果需要的话,还可以与一种或多种其它活性成分组合。
本发明还涉及包含至少一种式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括其所有比例的混合物)并任选地包含赋形剂和/或辅剂的药物。
药物制剂可以剂量单位的形式进行施用,每个剂量单位包含预定量的活性成分。该类单位可包含例如0.1mg至3g、优选1mg至700mg、特别优选5mg至100mg本发明的化合物,这取决于所治疗的疾病情况、给药方法以及患者的年龄、体重和状况,或者药物制剂可以以剂量单位的形式进行施用,每个剂量单位包含预定量的活性成分。优选的剂量单位制剂是包含上述日剂量或部分剂量或其相应分数的活性成分的那些制剂。此外,这类药物制剂可以用药学领域通常已知的方法来制备。
药物制剂可适用于经由任何所需的适宜方法进行给药,例如通过口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口腔、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)方式给药。该类制剂可以用药学领域中已知的方法来制备,例如通过将活性成分与赋形剂或辅剂组合来制备。
适于口服施用的药物制剂可以独立的单位进行施用,例如,胶囊或片剂;粉剂或颗粒剂;在水性或非水性液体中的溶液或混悬液;可食用的泡沫剂或泡沫食物;或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。
因此,例如,在以片剂或胶囊形式口服施用的情况中,可以将活性成分组分与无毒的可药用的口服惰性赋形剂例如乙醇、甘油、水等混合。粉剂可以通过将化合物粉碎至适宜的细粉末并将其与以相似方式粉碎的药用赋形剂,例如可食用的碳水化合物如淀粉或甘露醇混合来制备。也可以存在矫味剂、防腐剂、分散剂和染料。
胶囊通过制备如上所述的粉末混合物并填充到成型的明胶胶囊壳中来制备。在进行填充操作前,可以向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂,例如高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇。也可以加入崩解剂或增溶剂(例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠)以提高胶囊服用后的药物利用度。
此外,如果需要或必要的话,也可以向混合物中掺入适宜的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料。适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类(例如葡萄糖或β-乳糖、由玉米制得的甜味剂)、天然和合成橡胶(例如阿拉伯胶、西黄蓍胶或海藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等。这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
片剂通过例如制备粉末混合物、将该混合物制粒或干法压制、加入润滑剂和崩解剂并将整个混合物压成片剂来制备。粉末混合物如上文所述通过将以适宜方式粉碎的化合物与稀释剂或基质混合,并任选地与粘合剂(例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解阻滞剂(例如石蜡)、吸收促进剂(例如季盐)和/或吸收剂(例如膨胀土、高岭土或磷酸二钙)混合来制备。粉末混合物可以通过用粘合剂例如糖浆、淀粉糊、acadia胶浆或者纤维素或聚合物材料的溶液润湿并将其挤压过筛来制粒。作为制粒的一种替代选择,可以使粉末混合物通过压片机,得到形状不均匀的块状物,将其破碎从而形成颗粒。颗粒可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油进行润滑以防止粘附于片剂压模上。然后,将被润滑的混合物压成片剂。也可以将本发明的化合物与自由流动的惰性赋形剂混合,然后不经制粒或干法压制步骤直接压成片剂。可以存在透明或不透明的保护层,其包括虫胶密封层、糖或聚合物材料层和蜡的光泽层。可以向这些包衣剂中加入染料以便区分不同的剂量单位。
口服液体如溶液、糖浆剂和酏剂可以被制备为剂量单位形式,以使给定量的液体包含预定量的化合物。糖浆剂可以通过将化合物溶解于具有适宜矫味剂的水性溶液中来制备,而酏剂采用无毒的醇溶媒来制备。混悬液可以通过将化合物分散于无毒溶媒中来制备。也可以加入增溶剂和乳化剂(例如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚类)、防腐剂、矫味添加剂(例如薄荷油或天然甜味剂或糖精)或其它人工甜味剂等。
如果需要的话,可以将口服给药的剂量单位制剂包封于微囊中。也可以延长或延缓释放的形式来制备制剂,例如通过将粒状材料用聚合物、蜡等进行包衣或者将其包埋于聚合物、蜡等中来制备制剂。
式I化合物及其盐、溶剂化物和有生理功能的衍生物还可以脂质体递送系统如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡的形式进行施用。可以由各种磷脂如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱来形成脂质体。
式I化合物及其盐、溶剂化物和有生理功能的衍生物也可以用与化合物分子偶联的单克隆抗体作为单一载体来递送。也可将化合物偶联到作为靶向药物载体的可溶性聚合物上。该类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟乙基天冬酰氨基苯酚或聚氧化乙烯聚赖氨酸(其可被棕榈酰基取代)。还可以将化合物偶联到一类适于实现药物控释的生物可降解的聚合物上,例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯类、聚缩醛类、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或两亲的水凝胶嵌段共聚物。
适于经皮施用的药物制剂可以以用于与接受者的表皮长期紧密接触的独立硬膏剂的形式进行施用。因此,例如,可以用离子电渗疗法使活性化合物从硬膏剂中进行递送,如Pharmaceutical Research,3(6),318(1986)中的通用术语所述。
适于局部施用的药用化合物可以配制成软膏剂、霜剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
对于眼或其它外部组织例如口和皮肤的治疗,制剂优选以局部用软膏剂或霜剂的形式被应用。在配制软膏剂的情况中,可以将活性成分与石蜡或水混溶性的霜剂基质一起应用。或者,可以用水包油型霜剂基质或油包水型基质将活性成分配制成霜剂。
适于局部应用于眼的药物制剂包括滴眼剂,其中活性成分溶于或混悬于适宜的载体、特别是水性溶剂中。
适于口中局部应用的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。
适于直肠施用的药物制剂可以栓剂或灌肠剂的形式给药。
其中载体物质是固体的适于鼻施用的药物制剂包含具有例如20-500微米粒度的粗粉末,其可以吸入嗅剂的方式进行施用,即从靠近鼻的装有粉末的容器中经由鼻道迅速吸入。适于以鼻喷雾剂或滴鼻剂形式施用的制剂(其使用液体作为载体物质)包含活性成分在水或油中的溶液。
适于吸入给药的药物制剂包含细颗粒粉末或喷雾,其可通过多种类型的含气雾剂的加压分配器、喷雾器或吹入器来产生。
适于阴道施用的药物制剂可以阴道栓、阴道塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂进行施用。
适于胃肠外施用的药物制剂包括:水性和非水性无菌注射溶液,其包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质,由此使得制剂与被治疗的接受者血液等张;以及水性和非水性的无菌混悬液,其可以包含混悬介质和增稠剂。制剂可以单剂量或多剂量容器,例如密封的安瓿和小瓶中进行给药,并且以冷冻干燥(冻干)状态储存,以便在临用前仅需加入无菌的载体液体例如注射用水即可。
按照处方制备的注射溶液和混悬液可以从无菌粉末、颗粒和片剂制备。
不言而喻,除了上面特别提及的组分外,制剂还可以包含本领域中该特定类型的制剂中常用的其它物质;因此,例如,适于口服施用的制剂可以包含矫味剂。
式I化合物的治疗有效量取决于许多因素,包括例如人或动物的年龄和体重、需要治疗的准确疾病状况及其严重程度、制剂的性质和给药方式,并且最终由主治医生或兽医来决定。然而,本发明化合物的有效量一般为每日0.1至100mg/kg接受者(哺乳动物)体重,特别是通常为每日1至10mg/kg体重。因此,对于体重为70kg的成年哺乳动物而言,每天的实际剂量通常为70至700mg,其中该剂量可以以每天单剂量的形式进行给药或者通常以每天一系列的分次剂量(例如二、三、四、五或六次)的形式进行给药,使总的日剂量相同。可以以式I化合物本身的有效量的分数的形式来确定其盐或溶剂化物或有生理功能的衍生物的有效量。可推断出适用于治疗上述其它病症的相似剂量。
本发明还涉及包含至少一种式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括其所有比例的混合物)以及至少一种其他药物的活性成分的药物。
其他药物活性成分优选化疗药物,特别是抑制血管生成并因此抑制肿瘤细胞的生长和扩散的那些化疗药物;在这里优选VEGF受体抑制剂,包括针对VEGF受体的核酶和反义序列,以及血管生成抑素(angiostatin)和内皮抑素(endostatin)。
可以与本发明的化合物组合使用的抗肿瘤剂的实例一般包括烷化剂;抗代谢物;表鬼臼毒素(epidophyllotoxin);抗肿瘤的酶;拓扑异构酶抑制剂;丙卡巴肼;米托蒽醌或铂配位络合物。
抗肿瘤剂优选选自下列种类:蒽环类、长春花药物、丝裂霉素类、博莱霉素类、细胞毒性核苷类、埃坡霉素类、海棉内酯(discodermolide)、蝶啶类、烯二炔类(diynenes)和鬼臼毒素类。
在所述种类中特别优选例如洋红霉素、柔红霉素、氨基蝶呤、甲氨蝶呤、甲基叶酸、二氯甲氨蝶呤、丝裂霉素C、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、5-氟脱氧尿苷一磷酸、阿糖胞苷、5-氮杂胞苷、硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、腺苷、喷司他丁、赤型羟基壬基腺苷(erythro hydroxynonyladenine)、克拉屈滨、6-巯基嘌呤、吉西他滨、阿糖胞苷(cytosinarabinoside)、鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物(例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷)、美法仑、长春碱、长春瑞滨、长春新碱、异长春碱、长春地辛、长春罗辛、多西紫杉醇和紫杉醇。其它优选的抗肿瘤剂选自海绵内酯、埃坡霉素D、雌莫司汀、卡铂、顺铂、奥沙利铂、环磷酰胺、博莱霉素、吉西他滨、异环磷酰胺、美法仑、六甲基蜜胺、塞替派、idatrexate、三甲曲沙、达卡巴嗪、L-天冬酰胺酶、喜树碱、CPT-11、托泊替康、阿糖基胞嘧啶、比卡鲁胺、氟他胺、醋酸亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚衍生物、干扰素和白介素。
其它药物活性成分优选抗生素。优选的抗生素选自放线菌素、柔红霉素、伊达比星、表柔比星、米托蒽醌、博莱霉素、普卡霉素、丝裂霉素。
其它药物活性成分优选酶抑制剂。优选的酶抑制剂选自组蛋白去乙酰化抑制剂(例如辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA))和酪氨酸激酶抑制剂(例如ZD1839(Iressa))。
其它药物活性成分优选核输出抑制剂。核输出抑制剂防止生物聚合体(例如RNA)从细胞核中输出。优选的核输出抑制剂选自callystatin、来普霉素B、ratjadone。
其它药物活性成分优选免疫抑制剂。优选的免疫抑制剂选自雷帕霉素、CCI-779(Wyeth)、RAD001(Novartis)、AP23573(Ariad Pharmaceuticals)。
本发明还涉及药盒,其包括单独包装的以下物质:
(a)有效量的式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体,包括其所有比例的混合物,和
(b)有效量的其它药物活性成分。
该药盒包含适宜的容器,例如盒、单独的瓶、袋或安瓿。该药盒可以例如包含单独的安瓿,每个安瓿各自包含溶解或冷冻干燥形式的有效量的式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括其所有比例的混合物)和有效量的其它药物活性成分。
用途
本发明的化合物适于作为药物活性成分,用于治疗哺乳动物,特别是人的HSP90在其中起作用的疾病。
因此,本发明涉及式I化合物以及其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括其所有比例的混合物)在制备药物中的用途,所述药物用于治疗HPS90的抑制、调节和/或调控在其中起作用的疾病。
优选式I化合物以及其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括其所有比例的混合物)在制备药物中的用途,所述药物用于治疗肿瘤疾病,例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺细胞癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和重链病;病毒性疾病,其中病毒病原体选自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒、水痘病毒、腺病毒、I型单纯疱疹病毒(HSV-I)、II型单纯疱疹病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、埃可病毒、轮状病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳头瘤病毒、乳多空病毒、巨细胞病毒、棘状病毒、虫媒病毒、汉坦病毒、柯萨奇病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、风疹病毒、脊髓灰质炎病毒、I型人免疫缺陷病毒(HIV-I)和II型人免疫缺陷病毒(HIV-II);用于移植中的免疫抑制;炎症诱导的疾病,如类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化、1型糖尿病、红斑狼疮、银屑病和炎性肠病;囊性纤维化;与血管生成有关的疾病,如糖尿病性视网膜病变、血管瘤、子宫内膜异位、肿瘤血管生成;感染性疾病;自身免疫性疾病;局部缺血;神经再生的促进;纤维生成疾病,如硬皮病、多肌炎、系统性红斑狼疮、肝硬化、瘢痕瘤形成、间质性肾炎和肺纤维化。
式I化合物可以抑制特别是癌症、肿瘤细胞的生长和肿瘤转移并因此适用于肿瘤治疗。
本发明还包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂化物在制备药物中的用途,所述药物用于保护正常细胞免受化疗引起的毒性,用于治疗其中不正确的蛋白折叠或聚集是主要致病因素的疾病,例如绵羊瘙痒病、克-雅氏病、亨廷顿舞蹈病或阿尔茨海默病。
本发明还涉及式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂化物在制备药物中的用途,所述药物用于治疗中枢神经系统疾病、心血管疾病和恶病质。
在另一个实施方案中,本发明还涉及式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂化物在制备用于调节HSP90的药物中的用途,其中被调控的HSP90生物学活性引起个体的免疫反应、从内质网的蛋白转运、从低氧/缺氧应激恢复、从营养不良恢复、从热应激恢复或其组合,和/或其中该病症是癌症、感染性疾病、与从内质网的蛋白转运中断有关的病症、与缺血/再灌注有关的病症或其组合,其中与缺血/再灌注有关的病症是心脏停搏、心搏停止和延迟性室性心律失常、心脏手术、心肺动脉旁路手术、器官移植、脊髓创伤、头部创伤、中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、脑血管痉挛、张力减退、低血糖、癫痫持续状态、癫痫性发作、焦虑、精神分裂症、神经变性疾病、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或新生儿应激的结果。
在另一个实施方案中,本发明还涉及式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂化物在制备药物中的用途,所述药物用于治疗由于心脏停搏、心搏停止和延迟性室性心律失常、心脏手术、心肺动脉旁路手术、器官移植、脊髓创伤、头部创伤、中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、脑血管痉挛、张力过低、低血糖、癫痫持续状态、癫痫性发作、焦虑、精神分裂症、神经变性疾病、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或新生儿应激造成的局部缺血。
用于测量HSP90抑制剂的试验方法
可以利用格尔德霉素或17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)与HSP90的结合以及其竞争性抑制来测定本发明化合物的抑制活性(Carreras等人2003,Chiosis等人2002)。
在特定的情况中,使用放射性配体滤膜结合试验。本文所用的放射性配体是氚标记的17-烯丙基氨基格尔德霉素,即[3H]17AAG。该滤膜结合试验可以对干扰ATP结合位点的抑制剂进行靶向搜索。
材料
重组人HSP90α(大肠杆菌表达的,纯度为95%);
[3H]17AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素,[烯丙基氨基-2,3-3H。比活度:1.11×1012Bq/mmol(Moravek,MT-1717);
HEPES滤膜缓冲液(50mM HEPES,pH 7.0,5mM MgCl2,BSA 0.01%)
Multiscreen FB(1μm)滤板(Millipore,MAFBNOB 50)。
方法
首先,将96-孔微量滴定滤板用0.1%聚乙烯亚胺冲洗和涂布。
该试验在下列条件下进行:
反应温度:22℃
反应时间:30分钟,在800rpm下进行振摇
试验体积:50μl
终浓度:
50mM HEPES HCl,pH 7.0,5mM MgCl2,0.01%(w/v)BSA
HSP90:每次试验1.5μg
[3H]17AAG:0.08μM。
在反应结束时,用真空歧管(Multiscreen Separation System,Millipore)抽吸出滤板中的上清液并将滤板洗涤两次。
然后,在β计数器(Microbeta,Wallac)中用闪烁器(Microscint 20,Packard)对滤板进行测量。
“对照的%”由“每分钟计数”值确定,由其计算出化合物的IC50值。
在上下文中,所有温度均以℃为单位给出。在以下实施例中,“常规后处理”指:如果需要的话,加入水,如果需要的话,根据终产物的组成将pH调节至2至10,用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物,分离各相,将有机相用硫酸钠干燥并蒸发,用硅胶色谱法和/或用结晶法对产物进行纯化。在硅胶上的Rf值;洗脱剂∶乙酸乙酯/甲醇9∶1。
LC-MS条件
具有下列特征的HP 1100系列Hewlett Packard System:离子源:电喷雾(阳离子模式);扫描:100-1000m/e;碎裂电压:60V;气体温度:300℃,DAD:220nm。
流速:2.4ml/分钟。在DAD后,所用的分流器将用于MS的流速降低至0.75ml/分钟。
柱:Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6
溶剂:LiChrosolv quality,来自Merck KGaA
溶剂A:H2O(0.01%的TFA)
溶剂B:ACN(0.008%的TFA)
梯度:
20%B→100%B:0分钟至2.8分钟
100%B:2.8分钟至3.3分钟
100%B→20%的B:3.3分钟至4分钟
以下实施例中所示的保留时间Rf[分钟]和M+H+MW数据是LC-MS测量的测定结果。
实施例1
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-甲氧基羰基丙酰氨基)-苯基]喹唑啉(“A1”)的制备:
1.1与Okabe,Masami;Sun,Ruen-Chu;Tetrahedron(1995),51(7),1861-6类似的反应方法
向2.0kg 2-氨基苯甲酸甲酯在15升二氯甲烷中的溶液中加入1升冰醋酸和10升冰水。在强烈搅拌下,在10℃下向其中加入1.9kg次氯酸钙,在此期间,其温度不应高于15℃。将该混合物再搅拌6小时并使其静置16小时。将二氯甲烷分离出来,将水相用二氯甲烷进行洗涤并将所合并的有机相用10%Na2SO3溶液(加温!)进行洗涤。将所合并的二氯甲烷相与2kg硅胶、200g活性碳和2kg硫酸钠一起进行搅拌。进行相分离,除去二氯甲烷,向其中加入10升正-己烷,使该混合物在0-5℃下静置16小时,将产物分离出来,得到1.6kg 2-氨基-5-氯-苯甲酸甲酯(“1”)。
1.2在搅拌和冷却的情况下向1.6kg “1”在5升冰醋酸中的溶液中滴加1kg氰化钠在10升水中的溶液。将该混合物在室温下再搅拌16小时。再向其中加入300g氰化钠并将该混合物再搅拌4小时。将沉淀滤出,在60℃下,将其混悬于15L水中,向其中加入1L浓NaOH。将该混合物在96℃下搅拌1小时,使其在室温下静置16小时,然后将沉淀分离出来。将该沉淀混悬于6升热乙醇中并对其进行分离。将产物在100℃下干燥16小时,得到978g 6-氯-2,4-二羟基-喹唑啉(“2”)。
1.3将391ml磷酰氯和0.888kg五氯化磷的混合物加温至80℃。然后,在不进行进一步加温的情况下分份向其中加入391g“2”。将该混合物加温至135℃,蒸馏出磷酰氯,将该混合物在135℃下再搅拌10小时。在45℃下,将该反应混合物倾倒到10升冰上并将其再搅拌3小时。该混合物与3升二氯甲烷一起振摇三次进行萃取,干燥,在结晶后得到310g 2,4,6-三氯喹唑啉(“3”)。
1.4在氮气气氛下将下列成分合并:100mg“3”、107mg 3-硝基苯基硼酸、25mg四(三苯基膦)钯(0)、90mg碳酸钾和4ml甲苯。将该混合物在100℃下搅拌16小时。使该混合物冷却,通过硅藻土抽滤。除去溶剂,将残余物用色谱法进行纯化,得到116mg 2,6-二氯-4-(3-硝基苯基)喹唑啉(“4”)。
1.5将700mg“4”和0.7g氨在10ml THF中的溶液在压力下于80℃搅拌21小时。除去溶剂,得到2-氨基-6-氯-4-(3-硝基苯基)喹唑啉(“5”);MW301.70。
1.6将800mg“5”用标准方法在30ml THF中用800mg阮内镍(水-湿润)进行氢化。将催化剂分离出来,除去溶剂,用10ml乙醇对其进行结晶。干燥,得到527mg 2-氨基-6-氯-4-(3-氨基苯基)喹唑啉(“6”);MW 271.72。
1.7向100mg“6”和36μl吡啶在4ml二氯甲烷中的溶液中加入50μl氯化琥珀酸甲酯并将该混合物在室温下再搅拌4小时。向其中加入1N HCl,将沉淀出来的产物滤出。将产物用水进行洗涤,干燥,得到109mg“A1”
类似地将“6”与下列物质进行反应:
3-(三氟甲基)苯甲酰氯,
2-甲基苯甲酰氯,
3-甲基苯甲酰氯,
4-甲基苯甲酰氯,
3-(三氟甲基)苯甲酰氯,
2-氟苯甲酰氯,
3-氯苯甲酰氯,
4-氯苯甲酰氯,
4-(三氟甲基)苯甲酰氯,
乙酰氯,
三氟乙酸酐,
丙酰氯,
异丁酰氯,
皮考啉基氯,
异烟酰氯,
烟酰氯,
4-甲氧基羰基苯甲酰氯,
3-氟苯甲酰氯,
4-氟苯甲酰氯,
2-氯苯甲酰氯,
苯甲酰氯,
从而得到下面的化合物
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-三氟甲基苯甲酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A2”),
2-氨基-6-氯-4-[3-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A4”),
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-甲基苯甲酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A5”),
2-氨基-6-氯-4-[3-(4-甲基苯甲酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A6”),
2-氨基-6-氯-4-[3-(2-三氟甲基苯甲酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A7”),
2-氨基-6-氯-4-[3-(2-氟苯甲酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A8”),
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-氯苯甲酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A9”),
2-氨基-6-氯-4-[3-(4-氯苯甲酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A10”),
2-氨基-6-氯-4-[3-(4-三氟甲基苯甲酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A16”),
2-氨基-6-氯-4-(3-乙酰氨基苯基)喹唑啉(“A1 7”),
2-氨基-6-氯-4-(3-三氟乙酰氨基苯基)喹唑啉(“A18”),
2-氨基-6-氯-4-(3-丙酰基氨基苯基)喹唑啉(“A19”),
2-氨基-6-氯-4-(3-异丁酰基氨基苯基)喹唑啉(“A20”),
2-氨基-6-氯-4-[3-(吡啶-2-基羰基氨基)苯基]喹唑啉(“A21”),
2-氨基-6-氯-4-[3-(吡啶-4-基羰基氨基)苯基]喹唑啉(“A22”),
2-氨基-6-氯-4-[3-(吡啶-3-基羰基氨基)苯基]喹唑啉(“A23”),
2-氨基-6-氯-4-[3-(4-甲氧基羰基苯甲酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A28”),
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-氟苯甲酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A29”),
2-氨基-6-氯-4-[3-(4-氟苯甲酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A30”),
2-氨基-6-氯-4-[3-(2-氯苯甲酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A31”),
2-氨基-6-氯-4-(3-苯甲酰基氨基苯基)喹唑啉(“A32”)。
实施例2
实施例3
向73.6mg 1H-吲哚-7-甲酸和67.9mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBt)在1ml DMF中的溶液中加入106.2mg N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(DAPECI)和56mg N-甲基吗啉。将该混合物在室温下搅拌1小时。然后,向其中加入100mg“6”,将该混合物搅拌16小时。将该混合物在搅拌下加入到10ml水中,将沉淀的物质分离出来并用水对其进行洗涤。将残余物用10ml乙腈/水煮沸一次并对其进行干燥,得到132mg 2-氨基-6-氯4-[3-(吲哚-7-基羰基氨基)苯基]喹唑啉(“A11”)。
类似地将“6”与下面的物质进行反应:
BOC-β-Ala-OH(BOC-β-丙氨酸),
BOC-GABA-OH(BOC-γ-氨基丁酸),
BOC-Ala-OH(BOC-(S)-丙氨酸),
BOC-(R)-Ala-OH(BOC-(R)-丙氨酸),
BOC-Ser(O-叔-丁基)-OH(BOC-(S)-丝氨酸叔丁基醚),
BOC-(R)-Ser(O-叔-丁基)-OH(BOC-(R)-丝氨酸叔丁基醚),
BOC-Thr(O-叔-丁基)-OH,
BOC-(R)-Thr(O-叔-丁基)-OH,
BOC-Asn-OH(BOC-天冬酰胺),
BOC-(R)-Asn-OH(BOC-(R)-天冬酰胺),
BOC-His-OH(BOC-组氨酸),
1H-吲唑-7-甲酸,
2-羟基异烟酸
从而得到下面的化合物
2-氨基-6-氯-4-(3-{3-[(叔-丁氧羰基)氨基]丙酰基氨基}苯基)喹唑啉(“A12”),
2-氨基-6-氯-4-(3-{4-[(叔-丁氧羰基)氨基]丁酰基氨基}苯基)喹唑啉(“A14”),
(S)-2-氨基-6-氯-4-(3-{2-[(叔-丁氧羰基)氨基]丙酰基氨基}苯基)喹唑啉(“A24”),
(R)-2-氨基-6-氯-4-(3-{2-[(叔-丁氧羰基)氨基]丙酰基氨基}苯基)喹唑啉(“A26”),
(S)-2-氨基-6-氯-4-(3-{2-[(叔-丁氧羰基)氨基]-3-(叔-丁氧基)丙酰基氨基}苯基)喹唑啉(“A32”),
(R)-2-氨基-6-氯-4-(3-{2-[(叔-丁氧羰基)氨基]-3-(叔-丁氧基)丙酰基氨基}苯基)喹唑啉(“A32a”),
(2S)-2-氨基-6-氯-4-(3-{2-[(叔-丁氧羰基)氨基]-3-(叔-丁氧基)丁酰基氨基}苯基)喹唑啉(“A34”),
(2R)-2-氨基-6-氯-4-(3-{2-[(叔-丁氧羰基)氨基]-3-(叔-丁氧基)丁酰基氨基}苯基)喹唑啉(“A34a”),
(S)-2-氨基-6-氯-4-(3-{2-[(叔-丁氧羰基)氨基]-3-氨基羰基丙酰基氨基}苯基)喹唑啉(“A36”),
(R)-2-氨基-6-氯-4-(3-{2-[(叔-丁氧羰基)氨基]-3-氨基羰基丙酰基氨基}苯基)喹唑啉(“A38”),
(S)-2-氨基-6-氯-4-(3-{2-[(叔-丁氧羰基)氨基]-3-(1H-咪唑-4-基)丙酰基氨基}苯基)喹唑啉(“A40”),
2-氨基-6-氯-4-[3-(吲唑-7-基羰基氨基)苯基]喹唑啉(“A42”),
2-氨基-6-氯-4-[3-(2-羟基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]喹唑啉(“A43”)。
类似地将2-氨基-6-氯-4-(2-氨基苯基)喹唑啉与
1H-吲唑-7-甲酸,
2-羟基异烟酸
反应,从而得到化合物
2-氨基-6-氯-4-[2-(吲唑-7-基羰基氨基)苯基]喹唑啉(“A42a”),
2-氨基-6-氯-4-[2-(2-羟基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]喹唑啉(“A43a”)。
实施例4
从“A12”制得2-氨基-6-氯-4-[3-(3-氨基丙酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A13”);
从“A14”制得2-氨基-6-氯-4-[3-(4-氨基丁酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A15”);
从“A24”制得(S)-2-氨基-6-氯-4-[3-(2-氨基丙酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A25”);
从“A26”制得(R)-2-氨基-6-氯-4-[3-(2-氨基丙酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A27”),MW 342.80;
从“A32”制得(S)-2-氨基-6-氯-4-[3-(2-氨基-3-羟基丙酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A33”),MW 358.80,
从“A32a”制得(R)-2-氨基-6-氯-4-[3-(2-氨基-3-羟基丙酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A33a”),MW 358.80;
从“A34”制得(2S)-2-氨基-6-氯-4-[3-(2-氨基-3-羟基丁酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A35”),MW 372.83;
从“A34a”制得(2R)-2-氨基-6-氯-4-[3-(2-氨基-3-羟基丁酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A35a”),MW 372.83,
从“A36”制得(S)-2-氨基-6-氯-4-[3-(2-氨基-3-氨基羰基丙酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A37”)
从“A38”制得(R)-2-氨基-6-氯-4-[3-(2-氨基-3-氨基羰基丙酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A39”);
从“A49”制得(R)-2-氨基-6-氯-4-[3-(2-氨基-3-(1H-咪唑-4-基)丙酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A41”),MW 408.86。
实施例5
与实施例1.4相似地将“3”与5-氟-4-甲氧基-2-硝基苯基硼酸进行反应,得到化合物
2,6-二氯-4-(5-氟-4-甲氧基-2-硝基苯基)喹唑啉;和
与实施例1.5和1.6相似地进行反应,得到化合物
2-氨基-6-氯-4-(5-氟-4-甲氧基-2-氨基苯基)喹唑啉。
与实施例1.7相似地将其与苯甲酰氯进行反应,得到化合物
2-氨基-6-氯-4-[5-氟-4-甲氧基-2-苯甲酰基氨基苯基]喹唑啉(“A44”)。
实施例6
与实施例3相似地将2-氨基-6-氯-4-(3-氨基-4-氯苯基)喹唑啉与BOC-2-(1H-咪唑-4-基)甘氨酸进行反应,得到化合物
2-氨基-6-氯-4-(4-氯-3-{2-[(叔-丁氧羰基)氨基]-2-(1H-咪唑-4-基)乙酰氨基}苯基)喹唑啉(“A45”),
从其上除去BOC基团,得到化合物
2-氨基-6-氯-4-{4-氯-3-[2-氨基-2-(1H-咪唑-4-基)乙酰氨基]苯基}喹唑啉(“A46”)。
类似地得到化合物
2-氨基-6-氯-4-{4-氯-2-[2-氨基-2-(1H-咪唑-4-基)乙酰氨基]苯基}喹唑啉(“A47”)。
实施例7
在标准条件下将2-氨基-7-甲基-4-(3-氨基-5-氯苯基)喹唑啉与4-异氰酸根苯甲酸进行反应并对其进行常规后处理,得到化合物
4-{3-[3-(2-氨基-7-甲基喹唑啉-4-基)-5-氯苯基]脲基}苯甲酸(“A48”)
类似地获得化合物4-{3-[2-(2-氨基-7-甲基-喹唑啉-4-基)-5-氯苯基]脲基}苯甲酸(“A49”)。
实施例8
类似于实施例1,将2-氨基-6-甲氧基-4-(3-氨基-4-甲氧基苯基)喹唑啉与3-氟苯磺酰氯进行反应,得到化合物
2-氨基-6-甲氧基-4-[4-甲氧基-3-(3-氟苯基磺酰氨基)苯基]喹唑啉(“A50”);
并且将2-氨基-6-甲氧基-4-(2-氨基-4-甲氧基苯基)喹唑啉与3-氟苯基磺酰氯进行反应,得到
2-氨基-6-甲氧基-4-[4-甲氧基-2-(3-氟苯基磺酰氨基)苯基]喹唑啉(“A51”)。
实施例9
9.1在氩气气氛下将下面的成分合并:100mg“3”、160mg 3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基硼酸、25mg四(三苯基膦)钯(0)、90mg碳酸钾和4ml甲苯。将该混合物在100℃下搅拌16小时。使该混合物冷却并用硅藻土对其进行抽滤。除去溶剂,将残余物用色谱法进行纯化,得到105mg 2,6-二氯-4-(3-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)喹唑啉。
9.2类似于实施例1.5,将2,6-二氯-4-(3-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)喹唑啉与氨在压力下进行反应,得到化合物2-氨基-6-氯-4-(3-羟基苯基)喹唑啉;MW 272.71。
9.3在标准条件下将2-氨基-6-氯-4-(3-羟基苯基)喹唑啉与3-三氟甲基苄基氯进行反应并对其进行常规后处理,得到化合物2-氨基-6-氯-4-[3-(3-三氟甲基苄氧基)苯基]喹唑啉(“A56”),MW 430.83。
将2-氨基-6-氯-4-(2-羟基苯基)喹唑啉与3-三氟甲基苄基氯进行类似反应得到化合物2-氨基-6-氯-4-[2-(3-三氟甲基苄氧基)苯基]喹唑啉(“A57”)。
实施例10
如下面流程图所示,进行2-氨基-6-氨基羰基甲氧基-4-(4-甲氧基-3-乙酰氨基苯基)喹唑啉(“A52”)的制备:
类似地获得化合物2-氨基-6-氨基羰基甲氧基-4-(4-甲氧基-2-乙酰氨基苯基)喹唑啉(“A53”)。
实施例11
如下面流程图所示,进行2-氨基-4-[4-乙氧基-3-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹唑啉(“A54”)的制备:
类似地获得化合物2-氨基-4-[4-乙氧基-2-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]喹唑啉(“A55”)。
实施例12
在标准条件下将2-氨基-6-氯-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)喹唑啉与4-氯丁酸甲酯进行反应并对其进行常规后处理,得到化合物
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-甲氧基羰基丙氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉。
将其甲酯水解,得到
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-羧基丙氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A58”),将其形成其盐,得到
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-羧基丙氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉钠盐(“A111”),MW 410.80,
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 15.85(b,2H),8.04(s,1H),8.01(d,1H),7.79(d,1H),7.48(d,1H),7.46(s,1H),7.25(d,1H),4.12(t,2H),3.96(s,3H),2.48(t,2H),2.07(m,2H)。
类似地将2-氨基-6-氯-4-(2-羟基-4-甲氧基苯基)喹唑啉与4-氯丁酸甲酯反应并将酯水解给出化合物2-氨基-6-氯-4-[2-(3-羧基丙氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A59”)。
类似地将2-氨基-6-氯-4-(3-羟基-5-甲氧基苯基)喹唑啉与4-氯-丁酸甲酯反应并将酯水解给出化合物2-氨基-6-氯-4-[3-(3-羧基丙氧基)-5-甲氧基苯基]喹唑啉(“A66”)。
类似地将2-氨基-6-氯-4-(2-羟基-5-甲氧基苯基)喹唑啉与4-氯丁酸甲酯反应并将酯水解给出化合物2-氨基-6-氯-4-[2-(3-羧基丙氧基)-5-甲氧基苯基]喹唑啉(“A67”)。
类似地获得化合物
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-羧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉钠盐(“A112”),MW 458.85;
2-氨基-6-氯-4-[3-(4-羧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉钠盐(“A113”),MW 458.85,
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ15.94(b,2H),8.04(d,2H),8.01(d,1H),7.90(s,1H),7.78(d,1H),7.62(d,2H),7.52(s,1H),7.50(d,1H),7.31(d,1H),5.31(s,2H),3.98(s,3H)。
实施例13
在标准条件下将2-氨基-6-氨基甲基羰基氨基-4-(3-羟基苯基)喹唑啉与4-氯丁酰胺进行反应并对其进行常规后处理,得到化合物
2-氨基-6-氨基甲基羰基氨基-4-[3-(3-氨基羰基丙氧基)苯基]喹唑啉(“A60”)。
类似地将2-氨基-6-氨基甲基羰基氨基-4-(2-羟基苯基)喹唑啉与4-氯丁酰胺反应给出化合物2-氨基-6-氨基甲基羰基氨基-4-[2-(3-氨基羰基丙氧基)苯基]喹唑啉(“A61”)。
实施例14
14.1在标准条件下将2-氨基-6-氯-4-(3-羟基苯基)喹唑啉与叔-丁氧羰基-NH-CH2CH2-Br进行反应并对其进行常规后处理,得到化合物2-氨基-6-氯-4-{3-[2-(叔-丁氧羰基氨基)乙氧基]苯基}-喹唑啉。
14.2在TFA/二氯甲烷中除去BOC基团,得到化合物2-氨基-6-氯-4-[3-(2-氨基乙氧基)苯基]喹唑啉。
14.3将其与异氰酸2-氟苯基酯在标准条件下进行反应并对其进行常规后处理,得到化合物2-氨基-6-氯-4-(3-{2-[3-(2-氟苯基)脲基]乙氧基}苯基)喹啉(“A62”)
实施例15
15.1在标准条件下将2-氨基-7-甲氧基-4-(3-羟基苯基)喹唑啉与Br-CH2CH2-OH进行反应并对其进行常规后处理,得到化合物2-氨基-7-甲氧基-4-[3-(2-羟基-乙氧基)苯基]喹唑啉。
15.2将其与3-氯丙酰胺进行反应并对其进行常规后处理,得到化合物2-氨基-7-甲氧基-4-{3-[2-(2-氨甲酰基乙氧基)乙氧基]苯基]喹唑啉(“A63”)
实施例16
与实施例3类似地将2-氨基-4-(3-氨基-2,4-二氯苯基)喹唑啉与甲氧基羰基甲氧基乙酸进行反应并对其进行常规后处理,得到化合物
对其进行酯裂解,得到化合物{[3-(2-氨基喹唑啉-4-基)-2,4-二氯苯基氨基甲酰基]甲氧基}乙酸(“A64”)。
类似地将2-氨基-4-(2-氨基-4-氯苯基)喹唑啉与甲氧基羰基甲氧基乙酸进行反应,经酯裂解和常规后处理后得到化合物{[2-(2-氨基喹唑啉-4-基)-4-氯苯基氨基甲酰基]甲氧基}乙酸(“A65”)。
实施例17
与实施例3类似地将2-氨基-6-氯-4-(3-羧基甲氧基苯基)喹唑啉与苯丙氨酸甲酯进行反应,经酯裂解和常规后处理后得到化合物2-{2-[3-(2-氨基-6-氯喹唑啉-4-基)苯氧基]乙酰基氨基-3-苯基-丙酸(“A68”)
实施例18
与实施例3类似地将2-氨基-6-氯-4-(2-羧基甲氧基-3,4-二氯苯基)喹唑啉与苯丙氨酸酰胺进行反应并对其进行常规后处理,得到化合物2-{2-[2-(2-氨基-6-氯喹唑啉-4-基)-5,6-二氯苯氧基]乙酰基氨基-3-苯基丙酸(“A69”)
实施例19
如下面流程图所示,进行2-氨基-6-氟-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]喹唑啉(“A70”)的制备:
类似地获得化合物2-氨基-6-氟-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-氟苯基]喹唑啉(“A71”)。
实施例20
如下面流程图所示,进行2-氨基-6-氟-4-[3-(1H-吲哚-7-基氨基羰基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A72”)的制备:
类似地获得下列化合物
2-氨基-6-氟-4-[2-(1H-吲哚-7-基氨基羰基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A73”);
2-氨基-6-氟-4-[3-(1H-吲哚-7-基氨基羰基)苯基]喹唑啉(“A110”),MW414.87;
2-氨基-6-氟-4-[3-(1H-吲唑-7-基氨基羰基)苯基]喹唑啉(“A114”),MW415.86;
2-氨基-6-氟-4-[3-(2-乙氧基羰基-1H-吲哚-7-基氨基羰基)苯基]喹唑啉(“A115”),MW 486.93。
实施例21
类似于实施例9,获得以下化合物
2-氨基-6-氯-4-[3-(2-甲基苄氧基)苯基]喹唑啉(“A74”),MW 376.86;
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-甲基苄氧基)苯基]喹唑啉(“A75”),MW 376.86;
2-氨基-6-氯-4-[3-(4-甲基苄氧基)苯基]喹唑啉(“A76”),MW 376.86;
2-氨基-6-氯-4-[3-(2-氟苄氧基)苯基]喹唑啉(“A77”),MW 380.82;
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-氟苄氧基)苯基]喹唑啉(“A78”),MW 380.82;
2-氨基-6-氯-4-[3-(4-氟苄氧基)苯基]喹唑啉(“A79”),MW 380.82;
2-氨基-6-氯-4-[3-(2-氯苄氧基)苯基]喹唑啉(“A80”),MW 397.28;
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-氯苄氧基)苯基]喹唑啉(“A81”),MW 397.28;
2-氨基-6-氯-4-[3-(4-氯苄氧基)苯基]喹唑啉(“A82”),MW 397.28;
2-氨基-6-氯-4-[3-(2-三氟甲基苄氧基)苯基]喹唑啉(“A83”),MW430.83;
2-氨基-6-氯-4-[3-(4-三氟甲基苄氧基)苯基]喹唑啉(“A84”),MW430.83;
2-氨基-6-氯-4-[3-(4-甲氧基羰基苄氧基)苯基]喹唑啉(“A85”),MW420.87;
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-甲氧基羰基苄氧基)苯基]喹唑啉(“A86”),MW420.87;
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-三氟甲氧基苄氧基)苯基]喹唑啉(“A87”),MW446.83;
2-氨基-6-氯-4-[3-(4-三氟甲氧基苄氧基)苯基]喹唑啉(“A88”),MW446.83;
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-硝基苄氧基)苯基]喹唑啉(“A89”),MW 407.83;
2-氨基-6-氯-4-[3-(4-氰基苄氧基)苯基]喹唑啉(“A90”),MW 387.84;
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-氰基苄氧基)苯基]喹唑啉(“A91”),MW 387.84;
2-氨基-6-氯-4-[3-(2-氟苄氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A99”),MW410.85;
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-氟苄氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A100”),MW410.85;
2-氨基-6-氯-4-[3-(4-氟苄氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A101”),MW410.85;
2-氨基-6-氯-4-[3-(2-三氟甲基苄氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A102”),MW 460.85;
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-三氟甲基苄氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A103”),MW 460.85;
2-氨基-6-氯-4-[3-(4-三氟甲基苄氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A104”),MW 460.85;
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-二氟甲基苄氧基)苯基]喹唑啉(“A105”),MW458.86;
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-三氟甲氧基苄氧基)苯基]喹唑啉(“A106”),MW476.85;
2-氨基-6-氯-4-[3-(2-苯基乙氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A107”),MW406.88;
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-甲氧基羰基苄氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A108”),MW 450.89;
2-氨基-6-氯-4-[3-(4-甲氧基羰基苄氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A109”),MW 450.89;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.17(b,2H),8.04(d,2H),8.01(d,1H),7.89(s,1H),7.77(d,1H),7.64(d,2H),7.51(s,1H),7.50(d,1H),7.32(d,1H),5.31(s,2H),3.98(s,3H),3.88(s,3H);
2-氨基-6-氯-4-[3-(4-氰基苄氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A116”),MW417.87;
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-氰基苄氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A117”),MW417.87;
2-氨基-6-氯-4-[3-(戊-4-炔基氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A118”),MW368.84;
2-氨基-6-氯-4-[3-(己-5-炔基氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A119”),MW382.86;
2-氨基-6-氯-4-{3-[3-(1H-四唑-5-基)苄氧基]-4-甲氧基苯基}喹唑啉(“A136”),MW 460.90;
2-氨基-6-氯-4-{3-[4-(1H-四唑-5-基)苄氧基]-4-甲氧基苯基}喹唑啉(“A138”),MW 460.90。
实施例22
与实施例1类似地获得下面的化合物:
2-氨基-4-[3-(3-三氟甲基苯甲酰基氨基)苯基]喹唑啉(“A92”),MW409.38。
实施例23
在标准条件下将“A1”酯水解,得到化合物2-氨基-6-氯-4-[3-(3-羧基丙酰基氨基)苯基]喹唑啉(“93”),MW 371.80;
在标准条件下将“A85”酯水解,得到化合物2-氨基-6-氯-4-[3-(4-羧基苄氧基)苯基]喹唑啉(“A94”),MW 406.84;
在标准条件下将“A86”酯水解,得到化合物2-氨基-6-氯-4-[3-(3-羧基苄氧基)苯基]喹唑啉(“A95”),MW 406.84。
实施例24
类似于“5”的制备(实施例1),获得化合物2-氨基-6-氯-4-(3-硝基-4-甲基苯基)喹唑啉(“A96”),MW 315.73,
将其氢化得到化合物2-氨基-6-氯-4-(3-氨基-4-甲基苯基)喹唑啉(“A97”),MW 285.75。
实施例25
与实施例12类似地将2-氨基-6-氯-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)喹唑啉与4-氯丁酸乙酯进行反应,得到化合物2-氨基-6-氯-4-[3-(3-乙氧基羰基丙氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉(“A98”),MW 416.88,
将其进行酯水解,得到化合物2-氨基-6-氯-4-[3-(3-羧基丙氧基)-4-甲氧基苯基]喹唑啉。
实施例26
与实施例1类似地获得下面的化合物
2-氨基-6-氯-4-[3-(4-甲氧基羰基苯甲酰基氨基)-4-甲基苯基]喹唑啉(“A120”),MW 447.89,将其进行酯裂解,得到
2-氨基-6-氯-4-[3-(4-羧基苯甲酰基氨基)-4-甲基苯基]喹唑啉(“A132”),MW 433.87;
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-甲氧基羰基苯甲酰基氨基)-4-甲基苯基]喹唑啉(“A121”),MW 447.89,将其进行酯裂解,得到
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-羧基苯甲酰基氨基)-4-甲基苯基]喹唑啉(“A133”),MW 433.87;
2-氨基-6-氯-4-[3-(4-氰基苯甲酰基氨基)-4-甲基苯基]喹唑啉(“A122”),MW 414.87;
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-氰基苯甲酰基氨基)-4-甲基苯基]喹唑啉(“A123”),MW 414.87;
2-氨基-6-氯-4-[3-(1-氧化吡啶-4-基羰基氨基)-4-甲基苯基]喹唑啉(“A124”),MW 406.84;
2-氨基-6-氯-4-[3-(吡啶-4-基羰基氨基)-4-甲基苯基]喹唑啉(“A125”),MW 390.85;
2-氨基-6-氯-4-[3-(1-氧化吡啶-3-基羰基氨基)-4-甲基苯基]喹唑啉(“A126”),MW 406.84;
2-氨基-6-氯-4-[3-(吡啶-3-基羰基氨基)-4-甲基苯基]喹唑啉(“A127”),MW 390.85;
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-甲氧基羰基丙酰基氨基)-4-甲基苯基]喹唑啉(“A128”),MW 399.85;
2-氨基-6-氯-4-[3-(3-氰基丙酰基氨基)-4-甲基苯基]喹唑啉(“A129”),MW 366.82;
2-氨基-6-氯-4-[3-(2-氰基乙酰基氨基)-4-甲基苯基]喹唑啉(“A130”),MW 352.80;
2-氨基-6-氯-4-[3-(己-5-炔酰基氨基)-4-甲基苯基]喹唑啉(“A131”),
实施例27
与实施例1.1-1.5类似地获得下面的化合物
2-氨基-6-氯-4-(3,4-二甲氧基苯基)喹唑啉(“A134”);MW 316.76;
2-氨基-6-甲氧基羰基-4-(3,4-二甲氧基苯基)喹唑啉(“A135”);MW340.35;
2-氨基-7-氯-4-(3,4-二甲氧基苯基)喹唑啉(“A137”);MW 316.76。
实施例28
向94.36g BOC-L-Asn和62.22g 1-羟基苯并三唑水合物在1ml DMF中的溶液中加入106.2mg N-(二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(DAPECl)和56.04mg 4-甲基吗啉(NMM),并将该混合物在室温下搅拌4小时。向其中加入100mg“6”,将该混合物再搅拌16小时。将全部混合物加入到10 ml水中,将沉淀的物质分离出来。将该沉淀溶解于2ml二氯甲烷中,向其中加入1ml TFA并将该混合物在室温下搅拌16小时。向其中加入2ml正-庚烷,在真空下除去溶剂,对残余物进行色谱处理,得到61.8mg(43.5%)(S)-2-氨基-N-[3-(2-氨基-6-氯喹唑啉-4-基)苯基]-3-氰基丙酰胺(“A139”),MW 367.81;
BOC-D-Asn的类似应用得到化合物
(R)-2-氨基-N-[3-(2-氨基-6-氯喹唑啉-4-基)苯基]-3-氰基丙酰胺(“A140”),MW 367.81。
实施例29
将100mg 2-氨基-6-氯-4-(3-羟基苯基)喹唑啉盐酸盐、90.69mg5-(BOC-氨基)-1-戊基溴、100mg碳酸钾和1ml DMF的混合物在40℃下搅拌16小时。将该混合物溶解于2ml二氯甲烷中,向其中加入1ml TFA并将该混合物在室温下搅拌4小时。向其中加入3ml正-庚烷,在真空下除去溶剂,对残余物进行色谱处理,得到67.9mg(58.6%)2-氨基-6-氯-4-[3-(5-氨基戊氧基)苯基]喹唑啉(“A141”),MW 357.86。
药理学数据
与受体的亲合力
表1
化合物编号 | HSP90-IC50[M] | |
“A108” | 9.5×10-7 | |
“A109” | 8.0×10-7 | |
“A111” | 5.8×10-7 | |
“A112” | 4.7×10-7 | |
“A113” | 3.7×10-7 | |
“A134” | 5.5×10-7 | |
“A138” | 5.4×10-7 |
以下实施例涉及药物组合物:
实施例A:注射小瓶
用2N盐酸将100g本发明的活性成分和5g磷酸氢二钠在3L双蒸水中的溶液调至pH 6.5,无菌过滤,转移到注射小瓶中,在无菌条件下冷冻干燥并在无菌条件下密封。每个注射小瓶含有5mg活性成分。
实施例B:栓剂
将20g本发明的活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化,倾倒到模具中并使其冷却。每枚栓剂含有20mg活性成分。
实施例C:溶液
制备1g本发明的活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵在940ml双蒸水中的溶液。将pH调至6.8,将该溶液定容至1L,照射灭菌。该溶液可以滴眼剂的形式使用。
实施例D:软膏剂
将500mg本发明的活性成分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E:片剂
用常规方式将1kg本发明的活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物压成片剂,从而使得每片片剂含有10mg活性成分。
实施例F:锭剂
用与实施例E类似的方法压制片剂,随后以常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、西黄蓍胶和染料的包衣剂对其进行包衣。
实施例G:胶囊剂
用常规方式将2kg本发明的活性成分引入硬明胶胶囊中,从而使得每粒胶囊含有20mg活性成分。
实施例H:安瓿剂
将1kg本发明的活性成分在60L双蒸水中的溶液无菌过滤,转移到安瓿中,在无菌条件下冷冻干燥并在无菌条件下密封。每个安瓿剂含有10mg活性成分。
Claims (12)
2.包含至少一种权利要求1所述的式I化合物和/或其可药用的盐的药物,该药物任选地包含赋形剂和/或助剂。
3.权利要求1所述的式I化合物以及其可药用的盐在制备治疗和/或预防HSP90的抑制、调节和/或调控在其中起作用的疾病的药物中的用途。
4.权利要求1所述的式I化合物以及其可药用的盐的用途,用来制备用于治疗或预防肿瘤疾病、病毒疾病、用于移植中的免疫抑制、炎症诱导的疾病、与血管生成有关的疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、局部缺血、纤维生成疾病,
用于促进神经再生,
用于保护正常细胞不受化疗造成的毒性影响,
用于治疗其中不正确的蛋白折叠或聚集是主要致病因素的疾病的药物。
5.权利要求1所述的式I化合物以及其可药用的盐的用途,用来制备用于治疗或预防囊性纤维化、用于抑制癌症、肿瘤细胞的生长和肿瘤转移的药物。
6.根据权利要求4所述的用途,其中所述的肿瘤疾病是胰腺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状腺癌、囊腺癌、小细胞肺癌、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、鳞状上皮细胞癌、基底细胞癌、腺癌、乳头状癌、骨髓癌、支气管癌、肾细胞癌、肝瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸肿瘤、肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经纤维瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和重链病。
7.根据权利要求6所述的用途,其中所述的肿瘤疾病是胰腺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状腺癌、囊腺癌和小细胞肺癌。
8.根据权利要求4所述的用途,其中所述的病毒疾病的病毒病原体选自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒、水痘病毒、腺病毒、I型单纯疱疹病毒、II型单纯疱疹病毒、牛瘟病毒、鼻病毒、埃可病毒、轮状病毒、呼吸道合胞病毒、乳头瘤病毒、乳多空病毒、巨细胞病毒、棘状病毒、虫媒病毒、汉坦病毒、柯萨奇病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、风疹病毒、脊髓灰质炎病毒、I型人免疫缺陷病毒和II型人免疫缺陷病毒。
9.根据权利要求4所述的用途,其中所述的炎症诱导的疾病是类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化、1型糖尿病、红斑狼疮、银屑病和炎性肠病。
10.根据权利要求4所述的用途,其中所述的与血管生成有关的疾病是糖尿病性视网膜病变、血管瘤、子宫内膜异位和肿瘤血管生成。
11.根据权利要求4所述的用途,其中所述的纤维生成疾病是硬皮病、多肌炎、系统性红斑狼疮、肝硬化、瘢痕瘤形成、间质性肾炎和肺纤维化。
12.根据权利要求4所述的用途,其中所述的不正确的蛋白折叠或聚集是主要致病因素的疾病是绵羊瘙痒病、克-雅氏病、亨廷顿舞蹈病或阿尔茨海默病。
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