WO2006122631A1 - 2-amin0-4-phenylchinazolinderivate und ihre verwendung als hsp90 modulatoren - Google Patents

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quinazoline
chloro
phenyl
benzyloxy
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Hans-Michael Eggenweiler
Michael Wolf
Hans-Peter Buchstaller
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Merck Patent Gmbh
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Definitions

  • the invention had the object of finding new compounds with valuable properties, in particular those that can be used for the production of medicaments.
  • the present invention relates to compounds in which the inhibition, regulation and / or modulation of HSP90 plays a role, as well as pharmaceutical compositions containing these compounds, as well as the use of the compounds for the treatment of
  • HSPs Heat shock proteins
  • the cells of a tissue are responsive to external stress, e.g. Heat, hypoxia, oxidative stress, or toxins such as heavy metals or alcohols with the activation of a number of chaperones known as "heat shock proteins” (HSPs) .
  • HSPs heat shock proteins
  • the activation of HSPs protects the cell against injuries caused by such stressors triggers the restoration of the physiological state and leads to a stress-tolerant state of the cell.
  • HSPs mediated protective mechanism of external stress have been over time.
  • HSPs regulate the correct folding, intracellular localization and function, or the regulated degradation of a number of biologically important proteins of cells.
  • HSPs constitute a gene family of individual gene products whose cellular expression, function and localization differ in different cells. The designation and classification within the family is due to their molecular weight e.g. HSP27, HSP70, and HSP90.
  • HSPs are also considered of great importance in tumor diseases. There are e.g. Evidence that the expression of certain
  • HSPs are related to the stage of tumor progression (Martin et al., 2000; Conroy et al., 1996; Kawanishi et al., 1999;
  • HSP90 inhibitor 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17AAG), a derivative of geldanamycin, is currently undergoing clinical trials.
  • HSP90 represents about 1-2% of the total cellular protein mass. It is usually present in the cell as a dimer and is associated with a variety of proteins, so-called co-chaperones (see, e.g., Pratt, 1997). HSP90 is essential for the vitality of cells (Young et al., 2001) and plays a key role in the response to cellular stress by interacting with many proteins whose native folding by external stress, e.g. Heat shock, was changed to restore the original folding or the aggregation of
  • HSP90 is important as a buffer against the effects of mutations, presumably by correcting for incorrect protein folding induced by the mutation (Rutherford and Lindquist, 1998).
  • HSP90 also has a regulatory significance. Under physiological conditions, HSP90, along with its endoplasmic reticulum homolog, GRP94, plays a role in the cell balance to ensure the stability of the conformation and maturation of various "serving" key proteins, which can be divided into three groups: steroid hormone receptors, sera / Thr or tyrosine kinases (eg ERBB2, RAF-1, CDK4 and LCK) and a
  • HSP90 human immunoglobulin sequence
  • cytosolic HSP90 ⁇ the inducible HSP90 ⁇ isoform
  • GRP94 the endoplasmic reticulum
  • HSP75 / TRAP1 the mitochondrial matrix
  • ERBB2 is a specific "serving" protein of GRP94 (Argon et al., 1999 ), while the Type 1 receptor of tumor necrosis factor (TNFR1) or the retinoblastoma protein (Rb) were detected as "clients” of TRAP1 (Song et al., 1995; Chen et al., 1996).
  • TNFR1 tumor necrosis factor
  • Rb retinoblastoma protein
  • HSP90 is involved in a number of complex interactions with a large number of "serve” proteins and regulatory proteins (Smith, 2001). Although precise molecular details have not yet been elucidated, biochemical experiments and X-ray crystallographic examinations are recent For many years, HSP90 has been able to decipher details of the chaperone function of HSP90 (Prodromou et al., 1997, Stebbins et al., 1997)., According to this, HSP90 is an ATP-dependent molecular chaperone (Prodromou et al, 1997) ATP hydrolysis is the binding of ATP results in the
  • HSP90 inhibitors were benzoquinone ansamycins with the compounds herbimycin A and geldanamycin. Originally, they were used to detect the reversion of the malignant phenotype in fibroblasts induced by transformation with the v-Src oncogene (Uehara et al., 1985).
  • geldanamycin derivative 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17AAG) showed an unchanged property in the inhibition of HSP90, the degradation of "serving" proteins and antitumoral activity in
  • Radicicol a macrocyclic antibiotic, also demonstrated a revision of the v-Src and v-Ha-Ras-induced malignant phenotype of fibroblasts (Kwon et al 1992, Zhao et al, 1995). Radicicol downgrades one
  • Coumarin-type antibiotics are known to bind to the ATP binding site of the HSP90 homolog DNA gyrase in bacteria.
  • the coumarin, novobiocin binds to the carboxy-terminal end of HSP90, which is another site in HSP90 than the benzoquinone Ansamycins and Radicicol, which bind to the N-terminal end of HSP90 (Marcu et al., 2000b).
  • PU3 a purine-derived HSP90 inhibitor, the degradation of signaling proteins, e.g. ERBB2, are shown. PU3 causes cell cycle arrest and differentiation in breast cancer cell lines (Chiosis et al., 2001).
  • HSP90 By including HSP90 in the regulation of a large number of signaling pathways that are critically important to the phenotype of a tumor, and the discovery that certain natural products exert their biological effect by inhibiting the activity of HSP90, HSP90 is currently a new target for development of a tumor therapeutic (Neckers et al., 1999).
  • the main mechanism of action of geldanamycin, 17AAG, and radicicol involves the inhibition of binding of ATP to the ATP binding site at the N-terminal end of the protein and the consequent inhibition of the intrinsic ATPase activity of HSP90 (see, eg, Prodromou et al. 1997; Stebbins et al., 1997; Panaretou et al., 1998).
  • the inhibition of ATPase activity of HSP90 prevents the
  • Heterocomplexes that "serve" proteins via the ubiquitin-proteasome pathway of degradation see, eg, Neckers et al., 1999; Kelland et al., 1999) .Treating tumor cells with HSP90 inhibitors leads to the selective degradation of important proteins fundamental for processes such as cell proliferation, cell cycle regulation and apoptosis. These processes are often deregulated in tumors (see, eg, Hostein et al., 2001).
  • the present invention relates to compounds which inhibit, regulate and / or modulate HSP90, compositions containing these compounds, and methods for their use in the treatment of HSP90-related diseases, such as tumor diseases, viral diseases, e.g. Hepatitis B (Waxman, 2002); Immunosuppression in transplantations (Bijlmakers, 2000 and Yorgin, 2000); Inflammatory Diseases (Bucci, 2000) such as Rheumatoid Arthritis, Asthma, Multiple Sclerosis, Type 1 Diabetes, Lupus Erythematosus, Psoriasis and Inflammatory Bowel Disease; cystic
  • HSP90-related diseases such as tumor diseases, viral diseases, e.g. Hepatitis B (Waxman, 2002); Immunosuppression in transplantations (Bijlmakers, 2000 and Yorgin, 2000); Inflammatory Diseases (Bucci, 2000) such as Rheumatoid Arthritis, Asthma, Multiple Sclerosis, Type 1 Diabetes,
  • Hemangiomas, endometriosis and tumor angiogenesis Hemangiomas, endometriosis and tumor angiogenesis; infectious diseases; Autoimmune diseases; ischemia; Promotion of nerve regeneration (Rosen et al., WO 02/09696, Degranco et al., WO 99/51223, Gold, US 6,210,974 B1); fibrogenetic diseases, e.g. Scleroderma, polymyositis, systemic lupus, liver cirrhosis, keloid formation, interstitial nephritis and pulmonary fibrosis (Strehlow, WO 02/02123).
  • fibrogenetic diseases e.g. Scleroderma, polymyositis, systemic lupus, liver cirrhosis, keloid formation, interstitial nephritis and pulmonary fibrosis
  • the invention also relates to the use of the compounds of the invention for the protection of normal cells against toxicity caused by chemotherapy, as well as for use in diseases where protein misfolding or aggregation is a major causative factor, e.g. Scrapie, Creutzfeldt-Jakob Disease, Huntington or Alzheimer's
  • the present invention therefore relates to compounds of the formula I as medicaments and / or active pharmaceutical ingredients in the
  • the host or patient may be of any mammalian species, e.g. A primate species, especially humans; Including rodents
  • mice Mice, rats and hamsters; Rabbits; Horses, cattle, dogs, cats, etc. Animal models are of interest for experimental studies, being a model for the treatment of a disease of the
  • WO 03/041643 A2 discloses HSP90-inhibiting zearalanol derivatives.
  • HSP90-inhibiting pyrazole derivatives which are in the 3- or 5-position by a
  • Aromatic substituted are known from WO 2004/050087 A1 and WO
  • GRP94 homologue or paralogue to HSP90
  • the cancerous tissue comprises a sarcoma or carcinoma selected from the group consisting of fibrosarcoma, myxosarcoma, liposarcoma,
  • Chondrosarcoma osteogenic sarcoma, chordoma, angiosarcoma, endotheliosarcoma, lymphangiosarcoma, lymphangioendotheliosarcoma, synovioma, mesothelioma, Ewing's tumor, leiosarcoma, rhabdomyosarcoma, colon carcinoma, pancreatic cancer, breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer,
  • Squamous cell carcinoma basal cell carcinoma, adenocarcinoma, sweat gland carcinoma, sebaceous gland carcinoma, papillary carcinoma, papillary adenocarcinoma, cystadenocarcinoma, bone marrow carcinoma, bronchogenic carcinoma, renal cell carcinoma, hepatoma, bile duct carcinoma,
  • WO 01/72779 furthermore discloses the use of the compounds mentioned there for the treatment of viral diseases, wherein the viral pathogen is selected from the group consisting of hepatitis type A, type B hepatitis, type C hepatitis, influenza, varicella, Adenovirus, herpes simplex type I (HSV-I), herpes simplex type II (HSV- * c II), rinderpest, rhinovirus, echovirus, rotavirus, respiratory syncytial virus (RSV), papillomavirus, papovavirus, cytomegalovirus, echinovirus, arbovirus, huntavirus , Coxsackie virus, mumps virus, measles virus, rotten virus, poliovirus, human immunodeficiency virus
  • the viral pathogen is selected from the group consisting of hepatitis type A, type B hepatitis, type C hepatitis, influenza, varicella, Adenovirus, herpes simple
  • HIV-I Human Immunodeficiency Virus Type II
  • HAV-II Human Immunodeficiency Virus Type II
  • GRP94 modulation wherein the modulated GRP94 biological activity elicits an immune response in an individual, endoplasmic reticulum protein transport, recovery from hypoxic / anoxic stress, recovery from malnutrition, recovery from heat stress, or combinations thereof, and / or wherein the disorder is a type of cancer, an infectious disease, a disorder involving disrupted protein transport from the endo- Q plasmatic reticulum, a disorder associated with ischemia / reperfusion, or combinations thereof, wherein the ischemia / reperfusion-associated disorder comprises Consequences of cardiac arrest, asystole and delayed ventricular arrhythmias, cardiac surgery, cardiopulmonary bypass surgery, organ transplantation, spinal cord 5
  • WO 01/72779 describes the use of an effective amount of a GRP94 protein modulator for the manufacture of a medicament, for modifying a subsequent one
  • Tissue site in an individual by treating the cells at the tissue site with the GRP94 protein modulator to enhance the GRP94 activity in cells to a subsequent level
  • ⁇ , C is varied cellular response to an ischemic state where the subsequent ischemic condition is preferably the result of cardiac arrest, asystole and delayed ventricular arrhythmia, heart surgery, cardiopulmonary bypass surgery, organ transplantation,
  • hypoglycemia hypoglycemia
  • status epilepticus epileptic seizure
  • anxiety schizophrenia
  • neurodegenerative disorder Alzheimer's disease
  • Huntington's chorea amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis
  • the invention relates to compounds of the formula wherein
  • R 1 Hal, OH, OA, SH, SA, H or A
  • R 2 , R 3 are each independently -O- (X) S -Q, -S- (X) 5 -Q,
  • R 4 , R 5 are each independently H, Hal, CN, NO 2 , A, OH, OA,
  • A, A 'each independently of one another are unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms, in which 1-5 H atoms may be replaced by F, Cl and / or Br,
  • Atoms in which one or two CH 2 groups can be replaced by O, S, SO, SO 2 , NH, NA and / or N-COOA,
  • Q is H, carb, Ar or Het
  • Carb is unsubstituted or mono-, di-, tri-, tetra- or quintuple by A, OA, OH, SH, SA, Hal, NO 2 , CN, (CHz) n Ar 1 ,
  • Ar is unsubstituted or mono-, di-, tri-, tetra- or pentasubstituted by A 1 OA, OH, SH, SA, Hal, NO 2 , CN, (CH 2 ) n Ar ', (CH 2 ) n COOH, ( CH 2 ) n COOA, CHO, COA, SO 2 A, CONH 2 ,
  • NHSO 2 OA NASO 2 OA, NHCONH 2 , NACONH 2 , NHCONHA, NACONHA, NHCONAA 1 and / or NACONAA 1 substituted phenyl, naphthyl or biphenyl, Het a mono- or binuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N- , O and / or S atoms which are mono-, di- or trisubstituted by A, OA, OH, SH, SA, Hal, NO 2 , CN, (CH 2 JnAr 1 , (CH 2 ) n COOH, ( CH 2 ) n COOA, CHO, COA, SO 2 A, CONH 2 , SO 2 NH 2 , CONHA, CONAA 1 ,
  • Carbonyl oxygen may be substituted
  • Het 1 is a monocyclic saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 2 N and / or O atoms, which may be monosubstituted or disubstituted by A, OA, OH, Hal, and / or 0O (carbonyl oxygen),
  • Hal is F, Cl, Br or I 1 n O, 1, 2, 3 or 4, o is 1, 2 or 3, s is O, 1 or 2, and their pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates,
  • the invention relates to the compounds of the formula I and their salts and to a process for the preparation of compounds of the formula I according to claims 1-15 and their pharmaceutically usable
  • the invention also relates to the hydrates and solvates of these
  • Solvates of the compounds are understood to mean additions of inert solvent molecules to the compounds which form due to their mutual attraction. Solvates are e.g. 20 mono- or dihydrate or alcoholates.
  • the compounds of the formula I according to the invention can also be present in tautomeric forms.
  • Formula I includes all of these tautomeric O1 _ forms.
  • Sugars or oligopeptides modified compounds of formula I which are rapidly cleaved in the organism to the active compounds of the invention. 35 These include biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention, as z. In Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
  • an effective amount means the amount of a drug or pharmaceutical agent which elicits a biological or medical response in a tissue, system, animal or human, e.g. wanted or searched by a researcher or physician
  • terapéuticaally effective amount means an amount that, as compared to a corresponding subject who has not received that amount, results in:
  • ⁇ C improved treatment, healing, prevention or elimination of a disease, a disease condition, a disease condition, complaint, disorder or side effects or also the reduction in the progress of a disease, condition or disorder.
  • terapéuticaally effective amount also includes the
  • the invention also provides mixtures of the compounds of the formula I according to the invention, for example mixtures of two diastereomers, for example in a ratio of 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 10, 1: 100 or 1 : 1000th Particularly preferred are mixtures of stereoisomeric Q isomeric compounds.
  • a or A ' is preferably alkyl, is unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 C-atoms.
  • a or A 1 is more preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, and also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1-, 1, 2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- or 1,2,2-trimethylpropyl.
  • Alk represents alkenyl having 2-6 C atoms, such as e.g. Vinyl or propenyl.
  • Cycloalkylalkylene means e.g. Cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl,
  • C 1 -C 10 alkylene is preferably methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene, hexylene, heptylene, octylene, nonylene or decylene, isopropylene, isobutylene, sec.
  • Alkenylene means a hydrocarbon chain with 2-10 C atoms, with 2 free valencies and containing at least one double bond.
  • Ac is acetyl
  • BzI is benzyl
  • Ms is -SO 2 CH 3 .
  • R 1 is preferably OH or OA, such as methoxy; furthermore H or
  • R 2 , R 3 are preferably each independently -O- (X) 3 -Q 1
  • R 4 , R 5 are preferably each independently H, Hal, A,
  • R 4 is preferably H, Hal, OH or OA.
  • R 5 is preferably H, Hal, A, OH, OA, COOA, O (CH 2) 0 CONH 2,
  • X is preferably unsubstituted or mono- or disubstituted by
  • Ar is, for example, phenyl, o-, m- or p-tolyl, 0-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p-tert-butylphenyl, 0-, m- or p-hydroxyphenyl, 0-, m- or p-nitrophenyl, o-, m- or p-aminophenyl, o-, m- or p- (N-methylamino ) -phenyl, o-, m- or p- (N-methylaminocarbonyl) -phenyl, 0-, m- or p-acetamidophenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-, m- or p-e
  • Carboxymethoxy-phenyl more preferably 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 5
  • Ar is preferably, for example, unsubstituted or mono-, di-, tri-, tetra- or quintuple phenyl substituted by A, Hal, OA, (CH 2 ) n COOH, (CH 2 ) n COOA and / or tetrazole.
  • Ar is particularly preferably phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or 5-p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p-tert-butylphenyl, o-, m- or p-trifluoromethylphenyl, o-, m- or p-fluorophenyl, o-, m- or p-chlorophenyl, o-, m- or p-methoxycarbonylphenyl, o-, m- or p-carboxyphenyl.
  • Ar ' preferably means e.g. unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal substituted phenyl.
  • the heterocyclic radicals may also be partially or completely hydrogenated.
  • B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -A- or -5-furyl,
  • Het is preferably a mono- or binuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which are mono-, di- or trisubstituted by A, OH, OA and / or Hal can.
  • Het preferably denotes a mono- or binuclear aromatic heterocycle having 1 to 2 N, O and / or S atoms which may be monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by A, OH, OA and / or Hal where A is preferably methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, isopropyl or trifluoromethyl.
  • Het particularly preferably denotes unsubstituted or monohydric-substituted 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, A- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5 -lsothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, furthermore preferably 1, 2,3-triazoM-, -4- or -5-yl, 1, 2, 4-triazole-1, -3- or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1, 2,3-oxadiazol-4 or 5-yl, 1,2,4-oxadiazol-3 or -5-yl, 1, 3,4-thiadiazol-2 or -5-yl, 1, 2,4-thiadiazol-3
  • Het very particularly preferably denotes unsubstituted or monohydric-substituted imidazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, indolyl, benzimidazolyl or indazolyl.
  • Het 1 preferably denotes a monocyclic saturated heterocycle having 1 to 2 N and / or O atoms, such as, for example, piperazinyl, piperidinyl,
  • Het 1 very particularly preferably means 4-A-piperazinyl, where A is alkyl having 1-6 C atoms.
  • the compounds of the formula I can possess one or more chiral centers and therefore occur in different stereoisomeric forms.
  • Formula I encompasses all these forms.
  • the invention are in particular those compounds of formula I 1 where at least one of said radicals has one of the preferred meanings indicated above.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following partial formulas Ia to II, which correspond to the formula I and in which the unspecified radicals have the meaning given in the formula I, in which however
  • R 1 is Hal, OH, OA or H
  • R 3 are each independently of one another -O- (X) S -Q,
  • R 5 are each independently H, Hal, A, OH, OA,
  • R 5 is H, Hal, A, OH, OA, COOA, O (CH 2) 0 CONH 2l
  • Alkylene wherein one, two or three C groups may be replaced by O, NHCO 1 CONH and / or replaced by NH groups, means;
  • Ih Het a mono- or binuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N-, O- and / or S atoms which may be mono-, di- or trisubstituted by A, OH, OA and / or Hal;
  • Ik A is unbranched or branched alkyl having 1-6 C atoms, wherein 1-5 H atoms may be replaced by F and / or Cl, means;
  • R 1 Hal, OH, OA or H R 2 , R 3 are each, independently of one another, -O- (X) S -Q,
  • R 4, R 5 are each independently H, Hal, A, OH, OA, COOA, O (CH 2) 0 2l CONH NHCO (CH 2) n NH 2 or
  • Ar is unsubstituted or mono-, di-, tri-, tetra- or quintuple by A, Hal, OA, (CH 2 ) "COOH, (CH 2 ) n COOA and / or Tetrazo! substituted phenyl, Het a mono- or binuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is mono-, di- or trisubstituted by A, OH, OA and / or Hal Het 1 is a mononuclear saturated heterocycle containing 1 to 2
  • A, A ' are each independently of one another unbranched or branched alkyl having 1-6 C atoms, in which 1- 5 H atoms can be replaced by F and / or Cl,
  • Hal is F, Cl, Br or I, n is 0, 1, 2, 3 or 4, o is 1, 2 or 3, s is 0, 1 or 2;
  • R 1 Hal, OH, OA or H, R 2 , R 3 are each independently of one another -O- (X) S -Q,
  • R 4 is H, Hal, OH or OA
  • R 5 is H, Hal, A, OH, OA, COOA, O (CH 2 ) O CONH 2 ,
  • Ar is unsubstituted or mono-, di-, tri-, tetra- or pentaphenyl substituted by A, Hal, OA, (CH 2 ) n COOH, (CH 2 ) n COOA and / or tetrazole, Het is a mononuclear or binuclear aromatic
  • Heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms which may be mono-, di- or trisubstituted by A, OH, OA and / or Hal,
  • Het 1 is a mononuclear saturated heterocycle containing 1 to 2
  • A is unbranched or branched alkyl having 1-6 C atoms, in which 1-5 H atoms are replaced by F and / or Cl can be replaced,
  • Hal is F, Cl, Br or I, n is O, 1, 2, 3 or 4, o is 1, 2 or 3, s is O, 1 or 2;
  • the starting materials can, if desired, also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but immediately further reacted to the compounds of the invention.
  • the starting compounds are generally known. If they are new, they can be produced by methods known per se.
  • the reactions are carried out in a suitable inert solvent.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as
  • the reaction times are between a few minutes and 14 days depending on the conditions used, the reaction temperature between about -30 ° and 140 °, normally between -10 ° and 130 °, in particular between about 30 ° and about 125 °.
  • Free amino groups are, for example, acylated in the usual way with an acid chloride or anhydride or alkylated with an unsubstituted or substituted alkyl halide, suitably in an inert solvent such as dichloromethane or THF and / or in the presence of a base such as triethylamine or pyridine at temperatures between -60 and + 30 °.
  • compositions according to the invention can be used in their final non-salt form.
  • present invention also encompasses the use of these compounds in the form of their pharmaceutically acceptable salts, which can be derived from various organic and inorganic acids and bases by procedures known in the art.
  • Pharmaceutically acceptable salt forms of the compounds of formula I are for the most part prepared conventionally. If the compound of the formula I contains a carboxylic acid group, one of its suitable salts can be formed by reacting the compound with a suitable base to give the corresponding
  • Such bases include, for example, alkali metal hydroxides, including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide; Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide; Alkali metal alcoholates, e.g. Potassium ethanolate and sodium propanolate; and various organic bases such as piperidine, diethanolamine and N-methylglutamine.
  • alkali metal hydroxides including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide
  • Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide
  • Alkali metal alcoholates e.g. Potassium ethanolate and sodium propanolate
  • various organic bases such as piperidine, diethanolamine and N-methylglutamine.
  • acid addition salts can be formed by reacting these compounds with pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids, e.g. Hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide, other mineral acids and their corresponding
  • Salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like, and alkyl and
  • Monoarylsulfonates such as ethanesulfonate, toluenesulfonate and benzenesulfonate, and other organic acids and their corresponding salts such as Acetate, trifluoroacetate, tartrate, maleate, succinate, citrate, benzoate, salicylate, ascorbate and the like.
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula I include the following: acetate, adipate, alginate, arginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate (besylate), bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, caprylate, chloride, chlorobenzoate, citrate , Cyclopentaneproprionate, digluconate, dihydrogenphosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulphate, ethanesulphonate, fumarate, galacterate (from mucic acid), galacturonate, glucoheptanoate, gluconate, glutamate, glycerophosphate,
  • base salts of the invention include
  • Salts of compounds of formula I 1 derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines and basic ion exchange resins, eg arginine, betaine, Caffeine, chloroprocaine, choline, N, N'-dibenzylethylenediamine
  • Compounds of the present invention containing basic nitrogen-containing groups can be formulated with agents such as (C 1 -C 4 ) alkyl halides,
  • APyI (C 1 -C 4 ) alkyl halides eg
  • pharmaceutical salts which are preferred, include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate,
  • the acid addition salts of basic compounds of formula I are prepared by contacting the free base form with a sufficient Q amount of the desired acid to form the salt in a conventional manner.
  • the free base can be regenerated by contacting the salt form with a base and isolating the free base in a conventional manner.
  • the free base forms differ in some sense from their corresponding salt forms with respect to certain physical properties such as solubility in polar solvents; in the However, the salts of the invention otherwise correspond to their respective free base forms.
  • metals or amines such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines formed.
  • metals are sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • Preferred organic amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine,
  • the base addition salts of acidic compounds according to the invention are prepared by bringing the free acid form with a sufficient amount of C ,, the desired base, causing the formation of the salt in the conventional manner.
  • the free acid can be regenerated by contacting the salt form with an acid and isolating the free acid in a conventional manner.
  • the free acid forms differ in some sense from their corresponding salt forms in
  • a compound of the invention contains more than one group capable of forming such pharmaceutically acceptable salts, the invention also encompasses multiple salts.
  • Typical multiple salt forms include, for example, bitartrate, diacetate, difumarate, dimeglumine,
  • 35 is an active ingredient which is a compound of the formula I in the
  • the pharmaceutically acceptable salt form of the active ingredient may also be this
  • the active ingredient first conferred a desired pharmacokinetic property that it did not previously possess, and may even positively affect the pharmacodynamics of that agent in terms of its therapeutic efficacy in the body.
  • Compounds of the formula I according to the invention may be chiral due to their molecular structure and may accordingly occur in different enantiomeric forms. They may therefore be in racemic or optically active form.
  • the pharmaceutical activity of the racemates or stereoisomers of the compounds of formula I may differ, it may be desirable to use the enantiomers.
  • the end product or else the intermediates may already be separated into enantiomeric compounds, chemical or physical measures known to those skilled in the art, or already be used as such in the synthesis.
  • diastereomers are formed from the mixture by reaction with an optically active release agent.
  • Suitable release agents are e.g. optically active acids such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, suitable N-protected amino acids (e.g., N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline) or the various optically active camphorsulfonic acids.
  • an optically active resolving agent e.g., dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate, or others
  • eluents for this purpose are aqueous or alcoholic solvent mixtures such as hexane / isopropanol / acetonitrile, for example in the ratio 82: 15: 3.
  • the invention further provides the use of the compounds and / or their physiologically acceptable salts for the preparation of a pharmaceutical preparation (pharmaceutical preparation), in particular by a non-chemical route.
  • a pharmaceutical preparation pharmaceutical preparation
  • they can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or excipient and optionally in combination with one or more further active ingredients.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I and / or pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, and optionally excipients and / or adjuvants.
  • compositions may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • a unit may contain, for example, 0.1 mg to 3 g, preferably 1 mg to 700 mg, more preferably 5 mg to 100 mg of a compound of the invention, depending on the treatment
  • compositions may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • Preferred dosage unit formulations are those containing a daily or partial dose as indicated above or a corresponding fraction of an active ingredient.
  • pharmaceutical formulations can be prepared by any of the methods well known in the pharmaceutical art.
  • Pharmaceutical formulations may be administered by any suitable route, for example, oral (including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intradermal) Ways, adapt.
  • Such formulations can be prepared by any method known in the pharmaceutical art, for example, by bringing the active ingredient together with the carrier (s) or excipient (s).
  • compositions adapted for oral administration may be administered as separate units, e.g. Capsules or tablets; Powder or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or foam foods; or oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions.
  • the active ingredient component in the case of oral administration in the form of a tablet or capsule, can be mixed with an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier, e.g. Ethanol, glycerin, water and the like. combine. Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and mixing it with a similarly comminuted pharmaceutical excipient, e.g. an edible carbohydrate such as starch or mannitol. A flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
  • an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier e.g. Ethanol, glycerin, water and the like.
  • Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and mixing it with a similarly comminuted pharmaceutical excipient, e.g. an edible carbohydrate such as starch or mannitol.
  • a flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
  • Capsules are made by preparing a powder mix as described above and filling shaped gelatin casings therewith.
  • Lubricants such as e.g. fumed silica, talc,
  • Magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form can be added to the powder mixture before the filling process.
  • a disintegrants or solubilizers such as agar-agar, calcium carbonate or sodium carbonate may also be added to improve the availability of the drug after ingestion of the capsule.
  • suitable binding, lubricating and disintegrants as well as dyes can also be incorporated into the mixture.
  • suitable binders include starch, gelatin, natural sugars, e.g. Glucose or beta-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums, e.g. Acacia, tragacanth or sodium alginate, carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol, waxes, and the like.
  • the lubricating agents used in these dosage forms include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride and the like.
  • the disintegrating agents include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar, bentonite, xanthan gum and the like.
  • the tablets are formulated by, for example, preparing a powder mixture, granulating or dry-pressing, adding a lubricant and a disintegrating agent and pressing the whole into tablets.
  • a powder mixture is prepared by dissolving the appropriately comminuted compound with a diluent or a base as described above, and optionally with a binder, e.g. Carboxymethylcellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone, a dissolution reducer, such as e.g.
  • Paraffin Paraffin, a resorption accelerator, such as a quaternary salt and / or an absorbent, e.g. Bentonite, kaolin or dicalcium phosphate is mixed.
  • the powder mixture can be granulated by mixing it with a binder, e.g. Syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulosic or polymer materials is wetted and pressed through a sieve.
  • a binder e.g. Syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulosic or polymer materials is wetted and pressed through a sieve.
  • Granulation can be run through the powder mixture through a tabletting machine, resulting in irregularly shaped lumps in
  • Granules are broken up.
  • the granules can be added by adding of stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil to prevent sticking to the tablet molds.
  • the greased mixture is then compressed into tablets.
  • the compounds according to the invention can also be combined with a free-flowing inert carrier and then pressed directly into tablets without carrying out the granulation or dry-pressing steps.
  • a transparent or opaque protective layer consisting of a shellac sealant, a layer of sugar or polymeric material and a glossy layer of wax may be present. Dyes can be added to these coatings in order to differentiate between different dosage units.
  • Oral fluids such as solution, syrups and elixirs can be prepared in the form of dosage units so that a given quantity contains a predetermined amount of the compound.
  • Syrups can be made by dissolving the compound in an appropriate taste aqueous solution while using elixirs
  • Suspensions can be formulated by dispersing the compound in a non-toxic vehicle.
  • Solubilizers and emulsifiers e.g. ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, preservatives, flavoring additives, e.g. Peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, i.a. can also be added.
  • the dosage unit formulations for oral administration may optionally be encapsulated in microcapsules.
  • the formulation can also be prepared so that the release is prolonged or retarded, such as by coating or embedding particulate material in polymers, wax, etc. 35
  • the compounds of the formula I and salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be administered in the form of liposome delivery systems, such as, for example, small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles.
  • Liposomes can be prepared from various phospholipids, such as e.g.
  • Cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines Cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.
  • the compounds of formula I as well as the salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be delivered using monoclonal antibodies as individual carriers to which the compound molecules are coupled.
  • the compounds can also be coupled with soluble polymers as targeted drug carriers.
  • Such polymers may include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamidephenol, polyhydroxyethylaspartamidephenol or polyethyleneoxidepolylysine substituted with palmitoyl radicals.
  • the compounds can be attached to a class of biodegradable polymers that are controlled to achieve
  • compositions adapted for transdermal administration may be presented as discrete patches for prolonged, intimate contact with the epidermis of the recipient.
  • the drug may be delivered from the patch by iontophoresis as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
  • compositions adapted for topical administration may be used as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions,
  • the formulations are preferably applied as a topical ointment or cream.
  • the active ingredient 5 may be either paraffinic or water-miscible
  • Cream base can be used.
  • the active ingredient can be formulated into a cream with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
  • eye drops wherein the active ingredient is dissolved in a suitable carrier, in particular an aqueous solvent,
  • compositions adapted for topical application in the mouth include lozenges, troches and mouthwashes.
  • compositions adapted for rectal administration may be presented in the form of suppositories or enemas.
  • Adapted for nasal administration pharmaceutical 5 formulations in which the carrier substance is a solid comprise a coarse powder having a particle size for example in the range 20-500 microns, which is received in the manner in which snuff is administered, ie by Quick inhalation over the
  • Powder Suitable formulations for administration as a nasal spray or
  • Nasal drops containing a liquid carrier include drug solutions in water or oil.
  • Formulations include fine particulate dusts or mists, which by means of various types of pressurized dispensers with aerosols, nebulizers or insufflators can be produced.
  • Formulations can be used as pessaries, tampons, creams, gels, pastes,
  • Foams or spray formulations are presented.
  • compositions adapted for parenteral administration include aqueous and nonaqueous sterile injection solutions containing antioxidants, buffers, bacteriostats and solutes which render the formulation isotonic with the blood of the recipient to be treated; and aqueous and nonaqueous e sterile suspensions which may contain suspending agents and thickeners.
  • the formulations may be presented in single or multi-dose containers, eg, sealed vials and vials, and stored in freeze-dried (lyophilized) condition such that only the addition of the sterile carrier liquid, eg, water for 0
  • Injection solutions and suspensions prepared by formulation can be prepared from sterile powders, granules and tablets.
  • formulations may include other means conventional in the art with respect to the particular type of formulation; for example, formulations suitable for oral administration may contain Q flavors.
  • a therapeutically effective amount of a compound of formula I depends on a number of factors, including, for example, the age and weight of the human or animal, the exact disease state requiring treatment, as well as its severity, the nature of the formulation, and the route of administration. and ultimately determined by the attending physician or veterinarian.
  • an effective amount of a compound of the invention for treatment is generally in the range of 0.1 to 100 mg / kg of body weight of the recipient (mammal) per day, and more typically in the range of 1 to 10 mg / kg of body weight per day.
  • the actual amount per day would usually be between 70 and 700 mg, this amount being administered as a single dose per day or more commonly in a number of divided doses (such as two, three,
  • An effective amount of a salt or solvate or a physiologically functional derivative thereof can be determined as a proportion of the effective amount of the compound of Formula I per se
  • Treatment of the other, above-mentioned disease states are suitable.
  • the invention further relates to medicaments containing at least
  • chemotherapeutic agents are preferred, in particular those which inhibit angiogenesis and thereby inhibit the growth and spread of tumor cells; preferred are VEGF receptor inhibitors, including robozymes and antisense,
  • O0 directed to VEGF receptors, as well as angiostatin and endostatin.
  • antineoplastic agents examples include but not limited to
  • Antineoplastic agents are preferably selected from the following five classes:
  • Anthracyclines vinca drugs, mitomycins, bleomycins, cytotoxic agents, and others.
  • Particularly preferred in the mentioned classes are e.g. Carminomycin, daunorubicin, aminopterin, methotrexate, methopterine, dichloromethotrexate, mitomycin C, porfiromycin, 5-fluorouracil, 5-fluorodeoxyuridine monophosphate, cytarabines, 5-azacytidine, thioguanine, azathioprines,
  • Mercaptopurine, gemcitabine, cytosine arabinoside, podophyllotoxin or podophyllotoxin derivatives e.g. Etoposide, Etoposide Phosphate or Teniposide, Melphalan, Vinblastine, Vinorelbine, Vincristine, Leurosidine,
  • antineoplastic agents are selected from the group consisting of:
  • O0 Antibiotics are preferred as further active pharmaceutical ingredients .
  • Preferred antibiotics are selected from the group dactinomycin, daunorubicin, idarubicin, epirubicin, mitoxantrone, bleomycin, plicamycin, mitomycin.
  • enzyme inhibitors are preferred.
  • Preferred enzyme inhibitors are selected from the group the histone deacetylation inhibitors (eg suberoylanilide hydroxamic acid [SAHA]) and the tyrosine kinase inhibitors (eg ZD 1839 [Iressa]).
  • SAHA suberoylanilide hydroxamic acid
  • tyrosine kinase inhibitors eg ZD 1839 [Iressa]
  • nuclear export inhibitors 5 are preferred. Nuclear export inhibitors prevent the discharge of
  • Biopolymers e.g., RNA from the nucleus.
  • Preferred nuclear export inhibitors are selected from the group Callystatin, Leptomycin B, Ratjadone.
  • nuclear export inhibitors prevent the removal of biopolymers (e.g., RNA) from the nucleus.
  • biopolymers e.g., RNA
  • ⁇ . c Inhibitors are selected from the group Callystatin, Leptomycin B, Ratjadone.
  • immunosuppressants are preferred.
  • Preferred immunosuppressants are selected from group 20 rapamycin, CCI-779 (Wyeth), RAD001 (Novartis), AP23573 (Ariad Pharmaceuticals).
  • the invention is also a set (kit), consisting of separate 5 packs of
  • the kit contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • suitable containers such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set may e.g. separate 5
  • the present compounds are useful as pharmaceutical
  • the invention thus relates to the use of compounds of formula I 1 and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, for the preparation of a medicament for the treatment of diseases in which the inhibition, regulation and / or modulation of HSP90 plays a role.
  • the present invention comprises the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the preparation of a medicament for the treatment of tumorous diseases, such as, for example, Fibrosarcoma, myxosarcoma, liposarcoma,
  • Chondrosarcoma osteogenic sarcoma, chordoma, angiosarcoma, endotheliosarcoma, lymphangiosarcoma, lymphangioendotheliosarcoma, synovioma, mesothelioma, Ewing's tumor, leiosarcoma, rhabdomyosarcoma, colon carcinoma, pancreatic cancer, breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer,
  • Squamous cell carcinoma basal cell carcinoma, adenocarcinoma, sweat gland carcinoma, sebaceous gland carcinoma, papillary carcinoma, papillary adenocarcinoma, cystadenocarcinoma, bone marrow carcinoma, bronchogenic carcinoma, renal cell carcinoma, hepatoma, bile duct carcinoma, choriocarcinoma, seminoma, embryonal carcinoma, Wilms' tumor, Cervix cancer, testicular tumor, lung carcinoma, small cell lung carcinoma, bladder carcinoma, epithelial carcinoma, glioma, astrocytoma, medulloblastoma, craniopharyngioma, ependymoma, pinealoma, hemangio- blastoma, acoustic neuroma, oligodendroglioma, meningioma, melanoma,
  • Neuroblastoma retinoblastoma, leukemia, lymphoma, multiple myeloma,
  • hepatitis type A hepatitis type A
  • type B hepatitis
  • type C hepatitis
  • influenza varicella
  • adenovirus herpes simplex type I
  • HSV -I herpes simplex type II
  • rinderpest rhinovirus, echovirus, rotavirus, respiratory syncytial virus (RSV)
  • papillomavirus papovavirus, cytomegalovirus, echinovirus, arbovirus, huntavirus, coxsackievirus, mumpsvirus, measles virus, rotten virus, poliovirus, human immunodeficiency virus type I (HIV-I) and human immunodeficiency virus type II (HIV-II); for immunosuppression in transplantations; inflammation-related
  • Cystic fibrosis Diseases associated with angiogenesis, e.g. diabetic retinopathy, hemangiomas, endometriosis, tumor angiogenesis; infectious diseases; Autoimmune diseases; ischemia; Promotion of nerve regeneration; fibrogenetic disorders, such as Scleroderma, polymyositis, systemic lupus, liver cirrhosis, keloid formation, interstitial nephritis and pulmonary fibrosis;
  • the compounds of the formula I can in particular the growth of
  • tumor cells and tumor metastases inhibit and are therefore suitable for tumor therapy.
  • the present invention further includes the use of
  • the invention also relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the preparation of a medicament for the treatment of central nervous system diseases, cardiovascular diseases and cachexia.
  • the invention also relates in a further embodiment to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the production of a medicament for HSP90 modulation, where the modulated biological HSP90 activity is an immune reaction in an individual, Protein transport from endoplasmic reticulum, recovery from hypoxic / anoxic stress,
  • the disorder is a type of cancer, an infectious disease, a disorder associated with impaired protein transport from the endoplasmic reticulum, a disorder associated with
  • Ischemia / reperfusion or combinations thereof, wherein the ischemia / reperfusion-associated disorder is a result of cardiac arrest, asystole and delayed ventricular arrhythmias, cardiac surgery, cardiopulmonary bypass surgery, organ transplantation,
  • the invention also relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the preparation of a medicament for
  • geldanamycin or 17-allylamino-17-demethoxy-geldanamycin (17AAG) and their competitive inhibition to HSP90 can be used to assess the inhibitory activity of the present invention
  • radioligand filter binding test is used.
  • the radioligand used is tritium-labeled 17-allylamino-geldanamycin, [3H] 17AAG. This filter binding assay allows a targeted search for inhibitors that interfere with the ATP binding site.
  • HEPES filter buffer 50 mM HEPES 1 pH 7.0, 5 mM MgCl 2, BSA 0.01%
  • Multiscreen FB (1 ⁇ m) filter plate (Millipore, MAFBNOB 50).
  • the 96 well microtiter filter plates are first watered and coated with 0.1% polyethyleneimine.
  • Vacuum Manifolds Multiscreen Separation System, Millipore aspirated and the filter washed twice.
  • the filter plates are then measured in a beta counter (Microbeta, Wallac) with scintillator (Microscint 20, Packard).
  • Hewlett Packard HP 1100 series system with the following features: Ion source: electrospray (positive mode); Scan: 100-1000 m / z; Fragmentation voltage: 60 V; Gas temperature: 300 0 C, DAD: 220 nm.
  • Flow rate 2.4 ml / min.
  • the splitter used reduced the flow rate for the MS to O, 75 ml / min after the DAD.
  • Solvent LiChrosolv grade from Merck KGaA
  • Solvent A H2O (0.01% TFA)
  • Solvent B ACN (0.008% TFA)
  • a solution of 2.0 kg of methyl 2-aminobenzoate in 15 liters of dichloromethane 10 is mixed with 1 liter of glacial acetic acid and 10 liters of ice water. With vigorous stirring is added at 10 ° 1, 9 kg calcium hypochlorite, the temperature should not rise above 15 °. It is stirred for 6 hours and allowed to stand for 16 hours.
  • the dichloromethane is separated off, the aqueous phase is washed with dichloromethane and the combined organic phases are washed with a 10% Na 2 SO 3 solution (heating!).
  • the combined dichloromethane phases are stirred with 2 kg of silica gel, 200 g of activated charcoal and 2 kg of sodium sulfate.
  • reaction mixture is poured onto 10 liters of ice and stirred 3
  • BOC-GABA-OH BOC- ⁇ -aminobutyric acid
  • BOC-Ala-OH BOC- (S) -alanine
  • Example 1.4 Analogously to Example 1.4, the compound is obtained by reacting "3" with 5-fluoro-4-methoxy-2-nitrophenylboronic acid 2,6-dichloro-4- (5-fluoro-4-methoxy-2-nitro-phenyl) -quinazoline; and from this analogously to Example 1.5 and 1.6 the compound
  • the compound is obtained by reacting 2-amino-6-chloro-4- (2-hydroxy-4-methoxyphenyl) quinazoline with 4-chloro-butyric acid methyl ester and ester hydrolysis
  • the compound is obtained by reacting 2-amino-6-chloro-4- (3-hydroxy-5-methoxyphenyl) quinazoline with 4-chloro-butyric acid methyl ester and ester hydrolysis
  • the compound is obtained by reacting 2-amino-6-aminomethylcarbonylamino-4- (2-hydroxyphenyl) quinazoline with 4-chlorobutyric acid amide
  • the compound is obtained by reacting 2-amino-4- (2-amino-4-chlorophenyl) -quinazoline with methoxycarbonyl-methoxy-acetic acid, after ester cleavage and after customary work-up
  • Example 12 Analogously to Example 12 is obtained by reacting 2-amino-6-chloro-4- (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) quinazoline with 4-chloro-butyric acid ethyl ester the compound 2-amino-6-chloro-4- [3- (3-ethoxycarbonyl-propoxy) -4-methoxy-phenyl] -quinazoline ("A98"), MW 416.88
  • a solution of 94.36 g of BOC-L-Asn and 62.22 g of 1-hydroxybenzotriazole hydrate in 1 ml of DMF is treated with 106.2 mg of N- (dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (DAPECI) and 56.04 mg 4-methylmorpholine (NMM) and stirred for 4 hours at room temperature. You give 100 mg "6" and stirred for 16 hours. You give everything in 10 ml of water and separates the precipitated material. It is dissolved in 2 ml of dichloromethane, treated with 1 ml of TFA and stirred for 16 hours at room temperature.
  • DAPECI N- (dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • NMM 4-methylmorpholine
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient according to the invention and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 2 l of twice-distilled water with 2N hydrochloric acid, filtered sterile, filled into injection vials, lyophilized under sterile conditions and closed under sterile conditions. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active ingredient according to the invention is melted with 100 g of soya lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution of 1 g of an active ingredient is prepared according to the invention, 9.38 g of NaH 2 PO 4 ⁇ 2 H 2 O, 28.48 g Na 2 HPO 4 12 ⁇ H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double-distilled water , Adjust to pH 6.8, make up to 1 liter and sterilize by irradiation.
  • This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example E Tablets
  • a mixture of 1 kg of active ingredient, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed in the usual way into tablets, such that each tablet contains 10 mg of active ingredient.
  • Tablets are pressed analogously to Example E, which are then coated in the usual way with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and dye.
  • a solution of 1 kg of an active ingredient according to the invention in 60 l of bidistilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each vial contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Neue Phenylchinazolinderivate der Formel (I), worin R1, R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sind HSP90-lnhibitoren und können zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation von HSP90 eine Rolle spielt, verwendet werden.

Description

-AMINO-4-PHENYLCHINAZOLINDERIVATE UND IHRE VERWENDUNG ALS HSP90 MODULATOREN
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation von HSP90 eine Rolle spielt, ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen - enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung von
Krankheiten, bei denen HSP90 eine Rolle spielt.
Die korrekte Faltung und Konformation von Proteinen in Zellen wird durch molekulare Chaperone gewährleistet und ist kritisch für die Regulation des Gleichgewichts zwischen Protein Synthese und Degradation. Chaperone sind wichtig für die Regulation vieler zentraler Funktionen von Zellen wie z.B. Zellproliferation und Apoptose (JoIIy and Mohmoto, 2000; Smith et al., 1998; Smith, 2001).
Hitzeschock-Proteine (heat shock proteins, HSPs)
Die Zellen eines Gewebes reagieren auf äußerlichen Stress wie z.B. Hitze, Hypoxie, oxidativem Stress, oder Giftstoffen wie Schwermetallen oder Alkoholen mit der Aktivierung einer Reihe von Chaperonen, welche unter der Bezeichnung „heat shock proteins" (HSPs) bekannt sind. Die Aktivierung von HSPs schützt die Zelle gegen Verletzungen, die durch solche Stressfaktoren ausgelöst werden, beschleunigt die Wiederherstellung des physiologischen Zustands und führt zu einem stresstoleranten Zustand der Zelle.
Neben diesem ursprünglich entdeckten durch HSPs vermittelten Schutzmechanismus bei äußerlichem Stress wurden im Laufe der Zeit weitere wichtige Chaperon-Funktionen für einzelne HSPs auch unter normalen stressfreien Bedingungen beschrieben. So regulieren verschiedene HSPs beispielsweise die korrekte Faltung, die intrazelluläre Lokalisierung und Funktion oder den geregelten Abbau einer Reihe biologisch wichtiger Proteine von Zellen.
HSPs bilden eine Genfamilie mit individuellen Genprodukten, deren Zellulärexpression, Funktion und Lokalisierung in verschiedenen Zellen sich unterscheidet. Die Benennung und Einteilung innerhalb der Familie erfolgt aufgrund ihres Molekulargewichts z.B. HSP27, HSP70, and HSP90.
Einigen menschlichen Krankheiten liegt eine falsche Proteinfaltung zugrunde (siehe Review z.B. Tytell et al., 2001 ; Smith et al., 1998). Die
Entwicklung von Therapien, welche in den Mechanismus der Chaperon abhängigen Proteinfaltung eingreift, könnte daher in solchen Fällen nützlich sein. Beispielsweise führen bei der Alzheimer-Erkrankung, Prionenerkrankungen oder dem Huntington Syndrom falsch gefaltete Proteine zu einer Aggregation von Protein mit neurodegenerativem Verlauf. Durch falsche Proteinfaltung kann auch ein Verlust der Wildtyp- Funktion entstehen, der eine fehlregulierte molekulare und physiologische Funktion zur Folge haben kann.
HSPs wird auch eine grosse Bedeutung bei Tumorerkrankungen beigemessen. Es gibt z.B. Hinweise, dass die Expression bestimmter
HSPs im Zusammenhang mit dem Stadium der Progression von Tumoren steht (Martin et al., 2000; Conroy et al., 1996; Kawanishi et al., 1999;
Jameel et al., 1992; Hoang et al., 2000; Lebeau et al., 1991).
Die Tatsache, dass HSP90 bei mehreren zentralen onkogenen
Signalwegen in der Zelle eine Rolle spielt und gewisse Naturstoffe mit krebshemmender Aktivität HSP90 targetieren, führte zu dem Konzept, dass eine Hemmung der Funktion von HSP90 bei der Behandlung von Tumorerkrankungen sinnvoll wäre. Ein HSP90 Inhibitor, 17- Allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17AAG), ein Derivat von Geldanamycin, befindet sich gegenwärtig in klinischer Prüfung.
HSP90
HSP90 repräsentiert ungefähr 1-2% der gesamten zellulären Proteinmasse. Es liegt in der Zelle gewöhnlich als Dimer vor und ist mit einer Vielzahl von Proteinen, sogenannten Co-chaperonen assoziiert (siehe z.B. Pratt, 1997). HSP90 ist essentiell für die Vitalität von Zellen (Young et al., 2001) und spielt eine Schlüsselrolle in der Antwort auf zellulären Stress durch Interaktion mit vielen Proteinen, deren native Faltung durch äußerlichen Stress, wie z.B. Hitzeschock, verändert wurde, um die ursprüngliche Faltung wiederherzustellen oder die Aggregation der
Proteine zu verhindern (Smith et al.,1998).
Es gibt auch Hinweise, dass HSP90 als Puffer gegen die Auswirkungen von Mutationen eine Bedeutung hat, vermutlich durch die Korrektur falscher Proteinfaltung, die durch die Mutation hervorgerufen wurde (Rutherford and Lindquist, 1998).
Darüber hinaus hat HSP90 auch eine regulatorische Bedeutung. Unter physiologischen Bedingungen spielt HSP90, zusammen mit seinem Homolog im Endoplasmatischen Retikulum, GRP94, eine Rolle im Zellhaushalt, um die Stabilität der Konformation und Reifung verschiedener „dient" Schlüsselproteine zu gewährleisten. Diese können in drei Gruppen unterteilt werden: Rezeptoren für Steroidhormone, Ser/Thr or Tyrosinkinasen (z.B. ERBB2, RAF-1, CDK4 und LCK) und einer
Sammlung unterschiedlicher Proteine wie z.B. mutiertes p53 oder die katalytische Untereinheit der Telomerase hTERT. Jedes dieser Proteine nimmt eine Schlüsselrolle in der Regulation physiologischer und biochemischer Prozesse von Zellen ein. Die konservierte HSP90-Familie des Menschen besteht aus vier Genen, dem zytosolischen HSP90α, der induzierbaren HSP90ß Isoform (Hickey et al., 1989), dem GRP94 im Endoplasmatischen Retikulum (Argon et al., 1999) und dem HSP75/TRAP1 in der mitochondrialen Matrix (Felts et al., 2000). Es wird angenommen, dass alle Mitglieder der Familie eine ähnliche Wirkweise haben, aber, je nach ihrer Lokalisierung in der Zelle, an unterschiedliche „dient" Proteine binden. Beispielsweise ist ERBB2 ein spezifisches „dient" Protein von GRP94 (Argon et al., 1999), während der Typ1 Rezeptor des Tumornekrosefaktors (TNFR1) oder das Retino- blastom Protein (Rb) als „Clients" von TRAP1 nachgewiesen wurden (Song et al., 1995; Chen et al., 1996).
HSP90 ist an einer Reihe von komplexen Interaktionen mit einer grossen Zahl von „dient" Proteinen und regulatorischen Proteinen beteiligt (Smith, 2001 ). Obwohl präzise molekulare Details noch nicht geklärt sind, haben biochemische Experimente und Untersuchungen mit Hilfe der Röntgen- kristallographie in den letzten Jahren zunehmend Details der Chaperon- funktion von HSP90 entschlüsseln können (Prodromou et al., 1997; Stebbins et al., 1997). Danach ist HSP90 ein ATP-abhängiges molekulares Chaperon (Prodromou et al, 1997), wobei die Dimerisierung wichtig für die ATP Hydrolyse ist. Die Bindung von ATP resultiert in der
Formation einer toroidalen Dimerstruktur, bei der die beiden N-terminalen Domainen in engem Kontakt zueinander kommen und einen „switch" in der Konformation bewirken. (Prodromou and Pearl, 2000).
Bekannte HSP90 Inhibitoren
Die erste Klasse von HSP90 Inhibitoren, die entdeckt wurde, waren Benzochinon-Ansamycine mit den Verbindungen Herbimycin A und Geldanamycin. Ursprünglich wurde mit ihnen die Reversion des malignen Phänotyps bei Fibroblasten nachgewiesen, die durch Transformation mit dem v-Src Onkogen induziert worden war (Uehara et al., 1985).
Später wurde eine starke antitumorale Aktivität in vitro (Schulte et al.,1998) und in vivo in Tiermodellen gezeigt (Supko et al., 1995). Immunpräzipitation und Untersuchungen an Affinitätsmatrices zeigten dann, dass der Hauptwirkmechanismus von Geldanamycin eine Bindung an HSP90 involviert (Whitesell et al., 1994; Schulte and Neckers, 1998).
Darüber hinaus wurde durch röntgenkristallographische Untersuchungen gezeigt, dass Geldanamycin um die ATP-Bindestelle kompetitiert und die intrinsische ATPase Aktivität von HSP90 hemmt (Prodromou et al., 1997; Panaretou et al., 1998). Dadurch wird die Entstehung des multimeren HSP90 Komplexes, mit seiner Eigenschaft als Chaperon für „dient" Proteine zu fungieren, verhindert. Als Konsequenz werden „dient" Proteine über den Ubiquitin-Proteasom-Weg abgebaut.
Das Geldanamycin Derivat 17- Allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17AAG) zeigte unveränderte Eigenschaft bei der Hemmung von HSP90, der Degradation von „dient" Proteinen und antitumoraler Aktivität in
Zellkulturen und in Xenograft Tumormodellen (Schulte et al, 1998; Kelland et al, 1999), hatte aber eine deutlich geringere Leberzytotoxizität als Geldanamycin (Page et all 1997).17AAG wird gegenwärtig in Phasel/Il klinischen Studien geprüft.
Radicicol, ein makrozyklisches Antibiotikum, zeigte ebenfalls Revision des v-Src und v-Ha-Ras induzierten malignen Phänotyps von Fibroblasten (Kwon et all 1992; Zhao et al, 1995). Radicicol degradiert eine
Vielzahl von Signalproteinen als Konsequenz der HSP90 Hemmung
(Schulte et al., 1998). Röntgenkristallographische Untersuchungen zeigten, dass Radicicol ebenfalls an die N-terminale Domäne von HSP90 bindet und die intrinsische ATPase Aktivität hemmt (Roe et al., 1998).
Antibiotika vom Coumarin Typ binden bekannterweise an die ATP Bindestelle des HSP90 Homologs DNA Gyrase in Bakterien. Das Coumarin, Novobiocin, bindet an das Carboxy-terminale Ende von HSP90, also an eine andere Stelle bei HSP90 als die Benzochinon- Ansamycine und Radicicol, welche an das N-terminale Ende von HSP90 binden.(Marcu et al., 2000b).
Die Hemmung von HSP90 durch Novobiocin resultiert in der Degradation einer großen Zahl von HSP90-abhängigen Signalproteinen (Marcu et al.,
2000a).
Mit PU3, einem von Purinen abgeleiteten HSP90 Inhibitor konnte die Degradation von Signalproteinen z.B. ERBB2, gezeigt werden. PU3 verursacht Zellzyklus-Arrest und Differenzierung in Brustkrebs-Zelllinien (Chiosis et al., 2001).
HSP90 als therapeutisches Target
Durch die Beteiligung von HSP90 an der Regulation einer großen Zahl von Signalwegen, die entscheidende Bedeutung am Phänotyp eines Tumors haben, und der Entdeckung, dass gewisse Naturstoffe ihren biologischen Effekt durch Hemmung der Aktivität von HSP90 ausüben, wird HSP90 gegenwärtig als neues Target für die Entwicklung eines Tumorthera- peutikum geprüft (Neckers et al., 1999).
Der Hauptmechanismus der Wirkweise von Geldanamycin, 17AAG, und Radicicol beinhaltet die Hemmung der Bindung von ATP an die ATP- Bindestelle am N-terminalen Ende des Proteins und die daraus resultierende Hemmung der intrinsischen ATPase-Aktivität von HSP90 (siehe z.B. Prodromou et al., 1997; Stebbins et al., 1997; Panaretou et al., 1998). Die Hemmung der ATPase-Aktivität von HSP90 verhindert die
Rekrutierung von Co-chaperonen und favorisiert die Bildung eines HSP90
Heterokomplexes, der „dient" Proteine über den Ubiquitin-Proteasom-Weg der Degradation zuführt (siehe, z.B. Neckers et al., 1999; Kelland et al., 1999). Die Behandlung von Tumorzellen mit HSP90 Inhibitoren führt zur selektiven Degradation wichtiger Proteine mit fundamentaler Bedeutung für Prozesse wie Zellproliferation, Regulation des Zellzyklus und Apoptose. Diese Prozesse sind häufig in Tumoren dereguliert (siehe z.B. Hostein et al., 2001).
Eine attraktive Rationale für die Entwicklung eines Inhibitors von HSP90 ist, dass durch gleichzeitige Degradation mehrerer Proteine, die mit dem transformierten Phänotyp im Zusammenhang stehen, eine starke tumortherapeutische Wirkung erreicht werden kann.
Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen, die HSP90 hemmen, regulieren und/oder modulieren, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Verwendung zur Behandlung von HSP90-bedingten Krankheiten, wie Tumorerkrankungen, virale Erkrankungen wie z.B. Hepatitis B (Waxman, 2002); Immunsuppression bei Transplantationen (Bijlmakers, 2000 and Yorgin, 2000); Entzündungsbedingte Erkrankungen (Bucci, 2000) wie Rheumatoide Arthritis, Asthma, Multiple Sklerose, Typ 1 Diabetes, Lupus Erythematodes, Psoriasis und Inflammatory Bowel Disease; Zystische
Fibrose (Füller, 2000); Erkrankungen im Zusammenhang mit Angiogenese
(Hur, 2002 and Kurebayashi, 2001 ) wie z.B. diabetische Retinopathie,
Hämangiome, Endometriose und Tumorangiogenese; infektiöse Erkrankungen; Autoimmunerkrankungen; Ischämie; Förderung der Nervenregeneration (Rosen et al., WO 02/09696; Degranco et al., WO 99/51223; Gold, US 6,210,974 B1); fibrogenetische Erkrankungen, wie z.B. Sklerodermie, Polymyositis, systemischer Lupus, Leberzirrhose, Keloidbildung, interstitielle Nephritis und pulmonare Fibrose (Strehlow, WO 02/02123). Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zum Schutz normaler Zellen gegen Toxizität, die durch Chemotherapie verursacht ist, sowie die Verwendung bei Krankheiten, wobei Proteinfehlfaltung oder Aggregation ein Hauptkausalfaktor ist, wie z.B. Skrapie, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, Huntington oder Alzheimer
(Sittler, Hum. Mol. Genet., 10, 1307, 2001 ; Tratzelt et al., Proc. Nat. Acad.
Sei., 92, 2944, 1995; Winklhofer et al., J. Biol. Chem., 276, 45160, 2001). A. Kamal et al. beschreiben in Trends in Molecular Medicine, Vol. 10 No. 6 June 2004, therapeutische und diagnostische Anwendungen der HSP90 Aktivierung, u.a. zur Behandlung von Krankheiten des Zentralnervensystems und von Herzkreislauferkrankungen.
Die Identifikation von kleinen Verbindungen, die HSP90 spezifisch hemmen, regulieren und/oder modulieren, ist daher wünschenswert und ein Ziel der vorliegenden Erfindung.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie inhibierende Eigenschaften des HSP90.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb Verbindungen der Formel I als Arzneimittel und/oder Arzneimittelwirkstoffe bei der
Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen und die
Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines
Pharmazeutikums für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen wie auch ein Verfahren zur Behandlung der genannten Erkrankungen umfassend die Verabreichung eines oder mehrerer Verbindungen der Formel I an einen Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung.
Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich
Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des
Menschen zur Verfügung stellen. STAND DER TECHNIK
In der WO 2005/00300 A1 sind Triazolderivate als HSP90-lnhibitoren beschrieben.
In der WO 00/53169 wird die HSP90-lnhibierung mit Coumarin oder einem
Coumarinderivat beschrieben.
In der WO 03/041643 A2 sind HSP90-inhibierende Zearalanol-Derivate offenbart.
HSP90-inhibierende Pyrazolderivate, die in 3- oder 5-Stellung durch einen
Aromaten substituiert sind, kennt man aus WO 2004/050087 A1 und WO
2004/056782 A1. In der WO 03/055860 A1 sind 3,4-Diarylpyrazole als HSP90-lnhibitoren beschrieben.
Purinderivate mit HSP90-inhibierenden Eigenschaften sind in der WO
02/36075 A2 offenbart.
In der WO 01/72779 sind Purinverbindungen beschrieben, sowie deren
Verwendung zur Behandlung von GRP94 (Homolog oder Paralog zu HSP90)-bedingten Krankheiten, wie Tumorerkrankungen, wobei das Krebsgewebe ein Sarkom oder Karzinom umfasst, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fibrosarkom, Myxosarkom, Liposarkom,
Chondrosarkom, osteogenem Sarkom, Chordom, Angiosarkom, Endo- theliosarkom, Lymphangiosarkom, Lymphangioendotheliosarkom, Synoviom, Mesotheliom, Ewing-Tumor, Leiosarkom, Rhabdomyosarkom, Kolonkarzinom, Pankreaskrebs, Brustkrebs, Ovarkrebs, Prostatakrebs,
Plattenzellkarzinom, Basalzellkarzinom, Adenokarzinom, Schweißdrüsenkarzinom, Talgdrüsenkarzinom, Papillarkarzinom, Papillaradeno- karzinomen, Cystadenokarzinomen, Knochenmarkkarzinom, broncho- genem Karzinom, Nierenzellkarzinom, Hepatom, Gallengangkarzinom,
Chorionkarzinom, Seminom, embryonalem Karzinom, Wilms-Tumor, Cervix-Krebs, Hodentumor, Lungenkarzinom, kleinzelligem Lungenkarzinom, Blasenkarzinom, Epithelkarzinom, Gliom, Astrocytom, Medulloblastom, Kraniopharyngiom, Ependymom, Pinealom, Hämangio- blastom, akustischem Neurom, Oligodendrogliom, Meningiom, Melanom, Neuroblastom, Retinoblastom, Leukämie, Lymphom, multiplem Myelom, Waldenströms Makroglobulinämie und Schwere-Kettenerkrankung.
In der WO 01/72779 ist weiterhin die Verwendung der dort genannten 10 Verbindungen zur Behandlung von viralen Erkrankungen offenbart, wobei das virale Pathogen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hepatitis Typ A, Hepatitis Typ B, Hepatitis Typ C, Influenza, Varicella, Adenovirus, Herpes-Simplex Typ I (HSV-I), Herpes Simplex Typ Il (HSV- * c II), Rinderpest, Rhinovirus, Echovirus, Rotavirus, respiratorischem Synzytialvirus (RSV), Papillomvirus, Papovavirus, Cytomegalievirus, Echinovirus, Arbovirus, Huntavirus, Coxsackievirus, Mumpsvirus, Masernvirus, Röteinvirus, Poliovirus, menschliches Immunschwächevirus
Typ I (HIV-I) und menschliches Immunschwächevirus Typ Il (HIV-II). 0
In der WO 01/72779 ist ferner die Verwendung der dort genannten
Verbindungen zur GRP94-Modulation beschrieben, wobei die modulierte biologische GRP94-Aktivität eine Immunreaktion in einem Individuum, Proteintransport vom endoplasmatischen Retikulum, Genesung vom 5 hypoxischen/anoxischen Stress, Genesung von Unterernährung, Genesung von Hitzestress, oder Kombinationen davon, hervorruft, und/oder wobei die Störung eine Art Krebs ist, eine Infektionserkrankung, eine Störung, die mit einem gestörten Proteintransport vom endo- Q plasmatischen Retikulum, einer Störung, die mit Ischämie / Reperfusion einhergeht, oder Kombinationen davon, wobei die die mit Ischämie / Reperfusion einhergehende Störung eine Folge von Herzstillstand, Asystole und verzögerten ventrikulären Arrythmien, Herzoperation, kardiopulmonärer Bypass-Operation, Organtransplantation, Rückenmarks- 5
Verletzung, Kopftrauma, Schlaganfall, thromboembolischem Schlaganfall, hämorrhagischem Schlaganfall, cerebralem Vasospasmus, Hypotonie, Hypoglykämie, Status epilepticus, einem epileptischem Anfall, Angst, Schizophrenie, einer neurodegenerativen Störung, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotropher lateraler Sklerose (ALS) oder Stress beim Neugeborenen ist. 5
In der WO 01/72779 ist schließlich die Verwendung einer wirksamen Menge eines GRP94-Proteinmodulators zur Herstellung eines Medikamentes bechrieben, zum Verändern einer anschließenden
10 zellulären Reaktion auf einen ischämischen Zustand bei einer
Gewebestelle in einem Individuum, durch Behandlung der Zellen an der Gewebestelle mit dem GRP94-Proteinmodulator, damit die GRP94- Aktivität in Zellen dermaßen verstärkt wird, dass eine anschließende
^ c zelluläre Reaktion auf einen ischämischen Zustand verändert wird, wobei die anschließende ischämische Bedingung vorzugsweise die Folge von Herzstillstand, Asystole und verzögerten ventrikulären Arrythmien, Herzoperation, kardiopulmonärer Bypass-Operation, Organtransplantation,
Rückenmarksverletzung, Kopftrauma, Schlaganfall, thromboembolischem
20
Schlaganfall, hämorrhagischem Schlaganfall, cerebralem Vasospasmus,
Hypotonie, Hypoglykämie, Status epilepticus, einem epileptischem Anfall, Angst, Schizophrenie, einer neurodegenerativen Störung, Alzheimer- Krankheit, Chorea Huntington, amyotropher lateraler Sklerose (ALS) oder 25 Stress beim Neugeborenen ist, oder wobei die Gewebestelle das Donatorgewebe für eine Transplantation ist.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
Figure imgf000020_0001
worin
R1 HaI, OH, OA, SH, SA, H oder A,
R2, R3 jeweils unabhängig voneinander -O-(X)S-Q, -S-(X)5-Q,
-NHCO-(X)5-Q, -CONH-(X)5-Q, -CONA-(X)5-Q, -NH(CO)NH-(X)5-Q, -NH(CO)O-(X)5-Q, -NHSO2-(X)5-Q, -SO2NH-(X)8-Q, -SO2NA-(X)5-Q, NHCOA, HaI, Het oder H, wobei, falls R2 = H, dann R3 ≠ H, oder falls R3 = H, dann R2 ≠ H,
R4, R5 jeweils unabhängig voneinander H, HaI, CN, NO2, A, OH, OA,
SH, SA, (CH2JnCOOH, (CH2)nCOOA, O(CH2)oCONH2l CONHA, CONAA1, NH2, NHA, NAA1, NHCOOA, NHCO(CH2)nNH2, NHCONHA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA1 oder O(CH2)oHet1, zwei benachbarte Reste, ausgewählt aus der Gruppe R1, R2, R3, zusammen auch Methylendioxy oder Ethylendioxy,
A, A' jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können,
Alk oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
A und A' zusammen auch eine Alkylenkette mit 2, 3, 4, 5 oder 6 C-
Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O, S, SO, SO2, NH, NA und/oder N-COOA ersetzt sein können,
Alk Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, X unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei- oder vierfach durch A,
OA, OH, SH, SA, HaI, NO2, CN, Ar, OAr, COOH, COOA, CHO, C(=O)A, C(=O)Ar, SO2A, CONH2, SO2NH2, CONHA, CONAA1, SO2NHA, SO2NAA1, NH2, NHA, NAA1, OCONH2, OCONHA, OCONAA1, NHCOA, NHCOOA, NACOOA,
NHSO2OA, NASO2OA, NHCONH2, NACONH2, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA1, NACONAA1 und/oder =0 substituiertes unverzweigtes oder verzweigtes Ci-Ci0 Alkylen oder
C2-Ci0 Alkenylen, worin auch eine, zwei oder drei C-Gruppen durch O, S, SO, SO2, NHCO, NACO, CONH, CONA, SO2NH, SO2NA, NHSO2, NASO2 und/oder durch NH-Gruppen ersetzt sein können,
Q H, Carb, Ar oder Het,
Carb unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch A, OA, OH, SH, SA, HaI, NO2, CN, (CHz)nAr1,
(CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, SO2A, CONH2,
SO2NH2, CONHA, CONAA1, SO2NHA, SO2NAA1, NH2, NHA,
NAA1, OCONH2, OCONHA, OCONAA1, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2OA, NASO2OA, NHCONH2, NACONH2, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA1 und/oder NACONAA1 substituiertes Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen oder Cycloalkenyl mit 3-7 C-Atomen,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch A1 OA, OH, SH, SA, HaI, NO2, CN, (CH2)nAr', (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, SO2A, CONH2,
SO2NH2, CONHA, CONAA1, SO2NHA, SO2NAA1, NH2, NHA, NAA1, OCONH2, OCONHA, OCONAA1, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2OA, NASO2OA, NHCONH2, NACONH2,
NHCONHA, NACONHA, NHCONAA1, NACONAA1 und/oder
Tetrazol substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Ar1 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA,
OH, SH1 SA, HaI, NO2, CN, (CH2)nPhenyl, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, SO2A, CONH2, SO2NH2, CONHA, CONAA1, SO2NHA, SO2NAA1, NH2, NHA, NAA1, OCONH2, OCONHA, OCONAA1, NHCOA, NHCOOA, NACOOA,
NHSO2OA, NASO2OA, NHCONH2, NACONH2, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA1 und/oder NACONAA1 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, OH, SH, SA, HaI, NO2, CN, (CH2JnAr1, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, SO2A, CONH2, SO2NH2, CONHA, CONAA1,
SO2NHA, SO2NAA1, NH2, NHA, NAA1, OCONH2, OCONHA, OCONAA1, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2OA, NASO2OA, NHCONH2, NACONH2, NHCONHA, NACONHA,
NHCONAA1, NACONAA1, SO2A, =S, =NH, =NA und/oder =0
(Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
Het1 einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O- Atomen, der ein- oder zweifach durch A, OA, OH, HaI, und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
HaI F, Cl, Br oder I1 n O, 1 , 2, 3 oder 4, o 1 , 2 oder 3, s O, 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen. Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-15 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren
Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, dadurch 5 gekennzeichnet, daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R1, R2, R3, R4 und/oder R5 in einen oder mehrere Rest(e) R1, R2, R3, R4 und/oder R5 umwandelt, indem man eine Hydroxy- und/oder Aminogruppegruppe alkyliert oder 1° acyliert,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
15
Gegenstand der Erfindung sind auch die Hydrate und Solvate dieser
Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. 20 Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können auch in tautomeren Formen vorliegen. Formel I umfaßt alle diese tautomeren O1_ Formen.
-CO
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte
Prodrug-Verbindungen.
30
Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen,
Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden. 35 Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.
5
Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder
10 erstrebt wird.
Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat:
^ c verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung.
20
Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfaßt auch die
Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen.
5 Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 :100 oder 1 :1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereo- Q isomerer Verbindungen.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R1, R2, R3, R4 und R5 die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist. A bzw. A' bedeutet vorzugsweise Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bzw. A1 bedeutet bedeutet besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3- Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3- Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2- methylpropyl, 1,1,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl.
A bzw. A' bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, vorzugsweise Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.- Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1 ,1 ,1- Trifluorethyl, ferner auch Fluormethyl, Difluormethyl oder Brommethyl. A bzw. A' bedeutet auch Cycloalkyl. Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. A bzw. A' bedeutet auch Alk. Alk bedeutet Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, wie z.B. Vinyl oder Propenyl.
Cycloalkylalkylen bedeutet z.B. Cyclohexylmethyl, Cyclohexylethyl,
Cyclopentylmethyl oder Cyclopentylethyl.
C1-C10 Alkylen bedeutet vorzugsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen, Hexylen, Heptylen, Octylen, Nonylen oder Decylen, Isopropylen, Isobutylen, sek. -Butylen, 1-, 2- oder 3-Methylbutylen, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropylen, 1-Ethylpropylen, 1- , 2- , 3- oder 4- Methylpentylen, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutylen, 1- oder 2-Ethylbutylen, 1-Ethyl-1-methylpropylen, 1-Ethyl-2-methylpropylen, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropylen, besonders bevorzugt Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen oder Hexylen.
Alkenylen bedeutet eine Kohlenwasserstoffkette mit 2-10 C-Atomen, mit 2 freien Valenzen und enthaltend mindestens eine Doppelbindung. Ac bedeutet Acetyl, BzI bedeutet Benzyl, Ms bedeutet -SO2CH3.
R1 bedeutet vorzugsweise OH oder OA, wie z.B. Methoxy; ferner H oder
HaI.
R2, R3 bedeuten vorzugsweise, jeweils unabhängig voneinander -0-(X)3-Q1
-NHCO-(X)s-Q, -CONH-(X)5-Q1 -NH(CO)NH-(X)5-Q, -NHSO2-(X)S-Q,
-SO2NH-(X)5-Q, NHCOA, HaI, Het oder H, wobei, falls R2 = H, dann R3 ≠ H, oder falls R3 = H, dann R2 ≠ H ist.
R4, R5 bedeuten vorzugsweise, jeweils unabhängig voneinander H, HaI, A,
OH, OA, COOA, O(CH2)oCONH2, NHCO(CH2)nNH2 oder O(CH2)oHetΛ
R4 bedeutet vorzugsweise H, HaI, OH oder OA. R5 bedeutet vorzugsweise H, HaI, A, OH, OA, COOA, O(CH2)0CONH2,
NHCO(CH2)nNH2 oder O(CH2)oHet1.
X bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch
OA, OH, COOH, CN, COOA, CONH2, NH2, NHA und/oder NAA1 substituiertes unverzweigtes oder verzweigtes C1-C10 Alkylen, worin auch eine, zwei oder drei C-Gruppen durch O, NHCO, CONH und/oder durch NH-Gruppen ersetzt sein können.
Ar bedeutet z.B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, 0-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.- Butylphenyl, 0-, m- oder p-Hydroxyphenyl, 0-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p- (N-Methylaminocarbonyl)-phenyl, 0-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxy- carbonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p- (N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, 0-, m- oder p-(Methyl- sulfonamido)-phenyl, 0-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, o-, m- oder p- Cyanphenyl, o-, m- oder p-Ureidophenyl, o-, m- oder p-Formylphenyl, o-, m- oder p-Acetylphenyl, o-, m- oder p-Aminosulfonylphenyl, o-, m- oder p- Carboxyphenyl, o-, m- oder p-Carboxymethyl-phenyl, o-, m- oder p-
Carboxymethoxy-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 5
3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2- Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlor-
10 phenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylamino- phenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Tri- chlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p- lodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-
-.ς bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor- 6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4- chlorphenyl, o-, m- oder p-1H-tetrazol-5-ylphenyl.
0
Ar bedeutet vorzugsweise z.B. unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch A, HaI, OA, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA und/oder Tetrazol substituiertes Phenyl.
Ar bedeutet besonders bevorzugt Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder 5 p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Trifluormethylphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m- oder p-Methoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-Carboxyphenyl. 0
Ar' bedeutet vorzugsweise z.B. unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI substituiertes Phenyl.
Het bedeutet, ungeachtetet weiterer Substitutionen, z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, A- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6- Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4- Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl,
1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thia- 5 diazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl,
Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5-lsoindolyl, 1-, 2-, A- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, A-, 5-, 6- oder
10 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chin-
-| c oxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl. Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein. 0
Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -A- oder -5-furyl,
2,5-Dihydro-2-, -3-, -A- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxo- lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli- 5 dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -A-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetra hydro-2-, -3- oder - 0 4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -A- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -A- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -A-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -A-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-,
6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3- 5
Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl,
3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro- benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro- benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.
Het bedeutet vorzugsweise einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OH, OA und/oder HaI substituiert sein kann.
In einer weiteren Ausführunsgform bedeutet Het vorzugsweise einen ein- oder zweikernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OH, OA und/oder HaI substituiert sein kann, wobei A vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Isopropyl oder Trifluormethyl bedeutet.
In einer weiteren Ausführungsform bedeutet Het besonders bevorzugt unsubstituiertes oder einfach durch OH substituiertes 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, A- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6- Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-TriazoM-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Tri- azol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadi- azol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5-lsoindolyl, 1-, 2-, A- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, A-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7- Benzisothiazolyl, A-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, A-, 5-, 6-,
7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chin- oxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl.
Het bedeutet ganz außerordentlich bevorzugt unsubstituiertes oder einfach durch OH substituiertes Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Indolyl, Benz- imidazolyl oder Indazolyl.
Het1 bedeutet vorzugsweise einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, wie z.B. Piperazinyl, Piperidinyl,
Pyrrolidinyl oder Morpholinyl, der ein- oder zweifach durch A und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann. Het1 bedeutet ganz besonders bevorzugt 4-A-Piperazinyl, wobei A Alkyl mit 1-6 C-Atomen bedeutet.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I1 in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Il ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia R1 HaI, OH, OA oder H bedeutet;
in Ib R2, R3 jeweils unabhängig voneinander -O-(X)S-Q,
-NHCO-(X)8-Q, -CONH-(X)5-Q,
-NH(CO)NH-(X)s-Q, -NHSO2-(X)5-Q,
-SO2NH-(X)5-Q, NHCOA, HaI, Het oder H, wobei, falls R = H1 dann R3 ≠ H, oder falls R3 = H, dann R2 ≠ H, bedeuten;
in Ic R4, R5 jeweils unabhängig voneinander H, HaI, A, OH, OA,
COOA, O(CH2)oCONH2, NHCO(CH2)nNH2 oder O(CH2)0Het1 bedeuten;
in Id R4 H, HaI, OH oder OA,
R5 H, HaI, A, OH, OA, COOA, O(CH2)0CONH2l
NHCO(CH2)nNH2 oder O(CH2)oHet1, bedeuten;
in Ie X unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch OA, OH,
COOH, CN, COOA, CONH2, NH2, NHA und/oder NAA1 substituiertes unverzweigtes oder verzweigtes C-I-C-IO
Alkylen, worin auch eine, zwei oder drei C-Gruppen durch O, NHCO1 CONH und/oder durch NH-Gruppen ersetzt sein können, bedeutet;
in If Q H, Ar oder Het bedeutet;
in Ig Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch A, HaI, OA, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA und/oder Tetrazol substituiertes Phenyl bedeutet;
in Ih Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OH, OA und/oder HaI substituiert sein kann, bedeutet;
in Ii Het einen ein- oder zweikernigen aromatischen
Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OH, OA und/oder HaI substituiert sein kann, bedeutet;
in Ij Het1 einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2
N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch A und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, bedeutet;
in Ik A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, bedeutet;
in Il R1 HaI, OH, OA oder H, R2, R3 jeweils unabhängig voneinander -O-(X)S-Q,
-NHCO-(X)5-Q, -CONH-(X)5-Q, -NH(CO)NH-(X)5-Q, -NHSO2-(X)5-Q, -SO2NH-(X)5-Q, NHCOA, HaI, Het oder H, wobei, falls R2 = H, dann R3 ≠ H, oder falls R3 = H, dann R2 ≠ H,
R4, R5 jeweils unabhängig voneinander H, HaI, A, OH, OA, COOA, O(CH2)0CONH2l NHCO(CH2)nNH2 oder
O(CH2)0Het1 ,
X unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch OA, OH,
COOH, CN, COOA1 CONH2, NH2, NHA und/oder NAA1 substituiertes unverzweigtes oder verzweigtes C1-C10 Alkylen, worin auch eine, zwei oder drei C-Gruppen durch O, NHCO, CONH und/oder durch NH-Gruppen ersetzt sein können, Q H1 Ar oder Het,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch A, HaI, OA, (CH2)„COOH, (CH2)nCOOA und/oder Tetrazo! substituiertes Phenyl, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OH, OA und/oder HaI substituiert sein kann, Het1 einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2
N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch A und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, A, A' jeweils unabhängig voneinder unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können,
HaI F, Cl, Br oder I, n 0, 1 , 2, 3 oder 4, o 1, 2 oder 3, s 0, 1 oder 2, bedeuten;
R1 HaI, OH, OA oder H, R2, R3 jeweils unabhängig voneinander -O-(X)S-Q,
-NHCO-(X)3-Q, -CONH-(X)5-Q, -NH(CO)NH-(X)5-Q, -NHSO2-(X)S-Q, -SO2NH-(X)5-Q, NHCOA, HaI, Het oder H, wobei, falls R2 = H, dann R3 ≠ H, oder falls R3 = H, dann R2 ≠ H,
R4 H, HaI, OH oder OA, R5 H, HaI, A, OH, OA, COOA, O(CH2)OCONH2,
NHCO(CH2)nNH2 oder O(CH2)0Het1, X unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch OA, OH,
COOH, CN, COOA, CONH2 und/oder NH2 substituiertes unverzweigtes oder verzweigtes C1-C10 Alkylen, worin auch eine, zwei oder drei C-Gruppen durch O, NHCO, CONH und/oder durch NH-Gruppen ersetzt sein können, Q H. Ar oder Het,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch A, HaI, OA, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA und/oder Tetrazol substituiertes Phenyl, Het einen ein- oder zweikernigen aromatischen
Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OH, OA und/oder HaI substituiert sein kann,
Het1 einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2
N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch A und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können,
HaI F, Cl, Br oder I, n O, 1 , 2, 3 oder 4, o 1 , 2 oder 3, s O, 1 oder 2, bedeuten;
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I ausgewählt aus der Gruppe
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-carboxy-propionylamino)-phenyl]-chinazolin ("93"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-difluormethyl-benzyloxy)-phenyl]-chinazolin ("A105"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-methoxycarbonyl-benzyloxy)-4-methoxy- phenyl]-chinazolin ("A109"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-carboxy-propoxy)-4-methoxy-phenyl]- chinazolin Natriumsalz ("A111"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-carboxy-benzyloxy)-4-methoxy-phenyl]- chinazolin Natriumsalz ("A112"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-carboxy-benzyloxy)-4-methoxy-phenyl]- chinazolin Natriumsalz ("A113"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(hex-5-in-yloxy)-4-methoxy-phenyl]-chinazolin
("A119"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-carboxy-benzoylamino)-4-methyl-phenyl]- chinazolin ("A132"),
2-Amino-6-chlor-4-(3,4-dimethoxy-phenyl)-chinazolin ("A134"); 2-Amino-6-chlor-4-{3-[4-(1H-tetrazol-5-yl)-benzyloxy]-4-methoxy- phenyl}-chinazolin ("A138M),
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag,
Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den erfindungsgemäßen Verbindungen umsetzt.
Die Ausgangsverbindungen sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Umsetzungen erfolgen nach Methoden, die dem Fachmann bekannt sind-
Die Umsetzungen erfolgen in einem geeigneten inerten Lösungsmittel.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie
Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chlorform oder
Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol- monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitrover- bindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Die Reaktionszeiten liegen je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa -30° und 140°, normalerweise zwischen -10° und 130°, insbesondere zwischen etwa 30° und etwa 125°. Freie Aminogruppen werden z.B. in üblicher Weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acyliert oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkyliert, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.
Pharmazeutische Salze und andere Formen Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organi- sehen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbonsäuregruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden
Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetall- hydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkali- metallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden
Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und
Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat,
Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, lodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.
Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen
Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-, Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I1 die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B. Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin
(Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethyl- aminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-
Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D- glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine 5
Einschränkung darstellen soll.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (C1-C4) Alkylhalogeniden,
10 z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(CrC4)Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (C10- C18)Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie APyI-(C1 -C4)Alkylhalogeniden, z.B.
^ c Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden.
Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, 0 zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat,
Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was 5 jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden Q Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte 5 physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.
Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditions-
5 salze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte organische Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain,
10 Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.
Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ,, C ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in
20 bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.
25 Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin,
O0 Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck
"pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang
35 ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der
Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem
Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.
Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereoisomeren der Verbindungen der Formel I unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.
Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z.B. N-Ben- zoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere
Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z.B. Hexan/Isopropanol/ Acetonitril z.B. im Verhältnis 82:15:3.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels (pharmazeutische Zubereitung), insbesondere auf nichtchemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,1 mg bis 3 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten
Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und
Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungs- einheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen. Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.
An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder ÖI-in-Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen dargereicht werden.
So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glycerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.
Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden.
Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum,
Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.
Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-, Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmier- mittein gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natrium- benzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trocken- verpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlang- samer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymer- materialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur
Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in
Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymer- 10 material und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.
^ c Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung
20 eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden.
Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, 25 Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.a. können ebenfalls zugegeben werden.
O0 Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.a. 35 Die Verbindungen der Formel I sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomen- zuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen.
Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B.
Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Die Verbindungen der Formel I sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspart- amidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten
Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure,
Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.
An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.
An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen,
Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein. Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff 5 entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren
Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI-Basis formuliert werden.
10
Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel,
-j e gelöst oder suspendiert ist.
An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
20
An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.
An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische 5 Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die
Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem 0
Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder
Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.
5 An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische
Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.
An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische
Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten,
Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.
Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen 0 Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige e sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für 0
Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist.
Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
5 Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Q Geschmacksstoffe enthalten.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht des Menschen oder Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der 5 der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei,
10 vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der Verbindung der Formel I perse bestimmt
^5 werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die
Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens
20 eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren
Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
25 Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Chemotherapeutika bevorzugt, insbesondere solche, die Angiogenese hemmen und dadurch das Wachstum und die Verbreitung von Tumorzellen inhibieren; bevorzugt sind dabei VEGF-Rezeptorinhibitoren, beinhaltend Robozyme und Antisense,
O0 die auf VEGF-Rezeptoren gerichtet sind, sowie Angiostatin und Endostatin.
Beispiele antineoplastischer Agenzien, die in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, beinhalten
35 im allgemeinen alkylierende Agenzien, Antimetaboliten; Epidophyllotoxin; ein antineoplastisches Enzym; einen Topoisomerase-Inhibitor; Procarbazin; Mitoxantron oder Platin-Koordinationskomplexe.
Antineoplastische Agenzien sind vorzugsweise ausgewählt aus den 5 folgenden Klassen:
Anthracycline, Vinca-Arzneistoffe, Mitomycine, Bleomycine, cytotoxische
Nukleoside, Epothilone, Discodermolide, Pteridine, Diynene und
Podophyllotoxine.
10 Besonders bevorzugt sind in den genanten Klassen z.B. Carminomycin, Daunorubicin, Aminopterin, Methotrexat, Methopterin, Dichlormethotrexat, Mitomycin C, Porfiromycin, 5-Fluoruracil, 5-Fluordeoxyuridin Monophosphat, Cytarabine, 5-Azacytidin, Thioguanin, Azathioprine,
^c Adenosin, Pentostatin, Erythrohydroxynonyladenin, Cladribine, 6-
Mercaptopurin, Gemcitabine, Cytosinarabinosid, Podophyllotoxin oder Podophyllotoxinderivate, wie z.B. Etoposide, Etoposide Phosphat oder Teniposide, Melphalan, Vinblastine, Vinorelbine, Vincristine, Leurosidine,
Vindesine, Leurosine, Docetaxel und Paclitaxel. Andere bevorzugte
20 antineoplastische Agenzien sind ausgewählt aus der Gruppe
Discodermolide, Epothilone D, Estramustine, Carboplatin, Cisplatin, Oxaliplatin, Cyclophosphamid, Bleomycin, Gemcitabine, Ifosamide, Melphalan, Hexamethylmelamin, Thiotepa, Idatrexate, Trimetrexate, 25 Dacarbazine, L-Asparaginase, Camptothecin, CPT-11 , Topotecan, Arabinosyl-Cytosin, Bicalutamide, Flutamide, Leuprolide, Pyridobenzoindolderivate, Interferone und Interleukine.
O0 Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Antibiotica bevorzugt. Bevorzugte Antibiotica sind ausgewählt aus der Gruppe Dactinomycin, Daunorubicin, Idarubicin, Epirubicin, Mitoxantrone, Bleomycin, Plicamycin, Mitomycin.
35
Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Enzyminhibitoren bevorzugt.
Bevorzugte Enzyminhibitoren sind ausgewählt aus der Gruppe der Histon-Deacetylierungs-Inhibitoren (z.B. suberoylanilide hydroxamic acid [SAHA]) und der Tyrosinkinase-Inhibitoren (z.B. ZD 1839 [Iressa]).
Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Nuclear-Export-Inhibitoren 5 bevorzugt. Nuclear-Export-Inhibitoren verhindern die Ausschleusung von
Biopolymeren (z.B. RNA) aus dem Zellkern. Bevorzugte Nuclear-Export- Inhibitoren sind ausgewählt aus der Gruppe Callystatin, Leptomycin B, Ratjadone.
10
Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Nuclear-Export-Inhibitoren bevorzugt. Nuclear-Export-Inhibitoren verhindern die Ausschleusung von Biopolymeren (z.B. RNA) aus dem Zellkern. Bevorzugte Nuclear-Export-
<. c Inhibitoren sind ausgewählt aus der Gruppe Callystatin, Leptomycin B, Ratjadone.
Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Immunsuppressiva bevorzugt. Bevorzugte Immunsuppressiva sind ausgewählt aus der Gruppe 20 Rapamycin, CCI-779 (Wyeth), RAD001 (Novartis), AP23573 (Ariad Pharmaceuticals).
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten 5 Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, 0 und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate 5
Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer
Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophylisierter Form vorliegt.
VERWENDUNG
Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als pharmazeutische
Wirkstoffe für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, bei der
Behandlung von Krankheiten, bei denen HSP90 eine Rolle spielt.
Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von Verbindungen der Formel I1 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation von HSP90 eine Rolle spielt.
Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumor- erkrankungen, wie z.B. Fibrosarkom, Myxosarkom, Liposarkom,
Chondrosarkom, osteogenem Sarkom, Chordom, Angiosarkom, Endo- theliosarkom, Lymphangiosarkom, Lymphangioendotheliosarkom, Synoviom, Mesotheliom, Ewing-Tumor, Leiosarkom, Rhabdomyosarkom, Kolonkarzinom, Pankreaskrebs, Brustkrebs, Ovarkrebs, Prostatakrebs,
Plattenzellkarzinom, Basalzellkarzinom, Adenokarzinom, Schweißdrüsenkarzinom, Talgdrüsenkarzinom, Papillenkarzinom, Papillaradeno- karzinomen, Cystadenokarzinomen, Knochenmarkkarzinom, broncho- genem Karzinom, Nierenzellkarzinom, Hepatom, Gallengangkarzinom, Chorionkarzinom, Seminom, embryonalem Karzinom, Wilms-Tumor, Cervix-Krebs, Hodentumor, Lungenkarzinom, kleinzelligem Lungenkarzinom, Blasenkarzinom, Epithelkarzinom, Gliom, Astrocytom, Medulloblastom, Kraniopharyngiom, Ependymom, Pinealom, Hämangio- blastom, akustischem Neurom, Oligodendrogliom, Meningiom, Melanom,
Neuroblastom, Retinoblastom, Leukämie, Lymphom, multiplem Myelom,
Waldenströms Makroglobulinämie und Schwere-Kettenerkrankung; viralen Erkrankungen, wobei das virale Pathogen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hepatitis Typ A, Hepatitis Typ B, Hepatitis Typ C, Influenza, Varicella, Adenovirus, Herpes-Simplex Typ I (HSV-I), Herpes Simplex Typ Il (HSV-II), Rinderpest, Rhinovirus, Echovirus, Rotavirus, respiratorischem Synzytialvirus (RSV), Papillomvirus, Papovavirus, Cytomegalievirus, Echinovirus, Arbovirus, Huntavirus, Coxsackievirus, Mumpsvirus, Masernvirus, Röteinvirus, Poliovirus, menschliches Immunschwächevirus Typ I (HIV-I) und menschliches Immunschwächevirus Typ Il (HIV-II); zur Immunsuppression bei Transplantationen; entzündungsbedingten
Erkrankungen, wie Rheumatoide Arthritis, Asthma, Multiple Sklerose, Typ
1 Diabetes, Lupus Erythematodes, Psoriasis und Inflammatory Bowel
Disease; Zystische Fibrose; Erkrankungen im Zusammenhang mit Angiogenese wie z.B. diabetische Retinopathie, Hämangiome, Endometriose, Tumorangiogenese; infektiösen Erkrankungen; Autoimmunerkrankungen; Ischämie; Förderung der Nervenregeneration; fibrogenetischen Erkrankungen, wie z.B. Sklerodermie, Polymyositis, systemischer Lupus, Leberzirrhose, Keloidbildung, interstitielle Nephritis und pulmonare Fibrose;
Die Verbindungen der Formel I können insbesondere das Wachstum von
Krebs, Tumorzellen und Tumormetastasen hemmen und sind deshalb für die Tumortherapie geeignet.
Die vorliegende Erfindung umfasst weiterhin die Verwendung der
Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zum Schutz normaler Zellen gegen Toxizität, die durch Chemotherapie verursacht ist, sowie zur Behandlung von Krankheiten, wobei Proteinfehlfaltung oder Aggregation ein Hauptkausalfaktor ist, wie z.B. Skrapie, Creutzfeldt-Jakob- Krankheit, Huntington oder Alzheimer.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur 10 Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten des Zentralnervensystems, von Herzkreislauferkrankungen und Kachexie.
Die Erfindung betrifft in einer weiteren Ausführungsform auch die ..J- Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur HSP90-Modulation, wobei die modulierte biologische HSP90-Aktivität eine Immunreaktion in einem Individuum, Proteintransport vom endoplasmatischen Retikulum, Genesung vom hypoxischen/anoxischen Stress,
20
Genesung von Unterernährung, Genesung von Hitzestress, oder
Kombinationen davon, hervorruft, und/oder wobei die Störung eine Art Krebs ist, eine Infektionserkrankung, eine Störung, die mit einem gestörten Proteintransport vom endoplasmatischen Retikulum, einer Störung, die mit
25 Ischämie / Reperfusion einhergeht, oder Kombinationen davon, wobei die die mit Ischämie / Reperfusion einhergehende Störung eine Folge von Herzstillstand, Asystole und verzögerten ventrikulären Arrythmien, Herzoperation, kardiopulmonal Bypass-Operation, Organtransplantation,
O0 Rückenmarksverletzung, Kopftrauma, Schlaganfall, thromboembolischem Schlaganfall, hämorrhagischem Schlaganfall, cerebralem Vasospasmus, Hypotonie, Hypoglykämie, Status epilepticus, einem epileptischem Anfall, Angst, Schizophrenie, einer neurodegenerativen Störung, Alzheimer- Krankheit, Chorea Huntington, amyotropher lateraler Sklerose (ALS) oder
35
Stress beim Neugeborenen ist. Die Erfindung betrifft in einer weiteren Ausführungsform auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Behandeln von Ischämie als Folge von Herzstillstand, Asystole und verzögerten ventrikulären Arrythmien, Herzoperation, kardiopulmonal
Bypass-Operation, Organtransplantation, Rückenmarksverletzung, Kopftrauma, Schlaganfall, thromboembolischem Schlaganfall, hämorrhagischem Schlaganfall, cerebralem Vasospasmus, Hypotonie, Hypoglykämie, Status epilepticus, einem epileptischem Anfall, Angst, Schizophrenie, einer neurodegenerativen Störung, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotropher lateraler Sklerose (ALS) oder Stress beim Neugeborenen ist.
Testverfahren zur Messung von HSP90 Inhibitoren
Die Bindung von Geldanamycin oder 17- Allylamino-17-demethoxy- geldanamycin (17AAG) und deren kompetitive Hemmung an HSP90 kann benutzt werden, um die inhibitorische Aktivität der erfindungsgemäßen
Verbindungen zu bestimmen (Carreras et al. 2003, Chiosis et al. 2002).
Im speziellen Fall wird ein Radioligand-Filterbindungstest verwendet. Als Radioligand wird dabei mit Tritium markiertes 17-Allylamino-geldanamycin, [3H]17AAG, verwendet. Dieser Filter-Bindungstest erlaubt eine gezielte Suche nach Inhibitoren, die mit der ATP-Bindestelle interferieren.
Material
Rekombinantes humanes HSP90α (E. coli exprimiert, 95% Reinheit); [3H]17AAG (17-Allylamino-geldanamycin, [allylamino-2,3-3H. Spezifische Aktivität: 1 ,11x1012 Bq/mmol (Moravek, MT-1717);
HEPES Filterpuffer (50 mM HEPES1 pH 7,0, 5mM MgCI2, BSA 0.01%) Multiscreen-FB (1 μm) Filterplatte (Millipore, MAFBNOB 50).
Methode
Die 96 well Mikrotiter-Filterplatten werden zunächst gewässert und mit 0,1% Polyethylenimin beschichtet.
Der Test wird unter folgenden Bedingungen durchgeführt: Reaktionstemperatur 22 0C
Reaktionszeit: 30 min., Schütteln bei 800 upm Testvolumen: 50 μl Endkonzentrationen: 50 mM HEPES-HCI, pH7,0, 5 mM MgCI2, 0,01 % (w/v) BSA HSP90: 1 ,5 μg/assay [3H]17AAG: 0,08 μM.
Am Ende der Reaktion wird der Überstand in der Filterplatte mit Hilfe eines
Vakuum-Manifolds (Multiscreen Separation System, Millipore) abgesaugt und der Filter zweimal gewaschen.
Die Filterplatten werden dann in einem Beta-counter (Microbeta, Wallac) mit Szintillator (Microscint 20, Packard) gemessen.
Aus den „counts per minutes"-Werten wird „% der Kontrolle" ermittelt und daraus der IC-50 Wert einer Verbindung kalkuliert. Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in 0C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des
Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit
Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1.
LC-MS Bedingungen
Hewlett Packard System der HP 1100 Serie mit den folgenden Merkmalen: lonenquelle: Elektrospray (positive mode); Scan: 100-1000 m/z; Fragmentier-Spannung: 60 V; Gas-Temperatur: 3000C, DAD: 220 nm.
Flussrate: 2.4 ml/Min. Der verwendete Splitter reduzierte nach dem DAD die Flussrate für das MS auf O,75ml/Min.
Säule: Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6
Lösungsmittel: LiChrosolv-Qualität der Fa. Merck KGaA
Lösungsmittel A: H2O (0.01% TFA) Lösungsmittel B: ACN (0.008% TFA)
Gradient:
20% B → 100% B: 0 min bis 2.8 min
100% B: 2.8 min bis 3.3 min
100%B → 20%B: 3.3 min bis 4 min
Die in den nachfolgenden Beispielen angegebenen Retentionszeiten Rf
[min] und M+H+-Daten MW sind die Meßergebnisse der LC-MS-
Messungen. Beispiel 1
Herstellung von 2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-methoxycarbonyl- propionylamino)-phenyl]-chinazolin ("A1 "): 5
1.1 Rektionsdurchführung analog Okabe, Masami; Sun, Ruen-Chu; Tetrahedron (1995), 51 (7), 1861-6
Eine Lösung von 2,0 kg Methyl-2-aminobenzoat in 15 Liter Dichlormethan 10 wird mit 1 Liter Eisessig und 10 Liter Eiswasser versetzt. Unter starkem Rühren gibt man bei 10° 1 ,9 kg Calciumhypochlorit zu, wobei die Temperatur nicht über 15° steigen soll. Man rührt 6 Stunden nach und läßt 16 Stunden stehen. Das Dichlormethan wird abgetrennt, die wässrige ^g Phase wird mit Dichlormethan gewaschen und die vereinigten organischen Phasen mit einer 10 %igen Na2Sθ3-Lösung gewaschen (Erwärmung!). Die vereinigten Dichlormethan-Phasen werden mit 2 kg Kieselgel, 200 g Aktivkohle und 2 kg Natriumsulfat verrührt. Man trennt ab, etnfernt das Dichlormethan, versetzt mit 10 Liter n-Hexan, läßt 16 Stunden bei 0-5° stehen und trennt da^pVodukt ab. Man erhält 1 ,6 kg Methyl-2-amino-5- chlor-benzoat ("1").
1.2 Zu einer Lösung von 1 ,6 kg "1" in 5 Liter Eisessig tropft man unter 5 Rühren und Kühlen eine Lösung von 1 kg Natriumcyanat in 10 Liter
Wasser. Man rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur nach. Man gibt noch einmal 300 g Natriumcyanat zu und rührt 4 Stunden nach. Der Niederschlag wird abgetrennt, in 15 L Wasser bei 60° suspendiert und 1 L konz. Q NaOH zugesetzt. Man rührt 1 Stunde bei 96°, läßt 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen und trennt dann den Niederschlag ab. Dieser wird in 6 Liter heißem Ethanol suspendiert und abgetrennt. Man trocknet 16 Stunden bei 100° und erhält 978 g 6-Chlor-2,4-dihydroxy-chinazolin ("2").
5 1.3 Eine Mischung aus 391 ml Phosphorylchlorid und 0,888 kg Phosphorpentachlorid wird auf 80° erwärmt. Dann werden 391 g "2" ohne weiteres Erwärmen portionsweise eingetragen. Man erwärmt auf 135°, destilliert das Phosphorylchlorid ab und rührt 10 Stunden bei 135° nach. 5
Bei 45° wird das Reaktionsgemisch auf 10 Liter Eis gegossen und rührt 3
Stunden nach. Man schüttelt dreimal mit 3 Liter Dichlormethan aus, trocknet und erhält nach Kristallisation 310 g 2,4,6-Trichlor-chinazolin ("3").
10 1.4 Unter Argonatmosphäre gibt man zusammen: 100 mg "3", 107 mg 3- Nitrophenylboronsäure, 25 mg Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0), 90 mg Kaliumcarbonat und 4 ml Toluol. Man rührt 16 Stunden bei 100°. Man läßt abkühlen und saugt über Kieselgur ab. Das Lösungsmittel wird
Λ 5 entfernt und der Rückstand chromatographisch gereinigt. Man erhält 116 mg 2,6-Dichlor-4-(3-nitro-phenyl)-chinazolin ("4").
1.5 Eine Lösung von 700 mg "4" und 0,7 g Ammoniak in 10 ml THF wird
21 Stunden unter Druck bei 80° gerührt. Nach Entfernen des
20
Lösungsmittels erhält man 2-Amino-6-chlor-4-(3-nitro-phenyl)-chinazolin
("5"); MW 301.70.
1.6 800 mg "5" werden nach Standardverfahren in 30 ml THF und mit 5 800 mg Raney-Nickel (wassernaß) hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt, das Lösungsmittel entfernt und aus 10 ml Ethanol kristallisiert. Nach Trocknung erhält man 527 mg 2-Amino-6-chlor-4-(3-amino-phenyl)- chinazolin ("6"); MW 271 ,72. 0
1.7 Eine Lösung von 100 mg "6" und 36 μl Pyridin in 4 ml Dichlormethan wird mit 50 μl Bernsteinsäuremethylesterchlorid versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Man versetzt mit 1 N HCl und trennt das ausqefallene Produkt ab. Man wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 109 5 mg "A1"
Figure imgf000060_0001
Analog erhält man durch Umsetzung von "6" mit
3-(Trifluormethyl)benzoylchlorid,
2-Methylbenzoylchlorid ,
3-Methylbenzoylchlorid,
4-Methylbenzoylchlorid,
3-(Trifluormethyl)benzoylchlorid,
2-Fluorbenzoylchlorid,
3-Chlorbenzoylchlorid,
4-Chlorbenzoylchlorid,
4-(Trifluormethyl)benzoylchlorid,
Acetylchlorid,
Trifluoressigsäureanhydrid,
Propionsäurechlorid,
Isobuttersäurechlorid,
Picolinsäurechlorid,
Isonicotinsäurechlorid,
Nicotinsäurechlorid,
4-Methoxycarbonylbenzoylchlorid,
3-Fluorbenzoylchlorid,
4-Fluorbenzoylchlorid ,
2-Chlorbenzoylchlorid,
Benzoylchlorid, die Verbindungen
5
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-trifluormethylbenzoylamino)-phenyl]- chinazolin ("A2"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-methylbenzoylamino)-phenyl]-chinazolin (••A411),
10 2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-methylbenzoylamino)-phenyl]-chinazolin
("A511),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-methylbenzoylamino)-phenyl]-chinazolin ("A6"),
^ c 2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-trifluormethylbenzoylamino)-phenyl]- chinazolin ("A7"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-fluorbenzoylamino)-phenyl]-chinazolin ("A8"), 2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-chlorbenzoylamino)-phenyl]-chinazolin ("A9"), 2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-chlorbenzoylamino)-phenyl]-chinazolin 20 ("A10"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-trifluormethylbenzoylamino)-phenyl]- chinazolin ("A16"),
2-Amino-6-chlor-4-(3-acetamido-phenyl)-chinazolin ("A17"), 5 2-Amino-6-chlor-4-(3-trifluoracetamido-phenyl)-chinazolin ("A18"),
2-Amino-6-chlor-4-(3-propionylamino-phenyl)-chinazolin ("A19"), 2-Amino-6-ch!or-4-(3-isobutyrylamino-phenyl)-chinazolin ("A20"), 2-Amino-6-chlor-4-[3-(pyridin-2-ylcarbonylamino)-phenyl]-chinazolin 0 * >'
2-Amino-6-chlor-4-[3-(pyridin-4-ylcarbonylamino)-phenyl]-chinazolin
("A22"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(pyridin-3-ylcarbonylamino)-phenyl]-chinazolin
("A23"), 5
2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-methoxycarbonylbenzoylamino)-phenyl]- chinazolin ("A28"), 2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-fluorbenzoylamino)-phenyl]-chinazolin ("A29"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-fluorbenzoylamino)-phenyl]-chinazolin
("A30"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-chlorbenzoylamino)-phenyl]-chinazolin
("A31"),
2-Amino-6-chlor-4-(3-benzoylamino-phenyl)-chinazolin ("A32").
Beispiel 2
48 mg "A1" werden in 2 ml Ammoniak-THF-Lösung (0,5 M Lösung in 1 ,4- Dioxan) in der Mikrowelle bestrahlt. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-aminocarbonyl-propionylamino)- phenyl]-chinazolin ("A3").
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 73,6 mg 1H-lndol-7-carbonsäure und 67,9 mg 1- hydroxybenzotriazolhydrat (HOBt) in 1 ml DMF gibt man 106, 2 mg Λ/-(3- Dimethylaminopropyl)-Λ/'-ethylcarbodiimidhydrochlorid (DAPECI) und 56 mg Λ/-Methylmorpholin. Es wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 100 mg "6" hinzugegeben und 16 Stunden gerührt.
Man rührt in 10 ml Wasser ein, trennt das ausgefallene Material ab und wäscht mit Wasser. Der Rückstand wird einmal mit 10 ml Acetonitril / Wasser ausgekocht und getrocknet. Man erhält 132 mg 2-Amino-6-chlor- 4-[3-(indol-7-ylcarbonylamino)-phenyl]-chinazolin ("A11").
Analog erhält man durch Umsetzung von "6" mit
BOC-ß-Ala-OH (BOC-ß-Alanin),
BOC-GABA-OH (BOC-γ-Aminobuttersäure), BOC-AIa-OH (BOC-(S)-Alanin),
BOC-(R)-AIa-OH (BOC-(R)-Alanin),
BOC-Ser(O-tert.-butyl)-OH (BOC-(S)-Serin-tert.-butylether),
BOC-(R)-Ser(O-tert.-butyl)-OH (BOC-(R)-Serin-tert.-butylether), 5 BOC-Thr(O-tert.-butyl)-OH,
BOC-(R)-Thr(O-tert.-butyl)-OH,
BOC-Asn-OH (BOC-Asparagin),
BOC-(R)-Asn-OH (BOC-(R)-Asparagin), 10 BOC-His-OH (BOC-Histidin),
1 H-lndazol-7-carbonsäure,
2-Hydroxyisonicotinsäure
,| c die Verbindungen
2-Amino-6-chlor-4-(3-{3-[(tert.-butyloxycarbonyl)-amino]- propionylamino}-phenyl)-chinazolin ("A12"),
2-Amino-6-chlor-4-(3-{4-[(tert.-butyloxycarbonyl)-amino]- 0 butyrylamino}-phenyl)-chinazolin ("A14"),
(S)-2-Amino-6-chlor-4-(3-{2-[(tert.-butyloxycarbonyl)-amino]- propionylamino}-phenyl)-chinazolin ("A24"),
(R)-2-Amino-6-chlor-4-(3-{2-[(tert.-butyloxycarbonyl)-amino]- 5 propionylamino}-phenyl)-chinazolin ("A26"),
(S)-2-Amino-6-chlor-4-(3-{2-[(tert.-butyloxycarbonyl)-amino]-3-(tert.- butoxy)-propionylamino}-phenyl)-chinazolin ("A32"),
(R)-2-Amino-6-chlor-4-(3-{2-[(tert.-butyloxycarbonyl)-amino]-3-(tert.- Q butoxy)-propionylamino}-phenyl)-chinazolin ("A32a"),
(2S)-2-Amino-6-chlor-4-(3-{2-[(tert.-butyloxycarbonyl)-amino]-3-(tert.- butoxy)-butyrylamino}-phenyl)-chinazolin ("A34"),
(2R)-2-Amino-6-chlor-4-(3-{2-[(tert.-butyloxycarbonyl)-amino]-3-(tert.- butoxy)-butyrylamino}-phenyl)-chinazolin ("A34a"), 5
(S)-2-Amino-6-chlor-4-(3-{2-[(tert.-butyloxycarbonyl)-amino]-3- aminocarbonyl-propionylamino}-phenyl)-chinazolin ("A36"), (R)-2-Amino-6-chlor-4-(3-{2-[(tert.-butyloxycarbonyl)-amino]-3- aminocarbonyl-propionylamino}-phenyl)-chinazolin ("A38"),
(S)-2-Amino-6-chlor-4-(3-{2-[(tert.-butyloxycarbonyl)-amino]-3-(1 H- imidazol-4-yl)-propionylamino}-phenyl)-chinazolin ("A40"), 5
2-Amino-6-chlor-4-[3-(indazol-7-ylcarbonylamino)-phenyl]-chinazolin ("A42"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-hydroxy-pyridin-4-ylcarbonylamino)-phenyl]- chinazolin ("A43"). 10
Analog erhält man durch Umsetzung von 2-Amino-6-chlor-4-(2-amino- phenyl)-chinazolin mit
1/-/-lndazol-7-carbonsäure, -je 2-Hydroxyisonicotinsäure die Verbindungen
2-Amino-6-chlor-4-[2-(indazol-7-ylcarbonylamino)-phenyl]-chinazolin (MA42a"),
2-Amino-6-chlor-4-[2-(2-hydroxy-pyridin-4-ylcarbonylamino)-phenyl]-
20 chinazolin ("A43a").
Beispiel 4
25 Durch Abspaltung der BOC-Gruppe und/oder tert.-Butylgruppe in HCI/Dioxan erhält man nach Standardverfahren
aus "A12" die Verbindung
3Q 2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-amino-propionylamino)-phenyl]-chinazolin
("A13");
aus "A14" die Verbindung
2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-amino-butyrylamino)-phenyl]-chinazolin 35 ("A15"); aus "A24" die Verbindung
(S)-2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-amino-propionylamino)-phenyl]-chinazolin
("A25");
aus "A26" die Verbindung
(R)-2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-amino-propionylamino)-phenyl]- chinazolin ("A27"), MW 342.80;
aus "A32" die Verbindung
(S)-2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-amino-3-hydroxypropionylamino)-phenyl]- chinazolin ("A33"), MW 358.80,
Figure imgf000065_0001
aus "A32a" die Verbindung
(R)-2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-amino-3-hydroxypropionylamino)-phenyl]- chinazolin ("A33a"), MW 358.80;
aus "A34" die Verbindung
(2S)-2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-amino-3-hydroxybutyrylamino)-phenyl]- chinazolin ("A35"), MW 372.83;
aus "A34a" die Verbindung
(2R)-2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-amino-3-hydroxybutyrylamino)-phenyl]- chinazolin ("A35a"), MW 372.83,
Figure imgf000066_0001
aus "A36" die Verbindung
(S)-2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-amino-3-aminocarbonyl-propionylamino)- phenyl]-chinazolin ("A37")
Figure imgf000066_0002
aus "A38" die Verbindung
(R)-2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-amino-3-aminocarbonyl-propionylamino)- phenyl]-chinazolin ("A39");
aus "A49" die Verbindung
(R)-2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)- propionylamino)-phenyl]-chinazolin ("A41"), MW 408.86.
Beispiel 5
Analog Beispiel 1.4 erhält man durch Umsetzung von "3" mit 5-Fluor-4- methoxy-2-nitro-phenylboronsäure die Verbindung 2,6-Dichlor-4-(5-fluor-4-methoxy-2-nitro-phenyl)-chinazolin; und daraus analog Beispiel 1.5 und 1.6 die Verbindung
2-Amino-6-chlor-4-(5-fluor-4-methoxy-2-amino-phenyl)-chinazolin.
5
Analog Beispiel 1.7 erhält man daraus durch Umsetzung mit
Benzoylchlorid die Verbindung
2-Amino-6-chlor-4-[5-fluor-4-methoxy-2-benzoylamino-phenyl]- chinazolin ("A44"). 10
Beispiel 6
Analog Beispiel 3 erhält man durch Umsetzung von 2-Amino-6-chlor-4-(3- - c amino-4-chlor-phenyl)-chinazolin mit BOC-2-(1H-imidazol-4-yl)-glycin die Verbindung
2-Amino-6-chlor-4-(4-chlor-3-{2-[(tert.-butyloxycarbonyl)-amino]-2- (1 H-imidazol-4-yl)-acetamido}-phenyl)-chinazolin ("A45"),
Figure imgf000067_0001
0 und daraus durch Abspaltung der BOC-Gruppe die Verbindung
2-Amino-6-chlor-4-{4-chlor-3-[2-amino-2-(1H-imidazol-4-yl)- acetamido]-phenyl}-chinazolin ("A46").
5 Analog erhält man die Verbindung 2-Amino-6-chlor-4-{4-chlor-2-[2-amino-2-(1H-imidazol-4-yl)- acetamido]-phenyl}-chinazolin ("A47").
Beispiel 7
Durch Umsetzung von 2-Amino-7-methyl-4-(3-amino-5-chlor-phenyl)- chinazolin mit 4-lsocyanat-benzoesäure erhält man unter Standardbedingungen und nach üblicher Aufarbeitung die Verbindung
4-{3-[3-(2-Amino-7-methyl-chinazolin-4-yl)-5-chlor-phenyl]-ureido}- benzoesäure ("A48")
Figure imgf000068_0001
Analog erhält man die Verbindung 4-{3-[2-(2-Amino-7-methyl-chinazolin-4- yl)-5-chlor-phenyl]-ureido}-benzoesäure ("A49").
Beispiel 8
Durch Umsetzung von 2-Amino-6-methoxy-4-(3-amino-4-methoxy-phenyl)- chinazolin mit 3-Fluor-phenylsulfonylchlorid erhält man analog Beispiel 1 die Verbindung
2-Amino-6-methoxy-4-[4-methoxy-3-(3-fluor-phenylsulfonamido)- phenyl]-chinazolin ("A50");
und durch Umsetzung von 2-Amino-6-methoxy-4-(2-amino-4-methoxy- phenyl)-chinazolin mit 3-Fluor-phenylsulfonylchlorid die Verbindung 2-Amino-6-methoxy-4-[4-methoxy-2-(3-fluor-phenylsulfonamido)- phenyl]-chinazolin ("A51").
Beispiel 9
9.1 Unter Argonatmosphäre gibt man zusammen: 100 mg "3", 160 mg 3- (tert.-Butyldimethylsilyloxy)-phenylboronsäure, 25 mg Tetrakis(triphenyl- phosphin)-palladium(O), 90 mg Kaliumcarbonat und 4 ml Toluol. Man rührt 0 16 Stunden bei 100°. Man läßt abkühlen und saugt über Kieselgur ab. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand chromatographisch gereinigt. Man erhält 105 mg 2,6-Dichlor-4-(3-tert.-butyldimethylsilyloxy- phenyl)-chinazolin. 5
9.2 Analog Beispiel 1.5 erhält durch Umsetzung von 2,6-Dichlor-4-(3- tert.-butyldimethylsilyloxy-phenyl)-chinazolin mit Ammoniak unter Druck die Verbindung
2-Amino-6-chlor-4-(3-hydroxy-phenyl)-chinazolin; MW 272.71. 0
9.3 Durch Umsetzung von 2-Amino-6-chlor-4-(3-hydroxy-phenyl)- chinazolin mit 3-Trifluormethyl-benzylchlorid erhält man unter Standardbedingungen und üblicher Aufarbeitung die Verbindung 5 2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-trifluormethyl-benzyloxy)-phenyl]-chinazolin
("A56"), MW 430.83.
Analog erhält man durch Umsetzung von 2-Amino-6-chlor-4-(2-hydroxy- Q phenyl)-chinazolin mit 3-Trifluormethyl-benzylchlorid die Verbindung
2-Amino-6-chlor-4-[2-(3-trifluormethyl-benzyloxy)-phenyl]-chinazolin ("A57").
5 Beispiel 10
Die Herstellung von 2-Amino-6-aminocarbonyl-methoxy-4-(4-methoxy-3- acetamido-phenyl)-chinazolin ("A52") erfolgt wie in nachstehendem Schema angegeben:
Figure imgf000070_0001
Toluol/13<rC/18h
Figure imgf000070_0002
Analog erhält man die Verbindung 2-Amino-6-aminocarbonyl-methoxy-4- (4-methoxy-2-acetamido-phenyl)-chinazolin ("A53").
Beispiel 11
Die Herstellung von 2-Amino-4-[4-ethoxy-3-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-6- [2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]-chinazolin ("A54") erfolgt wie in nachstehendem Schema angegeben:
Figure imgf000071_0001
Analog erhält man die Verbindung 2-Amino-4-[4-ethoxy-2-(2-hydroxy- ethoxy)-phenyl]-6-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]-chinazolin ("A55").
Beispiel 12
Durch Umsetzung von 2-Amino-6-chlor-4-(3-hydroxy-4-methoxy-phenyl)- chinazolin mit 4-Chlor-buttersäuremethylester erhält man unter Standardbedingungen und nach üblicher Aufarbeitung die Verbindung 2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-methoxycarbonyl-propoxy)-4-methoxy- phenyl]-chinazolin. Durch Hydrolyse des Methylesters erhält man daraus
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-carboxy-propoxy)-4-methoxy-phenyl]- chinazolin ("A58") und daraus durch Salzbildung
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-carboxy-propoxy)-4-methoxy-phenyl]- chinazolin Natriumsalz ("A111"), MW 410.80,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.85 (b, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.01 (d, 1 H), 7.79 (d, 1H), 7.48 (d, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 4.12 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.48 (t, 2H), 2.07 (m, 2H).
Analog erhält man durch Umsetzung von 2-Amino-6-chlor-4-(2-hydroxy-4- methoxy-phenyl)-chinazolin mit 4-Chlor-buttersäuremethylester und Esterhydrolyse die Verbindung
2-Amino-6-chlor-4-[2-(3-carboxy-propoxy)-4-methoxy-phenyl]- chinazolin ("A59").
Analog erhält man durch Umsetzung von 2-Amino-6-chlor-4-(3-hydroxy-5- methoxy-phenyl)-chinazolin mit 4-Chlor-buttersäuremethylester und Esterhydrolyse die Verbindung
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-carboxy-propoxy)-5-methoxy-phenyl]- chinazolin ("A66"). Analog erhält man durch Umsetzung von 2-Amino-6-chlor-4-(2-hydroxy-5- methoxy-phenyl)-chinazolin mit 4-Chlor-buttersäuremethylester und Esterhydrolyse die Verbindung
2-Amino-6-chlor-4-[2-(3-carboxy-propoxy)-5-methoxy-phenyl]- chinazolin ("A67").
Analog erhält man die Verbindungen
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-carboxy-benzyloxy)-4-methoxy-phenyl]- chinazolin Natriumsalz ("A112"), MW 458.85;
2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-carboxy-benzyloxy)-4-methoxy-phenyl]- chinazolin Natriumsalz ("A11311), MW 458.85,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.94 (b, 2H), 8.04 (d, 2H), 8.01 (d, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.62 (d, 2H), 7.52 (s, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 5.31 (s, 2H), 3.98 (s, 3H).
Beispiel 13
Durch Umsetzung von 2-Amino-6-aminomethyl-carbonylamino-4-(3- hydroxy-phenyl)-chinazolin mit 4-Chlor-buttersäureamid erhält man unter Standardbedingungen und nach üblicher Aufarbeitung die Verbindung
2-Amino-6-aminomethyl-carbonylamino-4-[3-(3-aminocarbonyl- propoxy)-phenyl]-chinazolin ("A60").
Analog erhält man durch Umsetzung von 2-Amino-6-aminomethyl- carbonylamino-4-(2-hydroxy-phenyl)-chinazolin mit 4-Chlor- buttersäureamid die Verbindung
2-Amino-6-aminomethyl-carbonylamino-4-[2-(3-aminocarbonyl-propoxy)- phenyl]-chinazolin ("A61"). Beispiel 14
14.1 Durch Umsetzung von 2-Amino-6-chlor-4-(3-hydroxy-phenyl)- chinazolin mit tert.-Butyloxycarbonyl-NH-CH2CH2-Br erhält man unter Standardbedingungen und nach üblicher Aufarbeitung die Verbindung
2-Amino-6-chlor-4-{3-[2-(tert.-butyloxycarbonyl-amino)-ethoxy]- phenyl}-chinazolin.
14.2 Durch Abspaltung der BOC-Gruppe in TFA/Dichlormethan erhält man die Verbindung
2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-amino-ethoxy)-phenyl]-chinazolin.
14.3 Durch Umsetzung mit 2-Fluorphenylisocyanat erhält man daraus unter Standardbedingungen und nach üblicher Aufarbeitung die Verbindung
2-Amino-6-chlor-4-(3-{2-[3-(2-fluor-phenyl)-ureido]-ethoxy}-phenyl)- chinolin ("A62")
Figure imgf000074_0001
Beispiel 15
15.1 Durch Umsetzung von 2-Amino-7-methoxy-4-(3-hydroxy-phenyl)- chinazolin mit Br-CH2CH2-OH erhält man unter Standardbedingungen und nach üblicher Aufarbeitung die Verbindung
2-Amino-7-methoxy-4-[3-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-chinazolin.
15.2 Durch Umsetzung mit 3-Chlor-propionsäureamid und nach üblicher Aufarbeitung erhält man daraus die Verbindung 2-Amino-7-methoxy-4-{3-[2-(2-carbamoyl-ethoxy)-ethoxy]-phenyl]- chinazolin ("A63")
Figure imgf000075_0001
Beispiel 16
Durch Umsetzung analog Beispiel 3 von 2-Amino-4-(3-amino-2,4-dichlor- phenyl)-chinazolin mit Methoxycarbonyl-methoxy-essigsäure und nach üblicher Aufarbeitung erhält man die Verbindung
Figure imgf000075_0002
und daraus durch Esterspaltung die Verbindung
{[3-(2-Amino-chinazolin-4-yl)-2,4-dichlor-phenylcarbamoyl]-methoxy}- essigsäure ("A64").
Analog erhält man durch Umsetzung von 2-Amino-4-(2-amino-4-chlor- phenyl)-chinazolin mit Methoxycarbonyl-methoxy-essigsäure, nach Esterspaltung und nach üblicher Aufarbeitung die Verbindung
{ß-^-Amino-chinazolin^-ylH-chlor-phenylcarbamoyll-methoxy}- essigsäure ("A65"). Beispiel 17
Durch Umsetzung analog Beispiel 3 von 2-Amino-6-chlor-4-(3- carboxymethoxy-phenyl)-chinazolin mit Phenylalanin-methylester, Esterspaltung und nach üblicher Aufarbeitung erhält man die Verbindung
2-{2-[3-(2-Amino-6-chlor-chinazolin-4-yl)-phenoxy]-acetylamino-3- phenyl-propionsäure ("A68")
Figure imgf000076_0001
Beispiel 18
Durch Umsetzung analog Beispiel 3 von 2-Amino-6-chlor-4-(2- carboxymethoxy-3,4-dichlor-phenyl)-chinazolin mit Phenylalanin-amid und nach üblicher Aufarbeitung erhält man die Verbindung
2-{2-[2-(2-Amino-6-chlor-chinazolin-4-yl)-5,6-dichlor-phenoxy]- acetylamino-3-phenyl-propionsäure ("A69")
Figure imgf000076_0002
Beispiel 19
Die Herstellung von 2-Amino-6-fluor-4-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]- chinazolin ("A70") erfolgt wie in nachstehendem Schema angegeben:
Figure imgf000077_0001
Analog erhält man die Verbindung
2-Amino-6-fluor-4-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-6-fluor-phenyl]- chinazolin ("A71").
Beispiel 20
Die Herstellung von 2-Amino-6-fluor-4-[3-(1H-indol-7-yl-aminocarbonyl)-4- methoxy-phenylj-chinazolin ("A72") erfolgt wie in nachstehendem Schema angegeben:
Figure imgf000077_0002
Analog erhält man die Verbindungen
2-Amino-6-fluor-4-[2-(1H-indol-7-yl-aminocarbonyl)-4-methoxy- phenyl]-chinazolin ("A73");
2-Amino-6-fluor-4-[3-(1H-indol-7-yl-aminocarbonyl)-phenyl]-chinazolin
("A110"), MW 414.87;
2-Amino-6-fluor-4-[3-(1/-/-indazol-7-yl-aminocarbonyl)-phenyl]- chinazolin ("A114"), MW 415.86; 2-Amino-6-fluor-4-[3-(2-ethoxycarbonyl-1 H-indol-7-yl-aminocarbonyl)- phenyl]-chinazolin ("A115"), MW 486.93.
Beispiel 21
Analog Beispiel 9 erhält man die nachstehenden Verbindungen
2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-methyl-benzyloxy)-phenyl]-chinazolin ("A74"),
MW 376.86;
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-methyl-benzyloxy)-phenyl]-chinazolin ("A75"),
MW 376.86;
2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-methyl-benzyloxy)-phenyl]-chinazolin ("A76"), MW 376.86; 2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-fluor-benzyloxy)-phenyl]-chinazolin ("A77"),
MW 380.82;
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]-chinazolin ("A78"), MW 380.82; 2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-fluor-benzyloxy)-phenyl]-chinazolin ("A79"),
MW 380.82;
2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-chlor-benzyloxy)-phenyl]-chinazolin ("A80"), MW 397.28;
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-chlor-benzyloxy)-phenyl]-chinazolin ("A81 "),
MW 397.28; 2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-chlor-benzyloxy)-phenyl]-chinazolin ("A82"), MW 397.28;
2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-trifluormethyl-benzyloxy)-phenyl]-chinazolin
("A83"), MW 430.83; 5
2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-trifluormethyl-benzyloxy)-phenyl]-chinazolin
("A84"), MW 430.83;
2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-methoxycarbonyl-benzyloxy)-phenyl]- chinazolin ("A85"), MW 420.87;
10 2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-methoxycarbonyl-benzyioxy)-phenyl]- chinazolin ("A86"), MW 420.87;
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-trifluormethoxy-benzyloxy)-phenyl]-chinazolin ("A87"), MW 446.83;
A c 2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-trifluormethoxy-benzyloxy)-phenyl]-chinazolin
("A88"), MW 446.83;
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-nitro-benzyloxy)-phenyl]-chinazolin ("A89"), MW 407.83;
2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-cyan-benzyloxy)-phenyl]-chinazolin ("A90"), 0 MW 387.84;
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-cyan-benzyloxy)-phenyl]-chinazolin ("A91"), MW 387.84;
2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-fluor-benzyloxy)-4-methoxy-phenyl]- 5 chinazolin ("A99"), MW 410.85;
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-fluor-benzyloxy)-4-methoxy-phenyl]- chinazolin ("A100"), MW 410.85;
2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-fluor-benzyloxy)-4-methoxy-phenyl]- 30 chinazolin ("A10111), MW 410.85;
2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-trifluormethyl-benzyloxy)-4-methoxy-phenyl]- chinazolin ("A102"), MW 460.85;
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-trifluormethyl-benzyloxy)-4-methoxy-phenyl]- chinazolin ("A103"), MW 460.85; 5
2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-trifluormethyl-benzyloxy)-4-methoxy-phenyl]- chinazolin ("A104"), MW 460.85; 2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-difluormethyl-benzyloxy)-phenyl]-chinazolin ("A105"), MW 458.86;
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-trifluormethoxy-benzyloxy)-phenyl]-chinazolin ("A106"), MW 476.85;
2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-phenyl-ethoxy)-4-methoxy-phenyl]-chinazolin ("A107"), MW 406.88;
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-methoxycarbonyl-benzyloxy)-4-methoxy- phenyl]-chinazolin ("A108"), MW 450.89; 2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-methoxycarbonyl-benzyloxy)-4-methoxy- phenyl]-chinazolin ("A109"), MW 450.89,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.17 (b, 2H), 8.04 (d, 2H), 8.01 (d, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.64 (d, 2H), 7.51 (s, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 5.31 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.88 (s, 3H);
2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-cyan-benzyloxy)-4-methoxy-phenyl]- chinazolin ("A116"), MW 417.87;
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-cyan-benzyloxy)-4-methoxy-phenyl]- chinazolin ("A117"), MW 417.87;
2-Amino-6-chlor-4-[3-(pent-4-in-yloxy)-4-methoxy-phenyl]-chinazolin
("A118"), MW 368.84;
2-Amino-6-chlor-4-[3-(hex-5-in-yloxy)-4-methoxy-phenyl]-chinazolin ("A119"), MW 382.86; 2-Amino-6-chlor-4-{3-[3-(1H-tetrazol-5-yl)-benzyloxy]-4-methoxy- phenylj-chinazolin ("A136"), MW 460.90;
2-Amino-6-chlor-4-{3-[4-(1H-tetrazol-5-yl)-benzyloxy]-4-methoxy- phenylj-chinazolin ("A138"), MW 460.90.
Beispiel 22
Analog Beispiel 1 erhält man
2-Amino-4-[3-(3-trifluormethylbenzoylamino)-phenyl]-chinazolin
("A92"), MW 409.38. Beispiel 23
Durch Esterhydrolyse verhält man unter Standardbedingungen
aus "AV die Verbindung
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-carboxy-propionylamino)-phenyl]-chinazolin ("93"), MW 371.80;
aus "A85" die Verbindung
2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-carboxy-benzyloxy)-phenyl]-chinazolin ("A94"), MW 406.84;
aus "A86" die Verbindung
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-carboxy-benzyloxy)-phenyl]-chinazolin ("A95"), MW 406.84.
Beispiel 24
Analog der Herstellung von "5" (Beispiel 1) erhält man die Verbindung
2-Amino-6-chlor-4-(3-nitro-4-methylphenyl)-chinazolin ("A96"), MW 315.73
und daraus durch Hydrierung die Verbindung
2-Amino-6-chlor-4-(3-amino-4-methylphenyl)-chinazolin ("A97"), MW 285 75-
Beispiel 25
Analog Beispiel 12 erhält man durch Umsetzung von 2-Amino-6-chlor-4-(3- hydroxy-4-methoxy-phenyl)-chinazolin mit 4-Chlor-buttersäureethylester die Verbindung 2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-ethoxycarbonyl-propoxy)-4- methoxy-phenyl]-chinazolin ("A98"), MW 416.88
und daraus durch Esterhydrolyse die Verbindung
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-carboxy-propoxy)-4-methoxy-phenyl]- chinazolin.
Beispiel 26
Analog Beispiel 1 erhält man die nachstehenden Verbindungen
2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-methoxycarbonyl-benzoylamino)-4-methyl- phenyl]-chinazolin ("A120"), MW 447.89, und daraus durch Esterspaltung
2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-carboxy-benzoylamino)-4-methyl-phenyl]- chinazolin ("A132"), MW 433.87;
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-methoxycarbonyl-benzoylamino)-4-methyl- phenylj-chinazolin ("A121"), MW 447.89 und daraus durch Esterspaltung
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-carboxy-benzoylamino)-4-methyl-phenyl]- chinazolin ("A133"), MW 433.87;
2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-cyanbenzoylamino)-4-methyl-phenyl]- chinazolin ("A122"), MW 414.87; 2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-cyanbenzoylamino)-4-methyl-phenyl]- chinazolin ("A123"), MW 414.87;
2-Amino-6-chlor-4-[3-(1-oxy-pyridin-4-yl-carbonylamino)-4-methyl- phenylj-chinazolin ("A124"), MW 406.84; 2-Amino-6-chlor-4-[3-(pyridin-4-yl-carbonylamino)-4-methyl-phenyl]- chinazoiin ("A125"), MW 390.85;
2-Amino-6-chlor-4-[3-(1-oxy-pyridin-3-yl-carbonylamino)-4-methyl- phenylj-chinazolin ("A126"), MW 406.84;
2-Amino-6-chlor-4-[3-(pyridin-3-yl-carbonylamino)-4-methyl-phenyl]- chinazolin ("A12711), MW 390.85; 2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-methoxycarbonyl-propionylamino)-4-methyl- phenyl]-chinazolin ("A128"), MW 399.85;
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-cyan-propionylamino)-4-methyl-phenyl]- chinazolin ("A129"), MW 366.82;
2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-cyan-acetyl-amino)-4-methyl-phenyl]- chinazolin ("A130"), MW 352.80;
2-Amino-6-chlor-4-[3-(hex-5-inoyl-amino)-4-methyl-phenyl]-chinazolin ("A131"),
Figure imgf000083_0001
Beispiel 27
Analog Beispiel 1.1 - 1.5 erhält man die nachstehenden Verbindungen
2-Amino-6-chlor-4-(3,4-dimethoxy-phenyl)-chinazolin ("A134"); MW
316.76;
2-Amino-6-methoxycarbonyl-4-(3,4-dimethoxy-phenyl)-chinazolin ("A135");
MW 340.35;
2-Amino-7-chlor-4-(3,4-dimethoxy-phenyl)-chinazolin ("A137"); MW
316.76.
Beispiel 28
Eine Lösung von 94,36 g BOC-L-Asn und 62,22 g 1-Hydroxybenzotriazol- hydrat in 1 ml DMF wird mit 106,2 mg N-(Dimethylaminopropyl)-N'- ethylcarbodiimidhydrochlorid (DAPECI) und 56,04 mg 4-Methylmorpholin (NMM) versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt 100 mg "6" dazu und rührt 16 Stunden nach. Man gibt alles in 10 ml Wasser und trennt das ausgefallene Material ab. Man löst in 2 ml Dichlormethan, versetzt mit 1 ml TFA und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Man versetzt mit 2 ml n-Heptan, entfernt die Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert. Man erhält 61 ,8 mg (43,5 %) (S)-2-Amino-N-[3-(2-amino-6-chlor-chinazolin-4-yl)-phenyl]-3-cyan- propionamid ("A139"), MW 367.81 ;
Figure imgf000084_0001
Analog erhält man bei Verwendung von BOC-D-Asn die Verbindung (R)-2-Amino-N-[3-(2-amino-6-chlor-chinazolin-4-yl)-phenyl]-3-cyan- propionamid ("A140"), MW 367.81.
Beispiel 29
Eine Mischung von 100 mg 2-Amino-6-chlor-4-(3-hydroxy-phenyl)- chinazolin Hydrochlorid, 90,69 mg 5-(BOC-Amino)-1-pentylbromid, 100 mg Kaliumcarbonat und 1 ml DMF wird 16 Stunden bei 40° gerührt. Man löst in 2 ml Dichlormethan, versetzt mit 1 ml TFA und rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur. Man versetzt mit 3 ml n-Heptan, entfernt die Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert. Man erhält 67,9 mg (58,6 %) 2-Amino-6-chlor-4-[3-(5-amino-pentyloxy)-phenyl]-chinazolin ("A141"), MW 357.86. Pharmakologische Daten
Affinität zu Rezeptoren Tabelle 1
Figure imgf000085_0001
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abge- füllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes, 9,38 g NaH2PO4 ■ 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 ■ 12 H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen. Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel
Figure imgf000088_0001
worin
R1 HaI, OH1 OA, SH1 SA, H oder A,
R2, R3 jeweils unabhängig voneinander -O-(X)S-Q, -S-(X)5-Q,
-NHCO-(X)s-Q, -CONH-(X)5-Q, -CONA-(X)5-Q, -NH(CO)NH-(X)5-Q, -NH(CO)O-(X)5-Q, -NHSO2-(X)5-Q, -SO2NH-(X)5-Q, -SO2NA-(X)5-Q, NHCOA, HaI, Het oder H, wobei, falls R2 = H, dann R3 ≠ H, oder falls R3 = H, dann R2 ≠ H,
R4, R5 jeweils unabhängig voneinander H, HaI, CN, NO2, A,
OH1 OA1 SH, SA, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, O(CH2)OCONH2, CONHA, CONAA1, NH2, NHA, NAA1, NHCOOA, NHCO(CH2)nNH2, NHCONHA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA1 SO2NAA1 oder O(CH2)oHet1, zwei benachbarte Reste, ausgewählt aus der Gruppe R1, R2, R3, zusammen auch Methylendioxy oder Ethylendioxy,
A, A' jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-5 H- Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, Alk oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, A und A1 zusammen auch eine Alkylenkette mit 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O, S, SO1 SO2, NH, NA und/oder N-COOA ersetzt sein können,
Alk Alkenyl mit 2-6 C-Atomen,
X unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei- oder vierfach durch A, OA, OH, SH, SA, HaI, NO2, CN, Ar, OAr, COOH, COOA, CHO, C(=O)A, C(=O)Ar, SO2A, CONH2, SO2NH2, CONHA1 CONAA1, SO2NHA, SO2NAA1, NH2,
NHA1 NAA1, OCONH2, OCONHA, OCONAA1, NHCOA1 NHCOOA1 NACOOA1 NHSO2OA1 NASO2OA1 NHCONH2, NACONH2, NHCONHA1 NACONHA1 NHCONAA1, NACONAA1 und/oder =0 substituiertes unverzweigtes oder verzweigtes CrCi0 Alkylen oder C2-CiO Alkenylen, worin auch eine, zwei oder drei C- Gruppen durch O, S1 SO1 SO2, NHCO1 NACO, CONH1
CONA, SO2NH1 SO2NA1 NHSO2, NASO2 und/oder durch NH-Gruppen ersetzt sein können,
Q H, Carb, Ar oder Het,
Carb unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch A, OA, OH1 SH, SA, HaI1 NO2, CN1 (CH2)HAr1, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA,
SO2A, CONH2, SO2NH2, CONHA, CONAA1, SO2NHA1
SO2NAA1, NH2, NHA, NAA1, OCONH2, OCONHA,
OCONAA', NHCOA1 NHCOOA1 NACOOA1 NHSO2OA1 NASO2OA1 NHCONH2, NACONH2, NHCONHA,
NACONHA, NHCONAA1 und/oder NACONAA1 substituiertes
Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen oder Cycloalkenyl mit 3-7
C-Atomen,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch A, OA1 OH1 SH1 SA1 HaI1 NO2, CN, (CH2)HAr1, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA1 SO2A, CONH2, SO2NH2, CONHA, CONAA1, SO2NHA, SO2NAA1, NH2, NHA, NAA1, OCONH2, OCONHA, OCONAA1, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2OA, NASO2OA1 NHCONH2, NACONH2, NHCONHA,
NACONHA, NHCONAA1, NACONAA' und/oder Tetrazol substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Ar1 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, OH, SH, SA, HaI, NO2, CN, (CH2)nPhenyl,
(CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, SO2A, CONH2, SO2NH2, CONHA, CONAA1, SO2NHA, SO2NAA1, NH2, NHA, NAA1, OCONH2, OCONHA, OCONAA1, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2OA, NASO2OA,
NHCONH2, NACONH2, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA1 und/oder NACONAA1 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, OH, SH, SA, HaI, NO2, CN, (CH2)nAr', (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, SO2A, CONH2, SO2NH2, CONHA, CONAA1, SO2NHA, SO2NAA1, NH2,
NHA, NAA1, OCONH2, OCONHA, OCONAA1, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2OA, NASO2OA, NHCONH2, NACONH2, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA1, NACONAA1, SO2A, =S, =NH, =NA und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, Het1 einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-
Atomen, der ein- oder zweifach durch A, OA, OH, HaI und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
HaI F1 CI, Br oder I, n O1 1 , 2, 3 oder 4, o 1 , 2 oder 3, s 0, 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
R1 HaI, OH, OA oder H bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin
R2, R3 jeweils unabhängig voneinander -O-(X)S-Q, -NHCO-(X)s-Q, -CONH-(X)S-Q,
-NH(CO)NH-(X)5-Q, -NHSO2-(X)5-Q, -SO2NH-(X)5-Q, NHCOA, HaI, Het oder H, wobei, falls R2 = H, dann R3 ≠ H, oder falls R3 = H, dann R2 ≠ H, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
4. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, worin R4, R5 jeweils unabhängig voneinander H, HaI, A, OH, OA, COOA,
O(CH2)0CONH2, NHCO(CH2)nNH2 oder O(CH2)oHet1, u bed Λeu ♦ten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, worin R4 H, HaI, OH oder OA,
R5 H, HaI, A, OH, OA, COOA, O(CH2)0CONH2, NHCO(CH2)nNH2 oder O(CH2)oHet1, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
6. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, worin
X unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch OA, OH,
COOH, CN, COOA, CONH2, NH2, NHA und/oder NAA1 substituiertes unverzweigtes oder verzweigtes C1-C1O Alkylen, worin auch eine, zwei oder drei C-Gruppen durch O, NHCO,
CONH und/oder durch NH-Gruppen ersetzt sein können, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
7. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-6, worin Q H, Ar oder Het bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
8. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-7, worin Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch A, HaI, OA, (CH2)„COOH, (CH2)nCOOA und/oder Tetrazol substituiertes Phenyl, bedeutet, 5 sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
10 9. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-8, worin Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OH, OA Λ c und/oder HaI substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. 20
10. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-9, worin Het einen ein- oder zweikernigen aromatischen Heterocyclus mit
1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder 25 dreifach durch A, OH, OA und/oder HaI substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, OQ Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
11. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-10, wohn
Het1 einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N-
35 und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch A und/oder
=0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
12. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-11 , worin A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
13. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-12, worin R1 HaI, OH, OA oder H,
R2, R3 jeweils unabhängig voneinander -O-(X)S-Q, -NHCO-(X)5-Q, -CONH-(X)5-Q,
-NH(CO)NH-(X)5-Q, -NHSO2-(X)5-Q, -SO2NH-(X)5-Q, NHCOA, HaI, Het oder H, wobei, falls R2 = H, dann R3 ≠ H, oder falls R3 = H, dann R2 ≠ H,
R4, R5 jeweils unabhängig voneinander H, HaI, A, OH, OA, COOA,
O(CH2)oCONH2, NHCO(CH2)nNH2 oder O(CH2)0Het1, X unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch OA, OH, COOH, CN, COOA, CONH2, NH2, NHA und/oder NAA1 substituiertes unverzweigtes oder verzweigtes C1-Ci0 Alkylen, worin auch eine, zwei oder drei C-Gruppen durch O, NHCO, CONH und/oder durch NH-Gruppen ersetzt sein können,
Q H, Ar oder Het, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch A, HaI, OA, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA und/oder Tetrazol substituiertes Phenyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-
Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A1 OH, OA und/oder HaI substituiert sein kann,
Het1 einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch A und/oder
=0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, A, A1 jeweils unabhängig voneinder unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können,
HaI F, Cl, Br oder I1 n O, 1 , 2, 3 oder 4, o 1, 2 oder 3, s 0, 1 oder 2, . . . bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
14. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-13, worin R1 HaI, OH, OA oder H, R2, R3 jeweils unabhängig voneinander -0-(X)8-Q, -NHCO-(X)8-Q, -CONH-(X)8-Q,
-NH(CO)NH-(X)5-Q, -NHSO2-(X)s-Q, -SO2NH-(X)8-Q, NHCOA1 HaI, Het oder H, wobei, falls R2 = H, dann R3 ≠ H, oder falls R3 = H, dann R2 ≠ H, R4 H, HaI, OH oder OA, R5 H, HaI, A1 OH, OA, COOA, O(CH2)oCONH2, NHCO(CH2)nNH2 oder O(CH2)oHet1, X unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch OA1 OH,
COOH, CN, COOA, CONH2 und/oder NH2 substituiertes 5 unverzweigtes oder verzweigtes C1-CiO Alkylen, worin auch eine, zwei oder drei C-Gruppen durch O, NHCO, CONH und/oder durch NH-Gruppen ersetzt sein können, Q H. Ar oder Het,
10 Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch A, HaI, OA, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA und/oder
Tetrazol substituiertes Phenyl,
Het einen ein- oder zweikernigen aromatischen Heterocyclus mit ^5 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OH, OA und/oder HaI substituiert sein kann, Het1 einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch A und/oder
20
=0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können,
HaI F, Cl, Br oder I, 5 n O, 1 , 2, 3 oder 4, o 1 , 2 oder 3, s 0, 1 oder 2, bedeuten, 0 sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
15. Verbindungen nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe 5
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-methoxycarbonyl-propionylamino)- phenyl]-chinazolin ("A1"), 2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-trifluormethylbenzoylamino)-phenyl]- chinazolin ("A2"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-methy!benzoylamino)-phenyl]-chinazolin
("A4"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-methylbenzoylamino)-phenyl]-chinazolin
("A511),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-methylbenzoylamino)-phenyl]-chinazolin ("A6"), 2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-trifluormethylbenzoylamino)-phenyl]- chinazolin ("A7"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-fluorbenzoylamino)-phenyl]-chinazolin ("A8"), 2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-chlorbenzoylamino)-phenyl]-chinazolin
("A9"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-chlorbenzoylamino)-phenyl]-chinazolin ("A10"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-trifluormethylbenzoylamino)-phenyl]- chinazolin C'AIΘ11),
2-Amino-6-chlor-4-(3-acetamido-phenyl)-chinazolin ("A17"), 2-Amino-6-chlor-4-(3-trifluoracetamido-phenyl)-chinazolin ("A18"), 2-Amino-6-chlor-4-(3-propionylamino-phenyl)-chinazolin ("A19"),
2-Amino-6-chlor-4-(3-isobutyrylamino-phenyl)-chinazolin ("A20"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(pyridin-2-ylcarbonylamino)-phenyl]- chinazolin ("A21"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(pyridin-4-ylcarbonylamino)-phenyl]- chinazolin ("A22"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(pyridin-3-ylcarbonylamino)-phenyl]- chinazolin ("A23"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-methoxycarbonylbenzoylamino)- phenyl]-chinazolin ("A28"), 2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-fluorbenzoylamino)-phenyl]-chinazolin ("A29"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-fluorbenzoylamino)-phenyl]-chinazolin
("A30"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-chlorbenzoylamino)-phenyl]-chinazolin
("A31"),
2-Amino-6-chlor-4-(3-benzoylamino-phenyl)-chinazolin ("A32"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-aminocarbonyl-propionylamino)- phenyl]-chinazolin ("A3"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(indol-7-ylcarbonylamino)-phenyl]- chinazolin ("A11"),
2-Amino-6-chlor-4-(3-{3-[(tert.-butyloxycarbonyl)-amino]- propionylamino}-phenyl)-chinazolin ("A12"),
2-Amino-6-chlor-4-(3-{4-[(tert.-butyloxycarbonyl)-amino]- butyrylamino}-phenyl)-chinazolin ("A14"),
(S)-2-Amino-6-chlor-4-(3-{2-[(tert.-butyloxycarbonyl)-amino]- propionylamino}-phenyl)-chinazolin ("A24"),
(R^-Amino-δ-chloM-CS-^-Ktert-butyloxycarbonyO-amino]- propionylamino}-phenyl)-chinazolin ("A26"),
(S)-2-Amino-6-chlor-4-(3-{2-[(tert.-butyloxycarbonyl)-amino]-3- (tert.-butoxy)-propionylamino}-phenyl)-chinazolin ("A32"), (RJ^-Amino-θ-chlor^S^-tCtert.-butyloxycarbonyO-aminoJ-S-
(tert.-butoxy)-propionylamino}-phenyl)-chinazolin ("A32a"),
(2S)-2-Amino-6-chlor-4-(3-{2-[(tert.-butyloxycarbonyl)-amino]-3- (tert.-butoxy)-butyrylamino}-phenyl)-chinazolin ("A34"), (2R)-2-Amino-6-chlor-4-(3-{2-[(tert.-butyloxycarbonyl)-amino]-3-
(tert.-butoxy)-butyrylamino}-phenyl)-chinazolin ("A34a"),
(S)-2-Amino-6-chlor-4-(3-{2-[(tert.-butyloxycarbonyl)-amino]-3- aminocarbonyl-propionylamino}-phenyl)-chinazolin ("A36"),
(R)-2-Amino-6-chlor-4-(3-{2-[(tert.-butyloxycarbonyl)-amino]-3- aminocarbonyl-propionylamino}-phenyl)-chinazolin ("A38"), (S)-2-Amino-6-chlor-4-(3-{2-[(tert.-butyloxycarbonyl)-amino]-3- (1/-/-imidazol-4-yl)-propionylamino}-phenyl)-chinazolin ("A40"), 2-Amino-6-chlor-4-[3-(indazol-7-ylcarbonylamino)-phenyl]- chinazolin ("A42"), 5
2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-hydroxy-pyridin-4-ylcarbonylamino)- phenyl]-chinazolin ("A43"),
2-Amino-6-chlor-4-[2-(indazol-7-ylcarbonylamino)-phenyl]- chinazolin ("A42a"),
10 2-Amino-6-chlor-4-[2-(2-hydroxy-pyridin-4-ylcarbonylamino)- phenyl]-chinazolin ("A43a"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-amino-propionylamino)-phenyl]- chinazolin ("A13"),
^ c 2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-amino-butyrylamino)-phenyl]-chinazolin
("A15"),
(S)-2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-amino-propionylamino)-phenyl]- chinazolin ("A25"),
(R)-2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-amino-propionylamino)-phenyl]- 0 chinazolin ("A27"),
(S)-2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-amino-3-hydroxypropionylamino)- phenyl]-chinazolin ("A33"),
(R)-2-Amino-6-ch!or-4-[3-(2-amino-3-hydroxypropionylamino)- 5 phenyl]-chinazolin ("A33a"),
(2S)-2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-amino-3-hydroxybutyrylamino)- phenyl]-chinazolin ("A35"),
(2R)-2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-amino-3-hydroxybutyrylamino)- 0 phenyl]-chinazolin ("A35a"),
(S)-2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-amino-3-aminocarbonyl- propionylamino)-phenyl]-chinazolin ("A37"),
(R)-2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-amino-3-aminocarbonyl- propionylamino)-phenyl]-chinazolin ("A39"), 5
(R)-2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)- propionylamino)-phenyl]-chinazolin ("A41"), 2-Amino-6-chlor-4-[5-fluor-4-methoxy-2-benzoylamino-phenyl]- chinazolin ("A44"),
2-Amino-6-chlor-4-(4-chlor-3-{2-[(tert.-butyloxycarbonyl)-amino]-
2-(1 H-imidazol-4-yl)-acetamido}-phenyl)-chinazolin ("A45"),
2-Amino-6-chlor-4-{4-chlor-3-[2-amino-2-(1H-imidazol-4-yl)- acetamido]-phenyl}-chinazolin ("A46"),
2-Amino-6-chlor-4-{4-chlor-2-[2-amino-2-(1/-/-imidazol-4-yl)- acetamido]-phenyl}-chinazolin ("A47"), 4-{3-[3-(2-Amino-7-methyl-chinazolin-4-yl)-5-chlor-phenyl]- ureidoj-benzoesäure ("A48"),
4-{3-[2-(2-Amino-7-methyl-chinazolin-4-yl)-5-chlor-phenyl]- ureidoj-benzoesäure ("A49"), 2-Amino-6-methoxy-4-[4-methoxy-3-(3-fluor-phenylsulfon- amido)-phenyl]-chinazolin ("A50"),
2-Amino-6-methoxy-4-[4-methoxy-2-(3-fluor-phenylsulfon- amido)-phenyl]-chinazolin ("A51 "),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-trifluormethyl-benzyloxy)-phenyl]- chinazolin ("A56"),
2-Amino-6-chlor-4-[2-(3-trifluormethyl-benzyloxy)-phenyl]- chinazolin ("A57"),
2-Amino-6-aminocarbonyl-methoxy-4-(4-methoxy-3-acetamido- phenyl)-chinazolin ("A52"),
2-Amino-6-aminocarbonyl-methoxy-4-(4-methoxy-2-acetamido- phenyl)-chinazolin ("A53"),
2-Amino-4-[4-ethoxy-3-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-6-[2-(4- methyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]-chinazolin ("A54"),
2-Amino-4-[4-ethoxy-2-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-6-[2-(4- methyl-piperazin-1 -yl)-ethoxy]-chinazolin ("A55"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-methoxycarbonyl-propoxy)-4-methoxy- phenyl]-chinazolin,
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-carboxy-propoxy)-4-methoxy-phenyl]- chinazolin ("A58"), 2-Amino-6-chlor-4-[2-(3-carboxy-propoxy)-4-methoxy-phenyl]- chinazolin ("A59").
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-carboxy-propoxy)-5-methoxy-phenyl]- chinazolin ("A66"),
2-Amino-6-chlor-4-[2-(3-carboxy-propoxy)-5-methoxy-phenyl]- chinazolin ("A67"),
2-Amino-6-aminomethyl-carbonylamino-4-[3-(3-aminocarbonyl- propoxy)-phenyl]-chinazolin ("A60"), 2-Amino-6-aminomethyl-carbonylamino-4-[2-(3-aminocarbonyl- propoxy)-phenyl]-chinazolin ("A61"),
2-Amino-6-chlor-4-{3-[2-(tert.-butyloxycarbonyl-amino)-ethoxy]- phenylj-chinazolin, 2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-amino-ethoxy)-phenyl]-chinazolin,
2-Amino-6-chlor-4-(3-{2-[3-(2-fluor-phenyl)-ureido]-ethoxy}- phenyl)-chinolin ("A62"),
2-Amino-7-methoxy-4-[3-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-chinazolin,
2-Amino-7-methoxy-4-{3-[2-(2-carbamoyl-ethoxy)-ethoxy]- phenyl]-chinazolin ("A63"),
{[3-(2-Amino-chinazolin-4-yl)-2,4-dichlor-phenylcarbamoyl]- methoxyj-essigsäuremethylester,
{[3-(2-Amino-chinazolin-4-yl)-2,4-dichlor-phenylcarbamoyl]- methoxyj-essigsäure ("A64"),
{[2-(2-Amino-chinazolin-4-yl)-4-chlor-phenylcarbamoyl]- methoxyj-essigsäure ("A65"),
2-{2-[3-(2-Amino-6-chlor-chinazolin-4-yl)-phenoxy]-acetylamino- 3-phenyl-propionsäure ("A68"),
2-{2-[2-(2-Amino-6-chlor-chinazolin-4-yl)-5,6-dichlor-phenoxy]- acetylamino-3-phenyl-propionsäure ("A69"),
2-Amino-6-fluor-4-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-chinazolin
("A70"),
2-Amino-6-fluor-4-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-6-fluor-phenyl]- chinazolin ("A71"), 2-Amino-6-fluor-4-[3-(1H-indol-7-yl-aminocarbonyl)-4-methoxy- phenyl]-chinazolin ("A72"),
2-Amino-6-fluor-4-[2-(1H-indol-7-yl-aminocarbonyl)-4-methoxy- phenyl]-chinazolin ("A73"), 5
2-Amino-6-chlor-4-(3-amino-phenyl)-chinazolin ("6"),
2-Amino-6-chlor-4-(3-hydroxy-phenyl)-chinazolin, 2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-methyl-benzyloxy)-phenyl]-chinazolin ("A74"),
10 2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-methyl-benzyloxy)-phenyl]-chinazolin
("A75"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-methyl-benzyloxy)-phenyl]-chinazolin ("A76"),
A c 2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-fluor-benzyloxy)-phenyl]-chinazolin
("A77"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]-chinazolin ("A78"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-fluor-benzyloxy)-phenyl]-chinazolin 20 ("A79"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-chlor-benzyloxy)-phenyl]-chinazolin ("A80"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-chlor-benzyloxy)-phenyl]-chinazolin 25 ("A81"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-chlor-benzyloxy)-phenyl]-chinazolin ("A82"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-trifluormethyl-benzyloxy)-phenyl]- 30 chinazolin ("A83"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-trifluormethyl-benzyloxy)-phenyl]- chinazolin ("A84"),;
2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-methoxycarbonyl-benzyloxy)-phenyl]- chinazolin ("A85"),;
35
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-methoxycarbonyl-benzyloxy)-phenyl]- chinazolin ("A86"), 2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-trifluormethoxy-benzyloxy)-phenyl]- chinazolin ("A87"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-trifluormethoxy-benzyloxy)-phenyl]- chinazolin ("A8811), 5
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-nitro-benzyloxy)-phenyl]-chinazolin
("A89"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-cyan-benzyloxy)-phenyl]-chinazolin ("A90"),
10 2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-cyan-benzyloxy)-phenyl]-chinazolin
("A91"),
2-Amino-4-[3-(3-trifluormethylbenzoylamino)-phenyl]-chinazolin ("A92"),
^ c 2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-carboxy-propionylamino)-phenyl]- chinazolin ("93"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-carboxy-benzyloxy)-phenyl]-chinazolin ("A9411),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-carboxy-benzyloxy)-phenyl]-chinazolin 0 ("A95"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-ethoxycarbonyl-propoxy)-4-methoxy- phenyl]-chinazolin ("A98"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-fluor-benzyloxy)-4-methoxy-phenyl]- 5 chinazolin ("A99"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-fluor-benzyloxy)-4-methoxy-phenyl]- chinazolin ("A100"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-fluor-benzyloxy)-4-methoxy-phenyl]- 0 chinazolin ("A101"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-trifluormethyl-benzyloxy)-4-methoxy- phenyl]-chinazolin ("A102"),;
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-trifluormethyl-benzyloxy)-4-methoxy- phenyl]-chinazolin ("A103"),; 5
2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-trifluormethyl-benzyloxy)-4-methoxy- phenyl]-chinazolin ("A104"), 2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-difluormethyl-benzyloxy)-phenyl]- chinazolin ("A105"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-trifluormethoxy-benzyloxy)-phenyl]- chinazolin ("A106"), 5
2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-phenyl-ethoxy)-4-methoxy-phenyl]- chinazolin fAlOT1),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-methoxycarbonyl-benzyloxy)-4- methoxy-phenyl]-chinazolin ("A108"),
10 2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-methoxycarbonyl-benzyloxy)-4- methoxy-phenyl]-chinazolin ("A109"),
2-Amino-6-fluor-4-[3-(1/-/-indol-7-yl-aminocarbonyl)-phenyl]- chinazolin ("A110"),
* c 2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-carboxy-propoxy)-4-methoxy-phenyl]- chinazolin Natriumsalz ("A111"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-carboxy-benzyloxy)-4-methoxy-phenyl]- chinazolin Natriumsalz ("A112"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-carboxy-benzyloxy)-4-methoxy-phenyl]- 0 chinazolin Natriumsalz ("A113"),
2-Amino-6-fluor-4-[3-(1H-indazol-7-yl-aminocarbonyl)-phenyl]- chinazolin ("A114"),
2-Amino-6-fluor-4-[3-(2-ethoxycarbonyl-1H-indol-7-yl- 5 aminocarbonyl)-phenyl]-chinazolin ("A115"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-cyan-benzyloxy)-4-methoxy-phenyl]- chinazolin ("A116"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-cyan-benzyloxy)-4-methoxy-phenyl]- 0 chinazolin ("A117"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(pent-4-in-yloxy)-4-methoxy-phenyl]- chinazolin ("A118"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(hex-5-in-yloxy)-4-methoxy-phenyl]- chinazolin ("A119"), 5
2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-methoxycarbonyl-benzoylamino)-4- methyl-phenyl]-chinazolin ("A120"), 2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-methoxycarbonyl-benzoylamino)-4- methyl-phenyl]-chinazolin ("A121"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-cyanbenzoylamino)-4-methyl-phenyl]- chinazolin ("A122"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-cyanbenzoylamino)-4-methyl-phenyl]- chinazolin ("A123"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(1-oxy-pyridin-4-yl-carbonylamino)-4- methyl-phenyl]-chinazolin ("A124"),
10 2-Amino-6-chlor-4-[3-(pyridin-4-yl-carbonylamino)-4-methyl- phenyl]-chinazolin ("A125"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(1-oxy-pyridin-3-yl-carbonylamino)-4- methyl-phenyl]-chinazolin ("A126"),
A c 2-Amino-6-chlor-4-[3-(pyridin-3-yl-carbonylamino)-4-methyl- phenyl]-chinazolin ("A127"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-methoxycarbonyl-propionylamino)-4- methyl-phenyl]-chinazolin ("A128"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-cyan-propionylamino)-4-methyl-phenyl]- 0 chinazolin ("A129"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(2-cyan-acetyl-amino)-4-methyl-phenyl]- chinazolin ("A130"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(hex-5-inoyl-amino)-4-methyl-phenyl]- 5 chinazolin ("A131"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(4-carboxy-benzoylamino)-4-methyl- phenyl]-chinazolin ("A132"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(3-carboxy-benzoylamino)-4-methyl- 0 phenyl]-chinazolin ("A133"),
2-Amino-6-chlor-4-(3,4-dimethoxy-phenyl)-chinazolin ("A134");
2-Amino-6-methoxycarbonyl-4-(3,4-dimethoxy-phenyl)- chinazolin ("A135"),
2-Amino-6-chlor-4-{3-[3-(1H-tetrazol-5-yl)-benzyloxy]-4-methoxy- 5 phenyl}-chinazolin ("A136"),
2-Amino-7-chlor-4-(3,4-dimethoxy-phenyl)-chinazolin ("A137"), 2-Amino-6-chlor-4-{3-[4-(1/-/-tetrazol-5-yl)-benzyloxy]-4-methoxy- phenylj-chinazolin ("A138"),
(S)-2-Amino-N-[3-(2-amino-6-chlor-chinazolin-4-yl)-phenyl]-3- cyan-propionamid ("A139"), 5
(R)-2-Amino-N-[3-(2-amino-6-chlor-chinazolin-4-yl)-phenyl]-3- cyan-propionamid ("A140"),
2-Amino-6-chlor-4-[3-(5-amino-pentyloxy)-phenyl]-chinazolin ("A141"),
10 sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
15
16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-15 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R1, R2, R3, R4 und/oder R5 in einen oder mehrere Rest(e) R1, R2, R3, R4 und/oder R5 umwandelt, indem man eine Hydroxy- und/oder Aminogruppegruppe alkyliert oder acyliert,
oc und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze
-CO umwandelt.
17. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze,
30
Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren
Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
35 18. Verwendung von Verbindungen der Formel I sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, bei denen die Hemmung,
Regulierung und/oder Modulation von HSP90 eine Rolle spielt.
19. Verwendung nach Anspruch 18 von Verbindungen der Formel I sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Behandlung oder Vorbeugung von Tumorerkrankungen, viralen Erkrankungen, zur Immunsuppression bei Transplantationen, entzündungsbedingten Erkrankungen, Zystische Fibrose, Erkrankungen im Zusammenhang mit Angiogenese, infektiösen
Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Ischämie, fibrogenetischen
Erkrankungen, zur Förderung der Nervenregeneration, zur Hemmung des Wachstums von Krebs, Tumorzellen und
Tumormetastasen , zum Schutz normaler Zellen gegen Toxizität, die durch Chemotherapie verursacht ist, zur Behandlung von Krankheiten, wobei Proteinfehlfaltung oder Aggregation ein Hauptkausalfaktor ist.
20. Verwendung nach Anspruch 18, wobei es sich bei den Tumorerkrankungen um Fibrosarkom, Myxosarkom, Liposarkom, Chondrosarkom, osteogenem Sarkom, Chordom, Angiosarkom,
Endotheliosarkom, Lymphangiosarkom, Lymphangioendothelio- sarkom, Synoviom, Mesotheliom, Ewing-Tumor, Leiosarkom, Rhabdomyosarkom, Kolonkarzinom, Pankreaskrebs, Brustkrebs,
Ovarkrebs, Prostatakrebs, Plattenzellkarzinom, Basalzellkarzinom,
Adenokarzinom, Schweißdrüsenkarzinom, Talgdrüsenkarzinom,
Papillarkarzinom, Papillaradenokarzinomen, Cystadenokarzinomen, Knochenmarkkarzinom, bronchogenem Karzinom, Nierenzell- karzinom, Hepatom, Gallengangkarzinom, Chorionkarzinom, Seminom, embryonalem Karzinom, Wilms-Tumor, Cervix-Krebs, Hodentumor, Lungenkarzinom, kleinzelligem Lungenkarzinom, Blasenkarzinom, Epithelkarzinom, Gliom, Astrocytom, Medulloblastom, Kraniopharyngiom, Ependymom, Pinealom, Hämangioblastom, akustischem Neurom, Oligodendrogliom, Meningiom, Melanom, Neuroblastom, Retinoblastom, Leukämie, Lymphom, multiplem Myelom, Waldenströms Makroglobulinämie und
Schwere-Kettenerkrankung handelt.
21. Verwendung nach Anspruch 19, wobei das virale Pathogen der viralen Erkrankungen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
Hepatitis Typ A, Hepatitis Typ B, Hepatitis Typ C, Influenza, Varicella, Adenovirus, Herpes-Simplex Typ I (HSV-I), Herpes Simplex Typ Il (HSV-II), Rinderpest, Rhinovirus, Echovirus, Rotavirus, respiratorischem Synzytialvirus (RSV), Papillomvirus, Papovavirus,
Cytomegalievirus, Echinovirus, Arbovirus, Huntavirus,
Coxsackievirus, Mumpsvirus, Masernvirus, Röteinvirus, Poliovirus, menschliches Immunschwächevirus Typ I (HIV-I) und menschliches Immunschwächevirus Typ Il (HIV-II).
22. Verwendung nach Anspruch 19, wobei es sich bei den entzündungsbedingten Erkrankungen um Rheumatoide Arthritis, Asthma, Multiple Sklerose, Typ 1 Diabetes, Lupus Erythematodes, Psoriasis und Inflammatory Bowel Disease handelt.
23. Verwendung nach Anspruch 19, wobei es sich bei den Erkrankungen im Zusammenhang mit Angiogenese um diabetische Retinopathie,
Hämangiome, Endometriose und Tumorangiogenese handelt.
24. Verwendung nach Anspruch 19, wobei es sich bei den fibrogenetischen Erkrankungen um Sklerodermie, Polymyositis, systemischer Lupus, Leberzirrhose, Keloidbildung, interstitielle
Nephritis und pulmonare Fibrose handelt. 5
25. Verwendung nach Anspruch 18, wobei es sich bei den Krankheiten, bei denen Proteinfehlfaltung oder Aggregation ein Hauptkausalfaktor ist, um Skrapie, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, Huntington oder
10 Alzheimer handelt.
26. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze,
Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren 15
Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren
Arzneimittelwirkstoff.
27. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
*υ (a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen,
25 und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelswirkstoffs.
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