JP2009521479A - 抗ウイルス化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)又はI(h)の化合物、これらの化合物の互変異性体、及びこれらの化合物又は互変異性体の薬学的に許容される塩を特徴とする。これらの化合物、互変異性体又は塩は、HCV又は他のウイルスの複製を阻害するために、個々に、又は他の薬物若しくは薬剤と組み合わせて、使用することができる。これらの化合物、互変異性体又は塩は、HCV又は他のウイルスの機能を破壊するために、個々に、又は他の薬物若しくは薬剤と組み合わせて、使用することもできる。
以下の記述は本質的に例示的なものであり、本開示、適用又は使用を限定するものではない。
本発明は、式Iの化合物、その互変異性体及び該化合物又は互変異性体の薬学的に許容される塩を特徴とする。
(式中、
W1、W2、W3及びW4は、N又はC(R33)から各々独立に選択され、
Zは、結合、−CR41R41’−又は−NR41−であり(R41及びR41’は、水素、アルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から各々独立に選択される。)、
Aは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、1個以上のR18で置換されていてもよく(式中、R18は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、−LS−O−RS、−LS−S−RS、−LS−C(O)RS、−LS−OC(O)RS、−LS−C(O)ORS、−LS−N(RSRS’)、−LS−C(=NRS)RS’、−LS−S(O)RS、−LS−SO2RS、−LS−C(O)N(RSRS’)、−LS−N(RS)C(O)RS’、−LS−C(=NRS)N(RS’RS”)、−LS−N(RS’)C(=NRS)RS”、−LS−N(RS)C(O)N(RS’RS”)、−LS−N(RS)SO2RS’、−LS−SO2N(RSRS’)及び−LS−N(RS)SO2N(RS’RS”)からなる群から存在ごとに独立に選択される。)、
R10、R17、R33及びR35は、水素、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−LS−O−RS、−LS−S−RS、−LS−C(O)RS、−LS−OC(O)RS、−LS−C(O)ORS、−LS−N(RSRS’)、−LS−C(=NRS)RS’、−LS−S(O)RS、−LS−SO2RS、−LS−C(O)N(RSRS’)、−LS−N(RS)C(O)RS’、−LS−C(=NRS)N(RS’RS”)、−LS−N(RS’)C(=NRS)RS”、−LS−N(RS)C(O)N(RS’RS”)、−LS−N(RS)SO2RS’、−LS−SO2N(RSRS’)、−LS−N(RS)SO2N(RS’RS”)、−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボシクリル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)からなる群から存在ごとに各々独立に選択され、
Xは、結合、−LS−O−、−LS−S−、−LS−C(O)−、−LS−N(RS)−、−LS−N(RS)C(O)−、−LS−C(O)N(RS)−、−LS−N(RS)C(O)O−、−LS−OC(O)N(RS)−、−LS−N(RS)C(O)N(RS’)−、−LS−C(=NRS)N(RS’)−、−LS−N(RS’)C(=NRS)−、−LS−S(O)−、−LS−SO2−、−LS−C(O)O−及び−LS−OC(O)−からなる群から選択され、
R22は、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、1個以上のR26で置換されていてもよく(R26は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、−LS−O−RS、−LS−S−RS、−LS−C(O)RS、−LS−OC(O)RS、−LS−C(O)ORS、−LS−N(RSRS’)、−LS−C(=NRS)RS’、−LS−S(O)RS、−LS−SO2RS、−LS−C(O)N(RSRS’)、−LS−N(RS)C(O)RS’、−LS−C(=NRS)N(RS’RS”)、−LS−N(RS’)C(=NRS)RS”、−LS−N(RS)C(O)N(RS’RS”)、−LS−N=C(NRSRS’)(NRSRS’)、−LS−N(RS)SO2RS’、−LS−SO2N(RSRS’)、−LS−N(RS)SO2N(RS’RS”)、−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボシクリル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)からなる群から存在ごとに独立に選択される。)、又はR22は、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり、1個以上のR26で置換されていてもよく、又はR22は水素であり、
Yは、結合、−O−、−C(O)−、−S(O)2−、−S(O)−、−OS(O)2−、−OS(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)O−、−C(O)N(R15)−、−N(R15)C(O)−、−C(O)N(R15)O−、−N(R15)C(O)O−、−C(O)N(R15)N(R15’)−、−S−、−C(S)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(S)N(R15)−、−N(R15)C(S)−、−N(R15)−、−N(R15)S(O)−、−N(R15)S(O)2−、−S(O)2N(R15)−、−S(O)N(R15)−、−C(S)N(R15)O−及び−C(S)N(R15)N(R15’)−からなる群から選択され(R15及びR15’は、水素、アルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から存在ごとに各々独立に選択される。)、
R50は−L1−A1であり(A1は、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から選択され、L1は、結合、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンからなる群から選択され、A1は1個以上のR30で置換されていてもよく、R30は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、−LS−O−RS、−LS−S−RS、−LS−C(O)RS、−LS−OC(O)RS、−LS−C(O)ORS、−LS−N(RSRS’)、−LS−C(=NRS)RS’、−LS−S(O)RS、−LS−SO2RS、−LS−C(O)N(RSRS’)、−LS−N(RS)C(O)RS’、−LS−C(=NRS)N(RS’RS”)、−LS−N(RS’)C(=NRS)RS”、−LS−N(RS)C(O)N(RS’RS”)、−LS−N(RS)SO2RS’、−LS−SO2N(RSRS’)、−LS−N(RS)SO2N(RS’RS”)、−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボシクリル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)からなる群から存在ごとに独立に選択され、L1は1個以上のR38で置換されていてもよく、R38は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、−LS−O−RS、−LS−S−RS、−LS−C(O)RS、−LS−OC(O)RS、−LS−C(O)ORS、−LS−N(RSRS’)、−LS−C(=NRS)RS’、−LS−S(O)RS、−LS−SO2RS、−LS−C(O)N(RSRS’)、−LS−N(RS)C(O)RS’、−LS−C(=NRS)N(RS’RS”)、−LS−N(RS’)C(=NRS)RS”、−LS−N(RS)C(O)N(RS’RS”)、−LS−N(RS)SO2RS’、−LS−SO2N(RSRS’)、−LS−N(RS)SO2N(RS’RS”)、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボシクリル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)からなる群から存在ごとに独立に選択される。)、
LSは、結合、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンからなる群から存在ごとに独立に選択され、
RS、RS’及びRS”は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、チオアルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノ及びアルコキシカルボニルアミノアルキルからなる群から存在ごとに各々独立に選択され、
LE及びLE’は、結合、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンからなる群から存在ごとに各々独立に選択され、
Qは、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、−S−、−O−、−C(O)−、−N(RS)−、−N(RS)C(O)−、−C(O)N(RS)−、−N(RS)C(O)O−、−OC(O)N(RS)−、−N(RS)C(O)N(RS’)−、−C(=NRS)N(RS’)−、−N(RS’)C(=NRS)−、−S(O)−、−SO2−、−O−SO2−、−SO2−O−、−O−S(O)−、−S(O)−O−、−C(O)O−及び−OC(O)−からなる群から存在ごとに独立に選択され、
R10、R15、R15’、R17、R18、R26、R30、R33、R35、R38、R41及びR41’は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート及びアジドからなる群から選択される少なくとも1個の置換基で存在ごとに各々独立に置換されていてもよく、
−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボシクリル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)中の各C3−C18カルボシクリル及びM3−M18ヘテロシクリル部分は、水素、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、アジド、ホスファート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルコキシアルキル、チオアルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノ及びアルコキシカルボニルアミノアルキルからなる群から選択される少なくとも1個の置換基で存在ごとに独立に置換されていてもよい。)
W1、W2、W3及びW4が、N又はC(R33)から各々独立に選択され、
Zが、結合、−CR41R41’−又は−NR41−であり(R41及びR41’は、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル及びC2−C6アルキニルからなる群から各々独立に選択される。)、
Aが、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、1個以上のR18で置換されていてもよく(R18は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−LS−O−RS、−LS−S−RS、−LS−C(O)RS、−LS−OC(O)RS、−LS−C(O)ORS、−LS−N(RSRS’)、−LS−C(=NRS)RS’、−LS−S(O)RS、−LS−SO2RS、−LS−C(O)N(RSRS’)、−LS−N(RS)C(O)RS’、−LS−C(=NRS)N(RS’RS”)、−LS−N(RS’)C(=NRS)RS”、−LS−N(RS)C(O)N(RS’RS”)、−LS−N(RS)SO2RS’、−LS−SO2N(RSRS’)及び−LS−N(RS)SO2N(RS’RS”)からなる群から存在ごとに独立に選択される。)、
R10、R17、R33及びR35が、水素、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6カルボシクリル、M3−M6ヘテロシクリル、−LS−O−RS、−LS−S−RS、−LS−C(O)RS、−LS−OC(O)RS、−LS−C(O)ORS、−LS−N(RSRS’)、−LS−C(=NRS)RS’、−LS−S(O)RS、−LS−SO2RS、−LS−C(O)N(RSRS’)、−LS−N(RS)C(O)RS’、−LS−C(=NRS)N(RS’RS”)、−LS−N(RS’)C(=NRS)RS”、−LS−N(RS)C(O)N(RS’RS”)、−LS−N(RS)SO2RS’、−LS−SO2N(RSRS’)、−LS−N(RS)SO2N(RS’RS”)、−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボシクリル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)からなる群から存在ごとに各々独立に選択され、
Xが、結合、−LS−O−、−LS−S−、−LS−C(O)−、−LS−N(RS)−、−LS−N(RS)C(O)−、−LS−C(O)N(RS)−、−LS−N(RS)C(O)O−、−LS−OC(O)N(RS)−、−LS−N(RS)C(O)N(RS’)−、−LS−C(=NRS)N(RS’)−、−LS−N(RS’)C(=NRS)−、−LS−S(O)−、−LS−SO2−、−LS−C(O)O−及び−LS−OC(O)−からなる群から選択され、
R22が、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、1個以上のR26で置換されていてもよく(R26は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−LS−O−RS、−LS−S−RS、−LS−C(O)RS、−LS−OC(O)RS、−LS−C(O)ORS、−LS−N(RSRS’)、−LS−C(=NRS)RS’、−LS−S(O)RS、−LS−SO2RS、−LS−C(O)N(RSRS’)、−LS−N(RS)C(O)RS’、−LS−C(=NRS)N(RS’RS”)、−LS−N(RS’)C(=NRS)RS”、−LS−N=C(NRSRS’)(NRSRS’)、−LS−N(RS)C(O)N(RS’RS”)、−LS−N(RS)SO2RS’、−LS−SO2N(RSRS’)、−LS−N(RS)SO2N(RS’RS”)、−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボシクリル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)からなる群から存在ごとに独立に選択される。)、又はR22が、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル若しくはC2−C6アルキニルであり、1個以上のR26で置換されていてもよく、又はR22が水素であり、
Yが、結合、−O−、−C(O)−、−S(O)2−、−S(O)−、−OS(O)2−、−OS(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)O−、−C(O)N(R15)−、−N(R15)C(O)−、−C(O)N(R15)O−、−N(R15)C(O)O−、−C(O)N(R15)N(R15’)−、−S−、−C(S)−、−C(S)O−、−C(S)N(R15)−、−N(R15)−、−N(R15)C(S)−、−N(R15)S(O)−、−N(R15)S(O)2−、−S(O)2N(R15)−、−S(O)N(R15)−、−C(S)N(R15)O−及び−C(S)N(R15)N(R15’)−からなる群から選択され(R15及びR15’は、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル及びC2−C6アルキニルからなる群から存在ごとに各々独立に選択される。)、
R50が−L1−A1であり(A1は、カルボシクリル、ヘテロシクリル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル及びC2−C6アルキニルからなる群から選択され、L1は、結合、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン及びC2−C6アルキニレンからなる群から選択され、A1は1個以上のR30で置換されていてもよく、R30は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−LS−O−RS、−LS−S−RS、−LS−C(O)RS、−LS−OC(O)RS、−LS−C(O)ORS、−LS−N(RSRS’)、−LS−C(=NRS)RS’、−LS−S(O)RS、−LS−SO2RS、−LS−C(O)N(RSRS’)、−LS−N(RS)C(O)RS’、−LS−C(=NRS)N(RS’RS”)、−LS−N(RS’)C(=NRS)RS”、−LS−N(RS)C(O)N(RS’RS”)、−LS−N(RS)SO2RS’、−LS−SO2N(RSRS’)、−LS−N(RS)SO2N(RS’RS”)、−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボシクリル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)からなる群から存在ごとに独立に選択され、L1は1個以上のR38で置換されていてもよく、R38は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、C1−C6アルコキシ、C1−C6チオアルコキシ、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルオキシ、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6アルコキシカルボニルアミノ、−LS−O−RS、−LS−S−RS、−LS−C(O)RS、−LS−OC(O)RS、−LS−C(O)ORS、−LS−N(RSRS’)、−LS−C(=NRS)RS’、−LS−S(O)RS、−LS−SO2RS、−LS−C(O)N(RSRS’)、−LS−N(RS)C(O)RS’、−LS−C(=NRS)N(RS’RS”)、−LS−N(RS’)C(=NRS)RS”、−LS−N(RS)C(O)N(RS’RS”)、−LS−N(RS)SO2RS’、−LS−SO2N(RSRS’)、−LS−N(RS)SO2N(RS’RS”)、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルC1−C6アルキル、ヘテロシクリルC1−C6アルキル、−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボシクリル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)からなる群から存在ごとに独立に選択される。)、
LSが、結合、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン及びC2−C6アルキニレンからなる群から存在ごとに独立に選択され、
RS、RS’及びRS”が、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6チオアルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシC1−C6アルコキシC1−C6アルキル、C1−C6チオアルコキシC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニルオキシ、C1−C6アルキルカルボニルオキシC1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6アルキルアミノC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニルアミノ及びC1−C6アルコキシカルボニルアミノC1−C6アルキルからなる群から存在ごとに各々独立に選択され、
LE及びLE’が、結合、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン及びC2−C6アルキニレンからなる群から存在ごとに各々独立に選択され、
Qが、結合、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン、C2−C6アルキニレン、−S−、−O−、−C(O)−、−N(RS)−、−N(RS)C(O)−、−C(O)N(RS)−、−N(RS)C(O)O−、−OC(O)N(RS)−、−N(RS)C(O)N(RS’)−、−C(=NRS)N(RS’)−、−N(RS’)C(=NRS)−、−S(O)−、−SO2−、−O−SO2−、−SO2−O−、−O−S(O)−、−S(O)−O−、−C(O)O−及び−OC(O)−からなる群から存在ごとに独立に選択され、
R10、R15、R15’、R17、R18、R26、R30 R33、R35、R38、R41及びR41’が、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート及びアジドからなる群から選択される少なくとも1個の置換基で存在ごとに各々独立に置換されていてもよく、
−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボシクリル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)中の各C3−C18カルボシクリル及びM3−M18ヘテロシクリル部分が、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6チオアルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、C1−C6チオアルコキシC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニルオキシ、C1−C6アルキルカルボニルオキシC1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6アルキルアミノC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニルアミノ及びC1−C6アルコキシカルボニルアミノC1−C6アルキルからなる群から選択される少なくとも1個の置換基で存在ごとに独立に置換されていてもよい、
式Iの化合物、その互変異性体及び該化合物又は互変異性体の薬学的に許容される塩を特徴とする。
R33及びR35は、水素、ハロゲン又はC1−C6アルキルから各々独立に選択され、
R41は水素又はC1−C6アルキルから選択され、
R10は水素であり、
R17はC1−C6アルキル又はC3−C6シクロアルキルであり、
Aは、C5−C6カルボシクリル又はM5−M6ヘテロシクリルであって、1個以上のR18で置換されていてもよく、
Xは−S−又は−O−であり、
R22は、
Yは−C(O)N(R15)−又は−N(R15)C(O)−であり(R15は水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又はC2−C6アルキニルである。)、
R50は−L1−A1である(式中、
L1は、C1−C6アルキレンであり、1個以上のR38で置換されていてもよく、A1は、C4−C12カルボシクリル若しくはM4−M12ヘテロシクリルであり、1個以上のR30で置換されていてもよく、又は
L1は結合であり(すなわち、R50は−A1である。)、A1は、C4−C12カルボシクリル若しくはM4−M12ヘテロシクリルであって、1個以上のR30で置換されていてもよく、又は
L1は結合であり(すなわち、R50は−A1である。)、A1は、6から12個の環原子を有する二環式環(例えば、縮合二環式環又は架橋二環式環)であり、1個以上のR30で置換されていてもよい。)。
R33及びR35は、水素、ハロゲン又はC1−C6アルキルから各々独立に選択され、
R41は水素又はC1−C6アルキルから選択され、
R10は水素であり、
R17はC1−C6アルキル又はC3−C6シクロアルキルであり、
Aは、C5−C6カルボシクリル又はM5−M6ヘテロシクリルであり、1個以上のR18で置換されていてもよく、
Xは−S−又は−O−であり、
R22は、
Yは−C(O)O−又は−OC(O)−であり、
R50は−L1−A1である(式中、
L1は、C1−C6アルキレンであり、1個以上のR38で置換されていてもよく、A1は、C4−C12カルボシクリル若しくはM4−M12ヘテロシクリルであり、1個以上のR30で置換されていてもよく、又は
L1は結合であり(すなわち、R50は−A1である。)、A1は、C4−C12カルボシクリル若しくはM4−M12ヘテロシクリルであり、1個以上のR30で置換されていてもよく、又は
L1は結合であり(すなわち、R50は−A1である。)、A1は水素であり、又は
L1は結合であり(すなわち、R50は−A1である。)、A1は、6から12個の環原子を有する二環式環(例えば、縮合二環式環又は架橋二環式環)であり、1個以上のR30で置換されていてもよい。)。
R17、R33及びR35は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル又はC3−C6シクロアルキルから各々独立に選択され、
R41は水素又はC1−C6アルキルから選択され、
Xは−S−又は−O−であり、
R22は、
Yは−C(O)N(R15)−又は−N(R15)C(O)−であり(式中、R15は水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又はC2−C6アルキニルである。)、
R50は−L1−A1であり(式中、
L1は、C1−C6アルキレンであり、1個以上のR38で置換されていてもよく、A1は、C4−C12カルボシクリル若しくはM4−M12ヘテロシクリルであり、1個以上のR30で置換されていてもよく、又は
L1は結合であり(すなわち、R50は−A1である。)、A1は、C4−C12カルボシクリル若しくはM4−M12ヘテロシクリルであり、1個以上のR30で置換されていてもよく、又は
L1は結合であり(すなわち、R50は−A1である。)、A1は、6から12個の環原子を有する二環式環(例えば、縮合二環式環又は架橋二環式環)であり、1個以上のR30で置換されていてもよく、又は
L1は、1個以上のR38で置換されていてもよいC1−C6アルキルであり、A1は水素であり、若しくは1個以上のR30で置換されていてもよいC1−C6アルキルである。)、
R18は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、−LS−O−RS、−LS−S−RS、−LS−C(O)RS、−LS−OC(O)RS、−LS−C(O)ORS、−LS−N(RSRS’)、−LS−C(=NRS)RS’、−LS−S(O)RS、−LS−SO2RS、−LS−C(O)N(RSRS’)、−LS−N(RS)C(O)RS’、−LS−C(=NRS)N(RS’RS”)、−LS−N(RS’)C(=NRS)RS”、−LS−N(RS)C(O)N(RS’RS”)、−LS−N(RS)SO2RS’、−LS−SO2N(RSRS’)及び−LS−N(RS)SO2N(RS’RS”)からなる群から存在ごとに独立に選択され、
R26は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、−LS−O−RS、−LS−S−RS、−LS−C(O)RS、−LS−OC(O)RS、−LS−C(O)ORS、−LS−N(RSRS’)、−LS−C(=NRS)RS’、−LS−S(O)RS、−LS−SO2RS、−LS−C(O)N(RSRS’)、−LS−N(RS)C(O)RS’、−LS−C(=NRS)N(RS’RS”)、−LS−N(RS’)C(=NRS)RS”、−LS−N=C(NRSRS’)(NRSRS’)、−LS−N(RS)C(O)N(RS’RS”)、−LS−N(RS)SO2RS’、−LS−SO2N(RSRS’)、−LS−N(RS)SO2N(RS’RS”)、−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボシクリル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)からなる群から存在ごとに独立に選択され、
R30は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、−LS−O−RS、−LS−S−RS、−LS−C(O)RS、−LS−OC(O)RS、−LS−C(O)ORS、−LS−N(RSRS’)、−LS−C(=NRS)RS’、−LS−S(O)RS、−LS−SO2RS、−LS−C(O)N(RSRS’)、−LS−N(RS)C(O)RS’、−LS−C(=NRS)N(RS’RS”)、−LS−N(RS’)C(=NRS)RS”、−LS−N(RS)C(O)N(RS’RS”)、−LS−N(RS)SO2RS’、−LS−SO2N(RSRS’)、−LS−N(RS)SO2N(RS’RS”)、−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボシクリル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)からなる群から存在ごとに独立に選択され、
R38は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、C1−C6アルコキシ、C1−C6チオアルコキシ、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルオキシ、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6アルコキシカルボニルアミノ、−LS−O−RS、−LS−S−RS、−LS−C(O)RS、−LS−OC(O)RS、−LS−C(O)ORS、−LS−N(RSRS’)、−LS−C(=NRS)RS’、−LS−S(O)RS、−LS−SO2RS、−LS−C(O)N(RSRS’)、−LS−N(RS)C(O)RS’、−LS−C(=NRS)N(RS’RS”)、−LS−N(RS’)C(=NRS)RS”、−LS−N(RS)C(O)N(RS’RS”)、−LS−N(RS)SO2RS’、−LS−SO2N(RSRS’)、−LS−N(RS)SO2N(RS’RS”)、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルC1−C6アルキル、ヘテロシクリルC1−C6アルキル、−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボシクリル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)からなる群から存在ごとに独立に選択され、
LSは、結合、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン及びC2−C6アルキニレンからなる群から存在ごとに独立に選択され、
RS、RS’及びRS”は、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6チオアルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシC1−C6アルコキシC1−C6アルキル、C1−C6チオアルコキシC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニルオキシ、C1−C6アルキルカルボニルオキシC1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、アミノC1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニルアミノ及びC1−C6アルコキシカルボニルアミノC1−C6アルキルからなる群から存在ごとに各々独立に選択され、
LE及びLE’は、結合、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン及びC2−C6アルキニレンからなる群から存在ごとに各々独立に選択され、
Qは、結合、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン、C2−C6アルキニレン、−S−、−O−、−C(O)−、−N(RS)−、−N(RS)C(O)−、−C(O)N(RS)−、−N(RS)C(O)O−、−OC(O)N(RS)−、−N(RS)C(O)N(RS’)−、−C(=NRS)N(RS’)−、−N(RS’)C(=NRS)−、−S(O)−、−SO2−、−O−SO2−、−SO2−O−、−O−S(O)−、−S(O)−O−、−C(O)O−及び−OC(O)−からなる群から存在ごとに独立に選択され、
R15、R17、R18、R26、R30 R33、R35、R38及びR41は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート及びアジドからなる群から選択される少なくとも1個の置換基で存在ごとに各々独立に置換されていてもよく、
−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボシクリル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)中の各C3−C18カルボシクリル及びM3−M18ヘテロシクリル部分は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6チオアルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、C1−C6チオアルコキシC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニルオキシ、C1−C6アルキルカルボニルオキシC1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6アルキルアミノC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニルアミノ及びC1−C6アルコキシカルボニルアミノC1−C6アルキルからなる群から選択される少なくとも1個の置換基で存在ごとに独立に置換されていてもよく、
mは0、1、2又は3であり、
nは0又は1であり、
pは0、1、2又は3であり、
Uは、−CH2−又は−CH2−CH2−であって、1個以上のR18で置換されていてもよい。)
R17、R33及びR35は、水素、ハロゲン又はC1−C6アルキルから各々独立に選択され、
R41は水素又はC1−C6アルキルから選択され、
Xは−S−又は−O−であり、
R22は、C4−C12カルボシクリル又はM4−M12ヘテロシクリル(例えば、インドール又はイミダゾール)であり、1個以上のR26で置換されていてもよく、
Yは−C(O)N(R15)−又は−N(R15)C(O)−であり(R15は水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又はC2−C6アルキニルである。)、
R50は−L1−A1であり(式中、
L1は、C1−C6アルキレンであり、1個以上のR38で置換されていてもよく、A1は、C4−C12カルボシクリル若しくはM4−M12ヘテロシクリルであり、1個以上のR30で置換されていてもよく、又は
L1は結合であり(すなわち、R50は−A1である。)、A1は、C4−C12カルボシクリル若しくはM4−M12ヘテロシクリルであり、1個以上のR30で置換されていてもよく、又は
L1は結合であり(すなわち、R50は−A1である。)、A1は、6から12個の環原子を有する二環式環(例えば、縮合二環式環又は架橋二環式環)であり、1個以上のR30で置換されていてもよく、又は
L1は、1個以上のR38で置換されていてもよいC1−C6アルキレンであり、A1は水素であり、若しくは1個以上のR30で置換されていてもよいC1−C6アルキルである。)、
R18、R26、R30、R38、m、n、p及びUは、直前の実施形態において定義したとおりであり、
R15、R17、R18、R26、R30 R33、R35、R38及びR41は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート及びアジドからなる群から選択される少なくとも1個の置換基で存在ごとに各々独立に置換されていてもよい。
R17、R33及びR35は、水素、ハロゲン又はC1−C6アルキルから各々独立に選択され、
R41は水素又はC1−C6アルキルから選択され、
Xは−S−又は−O−であり、
R22は、
Yは−C(O)N(R15)−又は−N(R15)C(O)−であり(R15は水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又はC2−C6アルキニルである。)、
R50は−L1−A1であり(式中、L1は、C1−C6アルキレンであり、1個以上のR38で置換されていてもよく、A1は、C4−C12カルボシクリル又はM4−M12ヘテロシクリルであり、1個以上のR30で置換されていてもよい。)、
R18、R26、R30、R38、m、n、p及びUは、直前の実施形態において定義したとおりであり、
R15、R17、R18、R26、R30 R33、R35、R38及びR41は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート及びアジドからなる群から選択される少なくとも1個の置換基で存在ごとに各々独立に置換されていてもよい。
R17、R33及びR35は、水素、ハロゲン又はC1−C6アルキルから各々独立に選択され、
R41は水素又はC1−C6アルキルから選択され、
Xは−S−又は−O−であり、
R22は、
Yは−C(O)N(R15)−又は−N(R15)C(O)−であり(R15は水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又はC2−C6アルキニルである。)、
R50は−A1であり、A1は、6から12個の環原子を有する二環式環(例えば、縮合二環式環又は架橋二環式環)であり、1個以上のR30で置換されていてもよく、又は
R18、R26、R30、m、n、p及びUは、直前の実施形態において定義したとおりであり、
R15、R17、R18、R26、R30 R33、R35及びR41は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート及びアジドからなる群から選択される少なくとも1個の置換基で存在ごとに各々独立に置換されていてもよい。
R17、R33及びR35は、水素、ハロゲン又はC1−C6アルキルから各々独立に選択され、
R41は水素又はC1−C6アルキルから選択され、
Xは−S−又は−O−であり、
R22は、C4−C12カルボシクリル又はM4−M12ヘテロシクリル(例えば、
Yは、−C(O)N(R15)N(R15’)−、−N(R15)C(O)O−、−C(O)O−、−O−、−C(O)−、−OC(O)O−、−OS(O)2−又は−N(R15)S(O)2−であり(R15及びR15’は、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又はC2−C6アルキニルから各々独立に選択される。)、
R50は−L1−A1であり(式中、
L1は、C1−C6アルキレンであり、1個以上のR38で置換されていてもよく、A1は、C4−C12カルボシクリル若しくはM4−M12ヘテロシクリルであり、1個以上のR30で置換されていてもよく、又は
L1は結合であり(すなわち、R50は−A1である。)、A1は、C4−C12カルボシクリル若しくはM4−M12ヘテロシクリルであり、1個以上のR30で置換されていてもよく、又は
L1は結合であり(すなわち、R50は−A1である。)、A1は、6から12個の環原子を有する二環式環(例えば、縮合二環式環又は架橋二環式環)であり、1個以上のR30で置換されていてもよく、又は
L1は、1個以上のR38で置換されていてもよいC1−C6アルキレンであり、A1は水素であり、若しくは1個以上のR30で置換されていてもよいC1−C6アルキルである。)、
R18、R26、R30、R38、m、n、p及びUは、直前の実施形態において定義したとおりであり、
R15、R15’、R17、R18、R26、R30 R33、R35、R38及びR41は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート及びアジドからなる群から選択される少なくとも1個の置換基で存在ごとに各々独立に置換されていてもよい。
R17、R33及びR35は、水素、ハロゲン又はC1−C6アルキルから各々独立に選択され、
R41は水素又はC1−C6アルキルから選択され、
Xは結合であり、
R22は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又はC2−C6アルキニルであって、1個以上のR26で置換されていてもよく、又はR22は水素であり、
Yは、−C(O)N(R15)−、−N(R15)C(O)−、−C(O)O−、−O−、−C(O)−、−OC(O)O−、−N(R15)S(O)2−、−N(R15)C(O)O−、−OS(O)2−又は−C(O)N(R15)N(R15’)−であり(R15及びR15’は、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又はC2−C6アルキニルから各々独立に選択される。)、
R50は−L1−A1であり(式中、
L1は、C1−C6アルキレンであり、1個以上のR38で置換されていてもよく、A1は、C4−C12カルボシクリル若しくはM4−M12ヘテロシクリルであり、1個以上のR30で置換されていてもよく、又は
L1は結合であり(すなわち、R50は−A1である。)、A1は、C4−C12カルボシクリル若しくはM4−M12ヘテロシクリルであり、1個以上のR30で置換されていてもよく、又は
L1は結合であり(すなわち、R50は−A1である。)、A1は、6から12個の環原子を有する二環式環(例えば、縮合二環式環又は架橋二環式環)であり、1個以上のR30で置換されていてもよく、又は
L1は、1個以上のR38で置換されていてもよいC1−C6アルキレンであり、A1は水素であり、若しくは1個以上のR30で置換されていてもよいC1−C6アルキルである。)、
R18、R26、R30、R38、m、n、p及びUは、直前の実施形態において定義したとおりであり、
R15、R15’、R17、R18、R26、R30 R33、R35、R38及びR41は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート及びアジドからなる群から選択される少なくとも1個の置換基で存在ごとに各々独立に置換されていてもよい。
W1、W2、W3及びW4は、N又はC(R33)から各々独立に選択され(例えば、W1、W2及びW3はNであり、W4はC(R33)である。)、
R17、R33及びR35は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル又はC3−C6シクロアルキルから存在ごとに各々独立に選択され、
R41は水素又はC1−C6アルキルから選択され、
Aは、C5−C12カルボシクリル又はM5−M12ヘテロシクリル(例えば、ベンゾオキサゾリル又はフェニル)であり、1個以上のR18で置換されていてもよく、
Xは−S−又は−O−であり、
R22は、C4−C12カルボシクリル又はM4−M12ヘテロシクリル(例えば、フェニル又は
Yは結合、−C(O)N(R15)−又は−N(R15)C(O)−であり(R15は水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又はC2−C6アルキニルである。)、
R50は−L1−A1であり(式中、
L1は、C1−C6アルキレンであり、1個以上のR38で置換されていてもよく、A1は、C4−C12カルボシクリル若しくはM4−M12ヘテロシクリルであり、1個以上のR30で置換されていてもよく、又は
L1は結合であり、A1は、C4−C12カルボシクリル若しくはM4−M12ヘテロシクリルであり、1個以上のR30で置換されていてもよく、又は
L1は結合であり、A1は、6から12個の環原子を有する二環式環(例えば、縮合二環式環又は架橋二環式環)であり、1個以上のR30で置換されていてもよく、又は
L1は、1個以上のR38で置換されていてもよいC1−C6アルキレンであり、A1は水素であり、若しくは1個以上のR30で置換されていてもよいC1−C6アルキルである。)、
R18、R26、R30及びR38は、直前の実施形態において定義したとおりであり、
R15、R17、R18、R26、R30 R33、R35、R38及びR41は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート及びアジドからなる群から選択される少なくとも1個の置換基で存在ごとに各々独立に置換されていてもよい。
R17は水素、C1−C6アルキル(例えば、R17はイソプロピル、メチルなどのC1−C6アルキルである。)又はC3−C6シクロアルキルであり、
R41は水素又はC1−C6アルキルから選択され(例えば、R41は水素である。)、
Aは、C5−C6カルボシクリル又はM5−M6ヘテロシクリルであり、1個以上のR18で置換されていてもよく、W1、W2、W3及びW4は、N又はC(R33)から各々独立に選択され(例えば、W1、W2及びW3はNであり、W4はC(R33)である。)、
R33及びR35は、水素、ハロゲン又はC1−C6アルキルから各々独立に選択され(例えば、R33及びR35は水素である。)、
Xは−S−又は−O−であり(例えば、Xは−S−である。)、
R22は、
Yは−C(O)N(R15)−又は−N(R15)C(O)−であり(R15は水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又はC2−C6アルキニルである(例えば、R15は水素である。)。)、
R50は−L1−A1であり(式中、
L1は、C1−C6アルキレンであり(例えば、L1は−CH2−又は−CH(CH3)−である。)、1個以上のR38で置換されていてもよく、A1は、(フェニル、ピリジニル、チアゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピラジニル、シクロブチル、シクロヘキシル、ナフチルなどの)C4−C12カルボシクリル若しくはM4−M12ヘテロシクリルであり、A1は、1個以上のR30で置換されていてもよく、又は
L1は結合であり、A1は、(ナフチル、インドリニル、インデニル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、クロマニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、2,3−ジヒドロベンゾフリル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾフリル、ノルボルナニル、アダマンチルなどの)6から12個の環原子を有する二環式環であり、A1は、1個以上のR30で置換されていてもよい。)
R18、R26及びR30は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6チオアルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、C1−C6チオアルコキシC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニルオキシ、C1−C6アルキルカルボニルオキシC1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6アルキルアミノC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニルアミノ及びC1−C6アルコキシカルボニルアミノC1−C6アルキルからなる群から存在ごとに各々独立に選択され、
R38は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6チオアルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、C1−C6チオアルコキシC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニルオキシ、C1−C6アルキルカルボニルオキシC1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6アルキルアミノC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニルアミノ、C1−C6アルコキシカルボニルアミノC1−C6アルキル、C3−C5シクロアルキル及びC3−C5シクロアルキルC1−C6アルキルからなる群から存在ごとに独立に選択され、
mは0、1、2又は3であり、
nは0又は1であり、
pは0、1、2又は3であり、
Uは、−CH2−又は−CH2−CH2−であり、1個以上のR18で置換されていてもよい。
R17はC1−C6アルキル(例えば、イソプロピル)又はC3−C6シクロアルキルであり、
R33及びR35は水素であり、
R41は水素であり、
W1、W2及びW3はNであり、W4はC(H)であり、Aは、C5−C6カルボシクリル又はM5−M6ヘテロシクリルであって、1個以上のR18で置換されていてもよく、
Xは−S−であり、
R22は、
Yは−C(O)N(R15)−であり(R15は水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又はC2−C6アルキニルである。)、
R50は−L1−A1であり(式中、
L1は、C1−C6アルキレン(例えば、−CH2−又は−CH(CH3)−)であり、1個以上のR38で置換されていてもよく、A1は、(フェニル、ピリジニル、チアゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピラジニル、シクロブチル、シクロヘキシル、ナフチルなどの)C4−C12カルボシクリル若しくはM4−M12ヘテロシクリルであり、1個以上のR30で置換されていてもよく、又は
L1は結合であり、A1は、(ナフチル、インドリニル、インデニル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、クロマニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、2,3−ジヒドロベンゾフリル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾフリル、ノルボルナニル、アダマンチルなどの)6から12個の環原子を有する二環式環であり、1個以上のR30で置換されていてもよい。)
R18、R26及びR30は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6チオアルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、C1−C6チオアルコキシC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニルオキシ、C1−C6アルキルカルボニルオキシC1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6アルキルアミノC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニルアミノ及びC1−C6アルコキシカルボニルアミノC1−C6アルキルからなる群から存在ごとに各々独立に選択され、
R38は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6チオアルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、C1−C6チオアルコキシC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニルオキシ、C1−C6アルキルカルボニルオキシC1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6アルキルアミノC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニルアミノ、C1−C6アルコキシカルボニルアミノC1−C6アルキル、C3−C5シクロアルキル及びC3−C5シクロアルキルC1−C6アルキルからなる群から存在ごとに独立に選択され、
mは0、1、2又は3であり、
nは0又は1であり、
pは0、1、2又は3であり、
Uは、−CH2−又は−CH2−CH2−であり、1個以上のR18で置換されていてもよい。
(b)Aは、1個以上のR18で置換されていてもよいC5−C6カルボシクリルである、
(c)Aは、1個以上のR18で置換されていてもよいM5−M6ヘテロシクリルである、
(d)Yは−C(O)N(R15)−又は−N(R15)C(O)−であり、L1は1個以上のR38で置換されていてもよいC1−C6アルキレンであり、A1は、C4−C6カルボシクリル又はM4−M6ヘテロシクリルであり、1個以上のR30で置換されていてもよい(R15は水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又はC2−C6アルキニルである。)、
(e)Yは−C(O)N(R15)−又は−N(R15)C(O)−であり、R15は水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又はC2−C6アルキニルであり、L1は結合であり、又は1個以上のR38で置換されていてもよいC1−C6アルキレンであり、A1は、6から14個の環原子を有する二環式環であり、1個以上のR30で置換されていてもよい、
(f)Xは−O−又は−S−であり、R22は、C5−C6カルボシクリル又はM5−M6ヘテロシクリルであり、1個以上のR26で置換されていてもよい、
(g)R10、R33、R35、R41及びR41’は水素又はC1−C6アルキルから各々独立に選択され、R17はC1−C6アルキルである、
(h)R10は水素であり、R17はC1−C6アルキルである、
(i)A1は、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピラジニル、シクロブチル、シクロヘキシル、ナフチル、インドリニル、インデニル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、クロマニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、2,3−ジヒドロベンゾフリル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾフリル、ノルボルナニル及びアダマンチルからなる群から選択される、
(j)R18、R26及びR30は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6チオアルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、C1−C6チオアルコキシC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニルオキシ、C1−C6アルキルカルボニルオキシC1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6アルキルアミノC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニルアミノ及びC1−C6アルコキシカルボニルアミノC1−C6アルキルからなる群から存在ごとに各々独立に選択される、
(k)R38は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6チオアルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、C1−C6チオアルコキシC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニルオキシ、C1−C6アルキルカルボニルオキシC1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6アルキルアミノC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニルアミノ、C1−C6アルコキシカルボニルアミノC1−C6アルキル、C3−C5シクロアルキル及びC3−C5シクロアルキルC1−C6アルキルからなる群から存在ごとに独立に選択される、及び/又は
(l)これらの化合物は、式I(a)、I(b)、I(c)、I(d)又はI(e)から選択される式を有する。
R30は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシイミノアルキル、シアノ、アルキルアミノ、ハロアルキルシクロアルキル及びアミノカルボニルからなる群から独立に選択される1個以上の置換基であり、
R20は、水素及びアルキルからなる群から選択され、
mは、0及び1からなる群から選択される整数である。)、
又はR50とR15は、これらが結合している窒素と一緒に、O、N及びSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含む5−12員の単環式複素環を形成し、該複素環は、少なくとも1個のアルキル基で置換されていてもよく、若しくはR15は、水素及びアルキルからなる群から選択され、
R17は、水素及びアルキルからなる群から選択され、
R22は、アリール及び複素環からなる群から選択され、R22は、R26から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R26は、水素、ヒドロキシ、ヘテロアリール、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキル、ヘテロシクロカルボニルアミノ、アルキルヘテロアリールアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、ハロゲン、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルコキシカルボニルアミノ、アルキルヘテロアリールアミノ、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルコキシカルボニル、モルホリノアルコキシカルボニルアミノ、アルキルヘテロアリールアルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノアルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノヒドロキシアルコキシカルボニルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノイミノ、アミノイミノ、[2−(アルキルヘテロアリールアミノ)−4−(ハロヘテロアリールアミノカルボニル)]−(アリールチオ)アリールウレイド、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アリールアルキルアミノカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシアルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアルコキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールアルコキシカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノプロピルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシアルキルカルボニルアミノ、アルコキシアリールアルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシアルキルアリールアルキルカルボニルアミノ、
R24は、水素、ヒドロキシ、ヘテロアリール、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキル、ヘテロシクロカルボニルアミノ、アルキルヘテロアリールアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ及びハロゲンからなる群から選択され、
R26は、水素、ヒドロキシ、ヘテロアリール、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキル、ヘテロシクロカルボニルアミノ、アルキルヘテロアリールアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、ハロゲン、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルコキシカルボニルアミノ、アルキルヘテロアリールアミノ、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルコキシカルボニル、モルホリノアルコキシカルボニルアミノ、アルキルヘテロアリールアルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノアルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノヒドロキシアルコキシカルボニルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノイミノ、アミノイミノ、[2−(アルキルヘテロアリールアミノ)−4−(ハロヘテロアリールアミノカルボニル)]−(アリールチオ)アリールウレイド、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アリールアルキルアミノカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシアルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアルコキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールアルコキシカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノプロピルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシアルキルカルボニルアミノ、アルコキシアリールアルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシアルキルアリールアルキルカルボニルアミノ、
R28は、水素、ハロゲン及びアルキルからなる群から選択される。
R15は、水素、メチル及びイソプロピルからなる群から選択され、
R17は、水素、メチル、イソプロピル及びt−ブチルからなる群から選択され、
R20は、水素及びメチルからなる群から選択され、
R22は、式I(f)に関して上述したとおりであり、
R24は、水素、ヒドロキシ、1H−インドリル、t−ブトキシカルボニルアミノ、アミノ、ピロリジニル(pyrrolidnyl)カルボニルアミノ、イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、フルオロ及びメチルからなる群から選択され、
R26は、水素、アミノ、ヒドロキシ、t−ブトキシカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、ピロリジニルカルボニルアミノ、アミノエチルカルボニルアミノ、メチルスルファニルアミノ、トリクロロエトキシカルボニルアミノ、イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジニルアミノ、N,N−ジメチルアミノカルボニル、メトキシ、N,N−ジメチルアミノ−エトキシカルボニル、モルホリニルエトキシカルボニルアミノ、1−メチルピロリジニル−エトキシカルボニルアミノ、1−メチル−ピペリジニル−メトキシカルボニルアミノ、N,N−ジメチルアミノ−プロポキシカルボニルアミノ、トリクロロエトキシ−カルボニルアミノ、N,N−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシプロポキシカルボニルアミノ、アミノプロポキシカルボニルアミノ、プロピルアミノ、N−メチル−N−プロピルアミノ、N−エチル−N−プロピルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、ピロリル、ビス−t−ブトキシカルボニルアミノイミノ、ジアミノイミノ、[2−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(5−ブロモピリジン−2−イルアミノカルボニル)−フェニルスルファニル]フェニルアミノカルボニルアミノ、ピペリジニルカルボニルアミノ、フェニルメチルアミノカルボニルアミノ、ペンチルアミノカルボニルアミノ、フェニルエチルアミノ(aminoa)カルボニルアミノ、チエニルメチルアミノカルボニルアミノ、フラニルメチルアミノカルボニルアミノ、メトキシエチルアミノカルボニルアミノ、フェニルメトキシカルボニルアミノ、チエニルメトキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、テトラヒドロフラニルメトキシカロンビル(caronbyl)アミノ、メトキシエトキシ−2−エトキシカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、エトキシメチルカルボニルアミノ、ジメトキシフェニルメチルカルボニルアミノ、ヒドロキシメチルフェニルメチルカルボニルアミノ、アジド、メチルスルファニルアミノ、N,N−ジプロピルアミノ、7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ、モルホリニルカルボニルアミノ、メチルアミノカルボニルアミノ、N,N−ジメチルアミノカルボニルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、ピペリジニルカルボニルアミノ、シクロペンチルアミノカルボニルアミノ、シクロプロピルアミノカルボニルアミノ、N−ブチル−N−メチルアミノカルボニルアミノ、ペンチルアミノカルボニルアミノ、エトキシエチルアミノカルボニルアミノ、N−フェニルメチル−N−メチルアミノカルボニルアミノ、N,N−ジイソプロピルアミノカルボニルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、2,2−ジメチルプロピルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、ピペリジニル及びピペリジニルカルボニルアミノからなる群から選択され、
R28は、水素、クロロ及びメチルからなる群から選択され、
R30は、水素、ブロモ、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシイミノエチル、シアノ、トリフルオロメチル、N,N−ジメチルアミノ、トリフルオロメチルシクロヘキシル及びアミノカルボニルからなる群から選択される1個以上の置換基である。
R27は、水素及びアルキルからなる群から選択され、
R32は、アリールスルファニル及びアリールオキシからなる群から選択され、R32は、R36から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R36は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルコキシカルボニルアミノ、アルキル及びアリールアルコキシからなる群から選択され、
R60は、アリール及びヘテロシクロからなる群から選択され、R60は、R40で置換されていてもよく、
R40は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ及びアルキルからなる群から選択される。
R34は、水素及びヒドロキシからなる群から選択され、
R36は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルコキシカルボニルアミノ、アルキル及びアリールアルコキシからなる群から選択される。
R32は、式I(g)に関して上述したとおりであり、
R34は、水素及びヒドロキシからなる群から選択され、
R36は、水素、ヒドロキシ、アミノ、N,N−ジメチルアミノ、ジクロロエトキシカルボニルアミノ、t−ブチル、メチル及びフェニルメトキシからなる群から選択され、
R40は、水素、トリフルオロメチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、N,N−ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メチルカルボニルアミノ及びメチルからなる群から選択される1個以上の置換基であり、
R60は、フェニル、フラニル、ピラジニル、ピリジニル、チエニル及びピロリルからなる群から選択される。
R57は、アルキル及びヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
R74は、水素及びヒドロキシからなる群から選択され、
R86は、水素、ヒドロキシ、ハロアルコキシカルボニルアミノ及びアミノからなる群から選択され、
R90は、ハロアリール及びアリールからなる群から選択される。
R74は、水素及びヒドロキシからなる群から選択され、
R86は、水素、ヒドロキシル、アミノ及びトリクロロエトキシカルボニルアミノからなる群から選択され、
R90は、フェニル及びブロモフェニルからなる群から選択される。
本発明の化合物又はその互変異性体は、塩の形で使用することができる。具体的な化合物に応じて、化合物の塩は、様々な温度及び湿度における高い薬剤安定性、水若しくは油への望ましい溶解性などの塩の物性の1つ以上のために、有利であり得る。化合物の塩は、化合物の単離、精製及び/又は分割の助剤として使用できる場合もある。
本発明の化合物、その互変異性体及びこれらの塩は、水との溶媒和化合物、例えば水和物、又はメタノラート、エタノラート若しくはアセトニトリラート(acetonitrilate)をそれぞれ形成するメタノール、エタノール、アセトニトリルなどの有機溶媒との溶媒和化合物の形でも存在し得る。本発明の化合物は、溶媒和化合物又はその混合物の各形態で存在し得る。
本発明の化合物は、標準命名法によって一般に記載される。列挙する化合物が不斉中心を有する場合、化合物の立体異性体のすべて、及びその混合物は、別段の記載がないかぎり、本発明に包含されることを理解すべきである。立体異性体の非限定的例としては、鏡像異性体、ジアステレオマー及びシス−トランス異性体が挙げられる。列挙する化合物が種々の互変異性型で存在する場合、化合物はすべての互変異性型を包含するものとする。ある種の化合物は、変数(例えば、R17、A1、L1、X、Y又はZ)を含む一般式によって本明細書に記載される。別段の記載がないかぎり、かかる式中の各変数は、他の変数とは無関係に定義され、式中に1回を超えて出現する任意の変数は存在ごとに独立に定義される。置換基が群から「独立に選択される」と記述される場合には、各置換基は他の置換基から独立に選択される。したがって、各置換基は、他の置換基と同一でも、異なっていてもよい。
atm=気圧
Boc=N−t−ブトキシカルボニル(保護基)
CDI=1,1’−カルボニルジイミダゾール
CH2Cl2=塩化メチレン(ジクロロメタン)
CuI=ヨウ化第一銅[ヨウ化銅(I)]
DCE=1,2−ジクロロエタン
DEAD=アゾジカルボン酸ジエチル
DMA=N,N−ジメチルアセトアミド
DMAP=4−ジメチルアミノピリジン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
EDCI=(N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
EMME=2−エトキシメチレン−マロン酸ジエチルエステル
Et3N=トリエチルアミン
エーテル=ジエチルエーテル
EtI=ヨウ化エチル
EtOAc=酢酸エチル
EtOH=エタノール
Fe=鉄
Fe(AcAc)3=鉄(III)アセチルアセトナート
塩化Fmoc=クロロギ酸9−フルオレニルメチル
HOBt=N−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ヒューニッヒ塩基=N,N−ジイソプロピルエチルアミン
IPA=イソプロピルアルコール
K2CO3=炭酸カリウム
KOH=水酸化カリウム
LDA=リチウムジイソプロピルアミン
MeOH=メタノール
MsCl=塩化メタンスルホニル
NaH=水素化ナトリウム
NH2OH−HCl=ヒドロキシルアミン塩酸塩
NMP=1−メチル−2−ピロリジノン
Mg2SO4=硫酸マグネシウム
Na2SO4=硫酸ナトリウム
NH3=アンモニア
NH4Cl=塩化アンモニウム
NH4OH=水酸化アンモニウム
PG=Boc−、Troc−などの保護基
POCl3=オキシ塩化リン(phosphorous)
R−MgCl=グリニャール試薬
R−I=ヨウ化アルキル又は置換ヨウ化アルキル
SnCl2=塩化第一スズ(塩化スズ(II))
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
Triflic酸無水物=無水トリフルオロメタンスルホン酸
Troc=2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル−(保護基)
以下の合成方法及びスキームによって、本発明の化合物を調製することができる一般的方法を説明する。出発材料は、商業供給源から得ることができ、又は当業者に周知の方法によって調製することができる。例として、下記合成経路と類似の合成経路を、当業者に理解されているように、合成有機化学分野で公知の合成方法、又はその変法と一緒に、使用することができる。
これらの[1,8]ナフチリジン型化合物の代表的な調製方法を下記スキーム1、2、3及び4に示す。
スキーム1に記載の典型的な調製においては、2,6−ジクロロピリジン溶液を密封金属反応器中で約180℃で約40時間水酸化アンモニウムで処理する。室温に冷却後、生成物をろ過して、6−クロロ−2−アミノピリジンを得る。この生成物とヘキサン−2,5−ジオンのベンゼン溶液を酢酸で処理し、還流条件下で加熱して、水を約20時間共沸除去する。この反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、希塩酸及び水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、6−クロロ−2−(2,5−ジメチル−ピロル−1−イル−ピリジン1を得る。化合物1を、無水テトラヒドロフラン(THF)及び1−メチル−2−ピロリジノン(NMP)中で室温で窒素雰囲気下でグリニャール試薬(R−MgX)で処理し、鉄(III)アセチルアセトナート[Fe(AcAc)3]を添加し、混合物を室温で約18時間撹拌する。反応中、グリニャール試薬及び鉄触媒を2回追加する。反応物(reaction)を5%酢酸に注いでクエンチし、エーテルで抽出する。エーテル層を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、6−置換−2−(2,5−ジメチル−ピロル−1−イル)−ピリジン2を得る。化合物2は、6−置換−2−アミノピリジン4に直接転化することができる。又は、化合物2は、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)の存在下でヨウ化アルキル又は置換ヨウ化アルキルと反応させることによって、更に官能性を持たせることができる。この場合、化合物2の無水テトラヒドロフラン溶液を、リチウムジイソプロピルアミドの無水テトラヒドロフラン撹拌溶液に−30℃で約30分間滴下する。次いで、ヨウ化アルキル又は置換ヨウ化アルキル(alky)(R−I)のテトラヒドロフラン溶液を約30分間滴下し、次いで室温に加温する。2時間後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム溶液に注いでクエンチし、エーテルで抽出する。エーテル溶液を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、6−置換−2−(2,5−ジメチル−ピロル−1−イル)ピリジン3を得る。化合物2又は3とヒドロキシルアミン塩酸塩のエタノールと水の溶液を約100℃で約16時間加熱し、室温に冷却し、塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、スキーム2に使用する6−置換−アミノピリジン4を得る。スキーム1の6−置換基は、上述したR7である。
スキーム2に記載の典型的な調製は、6−置換2−アミノピリジン4と2−エトキシメチレン−マロン酸ジエチルエステル(EMME)を混合し、撹拌しながら約100℃に約2.5時間加熱することからなる。反応混合物を室温に冷却し、ヘキサンで希釈し、生成した固体をろ過し、減圧乾燥させてアミノメチレンマロン酸エステル5を得る。次いで、化合物5をジフェニルエーテルに溶解させ、生成した溶液を250℃に約30分間加熱する。室温に冷却後、ヘキサンで希釈し、生成した固体をろ過し、減圧乾燥させて、置換7−置換−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル「E」を得る。化合物6と水酸化カリウム(KOH)の溶液を密封金属反応器中で180℃で約16時間加熱し、室温に冷却し、1N塩酸を用いてpH6に調節する。生成した沈殿をろ過し、乾燥させて、7−置換[1,8]ナフチリジン(napthyridin)−4−オール7を得る。化合物7の混合物をオキシ塩化リン(POCl3)と混合し、撹拌しながら約50℃に6時間加熱し、氷上に注いで冷却クエンチする。次いで、混合物を冷却し、濃水酸化アンモニウムを用いてpH10に調節し、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、7−置換−4−クロロ−[1,8]ナフチリジン8を得る。化合物8の置換基を、上述したR7としてスキーム2に示す。
多種多様なアミノフェニルカップリング剤が可能である。スキーム3のカップリング剤は、この多様性の例である。
スキーム4に示すように、所望の7−置換−4−アミノフェニル−[1,8]ナフチリジンの合成に適切なカップリング剤(化合物10、11、12など)をエタノールに溶解させ、エタノール中で化合物8と80℃で約7時間反応させる。反応混合物を減圧濃縮し、数滴のメタノールを用いてテトラヒドロフランから再結晶させる。ろ過して、所望の7−置換−4−アミノフェニル−[1,8]ナフチリジン13、14又は15を得る。
7−置換−4−アミノフェニル−置換−ピリド[2,3−d]ピリミジン化合物(スキーム8)の典型的な調製では、(スキーム3、5及び6に示す)置換アミノフェニルカップリング剤を6−置換−2−アミジノ−3−シアノピリジン化合物9とカップリング反応させる(スキーム7)。
スキーム3に記載のように、多種多様なアミノフェニルカップリング剤が可能である。スキーム5に、3−フェニル位置にアミド置換を有するアミノフェニル化合物を記載する。
リバースアミドカップリング剤の調製をスキーム6に示す。典型的な調製においては、4−フルオロ−3−ニトロアニリンを置換塩化ベンゾイル、ヒューニッヒ塩基(N,N−ジイソプロピルエチルアミン)とテトラヒドロフラン中で撹拌しながら室温で約1時間反応させる。溶液に水を添加し、生成した固体(化合物19)をろ過収集し、真空乾燥機で乾燥させる。
7−置換−4−アミノフェニル−置換−ピリド[2,3−d]ピリミジンは、N,N−ジメチルホルムアミジノ化合物9を種々のカップリング剤とカップリングさせることによって調製することができる。カップリング剤の一部をスキーム3、5及び6に記載する。
上述したように、7−置換−4−アミノフェニル−置換−ピリド[2,3−d]ピリミジンは、スキーム7に示すように、置換6−置換−3−シアノ−ピリジン−2−イル−N,N−ジメチルホルムアミジン9を種々のカップリング剤とカップリングさせることによって調製することができる。カップリング剤の一部をスキーム3、5及び6に記載する。このカップリング反応をスキーム8に記述する。
式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)又はI(e)の化合物の合成では、一般に、
式中、W1、W2、W3、W4、A、X、Y、R10、R17、R22、R35及びR50は、上記実施形態又は実施例に記載の意味を有し、KはCl又は別のハロゲンである。上記実施形態又は実施例に記載の式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)又はI(e)の化合物の合成を、スキーム9−12にも例示する。
N−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−ベンズアミド
実施例137Cの手順に従って、5−アミノ−o−クレゾールの代わりに4−フルオロ−3−メチルアニリンを用いて、実施例137Bの生成物を4−フルオロ−3−メチルアニリンと反応させて、メタノールからの反応生成物の粉砕後に標記化合物をオフホワイト固体として得た(61mg、68%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm 10.21(s、1H)、10.19(s、1H)、8.86(d、J=8.46Hz、1H)、8.59(s、1H)、7.98(s、1H)、7.80(dd、J=8.46、1.47Hz、1H)、7.62−7.68(m、2H)、7.52−7.59(m、1H)、7.40(d、J=8.82Hz、2H)、7.11(t、J=9.19Hz、1H)、6.96−7.04(m、J=8.82Hz、3H)、3.77(s、3H)、3.17−3.29(m、1H)、2.22(d、J=1.47Hz、3H)、1.34(d、J=6.99Hz、6H);MS(ESI+)m/z 554.2(M+H)+、(ESI−)m/z 552.2(M−H)−。
N−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例150の手順に従って、実施例138の生成物の代わりに実施例1の生成物を用いて、実施例1の生成物を反応させて、残渣を得た。この残渣をメタノールからの粉砕によって精製して、標記化合物をオフホワイト固体として得た(9.6mg、20%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:10.20(s、1H)、10.15(s、1H)、9.95(s、1H)、8.84(s、1H)、8.57(s、1H)、7.95(s、1H)、7.71−7.87(m、1H)、7.65(dd、J=7.17、2.39Hz、1H)、7.61(s、1H)、7.52−7.59(m、1H)、7.31(d、J=8.46Hz、2H)、7.10(t、J=9.19Hz、1H)、6.91(s、1H)、6.85(d、J=8.82Hz、2H)、3.19−3.27(m、J=0.74Hz、1H)、2.22(s、3H)、1.33(d、J=6.99Hz、6H);MS(ESI+)m/z 540.2(M+H)+、(ESI−)m/z 538.2(M−H)−。
3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド
実施例137Cの手順に従って、5−アミノ−o−クレゾールの代わりに3−(トリフルオロメチル)アニリンを用いて、実施例137Bの生成物を3−(トリフルオロメチル)アニリンと反応させて、メタノールからの反応生成物の粉砕後に標記化合物をオフホワイト固体として得た(73mg、77%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:10.54(s、1H)、8.93(d、J=8.46Hz、1H)、8.67(s、1H)、8.22(s、1H)、8.04(d、J=8.09Hz、1H)、7.99(s、1H)、7.85(d、J=7.72Hz、1H)、7.74(d、J=8.46Hz、1H)、7.59(t、J=8.09Hz、1H)、7.45(d、J=8.46Hz、1H)、7.41(d、J=8.82Hz、2H)、6.92−7.11(m、4H)、3.77(s、3H)、3.20−3.31(m、1H)、1.35(d、J=6.62Hz、6H);MS(ESI+)m/z 590.3(M+H)+、(ESI−)m/z 588.1(M−H)−。
4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド
実施例150の手順に従って、実施例138の生成物の代わりに実施例3の生成物を用いて、実施例3の生成物を反応させて、残渣を得た。この残渣をメタノールからの粉砕によって精製して、標記化合物をオフホワイト固体として得た(16.7mg、28%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:10.48(s、1H)、10.21(s、1H)、9.97(s、1H)、8.88(d、J=9.19Hz、1H)、8.59(s、1H)、8.21(s、1H)、7.95−8.10(m、2H)、7.83(d、J=8.46Hz、1H)、7.62−7.69(m、J=6.80、2.39Hz、1H)、7.59(t、J=8.09Hz、1H)、7.44(d、J=7.35Hz、1H)、7.32(d、J=8.46Hz、2H)、6.90−6.99(m、1H)、6.86(d、J=8.46Hz、2H)、3.20−3.29(m、1H)、1.34(d、J=6.99Hz、6H);MS(ESI+)m/z 576.2(M+H)+、(ESI−)m/z 574.2(M−H)−。
3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−N−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド
実施例137Cの手順に従って、5−アミノ−o−クレゾールの代わりに4−(トリフルオロメチル)アニリンを用いて、実施例137Bの生成物を4−(トリフルオロメチル)アニリンと反応させて、メタノールからの反応生成物の粉砕後に標記化合物をオフホワイト固体として得た(62mg、65%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:10.86(s、1H)、10.56(s、1H)、8.92(d、J=6.99Hz、1H)、8.66(s、1H)、7.99(d、J=8.46Hz、2H)、7.84(d、J=7.72Hz、1H)、7.58−7.78(m、3H)、7.36−7.50(m、2H)、7.23−7.36(m、1H)、6.86−7.14(m、3H)、3.77(s、3H)、3.20−3.29(m、1H)、1.35(d、J=6.62Hz、6H);MS(ESI+)m/z 590.6(M+H)+、(ESI−)m/z 588.2(M−H)−。
4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド
実施例150の手順に従って、実施例138の生成物の代わりに実施例5の生成物を用いて、実施例5の生成物を反応させて、残渣を得た。この残渣をメタノールからの粉砕によって精製して、標記化合物をオフホワイト固体として得た(7.7mg、16%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm 9.15(d、J=8.82Hz、1H)、9.01(s、1H)、7.93−8.10(m、5H)、7.71(d、J=8.82Hz、2H)、7.34(d、J=8.46Hz、2H)、7.10(d、J=8.46Hz、1H)、6.82−6.90(m、2H)、3.27−3.44(m、1H)、1.40(d、J=6.99Hz、6H)[1滴のTFAをNMR管に添加して分割を明瞭にした。したがって、NHピークもOHピークもない。];MS(ESI+)m/z 576.2(M+H)+、(ESI−)m/z 574.2(M−H)−。
N−(3−ジメチルアミノ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−ベンズアミド
実施例137Cの手順に従って、5−アミノ−o−クレゾールの代わりにN,N−ジメチル−1,3−フェニレンジアミンを用いて、実施例137Bの生成物をN,N−ジメチル−1,3−フェニレンジアミンと反応させて、メタノールからの反応生成物の粉砕後に標記化合物をオフホワイト固体として得た(53mg、58%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm 10.33(s、1H)、9.99(s、1H)、8.87(s、1H)、8.61(s、1H)、7.98(s、1H)、7.80(s、1H)、7.65(d、J=6.62Hz、1H)、7.40(d、J=8.82Hz、2H)、7.09−7.19(m、3H)、6.94−7.05(m、3H)、6.41−6.53(m、1H)、3.77(s、3H)、3.18−3.30(m、1H)、2.88(s、6H)、1.34(d、J=6.99Hz、6H);MS(ESI+)m/z 565.3(M+H)+、(ESI−)m/z 563.3(M−H)−。
3−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシメチル]−ベンゾニトリル
(実施例8A)
4−メチル−3−オキソ−ペンタナール、ナトリウム塩
火炎で乾燥させた、25mL添加漏斗を備えた100mLフラスコを窒素ガスでパージし、無水ジエチルエーテル(40mL)を充填し、続いてナトリウム片(1.65g、0.0725mol)を添加した。反応混合物を氷/水浴温に冷却し、メチルイソプロピルケトン(6.244g、0.0725mol)とギ酸エチル(5.481g、0.0725mol)の無水ジエチルエーテル(5mL)溶液を0℃で1.5時間徐々に滴下した。添加終了後、冷却浴を除去し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、追加のエーテル(10mL)を添加して、生成した沈殿を分散させ、減圧ろ過によって固体を素早く単離した。固体を少量のエーテルでリンスし、次いで真空デシケータ中で1時間乾燥させて、標記生成物をオフホワイト固体として得た(5.35g、54%収率)。この材料を更に精製せずに次の段階に使用した。
6−イソプロピル−2−オキソ1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル
実施例8Aの生成物(5.35g、0.0393mol)と2−シアノアセトアミド(3.47g、0.0413mol)の水(35mL)溶液を室温で10分間撹拌した。この混合物に(ピペリジン9.8mL、酢酸6mL及び水10mLから調製した)貯蔵ピペリジンアセタート溶液2.5mLを添加し、溶液を2時間加熱還流させた。次いで、混合物を室温に冷却し、氷酢酸を添加してpH4にした。生成した淡黄色固体を減圧ろ過によって単離し、水(2×30mL)でリンスし、減圧乾燥させて、標記生成物を得た(4.36g、68%)。
2−ブロモ−6−イソプロピル−ニコチノニトリル
実施例8Bの生成物(4.35g、0.0269mol)、臭化テトラ(tertra)ブチルアンモニウム(10.4g、0.0323mol)及び五酸化リン(8.01g、1.05mol)のトルエン(80mL)溶液を5時間加熱還流させた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水(80mL)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をトルエン(20mL)で希釈し、有機層を分離させた。水層をトルエン(50mL)で洗浄し、混合有機層を塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記生成物を黄色オイルとして得た(5.64g、93%)。
2−アミノ−6−イソプロピル−ニコチノニトリル
実施例8Cの生成物(21g、0.093mol)と液体アンモニア(250mL)のエタノール500mL溶液を密封高圧容器中で130℃で20時間反応させた。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を粉砕して微粉にし、次いで水(2×50mL)で洗浄し、真空乾燥機で24時間乾燥させて、標記化合物をベージュ色固体として得た(14g、93%)。
N’−(3−シアノ−6−イソプロピル−ピリジン−2−イル)−N,N−ジメチル−ホルムアミジン
実施例8Dの生成物(7.1g、0.044mol)とN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(6.44mL、0.0484mol)のトルエン(100mL)溶液を3時間加熱還流させた。生成した溶液を室温に冷却し、減圧濃縮して、標記化合物を濃褐色オイルとして得た(9.5g、100%)。濃褐色オイルは、静置すると固化した。この材料は、NMRから純粋であると考えられるが、少量の濃色の不純物を含む。この材料は、シリカゲルクロマトグラフィー法で分離して(酢酸エチル/ヘキサン勾配)、淡黄色オイルを得ることができる(クロマトグラフィーからの回収率約70%)。淡黄色オイルは、静置すると固化した。
3−(4−クロロ−3−ニトロ−フェノキシメチル)−ベンゾニトリル
実施例9Cの手順に従って、1−クロロメチル−4−メトキシ−ベンゼンの代わりに3−ブロモメチル−ベンゾニトリルを用いて、標記化合物を調製した(0.813g、98%)。
3−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−ニトロ−フェノキシメチル]−ベンゾニトリル
実施例9Dの手順に従って、1−クロロ−4−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−2−ニトロ−ベンゼンの代わりに3−(4−クロロ−3−ニトロ−フェノキシメチル)−ベンゾニトリルを用いて標記化合物を調製した(1.07g、100%)。
3−[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェノキシメチル]−ベンゾニトリル
実施例9Eの手順に従って、4−[4−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−2−ニトロ−フェニルスルファニル]−フェノールの代わりに3−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−ニトロ−フェノキシメチル]−ベンゾニトリルを用いて標記化合物を調製した(0.97g、98%)。
3−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシメチル]−ベンゾニトリル
実施例8Eの生成物(47.4mg、0.219mmol)と実施例8Hの生成物(76.3mg、0.219mmol)の酢酸(1mL)溶液を、130℃に予熱した油浴中で15分間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧除去し、得られた残渣を、Waters Symmetry C8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)を備えた逆相分取HPLCにかけ、10%から100%アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸水溶液の勾配で、流量40mL/minで8分間(運転時間10分間)精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(14mg、10%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:10.94(s、1H)、9.69(s、1H)、8.88(d、J=8.46Hz、1H)、8.70(s、1H)、7.92(s、1H)、7.72−7.87(m、3H)、7.62(t、J=7.72Hz、1H)、7.15−7.28(m、J=8.82Hz、2H)、7.08−7.15(m、2H)、6.99−7.06(m、1H)、6.61−6.72(m、2H)、5.18(s、2H)、3.19−3.30(m、1H)、1.34(d、J=6.99Hz、6H);MS(ESI)m/z 520.3(M+H)+、(ESI−)m/z 518.3(M−H)−。
4−[4−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
(実施例9A)
2−アミノ−6−メチル−ニコチノニトリル
2−クロロ−6−メチル−ニコチノニトリル(25g、0.164mol)と液体アンモニア(250mL)のエタノール500mL溶液を密封高圧容器中で130℃で20時間反応させた。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水(2×50mL)で洗浄し、次いで真空乾燥機で24時間乾燥させて、標記化合物を淡黄色固体として得た(18g、82%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:2.30(s、3H)、6.52(d、J=7.7Hz、1H)、6.78(s、2H)、7.73(d、J=7.7Hz、1H)。
N’−(3−シアノ−6−メチル−ピリジン−2−イル)−N,N−ジメチル−ホルムアミジン
実施例9Aの生成物(10g、75.19mmol)とN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(11mL、82.71mmol)のトルエン(100mL)溶液を6時間加熱還流させた。室温に冷却後、溶液を減圧濃縮して、標記化合物を黄色固体として得た(13.78g、98%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:2.41(s、3H)、3.06(s、3H)、3.14(s、3H)、6.87(d、J=7.7Hz、1H)、7.89(d、J=8.1Hz、1H)、8.59(s、1H)。
1−クロロ−4−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−2−ニトロ−ベンゼン
4−クロロ−3−ニトロ−フェノール(0.5g、2.88mmol)、1−クロロメチル−4−メトキシ−ベンゼン(0.496g、3.17mmol)、炭酸カリウム(1.19g、8.64mmol)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.005g、0.0135mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)溶液を室温で16時間撹拌した。その後、氷水(10mL)を溶液に添加し、得られた固体をろ過によって収集し、真空乾燥機で乾燥させて、標記化合物を得た(0.812g、96%)。
4−[4−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−2−ニトロ−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例9Cの生成物(0.812g、2.76mmol)、4−ヒドロキシチオフェノール(0.419、3.32mmol)及び炭酸セシウム(2.16g、6.64mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液を100℃に16時間加熱した。室温に冷却後、混合物を氷水(20mL)に注ぎ、得られた溶液を1N塩酸水溶液で酸性化した。次いで、溶液を酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、混合抽出物を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を得た(1.06g、100%)。
4−[2−アミノ−4−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−フェノール
メタノール(18mL)、テトラヒドロフラン(18mL)及び水(6mL)中の実施例9Dの生成物(1.06g、2.76mmol)、鉄粉(0.63g、11.04mmol)及び塩化アンモニウム(0.18g、3.31mmol)を3時間加熱還流させた。得られた混合物をメタノール(50mL)で希釈し、セライトパッドに通してろ過した。ろ液を体積10mLに減圧濃縮し、溶液を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。混合抽出物を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を得た(0.99g、100%)。
4−[4−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例9Bの生成物(28.4mg、0.151mmol)と実施例9Eの生成物(53.3mg、0.151mmol)の酢酸(1mL)溶液を、130℃に予熱した油浴中で20分間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧除去し、得られた残渣をメタノールを用いてすりつぶして、標記化合物を黄褐色固体として得た(26.5mg、35%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:9.92(s、1H);9.63(s、1H)、8.70(d、J=8.09Hz、1H)、8.55(s、1H)、7.52(d、J=8.46Hz、1H)、7.38(d、J=8.82Hz、2H)、7.27(s、1H)、7.06−7.18(m、3H)、6.94(d、J=8.46Hz、3H)、6.61−6.72(m、2H)、5.02(s、2H)、3.75(s、3H)、2.66(s、3H);MS(ESI+)m/z 497.2(M+H)+、(ESI−)m/z 495.3(M−H)−。
4−(4−アミノ−フェノキシ)−N−(4−ブロモ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例10A)
N−(4−ブロモ−フェニル)−4−クロロ−3−ニトロ−ベンズアミド
4−ブロモアニリン(2.58g 14.99mmol)の無水塩化メチレン(100mL)混合物を、4−クロロ−3−ニトロベンゾイルクロリド(3.60g、17.99mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.14mL、17.99mmol)で処理し、生成した混合物を室温で17時間撹拌した。溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターによって蒸発させて除去し、残渣を酢酸エチル(100mL)にとり、水(2×50mL)及び塩水で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、生成物を黄褐色固体として得た(5.132g、14.45mmol、96%)。
{4−[4−(4−ブロモ−フェニルカルバモイル)−2−ニトロ−フェノキシ]フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例10Aの生成物(5.132g、14.45mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)溶液を、N−Boc−4−ヒドロキシアニリン(3.024g、14.45mmol)及び炭酸カリウム(3.994g、28.90mmol)によって室温で処理し、次いで窒素雰囲気下で80°で4.5時間加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターによって蒸発させて除去した。残渣を酢酸エチル(200mL)にとり、水(4×50mL)及び塩水(50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮して、生成物を暗黄色固体として得た(7.38g、13.97mmol、97%)。
{4−[2−アミノ−4−(4−ブロモ−フェニルカルバモイル)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
エタノール(60mL)、テトラヒドロフラン(60mL)及び水(30mL)中の実施例10Bの生成物(7.383g、13.97mmol)、鉄粉(4.80g、85.94mmol)及び塩化アンモニウム(4.896g、91.53mmol)を80°で1.5時間加熱した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、水(4×100mL)及び塩水(50mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を淡黄褐色固体として得た(6.658g、13.36mmol、96%)。
{4−[4−(4−ブロモ−フェニルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例8Eの生成物(2.89g、13.36mmol)と実施例10Cの生成物(6.658g、13.36mmol)の酢酸(50mL)溶液を、140℃に予熱した油浴中で20分間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ヘキサン(250mL)で希釈し、ロータリーエバポレーターによって濃縮し、塩化メチレン/ヘキサンと一緒に蒸発濃縮した(4×)。残渣を高真空で終夜乾燥させた。30%酢酸エチル/塩化メチレン、続いてメタノール/塩化メチレンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物を褐色固体として得た(6.48g、72%)。
4−(4−アミノ−フェノキシ)−N−(4−ブロモ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例10Dの生成物(2.78g、4.152mmol)を、トリフルオロ酢酸(25mL)の塩化メチレン(25mL)溶液によって室温で30分間処理した。溶媒をロータリーエバポレーターによって減圧除去し、残留オイルを酢酸エチル(400mL)にとり、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×100mL)、水(2×100mL)及び塩水(100mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。生成した固体を3%メタノール/塩化メチレンを用いてすりつぶし、減圧乾燥させて、標記化合物を淡ベージュ色固体として得た(1.77g、75%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm 1.32(d、J=6.99Hz、6H)3.09−3.31(m、1H)5.03(s、2H)6.57(d、J=8.82Hz、2H)6.78(d、J=8.82Hz、2H)6.83(d、J=8.82Hz、1H)7.53(d、J=8.82Hz、2H)7.60(d、J=8.82Hz、1H)7.75(d、J=9.19Hz、2H)7.85(dd、J=8.46、2.21Hz、1H)8.16(d、J=2.21Hz、1H)8.62(s、1H)8.84(d、J=8.46Hz、1H)10.00(s、1H)10.29(s、1H);MS(ESI+)m/z 569/571(M+H)+、MS(ESI−)m/z 567/569(M−H)−。
4−(4−アミノ−フェノキシ)−N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例11A)
{4−[2−アミノ−4−(5−ブロモ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例10Aの手順に従って、4−クロロ−3−ニトロベンゾイルクロリドの混合物を5−ブロモ−ピリジン−2−イルアミンと反応させて、N−(4−ブロモ−フェニル)−4−クロロ−3−ニトロ−ベンズアミドを得た。これを、実施例10B及び10Cの手順に順次従って処理して、標記生成物を得た。
4−(4−アミノ−フェノキシ)−N−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例10Dの手順に従って、実施例10Cの生成物の代わりに実施例11Aの生成物を用いて、実施例11Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、{4−[4−(5−ブロモ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。これを、実施例10Eの手順に従って反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、溶離剤としてメタノール/ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た(74mg、53%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm 1.32(d、J=6.99Hz、6H)3.13−3.30(m、1H)5.04(s、2H)6.57(d、J=8.82Hz、2H)6.80(d、J=8.83Hz、2H)6.78(d、J=8.45Hz、1H)7.60(d、J=8.46Hz、1H)7.95(dd、J=8.64、2.39Hz、1H)8.06(dd、J=8.82、2.57Hz、1H)8.18(d、J=8.82Hz、1H)8.25(d、J=1.84Hz、1H)8.50(d、J=2.57Hz、1H)8.62(s、1H)8.85(d、J=8.46Hz、1H)9.97(s、1H)10.90(s、1H);MS(ESI+)m/z 570/572(M+H)+、(ESI−)m/z 568/570(M−H)−。
4−(4−アミノ−フェノキシ)−N−(5−ブロモ−チアゾル−2−イル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例12A)
{4−[2−アミノ−4−(5−ブロモ−チアゾル−2−イルカルバモイル)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例10Aの手順に従って、4−クロロ−3−ニトロベンゾイルクロリドの混合物を5−ブロモ−チアゾル−2−イルアミンと反応させて、N−(5−ブロモ−チアゾル−2−イル)−4−クロロ−3−ニトロ−ベンズアミドを得た。これを、実施例10B及び10Cの手順に順次従って処理して、標記生成物を得た。
4−(4−アミノ−フェノキシ)−N−(5−ブロモ−チアゾル−2−イル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例10Dの手順に従って、実施例10Cの生成物の代わりに実施例12Aの生成物を用いて、実施例12Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、{4−[4−(5−ブロモ−チアゾル−2−イルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。これを、実施例10Eの手順に従って反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、溶離剤としてメタノール/ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た(110mg、72%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm 1.32(d、J=6.99Hz、6H)3.13−3.28(m、1H)5.06(s、2H)6.58(d、J=8.82Hz、2H)6.79(d、J=8.82Hz、2H)6.80(d、J=8.45Hz、1H)7.61(d、J=8.46Hz、1H)7.64(s、1H)8.01(dd、J=8.82、2.21Hz、1H)8.34(d、J=2.21Hz、1H)8.64(s、1H)8.85(d、J=8.46Hz、1H)9.98(s、1H)12.83(s、1H);MS(ESI+)m/z 576/578(M+H)+。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(4−ブロモ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例13A)
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(4−ブロモ−フェニル)−3−ニトロ−ベンズアミド
実施例10Aの生成物(1.00g、2.816mmol)、4−アミノチオフェノール(529mg、4.224mmol)及び無水酢酸ナトリウム(1.155g、14.08mmol)の混合物の無水エタノール(30mL)溶液を、窒素雰囲気下で19時間加熱還流させた。反応物を室温に冷却し、エタノールをロータリーエバポレーターによって蒸発させた。残渣を水(50mL)にとり、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。混合有機抽出物を塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。4%酢酸エチル/塩化メチレン(25mL)を用いて固体をすりつぶして、標記化合物を黄色固体として得た(1.091g、87%)。
{4−[4−(4−ブロモ−フェニルカルバモイル)−2−ニトロ−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例13Aの生成物(1.091g、2.456mmol)とジ−tert−ブチルジカルボナート(804mg、3.683mmol)の混合物の1,4−ジオキサン(16mL)溶液を窒素雰囲気下で5.5時間加熱還流させ、この時点で追加のBoc無水物(750mg)を添加し、反応物を更に5時間還流させた。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターによって蒸発させて除去した。生成した固体を2.5%酢酸エチル/塩化メチレンを用いてすりつぶして、標記化合物をオレンジ色固体として得た(1.198g、90%)。
{4−[2−アミノ−4−(4−ブロモ−フェニルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
水(15mL)とエタノール(30mL)中の実施例13Bの生成物(1.198g、2.20mmol)、鉄粉(756mg、13.53mmol)及び塩化アンモニウム(771mg、14.41mmol)の懸濁液を90°で1時間加熱した。反応物を室温に冷却した。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(2×50mL)及び塩水(50mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を淡黄色固体として得た(1.08g、95%)。
{4−[4−(4−ブロモ−フェニルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例8Eの生成物(109mg、0.504mmol)と実施例13Cの生成物(200mg、0.389mmol)の酢酸(10mL)溶液を、140℃に予熱した油浴中で15分間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ヘキサン(100mL)で希釈し、ロータリーエバポレーターによって濃縮し、塩化メチレン/ヘキサンと一緒に蒸発濃縮した(4×)。残渣を高真空で乾燥させた。20%酢酸エチル/塩化メチレン、続いて4%メタノール/塩化メチレンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物を得た(108mg、40%)。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(4−ブロモ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例13Dの生成物(106mg、0.1546mmol)を、トリフルオロ酢酸(3mL)の塩化メチレン(3mL)溶液によって室温で30分間処理した。溶媒をロータリーエバポレーターによって蒸発させて除去し、残留オイルを酢酸エチル(75mL)にとり、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50mL)、水及び塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。5%メタノール/塩化メチレンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を淡黄色固体として得た(55mg、61%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)3.13−3.31(m、1H)5.60(s、2H)6.63(d、J=8.82Hz、2H)6.88(d、J=8.46Hz、1H)7.14(d、J=8.46Hz、2H)7.52(d、J=8.82Hz、2H)7.64(d、J=8.46Hz、1H)7.73(d、J=8.82Hz、2H)7.78(dd、J=8.27、1.65Hz、1H)7.94(d、J=1.47Hz、1H)8.59(s、1H)8.88(d、J=8.82Hz、1H)10.16(s、1H)10.28(s、1H);MS(ESI+)m/z 585/587(M+H)+、MS(ESI−)m/z 583/585(M−H)−。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(4−ブロモ−フェニル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例13Dの手順に従って、実施例8Eの生成物の代わりに実施例9Bの生成物を用いて、実施例13Cの生成物を実施例9Bの生成物と反応させて、{4−[4−(4−ブロモ−フェニルカルバモイル)−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。これを、実施例13Eの手順に従って反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、酢酸アンモニウムを用いたHPLCによって精製して、標記生成物を得た(22mg、36%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:2.68(s、3H)5.59(s、2H)6.63(d、J=8.82Hz、2H)6.87(d、J=6.62Hz、1H)7.14(br d、J=8.46Hz、2H)7.46−7.61(br m、1H)7.52(d、J=8.82Hz、2H)7.69−7.86(br m、1H)7.73(d、J=9.19Hz、2H)7.94(br m、1H)8.58(br s、1H)8.82(br s、1H)10.15(br s、1H)10.26(br s、1H)。
{4−[4−(5−ブロモ−チアゾル−2−イルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(実施例15A)
{4−[2−アミノ−4−(5−ブロモ−チアゾル−2−イルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例10Aの手順に従って、4−クロロ−3−ニトロベンゾイルクロリドの混合物を5−ブロモ−チアゾル−2−イルアミンと反応させて、N−(5−ブロモ−チアゾル−2−イル)−4−クロロ−3−ニトロ−ベンズアミドを得た。これを、実施例13A、13B及び13Cの手順に順次従って処理して、標記生成物を得た。
{4−[4−(5−ブロモ−チアゾル−2−イルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例13Dの手順に従って、実施例13Cの生成物の代わりに実施例15Aの生成物を用いて、実施例15Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、溶離剤としてメタノール/ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た(50mg、25%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.62Hz、6H)1.49(s、9H)3.16−3.30(m、1H)6.93(d、J=8.46Hz、1H)7.40(m、3H)7.56(d、J=8.46Hz、2H)7.61−7.71(m、1H)7.93(dd、J=8.46、1.84Hz、1H)8.14(d、J=1.47Hz、1H)8.59(s、1H)8.87(d、J=8.82Hz、1H)9.64(s、1H)10.21(s、1H)12.89(s、1H);MS(ESI+)m/z 692/694(M+H)+。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(5−ブロモ−チアゾル−2−イル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例13Eの手順に従って、実施例15Bの生成物をトリフルオロ酢酸と反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、溶離剤としてメタノール/ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た(120mg、76%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)3.15−3.30(m、1H)5.64(s、2H)6.65(d、J=8.46Hz、2H)6.84(d、J=8.46Hz、1H)7.15(d、J=8.46Hz、2H)7.65(d、J=8.46Hz、1H)7.64(s、1H)7.92(dd、J=8.46、1.84Hz、1H)8.10(d、J=1.47Hz、1H)8.59(s、1H)8.89(d、J=8.46Hz、1H)10.14(s、1H)12.85(s、1H);MS(ESI+)m/z 592/594(M+H)+。
(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例17A)
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−4−クロロ−3−ニトロ−ベンズアミド
4−クロロ−3−ニトロベンゾイルクロリド(22.0g、0.1mol)と2−アミノ−5−ブロモピリジン(17.3g、0.1mol)の混合物のトルエン(250mL)溶液を4時間還流させ、開放された水冷冷却管を経由して反応器からガス状HClを流出させた。反応混合物を室温に冷却し、ヘキサン(200mL)で希釈し、ろ過して、標記化合物を得た(33.9g、95%)。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−ニトロ−ベンズアミド
実施例17Aの生成物(24.2g、0.0678mol)、4−アミノ−ベンゼンチオール(12.7g、0.102mol、1.5当量)及び酢酸ナトリウム三水和物(46.1g、0.339mol、5.0当量)の混合物のエタノール500mL溶液を、窒素下で撹拌しながら2時間加熱還流させた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水200mLを添加した。混合物を30分間撹拌し、ろ過し、減圧乾燥させて、標記化合物を得た(29.8g、99%)。
{4−[4−(5−ブロモ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−2−ニトロ−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例17Bの生成物(68.2g、0.15mol)とピリジン(23.7g、24mL、0.3mol、2当量)の混合物のジクロロメタン(1.2L)溶液を室温で撹拌した。この混合物に9−フルオレニルメトキシカルボニルクロリド(42.7g、0.165mol、1.1当量)を1時間分割添加した。反応混合物を室温で3.5時間撹拌すると、その間に生成物が黄色固体として沈殿した。混合物をろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタンでリンスし、減圧乾燥させて、標記化合物(98.6g、98%)を黄色固体として得た。
{4−[2−アミノ−4−(5−ブロモ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル
水冷却管、マントルヒーター及び頭上式撹拌機を備えた5リットル三口丸底フラスコに氷酢酸(0.75L)及び200プルーフエタノール(0.75L)を充填し、続いて実施例17Cの生成物(40.0g、60mmol)及び鉄粉(13.3g、240mmol)を添加した。次いで、混合物を6時間加熱還流させ、周囲温度に冷却し、EtOAc 1.0−1.5Lで希釈し、10−15分間撹拌し、水1.0Lで希釈した。2相混合物を5−10分間激しく撹拌し、各層を分離させた。赤色の水層を除去し、廃棄した。固体が懸濁した残りのEtOAc層を水6×1.0Lで洗浄し、最終的に赤色全部を除去した。次いで、EtOAc層をろ過して、クリーム色の固体を収集した。これを、EtOAc 300mLでリンスし、真空乾燥機で乾燥して(40℃、室内真空系(house vacuum)、24時間)一定質量として、標記化合物を得た(37g、97%)。
{4−[4−(5−ブロモ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル
実施例17Dの生成物(23.9g、37.4mmol)とN’−(3−シアノ−6−イソプロピル−ピリジン−2−イル)−N,N−ジメチル−ホルムアミジン(9.71g、44.9mmol、1.2当量)の混合物の氷酢酸450mL溶液を150℃の油浴中で2時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を減圧濃縮させ、残渣をジクロロメタン約70mLに溶解させた。この材料を、Biotage Flash 75Mカートリッジを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、まず1:4酢酸エチル/ジクロロメタン、続いて98:2ジクロロメタン/メタノールで溶出させて精製した。得られた生成物をジクロロメタンを用いてすりつぶし、ろ過して、標記化合物を白色固体として得た(17.6g、58%)。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
添加漏斗及び頭上式撹拌機を備えた、N2下の3リットル三口丸底フラスコに、実施例17Eの生成物(32.35g、40.0mmol)及び無水テトラヒドロフラン(0.5L)を充填した。黄色溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.0M THF溶液、32.0mL、32mmol)を速い滴下速度で添加した。添加終了後、赤色透明溶液を3時間撹拌し、水1.0L及びEtOAc 400mLで希釈し、5分間激しく撹拌した。層分離させ、水層を除去し、廃棄した。有機層を水1リットルで洗浄し、水を再度除去した。混合物を水1L及びEtOAc 400mLで再度希釈し、5分間激しく撹拌して、乳濁液を得た。飽和塩水50−100mLを添加し、軽く撹拌して、乳濁液を破壊した。有機層を水4×1Lで洗浄し、乳濁液を破壊するために必要に応じて塩水を用いた。最後の水洗後、EtOAc 400mLを添加し、懸濁液を1時間撹拌し、固体をろ過によって収集し、EtOAc 400mLでリンスし、水500mLでリンスし、真空乾燥機で乾燥して(60℃、室内真空系、24時間)一定質量として、標記化合物(22.6g、96%)をクリーム色粉末として得た。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例18A)
{4−[2−アミノ−4−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例10Aの手順に従って、4−クロロ−3−ニトロベンゾイルクロリドの混合物を4−ブロモ−3−フルオロ−フェニルアミンと反応させて、N−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−4−クロロ−3−ニトロ−ベンズアミドを得た。これを、実施例13A、13B及び13Cの手順に順次従って処理して、標記生成物を得た。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例13Dの手順に従って、実施例13Cの生成物の代わりに実施例18Aの生成物を用いて、実施例18Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、{4−[4−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。これを、実施例13Eの手順に従って反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、酢酸アンモニウムを用いたHPLCによって精製して、標記生成物を得た(8mg、7%)。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例19A)
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−ニトロ−安息香酸
4−クロロ−3−ニトロ安息香酸(2.00g、10.0mmol)、4−アミノチオフェノール(10.0mmol)及び炭酸セシウム(6.52g、20.0mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液を、窒素雰囲気下で90℃で2時間加熱した。反応物を室温に冷却し、氷水50mL及び酢酸エチル(100mL)に注いだ。濃塩酸を用いてpHを2に調節しながら、混合物を撹拌した。層分離させ、有機相を水(2×50mL)及び塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧下でロータリーエバポレーターによって濃縮した。残渣を塩化メチレン/ヘキサンと一緒に蒸発させ、残渣を塩化メチレンを用いてすりつぶして、標記化合物を暗黄色固体として得た(2.115g、73%)。
4−[4−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−フェニルスルファニル]−3−ニトロ−安息香酸
無水塩化メチレン(40mL)中の実施例19Aの生成物(1.00g、3.445mmol)の懸濁液を、N,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(1.77mL、7.234mmol)で滴下処理し、生成したオレンジ色の溶液を窒素雰囲気下で室温で30分間撹拌した。次いで、無水ピリジン(0.557mL、6.89mmol)を添加し、続いて固体9−フルオレニルメトキシカルボニルクロリド(1.114g、4.306mmol)を3分割して添加した。反応物を30分間撹拌し、次いで水(75mL)に注ぎ、1N塩酸水溶液を用いてpHを1に調節した。室温で15分間撹拌後、混合物を分液漏斗に移し、酢酸エチルで抽出した(500mL、続いて2×150mL)。混合有機抽出物を水(2×50mL)及び塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧下でロータリーエバポレーターによって濃縮した。塩化メチレンを用いてすりつぶして、標記化合物を黄色固体として得た(1.29g、73%)。
[4−(4−クロロカルボニル−2−ニトロ−フェニルスルファニル)−フェニル]−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル
無水塩化メチレン(10mL)とテトラヒドロフラン(5mL)中の実施例19Bの生成物(500mg、0.976mmol)の懸濁液を、塩化オキサリル(2M塩化メチレン溶液、0.976mL、1.951mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(3滴)で処理し、生成した溶液を窒素雰囲気下で室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターによって蒸発させて除去し、残渣を高真空で乾燥させて、標記化合物を黄色固体として得た(0.571g)。
{4−[4−(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−2−ニトロ−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル
実施例19Cの生成物(471mg、0.861mmol)の無水テトラヒドロフラン(8mL)溶液を、5−クロロ−2−アミノピリジン(125mg、0.972mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.232mL、1.332mmol)で処理し、窒素雰囲気下で室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターによって蒸発させて除去し、残渣を酢酸エチル(250mL)にとり、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50mL)、水(2×50mL)及び塩水(50mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。塩化メチレンを用いてすりつぶして、標記化合物を黄色固体として得た(373mg、61%)。
{4−[2−アミノ−4−(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル
水(6mL)、エタノール(12mL)及びテトラヒドロフラン(12mL)の混合物中の実施例19Dの生成物(371mg、0.5954mmol)、塩化アンモニウム(208.6mg、3.900mmol)及び鉄粉(204.5mg、3.662mmol)を、窒素雰囲気下で90°で3時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(2×50mL)及び塩水(50mL)で洗浄した。有機物(organic)を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧下でロータリーエバポレーターによって濃縮して、生成物をオフホワイト固体として得た(321mg、91%)。
{4−[4−(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル
実施例8Eの生成物(88mg、0.4063mmol)と実施例19Eの生成物(241mg、0.4063mmol)の酢酸(10mL)溶液を、140℃に予熱した油浴中で1.5時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ヘキサン(100mL)で希釈し、ロータリーエバポレーターによって濃縮し、塩化メチレン/ヘキサンと一緒に蒸発濃縮した(4×)。残渣を高真空で乾燥させ、次いで2%メタノール/塩化メチレンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色固体として得た(168mg、54%)。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例19Fの生成物(167mg、0.2185mmol)の1,4−ジオキサン(4mL)溶液を、周囲温度で水酸化リチウム一水和物(18.3mg、0.437mmol)水(2mL)溶液で処理し、次いで60°で40分間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)及び水(30mL)で希釈し、1N塩酸水溶液を用いて水溶液pHを6に調節し、層分離させた。有機相を水(2×25mL)及び塩水(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧下でロータリーエバポレーターによって濃縮した。5%メタノール/塩化メチレンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物を黄色固体として得た(84mg、71%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)3.15−3.30(m、1H)5.62(s、2H)6.65(d、J=8.46Hz、2H)6.77−6.89(m、1H)7.15(d、J=8.46Hz、2H)7.64(d、J=8.09Hz、1H)7.87(d、J=8.46Hz、1H)7.95(dd、J=8.82、2.57Hz、1H)8.04(s、1H)8.21(d、J=9.19Hz、1H)8.42(d、J=2.57Hz、1H)8.58(s、1H)8.89(d、J=8.46Hz、1H)10.13(s、1H)10.92(s、1H);MS(ESI+)m/z 542/544(M+H)+。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(4−トリフルオロメチル−チアゾル−2−イル)−ベンズアミド
(実施例20A)
{4−[2−アミノ−4−(4−トリフルオロメチル−チアゾル−2−イルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル
実施例19Dの手順に従って、5−クロロ−2−アミノピリジンの代わりに4−トリフルオロメチル−チアゾル−2−イルアミンを用いて、実施例19Cの生成物の混合物を4−トリフルオロメチル−チアゾル−2−イルアミンと反応させ、続いて実施例19Eの手順に従ってニトロ基を還元して、標記生成物を得た。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(4−トリフルオロメチル−チアゾル−2−イル)−ベンズアミド
実施例19Fの手順に従って、実施例19Eの生成物の代わりに実施例20Aの生成物を用いて、実施例20Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(4−トリフルオロメチル−チアゾル−2−イルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステルを得た。これを、実施例19Gの手順に従って反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、3%メタノール/塩化メチレンを用いてすりつぶして精製して、標記化合物を得た(73mg、68%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)3.17−3.32(m、1H)5.65(s、2H)6.66(d、J=8.46Hz、2H)6.84(d、J=8.46Hz、1H)7.16(d、J=8.46Hz、2H)7.65(d、J=8.46Hz、1H)7.96(dd、J=8.46、1.84Hz、1H)8.01(s、1H)8.13(d、J=1.47Hz、1H)8.59(s、1H)8.90(d、J=8.46Hz、1H)10.14(s、1H)13.02(s、1H);MS(ESI+)m/z 582(M+H)+。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(3−フルオロ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例21A)
{4−[2−アミノ−4−(3−フルオロ−フェニルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル
実施例19Dの手順に従って、5−クロロ−2−アミノピリジンの代わりに3−フルオロ−フェニルアミンを用いて、実施例19Cの生成物の混合物を3−フルオロ−フェニルアミンと反応させ、続いて実施例19Eの手順に従ってニトロ基を還元して、標記生成物を得た。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(3−フルオロ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例19Fの手順に従って、実施例19Eの生成物の代わりに実施例21Aの生成物を用いて、実施例21Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、{4−[4−(3−フルオロ−フェニルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステルを得た。これを、実施例19Gの手順に従って反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、溶離剤としてメタノール/ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た(9mg、55%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.62Hz、6H)3.13−3.35(m、1H)5.60(s、2H)6.64(d、J=8.46Hz、2H)6.84−6.98(m、2H)7.15(d、J=8.46Hz、2H)7.37(q、J=7.97Hz、1H)7.53(d、J=8.09Hz、1H)7.64(dd、J=8.09、0.74Hz、1H)7.68−7.83(m、2H)7.95(s、1H)8.59(s、1H)8.89(d、J=8.82Hz、1H)10.16(s、1H)10.34(s、1H);MS(ESI+)m/z 525(M+H)+。
N−(4−ブロモ−フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例22A)
N−(4−ブロモ−フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−ニトロ−ベンズアミド
実施例10Aの生成物(553mg、1.557mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)溶液を、4−メルカプトフェノール(196mg、1.557mmol)及び炭酸セシウム(1.015g、3.114mmol)によって室温で処理し、次いで窒素雰囲気下で100°で3時間加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターによって蒸発させて除去した。残渣をH2O(30mL)にとり、1N HCl水溶液を用いてpHを3に調節した。水溶液を酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、混合有機抽出物を塩水(25mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮した。残渣を塩化メチレンを用いてすりつぶし、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって6%から30%酢酸エチル/塩化メチレンの勾配で精製して、生成物を暗黄色固体として得た(517mg、75%)。
3−アミノ−N−(4−ブロモ−フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−ベンズアミド
酢酸(7mL)とエタノール(7mL)中の実施例22Aの生成物(409.9mg、0.9205mmol)と鉄粉(206mg、3.682mmol)の懸濁液を窒素雰囲気下で1時間加熱還流させた。反応物を室温に冷却した。混合物を水(30mL)で希釈し、固体炭酸ナトリウムを用いてpHを6に調節し、水溶液を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。混合有機抽出物を塩水(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を黄褐色固体として得た(290mg、0.6983mmol、76%)。
N−(4−ブロモ−フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例8Eの生成物(21mg、0.0963mmol)と実施例22Bの生成物(40mg、0.0963mmol)の酢酸(1mL)溶液を、140℃に予熱した油浴中で1時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ヘキサン(100mL)で希釈し、ロータリーエバポレーターによって濃縮し、塩化メチレン/ヘキサンと一緒に蒸発濃縮した(4×)。残渣を高真空下で再濃縮した。4%メタノール/塩化メチレンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物を黄色固体として得た(29mg、0.0494mmol、51%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)3.18−3.29(m、1H)6.85(d、J=8.82Hz、2H)6.89−6.97(m、1H)7.31(d、J=8.46Hz、2H)7.52(d、J=9.19Hz、2H)7.58−7.69(m、1H)7.73(d、J=9.19Hz、2H)7.76−7.84(m、1H)7.86−8.07(m、1H)8.59(s、1H)8.76−9.01(m、1H)9.96(s、1H)10.20(s、1H)10.31(s、1H);MS(ESI+)m/z 586/588(M+H)+、MS(ESI−)m/z 584/586(M−H)−。
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例23A)
3−アミノ−N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−ベンズアミド
実施例10Aの手順に従って、4−クロロ−3−ニトロベンゾイルクロリドの混合物を5−ブロモ−ピリジン−2−イルアミンと反応させて、N−(4−ブロモ−フェニル)−4−クロロ−3−ニトロ−ベンズアミドを得た。これを、実施例22A及び22Bの手順に順次従って処理して、標記生成物を得た。
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例22Cの手順に従って、実施例22Bの生成物の代わりに実施例23Aの生成物を用いて、実施例23Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、TFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(42mg、43%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.35(d、J=6.99Hz、6H)3.17−3.36(m、1H)6.84−6.88(m、2H)6.90(d、J=8.46Hz、1H)7.33(d、J=8.46Hz、2H)7.81(d、J=8.09Hz、1H)7.86−7.97(m、1H)8.04(s、1H)8.06(dd、J=8.82、2.57Hz、1H)8.16(d、J=8.83Hz、1H)8.50(d、J=2.57Hz、1H)8.75(br s、1H)8.96(d、J=8.82Hz、1H)10.02(s、1H)10.96(s、1H);MS(ESI+)m/z 587/589(M+H)+。
N−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例24A)
3−アミノ−N−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−ベンズアミド
実施例10Aの手順に従って、4−クロロ−3−ニトロベンゾイルクロリドの混合物を5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミンと反応させて、N−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−4−クロロ−3−ニトロ−ベンズアミドを得た。これを、実施例22A及び22Bの手順に順次従って処理して、標記生成物を得た。
N−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例22Cの手順に従って、実施例22Bの生成物の代わりに実施例24Aの生成物を用いて、実施例24Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、TFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(34mg、33%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.36(d、J=6.99Hz、6H)3.07−3.50(m、1H)6.86(d、J=8.46Hz、2H)6.92(d、J=8.09Hz、1H)7.33(d、J=8.46Hz、2H)7.86(d、J=8.09Hz、2H)7.96(s、1H)8.81(s、1H)8.88(s、2H)8.99(d、J=9.19Hz、1H)10.03(s、1H)11.18(s、1H);MS(ESI+)m/z 588/590(M+H)+。
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例22Cの手順に従って、実施例22Bの生成物の代わりに実施例23Aの生成物を用い、実施例8Eの生成物の代わりに実施例9Bの生成物を用いて、実施例23Aの生成物を実施例9Bの生成物と反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、TFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(41mg、43%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:2.77(s、3H)6.85(d、J=8.46Hz、2H)6.95(d、J=8.46Hz、1H)7.32(d、J=8.82Hz、2H)7.86(d、J=8.46Hz、1H)7.97(dd、J=8.46、1.84Hz、1H)8.02−8.11(m、2H)8.19(d、J=9.19Hz、1H)8.51(d、J=1.84Hz、1H)8.89(s、1H)9.00(d、J=8.82Hz、1H)10.05(br s、1H)10.99(s、1H)11.73(br s、1H);MS(ESI+)m/z 559/561(M+H)+。
N−(3−ブロモ−フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例26A)
3−アミノ−N−(3−ブロモ−フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−ベンズアミド
実施例10Aの手順に従って、4−クロロ−3−ニトロベンゾイルクロリドの混合物を3−ブロモ−フェニルアミンと反応させて、N−(3−ブロモ−フェニル)−4−クロロ−3−ニトロ−ベンズアミドを得た。これを、実施例22A及び22Bの手順に順次従って処理して、標記生成物を得た。
N−(3−ブロモ−フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例22Cの手順に従って、実施例22Bの生成物の代わりに実施例26Aの生成物を用いて、実施例26Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、溶離剤としてメタノール/ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記生成物を得た(24mg、42%)。MS(ESI+)m/z 586/588(M+H)+。
N−(3−ブロモ−フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例22Cの手順に従って、実施例22Bの生成物の代わりに実施例26Aの生成物を用い、実施例8Eの生成物の代わりに実施例9Bの生成物を用いて、実施例26Aの生成物を実施例9Bの生成物と反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、溶離剤としてメタノール/ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記生成物を得た(22mg、47%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:2.68(s、3H)6.81−6.89(m、2H)6.89−7.01(m、1H)7.22−7.38(m、4H)7.49−7.64(m、1H)7.67−7.89(m、2H)7.92−8.03(m、1H)8.04−8.17(m、1H)8.58(s、1H)8.70−8.91(m、1H)9.96(s、1H)10.20(s、1H)10.31(s、1H);MS(ESI+)m/z 558/560(M+H)+。
N−(4−ブロモ−フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例28A)
3−アミノ−N−(4−ブロモ−フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−ベンズアミド
実施例10Aの生成物の溶液を、実施例22A及び22Bの手順に順次従って処理して、標記生成物を得た。
N−(4−ブロモ−フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例22Cの手順に従って、実施例22Bの生成物の代わりに実施例28Aの生成物を用い、実施例8Eの生成物の代わりに実施例9Bの生成物を用いて、実施例28Aの生成物を実施例9Bの生成物と反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、溶離剤としてメタノール/ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記生成物を得た(24mg、51%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:2.68(s、3H)6.85(d、J=8.46Hz、2H)6.89−7.00(m、1H)7.31(d、J=8.82Hz、2H)7.45−7.64(m、3H)7.67−7.88(m、3H)7.97(s、1H)8.58(s、1H)8.70−8.92(m、1H)9.96(s、1H)10.19(s、1H)10.29(s、1H);MS(ESI+)m/z 558/560(M+H)+。
4−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
(実施例29A)
N’−(3−シアノ−ピリジン−2−イル)−N,N−ジメチル−ホルムアミジン
2−アミノ−ニコチノニトリル(5g、42mmol)とN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(6.13mL、46.2mmol)のトルエン(20mL)溶液を3時間加熱還流させた。室温に冷却後、溶液を減圧濃縮して、標記化合物を得た(7.3g、100%)。
1−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−ニトロ−ベンゼン
実施例9Cの手順に従って、1−クロロメチル−4−メトキシ−ベンゼンの代わりに1−ブロモメチル−3−フルオロ−ベンゼンを用いて、標記化合物を調製した(0.56g、100%)。
4−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−ニトロ−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例9Dの手順に従って、1−クロロ−4−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−2−ニトロ−ベンゼンの代わりに1−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−ニトロ−ベンゼンを用いて標記化合物を調製した(0.57g、77%)。
4−[2−アミノ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例9Eの手順に従って、4−[4−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−2−ニトロ−フェニルスルファニル]−フェノールの代わりに4−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−ニトロ−フェニルスルファニル]−フェノールを用いて標記化合物を調製した(0.501g、96%)。
4−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例29Aの生成物(35mg、0.2mmol)と実施例29Dの生成物(68mg、0.2mmol)の酢酸(1mL)溶液を、油浴中で室温から130℃まで15分かけて徐々に加熱し、続いて130℃で更に1.5時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、減圧濃縮して、粗製標記化合物を得た。これを、Waters Symmetry C8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)を備えた逆相分取HPLCにかけ、10%から100%アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸水溶液の勾配で、流量40mL/minで8分間(運転時間10分間)精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(28mg、30%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:5.14(s、2H)6.65(m、2H)7.14(m、8H)7.49(m、1H)7.66(m、1H)8.61(s、1H)8.88(d、J=7.47Hz、1H)9.07(s、1H)9.65(s、1H)10.34(s、1H);MS(ESI)m/z 471(M+H)+。
N−(4−ブロモ−フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例22Cの手順に従って、実施例22Bの生成物の代わりに実施例28Aの生成物を用い、実施例8Eの生成物の代わりに実施例29Aの生成物を用いて、実施例28Aの生成物を実施例29Aの生成物と反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、溶離剤としてメタノール/ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記生成物を得た(11mg、24%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:6.85(d、J=8.82Hz、2H)6.88−7.01(br m、1H)7.31(d、J=8.46Hz、2H)7.52(d、J=8.82Hz、2H)7.61−7.87(br m、2H)7.73(d、J=9.19Hz、2H)7.92−8.09(br m、1H)8.54−8.72(br m、1H)8.87−9.04(br m、1H)9.03−9.19(br m、1H)9.96(br s、1H)10.31(br d、J=9.56Hz、2H);MS(ESI+)m/z 544/546(M+H)+。
N−(2−ブロモ−ベンジル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例31A)
3−アミノ−N−(2−ブロモ−ベンジル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−ベンズアミド
実施例10Aの手順に従って、4−クロロ−3−ニトロベンゾイルクロリドの混合物を2−ブロモ−ベンジルアミンと反応させて、N−(2−ブロモ−ベンジル)−4−クロロ−3−ニトロ−ベンズアミドを得た。これを、実施例22A及び22Bの手順に順次従って処理して、標記生成物を得た。
N−(2−ブロモ−ベンジル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例22Cの手順に従って、実施例22Bの生成物の代わりに実施例31Aの生成物を用い、実施例8Eの生成物の代わりに実施例9Bの生成物を用いて、実施例31Aの生成物を実施例9Bの生成物と反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、溶離剤としてメタノール/ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記生成物を得た(60mg、71%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:2.68(s、3H)4.48(d、J=5.52Hz、2H)6.84(d、J=8.82Hz、2H)6.87−6.96(m、1H)7.16−7.25(m、1H)7.25−7.40(m、4H)7.56(d、J=8.09Hz、1H)7.61(d、J=8.82Hz、1H)7.76(d、J=8.82Hz、1H)7.93(s、1H)8.58(s、1H)8.74−8.85(m、1H)8.94−9.21(m、1H)9.94(s、1H)10.16(s、1H);MS(ESI+)m/z 572/574(M+H)+。
N−(2−ブロモ−ベンジル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例22Cの手順に従って、実施例22Bの生成物の代わりに実施例31Aの生成物を用い、実施例8Eの生成物の代わりに実施例29Aの生成物を用いて、実施例31Aの生成物を実施例29Aの生成物と反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、溶離剤としてメタノール/ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記生成物を得た(58mg、60%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:4.48(d、J=5.88Hz、2H)6.84(d、J=8.46Hz、2H)6.87−7.02(m、1H)7.13−7.44(m、5H)7.58−7.64(m、1H)7.64−7.84(m、2H)7.93(s、1H)8.62(d、J=1.84Hz、1H)8.82−9.20(m、3H)9.94(s、1H)10.30(s、1H);MS(ESI+)m/z 558/560(M+H)+。
N−(4−ブロモ−ベンジル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例33A)
3−アミノ−N−(4−ブロモ−ベンジル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−ベンズアミド
実施例10Aの手順に従って、4−クロロ−3−ニトロベンゾイルクロリドの混合物を4−ブロモ−ベンジルアミンと反応させて、N−(4−ブロモ−ベンジル)−4−クロロ−3−ニトロ−ベンズアミドを得た。これを、実施例22A及び22Bの手順に順次従って処理して、標記生成物を得た。
N−(4−ブロモ−ベンジル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例22Cの手順に従って、実施例22Bの生成物の代わりに実施例33Aの生成物を用い、実施例8Eの生成物の代わりに実施例9Bの生成物を用いて、実施例33Aの生成物を実施例9Bの生成物と反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、溶離剤としてメタノール/ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記生成物を得た(40mg、40%)。1H NMR(500MHz、DMSO−D6)δ ppm:2.67(s、3H)4.41(d、J=6.22Hz、2H)6.83(d、J=8.82Hz、2H)6.86−6.95(m、1H)7.25(d、J=8.30Hz、2H)7.28(d、J=8.82Hz、2H)7.50(d、J=8.30Hz、2H)7.52−7.59(m、1H)7.65−7.80(m、1H)7.81−7.98(m、1H)8.49−8.63(m、1H)8.69−8.84(m、1H)8.93−9.07(m、1H)9.83−9.97(m、1H)10.11(s、1H);MS(ESI+)m/z 572/574(M+H)+。
N−(4−ブロモ−ベンジル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例22Cの手順に従って、実施例22Bの生成物の代わりに実施例33Aの生成物を用い、実施例8Eの生成物の代わりに実施例29Aの生成物を用いて、実施例33Aの生成物を実施例29Aの生成物と反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、溶離剤としてメタノール/ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記生成物を得た(26mg、26%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:4.41(d、J=5.88Hz、2H)6.76−6.96(m、1H)6.83(d、J=8.46Hz、2H)7.20−7.33(m、4H)7.51(d、J=8.46Hz、2H)7.58−7.80(m、2H)7.82−7.97(m、1H)8.52−8.69(m、1H)8.86−9.18(m、3H)9.94(s、1H)10.28(s、1H);MS(ESI+)m/z 558/560(M+H)+。
N−ベンジル−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例35A)
3−アミノ−N−ベンジル−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−ベンズアミド
実施例10Aの手順に従って、4−クロロ−3−ニトロベンゾイルクロリドの混合物をベンジルアミンと反応させて、N−ベンジル−4−クロロ−3−ニトロ−ベンズアミドを得た。これを、実施例22A及び22Bの手順に順次従って処理して、標記生成物を得た。
N−ベンジル−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例22Cの手順に従って、実施例22Bの生成物の代わりに実施例35Aの生成物を用い、実施例8Eの生成物の代わりに実施例9Bの生成物を用いて、実施例35Aの生成物を実施例9Bの生成物と反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、溶離剤としてメタノール/ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記生成物を得た(50mg、54%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:2.67(s、3H)4.45(d、J=5.88Hz、2H)6.78−6.96(m、1H)6.83(d、J=8.46Hz、2H)7.15−7.40(m、7H)7.55(d、J=7.35Hz、1H)7.73(d、J=5.88Hz、1H)7.90(s、1H)8.56(s、1H)8.80(d、J=8.09Hz、1H)9.01(s、1H)9.94(s、1H)10.14(s、1H);MS(ESI+)m/z 494(M+H)+、(ESI−)m/z 492(M−H)−。
N−ベンジル−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例22Cの手順に従って、実施例22Bの生成物の代わりに実施例35Aの生成物を用い、実施例8Eの生成物の代わりに実施例29Aの生成物を用いて、実施例35Aの生成物を実施例29Aの生成物と反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、溶離剤としてメタノール/ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記生成物を得た(39mg、55%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:4.45(d、J=5.88Hz、2H)6.83(d、J=8.82Hz、2H)6.82−6.93(m、1H)7.16−7.44(m、7H)7.56−7.81(m、2H)7.90(br s、1H)8.61(br s、1H)8.79−9.22(br m、3H)9.94(br s、1H)10.28(br s、1H);MS(ESI+)m/z 480(M+H)+。
N−(4−ブロモ−フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例37A)
4−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−3−ニトロ−安息香酸
ヒドロキノン(3.00g、0.0272mol)と水酸化カリウム(2.293g、0.0409mol)の無水ジメチルスルホキシド(20mL)溶液を窒素雰囲気下で120°で30分間加熱した。4−クロロ−3−ニトロ安息香酸(5.49g、0.0272mol)のジメチルスルホキシド(25mL)溶液を120°で30分間滴下し、次いで反応物を同じ温度で更に2時間撹拌した。次いで、反応物を氷浴で冷却し、氷水100mLに注いだ。混合物を濃HClを用いてpH3に酸性化し、エチルエーテル(3×100mL)で抽出した。混合エーテル抽出物を水(3×150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧下でロータリーエバポレーターによって濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、0.5%酢酸を含む2%から3%メタノール/塩化メチレンの勾配で残渣を精製し、塩化メチレン/ヘキサンと一緒に蒸発させた後、生成物をオレンジ色固体として得た(2.432g、32%)。
N−(4−ブロモ−フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−3−ニトロ−ベンズアミド
窒素雰囲気下で50°の実施例37Aの生成物(200mg、0.7267mmol)と4−ブロモアニリン(193.3mg、1.090mmol)の混合物の無水トルエン(6mL)溶液を、三塩化リン(0.052mL、0.5814mmol)で処理し、次いで2時間加熱還流させた。反応物を室温に冷却し、水(30mL)を添加した。混合物を酢酸エチル(3×25mL)で抽出し、次いで混合有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧下でロータリーエバポレーターによって濃縮した。10%酢酸エチル/塩化メチレンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を薄いオレンジ色の固体として得た(124mg、40%)。
3−アミノ−N−(4−ブロモ−フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−ベンズアミド
酢酸(2mL)とエタノール(2mL)中の実施例37Bの生成物(116.6mg、0.2717mmol)と鉄粉(60.7mg、1.087mmol)を窒素雰囲気下で1時間加熱還流させた。次いで、反応物を室温に冷却した。混合物を水(20mL)で希釈し、固体炭酸ナトリウムを用いてpHを6に調節し、水溶液を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。混合有機抽出物を塩水(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物をベージュ色固体として得た(100mg、92%)。
N−(4−ブロモ−フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例8Eの生成物(15.4mg、0.0714mmol)と実施例37Cの生成物(28.5mg、0.0714mmol)の酢酸(1mL)溶液を、140℃に予熱した油浴中で1時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ヘキサン(100mL)で希釈し、ロータリーエバポレーターによって濃縮し、塩化メチレン/ヘキサンと一緒に蒸発濃縮した(4×)。高真空で乾燥後、5%メタノール/塩化メチレンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記生成物を得た(24mg、59%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.32(d、J=6.62Hz、6H)3.14−3.29(m、1H)6.75(d、J=8.82Hz、2H)6.83−6.98(m、3H)7.53(d、J=8.82Hz、2H)7.60(d、J=8.46Hz、1H)7.76(d、J=8.82Hz、2H)7.87(dd、J=8.82、1.84Hz、1H)8.17(d、J=1.47Hz、1H)8.61(s、1H)8.82(d、J=8.82Hz、1H)9.39(s、1H)10.02(s、1H)10.31(s、1H);MS(ESI+)m/z 570/572(M+H)+、MS(ESI−)m/z 568/570(M−H)−。
N−(4−ブロモ−フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例37Dの手順に従って、実施例8Eの生成物の代わりに実施例9Bの生成物を用いて、実施例37Cの生成物を実施例9Bの生成物と反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、溶離剤としてメタノール/ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記生成物を得た(42mg、49%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:2.66(s、3H)6.75(d、J=8.82Hz、2H)6.89(t、J=8.27Hz、3H)7.53(d、J=8.82Hz、3H)7.75(d、J=9.19Hz、2H)7.86(dd、J=8.64、1.65Hz、1H)8.18(d、J=1.47Hz、1H)8.61(s、1H)8.77(d、J=8.46Hz、1H)9.39(s、1H)10.00(s、1H)10.30(s、1H);MS(ESI+)m/z 542/544(M+H)+。
N−(3−ブロモ−フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例39A)
3−アミノ−N−(3−ブロモ−フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−ベンズアミド
実施例37Aの手順に従って、4−クロロ−3−ニトロ安息香酸の混合物をヒドロキノンと反応させて、4−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−3−ニトロ−安息香酸を得た。これを、実施例37Bの手順に従って3−ブロモ−フェニルアミンで順次処理し、実施例37Cの手順に従って還元して、標記生成物を得た。
N−(3−ブロモ−フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例37Dの手順に従って、実施例37Cの生成物の代わりに実施例39Aの生成物を用いて、実施例39Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、溶離剤としてメタノール/ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記生成物を得た(27mg、62%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.32(d、J=6.99Hz、6H)3.14−3.29(m、1H)6.75(d、J=8.82Hz、2H)6.82−6.96(m、3H)7.23−7.41(m、2H)7.60(d、J=8.46Hz、1H)7.70−7.81(m、1H)7.87(d、J=8.82Hz、1H)8.10(s、1H)8.17(s、1H)8.61(s、1H)8.82(d、J=8.46Hz、1H)9.39(s、1H)10.02(s、1H)10.33(s、1H);MS(ESI+)m/z 570/572(M+H)+。
N−(3−ブロモ−フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例37Dの手順に従って、実施例37Cの生成物の代わりに実施例39Aの生成物を用い、実施例8Eの代わりに実施例9Bの生成物を用いて、実施例39Aの生成物を実施例9Bの生成物と反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、溶離剤としてメタノール/ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記生成物を得た(32mg、75%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:2.67(s、3H)6.75(d、J=8.82Hz、2H)6.82−6.98(m、3H)7.20−7.38(m、2H)7.54(d、J=8.46Hz、1H)7.69−7.81(m、1H)7.87(dd、J=8.64、2.02Hz、1H)8.10(s、1H)8.19(d、J=1.84Hz、1H)8.61(s、1H)8.78(d、J=8.46Hz、1H)9.39(s、1H)10.01(s、1H)10.32(s、1H);MS(ESI+)m/z 542/544(M+H)+。
4−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−フェニル−ベンズアミド
(実施例41A)
3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−N−フェニル−ベンズアミド
実施例37Aの手順に従って、4−クロロ−3−ニトロ安息香酸の混合物をヒドロキノンと反応させて、4−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−3−ニトロ−安息香酸を得た。これを、実施例37Bの手順に従ってフェニルアミンで順次処理し、実施例37Cの手順に従って還元して、標記生成物を得た。
4−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−フェニル−ベンズアミド
実施例37Dの手順に従って、実施例37Cの生成物の代わりに実施例41Aの生成物を用いて、実施例41Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、溶離剤としてメタノール/ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記生成物を得た(16mg、42%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.32(d、J=6.62Hz、6H)3.12−3.30(m、1H)6.74(d、J=8.82Hz、2H)6.89(t、J=8.09Hz、3H)7.09(t、J=7.35Hz、1H)7.35(t、J=7.91Hz、2H)7.60(d、J=8.82Hz、1H)7.76(d、J=7.72Hz、2H)7.88(dd、J=8.64、2.02Hz、1H)8.17(d、J=2.21Hz、1H)8.61(s、1H)8.82(d、J=8.46Hz、1H)9.38(s、1H)10.02(s、1H)10.19(s、1H);MS(DCI/NH3)m/z 492(M+H)+。
N−ベンジル−4−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド
(実施例42A)
3−アミノ−N−ベンジル−4−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−N−メチル−ベンズアミド
実施例37Aの手順に従って、4−クロロ−3−ニトロ安息香酸の混合物をヒドロキノンと反応させて、4−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−3−ニトロ−安息香酸を得た。これを、実施例37Bの手順に従ってベンジル−メチル−アミンで順次処理し、実施例37Cの手順に従って還元して、標記生成物を得た。
N−ベンジル−4−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド
実施例37Dの手順に従って、実施例37Cの生成物の代わりに実施例42Aの生成物を用いて、実施例42Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、溶離剤としてメタノール/ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記生成物を得た(37mg、45%)。
N−(2−フルオロ−フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例43A)
4−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−3−ニトロ−安息香酸
4−ベンジルオキシ−フェノール(2.00g、0.01mol)と水酸化カリウム(1.12g、0.02mol)の無水ジメチルスルホキシド(20mL)溶液を、窒素雰囲気下で室温で10分間撹拌した。4−クロロ−3−ニトロ安息香酸(2.01g、0.01mol)のジメチルスルホキシド(5mL)溶液を添加し、混合物を120°に1時間加熱した。次いで、反応物を氷浴で冷却し、氷水100mLに注いだ。濃HClを用いて混合物をpH3に酸性化し、次いで得られた固体を減圧ろ過によって収集し、水で洗浄し、真空乾燥機で乾燥させて、標記生成物を得た(3.5g、96%)。
3−アミノ−4−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−安息香酸
メタノール(20mL)、テトラヒドロフラン(20mL)及び水(10mL)中の実施例43Aの生成物(0.73g、2.0mmol)、鉄粉(1.12g、20mmol)及び塩化アンモニウム(1.08g、20mmol)を80°で48時間加熱した。室温に冷却後、混合物をメタノール(50mL)で希釈し、セライトパッドに通してろ過した。ろ液を減圧濃縮し、次いで溶離剤としてメタノール/ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記生成物を得た(670mg、100%)。
4−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸
実施例8Eの生成物(432mg、2.0mmol)と実施例43Bの生成物(670mg、2.0mmol)の酢酸(5mL)溶液を、140℃に予熱した油浴中で30分間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ロータリーエバポレーターによって濃縮し、塩化メチレン/ヘキサンと一緒に蒸発濃縮した(4×)。高真空で乾燥後、メタノール/塩化メチレンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記生成物を得た(560mg、55%)。
4−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンゾイルクロリド
実施例43Cの生成物(224mg、0.443mmol)の塩化チオニル(2mL)溶液を1時間還流させた。混合物を室温に冷却し、トルエン(5mL)を添加し、混合物を減圧濃縮して、標記生成物を固体として得た。
4−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−N−(2−フルオロ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例43Dの生成物(53mg、0.1mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.052mL、0.3mmol)、2−フルオロ−フェニルアミン(0.014mL、0.15mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液を室温で1時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、標記生成物を得た。
N−(2−フルオロ−フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例43Eの生成物とペンタメチルベンゼン(72mg、0.5mmol)のトリフルオロ酢酸(5mL)溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターによって蒸発させて除去し、塩化メチレン/ヘキサンと一緒に蒸発させて(2×)、粗製標記化合物を得た。これを、TFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(11mg、22%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.62Hz、6H)3.28(m、1H)6.77(m、2H)6.93(m、3H)7.26(m、3H)7.58(m、1H)7.88(d、J=8.82Hz、1H)8.00(dd、J=8.64、2.02Hz、1H)8.14(d、J=2.21Hz、1H)8.91(s、1H)9.00(d、J=8.09Hz、1H)9.47(s、1H)10.13(s、1H)11.48(s、1H);MS(ESI+)m/z 510(M+H)+。
4−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−メトキシ−フェニル)−ベンズアミド
実施例43Eの手順に従って、実施例43Dの生成物と3−メトキシ−フェニルアミンの溶液を反応させて、4−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−メトキシ−フェニル)−ベンズアミドを得た。次いで、材料を実施例43Fの手順に従って脱保護して、粗製標記化合物を得た。これを、溶離剤としてメタノール/ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記生成物を得た(12mg、40%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.32(d、J=6.99Hz、6H)3.11−3.29(m、1H)3.75(s、3H)6.68(dd、J=8.09、1.84Hz、1H)6.75(d、J=8.82Hz、2H)6.89(t、J=8.64Hz、3H)7.24(t、J=8.09Hz、1H)7.37(d、J=8.09Hz、1H)7.45(t、J=2.21Hz、1H)7.60(d、J=8.46Hz、1H)7.86(dd、J=8.64、1.65Hz、1H)8.17(s、1H)8.61(s、1H)8.82(d、J=8.46Hz、1H)9.38(s、1H)10.01(s、1H)10.15(s、1H);MS(ESI+)m/z 522(M+H)+。
N−(3−カルバモイル−フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例43Eの手順に従って、実施例43Dの生成物と3−アミノ−ベンズアミドの溶液を反応させて、4−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−N−(3−カルバモイル−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミドを得た。次いで、材料を実施例43Fの手順に従って脱保護して粗製標記化合物を得た。これを、TFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(30mg、56%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.35(d、J=6.62Hz、6H)3.28(m、1H)6.78(m、2H)6.94(m、3H)7.40(m、2H)7.60(d、J=7.72Hz、1H)7.91(m、3H)8.02(dd、J=8.82、2.21Hz、1H)8.17(d、J=2.21Hz、1H)8.22(m、1H)8.91(s、1H)9.00(d、J=8.46Hz、1H)9.48(s、1H)10.37(s、1H)11.50(s、1H);MS(ESI+)m/z 535(M+H)+。
4−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−ピリジン−3−イル−ベンズアミド
実施例43Eの手順に従って、実施例43Dの生成物とピリジン−3−イルアミンを反応させて、4−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−ピリジン−3−イル−ベンズアミドを得た。次いで、材料を実施例43Fの手順に従って脱保護して粗製標記化合物を得た。これを、TFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(23mg、47%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.35(d、J=6.99Hz、6H)3.29(m、1H)6.78(m、2H)6.95(m、3H)7.54(dd、J=8.27、4.96Hz、1H)7.90(d、J=8.82Hz、1H)8.02(dd、J=8.82、2.21Hz、1H)8.16(d、J=2.21Hz、1H)8.29(m、1H)8.39(dd、J=4.78、1.47Hz、1H)8.94(s、1H)9.04(m、2H)9.48(s、1H)10.59(s、1H)11.59(s、1H);MS(ESI+)m/z 493(M+H)+。
4−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−ピリジン−4−イル−ベンズアミド
実施例43Eの手順に従って、実施例43Dの生成物とピリジン−4−イルアミンを反応させて、4−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−ピリジン−4−イル−ベンズアミドを得た。次いで、材料を実施例43Fの手順に従って脱保護して粗製標記化合物を得た。これを、TFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(30mg、61%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.62Hz、6H)3.27(m、1H)6.78(m、2H)6.94(m、3H)7.81(d、J=8.46Hz、1H)8.01(dd、J=8.64、2.02Hz、1H)8.22(m、3H)8.72(d、J=6.99Hz、2H)8.83(s、1H)8.96(d、J=8.46Hz、1H)9.50(s、1H)11.10(s、1H)11.35(s、1H);MS(ESI+)m/z 493(M+H)+。
4−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−ピリジン−2−イル−ベンズアミド
実施例43Eの手順に従って、実施例43Dの生成物とピリジン−2−イルアミンを反応させて、4−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−ピリジン−2−イル−ベンズアミドを得た。次いで、材料を実施例43Fの手順に従って脱保護して粗製標記化合物を得た。これを、TFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(5mg、10%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.35(d、J=6.99Hz、6H)3.28(m、1H)6.78(m、2H)6.87(d、J=8.82Hz、1H)6.94(m、2H)7.18(dd、J=7.35、4.78Hz、1H)7.88(m、2H)8.09(dd、J=8.46、2.21Hz、1H)8.17(d、J=8.46Hz、1H)8.22(d、J=2.21Hz、1H)8.38(d、J=2.94Hz、1H)8.94(s、1H)9.03(d、J=8.82Hz、1H)9.48(s、1H)10.80(s、1H)11.61(s、1H);MS(ESI+)m/z 493(M+H)+。
N−(2−カルバモイル−フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例43Eの手順に従って、実施例43Dの生成物と2−アミノ−ベンズアミドの溶液を反応させて、4−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−N−(2−カルバモイル−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミドを得た。次いで、材料を実施例43Fの手順に従って脱保護して粗製標記化合物を得た。これを、TFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(18mg、34%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.35(d、J=6.99Hz、6H)3.28(m、1H)6.76(m、2H)6.96(m、3H)7.18(m、1H)7.57(m、1H)7.85(m、4H)8.10(d、J=2.21Hz、1H)8.43(s、1H)8.68(d、J=8.46Hz、1H)8.91(s、1H)9.00(d、J=8:82Hz、1H)9.48(s、1H)11.50(s、1H)12.99(s、1H);MS(ESI+)m/z 535(M+H)+。
N−(3−フルオロ−フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例43Eの手順に従って、実施例43Dの生成物と3−フルオロ−フェニルアミンの溶液を反応させて、4−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−N−(3−フルオロ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミドを得た。次いで、材料を実施例43Fの手順に従って脱保護して粗製標記化合物を得た。これを、TFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(7mg、14%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)3.28(m、1H)6.78(m、2H)6.93(m、4H)7.39(m、1H)7.55(m、1H)7.74(m、1H)7.85(d、J=8.46Hz、1H)7.97(dd、J=8.82、2.21Hz、1H)8.13(d、J=1.84Hz、1H)8.88(s、1H)8.98(d、J=8.46Hz、1H)9.46(s、1H)10.42(s、1H)11.34(s、1H);MS(ESI+)m/z 510(M+H)+。
N−(4−フルオロ−フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例43Eの手順に従って、実施例43Dの生成物と4−フルオロ−フェニルアミンの溶液を反応させて、4−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−N−(4−フルオロ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミドを得た。次いで、材料を実施例43Fの手順に従って脱保護して粗製標記化合物を得た。これを、TFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(27mg、53%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.62Hz、6H)3.28(m、1H)6.76(m、2H)6.92(m、3H)7.20(m、2H)7.76(m、2H)7.85(d、J=8.82Hz、1H)7.96(dd、J=8.64、2.39Hz、1H)8.13(d、J=2.21Hz、1H)8.88(s、1H)8.98(d、J=8.46Hz、1H)9.46(s、1H)10.30(s、1H)11.35(s、1H);MS(ESI+)m/z 510(M+H)+。
N−(2−ブロモ−フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例43Eの手順に従って、実施例43Dの生成物と2−ブロモ−フェニルアミンの溶液を反応させて、4−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−N−(2−ブロモ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミドを得た。次いで、材料を実施例43Fの手順に従って脱保護して粗製標記化合物を得た。これを、TFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(8mg、14%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)3.28(m、1H)6.77(m、2H)6.94(m、3H)7.24(m、1H)7.44(m、1H)7.54(dd、J=7.74、1.84Hz、1H)7.73(dd、J=8.09、1.50Hz、1H)7.86(d、J=8.46Hz、1H)8.01(dd、J=8.64、2.02Hz、1H)8.15(d、J=2.21Hz、1H)8.89(s、1H)8.98(d、J=8.46Hz、1H)9.46(s、1H)10.06(s、1H)11.37(s、1H);MS(ESI+)m/z 570、572(M+H)+。
N−(2−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例43Eの手順に従って、実施例43Dの生成物と2−アミノ−4−メチル−フェノールの溶液を反応させて、4−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−N−(2−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミドを得た。次いで、材料を実施例43Fの手順に従って脱保護して粗製標記化合物を得た。これを、TFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(15mg、29%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)2.22(s、3H)3.29(m、1H)6.79(m、4H)6.92(m、3H)7.47(d、J=1.32Hz、1H)7.87(d、J=8.82Hz、1H)7.97(dd、J=8.46、2.21Hz、1H)8.13(d、J=2.21Hz、1H)8.91(s、1H)9.00(d、J=8.46Hz、1H)9.45(m、3H)11.46(s、1H);MS(ESI+)m/z 522(M+H)+。
4−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(4−メトキシ−フェニル)−ベンズアミド
実施例43Eの手順に従って、実施例43Dの生成物と4−メトキシ−フェニルアミンの溶液を反応させて、4−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(4−メトキシ−フェニル)−ベンズアミドを得た。次いで、材料を実施例43Fの手順に従って脱保護して粗製標記化合物を得た。これを、TFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(27mg、52%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)3.28(m、1H)3.74(s、3H)6.77(m、2H)6.92(m、5H)7.64(m、2H)7.87(d、J=8.82Hz、1H)7.96(dd、J=8.64、2.02Hz、1H)8.12(d、J=2.21Hz、1H)8.89(s、1H)8.99(d、J=8.46Hz、1H)9.46(s、1H)10.12(s、1H)11.41(s、1H);MS(ESI+)m/z 522(M+H)+。
N−(4−フルオロ−フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例55A)
3−アミノ−N−(4−フルオロ−フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−ベンズアミド
実施例10Aの手順に従って、4−クロロ−3−ニトロベンゾイルクロリドの混合物を4−フルオロ−フェニルアミンと反応させて、4−クロロ−N−(4−フルオロ−フェニル)−3−ニトロ−ベンズアミドを得た。これを、実施例22A及び22Bの手順に順次従って処理して、標記生成物を得た。
N−(4−フルオロ−フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例22Cの手順に従って、実施例22Bの生成物の代わりに実施例55Aの生成物を用いて、実施例55Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、TFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(47mg、45%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.36(d、J=6.99Hz、6H)3.27(m、1H)6.84(m、2H)6.97(d、J=8.46Hz、1H)7.18(m、2H)7.31(m、2H)7.80(m、4H)7.95(s、1H)8.75(s、1H)8.96(d、J=8.46Hz、1H)10.00(s、1H)10.28(s、1H)11.28(s、1H);MS(ESI+)m/z 526(M+H)+。
N−(4−フルオロ−フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例22Cの手順に従って、実施例22Bの生成物の代わりに実施例55Aの生成物を用い、実施例8Eの生成物の代わりに実施例9Bの生成物を用いて、実施例55Aの生成物を実施例9Bの生成物と反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、TFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(24mg、24%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:2.75(s、3H)6.83(m、2H)7.00(d、J=8.46Hz、1H)7.18(m、2H)7.31(m、2H)7.76(m、3H)7.86(d、J=8.09Hz、1H)7.96(s、1H)8.81(s、1H)8.95(d、J=8.09Hz、1H)10.00(s、1H)10.28(s、1H)11.38(s、1H);(ESI+)m/z 498(M+H)+。
N−(4−フルオロ−フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例22Cの手順に従って、実施例22Bの生成物の代わりに実施例55Aの生成物を用い、実施例8Eの生成物の代わりに実施例29Aの生成物を用いて、実施例55Aの生成物を実施例29Aの生成物と反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、TFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(24mg、24%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:6.84(m、2H)6.97(d、J=8.46Hz、1H)7.18(m、2H)7.32(m、2H)7.79(m、4H)7.95(s、1H)8.74(s、1H)9.02(d、J=8.09Hz、1H)9.12(d、J=2.82Hz、1H)9.99(s、1H)10.27(s、1H)11.21(s、1H);MS(ESI+)m/z 484(M+H)+。
N−(2−フルオロ−フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例58A)
3−アミノ−N−(2−フルオロ−フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−ベンズアミド
実施例10Aの手順に従って、4−クロロ−3−ニトロベンゾイルクロリドの混合物を2−フルオロ−フェニルアミンと反応させて、4−クロロ−N−(2−フルオロ−フェニル)−3−ニトロ−ベンズアミドを得た。これを、実施例22A及び22Bの手順に順次従って処理して、標記生成物を得た。
N−(2−フルオロ−フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例22Cの手順に従って、実施例22Bの生成物の代わりに実施例58Aの生成物を用いて、実施例58Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、TFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(43mg、41%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.36(d、J=6.99Hz、6H)3.28(m、1H)6.84(m、2H)6.99(d、J=8.46Hz、1H)7.26(m、5H)7.57(t、J=7.35Hz、1H)7.87(t、J=8.09Hz、2H)7.97(s、1H)8.81(s、1H)8.99(d、J=8.82Hz、1H)10.01(s、1H)10.12(s、1H)11.38(s、1H);MS(ESI+)m/z 526(M+H)+。
N−(2−フルオロ−フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例22Cの手順に従って、実施例22Bの生成物の代わりに実施例58Aの生成物を用い、実施例8Eの生成物の代わりに実施例9Bの生成物を用いて、実施例58Aの生成物を実施例9Bの生成物と反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、TFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(45mg、45%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:2.75(s、3H)6.84(m、2H)7.00(d、J=8.46Hz、1H)7.28(m、5H)7.56(m、1H)7.80(d、J=8.09Hz、1H)7.89(d、J=8.46Hz、1H)7.98(s、1H)8.83(s、1H)8.95(d、J=8.46Hz、1H)10.01(s、1H)10.12(s、1H)11.49(s、1H);MS(ESI+)m/z 498(M+H)+。
N−(2−フルオロ−フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例22Cの手順に従って、実施例22Bの生成物の代わりに実施例58Aの生成物を用い、実施例8Eの生成物の代わりに実施例29Aの生成物を用いて、実施例58Aの生成物を実施例29Aの生成物と反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、TFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(55mg、57%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:6.84(m、2H)7.00(d、J=8.09Hz、1H)7.26(m、5H)7.57(m、1H)7.89(m、2H)7.98(s、1H)8.85(s、1H)9.08(d、J=7.72Hz、1H)9.17(d、J=2.94Hz、1H)10.02(s、1H)10.13(s、1H)11.58(s、1H);MS(ESI+)m/z 484(M+H)+。
N−(3−フルオロ−フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例61A)
3−アミノ−N−(3−フルオロ−フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−ベンズアミド
実施例10Aの手順に従って、4−クロロ−3−ニトロベンゾイルクロリドの混合物を3−フルオロ−フェニルアミンと反応させて、4−クロロ−N−(3−フルオロ−フェニル)−3−ニトロ−ベンズアミドを得た。これを、実施例22A及び22Bの手順に順次従って処理して、標記生成物を得た。
N−(3−フルオロ−フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例22Cの手順に従って、実施例22Bの生成物の代わりに実施例61Aの生成物を用いて、実施例61Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、TFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(44mg、42%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.36(d、J=6.99Hz、6H)3.28(m、1H)6.90(m、4H)7.36(m、3H)7.52(m、1H)7.73(m、1H)7.84(d、J=8.46Hz、2H)7.95(s、1H)8.78(s、1H)8.98(d、J=8.46Hz、1H)10.01(s、1H)10.41(s、1H)11.38(s、1H);MS(ESI+)m/z 526(M+H)+。
N−(3−フルオロ−フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例22Cの手順に従って、実施例22Bの生成物の代わりに実施例61Aの生成物を用い、実施例8Eの生成物の代わりに実施例9Bの生成物を用いて、実施例61Aの生成物を実施例9Bの生成物と反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、TFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(56mg、56%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:2.74(s、3H)6.90(m、4H)7.35(m、3H)7.52(d、J=9.19Hz、1H)7.73(m、2H)7.85(d、J=8.46Hz、1H)7.96(s、1H)8.78(s、1H)8.93(d、J=8.46Hz、1H)10.01(s、1H)10.40(s、1H)11.34(s、1H);MS(ESI+)m/z 498(M+H)+。
N−(3−フルオロ−フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例22Cの手順に従って、実施例22Bの生成物の代わりに実施例61Aの生成物を用い、実施例8Eの生成物の代わりに実施例29Aの生成物を用いて、実施例61Aの生成物を実施例29Aの生成物と反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、TFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(54mg、56%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:6.90(m、4H)7.35(m、3H)7.53(d、J=9.19Hz、1H)7.72(m、1H)7.84(m、2H)7.96(s、1H)8.76(s、1H)9.03(d、J=8.09Hz、1H)9.14(d、J=3.31Hz、1H)10.00(s、1H)10.40(s、1H)11.26(s、1H);MS(ESI+)m/z 484(M+H)+。
{4−[4−(3−ブロモ−フェニルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(実施例64A)
{4−[2−アミノ−4−(3−ブロモ−フェニルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例10Aの手順に従って、4−クロロ−3−ニトロベンゾイルクロリドの混合物を3−ブロモ−フェニルアミンと反応させて、N−(3−ブロモ−フェニル)−4−クロロ−3−ニトロ−ベンズアミドを得た。これを、実施例13A、13B及び13Cの手順に順次従って処理して、標記生成物を得た。
{4−[4−(4−ブロモ−フェニルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例13Dの手順に従って、実施例13Cの生成物の代わりに実施例64Aの生成物を用いて、実施例64Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、メタノール/塩化メチレンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た(32mg、23%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)1.48(s、9H)3.22(m、1H)7.01(d、J=8.09Hz、1H)7.30(m、2H)7.36(d、J=8.46Hz、2H)7.54(d、J=8.82Hz、2H)7.64(d、J=8.46Hz、1H)7.73(m、1H)7.81(d、J=8.09Hz、1H)8.00(s、1H)8.08(s、1H)8.60(s、1H)8.86(d、J=8.46Hz、1H)9.60(s、1H)10.23(s、1H)10.35(s、1H);MS(ESI+)m/z 685、687(M+H)+。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(3−ブロモ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例64Bの生成物を、トリフルオロ酢酸(3mL)の塩化メチレン(3mL)溶液によって室温で30分間処理した。溶媒を減圧除去して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.37(d、J=6.99Hz、6H)3.30(m、1H)6.65(d、J=8.46Hz、2H)6.97(d、J=8.46Hz、1H)7.16(d、J=8.46Hz、2H)7.30(m、2H)7.72(m、1H)7.88(dd、J=8.46、1.84Hz、1H)7.96(m、2H)8.05(s、1H)8.92(s、1H)9.07(d、J=8.46Hz、1H)10.37(s、1H)11.82(s、1H);MS(ESI+)m/z 585、587(M+H)+。
{4−[4−(3−ブロモ−フェニルカルバモイル)−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例13Dの手順に従って、実施例13Cの生成物の代わりに実施例64Aの生成物を用い、実施例8Eの生成物の代わりに実施例9Bの生成物を用いて、実施例64Aの生成物を実施例9Bの生成物と反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、溶離剤としてメタノール/ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た(27mg、21%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.48(s、9H)2.69(s、3H)7.00(d、J=8.09Hz、1H)7.34(m、4H)7.54(m、3H)7.72(m、1H)7.81(d、J=8.09Hz、1H)8.01(s、1H)8.07(s、1H)8.60(s、1H)8.82(d、J=8.46Hz、1H)9.60(s、1H)10.22(s、1H)10.34(s、1H);MS(ESI+)m/z 657、659(M+H)+。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(3−ブロモ−フェニル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例66の生成物を、トリフルオロ酢酸(3mL)の塩化メチレン(3mL)溶液によって室温で30分間処理した。溶媒を減圧除去して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:2.77(s、3H)6.65(d、J=8.46Hz、2H)6.97(d、J=8.46Hz、1H)7.16(d、J=8.46Hz、2H)7.30(m、2H)7.72(m、1H)7.90(m、3H)8.05(s、1H)8.92(s、1H)9.01(d、J=8.46Hz、1H)10.36(s、1H)11.78(s、1H);MS(ESI+)m/z 557、559(M+H)+。
{4−[4−(3−ブロモ−フェニルカルバモイル)−2−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例13Dの手順に従って、実施例13Cの生成物の代わりに実施例64Aの生成物を用い、実施例8Eの生成物の代わりに実施例29Aの生成物を用いて、実施例64Aの生成物を実施例29Aの生成物と反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、溶離剤としてメタノール/ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た(31mg、24%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.48(s、9H)7.01(d、J=8.46Hz、1H)7.32(m、4H)7.54(d、J=8.46Hz、2H)7.71(m、2H)7.82(d、J=7.72Hz、1H)8.01(s、1H)8.08(s、1H)8.64(s、1H)8.96(d、J=8.09Hz、1H)9.11(d、J=2.94Hz、1H)9.61(s、1H)10.35(s、1H)10.36(s、1H);MS(ESI+)m/z 643/645(M+H)+。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(3−ブロモ−フェニル)−3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例68の生成物を、トリフルオロ酢酸(3mL)の塩化メチレン(3mL)溶液によって室温で30分間処理した。溶媒を減圧除去して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:6.65(d、J=8.82Hz、2H)6.97(d、J=8.46Hz、1H)7.17(d、J=8.46Hz、2H)7.30(m、2H)7.72(m、1H)7.91(m、3H)8.05(s、1H)8.91(s、1H)9.12(d、J=8.46Hz、1H)9.19(d、J=3.68Hz、1H)10.36(s、1H)11.72(s、1H);MS(ESI+)m/z 543/545(M+H)+。
4−[4−(2−アミノ−ブチリルアミノ)−フェニルスルファニル]−N−(4−ブロモ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例13Eの生成物(59mg、0.1mmol)とBoc−Abu−OH(22mg、0.11mmol)のテトラヒドロフラン(tetrohydrofuran)(5ml)溶液に、3−(ジエトキシホスホリルオキシ)−1,2,3−ベンゾ−トリアジン−4(3H)−オン(36mg、0.11mmol)及びトリエチルアミン(0.07ml、0.5mmol)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌し、次いで飽和炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣にジクロロメタン(2ml)及びトリフルオロ酢酸(2ml)を添加し、次いで室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をNH4OHを用いたHPLCによって精製して、標記化合物を得た。(62mg、85%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:0.90(t、J=7.54Hz、3H)1.33(d、J=6.99Hz、6H)1.48(m、1H)1.66(m、1H)1.90(s、3H)3.22(m、2H)7.02(m、2H)7.40(d、J=8.46Hz、2H)7.52(d、J=8.46Hz、2H)7.61(d、J=8.46Hz、1H)7.72(m、5H)7.94(s、1H)8.52(s、1H)8.79(s、1H)10.33(s、1H);MS(ESI+)m/z 670、672(M+H)+。
ピロリジン−2−カルボン酸{4−[4−(4−ブロモ−フェニルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−アミド
実施例70の手順に従って、Boc−Abu−OHの代わりに(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルを用いて、実施例13Eの生成物を(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステルと反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、TFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(48mg、53%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.35(d、J=6.99Hz、6H)1.95(m、3H)2.37(m、1H)3.28(m、3H)4.32(m、1H)7.14(s、1H)7.45(d、J=8.82Hz、2H)7.54(d、J=8.82Hz、2H)7.63(d、J=8.82Hz、2H)7.73(d、J=8.82Hz、2H)7.85(s、2H)8.02(s、1H)8.70(s、2H)8.92(s、1H)9.23(s、1H)10.38(s、1H)10.67(s、1H)11.10(s、1H);MS(ESI+)m/z 682/684(M+H)+。
4−[4−(3−アミノ−プロピオニルアミノ)−フェニルスルファニル]−N−(4−ブロモ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例70の手順に従って、Boc−Abu−OHの代わりに3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸を用いて、実施例13Eの生成物を3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸と反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、TFAを用いたHPLCによって精製し、次いで炭酸ナトリウム水溶液で中和して、標記化合物を得た(15mg、23%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.33(d、J=6.62Hz、6H)2.41(t、J=6.25Hz、2H)2.83(t、J=6.25Hz、2H)3.20(m、1H)6.97(d、1=8.46Hz、1H)7.39(d、J=8.46Hz、2H)7.54(m、3H)7.70(m、5H)7.95(s、1H)8.47(s、1H)8.79(d、J=8.09Hz、1H)10.32(s、1H);MS(ESI+)m/z 656/658(M+H)+。
4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−フェニル−ベンズアミド
(実施例73A)
3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−N−フェニル−ベンズアミド
実施例10Aの手順に従って、4−クロロ−3−ニトロベンゾイルクロリドの混合物をフェニルアミンと反応させて、4−クロロ−3−ニトロ−N−フェニル−ベンズアミドを得た。これを、実施例22A及び22Bの手順に順次従って処理して、標記生成物を得た。
4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−フェニル−ベンズアミド
実施例22Cの手順に従って、実施例22Bの生成物の代わりに実施例73Aの生成物を用いて、実施例73Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、TFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(42mg、34%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.36(d、J=6.62Hz、6H)、3.23−3.35(m、1H)、6.84(d、J=8.82Hz、2H)、6.98(d、J=8.46Hz、1H)、7.10(t、J=7.54Hz、1H)、7.25−7.39(m、4H)、7.73(d、J=7.72Hz、2H)、7.85(s、2H)、7.96(s、1H)、8.79(s、1H)、8.98(d、J=6.62Hz、1H)、10.00(s、1H)、10.22(s、1H)、11.28(s、1H);MS(ESI+)m/z 508(M+H)+。
4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−フェニル−ベンズアミド
実施例22Cの手順に従って、実施例22Bの生成物の代わりに実施例73Aの生成物を用い、実施例8Eの生成物の代わりに実施例9Bの生成物を用いて、実施例73Aの生成物を実施例9Bの生成物と反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、TFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(44mg、37%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:2.75(s、3H)、6.78−6.89(m、2H)、7.00(d、J=8.09Hz、1H)、7.10(t、J=7.35Hz、1H)、7.25−7.41(m、4H)、7.73(d、J=7.72Hz、2H)、7.78(d、J=8.82Hz、1H)、7.87(d、J=8.46Hz、1H)、7.97(s、1H)、8.81(s、1H)、8.94(d、J=9.19Hz、1H)、10.00(s、1H)、10.22(s、1H)、11.38(s、1H);MS(ESI+)m/z 480(M+H)+。
4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−N−フェニル−3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例22Cの手順に従って、実施例22Bの生成物の代わりに実施例73Aの生成物を用い、実施例8Eの生成物の代わりに実施例29Aの生成物を用いて、実施例73Aの生成物を実施例29Aの生成物と反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、TFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(45mg、39%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ 6.84 ppm:(d、J=8.82Hz、2H)、6.99(d、J=8.82Hz、1H)、7.10(t、J=7.35Hz、1H)、7.26−7.42(m、4H)、7.73(d、J=7.35Hz、2H)、7.84(s、2H)、7.97(s、1H)、8.81(s、1H)、9.06(s、1H)、9.15(s、1H)、9.98(s、1H)、10.21(s、1H)、11.29(s、1H);MS(ESI+)mz 466(M+H)+。
4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−チアゾル−2−イル−ベンズアミド
(実施例76A)
3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−N−チアゾル−2−イル−ベンズアミド
実施例10Aの手順に従って、4−クロロ−3−ニトロベンゾイルクロリドの混合物をチアゾル−2−イルアミンと反応させて、4−クロロ−3−ニトロ−N−チアゾル−2−イル−ベンズアミドを得た。これを、実施例22A及び22Bの手順に順次従って処理して、標記生成物を得た。
4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−チアゾル−2−イル−ベンズアミド
実施例22Cの手順に従って、実施例22Bの生成物の代わりに実施例76Aの生成物を用いて、実施例76Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、TFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(38mg、30%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.37(d、J=6.62Hz、6H)、3.23−3.39(m、1H)、6.87(d、J=8.46Hz、2H)、6.95(d、J=8.46Hz、1H)、7.28(d、J=3.31Hz、1H)、7.31−7.38(m、2H)、7.55(d、J=3.68Hz、1H)、7.91(d、J=8.46Hz、1H)、8.02(d、J=8.46Hz、1H)、8.10(d、J=1.84Hz、1H)、8.85(s、1H)、9.03(d、J=8.46Hz、1H)、10.07(s、1H)、12.65(s、1H);MS(ESI+)m/z 515(M+H)+。
4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−チアゾル−2−イル−ベンズアミド
実施例22Cの手順に従って、実施例22Bの生成物の代わりに実施例76Aの生成物を用い、実施例8Eの生成物の代わりに実施例9Bの生成物を用いて、実施例76Aの生成物を実施例9Bの生成物と反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、TFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(28mg、23%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:2.77(s、3H)、6.87(d、J=8.82Hz、2H)、6.96(d、J=8.46Hz、1H)、7.28(d、J=3.31Hz、1H)、7.34(d、J=8.82Hz、2H)、7.55(d、J=3.68Hz、1H)、7.85(d、J=8.82Hz、1H)、8.02(dd、J=8.46、1.84Hz、1H)、8.12(d、J=1.84Hz、1H)、8.89(s、1H)、9.00(d、J=8.46Hz、1H)、10.09(s、1H)、12.69(s、1H);MS(ESI+)m/z 487(M+H)+。
4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−チアゾル−2−イル−ベンズアミド
実施例22Cの手順に従って、実施例22Bの生成物の代わりに実施例76Aの生成物を用い、実施例8Eの生成物の代わりに実施例29Aの生成物を用いて、実施例76Aの生成物を実施例29Aの生成物と反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、TFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(45mg、39%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:6.86(d、J=8.46Hz、2H)、6.97(d、J=8.46Hz、1H)、7.28(d、J=3.31Hz、1H)、7.34(d、J=8.82Hz、2H)、7.55(d、J=3.68Hz、1H)、7.96(dd、J=8.27、4.60Hz、1H)、8.03(dd、J=8.46、1.84Hz、1H)、8.13(d、J=1.84Hz、1H)、8.92(s、1H)、9.13(d、J=8.09Hz、1H)、9.18−9.23(m、1H)、10.06(s、1H)、11.85(s、1H)、12.64(s、1H);MS(ESI+)m/z 473(M+H)+。
N−(3−ブロモ−フェニル)−4−(3−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例79A)
N−(3−ブロモ−フェニル)−4−(3−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−ニトロ−ベンズアミド
(実施例26Aの)N−(3−ブロモ−フェニル)−4−クロロ−3−ニトロ−ベンズアミド(0.356g、1.0mmol)、3−ヒドロキシチオフェノール(0.126g、1.0mmol)及び炭酸セシウム(0.65g、2.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液を95℃に3時間加熱した。室温に冷却後、混合物を氷水(20mL)に注ぎ、得られた溶液を1N塩酸水溶液で酸性化した。次いで、溶液を酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、混合抽出物を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を得た(0.430g、97%)。
3−アミノ−N−(3−ブロモ−フェニル)−4−(3−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−ベンズアミド
エタノール(18mL)、テトラヒドロフラン(18mL)及び水(6mL)中の実施例79Aの生成物(0.43g、0.97mmol)、鉄粉(0.28g、5.0mmol)及び塩化アンモニウム(0.08g、1.5mmol)を3時間加熱還流させた。得られた混合物をエタノール(50mL)で希釈し、セライトパッドに通してろ過した。ろ液を体積10mLに減圧濃縮し、溶液を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。混合抽出物を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を得た(0.41g、98%)。
N−(3−ブロモ−フェニル)−4−(3−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例79Bの生成物(62.0mg、0.15mmol)と実施例8Eの生成物(32.0mg、0.15mmol)の酢酸(1mL)溶液を、140℃に予熱した油浴中で20分間撹拌した。混合物を冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣をTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(32mg、30%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.35(d、1=6.99Hz、6H)、3.19−3.34(m、1H)、6.70(dd、J=7.72、1.84Hz、1H)、6.75(t、J=2.02Hz、1H)、6.80(d、J=7.72Hz、1H)、7.14(t、J=7.91Hz、1H)、7.24−7.38(m、3H)、7.71−7.77(m、1H)、7.80(d、J=8.46Hz、1H)、7.91(d、J=8.09Hz、1H)、8.01(s、1H)、8.08(s、1H)、8.73(s、1H)、8.91(d、J=8.46Hz、1H)、9.72(s、1H)、10.44(s、1H)、11.26(s、1H);MS(ESI+)m/z 586/588(M+H)+。
N−(3−ブロモ−フェニル)−4−(3−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例79Cの手順に従って、実施例8Eの生成物の代わりに実施例9Bの生成物を用いて、実施例79Bの生成物を実施例9Bの生成物と反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、TFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(35mg、35%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:2.72(s、3H)、6.71(dd、J=7.72、1.84Hz、1H)、6.75(t、J=2.02Hz、1H)、6.81(d、J=8.09Hz、1H)、7.14(t、J=7.91Hz、1H)、7.27−7.37(m、3H)、7.68−7.79(m、2H)、7.90(d、J=7.72Hz、1H)、8.02(s、1H)、8.08(s、1H)、8.72(s、1H)、8.85(d、J=8.09Hz、1H)、9.72(s、1H)、10.42(s、1H)、11.17(s、1H);MS(ESI+)m/z 558/560(M+H)+。
N−(3−ブロモ−フェニル)−4−(3−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例79Cの手順に従って、実施例8Eの生成物の代わりに実施例29Aの生成物を用いて、実施例79Bの生成物を実施例29Aの生成物と反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、TFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(44mg、45%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:6.70(dd、J=8.09、1.84Hz、1H)、6.75(s、1H)、6.81(d、J=7.72Hz、1H)、7.14(t、J=7.91Hz、1H)、7.26−7.38(m、3H)、7.72−7.77(m、1H)、7.79(d、J=6.62Hz、1H)、7.88(d、J=6.25Hz、1H)、8.01(s、1H)、8.08(s、1H)、8.71(s、1H)、8.94(s、1H)、9.10(s、1H)、9.71(s、1H)、10.41(s、1H)、11.08(s、1H):MS(ESI+)m/z 544/546(M+H)+。
4−(3−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−フェニル−ベンズアミド
(実施例82A)
3−アミノ−4−(3−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−N−フェニル−ベンズアミド
実施例81A及び81Bの手順に従って、実施例73Aの4−クロロ−3−ニトロ−N−フェニル−ベンズアミドを反応させて、標記生成物を得た。
4−(3−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−フェニル−ベンズアミド
実施例79Cの手順に従って、実施例79Bの生成物の代わりに実施例82Aの生成物を用いて、実施例82Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、TFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(52mg、45%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.35(d、J=6.62Hz、6H)、3.21−3.34(m、1H)、6.69(dd、J=7.54、2.02Hz、1H)、6.74(t、J=1.84Hz、1H)、6.80(d、J=8.09Hz、1H)、7.12(q、J=7.60Hz、2H)、7.28−7.39(m、3H)、7.71−7.83(m、3H)、7.91(d、J=7.72Hz、1H)、8.02(s、1H)、8.72(s、1H)、8.91(d、J=8.46Hz、1H)、9.71(s、1H)、10.30(s、1H)、11.18(s、1H);MS(ESI+)m/z 508(M+H)+。
4−(3−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−フェニル−ベンズアミド
実施例79Cの手順に従って、実施例79Bの生成物の代わりに実施例82Bの生成物を用い、実施例8Eの生成物の代わりに実施例9Bの生成物を用いて、実施例82Bの生成物を実施例9Bの生成物と反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、TFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(25mg、21%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:2.74(s、3H)、6.69(dd、J=7.91、2.02Hz、1H)、6.74(t、J=2.02Hz、1H)、6.79(d、J=7.72Hz、1H)、7.07−7.17(m、2H)、7.33(d、J=3.31Hz、1H)、7.36(s、1H)、7.37(d、J=4.04Hz、1H)、7.76(t、J=8.27Hz、3H)、7.94(d、J=8.09Hz、1H)、8.03(s、1H)、8.79(s、1H)、8.90(d、J=8.46Hz、1H)、9.72(s、1H)、10.31(s、1H)、11.44(s、1H);MS(ESI+)m/z 480(M+H)+。
N−(4−ブロモ−フェニル)−4−(3−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例84A)
3−アミノ−N−(4−ブロモ−フェニル)−4−(3−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−ベンズアミド
実施例81A及び81Bの手順に従って、実施例10Aの生成物を反応させて、標記生成物を得た。
N−(4−ブロモフェニル)−4−(3−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例79Cの手順に従って、実施例79Bの生成物の代わりに実施例84Aの生成物を用いて、実施例84Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、TFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(33mg、31%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.35(d、J=6.62Hz、6H)、3.22−3.34(m、1H)、6.69(dd、J=7.91、2.02Hz、1H)、6.74(t、J=2.02Hz、1H)、6.80(d、J=8.09Hz、1H)、7.12(t、J=7.91Hz、1H)、7.34(d、J=8.09Hz、1H)、7.48−7.58(m、2H)、7.70−7.79(m、2H)、7.84(d、J=8.46Hz、1H)、7.93(d、J=8.46Hz、1H)、8.01(s、1H)、8.78(s、1H)、8.94(d、J=8.46Hz、1H)、9.72(s、1H)、10.43(s、1H)、11.43(s、1H);MS(ESI+)m/z 586/588(M+H)+。
N−(4−ブロモ−フェニル)−4−(3−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例79Cの手順に従って、実施例79Bの生成物の代わりに実施例84Aの生成物を用い、実施例8Eの生成物の代わりに実施例9Bの生成物を用いて、実施例84Aの生成物を実施例9Bの生成物と反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、TFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(28mg、28%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:2.73(s、3H)、6.70(dd、J=7.72、2.21Hz、1H)、6.74(t、J=1.84Hz、1H)、6.80(d、J=7.72Hz、1H)、7.13(t、J=7.91Hz、1H)、7.33(d、J=8.09Hz、1H)、7.51−7.58(m、2H)、7.70−7.78(m、3H)、7.91(d、J=8.09Hz、1H)、8.02(s、1H)、8.75(s、1H)、8.88(d、J=8.09Hz、1H)、9.72(s、1H)、10.42(s、1H)、11.31(s、1H);MS(ESI+)m/z 558/560(M+H)+。
4−(4−アミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−p−トリル−ベンズアミド
(実施例86A)
4−フルオロ−3−ニトロ−ベンゾイルクロリド
1,2−ジクロロエタン(30mL)に溶解させた4−フルオロ−3−ニトロ−安息香酸(1.00g、5.40mmol)の溶液にSOCl2(6.42g、54.0mmol)を添加した。次いで、反応混合物を80℃に16時間加熱した。この時点で、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去して、標記生成物を得た。
4−フルオロ−3−ニトロ−N−p−トリル−ベンズアミド
p−トリルアミン(626mg、5.89mmol)とヒューニッヒ塩基(2.054ml、11.8mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、実施例86Aの生成物(1.20g、5.89mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を10分間滴下した。溶液を室温で1時間撹拌し、反応混合物を水で希釈し、標記化合物をろ過によって収集した(1.77g、100%)。
[4−(2−ニトロ−4−p−トリルカルバモイル−フェノキシ)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例86Bの生成物(1.77g、5.45mmol)、KOH(736mg、12.9mmol)及び(4−ヒドロキシ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.35g、6.45mmol)をDMSOに溶解させ、80℃に2時間加熱した。この時点で、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。次いで、標記化合物をろ過によって収集した(380mg、12.7%)。
[4−(2−アミノ−4−p−トリルカルバモイル−フェノキシ)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例86Cの生成物(380mg、0.819mmol)を、実施例10Cの手順に従って還元して、標記生成物を得た(321mg、90%)。
{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−p−トリルカルバモイル−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例8Eの生成物(160.0mg、0.739mmol)と実施例86Dの生成物(321.0mg、0.739mmol)の酢酸(1mL)溶液を、130℃に予熱した油浴中で10分間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧除去して、標記生成物を得た(305mg、64%)。
4−(4−アミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−p−トリル−ベンズアミド
実施例86Eの生成物(305mg、0.504mmol)をジクロロメタン(5mL)及びトリフルオロ酢酸(2mL)に溶解させた。溶液を室温で1時間撹拌し、このとき、溶媒を減圧除去した。得られた残渣をTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(35mg、14%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)、2.28(s、3H)、3.28(qt、J=13.70、6.94Hz、1H)、6.82−6.88(m、2H)、6.91−6.99(m、3H)、7.16(d、J=8.46Hz、2H)、7.63(d、J=8.46Hz、2H)、7.86(d、J=8.46Hz、1H)、7.98(dd、J=8.46、2.21Hz、1H)、8.13(d、J=2.21Hz、1H)、8.87(s、1H)、8.98(d、J=8.46Hz、1H)、10.17(s、1H);MS(ESI+)m/z 505(M+H−TFA)+;(ESI−)m/z 503(M−H−TFA)−。
4−(4−アミノ−フェノキシ)−N−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例87A)
{4−[2−アミノ−4−(4−フルオロ−3−メチル−フェニルカルバモイル)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例86Bの手順に従って、実施例86Aの生成物の混合物を4−フルオロ−3−メチル−フェニルアミンと反応させて、4−フルオロ−N−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−3−ニトロ−ベンズアミドを得た。これを、実施例86C及び395Dの手順に順次従って処理して、標記生成物を得た。
4−(4−アミノ−フェノキシ)−N−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例86Eの手順に従って、実施例86Dの生成物の代わりに実施例87Aの生成物を用いて、実施例87Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、{{4−[4−(4−フルオロ−3−メチル−フェニルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。これを、実施例86Fの手順に従って反応させて、残渣を得た。これを、TFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(20mg、11%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.62Hz、6H)、2.24(s、3H)、3.21−3.37(m、J=13.79、7.17、6.99Hz、1H)、6.84−7.00(m、5H)、7.12(t、J=9.19Hz、1H)、7.54−7.59(m、1H)、7.66(dd、J=6.80、2.39Hz、1H)、7.86(d、J=8.46Hz、1H)、7.98(dd、J=8.82、2.21Hz、1H)、8.13(d、J=2.21Hz、1H)、8.88(s、1H)、8.98(d、J=8.46Hz、1H)、10.23(s、1H);MS(ESI+)m/z 523(M+H−TFA)+;(ESI−)m/z 521(M−H−TFA)−。
4−(4−アミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド
(実施例88A)
{4−[2−アミノ−4−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例86Bの手順に従って、実施例86Aの生成物の混合物を3−トリフルオロメチル−フェニルアミンと反応させて、4−フルオロ−3−ニトロ−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミドを得た。これを、実施例86C及び86Dの手順に順次従って処理して、標記生成物を得た。
4−(4−アミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド
実施例86Eの手順に従って、実施例86Dの生成物の代わりに実施例88Aの生成物を用いて、実施例88Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。これを、実施例86Fの手順に従って反応させて、残渣を得た。これを、TFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(55mg、23%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)、3.22−3.35(m、1H)、6.79−7.11(m、6H)、7.47(d、J=7.72Hz、1H)、7.61(t、J=8.09Hz、1H)、7.87(d、J=8.82Hz、1H)、7.99−8.10(m、2H)、8.17(d、J=2.21Hz、1H)、8.23(s、1H)、8.88(s、1H)、8.99(d、J=8.82Hz、1H)、10.57(s、1H);MS(ESI+)m/z 559(M+H−TFA)+;(ESI−)m/z 557(M−H−TFA)−。
N−(4−ブロモ−フェニル)−4−(1H−インドル−5−イルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例89A)
5−ヨード−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
5−ヨードインドール(2.00g、8.229mmol)の無水塩化メチレン(40mL)溶液を、ジ−tert−ブチルジカルボナート(2.155g、9.875mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(201mg、1.646mmol)によって室温で処理し、溶液を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターによって蒸発させて除去し、1:1ヘキサン/塩化メチレンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物を薄いピンク色のオイルとして得た(2.57g、91%)。
5−トリイソプロピルシラニルスルファニル−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下の実施例89Aの生成物(200mg、0.583mmol)の無水テトラヒドロフラン(4mL)溶液を、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム塩化メチレン錯体(5mg)で処理し、溶液に窒素を数分間注入した。Tetrahedron Letters 35(20)3221 1994に従って調製したカリウムトリイソプロピルシランチオラート(146.5mg、0.6411mmol)を添加し、反応物を15分間加熱還流させた。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターによって蒸発させて除去して、標記化合物を無色オイルとして得た(210mg、89%)。
5−メルカプト−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下で−20°の実施例89Bの生成物(203.7mg、0.502mmol)の無水テトラヒドロフラン(4mL)溶液を、1Mフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液(0.552mL、0.552mmol)で処理し、反応物を−20°で15分間撹拌した。反応物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(2×25mL)及び塩水(25mL)で洗浄した。有機物を無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧下でロータリーエバポレーターによって濃縮して、黄色オイルを得た。溶離剤として5%酢酸エチル/ヘキサンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た(42mg、33%)。
5−[4−(4−ブロモ−フェニルカルバモイル)−2−ニトロ−フェニルスルファニル]−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下の実施例89Cの生成物(39.9mg、0.160mmol)の無水エタノール(2mL)溶液を、実施例10Aの生成物(56.8mg、0.160mmol)及び無水酢酸ナトリウム(66mg、0.800mmol)によって室温で処理し、次いで2時間加熱還流させた。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターによって蒸発させて除去した。残渣を酢酸エチル(50mL)にとり、水(2×25mL)及び塩水(25mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。溶離剤として塩化メチレンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色固体として得た(77mg、85%)。
5−[2−アミノ−4−(4−ブロモ−フェニルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
水(1mL)とエタノール(2mL)中の実施例89Dの生成物(75mg、0.132mmol)、鉄粉(45.3mg、0.811mmol)及び塩化アンモニウム(46mg、0.864mmol)の懸濁液を95°で30分間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(2×25mL)及び塩水(25mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧下でロータリーエバポレーターによって濃縮して、標記化合物を黄色固体として得た(65mg、92%)。
N−(4−ブロモ−フェニル)−4−(1H−インドル−5−イルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例8Eの生成物(25mg、0.116mmol)と実施例89Eの生成物(62.6mg、0.116mmol)の酢酸(2mL)溶液を、140℃に予熱した油浴中で1時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ヘキサン(50mL)で希釈し、ロータリーエバポレーターによって濃縮し、塩化メチレン/ヘキサンと一緒に蒸発濃縮した(4×)。残渣を減圧乾燥させ、次いで4%メタノール/塩化メチレンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た(11mg、16%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.35(d、J=6.62Hz、6H)3.16−3.30(m、1H)6.44−6.53(m、1H)6.89(d、J=8.46Hz、1H)7.15(dd、J=8.46、1.47Hz、1H)7.42−7.46(m、1H)7.46−7.55(m、3H)7.65(d、J=8.46Hz、1H)7.69−7.78(m、4H)7.98(d、J=1.47Hz、1H)8.61(s、1H)8.90(d、J=8.82Hz、1H)10.22(s、1H)10.29(s、1H)11.38(s、1H);MS(ESI+)m/z 609/611(M+H)+。
4−(4−アジド−フェニルスルファニル)−N−(4−ブロモ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
0°−5°に冷却した実施例13Eの生成物(62.4mg、0.1066mmol)の濃塩酸(2mL)溶液を、亜硝酸ナトリウム(14.7mg、0.2131mmol)の水(1mL)溶液で滴下処理した。0°で1時間撹拌後、アジ化ナトリウム(13.8mg、0.2131mmol)と酢酸ナトリウム(72.6mg、0.885mmol)の水(2mL)溶液を0°で滴下し、反応物を0°で1時間撹拌した。次いで、反応物を水(25mL)及び酢酸エチル(50mL)で希釈し、水溶液pHを6N水酸化ナトリウム水溶液で7−8に調節し、層分離させ、有機相を塩水(25mL)で洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧下でロータリーエバポレーターによって濃縮した。得られた残渣を、溶離剤として30%酢酸エチル/塩化メチレンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色固体として得た(21mg、32%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.62Hz、6H)3.11−3.32(m、1H)7.10(d、J=8.46Hz、2H)7.21(d、J=8.46Hz、1H)7.41(d、J=8.46Hz、2H)7.53(d、J=8.82Hz、2H)7.63(d、J=8.46Hz、1H)7.74(d、J=9.19Hz、2H)7.81−7.91(m、1H)8.03(d、J=1.10Hz、1H)8.58(s、1H)8.82(d、J=8.46Hz、1H)10.23(s、1H)10.39(s、1H);MS(ESI+)m/z 611/613(M+H)+。
N−(4−ブロモ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(4−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ)−ベンズアミド
(実施例91A)
4−(4−アミノ−フェノキシ)−N−(4−ブロモ−フェニル)−3−ニトロ−ベンズアミド
実施例10Bの生成物(250mg、0.4732mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液を、トリフルオロ酢酸(5mL)によって室温で30分間処理した。溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターによって蒸発させて除去し、残渣を酢酸エチル(100mL)にとり、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×50mL)、水(50mL)及び塩水(50mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を薄いオレンジ色の固体として得た(197mg、97%)。
N−(4−ブロモ−フェニル)−4−(4−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ)−3−ニトロ−ベンズアミド
実施例91Aの生成物(195mg、0.4554mmol)を窒素雰囲気下で無水ピリジン(5mL)に溶解させ、塩化メタンスルホニル(0.106mL、1.366mmol)で処理し、室温で19時間撹拌した。溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターによって蒸発させて除去し、残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解させ、1N塩酸水溶液(2×50mL)、水(50mL)及び塩水(50mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を薄いオレンジ色の固体として得た(225mg、98%)。
3−アミノ−N−(4−ブロモ−フェニル)−4−(4−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ)−ベンズアミド
酢酸(5mL)とエタノール(5mL)中の実施例91Bの生成物(223mg、0.4404mmol)と鉄粉(98mg、1.762mmol)の懸濁液を窒素雰囲気下で30分間加熱還流させた。反応物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、pHが6になるまで固体炭酸ナトリウムで処理した。酢酸エチル(100mL)で抽出し、有機物を塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧下でロータリーエバポレーターによって濃縮した。生成したオイルを塩化メチレン/ヘキサンと一緒に蒸発させて、標記化合物を淡黄褐色固体として得た(195mg、93%)。
N−(4−ブロモ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(4−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ)−ベンズアミド
実施例8Eの生成物(22.7mg、0.105mmol)と実施例91Cの生成物(50mg、0.105mmol)の酢酸(2mL)溶液を、140℃に予熱した油浴中で40分間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ヘキサン(50mL)で希釈し、減圧下でロータリーエバポレーターによって濃縮し、塩化メチレン/ヘキサンと一緒に蒸発濃縮した(4×)。残渣を減圧乾燥させ、次いで溶離剤として5%メタノール/塩化メチレンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を白色固体として得た(42mg、62%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.31(d、J=6.62Hz、6H)2.88(s、3H)3.12−3.28(m、1H)7.00(d、J=8.82Hz、2H)7.06(d、J=8.46Hz、1H)7.16(d、J=8.82Hz、2H)7.48−7.61(m、3H)7.76(d、J=8.82Hz、2H)7.91(dd、J=8.82、1.10Hz、1H)8.18(s、1H)8.59(s、1H)8.75(d、J=8.46Hz、1H)9.62(s、1H)10.03(s、1H)10.36(s、1H);MS(ESI+)m/z 647/649(M+H)+。
4−(1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ)−N−(4−ブロモ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例92A)
1H−ベンゾイミダゾル−5−オール
48%臭化水素酸(10mL)中の5−メトキシベンゾイミダゾール(500mg、3.374mmol)溶液を2時間還流させた。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターによって蒸発させて除去し、残渣をトルエン(50mL)と共沸させて、標記化合物を黄褐色固体として得た(701mg、96%)。
5−ヒドロキシ−ベンゾイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下の無水1,4−ジオキサン(6mL)中の実施例92Aの生成物(200mg、0.930mmol)の懸濁液を、ジイソプロピルエチルアミン(0.179mL、1.023mmol)及びジ−tert−ブチルジカルボナート(223mg、1.023mmol)によって室温で処理し、次いで反応物を80°で1時間加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターによって蒸発させて除去した。溶離剤として3%メタノール/塩化メチレンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、6−ヒドロキシ異性体(79mg、36%)及び5−ヒドロキシ標記化合物(79mg、36%)を得た。
5−[4−(4−ブロモ−フェニルカルバモイル)−2−ニトロ−フェノキシ]−ベンゾイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例10Aの生成物(117.5mg、0.331mmol)と実施例92Bの生成物(77.5mg、0.331mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させ、炭酸カリウム(91.5mg、0.662mmol)で処理し、窒素雰囲気下で80°で30分間加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターによって蒸発させて除去した。溶離剤としてメタノール/塩化メチレンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を淡黄色発泡体として得た(85mg、46%)。
5−[2−アミノ−4−(4−ブロモ−フェニルカルバモイル)−フェノキシ]−ベンゾイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例92Cの生成物を、実施例89Eの手順に従って反応させて、標記生成物を得た(24mg、30%)。
4−(1H−ベンゾイミダゾル−5−イルオキシ)−N−(4−ブロモ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例8Eの生成物(9.3mg、0.043mmol)と実施例92Dの生成物(22.6mg、0.043mmol)の酢酸(1mL)溶液を、140℃に予熱した油浴中で30分間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ヘキサン(50mL)で希釈し、ロータリーエバポレーターによって濃縮し、塩化メチレン/ヘキサンと一緒に蒸発濃縮した(4×)。残渣を減圧乾燥させ、TFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(17mg、48%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.31(d、J=6.99Hz、6H)3.11−3.30(m、1H)7.03(d、J=8.46Hz、2H)7.28(d、J=2.21Hz、1H)7.54(d、J=8.82Hz、2H)7.61(d、J=8.82Hz、1H)7.65(d、J=8.46Hz、1H)7.76(d、J=8.82Hz、2H)7.92(dd、J=8.64、2.02Hz、1H)8.17(d、J=1.10Hz、1H)8.47(s、1H)8.69(s、1H)8.81(d、J=8.46Hz、1H)10.36(s、1H)10.55(br s、1H);MS(ESI+)m/z 594/596(M+H)+。
N−(4−ブロモ−フェニル)−4−(1H−インドル−5−イルオキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例93A)
5−ベンジルオキシ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
5−ベンジルオキシインドール(500mg、2.24mmol)の無水塩化メチレン溶液を、ジ−tert−ブチルジカルボナート(586.5mg、2.69mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(55mg、0.448mmol)で処理し、反応物を窒素雰囲気下で室温で15時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターによって蒸発させて除去し、溶離剤として塩化メチレンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物を無色オイルとして得た(682mg、94%)。
5−ヒドロキシ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例93Aの生成物(680mg、2.103mmol)のエタノール(20mL)溶液を、炭素担持10%パラジウム(68mg)及びギ酸アンモニウム(265mg、4.205mmol)で処理し、窒素雰囲気下で室温で1時間撹拌した。反応物を0.45μPTFE膜によってろ過し、触媒をメタノールで洗浄した。ろ液を減圧下でロータリーエバポレーターによって濃縮し、残渣を酢酸エチル(50mL)にとり、水(2×25mL)及び塩水(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を白色固体として得た(475mg、96%)。
5−[4−(4−ブロモ−フェニルカルバモイル)−2−ニトロ−フェノキシ]−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例10Aの生成物(406.5mg、1.145mmol)と実施例93Bの生成物(267mg、1.145mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(8mL)に溶解させ、炭酸カリウム(316mg、2.289mmol)で処理し、窒素雰囲気下で80°で3時間加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターによって蒸発させて除去した。残渣を水(50mL)にとり、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。混合有機抽出物を塩水(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧下でロータリーエバポレーターによって濃縮した。溶離剤として1%酢酸エチル/塩化メチレンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色発泡体として得た(519mg、82%)。
5−[2−アミノ−4−(4−ブロモ−フェニルカルバモイル)−フェノキシ]−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
水(3mL)とエタノール(6mL)中の実施例93Cの生成物(517mg、0.936mmol)、鉄粉(322mg、5.76mmol)及び塩化アンモニウム(328mg、6.13mmol)を90°で30分間加熱した。熱い反応混合物を減圧ろ過し、残渣をメタノール及び酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下でロータリーエバポレーターによって濃縮し、水(50mL)と酢酸エチル(100mL)を用いて残渣を分配し、有機相を水(2×50mL)及び塩水(50mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧下でロータリーエバポレーターによって濃縮して、標記化合物をオフホワイト発泡体として得た(325mg、66%)。
N−(4−ブロモ−フェニル)−4−(1H−インドル−5−イルオキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例8Eの生成物(20.7mg、0.0957mmol)と実施例93Dの生成物(50mg、0.0957mmol)の酢酸(2mL)溶液を、140℃に予熱した油浴中で30分間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ヘキサン(50mL)で希釈し、ロータリーエバポレーターによって濃縮し、塩化メチレン/ヘキサンと一緒に蒸発濃縮した(4×)。残渣を減圧乾燥させ、次いで溶離剤として2%メタノール/塩化メチレンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物をオフホワイト固体として得た(29mg、51%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.31(d、J=6.99Hz、6H)3.11−3.29(m、1H)6.34−6.45(m、1H)6.81−6.90(m、2H)7.24(d、J=2.21Hz、1H)7.35−7.44(m、2H)7.53(d、J=8.82Hz、2H)7.58(d、J=8.46Hz、1H)7.76(d、J=8.82Hz、2H)7.84(dd、J=8.46、1.47Hz、1H)8.19(d、J=1.47Hz、1H)8.65(s、1H)8.83(d、J=8.46Hz、1H)10.05(s、1H)10.30(s、1H)11.16(s、1H);MS(APCI+)m/z 593/595(M+H)+。
N−(4−ブロモ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(4−メタンスルホニルアミノ−フェニルスルファニル)−ベンズアミド
(実施例94A)
N−(4−ブロモ−フェニル)−4−(4−メタンスルホニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−ニトロ−ベンズアミド
実施例13Aの生成物(200mg、0.4501mmol)を窒素雰囲気下で無水ピリジン(4mL)に溶解させ、塩化メタンスルホニル(0.084mL、1.080mmol)で処理し、室温で19時間撹拌した。溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターによって蒸発させて除去し、残渣を塩化メチレン(100mL)に溶解させ、1N塩酸水溶液(2×50mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を黄色固体として得た(233mg、99%)。
3−アミノ−N−(4−ブロモ−フェニル)−4−(4−メタンスルホニルアミノ−フェニルスルファニル)−ベンズアミド
実施例94Aの生成物の懸濁液を、実施例89Eの手順に従って反応させて、標記生成物を得た(201mg、92%)。
N−(4−ブロモ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(4−メタンスルホニルアミノ−フェニルスルファニル)−ベンズアミド
実施例8Eの生成物(21mg、0.098mmol)と実施例94Bの生成物(48.1mg、0.098mmol)の酢酸(2mL)溶液を、140℃に予熱した油浴中で1時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ヘキサン(50mL)で希釈し、ロータリーエバポレーターによって濃縮し、塩化メチレン/ヘキサンと一緒に蒸発濃縮した(4×)。残渣を減圧乾燥させ、次いで溶離剤として3%メタノール/塩化メチレンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を淡黄色固体として得た(24mg、37%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.62Hz、6H)3.04(s、3H)3.15−3.30(m、1H)7.11(d、J=8.09Hz、1H)7.22(d、J=8.82Hz、2H)7.40(d、J=8.46Hz、2H)7.53(d、J=8.82Hz、2H)7.64(d、J=8.46Hz、1H)7.74(d、J=9.19Hz、2H)7.83(dd、J=9.01、0.92Hz、1H)8.00(s、1H)8.59(s、1H)8.85(d、J=8.46Hz、1H)10.03(s、1H)10.23(s、1H)10.35(s、1H);MS(APCI+)m/z 663/665(M+H)+。
{3−[4−(3−ブロモ−フェニルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(実施例95A)
4−(3−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(3−ブロモ−フェニル)−3−ニトロ−ベンズアミド
(実施例26Aの)N−(3−ブロモ−フェニル)−4−クロロ−3−ニトロ−ベンズアミド(2.13g、6.0mmol)、3−アミノチオフェノール(0.75g、6.0mmol)及び炭酸セシウム(4.0g、12.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液を95℃に3時間加熱した。室温に冷却後、混合物を氷水(100mL)に注ぎ、得られた溶液を1N塩酸水溶液を用いてpH6に調節した。次いで、溶液を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、混合抽出物を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を得た(2.87g、99%)。
{3−[4−(3−ブロモ−フェニルカルバモイル)−2−ニトロ−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例95Aの生成物(2.8g、6.0mmol)とジ−tert−ブチルジカルボナート(2.8g、12.6mmol)の1,4−ジオキサン(75mL)溶液を100℃に16時間加熱し、冷却し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーにかけ、3:1ヘキサン/酢酸エチルで溶出させて、標記化合物を黄色発泡体として得た(2.87g、84%)。
{3−[2−アミノ−4−(3−ブロモ−フェニルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
エタノール(75mL)、テトラヒドロフラン(75mL)及び水(25mL)中の実施例95Bの生成物(2.87g、5.28mmol)、鉄粉(1.5g、26.4mmol)及び塩化アンモニウム(0.43g、8.0mmol)を6時間加熱還流させた。得られた混合物をエタノール(50mL)で希釈し、セライトパッドに通してろ過した。ろ液を体積10mLに減圧濃縮し、溶液を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。混合抽出物を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を黄色粉末として得た(2.47g、91%)。
{3−[4−(3−ブロモ−フェニルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例95Cの生成物(1.03g、2.0mmol)と実施例8Eの生成物(0.43mg、2.0mmol)の酢酸(10mL)溶液を、140℃に予熱した油浴中で20分間撹拌した。混合物を冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカクロマトグラフィーにかけ、96:4ジクロロメタン/メタノールで溶出させて精製して、標記化合物を得た(0.67g、49%)。
4−(3−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(3−ブロモ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例95Dの生成物(0.67g、0.98mmol)のジクロロメタン(10mL)スラリーに、トリフルオロ酢酸(5mL)を滴下した。溶液を30分間撹拌し、減圧濃縮した。得られた残渣をTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(15mg、35%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.36(d、J=6.62Hz、6H)、3.22−3.33(m、1H)、6.31−6.64(m、3H)、6.97(t、J=7.91Hz、1H)、7.23−7.41(m、3H)、7.69−7.79(m、1H)、7.83(d、J=9.56Hz、1H)、7.91(d、J=11.03Hz、1H)、7.99(s、1H)、8.07(s、1H)、8.79(s、1H)、8.95(d、J=7.35Hz、1H)、10.41(s、1H)、11.40(s、1H)。
ピロリジン−2−カルボン酸{3−[4−(3−ブロモ−フェニルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−アミド
(実施例97A)
2−{3−[4−(3−ブロモ−フェニルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニルカルバモイル}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例96の生成物(0.080g、0.1mmol)、L−Boc−プロリン(0.028g、0.13mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.025g、0.13mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.018g、0.13mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.039g、0.3mmol)の混合物のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)を16時間撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。混合抽出物を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を得た。これを精製せずに使用した。
ピロリジン−2−カルボン酸{3−[4−(3−ブロモ−フェニルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−アミド
実施例97Aの生成物を、実施例96の手順に従ってトリフルオロ酢酸で処理した。粗製残渣をTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(2段階で21mg、23%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.35(d、J=6.99Hz、6H)、1.90−2.04(m、3H)、2.30−2.42(m、1H)、3.19−3.35(m、3H)、4.20−4.35(m、1H)、7.16(d、J=8.09Hz、1H)、7.29−7.37(m、4H)、7.49(d、J=9.19Hz、1H)、7.68−7.81(m、3H)、7.90(d、J=8.46Hz、1H)、8.04(s、1H)、8.08(s、1H)、8.69(d、J=22.06Hz、2H)、8.90(d、J=7.35Hz、1H)、9.32(s、1H)、10.45(s、1H)、10.63(s、1H)。
N−(3−ブロモ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−[3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−ベンズアミド
実施例96の生成物(0.029g、0.05mmol)と実施例8Eの生成物(0.011mg、0.05mmol)の酢酸(1.0mL)溶液を、140℃に予熱した油浴中で20分間撹拌した。混合物を冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣をTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(22mg、45%)。
4−[3−(2−アミノ−アセチルアミノ)−フェニルスルファニル]−N−(3−ブロモ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例97Aで用いた手順に従って、L−Boc−プロリン及び実施例97Bの代わりにtert−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸を用いて、標記化合物を実施例96の生成物から調製した。粗生成物をTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(2段階で9mg、10%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.35(d、J=6.99Hz、6H)、3.19−3.35(m、J=23.16Hz、1H)、3.75(d、J=5.52Hz、2H)、7.14(d、J=7.35Hz、1H)、7.29−7.38(m、4H)、7.46(d、J=7.72Hz、1H)、7.70(s、1H)、7.72−7.84(m、2H)、7.90(s、1H)、8.01−8.12(m、5H)、8.75(s、1H)、8.91(s、1H)、10.44(s、1H)、10.50(s、1H)。
{4−[4−(4−ブロモ−フェニルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
(実施例100A)
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(4−ブロモ−フェニル)−3−ニトロ−ベンズアミド
実施例10Aの生成物(3.0g、8.44mmol)、4−アミノチオフェノール(1.06g、8.44mmol)及び炭酸セシウム(5.5g、17.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)溶液を90℃に4時間加熱した。室温に冷却後、混合物を氷水(100mL)に注ぎ、得られた溶液を1N塩酸水溶液を用いてpH5に酸性化した。次いで、溶液を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、混合抽出物を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物をオレンジ色固体として得た(3.6g、96%)。
{4−[4−(4−ブロモ−フェニルカルバモイル)−2−ニトロ−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
ジクロロメタン(100mL)及びピリジン(1.3g、16.2mmol)中の実施例100Aの生成物(3.6g、8.1mmol)のスラリーに、クロロギ酸2,2,2−トリクロロエチル(2.16g、10.2mmol)を添加した。溶液を16時間撹拌し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮した。生成した残渣を9:1ヘキサン/酢酸エチル中ですりつぶして、標記化合物をオレンジ色の粉末として得た(4.15g、83%)。
{4−[2−アミノ−4−(4−ブロモ−フェニルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
エタノール(30mL)、テトラヒドロフラン(30mL)及び水(10mL)中の実施例100Bの生成物(1.23g、2.0mmol)、鉄粉(0.56g、10.0mmol)及び塩化アンモニウム(0.16g、3.0)を6時間加熱還流させた。得られた混合物をエタノール(50mL)で希釈し、セライトパッドに通してろ過した。ろ液を体積10mLに減圧濃縮し、溶液を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。混合抽出物を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を黄色粉末として得た(1.12g、95%)。
{4−[4−(4−ブロモ−フェニルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例100Cの生成物(1.12g、1.9mmol)と実施例8Eの生成物(0.41mg、1.9mmol)の酢酸(10mL)溶液を、140℃に予熱した油浴中で40分間撹拌した。混合物を冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣を最低量のメタノール中ですりつぶし、ろ過によって収集して、標記化合物を得た(0.98g、68%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)、3.19−3.27(m、1H)、4.96(s、2H)、7.07(d、J=8.46Hz、1H)、7.41(d、J=8.46Hz、2H)、7.50−7.69(m、5H)、7.74(d、J=8.82Hz、2H)、7.81(d、J=8.46Hz、1H)、8.00(s、1H)、8.59(s、1H)、8.85(d、J=8.46Hz、1H)、10.24(s、1H)、10.35(s、1H)、10.38(s、1H);MS(ESI+)m/z 761(M+H)+。
N−(4−ブロモ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−[4−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−ベンズアミド
実施例13Eの生成物(0.029g、0.05mmol)と実施例8Eの生成物(0.011mg、0.05mmol)の酢酸(1.0mL)溶液を、140℃に予熱した油浴中で20分間撹拌した。混合物を冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣をTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(24mg、55%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.33(t、J=7.35Hz、12H)、3.19−3.34(m、2H)、7.30(d、J=8.09Hz、1H)、7.49(d、J=8.82Hz、2H)、7.54(d、J=8.82Hz、2H)、7.68−7.88(m、7H)、7.91(d、J=8.46Hz、1H)、8.02(s、1H)、8.74(s、1H)、8.87(s、1H)、8.93(d、J=7.72Hz、1H)、8.99(d、J=8.82Hz、1H)、10.42(s、1H)、10.71(s、1H);MS(ESI+)m/z 756/758(M+H)+。
4−(4−アセチルアミノ−フェニルスルファニル)−N−(4−ブロモ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例13Eの生成物(0.029g、0.05mmol)と無水酢酸(0.0068g、0.066mmol)の酢酸(0.3mL)溶液を130℃で20分間撹拌した。混合物を冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣をTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(20mg、54%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.35(d、J=6.99Hz、6H)、2.06(s、3H)、3.16−3.32(m、1H)、7.09(d、J=8.09Hz、1H)、7.38(d、J=8.82Hz、2H)、7.53(d、J=8.82Hz、2H)、7.62(d、J=8.46Hz、2H)、7.73(d、J=8.82Hz、2H)、7.77(d、J=9.93Hz、1H)、7.84(d、J=8.09Hz、1H)、7.96(s、1H)、8.72(s、1H)、8.91(d、J=7.72Hz、1H)、10.12(s、1H)、10.37(s、1H)、11.07(s、1H);MS(ESI+)m/z 627/629(M+H)+。
N−(4−ブロモ−フェニル)−4−(4−ジメチルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例13Eの生成物(0.058g、0.1mmol)と37%ホルムアルデヒド水溶液(0.080mL、1.0mmol)のギ酸(0.038mL)溶液を105℃で15分間撹拌した。混合物を冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣をNH4OHを用いたHPLCによって精製して、標記化合物を黄色粉末として得た(12mg、20%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)、2.94(s、6H)、3.14−3.27(m、1H)、6.75(d、J=8.82Hz、2H)、6.89(s、1H)、7.28(d、J=8.82Hz、2H)、7.52(d、J=8.82Hz、2H)、7.62(s、1H)、7.73(d、J=9.19Hz、2H)、7.78(s、1H)、7.95(s、1H)、8.58(s、1H)、8.86(s、1H)、10.17(s、1H)、10.28(s、1H);MS(ESI+)m/z 613/615(M+H)+。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−p−トリル−ベンズアミド
(実施例104A)
[4−(2−アミノ−4−p−トリルカルバモイル−フェニルスルファニル)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例10Aの手順に従って、4−ブロモアニリンの混合物を4−クロロ−3−ニトロベンゾイルクロリドと反応させて、4−クロロ−3−ニトロ−N−p−トリル−ベンズアミドを得た。これを、実施例13A、13B及び13Cに記載の条件に従って反応させて、標記生成物を得た。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−p−トリル−ベンズアミド
実施例95Dの手順に従って、404Cの生成物の代わりに実施例104Aの生成物を用いて、実施例104Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−p−トリルカルバモイル−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。これを、実施例96の条件に従って脱保護して、粗生成物を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た(36mg、23%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.37(d、J=6.99Hz、6H)、2.27(s、3H)、3.17−3.39(m、1H)、6.64(d、J=8.46Hz、2H)、6.94(d、J=8.46Hz、1H)、7.15(dd、J=8.46、2.94Hz、4H)、7.60(d、J=8.46Hz、2H)、7.86(dd、J=8.27、1.65Hz、1H)、7.90−7.96(m、2H)、8.88(s、1H)、9.04(d、J=8.82Hz、1H)、10.14(s、1H)、11.64(s、1H);MS(ESI+)m/z 521(M+H)+。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例105A)
{4−[2−アミノ−4−(3−フルオロ−4−メチル−フェニルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例10Aの手順に従って、3−フルオロ−4−メチル−フェニルアミンの混合物を4−クロロ−3−ニトロベンゾイルクロリドと反応させて、4−クロロ−N−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−3−ニトロ−ベンズアミドを得た。これを、実施例100A、100B及び100Cに記載の条件に従って反応させて、標記生成物を得た。
{4−[4−(3−フルオロ−4−メチル−フェニルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例100Dの手順に従って、実施例100Cの生成物の代わりに実施例105Aの生成物を用いて、実施例105Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これを、ジクロロメタン中ですりつぶして精製して、粘着性黄色固体を得た。これを精製せずに使用した(0.108g、30%)。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例105Bの生成物(0.108g、0.15mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)と水(3mL)の溶液に1M NaOH(0.5mL、0.5mmol)を添加した。溶液を60℃で40分間加熱し、冷却し、1N塩酸水溶液を用いてpH6に調節し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。混合抽出物を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(20mg、20%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.37(d、J=6.99Hz、6H)、2.19(s、3H)、3.06−3.42(m、1H)、6.64(d、J=8.82Hz、2H)、6.96(d、J=8.46Hz、1H)、7.16(d、J=8.82Hz、2H)、7.24(t、J=8.82Hz、1H)、7.41(dd、J=8.46、1.84Hz、1H)、7.65(dd、J=12.32、2.02Hz、1H)、7.86(dd、J=8.27、1.65,Hz、1H)、7.89−7.97(m、2H)、8.90(s、1H)、9.06(d、J=8.46Hz、1H)、10.32(s、1H)、11.73(s、1H);MS(ESI+)m/z 539(M+H)+。
4−[4−(3,3−ジメチル−ウレイド)−フェニルスルファニル]−N−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例105Bの生成物(0.108g、0.15mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を、DBU(0.023g、0.15mmol)及びジメチルアミン(2.0M THF溶液、0.75mL、1.5mmol)で処理し、封管中で60℃で20分間加熱し、冷却し、減圧濃縮した。生成した残渣をシリカクロマトグラフィーにかけ、97:3ジクロロメタン/メタノールで溶出させて精製して、標記化合物を得た(0.08g、88%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)、2.19(s、3H)、2.93(s、6H)、3.15−3.29(m、1H)、7.01(d、J=8.46Hz、1H)、7.23(t、J=8.64Hz、1H)、7.33(d、J=8.46Hz、2H)、7.43(dd、J=8.27、1.65Hz、1H)、7.57(d、J=8.82Hz、2H)、7.62−7.71(m、2H)、7.80(dd、J=8.27、1.65Hz、1H)、7.99(s、1H)、8.50(s、1H)、8.60(s、1H)、8.87(d、J=8.46Hz、1H)、10.22(s、1H)、10.30(s、1H);MS(ESI+)m/z 610(M+H)+。
{3−[4−(3−ブロモ−フェニルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(実施例107A)
4−(3−アミノ−フェノキシ)−N−(3−ブロモ−フェニル)−3−ニトロ−ベンズアミド
(実施例16Aの)N−(3−ブロモ−フェニル)−4−クロロ−3−ニトロ−ベンズアミド(0.71g、2.0mmol)、3−アミノフェノール(0.22g、2.0mmol)及び水酸化カリウム粉末(0.23g、4.0mmol)のジメチルスルホキシド(5mL)溶液を100℃で30分間加熱した。室温に冷却後、混合物を氷水(100mL)に注ぎ、得られた溶液を1N塩酸水溶液を用いてpH5に調節した。次いで、溶液を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、混合抽出物を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を得た(0.8g、93%)。
{3−[2−アミノ−4−(3−ブロモ−フェニルカルバモイル)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例107Aの生成物を、実施例13B及び13Cの手順に従って反応させて、標記化合物を得た。
{3−[4−(3−ブロモ−フェニルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例95Dの手順に従って、実施例95Cの生成物の代わりに実施例107Bの生成物を用いて、実施例107Bの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをシリカクロマトグラフィーにかけ、97:3ジクロロメタン/メタノールで溶出させて精製して、標記化合物を黄褐色発泡体として得た(350mg、40%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.32(d、J=6.99Hz、6H)、1.45(s、9H)、3.13−3.25(m、1H)、6.60(d、J=7.35Hz、1H)、7.05(d、J=8.46Hz、1H)、7.11−7.24(m、2H)、7.27−7.38(m、3H)、7.57(d、J=8.46Hz、1H)、7.74−7.81(m、1H)、7.92(dd、J=8.64、2.02Hz、1H)、8.11(s、1H)、8.19(d、J=2.21Hz、1H)、8.60(s、1H)、8.77(d、J=8.46Hz、1H)、9.44(s、1H)、10.03(s、1H)、10.38(s、1H);MS(ESI+)m/z 669/671(M+H)+。
{3−[4−(3−ブロモ−フェニルカルバモイル)−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例95Dの手順に従って、実施例95Cの生成物の代わりに実施例107Bの生成物を用い、実施例8Eの生成物の代わりに実施例9Bの生成物を用いて、実施例107Bの生成物を実施例9Bの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをNH4OHを用いたHPLCによって精製して、標記化合物を得た(28mg、44%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.45(s、9H)、2.66(s、3H)、6.61(d、J=8.09Hz、1H)、7.04(d、J=8.46Hz、1H)、7.11−7.23(m、2H)、7.25−7.39(m、3H)、7.51(d、J=8.46Hz、1H)、7.71−7.80(m、1H)、7.91(dd、J=8.46、2.21Hz、1H)、8.09−8.12(m、1H)、8.20(d、J=1.84Hz、1H)、8.60(s、1H)、8.73(d、J=8.46Hz、1H)、9.44(s、1H)、10.02(s、1H)、10.36(s、1H);MS(ESI+)m/z 641/643(M+H)+。
4−(3−アミノ−フェノキシ)−N−(3−ブロモ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
404Dの生成物の代わりに実施例107Cの生成物を用いて、実施例107Cの生成物を実施例96の手順に供して、残渣を得た。これをジクロロメタン中ですりつぶして精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.35(d、J=6.62Hz、6H)、3.16−3.41(m、1H)、6.29(d、J=8.09Hz、1H)、6.33(s、1H)、6.42(d、J=8.09Hz、1H)、7.03(t、J=8.09Hz、1H)、7.13(d、J=8.46Hz、1H)、7.27−7.39(m、2H)、7.72−7.79(m、1H)、7.91(d、J=8.46Hz、1H)、8.04(dd、J=8.64、2.39Hz、1H)、8.08−8.11(m、1H)、8.14(d、J=2.21Hz、1H)、8.93(s、1H)、9.00(d、J=8.82Hz、1H)、10.43(s、1H)、11.72(s、1H);MS(ESI+)m/z 569/571(M+H)+。
({3−[4−(3−ブロモ−フェニルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−フェニルカルバモイル}−メチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例109の生成物(0.068g、0.1mmol)、tert−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸(0.023g、0.13mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.025g、0.13mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.015g、0.11mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.029g、0.22mmol)の混合物のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液を16時間撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。混合抽出物を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、残渣を得た。これをシリカクロマトグラフィーにかけ、96:4ジクロロメタン/メタノールで溶出させて精製して、標記化合物を得た(50mg、69%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.31(d、J=6.62Hz、6H)、1.38(s、9H)、3.13−3.27(m、1H)、3.68(d、J=5.88Hz、2H)、6.63−6.71(m、1H)、7.04(t、J=6.43Hz、1H)、7.08(d、J=8.46Hz、1H)、7.24(d、J=4.78Hz、2H)、7.26−7.37(m、2H)、7.49(s、1H)、7.58(d、J=8.46Hz、1H)、7.72−7.79(m、1H)、7.92(dd、J=8.64、2.02Hz、1H)、8.11(s、1H)、8.19(d、J=1.47Hz、1H)、8.59(s、1H)、8.76(d、J=8.46Hz、1H)、10.00(s、1H)、10.05(s、1H)、10.39(s、1H)。
4−[3−(2−アミノ−アセチルアミノ)−フェノキシ]−N−(3−ブロモ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例110の生成物(0.04g、0.055mmol)を、実施例96の手順と同様にしてトリフルオロ酢酸で処理した。粗生成物をジクロロメタン中ですりつぶして精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸(trfluoroacetic)塩として得た(0.046g、98%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.33(d、J=6.99Hz、6H)、3.21−3.32(m、1H)、3.75(d、J=5.52Hz、2H)、6.81(d、J=9.19Hz、1H)、7.14(d、J=8.82Hz、1H)、7.24−7.38(m、3H)、7.45(s、1H)、7.72−7.78(m、1H)、7.81(d、J=8.46Hz、1H)、8.02(dd、J=8.82、2.21Hz、1H)、8.10(s、3H)、8.18(d、J=1.84Hz、1H)、8.80(s、1H)、8.92(d、J=8.46Hz、1H)、10.45(s、1H)、11.26(s、1H)。
4−(3−アミノ−フェノキシ)−N−(3−ブロモ−フェニル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例108の生成物(0.028g、0.044mmol)を、実施例96の手順と同様にしてトリフルオロ酢酸で処理した。粗生成物をジクロロメタン中ですりつぶして精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(0.025g、87%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:2.75(s、3H)、6.24(d、J=8.09Hz、1H)、6.30(s、1H)、6.39(d、J=7.72Hz、1H)、7.01(t、J=7.91Hz、1H)、7.12(d、J=8.82Hz、1H)、7.25−7.40(m、2H)、7.69−7.78(m、1H)、7.82(d、J=8.82Hz、1H)、8.03(dd、J=8.64、2.39Hz、1H)、8.12(dd、J=17.46、2.02Hz、2H)、8.88−9.00(m、2H)、10.41(s、1H)、11.60(s、1H);MS(ESI+)m/z 541/543(M+H)+。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸N’−(4−ブロモ−フェニル)−ヒドラジド
(実施例113A)
(4−{2−アミノ−4−[N’−(4−ブロモ−フェニル)−ヒドラジノカルボニル]−フェニルスルファニル}−フェニル)−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例10Aの手順に従って、4−クロロ−3−ニトロベンゾイルクロリドの混合物を(4−ブロモ−フェニル)−ヒドラジンと反応させて、4−クロロ−3−ニトロ−安息香酸N’−(4−ブロモ−フェニル)−ヒドラジドを得た。これを実施例100A、100B及び100Cの手順に順次従って処理して、標記生成物を得た。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸N’−(4−ブロモ−フェニル)−ヒドラジド
実施例100Dの手順に従って、409Cの生成物の代わりに実施例113Aの生成物を用いて、実施例113Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、{4−[4−[N’−(4−ブロモ−フェニル)−ヒドラジノカルボニル]−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルを得た。これを実施例105Cの条件に従って脱保護して、粗生成物を得た。これをNH4OHを用いたHPLCによって精製して、標記化合物を得た(10mg、13%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.33(d、J=6.62Hz、6H)、3.14−3.27(m、1H)、5.60(s、2H)、6.63(d、J=8.82Hz、2H)、6.70(d、J=8.82Hz、2H)、6.84(d、J=7.35Hz、1H)、7.14(d、J=8.46Hz、2H)、7.29(d、J=8.82Hz、2H)、7.64(d、J=7.72Hz、1H)、7.74(d、J=8.46Hz、1H)、7.85(s、1H)、8.11(s、1H)、8.58(s、1H)、8.87(d、J=9.56Hz、1H)、10.13(s、1H)、10.36(s、1H);MS(ESI+)m/z 600/602(M+H)+。
N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
(実施例114A)
N−(4−フルオロ−3−ニトロ−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
4−フルオロ−3−ニトロ−アニリン(2.00g、12.8mmol)、3−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド(1.895mL、12.8mmol)、ヒューニッヒ塩基(4.463mL、25.6mmol)のテトラヒドロフラン(50ml)溶液を室温で1時間撹拌した。その後、水(450mL)を溶液に添加し、得られた固体をろ過によって収集し、真空乾燥機で乾燥させて、標記化合物を得た(3.311g、97%)。
N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−ニトロ−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例114Aの生成物(2.00g、5.80mmol)、4−ヒドロキシチオフェノール(0.732g、5.80mmol)及び炭酸カリウム(1.604g、11.6mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)溶液を80℃に2時間加熱した。室温に冷却後、混合物を氷水(100mL)に注いだ。次いで、溶液を酢酸エチル(3×150mL)で抽出し、混合抽出物を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を得た(2.52g、100%)。
N−[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例114Bの生成物(0.660g、1.52mmol)、鉄粉(0.339g、6.07mmol)及び塩化アンモニウム(0.099g、1.82mmol)、テトラヒドロフラン(18mL)及び水(6mL)の溶液を3時間加熱還流させた。得られた混合物をメタノール(50mL)で希釈し、セライトパッドに通してろ過した。ろ液を水(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。混合抽出物を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を得た(0.60g、97%)。
N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例9Bの生成物(40.0mg、0.212mmol)と実施例114Cの生成物(86.0mg、0.212mmol)の酢酸(1mL)溶液を、130℃に予熱した油浴中で20分間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧除去し、得られた残渣をTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(11mg、10%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:2.74(s、3H)、6.70(d、J=8.82Hz、2H)、7.18(d、J=8.46Hz、3H)、7.64(dd、J=8.46、2.21Hz、1H)、7.79(t、J=7.72Hz、2H)、7.93−8.07(m、J=6.62Hz、2H)、8.21−8.30(m、2H)、8.78(s、1H)、8.92(d、J=7.72Hz、1H)、9.79(s、1H)、10.67(s、1H)、11.17−11.50(m、1H)MS(ESI+)m/z 548.2(M+H)+、(ESI−)m/z 546.2(M−H)−。
N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例8Eの生成物(40.0mg、0.212mmol)と実施例114Cの生成物(75.0mg、0.185mmol)の酢酸(1mL)溶液を、130℃に予熱した油浴中で20分間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧除去し、得られた残渣をTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(3.2mg、4%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.36(d、J=6.99Hz、6H)、6.71(d、J=8.82Hz、2H)、7.19(d、J=8.82Hz、3H)、7.65(d、J=9.19Hz、1H)、7.75−7.89(m、2H)、7.98(d、J=7.72Hz、2H)、8.23−8.33(m、3H)、8.76(s、1H)、8.95(d、J=8.09Hz、1H)、9.78(s、1H)、10.66(s、1H)MS(ESI+)m/z 576.2(M+H)+、(ESI−)m/z 574.3(M−H)−。
4−ブロモ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
(実施例116A)
4−ブロモ−N−(4−フルオロ−3−ニトロ−フェニル)−ベンズアミド
実施例114Aの手順に従って、3−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリドの代わりに4−ブロモ−ベンゾイルクロリドを用いて、標記化合物を調製して、標記化合物を得た(1.125g、90%)。
4−ブロモ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−ニトロ−フェニル]−ベンズアミド
実施例114Bの手順に従って、実施例114Aの生成物の代わりに実施例116Aの生成物を用いて、標記化合物を調製して、標記化合物を得た(0.75g、50%)。
N−[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−4−ブロモ−ベンズアミド
実施例114Cの手順に従って、実施例114Bの生成物の代わりに実施例116Bの生成物を用いて、標記化合物を調製して、標記化合物を得た(0.5g、80%)。
4−ブロモ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
実施例29Aの生成物(40.0mg、0.212mmol)と実施例116Cの生成物(87.0mg、0.212mmol)の酢酸(1mL)溶液を、130℃に予熱した油浴中で20分間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧除去し、得られた残渣をTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(37.2mg、25%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:6.70(d、J=8.82Hz、2H)、7.10−7.22(m、3H)、7.62(dd、J=8.64、2.02Hz、1H)、7.73−7.83(m、3H)、7.85−7.93(m、2H)、8.00(s、1H)、8.73(s、1H)、9.00(d、J=8.09Hz、1H)、9.13(d、J=3.31Hz、1H)、9.77(s、1H)、10.50(s、1H);MS(ESI+)m/z 544(M+H)+、(ESI−)m/z 542(M−H)−。
4−ブロモ−N−[3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
(実施例117A)
4−ブロモ−N−(3−ニトロ−フェニル)−ベンズアミド
実施例114Aの手順に従って、4−フルオロ−3−ニトロ−アニリン(aninline)の代わりに3−ニトロ−フェニルアミンを用い、3−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリドの代わりに4−ブロモ−ベンゾイルクロリドを用いて、標記化合物を調製して、標記生成物を得た(3.373g、90%)。
4−ブロモ−N−(3−アミノ−フェニル)−ベンズアミド
実施例114Bの手順に従って、実施例114Aの生成物の代わりに実施例117Aの生成物を用いて、標記化合物を調製して、標記生成物を得た(1.8g、80%)。
4−ブロモ−N−[3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
実施例29Aの生成物(40.0mg、0.212mmol)と実施例117Bの生成物(61.0mg、0.212mmol)の酢酸(1mL)溶液を、130℃に予熱した油浴中で20分間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧除去し、得られた残渣をTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(25.0mg、30%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:7.45(t、J=8.09Hz、1H)、7.52−7.61(m、2H)、7.74−7.86(m、3H)、7.94(d、J=8.82Hz、2H)、8.33(t、J=1.84Hz、1H)、8.88(s、1H)、9.09−9.17(m、2H)、10.48(s、1H)、10.94(s、1H);MS(ESI+)m/z 420(M+H)+、(ESI−)m/z 417(M−H)−。
4−クロロ−N−[3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
(実施例118A)
N−(3−アミノ−フェニル)−4−クロロ−ベンズアミド
実施例117Aの手順に従って、4−ブロモ−ベンゾイルクロリドの代わりに4−クロロ−ベンゾイルクロリドを用い、続いて実施例114Bの手順に従ってニトロ基を還元して、標記化合物を調製して、標記生成物を得た。
4−クロロ−N−[3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
実施例117Cの手順に従って、実施例117Bの生成物の代わりに実施例118Aの生成物を用いて、実施例118Aの生成物を実施例29Aの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(21mg、26%)。H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:7.43−7.50(m、J=8.09、8.09Hz、1H)、7.52−7.61(m、J=12.69、8.27Hz、2H)、7.63(d、J=8.82Hz、2H)、7.81−7.90(m、1H)、8.01(d、J=8.46Hz、2H)、8.32(t、J=1.84Hz、1H)、8.91(s、1H)、9.10−9.19(m、2H)、10.49(s、1H)、11.15(s、1H);MS ESI+ m/z 376(M+H)+、ESI− m/z 374(M−H)−。
4−メトキシ−N−[3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
(実施例119A)
N−(3−アミノ−フェニル)−4−メトキシ−ベンズアミド
実施例117Aの手順に従って、4−ブロモ−ベンゾイルクロリドの代わりに4−メトキシ−ベンゾイルクロリドを用い、続いて実施例114Bの手順に従ってニトロ基を還元して、標記化合物を調製して、標記生成物を得た。
4−メトキシ−N−[3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
実施例117Cの手順に従って、実施例117Bの生成物の代わりに実施例119Aの生成物を用いて、実施例119Aの生成物を実施例29Aの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(15mg、19%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:3.85(s、3H)、7.08(d、J=8.82Hz、2H)、7.44(t、J=7.91Hz、1H)、7.50−7.61(m、2H)、7.81−7.88(m、1H)、7.98(d、J=9.19Hz、2H)、8.32(t、J=1.84Hz、1H)、8.91(s、1H)、9.14(d、J=5.88Hz、2H)、10.26(s、1H)、11.11(s、1H);MS ESI+ m/z 372(M+H)+、ESI− m/z 370(M−H)−。
3−クロロ−N−[3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
(実施例120A)
N−(3−アミノ−フェニル)−3−クロロ−ベンズアミド
実施例117Aの手順に従って、4−ブロモ−ベンゾイルクロリドの代わりに3−クロロ−ベンゾイルクロリドを用い、続いて実施例114Bの手順に従ってニトロ基を還元して、標記化合物を調製して、標記生成物を得た。
3−クロロ−N−[3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
実施例117Cの手順に従って、実施例117Bの生成物の代わりに実施例120Aの生成物を用いて、実施例120Aの生成物を実施例29Aの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(29mg、35%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:7.46(t、J=7.91Hz、1H)、7.54−7.62(m、3H)、7.65−7.72(m、1H)、7.84(dt、J=5.52、3.68Hz、1H)、7.91−7.96(m、J=7.72Hz、1H)、8.03(t、J=1.84Hz、1H)、8.33(t、J=1.84Hz、1H)、8.91(s、1H)、9.11−9.18(m、2H)、10.52(s、1H)、11.09(s、1H);ESI+ m/z 376(M+H)+、ESI− m/z 373(M−H)−。
3−ブロモ−N−[3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
(実施例121A)
N−(3−アミノ−フェニル)−3−ブロモ−ベンズアミド
実施例117Aの手順に従って、4−ブロモ−ベンゾイルクロリドの代わりに3−ブロモ−ベンゾイルクロリドを用い、続いて実施例114Bの手順に従ってニトロ基を還元して、標記化合物を調製して、標記生成物を得た。
3−ブロモ−N−[3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
実施例117Cの手順に従って、実施例117Bの生成物の代わりに実施例121Aの生成物を用いて、実施例121Aの生成物を実施例29Aの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(24mg、27%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:7.47−7.62(m、4H)、7.80−7.91(m、2H)、7.98(d、J=7.72Hz、1H)、8.16(t、J=1.65Hz、1H)、8.32(t、J=1.84Hz、1H)、8.95(s、1H)、9.12−9.20(m、2H)、10.54(s、1H)、11.33(s、1H);MS ESI+ m/z 420(M+H)+、ESI− m/z 418(M−H)−。
2−クロロ−N−[3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
(実施例122A)
N−(3−アミノ−フェニル)−2−クロロ−ベンズアミド
実施例117Aの手順に従って、4−ブロモ−ベンゾイルクロリドの代わりに2−クロロ−ベンゾイルクロリドを用い、続いて実施例114Bの手順に従ってニトロ基を還元して、標記化合物を調製して、標記生成物を得た。
2−クロロ−N−[3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
実施例117Cの手順に従って、実施例117Bの生成物の代わりに実施例122Aの生成物を用いて、実施例122Aの生成物を実施例29Aの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(18mg、22%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:7.45−7.54(m、4H)、7.56−7.62(m、3H)、7.83−7.90(m、1H)、8.25−8.29(m、1H)、8.93(s、1H)、9.12−9.18(m、2H)、10.70(s、1H)、11.23(s、1H);MS ESI+ m/z 376(M+H)+、ESI− m/z 374(M−H)−。
2−ブロモ−N−[3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
(実施例123A)
N−(3−アミノ−フェニル)−2−ブロモ−ベンズアミド
実施例117Aの手順に従って、4−ブロモ−ベンゾイルクロリドの代わりに2−ブロモ−ベンゾイルクロリドを用い、続いて実施例114Bの手順に従ってニトロ基を還元して、標記化合物を調製して、標記生成物を得た。
2−ブロモ−N−[3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
実施例117Cの手順に従って、実施例117Bの生成物の代わりに実施例123Aの生成物を用いて、実施例123Aの生成物を実施例29Aの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(18mg、22%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:7.44−7.54(m、4H)、7.56−7.60(m、2H)、7.74(dd、J=7.91、0.92Hz、1H)、7.82−7.89(m、1H)、8.27(s、1H)、8.92(s、1H)、9.11−9.19(m、2H)、10.68(s、1H)、11.20(s、1H);MS ESI+ m/z 420(M+H)+、ESI− m/z 418(M−H)−。
2−メトキシ−N−[3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
(実施例124A)
N−(3−アミノ−フェニル)−2−メトキシ−ベンズアミド
実施例117Aの手順に従って、4−ブロモ−ベンゾイルクロリドの代わりに2−メトキシ−ベンゾイルクロリドを用い、続いて実施例114Bの手順に従ってニトロ基を還元して、標記化合物を調製して、標記生成物を得た。
2−メトキシ−N−[3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
実施例117Cの手順に従って、実施例117Bの生成物の代わりに実施例124Aの生成物を用いて、実施例124Aの生成物を実施例29Aの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(26mg、33%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:3.90(s、3H)、7.08(t、J=6.99Hz、1H)、7.20(d、J=8.46Hz、1H)、7.41−7.56(m、4H)、7.62(dd、J=7.54、1.65Hz、1H)、7.88(dt、1H)、8.28(s、1H)、8.94(s、1H)、9.12−9.19(m、2H)、10.30(s、1H)、11.30(s、1H);MS ESI+ m/z 372(M+H)+、ESI− m/z 370(M−H)−。
3−メトキシ−N−[3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
(実施例125A)
N−(3−アミノ−フェニル)−3−メトキシ−ベンズアミド
実施例117Aの手順に従って、4−ブロモ−ベンゾイルクロリドの代わりに3−メトキシ−ベンゾイルクロリドを用い、続いて実施例114Bの手順に従ってニトロ基を還元して、標記化合物を調製して、標記生成物を得た。
3−メトキシ−N−[3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
実施例117Cの手順に従って、実施例117Bの生成物の代わりに実施例125Aの生成物を用いて、実施例125Aの生成物を実施例29Aの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(35mg、45%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:3.85(s、3H)、7.18(dd、J=7.54、2.02Hz、1H)、7.42−7.51(m、3H)、7.53−7.61(m、3H)、7.82(dd、J=7.72、5.15Hz、1H)、8.32(t、J=1.84Hz、1H)、8.89(s、1H)、9.09−9.17(m、2H)、10.38(s、1H)、10.99(s、1H);MS ESI+ m/z 372(M+H)+、ESI− m/z 370(M+H)−。
3−フルオロ−N−[3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
(実施例126A)
N−(3−アミノ−フェニル)−3−フルオロ−ベンズアミド
実施例117Aの手順に従って、4−ブロモ−ベンゾイルクロリドの代わりに3−フルオロ−ベンゾイルクロリドを用い、続いて実施例114Bの手順に従ってニトロ基を還元して、標記化合物を調製して、標記生成物を得た。
3−フルオロ−N−[3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
実施例117Cの手順に従って、実施例117Bの生成物の代わりに実施例126Aの生成物を用いて、実施例126Aの生成物を実施例29Aの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(21mg、28%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:7.41−7.53(m、2H)、7.54−7.65(m、3H)、7.77−7.86(m、3H)、8.33(s、1H)、8.89(s、1H)、9.10−9.16(m、2H)、10.48(s、1H)、10.97(s、1H);MS ESI+ m/z 360(M+H)+、ESI− m/z 358(M−H)−。
3−ブロモ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
(実施例127A)
N−[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−3−ブロモ−ベンズアミド
実施例114Aの手順に従って、3−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリドの代わりに3−ブロモ−ベンゾイルクロリドを用い、続いて実施例114B及び114Cの手順に従って材料を反応させて、標記化合物を調製して、標記生成物を得た。
3−ブロモ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
実施例117Cの手順に従って、実施例117Bの生成物の代わりに実施例127Aの生成物を用いて、実施例127Aの生成物を実施例29Aの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(41mg、27%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:6.70(d、J=8.46Hz、2H)、7.13−7.21(m、3H)、7.51(t、J=7.91Hz、1H)、7.63(dd、J=8.46、2.21Hz、1H)、7.78−7.88(m、2H)、7.94(d、J=8.09Hz、1H)、8.01(s、1H)、8.13(s、1H)、8.78(s、1H)、9.03(d、J=8.09Hz、1H)、9.15(d、J=3.31Hz、1H)、9.79(s、1H)、10.55(s、1H);MS ESI+ m/z 549(M+H)+、ESI+ m/z 470(M−73)+、ESI− m/z 544(M−H)−。
4−クロロ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
(実施例128A)
N−[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−4−クロロ−ベンズアミド
実施例114Aの手順に従って、3−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリドの代わりに4−クロロ−ベンゾイルクロリドを用い、続いて実施例114B及び114Cの手順に従って材料を反応させて、標記化合物を調製して、標記生成物を得た。
4−クロロ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
実施例117Cの手順に従って、実施例117Bの生成物の代わりに実施例128Aの生成物を用いて、実施例128Aの生成物を実施例29Aの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(24mg、17%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:6.70(d、J=8.82Hz、2H)、7.12−7.23(m、3H)、7.56−7.68(m、3H)、7.85(dd、J=8.27、4.60Hz、1H)、7.93−8.05(m、3H)、8.78(s、1H)、9.03(d、J=7.72Hz、1H)、9.15(d、J=2.94Hz、1H)、9.79(s、1H)、10.53(s、1H);MS ESI+ m/z 500(M+H)+、ESI+ m/z 426(M−73)+、ESI− m/z 498(M−H)−。
N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−4−メトキシ−ベンズアミド
(実施例129A)
N−[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−4−メトキシ−ベンズアミド
実施例114Aの手順に従って、3−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリドの代わりに4−メトキシ−ベンゾイルクロリドを用い、続いて実施例114B及び114Cの手順に従って材料を反応させて、標記化合物を調製して、標記生成物を得た。
N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−4−メトキシ−ベンズアミド
実施例117Cの手順に従って、実施例117Bの生成物の代わりに実施例129Aの生成物を用いて、実施例129Aの生成物を実施例29Aの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(1mg、2%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:3.83(s、3H)、6.65−6.73(m、2H)、7.00−7.10(m、2H)、7.12−7.22(m、3H)、7.64(dd、J=8.82、2.21Hz、1H)、7.87(dd、J=8.64、3.86Hz、1H)、7.93(t、J=8.09Hz、2H)、8.03(d、J=1.47Hz、1H)、8.79(s、1H)、9.04(d、J=7.72Hz、1H)、9.15(d、J=2.94Hz、1H)、9.76(s、1H)、10.30(s、1H)、11.42(s、1H);MS ESI+ m/z 496(M+H)+、ESI− m/z 494(M−H)−。
N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
2−クロロ−5−ニトロアニリン(3g、17.4mmol)、4−ヒドロキシチオフェノール(2.4g、19.0mmol)、炭酸セシウム(12.35g、38mmol)のジメチルホルムアミド(35ml)溶液を100℃で16時間加熱した。その後、氷水(200mL)を溶液に添加し、得られたスラリーに酢酸エチル(200ml)を添加した。層分離させ、有機層を10%炭酸水素ナトリウム及び10%塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水した。脱水剤をろ過し、溶媒を減圧除去すると、黄色オイルが残った。オイルをシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン/メタノール(97:3)で溶出させて精製して、黄色固体(4−(2−アミノ−4−ニトロ−フェニルスルファニル)−フェノール)を得た(2.1g、46%)。
フラン−2−カルボン酸[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−アミド
実施例130の手順に従って、塩化ベンゾイルの代わりに塩化2−フロイルを用いて、4−[4−アミノ−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノールの溶液と塩化2−フロイルを反応させて、粗生成物を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(17mg、28%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:2.75(s、3H)、6.59−6.83(m、3H)、7.16(d、J=8.46Hz、3H)、7.26−7.36(m、1H)、7.63(dd、J=8.64、2.39Hz、1H)、7.81(d、J=8.82Hz、1H)、7.91−8.04(m、2H)、8.81(s、1H)、8.93(d、J=8.46Hz、1H)、9.78(s、1H)、10.42(s、1H)、11.52(s、1H)。
N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
実施例9Bの生成物(340mg、2.31mmol)と4−(2−アミノ−4−ニトロ−フェニルスルファニル)−フェノール(610mg、2.30mmol)の酢酸(10mL)溶液を、130℃に予熱した油浴中で10分間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧除去して、褐色オイル(4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−ニトロ−フェニルスルファニル]−フェノール)を得た(0.92g、92%)。
[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−カルバミン酸メチルエステル
4−[4−アミノ−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール(100mg、0.200mmol)、メトキシカルボニルクロリド(25mg、0.250mmol)を含有するピリジン1ml溶液を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、得られた残渣をTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(15mg、13%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.35(d、J=6.99Hz、6H)、3.23−3.32(m、1H)、3.66(s、3H)、6.54−6.74(m、2H)、7.01−7.24(m、3H)、7.37(dd、J=8.82、2.21Hz、1H)、7.61(s、1H)、7.86(d、J=8.46Hz、1H)、8.78(s、1H)、8.95(s、1H)、9.72(s、1H)、9.92(s、1H)、11.41(bs、1H)。
[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−カルバミン酸ベンジルエステル
実施例133の手順に従って、メトキシカルボニルクロリドの代わりにベンジル(bezyl)オキシカルボニルクロリドを用いて、4−[4−アミノ−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール及びベンジルオキシカルボニルクロリドを含有する溶液を反応させた。これを、TFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(27mg、21%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.36(d、J=6.62Hz、6H)、3.18−3.40(m、1H)、5.15(s、2H)、6.47−6.74(m、2H)、7.10(d、J=8.46Hz、2H)、7.18(d、J=8.46Hz、1H)、7.30−7.47(m、6H)、7.65(d、J=1.84Hz、1H)、7.91(d、J=8.46Hz、1H)、8.82(s、1H)、8.97(d、J=8.46Hz、1H)、9.73(s、1H)、10.07(s、1H)、11.68(s、1H)。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(4−ブロモ−フェニル)−3−(7−tert−ブチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
3,3−ジメチル−2−ブタノンを、実施例8A−8Eに記載の手順に従って反応させて、N’−(6−tert−ブチル−3−シアノ−ピリジン−2−イル)−N,N−ジメチル−ホルムアミジンを得た。
3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−安息香酸メチルエステル
(実施例136A)
4−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−3−ニトロ−安息香酸メチルエステル
4−メトキシチオフェノール(5mL、40.7mmol)とメチル−3−ニトロ−4−クロロベンゾアート(10.52g、48.8mmol)のDMF(40mL)溶液に、CsCO3(26.5g、81.4mmol)を添加し、反応混合物を80℃で3時間加熱した。冷却後、溶液を水に注ぎ、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。混合有機層をMgSO4を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、溶離剤として酢酸エチル/ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後に標記化合物を得た(10.93g、80%)。
3−アミノ−4−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−安息香酸メチルエステル
メタノール、テトラヒドロフラン及び水中の実施例136Aの生成物、鉄粉及び塩化アンモニウムを加熱還流させた。得られた混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。次いで、酢酸エチルを添加し、撹拌し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を得た(7.16g、90%)。
3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−安息香酸メチルエステル
実施例136Bの生成物(1.58g、5.5mmol)と実施例8Eの生成物(1.18g、5.5mmol)の酢酸(10mL)溶液を140℃で1時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、次いで減圧濃縮した。次いで、溶離剤として4%メタノールのジクロロメタン溶液を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物を白色固体として得た(1.16g、46%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.33(d、J=6.99Hz、6H)、3.13−3.29(m、1H)、3.79(s、3H)、3.83(s、3H)、6.89−6.98(m、1H)、7.02(d、J=8.46Hz、2H)、7.42(d、J=8.82Hz、2H)、7.57−7.67(m、1H)、7.72−7.82(m、1H)、7.85−7.98(m、1H)、8.58(s、1H)、8.84(s、1H)、10.17(s、1H);MS(ESI)+ m/z 461(M+H)+。
N−(3−ヒドロキシ−4−メチル−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−ベンズアミド
(実施例137A)
3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−安息香酸
実施例136Cの生成物(1.56g、3.4mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液(10mL、10mmol)を添加し、反応混合物を50℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却後、1N塩酸水溶液を用いてpHを6.5に調節し、生成した沈殿を減圧ろ過によって除去した。生成物を高真空下で終夜乾燥させて、標記化合物をオフホワイト固体として得た(643mg、42%)。
3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−ベンゾイルクロリド
実施例137Aの生成物(500mg、1.120mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液を、塩化オキサリル(0.115mL、1.344mmol)及びDMF 1滴で処理した。生成した反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、標記化合物を褐色固体として得た。これを更に操作せずに使用した。
N−(3−ヒドロキシ−4−メチル−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−ベンズアミド
5−アミノ−o−クレゾール(20.4mg、0.1655mmol)と実施例137Bの生成物(70mg、0.1655mmol)のジクロロメタン(4mL)溶液を、室温でトリエチルアミン(0.025mL、0.1806mmol)で処理した。生成した溶液を18時間撹拌した。次いで、反応混合物を水及び塩水で洗浄し、混合有機層を、MgSO4を用いて脱水し、減圧濃縮して、残渣を得た。これを、溶離剤としてメタノール及びジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た(55mg、65%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)、2.07(s、3H)、3.17−3.28(m、1H)、3.77(s、3H)、6.86−7.10(m、5H)、7.30−7.46(m、3H)、7.64(d、J=7.35Hz、1H)、7.72−7.86(m、1H)、7.95(s、1H)、8.43−8.68(m、1H)、8.77−8.97(m、1H)、9.27−9.46(m、1H)、10.02(s、1H)、10.21−10.40(m、1H);MS(APCI)m/z 552(M+H)+。
3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−N−p−トリル−ベンズアミド
実施例137Cの手順に従って、実施例137Bの生成物(70mg、0.1505mmol)を、p−トルイジン(16mg、0.1505mmol)、トリエチルアミン(0.025mL、0.1806mmol)及びジクロロメタン(4mL)で処理し、クロマトグラフィー後に標記化合物をオフホワイト固体として得た(64mg、80%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.62Hz、6H)2.27(s、3H)3.17−3.30(m、1H)3.78(s、3H)7.00(d、J=8.82Hz、2H)7.14(d、J=8.09Hz、2H)7.40(d、J=8.82Hz、2H)7.62(d、J=8.46Hz、1H)7.80(d、J=8.09Hz、1H)7.99(s、1H)8.59(s、1H)8.86(d、J=8.46Hz、1H)10.13(s、1H)10.20(s、1H);MS(APCI)m/z 536(M+H)+。
N−(4−ブロモ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−ベンズアミド
実施例137Cの手順に従って、5−アミノ−o−クレゾールの代わりに4−ブロモアニリンを用いて、実施例137Bの生成物を4−ブロモアニリンと反応させ、シリカゲルクロマトグラフィー後に標記化合物をオフホワイト固体として得た(109mg、85%)。
N−(3−ブロモ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−ベンズアミド
実施例137Cの手順に従って、5−アミノ−o−クレゾールの代わりに3−ブロモアニリンを用いて、実施例137Bの生成物を3−ブロモアニリンと反応させ、シリカゲルクロマトグラフィー後に標記化合物をオフホワイト固体として得た(50mg、38%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)、3.16−3.30(m、1H)、3.77(s、3H)、7.00(d、J=8.82Hz、2H)、7.40(d、J=8.82Hz、2H)、7.53(d、J=8.82Hz、2H)、7.64(d、J=8.82Hz、1H)、7.74(d、J=8.82Hz、2H)、7.81(dd、J=8.46、1.84Hz、1H)、7.99(d、J=1.47Hz、1H)、8.59(s、1H)、8.86(d、J=8.82Hz、1H)、10.21(s、1H)、10.33(s、1H);MS(APCI)m/z 602(M+H)+。
3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−N−m−トリル−ベンズアミド
実施例137Cの手順に従って、5−アミノ−o−クレゾールの代わりにm−トルイジンを用いて、実施例137Bの生成物をm−トルイジンと反応させ、シリカゲルクロマトグラフィー後に標記化合物をオフホワイト固体として得た(56mg、70%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)、2.21(s、3H)、3.15−3.29(m、1H)、3.78(s、3H)、7.00(d、J=8.82Hz、2H)、7.12−7.37(m、4H)、7.40(d、J=8.82Hz、2H)、7.64(d、J=8.46Hz、1H)、7.84(d、J=11.40Hz、1H)、7.99(s、1H)、8.59(s、1H)、8.86(d、J=8.46Hz、1H)、9.87(s、1H)、10.21(s、1H);MS(APCI)m/z 536(M+H)+。
3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−メトキシ−フェニル)−4−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−ベンズアミド
実施例137Cの手順に従って、5−アミノ−o−クレゾールの代わりにm−アニシジンを用いて、実施例137Bの生成物をm−アニシジンと反応させ、シリカゲルクロマトグラフィー後に標記化合物をオフホワイト固体として得た(60mg、85%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)、3.17−3.29(m、1H)、3.74(s、3H)、3.77(s、3H)、6.68(dd、J=8.09、1.84Hz、1H)、6.92−6.98(m、1H)、6.99(d、J=8.82Hz、2H)、7.24(t、J=8.09Hz、1H)、7.31−7.50(m、5H)、7.68(d、J=8.09Hz、1H)、7.79(d、J=7.35Hz、1H)、7.96(s、1H)、8.61(s、1H)、8.89(d、J=8.09Hz、1H)、10.18(s、1H);MS(APCI)m/z 552(M+H)+。
3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(2−メトキシ−フェニル)−4−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−ベンズアミド
実施例137Cの手順に従って、5−アミノ−o−クレゾールの代わりにo−アニシジンを用いて、実施例137Bの生成物をo−アニシジンと反応させ、シリカゲルクロマトグラフィー後に標記化合物をオフホワイト固体として得た(120mg、67%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)、3.12−3.28(m、1H)、3.78(s、3H)、3.81(s、3H)、6.92−7.05(m、4H)、7.05−7.12(m、1H)、7.13−7.23(m、1H)、7.40(d、J=8.82Hz、2H)、7.64(d、J=8.46Hz、1H)、7.71(d、J=7.72Hz、1H)、7.81(d、J=8.82Hz、1H)、7.99(s、1H)、8.59(s、1H)、8.86(d、J=8.46Hz、1H)、9.44(s、1H)、9.44(s、1H);MS(APCI)m/z 553(M+H)+。
3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−N−o−トリル−ベンズアミド
実施例137Cの手順に従って、5−アミノ−o−クレゾールの代わりにo−トルイジンを用いて、実施例137Bの生成物をo−トルイジンと反応させ、シリカゲルクロマトグラフィー後に標記化合物をオフホワイト固体として得た(74mg、92%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)、2.34(s、3H)、3.18−3.29(m、1H)、3.78(s、3H)、6.91(d、J=7.35Hz、1H)、7.00(d、J=8.09Hz、2H)、7.22(t、J=7.72Hz、1H)、7.40(d、J=8.46Hz、2H)、7.50−7.72(m、4H)、7.81(d、J=8.09Hz、1H)、8.00(s、1H)、8.59(s、1H)、8.87(d、J=8.46Hz、1H)、10.13(s、1H)、10.21(s、1H);MS(APCI)m/z 536(M+H)+。
3−(7−エチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−N−m−トリル−ベンズアミド
実施例150の手順に従って、実施例138の生成物の代わりに実施例141の生成物を用いて、実施例141の生成物を反応させて、残渣を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(24mg、50%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.36(d、J=6.99Hz、6H)、2.21(s、3H)、3.22−3.41(m、1H)、6.84(d、J=8.46Hz、2H)、7.00(d、J=8.09Hz、1H)、7.11−7.28(m、2H)、7.31(d、J=8.46Hz、2H)、7.88(t、J=9.01Hz、2H)、7.96(s、1H)、8.82(s、1H)、8.99(d、J=8.09Hz、1H)、9.89(s、1H)、10.00(s、1H);MS(APCI)m/z 522(M+H)+。
N−(2−ヒドロキシ−フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例150の手順に従って、実施例138の生成物の代わりに実施例143の生成物を用いて、実施例143の生成物を反応させて、残渣を得た。これを、メタノール及びジエチルエーテルを用いてすりつぶして精製して、標記化合物を得た(26mg、55%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.37(d、J=6.99Hz、6H)、3.21−3.43(m、1H)、6.83(s、1H)、6.84(d、J=8.82Hz、2H)、6.92(d、J=8.09Hz、1H)、7.02(d、J=8.09Hz、2H)、7.32(d、J=8.46Hz、2H)、7.63(d、J=8.09Hz、1H)、7.93(dd、J=8.46、1.84Hz、1H)、7.99(s、1H)、8.94(s、1H)、9.08(d、J=8.46Hz、1H)、9.51(s、1H)、9.74(s、1H)、10.02(s、1H);MS(APCI)m/z 524(M+H)+。
4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−o−トリル−ベンズアミド
実施例150の手順に従って、実施例138の生成物の代わりに実施例144の生成物を用いて、実施例144の生成物を反応させて、残渣を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(24mg、50%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.35(d、J=6.62Hz、6H)、2.11(s、3H)、3.21−3.43(m、1H)、6.72(d、J=7.72Hz、1H)、6.79−6.92(m、3H)、7.00(d、J=8.09Hz、1H)、7.24(d、J=8.46Hz、2H)、7.34(d、J=6.62Hz、1H)、7.52(d、J=7.72Hz、1H)、7.63(d、J=7.72Hz、1H)、7.81(d、J=8.46Hz、1H)、7.92(s、1H)、8.66(s、1H)、8.91(d、J=8.09Hz、1H)、10.04(s、1H);MS(APCI)m/z 522(M+H)+。
4−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−o−トリル−ベンズアミド
(実施例148A)
4−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸メチルエステル
実施例136Cの手順に従って、実施例8Eの生成物の代わりに実施例9Bの生成物を用いて、実施例136Bの生成物(2.67g、9.23mmol)と実施例9Bの生成物(1.72g、9.23mmol)を反応させて、残渣を得た。これを、溶離剤として4%メタノールのジクロロメタン溶液を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を白色固体として得た(1.79g、45%)。
4−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−o−トリル−ベンズアミド
o−トルイジン(0.208mL、1.94mmol)のトルエン(10mL)溶液にAlMe3(0.97mL、1.94mmol)を添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、実施例148Aの生成物(140mg、0.324mmol)を一括添加し、反応混合物を3時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、ロッシェル塩の急速撹拌溶液に注いだ。溶液を室温で終夜撹拌後、反応物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。混合有機層を、MgSO4を用いて脱水し、減圧濃縮して、残渣とした。これを、溶離剤としてメタノールのジクロロメタン溶液を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た(106mg、65%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:2.21(s、3H)、2.69(s、3H)、3.78(s、3H)、7.00(d、J=8.82Hz、2H)、7.11−7.35(m、5H)、7.40(d、J=8.82Hz、2H)、7.57(d、J=8.46Hz、1H)、7.84(d、J=6.99Hz、1H)、8.00(s、1H)、8.59(s、1H)、8.81(d、J=8.09Hz、1H)、9.87(s、1H)、10.20(s、1H);MS(APCI)m/z 508(M+H)+。
4−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−o−トリル−ベンズアミド
実施例150の手順に従って、実施例138の生成物の代わりに実施例148Bの生成物を用いて、実施例148Bの生成物を反応させて、残渣を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(26mg、55%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:2.21(s、3H)、2.69(s、3H)、6.85(d、J=8.46Hz、2H)、6.94(d、J=8.09Hz、1H)、7.07−7.26(m、4H)、7.31(d、J=8.82Hz、2H)、7.57(d、J=8.46Hz、1H)、7.83(d、J=8.46Hz、1H)、7.98(s、1H)、8.59(s、1H)、8.82(d、J=8.46Hz、1H)、9.85(s、1H)、9.96(s、1H)、10.19(s、1H);MS(APCI)m/z 494(M+H)+。
4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−p−トリル−ベンズアミド
実施例138の化合物(50mg、0.0933mmol)をBBr3(0.4mL、0.4mmol)及びジクロロメタン(4mL)と室温で30分間混合した。メタノール(5mL)を添加して、反応物をクエンチし、次いで減圧濃縮してオイルを得た。得られた残渣をTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(20mg、41%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.62Hz、6H)、2.27(s、3H)、3.17−3.30(m、1H)、3.78(s、3H)、7.00(d、J=8.82Hz、2H)、7.14(d、J=8.09Hz、2H)、7.40(d、J=8.82Hz、2H)、7.62(d、J=8.46Hz、1H)、7.80(d、J=8.09Hz、1H)、7.99(s、1H)、8.59(s、1H)、8.86(d、J=8.46Hz、1H)、10.13(s、1H)、10.20(s、1H);MS(APCI)m/z 536(M+H)+。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(4−ブロモ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−1−メチル−1H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イリデンアミノ)−ベンズアミド
実施例100の生成物(114mg、0.15mmol)、ヨウ化メチル(9μL、0.15mmol)及び炭酸セシウム(48mg、0.15mmol)のDMF(3mL)溶液を室温で16時間撹拌した。混合物を水に添加し、1M HClを用いてpHを3に調節し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(5mL)及び水(5mL)に添加し、次いで水酸化ナトリウム(0.6mL、1N)を溶液に添加した。混合物を60℃で1時間加熱し、冷却し、1M HClを用いてpHを3に調節し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルと1%メタノールのジクロロメタン溶液から2%メタノールのジクロロメタン溶液を用いて残渣を精製して、標記化合物を得た(50mg、56%)。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.31(d、J=6.84Hz、6H)3.14(m、1H)3.64(s、3H)5.49(s、2H)6.64(m、3H)7.15(d、J=8.30Hz、2H)7.39(dd、J=8.30、1.95Hz、1H)7.44(d、J=8.30Hz、1H)7.50(m、2H)7.60(d、J=1.95Hz、1H)7.73(m、2H)8.15(s、1H)8.56(d、J=7.81Hz、1H)10.12(s、1H);MS(ESI+)m/z 599 601(M+H)+。
ベンゼンスルホン酸4−[4−フェニルスルホニルオキシ−2−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキサ−1,3−ジエニルスルファニル]−フェニルエステル
実施例153Cの生成物(65mg、0.180mmol)を、塩化ベンゼンスルホニル(0.046mL、0.36mmol)とトリエチルアミン(0.066mL、0.468mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)溶液と室温で2時間反応させた。その後、混合物を水(10mL)に注ぎ、得られた溶液を酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、混合抽出物を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮し、TFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(19mg、14%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:6.92(m、4H)、7.19(m、4H)、7.62(m、6H)、7.81(m、5H)、7.92(m、2H)、9.01(bs、1H);MS(ESI+)m/z 643(M+H)+。
炭酸4−(4−tert−ブトキシカルボニルオキシ−フェニルスルファニル)−3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルエステルtert−ブチルエステル
(実施例153A)
4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−ニトロ−フェノール
4−クロロ−3−ニトロ−フェノール(2.0g、11.52mmol)、4−ヒドロキシチオフェノール(1.45g、11.52mmol)及び炭酸セシウム(11.26g、34.56mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)溶液を100℃に4時間加熱した。室温に冷却後、1N塩酸水溶液(150mL)を添加し、得られた溶液を酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、混合抽出物を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、粗製標記化合物を得た。これを、溶離剤としてヘキサン/酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記生成物を鮮明なオレンジ色の固体として得た(1.35g、45%)。
3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェノール
実施例9Eの手順に従って、実施例153Aの生成物(1.34g、5.09mmol)を鉄(1.42g、25.48mmol)及び塩化アンモニウム(409mg、1.5mmol)とEtOH 20mL/THF 20mL/水 6mL中で反応させて、標記化合物を得た(1.168g、97%)。
4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノール
実施例29Eの手順に従って、実施例29Dの生成物の代わりに実施例153Bの生成物を用いて、実施例153Bの生成物(380mg、1.63mmol)を実施例29Aの生成物(284mg、1.63mmol)と反応させて、固体を得た。これをメタノールを用いてすりつぶして、標記化合物を得た(209mg、35%)。
炭酸4−(4−tert−ブトキシカルボニルオキシ−フェニルスルファニル)−3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルエステルtert−ブチルエステル
実施例153Cの生成物(195mg、0.539mmol)を、ジ−tert−ブチルジカルボナート(234mg、1.078mmol)、トリエチルアミン(0.165mL、1.19mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(pryidine)(2mg)のジクロロメタン(5mL)、テトラヒドロフラン(3mL)及びジメチルホルムアミド(foramide)(1mL)の溶液と室温で16時間反応させた。その後、混合物を水(10mL)に注ぎ、得られた溶液を酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、混合抽出物を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を得た(256mg、84%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.47(s、9H)、1.49(s、9H)、7.13(d、J=8.8Hz、2H)、7.20(m、1H)、7.29(d、J=8.8Hz、2H)、7.35(m、1H)、7.46(m、1H)、7.63(m、1H)、8.61(m、1H)、8.82(m、1H)、9.08(m、1H)、10.27(s、1H);MS(ESI+)m/z 563(M+H)+。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(5−トリフルオロメチル−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル)−ベンズアミド
(実施例154A)
{4−[2−ニトロ−4−(5−トリフルオロメチル−[1,3,4]チアジアゾル−2−イルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル
実施例19Cの生成物(290mg、0.546mmol)の無水テトラヒドロフラン(5mL)溶液を、2−アミノ−5−トリフルオロメチル−1,3,4−チアジアゾール(102mg、0.601mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.143mL、0.819mmol)で処理し、窒素雰囲気下で室温で16時間撹拌した。反応物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(25mL)、水(2×25mL)及び塩水(25mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。塩化メチレンを用いてすりつぶして、標記化合物を得た(308mg、85%)。
{4−[2−アミノ−4−(5−トリフルオロメチル−[1,3,4]チアジアゾル−2−イルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル
水(3mL)、エタノール(6mL)及びテトラヒドロフラン(6mL)の混合物中の実施例154Aの生成物(307mg、0.463mmol)、塩化アンモニウム(162mg、3.03mmol)及び鉄粉(159mg、2.845mmol)を、窒素雰囲気下で90℃で1時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(3×50mL)及び塩水(50mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧下でロータリーエバポレーターによって濃縮して、生成物を淡黄色固体として得た(224mg、76%)。
{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(5−トリフルオロメチル−[1,3,4]チアジアゾル−2−イルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル
実施例8Eの生成物(75.8mg、0.3503mmol)と実施例154Bの生成物(222mg、0.3503mmol)の酢酸(8mL)溶液を、140℃に予熱した油浴中で1.5時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ヘキサン(100mL)で希釈し、ロータリーエバポレーターによって濃縮し、塩化メチレン/ヘキサンと一緒に蒸発濃縮した(4回)。残渣を高真空で乾燥させ、次いで30%酢酸エチル/塩化メチレン、続いて3%メタノール/塩化メチレンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色固体として得た(116mg、41%)。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(5−トリフルオロメチル−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル)−ベンズアミド
実施例154Cの生成物(114mg、0.1416mmol)の1,4−ジオキサン(4mL)溶液を、周囲温度で水酸化リチウム一水和物(11.9mg、0.2833mmol)水(2mL)溶液で処理し、次いで65°で30分間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)及び水(50mL)で希釈し、1N塩酸水溶液を用いて水溶液pHを5−6に調節し、層分離させた。有機相を水(2×25mL)及び塩水(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧下でロータリーエバポレーターによって濃縮した。3%メタノール/塩化メチレンを用いて残渣をすりつぶして、標記化合物を淡黄色固体として得た(57mg、69%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6/TFA)δ ppm:1.35(d、J=6.62Hz、6H)3.08−3.51(m、1H)7.25(d、J=8.46Hz、1H)7.39(d、J=8.46Hz、2H)7.55(d、J=8.82Hz、2H)7.94(d、J=8.82Hz、1H)8.18(dd、J=8.46、2.21Hz、1H)8.27(d、J=1.84Hz、1H)8.99(s、1H)9.10(d、J=8.82Hz、1H);MS(ESI+)m/z 583(M+H)+、(ESI−)m/z 581(M−H)−。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(5−トリフルオロメチル−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル)−ベンズアミド
(実施例155A)
{4−[4−シクロペンチルカルバモイル−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例162bの生成物(50mg、0.0824mmol)を窒素雰囲気下で無水N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解させ、シクロペンチルアミン(8.4mg、0.0989mmol)、3−(ジエトキシホスホリルオキシ)−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン(49.3mg、0.1648mmol)及びトリエチルアミン(0.034mL、0.2472mmol)で処理した。反応物を室温で16時間撹拌し、溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターによって蒸発させて除去した。4%メタノール/塩化メチレンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物を淡黄色固体として得た(41mg、74%)。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−シクロペンチル−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例155Aの生成物(39.9mg、0.0592mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)溶液を、水酸化ナトリウム(5.9mg、0.148mmol)水(1mL)溶液で処理し、次いで60℃で1時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)及び水(25mL)で希釈した。1N塩酸水溶液を用いて水溶液pHを5に調節し、層分離させ、有機相を水(2×25mL)及び塩水(25mL)で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧下でロータリーエバポレーターによって濃縮した。4%メタノール/塩化メチレンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物を白色固体として得た(19mg、64%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=6.62Hz、6H)1.43−1.58(m、4H)1.59−1.75(m、2H)1.78−1.96(m、2H)3.12−3.32(m、1H)4.11−4.26(m、1H)5.57(s、2H)6.61(d、J=8.46Hz、2H)6.81(d、J=8.82Hz、1H)7.11(d、J=8.46Hz、2H)7.64(t、J=9.01Hz、1H)7.83(s、1H)8.21(d、J=6.62Hz、1H)8.56(s、1H)8.86(d、J=8.82Hz、1H)10.10(s、1H);MS(ESI+)m/z 499(M+H)+、(ESI−)m/z 497(M−H)−。
{4−[4−(4−ブロモ−フェニルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2−ジメチルアミノ−エチルエステル
実施例100の生成物(76mg、0.1mmol)、2−ジメチルアミノ−エタノール(50μL、0.5mmol)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(15μL、0.1mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を60℃で1時間加熱した。混合物を飽和炭酸ナトリウムに添加し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をTFAを用いた逆相分取HPLC法によって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(48mg、52%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.36(d、J=6.99Hz、6H)2.88(s、6H)3.28(m、1H)3.43(m、2H)4.43(t、J=4.95Hz、2H)7.08(d、J=8.09Hz、1H)7.40(d、J=8.82Hz、2H)7.53(m、4H)7.73(d、J=8.82Hz、2H)7.84(m、2H)7.98(s、1H)8.78(s、1H)8.95(s、1H)9.62(s、1H)9.99(s、1H)10.38(s、1H)11.28(s、1H);MS(ESI+)m/z 700 702(M+H)+。
{4−[4−(4−ブロモ−フェニルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2−モルホリン−4−イル−エチルエステル
実施例100の生成物(76mg、0.1mmol)、2−モルホリン−4−イル−エタノール(60μL、0.5mmol)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(15μL、0.1mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を60℃で1時間加熱した。混合物を飽和炭酸ナトリウムに添加し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をTFAを用いた逆相分取HPLC法によって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(30mg、35%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.35(d、J=6.62Hz、6H)3.46(m、11H)4.45(t、J=4.95Hz、2H)7.07(d、J=8.46Hz、1H)7.41(d、J=8.82Hz、2H)7.54(m、4H)7.73(d、J=8.82Hz、2H)7.83(m、2H)7.98(s、1H)8.78(s、1H)8.97(d、J=8.46Hz、1H)10.02(s、1H)10.38(s、1H)11.34(s、1H);MS(ESI+)m/z 742 744(M+H)+。
{4−[4−(4−ブロモ−フェニルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチルエステル
実施例100の生成物(76mg、0.1mmol)、2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エタノール(68μL、0.5mmol)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(15μL、0.1mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を60℃で1時間加熱した。混合物を飽和炭酸ナトリウムに添加し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をTFAを用いた逆相分取HPLC法によって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(26mg、27%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.36(d、J=6.99Hz、6H)1.70(m、1H)1.90(m、3H)2.28(m、2H)2.86(d、J=4.41Hz、3H)3.10(m、1H)3.30(m、2H)3.56(m、1H)4.19(t、J=6.43Hz、2H)7.07(d、J=8.09Hz、1H)7.40(d、J=8.82Hz、2H)7.54(m、4H)7.73(d、J=8.82Hz、2H)7.86(m、2H)7.98(s、1H)8.81(s、1H)8.96(d、J=8.46Hz、1H)9.55(s、1H)9.93(s、1H)10.39(s、1H)11.45(s、1H);MS(ESI+)m/z 740 742(M+H)+。
{4−[4−(4−ブロモ−フェニルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸1−メチル−ピペリジン−3−イルメチルエステル
実施例100の生成物(76mg、0.1mmol)、(1−メチル−ピペリジン−3−イル)−メタノール(65mg、0.5mmol)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(15μL、0.1mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を60℃で1時間加熱した。混合物を飽和炭酸ナトリウムに添加し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をTFAを用いた逆相分取HPLC法によって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(36mg、37%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.20(m、1H)1.36(d、J=6.99Hz、6H)1.78(m、3H)2.14(m、1H)2.79(d、J=4.04Hz、3H)3.28(m、1H)3.44(m、4H)4.02(m、2H)7.07(d、J=8.09Hz、1H)7.40(d、J=8.82Hz、2H)7.54(m、4H)7.73(d、J=8.82Hz、2H)7.85(m、2H)7.98(s、1H)8.79(s、1H)8.95(d、J=8.46Hz、1H)9.46(s、1H)9.96(s、1H)10.38(s、1H)11.38(s、1H);MS(ESI+)m/z 740 742(M+H)+。
{4−[4−(4−ブロモ−フェニルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸3−ジメチルアミノ−プロピルエステル
実施例100の生成物(76mg、0.1mmol)、3−ジメチルアミノ−プロパン−1−オール(59μL、0.5mmol)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(15μL、0.1mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を60℃で1時間加熱した。混合物を飽和炭酸ナトリウムに添加し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をTFAを用いた逆相分取HPLC法によって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(31mg、33%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.35(d、J=6.99Hz、6H)2.01(m、2H)2.81(d、J=4.41Hz、6H)3.16(m、2H)3.28(m、1H)4.16(t、J=6.25Hz、2H)7.06(d、J=8.46Hz、1H)7.40(d、J=8.82Hz、2H)7.52(m、4H)7.73(d、J=8.82Hz、2H)7.84(m、2H)7.98(s、1H)8.77(s、1H)8.94(d、J=8.46Hz、1H)9.47(s、1H)9.93(s、1H)10.38(s、1H)11.30(s、1H);MS(ESI+)m/z 714 716(M+H)+。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(5−tert−ブチル−チアゾル−2−イル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例161A)
N−(5−tert−ブチル−チアゾル−2−イル)−4−クロロ−3−ニトロ−ベンズアミド
4−クロロ−3−ニトロベンゾイルクロリド(1.336g、6.681mmol)の無水ピリジン(30mL)溶液を、2−アミノ−5−tert−ブチルチアゾール(1.044g、6.681mmol)で処理し、反応物を窒素雰囲気下で室温で撹拌した。溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターによって蒸発させて除去し、残渣を真空ポンプを用いて乾燥させた。残渣を酢酸エチル(100mL)にとり、水(4×50mL)及び塩水(50mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、5%酢酸エチル/塩化メチレンを用いて溶出させて精製して、標記化合物を得た(1.76g、78%)。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(5−tert−ブチル−チアゾル−2−イル)−3−ニトロ−ベンズアミド
実施例161Aの生成物(500mg、1.472mmol)、4−アミノチオフェノール(350mg、2.796mmol)及び無水酢酸ナトリウム(604mg、7.36mmol)の混合物の無水エタノール(15mL)溶液を、窒素雰囲気下で3時間加熱還流させた。反応物を室温に冷却し、エタノールをロータリーエバポレーターによって蒸発させた。残渣を水(50mL)と酢酸エチル(100mL)に分配し、有機相を水(2×50mL)及び塩水(50mL)で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。固体を4%酢酸エチル/塩化メチレン(25mL)を用いてすりつぶして、標記化合物を得た(452mg、72%)。
{4−[4−(5−tert−ブチル−チアゾル−2−イルカルバモイル)−2−ニトロ−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル
無水塩化メチレン(5mL)中の実施例161Bの生成物(226mg、0.5274mmol)の懸濁液を、9−フルオレニルメトキシカルボニルクロリド(164mg、0.6329mmol)及び無水ピリジン(0.085mL、1.055mmol)で処理し、生成した黄色溶液を窒素雰囲気下で周囲温度で3時間撹拌した。反応物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(2×50mL)及び塩水(50mL)で洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧下でロータリーエバポレーターによって濃縮して、標記化合物を黄色固体として得た(338mg、98%)。
{4−[2−アミノ−4−(5−tert−ブチル−チアゾル−2−イルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル
水(3mL)、エタノール(6mL)及びテトラヒドロフラン(6mL)の混合物中の実施例161Cの生成物(336mg、0.516mmol)、塩化アンモニウム(181mg、3.382mmol)及び鉄粉(177mg、3.175mmol)を、窒素雰囲気下で90℃で1時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(3×50mL)及び塩水(50mL)で洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧下でロータリーエバポレーターによって濃縮して、生成物を淡黄色固体として得た(290mg、90%)。
{4−[4−(5−tert−ブチル−チアゾル−2−イルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル
実施例8Eの生成物(100.4mg、0.4643mmol)と実施例161Dの生成物(288.2mg、0.4643mmol)の酢酸(6mL)溶液を、140℃に予熱した油浴中で1時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ヘキサン(100mL)で希釈し、ロータリーエバポレーターによって濃縮し、塩化メチレン/ヘキサンと一緒に蒸発濃縮した(4回)。残渣を高真空で乾燥させ、次いで20%酢酸エチル/塩化メチレン、続いて50%酢酸エチル/塩化メチレンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た(125mg、34%)。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(5−tert−ブチル−チアゾル−2−イル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例161Eの生成物(123.4mg、0.1558mmol)の1,4−ジオキサン(4mL)溶液を、周囲温度で水酸化リチウム一水和物(13mg、0.3116mmol)水(2mL)溶液で処理し、次いで65℃で1時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)及び水(30mL)で希釈し、1N塩酸水溶液を用いて水溶液pHを6に調節し、層分離させた。有機相を水(2×25mL)及び塩水(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧下でロータリーエバポレーターによって濃縮した。4%メタノール/塩化メチレンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物を得た(58mg、65%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.28(s、9H)1.34(d、J=6.99Hz、6H)3.17−3.34(m、1H)5.64(s、2H)6.65(d、J=8.46Hz、2H)6.80(s、1H)6.82(d、J=8.46Hz、1H)7.16(d、J=8.46Hz、2H)7.65(d、J=8.46Hz、1H)7.88−7.98(dd、1H)8.11(s、1H)8.58(s、1H)8.89(d、J=8.46Hz、1H)10.13(s、1H)12.47(s、1H);MS(ESI+)m/z 570(M+H)+、(ESI−)m/z 568(M−H)−。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(3−フルオロ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド
(実施例162a)
3−ニトロ−4−[4−(2,2,2−トリクロロ−エトキシカルボニルアミノ)−フェニルスルファニル]−安息香酸
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−ニトロ−安息香酸(4.0g、13.8mmol)のCH2Cl2 75mL溶液に、ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(6.73mL、27.6mmol)を室温で10分間滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。ピリジン(2.23mL、27.6mmol)を反応混合物に添加し、続いてTROC−クロロギ酸(2.04mL、15.2mmol)を滴下した。2時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮し、水200mLで希釈し、1N HClを用いてpHを3.0に調節した。水溶液の上澄みを除去し、残渣をCH2Cl2にとり、生成した黄色沈殿をろ別して、標記化合物を得た(5.14g、80%)。
[4−(4−クロロカルボニル−2−ニトロ−フェニルスルファニル)−フェニル]−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
ジメチルホルムアミド1滴を含む塩化チオニル(10mL)中の実施例162aの生成物(2.0g、42.9mmol)を3時間加熱還流させた。冷却し、減圧濃縮し、高真空下で終夜乾燥させた。標記化合物を更に精製せずに使用した。
(4−{4−[(3−フルオロ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−2−ニトロ−フェニルスルファニル}−フェニル)−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例162bの生成物(0.25g、0.516mmol)と(4−フルオロ−フェニル)−メチル−アミン(71mg、0.568mmol)のトルエン(20mL)溶液を3時間加熱還流させた。溶液を冷却後、反応混合物を減圧濃縮して、標記化合物(295mg、99%収率)を淡黄色固体として得た。
(4−{2−アミノ−4−[(4−フルオロ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェニルスルファニル}−フェニル)−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例162cの生成物(295mg、0.516mmol)を実施例9Eの手順に従ってFe及びNH4Clを用いて還元して、標記化合物を得た。これを白色固体として単離した(205mg、73%収率)。
{4−[4−[(4−フルオロ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例162dの生成物(205.2mg、0.3780mmol)と実施例8Eの生成物(81.8mg、0.3780mmol)の酢酸10mL溶液を140℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで減圧濃縮して、粗製標記化合物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、4%メタノールのジクロロメタン溶液を用いて溶出させて精製して、標記化合物を得た。これを白色固体として単離した(175mg、65%収率)。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(4−フルオロ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド
実施例162dの生成物(70mg、0.0980mmol)のTHF(10mL)溶液を1N NaOH(1mL、1.00mmol)と反応させ、反応混合物を55℃で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮してTHFを除去した。1N HClを用いてpHを6.0に調節し、生成した沈殿を減圧ろ過によって取り出し、高真空下で乾燥させて、標記化合物を淡黄色固体として得た(45mg、85%収率)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.32(d、J=6.99Hz、6H)3.12−3.25(m、1H)3.34(s、3H)6.52−6.67(m、3H)6.94−7.11(m、5H)7.10−7.20(m、2H)7.20−7.41(m、2H)7.61(d、J=8.46Hz、1H)8.51(s、1H)8.80(d、J=8.09Hz、1H)10.10(s、1H);MS(ESI)m/z 539(M+H)+。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(5−メチル−チアゾル−2−イル)−ベンズアミド
実施例162の手順に従って、実施例162cにおいて(4−フルオロ−フェニル)−メチル−アミンの代わりに2−アミノ−5−メチル−チアゾールを用いて、標記化合物を得る。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(4−メチル−チアゾル−2−イル)−ベンズアミド
実施例162の手順に従って、実施例162cにおいて(4−フルオロ−フェニル)−メチル−アミンの代わりに2−アミノ−4−メチル−チアゾールを用いて、標記化合物を得る。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(4−フルオロ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド
(実施例165A)
(4−{4−[(4−フルオロ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−2−ニトロ−フェニルスルファニル}−フェニル)−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例162bの化合物(250mg、0.516mmol)と4−フルオロ−フェニルアミン(71mg、0.568mmol)を実施例162cの手順に従って反応させて、標記化合物を得た。これを更に操作せずに使用した。
(4−{2−アミノ−4−[(4−フルオロ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−フェニルスルファニル}−フェニル)−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例165Aの生成物(295mg、0.516mmol)を実施例9Eの手順に従ってFe及びNH4Clを用いて還元して、標記化合物を得た(205mg、73%収率)。
{4−[4−[(4−フルオロ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例8Eの生成物(48mg、0.221mmol)と実施例165B(120mg、0.221mmol)を酢酸(6mL)中で混合し、614Eと同様にして反応させて、標記化合物を淡黄色固体として得た(83mg、54%)。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(4−フルオロ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド
実施例165Cの生成物(83mg、0.1162mmol)を実施例162fと同様にしてNaOHと反応させて、標記化合物617D(46mg、74%)を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.32(d、J=6.99Hz、6H)3.12−3.25(m、1H)3.34(s、3H)6.52−6.67(m、3H)6.94−7.11(m、5H)7.10−7.20(m、2H)7.20−7.41(m、2H)7.61(d、J=8.46Hz、1H)8.51(s、1H)8.80(d、J=8.09Hz、1H)10.10(s、1H);MS(ESI)m/z 539(m+H)+。
{4−[2−アミノ−4−([1,3,4]チアジアゾル−2−イルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
(実施例166A)
{4−[2−ニトロ−4−([1,3,4]チアジアゾル−2−イルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例162bの生成物(300mg、0.6197mmol)と[1,3,4]チアジアゾル−2−イルアミン(62mg、0.6197mmol)のトルエン(10mL)溶液とを実施例162cと同様にして反応させて、標記化合物を得た(340mg、100%収率)。
{4−[2−アミノ−4−([1,3,4]チアジアゾル−2−イルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例166Aの生成物(340mg、0.6197mmol)を実施例9Eの手順に従ってFe及びNH4Clを用いて還元して、標記化合物(231mg、72%収率)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:4.94(s、2H)5.59(s、2H)7.14−7.35(m、4H)7.42(s、1H)7.50(d、J=8.46Hz、2H)9.22(s、1H)10.26(s、1H);MS(ESI)m/z 520(M+H)+。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−メチル−イソチアゾル−5−イル)−ベンズアミド
(実施例167A)
{4−[4−(3−メチル−イソチアゾル−5−イルカルバモイル)−2−ニトロ−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル
実施例19Cの生成物(290mg、0.546mmol)の無水テトラヒドロフラン(5mL)溶液を、5−アミノ−3−メチルイソチアゾール塩酸塩(90.5mg、0.6008mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.238mL、1.365mmol)で処理し、窒素雰囲気下で室温で18時間撹拌した。反応物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(25mL)、水(2×25mL)及び塩水(25mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を得た(202mg、61%)。
{4−[2−アミノ−4−(3−メチル−イソチアゾル−5−イルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル
水(2mL)、エタノール(4mL)及びテトラヒドロフラン(4mL)の混合物中の実施例167Aの生成物(200mg、0.328mmol)、塩化アンモニウム(115mg、2.152mmol)及び鉄粉(113mg、2.021mmol)を窒素雰囲気下で90℃で1時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(3×50mL)及び塩水(50mL)で洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧下でロータリーエバポレーターによって濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、5%メタノール/塩化メチレンを用いて溶出させて精製して、生成物を金色固体として得た(114mg、60%)。
{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(3−メチル−イソチアゾル−5−イルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル
実施例8Eの生成物(42mg、0.1939mmol)と実施例167Bの生成物(112.2mg、0.1939mmol)の酢酸(4mL)溶液を、140℃に予熱した油浴中で1時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ヘキサン(100mL)で希釈し、ロータリーエバポレーターによって濃縮し、塩化メチレン/ヘキサンと一緒に蒸発濃縮した(4回)。残渣を高真空で乾燥させ、次いでシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、30%酢酸エチル/塩化メチレン、続いて4%メタノール/塩化メチレンを用いて溶出させて精製して、標記化合物を得た(119mg、82%)。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−メチル−イソチアゾル−5−イル)−ベンズアミド
実施例167Cの生成物(117mg、0.156mmol)の1,4−ジオキサン(4mL)溶液を、周囲温度で水酸化リチウム一水和物(13.1mg、0.312mmol)水(2mL)溶液で処理し、次いで70℃で1時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)及び水(25mL)で希釈し、1N塩酸水溶液を用いて水溶液pHを5に調節し、層分離させた。有機相を水(2×25mL)及び塩水(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧下でロータリーエバポレーターによって濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、5%メタノール/塩化メチレンを用いて溶出させて精製して、標記化合物を淡黄色固体として得た(58.5mg、71%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)2.33(s、3H)3.14−3.30(m、1H)5.63(s、2H)6.65(d、J=8.46Hz、2H)6.87(s、1H)6.91(d、J=8.82Hz、1H)7.15(d、J=8.46Hz、2H)7.65(d、J=8.09Hz、1H)7.86(d、J=7.72Hz、1H)8.03(s、1H)8.59(s、1H)8.89(d、J=8.09Hz、1H)10.19(s、1H)12.17(s、1H);MS(ESI+)m/z 528(M+H)+、(ESI−)m/z 526(M−H)−。
4−[4−[1−(3−ブロモ−フェニル)−エトキシ]−2−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
(実施例168a)
1−(1−ブロモ−エチル)−4−フルオロ−ベンゼン
1−(3−ブロモ−フェニル)−エタノール(7.0g、34.0mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液に三臭化リン(77g、34.0mmol)を滴下した。混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を氷/水上に注いだ。炭酸水素ナトリウムを用いて水相を塩基性にした。水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を得た(7.8g、80%)。
4−[1−(3−ブロモ−フェニル)−エトキシ]−1−クロロ−2−ニトロ−ベンゼン
実施例168a(7.8g、30mmol)のDMF(50mL)溶液に、4−クロロ−3−ニトロ−フェノール(5.14g、30.0mmol)及びK2CO3(8.18g、60mmol)を添加した。混合物を80℃で16時間加熱した。反応物を冷却し、水に注いだ。水相を酢酸エチルで抽出し(2×)、混合相を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水した。有機相を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、(ヘキサン/酢酸エチル90:10)を用いて溶出させて精製して、標記化合物を得た(7.0g、66%)。
4−{4−[1−(3−ブロモ−フェニル)−エトキシ]−2−ニトロ−フェニルスルファニル}−フェノール
実施例168b(5.0g、14.0mmol)のDMF(50mL)溶液に、4−メルカプトフェノール(1.7g、14.0mmol)及びK2CO3(3.8g、28mmol)を添加した。混合物を80℃で16時間加熱した。反応物を冷却し、水に注いだ。水相を酢酸エチルで抽出し(2×)、混合相を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水した。有機相を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、(ヘキサン/酢酸エチル/メタノール75:15:5)を用いて溶出させて精製して、標記化合物を得た(5.2g、83%)。
4−{2−アミノ−4−[1−(3−ブロモ−フェニル)−エトキシ]−フェニルスルファニル}−フェノール
実施例168cの生成物(5.4g、12.2mmol)を、実施例9Eに記載のようにFe及びNH4Clと反応させて、標記化合物を得た(3.6g、76%)。
4−[4−[1−(3−ブロモ−フェニル)−エトキシ]−2−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例29Aの生成物(125mg、0.72mmol)を、実施例168d(298mg、0.72mmol)の酢酸(10mL)溶液と封管中で125℃で5分間反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、TFAを用いたHPLCによって精製して、生成物をトリフルオロ酢酸として得た(120mg、31%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.54(d、J=6.25Hz、3H)5.52(q、J=6.25Hz、1H)6.66(d、J=8.82Hz、2H)6.85(s、1H)7.07−7.12(m、3H)7.19(s、1H)7.32(t、J=7.72Hz、1H)7.39−7.49(m、2H)7.61(s、2H)8.57(s、1H)8.80(s、1H)9.06(s、1H)9.65(s、1H);MS(ESI−)m/z 545(M−H)−。
{4−[4−(5−フルオロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例100Dの手順に従って、実施例100Cの生成物の代わりに実施例174Aの生成物を用いて、実施例174Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、2%メタノールのジクロロメタン溶液を用いて溶出させて精製して、標記化合物を得た(127mg、55%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)3.13−3.28(m、1H)4.97(s、2H)7.00(d、J=8.09Hz、1H)7.43(d、J=8.82Hz、2H)7.63(d、J=8.82Hz、1H)7.60(d、J=8.46Hz、2H)7.79(dt、J=8.73、3.13Hz、1H)7.89(d、J=8.82Hz、1H)8.10(s、1H)8.20(dd、J=8.82、3.68Hz、1H)8.39(d、J=2.94Hz、1H)8.59(s、1H)8.86(d、J=8.46Hz、1H)10.21(s、1H)10.40(s、1H)10.91(s、1H)。
{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例100Dの手順に従って、実施例100Cの生成物の代わりに実施例175Aの生成物を用いて、実施例175Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、2%メタノールのジクロロメタン溶液を用いて溶出させて精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=6.62Hz、6H)3.08−3.29(m、1H)4.97(s、2H)7.00(d、J=8.46Hz、1H)7.44(d、J=8.82Hz、2H)7.51−7.70(m、3H)7.92(d、J=9.56Hz、1H)8.12(s、1H)8.23(dd、J=9.01、2.02Hz、1H)8.39(d、J=9.19Hz、1H)8.59(s、1H)8.77(s、1H)8.86(d、J=8.46Hz、1H)10.22(s、1H)10.41(s、1H)11.26(s、1H)。
{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例100Dの手順に従って、実施例100Cの生成物の代わりに実施例173Aの生成物を用いて、実施例173Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、2%メタノールのジクロロメタン溶液を用いて溶出させて精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)2.27(s、3H)3.14−3.29(m、J=9.19Hz、1H)4.97(s、2H)6.99(d、J=8.46Hz、1H)7.43(d、J=8.46Hz、2H)7.53−7.78(m、J=8.09、2.21Hz、2H)7.59(d、J=8.46Hz、2H)7.90(d、J=7.72Hz、1H)8.06(d、J=8.46Hz、1H)8.10(s、1H)8.20(d、J=2.21Hz、1H)8.59(s、1H)8.86(d、J=8.46Hz、1H)10.20(s、1H)10.40(s、1H)10.69(s、1H)。
4−(4−アミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド
(実施例172a)
4−フルオロ−3−ニトロ−ベンゾイルクロリド
SOCl2(6.427g、54.02mmol)を添加したジクロロエタン(25mL)に溶解させた4−フルオロ−3−ニトロ−安息香酸(1.00g、5.40mmol)から標記化合物を調製した。この混合物を80℃に12時間加熱した。この時点で、全溶媒を減圧下で除去し、粗製オイルを精製せずに次に使用した(1.10g、100%)。
4−フルオロ−3−ニトロ−N−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド
4−トリフルオロメチル−フェニルアミン(475mg、2.95mmol)をTHF(20ml)に室温で溶解させて標記化合物を調製した。この溶液にヒューニッヒ塩基(762mg、5.86mmol)を添加し、次いで実施例172aの生成物(600mg、2.95mmol)のTHF(10mL)溶液を5分間滴下した。添加終了後、反応混合物を室温で1時間撹拌し、水に注ぎ、標記化合物をろ過によって収集した(900mg、93%)。
{4−[2−ニトロ−4−(4−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
KOH(75mg、1.31mmol)及び(4−ヒドロキシ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(137mg、0.655mmol)を添加したDMSO(30ml)に実施例172bの生成物(215mg、0.655mmol)を溶解させた。次いで、反応混合物を80℃に2時間加熱し、次いで反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、標記化合物をろ過によって収集した(240mg、78%)。
{4−[2−アミノ−4−(4−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例172cの生成物を実施例9Eの手順に従ってFe及びNH4Clと反応させて、標記化合物を得た(204mg、90%)。
{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(4−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例8Eの生成物(100mg、0.462mmol)及び実施例172dの生成物(204mg、0.462mmol)をHOAcに溶解させ、120℃に予熱した油浴に10分間入れた。N2気流下で溶媒を除去し、粗製オイルを精製せずに次に使用した。
4−(4−アミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド
実施例172eの生成物をDCM中のTFAの1:1混合物に溶解させ、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗製オイルをTFAを用いたHPLCによって精製して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た(85mg、36%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.75(d、J=6.99Hz、6H)、7.21(d、J=8.09Hz、2H)、7.29−7.35(m、2H)、7.38(d、J=8.82Hz、1H)、8.14(d、J=8.82Hz、2H)、8.25(d、J=8.46Hz、1H)、8.40(d、J=8.46Hz、3H)、8.56(d、J=1.84Hz、1H)、9.26(s、1H)、9.37(d、J=8.82Hz、1H)、10.98(s、1H);MS(ESI+)m/z 559(M+TFA+H)+;(ESI−)m/z 557(M+TFA−H)−。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−ベンズアミド
(実施例173A)
{4−[2−アミノ−4−(5−メチル−ピリジン−2−イルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
2−アミノ−5−メチルピリジンの混合物を、実施例10Aの手順に従って実施例162eの生成物と反応させて、{4−[4−(5−メチル−ピリジン−2−イルカルバモイル)−2−ニトロ−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルを得た。これを、実施例100Cに記載の条件に従って反応させて、標記生成物を得た。
{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(5−メチル−ピリジン−2−イルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例100Dの手順に従って、実施例100Cの生成物の代わりに実施例173Aの生成物を用いて、実施例173Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、2%メタノールのジクロロメタン溶液を用いて溶出させて精製して、標記化合物を得た。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−ベンズアミド
実施例173Bの生成物のテトラヒドロフランと水(1:1)の溶液に1M NaOH(5当量)を添加した。溶液を60℃で40分間加熱し、冷却し、1N塩酸水溶液を用いてpH6に調節し、酢酸エチルで抽出した。混合抽出物を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、4%メタノールのジクロロメタン溶液を用いて溶出させて精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)2.27(s、3H)3.14−3.29(m、1H)5.62(s、2H)6.64(d、J=8.09Hz、2H)6.82(d、J=8.46Hz、1H)7.15(d、J=8.09Hz、2H)7.64(d、J=8.46Hz、2H)7.87(dd、J=8.27、1.29Hz、1H)7.97−8.11(m、2H)8.19(s、1H)8.32(s、1H)8.50−8.61(m、1H)8.89、(d、J=8.82Hz、1H)10.12(s、1H)10.63(s、1H)。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例174A)
{4−[2−アミノ−4−(5−フルオロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
2−アミノ−5−フルオロピリジンの混合物を、実施例10Aの手順に従って実施例162eの生成物と反応させて、{4−[4−(5−フルオロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−2−ニトロ−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルを得た。これを、実施例100Cに記載の条件に従って反応させて、標記生成物を得た。
{4−[4−(5−フルオロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例100Dの手順に従って、実施例100Cの生成物の代わりに実施例174Aの生成物を用いて、実施例174Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、2%メタノールのジクロロメタン溶液を用いて溶出させて精製して、標記化合物を得た(127mg、55%)。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例174Bの生成物のテトラヒドロフランと水(1:1)の溶液に1M NaOH(5当量)を添加した。溶液を60℃で40分間加熱し、冷却し、1N塩酸水溶液を用いてpH6に調節し、酢酸エチルで抽出した。混合抽出物を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、2%メタノールのジクロロメタン溶液を用いて溶出させて精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)3.15−3.29(m、J=6.89、6.89、6.89、6.89Hz、1H)5.62(s、2H)6.65(d、J=8.46Hz、2H)6.83(d、J=8.46Hz、1H)7.15(d、J=8.46Hz、2H)7.64(d、J=8.46Hz、1H)7.79(dt、J=8.64、2.94Hz、1H)7.87(dd、J=8.46、1.84Hz、1H)8.04(d、J=1.84Hz、1H)8.20(dd、J=9.19、4.04Hz、1H)8.38(d、J=2.94Hz、1H)8.58(s、1H)8.89(d、J=8.46Hz、1H)10.13(s、1H)10.85(s、1H)。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ベンズアミド
(実施例175A)
{4−[2−アミノ−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
2−アミノ−5−トリフルオロメチルピリジンの混合物を、実施例10Aの手順に従って実施例162eの生成物と反応させて、{4−[2−ニトロ−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルを得た。これを、実施例100Cに記載の条件に従って反応させて、標記生成物を得た。
{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例100Dの手順に従って、実施例100Cの生成物の代わりに実施例175Aの生成物を用いて、実施例175Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、2%メタノールのジクロロメタン溶液を用いて溶出させて精製して、標記化合物を得た。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ベンズアミド
実施例175Bの生成物のテトラヒドロフランと水(1:1)の溶液に1M NaOH(5当量)を添加した。溶液を60℃で40分間加熱し、冷却し、1N塩酸水溶液を用いてpH6に調節し、酢酸エチルで抽出した。混合抽出物を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、2%メタノールのジクロロメタン溶液を用いて溶出させて精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=6.62Hz、6H)3.15−3.29(m、1H)5.63(s、2H)6.65(d、J=8.46Hz、2H)6.84(d、J=8.46Hz、1H)7.16(d、J=8.46Hz、2H)7.64(d、J=8.46Hz、1H)7.90(d、J=6.99Hz、1H)8.06(s、1H)8.23(dd、J=8.82、1.47Hz、1H)8.39(d、J=8.82Hz、1H)8.59(s、1H)8.76(s、1H)8.89(d、J=8.46Hz、1H)10.14(s、1H)11.20(s、1H)。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(4−メトキシ−フェニル)−ベンズアミド
実施例174の手順に従って、実施例174aにおいて2−アミノ−5−フルオロピリジンの代わりに4−メトキシアニリンを用いて、標記化合物を調製した。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−シクロヘキシル−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例177A)
{4−[4−シクロヘキシルカルバモイル−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例162bの生成物(50mg、0.0824mmol)を窒素雰囲気下で無水N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)に溶解させ、シクロヘキシルアミン(8.2mg、0.0824mmol)、3−(ジエトキシホスホリルオキシ)−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン(49.3mg、0.1648mmol)及びトリエチルアミン(0.034mL、0.2472mmol)で処理した。反応物を室温で16時間撹拌し、溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターによって蒸発させて除去した。反応物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、10%炭酸ナトリウム水溶液(2×25mL)、水(25mL)及び塩水(25mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧下でロータリーエバポレーターによって濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、4%メタノール/塩化メチレンを用いて溶出させて精製して、標記化合物を得た(45mg、79%)。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−シクロヘキシル−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例177Aの生成物(43mg、0.0625mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)溶液を、水酸化ナトリウム(6.2mg、0.156mmol)の水(1mL)溶液で処理し、次いで60℃で30分間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)及び水(25mL)で希釈した。1N塩酸水溶液を用いて水溶液pHを5に調節し、層分離させ、有機相を水(2×25mL)及び塩水(25mL)で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧下でロータリーエバポレーターによって濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、4%メタノール/塩化メチレンを用いて溶出させて精製して、標記化合物を白色固体として得た(16mg、50%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.00−1.37(m、5H)1.34(d、J=6.99Hz、6H)1.50−1.65(m、1H)1.65−1.89(m、4H)3.15−3.31(m、1H)3.64−3.81(m、1H)5.57(s、2H)6.61(d、J=8.46Hz、2H)6.82(d、J=8.46Hz、1H)7.11(d、J=8.46Hz、2H)7.59−7.71(m、2H)7.82(d、J=1.84Hz、1H)8.13(d、J=7.72Hz、1H)8.56(s、1H)8.86(d、J=8.46Hz、1H)10.11(s、1H);MS(ESI+)m/z 513(M+H)+、(ESI−)m/z 511(M−H)−。
4−(4−アミノ−3−フルオロ−フェノキシ)−N−(4−ブロモ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例100A−CのTroc手順に従って、4−アミノフェノールの代わりに4−アミノ−3−フルオロフェノールを用いて、標記化合物を調製した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー(3%メタノールのジクロロメタン溶液)によって精製して、標記化合物を得た(0.11g、65%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.32(d、J=6.62Hz、6H)、3.14−3.27(m、1H)、5.04(s、2H)、6.45−6.86(m、3H)、6.94(d、J=8.82Hz、1H)、7.53(d、J=8.82Hz、2H)、7.60(d、J=8.46Hz、1H)、7.76(d、J=8.82Hz、2H)、7.88(dd、J=8.64、2.02Hz、1H)、8.16(d、J=1.84Hz、1H)、8.61(s、1H)、8.81(d、J=8.46Hz、1H)、10.01(s、1H)、10.32(s、1H);MS(ESI+)m/z 587(M+H)+。
[4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−メタノン
(実施例179A)
{4−[4−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−カルボニル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例162bの生成物(75mg、0.1236mmol)を窒素雰囲気下で無水N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解させ、シス−2,6−ジメチルモルホリン(16.1mg、0.1359mmol)、3−(ジエトキシホスホリルオキシ)−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン(74mg、0.2472mmol)及びトリエチルアミン(0.052mL、0.3707mmol)で処理した。反応物を室温で16時間撹拌し、次いで酢酸エチル(50mL)で希釈し、10%炭酸ナトリウム水溶液(2×25mL)、水(25mL)及び塩水(25mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧下でロータリーエバポレーターによって濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、3%メタノール/塩化メチレンを用いて溶出させて精製して、標記化合物を淡黄色固体として得た(58mg、67%)。
[4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−メタノン
実施例179Aの生成物(56mg、0.0795mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)溶液を、水酸化ナトリウム(8mg、0.1988mmol)の水(1mL)溶液で処理し、次いで60℃で30分間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)及び水(25mL)で希釈した。1N塩酸水溶液を用いて水溶液pHを5に調節し、層分離させ、有機相を水(2×25mL)及び塩水(25mL)で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧下でロータリーエバポレーターによって濃縮した。5%メタノール/塩化メチレンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物をオフホワイト固体として得た(18mg、43%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6/TFA)δ ppm:0.91−1.25(m、6H)1.37(d、J=6.99Hz、6H)2.70−2.97(m、1H)3.25−3.40(m、1H)3.45−3.64(m、4H)4.20−4.52(m、1H)5.72(s、2H)7.29(d、J=8.09Hz、1H)7.35(d、J=8.46Hz、2H)7.48(dd、J=7.91、2.02Hz、1H)7.50(d、J=8.45Hz、2H)7.60(d、J=1.84Hz、1H)7.96(d、J=8.82Hz、1H)8.97(s、1H)9.07(d、J=8.82Hz、1H);MS(ESI+)m/z 529(M+H)+、(ESI−)m/z 527(M−H)−。
{4−[4−(5−tert−ブチル−[1,3,4]チアジアゾル−2−イルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例100Dの手順に従って、実施例100Cの生成物の代わりに実施例181Aの生成物を用いて、実施例181Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、2%メタノールのジクロロメタン溶液を用いて溶出させて精製して、標記化合物を得た(160mg、50%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)1.41(s、9H)4.97(s、2H)7.00(d、J=8.46Hz、1H)7.44(d、J=8.46Hz、2H)7.55−7.71(m、J=11.40、8.46Hz、3H)7.96(dd、J=8.09、2.21Hz、1H)8.15(d、J=1.10Hz、1H)8.59(s、1H)8.86(d、J=8.46Hz、1H)10.23(s、1H)10.42(s、1H)12.89(s、1H)。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(5−tert−ブチル−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例181A)
{4−[2−アミノ−4−(5−tert−ブチル−[1,3,4]チアジアゾル−2−イルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
5−tert−ブチル−[1,3,4]チアジアゾル−2−イルアミンの混合物を、実施例10Aの手順に従って実施例162eの生成物と反応させて、{4−[4−(5−tert−ブチル−[1,3,4]チアジアゾル−2−イルカルバモイル)−2−ニトロ−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルを得た。これを、実施例100Cに記載の条件に従って反応させて、標記生成物を得た。
{4−[4−(5−tert−ブチル−[1,3,4]チアジアゾル−2−イルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例100Dの手順に従って、実施例100Cの生成物の代わりに実施例181Aの生成物を用いて、実施例181Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、2%メタノールのジクロロメタン溶液を用いて溶出させて精製して、標記化合物を得た(160mg、50%)。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(5−tert−ブチル−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例181Bの生成物のテトラヒドロフランと水(1:1)の溶液に1M NaOH(5当量)を添加した。溶液を60℃で40分間加熱し、冷却し、1N塩酸水溶液を用いてpH6に調節し、酢酸エチルで抽出した。混合抽出物を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、4%メタノールのジクロロメタン溶液を用いて溶出させて精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=6.62Hz、6H)1.41(s、9H)3.16−3.30(m、1H)5.64(s、1H)6.65(d、J=8.46Hz、2H)6.85(d、J=8.46Hz、1H)7.15(d、J=8.46Hz、2H)7.65(d、J=8.46Hz、1H)7.94(dd、J=8.46、1.84Hz、1H)8.10(d、J=1.47Hz、1H)8.59(s、1H)8.89(d、J=8.82Hz、1H)10.15(s、1H)12.85(s、1H)。
{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−フェネチルカルバモイル−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例162aの生成物(60mg、0.1mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(19mg、0.1mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(13.5mg、0.1mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(12mg、0.1mmol)の無水DMF 3mL溶液にフェネチルアミン(36mg、0.3mmol)を添加した。室温で18時間後、反応物を水で希釈し、1N HClで中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、4%メタノールのジクロロメタン溶液を用いて溶出させて精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.33(d、J=6.99Hz、6H)2.82(t、J=7.35Hz、2H)3.15−3.28(m、1H)3.41−3.53(m、2H)4.96(s、2H)7.01(d、J=8.46Hz、1H)7.15−7.33(m、6H)7.38(d、J=8.46Hz、2H)7.56(d、J=8.46Hz、2H)7.65(dd、J=15.81、8.82Hz、1H)7.86(s、1H)8.58(s、2H)8.83(d、J=8.46Hz、1H)10.18(s、1H)10.37(s、1H)。
{4−[4−(4−ブロモ−フェニルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸3−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシ−プロピルエステル
実施例100の生成物(76mg、0.1mmol)、3−ジメチルアミノ−プロパン−1,2−ジオール(59μL、0.5mmol)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(15μL、0.1mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を60℃で1時間加熱した。混合物を飽和炭酸ナトリウムに添加し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をTFAを用いた逆相分取HPLC法によって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(42mg、43%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.36(d、J=6.99Hz、6H)2.80(d、J=4.41Hz、3H)2.84(d、J=4.41Hz、3H)3.15(m、2H)3.28(m、1H)4.10(m、3H)7.08(d、J=8.09Hz、1H)7.41(d、J=8.82Hz、2H)7.54(m、4H)7.72(d、J=8.82Hz、2H)7.89(m、2H)7.99(s、1H)8.87(s、1H)9.00(d、J=8.46Hz、1H)9.33(s、1H)10.01(s、1H)10.40(s、1H)11.70(s、1H);MS(ESI+)m/z 730 732(M+H)+。
{4−[4−(4−ブロモ−フェニルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸3−アミノ−プロピルエステル
実施例100の生成物(76mg、0.1mmol)、(3−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(85μL、0.5mmol)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(15μL、0.1mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を60℃で1時間加熱した。混合物を飽和炭酸ナトリウムに添加し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン(2mL)及びトリフルオロ酢酸(2mL)に添加し、室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をTFAを用いた逆相分取HPLC法によって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(56mg、61%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.35(d、J=6.99Hz、6H)1.90(m、2H)2.91(m、2H)3.27(m、1H)4.16(t、J=6.43Hz、2H)7.06(d、J=8.46Hz、1H)7.40(d、J=8.82Hz、2H)7.52(m、4H)7.77(m、7H)7.98(s、1H)8.76(s、1H)8.93(d、J=8.46Hz、1H)9.90(s、1H)10.38(s、1H)11.28(s、1H);MS(ESI+)m/z 686 688(M+H)+。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(4−クロロ−2,6−ジメチル−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例185A)
{4−[4−(4−クロロ−2,6−ジメチル−フェニルカルバモイル)−2−ニトロ−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例162bの生成物(300mg、0.6197mmol)と4−クロロ−2,6−ジメチル−フェニルアミン(119mg、0.6197mmol)をトルエン(10mL)中で混合し、実施例162cと同様にして反応させて、標記化合物を得た。これを更に操作せずに使用した。
{4−[2−アミノ−4−(4−クロロ−2,6−ジメチル−フェニルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例185Aの生成物を実施例9Eの手順に従ってFe及びNH4Clを用いて還元して、標記化合物(段階640A及び640Bにわたって253mg、71%収率)をオフホワイト固体として得た。
{4−[4−(4−クロロ−2,6−ジメチル−フェニルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例8Eの生成物(67mg、0.3097mmol)と実施例185B(166mg、0.3097mmol)を酢酸(10mL)中で混合し、実施例162eと同様にして反応させて、標記化合物を得た(126mg、55%収率)。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(4−クロロ−2,6−ジメチル−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例185Cの生成物(126mg、0.309mmol)を実施例162fに記載の手順に従ってNaOHを用いて脱保護して、標記化合物(119mg、68%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)2.15(s、6H)3.09−3.32(m、1H)6.63(d、J=8.82Hz、2H)6.89(d、J=8.46Hz、1H)7.14(d、J=8.82Hz、2H)7.18−7.34(m、3H)7.57−7.76(m、1H)7.84(d、J=7.35Hz、1H)7.92(s、1H)8.51−8.75(m、1H)8.91(d、J=7.72Hz、1H)9.77(s、1H)10.62(s、1H);MS(ESI)m/z 570(M+H)+。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル)−ベンズアミド
(実施例186A)
{4−[4−(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾル−2−イルカルバモイル)−2−ニトロ−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例162b(300mg、0.6197mmol)と5−メチル−[1,3,4]チアジアゾル−2−イルアミン(71mg、0.6197mmol)のトルエン(10mL)溶液を実施例162cと同様にして反応させて、標記化合物を黄色粉末として得た。
{4−[2−アミノ−4−(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾル−2−イルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例186Aの生成物(0.6197mmol)を実施例9Eの手順に従ってFe及びNH4Clを用いて還元して、標記化合物(254mg、77%)を固体として得た。
{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾル−2−イルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例8Eの生成物(67mg、0.3097mmol)と実施例186B(150mg、0.2815mmol)を酢酸(5mL)中で混合し、実施例162eと同様にして反応させて、標記化合物を得た(134mg、68%収率)。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル−ベンズアミド
(実施例187A)
{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−([1,3,4]チアジアゾル−2−イルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例8Eの生成物(68mg、0.3180mmol)と実施例166B(150mg、0.2891mmol)を酢酸(10mL)中で混合し、実施例162eと同様にして反応させて、標記化合物を得た(52mg、26%)。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル−ベンズアミド
実施例187Aの生成物(52mg、0.0750mmol)を実施例162fに記載の手順に従ってNaOHを用いて脱保護して、標記化合物(28mg、72%収率)をオフホワイト固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.62Hz、6H)3.17−3.30(m、1H)5.66(s、1H)6.66(d、J=8.46Hz、2H)6.86(d、J=8.82Hz、1H)7.16(d、J=8.46Hz、2H)7.65(d、J=7.72Hz、1H)7.96(d、J=6.99Hz、1H)8.08−8.20(m、1H)8.48−8.69(m、1H)8.80−9.01(m、1H)9.21(s、1H)10.05−10.30(m、1H)12.92−13.12(m、1H);MS(ESI)m/z 515(M+H)+。
{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−([1,3,4]チアジアゾル−2−イルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例8Eの生成物(68mg、0.3180mmol)と実施例166B(150mg、0.2891mmol)を酢酸(10mL)中で混合し、実施例162eと同様にして反応させて、標記化合物を得た(52mg、26%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)3.09−3.29(m、1H)4.97(s、2H)7.01(d、J=8.46Hz、1H)7.45(d、J=8.46Hz、2H)7.55−7.77(m、3H)7.99(d、J=8.46Hz、1H)8.19(s、1H)8.60(s、1H)8.87(d、J=8.46Hz、1H)9.21(s、1H)10.24(s、1H)10.43(s、1H)12.88−13.25(m、1H);MS(ESI)m/z 691(M+H)+。
{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾル−2−イルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例8Eの生成物(67mg、0.3097mmol)と実施例186B(150mg、0.2815mmol)を酢酸(5mL)中で混合し、実施例162eと同様にして反応させて、標記化合物を得た(134mg、68%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.33(d、J=6.62Hz、6H)2.61(s、3H)3.15−3.29(m、1H)4.97(s、2H)6.88−7.10(m、1H)7.44(d、J=8.46Hz、2H)7.60(d、J=8.46Hz、2H)7.88−8.05(m、1H)8.10−8.23(m、1H)8.52−8.64(m、1H)8.79−8.93(m、1H)10.15−10.29(m、1H)10.41(s、1H);MS(ESI)m/z 705、703(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例100A−CのTroc手順に従って、4−ブロモベンゾイルクロリドの代わりに3−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて、実施例9Bのメチルアミジンと反応させて、標記化合物を調製した。粗生成物を1:1酢酸エチル/ヘキサン中ですりつぶして精製して、標記化合物(0.12g、69%)を黄褐色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:2.68(s、3H)、5.47(s、2H)、6.56(d、J=8.46Hz、2H)、6.95(d、J=8.46Hz、1H)、7.08(d、J=8.46Hz、2H)、7.48−7.68(m、2H)、7.78(t、J=7.54Hz、1H)、7.91(s、1H)、7.97(d、J=7.35Hz、1H)、8.21−8.37(m、2H)、8.57(s、1H)、8.81(d、J=8.46Hz、1H)、10.06(s、1H)、10.56(s、1H);MS(ESI+)m/z 547(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例100A−CのTroc手順に従って、4−ブロモベンゾイルクロリドの代わりに3−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて、実施例9Bのメチルアミジンと反応させて、標記化合物を調製した。粗生成物を1:1酢酸エチル/ヘキサン中ですりつぶして精製して、標記化合物(0.15g、79%)を黄褐色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)、3.15−3.28(m、1H)、5.46(s、2H)、6.56(d、J=8.46Hz、2H)、6.95(d、J=8.82Hz、1H)、7.09(d、J=8.46Hz、2H)、7.56−7.67(m、2H)、7.78(t、J=7.72Hz、1H)、7.90(d、J=2.21Hz、1H)、7.97(d、J=7.72Hz、1H)、8.22−8.32(m、2H)、8.57(s、1H)、8.86(d、J=8.82Hz、1H)、10.07(s、1H)、10.56(s、1H);MS(ESI+)m/z 575(M+H)+。
4−(4−アミノ−2−クロロ−フェノキシ)−N−(4−ブロモ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例100A−CのTroc手順に従って、4−アミノフェノールの代わりに4−アミノ−2−クロロフェノールを用いて、実施例9Bのメチルアミジンと反応させて、標記化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(3%メタノールのジクロロメタン溶液)によって精製して、標記化合物を得た(0.09g、51%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.32(d、J=6.99Hz、6H)、3.16−3.28(m、1H)、5.37(s、2H)、6.55(dd、J=8.82、2.57Hz、1H)、6.68(d、J=2.21Hz、1H)、6.72(d、J=8.82Hz、1H)、6.94(d、J=8.82Hz、1H)、7.53(d、J=8.82Hz、2H)、7.61(d、J=8.46Hz、1H)、7.75(d、J=9.19Hz、2H)、7.85(dd、J=8.64、2.02Hz、1H)、8.16(d、J=1.84Hz、1H)、8.63(s、1H)、8.86(d、J=8.46Hz、1H)、10.03(s、1H)、10.31(s、1H);MS(ESI+)m/z 603(M+H)+。
3−フルオロ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
(実施例193a)
3−フルオロ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−ニトロ−フェニル]−ベンズアミド
実施例115に記載の手順に従って、3−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドの代わりに3−フルオロベンゾイルクロリドを用いて、標記化合物を調製して、標記化合物を得た(0.48g、57%)。
3−フルオロ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
実施例8Eの生成物(60.6mg、0.28mmol)と実施例193aの生成物(99mg、0.28mmol)の酢酸(1mL)溶液を、130℃に予熱した油浴中で10分間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧除去し、得られた残渣をTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(35mg、24%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.36(d、J=6.62Hz、6H)3.17−3.34(m、1H)6.69(t、J=9.19Hz、2H)7.08−7.26(m、3H)7.39−7.51(m、1H)7.54−7.69(m、2H)7.70−7.91(m、3H)8.01(s、1H)8.78(s、1H)8.96(d、J=8.46Hz、1H)9.78(s、1H)10.52(s、1H)11.35(s、1H);MS(ESI+)m/z 526(M+H)+、(ESI−)m/z 524(M−H)−。
3−ブロモ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
(実施例194a)
N−[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−3−ブロモ−ベンズアミド
実施例115に記載の手順に従って、3−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドの代わりに3−ブロモベンゾイルクロリドを用いて、標記化合物を調製した(0.34g、65%)。
3−ブロモ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
実施例8Eの生成物(54.4mg、0.25mmol)と実施例194aの生成物(100mg、0.25mmol)の酢酸(1mL)溶液を、130℃に予熱した油浴中で10分間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧除去し、得られた残渣をTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(32mg、22%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.25−1.40(m、6H)3.23−3.35(m、1H)6.70(d、J=8.82Hz、2H)7.09−7.25(m、3H)7.41−7.59(m、1H)7.56−7.69(m、1H)7.73−7.87(m、2H)7.88−8.06(m、2H)8.08−8.17(m、1H)8.77(s、1H)8.96(d、J=8.82Hz、1H)9.78(s、1H)10.49−10.60(m、1H)11.34(s、1H);MS(ESI+)m/z 586(M+H)+、(ESI−)m/z 584(M−H)−。
N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
(実施例195a)
N−[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例115に記載の手順に従って、3−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドの代わりに4−トリフルオロベンゾイルクロリドを用いて、標記化合物を調製して、標記化合物を得た(0.48g、53%)。
N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例8Eの生成物(45mg、0.208mmol)と実施例195aの生成物(84.1mg、0.208mmol)の酢酸(1mL)溶液を、130℃に予熱した油浴中で10分間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、99:1 CH2Cl2/MeOHから97:3 CH2Cl2/MeOHまでの勾配で溶出させて精製した。生成物を含む画分をプールし、減圧濃縮して、標記化合物として黄褐色固体を得た(39mg、32%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.24−1.41(m、6H)3.23(dd、J=12.50、5.88Hz、1H)6.74(d、J=8.82Hz、2H)7.08(d、J=8.82Hz、1H)7.19(d、J=8.82Hz、2H)7.53−7.66(m、2H)7.84−8.01(m、3H)8.14(d、J=8.46Hz、2H)8.56(s、1H)8.83(d、J=8.09Hz、1H)9.75(s、1H)10.10(s、1H)10.60(s、1H);MS(ESI+)m/z 576(M+H)+、(ESI−)m/z 574(M−H)−。
4−ブロモ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
(実施例196a)
N−[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−4−ブロモ−ベンズアミド
実施例115に記載の手順に従って、3−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドの代わりに4−ブロモベンゾイルクロリドを用いて、標記化合物を調製して、標記化合物を得た(0.32g、56%)。
4−ブロモ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
実施例8Eの生成物(41mg、0.187mmol)と実施例196aの生成物(77.8mg、0.187mmol)の酢酸(1mL)溶液を、130℃に予熱した油浴中で10分間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、99:1 CH2Cl2/MeOHから97:3 CH2Cl2/MeOHまでの勾配で溶出させて精製した。生成物を含む画分をプールし、減圧濃縮して、黄褐色固体の標記化合物にした(56mg、51%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.24−1.38(m、6H)3.26(s、1H)6.74(t、J=8.27Hz、2H)7.05(s、1H)7.18(d、J=8.46Hz、2H)7.61(d、J=8.82Hz、2H)7.75(d、J=8.46Hz、2H)7.90(d、J=8.46Hz、3H)8.56(s、1H)8.83(d、J=7.72Hz、1H)9.74(s、1H)10.09(s、1H)10.45(s、1H);MS(ESI+)m/z 588(M+H)+、(ESI−)m/z 586(M−H)−。
4−フルオロ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
(実施例197a)
N−[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−4−フルオロ−ベンズアミド
実施例115に記載の手順に従って、3−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドの代わりに4−フルオロベンゾイルクロリドを用いて、標記化合物を調製して、標記化合物を得た(0.43g、59%)。
4−フルオロ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
実施例8Eの生成物(79mg、0.367mmol)と実施例197aの生成物(130mg、0.367mmol)の酢酸(1mL)溶液を、130℃に予熱した油浴中で10分間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、99:1 CH2Cl2/MeOHから97:3 CH2Cl2/MeOHまでの勾配で溶出させて精製した。生成物を含む画分をプールし、減圧濃縮して、黄褐色固体の標記化合物にした(69mg、36%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.32(t、J=7.54Hz、6H)3.16−3.30(m、1H)6.73(d、J=8.46Hz、2H)7.07(d、J=8.46Hz、1H)7.18(d、J=8.46Hz、2H)7.37(t、J=8.82Hz、2H)7.61(d、J=8.46Hz、2H)7.89−8.09(m、3H)8.56(s、1H)8.83(d、J=8.46Hz、1H)9.73(s、1H)10.08(s、1H)10.40(s、1H);MS(ESI+)m/z 526(M+H)+、(ESI−)m/z 524(M−H)−。
3−クロロ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
(実施例198a)
N−[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−3−クロロ−ベンズアミド
実施例115に記載の手順に従って、3−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドの代わりに3−クロロベンゾイルクロリドを用いて、標記化合物を調製して、標記化合物を得た(0.49g、45%)。
3−クロロ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
実施例8Eの生成物(65mg、0.302mmol)と実施例198aの生成物(112mg、0.302mmol)の酢酸(1mL)溶液を、130℃に予熱した油浴中で10分間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、99:1 CH2Cl2/MeOHから97:3 CH2Cl2/MeOHまでの勾配で溶出させて精製した。生成物を含む画分をプールし、減圧濃縮して、黄褐色固体の標記化合物にした(45mg、28%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.28−1.38(m、6H)3.16−3.28(m、1H)6.73(d、J=8.46Hz、2H)7.07(d、J=8.82Hz、1H)7.19(d、J=8.82Hz、2H)7.52−7.75(m、4H)7.85−8.07(m、3H)8.56(s、1H)8.83(d、J=8.09Hz、1H)9.74(s、1H)10.09(s、1H)10.48(s、1H);MS(ESI+)m/z 542(M+H)+、(ESI−)m/z 540(M−H)−。
4−(4−アミノ−フェノキシ)−N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例199A)
4−クロロ−N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−3−ニトロ−ベンズアミド
窒素雰囲気下の4−クロロ−3−ニトロベンゾイルクロリド(1.00g、4.99mmol)の無水塩化メチレン(20mL)溶液を、2−アミノ−5−クロロピリジン(643mg、4.99mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.05mL、6.00mmol)で処理し、生成した混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターによって蒸発させて除去し、残渣を酢酸エチル(100mL)にとり、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50mL)、水(2×50mL)及び塩水(50mL)で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。5%酢酸エチル/塩化メチレンを用いてすりつぶして、標記化合物を暗黄色固体として得た(660mg、42%)。
{4−[4−(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−2−ニトロ−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例199Aの生成物(300mg、0.9612mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液を、N−Boc−4−ヒドロキシアニリン(201mg、0.9612mmol)及び炭酸カリウム(266mg、1.922mmol)によって室温で処理し、次いで窒素雰囲気下で80℃で5時間加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターによって蒸発させて除去した。残渣を酢酸エチル(100mL)にとり、水(4×50mL)及び塩水(50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧下でロータリーエバポレーターによって濃縮した。5%酢酸エチルを用いてすりつぶして、標記化合物を得た(284mg、61%)。
{4−[2−アミノ−4−(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
エタノール(8mL)と水(4mL)中の実施例199Bの生成物(282mg、0.5816mmol)、鉄粉(200mg、3.577mmol)及び塩化アンモニウム(204mg、3.809mmol)の懸濁液を80℃で45分間加熱した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(2×50mL)及び塩水(50mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物をベージュ色固体として得た(250mg、94%)。
{4−[4−(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例8Eの生成物(118mg、0.5452mmol)と実施例199Cの生成物(248mg、0.5452mmol)の酢酸(5mL)溶液を、140℃に予熱した油浴中で20分間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ヘキサン(100mL)で希釈し、ロータリーエバポレーターによって濃縮し、塩化メチレン/ヘキサンと一緒に蒸発濃縮した(4回)。残渣を高真空で終夜乾燥させ、次いで2%MeOH/塩化メチレンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色固体として得た(164mg、48%)。
4−(4−アミノ−フェノキシ)−N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例199Dの生成物(162.2g、0.2591mmol)を、トリフルオロ酢酸(2mL)の塩化メチレン(2mL)溶液によって室温で30分間処理した。溶媒をロータリーエバポレーターによって蒸発させて除去し、残留オイルを酢酸エチル(75mL)にとり、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(30mL)、水(2×30mL)及び塩水(30mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、4%メタノール/塩化メチレンを用いて溶出させて精製して、標記化合物を得た(104mg、76%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.32(d、J=6.99Hz、6H)3.09−3.30(m、1H)5.04(s、2H)6.57(d、J=8.82Hz、2H)6.78(d、J=8.83Hz、1H)6.79(d、J=8.82Hz、2H)7.60(d、J=8.46Hz、1H)7.94−7.98(m、2H)8.20−8.27(m、2H)8.43(d、J=2.94Hz、1H)8.62(s、1H)8.85(d、J=8.46Hz、1H)9.97(s、1H)10.91(s、1H);MS(ESI+)m/z 526/528(M+H)+。
{4−[4−(4−ブロモ−フェニルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を実施例10A−Cの手順に従って調製した。次いで、生成物を実施例8Eの生成物とカップリングさせた。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.32(d、J=6.99Hz、6H)1.46(s、9H)3.12−3.29(m、1H)6.94(d、J=8.45Hz、1H)6.96(d、J=8.82Hz、2H)7.43(d、J=8.82Hz、2H)7.53(d、J=8.82Hz、2H)7.58(d、J=8.82Hz、1H)7.76(d、J=8.82Hz、2H)7.89(dd、J=8.64、2.02Hz、1H)8.17(d、J=2.21Hz、1H)8.60(s、1H)8.79(d、J=8.46Hz、1H)9.35(s、1H)10.03(s、1H)10.34(s、1H);MS(ESI+)m/z 669/671(M+H)+。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ベンズアミド
(実施例201A)
{4−[4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルカルバモイル)−2−ニトロ−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル
実施例19Cの生成物(290mg、0.546mmol)の無水テトラヒドロフラン(5mL)溶液を、5−アミノ−2−メトキシピリジン(78.5mg、0.601mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.143mL、0.819mmol)で処理し、窒素雰囲気下で室温で18時間撹拌した。反応物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(25mL)、水(2×25mL)及び塩水(25mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。3%メタノール/塩化メチレンを用いてすりつぶして、標記化合物を暗黄色固体として得た(202mg、60%)。
{4−[2−アミノ−4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル
水(3mL)、エタノール(6mL)及びテトラヒドロフラン(6mL)の混合物中の実施例201Aの生成物(200mg、0.3233mmol)、塩化アンモニウム(113mg、2.118mmol)及び鉄粉(111mg、1.988mmol)を窒素雰囲気下で80℃で75分間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(2×50mL)及び塩水(50mL)で洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧下でロータリーエバポレーターによって濃縮して、生成物を淡ベージュ色固体として得た(175mg、92%)。
{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル
実施例8Eの生成物(64mg、0.2934mmol)と実施例201Bの生成物(173mg、0.294mmol)の酢酸(4mL)溶液を、140℃に予熱した油浴中で1時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ヘキサン(100mL)で希釈し、ロータリーエバポレーターによって濃縮し、塩化メチレン/ヘキサンと一緒に蒸発濃縮した(4回)。残渣を高真空で乾燥させ、次いで4%メタノール/塩化メチレンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を淡黄色固体として得た(123mg、55%)。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ベンズアミド
実施例201Cの生成物(121.8mg、0.1603mmol)の1,4−ジオキサン(3mL)溶液を、周囲温度で水酸化リチウム一水和物(13.5mg、0.3206mmol)水(1.5mL)溶液で処理し、次いで70℃で30分間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(75mL)及び水(30mL)で希釈し、1N塩酸水溶液を用いて水溶液pHを6に調節し、層分離させた。有機相を水(2×25mL)及び塩水(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧下でロータリーエバポレーターによって濃縮した。6%メタノール/塩化メチレンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物を淡黄色固体として得た(66mg、77%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)3.05−3.39(m、1H)3.83(s、3H)5.59(s、2H)6.64(d、J=8.46Hz、2H)6.82(d、J=8.82Hz、1H)6.88(dd、J=7.35、1.84Hz、1H)7.14(d、J=8.46Hz、2H)7.57−7.69(m、1H)7.73−7.85(m、1H)7.89−7.99(m、1H)8.01(dd、J=9.01、2.76Hz、1H)8.48(d、J=2.57Hz、1H)8.52−8.66(m、1H)8.83−8.98(m、1H)10.16(s、1H)10.20(s、1H);MS(ESI+)m/z 538(M+H)+、560(M+Na)+、(ESI−)m/z 536(M−H)−。
N−(5−ブロモ−チアゾル−2−イル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例202A)
N−(5−ブロモ−チアゾル−2−イル)−4−クロロ−3−ニトロ−ベンズアミド
4−クロロ−3−ニトロベンゾイルクロリド(1.539g、7.694mmol)の無水ピリジン(40mL)溶液を2−アミノ−5−ブロモチアゾール一臭化水素酸塩(2.00g、7.694mmol)で処理し、反応物を窒素雰囲気下で室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターによって蒸発させて除去し、オイルを高真空で乾燥させた。残渣を酢酸エチル(150mL)にとり、水(4×50mL)及び塩水(50mL)で洗浄し、次いで有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。6%酢酸エチル/塩化メチレンを用いてすりつぶして、標記化合物を桃色がかった黄褐色固体として得た(1.92g、69%)。
N−(5−ブロモ−チアゾル−2−イル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−ニトロ−ベンズアミド
実施例202Aの生成物(300mg、0.8274mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(8mL)溶液を、4−メルカプトフェノール(104.4mg、0.8274mmol)及び炭酸セシウム(539mg、1.655mmol)によって室温で処理し、次いで窒素雰囲気下で100℃で2時間加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターによって蒸発させて除去した。残渣を水(50mL)にとり、1N HCl水溶液を用いてpHを3に調節した。水溶液を酢酸エチル(100mL)で抽出し、有機抽出物を水(2×25mL)及び塩水(25mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮して、生成物を金褐色固体として得た(416mg、111%)。
3−アミノ−N−(5−ブロモ−チアゾル−2−イル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−ベンズアミド
酢酸(7mL)とエタノール(7mL)中の実施例202Bの生成物(414mg、0.9153mmol)と鉄粉(204.5mg、3.66mmol)の懸濁液を窒素雰囲気下で1時間加熱還流させた。反応物を室温に冷却し、混合物を水(50mL)及び酢酸エチル(100mL)で希釈した。固体炭酸ナトリウムを用いて水溶液pHを5に調節し、層分離させ、有機相を水(2×50mL)及び塩水(50mL)で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を黄色固体として得た(315mg、90%)。
N−(5−ブロモ−チアゾル−2−イル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例8Eの生成物(92mg、0.4262mmol)と実施例202Cの生成物(180mg、0.4262mmol)の酢酸(4mL)溶液を、140℃に予熱した油浴中で1時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ヘキサン(100mL)で希釈し、ロータリーエバポレーターによって濃縮し、塩化メチレン/ヘキサンと一緒に蒸発濃縮した(4回)。残渣を高真空で乾燥させ、次いでシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、5%メタノール/塩化メチレンを用いて溶出させて精製して、標記化合物を淡黄色固体として得た(151mg、60%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)3.14−3.32(m、1H)6.82−6.93(m、3H)7.33(d、J=8.46Hz、2H)7.60−7.70(m、2H)7.93(dd、J=8.46、1.84Hz、1H)8.13(d、J=1.47Hz、1H)8.59(s、1H)8.88(d、J=8.82Hz、1H)10.02(s、1H)10.19(s、1H)12.87(s、1H);MS(ESI+)m/z 593/595(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−4−ブロモ−ベンズアミド
実施例13Aの生成物を実施例100bのTroc手順に従って反応させた。その生成物を実施例8Eの生成物と反応させた。粗生成物をTFAを用いた逆相分取HPLC法によって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(81mg、23%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.37(d、J=6.62Hz、6H)3.32(m、1H)6.56(d、J=8.82Hz、2H)7.06(m、3H)7.60(dd、J=8.64、2.21Hz、1H)7.76(m、2H)7.90(m、3H)8.00(d、J=2.21Hz、1H)8.88(s、1H)9.03(d、J=8.46Hz、1H)10.52(s、1H)11.77(s、1H);MS(ESI+)m/z 585 587(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−ブロモ−ベンズアミド
実施例66の生成物を、実施例100bに記載のTroc手順に従って反応させた。その生成物を、4−ブロモベンゾイルクロリドの代わりに3−ブロモベンゾイルクロリドを用いた実施例8Eの生成物と反応させた。粗生成物をTFAを用いた逆相分取HPLC法によって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(57mg、18%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.37(d、J=6.99Hz、6H)3.30(m、1H)6.57(d、J=8.46Hz、2H)7.08(m、3H)7.51(m、1H)7.61(dd、J=8.64、2.21Hz、1H)7.81(d、J=6.99Hz、1H)7.93(m、2H)8.00(d、J=2.21Hz、1H)8.12(m、1H)8.88(s、1H)9.03(d、J=8.46Hz、1H)10.55(s、1H)11.76(s、1H);MS(ESI+)m/z 585 587(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−4−ブロモ−ベンズアミド
実施例13の生成物を、実施例100に記載のTroc手順に従って反応させた。その生成物を実施例9Bの生成物と反応させた。粗生成物を1:1酢酸エチル/ヘキサン中ですりつぶして精製して、標記化合物を得た(86mg、39%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:2.68(s、3H)5.45(s、2H)6.55(d、J=8.46Hz、2H)6.94(d、J=8.46Hz、1H)7.07(d、J=8.46Hz、2H)7.56(m、2H)7.74(d、J=8.46Hz、2H)7.90(m、3H)8.56(s、1H)8.80(d、J=8.46Hz、1H)10.04(s、1H)10.40(s、1H);MS(ESI+)m/z 557 559(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−ブロモ−ベンズアミド
実施例66の生成物を、実施例100に記載のTroc手順に従って反応させた。その生成物を、4−ブロモベンゾイルクロリドの代わりに3−ブロモベンゾイルクロリドを用いた実施例9Bの生成物と反応させた。粗生成物を1:1酢酸エチル/ヘキサン中ですりつぶして精製して、標記化合物を得た(71mg、33%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:2.68(s、3H)5.45(s、2H)6.55(d、J=8.46Hz、2H)6.94(d、J=8.46Hz、1H)7.07(d、J=8.46Hz、2H)7.53(m、3H)7.80(m、1H)7.93(m、2H)8.13(m、1H)8.56(s、1H)8.80(d、J=8.46Hz、1H)10.04(s、1H)10.43(s、1H);MS(ESI+)m/z 557 559(M+H)+。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例207A)
{4−[4−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニルカルバモイル)−2−ニトロ−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例162bの生成物(300mg、0.6197mmol)と4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニルアミン(123mg、0.6197mmol)の溶液を、実施例162cと同様にトルエン(10mL)中で加熱して、標記化合物を得た。これを更に操作せずに使用した。
{4−[2−アミノ−4−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例207Aの生成物(0.6197mmol)を実施例9Eの手順に従ってFe及びNH4Clを用いて還元して、標記化合物(239mg、62%収率)を白色固体として得た。
{4−[4−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例8Eの生成物(62mg、0.2881mmol)と実施例207B(178mg、0.2881mmol)を酢酸(10mL)中で混合し、614Eと同様にして反応させて、標記化合物(146mg、65%収率)を薄色固体として得た。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
生成物又は実施例207C(120mg、0.1521mmol)を実施例162fと同様にしてNaOHと反応させて、標記化合物(65mg、70%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)2.15(s、6H)3.09−3.32(m、1H)6.63(d、J=8.82Hz、2H)6.89(d、J=8.46Hz、1H)7.14(d、J=8.82Hz、2H)7.18−7.34(m、3H)7.57−7.76(m、1H)7.84(d、J=7.35Hz、1H)7.92(s、1H)8.51−8.75(m、1H)8.91(d、J=7.72Hz、1H)9.77(s、1H)10.62(s、1H);MS(ESI)m/z 613、615(M+H)+。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(4−ブロモ−フェニル)−N−イソプロピル−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例208A)
(4−{4−[(4−ブロモ−フェニル)−イソプロピル−カルバモイル]−2−ニトロ−フェニルスルファニル}−フェニル)−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例162bの生成物(311mg、0.6428mmol)と(4−ブロモ−フェニル)−イソプロピル−アミン(137mg、0.6428mmol)の溶液を、実施例162cと同様にトルエン(10mL)中で加熱して、標記化合物を得た。これを更に操作せずに使用した。
(4−{2−アミノ−4−[(4−ブロモ−フェニル)−イソプロピル−カルバモイル]−フェニルスルファニル}−フェニル)−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例208Aの生成物(0.6428mmol)を実施例9Eの手順に従ってFe及びNH4Clを用いて還元して、標記化合物(218mg、53%収率)をオフホワイト固体として得た。
{4−[4−[(4−ブロモ−フェニル)−イソプロピル−カルバモイル]−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例8Eの生成物(53mg、0.2469mmol)と実施例208B(156mg、0.2881mmol)を酢酸(10mL)中で混合し、614Eと同様にして反応させて、標記化合物(68mg、34%収率)を薄色固体として得た。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(4−ブロモ−フェニル)−N−イソプロピル−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
生成物又は実施例208C(68mg、0.0847mmol)を実施例162fと同様にしてNaOHと反応させて、標記化合物(65mg、79%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.07(d、J=6.62Hz、6H)1.33(dd、J=6.99Hz、6H)3.10−3.29(m、1H)4.70−4.92(m、1H)5.55(s、1H)6.59(d、J=8.46Hz、2H)6.50−6.57(m、1H)6.99−7.05(m、1H)7.08(dd、J=16.73、8.64Hz、4H)7.16−7.24(m、1H)7.49(d、J=8.46Hz、2H)7.56(d、J=8.09Hz、1H)8.48(s、1H)8.77(d、J=8.46Hz、1H)9.80−10.05(m、1H);MS(ESI)m/z 629(M+H)+。
{4−[2−アミノ−4−(4−ブロモ−フェニルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例100A、100B及び100Cの手順に従って化合物を調製して、標記化合物を得た。
{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(1−フェニル−エチルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例162aの生成物(60mg、0.1mmol)の混合物を、実施例182の手順に従ってメチルベンジルアミン(36mg、0.33mmol)と反応させて、標記生成物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.33(d、J=6.99Hz、6H)1.45(d、J=6.99Hz、3H)3.15−3.28(m、1H)4.95(s、2H)5.08−5.25(m、1H)7.04(d、J=8.46Hz、1H)7.22(d、J=6.99Hz、1H)7.26−7.41(m、6H)7.55(d、J=8.82Hz、2H)7.62(d、J=8.46Hz、1H)7.75(dd、J=8.27、1.65Hz、1H)7.94(d、J=1.84Hz、1H)8.57(s、1H)8.82(dd、J=8.46、3.68Hz、2H)10.20(s、1H)10.36(s、1H)。
{4−[4−[1−(4−ブロモ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例162aの生成物(60mg、0.1mmol)の混合物を、実施例182の手順に従ってメチル−4−ブロモ−ベンジルアミン(60mg、0.33mmol)と反応させて、標記生成物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.33(d、J=6.99Hz、6H)1.44(d、J=6.99Hz、3H)3.16−3.27(m、1H)4.95(s、2H)5.06−5.17(m、1H)7.04(d、J=8.46Hz、1H)7.22−7.41(m、4H)7.45−7.58(m、3H)7.63(d、J=8.46Hz、1H)7.74(dd、J=8.64、1.29Hz、1H)7.93(d、J=1.10Hz、1H)8.02(s、1H)8.58(s、1H)8.82(d、J=2.21Hz、1H)8.84(s、1H)10.21(s、1H)10.36(s、1H)。
N−[4−(4−アミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例8Eの生成物とのカップリング後に、実施例10A−CのBoc手順に従って、標記化合物を調製した。粗生成物をTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(0.18g、53%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.33(d、J=6.99Hz、6H)、3.14−3.37(m、1H)、6.92(s、4H)、7.03(d、J=9.19Hz、1H)、7.69(dd、J=9.19、2.57Hz、1H)、7.81(t、J=8.64Hz、2H)、7.99(d、J=7.72Hz、1H)、8.09(d、J=2.57Hz、1H)、8.23−8.33(m、2H)、8.83(s、1H)、8.92(d、J=8.46Hz、1H)、10.65(s、1H)、11.32(s、1H);MS(ESI+)m/z 559(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−フェノキシ)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例10A−CのBoc手順に従って、第一段階において4−ブロモアニリンの代わりに3−トリフルオロメチルアニリンを用い、その後、生成物を実施例9Bの生成物とカップリングさせて、標記化合物を調製した。粗生成物をTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(0.191g、59%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:2.72(s、3H)、6.90(s、4H)、7.04(d、J=8.82Hz、1H)、7.68(dd、J=8.82、2.57Hz、1H)、7.74(d、J=8.46Hz、1H)、7.81(t、J=7.91Hz、2H)、7.99(d、J=7.72Hz、1H)、8.10(d、J=2.57Hz、1H)、8.23−8.33(m、2H)、8.83(s、1H)、8.86(d、J=8.46Hz、1H)、10.64(s、1H)、11.26−11.34(m、1H);MS(ESI+)m/z 531(M+H)+
(実施例214)
N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
(実施例214a)
N−[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−3−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
実施例115に記載の手順に従って、3−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドの代わりに3−トリフルオロメトキシベンゾイルクロリドを用いて、標記化合物を調製して、標記化合物を得た(0.35g、41%)。
N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
実施例8Eの生成物(64mg、0.294mmol)と実施例214aの生成物(124mg、0.294mmol)の酢酸(1mL)溶液を、130℃に予熱した油浴中で10分間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、99:1 CH2Cl2/MeOHから97:3 CH2Cl2/MeOHまでの勾配で溶出させて精製した。生成物を含む画分をプールし、減圧濃縮して、黄褐色固体の標記化合物にした(28mg、16%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=6.62Hz、6H)3.14−3.29(m、1H)6.74(d、J=8.82Hz、1H)7.07(d、J=8.82Hz、1H)7.19(d、J=8.82Hz、2H)7.56−7.70(m、4H)7.62−7.73(m、2H)7.83−8.00(m、1H)8.01(d、J=7.72Hz、1H)8.56(s、1H)8.83(d、J=8.46Hz、1H)9.75(s、1H)10.09(s、1H)10.51(s、1H);MS(ESI+)m/z 592(M+H)+、(ESI−)m/z 590(M−H)−。
N−[4−(4−アミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−4−ブロモ−ベンズアミド
実施例252の手順に従って、実施例252aにおいてN−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)ベンズアミドの代わりに4−ブロモ−N−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)ベンズアミドを用いて、標記化合物を得た。最終の脱保護された粗生成物をTFAを用いた逆相分取HPLC法によって精製して、標記化合物(126mg、32%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.33(d、J=6.99Hz、6H)3.26(m、1H)6.92(m、4H)7.02(d、J=8.82Hz、1H)7.68(dd、J=9.19、2.57Hz、1H)7.77(d、J=8.46Hz、2H)7.82(d、J=8.82Hz、1H)7.92(d、J=8.46Hz、2H)8.08(d、J=2.57Hz、1H)8.82(s、1H)8.91(d、J=8.82Hz、1H)10.50(s、1H)11.32(s、1H);MS(ESI+)m/z 569、571(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−ブロモ−ベンズアミド
実施例252の手順に従って、実施例252aにおいてN−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)ベンズアミドの代わりに3−ブロモ−N−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)ベンズアミドを用いて、標記化合物を得た。最終の脱保護された粗生成物をTFAを用いた逆相分取HPLC法によって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(90mg、23%)。1H MMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.33(d、1=6.62Hz、6H)3.26(m、1H)6.90(m、4H)7.03(d、J=8.82Hz、1H)7.52(t、J=7.91Hz、1H)7.68(dd、J=9.19、2.57Hz、1H)7.82(d、J=8.82Hz、2H)7.96(d、J=8.46Hz、1H)8.08(d、J=2.57Hz、1H)8.15(m、1H)8.83(s、1H)8.92(d、J=8.46Hz、1H)10.53(s、1H)11.38(s、1H);MS(ESI+)m/z 569 571(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−フェノキシ)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−4−ブロモ−ベンズアミド
実施例252の手順に従って、実施例252aにおいてN−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)ベンズアミドの代わりに4−ブロモ−N−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)ベンズアミドを用い、実施例252cにおいて実施例8Eの生成物の代わりに実施例9Bの生成物を用いて、標記化合物を得た。最終の脱保護された粗生成物をTFAを用いた逆相分取HPLC法によって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(137mg、36%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:2.72(s、3H)6.94(m、4H)7.06(d、J=8.82Hz、1H)7.69(dd、J=8.82、2.57Hz、1H)7.78(m、3H)7.92(d、J=8.46Hz、2H)8.11(d、J=2.57Hz、1H)8.84(m、2H)10.32(s、1H)11.46(s、1H);MS(ESI+)m/z 541 543(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−フェノキシ)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−ブロモ−ベンズアミド
実施例252の手順に従って、実施例252aにおいてN−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)ベンズアミドの代わりに3−ブロモ−N−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)ベンズアミドを用い、実施例252cにおいて実施例8Eの生成物の代わりに実施例9Bの生成物を用いて、標記化合物を得た。粗生成物をTFAを用いた逆相分取HPLC法によって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(103mg、27%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:2.73(s、3H)6.96(m、4H)7.06(d、J=8.82Hz、1H)7.52(t、J=7.91Hz、1H)7.68(dd、J=8.82、2.57Hz、1H)7.76(d、J=8.46Hz、1H)7.82(m、1H)7.96(d、J=7.72Hz、1H)8.11(d、J=2.21Hz、1H)8.14(m、1H)8.82(m、2H)10.54(s、1H)11.42(s、1H);MS(ESI+)m/z 541 543(M+H)+。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−(7−エチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例9Bの生成物(0.942g、5.0mmol)の無水テトラヒドロフラン(50mL)溶液を窒素雰囲気下で−78℃に冷却した。この溶液に、リチウムジイソプロピルアミド溶液(2.0Mトルエン/ヘキサン/ヘプタン溶液3.0mL、6.0mmol、1.2当量)を徐々に滴下した。添加終了後、反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いでヨウ化メチル(1.42g、10.0mmol、2.0当量)を滴下した。反応混合物を−78℃で更に1.5時間撹拌し、その間に固体全部を溶解させた。次いで、反応フラスコを冷却浴から取り出し、塩化アンモニウム飽和水溶液(25mL)及び水(25mL)を添加した。反応混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、混合有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、3/2ヘキサン:酢酸エチルを用いて溶出させて精製して、N’−(3−シアノ−6−エチル−ピリジン−2−イル)−N,N−ジメチル−ホルムアミジン(0.87g、86%収率)を得た。これを、実施例17Eの手順に従って、実施例8Eの生成物の代わりにN’−(3−シアノ−6−エチル−ピリジン−2−イル)−N,N−ジメチル−ホルムアミジンを用いて、反応させた。
N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
(実施例220a)
N−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)ベンズアミド
4−フルオロ−3−ニトロアニリン(2.00g、12.8mmol)とEt3N(1.98mL、14.1mmol)のTHF(40mL)溶液に、塩化ベンゾイル(1.58ml、13.5mmol)を5℃で滴下した。混合物を5℃で1時間撹拌し、室温に加温し、次いで濃縮した。残渣をH2O(100ml)に懸濁させ、pH2に調節し、次いでEtOAcで抽出した。抽出物をH2O、10%NaHCO3及び塩水で洗浄し、MgSO4を用いて脱水し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。これをi−Pr2Oで洗浄して精製して、標記化合物を淡褐色結晶として得た(2.70g、81%)。
N−[4−(4−ヒドロキシフェニルスルファニル)−3−ニトロフェニル]ベンズアミド
実施例220aの生成物(0.50g、1.9mmol)、4−メルカプトフェノール(0.28g、2.0mmol)及びK2CO3(0.32g、2.3mmol)の混合物のDMF(10mL)溶液を90℃で1時間加熱し、次いで撹拌下でH2O(100ml)に注いだ。生成した油状結晶をEtOAcで抽出した。抽出物をH2O(3回)及び塩水で洗浄し、MgSO4を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、粗製標記化合物を得た。これをi−Pr2Oで洗浄して精製して、所望の生成物を黄色結晶として得た(0.68g、96%)。
N−[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシフェニルスルファニル)フェニル]ベンズアミド
EtOH(6.7mL)とHOAc(6.7mL)の混合物中の実施例220bの生成物(0.67g、1.8mmol)とFe粉(0.31g、5.5mmol)の懸濁液を、80℃に徐々に加熱し、80℃で3時間加熱した。反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcと10%NaHCO3に分配し、次いで(セライトに通して)ろ過した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、粗製標記化合物を得た。これをi−Pr2Oで洗浄して精製して、所望の化合物を淡褐色結晶として得た(0.53g、86%)。
N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
実施例8Eの生成物(75mg、0.35mmol)を氷酢酸2mL中で実施例220cの生成物(117mg、0.35mmol)と5分間反応させた。室温に冷却し、酢酸を減圧除去して、粗生成物を得た。これを、EtOAcを用いてすりつぶして精製して、標記化合物を固体として得た(70mg、40%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=7.0Hz、6H)、3.22(七重線、J=7.0Hz、1H)、6.73(d、J=8.5Hz、2H)、7.08(d、J=8.5Hz、1H)、7.18(d、J=8.5Hz、2H)、7.48−7.60(m、3H)、7.62(d、J=8.5Hz、1H)、7.64(dd、J=8.5、2.2Hz、1H)、7.90−7.99(m、2H)、7.98(d、J=2.2Hz、1H)、8.56(s、1H)、8.84(d、J=8.5Hz、1H)、9.73(s、1H)、10.09(s、1H)、10.39(s、1H);MS(ESI+)m/z 508(M+H)+、(ESI−)m/z 506(M−H)−。
ピラジン−2−カルボン酸[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−アミド
(実施例221a)
ピラジン−2−カルボン酸(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)アミド
ピラジン−2−カルボン酸(2.00g、16.1mmol)とEt3N(2.50ml、17.7mmol)のTHF(40mL)溶液にクロロギ酸エチル(1.74mL、17.7mmol)を5℃で滴下し、混合物を5℃で1時間撹拌した。4−フルオロ−3−ニトロアニリン(2.80g、17.7mmol)を混合物に5℃で添加した。混合物を室温に加温し、室温で4時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をH2O(100ml)とi−Pr2O(100ml)の混合物に懸濁させ、室温で30分間撹拌した。生成した結晶をろ過によって収集し、H2O及びi−Pr2Oで洗浄して、所望の生成物を淡褐色結晶として得た(2.91g、69%)。
ピラジン−2−カルボン酸[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−ニトロフェニル]アミド
実施例221aの生成物を実施例220の手順に従って得た。標記化合物を黄色結晶として得た(83%)。
ピラジン−2−カルボン酸[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)フェニル]アミド
実施例221bの生成物を実施例220cの手順に従って反応させて、標記化合物を淡褐色結晶として得た(65%)。
ピラジン−2−カルボン酸[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−アミド
実施例8Eの生成物(75mg、0.35mmol)を、氷酢酸2mL中で実施例221cの生成物(117mg、0.35mmol)と6分間反応させた。室温に冷却し、酢酸を減圧除去して、粗生成物を得た。これを、EtOAcを用いてすりつぶして精製して、標記化合物を固体として得た(83mg、47%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=7.0Hz、6H)、3.23(七重線、J=7.0Hz、1H)、6.75(d、J=8.5Hz、2H)、7.04(d、J=8.4Hz、1H)、7.21(d、J=8.5Hz、2H)、7.62(d、J=8.1Hz、1H)、7.74(br−d、J=8.4Hz、1H)、8.10(d、J=1.1Hz、1H)、8.56(s、1H)、8.82(dd、J=2.2、1.1Hz、1H)、8.85(d、J=8.1Hz、1H)、8.93(d、J=2.2Hz、1H)、9.28(d、J=1.1Hz、1H)、9.77(s、1H)、10.11(s、1H)、10.89(s、1H);MS(ESI+)m/z 510(M+H)+、(ESI−)m/z 508(M−H)−。
ピリジン−2−カルボン酸[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−アミド
(実施例222a)
ピリジン−2−カルボン酸(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)アミド
実施例221の手順に従って、ピラジン−2−カルボン酸の代わりにピリジン−2−カルボン酸を用いて、標記化合物を調製して、標記化合物を淡褐色結晶として得た(88%)。
ピリジン−2−カルボン酸[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−ニトロフェニル]アミド
実施例222aの生成物を実施例220の手順に従って得た。標記化合物を黄色結晶として得た(95%)。
ピリジン−2−カルボン酸[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)フェニル]アミド
実施例222bの生成物を使用して、標記化合物を淡褐色結晶として調製した(84%)。
ピリジン−2−カルボン酸[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−アミド
実施例8Eの生成物(75mg、0.35mmol)を、氷酢酸2mL中で実施例222cの生成物(117mg、0.35mmol)と5分間反応させた。
室温に冷却し、酢酸を減圧除去して、粗生成物を得た。これを、EtOAcを用いてすりつぶして精製して、標記化合物を固体として得た(110mg、60%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=7.0Hz、6H)、3.23(七重線、J=7.0Hz、1H)、6.75(d、J=8.4Hz、2H)、7.04(d、J=8.4Hz、1H)、7.20(d、J=8.4Hz、2H)、7.62(d、J=8.4Hz、1H)、7.69(ddd、J=7.7、4.8、1.5Hz、1H)、7.74(dd、J=8.4、2.2Hz、1H)、8.07(td、J=7.7、1.5Hz、1H)、8.12−8.18(m、2H)、8.56(s、1H)、8.73(br−d、J=4.8Hz、1H)、8.85(d、J=8.4Hz、1H)、9.76(s、1H)、10.11(s、1H)、10.79(s、1H);MS(ESI+)m/z 509(M+H)+、(ESI−)m/z 507(M−H)−。
4−[4−(2−アミノ−アセチルアミノ)−フェノキシ]−N−(4−ブロモ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例223A)
({4−[4−(4−ブロモ−フェニルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−フェニルカルバモイル}−メチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例100の生成物(50mg、0.0878mmol)の無水テトラヒドロフラン(2mL)溶液を、N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシン(18.5mg、0.1054mmol)及びN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(21.7mg、0.1054mmol)で処理し、室温で2.5日間撹拌した。溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターによって蒸発させて除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、7%メタノール/塩化メチレンを用いて溶出させて精製して、標記化合物を得た(49.5mg、78%)。
4−[4−(2−アミノ−アセチルアミノ)−フェノキシ]−N−(4−ブロモ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例223Aの生成物(48.5mg、0.668mmol)を、トリフルオロ酢酸(1mL)の塩化メチレン(1mL)溶液によって室温で40分間処理した。溶媒をロータリーエバポレーターによって蒸発させて除去し、残留オイルを酢酸エチル(60mL)にとり、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50mL)、水(2×50mL)及び塩水(50mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。AAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物を白色固体として得た(12mg、29%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.31(d、J=6.99Hz、6H)3.12−3.28(m、1H)3.25(s、2H)6.98(d、J=8.83Hz、1H)7.00(d、J=9.19Hz、2H)7.54(d、J=8.82Hz、2H)7.58(d、J=8.82Hz、1H)7.62(d、J=9.19Hz、2H)7.76(d、J=8.82Hz、2H)7.89(dd、J=8.82、1.10Hz、1H)8.17(s、1H)8.58(s、1H)8.71−8.83(m、1H)10.35(s、1H);MS(ESI+)m/z 626/628(M+H)+。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例224A)
5−フルオロ−ニコチン酸
メタノール(50mL)中の2,6−ジクロロ−5−フルオロ−3−ピリジンカルボン酸(3.00g、0.0143mol)、無水酢酸ナトリウム(3.516g、0.0429mol)及び炭素担持10%パラジウム(0.300g)の混合物を1気圧水素圧力(風船)で18時間水素化した。反応物を0.45μPTFE膜によって減圧ろ過し、触媒をメタノール(25mL)で徹底的に洗浄した。ろ液を減圧下でロータリーエバポレーターによって濃縮した。残渣を酢酸エチル(100mL)及び水(30mL)にとり、6N塩酸水溶液を用いて水溶液pHを3に調節し、層分離させた。有機相を水(2×30mL)及び塩水(30mL)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。標記化合物を白色固体として得た(1.293g、64%)。
(5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル
実施例224Aの生成物(1.00g、7.087mmol)とN−メチルモルホリン(0.86mL、7.796mmol)の無水1,2−ジクロロエタン(30mL)溶液を窒素雰囲気下で室温で10分間撹拌した。次いで、ジフェニルホスホリルアジド(1.68mL、7.796mmol)を滴下し、反応物を同じ温度で30分間撹拌した。次いで、反応物を75℃に20分かけて徐々に加熱し、この温度で1時間維持した。ベンジルアルコール(1.10mL、10.63mmol)及び塩化第一銅(20mg)を添加し、反応物を3時間還流させた。次いで、反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターによって蒸発させて除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、20%酢酸エチル/塩化メチレンを用いて溶出させて精製して、標記化合物をオフホワイト固体として得た(718mg、41%)。
5−フルオロ−ピリジン−3−イルアミン
実施例224Bの生成物(716mg、2.908mmol)のメタノール(17mL)溶液を一連の減圧/窒素パージ(3回繰り返す。)によって脱気し、炭素担持10%パラジウム(72mg)及びギ酸アンモニウム(917mg、14.54mmol)で処理し、窒素雰囲気下で1.5時間加熱還流させた。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(80mL)で希釈し、ガラスフリットの円形漏斗中の50mLシリカゲル(230−400メッシュ)層に通して減圧ろ過し、酢酸エチル(75mL)で洗浄した。ろ液を減圧下でロータリーエバポレーターによって濃縮して、標記化合物を白色結晶性固体として得た(283mg、87%)。
{4−[4−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルカルバモイル)−2−ニトロ−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル
実施例19Cの生成物(259mg、0.488mmol)の無水テトラヒドロフラン(5mL)溶液を、実施例224Cの生成物(60.2mg、0.537mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.128mL、0.732mmol)で処理し、窒素雰囲気下で室温で15時間撹拌した。溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターによって蒸発させて除去し、残渣を酢酸エチル(100mL)にとり、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(25mL)、水(2×25mL)及び塩水(25mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。3%メタノール/塩化メチレンを用いてすりつぶして、標記化合物を黄色固体として得た(176mg、60%)。
{4−[2−アミノ−4−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル
水(3mL)、エタノール(6mL)及びテトラヒドロフラン(6mL)の混合物中の実施例224Dの生成物(174mg、0.2868mmol)、塩化アンモニウム(100.5mg、1.879mmol)及び鉄粉(98.5mg、1.764mmol)を窒素雰囲気下で80℃で1時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(2×25mL)及び塩水(25mL)で洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧下でロータリーエバポレーターによって濃縮して、生成物を黄色固体として得た(160mg、97%)。
{4−[4−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル
実施例8Eの生成物(60mg、0.2743mmol)と実施例224Eの生成物(158.2mg、0.2743mmol)の酢酸(4mL)溶液を、140℃に予熱した油浴中で1時間撹拌した。室温に冷却し、ヘキサン(100mL)で希釈し、減圧濃縮した。反応物を高真空で乾燥させ、次いでシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、2%から4%メタノール/塩化メチレンの勾配で溶出させて精製して、標記化合物をオフホワイト固体として得た(120mg、59%)。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例224Fの生成物(118.9mg、0.159mmol)の1,4−ジオキサン(3mL)溶液を、周囲温度で水酸化リチウム一水和物(13.3mg、0.318mmol)水(1.5mL)溶液で処理し、次いで70℃で45分間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)及び水(30mL)で希釈し、1N塩酸水溶液で水溶液pHを6に調節し、層分離させた。有機相を水(2×25mL)及び塩水(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧下でロータリーエバポレーターによって濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、5%メタノール/塩化メチレンを用いて溶出させて精製して、標記化合物を黄色固体として得た(51mg、61%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)3.10−3.34(m、1H)5.61(s、2H)6.64(d、J=8.46Hz、2H)6.90(d、J=8.09Hz、1H)7.15(d、J=8.46Hz、2H)7.65(d、J=8.09Hz、1H)7.81(dd、J=7.17、1.65Hz、1H)7.97(s、1H)8.13−8.23(m、1H)8.32(d、J=2.57Hz、1H)8.59(s、1H)8.76(d、J=1.47Hz、1H)8.89(d、J=8.09Hz、1H)10.18(s、1H)10.59(s、1H);MS(ESI+)m/z 526(M+H)+、(ESI−)m/z 524(M−H)−。
4−(4−アミノ−フェノキシ)−N−(5−tert−ブチル−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例225a)
N−(5−tert−ブチル−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル)−4−フルオロ−3−ニトロ−ベンズアミド
5−tert−ブチル−[1,3,4]チアジアゾル−2−イルアミン(232mg、1.474mmol)を用い、実施例172bの手順に従って、標記化合物を合成して、標記化合物を固体として得た(400mg、84%)。
{4−[4−(5−tert−ブチル−[1,3,4]チアジアゾル−2−イルカルバモイル)−2−ニトロ−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例225aの生成物を実施例172cの条件下で処理して標記化合物を調製し、標記化合物を得た(600mg、72%)。
{4−[2−アミノ−4−(5−tert−ブチル−[1,3,4]チアジアゾル−2−イルカルバモイル)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を実施例9Eの条件で実施例225bの生成物から調製して、標記化合物を得た(157mg、33%)。
{4−[4−(5−tert−ブチル−[1,3,4]チアジアゾル−2−イルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例225cの生成物(157mg、0.323mmol)及び実施例8Eの生成物(70mg、0.323mmol)をHOAcに溶解させ、120℃に予熱した油浴に10分間入れた。溶媒を減圧除去し、粗製オイルを精製せずに次に使用した(212mg、99%)。
4−(4−アミノ−フェノキシ)−N−(5−tert−ブチル−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例225dの生成物(212mg、0.323mmol)をCH2Cl2中のTFAの1:1混合物に溶解させ、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗製オイルをTFAを用いたHPLCによって精製して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た(9mg、5%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)、1.42(s、9H)、3.21−3.36(m、1H)、6.79−6.87(m、2H)、6.94(d、J=8.82Hz、3H)、7.86(d、J=8.46Hz、1H)、8.15(dd、J=8.82、2.21Hz、1H)、8.28(d、J=2.21Hz、1H)、8.88(s、1H)、8.99(d、J=8.46Hz、1H);MS(ESI+)m/z 555(M+TFA+H)+;(ESI−)m/z 553(M+TFA−H)−。
4−(4−アミノ−フェノキシ)−N−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例226a)
4−フルオロ−N−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−3−ニトロ−ベンズアミド
実施例172aの生成物を、実施例172aの手順に従って、5−フルオロ−ピリジン−2−イルアミン(165mg、1.474mmol)と反応させて、標記化合物を得た(404mg、98%)。
{4−[4−(5−フルオロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−2−ニトロ−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例226aの生成物を実施例172cの条件下で処理して標記化合物を調製し、標記化合物を得た(568mg、83%)。
{4−[2−アミノ−4−(5−フルオロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を実施例9Eの条件で実施例226bの生成物から調製して、標記化合物を得た(203mg、38%)。
{4−[4−(5−フルオロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例8Eの生成物(100mg、0.462mmol)及び実施例226cの生成物(203mg、0.462mmol)をHOAcに溶解させ、120℃に予熱した油浴に10分間入れた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去して、標記化合物を得た(282mg、100%)。
4−(4−アミノ−フェノキシ)−N−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例226dの生成物(282mg、0.462mmol)をCH2Cl2中のTFAの1:1混合物に溶解させ、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗製オイルをTFAを用いたHPLCによって精製して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.33(t、J=6.99Hz、6H)、3.22−3.36(m、1H)、6.84−7.00(m、6H)、7.76−7.91(m、2H)、8.09(dd、J=8.82、2.21Hz、1H)、8.14−8.27(m、2H)、8.40(d、J=2.94Hz、1H)、8.90(s、1H)、9.00(d、J=8.82Hz、1H)、10.93(s、1H);MS(ESI+)m/z 510(M+TFA+H)+;(ESI−)m/z 508(M+TFA−H)−。
4−(4−アミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ベンズアミド
(実施例227a)
4−フルオロ−3−ニトロ−N−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ベンズアミド
実施例172aの生成物を、実施例172bの手順に従って、5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン(239mg、1.474mmol)と反応させて、標記化合物を得た(485mg、100%)。
{4−[2−ニトロ−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルカルバモイル)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例227aの生成物を実施例172cの手順に従って調製して、標記化合物を得た(333mg、44%)。
{4−[2−アミノ−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルカルバモイル)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例227bの生成物を、実施例9Eの手順に従ってFe及びNH4Clを用いて還元して、標記化合物を得た(271mg、86%)。
{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルカルバモイル)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例8Eの生成物(120mg、0.555mmol)及び実施例227cの生成物(271mg、0.555mmol)をHOAcに溶解させ、120℃に予熱した油浴に10分間入れた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去して、標記化合物を得た(366mg、100%)。
4−(4−アミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ベンズアミド
実施例227dの生成物(366mg、0.555mmol)をCH2Cl2中のTFAの1:1混合物に溶解させ、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗製オイルをTFAを用いたHPLCによって精製して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た(47mg、15%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.35(d、J=6.99Hz、6H)、3.29(dt、J=13.70、6.94Hz、1H)、6.86−7.00(m、5H)、7.88(d、J=8.46Hz、1H)、8.11(dd、J=8.64、2.39Hz、1H)、8.21−8.30(m、2H)、8.40(d、J=8.82Hz、1H)、8.79(s、1H)、8.90(s、1H)、9.00(d、J=8.46Hz、1H)、11.28(s、1H);MS(ESI+)m/z 560(M+TFA+H)+;(ESI−)m/z 558(M+TFA−H)−。
4−(4−アミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル−ベンズアミド
(実施例228a)
4−フルオロ−3−ニトロ−N−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル−ベンズアミド
実施例172aの生成物を、実施例172bの手順に従って[1,3,4]チアジアゾル−2−イルアミン(149mg、1.474mmol)と反応させて、標記化合物を得た(272mg、67%)。
{4−[2−ニトロ−4−([1,3,4]チアジアゾル−2−イルカルバモイル)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例228aの生成物を実施例172cの条件に従って調製した(272mg、59%)。
{4−[2−アミノ−4−([1,3,4]チアジアゾル−2−イルカルバモイル)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例228bの生成物を、実施例9Eの条件に従ってFe及びNH4Clを用いて還元して、標記化合物を得た(217mg、82%)。
{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−([1,3,4]チアジアゾル−2−イルカルバモイル)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例8Eの生成物(110mg、0.509mmol)及び実施例228cの生成物(217mg、0.509mmol)をHOAcに溶解させ、120℃に予熱した油浴に10分間入れた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去して、標記化合物を得た(304mg、100%)。
4−(4−アミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル−ベンズアミド
実施例227dの生成物(304mg、0.509mmol)をCH2Cl2中のTFAの1:1混合物に溶解させ、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗製オイルをTFAを用いたHPLCによって精製して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た(47mg、15%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.35(d、J=6.99Hz、6H)、3.29(dt、J=13.70、6.94Hz、1H)、6.82−6.98(m、5H)、7.87(d、J=8.82Hz、1H)、8.18(dd、J=8.82、2.21Hz、1H)、8.31(d、J=2.21Hz、1H)、8.89(s、1H)、9.00(d、J=8.46Hz、1H)、9.23(s、1H)、13.09(s、1H);MS(ESI+)m/z 499(M+TFA+H)+;(ESI−)m/z 497(M+TFA−H)−。
N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−ベンズアミド
(実施例229a)
N−[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例115に記載の手順に従って、3−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドの代わりに2−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて、標記化合物を調製して、標記化合物を得た(0.63g、74%)。
N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例8Eの生成物(79mg、0.367mmol)と実施例229aの生成物(148mg、0.367mmol)の酢酸(1mL)溶液を、130℃に予熱した油浴中で10分間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、99:1 CH2Cl2/MeOHから97:3 CH2Cl2/MeOHまでの勾配で溶出させて精製した。生成物を含む画分をプールし、減圧濃縮して、黄褐色固体の標記化合物にした(50mg、24%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.24−1.37(m、6H)3.16−3.29(m、1H)6.63−6.78(m、2H)7.08(d、J=8.46Hz、1H)7.17(d、J=8.46Hz、2H)7.42−7.52(m、1H)7.61(d、J=8.46Hz、1H)7.71(t、J=6.62Hz、2H)7.82(dd、J=18.02、7.35Hz、2H)7.81−7.96(m、1H)8.56(s、1H)8.81(d、J=8.46Hz、1H)9.73(s、1H)10.12(s、1H)10.72(s、1H);MS(ESI+)m/z 576(M+H)+、(ESI−)m/z 574(M−H)−。
4−クロロ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
(実施例230a)
N−[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−4−クロロ−ベンズアミド
実施例115に記載の手順に従って、3−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドの代わりに4−クロロベンゾイルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。標記化合物を得た(0.19g、100%)。
4−クロロ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
実施例8Eの生成物(54mg、0.248mmol)と実施例230aの生成物(91.9mg、0.248mmol)の酢酸(1mL)溶液を、130℃に予熱した油浴中で10分間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、99:1 CH2Cl2/MeOHから97:3 CH2Cl2/MeOHまでの勾配で溶出させて精製した。生成物を含む画分をプールし、減圧濃縮して、黄褐色固体の標記化合物にした(120mg、89%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.33(d、J=6.99Hz、6H)3.13−3.28(m、1H)6.73(d、J=8.46Hz、2H)7.07(d、J=8.82Hz、1H)7.18(d、J=8.46Hz、2H)7.53−7.66(m、3H)7.90−8.02(m、4H)8.56(s、1H)8.83(d、J=8.46Hz、1H)9.74(s、1H)10.09(s、1H)10.45(s、1H);MS(ESI+)m/z 542(M+H)+、(ESI−)m/z 540(M−H)−。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例231A)
(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル
5−ブロモニコチン酸(1.00g、4.95mmol)とN−メチルモルホリン(0.60mL、5.445mmol)の混合物の無水1,2−ジクロロエタン(20mL)溶液を窒素雰囲気下で室温で10分間撹拌した。次いで、ジフェニルホスホリルアジド(1.17mL、5.445mmol)を滴下し、反応物を同じ温度で30分間撹拌した。次いで、反応物を75℃に20分かけて徐々に加熱し、この温度で1時間維持した。ベンジルアルコール(0.77mL、7.434mmol)及び塩化第一銅(15mg)を添加し、反応物を3時間還流させた。次いで、反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターによって蒸発させて除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、12%及び20%酢酸エチル/塩化メチレンの勾配で溶出させて精製して、標記化合物を白色固体として得た(524mg、34%)。
5−ブロモ−ピリジン−3−イルアミン二臭化水素酸塩
臭化水素溶液(33重量%HBrの酢酸溶液、3mL)中の実施例231Aの生成物(200mg、0.6512mmol)懸濁液を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターによって蒸発させて除去し、残渣を無水トルエン(10mL)と共沸させて、標記化合物を淡桃色固体として得た(205mg、94%)。
{4−[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルカルバモイル)−2−ニトロ−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル
実施例19Cの生成物(259mg、0.488mmol)の無水テトラヒドロフラン(5mL)溶液を、実施例231Bの生成物(180mg、0.5366mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.34mL、1.951mmol)で処理し、窒素雰囲気下で室温で16時間撹拌した。反応物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(25mL)、水(2×25mL)及び塩水(25mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。2%メタノール/塩化メチレンを用いてすりつぶして、標記化合物を黄色固体として得た(148mg、45%)。
{4−[2−アミノ−4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル
水(3mL)、エタノール(6mL)及びテトラヒドロフラン(6mL)の混合物中の実施例231Cの生成物(146.5mg、0.2195mmol)、塩化アンモニウム(77mg、1.438mmol)及び鉄粉(75.4mg、1.35mmol)を窒素雰囲気下で80℃で1時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(3×50mL)及び塩水(50mL)で洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧下でロータリーエバポレーターによって濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、4%メタノール/塩化メチレンを用いて溶出させて精製して、標記化合物を黄色固体として得た(103mg、74%)。
{4−[4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル
実施例8Eの生成物(34.4mg、0.1592mmol)と実施例231Dの生成物(101.5mg、0.1592mmol)の酢酸(5mL)溶液を、140℃に予熱した油浴中で1時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ヘキサン(100mL)で希釈し、ロータリーエバポレーターによって濃縮し、塩化メチレン/ヘキサンと一緒に蒸発濃縮した(4回)。残渣を高真空で乾燥させ、次いでシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、2%から4%メタノール/塩化メチレンの勾配で溶出させて精製して、標記化合物を得た(98mg、16%)。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例231Eの生成物(96mg、0.1187mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)溶液を、周囲温度で水酸化リチウム一水和物(10.0mg、0.2374mmol)水(1mL)溶液で処理し、次いで70℃で30分間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)及び水(30mL)で希釈し、1N塩酸水溶液で水溶液pHを5に調節し、層分離させた。有機相を水(2×25mL)及び塩水(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧下でロータリーエバポレーターによって濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、5%メタノール/塩化メチレンを用いて溶出させて精製して、標記化合物を淡黄色固体として得た(36mg、2%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=6.62Hz、6H)3.12−3.30(m、1H)5.61(s、2H)6.64(d、J=8.09Hz、2H)6.90(dd、J=6.43、1.29Hz、1H)7.15(d、J=8.46Hz、2H)7.65(dd、J=8.09、1.84Hz、1H)7.81(dd、J=7.91、2.39Hz、1H)7.97(s、1H)8.43(d、J=1.84Hz、1H)8.48−8.51(m、2H)8.59(s、1H)8.88(d、J=1.84Hz、1H)10.18(s、1H)10.51(s、1H);MS(ESI+)m/z 586/588(M+H)+。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(4−ブロモ−フェニル)−3−(7−エチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例233)
3−ジメチルアミノ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
(実施例233a)
N−[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−3−ジメチルアミノ−ベンズアミド
実施例115に記載の手順に従って、3−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドの代わりに3−N,N−ジメチルベンゾイルクロリド塩酸塩を用いて、標記化合物を調製して、標記化合物を得た(0.35g、40%)。
3−ジメチルアミノ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
実施例8Eの生成物(64mg、0.295mmol)と実施例233aの生成物(112mg、0.295mmol)の酢酸(1mL)溶液を、130℃に予熱した油浴中で10分間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、99:1 CH2Cl2/MeOHから97:3 CH2Cl2/MeOHまでの勾配で溶出させて精製した。生成物を含む画分をプールし、減圧濃縮して、黄褐色固体の標記化合物にした(18mg、12%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.28−1.39(m、6H)2.95(s、6H)3.19−3.28(m、1H)6.72(d、J=8.46Hz、2H)6.88−6.97(m、1H)7.07(d、J=8.82Hz、1H)7.19(t、J=8.82Hz、4H)7.31(t、J=8.09Hz、1H)7.57−7.72(m、2H)7.94(d、J=1.84Hz、1H)8.56(s、1H)8.83(d、J=8.46Hz、1H)9.72(s、1H)10.08(s、1H)10.26(s、1H);MS(ESI+)m/z 551(M+H)+、(ESI−)m/z 549(M−H)−。
4−(4−アミノ−2,3−ジメチル−フェノキシ)−N−(4−ブロモ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例10A−CのBoc手順に従って、段階320Cにおいて4−アミノフェノールの代わりに4−アミノ−2,3−ジメチルフェノールを用いて、標記化合物を調製した。次いで、生成物を実施例8Eの生成物と反応させた。粗生成物をTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(0.06g、50%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.35(d、J=6.62Hz、6H)、2.00(s、3H)、2.08(s、3H)、3.13−3.36(m、1H)、6.72(d、J=8.46Hz、1H)、6.79(d、J=8.46Hz、1H)、6.89(d、J=8.46Hz、1H)、7.55(d、J=8.82Hz、2H)、7.74(d、J=9.19Hz、2H)、7.87(d、J=8.46Hz、1H)、7.94(dd、J=8.64、2.39Hz、1H)、8.12(d、J=2.21Hz、1H)、8.89(s、1H)、8.99(d、J=8.46Hz、1H)、10.36(s、1H)、11.44(s、1H);MS(ESI+)m/z 597(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−エチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−4−ブロモ−ベンズアミド
実施例100の生成物を、実施例100に記載のTroc手順に従って調製し、生成物をN’−(3−シアノ−6−エチル−ピリジン−2−イル)−N,N−ジメチル−ホルムアミジンとカップリングさせた。粗生成物を1:1酢酸エチル/ヘキサン中ですりつぶして精製して、標記化合物を得た(30mg、78%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.33(t、J=7.54Hz、3H)2.96(q、J=7.35Hz、2H)5.45(s、2H)6.55(m、2H)6.94(d、J=8.46Hz、1H)7.06(m、2H)7.57(m、2H)7.74(m、2H)7.90(m、3H)8.57(s、1H)8.83(d、J=8.82Hz、1H)10.05(s、1H)10.41(s、1H);MS(ESI+)m/z 571 573(M+H)+。
4−ブロモ−N−[4−(4−ジメチルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
実施例203の生成物(200mg、0.34mmol)、ホルムアルデヒド(1mL、37%)及びギ酸を混合し、110℃で15分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をTFAを用いた逆相分取HPLC法によって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(44mg、15%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.37(d、J=6.99Hz、6H)2.84(s、6H)3.30(m、1H)6.50(m、2H)7.13(m、2H)7.20(d、J=8.46Hz、1H)7.63(dd、J=8.64、2.39Hz、1H)7.76(m、2H)7.90(m、3H)7.99(d、J=2.21Hz、1H)8.80(s、1H)9.00(d、J=8.46Hz、1H)10.53(s、1H)11.67(s、1H);MS(ESI+)m/z 613 615(M+H)+。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−フェネチル−ベンズアミド
実施例182の生成物のテトラヒドロフランと水(1:1)の溶液に1M NaOH(5当量)を添加した。溶液を60℃で40分間加熱し、冷却し、1N塩酸水溶液を用いてpH6に調節し、酢酸エチルで抽出した。混合抽出物を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、4%メタノールのジクロロメタン溶液を用いて溶出させて精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=6.62Hz、6H)2.82(t、J=7.17Hz、2H)3.16−3.28(m、1H)3.45(dt、2H)5.58(s、2H)6.62(d、J=8.46Hz、2H)6.81(d、J=8.46Hz、1H)7.12(d、J=8.46Hz、2H)7.16−7.33(m、5H)7.58−7.68(m、2H)7.80(d、J=1.47Hz、1H)8.51(t、J=5.15Hz、1H)8.57(s、1H)8.86(d、J=8.46Hz、1H)10.10(s、1H)。
N−[4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−4−フルオロ−ベンズアミド
(実施例238a)
4−フルオロ−ベンゾイルクロリド
4−フルオロ安息香酸(5.0g、35.7mmol)のジクロロエタン(50mL)溶液に、塩化オキサリル(5.6g、44.6mmol)を滴下した。反応物を16時間撹拌した。過剰の塩化オキサリル及び溶媒を減圧除去した。残渣にベンゼンを添加し(chase)、所望の生成物を得た(5.4g、96%)。
N−(4−クロロ−3−ニトロ−フェニル)−4−フルオロ−ベンズアミド
4−クロロ−3−ニトロ−フェニルアミン(3.0g、17.4mmol)のジクロロメタン(60mL)溶液にジイソプロピルエチルアミン(4.5g、34.8mmol)を添加した。溶液を0℃に冷却し、実施例238a(2.75g、17.4mmol)を添加した。氷浴を除去し、反応物を室温に16時間加温した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(2×)。混合有機相を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、粗製標記化合物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン/酢酸エチル/メタノール(80:25:5)を用いて溶出させて精製して、所望の生成物を得た(3.5g、63%)。
N−[4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−ニトロ−フェニル]−4−フルオロ−ベンズアミド
実施例238b(2.5g、8.5mmol)のDMF(50mL)溶液に、CsCO3(5.5g、17.0mmol)及び4−アミノチオフェノール(1.0g、8.5mmol)を添加した。混合物を80℃で16時間加熱した。反応物を冷却し、水に注いだ。水相を酢酸エチルで抽出した(2×)。混合有機相を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン/酢酸エチル/メタノール(60:30:10)を用いて溶出させて精製して、所望の生成物を得た(1.5g、46%)。
{4−[4−(4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−2−ニトロ−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例238c(0.85g、2.2mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液に、ピリジン(0.35g、4.4mmol)及びクロロギ酸2,2,2−トリクロロエチル(0.58g、2.7mmol)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を水に注いだ。水相を酢酸エチルで抽出した(2×)。混合有機相を水、5%HCl、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム/メタノール(90:10)を用いて溶出させて精製して、所望の生成物を得た(0.90g、75%)。
{4−[2−アミノ−4−(4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例238dの生成物(0.88g、1.6mmol)を、実施例9Eに記載のようにFe及びNH4Clと反応させて、所望の生成物を得た(0.50g、60%)。
N−[4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−4−フルオロ−ベンズアミド
実施例8Eの生成物(80mg、0.37mmol)を、実施例238e(195mg、0.37mmol)の酢酸(10mL)溶液と封管中で125℃で5分間反応させて、粗製標記化合物を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、生成物をトリフルオロ酢酸として得た(15mg、7.8%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、JM5.99Hz、6H)3.28(q、1H)7.00(dd、J=8.46、2.21Hz、1H)7.16(d、J=8.46Hz、2H)7.30−7.40(m、4H)7.45(d、J=1.84Hz、1H)7.61(d、J=8.82Hz、2H)7.86(d、J=8.82Hz、1H)8.02(dd、J=8.82、5.52Hz、2H)8.88(s、1H)9.01(d、J=8.82Hz、1H)10.22(s、1H);MS(ESI+)m/z 525(M+H)+。
{4−[4−(3−ジメチルアミノ−ベンゾイルアミノ)−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2−ジクロロ−エチルエステル
(実施例239a)
3−ジメチルアミノ−ベンゾイルクロリド塩酸塩
3−(ジメチルアミノ)安息香酸(5.0g、30.0mmol)のジクロロエタン(50mL)溶液に、塩化オキサリル(5.6g、44.6mmol)を滴下し、続いて触媒作用量のDMFを滴下した。反応物を16時間撹拌した。過剰の塩化オキサリル及び溶媒を減圧除去した。残渣にベンゼンを添加し、所望の生成物を得た(6.1g、92%)。
N−(4−クロロ−3−ニトロ−フェニル)−3−ジメチルアミノ−ベンズアミド
4−クロロ−3−ニトロ−フェニルアミン(5.0g、28.0mmol)のジクロロメタン(60mL)溶液にジイソプロピルエチルアミン(7.2g、56.0mmol)を添加した。溶液を0℃に冷却し、実施例239a(5.0g、28.0mmol)を添加した。氷浴を除去し、反応物を室温に16時間加温した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(2×)。混合有機相を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン/酢酸エチル/メタノール(80:15:5)を用いて溶出させて精製して、所望の生成物を得た(5.0g、53%)。
N−[4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−ニトロ−フェニル]−3−ジメチルアミノ−ベンズアミド
実施例239b(5.0g、15.6mmol)のDMF(50mL)溶液に、K2CO3(4.3g、17.0mmol)及び4−アミノチオフェノール(1.9g、8.5mmol)を添加した。混合物を65℃で16時間加熱した。反応物を冷却し、水に注いだ。水相を酢酸エチルで抽出した(2×)。混合有機相を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン/酢酸エチル/メタノール(50:40:10)を用いて溶出させて精製して、所望の生成物を得た(3.4g、53%)。
{4−[4−(3−ジメチルアミノ−ベンゾイルアミノ)−2−ニトロ−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2−ジクロロ−エチルエステル
実施例239c(2.8g、6.8mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液に、ピリジン(1.1g、13.7mmol)及びクロロギ酸2,2,2−トリクロロエチル(1.7g、2.8mmol)を添加した。混合物を室温で72時間撹拌した。反応物を水に注いだ。水相を酢酸エチルで抽出した(2×)。混合有機相を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン/酢酸エチル/メタノール(80:15:5)を用いて溶出させて精製して、所望の生成物を得た(2.0g、53%)。
{4−[2−アミノ−4−(3−ジメチルアミノ−ベンゾイルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2−ジクロロ−エチルエステル
実施例239dの生成物(2.0g、3.6mmol)を、実施例9Eに記載のようにFe及びNH4Clと反応させて、所望の生成物を得た(1.1g、58%)。
{4−[4−(3−ジメチルアミノ−ベンゾイルアミノ)−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2−ジクロロ−エチルエステル
実施例9Bの生成物(90mg、0.48mmol)を、実施例239e(248mg、0.48mmol)の酢酸(10mL)溶液と封管中で125℃で5分間反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、TFAを用いたHPLCによって精製して、生成物をトリフルオロ酢酸として得た(40mg、13%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:2.72(s、3H)2.96(s、6H)4.54(d、J=5.15Hz、2H)6.51(t、J=5.15Hz、1H)6.95(dd、J=7.35、1.84Hz、1H)7.18−7.24(m、4H)7.30−7.40(m、4H)7.71(dd、J=8.64、2.39Hz、1H)7.85(d、J=8.82Hz、1H)8.09(d、J=2.57Hz、1H)8.87(s、1H)8.93(d、J=8.46Hz、1H)10.05(s、1H)10.43(s、1H);MS(ESI+)m/z 662(M+H)+。
チオフェン−2−カルボン酸[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−アミド
(実施例240a)
チオフェン−2−カルボン酸(4−フルオロ−3−ニトロ−フェニル)−アミド
THF(25ml)に溶解させた4−フルオロ−3−ニトロ−フェニルアミン(2.00g、12.81mmol)、及びチオフェン−2−カルボニルクロリド(1.878g、12.81mmol)を10分間滴下したヒューニッヒ塩基(3.312g、25.62mmol)から標記化合物を合成した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、この時点で水を添加し、標記化合物をろ過によって収集して、標記化合物を得た(3.25g、95%)。
チオフェン−2−カルボン酸[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−ニトロ−フェニル]−アミド
実施例240aの生成物(1.50g、5.63mmol)を、K2CO3(1.55g、11.27mmol)及び4−メルカプト−フェノール(711mg、5.634mmol)を添加したDMFに溶解させた。次いで、反応混合物を80℃に2時間加熱した。この時点で、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出して、所望の化合物を単離した(1.66g、79%)。
チオフェン−2−カルボン酸[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−アミド
実施例240bの生成物を、実施例9Eの手順に従ってFe及びNH4Clを用いて還元して、標記化合物を得た(800mg、52%)。
チオフェン−2−カルボン酸[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−アミド
実施例8Eの生成物(100mg、0.462mmol)及び実施例240cの生成物(158mg、0.462mmol)をHOAcに溶解させ、120℃に予熱した油浴に10分間入れた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去し、粗製オイルをTFAを用いたHPLCによって精製して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た(32mg、13%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.36(d、J=6.99Hz、6H)、6.70(ddd、J=9.19、2.94、2.57Hz、2H)、7.13−7.20(m、3H)、7.20−7.25(m、1H)、7.61(dd、J=8.64、2.39Hz、1H)、7.82−7.90(m、2H)、7.94(s、1H)、8.02(d、J=2.57Hz、1H)、8.78(s、1H)、8.96(d、J=8.82Hz、1H)、9.78(s、1H)、10.43(s、1H);MS(ESI+)m/z 514(M+TFA+H)+;(ESI−)m/z 512(M+TFA−H)−。
5−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−アミド
(実施例241a)
5−ブロモ−チオフェン−2−カルボニルクロリド
5−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸(2.00g、10.47mmol)を、塩化オキサリル(1.99g、15.71mmol)及び触媒作用量のDMF(100μL)を添加したDCM(10mL)に溶解させた。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、この時点で溶媒を減圧除去し、すぐに次に使用した。
5−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸(4−フルオロ−3−ニトロ−フェニル)−アミド
実施例241aの生成物(2.178g、10.25mmol)を、THF(25mL)に溶解させた4−フルオロ−3−ニトロ−フェニルアミン(1.60g、10.25mmol)及びヒューニッヒ塩基(2.484g、19.22mmol)と反応させた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、この時点で水を添加し、標記化合物をろ過によって収集した(2.00g、78%)。
5−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−ニトロ−フェニル]−アミド
実施例241bの生成物(1.50g、4.34mmol)を、K2CO3(1.20g、8.69mmol)及び4−メルカプト−フェノール(548mg、4.34mmol)を添加したDMFに溶解させた。次いで、反応混合物を80℃に2時間加熱した。この時点で、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出して、所望の化合物を単離した(1.54g、78%)。
5−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−アミド
実施例241cの生成物を、実施例9Eの手順に従ってFe及びNH4Clを用いて還元して、標記化合物を得た(550mg、27%)。
5−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−アミド
実施例8Eの生成物(100mg、0.462mmol)及び実施例241dの生成物(195mg、0.462mmol)をHOAcに溶解させ、120℃に予熱した油浴に10分間入れた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去し、粗製オイルをTFAを用いたHPLCによって精製して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た(35mg、14%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.35(d、J=6.99Hz、6H)、6.65−6.73(m、2H)、7.08−7.20(m、3H)、7.38(d、J=4.04Hz、1H)、7.57(dd、J=8.64、2.39Hz、1H)、7.79−7.87(m、2H)、7.90(s、1H)、8.75(s、1H)、8.94(d、J=8.46Hz、1H)、9.79(s、1H)、10.48(s、1H);MS(ESI+)m/z 592(M+TFA+H)+;(ESI−)m/z 590(M+TFA−H)−。
N−[4−(4−tert−ブチル−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
(実施例242a)
N−(4−フルオロ−3−ニトロ−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
THF(25mL)に溶解させた4−フルオロ−3−ニトロ−フェニルアミン(2.00g、12.81mmol)、及び3−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド(2.672g、12.81mmol)を10分間滴下したヒューニッヒ塩基(3.312g、25.62mmol)から標記化合物を合成した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、この時点で水を添加し、標記化合物をろ過によって収集した(3.11g、97%)。
N−[4−(4−tert−ブチル−フェニルスルファニル)−3−ニトロ−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例242aの生成物(600mg、1.828mmol)を、K2CO3(505mg、3.656mmol)及び4−tert−ブチル−ベンゼンチオール(304mg、1.828mmol)を添加したDMF(20ml)に溶解させた。次いで、この反応混合物を80℃に1時間加熱した。この時点で反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、標記化合物をろ過によって収集した(311mg、35%)。
N−[3−アミノ−4−(4−tert−ブチル−フェニルスルファニル)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例242bの生成物を、実施例9Eの手順に従ってFe及びNH4Clを用いて還元して、標記化合物を得た(206mg、70%)。
N−[4−(4−tert−ブチル−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例8Eの生成物(100mg、0.462mmol)及び実施例242cの生成物(206mg、0.462mmol)をHOAcに溶解させ、120℃に予熱した油浴に10分間入れた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。粗製オイルをTFAを用いたHPLCによって精製して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た(20mg、14%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm 1.09−1.17(m、9H)、1.34(d、J=6.99Hz、6H)、7.08−7.18(m、4H)、7.54(d、J=8.46Hz、1H)、7.73−7.85(m、3H)、8.00(d、J=7.72Hz、1H)、8.08(s、1H)、8.24−8.32(m、2H)、8.72(s、1H)、8.87(d、J=8.46Hz、1H)、10.75(s、1H);MS(ESI+)m/z 616(M+TFA+H)+;(ESI−)m/z 614(M+TFA−H)−。
N−[3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−p−トリルスルファニル−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
(実施例243a)
N−(3−ニトロ−4−p−トリルスルファニル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例242bの生成物(600mg、1.828mmol)を、K2CO3(505mg、3.656mmol)及び4−メチル−ベンゼンチオール(227mg、1.828mmol)を添加したDMF(20mL)に溶解させた。次いで、この反応混合物を80℃に1時間加熱した。この時点で反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、標記化合物をろ過によって収集した(611mg、77%)。
N−(3−アミノ−4−p−トリルスルファニル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例243aの生成物を、実施例9Eの手順に従ってFe及びNH4Clを用いて還元して、標記化合物を得た(420mg、73%)。
N−[3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−p−トリルスルファニル−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例8Eの生成物(100mg、0.462mmol)及び実施例243bの生成物(186mg、0.462mmol)をHOAcに溶解させ、120℃に予熱した油浴に10分間入れた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。粗製オイルをTFAを用いたHPLCによって精製して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た(10mg、3%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.35(d、J=6.99Hz、6H)、2.16−2.20(m、3H)、6.96−7.02(m、2H)、7.10(d、J=8.46Hz、2H)、7.42(d、J=8.46Hz、1H)、7.72(dd、J=8.46、2.21Hz、1H)、7.80(t、J=7.91Hz、2H)、7.99(d、J=8.09Hz、1H)、8.08(s、1H)、8.22−8.30(m、2H)、8.72(s、1H)、8.89(d、J=9.56Hz、1H)、10.73(s、1H);MS(ESI+)m/z 574(M+TFA+H)+;(ESI−)m/z 572(M+TFA−H)−。
4−(4−アミノ−3−メチル−フェノキシ)−N−(4−ブロモ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
標記化合物を実施例10A−CのBoc手順に従って調製し、生成物を実施例100の生成物とカップリングさせた。粗生成物をTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(0.09g、44%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=6.62Hz、6H)、2.09(s、3H)、3.12−3.39(m、1H)、6.72−6.90(m、3H)、6.99(d、J=8.46Hz、1H)、7.49−7.60(m、2H)、7.71−7.78(m、2H)、7.86(d、J=8.46Hz、1H)、7.98(dd、J=8.46、2.21Hz、1H)、8.12(d、J=1.84Hz、1H)、8.88(s、1H)、8.96(d、J=8.46Hz、1H)、10.37(s、1H)、11.42(s、1H);MS(ESI+)m/z 583(M+H)+
{4−[4−(3−ジメチルアミノ−ベンゾイルアミノ)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2−ジクロロ−エチルエステル
3−ブロモ安息香酸の代わりに3−ジメチルアミノ安息香酸を用いて、実施例8Eの生成物(80mg、0.37mmol)を実施例100の生成物と封管中で5分間反応させて、粗製標記化合物を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、生成物をトリフルオロ酢酸として得た(30mg、10%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.35(d、J=6.99Hz、6H)2.96(s、6H)3.26(q、1H)4.53(d、J=5.15Hz、2H)6.50(t、J=5.15Hz、1H)6.94(dd、J=7.54、2.02Hz、1H)7.18−7.23(m、4H)7.29−7.40(m、4H)7.70(dd、J=8.64、2.39Hz、1H)7.82(d、J=8.46Hz、1H)8.06(s、1H)8.77(s、1H)8.91(d、J=8.46Hz、1H)10.05(s、1H)10.39(s、1H);MS(ESI+)m/z 690(M+H)+。
4−(4−アミノ−2−メチル−フェノキシ)−N−(4−ブロモ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例10A−CのBoc手順に従って、段階320Cにおいて4−アミノフェノールの代わりに4−アミノ−2−メチルフェノールを用いて、標記化合物を調製した。次いで、生成物を実施例8Eの生成物と反応させた。粗生成物をTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(0.09g、44%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.35(d、J=6.62Hz、6H)、2.00(s、3H)、3.15−3.39(m、1H)、6.60−6.73(m、2H)、6.76(d、J=8.82Hz、1H)、6.85(d、J=8.46Hz、1H)、7.44−7.65(m、2H)、7.69−7.80(m、2H)、7.87(d、J=8.46Hz、1H)、7.95(dd、J=8.46、2.21Hz、1H)、8.12(d、J=2.21Hz、1H)、8.88(s、1H)、9.00(d、J=8.82Hz、1H)、10.36(s、1H)、11.41(s、1H);MS(ESI+)m/z 583(M+H)+。
N−[4−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−4−ブロモ−ベンズアミド
(実施例247a)
4−ブロモ−N−(4−フルオロ−3−ニトロ−フェニル)−ベンズアミド
4−フルオロ−3−ニトロアニリン(0.5g、3.2mmol)、4−ブロモベンゾイルクロリド(0.702g、3.2mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.56ml、3.2mmol)の混合物のジクロロメタン(10mL)溶液を室温で2時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、10%炭酸水素ナトリウム及び10%塩化ナトリウムで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を黄色固体として得た(0.89g、82%)。
N−[4−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−3−ニトロ−フェニル]−4−ブロモ−ベンズアミド
実施例247aの生成物(0.89g、2.63mmol)を、炭酸セシウム(0.85g、2.63mmol)と4−ベンジルオキシフェノール(0.53g、2.63mmol)のDMF(10mL)溶液と混合し、室温で合計60時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、2N HCl(20ml)で処理した。有機層を分離させ、2N NaOH、2、10%塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水した。脱水剤をろ過し、溶媒を減圧蒸発させると、標記化合物が黄色固体として残った(1.18g、86%)。
N−[3−アミノ−4−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−フェニル]−4−ブロモ−ベンズアミド
メタノール(10ml)、THF(10ml)及び水(5mL)中の実施例247bの生成物(1.18g、2.27mmol)、鉄粉(0.51g、9.1mmol)及び塩化アンモニウム(0.14g、2.5mmol)を1.5時間加熱還流させた。得られた混合物をろ過し、熱いメタノール(50ml)でリンスし、減圧濃縮して、油状残渣とした。残渣を酢酸エチル(100ml)で希釈し、水及び10%塩化ナトリウムで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムを用いて脱水した。脱水剤をろ過し、有機溶媒を減圧除去して、標記化合物を得た(0.81g、73%)。
N−[4−(4−ベンジルオキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−4−ブロモ−ベンズアミド
実施例8Eの生成物(73.5mg、0.339mmol)と実施例247cの生成物(166mg、0.339mmol)の酢酸(2mL)溶液を、130℃に予熱した油浴中で10分間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、99:1 CH2Cl2/MeOHから97:3 CH2Cl2/MeOHまでの勾配で溶出させて精製した。生成物を含む画分をプールし、減圧濃縮して、標記化合物を黄褐色固体として得た(160mg、69%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.24−1.36(m、6H)3.13−3.24(m、1H)4.98(s、2H)6.89(s、4H)6.96(d、J=9.19Hz、1H)7.30−7.45(m、5H)7.54(d、J=8.82Hz、1H)7.65(dd、J=9.01、2.02Hz、1H)7.76(d、J=8.46Hz、2H)7.92(d、J=8.46Hz、2H)8.04(d、J=1.84Hz、1H)8.56(s、1H)8.74(d、J=8.46Hz、1H)9.89(s、1H)10.41(s、1H);MS(ESI+)m/z 661(M+H)+、(ESI−)m/z 659(M−H)−。
N−[4−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−ブロモ−ベンズアミド
(実施例248a)
N−[3−アミノ−4−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−フェニル]−3−ブロモ−ベンズアミド
実施例247a、247b、247cに記載の手順に従って、4−ブロモベンゾイルクロリドの代わりに3−ブロモベンゾイルクロリドを用いて、標記化合物を調製して、標記化合物を得た(0.62g、66%)。
N−[4−(4−ベンジルオキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−ブロモ−ベンズアミド
実施例8Eの生成物(63.8mg、0.294mmol)と実施例248aの生成物(144mg、0.294mmol)の酢酸(2mL)溶液を、130℃に予熱した油浴中で10分間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、99:1 CH2Cl2/MeOHから97:3 CH2Cl2/MeOHまでの勾配で溶出させて精製した。生成物を含む画分をプールし、減圧濃縮して、標記化合物として黄色固体を得た(150mg、75%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.30(d、J=6.99Hz、6H)3.11−3.26(m、1H)4.98(s、2H)6.89(s、4H)6.96(d、J=8.82Hz、1H)7.28−7.46(m、6H)7.46−7.60(m、2H)7.65(dd、J=8.82、2.57Hz、1H)7.81(d、J=6.99Hz、1H)7.97(d、J=8.09Hz、1H)8.04(d、J=2.57Hz、1H)8.16(s、1H)8.56(s、1H)8.74(d、J=8.82Hz、1H)9.89(s、1H)10.44(s、1H);MS(ESI+)m/z 661(M+H)+、(ESI−)m/z 659(M−H)−。
N−(4−ブロモ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(4−プロピルアミノ−フェノキシ)−ベンズアミド
実施例10の生成物(57mg、0.07mmol)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(32mg、0.15mmol)のジクロロメタン/メタノール(2mL、9:1)溶液をプロピオンアルデヒド(7.3μL、0.1mmol)に添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残渣をAAを用いた逆相分取HPLC法によって精製して、標記化合物を得た(10mg、23%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:0.93(t、J=7.35Hz、3H)1.32(d、J=6.62Hz、6H)1.54(m、2H)2.92(m、2H)3.21(m、1H)5.55(t、J=5.52Hz、1H)6.55(m、2H)6.84(m、3H)7.52(m、2H)7.60(d、J=8.82Hz、1H)7.76(m、2H)7.85(dd、J=8.82、2.21Hz、1H)8.16(d、J=2.21Hz、1H)8.62(s、1H)8.83(d、J=8.46Hz、1H)10.00(s、1H)10.29(s、1H);MS(ESI+)m/z 611 613(M+H)+。
N−(4−ブロモ−フェニル)−4−(4−ジプロピルアミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例249の混合物の精製中に、標記化合物(6mg、13%)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:0.86(t、J=7.35Hz、6H)1.32(d、J=6.99Hz、6H)1.48(m、4H)3.16(m、5H)6.60(d、J=9.19Hz、2H)6.89(m、3H)7.53(m、2H)7.58(d、J=8.46Hz、1H)7.76(m、2H)7.86(dd、J=8.46、2.21Hz、1H)8.16(d、J=1.84Hz、1H)8.61(s、1H)8.80(d、J=8.46Hz、1H)9.98(s、1H)10.30(s、1H);MS(ESI+)m/z 653 655(M+H)+。
N−(4−ブロモ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−[4−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−フェノキシ]−ベンズアミド
標記化合物を、実施例101と同様にして、実施例246の生成物及び実施例8Eの生成物から調製した。粗生成物をTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(0.02g、7%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.33(d、J=6.99Hz、6H)、1.35(d、J=6.99Hz、6H)、2.16(s、3H)、3.19−3.36(m、2H)、6.93(d、J=8.82Hz、1H)、7.12(d、J=8.46Hz、1H)、7.50−7.60(m、2H)、7.61−7.69(m、2H)、7.72−7.80(m、2H)、7.81−7.92(m、2H)、8.01(dd、J=8.46、2.21Hz、1H)、8.17(d、J=1.84Hz、1H)、8.85−8.91(m、2H)、8.97(d、J=8.82Hz、1H)、9.01(d、J=8.82Hz、1H)、10.40(s、1H)、11.07(s、1H)、11.25(s、1H);MS(ESI+)m/z 754(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
(実施例252a)
[4−(4−ベンゾイルアミノ−2−ニトロフェノキシ)−フェニル]カルバミン酸tert−ブチルエステル
N−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)ベンズアミド(1.00g、3.8mmol)、N−Boc−4−ヒドロキシアニリン(0.83g、3.8mmol)及び85%KOH(0.51g、7.7mmol)の混合物のDMSO(20mL)溶液を80℃で1時間加熱し、次いで撹拌下でH2O(100ml)に注いだ。生成した油状結晶をEtOAcで抽出した。抽出物をH2O(3回)及び塩水で洗浄し、MgSO4を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、粗製標記化合物を得た。これをi−Pr2Oで洗浄して精製して、所望の化合物を黄色結晶として得た(1.59g、92%)。
[4−(2−アミノ−4−ベンゾイルアミノフェノキシ)フェニル]カルバミン酸tert−ブチルエステル
THF(7.5mL)とH2O(3mL)の混合物中の実施例252aの生成物(1.50g、3.3mmol)、Fe粉(0.78g、13.4mmol)及びNH4Cl(0.71g、13.4mmol)を徐々に加熱還流させ、19時間還流させた。反応混合物をEtOAcと10%NaHCO3に分配し、次いで(セライトに通して)ろ過した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、粗製標記化合物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、1:1 n−ヘキサン/EtOAcを用いて溶出させて精製して、標記化合物を黄色発泡体として得た(1.32g、94%)。
[4−[4−ベンゾイルアミノ−2−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェノキシ]フェニル]カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例252bの生成物(0.15g、0.7mmol)と実施例8Eの生成物(0.7mmol)のHOAc(3mL)溶液を、N2下で120℃で5分間加熱した。反応混合物を撹拌下でi−Pr2Oと10%NaHCO3に分配した。生成した結晶をろ過によって収集し、H2O及びi−Pr2Oで洗浄し、減圧乾燥させて、標記化合物をわずかに茶色の結晶として得た(0.50g、100%)。
N−[4−(4−アミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
標記化合物を、実施例10Eの手順に従って、実施例10Dの生成物の代わりに実施例252cの生成物を用いて、製造した。
ピリジン−2−カルボン酸[4−(4−アミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−アミド
(実施例253a)
[4−[2−ニトロ−4−[(ピリジン−2−カルボニル)アミノ]フェノキシ]フェニル]カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例252aの手順に従って、N−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)ベンズアミドの代わりにピリジン−2−カルボン酸(4−フルオロ−3−ニトロ−フェニル)−アミドを用いて、標記化合物を淡黄色結晶として得た(94%)。
[4−[2−アミノ−4−[(ピリジン−2−カルボニル)アミノ]フェノキシ]フェニル]カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例253aの生成物を、実施例252bの手順に従って反応させて、標記化合物をわずかに茶色の結晶として得た(76%)。
[4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−[(ピリジン−2−カルボニル)アミノ]フェノキシ]フェニル]カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例253bの生成物を、実施例252cの手順に従って反応させて、標記化合物をわずかに茶色の結晶として得た(88%)。
ピリジン−2−カルボン酸[4−(4−アミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−アミド
実施例253cの生成物(350mg、0.59mmol)を4M HCl/1,4−ジオキサンと室温で1時間反応させた。溶媒を減圧除去し、粗生成物をEtOAcで洗浄して、標記化合物を得た(150mg、50%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.32(d、J=6.7Hz、6H)、3.20(七重線、J=6.7Hz、1H)、4.91(br−s、2H)、6.50(d、J=8.1Hz、2H)、6.71(d、J=8.1Hz、2H)、6.81(d、J=8.9Hz、1H)、7.57(d、J=8.4Hz、1H)、7.62−7.77(m、2H)、8.01−8.22(m、3H)、8.59(s、1H)、8.75(d、J=3.7Hz、1H)、8.82(d、J=8.8Hz、1H)、9.90(s、1H)、10.69(s、1H);MS(ESI−)m/z 490(M−H)−、(ESI+)m/z 492(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3,5−ジクロロ−ベンズアミド
(実施例254a)
3,5−ジクロロ−N−(4−フルオロ−3−ニトロ−フェニル)−ベンズアミド
4−フルオロ−3−ニトロ−フェニルアミン(3.0g、20mmol)のジクロロメタン(60mL)溶液にピリジン(3.2g、40.0mmol)を添加した。溶液を0℃に冷却し、3,5−ジクロロベンゾイルクロリド(4.0g、20.0mmol)を添加した。氷浴を除去し、反応物を室温に18時間加温した。反応物を水に注ぐと、沈殿が生成した。固体を収集し、過剰の水で洗浄した。次いで、この固体を50℃で18時間減圧乾燥させた。この固体を酢酸エチルにとった。酢酸エチルを5%HCl、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を得た(5.8g、92%)。
{4−[4−(3,5−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−2−ニトロ−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例254a(2.0g、6.1mmol)のDMSO(50mL)溶液にKOH(1.4g、24.3mmol)及びN−Boc−4−アミノフェノール(1.3g、6.1mmol)を添加した。混合物を80℃で4時間加熱した。反応物を冷却し、水に注いだ。水相を酢酸エチルで抽出した(2×)。混合有機相を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン/酢酸エチル/メタノール(80:10:10)を用いて溶出させて精製して、所望の生成物を得た(1.6g、51%)。
{4−[2−アミノ−4−(3,5−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例254bの生成物(1.1g、2.1mmol)を、実施例9Eに記載のようにFe及びNH4Clと反応させて、所望の生成物を得た(0.6g、58.8%)。
N−[4−(4−アミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3,5−ジクロロ−ベンズアミド
実施例8Eの生成物(70mg、0.32mmol)を、実施例254c(162mg、0.32mmol)の酢酸(10mL)溶液と封管中で125℃で5分間反応させて、粗製標記化合物を得た。これを、TFAを用いたHPLCによって精製して、生成物をトリフルオロ酢酸として得た(60mg、27%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.33(d、J=6.99Hz、6H)3.27(q、1H)6.96(d、2H)7.01−7.09(m、3H)7.69(dd、J=9.19、2.57Hz、1H)7.81−7.92(m、3H)7.99(d、J=1.84Hz、2H)8.85(s、1H)8.93(d、J=8.82Hz、1H)10.64(s、1H);MS(ESI+)m/z 559(M+H)+。
フラン−2−カルボン酸[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−アミド
(実施例255a)
フラン−2−カルボン酸(4−フルオロ−3−ニトロ−フェニル)−アミド
THF(25mL)に溶解させた4−フルオロ−3−ニトロ−フェニルアミン(2.00g、12.81mmol)、及びフラン−2−カルボニルクロリド(1.672g、12.81mmol)を10分間滴下したヒューニッヒ塩基(3.312g、25.62mmol)から標記化合物を合成した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、この時点で水を添加し、標記化合物をろ過によって収集して、標記化合物を得た(2.90g、90%)。
フラン−2−カルボン酸[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−ニトロ−フェニル]−アミド
実施例255aの生成物(1.00g、2.89mmol)を、K2CO3(801mg、5.79mmol)及び4−メルカプト−フェノール(366mg、2.89mmol)を添加したDMFに溶解させた。次いで、反応混合物を80℃に2時間加熱した。この時点で、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出して、所望の化合物を単離した(1.00g、99%)。
フラン−2−カルボン酸[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−アミド
実施例255bの生成物を、実施例9Eの手順に従ってFe及びNH4Clを用いて還元して、標記化合物を得た(980mg、90%)。
フラン−2−カルボン酸[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−アミド
実施例8Eの生成物(100mg、0.462mmol)及び実施例255cの生成物(151mg、0.462mmol)をHOAcに溶解させ、120℃に予熱した油浴に10分間入れた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去し、粗製オイルをTFAを用いたHPLCによって精製して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た(93mg、45%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.36(d、J=6.62Hz、6H)、6.64−6.73(m、3H)、7.09−7.20(m、3H)、7.34(d、J=3.31Hz、1H)、7.63(dd、J=8.64、2.39Hz、1H)、7.79−7.89(m、1H)、7.93−8.00(m、2H)、8.74−8.80(m、1H)、8.95(d、J=8.82Hz、1H)、9.77(s、1H)、10.40(s、1H);MS(ESI+)m/z 498(M+TFA+H)+;(ESI−)m/z 496(M+TFA−H)−。
チオフェン−2−カルボン酸[4−(4−アミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−アミド
(実施例256a)
チオフェン−2−カルボン酸(4−フルオロ−3−ニトロ−フェニル)−アミド
THF(25mL)に溶解させた4−フルオロ−3−ニトロ−フェニルアミン(2.00g、12.81mmol)、及びチオフェン−2−カルボニルクロリド(1.878g、12.81mmol)を10分間滴下したヒューニッヒ塩基(3.312g、25.62mmol)から標記化合物を合成した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、この時点で水を添加し、標記化合物をろ過によって収集した(3.25g、95%)。
(4−{2−ニトロ−4−[(チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−フェノキシ}−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例256aの生成物を実施例172cの手順に従って反応させて、標記化合物を得た(2.053g、79%)。
(4−{2−アミノ−4−[(チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−フェノキシ}−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例256bの生成物を、実施例9Eの条件に従ってFe及びNH4Clを用いて還元して、標記化合物を得た(1.25g、65%)。
(4−{2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−[(チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−フェノキシ}−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例8Eの生成物(100mg、0.462mmol)及び実施例255cの生成物(197mg、0.462mmol)をHOAcに溶解させ、120℃に予熱した油浴に10分間入れた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去して、標記化合物を得た(276mg、100%)。
チオフェン−2−カルボン酸[4−(4−アミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−アミド
実施例256dの生成物(276mg、0.462mmol)をCH2Cl2中のTFAの1:1混合物に溶解させ、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗製オイルをTFAを用いたHPLCによって精製して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た(33mg、12%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.27−1.35(m、6H)、6.80−6.91(m、5H)、6.99(d、J=9.19Hz、1H)、7.21−7.25(m、1H)、7.63(dd、J=8.82、2.57Hz、1H)、7.81(d、J=8.46Hz、1H)、7.87(d、J=4.04Hz、1H)、8.01−8.03(m、2H)、8.82(s、1H)、8.91(d、J=8.46Hz、1H)、10.39(s、1H)MS(ESI+)m/z 497(M+TFA+H)+;(ESI−)m/z 495(M+TFA−H)−。
5−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸[4−(4−アミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−アミド
(実施例257a)
(4−{4−[(5−ブロモ−チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−2−ニトロ−フェノキシ}−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
KOH(469mg、8.69mmol)及び(4−ヒドロキシ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(909mg、4.34mmol)を添加したDMFに実施例241bの生成物(1.50g、4.34mmol)を溶解させた。次いで、反応混合物を80℃に2時間加熱した。この時点で、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。Na2SO4を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を得た(2.11g、90%)。
(4−{2−アミノ−4−[(5−ブロモ−チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−フェノキシ}−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例257aの生成物を、実施例9Eの手順に従ってFe及びNH4Clを用いて還元して、標記化合物を得た(922mg、50%)。
{4−[4−[(5−ブロモ−チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例8Eの生成物(100mg、0.462mmol)及び実施例257bの生成物(233mg、0.462mmol)をHOAcに溶解させ、120℃に予熱した油浴に10分間入れた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去して、標記化合物を得た(312mg、100%)。
5−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸[4−(4−アミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−アミド
実施例257cの生成物(mg、0.462mmol)をCH2Cl2中のTFAの1:1混合物に溶解させ、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗製オイルをTFAを用いたHPLCによって精製して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た(16mg、6%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.32(t、J=6.99Hz、6H)、3.18−3.33(m、1H)、6.82−6.91(m、4H)、6.99(d、J=9.19Hz、1H)、7.39(d、J=4.04Hz、1H)、7.61(dd、J=8.82、2.57Hz、1H)、7.81(d、J=8.46Hz、1H)、7.86(d、J=4.04Hz、1H)、7.99(d、J=2.57Hz、1H)、8.81(s、1H)、8.91(d、J=8.09Hz、1H)、10.45(s、1H);MS(ESI+)m/z 575(M+TFA+H)+;(ESI−)m/z 573(M+TFA−H)−。
2−{4−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−フェニル}−アセトイミド酸メチルエステル
N−(4−シアノメチル−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−ベンズアミドを、実施例150の手順に従って反応させて、残渣を得た。これを、メタノールからの粉砕によって精製して、標記化合物をオフホワイト固体として得た(15.9mg、51%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:10.13−10.29(m、J=1.84Hz、2H)、9.95(s、1H)、8.87(d、J=8.46Hz、1H)、8.59(s、1H)、7.98(s、1H)、7.80(d、J=8.09Hz、1H)、7.61−7.73(m、J=8.46Hz、3H)、7.31(d、J=8.46Hz、2H)、7.22(d、J=8.46Hz、2H)、6.93(d、J=9.19Hz、1H)、6.85(d、J=8.46Hz、2H)、3.64(s、2H)、3.61(s、3H)、3.17−3.28(m、1H)、1.34(d、J=6.99Hz、6H);MS(ESI+)m/z 580.2(M+H)+、(ESI−)m/z 578.2(M−H)−。
N−(4−シアノ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−ベンズアミド
実施例137Cの手順に従って、5−アミノ−o−クレゾールの代わりに4−アミノベンゾニトリル(aminobenzyonitrile)を用いて、実施例137Bの生成物を4−アミノベンゾニトリルと反応させて、メタノールからの反応生成物の粉砕後に標記化合物をオフホワイト固体として得た(20mg、23%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:10.63(s、1H)、8.92(s、1H)、8.69(s、1H)、7.96(d、J=8.82Hz、2H)、7.66−7.90(m、4H)、7.35−7.46(m、3H)、6.95−7.11(m、3H)、6.55−6.64(m、1H)、3.77(s、3H)、3.18−3.30(m、1H)、1.35(d、J=6.99Hz、6H);MS(ESI+)m/z 547.3(M+H)+、(ESI−)m/z 545.3(M−H)−。
4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド
(実施例260A)
4−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸メチルエステル
実施例136Cの手順に従って、実施例8Eの生成物の代わりに実施例29Aの生成物を用いて、実施例136Bの生成物と実施例29Aの生成物を反応させて、標記化合物を得た。
4−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンゾイルクロリド
実施例260Aの生成物を、実施例137A及び137Bの手順に従って反応させて、標記化合物を得た。
4−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド
実施例137Cの手順に従って、5−アミノ−o−クレゾールの代わりに3−(トリフルオロメチル)アニリンを用い、実施例137Bの生成物の代わりに実施例260Bの生成物を用いて、実施例260Bの生成物を3−(トリフルオロメチル)アニリンと反応させ、メタノールからの反応生成物の粉砕後に標記化合物をオフホワイト固体として得た(43mg、47%)。
4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド
実施例150の手順に従って、実施例138の生成物の代わりに実施例260Cの生成物を用いて、実施例260Cの生成物を反応させて、残渣を得た。この残渣をメタノールからの粉砕によって精製して、標記化合物をオフホワイト固体として得た(33.3mg、90%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:11.74(s、1H)、10.54(s、1H)、10.01(s、1H)、9.19(s、1H)、9.11(d、J=7.35Hz、1H)、8.90(s、1H)、8.19(s、1H)、7.86−8.08(m、4H)、7.60(t、J=7.91Hz、1H)、7.46(d、J=7.72Hz、1H)、7.24−7.38(m、2H)、7.03(d、J=8.46Hz、1H)、6.73−6.91(m、2H);MS(ESI+)m/z 534.1(M+H)+、(ESI−)m/z 532.2(M−H)−。
N−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例261A)
N−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−4−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例260Cの手順に従って、3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに4−フルオロ−3−メチルアニリンを用いて、実施例260Bの生成物を4−フルオロ−3−メチルアニリンと反応させて、メタノールからの反応生成物の粉砕後に標記化合物をオフホワイト固体として得た(44mg、52%)。
N−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例150の手順に従って、実施例138の生成物の代わりに実施例261Aの生成物を用いて、実施例261Aの生成物を反応させて、残渣を得た。この残渣をメタノールからの粉砕によって精製して、標記化合物をオフホワイト固体として得た(30.4mg、82%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:10.22(s、1H)、10.01(s、1H)、9.20(d、J=3.68Hz、1H)、9.12(d、J=8.82Hz、1H)、8.92(s、1H)、7.83−8.00(m、4H)、7.64(dd、J=7.17、2.39Hz、1H)、7.50−7.60(m、1H)、7.29−7.34(m、2H)、7.12(t、J=9.19Hz、1H)、7.02(d、J=8.46Hz、1H)、6.80−6.85(m、2H)、2.23(d、J=1.84Hz、3H);MS(ESI+)m/z 498.1(M+H)+、(ESI−)m/z 496.1(M−H)−。
N−(4−シアノメチルフェニル)−4−(4−メトキシフェニルスルファニル)−3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例137Cの手順に従って、5−アミノ−o−クレゾールの代わりに4−アミノベンジルシアニドを用い、実施例137Bの生成物の代わりに実施例260Bの生成物を用いて、実施例260Bの生成物を4−アミノベンジルシアニドと反応させ、メタノールからの反応生成物の粉砕後に標記化合物をオフホワイト固体として得た(54.7mg、64%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:10.60(s、1H)、10.26(s、1H)、9.09(s、1H)、8.95(s、1H)、8.65(s、1H)、7.98(s、1H)、7.64−7.89(m、J=8.46Hz、4H)、7.36−7.47(m、2H)、7.31(d、J=8.82Hz、2H)、6.91−7.07(m、3H)、3.99(s、2H)、3.78(s、3H);MS(ESI+)m/z 519.4(M+H)+、(ESI−)m/z 517.1(M−H)−。
N−(4−シアノ−フェニル)−4−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例137Cの手順に従って、5−アミノ−o−クレゾールの代わりに4−アミノベンゾニトリルを用い、実施例137Bの生成物の代わりに実施例260Bの生成物を用いて、実施例260Bの生成物を4−アミノベンゾニトリルと反応させ、メタノールからの反応生成物の粉砕後に標記化合物をオフホワイト固体として得た(51.5mg、62%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:11.11(s、1H)、10.62(s、1H)、9.11(s、1H)、9.00(d、J=5.51Hz、1H)、8.57−8.80(m、1H)、7.97(d、J=8.82Hz、2H)、7.68−7.90(m、J=8.82Hz、3H)、7.38−7.52(m、2H)、6.88−7.12(m、3H)、6.45−6.71(m、1H)、3.77(s、3H)。
N−(3−ジメチルアミノ−フェニル)−4−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例137Cの手順に従って、5−アミノ−o−クレゾールの代わりにN,N−ジメチル−1,3−フェニレンジアミンを用い、実施例137Bの生成物の代わりに実施例260Bの生成物を用いて、実施例260Bの生成物をN,N−ジメチル−1,3−フェニレンジアミンと反応させ、メタノールからの反応生成物の粉砕後に標記化合物をオフホワイト固体として得た(45mg、52%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:10.33(s、1H)、9.99(s、1H)、9.11(dd、J=4.41、1.84Hz、1H)、8.96(dd、J=8.46、1.84Hz、1H)、8.63(s、1H)、8.01(d、J=1.84Hz、1H)、7.82(dd、J=8.46、1.84Hz、1H)、7.70(dd、J=8.09、4.41Hz、1H)、7.36−7.43(m、2H)、7.10−7.20(m、3H)、6.97−7.04(m、3H)、6.48(td、J=4.50、2.39Hz、1H)、3.77(s、3H)、2.88(s、6H);MS(ESI+)m/z 523.5(M+H)+、(ESI−)m/z 521.2(M−H)−。
N−[5−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−4−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−フェニル]−2−フェニル−アセトアミド
(実施例265A)
N−(5−クロロ−2−メチル−4−ニトロ−フェニル)−2−フェニル−アセトアミド
5−クロロ−2−メチル−4−ニトロフェニルアミン(0.475g、2.55mmol)と塩化フェニルアセチル(0.394g、2.55mmol)の混合物のトルエン(10mL)溶液を4時間加熱還流させ、次いで室温に冷却した。冷却後に固体が反応混合物から結晶化した。これを、減圧ろ過によって単離し、乾燥させて、標記化合物を黄色固体として得た(0.330g、43%)。
N−[5−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−2−メチル−4−ニトロ−フェニル]−2−フェニル−アセトアミド
実施例265Aの生成物(0.305g、1.0mmol)、4−メルカプトフェノール(0.151g、1.2mmol、1.2当量)及び炭酸セシウム(0.782g、2.4mmol、2.4当量)のジメチルホルムアミド(10mL)溶液を110℃で2時間加熱し、室温に冷却し、氷水(100mL)上に注いだ。この混合物を酢酸エチル(3×150mL)で抽出し、混合有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、1:1ヘキサン/酢酸エチルを用いて溶出させて精製して、標記化合物を黄色固体として得た(0.282g、72%)。
N−[4−アミノ−5−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−2−メチル−フェニル]−2−フェニル−アセトアミド
テトラヒドロフラン(6mL)、メタノール(6mL)及び水(2mL)中の実施例265Bの生成物(0.282g、0.715mmol)、鉄粉(0.160g、2.86mmol、4.0当量)及び塩化アンモニウム(0.0469g、0.858mmol、1.2当量)を1.5時間加熱還流させ、次いで室温に冷却した。次いで、反応混合物をセライトに通してろ過し、セライトパッドをメタノール(50mL)でリンスした。ろ液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相を無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、オレンジ色のオイルを得た。これをジクロロメタンを用いてすりつぶして、標記化合物を黄色粉末として得た(0.246g、94%)。
N−[5−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−4−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−フェニル]−2−フェニル−アセトアミド
実施例265Cの生成物(0.071g、0.19mmol)と実施例8Eの生成物(0.0463g、0.21mmol)の混合物の氷酢酸(1mL)溶液を、135℃の油浴中で15分間加熱した。次いで、溶媒を窒素気流下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、メタノール/ジクロロメタン勾配(0−5%MeOH)を用いて溶出させて精製して、標記化合物をベージュ色固体として得た(0.0502g、48%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:9.95(s、1H)、9.77(s、1H)、9.51(s、1H)、8.81(d、J=8.46Hz、1H)、8.52(s、1H)、7.59(d、J=8.46Hz、1H)、7.20−7.39(m、6H)、7.13−7.20(m、2H)、7.05(s、1H)、6.73(d、J=8.82Hz、2H)、3.61(s、2H)、3.14−3.27(m、1H)、2.11(s、3H)、1.32(d、J=6.62Hz、6H);MS(ESI+)m/z 536.2(M+H)+、(ESI−)m/z 534.2(M−H)−。
3−ブロモ−N−[5−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−4−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−フェニル]−ベンズアミド
(実施例266A)
3−ブロモ−N−(5−クロロ−2−メチル−4−ニトロ−フェニル)−ベンズアミド
5−クロロ−2−メチル−4−ニトロフェニルアミン(0.373g、2.00mmol)と4−ブロモベンゾイルクロリド(0.439g、2.00mmol)の混合物のトルエン(10mL)溶液を1.5時間加熱還流させ、室温に冷却した。冷却後に固体が反応混合物から結晶化した。これを、減圧ろ過によって単離し、乾燥させて、標記化合物を灰色固体として得た(0.241g、33%)。
3−ブロモ−N−[5−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−2−メチル−4−ニトロ−フェニル]−ベンズアミド
実施例265Bの手順に従って、実施例265Aの生成物の代わりに実施例266Aの生成物を用いて、実施例266Aの生成物を反応させて、残渣を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、メタノール/ジクロロメタン勾配(0−5%メタノール)を用いて溶出させて精製して、標記化合物を黄色固体として得た(0.204g、71%)。
N−[4−アミノ−5−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−2−メチル−フェニル]−3−ブロモ−ベンズアミド
実施例265Cの手順に従って、実施例265Bの生成物の代わりに実施例266Bの生成物を用いて、実施例266Bの生成物を反応させて、標記化合物を褐色固体として得た(0.164g、86%)。この材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製せずに使用した。
3−ブロモ−N−[5−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−4−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−フェニル]−ベンズアミド
実施例265Dの手順に従って、実施例265Cの生成物の代わりに実施例266Cの生成物を用いて、実施例266Cの生成物を反応させて、残渣を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、メタノール/ジクロロメタン勾配(0−5%メタノール)を用いて溶出させて精製して、標記化合物を黄色固体として得た(0.0356g、52%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:10.03(s、1H)、10.01(s、1H)、9.76(s、1H)、8.84(d、J=8.46Hz、1H)、8.56(s、1H)、8.10(s、1H)、7.93(d、J=8.09Hz、1H)、7.80(dd、J=8.09、1.10Hz、1H)、7.61(d、J=8.82Hz、1H)、7.48(t、J=7.91Hz、1H)、7.33(s、1H)、7.17−7.24(m、2H)、6.97(s、1H)、6.70−6.76(m、J=8.46Hz、2H)、3.17−3.28(m、1H)、2.19(s、3H)、1.34(d、J=6.62Hz、6H);MS(ESI+)m/z 600.2(M+H)+、602.2(M+H)+、(ESI−)m/z 598.1(M−H)−600.1(M−H)−。
N−[5−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−4−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−フェニル]−ベンズアミド
(実施例267A)
N−(5−クロロ−2−メチル−4−ニトロ−フェニル)−ベンズアミド
5−クロロ−2−メチル−4−ニトロフェニルアミン(0.560g、3.00mmol)と塩化ベンゾイル(0.422g、3.00mmol)の混合物のトルエン(15mL)溶液を1.5時間加熱還流させ、室温に冷却した。冷却後に固体が反応混合物から結晶化した。これを、減圧ろ過によって単離し、乾燥させて、標記化合物を灰色固体として得た(0.276g、32%)。
N−[5−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−2−メチル−4−ニトロ−フェニル]−ベンズアミド
実施例265Bの手順に従って、実施例265Aの生成物の代わりに実施例267Aの生成物を用いて、実施例267Aの生成物を反応させて、残渣を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル/ヘキサン勾配(0−50%酢酸エチル)を用いて溶出させて精製して、標記化合物を黄色固体として得た(0.120g、37%)。
N−[4−アミノ−5−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−2−メチル−フェニル]−ベンズアミド
実施例265Cの手順に従って、実施例265Bの生成物の代わりに実施例267Bの生成物を用いて、実施例267Bの生成物を反応させて、標記化合物を褐色固体として得た(0.11g、100%)。この材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製せずに使用した。
N−[5−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−4−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−フェニル]−ベンズアミド
実施例265Dの手順に従って、実施例265Cの生成物の代わりに実施例267Cの生成物を用いて、実施例267Cの生成物を反応させて、残渣を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、メタノール/ジクロロメタン勾配(0−5%メタノール)を用いて溶出させて精製して、標記化合物を黄色固体として得た(0.0212g、33%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:10.02(s、1H)、9.90(s、1H)、9.77(s、1H)、8.84(d、J=8.46Hz、1H)、8.56(s、1H)、7.93(d、J=6.99Hz、2H)、7.55−7.65(m、2H)、7.51(t、J=7.35Hz、2H)、7.33(s、1H)、7.15−7.25(m、2H)、6.99(s、1H)、6.65−6.79(m、2H)、3.14−3.27(m、1H)、2.20(s、3H)、1.33(d、J=6.62Hz、6H);MS(ESI+)m/z 522.2(M+H)+、(ESI−)m/z 520.2(M−H)−。
モルホリン−4−カルボン酸{4−[4−(4−ブロモ−フェニルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−フェニル}−アミド
(実施例268A)
4−(4−アミノ−フェノキシ)−N−(4−ブロモ−フェニル)−3−ニトロ−ベンズアミド
実施例10Aの生成物(3.55g、10mmol)、4−アミノフェノール(1.09g、10mmol)及び水酸化カリウム(1.12g、20mmol)の混合物をジメチルスルホキシド(15mL)に溶解させ、CEM Discoverマイクロ波装置中で100℃で25分間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、水(300mL)に注いだ。1N塩酸水溶液を用いて溶液のpHを6に調節し、得られた溶液を30分間撹拌し、得られた固体を収集し、乾燥させて、標記化合物を黄色固体として得た(4.2g、98%)。
{4−[4−(4−ブロモ−フェニルカルバモイル)−2−ニトロ−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
ジクロロメタン(100mL)に溶解させた実施例268Aの生成物(4.2g、9.8mmol)に、ピリジン(1.62mL、20mmol)を添加し、続いてクロロギ酸2,2,2−トリクロロエチル(2.29g、10.8mmol)を滴下した。得られた溶液を4時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。次いで、混合物を水(200mL)に注いだ。1N塩酸水溶液を用いて溶液のpHを5に調節し、得られた溶液を30分間撹拌し、得られた固体を収集し、乾燥させて、標記化合物を得た(6.0g、100%)。
{4−[2−アミノ−4−(4−ブロモ−フェニルカルバモイル)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
エタノール(60mL)、テトラヒドロフラン(60mL)及び水(20mL)の混合物中の実施例268Bの生成物(6.0g、10mmol)、鉄粉(2.8g、50mmol)及び塩化アンモニウム(0.81g、15mmol)を5時間加熱還流させ、次いで室温に冷却した。反応混合物をセライトに通してろ過し、フィルターパッドをエタノール(100mL)でリンスした。ろ液を減圧濃縮すると残渣が残った。これをヘキサン/酢酸エチル4/1を用いてすりつぶして、標記生成物(2.39g、42%)を黄褐色固体として得た。
{4−[4−(4−ブロモ−フェニルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
268Cの生成物(2.39g、4.2mmol)と実施例8Eの生成物(0.91g、4.2mmol)の混合物の氷酢酸(10mL)溶液を、130℃の油浴中で15分間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧蒸発させて、標記生成物を褐色粉末として得た。
モルホリン−4−カルボン酸{4−[4−(4−ブロモ−フェニルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−フェニル}−アミド
実施例268Dの生成物(74mg、0.1mmol)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(30mg、0.2mmol)及びモルホリン(87mg、1.0mmol)の混合物のテトラヒドロフラン(2ml)溶液を封管中で65℃で1時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、得られた残渣をTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(50mg、63%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)、3.19−3.32(m、1H)、3.35−3.44(m、4H)、3.57−3.63(m、4H)、6.95−7.03(m、3H)、7.47(d、J=9.19Hz、2H)、7.54(d、J=8.82Hz、2H)、7.75(d、J=8.82Hz、2H)、7.82(d、J=8.46Hz、1H)、7.98(dd、J=8.64、2.02Hz、1H)、8.14(d、J=1.84Hz、1H)、8.56(s、1H)、8.85(s、1H)、8.94(d、J=8.46Hz、1H)、10.38(s、1H);MS(ESI+)m/z 682/684(M+H)+。
N−(4−ブロモ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−[4−(3−メチル−ウレイド)−フェノキシ]−ベンズアミド
実施例268Eの手順に従って、モルホリンの代わりにメチルアミンを用いて、実施例268Dの生成物を反応させて、粗製材料を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)、2.63(d、J=4.41Hz、3H)、3.14−3.32(m、1H)、5.99(q、J=4.78Hz、1H)、6.91−7.04(m、3H)、7.40(d、J=9.19Hz、2H)、7.54(d、J=8.82Hz、2H)、7.75(d、J=8.82Hz、2H)、7.82(d、J=8.82Hz、1H)、7.97(dd、J=8.64、2.02Hz、1H)、8.14(d、J=1.84Hz、1H)、8.54(s、1H)、8.85(s、1H)、8.94(d、J=8.82Hz、1H)、10.37(s、1H)、11.21(s、1H);MS(ESI+)m/z 626/628(M+H)+。
N−(4−ブロモフェニル)−4−[4−(3,3−ジメチル−ウレイド)−フェノキシ]−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例268Eの手順に従って、モルホリンの代わりにジメチルアミンを用いて、実施例268Dの生成物を反応させて、粗製材料を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)、2.91(s、6H)、3.12−3.35(m、1H)、6.93−7.02(m、3H)、7.47(d、J=9.19Hz、2H)、7.53−7.56(m、2H)、7.73−7.78(m、2H)、7.82(d、J=8.82Hz、1H)、7.98(dd、J=8.82、2.21Hz、1H)、8.14(d、J=2.21Hz、1H)、8.31(s、1H)、8.85(s、1H)、8.94(d、J=8.46Hz、1H)、10.38(s、1H)、11.23(s、1H);MS(ESI+)m/z 640/642(M+H)+。
N−(4−ブロモ−フェニル)−4−[4−(3−エチル−ウレイド)−フェノキシ]−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例268Eの手順に従って、モルホリンの代わりにエチルアミンを用いて、実施例268Dの生成物を反応させて、粗製材料を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.04(t、J=7.17Hz、3H)、1.34(d、J=6.62Hz、6H)、3.01−3.17(m、2H)、3.21−3.32(m、1H)、6.09(t、J=5.52Hz、1H)、6.93−7.05(m、J=9.01、3.49Hz、3H)、7.40(d、J=8.82Hz、2H)、7.54(d、J=9.19Hz、2H)、7.75(d、J=9.19Hz、2H)、7.81(d、J=8.82Hz、1H)、7.96(dd、J=8.46、2.21Hz、1H)、8.14(d、J=2.21Hz、1H)、8.47(s、1H)、8.84(s、1H)、8.94(d、J=8.82Hz、1H)、10.37(s、1H)、11.19(s、1H);MS(ESI+)m/z 640/642(M+H)+。
ピペリジン−1−カルボン酸{4−[4−(4−ブロモ−フェニルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−フェニル}−アミド
実施例268Eの手順に従って、モルホリンの代わりにピペリジンを用いて、実施例268Dの生成物を反応させて、粗製材料を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.62Hz、6H)、1.42−1.66(m、6H)、3.22−3.32(m、1H)、3.36−3.43(m、4H)、6.98(t、J=9.01Hz、3H)、7.47(d、J=9.19Hz、2H)、7.54(d、J=8.82Hz、2H)、7.75(d、J=8.82Hz、2H)、7.83(d、J=8.46Hz、1H)、7.98(dd、J=8.46、2.21Hz、1H)、8.14(d、J=2.21Hz、1H)、8.47(s、1H)、8.86(s、1H)、8.95(d、J=8.46Hz、1H)、10.38(s、1H)、11.30(s、1H);MS(ESI+)m/z 680/682(M+H)+。
N−(4−ブロモ−フェニル)−4−[4−(3−シクロペンチル−ウレイド)−フェノキシ]−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例268Eの手順に従って、モルホリンの代わりにシクロペンチルアミンを用いて、実施例268Dの生成物を反応させて、粗製材料を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)、1.34−1.43(m、2H)、1.46−1.71(m、4H)、1.74−1.92(m、2H)、3.12−3.31(m、1H)、3.78−4.00(m、1H)、6.14(d、J=7.35Hz、1H)、6.93−7.02(m、J=9.01、2.76Hz、3H)、7.38(d、J=9.19Hz、2H)、7.54(d、J=8.82Hz、2H)、7.75(d、J=9.19Hz、2H)、7.81(d、J=8.46Hz、1H)、7.96(dd、J=8.82、2.21Hz、1H)、8.14(d、J=2.21Hz、1H)、8.31(s、1H)、8.84(s、1H)、8.94(d、J=8.82Hz、1H)、10.37(s、1H)、11.18(s、1H);MS(ESI+)m/z 680/682(M+H)+。
N−(4−ブロモ−フェニル)−4−[4−(3−シクロプロピル−ウレイド)−フェノキシ]−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例268Eの手順に従って、モルホリンの代わりにシクロプロピルアミンを用いて、実施例268Dの生成物を反応させて、粗製材料を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:0.30−0.45(m、2H)、0.57−0.68(m、2H)、1.34(d、J=6.99Hz、6H)、3.15−3.37(m、2H)、6.37(d、J=2.21Hz、1H)、6.97(dd、J=9.01、2.02Hz、3H)、7.41(d、J=9.19Hz、2H)、7.54(d、J=8.82Hz、2H)、7.75(d、J=8.82Hz、2H)、7.79(d、J=8.82Hz、1H)、7.96(d、J=10.66Hz、1H)、8.14(s、1H)、8.33(s、1H)、8.83(s、1H)、8.93(d、J=9.56Hz、1H)、10.36(s、1H)、11.08(s、1H);MS(ESI+)m/z 652/654(M+H)+。
N−(4−ブロモ−フェニル)−4−[4−(3−ブチル−3−メチル−ウレイド)−フェノキシ]−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例268Eの手順に従って、モルホリンの代わりにN−ブチルメチルアミンを用いて、実施例268Dの生成物を反応させて、粗製材料を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:0.90(t、J=7.35Hz、3H)、1.10−1.31(m、2H)、1.33(d、J=6.62Hz、6H)、1.40−1.53(m、3H)、2.91(s、3H)、3.17−3.32(m、3H)、6.91−7.03(m、3H)、7.47(d、J=9.19Hz、2H)、7.54(d、J=8.82Hz、2H)、7.73−7.83(m、3H)、7.96(dd、J=8.46、2.21Hz、1H)、8.14(d、J=1.84Hz、1H)、8.23(s、1H)、8.82(s、1H)、8.93(d、J=8.46Hz、1H)、10.37(s、1H);MS(ESI+)m/z 682/684(M+H)+。
N−(4−ブロモ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−[4−(3−ペンチル−ウレイド)−フェノキシ]−ベンズアミド
実施例268Eの手順に従って、モルホリンの代わりに1−アミノペンタンを用いて、実施例268Dの生成物を反応させて、粗製材料を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:0.85−0.90(m、3H)、1.23−1.31(m、4H)、1.33(d、J=6.99Hz、6H)、1.38−1.47(m、2H)、2.99−3.10(m、2H)、3.19−3.29(m、1H)、6.09(t、J=5.52Hz、1H)、6.96(dd、J=9.01、3.13Hz、3H)、7.39(d、J=8.82Hz、2H)、7.54(d、J=8.82Hz、2H)、7.75(d、J=9.19Hz、2H)、7.79(d、J=8.82Hz、1H)、7.96(dd、J=8.82、1.84Hz、1H)、8.13(s、1H)、8.43(s、1H)、8.82(s、1H)、8.92(d、J=8.46Hz、1H)、10.36(s、1H)、11.08(s、1H);MS(ESI+)m/z 682/684(M+H)+。
N−(4−ブロモ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−{4−[3−(2−メトキシ−エチル)−ウレイド]−フェノキシ}−ベンズアミド
実施例268Eの手順に従って、モルホリンの代わりに2−メトキシエチルアミンを用いて、実施例268Dの生成物を反応させて、粗製材料を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)、3.20−3.31(m、5H)、3.27(s、3H)、6.17(t、J=5.88Hz、1H)、6.92−7.01(m、3H)、7.38(d、J=8.82Hz、2H)、7.54(d、J=8.82Hz、2H)、7.75(d、J=8.82Hz、2H)、7.80(d、J=9.19Hz、1H)、7.96(dd、J=8.64、2.02Hz、1H)、8.14(d、J=1.47Hz、1H)、8.56(s、1H)、8.83(s、1H)、8.93(d、J=9.93Hz、1H)、10.36(s、1H)、11.13(s、1H);MS(ESI+)m/z 670/672(M+H)+。
N−(4−ブロモ−フェニル)−4−{4−[3−(2−エトキシ−エチル)−ウレイド]−フェノキシ}−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例268Eの手順に従って、モルホリンの代わりに2−エトキシエチルアミンを用いて、実施例268Dの生成物を反応させて、粗製材料を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.13(t、J=6.99Hz、3H)、1.33(d、J=6.99Hz、6H)、3.17−3.27(m、3H)、3.40−3.54(m、4H)、6.15(t、J=5.70Hz、1H)、6.94−7.03(m、3H)、7.38(d、J=9.19Hz、2H)、7.54(d、J=8.82Hz、2H)、7.71−7.83(m、3H)、7.95(dd、J=8.64、2.02Hz、1H)、8.14(d、J=1.47Hz、1H)、8.59(s、1H)、8.80(s、1H)、8.91(d、J=8.46Hz、1H)、10.36(s、1H)、11.01(s、1H);MS(ESI+)m/z 684/686(M+H)+。
4−[4−(3−ベンジル−3−メチル−ウレイド)−フェノキシ]−N−(4−ブロモ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例268Eの手順に従って、モルホリンの代わりにN−ベンジルメチルアミンを用いて、実施例268Dの生成物を反応させて、粗製材料を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.62Hz、6H)、2.91(s、3H)、3.22−3.31(m、1H)、4.54(s、2H)、7.00(dd、J=9.01、4.23Hz、3H)、7.20−7.40(m、4H)、7.47−7.61(m、4H)、7.72−7.84(m、3H)、7.97(dd、J=8.64、2.02Hz、1H)、8.14(d、J=2.21Hz、1H)、8.46(s、1H)、8.84(s、1H)、8.94(d、J=8.82Hz、1H)、10.38(s、1H)、11.19(s、1H);MS(ESI+)m/z 716/718(M+H)+。
4−[4−(3−ベンジル−ウレイド)−フェノキシ]−N−(4−ブロモ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例268Eの手順に従って、モルホリンの代わりにベンジルアミンを用いて、実施例268Dの生成物を反応させて、粗製材料を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)、3.18−3.35(m、1H)、4.29(d、J=5.88Hz、2H)、6.61(t、J=6.07Hz、1H)、6.98(d、J=8.82Hz、3H)、7.17−7.38(m、5H)、7.42(d、J=8.82Hz、2H)、7.52−7.56(m、2H)、7.75(d、J=8.82Hz、2H)、7.81(d、J=8.46Hz、1H)、7.97(dd、J=8.82、2.21Hz、1H)、8.14(d、J=2.21Hz、1H)、8.62(s、1H)、8.84(s、1H)、8.94(d、J=8.82Hz、1H)、10.37(s、1H)、11.21(s、1H);MS(ESI+)m/z 702/704(M+H)+。
N−(4−ブロモ−フェニル)−4−[4−(3,3−ジイソプロピル−ウレイド)−フェノキシ]−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例268Eの手順に従って、モルホリンの代わりにジイソプロピルアミンを用いて、実施例268Dの生成物を反応させて、粗製材料を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.24(d、J=6.62Hz、12H)、1.34(d、J=6.99Hz、6H)、3.22−3.34(m、1H)、3.76−3.87(m、2H)、6.92−7.02(m、3H)、7.46(d、J=9.19Hz、2H)、7.54(d、J=8.82Hz、2H)、7.75(d、J=8.82Hz、2H)、7.83(d、J=8.46Hz、1H)、7.98(dd、J=8.82、2.21Hz、1H)、8.07(s、1H)、8.14(d、J=2.21Hz、1H)、8.86(s、1H)、8.96(d、J=8.46Hz、1H)、10.38(s、1H)、11.28(s、1H);MS(ESI+)m/z 696/698(M+H)+。
N−(4−ブロモ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−{4−[3−(1−フェニル−エチル)−ウレイド]−フェノキシ}−ベンズアミド
実施例268Eの手順に従って、モルホリンの代わりに(R)−(+)−α−メチルベンジルアミンを用いて、実施例268Dの生成物を反応させて、粗製材料を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.33(d、J=6.99Hz、6H)、1.38(d、J=6.99Hz、3H)、3.12−3.30(m、1H)、4.73−4.89(m、1H)、6.61(d、J=8.09Hz、1H)、6.96(d、J=9.19Hz、3H)、7.19−7.29(m、1H)、7.31−7.40(m、5H)、7.54(d、J=8.82Hz、2H)、7.74(d、J=8.82Hz、2H)、7.80(d、J=8.09Hz、1H)、7.95(dd、J=8.64、2.02Hz、1H)、8.13(d、J=1.84Hz、1H)、8.44(s、1H)、8.83(s、1H)、8.93(d、J=8.09Hz、1H)、10.36(s、1H)、11.17(s、1H);MS(ESI+)m/z 716/718(M+H)+。
N−(4−ブロモ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−{4−[3−(1−フェニル−エチル)−ウレイド]−フェノキシ}−ベンズアミド
実施例268Eの手順に従って、モルホリンの代わりに(S)−(−)−α−メチルベンジルアミンを用いて、実施例268Dの生成物を反応させて、粗製材料を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)d ppm 1.33(d、J=6.99Hz、6H)、1.38(d、J=6.99Hz、3H)、3.12−3.30(m、1H)、4.73−4.89(m、1H)、6.61(d、J=8.09Hz、1H)、6.96(d、J=9.19Hz、3H)、7.19−7.29(m、1H)、7.31−7.40(m、5H)、7.54(d、J=8.82Hz、2H)、7.74(d、J=8.82Hz、2H)、7.80(d、J=8.09Hz、1H)、7.95(dd、J=8.64、2.02Hz、1H)、8.13(d、J=1.84Hz、1H)、8.44(s、1H)、8.83(s、1H)、8.93(d、J=8.09Hz、1H)、10.36(s、1H)、11.17(s、1H);MS(ESI+)m/z 716/718(M+H)+。
N−(4−ブロモ−フェニル)−4−(4−エチルアミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例10の生成物とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの9/1ジクロロメタン/メタノール溶液にアセトアルデヒドを添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残渣をAAを用いた逆相分取HPLC法によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.14(t、J=7.17Hz、3H)1.32(d、J=6.62Hz、6H)2.98(m、2H)3.21(m、1H)5.50(t、J=5.15Hz、1H)6.55(d、J=8.82Hz、2H)6.84(m、3H)7.53(d、J=8.82Hz、2H)7.60(d、J=8.82Hz、1H)7.75(d、J=9.19Hz、2H)7.85(dd、J=8.46、1.84Hz、1H)8.16(d、J=1.84Hz、1H)8.62(s、1H)8.83(d、J=8.46Hz、1H)9.99(s、1H)10.29(s、1H);MS(ESI+)m/z 597/599(M+H)+。
N−(4−ブロモ−フェニル)−4−(4−ジエチルアミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例284の混合物の精製中に、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.04(t、J=6.99Hz、6H)1.32(d、J=6.99Hz、6H)3.26(m、5H)6.63(m、2H)6.89(m、3H)7.54(m、2H)7.58(d、J=8.46Hz、1H)7.76(m、2H)7.86(m、1H)8.16(s、1H)8.61(s、1H)8.80.(d、J=8.46Hz、1H)9.99(s、1H)10.30(s、1H);MS(ESI+)m/z 625/627(M+H)+。
N−(4−ブロモ−フェニル)−4−[4−(2,2−ジメチル−プロピルアミノ)−フェノキシ]−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例10の生成物とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの9/1ジクロロメタン/メタノール溶液にトリメチルアセトアルデヒドを添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残渣をAAを用いた逆相分取HPLC法によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:0.94(s、9H)1.32(d、J=6.99Hz、6H)2.77(d、J=5.88Hz、2H)3.20(m、1H)5.41(t、J=5.88Hz、1H)6.63(d、J=9.19Hz、2H)6.84(m、3H)7.53(d、J=8.82Hz、2H)7.60(d、J=8.82Hz、1H)7.75(d、J=8.82Hz、2H)7.86(m、1H)8.16(d、J=1.84Hz、1H)8.62(s、1H)8.83(d、J=8.46Hz、1H)9.99(s、1H)10.29(s、1H);MS(ESI+)m/z 639/641(M+H)+。
N−(4−ブロモ−フェニル)−4−[4−(シクロプロピルメチル−アミノ)−フェノキシ]−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例10の生成物とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの9/1ジクロロメタン/メタノール溶液にシクロプロパンカルボキシアルデヒドを添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残渣をAAを用いた逆相分取HPLC法によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:0.20(m、2H)0.45(m、2H)1.01(m、1H)1.32(d、J=6.62Hz、6H)2.84(t、J=6.07Hz、2H)3.21(m、1H)5.63(t、J=5.85Hz、1H)6.57(d、J=8.82Hz、2H)6.84(m、3H)7.53(d、J=8.82Hz、2H)7.60(d、J=8.82Hz、1H)7.75(d、J=8.82Hz、2H)7.84(m、1H)8.16(d、J=1.47Hz、1H)8.61(s、1H)8.83(d、J=8.46Hz、1H)10.00(s、1H)10.29(s、1H);MS(ESI+)m/z 623/625(M+H)+。
N−(4−ブロモ−フェニル)−4−(4−ジメチルアミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例10の生成物とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの9/1ジクロロメタン/メタノール溶液に過剰のホルムアルデヒド(37%wt水溶液)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残渣をAAを用いた逆相分取HPLC法によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.32(d、J=6.62Hz、6H)2.84(s、6H)3.20(m、1H)6.70(d、J=9.19Hz、2H)6.88(d、J=8.46Hz、1H)6.92(d、J=9.19Hz、2H)7.53(d、J=8.82Hz、2H)7.59(d、J=8.46Hz、1H)7.75(d、J=9.19Hz、2H)7.86(dd、J=8.82、2.21Hz、1H)8.16(d、J=2.21Hz、1H)8.61(s、1H)8.81(d、J=8.46Hz、1H)10.01(s、1H)10.30(s、1H);MS(ESI+)m/z 597/599(M+H)+。
N−(4−ブロモ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(4−ピペリジン−1−イル−フェノキシ)−ベンズアミド
実施例10の生成物とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの9/1ジクロロメタン/メタノール溶液にグルタルアルデヒドを添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残渣をTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)1.52(m、2H)1.57(m、4H)3.07(m、4H)3.26(m、1H)6.96(s、4H)7.05(d、J=8.46Hz、1H)7.55(d、J=8.82Hz、2H)7.75(d、J=8.82Hz、2H)7.83(d、J=8.82Hz、1H)7.99(d、J=8.82Hz、1H)8.12(s、1H)8.85(s、1H)8.92(d、J=8.46Hz、1H)10.38(s、1H)11.29(s、1H);MS(ESI+)m/z 637/639(M+H)+。
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(4−プロピルアミノ−フェニルスルファニル)−ベンズアミド
実施例17の生成物とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの9/1ジクロロメタン/メタノール溶液にプロピオンアルデヒドを添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残渣をAAを用いた逆相分取HPLC法によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:0.95(t、J=7.35Hz、3H)1.34(d、J=6.99Hz、6H)1.57(m、2H)2.99(m、2H)3.24(m、1H)6.16(t、J=5.16Hz、1H)6.64(d、J=8.82Hz、2H)6.83(d、J=8.46Hz、1H)7.20(d、J=8.82Hz、2H)7.63(d、J=8.46Hz、1H)7.86(d、J=8.46Hz、1H)8.04(d、J=2.57Hz、1H)8.07(d、J=2.57Hz、1H)8.16(m、1H)8.49(d、J=2.57Hz、1H)8.58(s、1H)8.87(d、J=8.46Hz、1H)10.13(s、1H)10.91(s、1H);MS(ESI+)m/z 628/630(M+H)+。
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−[4−(メチル−プロピル−アミノ)−フェニルスルファニル]−ベンズアミド
実施例290の生成物とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの9/1ジクロロメタン/メタノール溶液に過剰のホルムアルデヒド(37%水溶液)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残渣をAAを用いた逆相分取HPLC法によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:0.88(t、J=7.35Hz、3H)1.34(d、J=6.99Hz、6H)1.54(m、2H)2.93(s、3H)3.25(m、3H)6.75(d、J=9.19Hz、2H)6.85(d、J=7.72Hz、1H)7.27(d、J=8.82Hz、2H)7.63(d、J=8.46Hz、1H)7.87(d、J=8.46Hz、1H)8.04(d、J=2.57Hz、1H)8.07(d、J=2.21Hz、1H)8.17(m、1H)8.49(d、J=2.21Hz、1H)8.58(s、1H)8.88(d、J=8.82Hz、1H)10.13(s、1H)10.91(s、1H);MS(ESI+)m/z 642/644(M+H)+。
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−4−[4−(エチル−プロピル−アミノ)−フェニルスルファニル]−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例290の生成物とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの9/1ジクロロメタン/メタノール溶液に過剰のアセトアルデヒドを添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残渣をAAを用いた逆相分取HPLC法によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:0.90(t、J=7.35Hz、3H)1.09(t、J=6.99Hz、3H)1.34(d、J=6.99Hz、6H)1.55(m、2H)3.24(m、3H)3.38(q、J=6.99Hz、2H)6.71(d、J=8.82Hz、2H)6.87(d、J=8.82Hz、1H)7.26(d、J=8.82Hz、2H)7.63(d、J=8.46Hz、1H)7.88(d、J=8.46Hz、1H)8.04(d、J=2.57Hz、1H)8.07(d、J=2.21Hz、1H)8.17(m、1H)8.49(d、J=1.84Hz、1H)8.58(s、1H)8.89(d、J=8.46Hz、1H)10.13(s、1H)10.91(s、1H);MS(ESI+)m/z 656/658(M+H)+。
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−4−(4−ジプロピルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例17の生成物とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの9/1ジクロロメタン/メタノール溶液に過剰のプロピオンアルデヒドを添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残渣をAAを用いた逆相分取HPLC法によって精製して、標記化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:0.89(t、J=7.35Hz、6H)、1.34(d、J=6.99Hz、6H)、1.45−1.69(m、4H)、3.11−3.30(m、5H)、6.70(d、J=8.82Hz、2H)、6.87(d、J=8.46Hz、1H)、7.25(d、J=8.82Hz、2H)、7.64(d、J=8.82Hz、1H)、7.87(dd、J=8.46、1.84Hz、1H)、8.00−8.09(m、2H)、8.12−8.20(m、1H)、8.49(d、J=2.57Hz、1H)、8.58(s、1H)、8.88(d、J=8.46Hz、1H)、10.12(s、1H)、10.91(s、1H);MS(ESI+)m/z 670/672(M+H)+。
4−(4−アミノ−フェノキシ)−N−(3−フルオロ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例294A)
{4−[2−アミノ−4−(3−フルオロ−フェニルカルバモイル)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例172bの手順に従って、4−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに3−フルオロアニリンを用いて、実施例172aの生成物を3−フルオロアニリンと反応させ、続いて実施例172c及び172dの手順に従って反応させて、標記生成物を得た。
4−(4−アミノ−フェノキシ)−N−(3−フルオロ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例172eの手順に従って、実施例172fの手順に従って脱保護した実施例172dの生成物の代わりに実施例294Aの生成物を用いて、実施例294Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗製材料を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.62Hz、6H)3.16−3.37(m、1H)6.84−7.04(m、6H)7.34−7.47(m、1H)7.55(d、J=8.46Hz、1H)7.74(d、J=11.77Hz、1H)7.87(d、J=8.46Hz、1H)8.00(dd、J=8.82、2.21Hz、1H)8.14(d、J=1.84Hz、1H)8.88(s、1H)8.98(d、J=8.46Hz、1H)10.45(s、1H);MS(ESI+)m/z 509.3(M+H)+。
4−(4−アミノ−フェノキシ)−N−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例295A)
{4−[2−アミノ−4−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニルカルバモイル)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例172bの手順に従って、4−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに4−ブロモ−3−フルオロアニリンを用いて、実施例172aの生成物を4−ブロモ−3−フルオロアニリンと反応させ、続いて実施例172c及び172dの手順に従って反応させて、標記生成物を得た。
4−(4−アミノ−フェノキシ)−N−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例172eの手順に従って、実施例172fの手順に従って脱保護した実施例172dの生成物の代わりに実施例295Aの生成物を用いて、実施例295Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗製材料を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)3.20−3.35(m、1H)6.83−7.02(m、5H)7.54(dd、J=8.82、2.21Hz、1H)7.69(t、J=8.46Hz、1H)7.86(d、J=8.46Hz、1H)7.91(dd、J=11.58、2.39Hz、1H)7.99(dd、J=8.82、2.21Hz、1H)8.14(d、J=2.21Hz、1H)8.87(s、1H)8.98(d、J=8.46Hz、1H)10.55(s、1H);MS(ESI+)m/z 589.2(M+H)+。
4−(4−アミノ−フェノキシ)−N−(3−ブロモ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例296A)
{4−[2−アミノ−4−(3−ブロモ−フェニルカルバモイル)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例172bの手順に従って、4−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに3−ブロモアニリンを用いて、実施例172aの生成物を3−ブロモアニリンと反応させ、続いて実施例172c及び172dの手順に従って反応させて、標記生成物を得た。
4−(4−アミノ−フェノキシ)−N−(3−ブロモ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例172eの手順に従って、実施例172fの手順に従って脱保護した実施例172dの生成物の代わりに実施例296Aの生成物を用いて、実施例296Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗製材料を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.62Hz、6H)3.22−3.36(m、1H)6.82−7.02(m、5H)7.27−7.37(m、2H)7.72−7.78(m、1H)7.86(d、J=8.82Hz、1H)7.99(dd、J=8.46、2.21Hz、1H)8.09(s、1H)8.14(d、J=1.84Hz、1H)8.87(s、1H)8.97(d、J=8.82Hz、1H)10.39(s、1H);MS(ESI+)m/z 569.2(M+H)+。
{4−[2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(5−メチル−チアゾル−2−イルカルバモイル)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(実施例297A)
{4−[2−アミノ−4−(5−メチル−チアゾル−2−イルカルバモイル)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例172bの手順に従って、4−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに5−メチル−チアゾル−2−イルアミンを用いて、実施例172aの生成物を5−メチル−チアゾル−2−イルアミンと反応させ、続いて実施例172c及び172dの手順に従って反応させて、標記生成物を得た。
{4−[2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(5−メチル−チアゾル−2−イルカルバモイル)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例172eの手順に従って、実施例172dの生成物の代わりに実施例297Aの生成物を用い、実施例8Eの生成物の代わりに実施例9Bの生成物を用いて、実施例297Aの生成物を実施例9Bの生成物と反応させて、粗製材料を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.47(s、9H)2.37(s、3H)2.66(s、3H)6.89(d、J=8.46Hz、1H)6.99(d、J=9.19Hz、2H)7.21(d、J=1.10Hz、1H)7.45(d、J=9.19Hz、2H)7.53(d、J=8.46Hz、1H)8.01(dd、J=8.46、2.21Hz、1H)8.34(d、J=2.21Hz、1H)8.62(s、1H)8.77(d、J=8.46Hz、1H)9.37(s、1H)10.00(s、1H)12.40(s、1H)。
{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(5−メチル−チアゾル−2−イルカルバモイル)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例172eの手順に従って、実施例172dの生成物の代わりに実施例297Aの生成物を用いて、実施例297Aの生成物を実施例9Bの生成物と反応させて、粗製材料を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.32(d、J=6.99Hz、6H)1.47(s、9H)2.37(s、3H)3.09−3.28(m、1H)6.89(d、J=8.46Hz、1H)6.99(d、J=8.82Hz、2H)7.21(s、1H)7.44(d、J=8.82Hz、2H)7.59(d、J=8.46Hz、1H)8.02(dd、J=8.82、1.84Hz、1H)8.32(s、1H)8.62(s、1H)8.81(d、J=8.46Hz、1H)9.37(s、1H)10.02(s、1H)12.40(s、1H)。
4−(4−アミノ−フェノキシ)−N−(5−tert−ブチル−チアゾル−2−イル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例299A)
{4−[2−アミノ−4−(5−tert−ブチル−チアゾル−2−イルカルバモイル)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例172bの手順に従って、4−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに5−tert−ブチル−チアゾル−2−イルアミンを用いて、実施例172aの生成物を5−tert−ブチル−チアゾル−2−イルアミンと反応させ、続いて実施例172c及び172dの手順に従って反応させて、標記生成物を得た。
4−(4−アミノ−フェノキシ)−N−(5−tert−ブチル−チアゾル−2−イル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例172eの手順に従って、実施例172dの生成物の代わりに実施例299Aの生成物を用い、実施例172fの手順に従って脱保護した実施例8Eの生成物の代わりに実施例9Bの生成物を用いて、実施例299Aの生成物を実施例9Bの生成物と反応させて、粗製材料を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.29(s、9H)2.75(s、3H)4.85(s、2H)6.81(s、1H)6.97(d、J=8.82Hz、1H)7.03(s、4H)7.83(d、J=8.82Hz、1H)8.18(dd、J=8.46、2.21Hz、1H)8.30(d、J=2.21Hz、1H)8.94(s、1H)8.97(d、J=8.46Hz、1H)11.66(s、1H)12.57(s、1H)。
4−(4−アミノ−フェノキシ)−N−(5−tert−ブチル−チアゾル−2−イル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例172eの手順に従って、実施例172fの手順に従って脱保護した実施例172dの生成物の代わりに実施例299Aの生成物を用いて、実施例299Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗製材料を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.29(s、9H)1.32(d、J=6.99Hz、6H)3.12−3.28(m、1H)5.06(s、2H)6.58(d、J=8.82Hz、2H)6.73−6.87(m、3H)7.61(d、J=8.46Hz、1H)8.02(dd、J=8.82、2.21Hz、1H)8.33(d、J=2.21Hz、1H)8.64(s、1H)8.86(d、J=8.46Hz、1H)9.97(s、1H)12.43(s、1H)。
2,3−ジフルオロ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
(実施例301A)
N−[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド
実施例255aの手順に従って、フラン−2−カルボニルクロリドの代わりに2,3−ジフルオロベンゾイルクロリドを用いて、4−フルオロ−3−ニトロ−フェニルアミンを2,3−ジフルオロベンゾイルクロリドと反応させ、続いて実施例255b及び255cの手順に従って、得られる材料を反応させることによって、標記化合物を合成して、標記生成物を得た。
2,3−ジフルオロ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
実施例255dの手順に従って、実施例255cの生成物の代わりに実施例301Aの生成物を用いて、実施例301Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.33(d、J=7.0Hz、6H)、3.22(seven、J=7.0Hz、1H)、6.74(d、J=8.8Hz、2H)、7.08(d、J=8.5Hz、1H)、7.18(d、J=8.8Hz、2H)、7.30−7.39(m、1H)、7.44−7.68、(m、4H)、7.91(br−s、1H)、8.57(s、1H)、8.83(d、J=8.5Hz、1H)、9.75(s、1H)、10.10(s、1H)、10.70(s、1H);MS(ESI+)m/z 544(M+H)+。
2,4−ジフルオロ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
(実施例302A)
N−[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−2,4−ジフルオロ−ベンズアミド
実施例255aの手順に従って、フラン−2−カルボニルクロリドの代わりに2,4−ジフルオロベンゾイルクロリドを用いて、4−フルオロ−3−ニトロ−フェニルアミンを2,4−ジフルオロベンゾイルクロリドと反応させ、続いて実施例255b及び255cの手順に従って、得られる材料を反応させることによって、標記化合物を合成して、標記生成物を得た。
2,4−ジフルオロ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
実施例255dの手順に従って、実施例255cの生成物の代わりに実施例302Aの生成物を用いて、実施例302Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.33(d、J=7.0Hz、6H)、3.22(seven、J=7.0Hz、1H)、6.73(d、J=8.8Hz、2H)、7.08(d、J=8.5Hz、1H)、7.18(d、J=8.8Hz、2H)、7.24(dd、J=8.5、2.2Hz、1H)、7.43(td、J=10.0、2.3Hz、1H)、7.53(br−d、J=8.1Hz、1H)、7.62(d、J=8.5Hz、1H)、7.54(dd、J=15.1、8.5Hz、1H)、7.90(br−s、1H)、8.56(s、1H)、8.82(d、J=8.5Hz、1H)、9.73(s、1H)、10.09(s、1H)、10.56(s、1H);MS(ESI+)m/z 544(M+H)+。
3,5−ジフルオロ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
(実施例303A)
N−[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−3,5−ジフルオロ−ベンズアミド
実施例255aの手順に従って、フラン−2−カルボニルクロリドの代わりに3,5−ジフルオロベンゾイルクロリドを用いて、4−フルオロ−3−ニトロ−フェニルアミンを3,5−ジフルオロベンゾイルクロリドと反応させ、続いて実施例255b及び255cの手順に従って、得られる材料を反応させることによって、標記化合物を合成して、標記生成物を得た。
3,5−ジフルオロ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
実施例255dの手順に従って、実施例255cの生成物の代わりに実施例303Aの生成物を用いて、実施例303Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.33(d、J=7.0Hz、6H)、3.22(seven、J=7.0Hz、1H)、6.74(d、J=8.5Hz、2H)、7.07(br−d、J=8.8Hz、1H)、7.20(d、J=8.5Hz、2H)、7.47−7.74(m、5H)、7.94(br−s、1H)、8.56(s、1H)、8.83(br−d、J=8.1Hz、1H)、9.75(s、1H)、10.09(s、1H)、10.48(s、1H);MS(ESI+)m/z 544(M+H)+。
3−フルオロ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−4−メトキシ−ベンズアミド
(実施例304A)
N−[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−3−フルオロ−4−メトキシ−ベンズアミド
実施例255aの手順に従って、フラン−2−カルボニルクロリドの代わりに3−フルオロ−4−メトキシベンゾイルクロリドを用いて、4−フルオロ−3−ニトロ−フェニルアミンを3−フルオロ−4−メトキシベンゾイルクロリドと反応させ、続いて実施例255b及び255cの手順に従って、得られる材料を反応させることによって、標記化合物を合成して、標記生成物を得た。
3−フルオロ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−4−メトキシ−ベンズアミド
実施例255dの手順に従って、実施例255cの生成物の代わりに実施例304Aの生成物を用いて、実施例304Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.35(d、J=6.99Hz、6H)3.20−3.33(m、1H)3.92(s、3H)6.71(d、2H)7.13(d、1H)7.17(d、2H)7.32(t、J=8.64Hz、1H)7.62(dd、J=8.64、2.02Hz、1H)7.77(d、1H)7.83(d、2H)7.98(s、1H)8.71(s、1H)8.92(d、J=8.46Hz、1H)9.77(s、1H)10.33(s、1H);(ESI+)m/z 556(M+H)+。
3,4−ジクロロ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
(実施例305A)
N−[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−3,4−ジクロロ−ベンズアミド
実施例255aの手順に従って、フラン−2−カルボニルクロリドの代わりに3,4−ジクロロベンゾイルクロリドを用いて、4−フルオロ−3−ニトロ−フェニルアミンを3,4−ジクロロベンゾイルクロリドと反応させ、続いて実施例255b及び255cの手順に従って、得られる材料を反応させることによって、標記化合物を合成して、標記生成物を得た。
3,4−ジクロロ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
実施例255dの手順に従って、実施例255cの生成物の代わりに実施例305Aの生成物を用いて、実施例305Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.62Hz、6H)3.20−3.33(m、1H)6.71(d、2H)7.08−7.21(m、3H)7.61(dd、J=8.46Hz、1H)7.80(d、J=9.19Hz、2H)7.94(dd、1H)7.97(s、1H)8.20(s、1H)8.72(s、1H)8.92(d、J=8.46Hz、1H)9.78(s、1H)10.58(s、1H);MS(ESI+)m/z 576(M+H)+。
2,5−ジフルオロ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
(実施例306A)
N−[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−2,5−ジフルオロ−ベンズアミド
実施例255aの手順に従って、フラン−2−カルボニルクロリドの代わりに2,5−ジフルオロベンゾイルクロリドを用いて、4−フルオロ−3−ニトロ−フェニルアミンを2,5−ジフルオロベンゾイルクロリドと反応させ、続いて実施例255b及び255cの手順に従って、得られる材料を反応させることによって、標記化合物を合成して、標記生成物を得た。
2,5−ジフルオロ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
実施例255dの手順に従って、実施例255cの生成物の代わりに実施例306Aの生成物を用いて、実施例306Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製し、続いて中和し、塩酸水溶液を添加して、標記生成物を塩酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.37(d、J=7.0Hz、6H)、3.31(七重線、J=7.0Hz、1H)、6.70(d、J=8.5Hz、2H)、7.17(d、J=8.5Hz、2H)、7.20(d、J=8.5Hz、1H)、7.38−7.60(m、4H)、7.96(d、J=8.8Hz、1H)、7.98(d、J=2.2Hz、1H)、8.89(s、1H)、9.16(d、J=8.8Hz、1H)、9.83(br−s、1H)、10.79(s、1H)、12.12(br−s、1H);MS(ESI+)m/z 544(M+H)+。
2−フルオロ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
(実施例307A)
N−[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−2−フルオロ−ベンズアミド
実施例255aの手順に従って、フラン−2−カルボニルクロリドの代わりに2−フルオロベンゾイルクロリドを用いて、4−フルオロ−3−ニトロ−フェニルアミンを2−フルオロベンゾイルクロリドと反応させ、続いて実施例255b及び255cの手順に従って、得られる材料を反応させることによって、標記化合物を合成して、標記生成物を得た。
2−フルオロ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
実施例255dの手順に従って、実施例255cの生成物の代わりに実施例307Aの生成物を用いて、実施例307Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.33(d、J=7.0Hz、6H)、3.22(七重線、J=7.0Hz、1H)、6.73(d、J=8.8Hz、2H)、7.08(d、J=8.5Hz、1H)、7.18(d、J=8.8Hz、2H)、7.28−7.40(m、2H)、7.48−7.70(m、4H)、7.92(s、1H)、8.56(s、1H)、8.82(d、J=8.5Hz、1H)、9.73(s、1H)、10.12(s、1H)、10.57(s、1H);MS(ESI+)m/z 526(M+H)+。
1H−ピロール−2−カルボン酸[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−アミド
(実施例308A)
1H−ピロール−2−カルボン酸[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−アミド
実施例255aの手順に従って、フラン−2−カルボニルクロリドの代わりに1H−ピロール−2−カルボニルクロリドを用いて、4−フルオロ−3−ニトロ−フェニルアミンを1H−ピロール−2−カルボニルクロリドと反応させ、続いて実施例255b及び255cの手順に従って、得られる材料を反応させることによって、標記化合物を合成し、標記生成物を得た。
1H−ピロール−2−カルボン酸[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−アミド
実施例255dの手順に従って、実施例255cの生成物の代わりに実施例308Aの生成物を用いて、実施例308Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.36(d、J=6.62Hz、6H)、6.09−6.19(m、1H)、6.68(d、J=8.82Hz、2H)、6.97(s、1H)、7.06(s、1H)、7.11−7.19(m、3H)、7.61−7.67(m、1H)、7.86(d、J=8.46Hz、1H)、7.95(s、1H)、8.79(s、1H)、8.96(d、J=9.56Hz、1H)、9.74(s、1H)、9.95(s、1H)、11.65(d、J=1.47Hz、1H);MS(ESI+)m/z 497(M+H)+。
4−ヒドロキシ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
(実施例309A)
N−[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−4−ヒドロキシ−ベンズアミド
実施例255aの手順に従って、フラン−2−カルボニルクロリドの代わりに4−ヒドロキシベンゾイルクロリドを用いて、4−フルオロ−3−ニトロ−フェニルアミンを4−ヒドロキシベンゾイルクロリドと反応させ、続いて実施例255b及び255cの手順に従って、得られる材料を反応させることによって、標記化合物を合成して、標記生成物を得た。
4−ヒドロキシ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
実施例255dの手順に従って、実施例255cの生成物の代わりに実施例309Aの生成物を用いて、実施例309Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.36(d、J=6.99Hz、6H)3.27−3.34(m、1H)6.68(d、2H)6.85(d、2H)7.18(m、3H)7.63(dd、J=8.64、2.39Hz、1H)7.84(m、3H)8.02(s、1H)8.79(s、1H)8.98(d、1H)9.76(s、1H)10.15(s、1H)、10.21(s、1H);MS(ESI+)m/z 524(M+H)+。
N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−2−メトキシ−ベンズアミド
(実施例310A)
N−[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−2−メトキシ−ベンズアミド
実施例255aの手順に従って、フラン−2−カルボニルクロリドの代わりに2−メトキシベンゾイルクロリドを用いて、4−フルオロ−3−ニトロ−フェニルアミンを2−メトキシベンゾイルクロリドと反応させ、続いて実施例255b及び255cの手順に従って、得られる材料を反応させることによって、標記化合物を合成して、標記生成物を得た。
N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−2−メトキシ−ベンズアミド
実施例255dの手順に従って、実施例255cの生成物の代わりに実施例310Aの生成物を用いて、実施例310Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、標記生成物を酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.33(d、J=6.99Hz、6H)、3.23(dd、J=12.87、6.62Hz、1H)、3.87(s、3H)、6.72(d、J=8.46Hz、2H)、7.05(t、J=7.91Hz、2H)、7.16(dd、J=8.64、2.39Hz、3H)、7.47−7.62(m、4H)、7.93(s、1H)、8.55(s、1H)、8.82(d、J=8.09Hz、1H)、9.71(s、1H)、10.09(s、1H)、10.25(s、1H)。
3−ヒドロキシ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
(実施例311A)
N−[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−3−ヒドロキシ−ベンズアミド
実施例255aの手順に従って、フラン−2−カルボニルクロリドの代わりに3−ヒドロキシベンゾイルクロリドを用いて、4−フルオロ−3−ニトロ−フェニルアミンを3−ヒドロキシベンゾイルクロリドと反応させ、続いて実施例255b及び255cの手順に従って、得られる材料を反応させることによって、標記化合物を合成して、標記生成物を得た。
3−ヒドロキシ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
実施例255dの手順に従って、実施例255cの生成物の代わりに実施例311Aの生成物を用いて、実施例311Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製し、続いて中和し、臭化水素酸水溶液を添加して、標記生成物を臭化水素酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.39(d、J=6.62Hz、6H)、3.29−3.38(m、1H)、6.69(d、J=8.46Hz、2H)、6.96−7.04(m、1H)、7.17(d、J=8.46Hz、2H)、7.25(d、J=8.82Hz、1H)、7.29−7.41(m、3H)、7.70(dd、J=8.82、2.57Hz、1H)、7.96(d、J=8.82Hz、1H)、8.05−8.15(m、1H)、8.93(s、1H)、9.09(d、J=8.46Hz、1H);MS(ESI+)m/z 524(M+H)+。
4−アセチルアミノ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
(実施例312A)
4−アセチルアミノ−N−[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−ベンズアミド
実施例255aの手順に従って、フラン−2−カルボニルクロリドの代わりに4−アセチルアミノベンゾイルクロリドを用いて、4−フルオロ−3−ニトロ−フェニルアミンを4−アセチルアミノベンゾイルクロリドと反応させ、続いて実施例255b及び255cの手順に従って、得られる材料を反応させることによって、標記化合物を合成して、標記生成物を得た。
4−アセチルアミノ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
実施例255dの手順に従って、実施例255cの生成物の代わりに実施例312Aの生成物を用いて、実施例312Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.36(d、J=6.99Hz、6H)2.08(s、3H)3.24−3.34(m、1H)6.67(d、2H)7.18(m、3H)7.63(dd、J=8.64、2.39Hz、1H)7.71(d、J=9.19Hz、2H)7.91(m、3H)8.02(s、1H)8.80(s、1H)8.98(d、1H)9.97(s、1H)10.23(s、1H)、10.34(s、1H);MS(ESI+)m/z 556(M+H)+。
2−クロロ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
(実施例313A)
N−[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−2−クロロ−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例255aの手順に従って、フラン−2−カルボニルクロリドの代わりに2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて、4−フルオロ−3−ニトロ−フェニルアミンを2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドと反応させ、続いて実施例255b及び255cの手順に従って、得られる材料を反応させることによって、標記化合物を合成し、標記生成物を得た。
2−クロロ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例255dの手順に従って、実施例255cの生成物の代わりに実施例313Aの生成物を用いて、実施例313Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.35(d、J=6.99Hz、6H)3.20−3.33(m、1H)6.70(d、2H)7.18(m、3H)7.53(dd、J=8.64、2.02Hz、1H)7.82−7.91(m、3H)7.98(s、1H)8.04(s、1H)8.84(s、1H)8.92(d、J=8.46Hz、1H)9.80(s、1H)10.89(s、1H);MS(ESI+)m/z 610(M+H)+。
N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−4−メトキシ−ベンズアミド
(実施例314A)
N−[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−4−メトキシ−ベンズアミド
実施例255aの手順に従って、フラン−2−カルボニルクロリドの代わりに4−メトキシベンゾイルクロリドを用いて、4−フルオロ−3−ニトロ−フェニルアミンを4−メトキシベンゾイルクロリドと反応させ、続いて実施例255b及び255cの手順に従って、得られる材料を反応させることによって、標記化合物を合成して、標記生成物を得た。
N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−4−メトキシ−ベンズアミド
実施例255dの手順に従って、実施例255cの生成物の代わりに実施例314Aの生成物を用いて、実施例314Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.16(d、J=6.99Hz、6H)1.36(d、J=6.99Hz、6H)2.76−2.89(m、1H)3.22−3.37(m、1H)3.83(s、3H)6.55(d、J=7.72Hz、1H)6.68(d、J=8.82Hz、2H)7.06(d、J=9.19Hz、2H)7.16(d、J=8.82Hz、2H)7.20(s、1H)7.65(dd、J=8.64、2.39Hz、1H)7.77(d、J=7.72Hz、1H)7.90(s、1H)7.95(d、J=9.19Hz、2H)8.04(d、J=2.21Hz、1H)8.84(s、1H)9.00(d、J=8.46Hz、1H)9.78(s、1H)10.33(s、1H)11.70(s、1H);MS(ESI+)m/z 538(M+H)+。
N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−4−メトキシ−ベンズアミド
実施例255dの手順に従って、実施例255cの生成物の代わりに実施例314Aの生成物を用い、実施例8Eの生成物の代わりに実施例9Bの生成物を用いて、実施例314Aの生成物を実施例9Bの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:2.73(s、3H)3.83(s、3H)6.69(d、J=8.82Hz、2H)7.06(d、J=9.19Hz、2H)7.16(d、J=8.82Hz、2H)7.63(dd、J=8.64、2.39Hz、1H)7.74(d、J=8.46Hz、1H)7.94(d、J=8.82Hz、2H)8.02(d、J=1.47Hz、1H)8.73(s、1H)8.89(d、J=8.46Hz、1H)9.75(s、1H)10.28(s、1H)11.13(s、1H);MS(ESI+)m/z 510(M+H)+。
N−[4−(3−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−4−メトキシ−ベンズアミド
(実施例316A)
N−[3−アミノ−4−(3−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−4−メトキシ−ベンズアミド
実施例255aの手順に従って、フラン−2−カルボニルクロリドの代わりに4−メトキシベンゾイルクロリドを用いて、4−フルオロ−3−ニトロ−フェニルアミンを4−メトキシベンゾイルクロリドと反応させ、続いて実施例255bの手順に従って、4−メルカプト−フェノールの代わりに3−メルカプト−フェノールを用いて、また、実施例255cの手順に従って、得られる材料を反応させることによって、標記化合物を合成して、標記生成物を得た。
N−[4−(3−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−4−メトキシ−ベンズアミド
実施例255dの手順に従って、実施例255cの生成物の代わりに実施例316Aの生成物を用いて、実施例316Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.35(d、J=6.99Hz、6H)3.22−3.35(m、1H)3.84(s、3H)6.45−6.60(m、3H)6.94(t、J=7.91Hz、1H)7.08(d、J=8.82Hz、2H)7.52(d、J=8.46Hz、1H)7.76(dd、J=8.64、2.39Hz、1H)7.85(d、J=8.82Hz、1H)7.97(d、J=9.19Hz、2H)8.14(d、J=2.21Hz、1H)8.77(s、1H)8.92(d、J=8.46Hz、1H)9.51(s、1H)10.42(s、1H)11.55(s、1H);MS(ESI+)m/z 538(M+H)+。
N−[4−(3−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−4−メトキシ−ベンズアミド
実施例255dの手順に従って、実施例255cの生成物の代わりに実施例316Aの生成物を用い、実施例8Eの生成物の代わりに実施例29Aの生成物を用いて、実施例316Aの生成物を実施例29Aの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:3.84(s、3H)6.42−6.64(m、3H)6.95(t、J=7.91Hz、1H)7.08(d、J=8.82Hz、2H)7.52(d、J=8.46Hz、1H)7.75(dd、J=8.64、2.39Hz、1H)7.84(dd、J=8.27、4.60Hz、1H)7.97(d、J=8.82Hz、2H)8.15(d、J=1.84Hz、1H)8.77(s、1H)8.98(dd、J=8.27、1.29Hz、1H)9.14(dd、J=4.41、1.47Hz、1H)9.52(s、1H)10.41(s、1H)11.47(s、1H);MS(ESI+)m/z 496(M+H)+。
N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−メトキシ−ベンズアミド
(実施例318A)
N−[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−3−メトキシ−ベンズアミド
実施例255aの手順に従って、フラン−2−カルボニルクロリドの代わりに3−メトキシベンゾイルクロリドを用いて、4−フルオロ−3−ニトロ−フェニルアミンを3−メトキシベンゾイルクロリドと反応させ、続いて実施例255b及び255cの手順に従って、得られる材料を反応させることによって、標記化合物を合成して、標記生成物を得た。
N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−メトキシ−ベンズアミド
実施例255dの手順に従って、実施例255cの生成物の代わりに実施例318Aの生成物を用いて、実施例318Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.36(d、J=6.62Hz、6H)3.22−3.36(m、1H)3.83(s、3H)6.70(d、J=8.82Hz、2H)7.12−7.21(m、4H)7.40−7.55(m、3H)7.64(dd、J=8.64、2.39Hz、1H)7.84(d、J=8.46Hz、1H)8.01(d、J=2.21Hz、1H)8.77(s、1H)8.96(d、J=8.46Hz、1H)9.78(s、1H)10.43(s、1H)11.35(s、1H);MS(ESI+)m/z 538(M+H)+。
N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−メトキシ−ベンズアミド
実施例255dの手順に従って、実施例255cの生成物の代わりに実施例318Aの生成物を用い、実施例8Eの生成物の代わりに実施例9Bの生成物を用いて、実施例318Aの生成物を実施例9Bの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:2.75(s、3H)3.83(s、3H)6.69(d、J=8.46Hz、2H)7.12−7.21(m、4H)7.41−7.54(m、3H)7.64(dd、J=8.46、2.21Hz、1H)7.80(d、J=8.46Hz、1H)8.03(d、J=1.84Hz、1H)8.80(s、1H)8.93(d、J=8.09Hz、1H)9.77(s、1H)10.43(s、1H)11.45(s、1H);MS(ESI+)m/z 510(M+H)+。
N−[4−(3−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−メトキシ−ベンズアミド
(実施例320A)
N−[3−アミノ−4−(3−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−3−メトキシ−ベンズアミド
実施例255aの手順に従って、フラン−2−カルボニルクロリドの代わりに3−メトキシベンゾイルクロリドを用いて、4−フルオロ−3−ニトロ−フェニルアミンを3−メトキシベンゾイルクロリドと反応させ、続いて実施例255bの手順に従って、4−メルカプト−フェノールの代わりに3−メルカプト−フェノールを用いて、また、実施例255cの手順に従って、得られる材料を反応させることによって、標記化合物を合成して、標記生成物を得た。
N−[4−(3−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−メトキシ−ベンズアミド
実施例255dの手順に従って、実施例255cの生成物の代わりに実施例320Aの生成物を用いて、実施例320Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.16(d、J=6.99Hz、2H)1.35(d、J=6.62Hz、4H)2.75−2.87(m、1H)3.22−3.36(m、1H)3.84(s、3H)6.46−6.61(m、3H)6.95(t、J=7.91Hz、1H)7.16−7.23(m、1H)7.42−7.57(m、3H)7.74−7.80(m、1H)7.87(d、J=8.46Hz、1H)8.14(d、J=2.21Hz、1H)8.80(s、1H)8.94(d、J=8.46Hz、1H)10.56(s、1H)11.65(s、1H);MS(ESI+)m/z 538(M+H)+。
5−クロロ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−2−メトキシ−ベンズアミド
(実施例321A)
N−[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−5−クロロ−2−メトキシ−ベンズアミド
実施例255aの手順に従って、フラン−2−カルボニルクロリドの代わりに5−クロロ−2−メトキシベンゾイルクロリドを用いて、4−フルオロ−3−ニトロ−フェニルアミンを5−クロロ−2−メトキシベンゾイルクロリドと反応させ、続いて実施例255b及び255cの手順に従って、得られる材料を反応させることによって、標記化合物を合成し、標記生成物を得た。
5−クロロ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−2−メトキシ−ベンズアミド
実施例255dの手順に従って、実施例255cの生成物の代わりに実施例321Aの生成物を用いて、実施例321Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.35(t、J=6.07Hz、6H)3.20−3.35(m、1H)3.86(s、3H)6.65−6.72(m、2H)7.07−7.29(m、4H)7.51−7.59(m、3H)7.85(d、J=8.82Hz、1H)7.97(s、1H)8.78(s、1H)8.96(d、J=8.46Hz、1H)9.77(s、1H)10.41(s、1H);MS(ESI+)m/z 572(M+H)+。
3−ヒドロキシ−ピリジン−2−カルボン酸[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−アミド
(実施例322A)
3−ヒドロキシ−ピリジン−2−カルボン酸[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−アミド
実施例255aの手順に従って、フラン−2−カルボニルクロリドの代わりに3−ヒドロキシ−ピリジン−2−カルボニルクロリドを用いて、4−フルオロ−3−ニトロ−フェニルアミンを3−ヒドロキシ−ピリジン−2−カルボニルクロリドと反応させ、続いて実施例255b及び255cの手順に従って、得られる材料を反応させることによって、標記化合物を合成し、標記生成物を得た。
3−ヒドロキシ−ピリジン−2−カルボン酸[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−アミド
実施例255dの手順に従って、実施例255cの生成物の代わりに実施例322Aの生成物を用いて、実施例322Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.36(d、J=6.62Hz、6H)3.23−3.34(m、1H)6.73(d、J=8.46Hz、2H)7.11(d、J=8.82Hz、1H)7.21(d、J=8.82Hz、2H)7.49(dd、J=8.46、1.47Hz、1H)7.59(d、J=4.41Hz、1H)7.62(d、J=4.41Hz、1H)7.73(dd、J=8.82、2.21Hz、1H)7.86(d、J=8.46Hz、1H)8.05(s、1H)8.26(d、J=3.31Hz、1H)8.79(s、1H)8.97(d、J=8.46Hz、1H)9.83(s、1H)11.10(s、1H);MS(ESI+)m/z 525(M+H)+。
2−ヒドロキシ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ニコチンアミド
(実施例323A)
N−[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−2−ヒドロキシ−ニコチンアミド
実施例255aの手順に従って、フラン−2−カルボニルクロリドの代わりに2−ヒドロキシ−ニコチノイルクロリドを用いて、4−フルオロ−3−ニトロ−フェニルアミンを2−ヒドロキシ−ニコチノイルクロリドと反応させ、続いて実施例255b及び255cの手順に従って、得られる材料を反応させることによって、標記化合物を合成して、標記生成物を得た。
2−ヒドロキシ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ニコチンアミド
実施例255dの手順に従って、実施例255cの生成物の代わりに実施例323Aの生成物を用いて、実施例323Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.36(d、J=6.62Hz、6H)3.23−3.40(m、1H)6.58(t、J=6.25Hz、1H)6.66−6.74(m、2H)7.14−7.22(m、3H)7.56(dd、J=8.64、2.39Hz、1H)7.79−7.86(m、1H)7.92(d、J=8.46Hz、1H)7.97(d、J=2.21Hz、1H)8.43(dd、J=6.99、2.21Hz、1H)8.85(s、1H)9.00(d、J=8.46Hz、1H)9.80(d、1H)11.71(d、1H)12.34(s、1H)12.79(d、J=6.62Hz、1H);MS(ESI+)m/z 525(M+H)+。
N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−メチル−ベンズアミド
(実施例324A)
N−[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−3−メチル−ベンズアミド
実施例255aの手順に従って、フラン−2−カルボニルクロリドの代わりに3−メチルベンゾイルクロリドを用いて、4−フルオロ−3−ニトロ−フェニルアミンを3−メチルベンゾイルクロリドと反応させ、続いて実施例255b及び255cの手順に従って、得られる材料を反応させることによって、標記化合物を合成して、標記生成物を得た。
N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−メチル−ベンズアミド
実施例255dの手順に従って、実施例255cの生成物の代わりに実施例324Aの生成物を用いて、実施例324Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。MS(ESI+)m/z 522(M+H)+。
4−ジメチルアミノ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
(実施例325A)
N−[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−4−ジメチルアミノ−ベンズアミド
実施例255aの手順に従って、フラン−2−カルボニルクロリドの代わりに4−ジメチルアミノ−ベンゾイルクロリドを用いて、4−フルオロ−3−ニトロ−フェニルアミンを4−ジメチルアミノ−ベンゾイルクロリドと反応させ、続いて実施例255b及び255cの手順に従って、得られる材料を反応させることによって、標記化合物を合成して、標記生成物を得た。
4−ジメチルアミノ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
実施例255dの手順に従って、実施例255cの生成物の代わりに実施例325Aの生成物を用いて、実施例325Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.36(d、J=6.99Hz、6H)3.00(s、6H)3.24−3.37(m、1H)6.67(d、2H)6.75(d、J=9.19Hz、2H)7.13(d、2H)7.21(d、J=8.46Hz、1H)7.65(dd、J=8.64、2.39Hz、1H)7.85(d、J=9.19Hz、2H)7.91(d、J=8.46Hz、1H)8.05(d、J=2.21Hz、1H)8.83(s、1H)9.01(d、J=8.82Hz、1H)10.10(s、1H)。(ESI+)m/z 551(M+H)+。
4−ジメチルアミノ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
実施例255dの手順に従って、実施例255cの生成物の代わりに実施例325Aの生成物を用い、実施例8Eの生成物の代わりに実施例9Bの生成物を用いて、実施例325Aの生成物を実施例9Bの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:2.73(s、3H)2.94(s、6H)6.61(d、J=8.82Hz、2H)6.70(d、J=9.19Hz、2H)7.08(d、J=8.46Hz、2H)7.16(d、J=8.82Hz、1H)7.60(dd、J=8.46、2.21Hz、1H)7.79(m、4H)8.01(d、J=1.84Hz、1H)8.78(s、1H)8.91(d、J=8.46Hz、1H)10.06(s、1H);MS(ESI−)m/z 522(M−H)−。
3,4−ジクロロ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
実施例255dの手順に従って、実施例255cの生成物の代わりに実施例305Aの生成物を用い、実施例8Eの生成物の代わりに実施例29Aの生成物を用いて、実施例305Aの生成物を実施例29Aの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:6.69(d、2H)7.16−7.20(m、3H)7.62(dd、J=8.46、2.21Hz、1H)7.82(d、1H)7.89−7.94(m、J=8.36、1.88、1.88Hz、2H)8.03(s、1H)8.21(s、1H)8.84(s、1H)9.05(d、1H)9.17(d、1H)10.61(s、1H)。);MS(ESI+)m/z 535(M+H)+。
4−ブロモ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
実施例43Fの手順に従って、実施例43Fの生成物の代わりに実施例247dの生成物を用いて、実施例247dの生成物をペンタメチルベンゼンのトリフルオロ酢酸溶液と反応させて、粗製材料を得た。これを、溶離剤としてメタノール/ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記生成物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.24−1.40(m、6H)3.17−3.28(m、1H)6.60−6.72(m、2H)6.75−6.88(m、2H)6.91(d、J=8.82Hz、1H)7.62(dd、J=9.19、2.57Hz、1H)7.71−7.83(m、3H)7.91(d、J=8.46Hz、2H)8.05(d、J=2.21Hz、1H)8.77(s、1H)8.89(d、J=8.46Hz、1H)9.26(s、1H)10.44(s、1H)、10.94(bs、1H);MS(ESI+)m/z 570/572(M+H)+。
3−ブロモ−N−[4−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
実施例43Fの手順に従って、実施例43Fの生成物の代わりに実施例248bの生成物を用いて、実施例248bの生成物をペンタメチルベンゼンのトリフルオロ酢酸溶液と反応させて、粗製材料を得た。これを、溶離剤としてメタノール/ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記生成物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.31(d、J=6.99Hz、6H)3.14−3.26(m、1H)6.59−6.74(m、2H)6.75−6.85(m、2H)6.83−6.94(m、1H)7.51(t、J=7.91Hz、1H)7.57−7.69(m、2H)7.79(s、1H)7.96(d、J=8.09Hz、1H)8.03(s、1H)8.15(s、1H)8.61(s、1H)8.79(d、J=8.82Hz、1H)9.21(s、1H)10.07(s、1H)10.42(s、1H);MS(ESI+)m/z 570/572(M+H)+。
N−[4−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
(実施例330A)
N−[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
ヒドロキノン溶液を窒素雰囲気下で加熱した。実施例114Aの生成物の溶液を滴下した。次いで、混合物を撹拌し、冷却し、水に注ぎ、pHを調節した。混合物を抽出し、洗浄し、濃縮して、N−[4−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−3−ニトロ−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドを得た。これを還元して、標記生成物を得た。
N−[4−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例255dの手順に従って、実施例255cの生成物の代わりに実施例330Aの生成物を用いて、実施例330Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)、3.28(dt、J=13.70、6.94Hz、1H)、6.66−6.74(m、2H)、6.82−6.86(m、2H)、6.95(d、J=8.82Hz、1H)、7.65(dd、J=8.82、2.57Hz、1H)、7.77−7.89(m、2H)、7.99(d、J=7.72Hz、1H)、8.08(d、J=2.57Hz、1H)、8.24−8.31(m、2H)、8.89(s、1H)、8.96(d、J=8.46Hz、1H)、9.32(s、1H)、10.63(s、1H)、11.47(s、1H);MS(ESI+)m/z 560(M+H)+。
N−[4−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−4−メトキシ−ベンズアミド
(実施例331A)
N−[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−フェニル]−4−メトキシ−ベンズアミド
実施例330Aの手順に従って、(実施例314Aの)N−(4−フルオロ−3−ニトロ−フェニル)−4−メトキシ−ベンズアミドをヒドロキノンと反応させて、N−[4−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−3−ニトロ−フェニル]−4−メトキシ−ベンズアミドを得た。これを還元して、標記生成物を得た。
N−[4−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−4−メトキシ−ベンズアミド
実施例255dの手順に従って、実施例255cの生成物の代わりに実施例331Aの生成物を用いて、実施例331Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.33(d、J=6.99Hz、6H)3.21−3.34(m、1H)3.84(s、3H)6.67(d、J=9.19Hz、2H)6.82(d、J=9.19Hz、2H)6.92(d、J=8.82Hz、1H)7.07(d、J=8.82Hz、2H)7.63(dd、J=8.82、2.57Hz、1H)7.81(d、J=8.82Hz、1H)7.96(d、J=8.82Hz、2H)8.06(d、J=2.57Hz、1H)8.83(s、1H)8.92(d、J=8.46Hz、1H)9.27(s、1H)10.23(s、1H)11.23(s、1H);MS(ESI+)m/z 522(M+H)+。
実施例17Bの生成物を、ビス−(カルバミン酸tert−ブチルエステル)−チオ尿素、塩化水銀及びトリエチルアミンのジメチルホルムアミド溶液と反応させて、粗生成物を得た。これを、溶離剤として塩化メチレン/酢酸エチルを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記生成物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)1.41(s、9H)1.51(s、9H)3.16−3.29(m、1H)7.10(d、J=8.46Hz、1H)7.41(d、J=8.82Hz、2H)7.63(d、J=8.82Hz、3H)7.92(dd、J=8.46、1.84Hz、1H)8.02−8.10(m、1H)8.12(d、J=1.84Hz、1H)8.15−8.22(m、1H)8.50(d、J=2.57Hz、1H)8.59(s、1H)8.85(d、J=8.46Hz、1H)10.06(s、1H)10.23(s、1H)11.00(s、1H)11.30(s、1H)。
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−4−(4−グアニジノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例332の生成物を、50%トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液と室温で2時間反応させた。溶液を減圧下で除去した後、溶離剤としてメタノール/クロロホルムを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記生成物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)3.18−3.30(m、1H)7.20(d、J=8.46Hz、1H)7.26(d、J=8.46Hz、2H)7.46(d、J=8.46Hz、2H)7.58(s、4H)7.65(d、J=8.46Hz、1H)7.92(dd、J=8.46、1.10Hz、1H)8.07(dd、1H)8.13−8.24(m、2H)8.51(d、J=2.21Hz、1H)8.59(s、1H)8.86(d、J=8.46Hz、1H)9.91(s、1H)10.27(s、1H)11.02(s、1H);MS(ESI+)m/z 628(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−メチル−ベンズアミド
(実施例334A)
{4−[2−アミノ−4−(3−メチル−ベンゾイルアミノ)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例256aの手順に従って、チオフェン−2−カルボニルクロリドの代わりに3−メチルベンゾイルクロリドを用いて、4−フルオロ−3−ニトロ−フェニルアミンを3−メチルベンゾイルクロリドと反応させて、N−(4−フルオロ−3−ニトロ−フェニル)−3−メチル−ベンズアミドを得た。次いで、これを実施例256b及び256cの手順に従って反応させて、標記生成物を得た。
N−[4−(4−アミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−メチル−ベンズアミド
実施例256dの手順に従い、実施例256cの生成物の代わりに実施例334Aの生成物を用いて、実施例334Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(3−メチル−ベンゾイルアミノ)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。これを、実施例256eの手順に従って脱保護して、粗生成物を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.33(d、J=6.99Hz、6H)、2.40(s、3H)、3.19−3.34(m、1H)、6.89−6.99(m、4H)、7.03(d、J=8.82Hz、1H)、7.42(d、J=5.52Hz、2H)、7.67−7.78(m、3H)、7.83(d、J=8.46Hz、1H)、8.10(d、J=2.57Hz、1H)、8.83(s、1H)、8.92(d、J=8.46Hz、1H)、10.40(s、1H);MS(ESI+)m/z 505(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−4−メトキシ−ベンズアミド
(実施例335A)
{4−[2−アミノ−4−(4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例256aの手順に従って、チオフェン−2−カルボニルクロリドの代わりに4−メトキシベンゾイルクロリドを用いて、4−フルオロ−3−ニトロ−フェニルアミンを4−メトキシベンゾイルクロリドと反応させて、N−(4−フルオロ−3−ニトロ−フェニル)−4−メトキシ−ベンズアミドを得た。次いで、これを実施例256b及び256cの手順に従って反応させて、標記生成物を得た。
N−[4−(4−アミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−4−メトキシ−ベンズアミド
実施例256dの手順に従い、実施例256cの生成物の代わりに実施例335Aの生成物を用いて、実施例335Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。これを、実施例256eの手順に従って脱保護して、粗生成物を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.33(d、J=6.99Hz、6H)3.20−3.33(m、1H)3.84(s、3H)6.91−6.97(m、2H)7.02(d、J=7.35Hz、1H)7.08(d、J=9.19Hz、2H)7.70(dd、J=8.82、2.57Hz、1H)7.84(d、J=8.46Hz、1H)7.97(d、J=9.19Hz、2H)8.10(d、J=2.57Hz、1H)8.85(s、1H)8.92(d、J=8.46Hz、1H)10.30(s、1H);MS(ESI+)m/z 521(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−メトキシ−ベンズアミド
(実施例336A)
{4−[2−アミノ−4−(3−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例256aの手順に従って、チオフェン−2−カルボニルクロリドの代わりに3−メトキシベンゾイルクロリドを用いて、4−フルオロ−3−ニトロ−フェニルアミンを3−メトキシベンゾイルクロリドと反応させて、N−(4−フルオロ−3−ニトロ−フェニル)−3−メトキシ−ベンズアミドを得た。次いで、これを実施例256b及び256cの手順に従って反応させて、標記生成物を得た。
N−[4−(4−アミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−メトキシ−ベンズアミド
実施例256dの手順に従い、実施例256cの生成物の代わりに実施例336Aの生成物を用いて、実施例336Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(3−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。これを、実施例256eの手順に従って脱保護して、粗生成物を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.33(d、J=6.99Hz、6H)3.21−3.34(m、1H)3.84(s、3H)6.90−7.22(m、6H)7.38−7.58(m、4H)7.70(dd、J=8.82、2.57Hz、1H)7.84(d、J=8.46Hz、1H)8.09(d、J=2.57Hz、1H)8.24(dd、J=21.69、2.57Hz、1H)8.84(s、1H)8.92(d、J=8.46Hz、1H)10.41(s、1H)11.44(s、1H);MS(ESI+)m/z 521(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−2,5−ジフルオロ−ベンズアミド
(実施例337A)
{4−[2−アミノ−4−(2,5−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例256aの手順に従って、チオフェン−2−カルボニルクロリドの代わりに2,5−ジフルオロベンゾイルクロリドを用いて、4−フルオロ−3−ニトロ−フェニルアミンを2,5−ジフルオロベンゾイルクロリドと反応させて、2,5−ジフルオロ−N−(4−フルオロ−3−ニトロ−フェニル)−ベンズアミドを得た。次いで、これを実施例256b及び256cの手順に従って反応させて、標記生成物を得た。
N−[4−(4−アミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−2,5−ジフルオロ−ベンズアミド
実施例256dの手順に従い、実施例256cの生成物の代わりに実施例337Aの生成物を用いて、実施例337Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(2,5−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。これを、実施例256eの手順に従って脱保護して、粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記生成物を塩酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=7.0Hz、6H)、3.28(七重線、J=7.0Hz、1H)、7.05(d、J=8.8Hz、2H)、7.12(d、J=8.8Hz、1H)、7.26(d、J=8.8Hz、2H)、7.41−7.50(m、2H)、7.52−7.61(m、1H)、7.69(dd、J=8.8、2.6Hz、1H)、7.88(d、J=8.8Hz、1H)、8.03(d、J=2.6Hz、1H)、8.88(s、1H)、9.19(d、J=8.8Hz、1H)、10.80(s、1H)、12.16(br−s、1H);MS(ESI+)m/z 527(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−2−フルオロ−ベンズアミド
(実施例338A)
{4−[2−アミノ−4−(2−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例256aの手順に従って、チオフェン−2−カルボニルクロリドの代わりに2−フルオロベンゾイルクロリドを用いて、4−フルオロ−3−ニトロ−フェニルアミンを2−フルオロベンゾイルクロリドと反応させて、2−フルオロ−N−(4−フルオロ−3−ニトロ−フェニル)−ベンズアミドを得た。次いで、これを実施例256b及び256cの手順に従って反応させて、標記生成物を得た。
N−[4−(4−アミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−2−フルオロ−ベンズアミド
実施例256dの手順に従い、実施例256cの生成物の代わりに実施例338Aの生成物を用いて、実施例338Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(2−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。これを、実施例256eの手順に従って脱保護して、粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記生成物を塩酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=7.0Hz、6H)、3.27(七重線、J=7.0Hz、1H)、7.03(d、J=8.8Hz、2H)、7.11(d、J=9.2Hz、1H)、7.20(d、J=8.8Hz、2H)、7.31−7.42(m、2H)、7.55−7.73(m、3H)、7.87(d、J=8.5Hz、1H)、8.05(d、J=2.5Hz、1H)、8.87(s、1H)、9.11(d、J=8.5Hz、1H)、10.69(s、1H)、11.97(br−s、1H);MS(ESI+)m/z 509(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
(実施例339A)
{4−[2−アミノ−4−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例256aの手順に従って、チオフェン−2−カルボニルクロリドの代わりに3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリドを用いて、4−フルオロ−3−ニトロ−フェニルアミンを3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリドと反応させて、N−(4−フルオロ−3−ニトロ−フェニル)−3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドを得た。次いで、これを実施例256b及び256cの手順に従って反応させて、標記生成物を得た。
N−[4−(4−アミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例256dの手順に従い、実施例256cの生成物の代わりに実施例339Aの生成物を用いて、実施例339Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、{4−[4−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。これを、実施例256eの手順に従って脱保護して、粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記生成物を塩酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.32(d、J=7.0Hz、6H)、3.20(七重線、J=7.0Hz、1H)、4.91(s、2H)、6.52(d、J=8.8Hz、2H)、6.74(d、J=8.8Hz、2H)、6.86(d、J=9.2Hz、1H)、7.58(d、J=8.5Hz、1H)、7.60(dd、J=9.2、2.6Hz、1H)、8.04(d、J=2.6Hz、1H)、8.38(br−s、1H)、8.60(s、1H)、8.62(br−s、2H)、8.82(d、J=8.5Hz、1H)、9.88(s、1H)、10.70(s、1H);MS(ESI+)m/z 627(M+H)+。
N−[4−(4−アミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド
(実施例340A)
{4−[2−アミノ−4−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例256aの手順に従って、チオフェン−2−カルボニルクロリドの代わりに3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリドを用いて、4−フルオロ−3−ニトロ−フェニルアミンを3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリドと反応させて、N−(4−フルオロ−3−ニトロ−フェニル)−3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミドを得た。次いで、これを実施例256b及び256cの手順に従って反応させて、標記生成物を得た。
N−[4−(4−アミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例256dの手順に従い、実施例256cの生成物の代わりに実施例340Aの生成物を用いて、実施例340Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、{4−[4−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。これを、実施例256eの手順に従って脱保護して、粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記生成物を塩酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.32(d、J=7.0Hz、6H)、3.20(七重線、J=7.0Hz、1H)、4.90(s、2H)、6.51(d、J=8.8Hz、2H)、6.73(d、J=8.8Hz、2H)、6.84(d、J=8.8Hz、1H)、7.58(d、J=8.5Hz、1H)、7.59(dd、J=8.8、2.6Hz、1H)、7.98(br−d、J=8.4Hz、1H)、8.03(d、J=2.6Hz、1H)、8.13(br−d、J=8.8Hz、1H)、8.18(s、1H)、8.60(s、1H)、8.82(d、J=8.5Hz、1H)、9.88(s、1H)、10.55(s、1H);MS(ESI+)m/z 577(M+H)+。
4,4’−(4,4’−カルボニルビス(アザンジイル)ビス(4,1−フェニレン)ビス(スルファンジイル))ビス(N−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミド)
実施例17Bの生成物(1当量)をTHF中でトリホスゲン[ビス(トリクロロメチル)カルボナート、0.33当量]と一緒に60℃に3時間加熱した。次いで、溶媒を減圧除去して、得られる粗製イソシアナートを得た。これをTHFに溶解させ、実施例17Bの生成物(1当量)を添加した。得られた溶液を60℃で3時間加熱し、続いて溶媒を減圧除去した。次いで、残渣をTFAを用いたHPLCによって精製して、標記生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.35(d、J=6.99Hz、12H)、3.19−3.34(m、J=6.99Hz、2H)、7.03(d、J=7.72Hz、2H)、7.42(d、J=8.46Hz、4H)、7.52−7.59(m、4H)、7.83(d、J=8.09Hz、2H)、7.95(d、J=7.72Hz、2H)、8.04−8.10(m、4H)、8.12−8.21(m、2H)、8.51(d、J=2.57Hz、2H)、8.79(s、2H)、8.97(d、J=5.88Hz、2H)、9.12(s、2H)、10.99(s、2H)、11.29(s、2H);MS(ESI+)m/z 1199(M+H)+。
ピペリジン−1−カルボン酸{4−[4−(5−ブロモ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−アミド
(実施例342A)
{4−[2−アミノ−4−(5−ブロモ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例10Aの手順に従って、4−クロロ−3−ニトロベンゾイルクロリドの混合物を5−ブロモ−ピリジン−2−イルアミンと反応させて、N−(4−ブロモ−フェニル)−4−クロロ−3−ニトロ−ベンズアミドを得た。これを、実施例13A、268B及び268Cの手順に順次従って処理して、標記生成物を得た。
{4−[4−(5−ブロモ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例342Aの生成物と実施例8Eの生成物の混合物の氷酢酸溶液を130℃の油浴中で15分間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧蒸発させて、標記生成物を得た。
ピペリジン−1−カルボン酸{4−[4−(5−ブロモ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−アミド
実施例342Bの生成物(1当量)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(2当量)及びピペリジン(10当量)の混合物のテトラヒドロフラン(2ml)溶液を封管中で65℃で2時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、得られた残渣をTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.35(d、J=6.99Hz、6H)、1.43−1.64(m、6H)、3.22−3.37(m、5H)、6.97(d、J=8.46Hz、1H)、7.35(d、J=8.82Hz、2H)、7.56(d、J=8.82Hz、2H)、7.82(d、J=9.56Hz、1H)、7.93(d、J=9.19Hz、1H)、8.07(dd、J=8.82、2.57Hz、2H)、8.14−8.18(m、1H)、8.50(d、J=2.21.Hz、1H)、8.68(s、1H)、8.78(s、1H)、8.96(d、J=8.82Hz、1H)、10.98(s、1H)、11.24(s、1H);MS(ESI+)m/z 697(M+H)+。
−[4−(3−ベンジル−ウレイド)−フェニルスルファニル]−N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例342Cの手順に従って、ピペリジンの代わりにベンジルアミンを用いて、実施例342Bの生成物を反応させて、粗生成物を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.36(d、J=6.62Hz、6H)、3.18−3.38(m、1H)、4.31(d、J=5.88Hz、2H)、6.75(t、J=5.88Hz、1H)、6.96(d、J=8.09Hz、1H)、7.20−7.40(m、7H)、7.52(d、J=8.82Hz、2H)、7.84(d、J=8.46Hz、1H)、7.93(d、J=8.82Hz、1H)、8.05(d、J=2.57Hz、1H)、8.08(d、J=2.57Hz、1H)、8.14−8.20(m、1H)、8.50(d、J=2.57Hz、1H)、8.79(s、1H)、8.88(s、1H)、8.97(d、J=9.19Hz、1H)、10.99(s、1H)、11.36(s、1H);MS(ESI+)m/z 719/721(M+H)+。
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−[4−(3−ペンチル−ウレイド)−フェニルスルファニル]−ベンズアミド
実施例342Cの手順に従って、ピペリジンの代わりに1−アミノペンタンを用いて、実施例342Bの生成物を反応させて、粗生成物を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:0.83−0.92(m、3H)、1.21−1.32(m、4H)、1.35(d、J=6.62Hz、6H)、1.39−1.51(m、2H)、3.08(q、J=6.62Hz、2H)、3.20−3.35(m、1H)、6.24(t、J=5.70Hz、1H)、6.95(d、J=8.46Hz、1H)、7.35(d、J=8.82Hz、2H)、7.47−7.52(m、2H)、7.82(d、J=8.09Hz、1H)、7.93(d、J=8.82Hz、1H)、8.06(dd、J=9.01、2.39Hz、2H)、8.13−8.19(m、1H)、8.50(d、J=2.57Hz、1H)、8.70(s、1H)、8.77(s、1H)、8.96(d、J=9.19Hz、1H)、10.98(s、1H)、11.25(s、1H);MS(ESI+)m/z 699/701(M+H)+。
N−[4−(4−ジメチルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
(実施例345A)
N−[3−アミノ−4−(4−ジメチルアミノ−フェニルスルファニル)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例114Bの手順に従って、4−ヒドロキシチオフェノールの代わりに4−ジメチルアミノ−ベンゼンチオールを用いて、実施例114Aの生成物を反応させ、続いて実施例114Cの手順に従ってニトロ基を還元して、標記生成物を得た。
N−[4−(4−ジメチルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例345Aの生成物と実施例8Eの生成物の混合物の氷酢酸溶液を130℃の油浴中で15分間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧蒸発させて、残渣を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)、2.88(s、6H)、3.17−3.28(m、1H)、6.65(d、J=8.82Hz、2H)、7.02(d、J=8.82Hz、1H)、7.20(d、J=8.82Hz、2H)、7.61(d、J=8.82Hz、2H)、7.78(t、J=7.72Hz、1H)、7.91(d、J=2.21Hz、1H)、7.97(d、J=6.99Hz、1H)、8.18−8.33(m、2H)、8.55(s、1H)、8.84(d、J=8.46Hz、1H)、10.05(s、1H)、10.57(s、1H);MS(ESI+)m/z 699/701(M+H)+。
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−4−(4−ジメチルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例346A)
3−アミノ−N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−4−(4−ジメチルアミノ−フェニルスルファニル)−ベンズアミド
実施例10Aの手順に従って、4−クロロ−3−ニトロベンゾイルクロリドの混合物を5−ブロモ−ピリジン−2−イルアミンと反応させて、N−(4−ブロモ−フェニル)−4−クロロ−3−ニトロ−ベンズアミドを得た。続いて、実施例114Bの手順に従って、4−ヒドロキシチオフェノールの代わりに4−ジメチルアミノ−ベンゼンチオールを用いて反応させ、続いて実施例114Cの手順に従ってニトロ基を還元して、標記生成物を得た。
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−4−(4−ジメチルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例364Aの生成物と実施例8Eの生成物の混合物の氷酢酸溶液を130℃の油浴中で15分間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧蒸発させて、残渣を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記生成物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)2.95(s、6H)3.24(m、1H)6.77(d、J=9.19Hz、2H)6.85(d、J=8.82Hz、1H)7.29(d、J=8.82Hz、2H)7.65(d、J=8.82Hz、1H)7.88(d、J=8.82Hz、1H)8.10(m、3H)8.49(d、J=2.57Hz、1H)8.54(s、1H)8.89(d、J=8.82Hz、1H)10.13(s、1H)10.92(s、1H);MS(ESI+)m/z 614/616(M+H)+。
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−[4−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−ベンズアミド
実施例17Bの生成物と実施例8Eの生成物の混合物の氷酢酸溶液を130℃の油浴中で15分間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧蒸発させて、残渣を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記生成物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.33(d、J=6.26Hz、6H)1.34(d、J=6.98Hz、6H)3.10−3.32(m、2H)7.02−7.15(m、1H)7.37−7.44(m、1H)7.51(d、J=8.46Hz、2H)7.66(d、J=8.46Hz、2H)7.93(dd、J=7.17、1.65Hz、1H)8.01(d、J=8.82Hz、2H)8.06(dd、J=9.19、2.20Hz、1H)8.12(s、1H)8.18(d、J=8.82Hz、2H)8.50(d、J=2.21Hz、1H)8.54−8.66(m、1H)8.76(s、1H)8.83−8.91(m、1H)8.94(d、J=8.46Hz、1H)10.07(s、1H)10.24(s、1H)10.99(s、1H);MS(ESI+)m/z 757/759(M+H)+。
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(4−ピロル−1−イル−フェニルスルファニル)−ベンズアミド
トルエン/メタノール1/1混合溶液中の実施例17Bの生成物(1当量)とコハク酸ジアルデヒド(40%水溶液)(3当量)の混合物を、4aモレキュラーシーブ及び酢酸(0.05当量)に添加した。混合物を75℃で30時間加熱し、続いて4aモレキュラーシーブを除去し、溶媒を減圧下で除去して、残渣を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.6Hz、6H)、3.24(m、1H)、6.29(t、J=2.2Hz、2H)、7.25(d、J=8.1Hz、1H)、7.36(t、J=2.2Hz、2H)、7.49(d、J=8.5Hz、2H)、7.60(d、J=8.9Hz、2H)、7.85(d、J=8.5Hz、1H)、8.01(m、1H)、8.09(m、2H)、8.18(d、J=8.8Hz、1H)、8.51(m、1H)、8.80(bs、1H)、8.96(d、J=7.5Hz、1H)、11.04(s、1H);MS(ESI+)m/z 636/638(M+H)+。
4−[6−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−2−チアゾル−2−イル−ベンゾオキサゾル−5−イルスルファニル]−フェノール
(実施例349A)
5−クロロ−6−ニトロ−2−チアゾル−2−イル−ベンゾオキサゾール
ビグリューカラムを備えたフラスコに、2−アミノ−4−クロロ−5−ニトロ−フェノール、チアゾール−2−カルボアルデヒド、Darco KB及びキシレンを添加した。次いで、混合物を終夜還流させ、混合物を冷却し、ろ過し、溶媒を減圧除去した。得られた固体をEt2Oから再結晶させて、黄色固体4.76g(63%)を得た。
4−(6−アミノ−2−チアゾル−2−イル−ベンゾオキサゾル−5−イルスルファニル)−フェノール
磁気撹拌棒とビグリューカラムを備えたフラスコに、実施例349Aの生成物、4−メルカプトフェノール、炭酸カリウム及びエタノールを添加した。混合物を2時間還流させ、続いて混合物を70℃に維持しながら塩化第一スズを添加した。終夜加熱後、混合物を冷却し、シリカに通してろ過し、10%CH3OH/CHCl3を用いて溶出させた。次いで、有機層を減圧濃縮し、逆相(C−18)カラムクロマトグラフィー(3%から100%CH3CN/(0.1%TFAを含むH2O))によって精製して、標記生成物を得た。
4−[6−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−2−チアゾル−2−イル−ベンゾオキサゾル−5−イルスルファニル]−フェノール
実施例349Bの生成物と実施例8Eの生成物の混合物の氷酢酸溶液を130℃の油浴中で5分間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧蒸発させて、残渣を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.18(d、J=6.99Hz、6H)2.79−2.91(m、1H)6.58(d、J=7.72Hz、2H)6.79(d、J=8.82Hz、1H)7.29(d、J=8.82Hz、1H)7.47(s、1H)7.80(d、J=8.09Hz、2H)7.99(d、J=8.82Hz、1H)8.07(s、1H)8.22(s、1H)8.90(s、1H)9.09(d、J=8.46Hz、11H);MS(ESI+)m/z 513(M+H)+。
4−[6−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−2−フェニル−ベンゾオキサゾル−5−イルスルファニル]−フェノール
(実施例350A)
4−(6−アミノ−2−フェニル−ベンゾオキサゾル−5−イルスルファニル)−フェノール
ビグリューカラムを備えたフラスコに、2−アミノ−4−クロロ−5−ニトロ−フェノール、ベンズアルデヒド、Darco KB及びキシレンを添加した。次いで、混合物を終夜還流させ、混合物を冷却し、ろ過し、溶媒を減圧除去した。得られた固体をEt2Oから再結晶させて、5−クロロ−6−ニトロ−2−フェニル−ベンゾオキサゾールを得た。これを、実施例349Aの生成物の代わりに5−クロロ−6−ニトロ−2−フェニル−ベンゾオキサゾールを用いて、実施例349Bの手順に供し、標記生成物を得た。
4−[6−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−2−フェニル−ベンゾオキサゾル−5−イルスルファニル]−フェノール
実施例350Aの生成物と実施例8Eの生成物の混合物の氷酢酸溶液を130℃の油浴中で5分間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧蒸発させて、残渣を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.35(d、J=6.99Hz、6H)3.20−3.30(m、1H)6.80(d、J=8.82Hz、2H)7.28(d、J=8.46Hz、2H)7.58−7.68(m、5H)7.75(d、J=7.35Hz、1H)7.95(s、1H)8.18(dd、J=7.72、1.84Hz、2H)8.66(s、1H)8.91(s、1H)9.89(s、1H);MS(ESI+)m/z 506(M+H)+。
5−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−4−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−チオフェン−2−カルボン酸(3−ブロモ−フェニル)−アミド
(実施例351A)
5−クロロ−4−ニトロ−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル
発煙硝酸溶液(75mL)を10℃に冷却し、続いて5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル(15g、78.7mmol)を添加した。生成した混合物を10℃で30分間撹拌し、続いて氷水を添加した。次いで、溶液を酢酸エチルで抽出し、脱水し、次いで減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記生成物10.29g(55%)を得た。
5−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−4−ニトロ−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル
実施例351Aの生成物(1当量)及び4−メルカプトフェノール(1当量)をジメチルホルムアミドに溶解させ、炭酸セシウム(5当量)を添加した。得られた混合物を80℃で2.5時間撹拌し、室温に冷却し、水を添加した。溶液を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を脱水し、減圧濃縮して、標記生成物を得た。
5−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−4−ニトロ−チオフェン−2−カルボン酸
実施例351Bの生成物(1当量)をメタノール/水 3/1混合物に溶解させ、続いて水酸化リチウム(5当量)を添加した。得られた溶液を室温で24時間撹拌し、続いて溶液のpHが2になるまで1N塩酸水溶液を添加した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を脱水し、減圧濃縮して、標記生成物を得た。
5−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−4−ニトロ−チオフェン−2−カルボン酸(3−ブロモ−フェニル)−アミド
実施例351Cの生成物をジクロロメタンに溶解させ、続いて塩化オキサリル溶液及び触媒作用量のジメチルホルムアミドを添加した。溶液を室温で3時間撹拌し、続いて3−ブロモアニリン及びピリジンを添加した。得られた溶液を室温で20時間撹拌し、続いて水を添加し、溶液を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を脱水し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記生成物を得た。
4−アミノ−5−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−チオフェン−2−カルボン酸(3−ブロモ−フェニル)−アミド
テトラヒドロフラン、水及びエタノールの混合物中の実施例351Dの生成物(1当量)、鉄粉(5当量)及び塩化アンモニウム(3当量)の溶液を3時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却し、セライトパッドに通してろ過した。セライトパッドをエタノールで洗浄し、得られたろ液を減圧濃縮した。次いで、材料を水に溶解させ、酢酸エチルで抽出し、有機層を脱水し、減圧濃縮して、標記生成物を得た。
5−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−4−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−チオフェン−2−カルボン酸(3−ブロモ−フェニル)−アミド
実施例351Eの生成物と実施例8Eの生成物の混合物の氷酢酸溶液を130℃に予熱した油浴中で20分間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧蒸発させて、残渣を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.36(d、J=6.99Hz、6H)3.28(qq、1H)6.75(d、J=8.82Hz、2H)7.23−7.42(m、4H)7.61−7.72(m、J=2.94Hz、1H)7.84(d、J=8.46Hz、1H)7.96−8.01(m、1H)8.10(s、1H)8.85(s、1H)8.94(d、J=8.46Hz、1H)9.93(s、1H)10.42(s、1H)11.13(s、1H);MS(ESI+)m/z 594(M+H)+。
5−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−4−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−チオフェン−2−カルボン酸(3−ブロモ−フェニル)−アミド
実施例351Eの生成物と実施例9Bの生成物の混合物の氷酢酸溶液を130℃に予熱した油浴中で20分間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧蒸発させて、残渣を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:2.72(s、3H)6.75(d、J=8.82Hz、2H)7.25−7.37(m、4H)7.62−7.76(m、2H)8.00(s、1H)8.12(s、1H)8.78(s、1H)8.86(d、J=8.09Hz、1H)9.91(s、1H)10.38(s、1H)10.82(s、1H);MS(ESI+)m/z 565(M+H)+。
5−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−4−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−チオフェン−2−カルボン酸フェニルアミド
(実施例353A)
4−アミノ−5−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−チオフェン−2−カルボン酸フェニルアミド
実施例351Dの手順に従って、3−ブロモアニリンの代わりにアニリンを用いて、実施例351Cの生成物をアニリンと反応させ、続いて実施例351Eの手順に従ってニトロ基を還元して、標記生成物を得た。
5−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−4−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−チオフェン−2−カルボン酸フェニルアミド
実施例353Aの生成物と実施例8Eの生成物の混合物の氷酢酸溶液を130℃に予熱した油浴中で20分間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧蒸発させて、残渣を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.36(d、J=6.99Hz、6H)3.28(qq、1H)6.75(d、J=8.82Hz、2H)7.23−7.42(m、4H)7.61−7.72(m、J=2.94Hz、1H)7.84(d、J=8.46Hz、1H)7.96−8.01(m、1H)8.10(s、1H)8.85(s、1H)8.94(d、J=8.46Hz、1H)9.93(s、1H)10.42(s、1H)11.13(s、1H);MS(ESI+)m/z 514(M+H)+。
4−[7−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−5−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−チオフェン−2−カルボン酸フェニルアミド
実施例353Aの生成物と実施例8Eの生成物の混合物の氷酢酸溶液を、室温から130℃油浴まで徐々に加熱し(20分間)、次いでこの温度で20分間維持した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧蒸発させて、残渣を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.56(s、6H)6.75(d、J=8.46Hz、2H)7.11(t、J=7.35Hz、1H)7.26−7.44(m、4H)7.68(d、J=7.72Hz、2H)8.10(s、1H)8.15(d、J=8.46Hz、1H)8.88(s、1H)9.02(d、J=8.82Hz、1H)9.93(s、1H)10.30(s、1H)11.26(s、1H);MS(ESI+)m/z 530(M+H)+。
5−(3−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−4−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−チオフェン−2−カルボン酸(3−ブロモ−フェニル)−アミド
(実施例355A)
4−アミノ−5−(3−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−チオフェン−2−カルボン酸(3−ブロモ−フェニル)−アミド
実施例351Cの手順に従って、4−メルカプトフェノールの代わりに3−メルカプトフェノールを用いて、実施例351Bの生成物を3−メルカプトフェノールと反応させ、続いて実施例351D及び828Eの手順に従って反応させて、標記生成物を得た。
5−(3−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−4−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−チオフェン−2−カルボン酸(3−ブロモ−フェニル)−アミド
実施例355Aの生成物と実施例8Eの生成物の混合物の氷酢酸溶液を130℃に予熱した油浴中で20分間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧蒸発させて、残渣を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)3.26(m、1H)6.66(m、3H)7.08(t、J=7.91Hz、1H)7.32(m、2H)7.72(m、2H)8.02(s、1H)8.24(s、1H)8.76(s、1H)8.85(d、j=8.46Hz、1H)9.67(s、1H)10.50(s、1H)10.82(s、1H);MS(ESI+)m/z 592/594(M+H)+。
{4−[5−(3−ブロモ−フェニルカルバモイル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−チオフェン−2−イルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
(実施例356A)
5−クロロ−4−ニトロ−チオフェン−2−カルボン酸
実施例351Aの生成物(1当量)をメタノール/水の3/1混合物に溶解させ、続いて水酸化リチウム(5当量)を添加した。得られた溶液を室温で24時間撹拌し、続いて溶液のpHが2になるまで1N塩酸水溶液を添加した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を脱水し、減圧濃縮して、標記生成物を得た。
5−クロロ−4−ニトロ−チオフェン−2−カルボン酸(3−ブロモ−フェニル)−アミド
実施例356Aの生成物をジクロロメタンに溶解させ、続いて塩化チオニル溶液及び触媒作用量のジメチルホルムアミドを添加した。溶液を室温で3時間撹拌し、続いて溶媒を減圧下で除去した。次いで、残渣をトルエンに溶解させ、3−ブロモアニリンを添加した。得られた溶液を2時間加熱還流させ、続いてヘキサンを添加し、ろ紙に通してろ過し、続いてろ液を減圧下で濃縮して、標記生成物を得た。
5−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−4−ニトロ−チオフェン−2−カルボン酸(3−ブロモ−フェニル)−アミド
実施例356Bの生成物をジメチルホルムアミドに溶解させ、4−アミノフェノール、続いて炭酸セシウムを添加した。得られた溶液を3時間撹拌し、続いて溶液を水で希釈し、続いて溶液のpHが3になるまで1N塩酸水溶液を添加した。生成した固体をろ過によって収集し、真空乾燥機で乾燥させて、標記生成物を得た。
{4−[3−アミノ−5−(3−ブロモ−フェニルカルバモイル)−チオフェン−2−イルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
ジクロロメタンに溶解させた実施例356Cの生成物にピリジンを添加し、続いてクロロギ酸2,2,2−トリクロロエチルを滴下した。得られた溶液を4時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。次いで、混合物を水に注ぎ、1N塩酸水溶液を用いて溶液のpHを5に調節し、得られた溶液を30分間撹拌し、得られた固体を収集し、乾燥させ、続いて実施例356Eに記載の手順に従ってニトロ基を還元して、標記生成物を得た。
{4−[5−(3−ブロモ−フェニルカルバモイル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−チオフェン−2−イルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例356Dの生成物と実施例8Eの生成物の混合物の氷酢酸溶液を130℃に予熱した油浴中で20分間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧蒸発させて、標記化合物を酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.33(d、J=6.62Hz、6H)3.13−3.28(m、1H)4.93(s、2H)7.35(d、J=8.82Hz、2H)7.32(d、J=6.25Hz、2H)7.47(d、2H)7.63(d、J=8.46Hz、1H)7.70(dt、J=4.50、2.39Hz、1H)8.02(s、1H)8.23(s、1H)8.67(s、1H)8.83(d、J=8.46Hz、1H)10.12(s、1H)10.28(s、1H)10.42(s、1H)11.96(s、2H)。
5−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−4−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−チオフェン−2−カルボン酸(3−ブロモ−フェニル)−アミド
実施例356Eの生成物(1当量)をTHF/水に溶解させ、続いて1N水酸化ナトリウム水溶液(3当量)を添加し、混合物を60℃に2時間加熱し、続いて水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を脱水し、減圧濃縮して、残渣を得た。これをTFAを用いたHPLCによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.36(d、J=6.62Hz、6H)3.30(dq、J=6.89Hz、1H)6.57(d,J=8.82Hz、2H)7.20(d、J=8.46Hz、2H)7.25−7.37(m、2H)7.67(dt、J=4.32、2.39Hz、1H)7.90(d、J=8.46Hz、1H)7.99(s、1H)8.05(s、1H)8.92(s、1H)8.99(d、J=8.82Hz、1H)10.39(s、1H)11.39(s、1H)。
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−{4−[4−(3,7,12−トリヒドロキシ−10,13−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル)−ペンタノイルアミノ]−フェニルスルファニル}−ベンズアミド
(実施例358A)
4−(3,7,12−トリホルミルオキシ−10,13−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル)−ペンタン酸
JACS 57 1393(1935)の手順に従って調製した。コール酸(5.00g、12.24mmol)の96%ギ酸(10mL)溶液を55℃で5時間加熱し、次いでロータリーエバポレーターによって55°で蒸発乾固させた。白色発泡体を沸騰95%エタノール(50mL)にとり、溶液が維持される速度で水(60mL)で処理した。溶液を磁気撹拌しながら室温に冷却し、次いで混合物を終夜静置した。白色固体を減圧ろ過によって収集し、95%エタノール(10mL)と水(8.3mL)の混合物で洗浄し、洗浄を1回繰り返した。真空乾燥機中で80°で2時間乾燥させて、標記化合物を得た(4.683g、9.51mmol、78%)。
ギ酸17−(3−{4−[4−(5−ブロモ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニルカルバモイル}−1−メチル−プロピル)−3,7−ジホルミルオキシ−10,13−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[a]フェナントレン−12−イルエステル
窒素雰囲気下の実施例358Aの生成物(200mg、0.406mmol)の無水ベンゼン(4mL)溶液を塩化オキサリル(0.40mL、4.588mmol)で滴下処理し、反応物を室温で2時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターによって蒸発させて除去し、塩化メチレンと一緒に蒸発させ、減圧乾燥させて白色発泡体にした。酸塩化物の無水テトラヒドロフラン(2.5mL)溶液を、テトラヒドロフラン(2.5mL)中の実施例17Bの生成物(158.7mg、0.2706mmol)とピリジン(0.20mL、2.47mmol)の懸濁液に添加した。溶液を窒素下で室温で3時間撹拌し、次いでロータリーエバポレーターによって濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、3%から4%メタノール/塩化メチレンの勾配で精製して、標記化合物を黄色固体として得た(167mg、0.157mmol、58%)。
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−{4−[4−(3,7,12−トリヒドロキシ−10,13−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル)−ペンタノイルアミノ]−フェニルスルファニル}−ベンズアミド
実施例358Bの生成物(162mg、0.1527mmol)をメタノール(2mL)に懸濁させ、10%水酸化ナトリウムのメタノール(2mL)溶液で処理し、短時間超音波処理して溶解させ、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターによって蒸発させて除去し、残渣を酢酸エチル(150mL)及び水(50mL)にとった。1N塩酸水溶液を用いて水溶液pHを5に調節し、層分離させた。有機相を水(50mL)及び塩水(50mL)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、8%から10%メタノール/塩化メチレンの勾配で精製して、標記化合物を得た(137mg、0.140mmol、92%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:0.60(s、3H)0.81(s、3H)0.98(d、J=5.88Hz、3H)1.12−2.52(m、24H)1.33(d、J=6.99Hz、6H)3.12−3.31(m、2H)3.55−3.69(m、1H)3.75−3−87(m、1H)4.02(d、J=3.31Hz、1H)4.13(d、J=3.68Hz、1H)4.32(d、J=4.41Hz、1H)6.89−7.05(m、1H)7.40(d、J=8.46Hz、2H)7.57−7.66(m、1H)7.68(d、J=8.46Hz、2H)7.81−7.95(m、1H)8.01−8.12(m、2H)8.16(d、J=8.82Hz、1H)8.50(d、J=2.57Hz、1H)8.53−8.67(m、1H)8.76−8.96(m、1H)10.09(s、1H)10.21(br s、1H)10.97(br s、1H);MS(ESI+)m/z 977/979(M+H)+。
4−(3−{4−[−(5−ブロモ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニルカルバモイルオキシ}−7,12−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル)−ペンタン酸メチルエステル
窒素雰囲気下の無水テトラヒドロフラン(2.5mL)中の実施例17Bの生成物(100mg、0.1705mmol)の懸濁液を、無水ピリジン(0.041mL、0.512mmol)及び7α,12α−ジヒドロキシ−3α−クロロカルボニルオキシ−5α−コラン酸−(24)−メチルエステル(124mg、0.256mmol、JACS 119(4) 640(1997)の手順に従って調製)のテトラヒドロフラン(0.5mL)溶液で処理した。反応物を室温で16時間撹拌し、溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターによって蒸発させて除去した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、3%から4%メタノール/塩化メチレンの勾配で精製して、標記化合物を黄色固体として得た(108mg、0.104mmol、61%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:0.60(s、3H)0.86(s、3H)0.92(d、J=6.25Hz、3H)0.96−2.64(m、24H)1.34(d、J=6.62Hz、6H)3.15−3.32(m、1H)3.57(s、3H)3.61−3.68(m、1H)3.76−3.88(m、1H)4.12(d、J=3.31Hz、1H)4.16(d、J=3.31Hz、1H)4.35−4.55(m、1H)6.94(d、J=8.09Hz、1H)7.34−7.44(m、2H)7.54(d、J=8.82Hz、2H)7.64(d、J=8.46Hz、1H)7.88(dd、J=7.72、1.47Hz、1H)8.02−8.11(m、2H)8.13−8.22(m、1H)8.49(d、J=2.21Hz、1H)8.59(s、1H)8.86(d、J=8.46Hz、1H)9.82(s、1H)10.20(s、1H)10.97(s、1H);MS(ESI+)m/z 1035/1037(M+H)+。
4−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−アミド
(実施例360A)
4−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−アミド
実施例255aの手順に従って、フラン−2−カルボニルクロリドの代わりに4−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボニルクロリドを用いて、4−フルオロ−3−ニトロ−フェニルアミンを4−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボニルクロリドと反応させ、続いて実施例255b及び255cの手順に従って、得られる材料を反応させることによって、標記化合物を合成して、標記生成物を得た。
4−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−アミド
実施例255dの手順に従って、実施例255cの生成物の代わりに実施例360Aの生成物を用いて、実施例360Aの生成物を実施例8Eの生成物と反応させて、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記生成物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.33(d、J=7.0Hz、6H)、1.51−1.80(m、6H)、1.90−2.04(m、2H)、2.20−2.41(m、1H)、2.64(br−t、J=4.0Hz、1H)、3.21(七重線、J=7.0Hz、1H)、6.70(d、J=8.8Hz、2H)、7.05(d、J=8.5Hz、1H)、7.14(d、J=8.8Hz、2H)、7.41(dd、J=8.5、1.8Hz、1H)、7.60(d、J=8.4Hz、1H)、7.83(d、J=1.8Hz、1H)、8.54(s、1H)、8.80(d、J=8.4Hz、1H)、9.69(s、1H)、9.97(s、1H)、10.04(s、1H);MS(ESI+)m/z 582(M+H)+。
ピペリジン−1−カルボン酸{4−[4−(4−ブロモ−フェニルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−フェニル}−アミド
(実施例361C)
4−(4−アミノ−フェノキシ)−N−(4−ブロモ−フェニル)−3−ニトロ−ベンズアミド
密封マイクロ波管中の4−(4−アミノフェノキシ)−N−(4−ブロモフェニル)−3−ニトロベンズアミド(3.55g、0.01mol)、4−アミノフェノール(1.09g、0.01mol)、水酸化カリウム(1.12g、0.02mol)及びDMSO 10mLの混合物を100℃で25分間マイクロ波加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、水300mLに注ぎ、1M HClを添加してpHを6に調節した。混合物を30分間撹拌し、ろ過し、収集した固体を減圧乾燥させて、標記化合物を得た(4.2g、98%)。
{4−[4−(4−ブロモ−フェニルカルバモイル)−2−ニトロ−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例361Cの生成物(4.2g、9.8mmol)とピリジン(1.6g、1.62mL、20mmol)の混合物のジクロロメタン(100mL)溶液に、クロロギ酸2,2,2−トリクロロエチル(2.29g、10.8mmol)を30分間滴下した。反応混合物を4時間撹拌し、濃縮し、残渣を水200mLに注ぎ、1M HClを用いてpHを5に調節した。混合物を30分間撹拌し、ろ過し、収集した固体を減圧乾燥させて、標記化合物を得た(6.0g、98%)。
{4−[2−アミノ−4−(4−ブロモ−フェニルカルバモイル)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
テトラヒドロフラン/エタノール/水(60/60/20mL)中の実施例361Dの生成物(6.0g、10.0mmol)、鉄粉(2.8g、50mmol、5当量、Acros製、電解還元、試薬、粉末)及び塩化アンモニウム(0.81g、15.0mmol、1.5当量)の混合物を5時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通してろ過し、セライトパッドをエタノール50mLでリンスした。生成したろ液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)に分配した。水相を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。混合有機相を塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物(4.71g、83%)を黄褐色固体として得た。
{4−[4−(4−ブロモ−フェニルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例361Eの生成物(2.39g、4.2mmol)と実施例8E(N’−(3−シアノ−6−イソプロピル−ピリジン−2−イル)−N,N−ジメチル−ホルムアミジン)(0.91g、4.2mmol)の混合物の氷酢酸10mL溶液を、140℃に予熱した油浴中で45分間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(250mL)と水(100mL)に分配した。次いで、有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、次いで塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。生成した残渣をメタノールを用いてすりつぶし、ろ過し、減圧乾燥させて、標記化合物(2.0g、64%)をベージュ色固体として得た。MS(ESI+)m/z 743/745(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.31(d、J=6.62Hz、6H)、3.10−3.27(m、1H)、4.93(s、2H)、6.93−7.05(m、3H)、7.39−7.62(m、5H)、7.77(d、J=8.82Hz、2H)、8.17(s、1H)、8.60(s、1H)、8.78(d、J=8.09Hz、1H)、10.08(s、1H)、10.16(s、1H)、10.35(s、2H)。
ピペリジン−1−カルボン酸{4−[4−(4−ブロモ−フェニルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−フェニル}−アミド
実施例361Fの生成物(74mg、0.1mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液を1,8−ジアゾビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(30μL、0.2mmol)及びピペリジン(85mg、1.0mmol)で処理し、封管中で60℃で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、粗生成物を、Waters Symmetry C8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)を備えた逆相分取HPLCにかけ、10%から100%アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸水溶液の勾配で、流量40mL/minで8分間(運転時間10分間)精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(0.04g、59%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.62Hz、6H)、1.42−1.66(m、6H)、3.22−3.32(m、1H)、3.36−3.43(m、4H)、6.98(t、J=9.01Hz、3H)、7.47(d、J=9.19Hz、2H)、7.54(d、J=8.82Hz、2H)、7.75(d、J=8.82Hz、2H)、7.83(d、J=8.46Hz、1H)、7.98(dd、J=8.46、2.21Hz、1H)、8.14(d、J=2.21Hz、1H)、8.47(s、1H)、8.86(s、1H)、8.95(d、J=8.46Hz、1H)、10.38(s、1H)、11.30(s、1H);(ESI+)m/z 680/682(M+H)+。
N−(4−ブロモ−フェニル)−4−[4−(3−シクロペンチル−ウレイド)−フェノキシ]−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
ピペリジンの代わりにシクロペンチルアミン(85mg、1.0mmol)を用いて、標記化合物を実施例361Gと同様に調製して、トリフルオロ酢酸塩を得た(42mg、62%)。(ESI+)m/z 680/682(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)、1.34−1.43(m、2H)、1.46−1.71(m、4H)、1.74−1.92(m、2H)、3.12−3.31(m、1H)、3.78−4.00(m、1H)、6.14(d、J=7.35Hz、1H)、6.93−7.02(m、J=9.01、2.76Hz、3H)、7.38(d、J=9.19Hz、2H)、7.54(d、J=8.82Hz、2H)、7.75(d、J=9.19Hz、2H)、7.81(d、J=8.46Hz、1H)、7.96(dd、J=8.82、2.21Hz、1H)、8.14(d、J=2.21Hz、1H)、8.31(s、1H)、8.84(s、1H)、8.94(d、J=8.82Hz、1H)、10.37(s、1H)、11.18(s、1H)。
4−[4−(3−ベンジル−ウレイド)−フェノキシ]−N−(4−ブロモ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
ピペリジンの代わりにベンジルアミン(107mg、1.0mmol)を用いて、標記化合物を実施例361Gと同様に調製して、トリフルオロ酢酸塩を得た(45mg、64%)。(ESI+)m/z 702/704(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)、3.18−3.35(m、1H)、4.29(d、J=5.88Hz、2H)、6.61(t、J=6.07Hz、1H)、6.98(d、J=8.82Hz、3H)、7.17−7.38(m、5H)、7.42(d、J=8.82Hz、2H)、7.52−7.56(m、2H)、7.75(d、J=8.82Hz、2H)、7.81(d、J=8.46Hz、1H)、7.97(dd、J=8.82、2.21Hz、1H)、8.14(d、J=2.21Hz、1H)、8.62(s、1H)、8.84(s、1H)、8.94(d、J=8.82Hz、1H)、10.37(s、1H)、11.21(s、1H)。
{4−[4−(5−ブロモ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
(実施例364A)
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−4−クロロ−3−ニトロ−ベンズアミド
4−クロロ−3−ニトロベンゾイルクロリド(22.0g、0.1mol)と2−アミノ−5−ブロモピリジン(17.3g、0.1mol)の混合物のトルエン(250mL)溶液を4時間還流させ、開放された水冷冷却管を経由して反応器からガス状HClを流出させた。反応混合物を室温に冷却し、ヘキサン(200mL)で希釈し、ろ過して、標記化合物を得た(33.9g、95%)。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−ニトロ−ベンズアミド
実施例364Aの生成物(24.2g、0.0678mol)、4−アミノ−ベンゼンチオール(12.7g、0.102mol、1.5当量)及び酢酸ナトリウム三水和物(46.1g、0.339mol、5.0当量)の混合物のエタノール500mL溶液を、窒素下で撹拌しながら2時間加熱還流させた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水200mLを添加した。混合物を30分間撹拌し、ろ過し、減圧乾燥させて、標記化合物を得た(29.8g、99%)。
{4−[4−(5−ブロモ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−2−ニトロ−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例364Bの生成物(27.5g、0.0618mol)とピリジン(7.73g、7.50mL、0.0927mol、1.5当量)の混合物のジクロロメタン(500mL)溶液を室温で撹拌した。この混合物にクロロギ酸2,2,2−トリクロロエチル(17.0g、10.8mL、0.0803mol、1.3当量)を30分間徐々に滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌すると、その間に生成物が黄色固体として沈殿した。混合物をろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタン(100mL)でリンスし、減圧乾燥させて、標記化合物(35.3g、92%)を黄色固体として得た。
{4−[2−アミノ−4−(5−ブロモ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
テトラヒドロフラン/エタノール/水(30/30/10mL)中の実施例364Cの生成物(1.63g、2.63mmol)、鉄粉(0.737g、13.1mmol、5当量、Acros製、電解還元、試薬、粉末)及び塩化アンモニウム(0.211g、3.94mmol、1.5当量)の混合物を2.5時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通してろ過し、セライトパッドをエタノール50mLでリンスした。生成したろ液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)に分配した。水相を酢酸エチル(2×100mL)で洗浄した。混合有機相を塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物(1.48g、95%)を淡黄色固体として得た。
{4−[4−(5−ブロモ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
実施例364Dの生成物(3.05g、5.16mmol)と実施例8E(N’−(3−シアノ−6−イソプロピル−ピリジン−2−イル)−N,N−ジメチル−ホルムアミジン)(1.34g、6.20mmol、1.2当量)の混合物の氷酢酸25mL溶液を、140℃に予熱した油浴中で45分間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(250mL)と水(100mL)に分配した。次いで、有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、次いで塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。生成した残渣をメタノールを用いてすりつぶし、ろ過し、減圧乾燥させて、標記化合物(3.10g、79%)をベージュ色固体として得た。MS(ESI+)m/z 762/764(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.33(d、J=6.99Hz、6H)、3.16−3.26(m、1H)、4.97(s、2H)、6.96(s、1H)、7.43(d、J=8.82Hz、2H)、7.59(s、2H)、7.86(s、1H)、8.01−8.10(m、3H)、8.15−8.20(m、1H)、8.50(d、J=2.57Hz、1H)、8.57(s、1H)、8.84(s、1H)、10.23(s、1H)、10.40(s、1H)、10.94(s、1H)。
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−{4−[3−((R)−1−フェニル−エチル)−ウレイド]−フェニルスルファニル}−ベンズアミド
実施例364Eの生成物(152mg、0.2mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を1,8−ジアゾビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(60μL、0.4mmol)及び(R)−(+)−α−メチルベンジルアミン(121mg、1.0mmol)で処理し、封管中で60℃で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、残渣をWaters Symmetry C8カラム(40mm×100mm、粒径7um)を備えた分取HPLCにかけ、10%から100%アセトニトリル:酢酸アンモニウム水溶液(10mM)の勾配で、流量70mL/minで12分間(運転時間15分間)精製して、標記化合物を得た(21mg、14%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.33(d、J=6.99Hz、6H)1.40(d、J=6.62Hz、3H)3.22(m、1H)4.82(m、1H)6.73(d、J=8.09Hz、1H)6.90(s、br、1H)7.24(m、1H)7.35(m、6H)7.48(m、2H)7.63(s、br、1H)7.86(s、br、1H)8.04(d、J=2.57Hz、1H)8.07(d、J=2.57Hz、1H)8.17(m、1H)8.49(d、J=2.57Hz、1H)8.60(s、1H)8.66(s、1H)8.86(s、br、1H)10.28(s、1H)10.95(s、1H);(ESI+)m/z 733 735(M+H)+。
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−{4−[3−((S)−1−フェニル−エチル)−ウレイド]−フェニルスルファニル}−ベンズアミド
(R)−(+)−α−メチルベンジルアミンの代わりに(S)−(−)−α−メチルベンジルアミン(121mg、1.0mmol)を用いて、標記化合物を実施例365と同様に調製して、黄色固体を得た(29mg、20%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)1.40(d、J=6.99Hz、3H)3.22(m、1H)4.82(m、1H)6.72(d、J=7.72Hz、1H)6.90(d、J=8.46Hz、1H)7.25(m、1H)7.34(m、6H)7.48(d、J=8.82Hz、2H)7.64(d、J=8.46Hz、1H)7.86(d、J=8.46Hz、1H)8.04(d、J=2.57Hz、1H)8.07(d、J=2.57Hz、1H)8.16(m、1H)8.49(d、J=2.21Hz、1H)8.59(s、1H)8.66(s、1H)8.87(d、J=8.09Hz、1H)10.20(s、1H)10.95(s、1H);(ESI+)m/z 733、735(M+H)+。
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−[4−(3−チオフェン−2−イルメチル−ウレイド)−フェニルスルファニル]−ベンズアミド
(R)−(+)−α−メチルベンジルアミンの代わりに2−チオフェンメチルアミン(113mg、1.0mmol)を用いて、標記化合物を実施例365と同様に調製して、黄色固体を得た(57mg、39%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.62Hz、6H)3.21(m、1H)4.47(d、J=5.88Hz、2H)6.78(t、J=6.07Hz、1H)6.95(m、3H)7.37(m、3H)7.52(d、J=8.82Hz、2H)7.64(d、J=7.35Hz、1H)7.87(d、J=8.82Hz、1H)8.04(d、J=2.57Hz、1H)8.07(d、J=2.57Hz、1H)8.17(m、1H)8.49(d、J=2.21Hz、1H)8.59(s、1H)8.86(m、2H)10.19(s、1H)10.96(s、1H);(ESI+)m/z 725、727(M+H)+。
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−[4−(3−チオフェン−3−イルメチル−ウレイド)−フェニルスルファニル]−ベンズアミド
(R)−(+)−α−メチルベンジルアミンの代わりに3−チオフェンメチルアミン(113mg、1.0mmol)を用いて、標記化合物を実施例365と同様に調製して、黄色固体を得た(31mg、21%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.33(d、J=6.99Hz、6H)3.22(m、1H)4.29(d、J=5.52Hz、2H)6.66(t、J=5.70Hz、1H)6.93(d、J=8,82Hz、1H)7.07(dd、J=4.80Hz、1.47Hz、1H)7.35(m、3H)7.50(m、3H)7.63(d、J=8.82Hz、1H)7.87(d、J=8.82Hz、1H)8.04(d、J=2.57Hz、1H)8.07(d、J=2.57Hz、1H)8.17(m、1H)8.49(d、J=2.21Hz、1H)8.59(s、1H)8.80(s、1H)8.88(d、J=8.46Hz、1H)10.19(s、1H)10.96(s、1H);(ESI+)m/z 725 727(M+H)+。
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−4−[4−(3−フラン−2−イルメチル−ウレイド)−フェニルスルファニル]−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(R)−(+)−α−メチルベンジルアミンの代わりに2−フルフリルアミン(97mg、1.0mmol)を用いて、標記化合物を実施例365と同様に調製して、黄色固体を得た(19mg、13%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)3.22(m、1H)4.30(d、J=5.52Hz、2H)6.26(d、J=2.57Hz、1H)6.40(dd、J=3.31、1.84Hz、1H)6.65(t、J=5.70Hz、1H)6.93(d、J=8.46Hz、1H)7.36(d、J=8.82Hz、2H)7.50(d、J=8.82Hz、2H)7.59(dd、J=1.84Hz、0.99Hz、1H)7.64(d、J=8.46Hz、1H)7.89(d、J=8.46Hz、1H)8.04(d、J=2.21Hz、1H)8.07(d、J=2.57Hz、1H)8.16(m、1H)8.49(d、J=2.21Hz、1H)8.59(s、1H)8.80(s、1H)8.87(d、J=8.46Hz、1H)10.19(s、1H)10.96(s、1H);(ESI+)m/z 709、711(M+H)+。
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−4−[4−(3−フラン−3−イルメチル−ウレイド)−フェニルスルファニル]−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(R)−(+)−α−メチルベンジルアミンの代わりに3−フルフリルアミン(97mg、1.0mmol)を用いて、標記化合物を実施例365と同様に調製して、黄色固体を得た(58mg、41%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm 1.33(d、J=6.99Hz、6H)3.22(m、1H)4.13(d、J=5.52Hz、2H)6.46(m、1H)6.52(t、J=5.88Hz、1H)6.90(d、J=8.46Hz、1H)7.36(d、J=8.82Hz、2H)7.51(d、J=8.82Hz、2H)7.61(m、3H)7.87(d、J=8.46Hz、1H)8.04(d、J=2.57Hz、1H)8.07(d、J=2.57Hz、1H)8.17(m、1H)8.49(d、J=2.57Hz、1H)8.58(s、1H)8.76(s、1H)8.87(d、J=8.46Hz、1H)10.19(s、1H)10.96(s、1H);(ESI+)m/z 709、711(M+H)+。
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−4−{4−[3−(2−エトキシ−エチル)−ウレイド]−フェニルスルファニル}−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(R)−(+)−α−メチルベンジルアミンの代わりに2−エトキシ−エチルアミン(89mg、1.0mmol)を用いて、標記化合物を実施例365と同様に調製した。粗生成物を、Waters Symmetry C8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)を備えた逆相分取HPLCにかけ、10%から100%アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸水溶液の勾配で、流量40mL/minで8分間(運転時間10分間)精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(60mg、37%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.14(t、J=6.99Hz、3H)1.36(d、J=6.99Hz、6H)3.26(m、3H)3.46(m、4H)6.29(t、J=5.52Hz、1H)6.96(d、J=8.46Hz、1H)7.35(d、J=8.82Hz、2H)7.48(d、J=8.82Hz、2H)7.84(d、J=8.46Hz、1H)7.93(d、J=8.46Hz、1H)8.05(d、J=2.57Hz、1H)8.08(d、J=2.21Hz、1H)8.17(m、1H)8.50(d、J=2.57Hz、1H)8.78(s、1H)8.84(s、1H)8.97(d、J=8.82Hz、1H)10.99(s、1H)11.34(s、1H);(ESI+)m/z 701、703(M+H)+。
{4−[4−(5−ブロモ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸ベンジルエステル
(R)−(+)−α−メチルベンジルアミンの代わりにベンジルアルコール(108mg、1.0mmol)を用いて、標記化合物を実施例365と同様に調製した。粗生成物を、Waters Symmetry C8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)を備えた逆相分取HPLCにかけ、10%から100%アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸水溶液の勾配で、流量40mL/minで8分間(運転時間10分間)精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(26mg、16%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.35(d、J=6.99Hz、6H)3.26(m、1H)5.17(s、2H)6.99(d、J=8.46Hz、1H)7.40(m、7H)7.54(m、2H)7.79(d、J=8.46Hz、1H)7.93(d、J=8.46Hz、1H)8.05(d、J=2.57Hz、1H)8.08(d、J=2.21Hz、1H)8.16(m、1H)8.50(d、J=1.84Hz、1H)8.74(s、1H)8.92(d、J=8.46Hz、1H)10.04(s、1H)10.98(s、1H)11.16(s、1H);(ESI+)m/z 720、722(M+H)+。
{4−[4−(5−ブロモ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸チオフェン−2−イルメチルエステル
(R)−(+)−α−メチルベンジルアミンの代わりに2−チオフェンメタノール(114mg、1.0mmol)を用いて、標記化合物を実施例365と同様に調製した。粗生成物を、Waters Symmetry C8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)を備えた逆相分取HPLCにかけ、10%から100%アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸水溶液の勾配で、流量40mL/minで8分間(運転時間10分間)精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(33mg、20%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.36(d、J=6.99Hz、6H)3.28(m、1H)5.34(s、2H)7.04(m、2H)7.22(m、1H)7.41(d、J=8.82Hz、2H)7.53(d、J=8.82Hz、2H)7.58(dd、J=5.13、1.83Hz、1H)7.86(d、J=8.46Hz、1H)7.93(d、J=8.46Hz、1H)8.05(d、J=2.57Hz、1H)8.08(d、J=2.57Hz、1H)8.16(m、1H)8.51(d、J=2.57Hz、1H)8.83(s、1H)8.96(d、J=8.46Hz、1H)10.03(s、1H)11.01(s、1H)11.50(s、1H);(ESI+)m/z 726、728(M+H)+。
{4−[4−(5−ブロモ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸ブチルエステル
(R)−(+)−α−メチルベンジルアミンの代わりに1−ブタノール(74mg、1.0mmol)を用いて、標記化合物を実施例365と同様に調製した。粗生成物を、Waters Symmetry C8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)を備えた逆相分取HPLCにかけ、10%から100%アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸水溶液の勾配で、流量40mL/minで8分間(運転時間10分間)精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(42mg、26%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:0.92(t、J=7.35Hz、3H)1.37(m、8H)1.61(m、2H)3.26(m、1H)4.10(t、J=6.62Hz、2H)7.00(d、J=8.09Hz、1H)7.40(d、J=8.46Hz、2H)7.54(d、J=8.46Hz、2H)7.81(d、J=8.46Hz、1H)7.92(d、J=8.46Hz、1H)8.05(d、J=2.21Hz、1H)8.08(d、J=2.57Hz、1H)8.16(m、1H)8.50(d、J=2.57Hz、1H)8.74(s、1H)8.93(d、J=8.46Hz、1H)9.87(s、1H)10.99(s、1H)11.20(s、1H);(ESI+)m/z 686、688(M+H)+。
{4−[4−(5−ブロモ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸テトラヒドロ−フラン−2−イルメチルエステル
(R)−(+)−α−メチルベンジルアミンの代わりにテトラヒドロフラン−2−イル−メタノール(101mg、1.0mmol)を用いて、標記化合物を実施例365と同様に調製した。粗生成物を、Waters Symmetry C8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)を備えた逆相分取HPLCにかけ、10%から100%アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸水溶液の勾配で、流量40mL/minで8分間(運転時間10分間)精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(89mg、52%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.35(d、J=6.99Hz、6H)1.60(m、1H)1.82(m、2H)1.94(m、1H)3.26(m、1H)3.66(m、1H)3.77(m、1H)4.05(m、3H)6.99(d、J=8.09Hz、1H)7.40(d、J=8.46Hz、2H)7.54(d、J=8.46Hz、2H)7.78(d、J=8.82Hz、1H)7.90(d、J=8.82Hz、1H)8.05(d、J=2.21Hz、1H)8.08(d、J=2.57Hz、1H)8.16(m、1H)8.50(d、J=2.57Hz、1H)8.72(s、1H)8.91(d、J=8.46Hz、1H)9.98(s、1H)10.98(s、1H);(ESI+)m/z 714、716(M+H)+。
{4−[4−(5−ブロモ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸2−(2−メトキシ−エトキシ)−エチルエステル
(R)−(+)−α−メチルベンジルアミンの代わりに2−(2−メトキシ−エトキシ)−エタノール(72mg、0.6mmol)を用いて、標記化合物を実施例365と同様に調製した。粗生成物を、Waters Symmetry C8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)を備えた逆相分取HPLCにかけ、10%から100%アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸水溶液の勾配で、流量40mL/minで8分間(運転時間10分間)精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(38mg、45%収率)。+;1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.34(d、J=6.62Hz、6H)、3.13−3.27(m、1H)、3.25(s、3H)、3.42−3.48(m、2H)、3.53−3.59(m、2H)、3.62−3.68(m、2H)、4.19−4.24(m、2H)、6.94(d、J=8.09Hz、1H)、7.40(d、J=8.82Hz、2H)、7.56(d、J=8.82Hz、2H)、7.67(d、J=8.46Hz、1H)、7.87(d、J=6.25Hz、1H)、8.06(dd、J=9.19、2.57Hz、2H)、8.12−8.20(m、1H)、8.50(d、J=1.84Hz、1H)、8.61(s、1H)、8.86(d、J=7.72Hz、1H)、10.02(s、1H)、10.56(s、1H)、10.96(s、1H);MS(ESI+)m/z 732、734(M+H)。
4,4’−(4,4’−カルボニルビス(アザンジイル)ビス(4,1−フェニレン)ビス(スルファンジイル))ビス(N−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミド)
(R)−(+)−α−メチルベンジルアミンの代わりに実施例17の生成物(120mg、0.2mmol)を用いて、標記化合物を実施例365と同様に調製した。粗生成物を、Waters Symmetry C8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)を備えた逆相分取HPLCにかけ、10%から100%アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸水溶液の勾配で、流量40mL/minで8分間(運転時間10分間)精製して、標記化合物をビストリフルオロ酢酸塩として得た(30mg、45%収率)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.35(d、J=6.99Hz、12H)、3.19−3.34(m、J=6.99Hz、2H)、7.03(d、J=7.72Hz、2H)、7.42(d、J=8.46Hz、4H)、7.52−7.59(m、4H)、7.83(d、J=8.09Hz、2H)、7.95(d、J=7.72Hz、2H)、8.04−8.10(m、4H)、8.12−8.21(m、2H)、8.51(d、J=2.57Hz、2H)、8.79(s、2H)、8.97(d、J=5.88Hz、2H)、9.12(s、2H)、10.99(s、2H)、11.29(s、2H);MS(ESI+)m/z 1199(M+H)+。
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(4−プロピルアミノ−フェニルスルファニル)−ベンズアミド
実施例17Bの生成物(586mg、1.0mmol)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(844mg、4.0mmol)のジクロロメタン/メタノール(50mL、9:1)溶液にプロピオンアルデヒド(218μL、3.0mmol)を添加した。反応混合物を室温で2日間撹拌し、濃縮した。残渣を飽和炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルに分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン/メタノール(99:1)を用いて溶出させて精製して、標記化合物を得た(207mg、33%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:0.95(t、J=7.35Hz、3H)1.34(d、J=6.99Hz、6H)1.57(m、2H)2.99(m、2H)3.24(m、1H)6.16(t、J=5.16Hz、1H)6.64(d、J=8.82Hz、2H)6.83(d、J=8.46Hz、1H)7.20(d、J=8.82Hz、2H)7.63(d、J=8.46Hz、1H)7.86(d、J=8.46Hz、1H)8.04(d、J=2.57Hz、1H)8.07(d、J=2.57Hz、1H)8.16(m、1H)8.49(d、J=2.57Hz、1H)8.58(s、1H)8.87(d、J=8.46Hz、1H)10.13(s、1H)10.91(s、1H);(ESI+)m/z 628、630(M+H)+。
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−[4−(エチル−プロピル−アミノ)−フェニルスルファニル]−ベンズアミド
実施例378の生成物(31mg、0.05mmol)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(414mg、2.0mmol)のジクロロメタン/メタノール(5mL、9:1)溶液にアセトアルデヒド(112μL、2.0mmol)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌し、濃縮した。残渣を飽和炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルに分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン/メタノール(99:1)を用いて溶出させて精製して、標記化合物を得た(25mg、77%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:0.90(t、J=7.35Hz、3H)1.09(t、J=6.99Hz、3H)1.34(d、J=6.99Hz、6H)1.55(m、2H)3.24(m、3H)3.38(q、J=6.99Hz、2H)6.71(d、J=8.82Hz、2H)6.87(d、J=8.82Hz、1H)7.26(d、J=8.82Hz、2H)7.63(d、J=8.46Hz、1H)7.88(d、J=8.46Hz、1H)8.04(d、J=2.57Hz、1H)8.07(d、J=2.21Hz、1H)8.17(m、1H)8.49(d、J=1.84Hz、1H)8.58(s、1H)8.89(d、J=8.46Hz、1H)10.13(s、1H)10.91(s、1H);(ESI+)m/z 656、658(M+H)+。
4−[4−ベンゾイルアミノ−フェニルスルファニル]−N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例17Bの生成物(117mg、0.2mmol)と安息香酸(28mg、0.22mmol)のテトラヒドロフラン(4ml)溶液に、3−(ジエトキシホスホリルオキシ)−1,2,3−ベンゾ−トリアジン−4(3H)−オン(72mg、0.22mmol)及びトリエチルアミン(0.14mL、1.0mmol)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌し、次いで飽和炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣を、Waters Symmetry C8カラムを備えたクロマトグラフィーにかけ、0.1%トリフルオロ酢酸の水/メタノール(90/10)溶液から0.1%トリフルオロ酢酸の水/メタノール(5/95)溶液を用いて溶出させて精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(24mg、15%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.35(d、J=6.62Hz、6H)3.29(m、1H)7.16(d、J=8.09Hz、1H)7.46(d、J=8.82Hz、2H)7.57(m、3H)7.84(d、J=8.82Hz、2H)7.94(m、3H)8.01(dd、J=8.46、1.84Hz、1H)8.06(d、J=2.57Hz、1H)8.09(d、J=2.21Hz、1H)8.17(m、1H)8.51(d、J=2.21Hz、1H)8.89(s、1H)9.01(d、J=8.46Hz、1H)10.41(s、1H)11.04(s、1H)11.74(s、1H);ESI+)m/z 690、692(M+H)+。
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−4−[4−(2−エトキシ−アセチルアミノ)−フェニルスルファニル]−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
安息香酸の代わりにエトキシ酢酸(23mg、0.22mmol)を用いて、標記化合物を実施例380と同様に調製して、トリフルオロ酢酸塩を得た(40mg、25%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.19(t、J=6.99Hz、3H)1.35(d、J=6.99Hz、6H)3.28(m、1H)3.57(q、J=6.99Hz、2H)4.04(s、2H)7.04(d、J=8.09Hz、1H)7.42(d、J=8.82Hz、2H)7.73(d、J=8.82Hz、2H)7.82(d、J=8.46Hz、1H)7.94(d、J=8.46Hz、1H)8.06(m、2H)8.16(m、1H)8.51(d、J=2.21Hz、1H)8.76(s、1H)8.95(d、J=8.46Hz、1H)9.92(s、1H)11.00(s、1H)11.25(s、1H);(ESI+)m/z 672、674(M+H)+。
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−4−{4−[2−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−フェニルスルファニル}−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
安息香酸の代わりに2,4−ジメトキシフェニル酢酸(43mg、0.22mmol)を用いて、標記化合物を実施例380と同様に調製して、トリフルオロ酢酸塩を得た(21mg、12%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.35(d、J=6.62Hz、6H)3.26(m、1H)3.56(s、2H)3.75(s、3H)3.76(s、3H)6.49(dd、J=8.09、2.57Hz、1H)6.55(d、J=2.21Hz、1H)7.00(d、J=8.46Hz、1H)7.11(d、J=8.09Hz、1H)7.41(d、J=8.82Hz、2H)7.69(d、J=8.82Hz、2H)7.77(d、J=8.46Hz、1H)7.90(d、J=8.46Hz、1H)8.05(d、J=2.57Hz、1H)8.08(d、J=2.21Hz、1H)8.18(m、1H)8.50(d、J=1.84Hz、1H)8.71(s、1H)8.93(d、J=8.46Hz、1H)10.21(s、1H)10.98(s、1H);(ESI+)m/z 764 766(M+H)+。
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−4−{4−[2−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−アセチルアミノ]−フェニルスルファニル}−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
安息香酸の代わりに4−ヒドロキシメチルフェニル酢酸(37mg、0.22mmol)を用いて、標記化合物を実施例380と同様に調製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩を得た(19mg、11%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm:1.35(d、J=6.99Hz、6H)3.26(m、1H)3.63(s、2H)4.47(s、2H)7.01(d、J=8.46Hz、1H)7.28(m、4H)7.41(d、J=8.82Hz、2H)7.68(d、J=8.46Hz、2H)7.79(d、J=8.46Hz、1H)7.90(d、J=8.46Hz、1H)8.05(d、J=2.57Hz、1H)8.08(d、J=2.57Hz、1H)8.16(m、1H)8.50(d、J=2.57Hz、1H)8.75(s、1H)8.92(d、J=8.46Hz、1H)10.36(s、1H)10.99(s、1H);(ESI+)m/z 734、736(M+H)+。
5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸[4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−アミド
(実施例384A)
5−ブロモ−ピリジン−2−カルボニルクロリド
5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸(1.5g、7.42mmol)のTHF(20mL)溶液に触媒DMF(2滴)及び塩化オキサリル(0.64mL、8.16mmol)を添加した。反応混合物を0.5時間撹拌し、次いで0.5時間還流させた。反応物を冷却し、溶媒を減圧除去して、酸塩化物塩酸塩を得た(1.85g、97%)。この酸塩化物塩酸塩を更に精製せずに使用した。
5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸(4−フルオロ−3−ニトロ−フェニル)−アミド
4−フルオロ−3−ニトロ−フェニルアミン(0.82g、5.23mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.5g、12.0mmol)のDMF(25mL)溶液に、実施例384Aの生成物(1.0g、5.23mmol)を一括添加した。溶液を40℃で終夜撹拌した。反応物を水に注ぎ、黄色沈殿をろ過によって収集した。沈殿を水で洗浄し(2×)、60℃で終夜減圧乾燥させて、所望の生成物を得た(1.0、68%)
(実施例384C)
(4−{4−[(5−ブロモ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−ニトロ−フェニルスルファニル}−フェニル)−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル
丸底フラスコ中の上記実施例384Bの生成物(0.42g、0.95mmol)をTHF(12ml)に室温で懸濁させ、ピリジン(0.24mL、2.85mmol)を添加した。これに9−フルオレニルメトキシカルボニルクロリド(0.304g、1.17mmol)を一括添加し、フラスコにゴムセプタムで蓋をした。反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物をジエチルエーテル(50mL)で希釈し、減圧ろ過して単離した。ケークを追加のエーテルでリンスし、次いで減圧乾燥させて、標記化合物を得た(0.526g、82%)。
(4−{2−アミノ−4−[(5−ブロモ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−フェニルスルファニル}−フェニル)−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル
実施例384Cの生成物(0.20g、0.30mmol)を氷酢酸とエタノール(8ml)の4/1v−v混合物に懸濁させた。この激しく撹拌した懸濁液に鉄粉(0.215g、3.85mmol)を一括添加し、生成した混合物を窒素下で100℃の油浴中で加熱した。19.5時間後に反応混合物を冷却し、次いで減圧濃縮してペーストにした。これを水に懸濁させ、減圧ろ過によって固体生成物を収集した。ケークを水で洗浄し、次いで室温で減圧乾燥させた(0.204g、定量)。
{4−[4−[(5−ブロモピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル
実施例384Dの生成物(0.10g、0.157mmol)を実施例8Eの生成物(0.045g、0.21mmol)と氷酢酸(2ml)中で混合し、混合物を封管中で120℃の油浴によって35分間加熱した。第2の一定分量のアミジン(0.055g、0.25mmol)を添加し、加熱を22分間再開し、その直後にアミン出発材料が消費されたことを確認した。反応混合物を冷却し、次いで2つの類似規模の反応物と混合し、ロット(lot)を減圧濃縮した。残渣を水とジクロロメタンを用いて分配し、生成した水相をジクロロメタン(合計100ml)で繰り返し抽出した。混合有機物をMgSO4で脱水し、次いで減圧濃縮して、緑色発泡体を得た。粗生成物をジクロロメタンに溶解させ、Biotage KPSilサンプレット(samplet)(25mm)に分割して適用し、試料適用間に真空乾燥機中で室温で乾燥させた。サンプレットを25mmカラムに連結し、酢酸エチル−ヘキサン(1/10−1/1v−v)、続いてジクロロメタン−メタノール(95/5v−v)で溶出させて、生成物を溶出させた(0.15g、47%)。
5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸[4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−アミド
実施例384Eに記載の生成物(0.179g、0.22mmol)をTHF(12ml)に室温で溶解させた。この溶液に、シリンジを用いてフッ化テトラn−ブチルアンモニウムを1.0M THF溶液(0.225ml、0.225mmol)として滴下した。混合物を30分間撹拌し、次いで酢酸エチルと水を用いて分配した。有機相を水洗し(3×)、次いで濃縮し、ベンゼンと共沸させて脱水した。続いて、揮発性物質を除去し、残渣をエーテルに懸濁させ、生成した固体を減圧ろ過によって収集した。1H NMRによって、第4級アンモニウム種の存在が示唆された。そこで、ケークを最少量のTHFに再溶解させ、酢酸エチルで希釈し、8回水洗した(洗液総量140ml)。生成した有機相を濃縮し、乾燥させ、上述したように生成物(0.077g、60%)を淡黄色固体として単離した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)3.15−3.29(m、1H)5.46(s、2H)6.56(d、J=8.46Hz、2H)6.90(d、J=8.82Hz、1H)7.08(d、J=8.46Hz、2H)7.62(d、J=8.46Hz、1H)7.68(dd、J=8.82、2.21Hz、1H)8.00−8.11(m、2H)8.32(dd、J=8.46、2.21Hz、1H)8.56(s、1H)8.81−8.91(m、2H)10.07(s、1H)10.77(s、1H)。
(S)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(1−フェニル−エチル)−ベンズアミド
(実施例385A)
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−ニトロ−安息香酸メチルエステル
4−クロロ−3−ニトロ安息香酸メチルエステル(15.0g、68mmol)、4−アミノチオフェノール(8.8g、68mmol)とK2CO3(11.8g、85mmol)の混合物のDMF(150mL)溶液を90℃で1.5時間加熱し、室温に冷却し、次いで撹拌下でH2O(450mL)に注いだ。混合物水溶液をAcOEt(400mL)で抽出した。抽出物を、H2O(3回)及び塩水で洗浄し、MgSO4を用いて脱水し、濃縮して、粗生成物をオレンジ色の結晶として得た。粗生成物をi−Pr2O 150mLに懸濁させ、室温で1時間撹拌した。結晶をろ過によって収集し、i−Pr2Oで洗浄し、減圧下で60℃で3日間乾燥させて、精製された標記化合物をオレンジ色の結晶として得た(18.6g、90%)。
4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−ニトロ−安息香酸メチルエステル
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−ニトロ−安息香酸メチルエステル(18.5g、61mmol)とBoc2O(26.8g、122mmol)のp−ジオキサン(280mL)溶液を90℃で3時間加熱した。追加のBoc2O(26.8g、122mmol)を添加し、混合物を90℃で3時間加熱した。更に追加のBoc2O(13.4g、61mmol)を添加し、混合物を90℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで濃縮した。残渣をi−Pr2O(250mL)で希釈し、混合物を室温で1時間撹拌した。生成した結晶をろ過によって収集し、i−Pr2Oで洗浄し、60℃で終夜減圧乾燥させて、標記化合物を黄色結晶として得た(22.8g、93%)。
3−アミノ−4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−安息香酸メチルエステル
[EtOH(228mL)及びH2O(228mL)から調製した]EtOH水溶液中の4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−ニトロ−安息香酸メチルエステル(22.8g、56mmol)、Fe粉(16.4g、282mmol)及びNH4Cl(15.1g、282mmol)の懸濁液を徐々に加熱還流させ、2時間静かに還流させた。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドに通してろ過した。ろ液を濃縮した。残渣水溶液をAcOEtとH2Oに分配し、K2CO3を用いてpH9の塩基性にし、次いでセライトパッドに通してろ過した。有機層を分離し、H2O及び塩水で洗浄し、MgSO4を用いて脱水し、濃縮した。油状残渣をi−Pr2O(200mL)で処理して結晶化させ、室温で30分間撹拌した。生成した結晶をろ過によって収集し、i−Pr2Oで洗浄し、60℃で終夜減圧乾燥させて、標記化合物を無色結晶として得た(13.9g、66%)。
4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸メチルエステル
AcOH(40mL)中のN’−(3−シアノ−6−イソプロピル−ピリジン−2−イル)−N,N−ジメチル−ホルムアミジン(2.00g、9.3mmol)と3−アミノ−4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−安息香酸メチルエステル(3.46g、9.3mmol)の懸濁液をN2下で120℃で20分間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をAcOEt(150mL)とH2O(200mL)に分配し、次いで撹拌下でK2CO3を用いてpH9の塩基性にした。有機層を分離し、10%NaHCO3、H2O及び塩水で洗浄し、MgSO4を用いて脱水し、濃縮して、淡褐色オイルを得た。油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/n−ヘキサン=5/1)によって分離して、黄色結晶を得た。冷AcOEt(15mL)で洗浄して更に精製して、標記化合物を淡黄色結晶として得た(3.27g、65%)。
4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸
4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸メチルエステル(3.25g、6.0mmol)のTHF(32.5mL)溶液に、[LiOH一水和物(1.02g、24mmol)及びH2O(10mL)から調製した]LiOH水溶液を室温で滴下した。混合物を室温で26時間撹拌し、次いで濃縮した。混合物水溶液をH2O 100mLで希釈し、AcOEt(50mL)で洗浄し、次いで撹拌下で5℃で10%HClを用いてpH4−5に慎重に酸性化した。生成した固体をろ過によって収集し、H2Oで洗浄し、60℃で終夜減圧乾燥させて、標記化合物を淡黄色結晶として得た(3.09g、98%)。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=7.0Hz、6H)、1.48(s、9H)、3.22(七重線、J=7.0Hz、1H)、6.93(d、J=8.5Hz、1H)、7.36(d、J=8.8Hz、2H)、7.54(d、J=8.8Hz、2H)、7.63(d、J=8.5Hz、1H)、7.75(dd、J=8.5、1.8Hz、1H)、7.89(d、J=1.8Hz、1H)、8.58(s、1H)、8.84(d、J=8.5Hz、1H)、9.61(s、1H)、10.16(s、1H)、12.98(br−s、1H)
(S)−{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(1−フェニル−エチルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
DMSO(1mL)中の4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸(100mg、0.19mmol)とO−ベンゾトリアゾル−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート[TBTU](68mg、0.21mmol)の懸濁液に、S−(−)−α−メチルベンジルアミン(25μL、0.19mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(67μL、0.38mmol)をN2下で室温で滴下した。混合物をN2下で室温で1時間撹拌し、次いで撹拌下でH2O(20mL)に注いだ。生成した沈殿をAcOEt(20mL)で抽出した。有機層をH2O(3回)及び10%NaHCO3で洗浄し、MgSO4を用いて脱水し、濃縮して、黄色非結晶(amorphous)を得た。油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/n−ヘキサン=10/1)によって分離して、淡黄色非結晶を得た。これをi−Pr2Oで処理して、固化させた。生成した固体をろ過によって収集し、i−Pr2Oで洗浄し、減圧下で40℃で3日間乾燥させて、標記化合物を淡黄色結晶として得た(92mg、77%)。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.33(d、J=7.0Hz、6H)、1.45(d、J=7.3Hz、3H)、1.47(s、9H)、3.22(七重線、J=7.0Hz、1H)、5.16(五重線、J=7.3Hz、1H)、6.97(d、J=8.4Hz、1H)、7.17−7.25(m、1H)、7.26−7.40(m、4H)、7.32(d、J=8.8Hz、2H)、7.51(d、J=8.8Hz、2H)、7.63(d、J=8.5Hz、1H)、7.74(br−d、J=8.4Hz、1H)、7.93(br−s、1H)、8.57(s、1H)、8.81(d、J=7.3Hz、1H)、8.84(d、J=8.5Hz、1H)、9.58(s、1H)、10.19(s、1H)MS ESI+ m/z:635(M+H)
(S)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(1−フェニル−エチル)−ベンズアミド
(S)−{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(1−フェニル−エチルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(80mg)のジクロロメタン(1.6mL)溶液に、トリフルオロ酢酸[TFA](0.40mL)を室温で滴下し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をAcOEtとK2CO3水溶液に分配した。有機層を分離し、H2O及び塩水で洗浄し、MgSO4を用いて脱水し、濃縮して、淡黄色非結晶を得た。これを、i−Pr2Oを用いてすりつぶして固化させた。生成した固体をろ過によって収集し、i−Pr2Oで洗浄し、40℃で終夜減圧乾燥させて、標記化合物を黄色結晶として得た(57mg、85%)。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=7.0Hz、6H)、1.45(d、J=7.3Hz、3H)、3.23(七重線、J=7.0Hz、1H)、5.15(五重線、J=7.3Hz、1H)、5.58(s、2H)、6.62(d、J=8.4Hz、2H)、6.84(d、J=8.5Hz、1H)、7.12(d、J=8.4Hz、2H)、7.16−7.25(m、1H)、7.25−7.40(m、4H)、7.63(d、J=8.4Hz、1H)、7.71(dd、J=8.5、1.8Hz、1H)、7.88(d、J=1.8Hz、1H)、8.57(s、1H)、8.75(d、J=13Hz、1H)、8.87(d、J=8.5Hz、1H)、10.12(s、1H)MS ESI+ m/z:535(M+H)
(R)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(1−フェニル−エチル)−ベンズアミド
(実施例386A)
(R)−{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(1−フェニル−エチルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例385Fの手順に従って、(実施例385Eにおいて調製した)4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸及びR−(+)−α−メチルベンジルアミンを用いて、標記化合物を調製した。収率72%。
(R)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(1−フェニル−エチル)−ベンズアミド
実施例385Gの手順に従って、標記化合物を(実施例386Aにおいて調製した)(R)−{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(1−フェニル−エチルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。収率81%。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=7.0Hz、6H)、1.45(d、J=7.0Hz、3H)、3.23(七重線、J=7.0Hz、1H)、5.15(五重線、J=7.0Hz、1H)、5.58(s、2H)、6.62(d、J=8.5Hz、2H)、6.84(d、J=8.5Hz、1H)、7.12(d、J=8.5Hz、2H)、7.17−7.25(m、1H)、7.26−7.39(m、4H)、7.63(d、J=8.5Hz、1H)、7.71(dd、J=8.5、1.8Hz、1H)、7.88(d、J=1.8Hz、1H)、8.57(s、1H)、8.75(d、J=7.3Hz、1H)、8.87(d、J=8.5Hz、1H)、10.12(s、1H)MS ESI+ m/z:535(M+H)ESI− m/z:533(M−H)
(S)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−[1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例387A)
(S)−{4−[4−[1−(4−フルオロフェニル)−エチルカルバモイル]−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例385Fの手順に従って、(実施例385Eにおいて調製した)4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸及びS−(−)−1−(4−フルオロフェニル)エチルアミンを用いて、標記化合物を調製した。収率95%。
(S)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−[1−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例385Gの手順に従って、標記化合物を(実施例387Aにおいて調製した)(S)−{4−[4−[1−(4−フルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。収率87%。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=6.62Hz、6H)1.44(d、J=7.35Hz、3H)3.15−3.28(m、1H)5.09−5.21(m、1H)5.58(s、2H)6.61(d、J=8.46Hz、2H)6.83(d、J=8.46Hz、1H)7.07−7.18(m、4H)7.34−7.44(m、2H)7.63(d、J=8.46Hz、1H)7.70(dd、J=8.46、1.84Hz、1H)7.87(d、J=1.84Hz、1H)8.57(s、1H)8.74(d、J=7.72Hz、1H)8.86(d、J=8.46Hz、1H)10.12(s、1H)MS ESI+ m/z:553(M+H)
(S)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−[1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例388A)
(S)−{4−[4−[1−(4−クロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例385Fの手順に従って、(実施例385Eにおいて調製した)4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸及びS−(−)−1−(4−クロロフェニル)エチルアミンを用いて、標記化合物を調製した。収率76%。
(S)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−[1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例385Gの手順に従って、標記化合物を(実施例388Aにおいて調製した)(S)−{4−[4−[1−(4−クロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。収率85%。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.33(d、J=6.99Hz、6H)1.43(d、J=6.99Hz、3H)3.18−3.27(m、1H)5.06−5.18(m、1H)5.58(s、2H)6.61(d、J=8.82Hz、2H)6.83(d、J=8.46Hz、1H)7.11(d、J=8.46Hz、2H)7.32−7.41(m、4H)7.64(d、J=8.46Hz、1H)7.70(d、J=8.46Hz、1H)7.87(s、1H)8.58(s、1H)8.75(d、J=8.82Hz、1H)8.87(d、J=8.82Hz、1H)10.17(s、1H)MS ESI+ m/z:569(M+H)
(S)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−[1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例389A)
(S)−{4−[4−[1−(4−ブロモ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例385Fの手順に従って、(実施例385Eにおいて調製した)4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸及びS−(−)−1−(4−ブロモフェニル)エチルアミンを用いて、標記化合物を調製した。収率95%。
(S)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−[1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例385Gの手順に従って、標記化合物を(実施例389Aにおいて調製した)(S)−{4−[4−[1−(4−ブロモ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。収率93%。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=6.62Hz、6H)1.43(d、J=6.99Hz、3H)3.16−3.28(m、1H)5.04−5.15(m、1H)5.58(s、2H)6.61(d、J=8.46Hz、2H)6.83(d、J=8.46Hz、1H)7.11(d、J=8.46Hz、2H)7.31(d、J=8.09Hz、2H)7.50(d、J=8.46Hz、2H)7.63(d、J=8.82Hz、1H)7.70(dd、J=8.27、1.65Hz、1H)7.86(d、J=1.80Hz、1H)8.57(s、1H)8.77(d、J=7.72Hz、1H)8.86(d、J=8.46Hz、1H)10.13(s、1H)MS ESI+ m/z:613、615(M+H)
(S)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(1−p−トリル−エチル)−ベンズアミド
(実施例390A)
(S)−{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(1−p−トリル−エチルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例385Fの手順に従って、(実施例385Eにおいて調製した)4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸及びS−(−)−α,4−ジメチルベンジルアミンを用いて、標記化合物を調製した。収率84%。
(S)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−[1−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド
(実施例391A)
(S)−(4−{2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−[1−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−フェニルスルファニル}−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例385Fの手順に従って、(実施例385Eにおいて調製した)4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸及びS−(−)−1−(4−メトキシフェニル)エチルアミンを用いて、標記化合物を調製した。収率96%。
(S)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−[1−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド
実施例385Gの手順に従って、標記化合物を(実施例391Aにおいて調製した)(S)−(4−{2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−[1−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−フェニルスルファニル}−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。収率52%。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=7.0Hz、6H)、1.42(d、J=7.0Hz、3H)、3.23(七重線、J=7.0Hz、1H)、3.71(s、3H)、5.03−5.18(m、1H)、5.58(s、2H)、6.62(d、J=8.5Hz、2H)、6.83(d、J=8.5Hz、1H)、6.87(d、J=8.5Hz、2H)、7.12(d、J=8.5Hz、2H)、7.28(d、J=8.5Hz、2H)、7.63(d、J=8.5Hz、1H)、7.70(dd、J=8.5、1.8Hz、1H)、7.86(d、J=1.8Hz、1H)、8.57(s、1H)、8.67(d、J=8.1Hz、1H)、8.87(d、J=8.5Hz、1H)、10.12(s、1H)MSESI+ m/z:565(M+H)ESI− m/z:565(M−H)。
(S)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ベンズアミド
(実施例392A)
(S)−(4−{2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルカルバモイル]−フェニルスルファニル}−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例385Fの手順に従って、(実施例385Eにおいて調製した)4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸及びS−(−)−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミンを用いて、標記化合物を調製した。収率85%。
(S)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ベンズアミド
実施例385Gの手順に従って、標記化合物を(実施例392Aにおいて調製した)(S)−(4−{2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルカルバモイル]−フェニルスルファニル}−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。収率96%。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=7.0Hz、6H)、1.48(d、J=7.3Hz、3H)、3.22(七重線、J=7.0Hz、1H)、5.22(五重線、J=7.3Hz、1H)、5.58(s、2H)、6.62(d、J=8.8Hz、2H)、6.85(d、J=8.4Hz、1H)、7.12(d、J=8.8Hz、2H)、7.52−7.75(m、5H)、7.64(d、J=8.5Hz、1H)、7.88(d、J=1.8Hz、1H)、8.57(s、1H)、8.86(d、J=7.3Hz、1H)、8.87(d、J=8.5Hz、1H)、10.13(s、1H)MS ESI+ m/z:603(M+H)ESI− m/z:601(M−H)。
(S)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−[1−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド
(実施例393A)
(S)−(4−{2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−[1−(3−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−フェニルスルファニル}−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例385Fの手順に従って、(実施例385Eにおいて調製した)4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸及びS−(−)−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミンを用いて、標記化合物を調製した。収率85%。
(S)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−[1−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド
実施例385Gの手順に従って、標記化合物を(実施例393Aにおいて調製した)(S)−(4−{2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−[1−(3−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−フェニルスルファニル}−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。収率85%。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=7.0Hz、6H)、1.43(d、J=7.0Hz、3H)、3.23(七重線、J=7.0Hz、1H)、3.72(s、3H)、5.02−5.21(m、1H)、5.58(s、2H)、6.62(d、J=8.5Hz、2H)、6.78(dd、J=8.1、1.8Hz、1H)、6.84(d、J=8.5Hz、1H)、6.88−6.96(m、2H)、7.12(d、J=8.5Hz、2H)、7.22(t、J=8.1Hz、1H)、7.64(d、J=8.5Hz、1H)、7.71(dd、J=8.5、1.8Hz、1H)、7.88(br−s、1H)、8.57(s、1H)、8.72(d、J=8.1Hz、1H)、8.87(d、J=8.5Hz、1H)、10.13(s、1H)MS ESI+ m/z:565(M+H)ESI− m/z:563(M−H)。
(S)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−[1−(2−ブロモ−フェニル)−エチル]−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例394A)
(S)−1−(1−アジドエチル)−2−ブロモベンゼン
(R)−(+)−2−ブロモ−α−メチルベンジルアルコール(402mg、2.0mmol)とジフェニルホスホリルアジド(0.692mL、3.2mmol)のTHF(10mL)溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.466mL、3.2mmol)を添加した。混合物を50℃で終夜加熱し、H2OとAcOEtを用いて分配し、次いで1M HClを添加してpH7に調節した。有機層をMgSO4を用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって[n−ヘキサン/AcOEt=95/5を用いて溶出させて]精製して、標記化合物を得た(381mg、84%)。
(S)−(−)−1−(2−ブロモフェニル)エチルアミン
(S)−1−(1−アジドエチル)−2−ブロモベンゼン(45mg、0.2mmol)のEtOH/H2O(5mL/5mL)溶液にNH4Cl(108mg、2.0mmol)及びインジウム(91mg、0.8mmol)を添加した。混合物を終夜還流させた。反応混合物をろ過し、EtOHで洗浄し、濃縮した。残渣をAcOEtを用いてすりつぶし、ろ過した。ろ液を濃縮して、標記化合物を得た(35mg、88%)。
(S)−{4−[4−[1−(2−ブロモ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例385Fの手順に従って、(実施例385Eにおいて調製した)4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸及び(実施例394Bにおいて調製した)S−(−)−1−(2−ブロモフェニル)エチルアミンを用いて、標記化合物を調製した。収率30%。
(S)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−[1−(2−ブロモ−フェニル)−エチル]−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例385Gの手順に従って、標記化合物を(実施例394Cにおいて調製した)(S)−{4−[4−[1−(2−ブロモ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。収率89%。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)1.41(d、J=6.99Hz、3H)3.16−3.28(m、1H)5.31−5.41(m、1H)5.58(s、2H)6.62(d、J=8.82Hz、2H)6.84(d、J=8.46Hz、1H)7.08−7.20(m、3H)7.35(t、J=7.35Hz、1H)7.48(dd、J=7.71Hz、1.47Hz、1H)7.57(d、J=8.09Hz、1H)7.64(d、J=8.46Hz、1H)7.72(dd、J=8.46、1.47Hz、1H)7.90(d、J=1.47Hz、1H)8.58(s、1H)8.78−9.00(m、2H)10.14(s、1H)MS ESI+ m/z:613、615(M+H)。
(S)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−[1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ベンズアミド
(実施例395A)
(S)−(4−{2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−[1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルカルバモイル]−フェニルスルファニル}−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例385Fの手順に従って、(実施例385Eにおいて調製した)4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸及びSS−(−)−1−(2−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミンを用いて、標記化合物を調製した。収率68%。
(S)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−[1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ベンズアミド
実施例385Gの手順に従って、標記化合物を(実施例395Aにおいて調製した)(S)−(4−{2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−[1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルカルバモイル]−フェニルスルファニル}−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。収率83%。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)1.44(d、J=6.99Hz、3H)3.14−3.28(m、1H)5.38−5.49(m、1H)5.59(s、2H)6.62(d、J=8.82Hz、2H)6.83(d、J=8.46Hz、1H)7.12(d、J=8.46Hz、2H)7.43(t、J=7.54Hz、1H)7.61−7.73(m、4H)7.79(d、J=8.09Hz、1H)7.89(s、1H)8.58(s、1H)8.77−8.99(m、2H)10.13(s、1H)MS ESI+ m/z:603(M+H)。
(S)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(1−ナフタレン−2−イル−エチル)−ベンズアミド
(実施例396A)
(S)−{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(1−ナフタレン−2−イル−エチルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例385Fの手順に従って、(実施例385Eにおいて調製した)4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸及びS−(−)−1−ナフタレン−2−イル−エチルアミンを用いて、標記化合物を調製した。収率72%。
(S)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(1−ナフタレン−2−イル−エチル)−ベンズアミド
実施例385Gの手順に従って、標記化合物を(実施例396Aにおいて調製した)(S)−{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(1−ナフタレン−2−イル−エチルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。収率64%。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.33(d、J=6.62Hz、6H)1.59(d、J=6.99Hz、3H)3.12−3.30(m、1H)5.58(s、2H)5.89−6.01(m、1H)6.61(d、J=8.46Hz、2H)6.83(d、J=8.46Hz、1H)7.11(d、J=8.46Hz、2H)7.43−7.65(m、5H)7.70−7.77(dd、J=8.46、1.47Hz、1H)7.82(d、J=8.09Hz、1H)7.88−7.98(m、2H)8.18(d、J=8.09Hz、1H)8.56(s、1H)8.85(d、J=8.46Hz、1H)8.90(d、J=7.72Hz、1H)10.12(s、1H)MS ESI+ m/z:585(M+H)。
(RS)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(1−チオフェン−2−イル−エチル)−ベンズアミド
(実施例397A)
(RS)−{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(1−チオフェン−2−イル−エチルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例385Fの手順に従って、(実施例385Eにおいて調製した)4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸及び(RS)−1−チオフェン−2−イル−エチルアミンを用いて、標記化合物を調製した。収率92%。
(RS)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(1−チオフェン−2−イル−エチル)−ベンズアミド
実施例385Gの手順に従って、標記化合物を(実施例397Aにおいて調製した)(RS)−{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(1−チオフェン−2−イル−エチルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルからジ−トリフルオロ酢酸塩として調製した。収率31%。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.36(d、J=6.62Hz、6H)1.56(d、J=6.99Hz、3H)3.23−3.41(m、1H)4.03(s、2H)5.31−5.56(m、1H)6.62(d、J=8.82Hz、2H)6.85−7.06(m、3H)7.13(d、J=8.46Hz、2H)7.33−7.42(m、1H)7.80(dd、J=8.46、1.84Hz、1H)7.88(s、1H)7.93(d、J=8.46Hz、1H)8.87−8.94(m、2H)9.03(d、J=8.46Hz、1H)11.72(s、1H)MS ESI+ m/z:541(M+H)
(RS)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(1−ピリジン−2−イル−エチル)−ベンズアミド
(実施例398A)
(RS)−{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(1−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例385Fの手順に従って、(実施例385Eにおいて調製した)4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸及び(RS)−1−ピリジン−2−イル−エチルアミンを用いて、標記化合物を調製した。収率93%。
(RS)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(1−ピリジン−2−イル−エチル)−ベンズアミド
実施例385Gの手順に従って、標記化合物を(実施例398Aにおいて調製した)(RS)−{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(1−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。収率95%。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=6.62Hz、6H)1.47(d、J=7.35Hz、3H)3.12−3.28(m、1H)5.17(qt、1H)5.58(s、2H)6.62(d、J=8.46Hz、2H)6.84(d、J=8.46Hz、1H)7.12(d、J=8.46Hz、2H)7.24(dd、J=6.62、4.78Hz、1H)7.37(d、J=8.09Hz、1H)7.63(d、J=8.09Hz、1H)7.69−7.83(m、2H)7.91(s、1H)8.50(d、J=4.04Hz、1H)8.57(s、1H)8.78(d、J=7.72Hz、1H)8.87(d、J=8.82Hz、1H)10.13(s、1H)MS ESI+ m/z:536(M+H)。
(RS)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(1−ピリジン−3−イル−エチル)−ベンズアミド
(実施例399A)
(RS)−{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(1−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例385Fの手順に従って、(実施例385Eにおいて調製した)4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸及び(RS)−1−ピリジン−3−イル−エチルアミンを用いて、標記化合物を調製した。収率79%。
(RS)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(1−ピリジン−3−イル−エチル)−ベンズアミド
実施例385Gの手順に従って、標記化合物を(実施例399Aにおいて調製した)(RS)−{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(1−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。収率98%。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)1.48(d、J=6.99Hz、3H)3.14−3.27(m、1H)5.12−5.28(m、1H)5.58(s、2H)6.61(d、J=8.82Hz、2H)6.80−6.86(m、J=8.46Hz、1H)7.11(d、J=8.82Hz、2H)7.34(dd、J=7.91、4.23Hz、1H)7.63(d、J=8.46Hz、1H)7.68−7.78(m、2H)7.87(d、J=1.47Hz、1H)8.43(dd、J=4.78、1.47Hz、1H)8.55−8.59(m、2H)8.82(d、J=7.72Hz、1H)8.86(d、J=8.46Hz、1H)10.12(s、1H)MS ESI+ m/z:536(M+H)。
(RS)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(1−ピリジン−4−イル−エチル)−ベンズアミド
(実施例400A)
(RS)−{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(1−ピリジン−4−イル−エチルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例385Fの手順に従って、(実施例385Eにおいて調製した)4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸及び(RS)−1−ピリジン−4−イル−エチルアミンを用いて、標記化合物を調製した。収率41%。
(RS)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(1−ピリジン−4−イル−エチル)−ベンズアミド
実施例385Gの手順に従って、標記化合物を(実施例400Aにおいて調製した)(RS)−{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(1−ピリジン−4−イル−エチルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。収率83%。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)1.45(d、J=6.99Hz、3H)3.13−3.27(m、1H)5.02−5.23(m、1H)5.58(s、2H)6.62(d、J=8.82Hz、2H)6.84(d、J=8.09Hz、1H)7.12(d、J=8.46Hz、2H)7.34(d、J=6.25Hz、2H)7.63(d、J=8.46Hz、1H)7.72(dd、J=8.27、1.65Hz、1H)7.89(d、J=1.47Hz、1H)8.49(d、J=5.88Hz、2H)8.58(s、1H)8.85(t、J=8.27Hz、2H)10.13(s、1H)MS ESI+ m/z:536(M+H)。
(S)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(1−シクロヘキシル−エチル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例401A)
(S)−{4−[4−(1−シクロヘキシル−エチルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例385Fの手順に従って、(実施例385Eにおいて調製した)4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸及びS−(+)−1−シクロヘキシルエチルアミンを用いて、標記化合物を調製した。収率73%。
(S)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(1−シクロヘキシル−エチル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例385Gの手順に従って、標記化合物を(実施例401Aにおいて調製した)(S)−{4−[4−(1−シクロヘキシル−エチルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。収率90%。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:0.86−0.97(m、2H)1.04−1.16(m、6H)1.28−1.40(m、7H)1.54−1.76(m、5H)3.16−3.28(m、1H)3.77−3.86(m、1H)5.57(s、2H)6.61(d、J=8.46Hz、2H)6.83(d、J=8.46Hz、1H)7.11(d、J=8.46Hz、2H)7.57−7.72(m、2H)7.83(d、J=1.47Hz、1H)8.05(d、J=8.46Hz、1H)8.57(s、1H)8.86(d、J=8.46Hz、1H)10.12(s、1H)MS ESI+ m/z:541(M+H)。
(S)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−インダン−1−イル−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例402A)
(S)−{4−[4−(インダン−1−イルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例385Fの手順に従って、(実施例385Eにおいて調製した)4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸及びS−(+)−1−アミノインダンを用いて、標記化合物を調製した。収率71%。
(S)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−インダン−1−イル−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例385Gの手順に従って、標記化合物を(実施例402Aにおいて調製した)(S)−{4−[4−(インダン−1−イルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。収率92%。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.33(d、J=6.99Hz、6H)1.88−1.98(m、1H)2.37−2.46(m、1H)2.76−2.88(m、1H)2.90−3.02(m、1H)3.16−3.27(m、1H)5.47−5.66(m、3H)6.62(d、J=8.46Hz、2H)6.82(d、J=8.09Hz、1H)7.12(d、J=8.46Hz、2H)7.16−7.28(m、4H)7.63(d、J=8.46Hz、1H)7.74(d、J=8.46Hz、1H)7.90(s、1H)8.57(s、1H)8.72(d、J=8.46Hz、1H)8.86(d、J=8.46Hz、1H)10.12(s、1H)MS ESI+ m/z:547(M+H)。
(S)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(1−フェニル−プロピル)−ベンズアミド
(実施例403A)
(S)−{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(1−フェニル−プロピルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例385Fの手順に従って、(実施例385Eにおいて調製した)4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸及びS−(−)−1−フェニルプロピルアミンを用いて、標記化合物を調製した。収率90%。
(S)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(1−フェニル−プロピル)−ベンズアミド
実施例385Gの手順に従って、標記化合物を(実施例403Aにおいて調製した)(S)−{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(1−フェニル−プロピルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。収率89%。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:0.88(d、J=7.3Hz、3H)、1.34(d、J=7.0Hz、6H)、1.68−1.90(m、2H)、3.23(七重線、J=7.0Hz、1H)、4.89(dt、J=8.1、7.3Hz、1H)、5.58(s、2H)、6.62(d、J=8.5Hz、2H)、6.84(d、J=8.4Hz、1H)、7.12(d、J=8.5Hz、2H)、7.21(t、J=7.0Hz、1H)、7.30(t、J=7.0Hz、2H)、7.36(d、J=7.0Hz、2H)、7.64(d、J=8.5Hz、1H)、7.71(dd、J=8.4、1.8Hz、1H)、7.88(d、J=1.8Hz、1H)、8.57(s、1H)、8.68(d、J=8.1Hz、1H)、8.87(d、J=8.5Hz、1H)、10.13(s、1H)MS ESI+ m/z:549(M+H)ESI− m/z:547(M−H)。
(R)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(1−フェニル−プロピル)−ベンズアミド
(実施例404A)
(R)−{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(1−フェニル−プロピルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例385Fの手順に従って、(実施例385Eにおいて調製した)4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸及びR−(+)−1−フェニルプロピルアミンを用いて、標記化合物を調製した。収率88%。
(R)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(1−フェニル−プロピル)−ベンズアミド
実施例385Gの手順に従って、標記化合物を(実施例404Aにおいて調製した)(R)−{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(1−フェニル−プロピルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。収率89%。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:0.88(d、J=7.3Hz、3H)、1.34(d、J=7.0Hz、6H)、1.67−1.92(m、2H)、3.23(七重線、J=7.0Hz、1H)、4.89(dt、J=8.1、7.3Hz、1H)、5.57(s、2H)、6.62(d、J=8.5Hz、2H)、6.84(d、J=8.5Hz、1H)、7.11(d、J=8.5Hz、2H)、7.21(t、J=7.0Hz、1H)、7.30(t、J=7.0Hz、2H)、7.36(d、J=7.0Hz、2H)、7.64(d、J=8.5Hz、1H)、7.71(dd、J=8.5、1.8Hz、1H)、7.88(d、J=1.8Hz、1H)、8.57(s、1H)、8.68(d、J=8.1Hz、1H)、8.87(d、J=8.5Hz、1H)、10.13(s、1H)MS ESI+ m/z:549(M+H)ESI− m/z:547(M−H)。
(R)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例405A)
(R)−{4−[4−(2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例385Fの手順に従って、(実施例385Eにおいて調製した)4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸及びR−(−)−2−フェニルグリシノールを用いて、標記化合物を調製した。収率70%。
(R)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例385Gの手順に従って、(実施例405Aにおいて調製した)標記化合物を(R)−{4−[4−(2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。収率59%。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=7.0Hz、6H)、3.22(七重線、J=7.0Hz、1H)、3.52−3.75(m、2H)、4.92(t、J=5.1Hz、1H)、4.98−5.13(m、1H)、5.64(br−s、2H)、6.62(d、J=8.5Hz、2H)、6.83(br−d、1H)、7.12(d、J=8.5Hz、2H)、7.21(t、J=7.0Hz、1H)、7.30(t、J=7.0Hz、2H)、7.36(d、J=7.0Hz、2H)、7.64(br−d、J=8.5Hz、1H)、7.72(br−d、1H)、7.90(br−s、1H)、8.58(br−s、1H)、8.65(br−d、J=8.1Hz、1H)、8.87(br−d、J=8.5Hz、1H)、10.19(br−s、1H)MS ESI+ m/z:551(M+H)ESI− m/z:549(M−H)。
(S)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(3−ヒドロキシ−1−フェニル−プロピル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例406A)
(S)−{4−[4−(3−ヒドロキシ−1−フェニル−プロピルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例385Fの手順に従って、(実施例385Eにおいて調製した)4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸及び(S)−3−アミノ−3−フェニルプロパン−1−オールを用いて、標記化合物を調製した。収率81%。
(S)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(3−ヒドロキシ−1−フェニル−プロピル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例385Gの手順に従って、(実施例406Aにおいて調製した)標記化合物を(S)−{4−[4−(3−ヒドロキシ−1−フェニル−プロピルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。収率80%。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=7.0Hz、6H)、1.78−2.08(m、2H)、3.23(七重線、J=7.0Hz、1H)、3.33−3.48(m、2H)、4.55(t、J=4.8Hz、1H)、5.05−5.22(m、1H)、5.58(s、2H)、6.62(d、J=8.8Hz、2H)、6.84(d、J=8.5Hz、1H)、7.11(d、J=8.8Hz、2H)、7.16−7.42(m、5H)、7.63(d、J=8.5Hz、1H)、7.70(dd、J=8.5、1.8Hz、1H)、7.86(d、J=1.8Hz、1H)、8.57(s、1H)、8.71(d、J=8.1Hz、1H)、8.87(d、J=8.5Hz、1H)、10.13(s、1H)MS ESI+ m/z:565(M+H)ESI− m/z:563(M−H)。
(R)−[4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−フェニル−酢酸メチルエステル
(実施例407A)
(R)−[4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−フェニル−酢酸メチルエステル
実施例385Fの手順に従って、(実施例385Eにおいて調製した)4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸及びR−(−)−2−フェニルグリシンメチルエステル(塩酸塩)を用いて、標記化合物を調製した。収率91%。
(R)−[4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−フェニル−酢酸メチルエステル
実施例385Gの手順に従って、標記化合物を(実施例407Aにおいて調製した)(R)−[4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−フェニル−酢酸メチルエステルから調製した。収率80%。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.33(d、J=7.0Hz、6H)、3.22(七重線、J=7.0Hz、1H)、3.64(s、3H)、5.59(s、2H)、5.65(d、J=7.0Hz、1H)、6.62(d、J=8.5Hz、2H)、6.82(d、J=8.5Hz、1H)、7.12(d、J=8.5Hz、2H)、7.30−7.49(m、5H)、7.63(d、J=8.5Hz、1H)、7.74(dd、J=8.5、1.8Hz、1H)、7.94(d、J=1.8Hz、1H)、8.56(s、lH)、8.86(d、J=8.5Hz、1H)、9.13(d、J=7.0Hz、1H)、10.12(s、1H)MS ESI+ m/z:579(M+H)ESI− m/z:577(M−H)。
(S)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−N−(1−フェニル−エチル)−ベンズアミド
(実施例408A)
(S)−(4−{2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−[メチル−(1−フェニル−エチル)−カルバモイル]−フェニルスルファニル}−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例385Fの手順に従って、(実施例385Eにおいて調製した)4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸及び(S)−N,α−ジメチルベンジルアミンを用いて、標記化合物を調製した。収率54%。
(S)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−N−(1−フェニル−エチル)−ベンズアミド
実施例385Gの手順に従って、標記化合物を(実施例408Aにおいて調製した)(S)−(4−{2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−[メチル−(1−フェニル−エチル)−カルバモイル]−フェニルスルファニル}−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルからジ−トリフルオロ酢酸塩として調製した。収率67%。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.36(d、J=6.99Hz、6H)1.55(d、J=6.99Hz、3H)2.62(s、3H)3.15−3.38(m、1H)3.20−3.80(m、4H)6.63(d、J=8.46Hz、2H)6.91(d、J=8.09Hz、1H)7.15(d、J=8.46Hz、2H)7.25−7.45(m、5H)7.50(s、1H)7.93(d、J=8.46Hz、1H)8.86(s、1H)9.03(d、J=8.82Hz、1H)MS ESI+ m/z:549(M+H)。
(S)−N−アリル−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(1−フェニル−エチル)−ベンズアミド
(実施例409A)
(S)−{4−[4−[アリル−(1−フェニル−エチル)−カルバモイル]−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例385Fの手順に従って、(実施例385Eにおいて調製した)4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸及び(S)−N−アリル−α−メチルベンジルアミンを用いて、標記化合物を調製した。収率36%。
(S)−N−アリル−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(1−フェニル−エチル)−ベンズアミド
実施例385Gの手順に従って、標記化合物を、実施例409Aにおいて調製した(S)−{4−[4−[アリル−(1−フェニル−エチル)−カルバモイル]−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。収率88%。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.33(d、J=6.99Hz、6H)1.57(d、J=6.99Hz、3H)3.11−3.28(m、1H)3.39−3.53(m、1H)3.93−4.03(m、1H)4.85−5.15(m、3H)5.48−5.73(m、3H)6.61(d、J=8.46Hz、2H)6.83(d、J=8.09Hz、1H)7.13(d、J=8.09Hz、2H)7.22−7.38(m、6H)7.47(s、1H)7.62(d、J=8.46Hz、1H)8.52(s、1H)8.86(d、J=8.82Hz、1H)10.04(s、1H)MS ESI+ m/z:575(M+H)
(S)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(1−フェニル−エチル)−ベンズアミド
(実施例410A)
4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−ニトロ−安息香酸メチルエステル
4−クロロ−3−ニトロ安息香酸メチルエステル(4.00g、18mmol)と4−メルカプトフェノール(2.37g、18mmol)のアセトン(60mL)溶液に、Cs2CO3(5.93g、18mmol)を室温で添加し、次いで混合物を30分間還流させた。室温に冷却後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をAcOEt(30mL)で希釈し、H2O(3回)及び塩水で洗浄し、MgSO4を用いて脱水し、濃縮して、褐色オイルを得た。油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/AcOEt=4/3)によって分離して、標記化合物を黄色非結晶として得た(5.60g)。
3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−安息香酸メチルエステル
[EtOH(50mL)及びH2O(50mL)から調製した]EtOH水溶液中の4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−ニトロ−安息香酸メチルエステル(5.60g、18mmol)、Fe粉(5.34g、92mmol)及びNH4Cl(4.91g、92mmol)の懸濁液を徐々に加熱還流させ、45分間還流させた。反応混合物をAcOEt(50mL)で希釈し、セライトパッドに通してろ過した。ろ液を濃縮し、残渣水溶液をAcOEtと10%NaHCO3に分配した。有機層を分離し、H2O及び塩水で洗浄し、MgSO4を用いて脱水し、濃縮して、淡黄色固体を得た。生成した固体をi−Pr2Oで洗浄し、減圧下で40℃で3日間乾燥させて、標記化合物を淡黄色結晶として得た(2段階で4.50g、90%)。
4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸メチルエステル
AcOH(15mL)中のN’−(3−シアノ−6−イソプロピル−ピリジン−2−イル)−N,N−ジメチル−ホルムアミジン(0.75g、3.5mmol)と3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−安息香酸メチルエステル(0.96g、3.5mmol)の懸濁液をN2下で120℃で10分間加熱した。反応混合物をAcOEt(10mL)とH2O(150mL)に分配し、撹拌下でK2CO3を用いてpH9の塩基性にした。生成した固体をろ過によって収集し、H2O及びAcOEtで洗浄し、50℃で終夜減圧乾燥させて、標記化合物を淡褐色結晶として得た(1.27g、82%)。
4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸
THF(5mL)中の4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸メチルエステル(0.50g、1.1mmol)の懸濁液に、[LiOH一水和物(0.15g)及びH2O(1.5mL)から調製した]LiOH水溶液を室温で滴下した。混合物を室温で24時間撹拌した。[LiOH一水和物(0.15g)及びH2O(1.5mL)から調製した]追加のLiOH水溶液を室温で添加した。混合物を室温で23時間撹拌し、次いで濃縮した。混合物水溶液をH2O 50mLで希釈し、AcOEtで洗浄し、活性炭で処理した。混合物をろ過し、ろ液を撹拌下で10%HClを用いてpH4−5に慎重に酸性化した。生成した固体をろ過によって収集し、H2Oで洗浄し、減圧下で40℃で3日間乾燥させて、標記化合物を淡黄色結晶として得た(0.35g、73%)。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.33(d、J=7.0Hz、6H)、3.22(七重線、J=7.0Hz、1H)、6.81−6.90(m、1H)、6.85(d、J=8.5Hz、2H)、7.30(d、J=8.5Hz、2H)、7.63(br−d、J=8.4Hz、1H)、7.73(br−d、J=8.1Hz、1H)、7.85(br−s、1H)、8.57(s、1H)、8.86(d、J=8.4Hz、1H)、10.14(s、1H)。
(S)−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(1−フェニル−エチル)−ベンズアミド
実施例385Fの手順に従って、(実施例410Dにおいて調製した)4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸及び(S)−(−)−α−メチルベンジルアミンを用いて、標記化合物を調製した。収率39%。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=7.0Hz、6H)、1.45(d、J=7.4Hz、3H)、3.23(七重線、J=7.0Hz、1H)、5.15(五重線、J=7.4Hz、1H)、6.83(d、J=8.4Hz、2H)、6.90(d、J=8.1Hz、1H)、7.16−7.40(m、5H)、7.28(d、J=8.4Hz、2H)、7.63(d、J=8.4Hz、1H)、7.73(br−d、J=8.1Hz、1H)、7.91(br−s、1H)、8.57(s、1H)、8.78(d、J=7.3Hz、1H)、8.86(d、J=8.4Hz、1H)、9.93(s、1H)、10.16(s、1H)MS ESI+ m/z:536(M+H)ESI− m/z:534(M−H)。
(S)−4−(4−アミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(1−フェニル−エチル)−ベンズアミド
(実施例411A)
4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェノキシ)−3−ニトロ−安息香酸メチルエステル
4−クロロ−3−ニトロ安息香酸メチルエステル(15.0g、68mmol)、(4−ヒドロキシ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(14.7g、68mmol)及びK2CO3(18.9g、136mmol)の混合物のDMF(300mL)溶液をN2下で110℃で1時間加熱し、室温に冷却し、次いで撹拌下で氷−H2O(1200mL)に注いだ。混合物水溶液をAcOEt(600mL)で抽出した。抽出物をH2O(3回)及び塩水で洗浄し、MgSO4を用いて脱水し、濃縮して、淡褐色結晶を得た。これをi−Pr2Oで洗浄して精製し、40℃で終夜減圧乾燥させて、標記化合物を淡黄色結晶として得た(18.5g、70%)。
3−アミノ−4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェノキシ)−安息香酸メチルエステル
[EtOH(180mL)及びH2O(180mL)から調製した]EtOH水溶液中の4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェノキシ)−3−ニトロ−安息香酸メチルエステル(18.0g、46mmol)、Fe粉(13.5g、232mmol)及びNH4Cl(12.4g、232mmol)の懸濁液を徐々に加熱還流させ、1.5時間還流させた。反応混合物をセライトパッドに通してろ過し、ろ液を濃縮した。残渣水溶液をAcOEtと5%NaHCO3に分配し、次いでセライトパッドに通してろ過した。有機層を分離し、H2O及び塩水で洗浄し、MgSO4を用いて脱水し、濃縮して、淡褐色オイルを得た。これをi−Pr2O(100mL)で希釈し、室温で1時間撹拌した。生成した結晶をろ過によって収集し、i−Pr2Oで洗浄し、40℃で終夜減圧乾燥させて、標記化合物を無色結晶として得た(10.5g、63%)。
4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸メチルエステル
AcOH(40mL)中のN’−(3−シアノ−6−イソプロピル−ピリジン−2−イル)−N,N−ジメチル−ホルムアミジン(2.00g、9.3mmol)と3−アミノ−4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェノキシ)−安息香酸メチルエステル(3.31g、9.3mmol)の懸濁液をN2下で120℃で10分間加熱した。反応混合物をAcOEt(30mL)とH2O(250mL)に分配し、撹拌下でK2CO3を用いてpH9の塩基性にした。生成した固体をろ過によって収集し、冷AcOEtで洗浄し、40℃で終夜減圧乾燥させて、標記化合物を淡黄色結晶として得た(4.31g、88%)。
4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸
THF(43mL)中の4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸メチルエステル(4.30g、8.1mmol)の懸濁液に、[LiOH一水和物(1.08g)及びH2O(11mL)から調製した]LiOH水溶液を室温で滴下した。混合物を室温で21時間撹拌した。[LiOH一水和物(0.70g)及びH2O(7mL)から調製した]追加のLiOH水溶液を室温で添加した。混合物を35℃で6時間撹拌し、次いで濃縮した。混合物水溶液をH2O 150mLで希釈し、AcOEtで洗浄し、活性炭で処理した。混合物をろ過し、ろ液を撹拌下で1N HClを用いてpH4−5に慎重に酸性化した。生成した固体をろ過によって収集し、H2Oで洗浄し、減圧下で40℃で1日乾燥させて、標記化合物を淡黄色結晶として得た(4.06g、97%)。
(S)−{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(1−フェニル−エチルカルバモイル)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例385Fの手順に従って、(実施例411Dにおいて調製した)4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸及びS−(−)−α−メチルベンジルアミンを用いて、標記化合物を調製した。収率75%。
(S)−4−(4−アミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(1−フェニル−エチル)−ベンズアミド
実施例385Gの手順に従って、標記化合物を(実施例411Eにおいて調製した)(S)−{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(1−フェニル−エチルカルバモイル)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸エステルから調製した。収率78%。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.32(d、J=7.0Hz、6H)、1.47(d、J=7.3Hz、3H)、3.20(七重線、J=7.0Hz、1H)、4.99(s、2H)、5.17(五重線、J=7.3Hz、1H)、6.55(d、J=8.8Hz、2H)、6.75(d、J=8.8Hz、2H)、6.78(d、J=8.8Hz、1H)、7.21(br−t、J=7.0Hz、1H)、7.32(t、J=7.0Hz、2H)、7.38(d、J=7.0Hz、2H)、7.59(d、J=8.5Hz、1H)、7.78(dd、J=8.8、2.2Hz、1H)、8.07(d、J=2.2Hz、1H)、8.59(s、1H)、8.74(d、J=7.3Hz、1H)、8.82(d,J=8.5Hz、1H)、9.96(s、1H)MS ESI+ m/z:519(M+H)ESI− m/z:517(M−H)。
(R)−4−(4−アミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(1−フェニル−エチル)−ベンズアミド
(実施例412A)
(R)−{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(1−フェニル−エチルカルバモイル)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例385Fの手順に従って、(実施例411Dにおいて調製した)4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸及びR−(+)−α−メチルベンジルアミンを用いて、標記化合物を調製した。収率84%。
(R)−4−(4−アミノ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(1−フェニル−エチル)−ベンズアミド
実施例385Gの手順に従って、標記化合物を(実施例412Aにおいて調製した)(R)−{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(1−フェニル−エチルカルバモイル)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。収率71%。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.32(d、J=7.0Hz、6H)、1.47(d、J=7.3Hz、3H)、3.20(七重線、J=7.0Hz、1H)、5.00(s、2H)、5.17(五重線、J=7.3Hz、1H)、6.55(d、J=8.8Hz、2H)、6.75(d、J=8.8Hz、2H)、6.78(d、J=8.5Hz、1H)、7.22(br−t、J=7.0Hz、1H)、7.32(t、J=7.0Hz、2H)、7.38(d、J=7.0Hz、2H)、7.59(d、J=8.5Hz、1H)、7.78(dd,J=8.5、2.2Hz、1H)、8.07(d、J=2.2Hz、1H)、8.59(s、1H)、8.75(d、J=7.3Hz、1H)、8.82(d、J=8.5Hz、1H)、9.96(s、1H)。
(S)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(1−フェニル−エチル)−ベンズアミド
(実施例413A)
4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸メチルエステル
AcOH(20mL)中のN’−(3−シアノ−6−メチル−ピリジン−2−イル)−N,N−ジメチル−ホルムアミジン(1.00g、5.3mmol)と(実施例385Cにおいて調製した)3−アミノ−4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−安息香酸メチルエステル(1.99g、5.3mmol)の懸濁液をN2下で120℃で30分間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をAcOEt(250mL)とH2O(200mL)に分配し、次いで撹拌下でK2CO3を用いてpH9の塩基性にした。有機層を分離し、10%NaHCO3、H2O及び塩水で洗浄し、MgSO4を用いて脱水し、濃縮して、淡褐色オイルを得た。油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt)によって分離して、黄色非結晶とした。これをi−Pr2Oで処理して、固化させた。生成した固体をろ過によって収集し、i−Pr2Oで洗浄し、40℃で終夜減圧乾燥させて、標記化合物を淡黄色結晶として得た(1.70g、62%)。
4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸
4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸メチルエステル(1.50g、2.9mmol)のTHF(15mL)溶液に、[LiOH一水和物(0.39g、9.0mmol)及びH2O(3.9mL)から調製した]LiOH水溶液を室温で滴下した。混合物を室温で21時間撹拌した。[LiOH一水和物(0.25g)及びH2O(2.5mL)から調製した]追加のLiOH水溶液を室温で添加した。混合物を室温で24時間撹拌し、次いで濃縮した。混合物水溶液をH2O 50mLで希釈し、AcOEtで洗浄し、活性炭で処理した。混合物をろ過し、ろ液を撹拌下で1N HClを用いてpH4−5に慎重に酸性化した。(油状沈殿を含む)混合物を1時間超音波処理し、室温で1時間撹拌して、淡黄色固体を得た。生成した固体をろ過によって収集し、H2Oで洗浄し、60℃で終夜減圧乾燥させて、標記化合物を淡黄色結晶として得た(1.36g、93%)。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.48(s、9H)、2.68(s、3H)、6.93(d、J=8.5Hz、1H)、7.37(d、J=8.5Hz、2H)、7.55(d、J=8.5Hz、2H)、7.57(d、J=8.5Hz、1H)、7.75(br−d、J=8.5Hz、1H)、7.89(br−s、1H)、8.58(s、1H)、8.80(d、J=8.5Hz、1H)、9.62(s、1H)、10.15(s、1H)、12.97(br−s、1H)
(S)−{4−[2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(1−フェニル−エチルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例385Fの手順に従って、(実施例413Bにおいて調製した)4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸及びS−(−)−α−メチルベンジルアミンを用いて、標記化合物を調製した。収率88%。
(S)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(1−フェニル−エチル)−ベンズアミド
実施例385Gの手順に従って、標記化合物を(実施例413Cにおいて調製した)(S)−{4−[2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(1−フェニル−エチルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。収率84%。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.45(d、J=7.3Hz、3H)、2.68(s、3H)、5.15(五重線、J=7.3Hz、1H)、5.58(s、2H)、6.62(d、J=8.5Hz、2H)、6.84(d、J=8.5Hz、1H)、7.12(d、J=8.5Hz、2H)、7.16−7.25(m、1H)、7.26−7.39(m、4H)、7.57(d、J=8.5Hz、1H)、7.71(dd、J=8.5、1.8Hz、1H)、7.90(d、J=1.8Hz、1H)、8.57(s、1H)、8.74(d、J=7.3Hz、1H)、8.82(d、J=8.5Hz、1H)、10.11(s、1H)MS ESI+ m/z:507(M+H)。
(S)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−tert−ブチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(1−フェニル−エチル)−ベンズアミド
(実施例414A)
4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−tert−ブチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸メチルエステル
AcOH(10mL)中のN’−(6−tert−ブチル−3−シアノ−ピリジン−2−イル)−N,N−ジメチル−ホルムアミジン(0.46g、2.0mmol)と[実施例385Cにおいて調製した]3−アミノ−4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−安息香酸メチルエステル(0.75g、2.0mmol)の懸濁液をN2下で120℃で30分間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をAcOEtとH2Oに分配し、次いで撹拌下でK2CO3を用いてpH9の塩基性にした。有機層を分離し、10%NaHCO3、H2O及び塩水で洗浄し、MgSO4を用いて脱水し、濃縮して、淡褐色オイルを得た。油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=98/2)によって分離して、標記化合物をオフホワイト粉末として得た(0.53g、47%)。
4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−tert−ブチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸
THF(9mL)とMeOH(3mL)の混合物中の4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−tert−ブチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸メチルエステル(0.53g、0.1mmol)の溶液に、[LiOH一水和物(0.21g、5.0mmol)及びH2O(3mL)から調製した]LiOH水溶液を室温で滴下した。混合物を50℃で4時間撹拌し、次いで濃縮した。混合物水溶液をH2Oで希釈し、AcOEtで洗浄し、次いで撹拌下で5℃で10%HClを用いてpH4−5に慎重に酸性化した。生成した固体をろ過によって収集し、H2Oで洗浄し、60℃で終夜減圧乾燥させて、標記化合物を黄色粉末として得た(0.53g、99%)。
(S)−{4−[2−(7−tert−ブチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(1−フェニル−エチルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例385Fの手順に従って、(実施例414Bにおいて調製した)4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−tert−ブチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸及びS−(−)−α−メチルベンジルアミンを用いて、標記化合物を調製した。収率99%。
(S)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−tert−ブチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(1−フェニル−エチル)−ベンズアミド
実施例385Gの手順に従って、標記化合物を(実施例414Cにおいて調製した)(S)−{4−[2−(7−tert−ブチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(1−フェニル−エチルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。収率88%。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.42(s、9H)1.45(d、J=7.35Hz、3H)5.09−5.21(m、1H)5.58(s、2H)6.62(d、J=8.46Hz、2H)6.83(d、J=8.09Hz、1H)7.11(d、J=8.46Hz、2H)7.17−7.39(m、5H)7.71(d、J=8.82Hz、1H)7.82(d、J=8.46Hz、1H)7.88(s、1H)8.57(s、1H)8.75(d、J=8.09Hz、1H)8.88(d、J=8.82Hz、1H)10.13(s、1H)MS ESI+ m/z:549(M+H)。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−ベンジル−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例415A)
{4−[4−ベンジルカルバモイル−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例385Fの手順に従って、(実施例385Eにおいて調製した)4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸及びベンジルアミンを用いて、標記化合物を調製した。収率79%。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−ベンジル−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例385Gの手順に従って、標記化合物を(実施例415Aにおいて調製した){4−[4−ベンジルカルバモイル−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。収率79%。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=7.0Hz、6H)、3.22(七重線、J=7.0Hz、1H)、4.45(d、J=5.9Hz、2H)、5.59(s、2H)、6.62(d、J=8.5Hz、2H)、6.83(d、J=8.5Hz、1H)、7.13(d、J=8.5Hz、2H)、7.18−7.35(m、5H)、7.63(d、J=8.5Hz、1H)、7.72(dd、J=8.5、1.8Hz、1H)、7.87(d、J=1.8Hz、1H)、8.57(s、1H)、8.87(d、J=8.5Hz、1H)、9.00(t、J=5.9Hz、1H)、10.11(s、1H)MS ESI+ m/z:521(M+H)ESI− m/z:519(M−H)。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(2−ブロモ−ベンジル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例416A)
{4−[4−(2−ブロモ−ベンジルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例385Fの手順に従って、(実施例385Eにおいて調製した)4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸及びo−ブロモベンジルアミンを用いて、標記化合物を調製した。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(2−ブロモ−ベンジル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例385Gの手順に従って、標記化合物を(実施例416Aにおいて調製した){4−[4−(2−ブロモ−ベンジルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルからジ−トリフルオロ酢酸塩として調製した。1H−NMR(500MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.37(d、J=6.71Hz、6H)3.27−3.38(m、1H)4.50(s、2H)6.64−6.74(m、2H)7.01(d、J=8.54Hz、1H)7.14−7.20(m、2H)7.21−7.26(m、1H)7.29−7.34(m、1H)7.34−7.41(m、1H)7.63(d、J=7.93Hz、1H)7.84(dd、J=8.24、1.83Hz、1H)7.90(d、J=1.83Hz、1H)7.93(d、J=8.85Hz、1H)8.86(s、1H)9.01(d、J=8.54Hz、1H)MS ESI+ m/z:599、601(M+H)。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(4−ブロモ−ベンジル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例417A)
{4−[4−(4−ブロモ−ベンジルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例385Fの手順に従って、(実施例385Eにおいて調製した)4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸及びp−ブロモベンジルアミンを用いて、標記化合物を調製した。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(4−ブロモ−ベンジル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例385Gの手順に従って、標記化合物を(実施例417Aにおいて調製した){4−[4−(4−ブロモ−ベンジルカルバモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルからジ−トリフルオロ酢酸塩として調製した。1H−NMR(500MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.37(d、J=6.00Hz、1H)3.28−3.39(m、1H)4.42(s、2H)6.64−6.76(m、2H)6.99(d、J=8.54Hz、1H)7.14−7.21(m、2H)7.27(d、J=8.54Hz、2H)7.49−7.56(m、2H)7.80(dd、J=8.39、1.98Hz、1H)7.87(d、J=1.83Hz、1H)7.93(d、J=8.85Hz、1H)8.85(s、1H)9.01(d、J=8.54Hz、1H)MS ESI+ m/z:599、601(M+H)
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(2−メチル−ベンジル)−ベンズアミド
(実施例418A)
{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(2−メチル−ベンジルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例385Fの手順に従って、(実施例385Eにおいて調製した)4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸及びo−メチルベンジルアミンを用いて、標記化合物を調製した。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(2−メチル−ベンジル)−ベンズアミド
実施例385Gの手順に従って、標記化合物を(実施例418Aにおいて調製した){4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(2−メチル−ベンジルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルからジ−トリフルオロ酢酸塩として調製した。1H−NMR(500MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.37(d、J=7.0Hz、6H)、2.31(s、3H)、3.32(七重線、J=7.0Hz、1H)、4.44(s、2H)、6.68(d、J=8.5Hz、2H)、6.99(d、J=8.5Hz、1H)、7.11−7.24(m、4H)、7.17(d、J=8.5Hz、2H)、7.82(dd、J=8.5、1.8Hz、1H)、7.89(d、J=1.8Hz、1H)、7.93(d、J=8.8Hz、1H)、8.85(s、1H)、9.01(d、J=8.8Hz、1H)MS ESI+ m/z:535(M+H)ESI− m/z:533(M−H)。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−メチル−ベンジル)−ベンズアミド
(実施例419A)
{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(3−メチル−ベンジルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例385Fの手順に従って、(実施例385Eにおいて調製した)4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸及びm−メチルベンジルアミンを用いて、標記化合物を調製した。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−メチル−ベンジル)−ベンズアミド
実施例385Gの手順に従って、標記化合物を(実施例419Aにおいて調製した){4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(3−メチル−ベンジルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルからジ−トリフルオロ酢酸塩として調製した。1H−NMR(500MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.37(d、J=7.0Hz、6H)、2.28(s、3H)、3.32(七重線、J=7.0Hz、1H)54.42(s、2H)、6.68(d、J=8.5Hz、2H)、6.99(d、J=8.5Hz、1H)、7.04−7.13(m、3H)、7.17(d、J=8.5Hz、2H)、7.21(t、J=7.5Hz、1H)、7.81(dd、J=8.5、1.8Hz、1H)、7.88(d、J=1.8Hz、1H)、7.93(d、J=8.5Hz、1H)、8.85(s、1H)、9.01(d、J=8.5Hz、1H)MS ESI+ m/z:535(M+H)ESI− m/z:533(M−H)。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(4−メチル−ベンジル)−ベンズアミド
(実施例420A)
{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(4−メチル−ベンジルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例385Fの手順に従って、(実施例385Eにおいて調製した)4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸及びp−メチルベンジルアミンを用いて、標記化合物を調製した。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(4−メチル−ベンジル)−ベンズアミド
実施例385Gの手順に従って、標記化合物を(実施例420Aにおいて調製した){4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(4−メチル−ベンジルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルからジ−トリフルオロ酢酸塩として調製した。1H−NMR(500MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.37(d、J=7.0Hz、6H)、2.27(s、3H)、3.32(七重線、J=7.0Hz、1H)、4.41(s、2H)、6.68(d、J=8.5Hz、2H)、6.99(d、J=8.5Hz、1H)、7.13(d、J=8.0Hz、2H)、7.17(d、J=8.5,Hz、2H)、7.19(d、J=8.0Hz、2H)、7.80(dd、J=8.5、2.0Hz、1H)、7.87(d、J=2.0Hz、1H)、7.93(d、J=8.5Hz、1H)、8.85(s、1H)、9.01(d、J=8.5Hz、1H)MS ESI+ m/z:535(M+H)ESI− m/z:533(M−H)。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ベンズアミド
(実施例421A)
{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(3−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例385Fの手順に従って、(実施例385Eにおいて調製した)4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸及び(m−トリフルオロメチル)ベンジルアミンを用いて、標記化合物を調製した。収率64%。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ベンズアミド
実施例385Gの手順に従って、標記化合物を(実施例421Aにおいて調製した){4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(3−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルからジ−トリフルオロ酢酸塩として調製した。収率80%。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、7=7.0Hz、6H)、3.22(七重線、7=7.0Hz、1H)、4.54(d、7=5.9Hz、2H)、5.59(s、2H)、6.63(d、J=8.8Hz、2H)、6.84(d、J=8.4Hz、1H)、7.13(d、J=8.8Hz、2H)、7.52−7.67(m、5H)、7.72(dd、J=8.4、1.5Hz、1H)、7.86(d、J=1.5Hz、1H)、8.57(s、1H)、8.87(d、J=8.9Hz、1H)、9.09(t、J=5.9Hz、1H)、10.12(s、1H)MS ESI+ m/z:589(M+H)ESI− m/z:587(M−H)
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−ベンズアミド
(実施例422A)
{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例385Fの手順に従って、(実施例385Eにおいて調製した)4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸及び(p−トリフルオロメチル)ベンジルアミンを用いて、標記化合物を調製した。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−ベンズアミド
実施例385Gの手順に従って、標記化合物を(実施例422Aにおいて調製した){4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルからジ−トリフルオロ酢酸塩として調製した。1H−NMR(500MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.37(d、J=7.02Hz、6H)3.25−3.39(m、1H)4.54(s、2H)6.60−6.77(m、2H)7.01(d、J=8.24Hz、1H)7.14−7.22(m、2H)7.52(d、J=7.93Hz、2H)7.69(d、J=7.93Hz、2H)7.82(dd、J=8.54、1.83Hz、1H)7.88(d、J=2.14Hz、1H)7.94(d、J=8.54Hz、1H)8.82−8.89(m、1H)9.01(d、J=8.54Hz、1H)MS ESI+ m/z:589(M+H)。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−チオフェン−2−イルメチル−ベンズアミド
(実施例423A)
(4−{2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−[(チオフェン−2−イルメチル)−カルバモイル]−フェニルスルファニル}−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例385Fの手順に従って、(実施例385Eにおいて調製した)4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸及び2−チオフェニルメチルアミンを用いて、標記化合物を調製した。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−チオフェン−2−イルメチル−ベンズアミド
実施例385Gの手順に従って、標記化合物を(実施例423Aにおいて調製した)(4−{2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−[(チオフェン−2−イルメチル)−カルバモイル]−フェニルスルファニル}−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルからジ−トリフルオロ酢酸塩として調製した。1H−NMR(500MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.37(d、J=6.71Hz、6H)3.27−3.39(m、1H)4.50(s、2H)6.61−6.75(m、2H)7.01(d、J=8.54Hz、1H)7.14−7.21(m、2H)7.21−7.27(m、1H)7.29−7.33(m、1H)7.37(t、J=7.48Hz、1H)7.63(d、J=7.93Hz、1H)7.84(dd、J=8.24、1.83Hz、1H)7.90(d、J=1.83Hz、1H)7.93(d、J=8.85Hz、1H)8.86(s、1H)9.01(d、J=8.54Hz、1H)MS ESI+ m/z:527(M+H)。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(2−m−トリル−エチル)−ベンズアミド
(実施例424A)
{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(2−m−トリル−エチルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例385Fの手順に従って、(実施例385Eにおいて調製した)4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸及び2−(m−トリル)エチルアミンを用いて、標記化合物を調製した。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(2−m−トリル−エチル)−ベンズアミド
実施例385Gの手順に従って、標記化合物を(実施例424Aにおいて調製した){4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(2−m−トリル−エチルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルからジ−トリフルオロ酢酸塩として調製した。1H−NMR(500MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.36(t、J=7.32Hz、6H)2.26(s、3H)2.76−2.84(m、2H)3.28−3.38(m、1H)3.42−3.52(m、2H)6.62−6.76(m、2H)6.96(d、J=8.24Hz、1H)7.00−7.08(m、3H)7.11−7.24(m、3H)7.72(dd、J=8.54、1.83Hz、1H)7.81(d、J=1.83Hz、1H)7.93(d、J=8.54Hz、1H)8.85(s、1H)9.01(d、J=8.54Hz、1H)MS ESI+ m/z:549(M+H)。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(2−p−トリル−エチル)−ベンズアミド
(実施例425A)
{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(2−p−トリル−エチルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例385Fの手順に従って、(実施例385Eにおいて調製した)4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸及び2−(p−トリル)エチルアミンを用いて、標記化合物を調製した。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(2−p−トリル−エチル)−ベンズアミド
実施例385Gの手順に従って、標記化合物を(実施例425Aにおいて調製した){4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(2−p−トリル−エチルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルからジ−トリフルオロ酢酸塩として調製した。1H−NMR(500MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.37(d、J=6.71Hz、6H)2.25(s、3H)2.74−2.83(m、2H)3.28−3.37(m、1H)3.45(t、J=7.48Hz、2H)6.61−6.71(m、2H)6.96(d、J=8.54Hz、1H)7.06−7.14(m、4H)7.14−7.21(m、2H)7.71(dd、J=8.39、1.98Hz、1H)7.81(d、J=1.83Hz、1H)7.93(d、J=8.54Hz、1H)8.86(s、1H)9.01(d、J=8.54Hz、1H)MS ESI+ m/z:549(M+H)。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−ベンズアミド
(実施例426A)
{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(1−メチル−1−フェニル−エチルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例385Fの手順に従って、(実施例385Eにおいて調製した)4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸及びクミルアミンを用いて、標記化合物を調製した。収率81%。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−ベンズアミド
実施例385Gの手順に従って、標記化合物を(実施例426Aにおいて調製した){4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(1−メチル−1−フェニル−エチルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。収率26%。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=7.0Hz、6H)、1.64(s、6H)、3.22(七重線、J=7.0Hz、1H)、5.57(s、2H)、6.62(d、J=8.8Hz、2H)、6.83(d、J=8.1Hz、1H)、7.12(d、J=8.8Hz、2H)、7.15(t、J=7.3Hz、1H)、7.26(t、J=7.3Hz、2H)、7.35(d、J=7.3Hz、2H)、7.63(d、J=8.5Hz、1H)、7.67(dd、J=8.1、0.7Hz、1H)、7.84(d、J=0.7Hz、1H)、8.36(s、1H)、8.58(s、1H)、8.87(d、J=8.5Hz、1H)、10.12(s、1H)MS ESI+ m/z:549(M+H)ESI− m/z:547(M−H)
(RS)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(1−フェニル−エチル)−ベンズアミド
(実施例427A)
(RS)−{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(1−フェニル−エチルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例385Fの手順に従って、(実施例385Eにおいて調製した)4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸及び(RS)−α−メチルベンジルアミンを用いて、標記化合物を調製した。収率78%。
(RS)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(1−フェニル−エチル)−ベンズアミド
実施例385Gの手順に従って、標記化合物を(実施例427Aにおいて調製した)(RS)−{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(1−フェニル−エチルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。収率70%。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=7.0Hz、6H)、1.45(d、J=7.4Hz、3H)、3.23(七重線、J=7.0Hz、1H)、5.15(五重線、J=7.4Hz、1H)、5.58(s、2H)、6.62(d、J=8.4Hz、2H)、6.84(d、J=8.5Hz、1H)、7.12(d、J=8.4Hz、2H)、7.16−7.25(m、1H)、7.25−7.40(m、4H)、7.63(d、J=8.4Hz、1H)、7.71(dd、J=8.5、1.8Hz、1H)、7.88(d、J=1.8Hz、1H)、8.57(s、1H)、8.75(d、J=7.3Hz、1H)、8.87(d、J=8.5Hz、1H)、10.12(s、1H)MS ESI+ m/z:535(M+H)ESI− m/z:533(M−H)
(RS)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(1−フェニル−プロピル)−ベンズアミド
(実施例428A)
(RS)−{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(1−フェニル−プロピルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例385Fの手順に従って、(実施例385Eにおいて調製した)4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸及び(RS)−1−フェニルプロピルアミンを用いて、標記化合物を調製した。収率90%。
(RS)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(1−フェニル−プロピル)−ベンズアミド
実施例385Gの手順に従って、標記化合物を(実施例428Aにおいて調製した)(RS)−{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(1−フェニル−プロピルカルバモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。収率88%。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:0.88(d、J=7.3Hz、3H)、1.34(d、J=7.0Hz、6H)、1.68−1.91(m、2H)、3.22(七重線、J=7.0Hz、1H)、4.89(dt、J=8.1、7.3Hz、1H)、5.57(s、2H)、6.62(d、J=8.5Hz、2H)、6.83(br−d、J=8.5Hz、1H)、7.12(d、J=8.5Hz、2H)、7.21(t、J=7.0Hz、1H)、7.30(t、J=7.0Hz、2H)、7.36(d、J=7.0Hz、2H)、7.63(br−d、J=8.5Hz、1H)、7.70(br−d、J=8.5Hz、1H)、7.86(br−s、1H)、8.56(br−s、1H)、8.67(br−d、J=8.1Hz、1H)、8.86(br−d、J=8.5Hz、1H)、10.13(br−s、1H)MS ESI+ m/z:549(M+H)ESI− m/z:547(M−H)。
(RS)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−[1−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
(実施例429A)
(RS)−{4−[4−[1−(2−フルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例385Fの手順に従って、(実施例385Eにおいて調製した)4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸及び(RS)−1−(2−フルオロフェニル)エチルアミンを用いて、標記化合物を調製した。収率84%。
(RS)−4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−[1−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
実施例385Gの手順に従って、標記化合物を(実施例429Aにおいて調製した)(RS)−{4−[4−[1−(2−フルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。収率88%。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=6.99Hz、6H)1.44(d、J=7.35Hz、3H)3.11−3.28(m、1H)5.37(t、J=7.17Hz、1H)5.58(s、2H)6.62(d、J=8.82Hz、2H)6.84(d、J=8.46Hz、1H)7.09−7.19(m、4H)7.23−7.33(m、1H)7.36−7.46(m、1H)7.63(d、J=8.46Hz、1H)7.71(dd、J=8.46、1.47Hz、1H)7.89(d、J=1.47Hz、1H)8.57(s、1H)8.81(d、J=7.72Hz、1H)8.86(d、J=8.82Hz、1H)10.13(s、1H)MS ESI+ m/z:553(M+H)
(S)−5−(4−アミノフェニルチオ)−4−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(2−フェニルプロピル)チオフェン−2−カルボキサミド
(実施例430A)
エチル5−クロロ−4−ニトロチオフェン−2−カルボキシラート
氷浴で5°に冷却した発煙硝酸(50mL)に、純粋なエチル5−クロロ−2−チオフェン−2−カルボキシラート(10g、0.0524mol)を、反応温度が10°未満に維持されるような速度で滴下した。反応物を5−10°で30分間撹拌し、次いで氷(200g)を添加し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。混合有機抽出物を水(2×100mL)及び塩水(50mL)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターによって濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、10:90酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶出させて精製して、標記化合物を結晶性淡黄色固体として得た(7.6g、0.0322mol、62%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm 1.31(t、J=7.17Hz、3H)4.35(q、J=7.23Hz、2H)8.17(s、1H)。
エチル5−(4−アミノフェニルチオ)−4−ニトロチオフェン−2−カルボキシラート
実施例430Aの生成物(1.0g、4.244mmol)、4−アミノチオフェノール(0.797g、6.366mmol)及び無水酢酸ナトリウム(1.74g、21.22mmol)を無水エタノール(40mL)中で窒素雰囲気下で30分間加熱還流させた。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)及び水(50mL)を用いて分配し、層分離させ、有機相を水(2×50mL)及び塩水(50mL)で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮した。生成した固体をエチルエーテル(2×30mL)を用いてすりつぶして、標記化合物を明黄色固体として得た(1.167g、3.598mmol、85%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm 1.24(t、J=7.17Hz、3H)4.24(q、J=7.23Hz、2H)5.94(s、2H)6.71(d、J=8.82Hz、2H)7.35(d、J=8.46Hz、2H)8.08(s、1H);MS(ESI+)m/z 325(M+H)+、MS(ESI−)m/z 323(M−H)−。
エチル5−(4−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)フェニルチオ)−4−ニトロチオフェン−2−カルボキシラート
窒素雰囲気下の塩化メチレン(10mL)中の実施例430Bの生成物(0.500g、1.541mmol)と9−フルオレニルメトキシカルボニルクロリド(0.478g、1.849mmol)の懸濁液を、ピリジン(0.25mL、3.083mmol)で処理し、生成した溶液を室温で18時間撹拌した。反応物を塩化メチレン(50mL)で希釈し、1N HCl水溶液(50mL)、次いで水(50mL)で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレンを用いて溶出させて精製して、標記化合物を明黄色固体として得た(0.842g、定量)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm 1.23(t、J=7.17Hz、3H)4.24(q、J=7.23Hz、2H)4.35(t、J=6.43Hz、1H)4.57(d、J=6.25Hz、2H)7.29−7.50(m、4H)7.69(s、4H)7.77(d、J=7.35Hz、2H)7.92(d、J=7.35Hz、2H)8.11(s、1H)10.15(s、1H);MS(ESI+)m/z 564(M+NH4)+、569(M+Na)+。
エチル5−(4−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)フェニルチオ)−4−アミノチオフェン−2−カルボキシラート
実施例430Cの生成物(0.918g、1.679mmol)のエタノール(14mL)とテトラヒドロフラン(14mL)の溶液を、鉄粉(0.577g、10.33mmol)及び塩化アンモニウム(0.588g、10.99mmol)水(7mL)溶液で処理し、次いで1時間還流させた。反応物を冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(3×25mL)及び塩水(25mL)で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮して、標記化合物を黄色固体として得た(0.698g、1.351mmol、80%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm 1.27(t、J=6.99Hz、3H)4.19−4.36(m、3H)4.48(d、J=6.62Hz、2H)5.56(s、2H)7.10(d、J=8.09Hz、2H)7.28−7.55(m、7H)7.74(d、J=7.35Hz、2H)7.90(d、J=7.35Hz、2H)9.73(s、1H);MS(ESI+)m/z 517(M+H)+、539(M+Na)+。
エチル5−(4−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)フェニルチオ)−4−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)チオフェン−2−カルボキシラート
実施例8Eの生成物(0.105g、0.484mmol)と実施例430Dの生成物(0.250g、0.484mmol)の酢酸(5mL)溶液を、140°に予熱した油浴中で窒素雰囲気下で30分間反応させた。反応物を冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターによって蒸発させて除去した。残渣を塩化メチレン/ヘキサン(1:1v/v)と一緒に4回濃縮し、生成した固体を高真空で乾燥させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、3:97メタノール/塩化メチレンを用いて溶出させて精製して、標記化合物を得た(0.247g、0.359mmol、74%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm 1.27(t、J=6.99Hz、3H)1.32(d、J=6.99Hz、6H)3.13−3.26(m、1H)4.18−4.38(m、3H)4.50(d、J=6.25Hz、2H)7.29−7.50(m、8H)7.62(d、J=8.82Hz、1H)7.74(d、J=7.35Hz、2H)7.90(d、J=7.72Hz、2H)7.92(d、J=2.21Hz、1H)8.65(s、1H)8.79(d、J=8.46Hz、1H)9.85(s、1H)10.07(s、1H);MS(ESI+)m/z 688(M+H)+。
5−(4−アミノフェニルチオ)−4−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)チオフェン−2−カルボン酸
実施例430Eの生成物(0.245g、0.356mmol)の1,4−ジオキサン(3mL)溶液を、室温で水酸化リチウム一水和物(0.0747g、1.78mmol)水(1.5mL)溶液で処理し、生成した混合物を60°で25分間加熱した。反応混合物を冷却し、水(10mL)で希釈し、1N HCl水溶液を用いてpHを3に調節し、生成した沈殿を減圧ろ過によって収集した。粗生成物を少量の1,4−ジオキサンで洗浄して、標記化合物を得た(0.113g、0.258mmol、72%)。MS(ESI+)m/z 438(M+H)+、MS(ESI−)m/z 436(M−H)。
(S)−5−(4−アミノフェニルチオ)−4−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(2−フェニルプロピル)チオフェン−2−カルボキサミド
窒素雰囲気下の実施例430Fの生成物(62mg、0.142mmol)のジメチルスルホキシド(2mL)溶液を、(S)−(−)−β−メチルフェネチルアミン(23mg、0.170mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.123mL、0.708mmol)及びO−ベンゾトリアゾル−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(55mg、0.170mmolと室温で20時間反応させた。反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機抽出物を水(3×10mL)、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(20mL)及び塩水(20mL)で順次洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、4:96メタノール/塩化メチレンを用いて溶出させて精製して、標記化合物を得た(67mg、0.121mmol、85%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm 1.19(d、J=6.99Hz、3H)1.33(d、J=6.99Hz、6H)2.91−3.07(m、1H)3.14−3.29(m、1H)5.50(s、2H)6.51(d、J=8.46Hz、2H)7.12(d、J=8.82Hz、2H)7.16−7.34(m、5H)7.63(d、J=8.46Hz、1H)7.77(s、1H)8.50(t、J=5.88Hz、1H)8.62(s、1H)8.82(d、J=8.82Hz、1H)9.97(s、1H);MS(ESI+)m/z 555(M+H)+、1109(2M+H)+、MS(ESI−)m/z 553(M−H)−。
(S)−4−(4−アミノフェニルチオ)−3−(7−イソプロピルキナゾリン−4−イルアミノ)−N−(1−フェニルエチル)ベンズアミド
(実施例431A)
1−ブロモ−4−イソプロピル−2−ニトロベンゼン
5°に冷却した発煙硝酸(5mL)に、純粋な4−ブロモイソプロピルベンゼン(1.0g、5.023mmol)を、反応温度が10°未満に維持されるような速度で滴下した。反応物を5−10°で2時間撹拌し、氷(50g)を用いてクエンチし、酢酸エチル(50mL)で抽出し、有機抽出物を水(2×25mL)及び塩水(25mL)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、5:95酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶出させて精製して、標記化合物を淡黄色固体として得た(1.03g、4.22mmol、84%)。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δ ppm 1.27(d、J=6.99Hz、6H)2.75−3.23(m、1H)7.29(dd、J=8.82、2.21Hz、1H)7.63(d、J=8.09Hz、1H)7.69(d、J=2.21Hz、1H);MS(DCI)m/z 261/263 M+NH4)+。
4−イソプロピル−2−ニトロベンゾニトリル
窒素雰囲気下の実施例431Aの生成物(0.581g、2.380mmol)とシアン化銅(I)(0.426g、4.760mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液を160°の油浴中で1.5時間加熱した。反応物を冷却し、塩化鉄(III)六水和物(2.48g)水(3.72mL)溶液及び濃塩酸(0.62mL)で処理し、次いで65°で20分間加熱した。冷却した反応混合物をエチルエーテル(2×50mL)で抽出した。混合エーテル抽出物を1N HCl水溶液(25mL)、3N水酸化ナトリウム水溶液(25mL)、水(25mL)及び塩水(25mL)で順次洗浄し、次いで硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、20:80酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶出させて精製して、標記化合物を黄色液体として得た(0.351g、1.845mmol、58%)。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δ ppm 1.33(d、J=6.99Hz、6H)2.82−3.47(m、1H)7.66(dd、J=7.91、1.29Hz、1H)7.83(d、J=7.72Hz、1H)8.18(d、J=1.47Hz、1H);MS(DCI)m/z 208(M+NH4)+。
4−イソプロピル−2−ニトロ安息香酸
水/酢酸/濃硫酸の2:1:1v/v/v混合物(24mL)に溶解させた実施例431Bの生成物(1.746g、9.1798mmol)を3日間加熱還流させた。反応物を冷却し、氷水(80mL)に注ぎ、6N水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH12に調節した。反応物をエチルエーテル(3×50mL)で洗浄した。濃塩酸を用いて水相をpH2に酸性化し、エチルエーテル(2×75mL)で抽出した。エーテル抽出物を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮した。残渣を塩化メチレン(5mL)/ヘキサン(100mL)と一緒に3回濃縮し、高真空で乾燥させて、標記化合物をオフホワイト固体として得た(1.402g、6.702mmol、73%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm 1.23(d、J=6.62Hz、6H)2.88−3.23(m、1H)7.66(dd、J=8.09、1.84Hz、1H)7.80(d、J=7.72Hz、1H)7.83(d、J=1.47Hz、1H)13.70(br s、1H)。
2−アミノ−4−イソプロピル安息香酸
実施例431Cの生成物(0.697g、3.332mmol)を、メタノール(30mL)中で炭素担持10%パラジウム(70mg)を用いて水素圧1気圧(風船)で2時間水素化した。反応物を0.45ミクロンPTFE膜に通してろ過し、触媒をメタノールで十分に洗浄した。ろ液をロータリーエバポレーターによって濃縮して、標記化合物を得た(0.585g、3.264mmol、98%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm 1.15(d、J=6.62Hz、6H)2.61−2.92(m、1H)6.41(dd、J=8.46、1.47Hz、1H)6.58(d、J=1.84Hz、1H)7.60(d、J=8.46Hz、1H)8.46(br s、2H);MS(ESI+)m/z 180(M+H)+。
7−イソプロピルキナゾリン−4(3H)−オン
実施例431Dの生成物(0.579g、3.231mmol)を、マイクロ波装置(Personal Chemistry Emrys Creator、300W)中で窒素雰囲気下で150℃でホルムアミド(1.3mL)と30分間反応させた。反応物を冷却すると、固体の塊が得られた。これを無水エタノール(2mL)から再結晶させて、標記化合物をオフホワイト固体として得た(0.208g、1.105mmol、34%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm 1.26(d、J=6.99Hz、6H)2.91−3.21(m、1H)7.44(dd、J=8.27、1.65Hz、1H)7.50(d、j=1.84Hz、1H)8.02−8.07(m、2H)12.15(s、1H);MS(APCI)m/z 189(M+H)+、211(M+Na)+。
4−クロロ−7−イソプロピルキナゾリン
実施例431Eの生成物(100mg、0.5313mmol)のオキシ塩化リン(2mL)溶液を窒素雰囲気下で1時間加熱還流させた。反応物を冷却し、ロータリーエバポレーターによって濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解させ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×25mL)、水(25mL)及び塩水(25mL)で順次洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮して、標記化合物を黄色オイルとして得た(107mg、0.5177mmol、97%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm 1.33(d、J=6.99Hz、6H)3.14−3.29(m、1H)7.86(dd、J=8.64、1.65Hz、1H)7.93(s、1H)8.22(d、J=8.46Hz、1H)9.07(s、1H)。
(S)−tert−ブチル4−(2−(7−イソプロピルキナゾリン−4−イルアミノ)−4−(1−フェニルエチルカルバモイル)フェニルチオ)フェニルカルバマート
(S)−tert−ブチル4−(2−アミノ−4−(1−フェニルエチルカルバモイル)フェニルチオ)−フェニルカルバマート(50mg、0.1078mmol)及び実施例431Fの生成物(24.5mg、0.1186mmol)を、無水エタノール(2mL)中で窒素雰囲気下で1時間加熱還流させた。反応物を冷却し、ロータリーエバポレーターによって濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、3:97メタノール/塩化メチレンを用いて溶出させて精製して、標記化合物をオフホワイト固体として得た(51mg、0.0805mmol、68%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm 1.31(d、J=6.99Hz、6H)1.45(d、J=7.35Hz、3H)1.47(s、9H)3.03−3.21(m、1H)5.01−5.29(m、1H)6.96(d、J=8.46Hz、1H)7.16−7.25(m、1H)7.26−7.43(m、3H)7.32(d、J=8.09Hz、2H)7.51(d、J=8.82Hz、2H)7.55−7.63(m、2H)7.72(dd、J=8.46、1.47Hz、1H)7.94(d、J=1.47Hz、1H)8.41(d、J=8.82Hz、1H)8.44(s、1H)8.80(d、J=8.09Hz、1H)9.58(s、1H)9.95(s、1H);MS(ESI+)m/z 634(M+H)+;MS(ESI−)m/z 632(M−H)−。
(S)−4−(4−アミノフェニルチオ)−3−(7−イソプロピルキナゾリン−4−イルアミノ)−N−(1−フェニルエチル)ベンズアミド
実施例431Gの生成物(36mg、0.0568mmol)を1:1v/v塩化メチレン/トリフルオロ酢酸(3mL)によって室温で1時間処理し、次いでロータリーエバポレーターによって濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解させ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(25mL)、水(25mL)及び塩水(25mL)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、3:97メタノール/塩化メチレンを用いて溶出させて精製して、標記化合物を白色固体として得た(22mg、0.0412mmol、73%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm 1.31(d、J=6.99Hz、6H)1.45(d、J=7.35Hz、3H)3.01−3.20(m、1H)5.07−5.26(m、1H)5.57(s、2H)6.61(d、J=8.46Hz、2H)6.83(d、J=8.46Hz、1H)7.11(d、J=8.82Hz、2H)7.17−7.43(m、5H)7.54−7.64(m、2H)7.69(dd、J=8.46、1.10Hz、1H)7.89(d、J=1.47Hz、1H)8.43(t、J=4.23Hz、2H)8.74(d、J=7.72Hz、1H)9.88(s、1H);MS(ESI+)m/z 534(M+H)+、1067(2M+H)+;MS(ESI−)m/z 532(M−H)−。
(R)−4−(4−アミノフェニルチオ)−N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−3−(7−イソプロピルキナゾリン−4−イルアミノ)ベンズアミド
(実施例432A)
メチル4−(4−アミノフェニルチオ)−3−ニトロベンゾアート
メチル4−クロロ−3−ニトロベンゾアート(1.00g、4.638mmol)の無水エタノール(40mL)溶液を、4−アミノチオフェノール(0.813g、6.494mmol)及び無水酢酸ナトリウム(1.90g、23.19mmol)によって室温で窒素雰囲気下で還流させながら2時間処理した。反応物を冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(3×50mL)及び塩水(50mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮した。生成したオレンジ色の固体をエチルエーテル/ヘキサン(1:1v/v、3×30mL)を用いてすりつぶし、減圧乾燥させて、標記化合物を得た(1.36g、4.469mmol、96%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm 3.87(s、3H)5.80(s、2H)6.70(d、J=8.46Hz、2H)7.00(d、J=8.46Hz、1H)7.23(d、J=8.46Hz、2H)8.05(dd、J=8.46、1.84Hz、1H)8.64(d、J=1.84Hz、1H)。MS(ESI+)m/z 305(M+H)+。
メチル4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルチオ)−3−ニトロベンゾアート
窒素雰囲気下の実施例432Aの生成物(1.36g、4.469mmol)の1,4−ジオキサン(25mL)溶液を、室温でジ−tert−ブチルジカルボナート(1.46g、6.703mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)溶液で処理し、次いで3.5時間還流させた。反応物を冷却し、追加のジ−tert−ブチルジカルボナート(1.46g)を添加し、更に3.5時間還流させた。反応物を再冷却し、ジ−tert−ブチルジカルボナート(1.46g)で処理し、16時間還流させた。反応物を室温に冷却し、ロータリーエバポレーターによって濃縮し、次いで乾燥させた。残渣を酢酸エチル(30mL)を用いてすりつぶし、減圧ろ過して、標記化合物を黄色固体として得た(1.56g、(3.857mmol、86%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm 1.50(s、9H)3.87(s、3H)6.95(d、J=8.46Hz、1H)7.47−7.57(d、J=8.82Hz、2H)7.67(d、J=8.82Hz、2H)8.05(dd、J=8.64、2.02Hz、1H)8.66(d、J=1.84Hz、1H)9.77(s、1H)。MS(ESI+)m/z 422(M+NH4)+、427(M+Na)+。
メチル3−アミノ−4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルチオ)ベンゾアート
実施例432Bの生成物(1.56g、3.857mmol)のエタノール(20mL)とテトラヒドロフラン(20mL)の溶液を、鉄粉(1.32g、23.72mmol)及び塩化アンモニウム(1.351g、25.26mmol)水(10mL)溶液で処理し、次いで80°で3時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(3×50mL)及び塩水(50mL)で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、3:97メタノール/塩化メチレンを用いて溶出させて精製して、標記化合物を黄色固体として得た(0.920g、2.46mmol、64%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm 1.46(s、9H)3.80(s、3H)5.53(s、2H)7.05−7.14(m、2H)7.19(d、J=8.82Hz、2H)7.36(d、J=1.84Hz、1H)7.44(d、J=8.82Hz、2H)9.46(s、1H)。MS(ESI−)m/z 373(M−H)−。
メチル4−(4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルチオ)−3−(7−イソプロピルキナゾリン−4−イルアミノ)ベンゾアート
実施例431Fの生成物(0.572g、2.768mmol)及びメチル3−アミノ−4−(4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルチオ)ベンゾアート実施例385C又は実施例432Cの生成物(0.902g、2.409mmol)を、無水エタノール(25mL)中で窒素雰囲気下で還流させながら30分間反応させた。反応物を冷却し、ロータリーエバポレーターによって濃縮した。残渣を塩化メチレン(50mL)に溶解させ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(25mL)及び水(25mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、3:97メタノール/塩化メチレンを用いて溶出させて精製して、標記化合物を白色固体として得た(0.505g、0.927mmol、33%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm 1.32(d、J=6.99Hz、6H)1.48(s、9H)2.99−3.21(m、1H)3.83(s、3H)6.93(d、J=8.46Hz、1H)7.37(d、J=8.82Hz、2H)7.55(d、J=8.82Hz、2H)7.55−7.64(m、2H)7.75(dd、J=8.46、1.84Hz、1H)7.91(d、J=1.84Hz、1H)8.41(d、J=8.46Hz、1H)8.45(s、1H)9.62(s、1H)9.92(s、1H)。MS(ESI+)m/z 545(M+H)+。
4−(4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルチオ)−3−(7−イソプロピルキナゾリン−4−イルアミノ)安息香酸
実施例432Dの生成物(0.505g、0.927mmol)を1,4−ジオキサン(6mL)に懸濁させ、室温で水酸化リチウム一水和物(0.078g、1.85mmol)水(3mL)溶液で処理し、次いで50°で1時間加熱した。反応物を水(25mL)で希釈し、1N HCl水溶液を用いてpH1に調節し、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機抽出物を水(25mL)及び塩水(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮して、標記化合物を淡黄色固体として得た(0.433g、0.816mmol、88%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm 1.31(d、J=6.99Hz、6H)1.48(s、9H)2.98−3.23(m、1H)6.92(d、J=8.09Hz、1H)7.36(d、J=8.46Hz、2H)7.54(d、J=8.82Hz、2H)7.59(d、J=11.77Hz、1H)7.73(d、J=8.09Hz、1H)7.89(s、1H)8.34−8.49(m、2H)9.61(s、1H)9.94(s、1H)。MS(ESI+)m/z 531(M+H)+。
(R)−4−(4−アミノフェニルチオ)−N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−3−(7−イソプロピルキナゾリン−4−イルアミノ)ベンズアミド
実施例432Eの生成物(45mg、0.0848mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(2mL)によって室温で1時間処理した。反応物をロータリーエバポレーターによって濃縮し、ジクロロメタン/ヘキサン(25mL、1:1v/v)から再度共沸させた。高真空下で乾燥させて、脱保護された化合物を黄色粉末として得た。これを窒素雰囲気下でジメチルスルホキシド(2mL)に溶解させ、(R)−(−)−1−アミノインダン(13.6mg、0.102mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.074mL、0.424mmol)及びO−ベンゾトリアゾル−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(32.7mg、0.102mmol)によって室温で2時間処理した。反応物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL)で抽出し、有機抽出物を水(3×10mL)、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(20mL)及び塩水(20mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、4:96メタノール/塩化メチレンを用いて溶出させて精製して、標記化合物を白色固体として得た(22mg、0.0403mmol、48%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm 1.31(d、J=6.99Hz、6H)1.85−2.09(m、1H)2.35−2.47(m、1H)2.75−3.03(m、2H)3.04−3.18(m、1H)5.50−5.60(m、1H)5.57(s、2H)6.62(d、J=8.46Hz、2H)6.82(d、J=8.46Hz、1H)7.12(d、J=8.46Hz、2H)7.15−7.29(m、4H)7.57(dd、J=8.46、1.47Hz、1H)7.60(s、1H)7.73(dd、J=8.46、1.84Hz、1H)7.91(d、J=1.84Hz、1H)8.42(t、J=4.41Hz、2H)8.72(d、J=8.09Hz、1H)9.83(s、1H)。MS(ESI+)m/z 546(M+H)+、1091(2M+H)+。
4−(4−アミノフェニルチオ)−N−(1−ヒドロキシ−2−フェニルプロパン−2−イル)−3−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
実施例454の生成物(205mg、0.3104mmol)をジメチルスルホキシド(4mL)に窒素雰囲気下で溶解させ、2−アミノ−2−フェニルプロパン−1−オール塩酸塩(70mg、0.3725mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.27mL、1.552mmol)及びO−ベンゾトリアゾル−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(120mg、0.3725mmol)と室温で15時間反応させた。反応物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、次いで水(3×20mL)、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(40mL)及び塩水(40mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、5:95メタノール/塩化メチレンを用いて溶出させて精製して、標記化合物を淡黄色固体として得た(69mg、0.122mmol、39%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm 1.34(d、J=6.62Hz、6H)1.69(s、3H)3.13−3.29(m、1H)3.51(dd、J=11.03、6.25Hz、1H)3.73(dd、J=10.85、5.70Hz、1H)5.09(t、J=6.07Hz、1H)5.57(s、2H)6.61(d、J=8.46Hz、2H)6.85(d、J=8.09Hz、1H)7.11(d、J=8.46Hz、2H)7.12−7.37(m、5H)7.63(d、J=8.82Hz、1H)7.64−7.69(m、1H)7.84(d、J=1.47Hz、1H)8.03(s、1H)8.58(s、1H)8.87(d、J=8.46Hz、1H)10.14(s、1H)。MS(ESI+)m/z 565(M+H)+ MS(ESI−)m/z 563(M−H)−。
4−(4−アミノフェニルチオ)−N−(1−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−3−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
(実施例434A)
エチル1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−カルボキシラート
塩化チオニル(0.617mL、8.465mmol)を、−30°に冷却した無水エタノール(6mL)に滴下し、続いて1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−カルボン酸(0.300g、1.693mmol)を滴下し、次いで反応物を4時間還流させた。反応物をロータリーエバポレーターによって濃縮し、水(5mL)で希釈し、6N水酸化ナトリウム水溶液を用いてpHを9に調節した。溶液を酢酸エチル(2×25mL)で抽出し、有機抽出物を塩水(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮して、標記化合物をオイルとして得た(0.293g、1.43mmol、84%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm 1.12(t、J=7.17Hz、3H)1.85−2.07(m、1H)2.31(s、2H)2.51−2.66(m、1H)2.93(t、J=6.99Hz、2H)3.90−4.21(m、2H)7.13−7.34(m、4H)。MS(DCI)m/z 206(M+H)+、223(M+NH4)+。
(1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)メタノール
実施例434Aの生成物(0.292g、1.423mmol)と水素化ホウ素ナトリウム(0.275g、7.113mmol)を1:3v/v 水/エタノール(7mL)中で還流させながら4時間反応させた。反応物をロータリーエバポレーターによって濃縮し、水(5mL)、エチルエーテル(20mL)、1N水酸化ナトリウム水溶液(0.712mL)に分配した。固体塩化ナトリウムを添加して、水相を飽和させ、層分離させた。水相をエチルエーテル(2×25mL)で抽出した。混合エーテル抽出物を塩水(25mL)で洗浄し、炭酸カリウムを用いて乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮して、標記化合物を得た(0.197g、1.209mmol、85%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm 1.64−1.80(m、1H)1.85(s、2H)2.16−2.31(m、1H)2.63−2.91(m、2H)3.30(d、J=5.52Hz、2H)4.74(t、J=5.52Hz、1H)6.80−7.63(m、4H)。MS(DCI)m/z 164(M+H)+、181(M+NH4)+。
4−(4−アミノフェニルチオ)−N−(1−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−3−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
実施例454の生成物(57mg、0.0865mmol)を、実施例434Bの生成物(16.9mg、0.104mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.075mL、0.433mmol)及びO−ベンゾトリアゾル−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(33mg、0.104mmol)のジメチルスルホキシド(2mL)溶液と窒素雰囲気下で室温で1時間反応させた。反応物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機抽出物を水(3×10mL)、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(20mL)及び塩水(20mL)で順次洗浄し、次いで硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、5:95メタノール/塩化メチレンを用いて溶出させて精製して、標記化合物を淡黄色固体として得た(28mg、0.0486mmol、56%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm 1.33(d、J=6.99Hz、6H)2.19−2.38(m、1H)2.49−2.63(m、1H)2.76−2.90(m、1H)2.91−3.07(m、1H)3.16−3.28(m、1H)3.53(dd、J=11.03、5.88Hz、1H)3.73(dd、J=11.03、5.88Hz、1H)5.09(t、J=6.07Hz、1H)5.57(s、2H)6.61(d、J=8.46Hz、2H)6.81(d、J=8.09Hz、1H)7.05−7.22(m、3H)7.10(d、J=8.46Hz、2H)7.27(d、J=7.35Hz、1H)7.55−7.71(m、2H)7.80(d、J=1.84Hz、1H)7.94(s、1H)8.56(s、1H)8.86(d、J=8.46Hz、1H)10.10(s、1H)。MS(ESI+)m/z 577(M+H)+。MS(ESI−)m/z 575(M−H)−。
4−(4−アミノフェニルチオ)−N−(1−ヒドロキシ−2−フェニルブタン−2−イル)−3−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
(実施例435A)
2−アミノ−2−フェニルブタン−1−オール
エチル2−アミノ−2−フェニルブタノアート(0.162g、0.782mmol)の1:3v/v 水/エタノール(4mL)溶液を、水素化ホウ素ナトリウム(0.151g、3.908mmol)と還流させながら4時間反応させた。反応物を濃縮し、水(5mL)、エチルエーテル(10mL)及び1N水酸化ナトリウム水溶液(0.39mL)に分配した。固体塩化ナトリウムを添加して、水相を飽和させ、層分離させた。水相を分離させ、エチルエーテル(2×20mL)で再抽出した。混合エーテル抽出物を塩水(25mL)で洗浄し、炭酸カリウムを用いて乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮して、標記化合物をオイルとして得た(0.116g、0.702mmol、90%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm 0.59(t、J=7.54Hz、3H)1.49−1.80(m、4H)3.44(d、J=5.15Hz、2H)4.63(t、J=5.52Hz、1H)6.89−7.76(m、5H)。MS(DCI)m/z 166(M+H)+。
4−(4−アミノフェニルチオ)−N−(1−ヒドロキシ−2−フェニルブタン−2−イル)−3−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
実施例454の生成物(58mg、0.0884mmol)を、実施例435Aの生成物(17.5mg、0.106mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.077mL、0.442mmol)及びO−ベンゾトリアゾル−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(34mg、0.106mmol)のジメチルスルホキシド(2mL)溶液と窒素雰囲気下で60°で1時間反応させた。反応物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL)で抽出し、有機抽出物を水(2×10mL)、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(20mL)及び塩水(20mL)で順次洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、5:95メタノール/塩化メチレンを用いて溶出させて精製して、標記化合物を得た(11mg、0.019mmol、22%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm 0.74(t、J=7.17Hz、3H)1.34(d、J=6.99Hz、6H)1.93−2.28(m、2H)3.13−3.28(m、1H)3.71−4.03(m、2H)4.90(t、J=5.70Hz、1H)5.57(s、2H)6.61(d、J=8.46Hz、2H)6.85(d、J=8.46Hz、1H)7.08−7.21(m、1H)7.11(d、J=8.46Hz、2H)7.21−7.34(m、4H)7.63(d、J=8.46Hz、1H)7.67(dd、J=8.46、1.84Hz、1H)7.81−7.90(m、2H)8.58(s、1H)8.87(d、J=8.46Hz、1H)10.13(s、1H)。MS(ESI+)m/z 579(M+H)+、1157(2M+H)+、1179(2M+Na)+。MS(ESI−)m/z 577(M−H)−。
ナトリウム(S)−2−(4−(4−(2−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(1−フェニルエチルカルバモイル)フェニルチオ)フェニルチオ)−2−メチル−4−オキソブタン−2−イル)−3,5−ジメチルフェニルホスファート
(実施例436A)
4,4,5,7−テトラメチルクロマン−2−オン
3,5−ジメチルフェノール(5.00g、0.0409mol)及びメチル3,3−ジメチルアクリラート(5.14g、0.045mol)をメタンスルホン酸(5mL)に室温で添加し、続いて70°で17時間加熱した。反応物を冷却し、水(750mL)で希釈し、酢酸エチル(2×200mL)で抽出し、混合有機抽出物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×100mL)及び塩水(50mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレンを用いて溶出させて精製して、標記化合物をベージュ色固体として得た(7.73g、0.0378mol、92%)。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δ ppm 1.43(s、6H)2.27(s、3H)2.46(s、3H)2.59(s、2H)6.74(s、2H)。MS(DCI)m/z 205(M+H)+、222(M+NH4)+。
2−(4−ヒドロキシ−2−メチルブタン−2−イル)−3,5−ジメチルフェノール
実施例436Aの生成物(4.00g、0.0196mol)のテトラヒドロフラン(75mL)溶液を、水素化アルミニウムリチウム(1.0Mテトラヒドロフラン溶液、20.6mL、0.0206mol)のテトラヒドロフラン(105mL)溶液に室温で30分間滴下し、次いで周囲温度で更に1時間撹拌した。15分後に塩化アンモニウム飽和水溶液(5mL)を滴下して撹拌反応物をクエンチし、沈殿を減圧ろ過によって除去した。ろ液をロータリーエバポレーターによって濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、4:96メタノール/塩化メチレンを用いて溶出させて精製して、標記化合物を白色固体として得た(2.94g、0.014mol、72%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm 1.44(s、6H)2.00−2.07(m、2H)2.08(s、3H)2.36(s、3H)3.11−3.28(m、2H)4.09(t、J=4.78Hz、1H)6.29(s、1H)6.42(s、1H)8.95(s、1H)。MS(ESI+)m/z 209(M+H)+、226(M+NH4)+。
2−(4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−メチルブタン−2−イル)−3,5−ジメチルフェノール
実施例436Bの生成物(2.938g、0.0141mol)を、塩化tert−ブチルジメチルシリル(2.63g、0.0169mol)とイミダゾール(2.40g、0.0353mol)のN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)溶液で窒素雰囲気下で室温で2時間処理した。溶媒をロータリーエバポレーターによって高真空で蒸発させて除去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、30:70酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶出させて精製して、標記化合物を白色固体として得た(4.295g、0.0133mol、94%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm −0.07(s、6H)0.80(s、9H)1.45(s、6H)2.00−2.17(m、5H)2.37(s、3H)3.34−3.44(m、2H)6.30(s、1H)6.43(s、1H)9.00(s、1H)。MS(DCI)m/z 323(M+H)+、340(M+NH4)+。
ジベンジル2−(4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−メチルブタン−2−イル)−3,5−ジメチルフェニルホスファート
実施例436Cの生成物(1.70g、5.272mmol)を、固体カリウムtert−ブトキシド(0.685g、5.799mmol)のテトラヒドロフラン(90mL)溶液で60°で5分間処理し、続いてテトラベンジルピロリン酸(3.123g、5.799mmol)で更に1時間処理した。冷却後、生成した高濃度白色反応混合物をヘキサン(125mL)で希釈し、減圧ろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターによって濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、20:80酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶出させて精製して、標記化合物を無色オイルとして得た(3.07g、5.27mmol、定量)。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δ ppm −0.07(s、6H)0.82(s、9H)1.51(s、6H)2.07(t、J=7.35Hz、2H)2.16(s、3H)2.49(s、3H)3.47(t、J=7.35Hz、2H)5.10(d、J=8.09Hz、4H)6.70(s、1H)7.08(s、1H)7.27−7.38(m、10H)。MS(ESI+)m/z 583(M+H)+、605(M+Na)+。
3−(2−ビス(ベンジルオキシ)ホスホリルオキシ)−4,6−ジメチルフェニル)−3−メチルブタン酸
実施例436Dの生成物(0.732g、1.256mmol)を、フッ化カリウム(0.0803g、1.382mmol)のアセトン(10mL)溶液と0°で反応させ、続いてジョーンズ試薬(1.04mL、Fieser and Fieser 1, p.142に従って調製)を20分間滴下した。2時間後、追加のジョーンズ試薬(0.50mL)を添加し、次いで更に2時間後にイソプロピルアルコール(1mL)を用いて20分間クエンチした。反応混合物をロータリーエバポレーターによって濃縮し、水(25mL)に溶解させ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、混合有機層を塩水(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水した。ろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターによって濃縮して、標記化合物をオイルとして得た(0.544g、1.127mmol、90%)。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δ ppm 1.61(s、6H)2.12(s、3H)2.51(s、3H)2.84(s、2H)5.11(d、J=8.09Hz、4H)6.73(s、1H)6.97(s、1H)7.28−7.42(m、10H)。MS(ESI+)m/z 483(M+H)+、505(M+Na)+。MS(ESI−)m/z 481(M−H)−。
(S)−ジベンジル2−(4−(2−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(1−フェニルエチルカルバモイル)フェニルチオ)フェニルアミノ)−2−メチル−4−オキソブタン−2−イル)−3,5−ジメチルフェニルホスファート
実施例436Eの生成物(0.235g、0.4863mmol)を、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.129g、0.6733mmol)と4−ジメチルアミノピリジン(7mg、0.056mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.7mL)溶液で窒素雰囲気下で0°で15分間処理し、続いて実施例385Gの生成物(0.200g、0.374mmol)で0°から室温で20時間処理した。反応物をロータリーエバポレーターによって高真空下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、3:97メタノール/塩化メチレンを用いて溶出させて精製して、標記化合物を黄色固体として得た(0.151g、0.151mmol、40%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm 1.33(d、J=6.99Hz、6H)1.45(d、J=6.99Hz、3H)1.56(s、6H)2.10(s、3H)2.48(s、3H)2.89(s、2H)3.14−3.27(m、1H)5.14(d、J=8.09Hz、4H)6.73(s、1H)6.92(s、1H)6.97(d、J=8.82Hz、1H)7.15−7.43(m、17H)7.53(d、J=8.46Hz、2H)7.62(d、J=8.09Hz、1H)7.71(d、J=8.46Hz、1H)7.93(s、1H)8.58(s、1H)8.81(t、J=8.46Hz、2H)9.89(s、1H)10.23(s、1H)。MS(ESI+)m/z 999(M+H)+。MS(ESI−)m/z 997(M−H)−。
ナトリウム(S)−2−(4−(4−(2−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(1−フェニルエチルカルバモイル)フェニルチオ)フェニルチオ)−2−メチル−4−オキソブタン−2−イル)−3,5−ジメチルフェニルホスファート
窒素雰囲気下のアセトニトリル(3mL)中の実施例436Fの生成物(0.149g、0.1491mmol)の懸濁液をヨウ化ナトリウム(0.0894g、0.5965mmol)で処理し、続いてクロロトリメチルシラン(0.076mL、0.5965mmol)を室温で滴下した。3時間後、反応物を水(3mL)でクエンチし、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を用いてpHを9に調節し、溶液が白濁するまで水を添加し、次いで十分なメタノールを添加して透明溶液に戻した。溶液をC18 HPLCカラム(Biotage 40Sカートリッジ)に注入し、水(5分間)、続いて0%から100%メタノールの勾配で25分間溶出させた。21−26分で溶出した生成物含有画分を混合し、ロータリーエバポレーターによって濃縮し、メタノール、塩化メチレン及びヘキサンの混合物と一緒に蒸発させた。高真空で終夜乾燥させて、標記化合物を黄色固体として得た(0.055g、0.0637mmol、43%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm 1.28(d、J=6.99Hz、6H)1.43(d、J=6.99Hz、3H)1.63(s、6H)2.07(s、3H)2.33(s、3H)2.80(s、2H)2.98−3.13(m、1H)5.02−5.23(m、1H)6.36(s、1H)7.09−7.47(m、10H)7.58(d、J=8.82Hz、2H)7.93(s、1H)8.59(br s、2H)11.70(s、1H)。MS(ESI+)m/z 819(M+H)+、862(M+2Na)+。MS(ESI−)m/z 817(M−H)−。
4−(4−アミノフェニルチオ)−N−(1−ヒドロキシ−2−(チオフェン−2−イル)−3−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
(実施例437A)
エチル2−アミノ−2−(チオフェン−2−イル)プロパノアート
塩化チオニル(1mL、14.6mmol)を、無水エタノール(10mL)に懸濁させた2−アミノ−2−(チオフェン−2−イル)プロパン酸(0.500g、2.92mmol)に0°で滴下し、次いで反応物を22時間加熱還流させた。反応物をロータリーエバポレーターによって濃縮し、水(5mL)で希釈し、6N水酸化ナトリウム水溶液を用いてpHを9に調節し、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。混合有機抽出物を塩水(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮して、標記化合物をオイルとして得た(0.498g、2.499mmol、86%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm 1.17(t、J=7.17Hz、3H)1.60(s、3H)2.53(s、2H)4.11(q、J=7.23Hz、2H)6.91−6.98(m、1H)7.00(dd、J=3.68、1.10Hz、1H)7.37(dd、J=5.15、1.10Hz、1H)。MS(DCI)m/z 200(M+H)+、217(M+NH4)+。
2−アミノ−2−(チオフェン−2−イル)プロパン−1−オール
実施例437Aの生成物(0.497g、2.494mmol)の1:3v/v水/エタノール(12mL)溶液を、水素化ホウ素ナトリウム(0.481g、12.47mmol)と還流させながら4時間反応させた。反応物をロータリーエバポレーターによって濃縮し、水(5mL)、エチルエーテル(25mL)、1N水酸化ナトリウム水溶液(1.25mL)に分配した。固体塩化ナトリウムを添加して、分離した層を飽和させた。水溶液をエチルエーテル(25mL)で再抽出した。混合エーテル抽出物を塩水(25mL)で洗浄し、炭酸カリウムを用いて乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮して、標記化合物をオイルとして得た(0.330g、2.099mmol、84%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm 1.35(s、3H)1.96(s、2H)3.33−3.42(m、2H)4.91(t、J=5.70Hz、1H)6.89−6.95(m、2H)7.28(dd、J=3.49、2.76Hz、1H)。MS(DCI)m/z 158(M+H)+。
4−(4−アミノフェニルチオ)−N−(1−ヒドロキシ−2−(チオフェン−2−イル)−3−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
実施例454の生成物(1.00g、1.5199mmol)を、実施例437Bの生成物(0.287g、1.824mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.32mL、7.599mmol)及びO−ベンゾトリアゾル−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(0.586g、1.824mmol)のジメチルスルホキシド(15mL)溶液と窒素雰囲気下で室温で15時間反応させた。反応物を水(75mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL)で抽出し、有機抽出物を水(3×50mL)、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50mL)及び塩水(50mL)で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、6:94メタノール/塩化メチレンを用いて溶出させて精製して、標記化合物を淡黄色固体として得た(0.464g、0.813mmol、53%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm 1.34(d、J=6.99Hz、6H)1.73(s、3H)3.12−3.27(m、1H)3.56(dd、J=11.03、6.62Hz、1H)3.86(dd、J=11.21、6.07Hz、1H)5.19(t、J=6.07Hz、1H)5.57(s、2H)6.61(d、J=8.46Hz、2H)6.84(d、J=8.46Hz、1H)6.91(d、J=3.31Hz、2H)7.11(d、J=8.46Hz、2H)7.25−7.33(m、1H)7.63(d、J=8.46Hz、2H)7.81(s、1H)8.08(s、1H)8.58(s、1H)8.87(d、J=8.46Hz、1H)10.13(s、1H)。MS(ESI+)m/z 571(M+H)+、1141(2M+H)+。MS(ESI−)m/z 569(M−H)−、1139(2M−H)−。
ナトリウム2−(4−(4−アミノフェニルチオ)−3−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミド)−2−メチルプロピルホスファート
(実施例438A)
ベンジル1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルカルバマート
0℃の2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オール(1.0g、11.2mmol)、トリエチルアミン(1.7mL、12.2mmol)とN−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)−スクシンイミド(3.1g、12.4mmol)のTHF(100mL)溶液を0.5時間反応させ、次いで室温で更に1時間反応させた。反応物を濃縮し、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機抽出物を水、塩水で順次洗浄し、MgSO4を用いて脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルのジクロロメタン溶液(0−20%)の勾配で溶出させて精製して、標記化合物を無色オイルとして得た(2.5g、定量)。
ベンジル1−(ジ−tert−ブトキシホスホリルオキシ)−2−メチルプロパン−2−イルカルバマート
実施例438Aの生成物(0.80g、3.8mmol)、ジ−tert−ブチルジエチルホスホルアミダイト(1.07mL、3.8mmol)及び1−H−テトラゾール(0.63g、8.99mmol)のTHF(35mL)溶液を室温で12時間反応させた。反応物をジクロロメタン(35mL)で希釈し、−45℃に冷却し、mCPBA(0.90g、4.0mmol)で0.5時間処理し、次いで酢酸エチル(100mL)で希釈した。有機物を10%Na2CO3(2×)、塩水で洗浄し、MgSO4を用いて脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルのジクロロメタン溶液(0−25%)の勾配で溶出させて精製して、標記化合物を無色オイルとして得た(0.926g、62%)。
2−アミノ−2−メチルプロピルジ−tert−ブチルホスファート
酢酸エチル(10mL)とメタノール(1mL)中の実施例438Bの生成物(0.40g、0.96mmol)と炭素担持20%水酸化パラジウム(0.21g)を水素雰囲気下で0.5時間撹拌した。反応物をセライト層に通してろ過し、濃縮して、標記生成物を得た(0.256g)。
tert−ブチル4−(4−(1−(ジ−tert−ブトキシホスホリルオキシ)−2−メチルプロパン−2−イルカルバモイル)−2−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェニルチオ)フェニルカルバマート
実施例385Eの生成物(100mg、0.19mmol)、O−ベンゾトリアゾル−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート[TBTU](72mg、0.22mmol)、実施例438Cの生成物(65mg、0.23mmol)のDMSO(1mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.065mL、0.37mmol)をN2下で室温で滴下した。混合物をN2下で室温で12時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水(3×)及び塩水で順次洗浄し、MgSO4を用いて脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルのジクロロメタン溶液(0−100%)の勾配で溶出させて精製して、標記化合物を得た(93mg、62%)。
ナトリウム2−(4−(4−アミノフェニルチオ)−3−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミド)−2−メチルプロピルホスファート
実施例438Dの生成物(90mg、0.11mmol)のジクロロメタン(0.5mL)溶液を、トリフルオロ酢酸[TFA](0.5mL)と室温で滴下反応させ、次いで1時間撹拌した。反応物を濃縮し、炭酸水素ナトリウム(0.10g、1.19mmol)を添加したメタノールと水の混合物に再溶解させた。逆相C18カラムを用いて、メタノール水溶液(0−100%)勾配で残渣を溶出させて精製して、標記化合物を黄色固体として得た(62.5mg、88%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm 1.29(d、J=6.99Hz、6H)1.32(s、6H)3.03−3.20(m、1H)3.54(d、J=11.40Hz、2H)5.45(s、2H)6.50−6.53(m、1H)6.62(d、J=8.46Hz、2H)7.11(d、J=8.46Hz、2H)7.34(s、1H)7.60(s、1H)7.87(s、1H)8.29(s、1H)8.74(s、1H)9.82(s、1H)。
メチル4−(4−(1−ヒドロキシ−2−フェニルプロパン−2−イルカルバモイル)−2−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェニルチオ)フェニルカルバマート
実施例441Dの生成物(30mg、0.061mmol)、O−ベンゾトリアゾル−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート[TBTU](25mg、0.078mmol)及び2−アミノ−2−フェニルプロパン−1−オール(11mg、0.073mmol)のDMSO(0.3mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.020mL、0.115mmol)をN2下で室温で滴下した。混合物をN2下で室温で0.25時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水(3×)及び塩水で順次洗浄し、MgSO4を用いて脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルのジクロロメタン溶液(0−100%)の勾配で溶出させて精製して、標記化合物を得た(15.6mg、41%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm 1.33(d、J=6.99Hz、6H)1.70(s、3H)3.15−3.28(m、1H)3.52(dd、J=10.66、5.88Hz、1H)3.67(s、3H)3.70−3.78(m、1H)5.10(t、J=6.07Hz、1H)7.02(d、J=8.46Hz、1H)7.14−7.39(m、8H)7.50(d、J=8.46Hz、2H)7.62(d、J=8.46Hz、1H)7.70(d、J=8.09Hz、1H)7.90(s、1H)8.10(s、1H)8.58(s、1H)8.84(d、J=8.46Hz、1H)9.86(s、1H)10.20(s、1H)。
(S)−3−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(4−(メチルスルホンアミド)フェニルチオ)−N−(1−フェニルエチル)ベンズアミド
N2下で0℃の実施例385Gの生成物(50mg、0.094mmol)とトリエチルアミン(0.030mL、0.215mmol)のTHF(1.0mL)溶液を、塩化メタンスルホニル(0.008mL、0.103mmol)で滴下処理し、次いで室温で1時間反応させた。反応物を0℃に再冷却し、続いて追加の塩化メタンスルホニル(0.004mL、0.052mmol)を滴下し、室温で0.5時間反応させた。混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、有機層を飽和NaHCO3及び塩水で洗浄し、MgSO4を用いて脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンから酢酸エチル(25mg、44%)までの勾配で溶出させて精製した。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm 1.33(d、J=6.99Hz、6H)1.46(d、J=6.99Hz、3H)3.03(s、3H)3.15−3.28(m、1H)5.04−5.31(m、1H)7.09(d、J=8.09Hz、2H)7.13−7.27(m、3H)7.26−7.45(m、7H)7.62(d、J=8.46Hz、1H)7.77(dd、J=8.27、1.65Hz、1H)7.95(s、1H)8.57(s、1H)8.82(d、J=8.46Hz、2H)10.00(s、1H)10.20(s、1H)。
ナトリウム2−(3−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(4−(メトキシカルボニルアミノ)フェニルチオ)ベンズアミド)−2−メチルプロピルホスファート
(実施例441A)
メチル4−(4−(メトキシカルボニルアミノ)フェニルチオ)−3−ニトロベンゾアート
実施例385Aの生成物(5.0g、16.4mmol)、ピリジン(2.7ml、32.8mmol)及びクロロギ酸メチル(1.3ml、16.4mmol)のCH2Cl2(130ml)溶液を室温で1時間反応させた。反応物をCH2Cl2(500ml)で希釈し、飽和NaHCO3(100ml)、1N HCl(100ml)及び塩水(100ml)で順次洗浄した。有機相をMgSO4を用いて脱水し、濃縮して、標記化合物を得た(6g、100%)。
メチル3−アミノ−4−(4−(メトキシカルボニルアミノ)フェニルチオ)ベンゾアート
実施例385Cの手順に従って、実施例385Bの生成物の代わりに実施例441Aの生成物を用いて、標記化合物を調製した。反応物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/CHCl3=1/9)によって精製して、標記化合物を得た(収率88%)。
3−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(4−(メトキシカルボニルアミノ)フェニルチオ)安息香酸
実施例385Dの手順に従って、実施例385Cの生成物の代わりに実施例441Bの生成物を用いて、標記化合物を調製した(収率88%)。
3−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(4−(メトキシカルボニルアミノ)フェニルチオ)安息香酸
実施例385Eの手順に従って、実施例385Dの生成物の代わりに実施例441Cの生成物を用いて、標記化合物を調製した(収率92%)。
メチル4−(4−(1−(ジ−tert−ブトキシホスホリルオキシ)−2−メチルプロパン−2−イルカルバモイル)−2−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェニルチオ)フェニルカルバマート
DMSO(2mL)中の実施例441Dの生成物(200mg、0.41mmol)とO−ベンゾトリアゾル−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート[TBTU](187mg、0.57mmol)の懸濁液に、実施例438Cの生成物(178mg、0.57mmol)を添加し、次いでN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.220mL、1.10mmol)をN2下で室温で滴下した。2時間後、反応物を水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(75mL)で抽出した。有機層を水(3×)及びNaHCO3飽和水溶液で順次洗浄し、MgSO4を用いて脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルを用いて溶出させて精製して、標記化合物を淡黄色非結晶固体として得た(245mg、79%)。
ナトリウム2−(3−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(4−(メトキシカルボニルアミノ)フェニルチオ)ベンズアミド)−2−メチルプロピルホスファート
実施例441Eの生成物(240mg、0.32mmol)のCH2Cl2(1.6ml)溶液をTFA(1.6ml)と室温で30分間反応させた。反応物を濃縮し、水(4mL)に再溶解させ、撹拌しながら固体NaHCO3(270mg、3.2mmol)で処理した。C−18カラムを用いて、メタノール水溶液(0−100%)の勾配で溶液を溶出させて精製して、標記化合物を得た(202mg、92%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm 1.17−1.40(m、12H)2.98−3.11(m、1H)3.66(s、3H)6.65(s、1H)7.18−7.27(m、1H)7.32(d、J=8.09Hz、2H)7.48(d、J=8.09Hz、2H)7.51−7.62(m、1H)7.94(s、1H)8.18−8.29(s、1H)8.77(s、1H)9.84(s、1H)
ナトリウム2−(3−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(4−(メトキシカルボニルアミノ)フェニルチオ)ベンズアミド)−2−フェニルプロピルホスファート
(実施例442A)
ベンジル1−ヒドロキシ−2−フェニルプロパン−2−イルカルバマート
2−アミノ−2−フェニルプロパン−1−オール塩酸塩(0.5g、2.7mmol)を、N−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)−スクシンイミド(0.73g、2.9mmol)とトリエチルアミン(0.82mL、5.9mmol)のTHF(25mL)溶液と0℃で1.0時間、次いで室温で1時間反応させた。反応物を濃縮し、酢酸エチル(25mL)で抽出した。抽出物を水(2×)及び塩水で洗浄し、MgSO4を用いて脱水し、濃縮して、粗製標記化合物を得た。これをさらに精製せずに使用した。
ベンジル1−(ジ−tert−ブトキシホスホリルオキシ)−2−フェニルプロパン−2−イルカルバマート
実施例442Aの生成物(2.7mmol)、ジ−tert−ブチルジエチルホスホルアミダイト(0.80mL、2.7mmol)及び1−H−テトラゾール(0.50g、6.8mmol)のTHF(25mL)溶液を室温で12時間反応させた。続いて、反応物をジクロロメタン(25mL)で希釈し、−45℃に冷却し、続いてメタ−クロロペルオキシ安息香酸(0.66g、3.0mmol)で0.5時間処理した。反応物を酢酸エチル(70mL)で抽出し、有機抽出物を10%炭酸ナトリウム(2×)及び塩水で洗浄し、MgSO4を用いて脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルのジクロロメタン(0−25%)溶液の勾配で溶出させて精製して、標記化合物を無色オイルとして得た(0.99g、78%)。
2−アミノ−2−フェニルプロピルジ−tert−ブチルホスファート
酢酸エチル(1mL)とメタノール(1mL)中の実施例442Bの生成物(0.10g、0.21mmol)と炭素担持20%水酸化パラジウム(0.02g)を水素雰囲気下で、又は18時間、撹拌した。反応物をセライト層に通してろ過し、濃縮して、標記化合物を得た。これをさらに精製せずに使用した(0.073g)。
メチル4−(4−(1−(ジ−tert−ブトキシホスホリルオキシ)−2−フェニルプロパン−2−イルカルバモイル)−2−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェニルチオ)フェニルカルバマート
実施例441Eの手順に従って、実施例441Dの生成物の代わりに実施例442Cの生成物を用いて、標記化合物を調製した(収率43%)。
ナトリウム2−(3−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(4−(メトキシカルボニルアミノ)フェニルチオ)ベンズアミド)−2−フェニルプロピルホスファート
実施例441Fの手順に従って、実施例441Eの生成物の代わりに実施例442Dの生成物を用いて、標記化合物を調製した(収率76%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm 1.25(d、J=6.99Hz、6H)1.77(s、3H)2.93−3.08(m、1H)3.68(s、3H)3.71−3.82(m、1H)6.48(s、1H)6.98−7.33(m、6H)7.39(d、J=8.09Hz、2H)7.52(d、J=8.09Hz、2H)7.56−7.68(m、1H)7.92−8.10(m、2H)8.56(s、1H)9.82(s、1H)10.42(s、1H)。
ナトリウム2−(4−(4−アミノフェニルチオ)−3−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミド)−2−フェニルプロピルホスファート
(実施例443A)
tert−ブチル4−(4−(1−(ジ−tert−ブトキシホスホリルオキシ)−2−フェニルプロパン−2−イルカルバモイル)−2−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェニルチオ)フェニルカルバマート
実施例385Eの生成物(100mg、0.19mmol)、O−ベンゾトリアゾル−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート[TBTU](79mg、0.24mmol)及び実施例442Cの生成物(90mg、0.26mmol)のDMSO(1.0mL)溶液を、室温でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(100μL、0.57mmol)で滴下処理し、N2下で2時間撹拌した。反応物を撹拌しながら水(10mL)で希釈した。生成した沈殿を酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を水(3×)、NaHCO3飽和水溶液、次いで塩水で洗浄し、MgSO4を用いて脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:クロロホルム=4:1)によって精製して、標記化合物を淡黄色非結晶固体として得た(112mg、69%)。
2−(4−(4−アミノフェニルチオ)−3−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキサ−1,5−ジエンカルボキサミド)−2−フェニルプロピルホスファート
実施例441Fの手順に従って、実施例441Eの生成物の代わりに実施例443Aの生成物を用いて、標記化合物を調製した(収率74%)。1H NMR(500MHz、DMSO−D6)δ ppm 1.26(d、J=6.84Hz、6H)1.75(s、3H)3.00−3.11(m、1H)3.73−3.85(m、2H)5.39(s、2H)6.55−6.63(m、3H)7.00−7.34(m、8H)7.58−7.70(m、1H)7.91(s、1H)8.81(s、1H)。
エチル2−(4−(4−アミノフェニルチオ)−3−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミド)−2−フェニルプロパノアート
(実施例444A)
エチル2−(4−(4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルチオ)−3−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミド)−2−フェニルプロパノアート
実施例385Eの生成物(90mg、0.17mmol)、O−ベンゾトリアゾル−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート[TBTU](60mg、0.19mmol)及びエチル2−アミノ−2−フェニルプロパノアート(39mg、0.20mmol)のDMSO(0.9mL)溶液を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.060mL、0.34mmol)と室温で滴下反応させ、次いでN2下で室温で18時間撹拌した。混合物を撹拌しながら水(10mL)に注いだ。生成した沈殿を酢酸エチル(50mL)で抽出し、有機層を水(3×)、NaHCO3飽和水溶液、次いで塩水で洗浄し、MgSO4を用いて脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:クロロホルム=4:1)によって精製して、標記化合物を淡黄色非結晶固体として得た(93mg、78%)。
エチル2−(4−(4−アミノフェニルチオ)−3−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミド)−2−フェニルプロパノアート
実施例444Aの生成物(93mg)を、滴下したトリフルオロ酢酸[TFA](0.60mL)のジクロロメタン(0.60mL)溶液と室温で反応させ、次いで室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルとNaHCO3飽和水溶液に分配した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4を用いて脱水し、濃縮した。C−18 HPLCカラムを用い、0.1%TFA水溶液中のアセトニトリル(0−100%)勾配で溶出させるクロマトグラフィー法によって残渣を分離した。所望の画分を混合し、濃縮し、酢酸エチルに溶解させ、NaHCO3飽和水溶液、次いで塩水で洗浄し、MgSO4を用いて脱水し、濃縮して、淡黄色非結晶固体を得た(67mg、84%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm 1.07(t、J=6.99Hz、3H)1.34(d、J=6.62Hz、6H)1.84(s、3H)3.15−3.29(m、1H)4.03(q、J=7.35Hz、2H)5.59(s、2H)6.62(d、J=8.46Hz、2H)6.84(d、J=8.46Hz、1H)7.12(d、J=8.46Hz、2H)7.24−7.41(m、4H)7.52(d、J=7.35Hz、2H)7.63(d、J=8.46Hz、1H)7.73(dd、J=8.46、1.84Hz、1H)7.90(d、J=1.84Hz、1H)8.57(s、1H)8.83(s、1H)8.86(d、J=8.46Hz、2H)10.13(s、1H)。
(S)−4−(4−アミノフェニルチオ)−N−(1−ヒドロキシ−2−フェニルプロパン−2−イル)−3−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
(実施例445A)
(RS)−2−ホルムアミド−2−フェニルプロパン酸
88%ギ酸(220mL)溶液中の(RS)−2−アミノ−2−フェニルプロパン酸(20g、0.12mol)を、内部温度が60−65℃で維持されるような速度で無水酢酸(100mL)と反応させた。最終添加後、内部温度が35℃に低下するまで反応物を撹拌し、次いで濃縮した。固体残渣をトルエンと共沸させて脱水した。固体残渣を熱いエタノール(70mL)に溶解させ、活性炭(0.5g)で処理し、ろ過した。熱水(210mL)を熱いろ液に撹拌しながら添加した。混合物を冷蔵庫内で3日間冷却した。生成した結晶をろ過によって収集し、冷EtOH/水(1:3)で洗浄し、60℃で4時間乾燥させて、標記化合物を無色結晶として得た。(17.8g、76%)。
(S)−2−ホルムアミド−2−フェニルプロパン酸
標記化合物を、J. Chem. Soc., 1912, 101, 390に記載の鏡像異性分割方法によって調製した。
(S)−エチル2−アミノ−2−フェニルプロパノアート
実施例445Bの生成物(1.25g、7.6mmol))の1N HCl(12.5mL)溶液を1時間還流させた。反応混合物を濃縮し、40℃で終夜減圧乾燥させて、(S)−2−アミノ−2−フェニルプロパン酸塩酸塩を淡褐色結晶として得た(1.53g)。中間体アミノ酸(1.5g、7.5mmol)をEtOH(30mL)に溶解させ、塩化チオニル(2.7ml、37.5mmol)と室温で滴下反応させ、次いで23時間還流させた。反応物を濃縮し、残渣を飽和NaHCO3溶液と酢酸エチルに分配した有機層を水(3×15mL)及び10%NaHCO3水溶液(1×15mL)で洗浄し、MgSO4を用いて脱水し、濃縮して、標記化合物を得た(1.28g、90%)。
(S)−2−アミノ−2−フェニルプロパン−1−オール
実施例445Cの生成物(1.28g、6.6mmol、で調製)を、75%EtOH水溶液(32mL)中の水素化ホウ素ナトリウム(1.25g、33mmol)と還流させながら1時間反応させた。反応物を濃縮し、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。有機層を10%NaHCO3溶液(2×10mL)で洗浄し、MgSO4を用いて脱水し、濃縮して、標記化合物を無色粘ちゅう性オイルとして得た(1.09g、100%)。
(S)−4−(4−アミノフェニルチオ)−N−(1−ヒドロキシ−2−フェニルプロパン−2−イル)−3−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
実施例454の生成物(50mg、0.12mmol)、O−ベンゾトリアゾル−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート[TBTU](42mg、0.13mmol)及び実施例445Dの生成物(21mg、0.13mmol)のDMSO(0.6mL)溶液を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.040mL、0.24mmol)とN2下で室温で2時間滴下反応させ、次いで撹拌しながら水(10mL)に注いだ。生成した沈殿を酢酸エチル(40mL)で抽出した。有機層を水(3×)及びNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、MgSO4を用いて脱水し、濃縮した。C−18カラムを用い、0.1%TFA水溶液中のアセトニトリル(0−100%)勾配で溶出させるクロマトグラフィー法によって残渣を分離した。生成物含有画分を混合し、濃縮し、酢酸エチルに再溶解させ、NaHCO3飽和水溶液、次いで塩水で洗浄し、MgSO4を用いて脱水し、濃縮して、標記化合物を得た(13mg、20%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ ppm 1.34(d、J=6.99Hz、6H)1.69(s、3H)3.13−3.27(m、1H)3.51(dd、J=10.85、6.43Hz、1H)3.73(dd、J=10.85、6.07Hz、1H)5.10(t、J=6.07Hz、1H)5.57(s、2H)6.62(d、J=8.46Hz、2H)6.85(d、J=8.46Hz、1H)7.07−7.22(m、3H)7.22−7.37(m、4H)7.57−7.72(m、2H)7.85(d、J=1.84Hz、1H)8.04(s、1H)8.58(s、1H)8.87(d、J=8.46Hz、1H)10.14(s、1H)。
(R)−4−(4−アミノフェニルチオ)−N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−3−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
(実施例446A)
(R)−tert−ブチル4−(4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルカルバモイル)−2−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェニルチオ)フェニルカルバマート
実施例385Fの手順に従って、実施例385Eの生成物をR−(−)−1−アミノインダンと反応させることによって、標記化合物を調製した(収率84%)。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.33(d、J=6.6Hz、6H)、1.48(s、9H)、1.87−2.04(m、1H)、2.35−2.50(m、1H)、2.75−3.04(m、2H)、3.13−3.28(m、1H)、5.55(q、J=8.1Hz、1H)、6.96(d、J=8.4Hz、1H)、7.12−7.29(m、4H)、7.33(d、J=8.8Hz、2H)、7.52(d、J=8.8Hz、2H)、7.62(d、J=8.5Hz、1H)、7.77(br−d、J=8.4Hz、1H)、7.95(br−s、1H)、8.57(s、1H)、8.78(d、J=8.5Hz、1H)、8.83(d、J=8.5Hz、1H)、9.58(s、1H)、10.17(s、1H)MS ESI+ m/z:647(M+H)、ESI− m/z:645(M−H)
(実施例446B)
(R)−4−(4−アミノフェニルチオ)−N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−3−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
実施例385Gの手順に従って、実施例385Fの生成物の代わりに実施例446Aの生成物を用いて、標記化合物を調製した(収率89%)。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.33(d、J=7.0Hz、6H)、1.86−2.04(m、1H)32.33−2.53(m、1H)、2.74−3.03(m、2H)、3.22(七重線、J=7.0Hz、1H)、5.48−5.62(m、1H)、5.58(s、2H)、6.62(d、J=8.5Hz、2H)、6.83(d、J=8.1Hz、1H)、7.11−7.28(m、4H)、7.13(d、J=8.5Hz、2H)、7.63(d、J=8.5Hz、1H)、7.75(dd、J=8.1、1.5Hz、1H)、7.90(d、J=1.5Hz、1H)、8.56(s、1H)、8.73(d、J=8.1Hz、1H)、8.86(d、J=8.5Hz、1H)、10.11(s、1H)MS ESI+ m/z:547(M+H)、ESI− m/z:545(M−H)
(R)−4−(4−アミノフェニルチオ)−3−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル)ベンズアミド
(実施例447A)
(R)−1−フェニル−N−(2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチリデン)エタンアミン
2,2,2−トリフルオロアセトフェノン(7.0g、40mmol)、R−(+)−α−メチルベンジルアミン(7.75mL、60mmol)とp−トルエンスルホン酸一水和物(0.77g、4.0mmol)のトルエン(40mL)溶液を、Dean−Starkトラップを用いて18時間還流させた。冷却後、反応混合物をトルエン(50mL)で希釈し、5%NaOH(1×50mL)、飽和NH4Cl(4×30mL)及び塩水で洗浄し、MgSO4を用いて脱水し、濃縮し、室温で減圧乾燥させて、標記化合物を淡黄色液体として得た(11.1g)。
(R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニル−N−((R)−1−フェニルエチル)エタンアミン
実施例447Aの生成物(11.1g、40mmol)のTHF(60mL)溶液を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(5.3g、80mmol)のTHF(30mL)溶液によって5℃で15分間、次いで5℃で3時間、及び室温で3日間滴下処理した。反応物を1N HCl(pH1へ)でクエンチし、室温で3時間撹拌し、K2CO3を用いてpH11に調節し、次いで酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を水(3×50mL)及び塩水で洗浄し、MgSO4を用いて脱水し、濃縮し、室温で減圧乾燥させて、粗生成物(10.2g)を無色液体として得た。得られた粗生成物をi−PrOH(71mL)で希釈し、p−トルエンスルホン酸一水和物(7.05g、37mmol)で処理し、次いで混合物を加熱還流させた。熱い溶液にn−ヘキサン(71mL)を添加し、次いで溶液を室温に徐々に冷却し、室温で2時間撹拌した。生成した結晶をろ過によって収集し、i−PrOHとn−ヘキサンの(1:1)混合物で洗浄し、40℃で終夜減圧乾燥させて、標記化合物をトシラートとして得た(無色結晶、9.3g)。2,2,2−トリフルオロアセトフェノンからの収率52%。
R−(−)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエタンアミン
EtOH(204mL)中の(実施例447Bにおいて調製した)(R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニル−N−((R)−1−フェニルエチル)エタンアミントシラート(10.2g、23mmol)、シクロヘキセン(11.6mL、113mmol)及び20%Pd(OH)2/C(0.31g)の混合物を8時間還流させた。冷却後、反応混合物をセライトパッドに通してろ過した。ろ液を濃縮して、無色固体を得た。残渣を水(50mL)で希釈し、K2CO3を用いてpH11に調節し、CH2Cl2(3×50mL)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4を用いて脱水し、濃縮して、わずかに茶色の液体を得た(3.9g)。残渣を減圧蒸留して、標記化合物を無色液体として得た(3.2g)。収率81%。沸点106−108℃/37mmHg [α]D 23:−23.1°(c=0.97、EtOH) 1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm:1.78(br−s、2H)、4.40(q、J=7.4Hz、1H)、7.32−7.47(m、5H)MS ESI+ m/z:176(M+H)。
(R)−tert−ブチル4−(2−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチルカルバモイル)フェニルチオ)フェニルカルバマート
DMSO(1.2mL)中の(実施例385Eにおいて調製した)4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−安息香酸(120mg、0.23mmol)とO−(7−アザベンゾトリアゾル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート[HATU](97mg、0.25mmol)の懸濁液に、(実施例447Cにおいて調製した)R−(−)2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエタンアミン(42mg、0.24mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.079mL、0.45mmol)をN2下で室温で滴下した。混合物をN2下で室温で終夜撹拌し、次いで撹拌下で水(20mL)に注いだ。生成した沈殿を酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を水(3×15mL)及び10%NaHCO3(1×15mL)で洗浄し、MgSO4を用いて脱水し、濃縮して、黄色非結晶を得た。油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン=3/1)によって分離して、淡黄色非結晶を得た。これをi−Pr2Oで処理して、固化させた。生成した固体をろ過によって収集し、i−Pr2Oで洗浄し、60℃で5時間減圧乾燥させて、標記化合物を黄色結晶として得た(93mg、60%)。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=7.0Hz、6H)、1.48(s、9H)、3.23(七重線、J=7.0Hz、1H)、6.05(五重線、J=8.8Hz、1H)、6.99(d、J=8.4Hz、1H)、7.30−7.48(m、3H)、7.34(d、J=8.8Hz,1.2H)、7.52(d、J=8.8Hz、2H)、7.60−7.71(m、2H)、7.64(d、J=8.8Hz、1H)、7.77(br−d、J=8.4Hz、1H)、7.98(br−s、1H)、8.58(s、1H)、8.84(d、J=8.8Hz、1H)、9.49(d、J=9.2Hz、1H)、9.59(s、1H)、10.22(s、1H)MS ESI+ m/z:689(M+H)、ESI− m/z:687(M−H)
(実施例447E)
(R)−4−(4−アミノフェニルチオ)−3−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル)ベンズアミド
実施例385Gの手順に従って、実施例385Fの生成物の代わりに実施例447Dの生成物を用いて、標記化合物を調製した(収率88%)。
(R)−4−(4−アミノフェニルチオ)−N−(2−フルオロ−1−フェニルエチル)−3−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
(実施例448A)
(R)−2−フルオロ−1−フェニルエタンアミン
実施例447A−Cの手順に従って、実施例447Aにおいて2,2,2−トリフルオロアセトフェノンの代わりに2−フルオロアセトフェノン(J. Fluorine Chem. 2001, 112, 357)を用いて、標記化合物を調製した。1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm:1.83(br−s、2H)、4.22−4.61(m、3H)、7.24−7.42(m、5H)MS ESI+ m/z:140(M+H)。
(R)−tert−ブチル4−(4−(2−フルオロ−1−フェニルエチルカルバモイル)−2−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェニルチオ)フェニルカルバマート
実施例447Dの手順に従って、実施例447Cの生成物の代わりに実施例448Aの生成物を用いて、標記化合物を調製した(収率63%)。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=7.0Hz、6H)、1.48(s、9H)、3.23(七重線、J=7.0Hz、1H)、4.50−4.80(m、2H)、5.33−5.50(m、1H)、6.99(d、J=8.1Hz、1H)、7.24−7.40(m、3H)、7.33(d、J=8.8Hz、2H)、7.44(d、J=7.0Hz、2H)、7.52(d、J=8.8Hz、2H)、7.63(d、J=8.4Hz、1H)、7.76(br−d、J=8.1Hz、1H)、7.95(br−s、1H)、8.58(s、1H)、8.84(d、J=8.4Hz、1H)、9.06(d、J=8.1Hz、1H)、9.58(s、1H)、10.21(s、1H)MS ESI+ m/z:653(M+H)、ESI− m/z:651(M+H)。
(R)−4−(4−アミノフェニルチオ)−N−(2−フルオロ−1−フェニルエチル)−3−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
実施例385Gの手順に従って、実施例385Fの生成物の代わりに実施例448Bの生成物を用いて、標記化合物を調製した(収率71%)。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=7.0Hz、6H)、3.23(七重線、J=7.0Hz、1H)、4.48−4.79(m、2H)、5.32−5.49(m、1H)、6.62(d、J=8.5Hz、2H)、6.86(d、J=8.4Hz、1H)、7.13(d、J=8.5Hz、2H)、7.28(t、J=7.0Hz、1H)、7.35(t、J=7.0Hz、2H)、7.43(d、J=7.0Hz、2H)、7.68(d、J=8.1Hz、1H)、7.73(br−d、J=8.4Hz、1H)、7.88(br−s、1H)、8.61(br−s、1H)、8.89(d、J=8.1Hz、1H)、9.00(d、J=8.1Hz、1H)、10.45(br−s、1H)MS ESI+ m/z:553(M+H)、ESI− m/z:551(M+H)。
(RS)−4−(4−アミノ−3−フルオロフェニルチオ)−N−(1−ヒドロキシ−2−フェニルプロパン−2−イル)−3−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
(実施例449A)
4−アミノ−3−フルオロベンゼンチオール塩酸塩
2−フルオロアニリン(9.8mL、0.1mol)とチオシアン酸ナトリウム(24.9g、0.3mol)のMeOH(55mL)溶液を、滴下した臭素(5.7mL、0.11mol)の飽和NaBr−MeOH冷溶液(50mL)によって−5−0℃で2時間処理した。添加後、反応混合物を冷水(200mL)に撹拌しながら注ぎ、NaHCO3(10g)を用いてpH8−9に調節し、5℃で30分間撹拌した。生成した結晶をろ過によって収集し、冷水で洗浄し、室温で終夜減圧乾燥させて、粗生成物2−フルオロ−4−チオシアナトアニリン(14.5g)をわずかに茶色の結晶として得た。粗製2−フルオロ−4−チオシアナトアニリン(14.5g)と濃塩酸(58mL)の混合物のEtOH(15mL)溶液を8時間還流させた。反応混合物を冷却し、室温で終夜撹拌した。生成した結晶をろ過によって収集し、冷EtOH及びi−Pr2Oで洗浄し、室温で終夜減圧乾燥させて、標記化合物をその塩酸塩として得た(淡黄色結晶、10.1g、56%)。
メチル4−(4−アミノ−3−フルオロフェニルチオ)−3−ニトロベンゾアート
メチル4−クロロ−3−ニトロベンゾアート(3.0g、14mmol)、実施例449Aの生成物(2.8g、16mmol)及びCs2CO3(8.9g、27mmol)の混合物のDMF(30mL)溶液を90℃で3時間加熱した。反応物を冷却し、水(90mL)に撹拌しながら注ぎ、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機抽出物を水(3×40mL)及び塩水で洗浄し、MgSO4を用いて脱水し、濃縮して、粗生成物を黄色結晶として得た。結晶性残渣をi−Pr2O 30mLに懸濁させ、室温で30分間撹拌した。結晶(Crystala)をろ過によって収集し、i−Pr2Oで洗浄し、40℃で終夜減圧乾燥させて、標記化合物を淡黄色結晶として得た(3.6g、82%)。
メチル4−(3−フルオロ−4−((2,2,2−トリクロロエトキシ)カルボニルアミノ)フェニルチオ)−3−ニトロベンゾアート
実施例449Bの生成物(2.0g、6.2mmol)とピリジン(0.55mL、6.8mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液を、クロロギ酸2,2,2−トリクロロエチル(0.92mL、6.5mmol)と5℃で滴下反応させた。混合物を5℃で30分間撹拌し、濃縮した。残渣を水(50mL)で希釈した。生成した結晶をろ過によって収集し、水及びi−Pr2Oで洗浄し、室温で終夜減圧乾燥させて、標記化合物を淡黄色結晶として得た(2.9g、93%)。
メチル3−アミノ−4−(3−フルオロ−4−((2,2,2−トリクロロエトキシ)カルボニルアミノ)フェニルチオ)ベンゾアート
EtOH(28mL)、THF(14mL)及び水(28mL)の混合物中の実施例449Cの生成物(2.8g、5.6mmol)、Fe粉(1.6g、28mmol)及びNH4Cl(1.5g、28mmol)を1時間静かに還流させた。反応混合物を冷却し、セライトパッドに通してろ過した。ろ液を濃縮した。残渣水溶液を酢酸エチルと水に分配し、NaHCO3を用いてpH8−9に調節した。有機層を分離し、水及び塩水で洗浄し、MgSO4を用いて脱水し、濃縮した。油状残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)によって分離して、標記化合物を淡黄色結晶として得た(1.3g、48%)。
メチル4−(3−フルオロ−4−((2,2,2−トリクロロエトキシ)カルボニルアミノ)フェニルチオ)−3−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ベンゾアート
AcOH(10mL)中の実施例8Eの生成物(0.50g、2.3mmol)と実施例449Dの生成物の懸濁液をN2下で120℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)と水(50mL)に分配し、撹拌下でK2CO3を用いてpH9−10に調節した。有機層を水(1×30mL)及び塩水で洗浄し、MgSO4を用いて脱水し、濃縮した。油状残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、n−ヘキサン/酢酸エチル=1/3)によって分離し、生成物含有画分をi−Pr2Oで処理して固化させた。生成した固体をろ過によって収集し、i−Pr2Oで洗浄し、40℃で終夜減圧乾燥させて、標記化合物を黄色結晶として得た(1.26g、85%)。
4−(4−アミノ−3−フルオロフェニルチオ)−3−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)安息香酸
実施例449Eの生成物(1.25g、2.0mmol)のTHF(12.5mL)溶液を、[LiOH一水和物(0.42g、10mmol)及び水(8.4mL)から調製した]LiOH水溶液と室温で滴下反応させた。混合物を40℃で16時間撹拌し、次いで濃縮した。混合物水溶液を水50mLで希釈し、酢酸エチル(1×40mL)で洗浄し、次いで撹拌下で1N HClを用いてpH5−6に慎重に酸性化した。30分後、生成した沈殿をろ過によって収集し、冷水で洗浄し、40℃で3日間減圧乾燥させて、標記化合物を淡褐色結晶として得た(0.77g、87%)。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=7.0Hz、6H)、3.23(七重線、J=7.0Hz、1H)、5.67(s、2H)、7.15−7.30(m、2H)、6.81(dd、J=9.2、8.4Hz、1H)、6.91(d、J=8.4Hz、1H)、7.02(dd、J=8.4、1.8Hz、1H)、7.11(dd、J=11.4、1.8Hz、1H)、7.64(d、J=8.5Hz、1H)、7.76(dd、J=8.4、1.9Hz、1H)、7.86(d、J=1.9Hz、1H)、8.57(s、1H)、8.85(d、J=8.5Hz、1H)、10.12(s、1H)。MS ESI+ m/z:450(M+H)、ESI− m/z:448(M−H)。
(RS)−メチル2−アミノ−2−フェニルプロパノアート
標記化合物を、J. Med. Chem., 1995, 38, 4446に記載の手順に従って、2−フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩から調製した。
(RS)−2−アミノ−2−フェニルプロパン−1−オール
75%EtOH水溶液(7.6mL)中の実施例449Gの生成物(0.58g、3.2mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム(0.12g、3.2mmol)を1.5時間還流させた。反応混合物を濃縮し、残渣を水(15mL)で希釈し、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。有機層を水(2×10mL)及び塩水で洗浄し、MgSO4を用いて脱水し、濃縮して、標記化合物を無色粘ちゅう性オイルとして得た。その後、このオイルを結晶化させた(0.27g、55%)。1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm:1.46(s、3H)、1.86(br−s、2H)、3.59(d、J=10.7Hz、1H)、3.65(d、J=10.7Hz、1H)、7.22−7.30(m、1H)、7.31−7.41(m、2H)、7.41−7.49(m、2H)。MS ESI+ m/z:152(M+H)。
(RS)−4−(4−アミノ−3−フルオロフェニルチオ)−N−(1−ヒドロキシ−2−フェニルプロパン−2−イル)−3−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
実施例449Fの生成物(150mg、0.31mmol)とO−(7−アザベンゾトリアゾル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート[HATU](132mg、0.21mmol)のDMSO(1.5mL)溶液に、実施例449Hの生成物(49mg、0.32mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.11mL、0.61mmol)をN2下で室温で滴下した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで撹拌しながら水(30mL)に注いだ。生成した沈殿を酢酸エチル(1×30mL)で抽出した。有機層を水(3×15mL)及び10%NaHCO3(1×15mL)で洗浄し、MgSO4を用いて脱水し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル/MeOH=98/2から95/5の勾配溶出)によって精製して、黄色固体を得た。酢酸エチルを用いて生成物含有画分をすりつぶして、標記化合物を淡黄色結晶として得た(86mg、48%)。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=7.0Hz、6H)、1.69(s、3H)、3.23(七重線、J=7.0Hz;1H)、3.52(dd、J=11.0、6.3Hz、1H)、3.74(dd、J=11.0、5.9Hz、1H)、5.09(dd、J=6.3、5.9Hz、1H)、5.61(s、2H)、6.79(dd、J=9.2、8.4Hz、1H)、6.95(d、J=8.5Hz、1H)、6.99(dd、J=8.4、1.8Hz、1H)、7.08(dd、J=11.4、1.8Hz、1H)、7.17(br−t、J=7.0Hz、1H)、7.27(t、J=7.0Hz、2H)、7.33(br−d、J=7.0Hz、2H)、7.64(d、J=8.4Hz、1H)、7.69(dd、J=8.5、1.8Hz、1H)、7.87(d、J=1.8Hz、1H)、8.07(s、1H)、8.58(s、1H)、8.86(d、J=8.4Hz、1H)、10.17(s、1H)。MS ESI+ m/z:583(M+H)、ESI− m/z:581(M−H)。
(R)−4−(4−アミノフェニルチオ)−N−(1−ヒドロキシ−2−フェニルプロパン−2−イル)−3−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
(実施例450A)
(R)−2−ホルムアミド−2−フェニルプロパン酸
標記化合物を、J. Chem. Soc., 1912, 101, 390に記載の鏡像異性分割方法によって、実施例445Aの生成物から調製した。
(R)−エチル2−アミノ−2−フェニルプロパノアート
実施例445Cの手順に従って、実施例445Bの生成物の代わりに実施例450Aの生成物を用いて、標記化合物を調製した(1.12g、76%)。
(R)−2−アミノ−2−フェニルプロパン−1−オール
実施例445Dの手順に従って、実施例445Cの生成物の代わりに実施例450Bの生成物を用いて、標記化合物を調製して、無色粘ちゅう性オイルを得た(0.57g、67%)。[α]D 23:−13.8°(c=1.05、EtOH)。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.28(s、3H)、1.76(br−s、2H)、3.39(d、J=5.2Hz、2H)、4.72(t、J=5.2Hz、1H)、7.12−7.20(m、1H)、7.22−7.32(m、2H)、7.44−7.54(m、2H)。MS ESI+ m/z:152(M+H)。
(R)−4−(4−アミノフェニルチオ)−N−(1−ヒドロキシ−2−フェニルプロパン−2−イル)−3−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
実施例445Eの手順に従って、実施例445Dの生成物の代わりに実施例450Cの生成物を用いて、標記化合物を調製した(収率58%)。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm 1.34(d、J=7.0Hz、6H)、1.69(s、3H)、3.23(七重線、J=7.0Hz、1H)、3.51(dd、J=11.0、6.3Hz、1H)、3.73(dd、J=11.0、5.8Hz、1H)、5.09(dd、J=6.3、5.8Hz、1H)、5.57(br−s、2H)、6.62(d、J=8.4Hz、2H)、6.85(d、J=8.1Hz、1H)、7.12(d、J=8.4Hz、1H)、7.17(br−t、J=7.0Hz、1H)、7.27(t、J=7.0Hz、2H)、7.32(br−d、J=7.0Hz、2H)、7.64(d、J=8.9Hz、1H)、7.67(dd、J=8.1、1.8Hz、1H)、7.85(d、J=1.8Hz、1H)、8.03(s、1H)、8.58(s、1H)、8.87(d、J=8.9Hz、1H)、10.13(s、1H)。MS ESI+ m/z:565(M+H)、ESI− m/z:563(M−H)。
(RS)−4−(4−アミノフェニルチオ)−3−(6−フルオロ−7−イソプロピルピリド[2、3−d]ピリミジン−4−イルアミノ−N−(1−ヒドロキシ−2−フェニルプロパン−2−イル)ベンズアミド
(実施例451A)
N’−(3−シアノ−5−フルオロ−6−イソプロピルピリジン−2−イル)−N,N−ジメチルホルムイミドアミド
N’−(3−シアノ−6−イソプロピル−ピリジン−2−イル)−N,N−ジメチル−ホルムアミジン(3.0g、14mmol)の無水CH3CN(139mL)溶液に、1−(クロロメチル)−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボラート)[SELECTFLUOR(商標)](5.4g、15mmol)を室温で添加した。混合物をN2下で室温で18時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(5×40mL)及び塩水で洗浄し、MgSO4を用いて脱水し、濃縮した。油状残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)によって精製して、標記化合物を無色結晶として得た(0.63g、19%)。1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm:1.26(d、J=7.0Hz、6H)、3.15(s、3H)、3.16(s、3H)、3.29(七重線−d、J=7.0、1.9Hz、1H)、7.41(d、J=8.8Hz、1H)、8.55(s、1H)。MS ESI+ m/z:235(M+H)。
メチル4−(4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルチオ)−3−(6−フルオロ−7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ベンゾアート
実施例385Dの手順に従って、実施例8Eの生成物の代わりに実施例451Aの生成物を用いて、標記化合物を調製した(収率62%)。
4−(4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルチオ)−3−(6−フルオロ−7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)安息香酸
実施例385Eの手順に従って、実施例385Dの生成物の代わりに実施例451Bの生成物を用いて、標記化合物を調製した(収率84%)。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=7.0Hz、6H)、1.48(s、9H)、3.43−3.58(m、1H)、6.95(d、J=8.4Hz、1H)、7.36(d、J=8.8Hz、2H)、7.54(d、J=8.8Hz、2H)、7.76(dd、J=8.4、1.8Hz、1H)、7.89(d、J=1.8Hz、1H)、8.59(s、1H)、8.71(d、J=10.3Hz、1H)、9.61(s、1H)、10.11(s、1H)、12.99(br−s、1H)。MS ESI+ m/z:550(M+H)ESI− m/z:548(M−H)。
4−(4−アミノフェニルチオ)−3−(6−フルオロ−7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)安息香酸
実施例451Cの生成物(0.23g、0.4mmo)のCH2Cl2(4.6mL)溶液を、トリフルオロ酢酸[TFA](1.15mL)によって室温で滴下処理し、次いで1時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、K2CO3を用いて塩基性にし、室温で終夜撹拌した。1N HClを用いてpHをpH5−6に調節し、室温で1時間撹拌し、生成した沈殿をろ過によって収集し、水及びi−Pr2Oで洗浄し、40℃で終夜減圧乾燥させて、標記化合物を黄色結晶として得た(0.13g、71%)。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=7.0Hz、6H)、3.42−3.60(m、1H)、5.64(br−s、2H)、6.64(d、J=8.4Hz、2H)、6.84(d、J=7.7Hz、1H)、7.14(d、J=8.4Hz、2H)、7.73(br−d、J=7.7Hz、1H)、7.83(br−s、1H)、8.58(s、1H)、8.65−8.80(m、1H)、10.10(s、1H)、12.91(br−s、1H)。MS ESI+ m/z:450(M+H)、ESI− m/z:448(M−H)。
(RS)−4−(4−アミノフェニルチオ)−3−(6−フルオロ−7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(1−ヒドロキシ−2−フェニルプロパン−2−イル)ベンズアミド
実施例449Iの手順に従って、実施例449Hの生成物の代わりに実施例451Dの生成物を用いて、標記化合物を調製した(収率30%)。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=7.0Hz、6H)、1.69(s、3H)、3.43−3.58(m、2H)、3.74(dd、J=10.7、5.9Hz、1H)、5.09(t、J=5.9Hz、1H)、5.57(br−s、2H)、6.62(d、J=8.5Hz、2H)、6.86(d、J=8.5Hz、1H)、7.12(d、J=8.5Hz、2H)、7.17(br−t、J=7.0Hz、1H)、7.27(t、J=7.0Hz、2H)、7.33(br−d、J=7.0Hz、2H)、7.68(dd、J=8.5、1.5Hz、1H)、7.83(d、J=1.5Hz、1H)、8.04(s、1H)、8.60(s、1H)、8.76(d、J=10.3Hz、1H)、10.10(s、1H)。MS ESI+ m/z:583(M+H)、ESI− m/z:581(M−H)。
(R)−4−(4−アミノ−3−フルオロフェニルチオ)−N−(1−ヒドロキシ−2−フェニルプロパン−2−イル)−3−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
実施例449Iの手順に従って、実施例449Hの生成物の代わりに実施例450Cの生成物を用いて、標記化合物を調製した(収率61%)。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=7.0Hz、6H)、1.69(s、3H)、3.23(七重線、J=7.0Hz、1H)、3.52(dd、J=11.0、6.2Hz、1H)、3.74(dd、J=11.0、5.5Hz、1H)、5.09(dd、J=6.2、5.5Hz、1H)、5.61(s、2H)、6.79(dd、J=9.2、8.4Hz、1H)、6.95(d、J=8.5Hz、1H)、6.99(dd、J=8.4、1.8Hz、1H)、7.08(dd、J=11.4、1.8Hz、1H)、7.17(br−t、J=7.0Hz、1H)、7.27(t、J=7.0Hz、2H)、7.33(br−d、J=7.0Hz、2H)、7.64(d、J=8.5Hz、1H)、7.70(br−d、J=8.5Hz、1H)、7.86(br−s、1H)、8.07(br−s、1H)、8.58(s、1H)、8.86(d、J=8.5Hz、1H)、10.18(s、1H)。MS ESI+ m/z:583(M+H)、ESI− m/z:581(M−H)。
(S)−4−(4−アミノフェニルチオ)−3−(6−フルオロ−7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(1−フェニルエチル)ベンズアミド
(実施例453A)
(S)−tert−ブチル4−(2−(6−フルオロ−7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(1−フェニルエチルカルバモイル)フェニルチオ)フェニルカルバマート
実施例385Fの手順に従って、実施例385Eの生成物の代わりに実施例451Cの生成物を用いて、標記化合物を調製した。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=7.0Hz、6H)、1.45(d、J=7.3Hz、3H)、1.47(s、9H)、3.42−3.57(m、1H)、5.07−5.22(m、1H)、7.00(d、J=8.1Hz、1H)、7.21(br−t、J=7.0Hz、1H)、7.31(t、J=7.0Hz、2H)、7.31(d、J=8.8Hz、2H)、7.37(d、J=7.0Hz、2H)、7.49(d、J=8:8Hz、2H)、7.75(dd、J=8.1、1.5Hz、1H)、7.92(d、J=1.5Hz、1H)、8.58(s、1H)、8.70(d、J=10.3Hz、1H)、8.81(d、J=8.1Hz、1H)、9.57(s、1H)、10.13(s、1H)。MS ESI+ m/z:653(M+H)、ESI− m/z:651(M−H)。
−(S)−4−(4−アミノフェニルチオ)−3−(6−フルオロ−7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(1−フェニルエチル)ベンズアミド
実施例385Gの手順に従って、実施例385Fの生成物の代わりに実施例453Aの生成物を用いて、標記化合物を調製した(70%)。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.34(d、J=7.0Hz、6H)、1.45(d、J=7.0Hz、3H)、3.43−3.58(m、1H)、5.07−5.22(m、1H)、5.58(s、2H)、6.62(d、J=8.4Hz、2H)、6.84(d、J=8.5Hz、1H)、7.12(d、J=8.4Hz、2H)、7.21(br−t、J=7.0Hz、1H)、7.30(t、J=7.0Hz、2H)、7.36(br−d、J=7.0Hz、2H)、7.72(dd、J=8.5、1.8Hz、1H)、7.87(d、J=1.8Hz、1H)、8.58(s、1H)、8.75(d、J=10.0Hz、1H)、8.75(d、J=7.3Hz、1H)、10.08(s、1H)。MS ESI+ m/z:553(M+H)、ESI− m/z:551(M−H)。
4−(4−アミノフェニルチオ)−3−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)安息香酸ビス−トリフルオロ酢酸塩
実施例385Eの生成物(808mg、1.52mmol)をジクロロメタン(8mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(8mL)で処理し、室温で1時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターによって蒸発させて除去し、油状残渣をジクロロメタン/ヘキサン(25mL、1:1v/v)にとり、再度濃縮した。高真空で乾燥させて、標記化合物を暗黄色粉末として得た(1.01g、定量)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm 1.37(d、J=6.62Hz、6H)3.21−3.43(m、1H)6.65(d、J=8.46Hz、2H)6.92(d、J=8.09Hz、1H)7.15(d、J=8.46Hz、2H)7.83(dd、J=8.27、1.65Hz、1H)7.90(d、J=1.84Hz、1H)7.95(d、J=8.46Hz、1H)8.92(s、1H)9.05(d、J=8.82Hz、1H);MS(ESI+)m/z 432(M+H)+、MS(ESI−)m/z 430(M−H)−。
4−(4−アミノフェニルチオ)−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−3−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
実施例454の生成物((0.238g、0.55mmol)のDMSO(4ml)溶液に、2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オール(0.059g、0.66mmol)、続いてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基)(0.192ml、1.10mmol)、最後にO−ベンゾトリアゾル−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート[TBTU](0.195g、0.606mmol)を添加し、生成した混合物を窒素下で室温で2時間撹拌した。別の一定分量のTBTU(0.184g、0.572mmol)及びヒューニッヒ塩基(0.190ml、l.10mmol)を添加し、更に30分間撹拌し続け、この時点で、反応物を酢酸エチルと水に分配した。水相を酢酸エチルで2回抽出し、有機物を混合し、水で3回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムを用いて脱水し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン−メタノール)、次いで分取(C18)HPLC(0.1%TFA/水溶液中のメタノールの勾配)によって精製した。生成物含有画分を減圧濃縮し、5%炭酸水素ナトリウム溶液で希釈した。生成した沈殿を減圧ろ過によって単離し、水洗し、減圧乾燥させて、所望の生成物(0.0766g、28%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm 1.28(s、6H)1.34(d、J=6.62Hz、6H)3.16−3.29(m、1H)3.48(d、J=5.88Hz、2H)4.88(t、J=5.88Hz、1H)5.57(s、2H)6.61(d、J=8.46Hz、2H)6.81(d、J=8.46Hz、1H)7.11(d、J=8.46Hz、2H)7.47(s、1H)7.61−7.64(m、2H)7.79(s、1H)8.57(s、1H)8.87(d、J=8.46Hz、1H)10.10(s、1H)。(ESI+)m/z 503.3(M+H)+(ESI−)m/z 501.3(M−H)−。
4−(4−アミノフェニルチオ)−3−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(2−メチル−1−フェノキシプロパン−2−イル)ベンズアミド
(実施例456A)
tert−ブチル4−(2−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(2−メチル−1−フェノキシプロパン−2−イルカルバモイル)フェニルチオ)フェニルカルバマート
実施例385Fの手順に従って、S−(−)−α−メチルベンジルアミンの代わりにJACS, 73, 2584(1951)に記載のように調製した2−メチル−1−フェノキシプロパン−2−アミン塩酸塩を用いて、標記化合物を調製した(収率100%)。
4−(4−アミノフェニルチオ)−3−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(2−メチル−1−フェノキシプロパン−2−イル)ベンズアミド
実施例385Gの手順に従って、実施例385Fの生成物の代わりに実施例456Bの生成物を用いて、標記化合物を調製した(収率100%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm 1.31(d、J=6.99Hz、6H)1.43(s、6H)3.16(s、1H)4.15(s、2H)5.53(s、2H)6.61(d、J=8.46Hz、2H)6.65−6.72(m、1H)6.90(t、J=7.35Hz、3H)7.11(d、J=8.46Hz、2H)7.17−7.36(m、2H)7.46(s、2H)7.70(s、1H)7.82(s、1H)8.38(s、1H)8.75(s、1H)10.05−10.32(m、1H)。(ESI+)m/z 579.4(MH−H)+、(ESI−)m/z 577.4(M−H)−。
4−(4−アミノフェニルチオ)−N−(4−ヒドロキシ−2−フェニルブタン−2−イル)−3−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
(実施例457A)
4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタン−2−オン
4−ヒドロキシブタン−2−オン(l.0g、11.35mmol)、イミダゾール(1.16g、17mmol)のDMF(15ml)溶液を、塩化tert−ブチルジメチルシリル(1.7g、11.35mmol)と室温で3時間反応させた。反応物をエーテルと水を用いて分配した。水相をエーテルで数回抽出した。混合有機物を水で数回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムを用いて脱水し、減圧濃縮して、標記化合物を透明オイルとして得た(2.16g、94%)
4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−フェニルブタン−2−オール
窒素下で0℃の実施例457Aの生成物(2.0g、9.88mmol)の無水THF(50ml)溶液を、シリンジを用いて3.0M臭化フェニルマグネシウムのエーテル溶液(5.0ml、15mmol)と滴下反応させ、次いで1時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和溶液を滴下して反応物をクエンチし、反応物をエーテルと水を用いて分配した。混合有機物を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、減圧濃縮して、所望の化合物を透明オイルとして得た(2.71g、定量)。
3−フェニルブタン−1,3−ジオール
室温の実施例457Bの生成物(2.71g、9.66mmol)のTHF(50ml)溶液を、1.0Mフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(TBAF)のTHF溶液(10.6ml、10.6mmol)と反応させて、0.5時間撹拌した。反応物は、酢酸エチルと塩水を用いた分配混合物であった。水相を酢酸エチルで抽出した。混合抽出物を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)によって精製して、所望のジオールを透明オイルとして得た(1.38g、86%)。
2,4−ジメチル−4−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン
実施例457Cの生成物(0.994、5.98mmol)のアセトニトリル(2.6ml、50mmol)溶液を、急速撹拌及び冷却しながら窒素下で、内部温度を6℃以下に維持する速度で、濃硫酸(7ml)に滴下した。添加後、反応混合物を0°で更に45分間撹拌し、次いで氷上に注いでクエンチした。生成した溶液をジクロロメタンで3回抽出した。水相を氷冷し、固体NaOHを用いて塩基性にし、エーテルで抽出した。混合抽出物を水で1回洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、減圧濃縮して、所望の生成物を透明オイルとして得た(0.886g、78%)。
3−アミノ−3−フェニルブタン−1−オール
室温の実施例457Dの生成物(0.886g、4.68mmol)のメタノール(15ml)溶液を、6N NaOH(15ml)と反応させ、生成した混合物を窒素下で80℃で終夜加熱した。メタノールを減圧蒸発させ、ジクロロメタンで抽出して残渣水溶液を単離した。混合抽出物を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して、標記化合物(0.717g、93%)を淡黄色固体として得た。これを更に精製せずに使用した。
4−(4−アミノフェニルチオ)−N−(4−ヒドロキシ−2−フェニルブタン−2−イル)−3−(7−イソプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ベンズアミド
実施例454の生成物(0.050g、0.117mmol)のDMSO(800ul)溶液に、3−アミノ−3−フェニルブタン−1−オール(0.023g、0.140mmol)、続いてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基)(41ul、0.233mmol)、最後にO−ベンゾトリアゾル−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート[TBTU](0.045g、0.142mmol)を添加し、生成した混合物を窒素下で室温で1時間撹拌した。反応物を酢酸エチルと水を用いて分配した。水相を酢酸エチルで2回抽出し、有機物を混合し、水で3回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムを用いて脱水し、減圧濃縮した。粗生成物を分取(C18)HPLC(メタノール−0.1%TFA/水)によって精製した。生成物含有画分を減圧濃縮し、5%炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。混合抽出物を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、減圧下で濃縮乾固させた。生成した黄色固体をエーテルを用いてすりつぶし、減圧ろ過によって収集して、所望の生成物を得た(0.0112g、17%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm 1.33(d、J=6.99Hz、6H)1.77(s、3H)1.90−2.16(m、2H)3.14−3.28(m、1H)3.46−3.57(m、J=5.88Hz、1H)4.98(t、J=4.23Hz、1H)5.57(s、2H)6.62(d、J=8.46Hz、2H)6.82(d、1H)7.06−7.22(m、3H)7.22−7.35(m、5H)7.56−7.67(m、2H)7.76(s、1H)8.57(s、1H)8.72(s、1H)8.85(d、1H)10.12(s、1H)。(ESI+)m/z 579.3(M+H)+、(ESI−)m/z 577.3(M−H)−。
4−(4−アミノフェニルスルファニル)−N−(4−ブロモ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンゼンスルホンアミド
(実施例458A)
N−(4−ブロモ−フェニル)−4−クロロ−3−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(2.561g、10mmol)の酢酸(20mL)溶液を、4−ブロモアニリン(1.72g、10mmol)及び無水酢酸ナトリウム(1.23g、15mmol)で処理し、次いで100°で30分間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸を減圧下でロータリーエバポレーターによって蒸発させて除去した。残渣を酢酸エチル(100mL)にとり、水(2×25mL)及び塩水(25mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮し、オイルを塩化メチレン/ヘキサンと一緒に蒸発させた。溶離剤として塩化メチレン、続いて5%酢酸エチル/塩化メチレンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色固体として得た(2.038g、52%)。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(4−ブロモ−フェニル)−3−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
実施例458Aの生成物(500mg、1.277mmol)、4−アミノチオフェノール(240mg、1.915mmol)及び無水酢酸ナトリウム(524mg、6.384mmol)の混合物の無水エタノール(9mL)溶液を、窒素雰囲気下で1時間加熱還流させた。反応物を室温に冷却し、エタノールを減圧下でロータリーエバポレーターによって蒸発させて除去した。残渣を酢酸エチル(100mL)にとり、水(2×50mL)及び塩水(50mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮し、オイルを塩化メチレン/ヘキサンと一緒に蒸発させて、標記化合物をオレンジ色発泡体として得た(613mg、100%)。
{4−[4−(4−ブロモ−フェニルスルファモイル)−2−ニトロ−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例458Bの生成物(613mg、1.277mmol)の無水1,4−ジオキサン(10mL)溶液を、室温でジ−tert−ブチルジカルボナート(418mg、1.92mmol)で処理し、次いで反応物を窒素雰囲気下で3時間加熱還流させた。反応物を室温に冷却し、追加のジ−tert−ブチルジカルボナート(500mg)を添加し、反応物を17時間還流させた。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターによって蒸発させて除去した。溶離剤として3%酢酸エチル/塩化メチレンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物を黄色固体として得た(512mg、69%)。
{4−[2−アミノ−4−(4−ブロモ−フェニルスルファモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
水(4mL)とエタノール(8mL)中の実施例458Cの生成物(510mg、0.879mmol)、鉄粉(302mg、5.40mmol)及び塩化アンモニウム(308mg、5.76mmol)を80°で40分間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(2×50mL)及び塩水(50mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧下でロータリーエバポレーターによって濃縮して、標記化合物を白色発泡体として得た(436mg、90%)。
{4−[4−(4−ブロモ−フェニルスルファモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例8Eの生成物(59mg、0.2725mmol)と実施例458Dの生成物(150mg、0.2725mmol)の酢酸(4mL)溶液を、140℃に予熱した油浴中で25分間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ヘキサン(100mL)で希釈し、減圧下でロータリーエバポレーターによって濃縮し、塩化メチレン/ヘキサンと一緒に蒸発濃縮した(4×)。残渣を減圧乾燥させ、次いで溶離剤として4%メタノール/塩化メチレンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄褐色固体として得た(67mg、34%)。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(4−ブロモ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンゼンスルホンアミド
実施例458Eの生成物(44mg、0.061mmol)を、トリフルオロ酢酸(2mL)の塩化メチレン(2mL)溶液によって室温で30分間処理した。溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターによって蒸発させて除去し、残留オイルを高真空下で乾燥させた。溶離剤として5%メタノール/塩化メチレンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(25mg、48%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:1.35(d、J=6.62Hz、6H)、3.13−3.38(m、1H)、6.63(d、J=8.46Hz、2H)、6.87(d、J=7.72Hz、1H)、7.01−7.09(d、J=8.82Hz、2H)、7.12(d、J=8.46Hz、2H)、7.44(d、J=8.82Hz、2H)、7.61(dd、J=7.72、1.47Hz、1H)、7.71(s、1H)、7.81(dd、J=6.62、1.47Hz、1H)、8.66−8.80(m、1H)、8.90(d、J=6.99Hz、1H)、10.55(s、1H);MS(ESI+)m/z 621/623(M+H)+。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(4−ブロモ−フェニル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンゼンスルホンアミド
実施例458Eに記載の手順に従って、実施例8Eの生成物の代わりに実施例9Bの生成物を用いて、実施例458Dの生成物を実施例9Bの生成物と反応させて、{4−[4−(4−ブロモ−フェニルスルファモイル)−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。これを、実施例458Fに記載の手順に従って脱保護し、続いてシリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm:2.74(s、3H)、6.64(d、J=8.46Hz、2H)、6.89(d、J=8.09Hz、1H)、7.05(d、J=9.19Hz、2H)、7.12(d、J=8.82Hz、2H)、7.44(d、J=8.82Hz、2H)、7.63(dd、J=7.72、0.74Hz、1H)、7.74(s、1H)、7.79(dd、J=7.72、1.10Hz、1H)、8.70−8.83(m、1H)、8.88(d、J=8.09Hz、1H)、10.55(s、1H);MS(ESI+)m/z 593/595(M+H)+。
本発明の代表的化合物を下記アッセイによって分析した。
IC50 50%抑制濃度
TC50 50%毒性濃度
DMEM Dulbecco’s Modified Essential Medium(商標)
RNA リボ核酸
RT−PCR 逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応
SEAP 分泌アルカリホスファターゼ
HCV遺伝子型1a及び1bレプリコンに対する本発明の代表的化合物の阻害効果を評価した。宿主細胞に対する本発明の代表的化合物の細胞傷害性についてもMTTアッセイによって評価した。Yi et al., VIROLOGY, 304(2):197−210(2002)に記載の方法によって細胞系を維持した。
これらのアッセイの目的は、HCV遺伝子型1a及び1bレプリコンの複製を阻害する化合物の効力をインビトロで評価することであった。
このアッセイの目的は、ウイルス宿主細胞に対する化合物の毒性をインビトロで求めることであった。
本発明は、本発明の化合物を含む薬剤組成物を特徴とする。非限定的例として、本発明の薬剤組成物は、本発明の1種類以上の化合物を含み、各化合物は、式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)又はI(h)から独立に選択される。好ましくは、各化合物は、実施例1−457から独立に選択される。
Claims (20)
- 式Iの化合物、該化合物の互変異性体又は該化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
W1、W2、W3及びW4は、N又はC(R33)から各々独立に選択され、
Zは、結合、−CR41R41’−又は−NR41−であり(R41及びR41’は、水素、アルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から各々独立に選択される。)、
Aは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、1個以上のR18で置換されていてもよく(式中、R18は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、アジド、ホスファート、アルキル、アルケニル、アルキニル、−LS−O−RS、−LS−S−RS、−LS−C(O)RS、−LS−OC(O)RS、−LS−C(O)ORS、−LS−N(RSRS’)、−LS−C(=NRS)RS’、−LS−S(O)RS、−LS−SO2RS、−LS−C(O)N(RSRS’)、−LS−N(RS)C(O)RS’、−LS−C(=NRS)N(RS’RS”)、−LS−N(RS’)C(=NRS)RS”、−LS−N(RS)C(O)N(RS’RS”)、−LS−N(RS)SO2RS’、−LS−SO2N(RSRS’)及び−LS−N(RS)SO2N(RS’RS”)からなる群から存在ごとに独立に選択される。)、
R10、R17、R33及びR35は、水素、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、アジド、ホスファート、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−LS−O−RS、−LS−S−RS、−LS−C(O)RS、−LS−OC(O)RS、−LS−C(O)ORS、−LS−N(RSRS’)、−LS−C(=NRS)RS’、−LS−S(O)RS、−LS−SO2RS、−LS−C(O)N(RSRS’)、−LS−N(RS)C(O)RS’、−LS−C(=NRS)N(RS’RS”)、−LS−N(RS’)C(=NRS)RS”、−LS−N(RS)C(O)N(RS’RS”)、−LS−N(RS)SO2RS’、−LS−SO2N(RSRS’)、−LS−N(RS)SO2N(RS’RS”)、−LE−Q−LE’−(カルボシクリル)及び−LE−Q−LE’−(ヘテロシクリル)からなる群から存在ごとに各々独立に選択され、
Xは、結合、−LS−O−、−LS−S−、−LS−C(O)−、−LS−N(RS)−、−LS−N(RS)C(O)−、−LS−C(O)N(RS)−、−LS−N(RS)C(O)O−、−LS−OC(O)N(RS)−、−LS−N(RS)C(O)N(RS’)−、−LS−C(=NRS)N(RS’)−、−LS−N(RS’)C(=NRS)−、−LS−S(O)−、−LS−SO2−、−LS−C(O)O−及び−LS−OC(O)−からなる群から選択され、
R22は、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、1個以上のR26で置換されていてもよく(R26は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、アジド、ホスファート、アルキル、アルケニル、アルキニル、−LS−O−RS、−LS−S−RS、−LS−C(O)RS、−LS−OC(O)RS、−LS−C(O)ORS、−LS−N(RSRS’)、−LS−C(=NRS)RS’、−LS−S(O)RS、−LS−SO2RS、−LS−C(O)N(RSRS’)、−LS−N(RS)C(O)RS’、−LS−C(=NRS)N(RS’RS”)、−LS−N(RS’)C(=NRS)RS”、−LS−N(RS)C(O)N(RS’RS”)、−LS−N=C(NRSRS’)(NRSRS’)、−LS−N(RS)SO2RS’、−LS−SO2N(RSRS’)、−LS−N(RS)SO2N(RS’RS”)、−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボシクリル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)からなる群から存在ごとに独立に選択される。)、又はR22は、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり、1個以上のR26で置換されていてもよく、又はR22は水素であり、
Yは、結合、−O−、−C(O)−、−S(O)2−、−S(O)−、−OS(O)2−、−OS(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)O−、−C(O)N(R15)−、−N(R15)C(O)−、−C(O)N(R15)O−、−N(R15)C(O)O−、−C(O)N(R15)N(R15’)−、−S−、−C(S)−、−C(S)O−、−OC(S)−、−C(S)N(R15)−、−N(R15)C(S)−、−N(R15)−、−N(R15)S(O)−、−N(R15)S(O)2−、−S(O)2N(R15)−、−S(O)N(R15)−、−C(S)N(R15)O−及び−C(S)N(R15)N(R15’)−からなる群から選択され(R15及びR15’は、水素、アルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から存在ごとに各々独立に選択される。)、
R50は−L1−A1であり(A1は、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から選択され、L1は、結合、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンからなる群から選択され、A1は1個以上のR30で置換されていてもよく、R30は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、アジド、ホスファート、アルキル、アルケニル、アルキニル、−LS−O−RS、−LS−S−RS、−LS−C(O)RS、−LS−OC(O)RS、−LS−C(O)ORS、−LS−N(RSRS’)、−LS−C(=NRS)RS’、−LS−S(O)RS、−LS−SO2RS、−LS−C(O)N(RSRS’)、−LS−N(RS)C(O)RS’、−LS−C(=NRS)N(RS’RS”)、−LS−N(RS’)C(=NRS)RS”、−LS−N(RS)C(O)N(RS’RS”)、−LS−N(RS)SO2RS’、−LS−SO2N(RSRS’)、−LS−N(RS)SO2N(RS’RS”)、−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボシクリル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)からなる群から存在ごとに独立に選択され、L1は1個以上のR38で置換されていてもよく、R38は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、アジド、ホスファート、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、−LS−O−RS、−LS−S−RS、−LS−C(O)RS、−LS−OC(O)RS、−LS−C(O)ORS、−LS−N(RSRS’)、−LS−C(=NRS)RS’、−LS−S(O)RS、−LS−SO2RS、−LS−C(O)N(RSRS’)、−LS−N(RS)C(O)RS’、−LS−C(=NRS)N(RS’RS”)、−LS−N(RS’)C(=NRS)RS”、−LS−N(RS)C(O)N(RS’RS”)、−LS−N(RS)SO2RS’、−LS−SO2N(RSRS’)、−LS−N(RS)SO2N(RS’RS”)、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボシクリル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)からなる群から存在ごとに独立に選択される。)、
LSは、結合、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンからなる群から存在ごとに独立に選択され、
RS、RS’及びRS”は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、チオアルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノ及びアルコキシカルボニルアミノアルキルからなる群から存在ごとに各々独立に選択され、
LE及びLE’は、結合、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンからなる群から存在ごとに各々独立に選択され、
Qは、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、−S−、−O−、−C(O)−、−N(RS)−、−N(RS)C(O)−、−C(O)N(RS)−、−N(RS)C(O)O−、−OC(O)N(RS)−、−N(RS)C(O)N(RS’)−、−C(=NRS)N(RS’)−、−N(RS’)C(=NRS)−、−S(O)−、−SO2−、−O−SO2−、−SO2−O−、−O−S(O)−、−S(O)−O−、−C(O)O−及び−OC(O)−からなる群から存在ごとに独立に選択され、
R10、R15、R15’、R17、R18、R26、R30、R33、R35、R38、R41及びR41’は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート及びアジドからなる群から選択される少なくとも1個の置換基で存在ごとに各々独立に置換されていてもよく、
−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボシクリル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)中の各C3−C18カルボシクリル及びM3−M18ヘテロシクリル部分は、水素、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、アジド、ホスファート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルコキシアルキル、チオアルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノ及びアルコキシカルボニルアミノアルキルからなる群から選択される少なくとも1個の置換基で存在ごとに独立に置換されていてもよい。) - W1、W2、W3及びW4が、N又はC(R33)から各々独立に選択され、
Zが、結合、−CR41R41’−又は−NR41−であり(R41及びR41’は、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル及びC2−C6アルキニルからなる群から各々独立に選択される。)、
Aが、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、1個以上のR18で置換されていてもよく(R18は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−LS−O−RS、−LS−S−RS、−LS−C(O)RS、−LS−OC(O)RS、−LS−C(O)ORS、−LS−N(RSRS’)、−LS−C(=NRS)RS’、−LS−S(O)RS、−LS−SO2RS、−LS−C(O)N(RSRS’)、−LS−N(RS)C(O)RS’、−LS−C(=NRS)N(RS’RS”)、−LS−N(RS’)C(=NRS)RS”、−LS−N(RS)C(O)N(RS’RS”)、−LS−N(RS)SO2RS’、−LS−SO2N(RSRS’)及び−LS−N(RS)SO2N(RS’RS”)からなる群から存在ごとに独立に選択される。)、
R10、R17、R33及びR35が、水素、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6カルボシクリル、M3−M6ヘテロシクリル、−LS−O−RS、−LS−S−RS、−LS−C(O)RS、−LS−OC(O)RS、−LS−C(O)ORS、−LS−N(RSRS’)、−LS−C(=NRS)RS’、−LS−S(O)RS、−LS−SO2RS、−LS−C(O)N(RSRS’)、−LS−N(RS)C(O)RS’、−LS−C(=NRS)N(RS’RS”)、−LS−N(RS’)C(=NRS)RS”、−LS−N(RS)C(O)N(RS’RS”)、−LS−N(RS)SO2RS’、−LS−SO2N(RSRS’)、−LS−N(RS)SO2N(RS’RS”)、−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボシクリル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)からなる群から存在ごとに各々独立に選択され、
Xが、結合、−LS−O−、−LS−S−、−LS−C(O)−、−LS−N(RS)−、−LS−N(RS)C(O)−、−LS−C(O)N(RS)−、−LS−N(RS)C(O)O−、−LS−OC(O)N(RS)−、−LS−N(RS)C(O)N(RS’)−、−LS−C(=NRS)N(RS’)−、−LS−N(RS’)C(=NRS)−、−LS−S(O)−、−LS−SO2−、−LS−C(O)O−及び−LS−OC(O)−からなる群から選択され、
R22が、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、1個以上のR26で置換されていてもよく(R26は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−LS−O−RS、−LS−S−RS、−LS−C(O)RS、−LS−OC(O)RS、−LS−C(O)ORS、−LS−N(RSRS’)、−LS−C(=NRS)RS’、−LS−S(O)RS、−LS−SO2RS、−LS−C(O)N(RSRS’)、−LS−N(RS)C(O)RS’、−LS−C(=NRS)N(RS’RS”)、−LS−N(RS’)C(=NRS)RS”、−LS−N=C(NRSRS’)(NRSRS’)、−LS−N(RS)C(O)N(RS’RS”)、−LS−N(RS)SO2RS’、−LS−SO2N(RSRS’)、−LS−N(RS)SO2N(RS’RS”)、−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボシクリル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)からなる群から存在ごとに独立に選択される。)、又はR22が、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル若しくはC2−C6アルキニルであり、1個以上のR26で置換されていてもよく、又はR22が水素であり、
Yが、結合、−O−、−C(O)−、−S(O)2−、−S(O)−、−OS(O)2−、−OS(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)O−、−C(O)N(R15)−、−N(R15)C(O)−、−C(O)N(R15)O−、−N(R15)C(O)O−、−C(O)N(R15)N(R15’)−、−S−、−C(S)−、−C(S)O−、−C(S)N(R15)−、−N(R15)−、−N(R15)C(S)−、−N(R15)S(O)−、−N(R15)S(O)2−、−S(O)2N(R15)−、−S(O)N(R15)−、−C(S)N(R15)O−及び−C(S)N(R15)N(R15’)−からなる群から選択され(R15及びR15’は、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル及びC2−C6アルキニルからなる群から存在ごとに各々独立に選択される。)、
R50が−L1−A1であり(A1は、カルボシクリル、ヘテロシクリル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル及びC2−C6アルキニルからなる群から選択され、L1は、結合、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン及びC2−C6アルキニレンからなる群から選択され、A1は1個以上のR30で置換されていてもよく、R30は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−LS−O−RS、−LS−S−RS、−LS−C(O)RS、−LS−OC(O)RS、−LS−C(O)ORS、−LS−N(RSRS’)、−LS−C(=NRS)RS’、−LS−S(O)RS、−LS−SO2RS、−LS−C(O)N(RSRS’)、−LS−N(RS)C(O)RS’、−LS−C(=NRS)N(RS’RS”)、−LS−N(RS’)C(=NRS)RS”、−LS−N(RS)C(O)N(RS’RS”)、−LS−N(RS)SO2RS’、−LS−SO2N(RSRS’)、−LS−N(RS)SO2N(RS’RS”)、−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボシクリル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)からなる群から存在ごとに独立に選択され、L1は1個以上のR38で置換されていてもよく、R38は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、C1−C6アルコキシ、C1−C6チオアルコキシ、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルオキシ、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6アルコキシカルボニルアミノ、−LS−O−RS、−LS−S−RS、−LS−C(O)RS、−LS−OC(O)RS、−LS−C(O)ORS、−LS−N(RSRS’)、−LS−C(=NRS)RS’、−LS−S(O)RS、−LS−SO2RS、−LS−C(O)N(RSRS’)、−LS−N(RS)C(O)RS’、−LS−C(=NRS)N(RS’RS”)、−LS−N(RS’)C(=NRS)RS”、−LS−N(RS)C(O)N(RS’RS”)、−LS−N(RS)SO2RS’、−LS−SO2N(RSRS’)、−LS−N(RS)SO2N(RS’RS”)、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルC1−C6アルキル、ヘテロシクリルC1−C6アルキル、−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボシクリル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)からなる群から存在ごとに独立に選択される。)、
LSが、結合、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン及びC2−C6アルキニレンからなる群から存在ごとに独立に選択され、
RS、RS’及びRS”が、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6チオアルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシC1−C6アルコキシC1−C6アルキル、C1−C6チオアルコキシC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニルオキシ、C1−C6アルキルカルボニルオキシC1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6アルキルアミノC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニルアミノ及びC1−C6アルコキシカルボニルアミノC1−C6アルキルからなる群から存在ごとに各々独立に選択され、
LE及びLE’が、結合、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン及びC2−C6アルキニレンからなる群から存在ごとに各々独立に選択され、
Qが、結合、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン、C2−C6アルキニレン、−S−、−O−、−C(O)−、−N(RS)−、−N(RS)C(O)−、−C(O)N(RS)−、−N(RS)C(O)O−、−OC(O)N(RS)−、−N(RS)C(O)N(RS’)−、−C(=NRS)N(RS’)−、−N(RS’)C(=NRS)−、−S(O)−、−SO2−、−O−SO2−、−SO2−O−、−O−S(O)−、−S(O)−O−、−C(O)O−及び−OC(O)−からなる群から存在ごとに独立に選択され、
R10、R15、R15’、R17、R18、R26、R30 R33、R35、R38、R41及びR41’が、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート及びアジドからなる群から選択される少なくとも1個の置換基で存在ごとに各々独立に置換されていてもよく、
−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボシクリル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)中の各C3−C18カルボシクリル及びM3−M18ヘテロシクリル部分が、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6チオアルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、C1−C6チオアルコキシC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニルオキシ、C1−C6アルキルカルボニルオキシC1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6アルキルアミノC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニルアミノ及びC1−C6アルコキシカルボニルアミノC1−C6アルキルからなる群から選択される少なくとも1個の置換基で存在ごとに独立に置換されていてもよい、
請求項1に記載の化合物、互変異性体又は薬学的に許容される塩。 - W1、W2及びW3がNであり、
W4がC(R33)であり、
Zが−NR41−であり、
R33及びR35が、水素、ハロゲン又はC1−C6アルキルから各々独立に選択され、
R41が水素又はC1−C6アルキルから選択され、
R10が水素であり、
R17がC1−C6アルキルであり、
Aが、C5−C6カルボシクリル又はM5−M6ヘテロシクリルであり、1個以上のR18で置換されていてもよく、
Xが−S−又は−O−であり、
R22が、
Yが−C(O)N(R15)−又は−N(R15)C(O)−であり(R15は水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又はC2−C6アルキニルである。)、
R50が−L1−A1である(式中、
L1は、C1−C6アルキレンであり、1個以上のR38で置換されていてもよく、A1は、C4−C12カルボシクリル若しくはM4−M12ヘテロシクリルであり、1個以上のR30で置換されていてもよく、
L1は結合であり、A1は、C4−C12カルボシクリル若しくはM4−M12ヘテロシクリルであり、1個以上のR30で置換されていてもよく、又は
L1は結合であり、A1は、6から12個の環原子を有する二環式環であり、1個以上のR30で置換されていてもよい。)、
請求項1又は2の一項に記載の化合物、互変異性体又は薬学的に許容される塩。 - 化合物が式I(a)、I(b)、I(c)及びI(d)からなる群から選択される式を有する、請求項1に記載の化合物、互変異性体又は薬学的に許容される塩。
R17、R33及びR35は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル又はC3−C6シクロアルキルから各々独立に選択され、
R41は水素又はC1−C6アルキルから選択され、
Xは−S−又は−O−であり、
R22は、C4−C12カルボシクリル又はM4−M12ヘテロシクリルであり、1個以上のR26で置換されていてもよく、
Yは−C(O)N(R15)−又は−N(R15)C(O)−であり(R15は水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又はC2−C6アルキニルである。)、
R50は−L1−A1であり(式中、
L1は、C1−C6アルキレンであり、1個以上のR38で置換されていてもよく、A1は、C4−C12カルボシクリル若しくはM4−M12ヘテロシクリルであり、1個以上のR30で置換されていてもよく、
L1は結合であり、A1は、C4−C12カルボシクリル若しくはM4−M12ヘテロシクリルであり、1個以上のR30で置換されていてもよく、
L1は結合であり、A1は、6から12個の環原子を有する二環式環であり、1個以上のR30で置換されていてもよく、又は
L1は、1個以上のR38で置換されていてもよいC1−C6アルキルであり、A1は水素であり、若しくは1個以上のR30で置換されていてもよいC1−C6アルキルである。)、
R18は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、−LS−O−RS、−LS−S−RS、−LS−C(O)RS、−LS−OC(O)RS、−LS−C(O)ORS、−LS−N(RSRS’)、−LS−C(=NRS)RS’、−LS−S(O)RS、−LS−SO2RS、−LS−C(O)N(RSRS’)、−LS−N(RS)C(O)RS’、−LS−C(=NRS)N(RS’RS”)、−LS−N(RS’)C(=NRS)RS”、−LS−N(RS)C(O)N(RS’RS”)、−LS−N(RS)SO2RS’、−LS−SO2N(RSRS’)及び−LS−N(RS)SO2N(RS’RS”)からなる群から存在ごとに独立に選択され、
R26は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、−LS−O−RS、−LS−S−RS、−LS−C(O)RS、−LS−OC(O)RS、−LS−C(O)ORS、−LS−N(RSRS’)、−LS−C(=NRS)RS’、−LS−S(O)RS、−LS−SO2RS、−LS−C(O)N(RSRS’)、−LS−N(RS)C(O)RS’、−LS−C(=NRS)N(RS’RS”)、−LS−N(RS’)C(=NRS)RS”、−LS−N=C(NRSRS’)(NRSRS’)、−LS−N(RS)C(O)N(RS’RS”)、−LS−N(RS)SO2RS’、−LS−SO2N(RSRS’)、−LS−N(RS)SO2N(RS’RS”)、−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボシクリル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)からなる群から存在ごとに独立に選択され、
R30は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、−LS−O−RS、−LS−S−RS、−LS−C(O)RS、−LS−OC(O)RS、−LS−C(O)ORS、−LS−N(RSRS’)、−LS−C(=NRS)RS’、−LS−S(O)RS、−LS−SO2RS、−LS−C(O)N(RSRS’)、−LS−N(RS)C(O)RS’、−LS−C(=NRS)N(RS’RS”)、−LS−N(RS’)C(=NRS)RS”、−LS−N(RS)C(O)N(RS’RS”)、−LS−N(RS)SO2RS’、−LS−SO2N(RSRS’)、−LS−N(RS)SO2N(RS’RS”)、−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボシクリル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)からなる群から存在ごとに独立に選択され、
R38は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、C1−C6アルコキシ、C1−C6チオアルコキシ、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルオキシ、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6アルコキシカルボニルアミノ、−LS−O−RS、−LS−S−RS、−LS−C(O)RS、−LS−OC(O)RS、−LS−C(O)ORS、−LS−N(RSRS’)、−LS−C(=NRS)RS’、−LS−S(O)RS、−LS−SO2RS、−LS−C(O)N(RSRS’)、−LS−N(RS)C(O)RS’、−LS−C(=NRS)N(RS’RS”)、−LS−N(RS’)C(=NRS)RS”、−LS−N(RS)C(O)N(RS’RS”)、−LS−N(RS)SO2RS’、−LS−SO2N(RSRS’)、−LS−N(RS)SO2N(RS’RS”)、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルC1−C6アルキル、ヘテロシクリルC1−C6アルキル、−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボシクリル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)からなる群から存在ごとに独立に選択され、
LSは、結合、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン及びC2−C6アルキニレンからなる群から存在ごとに独立に選択され、
RS、RS’及びRS”は、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6チオアルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシC1−C6アルコキシC1−C6アルキル、C1−C6チオアルコキシC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニルオキシ、C1−C6アルキルカルボニルオキシC1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、アミノC1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニルアミノ及びC1−C6アルコキシカルボニルアミノC1−C6アルキルからなる群から存在ごとに各々独立に選択され、
LE及びLE’は、結合、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン及びC2−C6アルキニレンからなる群から存在ごとに各々独立に選択され、
Qは、結合、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン、C2−C6アルキニレン、−S−、−O−、−C(O)−、−N(RS)−、−N(RS)C(O)−、−C(O)N(RS)−、−N(RS)C(O)O−、−OC(O)N(RS)−、−N(RS)C(O)N(RS’)−、−C(=NRS)N(RS’)−、−N(RS’)C(=NRS)−、−S(O)−、−SO2−、−O−SO2−、−SO2−O−、−O−S(O)−、−S(O)−O−、−C(O)O−及び−OC(O)−からなる群から存在ごとに独立に選択され、
R15、R17、R18、R26、R30 R33、R35、R38及びR41は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート及びアジドからなる群から選択される少なくとも1個の置換基で存在ごとに各々独立に置換されていてもよく、
−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボシクリル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)中の各C3−C18カルボシクリル及びM3−M18ヘテロシクリル部分は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6チオアルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、C1−C6チオアルコキシC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニルオキシ、C1−C6アルキルカルボニルオキシC1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6アルキルアミノC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニルアミノ及びC1−C6アルコキシカルボニルアミノC1−C6アルキルからなる群から選択される少なくとも1個の置換基で存在ごとに独立に置換されていてもよく、
mは0、1、2又は3であり、
nは0又は1であり、
pは0、1、2又は3であり、
Uは、−CH2−又は−CH2−CH2−であり、1個以上のR18で置換されていてもよい。) - R22が、
Yが−C(O)N(R15)−又は−N(R15)C(O)−であり(R15は水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又はC2−C6アルキニルである。)、
R50が−L1−A1である(L1は、C1−C6アルキレンであって、1個以上のR38で置換されていてもよく、A1は、C4−C12カルボシクリル又はM4−M12ヘテロシクリルであり、1個以上のR30で置換されていてもよい。)、
請求項1から4の一項に記載の化合物、互変異性体又は薬学的に許容される塩。 - R48が、アミノであり、少なくとも1個のR26で置換されていてもよい、請求項3又は5の一項に記載の化合物、互変異性体又は薬学的に許容される塩。
- R48が、−C(O)−O−C1−C6アルキル、−SO2−C1−C6アルキル、−C(O)−C1−C6アルキレン−C3−C18カルボシクリル又は−C(O)−C1−C6アルキレン−M3−M18ヘテロシクリルから選択される前記少なくとも1個のR26で置換され、前記−C(O)−C1−C6アルキレン−C3−C18カルボシクリル中のC3−C18カルボシクリル、及び前記−C(O)−C1−C6アルキレン−M3−M18ヘテロシクリル中のM3−M18ヘテロシクリルが、置換されており、又は非置換であり、少なくともホスファートで置換されていてもよい、請求項3、5又は6の一項に記載の化合物、互変異性体又は薬学的に許容される塩。
- R17がC1−C6アルキルであり、R41、R33及びR35が独立に水素又はハロゲンであり、Yが−C(O)N(R15)−であり、A1がC5−C6カルボシクリル又はM5−M6ヘテロシクリルであり、1個以上のR30で置換されていてもよい、請求項1から7の一項に記載の化合物、互変異性体又は薬学的に許容される塩。
- R48が、−C(O)−O−C1−C6アルキル、−SO2−C1−C6アルキル、−C(O)−C1−C6アルキレン−C3−C18カルボシクリル又は−C(O)−C1−C6アルキレン−M3−M18ヘテロシクリルから選択される少なくとも1個のR26で置換され、前記−C(O)−C1−C6アルキレン−C3−C18カルボシクリル中のC3−C18カルボシクリル、及び前記−C(O)−C1−C6アルキレン−M3−M18ヘテロシクリル中のM3−M18ヘテロシクリルが、置換されており、又は非置換であり、少なくともホスファートで置換されていてもよい、請求項8に記載の化合物、互変異性体又は薬学的に許容される塩。
- A1が、9から11個の環原子を有する二環式環であり、1個以上のR30で置換されていてもよく、R48が、アミノであり、1個以上のR26で置換されていてもよく、Yが−C(O)N(R15)−であり、R17がC1−C6アルキルであり、R41、R33及びR35が独立に水素又はハロゲンである、請求項10に記載の化合物、互変異性体又は薬学的に許容される塩。
- R17がC1−C6アルキルであり、
R33及びR35が水素であり、
R41が水素であり、
R22が、
Yが−C(O)N(R15)−であり(R15は水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又はC2−C6アルキニルである。)、
R50が−L1−A1である(式中、
L1は、C1−C6アルキレンであり、1個以上のR38で置換されていてもよく、A1は、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピラジニル、シクロブチル、シクロヘキシル若しくはナフチルであり、1個以上のR30で置換されていてもよく、又は
L1は結合であり、A1は、9から11個の環原子を有する二環式環であり、1個以上のR30で置換されていてもよい。)、
請求項1から9の一項に記載の化合物、互変異性体又は薬学的に許容される塩。 - 化合物が式I(e)からなる群から選択される式を有する、請求項1に記載の化合物、互変異性体又は薬学的に許容される塩。
W1、W2、W3及びW4は、N又はC(R33)から各々独立に選択され、
R17、R33及びR35は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル又はC3−C6シクロアルキルから存在ごとに各々独立に選択され、
R41は水素又はC1−C6アルキルから選択され、
Aは、C5−C12カルボシクリル又はM5−M12ヘテロシクリルであり、1個以上のR18で置換されていてもよく、
Xは−S−又は−O−であり、
R22は、C4−C12カルボシクリル又はM4−M12ヘテロシクリルであり、1個以上のR26で置換されていてもよく、
Yは結合、−C(O)N(R15)−又は−N(R15)C(O)−であり(R15は水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又はC2−C6アルキニルである。)、
R50は−L1−A1であり(式中、
L1は、C1−C6アルキレンであり、1個以上のR38で置換されていてもよく、A1は、C4−C12カルボシクリル若しくはM4−M12ヘテロシクリルであり、1個以上のR30で置換されていてもよく、又は
L1は結合であり、A1は、C4−C12カルボシクリル若しくはM4−M12ヘテロシクリルであり、1個以上のR30で置換されていてもよく、又は
L1は結合であり、A1は、6から12個の環原子を有する二環式環であり、1個以上のR30で置換されていてもよく、又は
L1は、1個以上のR38で置換されていてもよいC1−C6アルキレンであり、A1は水素であり、若しくは1個以上のR30で置換されていてもよいC1−C6アルキルである。)、
R18は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、−LS−O−RS、−LS−S−RS、−LS−C(O)RS、−LS−OC(O)RS、−LS−C(O)ORS、−LS−N(RSRS’)、−LS−C(=NRS)RS’、−LS−S(O)RS、−LS−SO2RS、−LS−C(O)N(RSRS’)、−LS−N(RS)C(O)RS’、−LS−C(=NRS)N(RS’RS”)、−LS−N(RS’)C(=NRS)RS”、−LS−N(RS)C(O)N(RS’RS”)、−LS−N(RS)SO2RS’、−LS−SO2N(RSRS’)及び−LS−N(RS)SO2N(RS’RS”)からなる群から存在ごとに独立に選択され、
R26は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、−LS−O−RS、−LS−S−RS、−LS−C(O)RS、−LS−OC(O)RS、−LS−C(O)ORS、−LS−N(RSRS’)、−LS−C(=NRS)RS’、−LS−S(O)RS、−LS−SO2RS、−LS−C(O)N(RSRS’)、−LS−N(RS)C(O)RS’、−LS−C(=NRS)N(RS’RS”)、−LS−N(RS’)C(=NRS)RS”、−LS−N=C(NRSRS’)(NRSRS’)、−LS−N(RS)C(O)N(RS’RS”)、−LS−N(RS)SO2RS’、−LS−SO2N(RSRS’)、−LS−N(RS)SO2N(RS’RS”)、−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボシクリル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)からなる群から存在ごとに独立に選択され、
R30は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、−LS−O−RS、−LS−S−RS、−LS−C(O)RS、−LS−OC(O)RS、−LS−C(O)ORS、−LS−N(RSRS’)、−LS−C(=NRS)RS’、−LS−S(O)RS、−LS−SO2RS、−LS−C(O)N(RSRS’)、−LS−N(RS)C(O)RS’、−LS−C(=NRS)N(RS’RS”)、−LS−N(RS’)C(=NRS)RS”、−LS−N(RS)C(O)N(RS’RS”)、−LS−N(RS)SO2RS’、−LS−SO2N(RSRS’)、−LS−N(RS)SO2N(RS’RS”)、−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボシクリル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)からなる群から存在ごとに独立に選択され、
R38は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、C1−C6アルコキシ、C1−C6チオアルコキシ、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルオキシ、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6アルコキシカルボニルアミノ、−LS−O−RS、−LS−S−RS、−LS−C(O)RS、−LS−OC(O)RS、−LS−C(O)ORS、−LS−N(RSRS’)、−LS−C(=NRS)RS’、−LS−S(O)RS、−LS−SO2RS、−LS−C(O)N(RSRS’)、−LS−N(RS)C(O)RS’、−LS−C(=NRS)N(RS’RS”)、−LS−N(RS’)C(=NRS)RS”、−LS−N(RS)C(O)N(RS’RS”)、−LS−N(RS)SO2RS’、−LS−SO2N(RSRS’)、−LS−N(RS)SO2N(RS’RS”)、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルC1−C6アルキル、ヘテロシクリルC1−C6アルキル、−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボシクリル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)からなる群から存在ごとに独立に選択され、
LSは、結合、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン及びC2−C6アルキニレンからなる群から存在ごとに独立に選択され、
RS、RS’及びRS”は、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6チオアルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシC1−C6アルコキシC1−C6アルキル、C1−C6チオアルコキシC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニルオキシ、C1−C6アルキルカルボニルオキシC1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、アミノC1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニルアミノ及びC1−C6アルコキシカルボニルアミノC1−C6アルキルからなる群から存在ごとに各々独立に選択され、
LE及びLE’は、結合、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン及びC2−C6アルキニレンからなる群から存在ごとに各々独立に選択され、
Qは、結合、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン、C2−C6アルキニレン、−S−、−O−、−C(O)−、−N(RS)−、−N(RS)C(O)−、−C(O)N(RS)−、−N(RS)C(O)O−、−OC(O)N(RS)−、−N(RS)C(O)N(RS’)−、−C(=NRS)N(RS’)−、−N(RS’)C(=NRS)−、−S(O)−、−SO2−、−O−SO2−、−SO2−O−、−O−S(O)−、−S(O)−O−、−C(O)O−及び−OC(O)−からなる群から存在ごとに独立に選択され、
R15、R17、R18、R26、R30 R33、R35、R38及びR41は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート及びアジドからなる群から選択される少なくとも1個の置換基で存在ごとに各々独立に置換されていてもよく、
−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボシクリル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)中の各C3−C18カルボシクリル及びM3−M18ヘテロシクリル部分は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6チオアルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、C1−C6チオアルコキシC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニルオキシ、C1−C6アルキルカルボニルオキシC1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6アルキルアミノC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニルアミノ及びC1−C6アルコキシカルボニルアミノC1−C6アルキルからなる群から選択される少なくとも1個の置換基で存在ごとに独立に置換されていてもよい。) - 化合物が式I(f)からなる群から選択される式を有する、請求項1に記載の化合物、互変異性体又は薬学的に許容される塩。
Xは、O及びSからなる群から選択され、
R50は、
R30は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシイミノアルキル、シアノ、アルキルアミノ、ハロアルキルシクロアルキル及びアミノカルボニルからなる群から独立に選択される1個以上の置換基であり、
R20は、水素及びアルキルからなる群から選択され、
mは、0及び1からなる群から選択される整数である。)、
又はR50とR15は、これらが結合している窒素と一緒に、O、N及びSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含む5−12員の単環式複素環を形成し、該複素環は、少なくとも1個のアルキル基で置換されていてもよく、若しくはR15は、水素及びアルキルからなる群から選択され、
R17は、水素及びアルキルからなる群から選択され、
R22は、アリール及び複素環からなる群から選択され、R22は、R26から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R26は、水素、ヒドロキシ、ヘテロアリール、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキル、ヘテロシクロカルボニルアミノ、アルキルヘテロアリールアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、ハロゲン、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルコキシカルボニルアミノ、アルキルヘテロアリールアミノ、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルコキシカルボニル、モルホリノアルコキシカルボニルアミノ、アルキルヘテロアリールアルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノアルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノヒドロキシアルコキシカルボニルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、アルコキシカルボニル(alkoxycarbony)アミノイミノ、アミノイミノ、[2−(アルキルヘテロアリールアミノ)−4−(ハロヘテロアリールアミノカルボニル)]−(アリールチオ)アリールウレイド、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アリールアルキルアミノカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシアルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアルコキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールアルコキシカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノプロピルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシアルキルカルボニルアミノ、アルコキシアリールアルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシアルキルアリールアルキルカルボニルアミノ、
- 化合物が式I(g)からなる群から選択される式を有する、請求項1に記載の化合物、互変異性体又は薬学的に許容される塩。
R27は、水素及びアルキルからなる群から選択され、
R32は、アリールスルファニル及びアリールオキシからなる群から選択され、R32は、R36から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R36は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルコキシカルボニルアミノ、アルキル及びアリールアルコキシからなる群から選択され、
R60は、アリール及びヘテロシクロからなる群から選択され、R60は、R40で置換されていてもよく、
R40は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ及びアルキルからなる群から選択される。) - 請求項1から16の一項に記載の化合物、互変異性体又は塩を含む、薬剤組成物。
- HCVウイルス複製を阻害する医薬品の製造のための、請求項1から16の一項に記載の化合物、互変異性体又は塩の使用。
- HCV感染症の治療用医薬品の製造のための、請求項1から16の一項に記載の化合物、互変異性体又は塩の使用。
- スキーム1から12のひとつに記載の段階を含む、請求項1から16の一項に記載の化合物を製造する方法。
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