JPH07502280A - 治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 治療薬 本発明は、治療薬、特に置換４（５）−アミノ−１，８−ナフチリジン、その製 造方法、それらを含む薬学的組成物及び抗リウマチ薬としてのそれらの治療学的 活性に関する。

近年、慢性関節リウマチは、症状を軽減するか病状の進行には影響を与えない抗 炎症剤、または、例えば金化合物、Ｄ−ペニシラミン、サルファサラジン、アザ チオプリン及びメトトレキセートのような疾患緩和抗リウマチ薬による治療が行 なわれている。しかしながら、はとんどの疾患緩和抗リウマチ薬は、重大な性質 の副作用を有している。このことは、このような薬は、はとんどの重大なケース において最後の頼みとしてのみ使用されることが多いことを意味している。従っ て、経口投与が可能な、低毒性の疾患緩和抗リウマチ薬が望まれている。

欧州０．３６１，１７７号には、式Ａ （式中、Ｒは、アルキル、シクロプロピル、メチルアミノ及びｐ−フルオロフェ ニルを示し二Ｒ１は、水素またはＣｌ−ｔアルキル基を示し二Ｒ７は、ハロゲン を示し、Ａは−ＣＨ−または窒素原子を示す）の化合物が記載されている。そこ には、これらの化合物を、関節内投与により慢性関節リウマチの治療に使用する ことができることが記載されている。

日本国特許第３８７７４／６９、公開番号Ｊ４７−２９５１９　（１９７２）は 、抗菌剤の製造において使用される中間体として製造される多数の化合物の中に 、エチル−４−アニリノ−７−メチル−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシ レートを開示している。そこには、これらの中間体は、抗菌及び抗原生動物活性 を存することか示唆されているが、結果については記載されていない。

２−ジエチルアミノメチル−４−（７’−メチル−１°、８゛　−ナフチリジン ＝４′　−イルアミノ）フェノール及び２−ジエチルアミノメチル−４−（１’ 　。

８°−ナフチリジン−４−イルアミノ）フェノールが、抗ミニマールマラリア活 性を存するものとして、”　Ａｕ５ｔｒａｌｉａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃ ｈｅｍｉｓｔｒｙ　”、１９８４．３７．１０６５に記載されている。

本発明は、式■ （式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−、アルキル基、ヒドロキシ、カルボキシＣ７−４ アルケニル基、Ｃ２−、アルコキシカルボニルＣ２−４アルケニル基、ヒドロキ シＣ＋−Ｓアルキル基、カルボキシＣｌ−４アルキル基、Ｃ２−６アルコキシカ ルボニルＣ１−４アルキル基、ＣＩ−、アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−、アル キル基、カルボキシ基、Ｃ２１アルコキンカルボニル基または０１−、アルカノ イルアミノ基を示し：Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−、アルコキシ基、ヒドロ キシ、ｃ＋−＊アルカノイルオキシ基またはフェノキシ基（Ｃｌ−４アルキル基 、ハロゲンまたはＣｌ−４アルコキシ基により任意に置換され得る）を示し。

Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキル基を示し：Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ７ −７アルコキシカルボニル基、ペンジルオキシカルボニル基（Ｃ，、アルキル基 、ハロゲンまたはＣ１−４アルコキシ基により任意に置換され得る）、Ｃｌ−ア ルカノイル基、ベンゾイル基（ＣＩ−４アルキル基、ハロゲンまたはＣ１−４ア ルコキソ基により任意に置換され得る）、カルバモイル、ＣＩ−＠アルキル基、 カルボキノ基、Ｃ１−、ヒドロキシアルキル基またはＣｌ−Ｓアルキルチオ基を 示し。

Ｒ５は、水素またはＣ３−４アルキル基を示し：Ｒ１は、水素、Ｃ１−、アルキ ル〔ヒドロキシ、ハロゲン及び基ＮＲ，，Ｒ，，のアミノ基（Ｒ１，及びＲ１２ は、独立して、水素またはＣ１−、アルキル基を示すか、またはＲ１ｆｆ及びＲ １１はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン環、モルホリ ン環またはピペリジン環を示す）のｌまたはそれ以上により任意に置換される） 、Ｃ５−ｕ脂環式炭化水素基、フェニル基（Ｃ，−、アルキル基、ハロゲンまた はＣＩ−１アルコキン基により任意に置換され得る）　、Ｃ５−ｅシクロアルキ ルＣ１−４アルキル基またはベンジル基（Ｃ，、アルキル基、ハロゲンまたはＣ １−４アルコキシ基により任意に置換され得る）を示し：Ｒ□は、水素、ハロゲ ン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−。

アルキル基、カルボキシ基またはＣ３−、アルコキシ基を示し：Ｒ，は、水素、 ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃｌ−＠アルキル基ま たはＣｌ−ｇアルコキシ基を示し：Ｒ１は、水素またはＣ１−４アルキル基を示 す）て示される化合物及びそれらの薬学的に許容され得る塩に関する。

３またはそれ以上の炭素原子鎖を含む基は、直鎖または分岐状であり、例えば、 プロピルは、ｎ−プロピル及びイソプロピルを含み、ブチルは、ｎ−ブチル、５ ｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含むことを理解されたい。脂 環式基は、交差結合していてもよい。

式Ｉの化合物の好適な群は、式Ｉ＋ （式中、Ｒ１は、水素、Ｃｌ−１アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピ ルまたはブチル）、ヒドロキソ、カルボキシＣ２−、アルケニル基、Ｃｌ−、ア ルコキシカルボニルビニル基（例えば、メトキシカルボニルビニル、エトキシカ ルボニルビニルまたはプロポキシカルボニルビニル）、ω−ヒドロキシＣｌ−４ アルキル基（例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルまたは３−ヒド ロキシプロピル）、カルボキノＣ１−４アルキル基（例えば、カルボキシメチル 、カルボキシメチルまたはカルボキシプロピル）、Ｃｔ−ｓアルコキシカルボニ ルＣ１−４アルキル基（例えば、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニ ルプロピルまたはブトキンカルボニルブチル）、Ｃ，、アルコキシ基（例えば、 メトキシ、エトキン、プロポキシまたはブ］・キン）またはポリハロゲン化Ｃ１ −、アルキル基（例えば、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチノりを 示し：Ｒ２は、水素、ハロゲン（例えば、フルオロ、ブロモまたはクロロ）、Ｃ ，、アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはプロキシ） またはヒドロキシを示し。

Ｒ２は、水素を示し： Ｒ４は、水素、ハロゲン（例えば、ブロモまたはクロロ）、Ｃ２４アルコキシカ ルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキンカルボニル、プロポキシカ ルボニルまたはブトキシカルボニル）、ベンジルオキシカルボニル、Ｃ２１アル カノイル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリルまたはイソブチリル） 、カルバモイル、Ｃ１−４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピルまた はブチル）、カルボキシまたはα−ヒドロキソＣ１−、アルキル基（例えば、ヒ ドロキジメチル、ｌ−ヒドロキシエチル、ｌ−ヒドロキシプロピルまたはｌ−ヒ ドロキシブチル）を示し。

Ｒ６は、水素またはＣ１−４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピルま たはブチル）を示し： Ｒ６は、水素、Ｃｌ−ｓアルキル基〔ヒドロキシ、ハロゲン及び基Ｎ　Ｒｌ　！ 　Ｒ＋　ｓのアミノ基（式中、Ｒ＋！及びＲ１２は、独立して、水素またはＣ１ −４アルキル基を示す）の１またはそれ以上により任意に置換される〕　（例え ば、Ｒ１はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシ プロピル、ジヒドロキノプロピル、トリフルオロメチル、ジエチルアミノエチル を示す）　、Ｃ−１を脂環式炭化水素基（例えば、シクロプロピル、シクロブチ ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル）、フェニル基またはベン ジルを示し。

Ｒ７は、水素、ハロゲン（例えは、フルオロ、ブロモまたはクロロ）、トリフル オロメチル、Ｃ１−４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブ チル）、カルボキシ基またはＣ１，，４アルコキノ基（例えば、メトキシ、エト キシ、プロポキシまたはブトキシ）を示し： Ｒ，は、水素、ハロゲン（例えば、フルオロ、ブロモまたはクロロ）、ｉ−リフ ルオロメチル、Ｃ１−４アルギル基（例えば、メチル、エチル、プロピルまたは ブチル）またはＣ１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキ シまたはブトキシ）を示し： Ｒ１は、水素またはＣ１−、アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピルま たはブチル）を示す） て示される化合物及びそれらの薬学的に許容され得る塩である。

式］ｌの好適な化合物において、Ｒ，１，ｔ、水素、メチル、エトキシ、トリフ ルオロメチル、ヒドロキシ、２−カルホキジビニル、２−カルボキンエチルまた はヒドロキシメチルを示す。さらに好適には、Ｒ１は、水素、メチル、エトキシ 、トリフルオロメチルまたはヒドロキシを示す。最も好ましくは、Ｒ１は、メチ ルまたはエトキシを示す。

式１１の好適な化合物において、Ｒ２は、水素、メトキシ、エトキシ、プロポキ ンまたはブロモを示す。さらに好適には、Ｒ７は、水素、工１−キシまたはブロ モを示す。最も好適には、Ｒ７は、水素またはエトキシを示す。

式ＩＩの好適な化合物において、Ｒ１は、水素を示す。

式ＩＩの好適な化合物において、Ｒ４は、水素、ブロモ、エトキシカルボニル、 ｌ−ブチリル、カルボキシ、カルバモイル、ヒドロキシメチルまたはｌ−ヒドロ キシブチルを示す。さらに好適には、Ｒ４は、水素、エトキシカルボニルまたは ｌ−ブチリルを示す。最も好適には、Ｒ１よ、水素またはエトキシカルボニルを 示す。

式ＩＩの好適な化合物において、Ｒｓは、水素またはメチルを示す。さらに好適 にはＲ５は水素を示す。

式ＩＩの好適な化合物において、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ｌ−アダマン チル、フェニル、２−（ジエチルアミノ）エチル、２−ヒドロキシエチル、２゜ ３−ジヒドロキソプロピル、トリフルオロメチルまたはベンジルを示す。さらに 好適には、Ｒ６は、水素、メチル、フェニル、２−（ジエチルアミノ）エチル、 ２−ヒドロキシエチル、２．３−ジヒドロキシプロピルを示す。最も好適には、 Ｒ６は水素、メチルまたは２−ヒドロキシエチルを示す。

式１１の好適な化合物において、Ｒ７は水素、２゛−メチル、３°　−メチル、 ３°−メトキシ、３′　−クロロまたは３′　−カルボキシを示す。さらに好適 には、Ｒ７は、水素、２′−メチル、３′　−メトキシを示す。最も好適には、 Ｒ７は、水素または３°　−メチルを示す。

弐ＩＩの好適な化合物において、Ｒ９は、水素、５′−メチル、５゛　−メトキ シまたは５°−クロロを示す。さらに好適には、Ｒ１は、水素、５°　−メチル または５°−メトキシを示す。最も好適には、Ｒ１は、水素または５°　−メチ ルを示す。

式ＩＩの好適な化合物において、Ｒ１は水素またはメチルを示す。さらに好適に は、Ｒ１は水素を示す。

、　式Ｉのさらに好適な化合物の１の群は、式１１（式中、Ｒ１は、Ｃ＋−ａア ルキル基または２−カルボキシビニルを示し；Ｒ７は、Ｃ２−４アルコキシ基を 示し；Ｒ３は、水素を示し。

Ｒ４は、Ｃ５−ｔアルコキシカルボニル基を示し：Ｒ６は、水素を示し。

Ｒ９は、Ｃ１−４アルキル基、フェニル、ベンジル、トリフルオロメチル、２− ヒドロキシエチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、２．３−ジヒドロキシプロ ピルを示し： Ｒ１は、水素または２゛−メチルを示し、Ｒ８及びＲ１は水素を示す）により示 される。

式Ｉのさらに好適な化合物の第二の群は、式ＩＩ（式中、Ｒ１は、水素、ヒドロ キシ、工ｌ・キシまたはトリフルオロメチルを示し：Ｒ７は、水素を示し； Ｒ８は、水素を示し。

Ｒ４は、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基を示し：Ｒ，は、水素を示し。

Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル基（ヒドロキシ、ハロゲンまたは式−Ｎ　Ｒｌｔ　Ｒ ＋　−（式中、Ｒ１，及びＲ１１は、独立して水素またはＣｌ−４アルキル基を 示す）のアミノ基の１またはそれ以上により任意に置換され得る）を示し：Ｒ７ ，Ｒｓ及びＲ１はそれぞれ水素を示す）により示される。

式■のさらに好適な化合物の第三の群は、式１［（式中、Ｒ１はＣｌ−ｓアルキ ル基を示し。

Ｒ７は、Ｃ２−４アルコキシ基を示し。

Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，及びＲ９は水素を示し；Ｒ７は、水素またはＣ１−４アルキル 基を示し：Ｒ１は、水素またはＣｌ−４アルキル基を示し：Ｒ１は、水素を示す ）により示される。

式Ｉの特定の化合物は下記のものがある：エチル　６−エトキシー４−（４−メ トキシアニリノ）−７−メチル−１，８−ナフチリジン−３−カルボキンレート 、３−エトキシ−５−（４−メトキシアニリノ）−２−メチル＝■、８−ナフチ リジン、 エチル　４−（４−エトキシアニリノ）−７−）リフルオロメチル−１，８−ナ フチリジン−３−カルボキシレート、エチル　６−エトキシー４−（４−メトキ シアニリノ）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート、 ３−ブチリル−６−エトキシー４−（４−メトキシアニリノ）−７−メチル−１ ，８−ナフチリジン、 エチル　７−エトキシー４−（４−メトキシアニリノ）−１，８−ナフチリジン −３−カルボキシレート、 エチル　６−ブロモ−４−（４−メトキシアニリノ）−７−メチル−！、８−ナ フチリジンー３−カルボキシレート、３−ブロモ−５−（４−メトキシアニリノ ）−２−メチル−１，８−ナフチリジン、 エチル　６−エトキシー４−　（４−（２−ヒドロキシエトキシ）アニリ刀−７ −メチル−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート、エチル　６−エトキ シー４−（４−メトキシ−２−メチルアニリノ）−７−メチル−１，８−ナフチ リジン−３−カルボキシレート、３−エトキシ−５−（４−メトキシ−２−メチ ルアニリノ）−２−メチル−１゜８−ナフチリジン、 ４−　（４−（２−ジエチルアミノエトキシ）アニリノ〕−６−エトキシー７− メチルー１．８−ナフチリジン、 ４−（６−エトキシー７−メチルー１．８−ナフチリジン−４−イルアミノ）２ ．６−キシレノール、 ５−　（４−（＋−アダマンチルオキシ）アニリノ〕−３−エトキシー２−メチ ル−１，８−ナフチリジン、 ３−エトキン−５−（２−メトキンアニリノ）−２−メチル−１，８−ナフチリ ジン、 エチル　６−エトキシー４−（４−エトキシアニリノ）−７−メチル−１，８− ナフチリジン−３−カルボキシレート、エチル　６−エトキシー７−メチルー４ −（４−トリフル才ロメトキシアニリノ）−１，８−ナフチリジン−３−カルボ キシレート、エチル　４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−エトキシー７ −メチルー１、　８−ナフチリジン−３−カルボキシレート、エチル　４−　（ ４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）アニリノツー６−エトキシーフーメチ ルー１．８−ナフチリジン−３−カルボキシレート、エチル　６−エトキシー４ −（４−ヒドロキシ−３−メチルアニリノ）−７−メチル−１，８−ナフチリジ ン−３−カルボキシレート、エチル　４−　（４−（２−ジエチルアミノエトキ シ）アニリノツー６−エトキシーフーメチルー１．　８−ナフチリジン−３−カ ルボキシレート、エチル　６−エトキシー４−（４−メトキシ−３，５−ジメチ ルアニリノ）−７−メチル−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート、２ ．６−ジクロロ−４−（６−エトキシー７−メチルー１．　８−ナフチリジン− ４−イルアミノ）フェノール、 ６−エトキシー４−（４−メトキシアニリノ）−７−メチル−１，８−ナフチリ ジン−３−カルボキサミド、 エチル　４−（４−メトキシアニリノ）−７−メチル−６−プロポキシ−１゜８ −ナフチリジン−３−カルボキシレート、エチル　６−メドキシー４−（４−メ トキシアニリノ）−７−メチル−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート 、６−ブロモ−３−エトキン−５−（４−メトキシアニリノ）−２−メチル−１ ゜８−ナフチリジン、 ５−（６−エトキシー３−二ｌ−キンカルボニル−７−メチル−１，８−ナフチ リジン−４−イルアミノ）サリチル酸、３−工１−キシ−５−（４−メトキシア ニリノ）−２，６−シメチルー１．８−ナフチリジン、 エチル　６−エトキシー７−メチルー４−　（３，４，５−１−リメトキソアニ リノ）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート、３−　（４−（６−エ トキシー７−メチルー１．　８−ナフチリジン−４−イルアミノ）−フェノキシ 〕ブロパンンー１．２−ジオール、３−エトキシ−２−メチル−５−（４−フェ ノキアニリノ）−１，８−ナフチリジン、 エチル　６−エトキシー７−メチルー４−（４−フェノキシアニリノ）−１゜８ −ナフチリジン−３−カルボキシレート、４−（６−エトキシー７−メチルー１ ．　８−ナフチリジン−４−イルアミノ）フェノール、 エチル　６−エトキシー４−（４−メトキシ−Ｎ−メチルアニリノ）−７−メチ ル−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート、６−エトキシー４−（４− メトキシアニリノ）−７−メチル−１，８−ナフチリジン−３−イルメタノール 、 ３−〔３−エトキシ−５−（４−メトキシアニリノ）−１，８−ナフチリジン− ２−イノリアクリル酸、 ３−〔３−エトキン−６−エトキシカルボニルー５−（４−メトキシアニリノ） −１，８−ナフチリジン−２−イノリアクリル酸、３−〔３−エトキシ−６−エ トキシカルボニルー５−（４−メトキシアニリノ）−１，８−ナフチリジン−２ −イル〕プロピオンン酸、６−エトキシー４−（４−メトキシアニリノ）−７− メチル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、 エチル　４−〔４−メトキシアニリノ〕−７＝オキソ−７，８−ジヒドロ−■。

８−ナフチリジン−３−カルボキシレート、５−（４−メトキシアニリノ）−１ ，８−ナフチリジン−２−イルメタノール、１−〔６−エトキシー４−（４−メ トキシアニリノ）−７−メチル−１，８−ナフチリジン−３−イル〕ブタンー！ −オール、６−ヒトロキシー４−（４−メトキシアニリノ）−７−メチル−１， ８−ナフチリジン−３−カルボン酸 並びに、各エナンチオマー、ラセミ体またはエナンチオマーのその他の混合物の 形態の薬学的に許容され得る塩。

式１の化合物が単一のキラル中心を有する場合には、それは２のエナンチオマー 形態として存在することができる。本発明は、各エナンチオマー及びそれらのエ ナンチオマーの混合物を包含する。エナンチオマーは当業者に知られた方法によ り得ることができる。これらの方法は典型的には、例えば結晶化により分離する ことができるジアステレオマー塩または複合化合物の形成を介する分離：例えば 、結晶化、気体−液体または液体クロマトグラフィーにより分離され得るジアス テレオマー誘導体の形成を介する分離；例えば、酵素エステル化、酸化または還 元のようなエナンチオマーに特異的な試薬との反応による選択的反応及びそれに 続く修飾及び非修飾エナンチオマーの分離：または、例えば、境界キラルリガン トを用いるシリカのようなキラル支持体上で、またはキラル溶媒の存在下で、キ ラル環境における気体−液体または液体クロマトグラフィーを包含する。所望の エナンチオマーが、上記の分離方法の一つにより、その他の化学的存在物に転化 される場合には、所望のエナンチオマー形態を遊離するためにその他の工程が実 質的に必要となる。代替的には、特定のエナンチオマーは、任意的に活性な試薬 、基質、触媒または溶媒を使用する不斉合成により、またはｌのエナンチオマー を不斉成分置換によりその他のエナンチオマーに転化することにより合成するこ とかできる。

式Ｉの化合物か１より多いキラル中心を存する場合には、ジアステレオマー形管 て存在することができる。ジアステレオマ一対は、例えばクロマトグラフィーま たは結晶化のような当ｉｆｆに知られた方法で分離することかてき、各対中の何 個のエナンチオマーは、上記のような方法で分離することができる。本発明は、 式ＩまたはＩ］の化合物の各ジアステレオマー及びそれらの混合物を包含する。

式Ｉの化合物の中には、本発明の技術的範囲内の異なる互変体として存在し得る ものもある。

式１の化合物の中には、本発明の技術的範囲内の溶媒和物、例えば水和物の形態 で存在し得るものもある。

式■の化合物は、育種または無機塩を形成することかでき、例えば、式■の化合 物は、塩酸、臭化水素酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸、硫酸、ヨウ化水素酸 、マレイン酸、酢酸、コハク酸、安１、香酸、パモイン酸、パルミチン酸、ドデ カノン酸及びグルタミン酸のような酸性アミノ酸のような無機または有機酸との 酸付加塩を形成することができる。式■の化合物のあるものは、水酸化ナトリウ ムのようなアルカリ金属またはリジン若しくはアルギニンのようなアミノ酸との 塩基付加塩を形成することができる。これらの塩は、薬学的に許容されることを 条件として、式Ｉの対応化合物の代りに治療において使用することができる。こ れらの塩は、式Ｉの化合物と、適当な酸または塩基とを、慣用方法により反応す ることにより製造される。これらの塩はまた、溶媒和物（例えば、水和物）の形 態で存在することができる。

式■の化合物の中には、１以上の結晶形態物として存在することができるものが あり、本発明は、各結晶形態物及びそれらの混合物を包含する。

本発明はまた、治療学的に有効量の式■の化合物と薬学的に許容され得る希釈液 または担体とを含む薬学的組成物を提供する。これらの薬学的処方物は、慢性関 節リウマチまたは骨関節症のようなりウマチ疾患の治療において使用することが できる。

本明細書において、語句［活性化合物Ｊは、式Ｉの１，８−ナフチリジンを示す 。治療上の用途において、活性化合物は、経口、経腸、非経口、局所、経眼、経 耳、経奔、経膣または頬腔投与することがてき、局所及び／または全身効果を得 ることができる。従って、本発明の治療学的組成物は、そのような投与方法のた めの知られたいずれかの薬学的組成物の形態をとることかできる。この組成物は 、本発明の化合物の迅速な放出またはゆっくりとした放出のような調節された放 出を与えるために当業者に知られた方法により処方することができる。このよう な組成物における使用に適した薬学的に許容され得る担体は、薬剤の当業者によ く知られている。本発明の組成物は、活性化合物をＯ，１〜９０重量９６含むこ とがてきる。本発明の組成物は一般的には、単位投与形態物として製造される。

活性成分の単位投与形態物は１〜５００ｍｇであることか望ましい。これらの組 成物の製造において使用される賦形剤は、薬剤師に知られた賦形剤である。

経口投与のための組成物は、本発明の好適な組成物であり、例えば、錠剤、カプ セル、顆粒剤、シロップ及び水性または油状懸濁液のような投与のための知られ た薬学的形態物かある。

錠剤は、活性化合物と、ラクトースまたはリン酸カルシウムのような充填剤、ト ウモロコシ澱粉のような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、微 品性セルロースまたはポリビニルピロリドンのような結合剤及び混合物を錠剤化 するために当業者において知られたその他の任意の成分との混合物から、知られ た方法により製造することができる。所望により、この錠剤は、知られた方法及 び例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ−１・を使用してコーテ ィングすることがてきる。錠剤は、本発明の化合物の徐放を与えるために当業者 に知られた方法により処方されることができる。このような錠剤は、所望により 、例えば、酢酸セルロースフタレートを使用して公知の方法により腸溶性コーテ ィングを付することかできる。

同様に、その他の賦形剤を含むかまたは含まない活性化合物を含む、例えば硬ま たは軟ゼラチンカプセルのようなカプセルは、公知の方法により製造することか でき、所望により公知の方法により腸溶コーティングを施すことができる。錠剤 及びカプセルは、活性化合物をＯ，Ｉ−１ｌ−１Ｏ００例えば、ｌ０ｍｇ、５０ ｍｇ、ｌ００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇまたは８００ｍｇ）をそれぞれ含む ことが好都合である。経口投与のためのその池の組成物は、カルボキシメチルセ ルロースナトリウムのような非毒性懸濁剤の存在下で水性媒体中に活性１８合物 を含む水性靜濁液、及び、例えばヒマワリ油のような適当な植物油中に本発明の 化合物を含む油状懸濁液を包含する。

活性化合物は、追加の賦形剤を使用してまたは使用せずに顆粒に処方することか できる。この顆粒は、患者により直接摂取されることかできるか、または、摂取 前に適当な液体担体く例えは、水）に添加することかできる。この顆粒は、液体 媒体内の分散を促進するための崩壊剤（例えは、酸及び炭酸または重炭酸塩から 形成される薬学的に許容され得る沸騰性対）を含むことかできる。

局所投与のための組成物はまた、本発明の好適な組成物である。薬学的に活性な 化合物は、薬学的に許容され得るクリーム、軟膏またはゲル中に分散することか できる。適当なりリームは、表面活性剤を使用する水性媒体中に分散された、ペ トロラタム及び／または軽液体パラフィンのような局所担体中に活性化合物を導 入することにより製造することかできる。軟膏は、活性化合物と、鉱油、ペトロ ラタム及び／またはパラフィンワックスまたはミツロウのようなワックスのよう な局所担体とを混合することにより製造することができる。ゲルは、活性化合物 と、水の存在下で塩基性化カルボマーＢＰのようなゲル化剤からなる局所担体と を混合することにより製造することができる。局所的に投与することができる組 成物は、本発明の薬学的に活性な化合物が分散されて、化合物が皮膚と接触を保 ち、化合物を経皮的に投与するマトリックスからなる。適当な経皮組成物は、ジ メチルスルホキシドまたはプロピレングリコールのような潜在的経皮促進剤とと もに、薬学的に活性な化合物を上記したような局所担体と混合することにより製 造することかできる。

直腸投与に適した本発明の組成物は、例えば、硬脂肪、合成グリセリドまたはポ リエチレングリコール基剤を有する座剤のような投与のための知られた薬学的形 態物である。

非経口投与に適した本発明の組成物は、例えば、適当な溶媒中の滅菌懸濁液また は滅菌溶液のような投与のための知られた薬学的形態物である。

口及び／または奔を介する吸入に適した本発明の組成物は、エーロゾル、霧状溶 液または粉末のような投与のための知られた薬学的形態物である。当業者に知ら れた目盛付きの投与装置を使用することができる。

頬腔への投与に適した組成物は、徐放性錠剤、トローチ、チューイングガム、ゲ ル、ペースト、粉末、マウスウォッシュまたはすすぎ剤を包含する。

本発明の化合物は、例えば静脈内点滴により外部源から、または体内の化合物の 源から連続的点滴により投与することができる。内部源は、ａ）例えば、ドデカ ノエート塩のような非常に不十分の水溶性誘導体の形態て点滴される化合物の油 状溶液または懸濁液のような液体、または、ｂ）例えば、点滴される化合物のロ ウ質物質の合成樹脂の移植された支持体の形態の固形物であり得る浸透及び移植 組織により連続的に放出される浸出される化合物を含む移植されたりザーバーを 包含する。この支持体は、全ての化合物を含む単一物体またはそれぞれが輸送さ れる化合物の一部を含む一連のいくつかの物体であり得る。

処方物によっては、例えば、流体エネルギー粉砕により得られるような非常に小 さいサイズの粒子の形態をした本発明の化合物を使用することが存利である。

本発明の組成物において、活性化合物は、所望により、例えば、非ステロイド抗 炎症剤、例えば、イブプロフェン、Ｓ　Ｏ）−イブプロフェン、フルルビプロフ ェンまたはＳ（リーフルルビブロフェン、鎮痛または解熱剤のようなその他の混 合可能な薬理学的活性成分と一緒に用いることかできる。

式Ｉの化合物は、標準実験動物における試験により示されるそれらの活性により 、抗リウマチ薬としての使用が示唆される。これらの試験は、例えば、式■の化 合物を実験により抗原誘発された関節炎を有するマウスに経口投与することを含 む。式■の化合物は、例えば、慢性関節リウマチ、骨関節症、骨粗■症、結晶関 節症（例えは痛風）、反応性関節炎、強直を椎炎または乾癖関節症のようなリウ マチ疾患の治療のための使用に適している。

式Ｉの化合物は、歯周炎、歯肉炎及び歯槽骨吸収のような口腔の疾患の治療にも 適している。

従って、その池の観点において、本発明はまた、治療学的に有効量の式Ｉの化合 物を要求に応して哺乳動物に投与することからなる、リウマチ疾患、特に慢性関 節リウマチ及び骨関節症を治療する方法を包含する。式Ｉの化合物は、関節炎の 疑いかあると同定された哺乳動物、特に、ヒトに、予防的方法により投与するこ ともてきる。

投与される活性化合物の正確な量は、例えば、患者の年齢、症状の重症度、過去 の医療歴のような多数の要因によって左右され、通常、投与する医師の論理的裁 看に委ねられるが、ヒトを含む哺乳動物への経口投与のための適当な量は、通常 、単一または分割された投与で与えられる０、０１〜８０ｍｇ／ｋｇ／日、好ま しくは通常０．２〜４０ｍｇ／ｋｇの範囲内にある。経腸投与のためには、適当 な投与量は、一般的に、単一または分割された投与で与えられまたは連続的点滴 により、０、　００１〜８０ｍｇ／ｋｇ／口、より一般的には０．　２−４０ｍ ｇ／ｋｇ／日の範囲内である。局所投与のための適当な処方物は、一般的には、 ０．０１〜２０重量９６、より一般的には０．０５〜５重１０６の範囲の活性成 分を含む。経口投与が好ましい。

治療学的に有効量の式■の化合物を含む薬学的組成物は、慢性関節リウマチ及び 骨関節症のようなリウマチ疾患を治療するために使用することかできる。このよ うな治療において、１日当り投与される式Ｉの化合物の及は、０．　１〜６００ ０ｍｇの範囲である。

その池の観点において、本発明は、慢性関節リウマチ及び骨関節症のようなリウ マチ疾患の治療に使用される薬物の製造における式■の化合物の用途を提供する 。

式Ｉの化合物の製造方法を、以下説明する。これらの方法は、本発明のその他の 観点を形成する。

式Ｉ（式中、Ｒ１はカルボキシＣ２−４アルキル基を示す）の化合物は、式１（ 式中、Ｒ口よりルポキシＣ２−ａアルケニル基を示す）の化合物を、例えば、水 素のような還元剤を使用して、パラジウムのような触媒の存在下で還元すること により製造することができる。

式■（式中、Ｒ１はヒドロキシを示す）の化合物は、式■（式中、Ｒ１は、Ｃ＋ −ｓアルコキシ基を示す）の化合物を、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基 を使用して加水分解することにより製造することができる。

式■（式中、Ｒ４は、α−ヒドロキシＣ１−ｓアルキル基を示す）の化合物は、 式ｌ（式中、Ｒ４はＣ２−７アルコキシカルボニル基またはＣ＋−ｓアルカノイ ル基を示す）の化合物を、例えば、水素化アルミニウムリチウムまたはトリエチ ル水素化ホウ素リチウムを使用して、当業者に公知の方法により、還元すること により製造することができる。

式■（式中、Ｒ１はヒドロキシを示す）の化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ２はＣ８− ＠アルコキシ基を示す）の化合物と、例えば塩化アルミニウムのような脱アルキ ル化剤とを反応させることにより製造することかできる。

式Ｉ（式中、Ｒ，はカルボキシを示す）の化合物は、式■（式中、Ｒ４はＣ２− ＠アルコキシカルボニル基を示す）の化合物を、当業者に公知の方法により、塩 酸のような酸または水酸化ナトリウムのような塩基を使用して加水分解すること により製造することかできる。

式Ｉ（式中、Ｒ１は、ω−ヒドロキシＣ１−、アルキルを示す）の化合物は、式 １　（式中、Ｒ８は、Ｃ２１アルコキソカルボニル基またはＣ２−、アルコキシ カルボニルＣ１−４アルキル基を示す）の化合物を、例えば、水素化アルミニウ ムリチラムまたはトリエチル水素化ホウ素リチウムを使用して、当業者に知られ た方法により還元することにより製造することができる。

式１　（Ｒ１は、カルボキシビニル基を示す）の化合物は、式■（式中、Ｒ１は メチルを示す）の化合物と、グリオキツル酸とを、例えば、任意にトリフルオロ 酢酸のような触媒の存在下で、−緒に加熱することにより製造することができる 。

式■（式中、Ｒ６は、水素以外の基を示す）の化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ１は水 素を示す）の化合物と、式Ｒ，Ｌ　（ＸＶＩ　）　（式中、Ｌは、ハロゲンのよ うな脱離基を示す）の化合物とを、例えば、任意的に、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム アミドのような反応物のための溶媒として好適な不活性有機液体の存在下で、０ 〜１５０°Ｃ１好ましくは３０〜１２０℃の範囲の温度、雰囲気圧力において、 例えば水素化ナトリウムのような塩基の存在下において加熱することにより反応 させることにより製造することができる。

式■の化合物は、式ＩＩ＋ （式中、Ｒｌｓは、ブロモまたはクロロのようなハロゲンンを含む脱離基、メル カプトまたはメチルチオを示す） の化合物と、式（Ｖ の化合物またはその塩を、任意的に、アルコールまたはエーテルのような反応物 のだめの溶媒として好適な不活性有機液体の存在下で、０〜１５０°Ｃ１好まし くは３０〜１２０°Ｃの温度、雰囲気圧力において、任意的に塩酸のような酸ま たは炭酸すｌ・リウム若しくは重炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で加熱す ることにより反応させて製造することができる。

式ｌ（式中、Ｒ３は、Ｃ１４アルコキン基を示す）の化合物は、式ＸＶＩＩ（式 中、Ｒ７゜はハロゲンのような脱離基を示す）の化合物と、アルカリ金属Ｃ１− 、アルコキシドとを、任意的に、アルコールのような反応物の溶媒として好適な 不活性打機液体の存在下で、５０〜２５０℃、好ましくは１５０〜２００°Ｃの 範囲の温度において、加圧下で、好ましくは密閉容器中において加熱することに より反応させて製造することができる。

式■　（式中、Ｒ１は、ヒドロキシを示す）の化合物は、不活性有機液体の存在 下でアルカリ金属水酸化物と反応させるか、または０〜２００°Ｃの範囲の温度 において水性酸または塩基を使用する加水分解により、式ＸＶＩＩ（式中、Ｒ２ ゜はハロゲンのような脱離基を示す）の化合物のＲ２゜を、ヒドロキシ基と置換 することにより製造することかできる。

式］１］（式中、ＲＩＢはハロゲンを示す）の化合物は、弐Ｖの化合物と、リン 酸オキシクロリドまたはリン酸オキシプロミドのようなハロゲン化剤とを、０〜 ＋５０°Ｃ１好適には２０〜＋００°Ｃの温度において、任意的に反応物の溶媒 として好適な不活性有機液体の存在下で反応させることにより製造することがで きる。式１１１（式中、Ｒ４は、メルカプトまたはメチルチオを示す）の化合物 は、当業者には公知の方法により弐■の化合物から製造されること式Ｖ（式中、 Ｒ１は水素を示す）の化合物は、式Ｖｌの化合物を、例えば、１００〜３５０° Ｃの温度において、ジフェニルエーテル、キノリンまたは液体ペトロラタムのよ うな適当な有機液体中で加熱することによる、熱的脱カルボキシル化反応により 製造することかできる。

弐■（式中Ｒ１は水素以外の置換基を示す）の化合物は、式ＶＩ＋（式中、Ｒ１ は、水素以外の置換基を示す）の化合物を、ジフェニルエーテルまたは液体ペト ロラタムのような適当な溶媒の存在下で、１５０〜３５０°Ｃの範囲の温度にお いて加熱することにより製造する弐Ｖ（式中、Ｒ４は、水素を示す）の化合物は 、式Ｖ（式中、Ｒ４は、Ｃ０ＯＲ＋　ｍを示し、Ｒ１６は水素またはＣｌ−４ア ルキル基を示す）の化合物を、密閉容器中において水性水酸化ナトリウム溶液と ともに加熱することにより、または、式Ｖ（式中、Ｒ１，が水素を示す）の化合 物を、任意的にキノリンまたは液体ペトロラタムのような有機液体の存在下にお いて、熱的脱カルボキシル化することにより製造することができる。

式Ｖ［の化合物は、式Ｖ（式中、Ｒ２はＣ１１アルキル基を示す）の化合物を、 例えばセレンジオキットにより酸化することにより、または、式Ｖ（式中、Ｒ１ は、カルボキシビニル基を示す）の化合物を、例えば、過マンガン酸カリウムに より酸化することにより製造することができる。

式ＶｌＩ　Ｏ）化合物は、式ＶＩＩ［ （式中、Ｒ１７は、ＣＩ−４アルキル基を示す）式Ｖｌ１１　（式中、Ｒ１よ水 素を示す）の化合物は、式ＩＸの化合物を、式Ｘ （式中、Ｒ１７またはＲ１８は独立してｃｌ−４アルキル基を示す）の化合物と 、または、弐刈 （式中、Ｒ１７は、Ｃ３−４アルキル基を示す）の化合物またはナトリウム塩の ようなその塩とを、エタノールのような適当な溶媒の存在下で、５０〜２００℃ の範囲の温度において反応させることにより製造することかできる。

式Ｖｌ［１（式中、Ｒ５は水素を示す）の化合物もまた、式］Ｘの化合物と、ト リ（Ｃ，、アルキル）オルトホルメート及び式Ｒ４ＣＨ，ＣＯ，Ｒ、、の化合物 とを、例えば、無水酢酸及び／または塩化亜鉛のようなルイス酸触媒の存在下で 加熱することにより反応させて製造することかできる。

式ＩＸ、　Ｘ及びＸ］の化合物は、当業者には知られた方法により製造すること ができる。

式Ｘｌｌ の化合物を、例えば、還元鉄粉末及び希酸の存在下で反応させることにより還元 して、式ＩＶ（式中Ｒ０は水素を示す）の化合物を生成することができる。

式Ｘｌ＋　（式中、Ｒ６は任意的に置換されたＣ１−、アルキル基または任意的 に置換されたフェニル基を示し、ＯＲ，はニトロ基に対し才／ｂ）またはパラに 存在する）の化合物は、式ＸＩｌ［ （式中、Ｒ１，はハロゲンを示し、それぞれニトロ基に対してオルトまたはパラ に存在する） の化合物を、式ＸＩＶ ＭＯＲＩ　ＸＩＶ （式中、Ｒ６はＩＦ意的に置換されたＣ１−、アルキル基またはフェニル基を示 し、それは任意的に置換されることかでき、Ｍはナトリウムまたはカリウムのよ うなアルカリ金属を示す） の塩を、例えば、任意的にＲ，０）１のような反応物のための溶媒として適当な 有機液体のｆｆ／ＥＦて反随：させることによって製造することができる。

弐Ｘ］］（式中、Ｒ６はｆＩ意的に置換されたアルキル基を示す）の化合物は、 式Ｖ の化合物を、例えは、式Ｒ，Ｌ（ＸＶＩ）　（式中、Ｌはハロゲンのような脱離 基を示す）の化合物と反応させることにより、当業者に知られた方法によりアル キル化することにより製造することかできる。

式ＸＩＩＬ　ＸＩＶ　、ＸＶ及びＸＶ［の化合物は、当業者に知られた方法によ り製造する（式中、Ｒ２１はクロロまたはプロそのようなハロゲンを示す）の化 合物を、式Ｉ１１の化合物と式１■の化合物からの式１の化合物の製造について 記載した方法と類似の条件下て反応させることにより製造することがてきる。

式ＸＶＩＩ＋の化合物は、式［［［の化合物の製造について記載した方法と類似 の方法により製造することができる。

弐■１〜Ｘのうちのいくつかの中間化合物は、新規な化合物であると考えられる 。本明細書に記載されたすべての新規な化合物は、本発明のその他の観点を形成 する。

本発明の化合物の治療学的活性は、実験的に抗原誘発した関節炎を有するマウス に化合物を経口投与することを含むテストにより示した。これらの化合物は下記 の試験において活性を示した： ８週齢のＢＡＬＢ／ｃ雌マウスを雌用ウス：各対照群は、３５または８０匹のマ ウスを含み、各試験群は、Ｉ３または２０匹のマウスをそれぞれ含んでいた。

マウスを、滅菌水性塩化ナトリウム溶液（０，０５ｍ１；０．１５Ｍ）中のメチ ル化ウシ血清アルブミン（ｍ−ＢＳＡ）（０，１ｍｇ）の溶液と全体でマイコバ クテリウム（０，０７５ｍｇ）を含む完全アジュバント（０，０５ｍ１）とから なる乳濁液（０，１ｍ１）により、横腹に皮下注射して感作した。同時に各マウ スに熱殺菌したポルデテラベルツソス（０，０５ｍ１；２ＸＩＯ”有機体）の水 性懸濁液を腹膜内注射した。同し注射を、７日後に投与した。さらに１４日後に 、各マウスの左の膝関節に、水性塩化ナトリウム溶液（０，０１ｍ１；０．１５ Ｍ）中のｍ−ＢＳＡ　（０，１ｍｇ）溶液を注射した（関節内攻撃）＝この方法 により攻撃された関節に限局した慢性浸食性関節炎を誘発した。

試験化合物を、種々の投与量において、ＴＷＥＥＮ（登録商標）　８０　（１， ５％Ｗ／Ｖ）を含む水性カルボキシメチルセルロース溶液（０，２５９６ｗ／ｖ ）の賦形剤中に懸濁させ、Ｏ，１ｍｌを腸挿管により各試験マウスに投与した。

対照マウスは、試験化合物を含まない賦形剤を受容した。投与は、関節内攻撃の 後１４日から開始して２８日間毎日行なった。４２日後に、試験を終了し、動物 を、上昇する濃度の二酸化炭素を使用して殺し、関節炎にかかった後ろ足を除去 した。

太り骨及び脛骨を、その長さ方向に沿って真中を切断し、膝関節を皮膚及び筋肉 組織を含まないようにトリムした。関節炎にかかった関節を、孔付きのプラスチ ックホールグー中に入れ、１０９６ホルモール食塩水中に少なくとも４８時間固 定した。次いで、一定に撹拌しなから５９６ギ酸中で７２時間石灰質を除去しく 最初の２４時間後ギ酸を交換する）、水中で洗浄し、アルコール中で脱水し、パ ラフィンワックス中に固定した。関節を、矢状縫合面に５μｍに分（九バンギー ソンの染料により染色した。各関節を２つの基準で切断した。

関節炎の重症度は、この調製された試験片の試験により評価した。滑層炎及びパ ンヌスの形成を、滑層炎の裏の細胞肥大及び過形成、リンパ球、形質細胞、単核 細胞／大食細胞、繊維芽細胞及び多核（ＰＭＮ）白血球による滑層の湿潤の程度 及びパンヌス形成の程度により、熟練技術者によりθ〜５の点数に等板付けした 。軟骨及び骨の浸食もまた０〜５の点数に等板付けしたが、その点数は、浸食さ れた関節表面の割合及び浸食の深さを反映するものである。合せたデータを使用 して、薬物の効果を、対照群のものと比較した骨膜炎及び浸食の平均点における 百分率の変化として表現した。このデータをマンーホイットニーＵテストにより 分析した。

１００ｍｇ／ｋｇまたはそれ未満の投与量で、浸食または滑層炎の統計学的有意 な抑制を誘発する化合物を活性とみなす。得られた結果を、下記実施例において 示す。

組織学的評価の代替方法として、画像分析システムを使用する脛骨端の浸軟試験 片の分析を使用して硬組織浸食の程度を評価することができる。活性化合物は、 これらの浸食を存意に軽減する。

本発明を、以下の非限定的実施例により説明するが、その中で、部や百分率は、 重量で示し、混合溶媒の組成は容積で示す。新規化合物は、元素分析及び１また はそれ以上の下記のスペクトル技術により特性化した＝Ｆｌ磁気共鳴、赤外吸収 及び質量スペクトル。

下記の実施例では、下記の略語を使用する：ＩＭＳ＝工業用メチル化アルコール 及びＤＭＦ＝Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド。

断らない限り、下記の実施例において使用する出発物質は商業的に入手可能であ り、ファインケミカルズディクショナリーを参照して得ることができる。

出発物質と中間体の製造 実施例ＡＩ ａ）ナトリウム金［（４６，２ｇ）を、窒素下で撹拌しながら、無水エタノール （ＩＬ）中に溶解した。３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（２００ｇ、Ｃ。

Ａ、工且、ｐ４５９７ｈに記載のようにして製造した）を添加した。この混合物 を、雰囲気温度において３０分間撹拌し、次いで、無水エタノール（ｌ　Ｏ０ｍ １）中のブロモエタン（１５０ｍｌ）の溶液を添加した。この混合物を、還流下 で５時間沸騰させ、次いで、冷却し、濾過した。この濾液を蒸発させ、残存物を ジクロロメタン及び水の間で分配した。この有機相を分離除去し、水性相をジク ロロメタンにより抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ、蒸発させた。残 存物を蒸留し、３−エトキン−２−メチル−ピリジン、融点８０〜８４℃（２０ ｄｇ）を得た。

ｂ）　３−エトキン−２−メチルピリジン（１３２，５ｇ）を、混合物を１０℃ 未満に保持するように撹拌及び冷却しながら、濃硫酸（５３０ｍｌ）に滴加した 。濃硝酸（８１ｍｌ）及び濃硫酸（９７ｍｌ）の混合物を、温度を５°Ｃ未満に 保持しながら、４時間かけて滴加した。この反応混合物を、雰囲気温度までゆっ くりと加温し、次いて、氷／水（２，５Ｌ）に少しずつ加えた。固形物を濾過に より集め、水により洗浄し、５０℃において真空下で乾燥させ、３−エトキシ− ２−メチル−６−ニトロピリジン、融点８２〜８４°Ｃを得た。

Ｃ）上記ニトロピリジン（１７６ｇ）、ＩＭＳ　（＋、６Ｌ）　、還元鉄粉末（ １７９ｇ）及び水（３５０ｍｌ）を還流下で沸騰させた。濃硫酸（６７ｍｌ）を ２０分間かけて慎重に滴加する間、加熱を中断した。この混合物を還流下で１， ７５時間沸騰し、次いて、冷却し、濾過剤を使用して濾過した。この濾液を減圧 下で蒸発させた。水を残存物に添加し、その混合物を、５Ｍ水酸化ナトリウムに より塩基性化した。抽出後処理（ジクロロメタン）により５−エトキシ−６−メ チルピリジン−２−アミン、融点９３〜９６°Ｃを得た。

ｄ）　ＩＭＳ　（１９０ｍ１）中のジエチルエトキシメチレンマロネート（１９ ６ｇ）及び上記（Ｃ）から得られたアミン（１３８ｇ）の混合物を、還流下で３ 時間沸騰した。この混合物を、冷却し、濾過して、ジエチル２−（５−エトキシ −６−メチルビリド−２−イルアミノメチレン）マロネート、融点１３２〜１３ ８°Ｃを得た。

ｅ）上記（ｄ）から得られたマロネート（１１８，３ｇ）を、撹拌しながら、１ ０分間かけて、沸騰ジフェニルエーテル（１，５Ｌ）に添加し、その間、生成し たエタノールを、下方蒸留により除去した。混合物を、還流下で１．５時間沸騰 し、次いて、冷却し、石油エーテル、沸点６０〜８０°Ｃ（＋、５Ｌ）により希 釈した。

固形物を、濾過により集め、石油エーテル、沸点６０〜８０°Ｃにより洗浄し、 エチル−６−エトキシー４−ヒドロキソ−７−メチル−１，８−ナフチリジン− ３−カルボキシレート、融点２５５〜２５８°Ｃを得た。

丁）エチノし−６−エトキシー４−ヒ１−ロキシー７−メチル−１，８−ナフチ リジン−３−カルボキシレート（７，５ｇ）、水酸化ナトリウムペレット（１， ２ｇ）及び水（２０ｍｌ）の混合物を、密閉した反応容器中で撹拌しながら、１ ８０°Ｃにおいて１６時間加熱した。この混合物を雰囲気温度にまて冷却し、濾 過し、残存物を水により洗浄し、乾燥させた後、６−エトキシー７−メチルー１ ，８−す７千リジン−４−オール、融へ２７８〜２８２°Ｃ（分解）を得た。

実施例Ａ２ ａ）２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン（２０，０ｇ）、塩化第一銅 （０，２ｇ）及びアンモニア（比重０．８８．７５ｍ１）の混合物を、加圧容器 中で１７０°Ｃに１８時間加熱した。雰囲気温度まで冷却した後、混合物を、ジ クロロメタン（３００ｍｌ）により抽出した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させて 、６−ドリフルオロメチルビリジンー２−アミン、融点７４〜７９°Ｃを得た。

ｂ）６−１−リフルオロメチルビリジノン−２−アミン（１７，２ｇ）及びジエ チルエトキノメチレンマロネート（２２，９ｇ）の混合物を真空下で８時間９５ °Ｃに加熱した。この混合物を冷却し、石油エーテル、沸点６０〜８０°Ｃ（５ ０ｍｌ）により希釈した。混合物を濾過し、得られた残存物をＩＭＳから再結晶 化して、ジエチル２−（６−１−リフルオロメチル−２−ピリジルアミノメチレ ン）マロネート、融点１２５〜１２８°Ｃを得た。

Ｃ）上記マロネート（２２，５５ｇ）を還流下で、撹拌しながら、沸騰ジフェニ ルエーテル（２５０ｍｇ）に滴加した。この混合物を、２時間沸騰し、次いで、 冷却し、石油エーテル、沸点６０〜８０°Ｃにより希釈した。固形物を濾過によ り集め、エチル４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，８−ナフチリジ ン−３−カルボキシレート、融点〉２５０℃を得た。

実施例Ａ３ ａ）エチル６−エトキシー４−ヒドロキシ−７−メチル−１，８−ナフチリジン −３−カルボキシレート（２，８ｇ）、氷酢酸−水和物（１，５ｇ）、酢酸（２ ０ｍｇ）及びトリフルオロ酢酸（１０ｍｇ）の混合物を、９０〜９５℃において ２時間撹拌しなから加熱した。混合物を減圧下て蒸発させた。得られた残存物を 温エタノールにより摩砕し、濾過して、３−（３−エトキシ−６−エトキシカル ボニルー５−ヒドロキシ−１，８−ナフチリジン−２−イル）アクリル酸、融点 〉２８０°Ｃを得た。

ｂ）　ｔ−ブタノール（２，２Ｌ）中の上記Ｖから得られたアクリル酸（１０ｇ ）の溶液を、この混合物を還流下で撹拌しながら沸騰することにより生成した。

加熱を中断し、水（２５０ｍｌ）中の炭酸カリウム（８，９ｇ）の溶液を素速く 滴加した。予め６０°Ｃに加熱した水（６００ｍｌ）中の過ヨウ素酸ナトリウム （６２ｇ）の溶液を２時間かけて少しずつ添加した。水（５００ｍ１）中の過マ ンガン酸カリウム（０，７２ｇ）の溶液を、紫色が得られるまで、滴加した。紫 色になるまでに必要な過マンガン酸塩をさらに加えながら、得られた混合物を、 雰囲気温度において７時間撹拌した。この混合物を、還流下で沸騰し、残りの過 マンガン酸塩を添加した。次いで、この混合物を、雰囲気温度において１６時間 撹拌した。

固形のメタ重亜硫酸ナトリウムを、混合物か無色になるまで添加した。ｔ−ブタ ノールを、減圧下で除去した。残存物を、水（５００ｍｌ）により希釈し、濃塩 酸により酸性化した。この混合物をジクロロメタンにより抽出したところ、固形 物か沈殿し、それを濾過により集めた。この固形物を、金型炭酸ナトリウム溶液 に添加し、不溶性の不純物を濾過により除去した。この濾液を、酸性化し、ジク ロロメタンとともに撹拌したところ、固形物が沈殿した。この固形物を濾過によ り集め、３−エトキシ−６−エトキシカルボニルー５−ヒドロキシ−１，８−ナ フチリジン−２−カルボン酸、融点２７０〜２７２℃を得た。

Ｃ）上記ｂ）で得られた酸（１，０ｇ）を、撹拌しながら還流下で、沸騰ジフェ ニルエーテル（１００ｍ１）に少しずつ添加した。この混合物を、添加後、１０ 分間沸騰させ、次いで、室温まて冷却した。石油エーテル、沸点６０〜８０°Ｃ を添加し、固形物を、濾過により集め、エチル−６−エトキシー４−ビトロキシ −１゜８−ナフチリジン−３−カルボキンレート２水和物、融点２６２〜２６４ °Ｃを得た。

実施例Ａ４ ａ）エチルブチリルアセテート（１０５，Ｉｇ）、無水酢酸（１２６ｍｌ）及び トリエチルオルソホルメート（ＩＩ７ｍｌ）の混合物を、撹拌し、還流下で１． ５時間沸騰した。低沸点物質を、減圧下で留去し、残存物を高圧下で蒸発させて 、エチル２−（エトキシメチレン）−３−オキソヘキサノエート、沸点１０９〜 １２０°Ｃ（０，４ｎｗｎＨｇ）を得た。

ｂ）エチル　２−（エトキシメチレン）−３−オキソヘキサノエート（２２，４ ｇ）を、ＩＭＳ　（５０ｍ１）中の５−エトキシ−６−メチルピリジン−２−ア ミン（１４，９ｇ）の懸濁液に添加した。初期発熱反応か鎮静化した後、ＩＭＳ （１００ｍｌ）を添加し、溶液か得られるまで、混合物を還流下で沸騰させた。

この溶液を冷却し、濾過して、エチル　２−（５−エトキシ−６−メチルピリド −２−イルアミノメチレン）−３−オキソヘキサノエート、融点１１７〜１２０ °Ｃを得ｔこ。

ｃ）　ｂ）の生成物（２８ｇ）を、撹拌しながら３分間かけて、ジフェニルエー テル（５００ｍ１）に少しずつ添加した。この混合物を、還流下で２時間沸騰さ せ、冷却し、石油エーテル、沸点４０〜６０°Ｃ（４００ｍ１）により希釈し、 濾過して、実施例Ａ５ ａ）　６−エトキシピリジンー２−アミン（８，０ｇ）及びジエチルエトキシメ チレンマロネート（１２，５ｇ）の混合物を、９５℃において、真空下で３時間 加熱し、次いで、雰囲気圧力、９５℃において１８時間加熱した。この混合物を 、雰囲気温度に冷却し、石油エーテル、沸点４０〜６０℃により希釈し、濾過し て、ジエチル（６−エトキシー２−ピリジルアミノ）メチレンマロネート、融点 ５８〜６０℃を得た。

ｂ）　ａ）で得られたマロネート（１５，３ｇ）を、ジフェニルエーテル（５０ ｍｌ）中に溶解し、沸騰ジフェニルエーテル（７５ｍｌ）に液加した。この混合 物を、還流下で４５分間沸騰し、次いて、冷却し、石油エーテル、沸点６０〜８ ０°Ｃにより希釈した。得られた混合物を濾過し、エチル　７−エトキシー４− ヒドロキシ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキンレート、融点１７５〜１７ ９°Ｃを得た。

実施例へ６ エチル　６−ブロモ−４−ヒドロキシ−７−メチル−１，８−ナフチリジン−３ −カルボキシレートを、ＵＫＩ、０００，９８２の記載の方法により、６−アミ ノ−３−ブロモ−２−メチルピリジン（６−アミノ−２−メチルビリジンの臭素 化により製造した）から製造した。

実施例Ａ７ エチル　６−ブロモ−４−ヒドロキシ−７−メチル−１，８−ナフチリジン−３ −カルボキシレート（６，７ｇＬ水酸化ナトリウムペレット（１，７ｇ）及び水 （５０ｍｌ）の混合物を、加圧容器中で１８０°Ｃにおいて１８時間加熱した。

この混合物を冷却し、濾過して、６−プロモーフ−メチルー１．　８−ナフチリ ジン−４−オール、融点〉２５０℃を得た。

実施例へ８ この実施例は、実施例Ａ１と同様の方法て実施した。

ａ）　３−ヒドロキシ−２−メチルビリジン（５０ｇ）を、プロパン−１−オー ル（２５０ｍｌ）中のナトリウム（１１，６ｇ）の溶液に加え、この混合物を、 プロパン−１−オール（５０ｍｌ）中の１−ブロモプロパン（５１ｍｌ）により 処理して、２−メチル−３−プロポキシピリジン、沸点９６〜１０４℃（３０ｉ ｙｎＨｇ）を得た。

ｂ）プロポキシピリジン（３０，０ｇ）を、１ｍ硫酸（１００ｍ１）中に溶解し 、濃硝酸（１７ｍｌ）及び濃硫酸（２０ｍｌ）の混合物により、０〜５°Ｃにお いて処理し、２−メチル−６−ニトロ−３−プロポキシピリジン、融点５４〜５ ６°Ｃを得た。

Ｃ）ニトロピリジン（３６，１ｇ）、還元鉄粉末（４２，０ｇ）、ＩＭＳ（６７ ０ｍｌ）及び水（１４０ｍ１）を、沸騰させ、還流下で撹拌し、一方、塩酸（１ ５゜３ｍ１）を液加して、６−メチル−５−プロポキシピリジン−２−アミンを 油状物として得た。

ｄ）　（ｃ）で帰だ生成物（１７，９ｇＬジエチルエトキシメチレンマロネート （２２ｍｌ）及びＩＭＳ　（５０ｍ１）を、還流下で２時間沸騰させ、ジエチル 　２−（６−メチル−５−プロポキシ−２−ピリジルアミノメチレン）マロネー ト、融点１１６〜１１８°Ｃを得た。

ｅ）　（ｄ）で得た生成物（５ｇ）を、シフエールエーテル（１００ｍｌ）に２ ５０℃において撹拌しながら添加し、この混合物を、還流下で１時間沸騰させ、 エチル４−ヒドロキシ−７−メチル−６−プロボキシー１．８−ナフチリジン− ３−カルボキシレート、融点２３１〜５°Ｃ（分解）を得た。

実施例Δ９ 本実施例は、Ａ１と同様にして実施した。

ａ）ナトリウムメトキシド（ナトリウム金属から製造した）（１０，２ｇ）及び メタノール（１７５ｍｌ）、３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（４３，０ｇ ）、塩化フェニルトリメチルアンモニウム（８１，９ｇ）及びＤＭＦ　（４００ ｍ１）の混合物を、窒素下で撹拌しながら５時間還流下で沸騰させた。この混合 物を濾過し、蒸留した。１６７〜＋９５°Ｃにおいて沸騰する画分を集め、ジク ロロメタン及びそのｔ＆ＴＭｓを移動相として使用するシリカ上のフラッシュク ロマトグラフィーにより精製し、３−メトキン−２−メチルビリジンを得、さら に精製することなく使用した。

ｔ＋）　メトキシピリジン（２４，２ｇ）をＷＡＷ＆酸（ｌ　Ｏ０ｍ１）中に溶 解し、濃硝酸（１６，５ｍ１）及び５°Ｃにおいて撹拌しながら液加した濃硫酸 （２０，０ｍ１）の混合物により処理し、３−メト上ソー２−メチル−６−ニト ロピリジン、融点９６〜９８°Ｃを得た。

ｃ）　ＩＩ塩酸（９，０ｍ１）を慎重に液加しながら、ニトロピリジン（１８， ０ｇ）、還元鉄粉末（２４，４ｇ）、ＩＭｓ　（３９０ｍ１）及び水（８２ｍｌ ）を沸騰させ、還流下で撹拌し、５−メ１−キシ−６−メチルピリジン−２−ア ミン、融点９８〜１００℃を得た。

ｄ）このピリジンアミン（３，０ｇ）、ジエチルエトキシメチレンマロネート（ ４，４ｍ１）及びＩ　ＭＳ　（Ｉ　０ｍ１）の混合物を、還流下で２時間沸騰し 、ジエチル２−（５−メトキシ−６−メチル−２−ピリジルアミノメチレン）マ ロネート、融点１０９〜１１０℃を得た。

ｅ）マロネート（６，２ｇ）を、撹拌しながら沸騰ジフェニルエーテル（１４０ ｍｌ）に加え、混合物を還流下で４５分間撹拌し、エチル４−ヒドロキシ−６− エトキシー７−メチルー１．８−ナフチリジン−３−カルボキシレート、融点２ ６２〜２６５°Ｃを得た。

実施例ＡＩＯ 氷酢酸（６０ｙｎｌ）中の６−エトキシー７−メチルー１．８−ナフチリジン− ４−オール（５，０ｇ）の混合物を、１５〜２０℃において撹拌し、一方、氷酢 酸（１０ｍｌ）中のヨウ素（２，４ｍ１）の溶液を１０分間かけて湾部した。こ の混合物を、雰囲気温度において１．５時間撹拌し、次いて、濾過した。残存物 を水洗し、水中で粉砕し、この混合物を、重炭酸ナトリウムにより塩基性化し、 濾過した。得られた固形物を、重亜硫酸ナトリウム中て粉砕し、濾過して、３− ブロモ−６−エトキシー７−メチルー１．　８−ナフチリジン−４−オール、融 点２６６〜２６７°Ｃを得た。

実施例Ａｌ１ ５−エトキシル６−メチル−ピリジン−２−アミン（２２，０ｇ）及びエチルア セトアセテート（２２，４ｍ１）の混合物を、雰囲気温度において撹拌し、一方 でポリリン酸（４７ｍｌ）をゆっくりと加えた。添加後、かなりの泡立ちを伴う 発熱反応が起こるまで、この混合物を、蒸気浴上て慎重にゆっくりと加温した。

反応が鎮静化した後、この混合物を９５°Ｃにおいて７５分間加熱し、次いで、 冷却し、氷／水に添加した。全てのポリリン酸が溶解した時、この混合物を、５ Ｍ水酸化ナトリウム溶液により塩基性化し、この混合物をジクロロメタンにより 抽出し、７−エトキシー２．６−シメチルビリド（１，２−ａ）ビリミジン−４ −オン、融点１１２〜１１４℃を得た。ピリミジン（１２，３ｇ）を、３４０° Ｃにおいて１０分間かけて、撹拌したパラフィン油（１９０ｍｌ）に添加した。

この混合物を、３４０°Ｃにおいてさらに４０分間加熱し、次いで、雰囲気温度 に冷却し、石油エーテル、沸？！、ｅｏ〜８０℃（１８０＋ｎｌ）により希釈し た。この混合物を濾過し、得られた固形物を水洗した。固形物を、ＩＭＳから再 結晶化して、６−エトキシー２，７−シメチルー１，８−ナフチリジン−４−オ ール、融点２８１〜４°Ｃを得た。

実施例Ａｌ２ ａ）ギ酸エチル（５５，２ｇ）及びプロピオン酸エチル（５１，０ｇ）の混合物 を、撹拌しながら、窒素下で、乾燥ＴＨＦ　（２６０ｍ１）中の水素化ナトリウ ム（２０，９ｇ、鉱油中の６０９６分散液）の懸濁液に添加した。添加が完了し たとき、水素の迅速な発生を伴って、反応混合物の温度か、雰囲気温度から４５ °Ｃに徐々に上界した。この反応混合物を２時間撹拌し、次いで、冷却し、水（ ４００ｍｌ）を慎重に添加した。この塩基性溶液をエーテルにより洗浄し、次い で、希塩酸により酸性化し、エーテルにより抽出して、油状物を得た。この油状 物を、蒸留し、１００〜１６０°Ｃの範囲で沸騰する両分を集め、エチル−２− ホルミルプロピオネートを得た。

ｂ）　ａ）で得たｍ製物（１９，０ｇ）を、温度を１５°Ｃ未満に維持しなから 、５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２９ｍｌ）及び水（Ｉ　Ｏ０ｍ１）に液加した。

この溶液を、４Ｍ塩酸（４０ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）中の５−エトキシ−６ −メチル−ピリジン−２−アミン（２０，０ｇ＞の溶液に素速く滴加した。この 混合物を、雰囲気温度において２時間撹拌し、次いて、濾過により固形物を得て 、それを１ＭＳ／水から再結晶化して、エチル　２−（５−エトキシ−６−メチ ルピリジン−２−イルアミノメチレン）プロピオネート、融点１１８〜１２２℃ を得た。

ｃ）　ｂ）で帰た生成物（Ｉｌ、９ｇ）を、撹拌しながら３２０°Ｃにおいてパ ラフィン油（５００ｍｌ）に添加した。この温度において５０分間加熱を続け、 反応混合物を冷却した。この混合物を、石油エーテル、沸点４０〜６０°Ｃ（Ｉ Ｉ）中に注ぎ入れ、得られた混合物を濾過して、６−エトキシー３，７−シメチ ルー１．　８−ナフチリジン−４−オール、融点２３８〜２４２°Ｃを得た。

実施例Ａ１３ エチル　６−エトキシー４−ヒドロキシ−７−メチル−１，８−ナフチリジン− ３−カルボキンレート（ＩＯ，Ｏｇ）、５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２００ｍｌ ）、ＩＭＳ　（６４ｍ１）及び水（６４ｍｌ）の混合物を、還流下で２時間沸騰 した。

混合物を雰囲気温度に冷却し、次いで、濾過した。残存物を水中に溶解し、氷酢 酸によりｐＨ５に酸性化し、濾過した。残存物を、温ＩＭＳにより摩砕し、冷却 し、濾過して、６−エトキシー４−ヒドロキシ−７−メチル−１，８−ナフチリ ジン−３−カルボン酸、融点２５９〜２６ピＣを得た。

実施例Ｂ１ エチル　６−エトキシー４−ヒドロキシ−７−メチル−１，８−ナフチリジン− ３−カルボキシレー！−（２，５ｇ）を、雰囲気温度において撹拌しながら、リ ン酸オキシクロリド（２０ｍｌ）に添加した。この混合物を４０℃に加温し、こ の温度に１時間維持し、次いで、１０°Ｃに冷却した。この混合物を、過剰水／ 水に添加し、得られた混合物を、温度を５°Ｃ未満に維持しながら、水性アンモ ニア溶液（比重０．８８）により塩基性化した。この生成物をジクロロメタン中 に抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を、雰囲気温度において減圧下で蒸 発させ、エチル４−クロロ−６−エトキシー７−メチルー１．８−ナフチリジン −３−カルボキシレート、融点〉２５０°Ｃを得た。

実施例Ｂ２〜ＢＩ２ 実施例Ｂ１と同様の方法により、式■の化合物を、リン酸オキシクロリド（ＰＯ Ｃｌ２）により処理して、式ＩＩ＋　（式中、ＲＩＢか塩素を示す）の化合物を 生成した。式Ｖ及びＩｌｌの化合物の置換基Ｒ＋　、Ｒｔ　、Ｒｓ及びＲ４及び 反応条件を下記表１に示す。Ｒ１よ各実施例において水素である。

実施例８２〜Ｂ＋２において生成された化合物は、下記の通りである：Ｂ２：５ −クロロー３−エトキシ−２−メチル−１，８−ナフチリジン、融点１６４℃ Ｂ３：エチル　４−クロロ−７−トリフルオロメチル−１，８−ナフチリジン− ３−カルボキシレート、融点２５０〜２５２℃Ｂ４：エチル　４−クロロ−６− エトキシー１．８−ナフチリジン−３−カルボキシレート、融点２４３〜２５０ °Ｃ Ｂ５　：　Ｉ−（４−クロロ−６−エトキシー７−メチルー１．　８−ナフチリ ジン−１−イル）−１−ブタノン、融点１３７〜１３９℃Ｂ６．エチル　４−ク ロロ−７−エトキシー１．　８−ナフチリジン−３−カルボキシレート、融点７ ２〜７５°Ｃ Ｂ７・エチル　６−゛ブロモー４−クロロ−７−メチル−１，８−ナフチリジン −３−カルボキシレート、融点２２２〜２２４℃Ｂ８・メチル　５−クロロ−１ ，８−ナフチリジン−２−カルボキシレート、融点１２８〜１３３℃ Ｂ９：エチル　４−クロロ−７−メチル−６−ブロポキシー１．８−ナフチリジ ン−３−カルボキシレート、融点１００〜１０６℃ＢＩＯ：エチル　４−クロロ −６−メドキシー７−メチルー１．　８−ナフチリジン−３−カルボキシレート 、融点１３０℃Ｂｌｌ：６−ブロモー５−クロロ−３−エトキシ−２−メチル− １，８−ナフチリジン、融点１９４〜１９５℃ Ｂ１２：５−クロロ−２，６−ノメチルー３−エトキシ−１，８−ナフチリジン 、融点１４０〜１４４°Ｃ 実施例ＢＩ３ 実施例Ｂｌと同様の方法により、６−プロモーフ−メチルー１．　８−ナフチリ ジン−４−オール（３，７ｇ）及びリン酸オキシクロリド（２５ｍｌ）の混合物 を、９５°Ｃにおいて１時間撹拌し、３−ブロモ−５−クロロ−２−メチル−１ ，８−ナフチリジン、融点１６０〜１６４℃を得た。

実施例Ｂ１４ ６−エトキシー４−ヒドロキシ−７−メチル−１，８−ナフチリジン−３−カル ボン酸（８，７ｇ）を、雰囲気温度においてリン酸オキシクロリド（７５ｎ＋１ ）に、撹拌しながら添加した。この混合物を４５分間６０°Ｃ（内部温度）にお いて加熱し、次いで、１０℃に冷却した。この混合物を、１０℃において４時間 かけて、水性アンモニア溶液（比［０，８８）に液加した。この混合物を濾過し 、得られた固形物を無水エタノール（７ｘｌＯＯｍｌ）により洗浄した。合わせ た洗浄物を減圧下で蒸発させて、４−クロロ−６−エトキシー７−メチルー１． 　８−ナフチリジン−３−カルボキサミドを得て、それをさらに精製することな く使用した。

実施例Ｂ１５ ６−二トキシー２．７−シメチルー１．　８−ナフチリジン−４−オール（２゜ ７７ｇ）を、リン酸オキシクロリド（２５ｍｌ）に雰囲気温度において添加した 。

次いて、この混合物を９５°ＣにおいてＩＶ？間加熱加熱。この混合物を実施例 Ｂ１と同様に後処理し、５−クロロ−３−エトキシ−２，７−シメチルー１．８ −ナフチリジン、融点１４４〜７℃を得た。

実施例ＣＩ Ｎ、Ｎ−ジエチル−２−（４−二トロフエノキシ）エチルアミン（４，Ｏｇ）（ ”　Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ、−１１９６０，４３，１９７１に記載 の方法により製造した）を、ＩＭＳ　（７０ｍ１）　、水（１０ｍｌ）及び濃塩 酸（２ｍｌ）中に溶解した。得られた混合物を、還流下で沸騰し、次いて、還元 鉄粉末（４，６ｇ）を慎重に少しずつ添加した。この混合物を還流下で７時間沸 騰し、次いて、温濾過した。得られた濾液を５Ｍ水酸化ナトリウム溶液により塩 基性化し、次いで、減圧下で蒸発させた。残存物を、水及びエーテル間で分配し た。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させて、４−　（２−（Ｎ、Ｎ−ノエチル了 ミノ）−工トキシ〕アニリンを油状物として得た。

実施例Ｃ２ ４−（１−アダマンチルオキシ）アニリンを、”　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅａ　”、 １９７９．２２．６９の記載のようにして製造した。

実施例Ｃ３ 無水エタノール（２５０ｍｌ）中の３−（４−ニトロフェノキシ）′プロパンー １゜２−ジオール（５，０ｇ）の溶液を、チャコール上の１０９６パラジウム（ １５０■）の存在下で、雰囲気圧力において水素添加した。水素の取り込みが終 了した後、触媒を濾過により除去した。濾液を、減圧下で蒸発させ、３−（４− 了ミノフェノキシ）プロパン−１，２−ジオールを、固形物として得て、それを さらに精製することなく使用した。

実施例Ｃ４ 実施例Ｃ３に記載の方法を使用して、４−クロロニトロベンゼン、エチレングリ コール及び炭酸ナトリウムの混合物を、密閉容器中で加熱することにより得た２ −（４−ニトロフェノキシ）エタノールの還元により、２−（４−アミノフェノ キシ）エタノールを製造した（”　Ｂｅ１１．−１６、Ｉ！、２２２）。

実施例Ｃ５ 実施例Ｃ１に記載の方法を使用して、２．６−シメチルー４−二トロフェノール を還元して、４−アミノ−２，６−シメチルフエノール塩酸塩を製造した。最初 に得られた遊離Ｉ！！基をジクロロメタン中に溶解し、濃塩酸を、この溶液に添 加して生成物を得た。

式■の化合物の製造 実施例１ エタノール（５０ｍｌ）中のエチル　４−クロロ−６−エトキシー７−メチルー １．８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（３，５ｇ）及び４−メトキシア ニリン（１，５ｇ）の混合物を、還流下で１．　５時間沸騰させた。反応混合物 を、容積か半分になるまで濃縮し、冷却し、エーテルを添加した。固形物を、濾 過により集め、乾燥させて、エチル　４−（４−メトキシアニリノ）−６−エト キシー７−メチルー１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート塩酸塩、融点 ２６０〜２６２℃（分解）を得た。

活性（１／　２）　１０ｍｇ／ｋｇ　；活性（４／　５）　３０ｍｇ／ｋｇ実施 例２〜３３ 実施例１と同様の方法で、表２にまとめたように、式Ｉの化合物を、式Ｉ１１の 化合物と式！■の化合物（式中、ＯＲｓは４位に存在する）とを反応させること に表２の「注」 （＋）反応混合物の濃縮後にエーテルを添加しない。

（２）反応混合物は濃縮せず、酢酸エチルにより希釈して結晶化を誘発する。

（３）反応混合物は濃縮せず、エーテルにより希釈・して結晶化を誘発する。

（４）反応混合物を冷却して、トリエチルアミンにより塩基性化する。この混合 物を水及び酢酸エチルの間で分配する。育種相を分離し、酢酸エチルを移動相と して使用するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。主要画 分を合わせ、蒸発させる。残存物を１ＭＳ中に溶解し、塩化水素ガスを溶液中を 通過させる。この溶液を減圧下で蒸発乾固する。残存物をエーテルにより摩砕し て、濾過して生成物を得る。

（５）式ＩＶの化合物の塩酸塩を使用する。反応混合物を冷却し、濾過して生成 物を得る。

（６）エーテルを冷却した反応混合物に添加し、その時に油を分離する。上清溶 媒を傾斜により油状物から分離し、より多量のエーテルにより摩砕し、固形の生 成物を得て、それを濾過により集める。

（７）反応混合物を、減圧下で蒸発乾固し、残存物をエーテルにより摩砕し、固 形物を得た。その固形物を濾過により集め、１ＭＳ中に溶解し、活性化ケイ酸マ グネシウムを固定相とし、ＩＭＳを移動相として使用するカラムクロマトグラフ ィーにより精製する。

（８）！！塩酸数滴を、初期の反応混合物に添加した。加熱した後、混合物を冷 却し、濾過した。残存物を、１ＭＳ／エーテルから再結晶化する。

（９）移動相としてジクロロメタンを使用すること以外は、注７と同様にする。

実施例２〜２３において得られた化合物は、下記の通りである：実施例２：３− エトキシー５−（４−メトキシアニリノ）−２−メチル−１，８−ナフチリジン 塩酸塩、融点２４６〜２５＋”Ｃ０３０ｍｇ／ｋｇにおいて活性（２／２）。

実施例３：エチル　４−（４−メトキシアニリノ）−７−トリフルオロメチル− １，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート半塩酸塩、融点２１４〜２１７° Ｃ０３０ｍｇ／ｋｇにおいて活性（１／Ｉ）。

実施例４　エチル　６−エトキシー４−（４−メトキシアニリノ）−１，８−ナ フチリジン−３−カルボキシレート塩酸塩、融点２１３〜２＋５°Ｃ，３０ｍｇ ／ｋｇにおいて活性（＋／ｌ）。

実施例５：３−ブチリル−６−エトキシー４−（４−メトキシアニリノ）−７− メチル−１，８−ナフチリジン塩酸塩、融点２３６〜２４０°Ｃ０３０ｍｇ／ｋ ｇにおいてボーダーライン上の活性。

実施例６：エチル７−エトキシー４−（４−メトキシアニリノ）−１，８−ナフ チリジン−３−カルボキシレート塩酸塩、融点１５６〜１６０°Ｃ，３０ｍｇ／ ｋｇにおいて活性（３／３）。

実施例７　エチル　６−ブロモ−４−（４−メトキシアニリノ）−７−メチル− １、８−ナフチリジン−３−カルボキシレート塩酸塩、融点１８２〜１８５°Ｃ （分解）。３０ｍｇ／ｋｇにおいて活性（１／２）。３０ｍｇ／ｋｇにおいてボ ーダーライン上活性（＋／２）。

実施例８：３−ブロモ−５−（４−メトキシアニリノ）−２−メチル−■、８− ナフチリジン、融点１６４〜１６７°Ｃ，３０ｍｇ／ｋｇにおいてボーダーライ ン上活性（＋／Ｉ）。

実施例９：エチル　６−エトキシー４−　（４−（２−ヒドロキシエトキシ）− アニリノ〕−７−メチルー１．８−ナフチリジン−３−カルボキシレート塩酸塩 、融点１９０〜＋９３°Ｃ，３０ｍｇ／ｋｇにおいて活性（２／２）。

実施例１Ｏ：エチル　６−エトキシー４−（４−メトキシ−２−メチル−アニリ ノ）−７−メチル−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート半塩酸塩、融 ａｚｓ　〜１４７°Ｃ，３０ｍｇ／ｋｇにおいて活性（＋／ｌ）。

実施例１１３−エトキシ−５−（４−メトキン−２−メチルアニリノ）−２−メ チル−１，８−ナフチリジン−借手月酸塩、融点１３０°Ｃ（分解）。３０ｍｇ ／ｋｇにおいて活性（１／Ｉ）。

実施例１２：４−（４−（２−ジエチルアミノエトキシ）アニリノツー６−エト キシーフーメチルー１，８−ナフチリジン−借手塩酸塩水和物、融点１５４〜１ ５８°Ｃ，３０ｍｇ／ｋｇにおいてボーダーライン上活性（＋／Ｉ）。

実施例１３：４−（６−エトキシー７−メチルー１．　８−ナフチリジン−４− イルアミノ）−２，６−キシレノール塩酸塩、融点３０６〜３０８°Ｃ（分解） 。３ｏｍｇ／ｋｇにおいて活性（２／２）。

実施例＋４　：５−　（４−（＋−アダマンチルオキシ）アニリノツー３−エト キシ−２−メチル−１，８−ナフチリジン塩酸塩、融点２４８〜２５２°Ｃ，３ ０ｍｇ／ｋｇにおいて活性（＋／２）。

実施例１５：３−エトキシ−２−メチル−５−（４−フェノキシアニリノ）−１ ゜８−ナフチリジン塩酸塩、融点２６８〜２７０″Ｃ（分解）、Ａ　（１／２） Ｉ　Ｏｍｇ／ｋｇ、Ｉ　（２／３）　３０ｍｇ／ｋｇ。

実施例１６．エチル　６−エトキシー４−（４−エトキシアニリノ）−７−メチ ル−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート塩酸塩、融点２１３〜２１５ °Ｃ０ 実施例１７：エチル　６−エトキシー７−メチルー４−（４−トリフルオロメト キシアニリノ）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート塩酸塩、融点２ ４５〜２５０℃。

実施例１８：エチル　４−（４−ベンジルオキシアニリノ）−６−エトキシー７ −メチルー１．８−ナフチリジン−３−カルボキシレート塩酸塩、融点２１３〜 ２１５℃。

実施例１９・メチル　５−（４−メトキシアニリノ）−１，８−ナフチリジン− ２−カルボキシレート、融点２２８〜２２９°Ｃ０実施例２０：エチル　４−　 （４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）アニリ刀−６−エトキシ−７−メチ ル−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート塩酸塩、融点１９２〜＋９６ °Ｃ，３０ｍｇ／ｋｇにおいてボーダーライン上活性（＋／Ｉ）。

実施例２１：エチル　６−エトキシー４−（４−ヒドロキシ−３−メチル−アニ リノ）−７−メチル−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート塩酸塩、融 点２１０〜２１５°Ｃ０ 実施例２２：エチル　４−　（４−（２−ジエチルアミノエトキシ）アニリノツ ー６−エトキシーフーメチルー１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート− 借手塩酸塩、融点１３５〜＋４０°Ｃ，３０ｍｇ／ｋｇにおいて活性（１／Ｉ） 。

実施例２３：エチル　６−エトキシー４−（４−メトキシ−３，５−ジメチルア ニリ力−７−メチル−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート、融点１６ ６〜１６８℃。３０ｍｇ／ｋｇにおいて活性（菫／り。

実施例２４：２．６−ジクロロ−４−（６−エトキシー７−メチルー１，８−ナ フチリジン−４−イルアミノ）フェノール−借手塩酸塩二水和物、融点ｔ８ｔ〜 １８４℃。

実施例２５：６−エトキシー４−（４−メトキシアニリノ）−７−メチル−１゜ ８−ナフチリジン−３−カルボキサミド、融点２４３〜２４５℃。

実施例２６：エチル　４−（４−メトキシアニリノ）−７−メチル−６−ブロポ キシー１．　８−ナフチリジン−３−カルボキシレート塩酸塩、融点２６３〜２ ６６℃。

実施例２７：エチル　６−メドキシー４−（４−メトキシアニリノ）−７−メチ ル−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート半塩酸塩水和物、融点１５５ 〜１５９℃。

実施例２８：６−ブロモー３−エトキシ−５−（４−メトキシアニリノ）−２− メチル−１，８−ナフチリジン半塩酸塩半水和物、融点１３４〜１３７°Ｃ（エ タノールから再結晶化した後）。

実施例２９：５−（６−エトキシー３−エトキシカルボニル−７−メチル−■。

８−カフチリノン−４−イルアミノ）サリチル酸塩酸塩半水和物、融点２４２〜 ２４６℃。

実施例３０：３−エトキシ−５−（４〜メトキシアニリノ）−２，７−シメチル ー１．８−ナフチリジン塩酸塩、融点２５４〜２５６°Ｃ。

実施例３１．３−エトキシ−５−（４−メトキシアニリノ）−２，６−シメチル ー１．８−ナフチリジン半塩酸塩半水和物、融点１３５〜１４０”ｃ。

実施例３２：エチル　６−エトキシー７−メチルー４−（３，４，５−１−リメ トキンアニリノ）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート半塩酸塩水和 物、融点１６２〜１６４℃。３０ｍｇ／ｋｇにおいてボーダーライン上活性（１ ／Ｉ）。

実施例３３：３−（４−（６−二トキシー７−メチルー１．８−ナフチリジン− ４−イルアミノ）フェノキシ〕プロパン−１，２−ジオール塩酸塩、融点２２９ 〜２３３℃。

実施例３４ 実施例１と同様の方法により、ＩＭＳ　（３０ｍ１）中の５−クロロ−３−エト キシ−２−メチル−１，８−ナフチリジン（２，０ｇ）及び２−メトキシアニリ ン（１，０５ｇ）の混合物を、６時間還流下で沸騰させ、次いで、冷却し、濾過 して、３−エトキシ−５−（２−メトキシアニリノ）−２−メチル−１，８−ナ フチリジン塩酸塩、融点２５０〜２５２℃（分解）を得た。３０＋ｎｇ／ｋｇに おいて活性（１／ｌ）。

実施例３５ 実施例１と同様の方法により、ＩＭＳ　（４０ｍ１）中のエチル４−クロロ−６ −エトキシー７−メチルー１．　８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（１ ，９３ｇ）及び４−フェノキシアニリン（１，３３ｇ）の混合物を、還流下で２ 時間沸騰させて、エチル　６−エトキシー７−メチルー４−（４−フェノキシア ニリノ）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート塩酸塩、融点２１３〜 ２１５℃を得た。３０ｍｇ／ｋｇにおいて活性（１／２）。

実施例３６ 実施例１と同様の方法により、５−クロロ−３−エトキシ−２−メチル−１゜８ −ナフチリジン（２，３ｇ）、４−アミノフェノール（１，１３ｇ）及びエタノ ール（２５ｍｌ）の混合物を、還流下で１時間ｓｌＩさせ、４−（６−エトキシ ー７−メチル）−１，８−ナフチリジン−４−イルアミノ）フェノール塩酸塩、 融点２７５〜２８０℃を得た。３０ｍｇ／ｋｇにおいて活性（１／２）。

実施例３７ 実施例１と同様の方法により、ＩＭＳ　（２５ｍｌ）中のエチル　４−クロロ− ６−エトキシー７−メチルー１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（２ ，４３ｇ）及び４−メトキシ−Ｎ−メチルアニリン（１，１３ｇ）の混合物を還 流下で４時間沸騰させ、次いで、濃縮し、０℃においてエーテル（Ｉ　０ｍ１） を添加した。少量の固形物を濾過により除去した。得られた濾液をトリエチルア ミンにより塩基性化し、移動相として酢酸エチルを使用するシリカ上のフラッシ ュクロマトグラフィーにより混合物を分離した。得られた残存物を石油エーテル 、沸点４０〜６０°Ｃにより摩砕し、エチル　６−エトキシー４−（４−メトキ シ−Ｎ−メチルアニリノ）−７−メチル−藍、８−ナフチリジン−３−ブＪ）レ ボキシレート、融点１２９〜１３２℃を得た。

実施例３８ 水素化ホウ素リチウム（Ｔ）（Ｆ中ＩＭ溶液、４７ｍ１）を、ＴＨＦ　（１５０ ｍ１）中のエチル　６−エトキシー４−（４−メトキシアニリノ）−７−メチル −！。

８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（４，５ｇ）の溶液に、０ｍｌ０°Ｃ において窒素下で撹拌しながら添加した。得られた混合物を、雰囲気温度まで加 温し、その温度において１８時間撹拌した。さらに水素化ホウ素リチウム溶液（ １５ｍｌ）を添加し、その溶液を、雰囲気温度において４時間撹拌した。反応混 合物を５°Ｃまで冷却し、次いて、５Ｍ塩酸（５ｍｌ）を慎重に添加し、次いで 、水（５０ｍ１）を添加した。有機相を分離し、水性相をエーテルにより抽出し た。水性相を、５Ｍ水酸化ナトリウム溶液により塩基性化し、酢酸エチル中に抽 出した。酢酸エチル抽出物から得られた残存物を、移動相としてジクロロメタン ／ＩＭＳ（＋５／Ｉ）を使用するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによ り精製して、６−エトキシー４−（４−メトキシアニリノ）−７−メチル−１， ８−ナフチリジン−３−イルメタノール、融点１９３〜１９７°Ｃ１’４た。

実施例３９ ３−エトキシ−５−（４−メトキシアニリノ）−２−メチル−１，８−ナフチリ ジン塩酸塩（５，０ｇ）、グリオキシル酸−水和物（２，２ｇ）及び氷酢酸（５ ０ｍｌ）の混合物を撹拌し、トリフルオロ酢酸（１２，５＋＋＋１）を液加して 処理した。この混合物を９５℃において２２時間撹拌及び加熱し、雰囲気温度ま で冷却した。この混合物を濾過し、得られた固形物を１重炭酸ナトリウム溶液（ １００ｍｌ）中で１５分間撹拌した。混合物を濾過した。得られた固形物を水（ １００ｍｌ）中で撹拌し、濃塩酸によりｐＨまで酸性化した。１時間撹拌した後 、この混合物を濾過して固形物を得た。濾液を蒸発乾固させ、残存物を水により 摩砕して、濾過した。固形物の収穫物を合わせ、ジクロロメタン／メタノール中 に溶解し、乾燥させ、濾過し蒸発させた。残存物を温酢酸エチルにより摩砕し、 温濾過した。

得られた固形物を、上記酸性混合物から得られた固形物と合わせ、温酢酸エチル と摩砕し、温濾過した。得られた固形物を酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノ ール、５：５：ｌ及び次いで、１：１：ｉの混合物を使用するシリカ上のフラッ シュ力ラムクロマトグラフィーにより精製して固形物を得た。この固形物を温酢 酸エチルにより摩砕し、温濾過して、３−〔３−エトキシ−５−（４−メトキシ アニリノ）−１，８−ナフチリジン−２−イル）アクリル酸塩酸塩二水和物、融 点２３０〜２３５℃（分解）を得た。

実施例４０ エチル　６−エトキシー４−（４−メトキシアニリノ）−７−メチル−■、８− ナフチリジンー３−カルボキシレート塩酸塩（４，７６ｇ）、グリオキシル酸（ １，７３ｇ）及び氷酢酸（５０ｍｌ）の混合物を、還流下で２４時間沸騰させた 。この混合物を冷却し、固形物を濾過により集めた。濾液を濃塩酸により酸性化 し、濾過して第二の固形物の収穫物を得た。固形物の２つの収穫物を合わせ、水 中で撹拌し、得られた混合物を重炭酸ナトリウムにより塩基性化した。混合物の ｐＨを濃塩酸によりｐＨ６に調整し、得られた混合物を酢酸エチルにより、次い でジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機抽出物を水により洗浄し、乾燥 し、蒸発させた。残存物を酢酸エチルにより摩砕し、次いで、濾過して、３−　 （３−エトキシ−６−エトキシカルボニルー５−（４−メトキシアニリノ）−１ ，８−ナフチリジン−２−イル）アクリル酸半塩酸塩、融点２５９〜２６１″Ｃ を得た。

実施例４１ ３−〔３−エトキシ−６−エトキシカルボニルー５−（４−メチルアニリノ−１ ，８−ナフチリジン−２−イル）アクリル酸（２，３ｇ）、１０％チャコール上 パラジウム（０，５ｇ）、ＩＭＳ　（２５０ｍ１）及び濃塩酸（０，４ｍ１）の 混合物を、水素の取り込みが終了するまで、水素雰囲気下で振盪した。濾過によ り触媒を除去し、濾液を蒸発させた。残存物を温酢酸エチルにより摩砕し、温濾 過して、３−〔３−エトキシ−６−エトキシカルポニルー５−（４−メトキシア ニリノ）−１，８−ナフチリジン−２−イル〕プロピオン酸塩酸塩、融点２１３ 〜２１６°Ｃを得た。

実施例４２ エチル　６−エトキシー４−（４−メトキシアニリノ）−７−メチル−１，８− ナフチリジン−３−カルボキシレート（６，３８ｇ）、水（４０ｍ１）　、水酸 化ナトリウム溶液（＋２０＋＋＋１．０．６Ｍ）の混合物を沸騰させ、還流下で ２時間撹拌し、次いで、冷却した。この混合物を５Ｍ塩酸（１００ｍ１）により 酸性化し、濾過した。濾液をジクロロメタンにより抽出して、残存物を得て、そ れを５Ｍ塩酸により洗浄し濾過して、６−エトキシー４−（４−メトキシアニリ ノ）−７−メチル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、融点２５９〜２６ ３℃を得た。

実施例４３ エチル　７−二トキシー４−（４−メトキシアニリノ）−１，８−ナフチリジン −３−カルボキシレート塩酸塩（２，６ｇ）及び５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（６ ０ｍｌ）の混合物を、蒸気浴上で４時間加熱した。この混合物を冷却し、濾過し た。残存物を１ＭＳ中に溶解し、塩化水素ガスをこの溶液中で起泡させた。エー テルを添加して結晶化を誘発し、混合物を濾過して、エチル　４−〔４−メトキ シアニリノ〕−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カ ルボキシレート０．３塩酸塩半水和物、融点２４３〜２４６℃を得た。

実施例４４ メチル　５−（４−メトキシアニリノ）−１，８−ナフチリジン−２−カルボキ シレート（１，０ｇ）及び乾燥ＴＦＨ（１００ｍ１）の混合物を０℃において撹 拌し、一方で水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中ＩＭ溶液、６．　５ｍ１）を１０ 分間かけて添加した。０℃において１時間撹拌した後、さらに水素化ホウ素リチ ウム溶液（３ｍｌ）を添加した。この混合物をさらに１．　５時間θ℃において 撹拌した。

水（１００ｍ１）を慎重に添加し、得られた混合物を酢酸エチルにより抽出した 。

酢酸エチル抽出物を０．５Ｍ塩酸により抽出した。酸抽出物を酢酸エチルにより 洗浄し、重炭酸ナトリウムにより塩基性化し、ジクロロメタン：メタノール（３ ：　Ｉ）（２Ｘ２００ｍｌ）により抽出し、残存物を得て、それをメタノールに より摩砕し、濾過した。得られた固形物を酢酸エチルにより摩砕して、濾過して 、５−（４−メトキシアニリノ）−１，８−ナフチリジン−２−イルメタノール 、融点２７５〜２８ビＣを得た。

実施例４５ 無水エタノール（２００ｍｌ）中の３−ブチリル−６−エトキシー４−（４−メ トキシアニリノ）−７−メチル−！、８−ナフチリジン（８，０ｇ）の溶液を、 ０°Ｃにおいて１時間かけて、無水エタノール（２００ｍｌ）中の水素化ホウ素 ナトリウム（２，４ｇ）の溶液に、添加した。混合物を雰囲気温度まで加温し、 この温度において１８時間撹拌した。氷酢酸を慎重に添加して、過剰の水素化ホ ウ素を破壊し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残存物を水（２００ｍｌ） 中に溶解し、ジクロロメタンにより抽出して、残存物を得て、それを１ＭＳ中に 溶解し、塩化水素ガスにより飽和させた。エーテルを添加して結晶化を誘発した 。得られた混合物を濾過して、１−〔６−エトキシー４−（４−メトキシアニリ ノ）−７−メチル−１，８−ナフチリジン−３−イノリブタン−１−オール、融 点１２０〜１２４°Ｃを得た。

実施例４６ ジクロロメタン（４５ｍｌ）中の４−（４−メトキシアニリノ）−６−エトキシ ー７−メチルー１．８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（２，９ｇ）の混 合物を、ジクロロメタン（ＩＩ５ｍｌ）中の粉末化された無水塩化アルミニウム （１２，８ｇ）の懸濁液中に、撹拌しながら迅速に添加した。この混合物を雰囲 気温度において２４時間撹拌し、次いで、氷／水中に注ぎ入れた。この混合物を ３０分間撹拌し、次いで、濾過した。残存物を塩基性化し、ジクロロメタン及び 水量に分配した。水性相を蒸発乾固させた。残存物をプロパン−２−オール（１ ５０位）中に溶解し、次いで、カラムクロマトグラフィーにより精製して、６− ヒトロキシー４−（４−メトキシアニリノ）−７−メチル−１，８−ナフチリジ ン−３−カルボン酸半塩酸塩、融点２６７〜２６８℃（分解）を得た。

実施例４７ カプセルの製造において、活性化合物１０重量部及びラクトース２４０重量部を 、脱葉塊化し、ブレンドした。この混合物を、各カプセルか活性化合物を１０ｍ ｇ含有するように硬ゼラチンカプセル中に充填した。

実施例４Ｂ 下記の成分から錠剤を製造した。

重量部 活性化合物　１０ ラクトース　１９０ トウモロコシデンプン　２２ ポリビニルピロリドン　ｌＯ ステアリン酸マグネシウム　３　゛ 活性化合物、ラクトース及びいくらかのデンプンを脱葉塊化し、ブレンドし、得 られた混合物をエタノール中のポリビニルピロリドンの溶液により顆粒化した。

乾燥顆粒をステアリン酸マグネシウム及び残りのデンプンとブレンドした。次い て、この混合物を、錠剤形成装置中で圧縮して、活性化合物１０ｍｇを含む錠剤 を得た。

実施例４９ 先の実施例の方法により錠剤を製造した。この錠剤は、エタノール：ジクロロメ タン（１：　ｌ）中の２０９６セルロースアセテートフタレート及び３９６ジエ チルフタレートを使用して、従来の方法により腸溶コーティングした。

実施例５０ 原剤の製造において、活性化合物１００重量部を、原剤基剤として半合成グリセ リド１３００重量部中に導入し、得られた混合物を、活性成分１００ｍｇをそれ ぞれ含む原剤中に形成した。

実施例５１ カプセルの製造において、活性化合物５０重量部、ラクトース３００重量部及び ステアリン酸マグネシウム３重量部を脱葉塊化し、ブレンドした。この混合物を 各カプセルか活性成分を５０ｍｇ含むように硬ゼラチンカプセル中に充填した。

実施例５２ 活性化合物を、薬物が物質に分散されるまで、均質化することにより基剤中に導 入した。軟膏を、ねしぶた線付きの蓋を有するｌＯｇのコハク広口瓶中に充填し た。

活性化合物　０．１ｇ 白色軟パラフィン　ＩＯｇまで フロントベージの続き （８１）指定口　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、　ＬＵ、　ＮＩＣ，ＮＬ、Ｐ Ｔ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＰ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ　、　ＣＭ、　ＧＡ、　Ｇ Ｎ、　ＭＬ、〜ｆＲ，ＳＮ、ＴＤ。

ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ。

Ｃ３，ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、 ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎ。

、ＮＺ、ＰＬ、Ｒ○、　ＲＵ、　ＳＤ、　ＳＥ、　ＵＡ、　ＵＳ（７２）発明者 　ポーウエン、ジョン　ガレスイギリス国エヌジー２３ニーニー　ノツチインガ ム、セージ　ロード　ウェスト１、ザ　ブーツ　カンパニー　ピーエルシー　気 付 （７２）発明者　クロッスリー、マルコム　ジョンイギリス国エヌジー２３ニー ニー　ノツチインガム、セージ　ロード　ウェスト１、ザ　ブーツ　カンパニー 　ピーエルシー　気付 （７２）発明者　ハシニーポール、イアン　マイクルイギリス国エヌジー２３ニ ーニー　ノツチインガム、セージ　ロード　ウェスト１、ザ　ブーツ　カンパニ ー　ピーエルシー　気付 （７２）発明者　レスリー、ブルース　ウィリアムイギリス国エヌジー２３ニー ニー　ノツチインガム、セージ　ロード　ウェスト１、ザ　ブーツ　カンパニー 　ピーエルシー　気付 （７２）発明者　ミラー、トーマス　カーイギリス国エヌジー２３ニーニー　ノ ツチインガム、セージ　ロード　ウェスト１、ザ　ブーツ　カンパニー　ピーエ ルシー　気付 （７２）発明者　スポーウエッジ、マイクルイギリス国エヌジー２３ニーニー　 ノツチインガム、セージ　ロード　ウェスト１、ザ　ブーツ　カンパニー　ピー エルシー　気付

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ （式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−５アルキル基、ヒドロキシ、カルボキシＣ２−４ アルケニル基、Ｃ２−５アルコキシカルボニルＣ２−４アルケニル基、ヒドロキ シＣ１−５アルキル基、カルボキシＣ１−４アルキル基、Ｃ２−５アルコキシカ ルボニルＣ１−４アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−５アル キル基、カルボキシ基、Ｃ２−８アルコキシカルボニル基または１−６アルカノ イルアミノ基を示し；Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルコキシ基、ヒドロ キシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ基またはフェノキシ基（Ｃ１−４アルキル基 、ハロゲンまたはＣ１−４アルコキシ基により任意に置換され得る）を示し；Ｒ ３は、水素またはＣ１−４Ｈアルキル基を示し；Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ２ −７アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃ１−４アルキル 基、ハロゲンまたはＣ１−４アルコキシ基により任意に置換され得る）、Ｃ１− ６アルカノイル基、ベンゾイル基（Ｃ１−４アルキル基、ハロゲンまたはＣ１− ４アルコキシ基により任意に置換され得る）、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル 基、カルボキシ基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基またはＣ１−６アルキルチオ 基を示し； Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキル基を示し；Ｒ６は、水素、Ｃ１−５アルキ ル基〔ヒドロキシ、ハロゲン及び基ＮＲ１２Ｒ１３のアミノ基（Ｒ１２及びＲ１ ３は、独立して、水素またはＣ１−４アルキル基を示すか、またはＲ１２及びＲ １３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン環、モルホリ ン環またはピペリジン環を示す）の１またはそれ以上により任意に置換される〕 、Ｃ２−１２脂環式炭化水素基、フェニル基（Ｃ１−４アルキル基、ハロゲンま たはＣ１−４アルコキシ基により任意に置換され得る）、Ｃ３−６シクロアルキ ルＣ１−４アルキル基またはベンジル基（Ｃ１−４アルキル基、ハロゲンまたは Ｃ１−４アルコキシ基により任意に置換され得る）を示し；Ｒ７は、水素、ハロ ゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル基、カル ボキシ基または１−６アルコキシ基を示し；Ｒ８は、水素、ハロゲン、トリフル オロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−８アルコ キシ基を示し；Ｒ９は、水素またはＣ１−４アルキル基を示す）で示される化合 物及びそれらの薬学的に許容され得る塩。
2. ２．式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキ ル基、ヒドロキシ、カルボキシＣ２−４アルケニル基、Ｃ２−５アルコキシカル ボニルビニルアルケニル基、ω−ヒドロキシＣ１−４アルキル基、カルボキシＣ １−４アルキル基、Ｃ２−５アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル基、１−５ アルコキシ基、またはポリハロゲン化Ｃ１−４アルキル基を示し； Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ基またはヒドロキシを示し；Ｒ３ は、水素を示し； Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ２−５アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカ ルボニル基、Ｃ２−５アルカノイル基、カルバモイル、Ｃ１−４アルキル基、カ ルボキシまたはα−ヒドロキシＣ１−５アルキル基を示し；Ｒ５は、水素または Ｃ１−４アルキル基を示し；Ｒ６は、水素、Ｃ１−５アルキル基〔ヒドロキシ、 ハロゲン及び基ＮＲ１２Ｒ１３のアミノ基（式中、Ｒ１２及びＲ１３は、独立し て、水素またはＣ１−４アルキル基を示す）の１またはそれ以上により任意に置 換される〕、Ｃ２−１２脂環式炭化水素基、フェニル基またはベンジルを示し； Ｒ７は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル基、カルボキ シ基を示し； Ｒ８は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１ −４アルコキシ基を示し； Ｒ９は、水素またはＣ１−４アルキル基を示す）で示される化合物及びそれらの 薬学的に許容され得る塩。
3. ３．Ｒ１が、水素、メチル、エトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、２− カルボキシビニル、２−カルボキシエチルまたはヒドロキシメチルを示す請求の 範囲第２項に記載の化合物。
4. ４．Ｒ２が、水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブロモを示す請求の 範囲第２または３項に記載の化合物。
5. ５．Ｒ３が、水素を示す請求の範囲第２〜４のいずれかに記載の化合物。
6. ６．Ｒ４が、水素、臭素、エトキシカルボニル、１−ブチリル、カルボキシ、カ ルバモイル、ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシブチルを示す請求の範囲第 ２〜５のいずれかに記載の化合物。
7. ７．Ｒ５が、水素またはメチルを示す請求の範囲第２〜６のいずれかに記載の化 合物。
8. ８．Ｒ６が、水素、メチル、エチル、１−アダマンチル、フェニル、２−（ジエ チルアミノ）エチル、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、 トリフルオロメチルまたはベンジルを示す請求の範囲第２〜７項のいずれかに記 載の化合物。
9. ９．Ｒ７が、水素、２′−メチル、３′−メチル、３′−メトキシ、３′−クロ ロまたは３′−カルボキシを示す請求の範囲第２〜８のいずれかに記載の化合物 。
10. １０．Ｒ８が、水素、５′−メチル、５′−メトキシまたは５′−クロロを示す 請求の範囲第２〜９のいずれかに記載の化合物。
11. １１．Ｒ９が、水素またはメチルを示す請求の範囲第２〜１０のいずれかに記載 の化合物。
12. １２．Ｒ１が、水素、Ｃ１−４アルキル基または２−カルボキシビニルを示し； Ｒ２が、Ｃ２−４アルコキシ基を示し；Ｒ３が、水素を示し；Ｒ４が、Ｃ３−４ アルコキシカルボニル基を示し；Ｒ５が、水素を示し；Ｒ６が、Ｃ１−４アルキ ル基、フェニル、ベンジル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシエチル、２− （ジエチルアミノ）エチル、２，３−ジヒドロキシプロピルを示し；Ｒ７が、水 素または２′−メチルを示し；Ｒ８及びＲ９が水素を示す請求の範囲第２項に記 載の化合物。
13. １３．Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、エトキシまたはトリフルオロメチルを示し； Ｒ２が、水素を示し；Ｒ３が、水素を示し；Ｒ４が、Ｃ３−４アルコキシカルボ ニル基を示し；Ｒ５が、水素を示し；Ｒ６が、Ｃ１−４アルキル基（ヒドロキシ 、ハロゲンまたは式−ＮＲ１２Ｒ１３のアミノ基（Ｒ１２及びＲ１３は独立して 、水素またはＣ１−４アルキル基を示す）の１またはそれ以上により任意に置換 され得る）を示し；Ｒ７、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ水素を示す請求の範囲第２項 に記載の化合物。
14. １４．Ｒ１が、Ｃ１−４アルキル基を示し；Ｒ２が、Ｃ２−４アルコキシ基を示 し；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、水素を示し；Ｒ７が、水素またはＣ１−４ア ルキル基を示し；Ｒ８が、水素またはＣ１−４アルキル基を示し；Ｒ９が、水素 を示す請求の範囲第２項に記載の化合物。
15. １５．下記： エチル６−エトキシ−４−（４−メトキシアニリノ）−７−メチル−１，８−ナ フチリジン−３−カルボキシレート、３−エトキシ−５−（４−メトキシアニリ ノ）−２−メチル−１，８−ナフチリジン、 エチル７−エトキシ−４−（４−メトキシアニリノ）−１，８−ナフチリジン− ３−カルボキシレート、 エチル６−エトキシ−４−〔４−（２−ヒドロキシエトキシ）アニリノ〕−７− メチル−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート及び４−（６−エトキシ −７−メチル−１，８−ナフチリジン−４−イルアミノ）−２，６−キシレノー ル から選択される請求の範囲第１項に記載の式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許 容され得る塩。
16. １６．薬学的に有効な量の、請求の範囲第１〜１５のいずれかに記載の式Ｉの化 合物と薬学的に許容され得る希釈剤または担体を含む薬学的組成物。
17. １７．薬物としての請求の範囲第１〜１５のいずれかに記載の式Ｉの化合物の用 途。
18. １８．リウマチ疾患の治療における請求の範囲第１〜１５のいずれかに記載の式 Ｉの化合物の用途。
19. １９．リウマチ疾患の治療において使用される薬物の製造における請求の範囲第 １〜１５のいずれかに記載の式Ｉの化合物の用途。
20. ２０．薬学的に有効な量の請求の範囲第１〜１５のいずれかに記載の式Ｉの化合 物を、必要な場合に哺乳動物に投与することからなるリウマチ疾患の治療方法。
21. ２１．下記： ａ）式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ（式中、Ｒ１５は、脱離基を示す） の化合物と、式ＩＶ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶの化合物またはその塩を、任意的に反応 物のための溶媒であることが望ましい不活性有機液体の存在下で、０〜１５０℃ の温度、大気圧において、任意的に酸または塩基の存在下で、加熱することによ り反応させ；またはｂ）式Ｉ（式中、Ｒ５は、水素を示す）の化合物と、式Ｒ４ Ｌ（ＸＶＩ）（式中、Ｌは脱離基、例えば、ハロゲン）の化合物を、任意的に反 応物のための溶媒であることが望ましい不活性有機液体の存在下で、０〜１５０ ℃の温度、大気圧において、望ましくは塩基の存在下で、加熱により反応させ； またはｃ）式ＸＶＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＶＩＩ（式中、Ｒ２０は脱離基を示す） の化合物と、アルカリ金属Ｃ１−８アルコキシドを、任意的に、反応物の溶媒で あることが望ましい不活性有機液体の存在下で、５０〜２５０℃の温度において 加熱により反応させて、式Ｉ（式中、Ｒ１はＣ１−４アルコキシ基を示す）の化 合物を生成し；または、 ｄ）例えば、式ＸＶＩＩ（式中、Ｒ２０は脱離基を示す）の化合物と、アルカリ 金属ヒドロキシドとを、不活性有機液体の存在下で反応させるか、または、水性 酸または塩基を使用して、０〜２００℃の温度において加水分解することにより 、式Ｉ（式中、Ｒ１はヒドロキシを示す）の化合物を生成することにより、式Ｘ ＶＩＩの化合物のＲ２０をヒドロキシ基により置換し；またはｅ）式Ｉ（式中、 Ｒ１は、カルボキシＣ２−４アルケニル基を示す）の化合物を、還元剤の使用に より還元して、式Ｉ（式中、Ｒ１は、カルボキシＣ２−４アルキル基を示す）の 化合物を生成し；または ｆ）例えば、水酸化ナトリウムのような塩基を使用することにより、式Ｉ（式中 、Ｒ１がＣ１−６アルコキシ基を示す）の化合物を加水分解して、式Ｉ（式中、 Ｒ１はヒドロキシを示す）の化合物を生成し；または、ｇ）式Ｉ（式中、Ｒ４は 、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基またはＣ１−５アルカノイル基を示す）の化 合物を還元して、式Ｉ（式中、Ｒ４は、α−ヒドロキシＣ１−５アルキル基を示 す）の化合物を生成し；または、ｈ）式Ｉ（式中、Ｒ２は、Ｃ１−５アルコキシ 基を示す）の化合物を、脱アルキル化剤と反応させて、式Ｉ（式中、Ｒ２はヒド ロキシ基を示す）の化合物を生成することからなる式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ （式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ、カルボキシＣ２−４ アルケニル基、Ｃ２−５アルコキシカルボニルＣ２−４アルケニル基、ヒドロキ シＣ１＋４アルキル基、カルボキシＣ１−４アルキル基、Ｃ２−５アルコキシカ ルボニルＣ１−４アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アル キル基、カルボキシ基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基またはＣ１−６アルカ ノイルアミノ基を示し；Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ基、ヒド ロキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ基またはフェノキシ基（Ｃ１−４アルキル 基、ハロゲンまたはＣ１−４アルコキシ基により任意に置換され得る）を示し； Ｒ３は、水素またはＣ１−４アルキル基を示し；Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ２ −７アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃ１−４アルキル 基、ハロゲンまたはＣ１−４アルコキシ基により任意に置換され得る）、Ｃ１− ４アルカノイル基、ベンゾイル基（Ｃ１−４アルキル基、ハロゲンまたはＣ１− ４アルコキシ基により任意に置換され得る）、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル 基、カルボキシ基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基またはＣ１−４アルキルチオ 基を示し； Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキル基を示し；Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキ ル〔ヒドロキシ、ハロゲン及び基ＮＲ１２Ｒ１３のアミノ基（Ｒ１２及びＲ１３ は、独立して、水素またはＣ１−４アルキル基を示すか、またはＲ１２及びＲ１ ３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン環、モルホリン 環またはピペリジン環を示す）の１またはそれ以上により任意に置換される〕、 Ｃ２−１２脂環式炭化水素基、フェニル基（Ｃ１−４アルキル基、ハロゲンまた はＣ１−４アルコキシ基により任意に置換され得る）、Ｃ２−６シクロアルキル Ｃ１−４アルキル基またはベンジル基（Ｃ１−４アルキル基、ハロゲンまたはＣ １−４アルコキシ基により任意に置換され得る）を示し；Ｒ７は、水素、ハロゲ ン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル基、カルボ キシ基またはＣ１−４アルコキシ基を示し；Ｒ８は、水素、ハロゲン、トリフル オロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−５アルコ キシ基を示し；Ｒ９は、水素またはＣ１−４アルキル基を示す）で示される化合 物またはそれらの薬学的に許容され得る塩の製造方法。