HRP921455A2

HRP921455A2 - Substituted 4(5)-amino-1,8-naphthyridines

Info

Publication number: HRP921455A2
Application number: HR921455A
Authority: HR
Inventors: Bernard John Armitage; John Gareth Bowen; Malcolm John Crossley; Ian Michael Hunneyball; Bruce William Leslie; Thomas Kerr Miller; Michael Spowage
Original assignee: Boots Co Plc
Priority date: 1991-12-23
Filing date: 1992-12-22
Publication date: 1994-12-31
Also published as: CZ153594A3; US5464781A; NO942376L; DE69227125D1; FI943019A; GB9127252D0; JPH07502280A; ATE171452T1; SI9200408A; DE69227125T2; EP0618916B1; MX9207494A; WO1993013097A1; AU656832B2; JP2527917B2; CN1096784A; FI943019A0; HU9401877D0; IL104169A0; NO942376D0

Description

Sadašnji izum se odnosi na terapeutska sredstva, konkretno na supstituirane 4(5)-amino-1,8-naftiridine, na postupke za njihovo dobivanje, na faramceutske preparate koji ih sadrže i na njihovo terapeutsko djelovanje kao antireumatskih sredstava.

Reumatoidni artritis se trenutačno tretira antiinflamatornim sredstvima, koja uklanjaju simptome ali ne utječu na napredovanje stanja, ili antireumatskim lijekovima koji modificiraju oboljenje, na primjer spojevima zlata, D-pelicilaminom, azatriopirinom i metotreksatom. Najveći broj antireumatskih lijekova koji modificiraju oboljenje, međutim, ispoljava nuzefekte koji su često ozbiljne prirode. To znači da se ovakvi lijekovi često koriste kao posljednji izlaz, u najozbiljnijim slučajevima. Postoji, prema tome, potreba za manje toksičnim antireumatskim lijekovima koji modificiraju oboljenje, koji se mogu davati oralnim putem.

EP 0 361 177 opisuje spojeve formule (A):

[image]

u kojoj je R alkil, ciklopropil, metilamino i p-fluorofenil; R1 je vodik ili C1-2 alkil skupina; R2 predstavlja halogen i A predstavlja -CH- ili atom dušika. Opisano je da se ovi spojevi mogu koristiti za tretiranje reumatoidnog artritisa intraartikularnim davanjem.

Japanska patentna prijava br. 38774/69, broj objave J47-29519 (1972) opisuje etil 4-amino-7-metil-1,8- naftiridin -3-karboksilat, među brojnim spojevima koji se pripremaju kao intermedijeri za korištenje u dobivanju antibakterijskih sredstava. Ukazuje se da ovi intermedijeri ispoljavaju djelovanje protiv bakterija i protozoa, ali nisu dati nikakvi rezultati.

2-Dietilaminometil-4-(7’-metil-1’,8’-naftiridin-4’-ilamino)fenol2-dietilaminometil-4-(1’,8’-naftiridin-4-ilamino)fenol opisani su u Australian Journal of Chemistry, 1984, 37, 1065 kao spojevi koji ispoljavaju minimalno djelovanje protiv malarije.

Sadašnji izum se odnosi na spojeve formule (I):

[image]

i njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kojima R1 predstavlja vodik, C1-6 alkil skupinu, hidroksi, karboksi-C2-6alkenil skupinu, C2-6alkoksikarbonil-C2-4alkenil skupinu, hidroksi-C1-6alkil skupinu, karboksi-C1-6alkil skupinu, C2-6alkoksikarbonil-C1-4alkil skupinu, C1-6alkil skupinu, halogeniranu C1-6alkil skupinu, karboksilnu skupinu, C2-6alkoksikarbonil skupinu ili C1-6alkanoilamino skupinu;

R2 predstavlja vodik, halogen, C1-6alkoksi skupinu, hidroksi, C1-6alkanoiloksi skupinu ili fenoksi skupinu koja po potrebi može biti supstituirana C1-4alkil skupinom, halogenom ili C1-4alkoksi skupinom;

R3 je vodik ili C1-4alkil skupina;

R4 predstavlja vodik halogen, C2-7alkoksikarbonil skupinu, benziloksikarbonil skupinu koja može po potrebi biti supstituirana C1-4alkil skupinom, halogenom ili C1-4alkoksi skupinom, C1-6alkanoil skupinom, benzoil skupina koja može po potrebi biti supstituirana C1-4alkil skupinom, halogenom ili C1-4alkoksi skupinom, karbamoil skupinu, C1-6alkil skupinu, karboksilnu skupinu, C1-6hidroksialkil skupinu ili C1-6alkiltio skupinu;

R5 je vodik ili C1-4 alkil skupina;

R6 Predstavlja vodi; C1-6alkil skupinu po potrebi supstituiranu jednom ili više supstituenata odabranih od hidroksi, halogena ili amino skupina formule -NR12R13 gdje su R12 i R13 neovisno vodik ili C1-4 alkil, ili R12 i R13 zajedno sa dušikovim atomom za koji su vezani grade pirolidinski, morfolinski ili piperidinski prsten; C3-12alicikličnu ugljikovodičnu skupinu; fenil skupinu koja po potrebi može biti supstituirana C1-4alkil skupinom, halogenom ili C1-4alkoksi skupinom; C3-6cikloalkil-C-1-4alkil skupinu; ili benzil skupinu koja po potrebi može biti supstituirana C1-4alkil skupinom, halogenom ili C1-4alkoksi skupinom;

R7 predstavlja vodik halogen, trifluorometil, trifluorometoksi, C1-6alkil skupinu, karboksilnu skupinu ili C1-6alkoksi skupinu;

R8 je vodik, halogen, trifluorometil trifluorometoksi, C1-6 alkil skupina ili C1-6 alkoksi skupina; i

R9 predstavlja vodik ili C1-4 alkil skupinu.

Jasno je da skupine koje sadrže 3 ili više ugljikovih atoma mogu biti pravog ili račvastog niza, na primjer propil obuhvaća n-propil i izopropil, a butil obuhvaća n-butil, sek-butil, izobutil i terc-butil. Aliciklične skupine mogu biti premoštene.

Poželjna skupina spojeva formule (I) predstavljena je formulom (II):

[image]

i njenim farmaceutski prihvatljivim solima, gdje R1 predstavlja vodik, C1-4 alkil skupinu (na primjer metil, etil, propil ili butil), hidroksi, karboksi-C2-6 alkenil skupinu, C2-6 alkoksikarbonilvinil skupina (na primjer metoksikarbonilvinil, etoksikarbonilvinil ili propoksikarbonilvinil), ω-hidroksi-C1-4 alkil skupinu (na primjer hidroksimetil, 2-hidroksietil ili 3-hidroksipropil), karboksi-C1-4 alkil skupinu (na primjer karboksimetil, karboksietil ili karboksipropil), C2-6 alkoksikarbonil-C1-4 alkil skupinu (na primjer metoksikarbonilmetil, etoksikarbonilpropil ili butoksikarbonilbutil), C1-6 alkoksi skupinu (na primjer metoksi, etoksi, propoksi ili butoksi), i polihalogeniranu C1-4 alkil skupinu (na primjer trifluorometil ili pentafluoroetil);

R2 predstavlja vodik, halogen (na primjer fluoro, bromo ili kloro), C1-6 alkoksi skupinu (na primjer metoksi, etoksi, propoksi ili butoksi) ili hidroksi;

R3 je vodik;

R4 predstavlja vodik, halogen (na primjer bromo ili kloro), C2-5 alkoksikarbonil skupinu (na primjer metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil ili butoksikarbonil), benziloksikarbonil, C2-6 alkanoil skupinu (na primjer acetil, propionil, butiril ili izobutiril), karbamoil, C1-4 alkil skupinu (na primjer metil, etil, propil ili butil), karboksilnu skupinu ili α-hidroksi-C1-6 alkil skupinu (na primjer hidroksimetil, 1-hidroksietil, 1-hidroksipropil ili 1-hidroksibutil);

R5 je vodik ili C1-4 alkil skupina (na primjer metil, etil, propil ili butil);

R6 predstavlja vodik; C1-6 alkil skupinu po potrebi supstituiranu jednim ili više supstituenata odabranih od hidroksi, halogena ili amino skupina formule -NR12R13 gdje su R12 i R13 neovisno vodik ili C1-4 alkil (na primjer R6 predstavlja metil, etil, propil, butil, hidroksietil, hidroksipropil, dihidroksipropil, trifluorometil, dietilaminoetil); C3-12 alicikličnu ugljikovodičnu skupinu (na primjer ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, adamantil); fenil; ili benzil;

R7 predstavlja vodik, halogen (na primjer fluoro, bromo ili kloro), trifluorometil, C1-4 alkil skupinu (na primjer metil, etil, propil ili butil), karboksilnu skupinu ili C1-4 alkoksi skupinu (na primjer metoksi, etoksi, propoksi ili butoksi);

R8 je vodik, halogen (na primjer fluoro, bromo ili kloro), trifluorometil, C1-4 alkil skupina (na primjer metil, etil, propil ili butil) ili C1-4 alkoksi skupina (na primjer metoksi, etoksi, propoksi ili butoksi); i

R9 predstavlja vodik ili C1-4 alkil skupina (na primjer metil, etil, propil ili butil).

U poželjnim spojevima formule (II), R1 predstavlja vodik, metil, etoksi, trifluorometil, hidroksi, 2-karboksivinil, 2-karboksietil ili hidroksimetil. Poželjnije je da R1 predstavlja vodik, metil, etoksi, trifluorometil ili hdiroksi. Najbolje je da R1 predstavlja metil ili etoksi.

U poželjnijim spojevima formule (II), R2 predstavlja vodik, metoksi, etoksi, propoksi ili bromo. Poželjnije je da R2 predstavlja vodik, etoksi ili bromo, a najpovoljnije je da R2 predstavlja vodik ili etoksi.

U poželjnim spojevima formule (II), R3 je vodik;

U poželjnim spojevima formule (II), R4 predstavlja vodik, bromo, etoksikarbonil, 1-butiril, karboksi, karbamoil, hidroksimetil ili 1-hidroksibutil. Poželjnije, R4 predstavlja vodik, etoksikarbonil ili 1-butiril. Najbolje je da R4 bude vodik ili etoksikarbonil.

U poželjnim spojevima formule (II), R5 je vodik ili metil. Poželjnije je da R5 bude vodik.

U poželjnim spojevima formule (II), R6 predstavlja vodik, metil, etil, 1-adamantil, fenil, 2-(dietilamino)etil, 2-hidroksietil, 2,3-dihidroksipropil, trifluorometil ili benzil. U poželjnijim spojevima formule (II), R6 predstavlja vodik, metil, fenil, 2-(dietilamino)etil, 2-hidroksietil ili 2,3-dihidroksipropil. Najbolje je da R6 bude vodik, metil ili 2-hidroksietil.

U poželjnim spojevima formule (II), R7 predstavlja vodik, 2’-metil, 3’-metil, 3’-metoksi, 3’-kloro ili 3’-karboksi. Poželjnije je da R7 predstavlja vodik, 2’-metil, 3’-metil ili 3’-metoksi, a najbolje je da R7 bude vodik ili 3’-metil.

U poželjnim spojevima formule (II), R8 je vodik, 5’-metil, 5’-metoksi ili 5’-kloro.

Poželjnije je da R8 predstavlja vodik, 5’-metil ili 5’-metoksi, a najbolje je da R8 bude vodik ili 5’-metil.

U poželjnim spojevima formule (II), R9 predstavlja vodik ili metil. Poželjnije R9 je vodik.

Jedna skupina poželjnih spojeva formule (I) predstavljena je formulom (II) u kojoj je R1 vodik, C1-4 alkil ili 2-karboksivinil skupina; R2 je C2-4 alkoksi skupina; R3 je vodik; R4 je C3-4 alkoksikarbonil skupina; R5 je vodik; R6 je C1-4 alkil skupina, fenil, benzil, trifluorometil, 2-hidroksietil, 2-(dietilamino)etil ili 2,3-dihidroksipropil; R7 predstavlja vodik ili 2’-metil; i R8 i R9 su atomi vodika.

Druga skupina poželjnih spojeva formule (I) predstavljena je formulom (II) u kojoj je R1 vodik, hidroksi, etoksi ili trifluoromeitl; R2 je vodik; R3 je C3-4 alkoksikarbonil skupina; R4 je C3-4 alkoksikarbonil skupina; R5 je vodik; R6 je C1-4 alkil skupina koja po potrebi može biti supstituirana jednim ili više supstituenata odabranih od hidroksi, halogena i amino skupina formule -NR12R13, gdje suR12 i R13 neovisno vodikovi atomi ili C1-4 alkil skupine; i R7, R8 i R9 su atomi vodika.

Treća skupina poželjnih spojeva formule (I) predstavljena je formulom (II) u kojoj je R1 C1-4 alkil skupina; R2 je C2-4 alkoksi skupina; R3, R4, R5 i R6 su atomi vodika; R7 predstavlja vodik ili C1-4 alkil skupinu; R8 je vodik ili C1-4 alkil skupina; i R9 je vodik.

Konkretni spojevi formule (I) su slijedeći:

etil 6-etoksi-4-(4-metoksianilino)-7-metil-1,8-maftiridin-3-karboksilat,

3-etoksi-5-(4-metoksianilino)-2-metil-1,8-naftiridin,

etil 4-(4-metoksianilino)-7-trifluorometil-1,8-naftiridin-3-karboksilat,

etil 6-etoksi-4-(4-metoksianilino)-1,8-naftiridin-3-karboksilat,

3-butiril-6-etoksi-4-(4-metoksianilino)-7-metil-1,8-naftiridin,

etil 7-etoksi-4-(4-metoksianilino)-1,8-naftiridin-3-karboksilat,

etil 6-bromo-4-(4-metoksianilino)-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilat,

3-bromo-5-(4-metoksianilino)-2-metil-1,8-naftiridin,

etil 6-etoksi-4-[4-(2-(hidroksietoksi)anilino]-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilat,

etil 6-etoksi-4-(4-metoksi-2-metilanilino)-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilat,

3-etoksi5-(4-metoksi-2-metilanilino)-2-metil-1,8-maftiridin,

5-[4-(2-(dietilaminoetoksi)anilino]-6-etoksi-7-metil-1,8-naftiridin,

4-(6-etoksi-7-metil-1,8naftiridin-4-ilamino)-2,6-ksilenol,

5-[4-(1-adamantiloksi)anilino]-3-etoksi-2-metil-1,8-naftiridin,

3-etoksi-5-(2-metoksianilino)2-metil-1,8-naftiridin,

etil 6-etoksi-4-(4-etoksianilino)-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilat,

etil 6-etoksi-7-metil-4-(4-trifluorometoksianilino)-1,8-naftiridin-3-karboksilat,

etil 4-(4-benziloksianilino)-6-etoksi-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilat,

etil 4-[4-(2,3-dihidroksipropoksi)anilino]-6-etoksi-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilat,

etil 6-etoksi-4-(4-hidroksi-3-metilanilino)-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilat,

etil 4-[4-(2-dietilaminoetoksi)anilino]-6-etoksi-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilat,

etil 6-etoksi-4-(4-metoksi-3,5-dimetilanilino)-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilat,

2,6-dikloro-4-(6-etoksi-7-metil-1,8-naftiridin-4-ilamino)fenol,

6-etoksi4-(4-metoksianilino)-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksamid,

etil 4-(4-metoksianilino)-7-metil-6-propoksi-1,8-naftiridin-3-karboksilat,

etil 6-metoksi-4-(4-metoksianilino)-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilat,

6-bromo-3-etoksi-5-(4-metoksianilino)-2-metil-1,8-naftiridin,

5-(6-etoksi-3-etoksikarbonil-7-metil-1,8-naftiridin-4-ilamino)salicilna kiselina,

3-etoksi-5-(4-metoksianilino)-2,7-dimetil-1,8-naftiridin

3-etoksi5-(4-metoksianilino)2,6-dimetil-1,8-naftiridin

etil 6-etoksi-7-metil-4-(3,4,5-trimetoksianiino)-1,8-naftiridin-3-karboksilat,

3-[4-(6-etoksi-7-metil-1,8-naftiridin-4-ilamino)fenoksi]propan-1,2-diol,

3-etoksi-2-metil-5-(4-fenoksianilino)-1,8-naftiridin

etil 6-etoksi-7-metil-4-(4-fenoksianilino-1,8-naftiridin-3-karboksilat,

4-(6-etoksi-7-metil-1,8-naftiridin-4-ilamino)fenol,

etil 6-etoksi-4-(4-metoksi-N-metilanilirano)-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilat,

6-etoksi-4-(4-metoksianilino)-7-metil-1,8-naftiridin-3-ilmetanol,

3-[3-etoksi-6-etoksikarbonil-5-(4-metoksianilino)-1,8naftiridin-2-il]akrilna kiselina,

3-[3-etoksi-6-etoksikarbonil-5-(4-metoksianilino)-1,8naftiridin-2-il]propionska kiselina,

6-etoksi-4-(4-metoksianilino)-7-metil-1,8-naftiridin-3-karbonska kiselina,

etil 4-(4-metoksianilino)-7-okso-7,8-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksilat,

5-(4-metoksianilino)-1,8-naftiridin-2-ilmetanol,

1-[6-etoksi-4-(4-metoksianilino)-7-metil-1,8naftiridin-3-il]buton-1-ol,

6-hidroksi-4-(4-metiksianilino)-7-metil-1,8-naftiridin-3-karbonska kiselina,

i njihove farmaceutski prihvatljive soli, u obliku pojedinačnih enantiomera, racemata ili drugih smjesa enantiomera.

Kada spoj formule (I) sadržava samo jedan hiralni centar, on se može javljati u dva enantiomerna oblika. Sadašnji izum obuhvaća pojedinačne enentiomere, kao i njihove smjese. Enantiomeri se mogu dobiti metodama koje su poznate stručnjacima. Takve metode tipično obuhvaćaju razdvajanje građenjem dijastereoizomernih sili ili kompleksa koji se mogu odvojiti, na primjer, kristaliziranjem; razdvajanje građenjem dijastereoizomernih derivata ili kompleksa koji se mogu odvojiti, na primjer, kristaliziranjem, plinsko-tekućom ili tekućom kromatografijom; selektivnu reakciju jednog enantiomera s enentiomerno specifičnim reagenskom, na primjer enzimatsku esterifikaciju, oksidaciju ili redukciju, nakon čega slijedi razdvajanje modificiranog od nemodificiranog enentiomera; ili plinsko-tekuću ili tekuću kromatografiju u hiralnom mediju, na primjer na hiralnom nosaču kao što je silikagel sa veznim hiralnim ligandom, ili u prisustvu hiralnog otapala. Jasno je da će, ukoliko se željeni enantiomer prevodi u novi kemijski oblik jednim od postupaka odvajanja opisanih gore, kasnije morati da se obavi dodatni stupanj oslobađanja željenog enantiomernog oblika. Alternativno, pojedini se enantiomeri mogu dobiti asimetričnom sintezom uz korištenje optički aktivnih reagenasa, supstrata, katalizatora ili otapala, ili prevođenjem jednog enentiomera u drugi asimetričnom transformacijom.

Kada spoj formule (I) sadrži više od jednog hiralnog centra, on se može javljati u dijastereoizomernim oblicima. Dijastereoizomerni parovi se mogu odvajati metodama koje su poznate stručnjacima, na primjer kromatografijom ili kristaliziranjem, nakon čega se pojedini enantiomeri unutar svakog para mogu razdvojiti kao što je opisano gore. Sadašnji izum obuhvaća svaki dijastereoizomer spoja formule (I) ili (II), kao i njihove smjese.

Stanoviti spojevi formule (I) mogu postati u različitim tautomernim oblicima, koji ulaze u obujam sadašnjeg izuma.

Stanoviti spojevi formule (I) se mogu javljati u obliku solvata, na primjer hidrida, koji također ulaze u obujam sadašnjeg izuma.

Spojevi formule (I) mogu graditi organske ili neorganske soli, na primjer, spojevi formule (I) mogu graditi adicijske soli sa neorganskim ili organskim kiselinama kao što su klorovodična kiselina, bromovodična kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, sumporna kiselina, jodovodična kiselina, maleinska kiselina, octena kiselina, ćilibarna kiselina benzoeva kiselina, pamoinska kiselina, palmitinska kiselina, dodekanova kiselina i kisele amino kiseline kao što je glutaminska kiselina. Neki od spojeva formuel (I) mogu graditi adicijske soli sa lužinama, na primjer s alkalnometalnim lužinama kao što je natrijev hidroksid ili sa amino kiselinama kao što su, na primjer, lizin ili arginin. Biti će jasno da se takve soli, pod uvjetom da su farmaceutski prihvatljive, mogu koristiti u terapiji umjesto odgovarajućih spojeva formule (I). Opisane soli dobivaju se reakcijom spoja formule (I) sa pogodnom kiselinom ili lužinom na uobičajeni način. Ovakve soli se također mogu javljati i u obliku solavata (na primjer hidrata).

Stanoviti spojevi formule (I) se mogu javljati u više od jednog kristalnog oblika, pa sadašnji izum obuhvaća sve kristalne oblike i njihove smjese.

Sadašnji izum također obuhvaća farmaceutske preparate koji sadrže terapeutski efektnu količinu spoja formule (I) zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem. Ovakve se farmaceutske formulacije mogu koristiti u tretiranju reumatskih oboljenja, na primjer reumatoidnog artritisa ili osteoartritisa.

Kako se koristi u daljnjem tekstu, izraz “aktivni spoj” označava 1,8-naftiridin formule (I). U terapeutskoj primjeni, aktivni spoj se može davati oralno, rektalno, parenteralno, lokalno, okularno, auralno, nazalno, intravaginalno ili u bukalnu duplju, kako bi ispoljilo lokalni ili sistemski efekt. Terapeutski preparati iz sadašnjeg izuma, prema tome, mogu imati oblik bilo kojeg poznatog farmaceutskog preparata za ove načine davanja. Preparati se mogu formulirati, na način koji je poznat stručnjacima, tako da obezbijede regulirano oslobađanje, na primjer brzo ili produženo oslobađanje spoja iz sadašnjeg izuma. Farmaceutski prihvatljivi nosači pogodni za primjenu u opisanim preparatima dobro su poznati u farmaciji. Preparati iz izuma pogodno sadrže od 0.1 do 90 mas. % aktivnog spoja. Preparati iz izuma se u načelu pripremaju u obliku pojedinačnih doza. Pojedinačna doza aktivnog sastojka je poželjno od 1 do 500 mg. Ekscipijenti korišteni u dobivanju ovih preparata predstavljaju ekscipijente poznate u farmaciji.

Preparati za oralno davanje predstavljaju poželjne preparate iz izuma i pripremaju se u poznatim farmaceutskim oblicima za ovakav način davanja, na primjer kao tablete, kapsule, granule, sirupi i vodene ili uljne suspenzije.

Tablete se mogu dobiti od smjese aktivnog spoja sa puniteljima, na primjer laktozom ili kalcijevim fosfatom, sredstvima za dezintegriranje kao što je kukuruzni škrob, sredstvima za podmazivanje kao što je magnezijev steart, vezivnim sredstvima kao što je mikrokristalna celulozna ili polivinil pirolidon, kao i drugim opcionim sastojcima poznatim u tehnici, koji će omogućiti tabletiranje smjese poznatim metodama. Tablete, po potrebi, mogu biti i prevučene korištenjem poznatih metoda i ekscipijenata, uključiv i enterološko prevlačenje u kome se, na primjer, koristi hidroksipropilmetilcelulozni ftalat. Tablete mogu da se formuliraju, na način koji je poznat stručnjacima, tako da obezbijede produženo oslobađanje spoja iz sadašnjeg izuma. Takve se tablete, po potrebi, mogu snabdjeti enterološkom prevlakom upotrebom poznatih metoda, na primjer korištenjem celuloznog acetat ftalata.

Na sličan način se kapsule, na primjer kapsule od tvrdog ili mekog želatina koje sadržavaju aktivni spoj sa ili bez dodatka ekcipijenata, mogu dobiti poznatim metodama, i po potrebi, prevući enterološkom prevlakom na poznat način. Tablete i kapsule mogu, pogodno, sadržavati svaka po 1-1000 mg (na primjer 10 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg ili 800 mg) aktivnog spoja. Drugi preparati za oralno davanje obuhvaćaju, na primjer, vodene suspenzije koje sadrže aktivni spoj u vodenom mediju, u prisustvu netoksični suspenzijskih sredstava kao što je natrijeva karboksimetilceluloza, kao i uljne suspenzije koje sadrže spoj iz sadašnjeg izuma u pogodnom biljnom ulju, na primjer suncokretovom ulju.

Aktivni se spoj može formulirati u granule, sa ili bez dodatnih ekscipijenata. Pacijent granule može uzimati direktno, ili ih prije korištenja dodavati pogodni tekući nosač (na primjer vodu). Granule mogu sadržavati sredstva za dezintegriranje (na primjer farmaceutski prihvatljiv šumeći par koji sačinjavaju kiselina i karbonatna i bikarbonatna sol), kako bi se potpomoglo dispergiranje u tekućem mediju.

Preparati za lokalno davanje također predstavljaju poželjne preparate prema izumu. Farmaceutski aktivni spoj se može dispergirati u farmaceutski prihvatljivu kremu, mast ili gel. Pogodna krema se može dobiti inkorporiranjem aktivnog spoja u nosač za lokalno davanje, kao što je petrolatum i/ili laki tekući parafin, dispergiran u vodenom mediju uz pomoć površinski aktivnih sredstava. Krema se može dobiti miješanjem aktivnog spoja s lokalnim nosačem kao što je mineralno ulje, petrolatum i/ili vosak, na primjer parafin ili pčelinji vosak. Gel se može pripremiti miješanjem aktivnog spoja s lokalnim nosačem koji sadrži sredstvo za geliranje, na primjer alkalizirani Karbomer BP, u prisustvu vode. Preparati za lokalno davanje mogu također sadržavati matricu u kojoj se spoj iz sadašnjeg izuma dispergira, tako da se održava u kontaktu s kožom radi transdermalnog davanja. Pogodan transdermalni preparat se može pripremiti miješanjem farmaceutski aktivnog spoja sa lokalnim nosačem, kao što su oni opisani gore, zajedno s potencijalnim transdermalnim ubrzivačem kao što je dimetil sulfoksid ili propilen glikol.

Preparati iz izuma pogodni za rektalno davanje predstavljaju poznate farmaceutske oblike za takav način davanja, na primjer suspozitorije sa čvrstim mastima, sintetskim gliceridima ili polietilen glikolnim bazama.

Preparati iz izuma pogodni za parenteralno davanje predstavljaju poznate farmaceutske oblike za takav način davanja, na primjer sterilne suspenzije u vodenim i uljnim medijima, ili sterilne otopine u pogodnom otapalu.

Preparati iz izuma pogodni za inhaliranje kroz usta i/ili nos predstavljaju pozante farmaceutske oblike za takav način davanja, na primjer aerosole, otopine za raspršivanje ili praškove. Mogu se koristiti i sustavi za davanje odmjerene doze, koji su poznati stručnjacima.

Preparati za davanje u bukalnu šupljinu obuhvaćaju tablete koje se sporo otapaju, pastele, žvakaće gume, gelove, paste, praške, vodice za usta ili vodice za ispiranje.

Spojevi iz sadašnjeg izuma mogu se također davati kontinuiranom infuzijom bilo iz vanjskog izvora, na primjer intravenoznom infuzijom, ili iz izvora spoja postavljenog unutar tijela. Unutarnji izvori obuhvaćaju implantirane rezervoare sa spoje za infuziju koji se oslobađa kontinuirano, na primjer osmozom, kao i implante koji mogu biti (a) tekući, kao što su uljne otopine ili suspenzije spoja koji se daju infuzijom, na primjer u obliku derivata koji je veoma slabo topiv u vodi, kao što je dodekanoatna sol, ili (b) čvrsti, u obliku implantirane osnove, na primjer sintetske smole ili voskastog materijala, za spoj koji se daje infuzijom. Osnova može predstavljati samo jedno tijelo, koje sadrži svu količinu spoja, ili niz od nekoliko tijela od kojih svako sadrži po jedan dio ukupne količine spoja koju treba dati.

U nekim formulacijama će biti pogodno da se spoj iz sadašnjeg izuma koristi u obliku čestica veoma malih dimenzijama, kao što su čestice dobivene mljevenjem u tekućem mlinu.

U preparatima iz sadašnjeg izuma aktivni spoj se može, po potrebi, koristiti zajedno s drugim kompatibilnim farmakološki aktivnim sastojcima, na primjer sa nesterodinim antiimflamatornim sredstvom kao što je ibuprofen, S(+)-ibuprofen, flurbiprofen ili S(+)-flurbioprofen, nekim analgetikom ili antipiretikom.

Spojevi formule (I) su indicirani za upotrebu kao antireumatska sredstva, jer je njihovo djelovanje demonstrirano testovima na standardnim laboratorijskim životinjama. Ovakvi testovi obuhvaćaju, na primjer, oralno davanje spoja formule (I) miševima kod kojih je pokusno, pomoću antigena, izazvan artritis. Spojevi formule (I) pogodni su za upotrebu u tretiranju reumatskih oboljenja kao što su reumatoidni artritis, osteoartritis, osteoporoza, kristalne artropatije (na primjer giht), reaktivni artritis, ankilozni spondilitis ili sporijatska artropatija.

Spojevi formule (I) mogu također biti pogodni za tretiranje oboljenja usne šupljine na primjer perodontita, gingivita i alveolarne resorpcije kosti.

Prema tome, u slijedećem aspektu, sadašnji izum također obuhvaća metodu za tretiranje reumatskih oboljenja, naročito reumatoidnog artritisa i osteoartritisa, koja se sastoji u davanju, sisavcu kome je takav tretman potreban, terapeutski efikasne količine spoja formule (I). Spojevi formule (I) se mogu davati sisavcima, a naročito ljudima koji su identificirani kao podložni artritičkim oboljenjima, i u profilaktičke svrhe.

Iako će precizna količina aktivnog spoja koja se daje zavisiti od brojnih faktora, kao što su starost pacijenta, ozbiljnost stanja i povijest bolesti, pa će zbog toga biti prepuštena diskreciji nadležnog liječnika, pogodna doza za davanje sisavcima, uključiv čovjeka, u načelu da će se kretati od 0.01 do 80 mg/kg dnevno u jednoj dozi, u podijeljenim dozama ili kontinuiranom infuzijom. Pogodan preparat za lokalno davanje u načelu sadrži aktivni sastojak u količini od 0.01 do 20 mas. % češće 0.05 - 5 mas. %. poželjno je oralno davanje.

Farmaceutski preparati koji sadrže terapeutski efikasnu količinu spoja formule (I) mogu se koristiti za tretiranje reumatskih oboljenja kao što su reumatoidni artritis i osteoartritis. U takvom tretmanu, količina spoja formule (I) koja se daje dnevno kretati će se u opsegu od 0.1 do 6000 mg.

U daljnjem aspektu, sadašnji izum obezbjeđuje korištenje spojeva formule (I) u proizvodnji lijekova koji će se koristiti u tretiranju reumatskih oboljenja kao što su reumatoidni artritis i osteoartritis.

Sada će biti opisani postupci za dobivanje spojeva formule (I). Ovi postupci predstavljaju još jedan aspekt sadašnjeg izuma.

Spojevi formule (I) u kojoj R1 predstavlja C2-4 alkil skupinu mogu se dobivati redukcijom spoja formule (I)u kojoj R1 predstavlja karboksi-C2-4 alkenil skupinu, na primjer sa redukcijskim sredstvom, kao što je vodik u prisustvu katalizatora, na primjer paladija.

Spojevi formule (I) u kojoj R1 predstavlja hidroksi mogu se dobiti hidrolizom spoja formule (I) u kojoj R1 predstavlja C1-6 alkoksi skupinu, na primjer uz korištenje lužine kao što je natrijev hidroksid.

Spojevi formule (I) u kojoj R4 predstavlja α-hidroksi-C1-6 alkil skupinu mogu se dobiti redukcijom spoja formule (I) u kojoj R4 predstavlja C2-7 alkoksikarbonil skupinu ili C1-6 alkanoil skupinu, postupcima koji su poznati u nauci, na primjer uz korištenje litijevog aluminijevog hidrida ili litijevog trietilborohidrida.

Spojevi formule (I) u kojima R2 predstavlja hidroksi, mogu se dobiti reakcijom spoja formule (I) u kojoj R2 predstavlja C1-6 alkoksi skupinu, sa sredstvom za dezalkiliranje kao što je aluminijev klorid.

Spojevi formule (I) u kojoj je R4 karboksi mogu se dobiti hidrolizom sloja formule (I), u kojoj je R4 C2-6 alkoksikarbonil skupina, postupcima koji su poznati stručnjacima na primjer korištenjem kiseline kao što je klorovodična kiselina ili lužine kao što je natrijev hidroksid.

Spojevi formule (I) u kojoj je R1 ω-hidroksi-C1-6 alkil se mogu dobiti redukcijom spoja formule (I) u kojoj R1 predstavlja C2-6 alkoksikarbonil skupinu ili C2-6 alkoksikarobnil-C1-4 alkil skupinu postupcima koji su poznati stručnjacima, na primjer korištenjem litijevog aluminijevog hidrida ili litijevog trietilborohidrida.

Spojevi formule (I) u kojoj R1 predstavlja karboksivinil skupinu mogu se dobiti reakcijom spoja formule (I) u kojoj R1 predstavlja metil sa glikosilnom kiselinom, na primjer zagrijavanjem dvije supstancije, po potrebi u prisustvu kataliaztora kao što je trifluoroctena kiselina.

Spojevi formule (I) u kojoj R6 predstavlja skupinu različitu od vodika mogu se dobiti reakcijom spoja formule (I) u kojoj R6 predstavlja vodik, reakcijom sa spojem formule R6L (XVI) u kojoj je L odlazeći skupina, na primjer halogen, na primjer zagrijavanjem, po potrebi u prisustvu inertne organske tekućine koja poželjno otapa reaktante, kao što je N,N-dimetilformamid, na temperaturi u opsegu od 0 do 150°C, poželjno od 30 do 120°C, na atmosferskom tlaku, poželjno u prisustvu lužine kao što je natrijev hidrid.

Spojevi formule (I) mogu se dobiti reakcijom spoja formule (III):

[image]

u kojoj je R15 odlazeća skupina kao što je halogen, na primjer bromo ili kloro, ili kao što je merkapto ili metiltio, sa spojem formule (IV):

[image]

ili sa njegovom solju, zagrijavanjem, po potrebi u prisustvu inertne organske tekućine koja poželjno otapa reaktante, na primjer nekog alkohola ili etera, na temperaturi u opsegu od 0 do 150°C, poželjno od 30 do 120°C, na atmosferskom tlaku, po potrebi u prisustvu kiseline kao što je klorovodična kiselina ili lužina kao što je natrijev karbonat ili natrijev bikarobnat.

Spojevi formule (I) u kojoj R1 predstavlja C1-6 alkoksi skupinu mogu se dobiti reakcijom spoja formule (XVII):

[image]

u kojoj je R20 odlazeća skupina, na primjer halogen, sa C1-6 alkoksidom alkalnog metala, zagrijavanjem po potrebi u prisustvu inertne organske tekućine koja poželjno otapa reaktante, na primjer nekog alkohola, na temperaturi u opsegu od 50 do 250°C, poželjno od 150 do 200°C, poželjno u zabrtvljenoj posudi pod tlakom.

Spojevi formule (I) u kojoj je R1 hidroksi mogu se dobiti zamjenom skupine R20 iz spoja formule (XVII) u kome R20 predstavlja odlazeću skupinu kao što je halogen, sa hidroksilnom skupinom, na primjer reakcijom sa hidroksidom alkalnog metala u prisustvu inertne organske tekućine ili hidrolizom u korištenje vodene otopine kiseline ili lužine, na temperaturi u opsegu od 0 do 200°C.

Spojevi formule (III) u kojoj R15 predstavlja halogen se mogu dobiti reakcijom spoja formule (V):

[image]

sa sredstvom za halogeniranjem, na primjer fosfor oksikloridom ili fosfor oksibromidom, na temperaturi od 0 do 150°C, poželjno od 20 do 100°C, po potrebi u prisustvu inertne organske tekućine koja poželjno otapa reaktante. Spojevi formule (III) u kojoj je R15 merkapto ili metiltio mogu se dobiti od spojeva formule (V) postupcima koji su poznati stručnjacima.

Spojevi formule (V) u kojoj R1 predstavlja vodik mogu se dobiti termičkim dekarboksiliranjem spojeva formule (VI):

[image]

na primjer zagrijavanjem na temperaturi od 100 do 350°C u pogodnoj organskoj tekućini, na primjer difenil eteru, hinolinu ili tekućem petrolatumu.

Spojevi formule (V) u kojoj R1 predstavlja supstituent različit od vodika mogu se dobiti zagrijavanjem spoja formule (VII):

[image]

u kojoj je R1 supstituent različit od vodika u prisustvu pogodnog otapala, na primjer difenil etera ili tekućeg petrolatuma, na temperaturi od 150 do 350°C.

Spojevi formule (V) u kojoj R4 predstavlja vodik mogu se dobiti zagrijavanjem spojeva formule (V) u kojoj R4 predstavlja COOR16, gdje je R16 vodik ili C1-4 alkil skupina, s vodenom otopinom natrijevog hidroksida u zabrtvljenoj posudi, ili termičkim dekarboksiliranjem spoja formule (V) u kojoj je R16 vodik, po potrebi u prisustvu neke organske tekućine, kao što je hinolin ili tekući petrolatum.

Spojevi formule (VI) se mogu dobiti oksidacijom spojeva formule (V) u kojoj je R1 C1-6 alkil skupina, na primjer sa selenovim dioksidom, ili oksidacijom spojeva formule (V) u kojoj R1 predstavlja karboksivinil skupinu, na primjer sa kalijevim permanganatom.

Spojevi formule (VII se mogu dobiti zagrijavanjem spojeva formule (VIII):

[image]

u kojoj R17 predstavlja C1-4 alkil skupinu u prisustvu pogodnog otapala, na primjer difenil etera ili tekućeg petrolatuma, na temperaturi od 150 do 350°C, ili reakcijom spoja formule (VII) sa fosfor oksikloridom u prisustvu polifosforne kiseline.

Spojevi formule (VIII) u kojoj R1 predstavlja supstituent kao što je definirano gore, različit od vodika, mogu se zagrijavati u prisustvu organske tekućine, na primjer difenil etera ili tekućeg petrolatuma, na temperaturi u opsegu od 150 do 350°C, da bi se dobili spojevi formule (V).

Spojevi formule (VIII) u kojoj R5 predstavlja vodik mogu se dobiti reakcijom spoja formule (IX):

[image]

sa spojem formule (X):

[image]

gdje su R17 ili R18 neovisno C1-4 alkil skupine, ili sa spojem formule (XI):

[image]

ili njegovom solju, na primjer natrijevim solju, gdje R17 predstavlja C1-4 alkil skupinu, u prisustvu pogodnog otapala, na primjer etanola, na temperaturi u opsegu od 50 do 200°C.

Spojevi formule (VIII) u kojoj R5 predstavlja vodik mogu se također dobiti reakcijom spoja formule (IX) sa tri (C1-4 alkil)ortoformatom i spojem formule R4CH2CO2R17, na primjer zagrijavanjem, po potrebi u prisustvu otapala kao što je anhidrid octene kiseline i/ili katalitičke Lewisove kiseline, na primjer cinkovog klorida.

Spojevi formule (IX), (X) i (XI) mogu se dobiti postupcima koji su poznati stručnjacima.

Spojevi formule (XII):

[image]

mogu se reducirati, na primjer, zagrijavanjem u prisustvu reduciranog praha željeza i razblažene kiseline, da bi se dobili spojevi formule (IV) u kojoj je R9 vodik.

Spojevi formule (XII) u kojoj R6 predstavlja po potrebi supstituiranu C1-6 alkil skupinu ili po potrebi supstituiranu fenil skupinu i OR6 je u orto- ili para-položaju u odnosu na nitro skupinu, mogu se dobiti reakcijom spoja formule (XIII):

[image]

u kojoj je R19 halogen koji je u orto-, odnosno para-položaju u odnosu na nitro skupinu, sa solju formule (XIV):

MOR6 XIV

gdje je R6 po potrebi supstituirana C1-6 alkil skupina ili po potrebi supstituirana fenil skupina, a M je alkalni metal, na primjer natrij ili kalij, na primjer zagrijavanjem, po potrebi u prisustvu organske tekućine koja poželjno otapa reaktante, kao što je alkohol R6OH.

Spojevi formule (XII) u kojoj R6 predstavlja po potrebi supstituiranu alkil skupinu mogu se dobiti alkiliranjem spoja formule (XV):

[image]

postupcima koji su poznati stručnjacima, na primjer reakcijom sa spojem formule R6L (XVI) u kojoj je L odlazeća skupina kao što je halogen.

Spojevi formule (XIII), (XIV), (XV) i (XVI) mogu se dobiti postupcima koji su poznati stručnjacima.

Spojevi formule (XVII) mogu se dobiti reakcijom spoja formule (XVIII):

[image]

u kojoj je R21 halogen, na primjer kloro ili bromo, sa spojem formule (IV) uz korištenje uvjeta analognih onima koji su dati za dobivanje spojeva formule (I) polazeći od spoja formule (III) i spoja formule (IV).

Spojevi formule (XVIII) mogu se dobiti postupcima koji su analogni onima opisanim za dobivanje spojeva formule (III).

Za stanovite intermedijere formule (III) do (X) se vjeruje da predstavljaju nove spojeve. Svi ovdje opisani novi spojevi sačinjavaju još jedan aspekt sadašnjeg izuma.

Terapeutsko djelovanje spojeva iz sadašnjeg izuma demonstirano je testovima koji obuhvaćaju oralno davanje spojeva miševima kod kojih je pokusno, pomoću antigena, induciran artritis. Spojevi su ispoljili djelovanje u sljedećim testovima:

Korištene su ženke miševa BALB/c, uzrasta 8 tjedana: svaka kontrolna skupina sadržavala je 35, odnosno 80 miševa. Miševi su sintetizirani tako što im je u butinu data potkožna injekcija emulzije (0.1 ml) koja je sadržavala otopinu metiliranog albumina seruma goveda (m-BSA) (0.1 mg) u sterilnoj vodenoj otopini natrijevog klorida (0.05 ml; 0.15M) i kompletni ađuvant (0.05 ml) koji ukupno sadrži Mycobacterium (0.75 mg). Svakom mišu je istodobno data intraperitonealna injekcija vodene suspenzije toplotno ubijene Bordatellae pertussis (0.05 ml; 2 x109 organizama). Identične injekcije su date nakon 7 dana. Nakon daljih 14 dana je u lijevi koljeni zglob svakog miša ubrizgana otopina m-BSA (0.1 mg) u vodenoj otopini natrijevog klorida (0.01 ml; 0.15M) (intraartikularna proba). Ova procedura je inducirala kronični erozivni artritis, ograničen na napadnuti zglob.

Testirani spoj je suspendiran u nosaču koji se sastojao od vodene otopine karboksimetil celuloze (0.25 mas/vol.%) koji sadrži Tween®80 (1.5 mas/vol.%), u različitim dozama, pa je svakom testiranom mišu želučanom intabucijom dat po 0.1 ml. Kontrolni miševi su dobivali nosač bez testiranog spoja. Davanje je vršeno svakodnevno u toku 28 dana, sa početkom 14 dana poslije ubrizgavanja intraartikularne probe. Test je završen nakon 42 dana, životinje su ubijene korištenjem rastuće koncentracije ugljičnog dioksida, pa im je isječena artritična zadnja noga.

Femur i tibija su isječene na po pola dužine, pa je koljeni zglob oslobođen od kože i muskulature. Artritični zglobovi su postavljeni u perforirane plastične držače i fiksirani u fiziološkoj otopini sa 10% formula tokom najmanje 48 sati. Zatim su dekalcificirani u 5% mravljoj kiselini tokom 72 sata uz stalno miješanje (mravlja kiselina je zamijenjena svježom nakon prva 24 sata), isprani vodom, dehidrirani u alkoholu i postavljeni u sloj parafinskog voska. Zglobovi su secirani u sagitalnoj ravni na 5 μm i obojeni Van Giesonovom bojom,. Svaki zglob je seciran u dva nivoa.

Ozbiljnost artritisa ocijenjena je ispitivanjem prepariranih isječaka. Stručni operateri su sinovit i građenje zglobne prevlake ocjenjivali na skali od 0 do 5, u skladu sa stupnjem hipertrofije i iperplazije stanica sinovija, stupanjem infiltriranja limfocita, stanica plazme, monocita/makrofaga, fibroblasta i polimorfonuklearnih (PMN) leukocita u sinovij, kao i stupnjem građenja zglobne prevlake. Erozija hrskavice i kosti također je ocijenjena na skali od 0 do 5, pri čemu zbroj odražava proporciju površine zgloba koja je erozirala kao i dubinu erozije. Uz korištenje kombiniranih podataka, djelovanje lijeka je izraženo kao postotna promjena u srednjem zbroju za sinovit i erozije, u usporedbi s kontrolnom skupinom. Podaci su zatim analizirani pomoću Mann-Whitneyjevog U-testa.

Aktivnim spojevima su smatrani oni koji su, u dozi od 100 mg/kg ili nižoj, inducirali statistički značajno inhibiranje erozije ili sinovita. Dobiveni rezultati su navedeni u Primjerima.

Kao alternativno histološko ispitivanje, za određivanje stupnja erozije čvrstog tkiva može se koristiti analiza maceriranih uzoraka tibije, vršeno pomoću sustava za analizu slike. Aktivni su oni spojevi koji značajno reduciraju ove erozije.

Izum je ilustriran sljedećim neograničavajućim Primjerima, u kojima su dijelovi i postoci dati maseno, a sastavi mješovitih otapala volumenski- Novi spojevi su karakterizirani elementalnom analizom i jednom ili više slijedećih spektroskopskih tehnika: nuklearnom magnetnom rezinancijom, infracrvenom i masenom spektroskopijom.

U Primjerima su korištene slijedeće kratice: IMS = industrijski metilovani špirit i DMF = N,N-dimetilformamid.

Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, polazni materijali korišteni u Primjerima bili su komercijalno dostupni, uz korištenje kataloga kemikalija.

Dobivanje polaznih materijala i intermedijera

Primjer A1

(a) Metalni natrij (46.2 g) otopljen je u apsolutnom etanolu (1 litra), uz miješanje pod atmosferom dušika. Dodat je 3-hidroksi-3-metilpiridn (200 g, dobiven kao što je opisano u C.A: 48, P4597). Smjesa je miješana 30 minuta na sobnoj temperaturi i zatim je dodana otopina bromoetana (150 ml) u apsolutnom etanolu (100 ml). Smjesa je kuhana 5 sati pod refluksom, a zatim je ohlađena i filtrirana. Filtrat je uparen, a ostatak je podijeljen između diklorometana i vode. Organski sloj je odvojen, a vodeni sloj je ekstrahiran diklorometanom. Kombinirani organski ekstrakti su sušeni i upareni. Ostatak je destiliran da bi dao 3-etoksi-2-metilpiridin, t.klj. 80-84°C (20 mmHg).

(b) 3-Etoksi-2-metilpiridin (135.2 g) je u kapima, uz miješanje i hlađenje da bi se temperatura održala ispod 10°C, dodat u koncentriranu sumpornu kiselinu (530 ml). U kapima je, tokom 4 sata, uz održavanje temperature ispod 5°C, dodana smjesa koncentriane dušične kiseline (81 ml) i koncentrirane sumporne kiseline (97 ml). Reakciona smjesa je ostavljena da se lagano zagrije do sobne temperature, a zatim je u porcijama izlivena u smjesu led/voda (2.5 litre). Čvrsta supstancija je prikupljena filtriranjem, isprana vodom i sušena pod vakuumom na 50°C, da bi dala 3-etoksi-2-metil-6-nitropiridin, t.t.82-84°C.

(c) Pod refluksom su kuhani gornji nitropiridin (176 g), 1.6 litra), reducirani prah željeza (179) g i voda (350 ml). Zagrijavanje je prekinuto dok je pažljivo, u kapima tokom 20 minuta, dodavana koncentrirana klorovodična kiselina (67 ml). Smjesa je kuhana 1.75 sati pod refluksom, a zatim je ohlađena i filtrirana kroz vakuumski filtar. Filtrat je uparen pod smanjenim tlakom. Ostatku je dodana voda i smjesa je zalužena 5M natrijevim hidroksidom. Ekstrakcija diklorometanom je dala 5-etoksi-6-metilpiridn-2-amin, t.t. 93-96°C.

(d) Smjesa amina iz dijela (c) (138 g) i dietil etoksimetilenmalonata (196 g) u IMS (190 ml) kuhana je 3 sata pod refluksom. Smjesa je ohlađena i filtrirana, da bi dala dietil 2-(5-etoksi-6-metilpirid-2-ilaminometilen)malonat, t.t.132-138°C.

(e) Malonat (118.3 g) iz dijela (d) je tokom 10 minuta, uz miješanje, dodat kipućem difenil eteru (1.5 litra), pri čemu je etanol formiran tokom reakcije istodobno etrom (t.klj. 60-80°C, 1.5 litra). Čvrsta supstancija je prikupljena filtriranjem i isprana petrol etrom (t.klj. 60-80°C), da bi dala etil 6-etoksi-4-hidroksi-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilat, t.t. 255-258°C.

(f) Smjesa etil 6-etoksi-4-hidroksi-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilata (7.5 g), paleta natrijevog hidroksida (1.2 g) i vode (20 ml) zagrijavana je na 180°C u zabrtvljenoj reakcijskoj posudi tokom 16 sati, uz miješanje. Smjesa je ohlađena do sobne temperature, filtrirana, pa je ostatak ispran vodom da bi, nakon sušenja, dao 6-etoksi-7-metil-1,8-naftiridin-4-ol, t.t. 278-282°C (raspad).

Primjer 2

Smjesa 2-kloro-6-trifluorometilpiridina (20.0 g), kupro klorida (0.2 g) i amonijaka (spec. težina 0.88, 75 ml) zagrijavana je 18 sati na 170°C u posudi za rad pod tlakom. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je ekstrahirana diklorometanom (300 ml). Organski ekstrakti je sušen i uparen, da bi dao 6-trifluorometilpiridin-2-amin, t.t. 74-79°C.

(b) Smjesa 6-trifluorometilpiridin-2-amina (17.2 g) i dietil etkoksimetilenmalonata (22.9 g) zagrijavana je 8 sati na 95°C pod vakuumom. Smjesa je ohlađena i razblažena petrol eterom (t.klj. 60-80°C, 50 ml). Smjesa je filtrirana i ostatak je prekristaliziran iz IMS da bi dao dietil 2-(6-trifluorometil-2-piridilaminometilen)malonat, t.t. 125-128°C.

(c) Gornji malonat (22.55 g) je u kapima, uz miješanje, pod refluksom, dodan kipućem difenil etru (250 ml). Smjesa je kuhana 2 sata, a zatim je ohlađena i razblažena petrol etrom (t.klj. 60-80°C). Čvrsta supstancija prikupljena filtriranjem da bi dala 4-hidroksi-7-trifluorometil-1,8-naftiridin-3-karboksilat, t.t. >250°C.

Primjer 3

(a) Smjesa etil 6-etoksi-4-hidroksi-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilata (2.8 g), monohidrata glioksilne kiseline (1.5 g), octene kiseline (20 ml) i trifluorooctene kiseline (10 ml) zagrijavana je 2 sata na 90-95°C, uz miješanje. Smjesa je uparena pod smanjenim tlakom. Ostatak je trituriran vrelim etanolom i filtriran, da bi dao 3-(3-etoksi-6-etoksikarbonil-5-hidroksi-1,8-naftiridin-2-il)akrilnu kiselinu, t.t. >280°C.

(b) Otopina gornje akrilne kiseline (10 g) u t-butanolu (2.2 litra) dobivena je kuhanjem smjese pod refluksom, uz miješanje. Zagrijavanje je prekinuti i brzo je, u kapima, dodana otopina kalijevog karbonata (8.9 g) u vodi (250 ml). Zatim je porcijama, tokom2 sata, dodana otopina natrijevog perjodata (62 g) u vodi (600 ml), prethodno zagrijana na 60°C. Nakon toga je u kapima dodana otopina kalijevog permanganata (0.72 g) u vodi (500 ml), sve dok smjesa nije dobila purpurnu boju. Dobivena smjesa je miješana 7 sati na sobnoj temperaturi, uz dodavanje još permanganata kada god se izgubi boja. Smjesa je kuhana pod refluksom i dodan je ostatak otopine permanganata. Smjesa je zatim miješana 16 sati na sobnoj temperaturi. Čvrsti natrijev metabisulfit je dodavan sve dok smjesa nije postala bezbojna. T-butanol je uklonjen pod smanjenim tlakom. Ostatak je razblažen vodom (500 ml) i zakiseljen koncentriranom klorovodičnom kiselinom. Tokom ekstrakcije ove smjese diklorometanom staložena je čvrsta supstancija koja je prikupljena filtriranjem. Ova čvrsta supstancija dodana je razblaženoj otopini natrijevog bikarbonata, pa su netopljive nečistoće uklonjene filtriranjem. Filtrat je zakiseljen, pa je tokom mućkanja s diklorometanom staložena čvrsta supstancija. Ova čvrsta supstancija je prikupljena filtriranjem, da bi dala 3-etoksi-6-etoksikarbonil-5-hidroksi-1,8-naftiridin-2-karbonsku kiselinu, t.t. 270-272°C.

(c) Kiselina iz dijela (b) (1.0 g) dodana je u porcijama, uz miješanje pod refluksom, kipućem difenil eteru (100 ml). Smjesa je kuhana 20 minuta nakon dodavanja, pa je ohlađena do sobne temperature. Dodan je petrol eter (t.klj. 60-80°C) i čvrsta supstancija je prikupljena filtriranjem da bi dala etil 6-etoksi-4-hidroksi-1,8-naftiridin-3-karboksilat dihidrat, t.t. 262-264°C.

Primjer A4

(a) Smjesa etil butirilacetata (105.1 g), anhidrida octene kiseline (126 ml) i trietilortoformata (117 ml) miješana je i kuhana 1.5 sat pod refluksom. Materijali niske točke ključanja su odestilirani pod smanjenim tlakom i ostatak je destiliran pod visokim vakuumom da bi dao etil 2-(etoksimetilen)-3-oksoheksanoat, t.klj. 109-120°C (0.4 mmHg).

(b) Etil 2-(etoksimetilen)-3-oksoheksanoat (22.4 g) je dodan suspenziji 5-etoksi-6-metilpiridin-2-amina (14.9 g) u IMS (100 ml). Po prestanku početne egzoterme dodan je IMS ohlađena i filtrirana, da bi dala etil 2-(5-etoksi-6-metilpirid-2-ilaminometilen)-3-oksoheksanoat, t.t. 117-120°C.

(c) Proizvod iz dijela (b) (28 g) je dodan u porcijama, tokom 3 minute uz miješanje, difenil etru (500 ml) na 250°C. Smjesa je kuhana 2 sata pod refluksom, ohlađena, 7-metil-1,8-naftiridin-3-il)-1-butanon, t.t. 240-241°C.

Primjer A5

(a) Smjesa 6-etoksipiridin-2-amina (8.0 g) i dietil etoksimetilenmalonata (12.5 g) zagrijavana je 3 sata na 95°C, pod vakuumom, a zatim još 18 sati na 95°C pod atmosferskim tlakom. Smjesa je ohlađena do sobne temperature, razblažena petrol etrom (t.klj. 60-80°C) i filtrirana da bi dala dietil (6-etoksi-2-piridilamino)metilenmalonat, t.t. 58-60°C.

(b) Malonat iz dijela (a) (15.3 g) je otopljen u difenil etru (50 ml) i kapima je dodan kipućem difenil etru (75 ml). Smjesa je ključala 45 minuta pod refluksom, a zatim je ohlađena i razblažena petrol etrom (t.klj. 60-80°C). Smjesa je filtrirana da bi dala etil 7-etoksi-4-hidroksi-1,8-naftiridin-3-karboksilat, t.t. 175-179°C.

Primjer A6

Etil 6-bromo-4-hidroksi-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilat je dobiven od 6-amino-3-bromo-2-metilpiridina (dobivenog bromiranjem 6-amino-2-metilpiridina) kao što je opisano u Britanskom patentu 1,000,982.

Primjer A7

Smjesa etil 6-bromo-4-hidroksi-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilata (6.7 g), peleta natrijevog hidroksida (1.7 g) i vode (50 ml) zagrijana je 18 sati u posudi za rad pod tlakom, na 180°C. Smjesa je ohlađena i filtrirana, da bi dala 6-bromo-7-metil-1,8-naftiridin-4-ol, t.t. >250°C.

Primjer A

Ovaj Primjer je rađen na način sličan onom iz Primjera A1.

(a) 3-hidroksi-2-metilpiridin (50 g) je dodan otopini natrija (11.6 g) u propan-1-olu (250 ml), pa je smjesa tretirana 1-bromopropanom (51 ml) u propan -1-olu (50 ml), da bi se dobio 2-metil-3-propoksipiridin, tklj. 96-104°C (30 mm Hg).

(b) Propoksipiridin (30.0 g) je otopljen u koncentriranoj sumpornoj kiselini (100 ml) i tretiran smjesom koncentrirane dušične kiseline (17 ml) i koncentrirane sumporne kiseline (20 ml) na 0-5°C, da bi dao 2-metil-6-nitro-3-propoksipiridin, t.t. 54-56°C.

(c) Nitropiridin (36.1 g), reducirani prah željeza (42,0 g), IMS (670 ml) i vode (140 ml) ključali su pod refluksom, uz miješanje, dok je u kapima dodavana klorovodična kiselina (15.3 ml), da bi se dobio 6-metil-5-propoksipiridin-2-amin, kao ulje.

(d) Proizvod iz dijela (c) (17.9 g), dietil etoksimetilenmalonat (22 ml) i IMS (50 ml) ključali su 2 sata pod refluksom da bi dali dietil 2-)6-metil-5-propoksi-2-piridilaminometilen)malonat, t.t. 116-118°C.

(e) Proizvod iz dijela (d) (5 g) je dodan u difenil eter (100 ml) na 250°C uz miješanje, pa je smjesa kuhana 1 sat pod refluksom da bi dala etil 4-hidroksi-7-metil-6-propoksi-1,8-naftiridin-3-karboksilat, t.t. 231-235°C (raspad).

Primjer A9

Ovaj Primjer rađen je na način sličan onom iz Primjera A1.

(a) Smjesa natrijevog metoksida [dobivenog od metalnog natrija (10.2 g) i metanola (175 ml)],3-hidroksi-2-metilpiridina (43.0 g), feniltrimetilamonijevog klorida (81.9 g) i DMF (400 ml) kuhana je u atmosferi dušika, uz miješanje, 5 sati pod refluksom. Smjesa je filtrirana i destilirana. Frakcija koja ključa na 167-195°C je prikupljena i prečišćena fleš kromatografijom na silikagelu, uz korištenje diklorometana i zatim IMS kao mobilne faze, da bi se dobio 3-metoksi-2-metilpiridn koji je korišten bez daljeg prečišćavanja.

(b) Metoksipiridin (24.2 g) je otopljen u koncentriranoj sumpornoj kiselini (100 ml) i tretiran smjesom koncentrirane dušične kiseline (16.5 ml) i koncentrirane sumporne kiseline (20.0 ml), koja je dodavana u kapima, uz miješanje na 5°C, da bi se dobio 3-metoksi-2-metil-6-nitropiridin, t.t. 96-98°C.

(c) Nitropiridin (18.0 g), reducirani prah željeza (24.4 g), IMS (390 ml) i voda (82 ml) ključali su pod refluksom, uz miješanje, dok je pažljiv, u kapima, dodavana klorovodična kiselina (9.0 ml), da bi se dobio 5-metoksi-metilpiridin-2-amin, t.t. 98-100°C.

(d) Smjesa ovog piridinamina (3.0 g), dietil etoksimetilenmalonat (4.4 ml) i IMS (10 ml) ključala je 2 sata pod refluksom da bi dala dietil 2-(5-metoksi-6-metil-2-piridilaminometilen)malonat, t.t. 109-110°C.

(e) Malonat (6.2 g) je dodan ključalom difenil etru (140 ml) uz miješanje, pa je smjesa miješanja 45 minuta pod refluksom da bi dala etil 4-hidroksi-6-metoksi-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilat, t.t. 262-265°C.

Primjer A10

Smjesa 6-etoksi-7-metil-1,8-naftiridin-4-ola (5.0 g) u glacijalnoj octenoj kiselini (60 ml) miješanja je na 15-20°C dok je u kapima, tokom 10 minuta, dodavana otopina broma (2.4 ml) u glacijalnoj octenoj kiselini (10 ml). Smjesa je miješana 1.5 sat na sobnoj temperaturi, pa je filtrirana. Ostatak je ispran vodom, samljeven u vodi, pa je smjesa zalužena natrijevim bikarbonatom i filtrirana. Dobivena čvrsta supstancija je mljevena u otopini natrijevog bisulfita i filtrirana, da bi dala 3-bromo-6-etoksi-7-metil-1,8-naftiridin-4-ol, t.t. 266-267°C.

Primjer A11

Smjesa 5-etoksi-6-metilpiridin-2-amina (22.0 g) i etil acetoacetata (22.4 ml) miješana je na sobnoj temperaturi dok joj je lagano dodavana polifosforna kiselina (47 ml). Smjesa je nakon završenog dodavanja postepeno i pažljivo zagrijavana na parnom kupatilu, sve dok nije došlo do egzoterme sa znatnim pjenušanjem. nakon što se reakcija smirila, smjesa je zagrijavana 75 minuta na 95°C, a zatim je ohlađena i izlivena u smjesu led/voda. Kada je otopljena sva polifosforna kiselina, smjesa je zalužena 5M rastvorom natrijevog hidroksida i ekstrahirana je diklorometanom, da bi se dobio 7-etoksi-2,6-dimetilpirido[1,2-a]pirimidin-4-on, t.t. 112-114°C. Pirimidin (12.3 g) je dodan miješanjem parafinskom ulju (190 ml) tokom 10 minuta na 340°C. Smjesa je zagrijavana još 40 minuta na 340°C, a zatim je ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena petrol etrom (t.klj. 60-80°C, 180 ml). Smjesa je filtrirana i dobivena čvrsta supstancija je isprana etrom. Čvrsta supstancija je prekristalizirana iz IMS, da bi dala 6-etoksi-2,7-dimetil-1,8-naftiridin-4-ol, t.t. 281-284°C.

Primjer A12

(a) Smjesa etil formata (55.2 g) i etil propionata (51.0 g) dodana je u kapima, uz miješanje pod atmosferom dušika, suspenziji natrijevog hidrida (20.9 g, 60% disperzija u mineralnom ulju) u suhom THF (260 ml). Po završetku dodavanja, temperatura reakcione smjese je postepeno rasla sa sobne temperature na 45°C, što je bilo praćeno brzim izdvajanjem vodika. Reakcijska smjesa je mješana 2 sata, a zatim je ohlađena i pažljivo joj je dodana voda (400 ml). Lužasta otopina je isprana etrom, pa je zakiseljena razblaženom klorovodičnom kiselinom i ekstrahirana etrom, da bi dala ulje. Ulje je destilirano, a frakcije koje ključaju u opsegu od 100 do 160°C su prikupljene da bi dale etil 2-formilpropionat.

(b) Proizvod iz dijela (a) (19.0 g) je u kapima dodan 5M vodenoj otopini natrijevog hidroksida (29 ml) i vode (100 ml), uz održavanje temperature ispod 15°C. Ova otopina je brzo dodana otopini 5-etoksi-6-metil-piridin-2-amina (20.0 g) u 4M klorovodičnoj kiselini (40 ml) i vodi (200 ml). Ova smjesa je miješana 2 sata na sobnoj temperaturi, pa je filtrirana da bi dala čvrstu supstanciju koja je prekristalizirana iz smjese IMS/voda, da bi dala etil 2-(5-etoksi-6-metilpiridin-2-ilaminometilen)propionat, t.t. 118-122°C.

(c) Proizvod iz dijela (b) (11.9 g) je dodan parafinskom ulju (500 ml) na 320°C uz miješanje. zagrijavanje na ovoj temperaturi je nastavljeno 50 minuta, pa je reakciona smjesa ostavljena da se ohladi. Smjesa je izlivena u petrol eter (t.klj. 60-80°C, 1 litar), pa je smjesa filtrirana da bi dala 6-etoksi-3,7-dimetil-1,8-naftiridin-4-ol, t.t. 238-242°C.

Primjer A13

Smjesa etil 6-etoksi-4-hidroksi-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilata (10.0 g) 5M otopine natrijevog hidroksida (200 ml), IMS (64 ml) i vode (64 ml) kuhana je 2 sata pod refluksom. Smjesa je ohlađena do sobne temperature i zatim filtrirana. Ostatak je otopljen u vodi, zakiseljen do pH 5 glacijalnom octenom kiselinom i filtriran. Ostatak je trituriran vrelim IMS, ohlađen i filtriran da bi dao 6-etoksi-4-hidroksi-7-metil-1,8-naftiridin-3-karbonsku kiselinu, t.t. 259-251°C.

Primjer B1

Etil 6-etoksi-4-hidroksi-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilat (2,5 g) je uz miješanje, na sobnoj temperaturi, dodat fosfor oksikloridu (20 ml). Smjesa je zagrijana na 40°C, držana na toj temperaturi 1 sat, a zatim je ohlađena na 10°C. Smjesa je izlivena u višak smjese led/voda i zatim je zalužena vodenom otopinom amonijaka (spec. težina 0.88) uz održavanje temperature ispod 5°C. proizvod je ekstrahiran diklorometanom. Kombinirani diklorometanski ekstrakti su upareni pod smanjenim tlakom, na sobnoj temperaturi, da bi dali etil 4-kloro-6-etoksi-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilat, t.t. >250°C.

Primjeri B2-B12

Na način sličan onom opisanom u Primjeru B1, spoj formule (V) tretiran je fosfor oksikloridom (POCl3), da bi se dobio spoj formule (III) u kojoj R15 predstavlja kloro. Supstituenti R1, R2, R3 i R4 u spojevima formula (V) i (II), kao i uvjeti reakcije, prikazani su u Tablici 1. U svakom od primjera, R5 predstavlja vodik.

Spojevi pripremljeni u Primjerima B2-B12 bili su sljedeći:

B2: 5-Kloro-3-etoksi-2-metil-1,8-naftiridin, t.t. 164°C.

B3: Etil 4-kloro-7-trifluorometil-1,8-naftiridin-3-karboksilat, t.t. 250-252°C.

B4: Etil 4-kloro-6-etoksi-1,8-naftiridin-3-karboksilat, t.t. 243-250°C.

B5: 1-(4-Kloro-6-etoksi-7-metil-1,8-naftiridin-1-il)-1-butanon, t.t. 137-139°C.

B6: Etil 4-kloro-7-etoksi-1,8-naftiridin-3-karboksilat, t.t. 72-75°C.

B7: Etil 6-bromo-4-kloro-7-metil-1,8-nafitiridin-3-karboksilat, t.t. 222-224°C.

B8: Metil 5-kloro-1,8-naftiridin-2-karboksilat, t.t. 128-133°C.

B9: Etil 4-kloro-7-metil-6-propoksi-1,8-naftiridin-3-karboksilat, t.t. 100-106°C.

B10: Etil 4-kloro-6-metoksi-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilat, t.t. 130°C.

B11: 6-Bromo-5-kloro-3-etoksi-2-metil-1,8-naftiridin, t.t. 194-195°C.

B12: 5-Kloro-2,6-dimetil-3-etoksi-1,8-naftiridin, t.t. 140-144°C.

TABLICA

[image]

Primjer B13

Na način sličan opisanom u Primjeru B1, smjesa 6-bromo-7-metil-1,8-naftiridin-4-ola (3.7 g) i fosfor oksiklorida (25 ml) miješana je 1 sat na 95°C, da bi dala 3-bromo-5-kloro-2-metil-1,8-naftiridin, t.t. 160-164°C.

Primjer B14

6-etoksi-4-hidroksi-7-metil-1,8-naftiridin-3-karbonska kiselina (8.7 g) je dodana, uz miješanje, fosfor oksikloridu (75 ml) na sobnoj temperaturi. Smjesa je zagrijavana 45 minuta na 60°C (unutrašnja temperatura), a zatim je ohlađena na 10°C. Smjesa je u kapima, tokom 4 sata na 10°C, dodana vodenoj otopini amonijaka (spec. težina 0.88). Smjesa je filtrirana i dobivena čvrsta supstancija je isprana apsolutnim etanolom (7 x 100 ml). Kombinirane tekućine od ispiranja su uparene pod smanjenim tlakom da bi dale 4-kloro-6-etoksi-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksamid koji je korišten bez daljnjeg prečišćavanja.

Primjer B15

6-etoksi-2,7-dimetil-1,8-naftiridin-4-ol (2.77g) je dodan fosfor oksikloridu (25 ml) na sobnoj temperaturi. Smjesa je zatim zagrijavana 1 sat na 95°C. Smjesa je dalje obrađivana kao što je opisano u Primjeru B1, da bi dala 5-kloro-3-etoksi-2,7-dimetil-1,8-naftiridin, t.t. 144-147°C.

Primjer C1

N,N-dietil-2-(4nitrofenoksi)etilamin (4.00 g, dobiven postupkom opisanim u Helv. Chim. Acta 1960, 43 1971) otopljen je IMS (70 ml), vodi (10 ml) i koncentriranoj klorovodičnoj kiselini (2 ml). Smjesa je kuhana pod refluksom i zatim je pažljivo, u porcijama, dodat reducirani prah željeza (4.6 g). Smjesa je kuhana 7 sati pod refluksom, a zatim je filtrirana na vruće. Filtrat je zalužen 5M vodenom otopinom natrijevog hidroksida i zatim uparen pod smanjenim tlakom. Ostatak je podijeljen između vode i etra. Organski sloj je odvojen, sušen i uparen da bi dao 4-[2-N,N-dietilamino)etoksi]anilin u obliku ulja.

Primjer C2

4_(1-adamantiloksi)anilin je dobiven kao što je opisano u J. Med. Chem. 1979, 22, 69.

Primjer C3

Otopina 3-(4-nitrofenoksi)propan-1,2-diola (5.0 g) u apsolutnom etanolu (250 ml) hidrogenizirana je na atmosferskom tlaku u prisustvu 10% paladija na ugljenu (150 mg). nakon prestanka apsorbiranja vodika, katalizator je uklonjen filtriranjem. Filtrat je uparen pod smanjenim tlakom da bi dao 3-(4-aminofenoksi)propan-1,2-diol kao čvrstu supstancu koja je korištena bez daljnjeg prečišćavanja.

Primjer C4

2-(4-aminofenoksi)etanol je dobiven, korištenjem postupka iz Primjera C3, redukcijom 2-(4-nitrofenoksi)etanola pripravljenog zagrijavanjem smjese 4-kloronitrobenola, entilen glikola i natrijevog karbonata u zabrtvljenoj posudi (Beil. 6, II, 222).

Primjer C5

4-amino-2,6-dimetilfenol klorhidrat je dobiven redukcijom 2,6-dimetil-4-nitrofenola, uz korištenje postupka opisanog u Primjeru C1. Prvobitno dobivena slobodna lužina je otopljena u diklormetanu i ovoj otopini je dodana koncentrirana klorovodična kiselina da bi se dobio proizvod.

Dobivanje spojeva formule (I)

Primjer 1

Smjesa etil 4-kloro-6-etoksi-7-metil-1,8-nafitiridin-3-karboksilata (3.5 g) i 4-metoksianilina (1.5 g) u etanolu (50 ml) kuhana je 1.5 sat pod refluksom. Reakciona smjesa je koncentrirana do polovine volumena, ohlađena je i dodat je eter. Čvrsta supstancija je prikupljena filtriranjem i sušena, da bi dala etil 4-(4-metoksianilino)-6-etoksi-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilat klorhidrat, t.t. 260-262°C (raspad).

Aktivno (1/2) 10 mg(kg; aktivno (4/5) 30 mg/kg.

Primjeri 2-33

Na način sličan onom iz Primjera 1, spojevi formule (I) su dobiveni reakcijom spojeva formule (II) sa spojevima formule (IV), u kojima je OR6 u 4-položaju, kao što je skupno prikazano u Tablici 2.

TABLICA 2

[image]

Primjedbe uz Tablicu 2:

(1) Nakon koncentriranja reakcijske smjese nije dodan etar.

(2) Reakcijska smjesa nije koncentrirana, već je razblažena etil acetonom da bi se izazvalo kristaliziranje.

(3) Reakcijska smjesa nije koncentrirana, već je razblažena etrom da bi se izazvalo kristaliziranje.

(4) Reakcijska smjesa je ohlađena i zalužena trietilaminom. Ova smjesa je podijeljena između vode i etil aetata. Organski sloj je odvojen i prečišćen fleš kromatografijom na silikagelu, uz korištenje etil acetata kao mobilne faze. Glavne frakcije su kombinirane i isparene. Ostatak je otopljen u IMS i kroz otopinu je propuštan plinoviti klorovodik. otopina je isparena do suha pod smanjenim tlakom. Ostatak je trituiran i zatim filtriran da bi dao proizvod.

(5) Korišten je klorhidrat spoja formule (IV). Reakciona smjesa je ohlađena i filtrirana da bi se dobio proizvod.

(6) Ohlađenoj reakcijskoj smjesi je dodat eter, nakon čega se izdvojilo ulje. Supernatant je dekantiran od ulja i trituriran sa još etra, da bi dao čvrsti proizvod koji je prikupljen filtriranjem.

(7) Reakcijska smjesa je isparena do suha pod smanjenim tlakom i ostatak tekućine je trituriran etrom da bi dao čvrstu supstanciju. Ova čvrsta supstancija je prikupljena filtriranje, otopljena u IMS i prečišćena kromatografijom na koloni, uz korištenje aktiviranog magnezijevog silikata kao stacionirane i IMS kao mobilne faze.

(8) Reakcijskoj smjesi je dodano nekoliko kapi koncentrirane klorovodične kiseline. Nakon zagrijavanja, smjesa je ohlađena i filtrirana. Ostatak je prekristaliziran iz smjese IMS/eter.

(9) Kao u Primjedbi 7, osim što je kao mobilna faza korišten diklorometan.

Spojevi dobiveni u Primjerima 2-33 bili su slijedeći:

Primjer 2

3-etoksi-5-(4-metoksianilino)2-metil-1,8-naftiridin klorhidrat, t.t 246-251°C

Aktivan (2/2) pri 30 mg/kg.

Primjer 3

Etil 4-(4-metoksianilino)-7-trifluorometil-1,8-naftiridin-3-karboksilat hemiklorhidrat, t.t 214-217°C

Aktivan (1/1) pri 30 mg/kg.

Primjer 4

Etil 6-etoksi-4-(4-metoksianilino)-1,8-naftiridin-3-karboksilatklorhidrat, t.t 213-215°C

Aktivan (1/1) pri 30 mg/kg.

Primjer 5

3-butiril-6-etoksi-4-(4-metoksianilino)-7-metil-1,8-naftiridinklorhidrat, t.t 236-240°C

Granično aktivan (1/1) pri 30 mg/kg.

Primjer 6

etil 7-etoksi-4-(4-metoksianilino)-1,8-naftiridin-3-karboksilatklorhidrat, t.t 156-160°C

Aktivan (3/3) pri 30 mg/kg.

Primjer 7

etil 6-bromo-4-(4-metoksianilino)-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilatklorhidrat, t.t 182-185°C

(raspad). Aktivan (1/2) pri 30 mg/kg. Granično aktivan (1/2) pri 30 mg/kg.

Primjer 8

3-bromo-5-(4-metoksianilino)-2-metil-1,8-naftiridin, t.t. 164-167°C.

Granično aktivan (1/1) pri 30 mg/kg.

Primjer 9

etil 6-etoksi-4-[4-(2-hidroksietoksi)anilino]-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilat klorhidrat, t.t. 190-193°C. Aktivan (2/2) pri 30 mg/kg.

Primjer 10

etil 6-etoksi-4-(4-metoksi-2-metilanilino)-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilat hemiklorhdirat,

t.t. 145-147°C. Aktivan (1/1) pri 30 mg/kg.

Primjer 11

3-etoksi-5-(4-metoksi-2-metilanilino)-2-metil-1,8-naftiridinsekviklorhidrat, t.t. 130°C (raspad.

Aktivan (1/1) pri 30 mg/kg.

Primjer 12

4-[4-(2-dietilaminoietoksi)anilino]-6-etoksi-7-metil-1,8-naftiridin seskviklorhidrat, t.t. 154-158°C.

Granično aktivan (1/1) pri 30 mg/kg.

Primjer 13

4-(6-etoksi-7-metil-1,8-naftiridin-4-ilamino)-2,6-ksilenol klorhidrat, t.t 306-308°C.

Aktivan (2/2) pri 30 mg/kg.

Primjer 14

5-[4-(1-adamantiloksi)anilino]-3-etoksi-2metil-1,8-naftiridin klorhidrat, t.t. 248-252°C.

Aktivan (1/2) pri 30 mg/kg.

Primjer 15

3-etoksi-2-metil-5-(4-fenoksianilino)-1,8-naftiridin klorhidrat, t.t. 268-270°C (raspad).

A (1/2) 10 mg/kg, I (2/3) 30 mg/kg.

Primjer 16

etil 6-etoksi-4-(4-etoksianilino)-7-meti-1,8-naftiridin-3-karboksilat klorhidrat, t.t. 213-215°C.

Primjer 17

etil 6-etoksi-7-metil-4-(4-trifluorometoksianilino)-1,8-naftiridin-3-karboksilat klorhidrat,

t.t. 245-250°C.

Primjer 18

etil 4-(4-benzioksianilino)-6-etoksi-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilat klorhidrat, t.t. 213-215°C.

Primjer 19

metil 5-(4-metoksianilino)-1,8-naftiridin-2-karboksilat, t.t. 228-229°C.

Primjer 20

etil 4-[4-(2,3-dihidroksipropoksi)anilino]-6-etoksi-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilat klorhidrat, t.t. 192-196°C.

Granični aktivan (1/1) pri 30 mg/kg.

Primjer 21

etil 6-etoksi-4-(4-hidroksi-3-metilanilino)-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilat klorhidrat,

t.t. 210-215°C.

Primjer 22: etil 4-[4-(2-dietilaminoetoksi)anilino]-6-etoksi-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilat

seskviklorhidrat, t.t. 135-140°C.

Aktivan (1/1) pri 30 mg/kg.

Primjer 23: etil 6-etoksi-4-(4-metoksi-3,5-dimetilanilino)-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilat, t.t. 166-168°C.

Aktivan (1/1) pri 30 mg/kg.

Primjer 24: 2,6-dikloro-4-(6-etoksi-7-metil-1,8-naftiridin-4-ilamino)fenol seskviklorhidrat, t.t. 181-184°C.

Primjer 25: 6-etoksi-4-(4-metoksianilino)-7-1,8-naftiridin-3-karboksamid, t.t. 243-245°C.

Primjer 26: etil 4-(4-metoksianilino)-7-metil-6-propoksi-1,8-naftiridin-3-karboksilat klorhidrat, t.t. 263-266°C.

Primjer 27: etil 6-metoksi-4-(4-metoksianilino)-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilat hemiklorhidrat,

t.t. 155-159°C.

Primjer 28: 6-bromo-3-etoksi-5-(4-metoksianilino)-2-metil-1,8-naftiridin hemiklorhidrat hemihidrat, t.t. 134-137°C (nakon rekristalizacije iz etanola).

Primjer 29: hemihidrat klorhidrata 5-(6-etoksi-3-etoksikarbonil-7-metil-1,8-naftiridin-4-ilamino)salicilne kiseline, t.t. 242-246°C.

Primjer 30: 3-etoksi-5-(4-metoksianilino)-2,7-dimetil-1,8-naftiridin klorhidrat, t.t. 254-256°C.

Primjer 31: 3-etoksi-5-(4-metoksianilino)-2,6-dimetil-1,8-naftiridin hemiklorhidrat hemihidrat, t.t. 135-140°C.

Primjer 32: etil 6-etoksi-7-metil-4-(3,4,5-trimetoksianilino)-1,8-naftiridin-3-karboksilat hemiklorhidrat hidrat, t.t. 162-164°C. Granično aktivan (1/1) pri 30 mg/kg.

Primjer 33: 3-[4-(6-etoksi-7-metil-1,8-naftiridin-4-ilamino)fenoksi]propan-1,2-diol klorhidrat, t.t. 229-233°C.

Primjer 34

Na način sličan onom opisanom u Primjeru 1, smjesa 5-kloro-3-etoksi-2-metil-1,8-naftiridina (2.0 g) i 2-metoksianilina (1.05 g) u IMS (30 ml) kuhana je 6 sati pod refluksom, zatim je ohlađena i filtrirana da bi dala 3-etoksi-5-(2-metoksianilino)-2-metil-1,8-naftiridin klorhidrat, t.t. 250-252°C (raspad)-

Aktivan (1/1) pri 30 mg/kg.

Primjer 35

Na način sličan onom opisanom u Primjeru 1, smjesa etil 4-kloro-6-etoksi-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilata (1.93 g) i 4-feoksianilina (1.33 g) u IMS (40 ml) kuhana je 2 sata pod refluksom, da bi dala etil 6-etoksi-7-metil-4-(4-metoksianilino)-1,8-naftiridin-3-karboksilat klorhidrat, t.t. 213-215°C.

Aktivan (1/2) pri 30 mg/kg.

Primjer 36

Na način sličan onom opisanom u Primjeru 1, smjesa 5-kloro-3-etoksi-2-metil-1,8-naftiridina (2.3 g) 4-aminofenola (1.13 g) i etanola (25 ml) kuhana je 1 sat pod refluksom, da bi dala 4-(6-etoksi-7-metil-1,8-naftiridin-4-ilamino)fenol klorhidrat, t.t. 275-280°C.

Aktivan (1/2) pri 30 mg/kg.

Primjer 37

Na način sličan onom opisanom u Primjeru 1, smjesa etil 4-kloro-6-etoksi-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilata (2.43 g) i 4-metoksi-N-metilanilina (1.13 g) u IMS (25 ml) kuhana je 4 sata pod refluksom, a zatim je koncentrirana i na 0°C joj je dodat eter (10 ml). Mala količina čvrste supstancije je odvojena filtriranjem. Filtrat je zalužen trietilaminom i smjesa je odvojena fleš kromatografijom na silikagelu, uz korištenje etil acetata kao mobilne faze. Dobiveni ostatak je trituriran petrol etrom (t. klj. 40-60°C) da bi dao etil 6-etoksi-4-(4-metoksi-N-metilanilino)-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilat, t.t. 129-132°C.

Primjer 38

Litijev trietilborohidrid (1M otopina u THF, 47 ml) je pod atmosferom dušika, uz miješanje na 0-10°C, dodat otopini etil 6-etoksi-4-(4-metoksianilino)-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilata (4.5 g) u THF (150 ml). Smjesa je ostavljena da se zagrije do sobne temperature, pa je na njoj miješana još 18 sati. Dodano je još otopine litijevog trietilborohidrida (15 ml), pa je smjesa miješana na sobnoj temperaturi još 4 sata. Reakcijska smjesa je ohlađena na 5°C i zatim joj je pažljivo dodana 5M klorovodična kiselina (5 ml) i nakon toga voda (50 ml). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je zalužen 5M otopinom natrijevog hidroksida, pa je ekstrahiran etil acetatom. Ostatak dobiven iz etil acetatnog estrakta i prečišćen fleš kromatografijom na silikagelu, uz korištenje smjese diklorometan/IMS (15/1) kao mobilne faze, da bi dao 6-etoksi-4-(4-metoksianilino)-7-metil-1,8-naftiridin-3-ilmetanol, t.t. 193-197°C.

Primjer 39

Smjesa 3-etoksi-5-(4-metoksianilino)-2-metil-1,8-naftiridin klorhidrata (5.0 g), monohidrata glioksilne kiseline (2.2 g) i glacijalne octene kiseline (50 ml) miješana je i u kapima joj je dodana trifluorooctena kiselina (12,5 ml). Smjesa je miješana i zagrijavana 22 sata na 95°C, a zatim je ohlađena do sobne temperature. Smjesa je filtrirana i dobivena čvrsta supstancija je miješana 15 minuta u otopini natrijevog bikarbonata (100 ml). Smjesa je filtrirana. Dobivena čvrsta supstancija je miješana u vodi (100 ml) i zakiseljena koncentratom klorovodičnom kiselinom do pH 1. Nakon sat miješanja, smjesa je filtrirana da bi se dobila čvrsta supstancija. Filtrat je uparen do suha i ostatak je trituriran vodom i filtriran. Partije čvrste supstancije su kombinirane, otopljene u smjesi diklorometan/metanol, sušene, filtrirane i uparene.

Ostatak je trituiran vrelim etil acetatom i filtriran na vruće. Dobivena čvrsta supstancija je kombinirana s čvrstom supstancijom dobivenom iz gornje kisele smjese, triturirana je vrelim etil acetatom i filtrirana na vruće. Dobivena čvrsta supstancija je prečišćena fleš kromatografijom na koloni silikagela, uz korištenje smjese etil acetat:diklorometan:metanol, 5:5:1 i zatim 1:1:1 da bi se dobila čvrsta supstancija. Čvrsta supstancija je trituirana sa vrelim etil acetatom i filtrirana na vruće, da bi dala dihidrat klorhidratne soli 3-[3-etoksi-5-(4-metoksianilino)-1,8-naftiridin-2-il]alkilne kiseline, t.t. 230-235°C. (raspad).

Primjer 40

Smjesa etil 6-etoksi-4-(4-metoksianilino)-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilat klorhidrata (4.76 g), glioksilne kiseline (1.73 g) i glacijalne octene kiseline (50 ml) kuhana je 24 sata pod refluksom. Smjesa je ohlađena i čvrsta supstancija je prikupljena filtriranjem. Filtrat je zakiseljen koncentriranom klorovodičnom kiselinom i filtriran da bi dao drugu partiju čvrste supstancije. Dvije partije čvrste supstancije su kombinirane, miješane u vodi i smjesa je zalužena natrijevim bikarbonatom. Smjesa je podešena na pH 6 koncentriranom klorovodičnom kiselinom, pa je smjesa ekstrahirana etil acetatom i zatim diklorometanom. Kombinirani organski ekstrakti su isprani vodom, sušeni i upareni. Ostatak je trituiran etil acetatom i zatim filtriran da bi dao hemiklorhidrat 3-[3-etoksi-6-etoksikarbonil-5-(4-metoksianilino)-1,8-naftiridin-2-il]akrilne kiseline, t.t. 259-261°C.

Primjer 41

Smjesa 3-[3-etoksi-6-etoksikarbonil-5-(4-metoksianilino)-1,8-naftiridin-2-il]akrilne kiseline (2.3 g), 10% paladija na ugljenu (0.5 g), IMS (250 ml) i koncentrirane klorovodične kiseline (0.4 ml) mućkana je u atmosferi vodika sve dok nije prestalo apsorbiranje vodika. Katalizator je uklonjen filtriranjem i filtrat je isparen. ostatak je trituriran vrelim etil acetatom i filtriran na vruće, da bi dao klorhidrat 3-[3-etoksi-6-etoksikarbonil-5-(4-metoksianilino)-1,8-naftiridin-2-il]propionske kiseline, t.t. 213-216°C.

Primjer 42

Smjesa etil 6-etoksi-4-(4-metoksianilino)-7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilata (6.38 g), vode (40 ml) i otopine natrijevog hidroksida (120 ml, 0.6M) kuhana je 2 sata pod refluksom i zatim ostavljena da se ohladi. Smjesa je zakiseljena 5M klorovodičnom kiselinom (100 ml) i filtrirana. Filtrat je ekstrahiran diklorometanom da bi dao ostatak, koji je ispran 5M klorovodičnom kiselinom i filtriran, kako bi se dobila 6-etoksi-4-(4metoksianilino)-7-metil-1,8-naftiridin-3-karbonska kiselina, t.t. 259-263°C.

Primjer 43

Smjesa etil 7-etoksi-4-(4-metoksianilino)-1,8-naftiridin-3-karboksilat klorhidrata (2.6 g) i 5M otopine natrijevog hidroksida (60 ml) kuhana je 4 sata na parnom kupatilu. Smjesa je zatim ohlađena i filtrirana. Ostatak je otopljen u IMS i kroz otopinu je propuštan plinoviti klorovodik. Dodat je etar radi izazivanja kristalizacije, pa je smjesa filtrirana da bi dala etil 4-(4-metoksianilino)-7-okso-7,8-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboksilat 0.3 klordiratklorihidrat, t.t. 243-246°C.

Primjer 44

Smjesa metil 5-(4-metoksianilino)-1,8-naftiridin-2-karboksilata (1.0 g) i suhog THF (100 ml) miješana je na 0°C dok je tokom 10 minuta dodavan litijev trietilborohidrid (1M otopina u THF, 6.5 ml). Nakon 1 sat miješanja na 0°C, dodano je još otopine litijevog trietilborohidrida (3 ml). Smjesa je miješana još 1.5 sat na 0°C. Pažljivo je dodana voda (100 ml) i smjesa je ekstrahirana etil acetatom. Etil acetatni ekstrakt je ekstrahiran 0.5 M klorovodičnom kiselinom. Kiselinski ekstrakt je ispran etil acetatom, zalužen natrijevim bikarbonatom i ekstrahiran smjesom diklorometan:metanol (3:1) (2x200 ml), da bi se dobio ostatak koji je trituriran metanolom i filtriran. Dobivena čvrsta supstancija je triturirana etil acetatom i filtrirana, da bi dala 5-(4-metoksianilino)-1,8-naftiridin-2-ilmetanol, t.t. 275-281°C.

Primjer 45

Otopina 3-butiril-6-etoksi-4-(4-metoksianilino)-7-metil-1,8-naftiridina (8.0 g) u apsolutnom etanolu (200 ml) u kapima je, na 0°C tokom 1 sata, dodana otopini natrijevog borohidrida (2.4 g) u apsolutnom etanolu (200 ml). Smjesa je ostavljena da se zagrije do sobne temperature i na njoj je miješana 18 sati. Pažljivo je dodana glacijalna octena kiselina, da bi se razorio višak borohidrida, pa je dobivena smjesa koncentrirana pod smanjenim tlakom. Ostatak je otopljen u vodi (200 ml) i ekstrahiran diklorometanom da bi dao ostatak koji je otopljen u IMS i zasićen plinovitim klorovodikom. Dodan je eter, da bi inducirao kristaliziranje. Smjesa je filtrirana, da bi se dobio 1-[6-etoksi-4 -(4-metoksianilino)- 7-metil- 1,8- naftiridin-3-il]butan-1-ol. t.t. 120-124°C.

Primjer 46

Smjesa etil 4-(4-metoksianilino)-6-etoksi-1,8-naftiridin-3-karboksilata (2,9 g) u diklorometanu (45 ml) brzo je dodana suspenzija bezvodnog aliminijevog klorida (12.8 g) u diklorometanu (115 ml), uz miješanje. Smjesa je miješana 30 minuta, pa je filtrirana. Ostatak je zalužen i podijeljen između diklorometana i vode. Vodeni sloj je ispran do suha. Ostatak je otopljen u propan-2-olu (150 ml) i zatim prečišćen kromatografijom na koloni, da bi dao hemihidrat 6-hidroksi-4(4-metoksianilino)-7-metil-1,8-naftiridin-3-karbonske kiseline, t.t. 267-268°C (raspad).

Primjer 47

U dobivanju kapsula, 10 mas. dijelova aktivnog spoja i 240 mas. dijelova laktoze su deagregirani i izmiješani. Smjesa je punjena u kapsule od tvrdog želatina, od kojih svaka sadržava po 10 ml aktivnog spoja.

Primjer 48

Tablete su dobivene od slijedećih sastojaka:

Mas. dijelovi

Aktivni spoj 10

Laktoza 190

Kukuruzni škrob 22

Polivinilpirolidon 10

Magnezijev stearat 3

Aktivni spoj, laktoza i jedan dio škroba su deagregirani, izmiješani su i dobivena smjesa je granulirana s otopinom polivinilpirolidona u etanolu. Suhi granulat je izmiješan s magnezijevim stearatom i ostatkom škroba. Smjesa je zatim komprimirana u stroju za tabletiranje, da bi dala tablete koji sadrže po 20 mg aktivnog spoja.

Primjer 49

Tablete su dobivene postupkom iz prethodnog Primjera. Tablete su zatim snabdjevene enterološkom prevlakom na uobičajeni način, uz korištenje otopine 20% celuloznog acetat ftalata i 3% dietil ftalata u etanol:dikorometanu (1:1).

Primjer 50

U dobivanju suspozitorija, 100 mas. dijelova aktivnog spoja inkorporirano je u 1300 dijelova polu-sintetskih glicerida kao osnove za suspozitorije, pa je smjesa oblikovana u suspozitorije koje sadrže po 100 mg aktivnog spoja.

Primjer 51

U dobivanju kapsula, 50 mas dijelova aktivnog spoja, 300 dijelova laktoze i 3 mas. dijela magnezijevog stearata su deagregirani i izmiješani. smjesa je punjena u kapsule od tvrdog želatina, od kojih svaka sadržava po 50 mg aktivnog spoja.

Primjer 52

Aktivni spoj je inkorporiran u osnovu homogeniziranjem, sve dok lijek nije bio ravnomjerno izmiješan. Krema je pakirana u posudice od 10 g, snabdjevene navojnim zatvaračima.

Aktivni spoj 0.1 g

Meki bijeli parafin do 10 g.

Claims

1. Suptituirani 4(5)-amino-1,8-naftiridini formule (I): [image] i njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kojima R1 predstavlja vodik, C1-6alkil skupinu, hidroksi, karboksi-C2-6alkenil skupinu, C2-6alkoksikarbonil-C2-4alkenil skupinu, hidroksi-C1-6alkil skupinu, karboksi-C1-6alkil skupinu, C2-6alkoksikarbonil-C1-4alkil skupinu, C1-6alkil skupinu, halogeniranu C1-6alkil skupinu, karboksilnu skupinu, C2-6alkoksikarbonil skupinu ili C1-6alkanoilamino skupinu; R2 predstavlja vodik, halogen, C1-6alkoksi skupinu, hidroksi, C1-6alkanoiloksi skupinu ili fenoksi skupinu koja po potrebi može biti supstituirana C1-4alkil skupinom, halogenom ili C1-4alkoksi skupinom; R3 je vodik ili C1-4alkil skupina; R4 predstavlja vodik halogen, C2-7alkoksikarbonil skupinu, benziloksikarbonil skupinu koja može po potrebi biti supstituirana C1-4alkil skupinom, halogenom ili C1-4alkoksi skupinom, C1-6alkanoil skupinom, benzoil skupina koja može po potrebi biti supstituirana C1-4alkil skupinom, halogenom ili C1-4alkoksi skupinom, karbamoil skupinu, C1-6alkil skupinu, karboksilnu skupinu, C1-6hidroksialkil skupinu ili C1-6alkiltio skupinu; R5 je vodik ili C1-4 alkil skupina; R6 je vodik; C1-6alkil skupina po potrebi supstituirana jednom ili više supstituenata odabranih od hidroksi, halogena ili amino skupina formule -NR12R13 gdje su R12 i R13 neovisno vodik ili C1-4 alkil, ili R12 i R13 zajedno sa dušikovim atomom za koji su vezani grade pirolidinski, morfolinski ili piperidinski prsten; C3-12aliciklična ugljikovodična skupina; fenil skupinu koja po potrebi može biti supstituirana C1-4alkil skupinom, halogenom ili C1-4alkoksi skupinom; C3-6cikloalkil-C-1-4alkil skupina; ili benzil skupina koja po potrebi može biti supstituirana C1-4alkil skupinom, halogenom ili C1-4alkoksi skupinom; R7 predstavlja vodik halogen, trifluorometil, trifluorometoksi, C1-6alkil skupinu, karboksilnu skupinu ili C1-6alkoksi skupinu; R8 je vodik, halogen, trifluorometil trifluorometoksi, C1-6 alkil skupina ili C1-6 alkoksi skupina; i R9 predstavlja vodik ili C1-4 alkil skupinu.

2. Spojevi prema zahtjevu 1, naznačeni time, što imaju formulu (II) [image] i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gdje R1 vodik, C1-4 alkil, skupina, hidroksi, karboksi-C2-6 alkenil skupina, C2-6 alkoksikarbonilvinil skupina, ω-hidroksi-C1-4 alkil skupina, karboksi-C1-4 alkil skupina, C2-6 alkoksikarobnil-C1-6 alkil skupina, C1-6 alkoksi skupina ili polihalogenirana C1-4 alkil skupina; R2 predstavlja vodik, halogen C1-6 alkoksi skupinu ili hidroksi; R3 je vodik; R4 predstavlja vodik, halogen C2-5alkoksikarbonil skupinu benziloksikarbonil, C2-6 alkanoil skupinu, karbamoil, C1-4 alkil skupinu ili α-hidroksi-C1-6 alkil skupinu; R5 je vodik ili C1-4 alkil skupina; R6 predstavlja vodik; C1-6 alkil skupinu po potrebi supstituiranu jednim ili više supstituenata odabranih od hidroksi, halogena ili amino skupina formule -NR12R13 gdje su R12 i R13 neovisno vodik ili C1-4 alkil; C3-12 alicikličnu ugljikovodičnu skupinu ; fenil; ili benzil; R7 predstavlja vodik, halogen trifluorometil, C1-4 alkil skupinu, karboksilnu skupinu ili C1-4 alkoksi skupinu; R8 je vodik, halogen trifluorometil, C1-4 alkil skupina ili C1-4 alkoksi skupina; i R9 predstavlja vodik ili C1-4 alkil skupinu.

3. Spojevi prema zahtjevu 2 naznačeni time, što R1 predstavlja vodik, metil, etoksi, trifluorometil, hidroksi, 2-karobksivinil, 2-karobksietil ili hdiroksimetil.

4. Spojevi prema zahtjevu 2 ili 3, naznačeni time, što R2 predstavlja vodik, metoksi, etoksi, propoksi ili bromo.

5. Spojevi prema bilo kojem od zahtjeva 2 do 4, naznačeni time, što R3 predstavlja vodik.

6. Spojevi prema bilo kojem od zahtjeva 2 do 5, naznačeni time, što R4 predstavlja vodik, bromo, etoksikarbonil, 1-butiril, karboksi, karbamoil, hidroksimetil ili 1-hidroksibutil.

7. Spojevi prema bilo kojem od zahtjeva 2 do 6, naznačeni time, što je R5 vodik ili metil.

8. Spojevi prema bilo kojem od zahtjeva 2 do 7 naznačeni time, što R6 predstavlja vodik, metil, etil, 1-adamantil, fenil, 2-(dietilamino)etil, 2-hidroksietil, 2,3-dihidroksipropil, trifluorometil ili benzil

9. Spojevi prema bilo kojem od zahtjeva 2 do 8 naznačeni time, što R7 predstavlja vodik, 2’-metil, 3’-metoksi, 3’-kloro ili 3’-karboksi.

10. Spojevi prema bilo kojem od zahtjeva 2 do 9, naznačeni time, što je R8 vodik, 5’-metil, 5’-metoksi ili 5-’kloro.

11. Spojevi prema bilo kojem od zahtjeva 2 do 10, naznačeni time, što R9 predstavlja vodik ili metil.

12. Spojevi prema zahtjevu 2, naznačeni time, što R1 predstavlja vodik, C1-4alkil ili 2-karboksivinil skupinu; R2 je C2-4alkoksi skupina; R3 je vodik; R4 je C3-4 alkoksikarbonil skupina; R5 je vodik; R6 je C1-4 alkil skupina, fenil, benzil, trifluorometil, 2-hidroksietil, 2-(dietilamino)etil ili 2,3-dihidroksipropil; R7 predstavlja vodik ili 2’-metil; ili R8 i R9 su atomi vodika.

13. Spojevi prema zahtjevu 2, naznačeni time, što R1 predstavlja vodik, hidroksi, etoksi ili trifluorometil; R2 je vodik; R3 je C3-4alkoksikarbonil skupina; R4 je C3-4alkoksikarbonil skupina; R5 je vodik;

14. Spojevi prema zahtjevu 2, naznačeni time, što je R1 C1-4 alkil skupina; R2 je C2-4 alkoksi skupina; R3, R4, R5 i R6 su atomi vodika; R7 predstavlja vodik ili C1-4alkil skupinu; R8 je vodik ili C1-4alkil skupina; i R9 je vodik.

15. Spojevi prema zahtjevu 1, naznačeni time, što su odabrani od etil 6-etoksi-4(4-metoksianilino)7-metil-1,8-naftiridin-3-karboksilata, 3-etoksi5-(4-metoksianilino)-1,8-naftiridin-3-karboksilata, etil 6-etoksi-4-[4-(2-hidroksietoksi)anilino] -7-metil-1,8- naftiridin-3-karboksilata i 4-(6-etoksi-7-metil-1,8-naftiridin-4-ilamino)-2,6-ksilenola, kao i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.

16. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadržava terapeutski efikasnu količinu spoja formule (I) prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 15, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.

17. Spojevi prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 16, naznačeni time, što se koriste u tretiranju reumatskih oboljenja.

18. Spojevi prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 16, naznačeni time, što se koriste u proizvodnji lijekova za tretiranje reumatskih oboljenja.

19. Metoda za tretiranje reumatskih oboljenja, naznačen time, što se sastoji u davanju, sisavcu kome je takav tretman potreban, terapeutski efikasne količine spoja formule (I), prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 16.

20. Postupak za dobivanje spojeva formule (I): [image] i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, u kojima R1 predstavlja vodik, C1-6alkil skupinu, hidroksi, karboksi-C2-6 alkenil skupinu, C2-6alkoksikarbonil-C2-4alkenil skupinu, hidroksi-C1-6alkil skupinu, halogeniranu C1-6alkil skupinu karboksilnu skupinu, C2-6alkoksikarbonil skupinu ili C1-6alkanoilamino skupinu; R2 predstavlja vodik, halogen, C1-6alkoksi skupinu, hidroksi, C1-6alkanoiloksi skupinu ili fenoksi skupinu koja po potrebi može biti supstituirana C1-4 alkil skupinom, halogenom ili C1-4alkoksi skupinom; R3 je vodik ili C1-4alkil skupina; R4 predstavlja vodik, halogen, C2-7alkoksikarbonil skupinu, benziloksikarbonil skupinu koja može po potrebi biti supstituirana C1-4alkil skupinom, halogenom ili C1-4alkoksi skupinom, C1-6alkanoil skupinu, benziol skupinu koja može po potrebi biti supstituirana C1-4alkil skupinom, halogenom ili C1-4alkoksi skupinom, karbamoil skupinu, C1-6alkil skupinu, karboksilnu skupinu, C1-6hidroksialkil skupinu ili C1-6alkiltio skupinu; R5 je vodik ili C1-4alkil skupina; R6 predstavlja vodik; C1-6alkil skupinu po potrebi supstituiranu jednim ili više supstituenata odabranih od hidroski, halogena ili amino skupina formule - NR12R13 gdje su R12 i R13 neovisno vodik ili C1-4 alkil, ili R12 i R13 zajedno sa dušikovim atomom za koji su vezani grade pirolidinski, morfolinski ili piperidinski prsten; C3-12alicikličnu ugljikovodičnu skupinu; fenil skupinu koja je po potrebi supstituirana C1-4alkil skupinom, halogenom ili C1-4alkoksi skupinom; C3-6cikloalkil-C1-4alkil skupinu; ili benzil skupinu koja po potrebi može biti supstituirana C1-4alkil skupinom, halogenom ili C1-4alkoksi skupinom; R7 predstavlja vodik, halogen, trifluorometil, trifluorometoksi, C1-6alkil skupinu, karboksilnu skupinu ili C1-6alkoksi skupinu; R8 je vodik, halogen, trifluorometil trifluorometoksi, C1-6alkil skupina ili C1-6alkoksi skupina; i R9 predstavlja vodik ili C1-4alkil skupinu, naznačen time, što obuhvaća: (a) reakciju spoja formule (III): [image] u kojoj je R15 odlazeća skupina, sa spojem formule (IV): [image] ili s njegovom solju, zagrijavanjem, po potrebi u prisustvu inertne organske tekućine koja poželjno otapa reaktante, na temperaturi u opsegu od 0 do 150°C, na atmosferskom tlaku, po potrebi u prisustvu kiseline ili lužine; ili (b) reakciju spoja formule (I) u kojoj R6 predstavlja vodik, sa spojem formule R6L (XVI), gdje je L odlazeća skupina kao što je halogen, zagrijavanjem, po potrebi u prisustvu inertne organske tekućine koja poželjno otapa reaktante, na temperaturi u opsegu od 0 do 150°C, na atmosferskom tlaku, po potrebi u prisustvu lužine; ili (c) reakciju spoja formule (XVII): [image] u kojoj je R20 odlazeća skupina sa C1-6alkoksidom alkalnog metala, zagrijavanjem, po potrebi u prisustvu inertne organske tekućine koja poželjno otapa reaktante, na temperaturi u opsegu od 50 do 250°C, da bi se dobio spoj formule (I) u kojoj R1 predstavlja C1-6alkoksi skupinu; ili d) zamjenu skupine R20 iz spoja formule XVII u kome R20 predstavlja odlazeću skupinu, sa hidroksilnom skupinom, na primjer reakcijom sa hidroksidom alkalnog metala u prisustvu inertne organske tekućine ili hidrolizom uz korištenje vodene otopine kiseline ili lužine, na temperaturi u opsegu od 0 do 200°C, da bi se dobio spoj formule (I) u kojoj je R1 hidroksi; ili e) redukciju spoja formule (I) u kojoj je R1 karboksi-C2-4alkenil skupina, sa redukcionim sredstvom, da bi se dobio spoj formule (I) u kojoj R1 predstavlja karboksi-C2-4alkil skupinu; ili f) hidrolizu spoja formule (I) u kojoj je R1 C1-6alkoksi skupina, na primjer korištenjem lužine kao što je natrijev hidroksid, da bi se dobio spoj formule (I) u kojoj R1 predstavlja hidroksi; ili g) redukciju spoja formule (I) u kojoj R4 predstavlja C2-7alkoksikarbonil skupinu ili C1-6alkanoil skupinu, da bi se dobio spoj formule (I) u kojoj R4 predstavlja α-hidroksi-C1-6alkil skupinu; ili h) reakciju spoja formule (I) u kojoj R2 predstavlja C1-6alkoksi skupinu sa sredstvom za dezalkiliranje, da bi se dobio spoj formule (I) u kojoj je R2 hidroksi.