TWI392676B - 抗病毒化合物、其製備方法及用途 - Google Patents
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Description
本申請案係主張2005年12月21日提出申請之美國臨時申請案號60/752,473之整體內容之權益，且併入本文供參考。
本發明係關於有效抑制C型肝炎病毒("HCV")複製之化合物。本發明亦關於製造此種化合物之方法，包含此種化合物之組合物，用於合成此種化合物之中間物，及方法使用此種化合物/組合物以治療HCV感染或與其有關聯之症狀/病徵。此外，本發明係關於此種化合物供製造藥劑以治療HCV感染之用途。
HCV，一種人類病原，係為歸屬於黃病毒科中肝病毒屬之RNA病毒。正如關於黃病毒科所有其他成員之特徵，HCV具有有包膜之病毒粒子，其含有使所有已知病毒專一蛋白質編碼之正股鏈RNA基因組，在一個單獨不間斷開放譯讀骨架中。該開放譯讀骨架包含大約9500個核苷酸，使約3000個胺基酸之單一大的多蛋白編碼。該多蛋白包含核心蛋白質，被膜蛋白質E1與E2，細胞膜結合之蛋白質p7，及非結構性蛋白質NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A及NS5B。一種細胞蛋白酶會使病毒蛋白質在NS2－NS3接合處分裂，允許病毒蛋白酶(NS3蛋白酶)媒介後續分裂。NS3蛋白質亦顯示核苷三磷酸酶與RNA解螺旋酶活性。NS2與NS4A亦可涉及蛋白分解活性。NS5A為涉及複製之磷蛋白質。NS5B為RNA依賴性RNA聚合酶。2004年12月30日公告之美國專利公報案號2004/0265792指出前文所提及非結構性蛋白質之抑制可抑制HCV複製。
HCV感染係與進行性肝臟病理學疾病有關聯，包括肝硬化與肝細胞癌。HCV－有關聯之末期肝病為在成人中關於肝臟移植之最常發生適應徵。慢性C型肝炎可以每週一次注射PEG干擾素－α且併用每日利巴法林(ribavarin)治療。PEG干擾素－α為經連接至聚乙二醇之干擾素－α，以減緩藥物自身體排除。當與干擾素－α每日注射之治療法比較時，這會造成加強之順應性與臨床上優越抗病毒活性。對功效與耐受性之實質限制仍然存在，因許多使用者遭遇到副作用，且病毒自身體排除經常不充分。
已進行嘗試以設計會專一性地抑制C型肝炎病毒功能之藥物。Boehringer Ingelheim美國專利6,323,180指出三肽化合物作為HCV絲胺酸蛋白酶抑制劑，建議用於HCV感染之治療。
另一種途徑為ISIS－14803(Isis醫藥)，一種對C型肝炎病毒RNA之保守順序互補之反有意義抑制劑。此分子會結合至病毒RNA，且抑制複製所需要蛋白質之表現。
HCV轉譯被一種會結合至細胞多肽且防止其與病毒內部核糖體進入位置(IRES)交互作用之酵母RNA之抑制，係描述於Das等人,J.VIROLOGY
,72(7)：5638－5647(1998)中。
稠合雙環雜環族化合物已被提出，針對各式各樣生命科學相關用途。此種雜環族化合物之實例包括啶、吡啶并嘧啶、嘧啶并嘧啶、吡唑并嘧啶及噻唑并/噻吩并嘧啶化合物。
啶型稠合雙環化合物已被研究關於疾病治療用途。例如，1993年7月8日公告之Boots WO 93/13097指出[1,8]啶化合物，譬如4－(4－甲氧基苯胺基)－6－乙氧基－7－甲基－1,8－啶－3－羧酸乙酯鹽酸鹽，建議作為抗風濕劑使用。1995年1月5日公告之Boots WO 95/00511指出經取代環稠合之4－胺基吡啶類，譬如3－乙氧基－5－(2－乙氧基－5－吡啶基胺基)－2－甲基－1,8－啶，建議作為抗風濕劑使用。1998年4月2日公告之Zeneca WO 98/13350指出[1,8]啶化合物，譬如2－乙醯胺基－5－(2－氟基－5－羥基－4－甲基苯胺基)－1,8－啶鹽酸鹽，建議作為抗血管生成劑。2004年7月1日公告之Neurogen WO 2004/055004指出啶化合物，作為辣椒素－受體調制劑，特定化合物為5－(4－三氟甲基－苯基胺基)－2－(3－三氟甲基－吡啶－2－基)－[1,6]啶－7－羧酸與2－甲氧基甲基－4－(4－三氟甲基－苯基胺基)－7－(3－三氟甲基－吡啶－2－基)－[1,8]啶－3－羧酸。
吡啶并嘧啶型稠合雙環化合物已被研究，針對各種疾病治療用途。例如，1998年2月12日公告之Pfizer WO 98/05661指出經取代之吡啶并嘧啶化合物，譬如[8－(1－乙基－丙基)－2－甲基－5,6,7,8－四氫－吡啶并(2,3－d)嘧啶－4－基]－(2,4,6－三甲基－苯基)－胺，作為促腎上腺皮質激素釋放因子(激素)CRF(CRH)拮抗劑，建議用於阿耳滋海默氏疾病與肥胖之治療。1998年6月4日公告之Pfizer WO 98/23613指出稠合雙環嘧啶化合物，包括吡啶并嘧啶基－胺基苯基化合物，譬如(3－乙炔基－苯基)－吡啶并[3,4－d]嘧啶－4－基－胺，建議用於過高增生疾病譬如癌症之治療。2001年1月2日頒予之Glaxo Wellcome美國專利6,169,091指出雙環狀雜芳族化合物，譬如4－(4－苄氧基苯胺基)吡啶并[2,3－d]－嘧啶，作為酪胺酸激酶抑制劑，建議用於纖維變性、發炎、神經系統疾病及癌症之治療。2001年5月10日公告之Eli Lilly WO 01/32632指出4－取代之嘧啶化合物，包括2－三氟甲基－4－[2－(2－(2－氯苯基)乙胺基]吡啶并－[2,3－d]嘧啶鹽酸鹽，作為mGluR1拮抗劑，建議用於神經病症與有關聯麩胺酸酯機能障礙之治療，譬如搐搦、偏頭痛、精神病、焦慮及疼痛。2001年8月9日公告之Abbott實驗室WO 01/57040指出6,7－二取代－4－胺基吡啶并[2,3－d]嘧啶化合物，譬如4－胺基－6－(4－甲基苯基)－7－(4－溴苯基)吡啶并[2,3－d]嘧啶，作為腺苷激酶抑制劑，建議用於疼痛與發炎之治療。2004年7月1日公告之Neurogen WO 2004/055004指出吡啶并嘧啶基－胺基苯基化合物，譬如2－甲基－2－{4－[2－甲基－7－(3－甲基－吡啶－2－基)－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基]－苯基}－丙酸，作為辣椒素－受體調制劑。2002年5月28日頒予之Pfizer美國專利6,395,733指出雜環稠合之嘧啶化合物，譬如3－氯苯基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基－胺，建議用於過高增生性疾病譬如癌症之治療。
嘧啶并嘧啶型稠合之雙環化合物已被研究，針對害物控制與疾病治療用途。例如，1994年9月27日頒予之Dow Elanco美國專利5,350,749指出4－取代之嘧啶并[2,3－d]嘧啶化合物，建議作為殺真菌劑、殺昆蟲劑及殺蟎劑使用。1995年7月27日公告之Warner－Lambert WO 95/19774指出嘧啶并嘧啶化合物，譬如4－苄胺基－7－甲胺基嘧啶并[4,5－d]嘧啶，作為酪胺酸激酶抑制劑，建議用於癌症、血管再狹窄及牛皮癬之治療。
噻吩并嘧啶型稠合之雙環化合物已被研究，針對各種疾病治療用途。例如，1995年7月27日公告之Warner－Lambert WO 95/19774指出稠合之雜環族嘧啶化合物，包括4－(3－溴基苯胺基)噻吩并[2,3－d]嘧啶，作為酪胺酸激酶抑制劑，建議用於癌症、血管再狹窄及牛皮癬之治療。2001年1月2日頒予之Glaxo Wellcome美國專利6,169,091指出雙環狀雜芳族化合物，譬如5－甲基－4－(4－苯氧基苯胺基)噻吩并[2,3－d]嘧啶鹽酸鹽，作為酪胺酸激酶抑制劑，建議用於纖維變性、發炎、神經系統疾病及癌症之治療。2001年5月10日公告之Eli Lilly WO 01/32632指出4－取代之嘧啶化合物，譬如6－甲基－4－[2,6－二氯苄硫基)乙胺基]噻吩并[2,3－d]嘧啶鹽酸鹽，作為mGluR1拮抗劑，建議用於神經病症與有關聯麩胺酸酯機能障礙之治療，譬如搐搦、偏頭痛、精神病、焦慮及疼痛。
2004年2月19日公告之Bristol－Myers Squibb WO 2004/014852指出亞胺基噻唑啶酮，包括2－(4－胺基苯基)－5H－噻唑并[2,3－6]喹唑啉－3－酮之稠合雙環狀衍生物，作為NS5A－蛋白質－抑制劑，經提出以預防HCV複製。
2004年2月19日公告之Bristol－Myers Squibb WO 2004/014313指出用於治療病毒疾病之組合療法，包含亞胺基噻唑啶酮NS5A－蛋白質－抑制抗－HCV化合物，且併用其他能夠干擾HCV功能之藥劑。
本發明之特徵為具有式I(a)、I(b)、II(a)或II(b)之化合物，此等化合物之互變異構物，及此等化合物或互變異構物之藥學上可接受鹽。此等化合物、互變異構物或鹽可無論是個別或併用其他藥物或藥劑，用以抑制HCV或其他病毒之複製。此等化合物、互變異構物或鹽亦可無論是個別或併用其他藥物或藥劑，用以瓦解HCV或其他病毒之功能。
本發明之特徵亦為包含本發明之化合物、互變異構物或鹽之組合物。本發明之組合物可包含一或多種本發明之化合物、互變異構物或鹽。本發明之組合物亦可包含一或多種其他抗病毒或治療劑。
此外，本發明之特徵為使用本發明之化合物、互變異構物或鹽，或包含彼等之組合物，以抑制HCV或其他病毒複製之方法。此等方法包括使HCV或另一種病毒或被HCV或該另一種病毒感染之細胞，與有效量之本發明化合物、互變異構物或鹽接觸，藉以抑制HCV或該另一種病毒之複製。
本發明之進一步特徵為使用本發明化合物、互變異構物或鹽或包含彼等之組合物以抑制HCV或其他病毒增生或傳遞之方法。此等方法包括使HCV或另一種病毒，或使已被HCV或另一種病毒感染之細胞，與有效量之本發明化合物、互變異構物或鹽接觸，藉以抑制HCV或該另一種病毒之增生或傳遞。
再者，本發明之特徵為使用本發明之化合物、互變異構物或鹽或包含彼等之組合物以治療HCV或其他病毒感染之方法。此等方法包括對需要此種治療之病患投予有效量之本發明化合物、互變異構物或鹽，藉以降低HCV或其他病毒在病患中之血液或組織含量。
本發明之特徵亦為本發明之化合物、互變異構物或鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療HCV或其他病毒感染。
又再者，本發明之特徵為製造本發明化合物、互變異構物或鹽之方法，及被採用於此等方法之中間物。
本發明之其他特徵、目的及優點係在下文詳細說明中顯而易見。但應明瞭的是，詳細說明雖然指示本發明之較佳具體實施例，但僅以說明方式給予，並非限制。在本發明範圍內之各種改變與修正，將為熟諳此藝者自詳細說明而明瞭。
下文說明係為舉例性質，並非意欲限制本發明之揭示內容、應用或用途。
本發明之特徵為具有式I(a)或I(b)之化合物，其互變異構物，及該化合物或互變異構物之藥學上可接受鹽，
其中：Z為－NR41
－；A為碳環基或雜環基，且視情況被一或多個R18
取代，其中R18
在每一存在處係獨立選自包括鹵素、酮基、硫酮基、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、羧基、甲醯基、磷酸根、疊氮基、烷基、烯基、炔基、－LS
－O－RS
、－LS
－S－RS
、－LS
－C(O)RS
、－LS
－OC(O)RS
、－LS
－C(O)ORS
、－LS
－N(RS
RS’
)、－LS
－C(＝NRS
)RS’
、－LS
－S(O)RS
、－LS
－SO2
RS
、－LS
－C(O)N(RS
RS’
)、－LS
－N(RS
)C(O)RS’
、－LS
－C(＝NRS
)N(RS’
RS”
)、－LS
－N(RS’
)C(＝NRS
)RS”
、－LS
－N(RS
)－C(O)N(RS’
RS”
)、－LS
－N(RS
)SO2
RS’
、－LS
－SO2
N(RS
RS’
)及－LS
－N(RS
)SO2
N(RS’
RS”
)；R10
,R17
,R31
,R33
,R35
及R41
在每一存在處係各獨立選自包括氫、鹵素、酮基、硫酮基、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、羧基、甲醯基、磷酸根、疊氮基、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、－LS
－O－RS
、－LS
－S－RS
、－LS
－C(O)RS
、－LS
－OC(O)RS
、－LS
－C(O)ORS
、－LS
－N(RS
RS’
)、－LS
－C(＝NRS
)RS’
、－LS
－S(O)RS
、－LS
－SO2
RS
、－LS
－C(O)N(RS
RS’
)、－LS
－N(RS
)C(O)RS’
、－LS
－C(＝NRS
)N(RS’
RS”
)、－LS
－N(RS’
)C(＝NRS
)RS”
、－LS
－N(RS
)C(O)N(RS’
RS”
)、－LS
－N(RS
)SO2
RS
’、－LS
－SO2
N－(RS
RS’
)、－LS
－N(RS
)SO2
N(RS’
RS”
)、－LE
－Q－LE’
－(C3
－C18
碳環基)及－LE
－Q－LE’
－(M3
－M18
雜環基)；X係選自包括一個鍵結、－LS
－O－、－LS
－S－、－LS
－C(O)－、－LS
－N(RS
)－、－LS
－N(RS
)C(O)－、－LS
－C(O)N(RS
)－、－LS
－N(RS
)C(O)O－、－LS
－OC(O)N(RS
)－、－LS
－N(RS
)C(O)N(RS’
)－、－LS
－C(＝NRS
)N(RS’
)－、－LS
－N(RS’
)C(＝NRS
)－、－LS
－S(O)－、－LS
－SO2
－、－LS
－C(O)O－及－LS
－OC(O)－；R22
為碳環基、雜環基、碳環基烷基或雜環基烷基，且視情況被一或多個R26
取代，其中R26
在每一存在處係獨立選自包括鹵素、酮基、硫酮基、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、羧基、甲醯基、磷酸根、疊氮基、烷基、烯基、炔基、－LS
－O－RS
、－LS
－S－RS
、－LS
－C(O)RS
、－LS
－OC(O)RS
、－LS
－C(O)ORS
、－LS
－N(RS
RS’
)、－LS
－C(＝NRS
)RS’
、－LS
－S(O)RS
、－LS
－SO2
RS
、－LS
－OS(O)RS
、－LS
－OSO2
RS
、－LS
－C(O)N(RS
RS’
)、－LS
－N(RS
)C(O)RS’
、－LS
－C(＝NRS
)N(RS’
RS”
)、－LS
－N(RS’
)C(＝NRS
)RS”
、－LS
－N(RS
)C(O)N(RS’
RS”
)、－LS
－N＝C(NRS
RS’
)(NRS
RS’
)、－LS
－N(RS
)SO2
RS’
、－LS
－SO2
N(RS
RS’
)、－LS
－N(RS
)SO2
N－(RS’
RS”
)、－LE
－Q－LE’
－(C3
－C18
碳環基)及－LE
－Q－LE’
－(M3
－M18
雜環基)；或R22
為烷基、烯基或炔基，且視情況被一或多個R26
取代；或R22
為氫；Y係選自包括一個鍵結、－LS
－O－、－LS
－C(O)－、－LS
－S(O)2
－、－LS
－S(O)－、－LS
－OS(O)2
－、－LS
－OS(O)－、－LS
－C(O)O－、－LS
－OC(O)－、－LS
－OC(O)O－、－LS
－C(O)N(R15
)－、－LS
－N(R15
)C(O)－、－LS
－C(O)N(R15
)O－、－LS
－N(R15
)C(O)O－、－LS
－C(O)N(R15
)N(R15’
)－、－LS
－S－、－LS
－C(S)－、－LS
－C(S)O－、－LS
－OC(S)－、－LS
－C(S)N(R15
)－、－LS
－N(R15
)－、－LS
－N(R15
)C(S)－、－LS
－N(R15
)S(O)－、－LS
－N(R15
)S(O)2
－、－LS
－S(O)2
N(R15
)－、－LS
－S(O)N(R15
)－、－LS
－C(S)N(R15
)O－及－LS
－C(S)N(R15
)N(R15’
)－，其中R15
與R15’
在每一存在處係各獨立選自包括氫、烷基、烯基及炔基；R50
為－L1
－A1
，其中A1
係選自包括碳環基、雜環基、烷基、烯基及炔基，且L1
係選自包括一個鍵結、次烷基、次烯基及次炔基，其中A1
係視情況被一或多個R30
取代，且R30
在每一存在處係獨立選自包括鹵素、酮基、硫酮基、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、羧基、甲醯基、磷酸根、疊氮基、烷基、烯基、炔基、－LS
－O－RS
、－LS
－S－RS
、－LS
－C(O)RS
、－LS
－OC(O)RS
、－LS
－C(O)ORS
、－LS
－N(RS
RS’
)、－LS
－C(＝NRS
)RS’
、－LS
－S(O)RS
、－LS
－SO2
RS
、－LS
－C(O)N(RS
RS’
)、－LS
－N(RS
)C(O)RS’
、－LS
－C(＝NRS
)N(RS’
RS”
)、－LS
－N(RS’
)C(＝NRS
)RS”
、－LS
－N(RS
)－C(O)N(RS’
RS”
)、－LS
－N(RS
)SO2
RS’
、－LS
－SO2
N(RS
RS’
)、－LS
－N(RS
)SO2
N(RS’
RS”
)、－LE
－Q－LE’
－(C3
－C18
碳環基)及－LE
－Q－LE’
－(M3
－M18
雜環基)，且其中L1
係視情況被一或多個R38
取代，而R38
在每一存在處係獨立選自包括鹵素、酮基、硫酮基、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、羧基、甲醯基、磷酸根、疊氮基、烷氧基、硫代烷氧基、烷羰基、烷氧羰基、烷羰基氧基、烷胺基、烷氧羰基胺基、－LS
－O－RS
、－LS
－S－RS
、－LS
－C(O)RS
、－LS
－OC(O)RS
、－LS
－C(O)ORS
、－LS
－N(RS
RS’
)、－LS
－C(＝NRS
)RS’
、－LS
－S(O)RS
、－LS
－SO2
RS
、－LS
－C(O)N(RS
RS’
)、－LS
－N(RS
)C(O)RS’
、－LS
－C(＝NRS
)N(RS’
RS”
)、－LS
－N(RS’
)C(＝NRS
)RS”
、－LS
－N(RS
)C(O)N(RS’
RS”
)、－LS
－N(RS
)SO2
RS’
、－LS
－SO2
N(RS
RS’
)、－LS
－N(RS
)SO2
N(RS’
RS”
)、碳環基、雜環基、碳環基烷基、雜環基烷基、－LE
－Q－LE’
－(C3
－C18
碳環基)及－LE
－Q－LE’
－(M3
－M18
雜環基)；LS
在每一存在處係獨立選自包括一個鍵結、次烷基、次烯基及次炔基；RS
,RS’
及RS”
在每一存在處係各獨立選自包括氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫代烷氧基、烷氧烷基、烷氧基烷氧烷基、硫代烷氧基烷基、烷羰基、烷羰基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷羰基氧基、烷羰基氧基烷基、烷胺基、烷胺基烷基、烷氧碳基胺基及烷氧羰基胺基烷基；LE
與LE’
在每一存在處係各獨立選自包括一個鍵結、次烷基、次烯基、次炔基、－次烷基－O－次烷基－、－次烷基－S－次烷基－、－次烷基－NC(O)－次烷基－及－次烷基－C(O)N－次烷基－；Q在每一存在處係獨立選自包括一個鍵結、次烷基、次烯基、次炔基、－S－、－O－、－C(O)－、－N(RS
)－、－N(RS
)C(O)－、－C(O)N(RS
)－、－N(RS
)C(O)O－、－OC(O)N(RS
)－、－N(RS
)C(O)N(RS’
)－、－C(＝NRS
)N(RS’
)－、－N(RS’
)C(＝NRS
)－、－S(O)－、－SO2
－、－O－SO2
－、－SO2
－O－、－O－S(O)－、－S(O)－O－、－C(O)O－及－OC(O)－；R10
,R15
,R15’
,R17
,R18
,R26
,R30
,R31
,R33
,R35
,R38
及R41
在每一存在處係各獨立視情況被至少一個取代基取代，取代基選自包括鹵素、酮基、硫酮基、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、羧基、甲醯基、磷酸根、烷氧基、烷胺基、烷氧羰基及疊氮基；且在－LE
－Q－LE’
－(C3
－C18
碳環基)與－LE
－Q－LE’
－(M3
－M18
雜環基)中之各C3
－C18
碳環基與M3
－M18
雜環基部份基團，在每一存在處係獨立視情況被至少一個取代基取代，取代基選自包括氫、鹵素、酮基、硫酮基、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、羧基、甲醯基、磷酸根、疊氮基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫代烷氧基、烷氧烷基、硫代烷氧基烷基、烷羰基、烷羰基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷羰基氧基、烷羰基氧基烷基、烷胺基、烷胺基烷基、烷氧羰基胺基、碳環基氧基、雜環基氧基、碳環烷氧基、雜環烷氧基、碳環烷氧基羰基、雜環烷氧基羰基及烷氧羰基胺基烷基。
於一項具體實施例中，本發明之特徵為具有式I(a)或I(b)之化合物，其互變異構物，及該化合物或互變異構物之藥學上可接受鹽，其中；Z為－NR41
－；A為碳環基或雜環基，且視情況被一或多個R18
取代，其中R18
在每一存在處係獨立選自包括鹵素、酮基、硫酮基、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、羧基、甲醯基、磷酸根、疊氮基、C1
－C6
烷基、C2
－C6
烯基、C2
－C6
炔基、－LS
－O－RS
、－LS
－S－RS
、－LS
－C(O)RS
、－LS
－OC(O)RS
、－LS
－C(O)ORS
、－LS
－N(RS
RS’
)、－LS
－C(＝NRS
)RS’
、－LS
－S(O)RS
、－LS
－SO2
RS
、－LS
－C(O)N(RS
RS’
)、－LS
－N(RS
)－C(O)RS’
、－LS
－C(＝NRS
)N(RS’
RS”
)、－LS
－N(RS’
)C(＝NRS
)RS”
、－LS
－N(RS
)C(O)N(RS’
RS”
)、－LS
－N(RS
)SO2
RS’
、－LS
－SO2
N－(RS
RS’
)及－LS
－N(RS
)SO2
N(RS’
RS”
)；R10
,R17
,R31
,R33
,R35
及R41
在每一存在處係各獨立選自包括氫、鹵素、酮基、硫酮基、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、羧基、甲醯基、磷酸根、疊氮基、C1
－C6
烷基、C2
－C6
烯基、C2
－C6
炔基、C3
－C6
碳環基、M3
－M6
雜環基、－LS
－O－RS
、－LS
－S－RS
、－LS
－C(O)RS
、－LS
－OC(O)RS
、－LS
－C(O)ORS
、－LS
－N(RS
RS’
)、－LS
－C(＝NRS
)RS’
、－LS
－S(O)RS
、－LS
－SO2
RS
、－LS
－C(O)N(RS
RS’
)、－LS
－N(RS
)C(O)RS’
、－LS
－C(＝NRS
)N(RS’
RS”
)、－LS
－N(RS’
)C(＝NRS
)RS”
、－LS
－N(RS
)－C(O)N(RS’
RS”
)、－LS
－N(RS
)SO2
RS’
、－LS
－SO2
N(RS
RS’
)、－LS
－N(RS
)SO2
N(RS’
RS”
)、－LE
－Q－LE’
－(C3
－C18
碳環基)及－LE
－Q－LE’
－(M3
－M18
雜環基)；X係選自包括一個鍵結、－LS
－O－、－LS
－S－、－LS
－C(O)－、－LS
－N(RS
)－、－LS
－N(RS
)C(O)－、－LS
－C(O)N(RS
)－、－LS
－N(RS
)C(O)O－、－LS
－OC(O)N(RS
)－、－LS
－N(RS
)C(O)N(RS’
)－、－LS
－C(＝NRS
)N(RS’
)－、－LS
－N(RS’
)C(＝NRS
)－、－LS
－S(O)－、－LS
－SO2
－、－LS
－C(O)O－及－LS
－OC(O)－；R22
為碳環基、雜環基、碳環基C1
－C6
烷基或雜環基C1
－C6
烷基，且視情況被一或多個R26
取代，其中R26
在每一存在處係獨立選自包括鹵素、酮基、硫酮基、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、羧基、甲醯基、磷酸根、疊氮基、C1
－C6
烷基、C2
－C6
烯基、C2
－C6
炔基、－LS
－O－RS
、－LS
－S－RS
、－LS
－C(O)RS
、－LS
－OC(O)RS
、－LS
－C(O)ORS
、－LS
－N(RS
RS’
)、－LS
－C(＝NRS
)RS’
、－LS
－S(O)RS
、－LS
－SO2
RS
、－LS
－OS(O)RS
、－LS
－OSO2
RS
、－LS
－C(O)N(RS
RS’
)、－LS
－N(RS
)C(O)RS’
、－LS
－C(＝NRS
)N(RS’
RS”
)、－LS
－N(RS’
)－C(＝NRS
)RS”
、－LS
－N(RS
)C(O)N(RS’
RS”
)、－LS
－N＝C(NRS
RS’
)(NRS
RS’
)、－LS
－N(RS
)SO2
RS’
、－LS
－SO2
N(RS
RS’
)、－LS
－N(RS
)SO2
N(RS’
RS”
)、－LE
－Q－LE’
－(C3
－C18
碳環基)及LE
－Q－LE’
－(M3
－M18
雜環基)；或R22
為C1
－C6
烷基、C2
－C6
烯基或C2
－C6
炔基，且視情況被一或多個R26
取代；或R22
為氫；Y係選自包括一個鍵結、－LS
－O－、－LS
－C(O)－、－LS
－S(O)2
－、－LS
－S(O)－、－LS
－OS(O)2
－、－LS
－OS(O)－、－LS
－C(O)O－、－LS
－OC(O)－、－LS
－OC(O)O－、－LS
－C(O)N(R15
)－、－LS
－N(R15
)C(O)－、－LS
－C(O)N(R15
)O－、－LS
－N(R15
)C(O)O－、－LS
－C(O)N(R15
)N(R15’
)－、－LS
－S－、－LS
－C(S)－、－LS
－C(S)O－、－LS
－OC(S)－、－LS
－C(S)N(R15
)－、－LS
－N(R15
)－、－LS
－N(R15
)C(S)－、－LS
－N(R15
)S(O)－、－LS
－N(R15
)S(O)2
－、－LS
－S(O)2
N(R15
)－、－LS
－S(O)N(R15
)－、－LS
－C(S)N(R15
)O－及－LS
－C(S)N(R15
)N(R15’
)－，其中R15
與R15’
在每一存在處係各獨立選自包括氫、C1
－C6
烷基、C2
－C6
烯基及C2
－C6
炔基；R50
為－L1
－A1
，其中A1
係選自包括碳環基、雜環基、C1
－C6
烷基、C2
－C6
烯基及C2
－C6
炔基，且L1
係選自包括一個鍵結、C1
－C6
次烷基、C2
－C6
次烯基及C2
－C6
次炔基，其中A1
係視情況被一或多個R30
取代，且R30
在每一存在處係獨立選自包括鹵素、酮基、硫酮基、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、羧基、甲醯基、磷酸根、疊氮基、C1
－C6
烷基、C2
－C6
烯基、C2
－C6
炔基、－LS
－O－RS
、－LS
－S－RS
、－LS
－C(O)RS
、－LS
－OC(O)RS
、－LS
－C(O)ORS
、－LS
－N(RS
RS’
)、－LS
－C(＝NRS
)RS’
、－LS
－S(O)RS
、－LS
－SO2
RS
、－LS
－C(O)N(RS
RS’
)、－LS
－N(RS
)C(O)RS’
、－LS
－C(＝NRS
)N(RS’
RS”
)、－LS
－N(RS’
)C(＝NRS
)RS”
、－LS
－N(RS
)C(O)N(RS’
RS”
)、－LS
－N(RS
)SO2
RS’
、－LS
－SO2
N(RS
RS’
)、－LS
－N(RS
)SO2
N(RS’
RS”
)、－LE
－Q－LE’
－(C3
－C18
碳環基)及－LE
－Q－LE’
－(M3
－M18
雜環基)，且其中L1
係視情況被一或多個R38
取代，而R38
在每一存在處係獨立選自包括鹵素、酮基、硫酮基、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、羧基、甲醯基、磷酸根、疊氮基、C1
－C6
烷氧基、C1
－C6
硫代烷氧基、C1
－C6
烷羰基、C1
－C6
烷氧羰基、C1
－C6
烷羰基氧基、C1
－C6
烷胺基、C1
－C6
烷氧羰基胺基、－LS
－O－RS
、－LS
－S－RS
、－LS
－C(O)RS
、－LS
－OC(O)RS
、－LS
－C(O)ORS
、－LS
－N(RS
RS’
)、－LS
－C(＝NRS
)RS’
、－LS
－S(O)RS
、－LS
－SO2
RS
、－LS
－C(O)N(RS
RS’
)、－LS
－N(RS
)C(O)RS’
、－LS
－C(＝NRS
)N(RS’
RS”
)、－LS
－N(RS’
)－C(＝NRS
)RS ”
、－LS
－N(RS
)C(O)N(RS’
RS”
)、－LS
－N(RS
)SO2
RS’
、－LS
－SO2
N(RS
RS’
)、－LS
－N(RS
)SO2
N(RS’
RS”
)、碳環基、雜環基、碳環基C1
－C6
烷基、雜環基C1
－C6
烷基、－LE
－Q－LE’
－(C3
－C18
碳環基)及－LE
－Q－LE’
－(M3
－M18
雜環基)；LS
在每一存在處係獨立選自包括一個鍵結、C1
－C6
次烷基、C2
－C6
次烯基及C2
－C6
次炔基；RS
,RS’
及RS”
在每一存在處係各獨立選自包括氫、C1
－C6
烷基、C2
－C6
烯基、C2
－C6
炔基、C1
－C6
烷氧基、C1
－C6
硫代烷氧基、C1
－C6
烷氧基C1
－C6
烷基、C1
－C6
烷氧基C1
－C6
烷氧基C1
－C6
烷基、C1
－C6
硫代烷氧基C1
－C6
烷基、C1
－C6
烷羰基、C1
－C6
烷羰基C1
－C6
烷基、C1
－C6
烷氧羰基、C1
－C6
烷氧羰基C1
－C6
烷基、C1
－C6
烷羰基氧基、C1
－C6
烷羰基氧基C1
－C6
烷基、C1
－C6
烷胺基、C1
－C6
烷胺基C1
－C6
烷基、C1
－C6
烷氧羰基胺基及C1
－C6
烷氧羰基胺基C1
－C6
烷基；LE
與LE’
在每一存在處係各獨立選自包括一個鍵結、C1
－C6
次烷基、C2
－C6
次烯基及C2
－C6
次炔基、－C1
－C6
次烷基－O－C1
－C6
次烷基－、－C1
－C6
次烷基－S－C1
－C6
次烷基－、－C1
－C6
次烷基－NC(O)－C1
－C6
次烷基－及－C1
－C6
次烷基－C(O)N－C1
－C6
次烷基－；Q在每一存在處係獨立選自包括一個鍵結、C1
－C6
次烷基、C2
－C6
次烯基、C2
－C6
次炔基、－S－、－O－、－C(O)－、－N(RS
)－、－N(RS
)C(O)－、－C(O)N(RS
)－、－N(RS
)C(O)O－、－OC(O)N(RS
)－、－N(RS
)C(O)N(RS’
)－、－C(＝NRS
)N(RS’
)－、－N(RS’
)C(＝NRS
)－、－S(O)－、－SO2
－、－O－SO2
－、－SO2
－O－、－O－S(O)－、－S(O)－O－、－C(O)O－及－OC(O)－；R10
,R15
,R15’
,R17
,R18
,R26
,R30
,R31
,R33
,R35
,R38
及R41
在每一存在處係各獨立視情況被至少一個取代基取代，取代基選自包括鹵素、酮基、硫酮基、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、羧基、甲醯基、磷酸根、C1
－C6
烷氧基、C1
－C6
烷胺基、C1
－C6
烷氧羰基及疊氮基；且在－LE
－Q－LE’
－(C3
－C18
碳環基)與－LE
－Q－LE’
－(M3
－M18
雜環基)中之各C3
－C18
碳環基與M3
－M18
雜環基部份基團，在每一存在處係獨立視情況被至少一個取代基取代，取代基選自包括氫、鹵素、酮基、硫酮基、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、羧基、甲醯基、磷酸根、疊氮基、C1
－C6
烷基、C2
－C6
烯基、C2
－C6
炔基、C1
－C6
烷氧基、C1
－C6
硫代烷氧基、C1
－C6
烷氧基C1
－C6
烷基、C1
－C6
硫代烷氧基C1
－C6
烷基、C1
－C6
烷羰基、C1
－C6
烷羰基C1
－C6
烷基、C1
－C6
烷氧羰基、C1
－C6
烷氧羰基C1
－C6
烷基、C1
－C6
烷羰基氧基、C1
－C6
烷羰基氧基C1
－C6
烷基、C1
－C6
烷胺基、C1
－C6
烷胺基C1
－C6
烷基、C1
－C6
烷氧羰基胺基、C3
－C7
碳環基氧基、M3
－M7
雜環基氧基、C3
－C7
碳環(并)C1
－C6
烷氧基、M3
－M7
雜環基C1
－C6
烷氧基、C3
－C7
碳環C1
－C6
烷氧羰基、M3
－M7
雜環基C1
－C6
烷氧羰基及C1
－C6
烷氧羰基胺基C1
－C6
烷基。
於此項具體實施例之一項實例中，A為視情況被一或多個R18
取代之C5
－C6
碳環基。
於此項具體實施例之另一項實例中，A為視情況被一或多個R18
取代之M5
－M6
雜環基。
於此項具體實施例之又另一項實例中，Y為－LS
－O－、－LS
－S－、－LS
－C(O)N(R15
)－或－LS
－N(R15
)C(O)－，R15
為氫、C1
－C6
烷基、C2
－C6
烯基或C2
－C6
炔基，且L1
為C1
－C6
次烷基，視情況被一或多個R38
取代，其中A1
為C4
－C6
碳環基或M4
－M6
雜環基，且視情況被一或多個R30
取代。
於此項具體實施例之又再另一項實例中，Y為－LS
－O－、－Ls
－S－、－LS
－C(O)N(R15
)－或－LS
－N(R15
)C(O)－，R15
為氫、C1
－C6
烷基、C2
－C6
烯基或C2
－C6
炔基，且L1
為一個鍵結(意即R50
為－A1
)，其中A1
為C4
－C6
碳環基或M4
－M6
雜環基，且視情況被一或多個R30
取代。
於此項具體實施例之另一項實例中，Y為－LS
－O－、－LS
－S－、－LS
－C(O)N(R15
)－或－LS
－N(R15
)C(O)－，R15
為氫、C1
－C6
烷基、C2
－C6
烯基或C2
－C6
炔基，且L1
為一個鍵結(意即R50
為－A1
)或視情況被一或多個R38
取代之C1
－C6
次烷基，其中A1
為雙環狀環(例如稠合雙環狀環或橋接雙環狀環)，其具有6至14個環原子，且視情況被一或多個R30
取代。
在此項具體實施例之另一項實例中，X為－O－或－S－，而R22
為C5
－C6
碳環基或M5
－M6
雜環基，且視情況被一或多個R26
取代。
於此項具體實施例又另一項實例中，X為－S－或－O－，且R22
為或，其中R48
為羥基、胺基、C1
－C6
烷胺基、C1
－C6
烷氧基、C1
－C6
烷氧羰基胺基或C1
－C6
烷羰基氧基，且R22
(例如R48
或在R22
中之苯環)係視情況被一或多個R26
取代。
在此項具體實施例之另一項實例中，A為C5
－C6
碳環基或M5
－M6
雜環基，且視情況被一或多個R18
取代，其中：X為－O－或－S－；R22
為或，其中R48
為羥基、胺基、C1
－C6
烷胺基、C1
－C6
烷氧基、C1
－C6
烷氧羰基胺基或C1
－C6
烷羰基氧基，且R22
(例如R48
或在R22
中之苯環)係視情況被一或多個R26
取代；Y為－LS
－O－、－LS
－S－、－LS
－C(O)N(R15
)－或－LS
－N(R15
)C(O)－，其中R15
為氫、C1
－C6
烷基、C2
－C6
烯基或C2
－C6
炔基；R50
為－L1
－A1
，其中：L1
為視情況被一或多個R38
取代之C1
－C6
次烷基，而A1
為C4
－C6
碳環基或M4
－M6
雜環基，且視情況被一或多個R30
取代；或L1
為一個鍵結(意即R50
為－A1
)，其中A1
為C4
－C6
碳環基或M4
－M6
雜環基，且視情況被一或多個R30
取代；或L1
為一個鍵結(意即R50
為－A1
)或視情況被一或多個R38
取代之C1
－C6
次烷基，其中A1
為雙環狀環(例如稠合雙環狀環或橋接雙環狀環)，其具有6至14個環原子，且視情況被一或多個R30
取代。
在部份基團或中之環原子可進一步被S或其他雜原子取代。
於另一項具體實施例中，本發明之特徵為具有式II(a)或II(b)之化合物，此等化合物之互變異構物，及此等化合物或互變異構物之藥學上可接受鹽，
其中：R2
與R3
係獨立選自包括氫、烷基、烷氧羰基及烷氧烷基胺基羰基；R4
係選自包括氫、烷氧羰基及烷氧羰基烷基；R7
係選自包括氫、烷基、鹵烷基、烷氧基、環烷基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基烷胺基、氰基烷氧基羰基烷基、氰基烷基、羥烷基、嗎福啉基、肼基、烷胺基烷氧基、烷氧烷基胺基及芳基；R9
係選自包括氫、烷基、烷氧基、鹵烷基、芳烷基胺基、羥基、烷氧羰基胺基烷基、烷羰基、胺基、鹵素、N－[烷基芳基胺基(芳基硫基)芳烷基]－N－[(烷氧羰基)烷基]胺基、烷氧基芳基烷氧基、鹵芳基烷氧基、硝基芳基烷氧基、氰基芳基烷氧基、芳氧基烷基、鹵芳基氧基烷基、氰基烷氧基、芳基烷氧基、烷基芳基烷氧基、鹵烷基芳胺基羰基、烷胺基芳胺基羰基、芳基烷氧基、烷基烯丙氧基及烷氧羰基；R11
係選自包括氫、羥基、鹵芳基氧基及烷基；R12
係選自包括氫、芳基硫基、芳基亞磺醯基、芳氧基、巰基、芳胺基羰基、芳基、烷氧基芳基、芳基烷氧基及烷羰基胺基芳基；其中R12
係視情況被一或多個獨立選自R16
之取代基取代；R16
係選自包括氫、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、胺基羰基、烷胺基羰基、胺基、烷羰基胺基、烷基雜芳基羰基胺基、雜芳基羰基胺基、羥基雜芳基羰基胺基、羥烷基雜芳基羰基胺基、雜芳基羰基胺基烷羰基胺基、雜芳烷基羰基胺基、芳氧基芳烷基羰基胺基、烯丙基胺基羰基、烷氧羰基、羥烷基、芳胺基羰基、羥芳基胺基羰基、烷氧烷基、烷氧基芳胺基羰基、疊氮基烷基、烷胺基芳基磺醯氧基、烷基磺醯氧基、芳烷基磺醯氧基、烷氧羰基烷氧基、羥羰基烷氧基、環烷基羰基胺基、芳基烷氧羰基雜環羰基胺基、芳氧基、亞胺基烷基、烷基硫酮、芳烷基羰基胺基、烷基芳基氧基烷羰基胺基、芳基烷氧烷基羰基胺基、雜芳基羰基胺基烷羰基胺基、雜芳烷基羰基胺基、烷羰基雜環羰基胺基、胺基、胺基羰基、烷胺基羰基、羥烷基、胺基烷基、烷氧烷基胺基羰基、羥亞胺基烷基、被烷基取代之雜芳基及雜芳基；R13
係選自包括氫、鹵素、烷基、烷羰基胺基芳基磺醯基、胺基芳基硫基、芳基烷氧基、鹵芳基烷氧基、烷羰基胺基芳氧基、烷胺基芳氧基、羥芳基氧基、烷胺基羰基芳基烷氧基及烷羰基胺基芳基烷氧基。
在式II(a)或II(b)內之此項具體實施例之一個子集族群中，R12
係選自包括
n為選自包括零與一之整數；R14
係選自包括氫、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、胺基羰基、烷胺基羰基、胺基、烷羰基胺基、烷基雜芳基羰基胺基、雜芳基羰基胺基、羥基雜芳基羰基胺基、羥烷基雜芳基羰基胺基、雜芳基羰基胺基烷羰基胺基、雜芳烷基羰基胺基、芳氧基芳烷基羰基胺基、烯丙基胺基羰基、烷氧羰基、羥烷基、芳胺基羰基、羥芳基胺基羰基、烷氧烷基、烷氧基芳胺基羰基及疊氮基烷基；R16
係選自包括氫、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、胺基羰基、烷胺基羰基、胺基、烷羰基胺基、烷基雜芳基羰基胺基、雜芳基羰基胺基、羥基雜芳基羰基胺基、羥烷基雜芳基羰基胺基、雜芳基羰基胺基烷羰基胺基、雜芳烷基羰基胺基、芳氧基芳烷基羰基胺基、烯丙基胺基羰基、烷氧羰基、羥烷基、芳胺基羰基、羥芳基胺基羰基、烷氧烷基、烷氧基芳胺基羰基、疊氮基烷基、烷胺基芳基磺醯氧基、烷基磺醯氧基、芳烷基磺醯氧基、烷氧羰基烷氧基、羥羰基烷氧基、環烷基羰基胺基、芳基烷氧羰基雜環羰基胺基、芳氧基、亞胺基烷基、烷基硫酮、芳烷基羰基胺基、烷基芳基氧基烷羰基胺基、芳基烷氧烷基羰基胺基、雜芳基羰基胺基烷羰基胺基、雜芳烷基羰基胺基、烷羰基雜環羰基胺基、胺基、胺基羰基、烷胺基羰基、羥烷基、胺基烷基、烷氧烷基胺基羰基、羥亞胺基烷基、被烷基取代之雜芳基及雜芳基。
在式II(a)或II(b)內之此第一項具體實施例之進一步子集中，R2
與R3
係獨立選自包括氫、乙氧羰基、3－N－甲氧基－N－甲胺基羰基及甲基；R4
係選自包括氫、第三－丁氧羰基及乙氧羰基甲基；R7
係選自包括氫、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、第二－丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、環戊基、羥乙基、丁基、1,1－雙－(乙氧羰基)甲基、乙氧羰基甲胺基、1,1－雙－(第三－丁氧羰基)、氰基－1－乙氧羰基甲基、氰基－1－第三－丁氧基－羰基甲基、氰基甲基、嗎福啉基、乙氧羰基乙基、肼基、N,N－二甲胺基乙氧基、甲氧基乙胺基及氰基－1－乙氧基羰基甲基；R9
係選自包括氫、甲基、甲氧基、苯基、三氟甲基、苯基甲胺基、羥基、第三－丁氧基－羰基胺基甲基、羰基胺基、甲基羰基、胺基、溴基、氯基、氟基、甲基[1,8]啶－4－基胺基－(2－苯基硫基苯－5－基甲基)胺基－(N－第三－丁氧基－羰基－N－甲基)、甲氧苯基甲氧基、溴苯基甲氧基、硝基苯基甲氧基、氰基苯基甲氧基、三氟甲基、苯氧基甲基、溴基苯氧基甲基、氰基甲氧基、苯基甲氧基、甲烯丙基氧基、丙氧基、甲基苯基甲氧基、甲基苯基甲氧基、氟基－3－甲基苯基胺基羰基、三氟甲基苯基胺基羰基、三氟甲基苯基胺基羰基、N,N－二甲胺基苯基胺基羰基、氟苯基甲氧基及氯苯基甲氧基；R11
係選自包括氫、羥基、氯苯氧基及甲基；R12
係如上文關於式II(a)與II(b)所述；R13
係選自包括氫、氯基、甲基、甲基羰基胺基苯基硫基、胺基苯基硫基、苯基甲氧基、溴苯基甲氧基、甲基羰基胺基苯氧基、N,N－二甲胺基苯氧基、羥基苯氧基及甲胺基羰基苯氧基；R14
係選自包括氫、氟基、甲基、甲氧基、羥基、胺基羰基、N－甲胺基羰基、N,N－二甲胺基羰基、胺基、第三－丁基羰基胺基、2,6－二甲基呋喃基)羰基胺基、噻吩基羰基胺基、羥基吡啶基羰基胺基、(2－羥基－6－甲基吡啶基)羰基胺基、(3－吡基)羰基胺基、呋喃基羰基胺基甲基羰基胺基、(3－噻吩基)丙基羰基胺基、(3－苯氧基)苯基甲基羰基胺基、N－烯丙基胺基羰基、乙氧羰基、1－羥乙基、胺基羰基、乙胺基羰基、苯基胺基羰基、羥苯基胺基羰基、丙胺基羰基、羥甲基、羥乙基、疊氮基乙基及N,N－二甲胺基羰基；R16
係選自包括氫、羥基、甲基羰基胺基、甲基、異丙基、氟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、N,N－二甲胺基－萘－1－基磺醯氧基、乙基磺醯氧基、異丙基磺醯氧基、甲磺醯基氧基、苄基磺醯氧基、乙氧羰基甲氧基、羥羰基甲氧基、第三－丁基羰基胺基、環丙基羰基胺基、苄氧羰基四氫吡咯基羰基胺基、苯氧基、甲基羰基胺基、亞胺基乙基、硫代羰基乙基、(S)－1－苯基丙基羰基胺基、甲基苯氧基甲基羰基胺基、(R)－1－苯基－1－甲氧基甲基羰基胺基、(S)－1－苯基－1－甲氧基甲基羰基胺基、呋喃基羰基胺基甲基羰基胺基、噻吩基丙基羰基胺基、甲基羰基六氫吡啶基羰基胺基、胺基、胺基羰基、N－甲胺基羰基、乙氧羰基甲氧基、異丙基磺醯氧基、甲磺醯基氧基、乙基磺醯氧基、苯基甲磺醯基氧基、甲基羰基胺基、N－甲胺基羰基、羥甲基、胺基乙基、甲氧基乙胺基羰基、丙胺基羰基、N－甲氧基－N－甲胺基羰基、N,N－二乙胺基羰基、N－(2－甲氧基乙基)胺基羰基、N－乙基－N－甲胺基羰基、N－羥基－1－亞胺基乙基、羥乙基、胺基甲基、N,N－二甲胺基－羰基、2,6－二甲基呋喃基、1H－[1,2,4]三唑基及吡啶基。
本發明化合物或其互變異構物可以鹽形式使用。依特定化合物而定，化合物之鹽可為有利的，此係由於鹽之一或多個物理性質所致，譬如在不同溫度與濕度中之經加強醫藥安定性，或在水或油中之所期望溶解度。於一些情況中，化合物之鹽亦可作為助劑使用於化合物之單離、純化及/或解析。
在意欲將鹽投予病患之情況下，此鹽較佳為藥學上可接受的。藥學上可接受之鹽係包括但不限於常用以形成自由態酸或自由態鹼之鹼金屬鹽及/或形成加成鹽之鹽類。一般而言，此等鹽典型上可藉習用方式，使用本發明化合物製成，例如經由使適當酸或鹼與該化合物反應。
本發明化合物之藥學上可接受酸加成鹽類可製自無機或有機酸。適當無機酸類之實例包括鹽酸、氫溴酸、氫離子性酸、硝酸、碳酸、硫酸及磷酸。適當有機酸類通常包括例如有機酸類之脂族、環脂族、芳族、芳脂族、雜環基、羧酸及磺酸種類。適當有機酸類之特殊實例包括醋酸鹽、三氟醋酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乙醇酸鹽、葡萄糖酸鹽、二葡萄糖酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、醛糖酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丙酮酸鹽、天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽、苯甲酸鹽、鄰胺基苯甲酸、甲烷磺酸鹽、硬脂酸鹽、柳酸鹽、對－羥基苯甲酸鹽、苯基醋酸鹽、苯乙醇酸鹽、雙羥基萘酸鹽(雙羥萘酸鹽)、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、泛酸鹽、甲苯磺酸鹽、2－羥基乙烷磺酸鹽、磺胺酸鹽、環己胺基磺酸鹽、海藻酸、b－羥丁酸、半乳糖二酸鹽、半乳糖醛酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、酸性硫酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、十二基硫酸鹽、糖庚酸鹽、甘油磷酸根、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、菸鹼酸鹽、2－萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3－苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、三甲基醋酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。
本發明化合物之藥學上可接受鹼加成鹽係包括例如金屬鹽與有機鹽。較佳金屬鹽包括但不限於鹼金屬(第Ia族)鹽、鹼土金屬(第IIa族)鹽及其他生理學上可接受之金屬鹽。此種鹽可製自鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅。較佳有機鹽之非限制性實例可製自三級胺類與四級胺鹽，譬如丁三醇胺、二乙胺、N,N'－二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、甲基葡胺(N－甲基葡萄糖胺)及普魯卡因。鹼性含氮基團可以作用劑四級化，譬如低碳烷基(C1
－C6
)鹵化物(例如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物)、二烷基硫酸鹽(例如二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸鹽)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基鹵化物(例如苄基與苯乙基溴化物)及其他。
本發明化合物、其互變異構物及其鹽亦可以溶劑合物之形式存在，具有水，例如水合物，或具有有機溶劑，譬如甲醇、乙醇或乙腈，以個別形成甲醇化物、乙醇化物或乙腈化物。本發明化合物可以各溶劑合物之形式或其混合物存在。
於一方面，本發明之化合物、互變異構物或鹽可呈前體藥物形式。一些係為衍生自本發明化合物上之酸性基團之脂族或芳族酯類。其他係為本發明化合物上之羥基或胺基之脂族或芳族酯類。本發明之特徵亦為本發明化合物上之羥基之磷酸酯前體藥物。
本發明化合物可包含經不對稱取代之碳原子，稱為對掌中心。此等對掌中心係被稱為"R"或"S"，依環繞該對掌性碳原子之取代基組態而定。於本文中使用之"R"與"S"術語，係如在有機化學命名法段落E中所定義之組態：立體化學,建議1974,PURE APPL.CHEM.
,45：11－30(1976)。本發明化合物可在非限制下以單一立體異構物(例如單一對掌異構物或單一非對映異構物)、立體異構物之混合物(例如對掌異構物或非對映異構物之任何混合物)或外消旋混合物存在。所有此種單一立體異構物、混合物及外消旋物，均被涵蓋在本發明之範圍內。於本文中經確認為單一立體異構物之化合物，係意欲描述以實質上不含其他立體異構物(例如其他對掌異構物或非對映異構物)之形式存在之化合物。所謂"實質上不含"係意指在組合物中之至少80%化合物係為所要之立體異構物；較佳為在組合物中之至少90%化合物係為所要之立體異構物；而更佳為在組合物中之至少95%、96%、97%、98%或99%化合物係為所要之立體異構物。在存在於化學結構中之對掌性碳之立體化學未被指定之情況下，該化學結構係意欲涵蓋含有存在於該化學結構中之各對掌中心之任一種立體異構物之化合物。
本發明化合物之個別立體異構物可使用此項技藝中已知之許多方法製備。此等方法包括但不限於立體特異性合成、非對映異構物之層析分離、對掌異構物之層析解析，在對掌異構混合物中之對掌異構物之轉化成非對映異構物，接著為非對映異構物之層析方式分離，及個別對掌異構物之再生，以及酵素解析。
立體特異性合成典型上係涉及利用適當光學上純(對掌異構上純)或實質光學上純物質，及不會造成對掌中心處之立體化學之消旋作用或逆轉之合成反應。由於合成反應所造成化合物之立體異構物混合物，包括外消旋混合物，可例如藉由層析技術分離，如一般熟諳此項技藝者所明瞭。對掌異構物之層析解析可在對掌性層析樹脂上達成，其中許多係為市購可得。在一項非限制性實例中，係將外消旋物置於溶液中，並裝填至含有對掌固定相之管柱上。然後，可藉HPLC分離對掌異構物。
對掌異構物之解析亦可以下述方式達成，使混合物中之對掌異構物經由與對掌性輔助劑反應，而被轉化成非對映異構物。所形成之非對映異構物可藉管柱層析或結晶化作用/再結晶作用分離。當欲被分離之化合物含有將與對掌性輔助劑形成鹽或共價鍵之羧基、胺基或羥基時，此項技術可以使用。適當對掌性輔助劑之非限制性實例包括對掌上純胺基酸類、有機羧酸類或有機磺酸類。一旦非對映異構物被層析分離，即可使個別對掌異構物再生。對掌性輔助劑經常可被回收且再一次使用。
酵素，譬如酯酶、磷酸酶或脂肪酶，可用於對掌異構混合物中之對掌異構物衍生物之解析。例如，在欲被分離化合物中之羧基之酯衍生物，可以會選擇性地僅使混合物中之一種對掌異構物水解之酵素處理。所形成之對掌異構上純酸可接著自未經水解之酯分離。
或者，在混合物中之對掌異構物之鹽，可使用此項技藝中已知之任何方法製備，包括該羧酸以適當光學上純鹼處理，譬如植物鹼或苯乙胺，接著為對掌異構上純鹽之沉澱作用或結晶化作用/再結晶作用。適用於解析/分離立體異構物之混合物包括外消旋混合物之方法，可參閱對掌異構物、外消旋物及解析
(Jacques等人,1981,John Wiley & Sons,New York,NY)。
本發明化合物可具有一或多個不飽和碳－碳雙鍵。所有雙鍵異構物，譬如順式(Z)與反式(E)異構物及其混合物，係意欲被涵蓋在所敘述化合物之範圍內，除非另有指明。此外，在化合物以各種互變異構形式存在之情況下，所敘述之化合物並不限於任一種特定互變異構物，而是意欲涵蓋所有互變異構形式。
本發明之某些化合物可以可分離之不同安定構形形式存在。歸因於環繞不對稱單鍵之受限制旋轉所致之扭轉不對稱性，例如由於立體阻礙或環應變，可允許不同構形異構物之分離。本發明化合物包括此等化合物之各構形異構物及其混合物。
本發明之某些化合物亦可以兩性離子性形式存在，且本發明係包括此等化合物之各兩性離子性形式及其混合物。
本發明化合物係一般性地使用標準命名法描述於本文中。關於具有不對稱中心之所敘述化合物，應明瞭的是，化合物之所有立體異構物及其混合物，係被涵蓋在本發明中，除非另有指明。立體異構物之非限制性實例包括對掌異構物、非對映異構物及順式－反式異構物。在所敘述之化合物以各種互變異構形式存在之情況下，該化合物係意欲涵蓋所有互變異構形式。某些化合物係使用包含變數(例如R17
、A1
、L1
、X、Y或Z)之通式被描述本文中。除非另有指明，否則在此種化學式內之各變數係被定義，而與任何其他變數無關，且在式中出現超過一次之任何變數係在每一存在處獨立地被定義。若取代基係被描述為"獨立地選自"一種基團，則各取代基係與他者獨立地經選擇。因此，各取代基可相同於或不同於其他取代基。
在烴基取代基中之碳原子數可藉由字首"Cx
－Cy
"指示，其中x為在取代基中之最低，而y為最高碳原子數。因此，例如"C1
－C6
烷基"係指含有1至6個碳原子之烷基取代基。進一步說明，C3
－C6
環烷基係意謂含有3至6個碳環原子之飽和烴基環。經連接至多成份取代基之字首，僅應用於緊接跟隨在該字首後之第一種成份。茲說明之，"烷基芳基"一詞係含有兩種成份：烷基與芳基。因此，例如C1
－C6
烷基芳基係指C1
－C6
烷基，經過芳基附加至母分子部份基團。同樣地，烷基C6
－C10
芳基係指烷基，經過C6
－C10
芳基附加至母分子部份基團。類似地，在鹵烷氧基烷基上之字首"鹵基"表示烷氧基成份係被一或多個鹵素基團取代，而在烷氧基鹵烷基上之字首"鹵基"表示烷基成份係被一或多個鹵素基團取代。
當使用字詞以描述所描繪化學結構之兩種其他構件間之連結構件時，該連結構件之最左邊所描述成份係為被結合至所描繪結構中之左邊構件之成份。茲說明之，若化學結構為X－L－Y，且L係被描述為甲基芳基乙基，則此化學係為X－甲基－芳基－乙基－Y。
若在所描繪結構中之連結構件為一個鍵結，則在所描繪結構中之左邊構件係直接結合至所描繪結構中之右邊構件。例如，若化學結構係被描繪為X－L－Y，且L係經選擇為一個鍵結，則該化學結構係為X－Y。關於另一項實例，若化學部份基團係被描繪為－L－X，且L係經選擇為一個鍵結，則化學部份基團係為－X。關於又再另一項實例，若化學結構係被描繪為X－L1
－L2
－Y、X－L1
－L2
－L3
－Y或X－L1
－L2
－…
－LN
－Y，且L1
、L2
、L3
...LN
係經選擇為一個鍵結，則化學結構係為X－Y。
當使用化學式以描述取代基時，於該化學式之右(或左)側上之虛線係指示具有自由價鍵之取代基部份。
若取代基被描述為"經取代"，則一個非氫基團係在取代基之碳、氮或氧上之一或多個氫基團之位置上。因此，例如，經取代之烷基取代基係為烷基取代基，其中至少一個非氫基團係在烷基取代基上之氫基之位置。茲說明之，單氟烷基為被一個氟基取代之烷基，而二氟烷基為被兩個氟基取代之烷基。應明瞭的是，若在取代基上有兩個或多個取代，則各非氫基團可為相同或不同，除非另有述及。
若取代基包含至少一個結合至一或多個氫原子之碳、氮或氧原子，則該取代基係為"可取代"。
若取代基被描述為"視情況經取代"，則取代基可為無論是經取代或未經取代。若取代基被描述為視情況被至高特定數目之非氫基團取代，則該取代基可為無論是未經取代，或被至高該特定數目之非氫基團，或被至高達該取代基上可取代位置之最高數目取代，看那一個較少。因此，例如，若取代基被描述為雜芳基，視情況被至高三個非氫基團取代，則具有低於三個可取代位置之任何雜芳基，係視情況被至高只有與該雜芳基所具有可取代位置一樣多之非氫基團取代。茲說明之，四唑基(其僅具有一個可取代位置)係視情況被至高一個非氫基團取代。茲進一步說明之，若胺基氮被描述為視情況被至高兩個非氫基團取代，則一級胺基氮係視情況被至高兩個非氫基團取代，然而二級胺基氮係視情況被至高只有一個非氫基團取代。
"烯基"一詞(單獨或併用另外之術語)係意謂直鏈或分枝鏈烴基取代基，含有一或多個雙鍵，且典型上為2至20個碳原子，更典型上為2至8個碳原子，而又更典型上為2至6個碳原子。各碳－碳雙鍵可具有無論是順式或反式幾何形狀在烯基部份基團內，相對於雙鍵碳上所取代之基團。此種取代基之非限制性實例包括乙烯基、2－丙烯基、3－丙烯基、1,4－戊二烯基、1,4－丁二烯基、1－丁烯基、2－丁烯基及3－丁烯基。
"次烯基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指二價不飽和烴基，其可為線性或分枝狀，且其具有至少一個碳－碳雙鍵。次烯基典型上含有2至20個碳原子，更典型上為2至8個碳原子，而又更典型上為2至6個碳原子。次烯基之非限制性實例包括－C(H)＝C(H)－、－C(H)＝C(H)－CH2
－、－C(H)＝C(H)－CH2
－CH2
－、－CH2
－C(H)＝C(H)－CH2
－、－C(H)＝C(H)－CH(CH3
)－及－CH2
－C(H)＝C(H)－CH(CH2
CH3
)－。
"烷氧基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指烷基，經過氧基部份基團附加至母分子部份基團(意即－O－烷基)。此種取代基之非限制性實例包括甲氧基(－O－CH3
)、乙氧基、正－丙氧基、異丙氧基、正－丁氧基、異丁氧基、第二－丁氧基及第三－丁氧基。
"烷氧烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指烷氧基，經過次烷基附加至母分子部份基團。烷氧烷基之非限制性實例包括第三－丁氧基甲基、2－乙氧基乙基、2－甲氧基乙基及甲氧基甲基。
"烷氧羰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指烷氧基，經過羰基附加至母分子部份基團(意即－C(O)－O－烷基)。烷氧羰基之代表性實例包括但不限於甲氧羰基、乙氧羰基()及第三－丁氧羰基。
"烷氧羰基胺基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指N(RA
RB
)－，其中RA
為烷基－O－C(O)－，且RB
為烷基－O－C(O)－或氫。RA
與RB
可為相同或不同。
"烷氧羰基胺基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指N(RA
RB
)－次烷基－，其中RA
為烷基－O－C(O)－，且RB
為烷基－O－C(O)－或氫。RA
與RB
可為相同或不同。
"烷氧羰基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指烷氧羰基，經過次烷基附加至母分子部份基團。烷氧羰基烷基之代表性實例包括但不限於2－甲氧基－2－酮基乙基、2－乙氧基－2－酮基乙基、3－甲氧基－3－酮基丙基、3－乙氧基－3－酮基丙基、4－乙氧基－2－(乙氧羰基)－4－酮基丁基、5－甲氧基－5－酮基戊基及6－甲氧基－6－氧己基。
"烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係意謂直鏈或分枝鏈飽和烴基取代基，典型上含有1至20個碳原子，更典型上為1至8個碳原子，而又更典型上為1至6個碳原子。此種取代基之非限制性實例包括甲基、乙基、正－丙基、異丙基、正－丁基、異丁基、第二－丁基、第三－丁基、戊基、異戊基、己基及辛基。
"烷胺基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指－NRA
RB
，其中RA
為烷基且RB
為氫或烷基。RA
與RB
可為相同或不同。例如，C1
－C6
烷胺基係指－NRA
RB
，其中RA
為C1
－C6
烷基，且RB
為氫或C1
－C6
烷基。
"烷胺基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指N(RA
RB
)－次烷基－，其中RA
為烷基，且RB
為氫或烷基。RA
與RB
可為相同或不同。因此C1
－C6
烷胺基C1
－C6
烷基係指N(RA
RB
)－C1
－C6
次烷基－，其中RA
為C1
－C6
烷基，且RB
為氫或C1
－C6
烷基。
"烷羰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指烷基，經過羰基附加至母分子部份基團(意即－C(O)－烷基)。烷羰基之代表性實例包括但不限於乙醯基、乙基羰基()、1－酮基丙基、2,2－二甲基－1－酮基丙基、1－酮基丁基及1－酮基戊基。
"烷羰基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指烷羰基，經過次烷基附加至母分子部份基團。烷羰基烷基之代表性實例包括但不限於2－酮基丙基、3,3－二甲基－2－酮基丙基、3－酮基丁基及3－酮基戊基。
"烷羰基氧基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指烷羰基，經過氧基部份基團附加至母分子部份基團。烷羰基氧基之代表性實例包括但不限於乙醯氧基、乙基羰基氧基及第三－丁基羰基氧基。
"烷羰基氧基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指烷羰基氧基，經過次烷基部份基團附加至母分子部份基團。烷羰基氧基烷基之代表性實例包括但不限於2－(乙醯氧基)乙基、3－(乙醯氧基)丙基及3－(丙醯氧基)丙基。
"次烷基"或"伸烷基"術語(單獨或併用另外之術語)表示衍生自直鏈或分枝狀飽和烴基鏈之二價基團，典型上含有1至20個碳原子，更典型上為1至8個碳原子，而又更典型上為1至6個碳原子。次烷基之代表性實例包括但不限於－CH2
－、－CH2
CH2
－、－CH2
CH2
CH2
－、－CH2
CH2
CH2
CH2
－及－CH2
CH(CH3
)CH2
－。
"炔基"一詞(單獨或併用另外之術語)係意謂直鏈或分枝鏈烴基取代基，含有一或多個參鍵，且典型上為2至20個碳原子，更典型上為2至8個碳原子，而又更典型上為2至6個碳原子。此種取代基之非限制性實例包括乙炔基、1－丙炔基、2－丙炔基、3－丙炔基、癸炔基、1－丁炔基、2－丁炔基及3－丁炔基。
"次炔基"術語(單獨或併用另外之術語)係指二價不飽和烴基，其可為線性或分枝狀，且其具有至少一個碳－碳參鍵。代表性次炔基，舉例言之，係包括－C≡C－、－C≡C－CH2
－、－C≡C－CH2
－CH2
－、－CH2
－C≡C－CH2
－、－C≡C－CH(CH3
)－及－CH2
－C≡C－CH(CH2
CH3
)－。
"胺基"一詞(單獨或併用另外之術語)係意謂－NH2
。"單取代胺基"一詞(單獨或併用另外之術語)係意謂胺基取代基，其中氫基團之一係被非氫取代基置換。"二取代胺基"一詞(單獨或併用另外之術語)係意謂胺基取代基，其中兩個氫原子係被可為相同或不同之非氫取代基置換。
"胺基羰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係意謂－C(O)－NH2
，其亦可被描繪為：
"胺基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係意謂－次烷基－NH2
。
"胺基烷羰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係意謂－C(O)－次烷基－NH2
。例如，"胺基甲基羰基"可被描繪為：
"胺基磺醯基"一詞(單獨或併用另外之術語)係意謂－S(O)2
－NH2
，其亦可被描繪為：
"芳基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指含有6至14個碳環原子之芳族碳環基。芳基之非限制性實例包括苯基、萘基、蒽基及茚基。芳基可經過基團之任何可取代碳原子連接至母分子部份基團。
"芳烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指芳基，經過次烷基附加至母分子部份基團。經取代/未經取代芳烷基之代表性實例包括但不限於苄基、4－(苄氧基)苄基、4－甲氧基苄基、4－羥苄基、3－(1,3－苯并二氧伍圜烯－5－基)－2－甲基丙基、3－(苯氧基)苄基、3－(1,3－苯并二氧伍圜烯－5－基)丙基、2－苯基乙基、3－苯基丙基、2－萘基甲基、3,5－二－第三－丁基－2－羥苄基、3－甲氧基苄基、3,4－二甲氧基苄基、4－(二甲胺基)苄基、4－[3－(二甲胺基)丙氧基]苄基、(6－甲氧基－2－萘基)甲基及2－萘－2－基乙基。
"芳烷基羰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指芳烷基，經過羰基附加至母分子部份基團(意即芳烷基－C(O)－)。芳烷基羰基之代表性實例包括但不限於2－萘基乙醯基與苯乙醯基。
"芳基烷氧基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指芳烷基，經過氧基部份基團附加至母分子部份基團(意即芳烷基－O－)。芳基烷氧基之代表性實例包括但不限於2－苯基乙氧基、3－萘－2－基丙氧基及5－苯基戊氧基。
"芳基烷氧烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指芳基烷氧基，經過次烷基附加至母分子部份基團。芳基烷氧烷基之代表性實例包括但不限於苄氧基甲基、2－(苄氧基)乙基及(2－苯基乙氧基)甲基。
"芳基烷氧羰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指芳基烷氧基，經過羰基附加至母分子部份基團。芳基烷氧羰基之代表性實例包括但不限於苄氧羰基與萘－2－基甲氧羰基。
"芳基羰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指芳基，經過羰基附加至母分子部份基團。芳基羰基之代表性實例包括但不限於苯甲醯基與萘甲醯基。
"芳氧基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指芳基，經過氧基部份基團附加至母分子部份基團。經取代/未經取代芳氧基之代表性實例包括但不限於苯氧基、萘氧基、3－溴基苯氧基、4－氯苯氧基、4－甲基苯氧基及3,5－二甲氧基苯氧基。
"芳氧基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指芳氧基，經過次烷基附加至母分子部份基團。芳氧基烷基之代表性實例包括但不限於2－苯氧基乙基、3－萘－2－基氧基丙基及苯氧基甲基。
"芳氧基羰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指芳氧基，經過羰基附加至母分子部份基團。
"芳基硫基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指芳基，經過硫原子附加至母分子部份基團(意即芳基－S－)。芳基硫基之代表性實例包括但不限於苯硫基、萘－1－基硫基及萘－2－基硫基。
"芳基硫基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指芳基－S－次烷基－。芳基硫基烷基之代表性實例包括但不限於(苯硫基)甲基、2－(苯硫基)乙基及3－(苯硫基)丙基。
"芳基硫代烷氧基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指芳基硫基烷基，經過氧基附加至母分子部份基團。
"芳基硫代烷氧基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指芳基硫代烷氧基，經過次烷基附加至母分子部份基團。
"碳環"或"碳環族"或"碳環基"術語(單獨或併用另外之術語)係指飽和(例如"環烷基")、部份飽和(例如"環烯基"或"環炔基")或完全不飽和(例如"芳基")環系統，含有零個雜原子環原子，且典型上為3至18個碳環原子。"環原子"或"環員"係為經結合在一起以形成環狀取代基之一或多個環之原子。碳環基可為但不限於單環，或兩個或多個稠合環，或經橋接或螺環。碳環基可含有3至14個環員(意即C3
－C14
碳環基，譬如C3
－C14
環烷基)，3至10個環員(意即C3
－C10
碳環基，譬如C3
－C10
環烷基)，3至8個環員(意即C3
－C8
碳環基，譬如C3
－C8
環烷基)，3至6個環員(意即C3
－C6
碳環基，譬如C3
－C6
環烷基)，4至10個環員(意即C4
－C10
碳環基，譬如C4
－C10
環烷基與C4
－C10
環烯基)，4至8個環員(意即C4
－C8
碳環基，譬如C4
－C8
環烷基與C4
－C8
環烯基)，或5至7個環員(意即C5
－C7
碳環基，譬如C5
－C7
環烷基、C5
－C7
環烯基及苯基)。經取代之碳環基可具有無論是順式或反式幾何形狀。碳環基之代表性實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環戊烯基、環戊二烯基、環己二烯基、金鋼烷基、十氫－萘基、八氫－茚基、環己烯基、苯基、萘基、茀基、氫茚基、1,2,3,4－四氫－萘基、茚基、異茚基、雙環癸基、蒽基、菲、苯并環烷基(亦稱為"萉基")、十氫萘基及正苹基。碳環基可經過基團之任何可取代碳原子連接至母分子部份基團。
"碳環基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指碳環基，經過次烷基附加至母分子部份基團。例如，C3
－C10
碳環基C1
－C6
烷基係指C3
－C10
碳環基，經過C1
－C6
次烷基附加至母分子部份基團。同樣地，C5
－C7
碳環基C1
－C6
烷基係指C5
－C7
碳環基，經過C1
－C6
次烷基附加至母分子部份基團。
"碳環基烷氧基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指碳環基烷基，經過氧基附加至母分子部份基團(意即碳環基－次烷基－O－)。例如C3
－C10
碳環基C1
－C6
烷氧基係指C3
－C10
碳環基C1
－C6
烷基，經過氧基附加至母分子部份基團。同樣地，C5
－C7
碳環基C1
－C6
烷氧基係指C5
－C7
碳環基C1
－C6
烷基，經過氧基附加至母分子部份基團。
"碳環基烷氧烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指碳環基烷氧基，經過次烷基附加至母分子部份基團(意即碳環基－次烷基－O－次烷基－)。例如，C3
－C10
碳環基C1
－C6
烷氧基C1
－C6
烷基係指C3
－C10
碳環基C1
－C6
烷氧基，經過C1
－C6
次烷基附加至母分子部份基團。
"碳環基烷氧羰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指碳環基烷氧基，經過羰基附加至母分子部份基團(意即－C(O)－O－次烷基－碳環基)。例如，C3
－C10
碳環基C1
－C6
烷氧羰基係指C3
－C10
碳環基C1
－C6
烷氧基，經過羰基附加至母分子部份基團。作為非限制性實例，"苯基乙氧羰基"可被描繪為：
"碳環基烷羰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指碳環基烷基，經過羰基附加至母分子部份基團(意即－C(O)－次烷基－碳環基)。例如，"苯基乙基羰基"可被描繪為：
"碳環基羰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指碳環基，經過羰基附加至母分子部份基團(意即碳環基－C(O)－)。例如，"苯基羰基"可被描繪為：
"碳環基氧基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指碳環基，經過氧基部份基團附加至母分子部份基團(意即碳環基－O－)。
"碳環基氧基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指碳環基氧基，經過次烷基附加至母分子部份基團(意即碳環基－O－次烷基－)。
"碳環基氧基羰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指碳環基氧基，經過羰基附加至母分子部份基團(意即－C(O)－O－碳環基)。例如，"苯基氧基羰基"可被描繪為：
"碳環基硫基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指碳環基，經過硫原子附加至母分子部份基團(意即碳環基－S－)。
"碳環基硫代烷氧基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指碳環基－次烷基－S－。
"碳環基硫代烷氧基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指碳環基－次烷基－S－次烷基－。
"碳環基硫基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指碳環基硫基，經過次烷基附加至母分子部份基團(意即碳環基－S－次烷基－)。
"碳環基碳環基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指碳環基，經過另一個碳環基附加至母分子部份基團(意即碳環基－碳環基－)。例如，C3
－C10
碳環基C5
－C7
碳環基係指C3
－C10
碳環基，經過C5
－C7
碳環基附加至母分子部份基團(意即C3
－C10
碳環基－C5
－C7
碳環基－)。
"碳環基碳環基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指碳環基碳環基，經過次烷基附加至母分子部份基團。
"碳環基烷氧基碳環基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指碳環基－次烷基－O－碳環基－次烷基－。例如，C3
－C10
碳環基C1
－C6
烷氧基C5
－C7
碳環基C3
－C4
烷基係指C3
－C10
碳環基－C1
－C6
次烷基－O－C5
－C7
碳環基－C3
－C4
次烷基－。
"(碳環基烷基)碳環基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指碳環基－次烷基－碳環基－次烷基－。例如，C3
－C10
碳環基C1
－C6
烷基C5
－C7
碳環基C3
－C4
烷基係指C3
－C10
碳環基－C1
－C6
次烷基－C5
－C7
碳環基－C3
－C4
次烷基－。
"碳環基烷氧基雜環烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指碳環基－次烷基－O－雜環基－次烷基－。
"碳環基羰基雜環烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指碳環基－C(O)－雜環基－次烷基－。
"碳環基雜環烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指碳環基－雜環基－次烷基－。
"碳環基羰基碳環基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指碳環基－C(O)－碳環基－次烷基－。例如，C3
－C10
碳環基羰基C4
－C8
碳環基C1
－C6
烷基係指C3
－C10
碳環基－C(O)－C4
－C8
碳環基－C1
－C6
次烷基－。
"(碳環基烷基)雜環烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指碳環基－次烷基－雜環基－次烷基。
"羰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指－C(O)－，其亦可被描繪為：
"羧基"一詞(單獨或併用另外之術語)係意謂－C(O)－OH，其亦可被描繪為：
"羧基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指羧基，經過次烷基附加至母分子部份基團。羧基烷基之代表性實例包括但不限於羧甲基、2－羧乙基及3－羧基丙基。
"環狀胺基"一詞(單獨或併用另外之術語)係意謂雜環基部份基團，包含至少一個氮環原子，其中其餘環原子為碳，且視情況為氮或硫。此種部份基團之非限制性實例包括六氫吡啶基、六氫吡基及噻基團。
"環烯基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指非芳族部份不飽和碳環基取代基，具有零個雜原子環員，且典型上為4至18個碳環成員。環烯基基團之代表性實例包括但不限於環丁烯基、環戊烯基、環己烯基及八氫萘基。
"環烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指飽和碳環基，含有零個雜原子環員，且典型上為3至18個碳環成員。環烷基之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、十氫萘基及正苹基。
"環烷基羰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指環烷基，經過羰基附加至母分子部份基團。
"氰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係意謂－CN，其亦可被描繪為。
"二烷胺基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指－NRA
RB
，其中RA
與RB
係獨立選自烷基。
"二烷胺基羰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指二烷胺基，經過羰基附加至母分子部份基團(意即N(RA
RB
)－C(O)－，其中RA
與RB
係獨立選自烷基)。
"甲醯基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指－C(O)H基團。
"鹵素"或"鹵基"術語(單獨或併用另外之術語)係意謂氟基團(其可被描述為－F)、氯基團(其可被描述為－Cl)、溴基團(其可被描述為－Br)或碘基團(其可被描述為－I)。
"鹵基"字首係表示字首所連接之取代基係被一或多個獨立選擇之鹵素基團取代。例如，"鹵烷基"(單獨或併用另外之術語)係意謂烷基取代基，其中至少一個氫基係被鹵素基團置換。鹵烷基之非限制性實例包括氯基甲基、1－溴基乙基、氟基甲基、二氟甲基、三氟甲基及1,1,1－三氟乙基。進一步說明，"鹵烷氧基"(單獨或併用另外之術語)係意謂烷氧基取代基，其中至少一個氫基係被鹵素基團置換。鹵烷氧基取代基之非限制性實例包括氯基甲氧基、1－溴基乙氧基、氟基甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基(亦稱為"全氟甲氧基")及1,1,1,－三氟乙氧基。應明瞭的是，若取代基被一個以上之鹵素基團取代，則此等鹵素基團可為相同或不同(除非另有述及)。
字首"全鹵"係表示該字首所連接取代基上之每個氫基係被獨立經選擇之鹵素基團置換，意即取代基上之各氫基係被鹵素基團置換。若所有鹵素基團均為相同，則字首典型上將確認該鹵素基團。因此，例如，"全氟"一詞係意謂字首所連接取代基上之每個氫基係被氟基團取代。茲說明之，"全氟烷基"一詞係意謂烷基取代基，其中氟基團係在各氫基之位置上。全氟烷基取代基之非限制性實例包括三氟甲基(－CF3
)、全氟異丙基、全氟丁基、全氟癸基及全氟十二基。茲進一步說明之，"全氟烷氧基"一詞係意謂烷氧基取代基，其中各氫基係被氟基團置換。全氟烷氧基取代基之非限制性實例包括三氟甲氧基(－O－CF3
)、全氟異丙氧基、全氟丁氧基、全氟癸氧基及全氟十二氧基。
"雜環"或"雜環并"或"雜環基"術語(單獨或併用另外之術語)係指飽和(例如"雜環烷基")、部份不飽和(例如"雜環烯基"或"雜環炔基")或完全不飽和(例如"雜芳基")環系統，典型上含有3至18個環原子，其中至少一個環原子為雜原子(意即氮、氧或硫)，其中其餘環原子係獨立選自包括碳、氮、氧及硫。雜環基可經由此基團中之任何可取代碳或氮原子，被連結至母分子部份基團，其條件是會造成安定分子。
雜環基可為但不限於單環，其典型上含有3至14個環原子(意即M3
－M14
雜環基)，3至8個環原子(意即M3
－M8
雜環基)，3至6個環原子(意即M3
－M6
雜環基)，或5至6個環原子(意即M5
－M6
雜環基)。單環雜環基之非限制性實例包括呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、吡咯基、異吡咯基、二氫吡咯基、四氫吡咯基、咪唑基、異咪唑基、二氫咪唑基、四氫咪唑基、吡唑基、二氫吡唑基、四氫吡唑基、三唑基、四唑基、二硫伍圜基、氧硫伍圜基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻唑啉基、異噻唑啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基、硫二唑基、噻唑基、二唑基(包括1,2,3－二唑基、1,2,4－二唑基(亦稱為"偶氮肟基")、1,2,5－二唑基(亦稱為"呋呫基")及1,3,4－二唑基)、三唑基(包括1,2,3,4－三唑基與1,2,3,5－三唑基)、二唑基(包括1,2,3－二唑基、1,2,4－二唑基、1,3,2－二唑基及1,3,4－二唑基)、氧硫伍圜基、哌喃基(包括1,2－哌喃基與1,4－哌喃基)、二氫哌喃基、吡啶基、六氫吡啶基、二基(包括嗒基(亦稱為"1,2－二基")、嘧啶基(亦稱為"1,3－二基")及吡基(亦稱為"1,4－二基"))、六氫吡基、三基(包括對稱－三基(亦稱為"1,3,5－三基")、不對稱－三基(亦稱為1,2,4－三基)及毗－三基(亦稱為"1,2,3－三基)、基(包括1,2,3－基、1,3,2－基、1,3,6－基(亦稱為"戊唑基")、1,2,6－基及1,4－基)、異基(包括鄰－異基與對－異基)、四氫唑基、異四氫唑基、噻基(包括1,2,5－噻基或1,2,6－噻基)、二基(包括1,4,2－二基與1,3,5,2－二基)、嗎福啉基、一氮七圜烯基、氧七圜烯基、硫七圜烯基及二氮七圜烯基。
雜環基亦可包括但不限於兩個或多個環稠合在一起，例如啶基(包括[1,8]啶基與[1,6]啶基)、噻唑嘧啶基、噻吩并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、吲基、吡啉啶基、哌喃并吡咯基、4H－喹基、嘌呤基、吡啶并吡啶基(包括吡啶并[3,4－b]－吡啶基、吡啶并[3,2－b]－吡啶基及吡啶并[4,3－b]－吡啶基)、吡啶并嘧啶及喋啶基。稠合環雜環基之其他非限制性實例包括苯并稠合雜環基，譬如吲哚基、異吲哚基、吲哚烯基(亦稱為"假吲哚基")、異吲唑基(亦稱為"苯并吡唑基")、苯并基(包括喹啉基(亦稱為"1－苯并基")與異喹啉基(亦稱為"2－苯并基"))、呔基、喹喏啉基、苯并二基(包括啈啉基(亦稱為"1,2－苯并二基")與喹唑啉基(亦稱為"1,3－苯并二基"))、苯并哌喃基(包括"烯基"與"異烯基")、苯并硫代哌喃基(亦稱為"硫烯基")、苯并唑基、吲哚基(亦稱為"苯并異唑基")、苯甲醯亞胺基、苯并二氧伍圜烯基、苯并二氧陸圜基、苯并二唑基、苯并呋喃基(亦稱為"香豆酮基")、異苯并呋喃基、苯并噻吩基(亦稱為"苯并硫苯基"、"硫環烷基"及"苯并硫代呋喃基")、異苯并噻吩基(亦稱為"異苯并苯硫基"、"異硫萘基"及"異苯并硫代呋喃基")、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并 基(包括1,3,2－苯并基、1,4,2－苯并基、2,3,1－苯并 基及3,1,4－苯并基)、苯并異基(包括1,2－苯并異 基與1,4－苯并異基)、四氫異喹啉基、咔唑基、基及吖啶基。
"兩個稠合環"雜環基一詞(單獨或併用另外之術語)係意謂含有兩個稠合環之飽和、部份飽和或芳族雜環基。兩個稠合環雜環基之非限制性實例包括啶基(包括[1,8]啶基與[1,6]啶基)、噻唑嘧啶基、噻吩并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、吲基、吡啉啶基、哌喃并吡咯基、4H－喹基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喋啶基、吲哚基、異吲哚基、吲哚烯基、異吲唑基、苯并基、呔基、喹喏啉基、喹唑啉基、苯并二基、苯并哌喃基、苯并硫代哌喃基、苯并唑基、吲哚基、苯甲醯亞胺、苯并二氧伍圜烯基、苯并二氧陸圜基、苯并二唑、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并基、苯并異基及四氫異喹啉基。
雜環基可包含一或多個硫原子作為環員；而在一些情況中，硫原子係被氧化成SO或SO2
。在雜環基中之氮雜原子可以或可以不被四級化，且可以或可以不被氧化成N－氧化物。此外，氮雜原子可以或可以不經N－保護。
當於本文中使用時，在雜環基部份基團中之環原子數，可藉由字首"Mx
－My
"確認，其中x為在雜環基部份基團中環原子之最低值，而y為最高數目。
"雜環烷氧基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜環烷基，經過氧基附加至母分子部份基團。
"雜環烷氧基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜環烷氧基，經過次烷基附加至母分子部份基團(意即雜環基－次烷基－O－次烷基－)。
"雜環烷氧基羰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜環烷氧基，經過羰基附加至母分子部份基團(意即雜環基－次烷基－O－C(O)－)。
"雜環烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜環基，經過次烷基附加至母分子部份基團(例如雜環基C1
－C6
烷基)。
"雜環烷基羰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜環烷基，經過羰基附加至母分子部份基團(意即－C(O)－次烷基－雜環基)。
"雜環羰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜環基，經過羰基附加至母分子部份基團(意即－C(O)－雜環基)。
"雜環基氧基"或"(雜環基)氧基"術語(單獨或併用另外之術語)係指雜環基，經過氧基部份基團附加至母分子部份基團。
"(雜環基)氧基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜環基氧基，經過次烷基附加至母分子部份基團(意即雜環基－O－次烷基－)。
"(雜環基)氧基羰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指(雜環基)氧基，經過羰基附加至母分子部份基團(意即雜環基－O－C(O)－)。
"雜環硫基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜環基，經過－S－附加至母分子部份基團。
"雜環基硫代烷氧基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜環基－次烷基－S－。
"雜環基硫代烷氧基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜環基－次烷基－S－次烷基－。
"雜環基硫基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜環硫基，經過次烷基附加至母分子部份基團(意即雜環基－S－次烷基－)。
"雜環基碳環基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜環基，經過碳環基附加至母分子部份基團(意即雜環基－碳環基－)。
"雜環基碳環基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜環基碳環基，經過次烷基附加至母分子部份基團(意即雜環基－碳環基－次烷基－)。
"(雜環基)烷氧基碳環基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜環基－次烷基－O－碳環基－次烷基－。
"(雜環基)羰基碳環基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜環基－C(O)－碳環基－次烷基－。
"(雜環基)雜環烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜環基－雜環基－次烷基－。
"(雜環基)烷氧基雜環烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜環基－次烷基－O－雜環基－次烷基－。
"(雜環基)羰基雜環烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜環基－C(O)－雜環基－次烷基－。
"(雜環烷基)碳環基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜環基－次烷基－碳環基－次烷基－。
"(雜環烷基)雜環烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜環基－次烷基－雜環基－次烷基－。因此，例如，(M3
－M10
雜環基C1
－C6
烷基)M5
－M6
雜環基C1
－C3
烷基係意謂M3
－M10
雜環基－C1
－C6
次烷基－M5
－M6
雜環基－C1
－C3
次烷基－。
"雜芳基"一詞(單獨或併用另外之術語)係意謂芳族雜環基，典型上含有5至18個環原子。雜芳基可為單環或兩個或多個稠合環。五員雜芳基之非限制性實例包括咪唑基；呋喃基；硫苯基(或噻吩基或硫代呋喃基)；吡唑基；唑基；異唑基；噻唑基；1,2,3－,1,2,4－,1,2,5－及1,3,4－二唑基；及異噻唑基。六員雜芳基之非限制性實例包括吡啶基；吡基；嘧啶基；嗒基；及1,3,5－,1,2,4－及1,2,3－三基。6/5－員稠合環雜芳基之非限制性實例包括苯并硫代呋喃基、異苯并硫代呋喃基、苯并異唑基、苯并唑基、嘌呤基及苯甲醯亞胺。6/6－員稠合環雜芳基之非限制性實例包括喹啉基；異喹啉基；及苯并基(包括啈啉基與喹唑啉基)。
"雜芳基烷氧基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜芳烷基，經過氧基附加至母分子部份基團(意即雜芳基－次烷基－O－)。雜芳基烷氧基之代表性實例包括但不限於2－吡啶－3－基乙氧基、1,3－噻唑－5－基甲氧基、3－喹啉－3－基丙氧基及5－吡啶－4－基戊氧基。
"雜芳基烷氧烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜芳基烷氧基，經過次烷基附加至母分子部份基團(意即雜芳基－次烷基－O－次烷基－)。雜芳基烷氧烷基之代表性實例包括但不限於(2－吡啶－3－基乙氧基)甲基、(3－喹啉－3－基丙氧基)甲基、(1,3－噻唑－5－基甲氧基)甲基及2－(5－吡啶－4－基戊氧基)乙基。
"雜芳基烷氧羰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜芳基烷氧基，經過羰基附加至母分子部份基團(意即雜芳基－次烷基－O－C(O)－)。雜芳基烷氧羰基之代表性實例包括但不限於(2－吡啶－3－基乙氧基)羰基、(3－喹啉－3－基丙氧基)羰基、2－(1,3－噻唑－5－基甲氧基)羰基及(5－吡啶－4－基戊氧基)羰基。
"雜芳烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜芳基，經過次烷基附加至母分子部份基團。雜芳烷基之代表性實例包括但不限於3－喹啉基甲基、3－吡啶基甲基、4－吡啶基甲基、1H－咪唑－4－基甲基、1H－吡咯－2－基甲基、吡啶－3－基甲基及2－嘧啶－2－基丙基。
"雜芳烷基羰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜芳烷基，經過羰基附加至母分子部份基團(意即雜芳基－次烷基－C(O)－)。
"雜芳基羰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜芳基，經過羰基附加至母分子部份基團。雜芳基羰基之代表性實例包括但不限於吡啶－3－基羰基、(1,3－噻唑－5－基)羰基及喹啉－3－基羰基。
"雜芳基氧基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜芳基，經過氧基部份基團附加至母分子部份基團。雜芳基氧基之代表性實例包括但不限於吡啶－3－基氧基與喹啉－3－基氧基。
"雜芳基氧基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜芳基氧基，經過次烷基附加至母分子部份基團(意即雜芳基－O－次烷基－)。
"雜芳基氧基羰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜芳基氧基，經過羰基附加至母分子部份基團(意即雜芳基－O－C(O)－)。
"雜芳基硫基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜芳基，經過－S－附加至母分子部份基團。
"雜芳基硫代烷氧基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜芳基－次烷基－S－。
"雜芳基硫代烷氧基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜芳基－次烷基－S－次烷基－。
"雜芳基硫基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜芳基硫基，經過次烷基附加至母分子部份基團(意即雜芳基－S－次烷基－)。
"氫"一詞(單獨或併用另外之術語)係指氫基，且可被描述為－H。
"羥基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指－OH。
"羥烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指烷基取代基，其中一或多個氫基團係被－OH置換。羥烷基之代表性實例包括但不限於羥甲基、2－羥乙基、3－羥丙基及2－乙基－4－羥庚基。
"酮基"一詞(單獨或併用另外之術語)係意謂酮基，且可被描述為＝O。
"亞胺基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指式之基團，其中H可視情況被烷基或羥基取代，於此種情況中，取代基係個別為烷基亞胺基烷基或羥亞胺基烷基。
"硝基"一詞(單獨或併用另外之術語)係意謂－NO2
。
"酮基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指＝O部份基團(意即)。
"氧基"一詞(單獨或併用另外之術語)係意謂－O－。
"炔丙基"一詞(單獨或併用另外之術語)係意謂單價基團，被描述為：－CH2
－CH≡CH。
"磺醯基"一詞(單獨或併用另外之術語)係意謂－S(O)2
－，其亦可被描述為：
"亞磺醯基"一詞(單獨或併用另外之術語)係意謂－S(O)－，其亦可被描述為：
"硫基"或"噻"術語(單獨或併用另外之術語)係意謂－S－。
"硫醇"、"巰基"或"氫硫基"術語(單獨或併用另外之術語)係意謂氫硫基取代基(意即－SH)。因此，例如，硫醇烷基係意謂烷基取代基，其中一或多個氫基團係被－SH置換，而烷硫基係意謂烷基－S－。
"硫代烷氧基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指烷基，經過－S－附加至母分子部份基團。硫代烷氧基之代表性實例包括但不限於甲硫基、乙硫基及丁基硫基。
"硫代烷氧基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指硫代烷氧基，經過次烷基附加至母分子部份基團(意即烷基－S－次烷基－)。
"硫代羰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係意謂羰基，其中氧原子已被硫置換。此種取代基可被描述為－C(S)－，且亦可被描繪為：
"藥學上可接受"一詞係以形容詞方式使用，意謂被修飾之名詞適合作為醫藥產物或作為醫藥產物之一部份使用。
"治療上有效量"一詞，係指各活性物質之總量，其足以顯示有意義之病患利益，例如降低病毒負載。
"前體藥物"一詞係指本發明化合物之衍生物，其具有化學上或代謝上可分裂之基團，且藉由溶劑分解或在生理學條件下變成本發明化合物，其在活體內係為醫藥活性。化合物之前體藥物可經由化合物官能基(譬如胺基、羥基或羧基)之反應，以習用方式形成。前體藥物衍生物形式經常在哺乳動物生物體中提供溶解度、組織相容性或延遲釋出之利益(參閱Bungard,H.,前體藥物之設計
,第7－9,21－24頁,Elsevier,Amsterdam 1985)。前體藥物包括此項技藝之執行者所習知之酸衍生物，例如經由母體酸性化合物與適當醇之反應所製成之酯類，或經由母體酸化合物與適當胺之反應所製成之醯胺類。前體藥物之實例包括但不限於本發明化合物內之醇或胺官能基之醋酸酯、甲酸酯、苯甲酸酯或其他醯基化衍生物。
"溶劑合物"一詞係指本發明化合物與一或多個無論是有機或無機之溶劑分子之物理締合作用。此物理締合作用經常包括氫鍵。在某些情況中，溶劑合物係能夠隔離，例如當一或多個溶劑分子被併入結晶性固體之晶格中時。"溶劑合物"涵蓋溶液相與可單離溶劑合物兩者。舉例之溶劑合物包括但不限於水合物、乙醇化物及甲醇化物。
"對掌性"一詞係指未具有對稱平面，且因此不可重疊在其鏡像上之分子。對掌性分子可以兩種形式存在，一種右手式與一種左手式。
"立體異構物"一詞係指具有其原子以相同順序連接，但具有不同三次元排列之異構物。立體異構物一詞包括例如對掌異構物與非對映異構物。
"順－反異構物"一詞係指在其環繞雙鍵或環之立體化學上有差異之立體異構物。順－反異構物亦被稱為幾何異構物。
"對掌異構物"一詞係指具有鏡像關係之對掌性物質之立體異構物。
"非對映異構物"一詞係指不為對掌異構物或彼此之鏡像之立體異構物。
"外消旋混合物"一詞係指包含對掌性物質之相等部份(＋)與(－)對掌異構物之混合物。即使個別分子係為對掌性，外消旋混合物係為光學上不活性。
"互變異構物"一詞係指可相互轉化之異構物。例如，烯醇類與酮類係為互變異構物，因其係經由以無論是酸或鹼處理而相互轉化。
"位置異構物"一詞係指在特定取代基或基團之位置上有差異之兩種或多種構造異構物之任一種。官能基可被連接在碳骨架上之結構上不相等位置處。例如，被描繪為之[1,3]咪唑，與被描繪為之[1,4]咪唑，係為位置異構物。
"N－保護基"或"經N－保護"術語係指能夠保護胺基以防止不期望反應之基團。常用N－保護基係被描述於Greene與Wuts,化學合成上之保護基
(第3版,John Wiley & Sons,NY(1999))，其係以其全文併入本文供參考。N－保護基之非限制性實例包括醯基，譬如甲醯基、乙醯基、丙醯基、三甲基乙醯基、第三－丁基乙醯基、2－氯基乙醯基、2－溴基乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、鄰苯二甲醯基、鄰－硝基苯氧基乙醯基、苯甲醯基、4－氯基苯甲醯基、4－溴基苯甲醯基或4－硝基苯甲醯基；磺醯基，譬如苯磺醯基或對－甲苯磺醯基；硫基，譬如苯基硫基(苯基－S－)或三苯甲基硫基(三苯甲基－S－)；亞磺醯基，譬如對－甲基苯亞磺醯基(對－甲基苯基－S(O)－)或第三－丁基亞磺醯基(t－Bu－S(O)－)；可形成胺基甲酸酯之基團，譬如苄氧羰基、對－氯苄基氧基羰基、對－甲氧基苄氧羰基、對－硝基苄氧羰基、2－硝基苄基氧基羰基、對－溴基苄氧羰基、3,4－二甲氧基苄氧羰基、3,5－二甲氧基苄氧羰基、2,4－二甲氧基苄氧羰基、4－甲氧基苄氧羰基、2－硝基－4,5－二甲氧基苄氧羰基、3,4,5－三甲氧基苄氧羰基、1－(對－聯苯基)－1－甲基乙氧羰基、二甲基－3,5－二甲氧基苄氧羰基、二苯甲基氧基羰基、第三－丁氧羰基、二異丙基甲氧羰基、異丙氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、烯丙氧基羰基、2,2,2－三氯－乙氧基羰基、苯氧基羰基、4－硝基－苯氧基羰基、茀基－9－甲氧羰基、環戊氧基羰基、金鋼烷基氧基羰基、環己基氧基羰基或苯基硫代羰基；烷基，譬如苄基、對－甲氧基苄基、三苯甲基或苄氧基甲基；對－甲氧苯基；及矽烷基，譬如三甲基矽烷基。較佳N－保護基包括甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、三甲基乙醯基、第三－丁基乙醯基、苯磺醯基、苄基、第三－丁氧羰基(Boc)及苄氧羰基(Cbz)。
下列縮寫係被使用於下文所述之一般合成方法與實例中：AcOH＝醋酸atm＝大氣Boc＝N－第三－丁氧羰基(保護基)CDI＝1,1'－羰基二咪唑CH2
Cl2
＝二氯甲烷CuI＝碘化亞銅[碘化銅(I)]DCE＝1,2－二氯乙烷DEAD＝偶氮二羧酸二乙酯DMA＝N－N－二甲基乙醯胺DMAP＝4－二甲胺基吡啶DMF＝N,N－二甲基甲醯胺DMSO＝二甲亞碸EDCI＝(N－乙基－N'－(3－二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽EMME＝2－乙氧基亞甲基－丙二酸二乙酯Et3
N＝三乙胺醚＝乙醚EtI＝碘化乙烷EtOAc＝醋酸乙酯EtOH＝乙醇Fe＝鐵Fe(AcAc)3
＝乙醯基丙酮酸鐵(III)Fmoc氯化物＝氯甲酸9－茀基甲酯HOBt＝N－羥基苯并三唑Hunig氏鹼＝N,N－二異丙基乙胺IPA＝異丙醇K2
CO3
＝碳酸鉀KOH＝氫氧化鉀LDA＝鋰二異丙基胺MeOH＝甲醇MsCl＝氯化甲烷磺醯NaH＝氫化鈉NH2
OH．HCl＝羥胺鹽酸鹽NMP＝1－甲基－2－四氫吡咯酮Mg2
SO4
＝硫酸鎂Na2
SO4
＝硫酸鈉NH3
＝氨NH4
Cl＝氯化銨NH4
OH＝氫氧化銨PG＝保護基，譬如Boc－或Troc－ POCl3
＝氯化磷醯R－MgCl＝Grignard試劑R－I＝烷基碘化物或經取代之烷基碘化物SnCl2
＝氯化亞錫(氯化錫(II))TFA＝三氟醋酸THF＝四氫呋喃TLC＝薄層層析法三氟甲烷磺酐＝三氟甲烷磺酸酐Troc＝2,2,2－三氯乙氧基羰基－(保護基)
下述合成方法與圖式係說明可藉其製備本發明化合物之一般方法。起始物質可得自商業來源或使用一般熟諳此項技藝者所習知之方法製備。舉例言之，可使用類似下文所示之合成途徑，以及合成有機化學技藝中已知之合成方法，或如熟諳此藝者所明瞭之其變型。
本發明係意欲涵蓋藉由無論是合成方法或代謝過程所製成之化合物。代謝過程包括發生在人類或動物身體(活體內)中者，或發生在活體外者。
若本文中所述之取代基與本發明之合成方法不能相容，則取代基可以適當保護基保護，其對使用於此等方法中之反應條件為安定的。保護基可在反應順序中之適當時點被移除，以提供所要之中間物或標的化合物。適當保護基與保護或去除保護取代基之方法，係為此項技藝中所習知，其實例可參閱Greene與Wuts，同前文出處。
7－取代－4－取代－[1,8] 啶化合物之製備
式I(a)或(b)化合物可經由使或與反應合成而得，其中A,X,Y,R10
,R17
,R22
,R31
,R33
,R35
及R50
，均具有如上文具體實施例或實例中所提出之意義，且K為Cl或另一種鹵素。同樣地，式II(a)或II(b)化合物之合成通常係涉及或與之反應，其中R2
,R3
,R7
,R9
,R11
,R12
及R13
均具有如上文具體實施例或實例中所提出之意義，且K為Cl或另一種鹵素。於下文圖式1、2、3及4中所示者為一種關於製備此等[1,8]啶型化合物之代表性方法。
7－取代－4－取代－[1,8]啶化合物通常係經由使7－取代－4－氯－[1,8]啶化合物8
，以偶合化合物譬如10、11及12
(圖式3)偶合以進行合成(圖式4)。其他4－取代之[1,8]啶可以類似方式，利用適當偶合化合物製成。
6－取代－2－胺基吡啶類之製備
在圖式1中所述之一種典型製備法中，係將2,6－二氯吡啶之溶液以氫氧化銨，於密封金屬反應器中，在約180℃下處理約40小時。於冷卻至室溫後，將產物過濾，獲得6－氯基－2－胺基吡啶。將此產物與己烷－2,5－二酮在苯中之溶液以醋酸處理，於回流條件下加熱，伴隨著共沸移除水，歷經約20小時。使此反應混合物冷卻至室溫，以乙醚稀釋，以稀鹽酸與水洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，獲得6－氯基－2－(2,5－二甲基－吡咯－1－基－吡啶1
。於室溫及氮大氣下，將化合物1以Grignard試劑(R－MgX)在無水四氫呋喃(THF)與1－甲基－2－四氫吡咯酮(NMP)中處理，並添加乙醯基丙酮酸鐵(III)[Fe(AcAc)3
]，且於室溫下將混合物攪拌約18小時。於反應期間，添加Grignard試劑與鐵催化劑之兩份加料。藉由傾倒至5%醋酸上使反應淬滅，並以醚萃取。使醚層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，獲得6－取代－2－(2,5－二甲基－吡咯－1－基)－吡啶2
。化合物2
可直接被轉化成6－取代－2－胺基吡啶4
，或可經由使其與烷基碘化物或經取代之烷基碘化物，於鋰二異丙基胺(LDA)存在下反應，使其進一步官能基化。於此情況中，係將化合物2
在無水四氫呋喃中之溶液，在－30℃下，逐滴添加至鋰二異丙基胺在無水四氫呋喃中之經攪拌溶液內，歷經約30分鐘。然後，逐滴添加四氫呋喃中之烷基碘化物或經取代之烷基碘化物(R－I)，歷經約30分鐘，接著溫熱至室溫。兩小時後，經由倒入飽和氯化鈉溶液中，使反應混合物淬滅，並以醚萃取。使醚溶液以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，獲得6－取代－2－(2,5－二甲基－吡咯－1－基)吡啶3
。將無論是化合物2
或3
與羥胺鹽酸鹽在乙醇與水中之溶液，於約100℃下加熱約16小時，冷卻至室溫，並以二氯甲烷萃取，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，獲得使用於圖式2中之6－取代－胺基吡啶4
。於圖式1中之6－取代基為R7
，其係描述於前文。
7－取代－4－氯－[1,8] 啶之製備
於圖式2中所述之典型製備法係包括將6－取代之2－胺基吡啶4
與2－乙氧基亞甲基－丙二酸二乙酯(EMME)混合，並加熱至約100℃，且攪拌約2.5小時。使反應混合物冷卻至室溫，並以己烷稀釋，將所形成之固體過濾，且於真空下乾燥，獲得胺基亞甲基丙二酸酯5
。然後，使化合物5
溶於二苯基醚中，並將所形成之溶液加熱至250℃，歷經約30分鐘。於冷卻至室溫後，以己烷稀釋，將所形成之固體過濾，及在真空下乾燥，獲得經取代之7－取代－4－酮基－1,4－二氫－[1,8]啶－3－羧酸乙酯"E"。將化合物6
與氫氧化鉀(KOH)之溶液，在密封金屬反應器中，於180℃下加熱約16小時，冷卻至室溫，及以1N鹽酸調整至pH 6。將所形成之沉澱物過濾，並乾燥，獲得7－取代之[1,8]啶－4－醇7
。將化合物7
之混合物與氯化磷醯(POCl3
)混合，並加熱至約50℃，及攪拌6小時，冷卻，藉由傾倒至冰上使反應淬滅。接著，使其冷卻，以濃氫氧化銨調整至pH 10，並以二氯甲烷萃取，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，獲得7－取代－4－氯－[1,8]啶8
。化合物8
之取代基係以已經在前文描述之R7
示於圖式2中。
胺基苯基偶合劑(10、11及12)之製備
極多種胺基苯基偶合劑均可行。在圖式3中之作用劑係為此種類之舉例。
在一種典型製備法中，係於約50℃下，將二甲基甲醯胺(DMF)中之經取代2－氯－硝基苯化合物以硫酚鈉處理約2小時，使其冷卻，並以二氯甲烷稀釋，以水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，獲得經取代之2－苯基硫基－硝基苯化合物。然後，使此硝基苯化合物以氯化亞錫(SnCl2
)或鐵(Fe)在乙醇中還原。將反應混合物以1N氫氧化鈉調整至pH 12，以醋酸乙酯萃取，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，獲得經取代之2－苯基硫基－胺基苯化合物10
。
同樣地，使其相應之經取代2－羥基－硝基苯化合物溶於二甲基甲醯胺中，與苯氧化鈉溶液反應，攪拌，及加熱至100℃，歷經約5天。使反應混合物冷卻，並以二氯甲烷稀釋，以水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，獲得經取代之2－苯氧基－硝基苯化合物。然後，使此硝基苯化合物以氯化亞錫(SnCl2
)與鐵(Fe)在乙醇中還原。將反應混合物以1N氫氧化鈉調整至pH 12，以醋酸乙酯萃取，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，獲得經取代之2－苯氧基－胺基苯化合物12
。
同樣地，任一種化合物10
，其中R9
為羥基－或經保護之羥基－，可進一步使用經取代之溴化苄，經由使羥基－烷基化而被改質，獲得其相應之5－取代－苯氧基－2－取代－苯基硫基－胺基苯化合物11
。
7－取代－4－胺基苯基－[1,8] 啶之製備
如圖式4中所示，使適用於合成所要7－取代－4－胺基苯基－[1,8]啶之偶合劑(化合物10、11、12
或其類似物)溶於乙醇中，並於80℃下，與化合物8
，在乙醇中反應約7小時。使反應混合物在真空下濃縮，並自具有數滴甲醇之四氫呋喃再結晶。過濾，獲得所要之7－取代－4－胺基苯基－[1,8]啶13、14或15
。
醯胺偶合劑之製備
如圖式3中所述，極多種胺基苯基偶合劑均可行。此等胺基苯基偶合劑可根據圖式4中所描繪之程序，用以製備所要之7－取代－4－胺基苯基－[1,8]啶。
在圖式5中，係描述胺基苯基化合物在3－苯基位置處以醯胺取代。
將二氯甲烷中之經取代苯胺以氯化4－氯基－3－硝基苯甲醯與N,N－二異丙基胺處理，並於室溫下攪拌約17小時。在真空下移除溶劑，使殘留物溶於醋酸乙酯中，以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，獲得N－取代之苯基－4－氯基－3－硝基苯甲醯胺16
。
化合物16
可經由置換4－氯基進一步經改質，以產生3－胺基－4－取代之苯氧基苯甲醯胺17
與3－胺基－4－取代之苯基硫基苯甲醯胺18
。
化合物17
典型上可以下述方式製成，使苯甲醯胺16
在無水N,N－二甲基甲醯胺中，與4－(N－第三－丁氧羰基)胺基酚(N－Boc－4－羥基苯胺)及碳酸鉀，在室溫下反應，然後加熱至約80℃，歷經約5小時。使反應物冷卻至室溫，在真空下移除溶劑，使殘留物溶於醋酸乙酯中，以水與鹽水洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，以產生4－N－第三－丁氧羰基胺基取代之化合物17
。Boc保護基可於多種方法下被移除，以產生結構17
之化合物。
以類似方式，化合物16
可與4－胺基硫酚及無水醋酸鈉在無水乙醇中反應，於回流下加熱約19小時。於冷卻至室溫後，在真空下移除乙醇，使殘留物溶於水中，及以醋酸乙酯萃取。將有機萃液以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮。固體以醋酸乙酯－二氯甲烷研製係獲得化合物18
。
逆醯胺偶合劑之製備
供偶合之逆醯胺作用劑之製備，係示於圖式6中。在一種典型製備法中，係使4－氟基－3－硝基苯胺與經取代之氯化苯甲醯、Hunig氏鹼(N,N－二異丙基乙胺)在四氫呋喃中反應，並於室溫下攪拌約1小時。將水添加至溶液中，並藉過濾收集所形成之固體(化合物19
)，及在真空烘箱中乾燥。
將化合物19、
4－羥基硫酚及碳酸鉀在N,N－二甲基甲醯胺中之溶液加熱至約80℃，歷經約2小時。於冷卻至室溫後，將混合物傾倒於冰水中，以醋酸乙酯萃取，以硫酸鎂使萃液脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，獲得4－羥苯基硫基中間物。將此中間物、鐵粉及氯化銨在四氫呋喃與水中之溶液加熱至回流，歷經約3小時。使所形成之混合物冷卻，並以甲醇稀釋，及過濾。將濾液以水稀釋，並以二氯甲烷萃取。使二氯甲烷萃液以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，獲得化合物23
之4－羥基類似物。
以類似方式，於約90℃下，化合物19
可與4－胺基硫酚及碳酸銫在N,N－二甲基甲醯胺中反應約4小時。於冷卻至室溫後，將混合物倒入冰水中，並以1N鹽酸酸化至pH 5。將溶液以醋酸乙酯萃取，使萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，獲得其相應之4－胺基苯基硫基－3－硝基醯基苯胺。然後，使此醯基苯胺之二氯甲烷溶液與氯甲酸2,2,2－三氯乙酯及吡啶反應約16小時。接著，將溶液以水，然後以鹽水洗滌，接著使萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及於真空下濃縮。將殘留物以己烷與醋酸乙酯研製，獲得其相應之Troc－胺基－保護之化合物22
。然後，使此Troc－保護之胺基化合物溶於乙醇與四氫呋喃中，並與鐵粉及氯化銨在回流下反應約6小時。使所形成之混合物冷卻，以乙醇稀釋，及過濾。於真空下濃縮濾液，獲得Troc－胺基保護之化合物23
。以類似方式，化合物19
在無水N,N－二甲基甲醯胺中之溶液，亦可與4－第三－丁氧羰基胺基酚(N－Boc－4－羥基苯胺)及碳酸鉀在室溫下反應，然後加熱至約80℃，歷經約5小時。使反應物冷卻至室溫，於真空下移除溶劑，並使殘留物溶於醋酸乙酯中，以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，獲得N－Boc保護之化合物20
。接著，使化合物20
溶於乙醇、四氫呋喃及水中，並與鐵粉及氯化銨反應，將混合物在約90℃下加熱約2小時。於冷卻至室溫後，將混合物以醋酸乙酯稀釋，過濾，並以水與鹽水洗滌濾液。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，獲得偶合劑化合物22
。
關於各個別步驟之最適宜反應條件與反應時間，可依所採用之特定反應物與存在於所使用反應物中之取代基而改變。除非另有指明，否則溶劑、溫度及其他反應條件可容易地由一般熟諳此藝者選擇。反應物可以習用方式處理，例如藉由從殘留物脫除溶劑，及根據此項技藝中一般已知之方法進一步純化，譬如但不限於結晶化作用、蒸餾、萃取、研製及層析。
應明瞭的是，上述具體實施例與圖式及下述實例係藉由說明方式給予，並非限制。於本發明範圍內之各種改變與修正，將為熟諳此藝者自本說明文而明瞭。
(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－(5－甲基－2－苯基硫基－苯基)－胺
實例1a 2－[(6－甲基－吡啶－2－基胺基)－亞甲基]－丙二酸二乙酯將2－甲基－5－胺基吡啶(12.48克，115毫莫耳)與2－乙氧基亞甲基－丙二酸二乙酯(7.46毫升，89.2毫莫耳)之混合物在100℃下加熱，並攪拌2.5小時。冷卻至室溫，及以己烷稀釋。過濾，並在真空下乾燥，獲得標題化合物(21.05克，85%)。
實例1b 7－甲基－4－酮基－1,4－二氫－[1,8]啶－3－羧酸乙酯將二苯基醚溶液加熱至250℃，並以數份小量添加實例1a之產物(2.50克，9.0毫莫耳)，歷經約5分鐘期間，然後在250℃下加熱30分鐘。於冷卻至室溫後，以己烷稀釋。將所形成之固體過濾，並在真空下乾燥，獲得標題化合物，為黃褐色固體(1.47克，71%)。
實例1c 7－甲基－[1,8]啶－4－醇將得自實例1b之產物(1.30克，5.59毫莫耳)與NaOH(233毫克，5.82毫莫耳)在20毫升水中之溶液，於密封金屬反應器中，在180℃下加熱16小時。冷卻至室溫，並以1N HCl調整至pH 6。將所形成之沉澱物過濾，並在真空下乾燥，獲得標題化合物，為黑色固體(743毫克，82%)。
實例1d 5－氯基－2－甲基－[1,8]啶將得自實例1c之產物(320毫克，2.0毫莫耳)在6毫升POCl3
中之混合物，於50℃下加熱，並攪拌6小時。冷卻至室溫，並藉由倒入冰中使反應淬滅，以NH4
OH調整至pH 10，並以CH2
Cl2
萃取。以Na2
SO4
脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，獲得標題化合物，為黃褐色固體(322毫克，90%)。
實例1e 4－甲基－2－硝基－1－苯基硫基－苯將硫酚鈉(3.96克，30毫莫耳)在60毫升DMF中之溶液與4－氯基－3－硝基甲苯(2.65毫升，20毫莫耳)在50℃下一起加熱，並攪拌2天。冷卻至室溫，並以CH2
Cl2
稀釋。以水洗滌，並使有機層以Na2
SO4
脫水乾燥。過濾，並在真空下濃縮，獲得標題化合物(4.29克，87%)。1
H NMR(300 MHz,CDCl3
)δ ppm：2.36(s,3H)6.76(d,J＝8.09 Hz,1H)7.16(d,J＝8.46 Hz,1H)7.45(m,3H)7.58(m,2H)8.03(s,1H).
實例1f 5－甲基－2－苯基硫基－苯胺將得自實例1e之產物(1.17克，7.0毫莫耳)在25毫升無水EtOH與SnCl2
(3.58克，29.8毫莫耳)中之溶液於室溫下攪拌16小時。以1N NaOH調整至pH 12，並以EtOAc萃取。以Na2
SO4
脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，獲得標題化合物(835毫克，82%)。1
H NMR(300 MHz,CDCl3
)δ ppm：2.30(2,3H)6.62(d,J＝8.83 Hz,1H)6.69(s,1H)7.10(m,3H)7.21(m,2H)7.54(d,J＝7.72 Hz,2H).
實例1g(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－(5－甲基－2－苯基硫基－苯基)－胺將得自實例1d之產物(65毫克，0.36毫莫耳)與得自實例1f之產物(77毫克，0.36毫莫耳)在3毫升EtOH中之經攪拌溶液於80℃下加熱7小時。在真空下濃縮。以數滴MeOH自THF再結晶。過濾，獲得標題化合物，為其鹽酸鹽，為白色固體(62毫克，43%)。1
H NMR(300 MHz,CDCl3
)δ ppm：1.62(brs,1H)2.43(s,3H)2.52(s,3H)6.02(d,J＝7.0 Hz,1H)7.05－7.35(m,8H)7.70(brs,1H)8.00(d,J＝7.0 Hz,1H)8.85(d,J＝8.5 Hz,1H)10.80(brs,1H)；MS(ESI＋)m/z 358(M－Cl)＋；(ESI－)m/z 356(M－HCl)－.
(5－甲基－2－苯基硫基－苯基)－(7－丙基－[1,8]啶－4－基)－胺
實例2a 2－(2,5－二甲基－吡咯－1－基)－6－甲基－吡啶將2－甲基－5－胺基吡啶(5.0克，46毫莫耳)與己烷－2,5－二酮(5.4毫升，46毫莫耳)在60毫升苯中之溶液，以HOAc(0.5毫升，7.9毫莫耳)處理。將溶液於回流下加熱，並共沸移除水，歷經20小時。冷卻至室溫，並以醚稀釋。以稀HCl與水洗滌。使有機層以MgSO4
脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，獲得標題化合物(4.7克，55%)。
實例2b 2－(2,5－二甲基－吡咯－1－基)－6－丙基－吡啶於－30℃下，將得自實例2a之產物(7.53克，40.0毫莫耳)在30毫升無水THF中之溶液逐滴添加至LDA(42.4毫莫耳)在30毫升無水THF中之溶液內，並攪拌。於－30℃下攪拌30分鐘。逐滴添加20毫升無水THF中之EtI(3.42毫升，42.0毫莫耳)，並攪拌30分鐘，然後溫熱至室溫。於2小時後，藉由倒入飽和NaCl溶液中使反應淬滅，並以醚萃取。以MgSO4
脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，獲得標題化合物。使產物藉矽膠管柱層析純化，以EtOAc/己烷溶離，而得標題化合物(5.21克，60%)。
實例2c 6－丙基－吡啶－2－基胺將得自實例2b之產物(348毫克，1.52毫莫耳)與NH2
OH HCl(530毫克，7.62毫莫耳)在4毫升EtOH/1.5毫升水中之溶液，於100℃下加熱16小時，冷卻至室溫，並以CH2
Cl2
萃取。以MgSO4
脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，獲得標題化合物，為琥珀色油(223毫克，100%)。
實例2d 2－[(6－丙基－吡啶－2－基胺基)－亞甲基]－丙二酸二乙酯按照實例1a中之程序，使得自實例2c之產物(223毫克，1.52毫莫耳)與2－乙氧基亞甲基－丙二酸二乙酯(0.350毫升，1.75毫莫耳)反應，於矽膠管柱層析，以EtOAc/己烷溶離後，獲得標題化合物(386毫克，80%)。
實例2e 4－酮基－7－丙基－1,4－二氫－[1,8]啶－3－羧酸乙酯按照實例1b中之程序，將實例2d之產物(6.87克，22.4毫莫耳)在二苯基醚中加熱，獲得標題化合物，為黃褐色固體(4.73克，81%)。
實例2f 7－丙基－[1,8]啶－4－醇按照得自實例1c之程序，使得自實例2e之產物(4.73克，18.1毫莫耳)與NaOH(756毫克，18.9毫莫耳)反應，獲得標題化合物，為固體(3.42克，100%)。
實例2g 5－氯基－2－丙基－[1,8]啶按照得自實例1d之程序，使得自實例2f之產物(145毫克，0.76毫莫耳)與POCl3
4毫升反應，獲得標題化合物，為固體(135毫克，86%)。
實例2h(5－甲基－2－苯基硫基－苯基)－(7－丙基－[1,8]啶－4－基)－胺按照得自實例1g之程序，使得自實例2g之產物(65毫克，0.31毫莫耳)與得自實例1f之產物(68毫克，0.31毫莫耳)反應24小時，獲得標題化合物，為鹽酸鹽，將其以醚研製，獲得固體(110毫克，84%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.97(t,J＝7.35 Hz,3H)2.38(qnt,J＝7.35 Hz,2H)2.99(dd,J＝7.35 Hz,J＝7.72 Hz,2H)6.31(d,J＝7.35 Hz,1H)7.23(s,5H)7.35(m,4H)7.79(d,J＝8.46 Hz,1H)8.38(d,J＝6.98 Hz,1H)9.01(d,J＝8.46 Hz,1H)11.10(s,1H)14.35(brs,1H)；MS(ESI＋)m/z 386(M－Cl)＋；(ESI－)m/z 384(M－HCl)－.
(7－乙基－[1,8]啶－4－基)－(5－甲基－2－苯基硫基－苯基)－胺
實例3a 2－(2,5－二甲基－吡咯－1－基)－6－乙基－吡啶在N2
大氣下，於已冷卻至－40℃之得自實例2a之產物(6.82克，36.6毫莫耳)在75毫升無水THF中之溶液內，逐滴添加在己烷中作成2.5M溶液之n－BuLi(16毫升，40毫莫耳)。將所形成之溶液在低溫下攪拌三十分鐘，然後以CH3
I(2.4毫升，38.6毫莫耳)處理。於添加完成後，使混合物溫熱至－30℃，並在20分鐘後至室溫。隨後經由倒入鹽水溶液中使反應淬滅，將產物經由以EtOAc萃取而單離。以MgSO4
脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮。藉矽膠管柱層析純化，以EtOAc/己烷溶離，獲得標題化合物(4.42克，60%)。
實例3b 6－乙基－吡啶－2－基胺使得自實例1a之產物(4.93克，0.025莫耳)溶於EtOH(80毫升)與水(30毫升)之混合物中。於其中添加羥胺鹽酸鹽(8.6克，0.123莫耳)，並將所形成之混合物加熱至100℃，歷經8小時。將反應混合物倒入稀氫氧化鈉溶液中，並經由以CH2
Cl2
萃取而單離粗產物，且以MgSO4
乾燥，過濾，及在真空下濃縮，獲得標題化合物。此物質係經單離使用。
實例3c 2－[(6－乙基－吡啶－2－基胺基)－亞甲基]－丙二酸二乙酯將得自實例3b之粗產物與2－乙氧基亞甲基－丙二酸二乙酯(6.6毫升，0.032莫耳)合併，並將混合物於N2
大氣下，在油浴中，於100℃下加熱2小時。在矽膠上藉急驟式層析純化，以EtOAc/己烷溶離，獲得標題化合物(7.16克，98%)。
實例3d 7－乙基－4－酮基－1,4－二氫－[1,8]啶－3－羧酸乙酯按照實例1b中之程序，將實例3c之產物(7.16克，0.024莫耳)在二苯基醚中加熱，獲得標題化合物(4.73克，79%)，為黃褐色固體。
實例3e 7－乙基－[1,8]啶－4－醇按照實例1c之程序，使得自實例3d之產物(4.70克，19.1毫莫耳)與NaOH(0.808克，20.2毫莫耳)反應，獲得標題化合物，為淺綠色固體(2.43克，73%)。
實例3f 5－氯基－2－乙基－[1,8]啶按照得自實例1d之程序，將得自實例3e之產物(200毫克，1.14毫莫耳)以POCl3
處理，獲得標題化合物，為褐色固體(183毫克，83%)。
實例3g(7－乙基－[1,8]啶－4－基)－(5－甲基－2－苯基硫基－苯基)－胺按照得自實例1f之程序，使得自實例3f之產物(88毫克，0.46毫莫耳)與得自實例1f之產物(100毫克，0.46毫莫耳)反應24小時，獲得標題化合物，將其以醚研製，獲得鹽酸鹽(134毫克，70%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：1.34(t,J＝7.35 Hz,3H)3.02(q,J＝7.35 Hz,2H)6.69(d,J＝6.99 Hz,1H)6.97(d,J＝8.82 Hz,2H)7.10(dd,J＝7.35 Hz,1H)7.15(d,J＝8.82 Hz,2H)7.30(dd,J＝8.09 Hz,J＝7.72 Hz,2H)7.56(dd,J＝2.94 Hz,J＝9.19 Hz,1H)7.71(d,J＝2.57 Hz,1H)7.88(d,J＝8.82 Hz,1H)8.52(d,J＝6.99 Hz,1H)9.02(d,J＝8.45 Hz,1H)11.16(brs,1H)14.56(brs,1H)；MS(ESI＋)m/z 376(M－Cl)＋；(ESI－)m/z 374(M－HCl)－.
4－[2－(7－乙基－[1,8]啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－酚
實例4a三氟－甲烷磺酸4－甲基－2－硝基－苯酯於N2
大氣下，將4－甲基－2－硝基酚(6.0克，39.1毫莫耳)與Et3
N(16.38毫升，117.5毫莫耳)在100毫升CH2
Cl2
中之溶液，以三氟甲烷磺酸酐(7.25毫升，43.1毫莫耳)在0℃下處理30分鐘。藉由添加MeOH使反應淬滅。相繼地以10%檸檬酸、0.5m KOH及水洗滌。以MgSO4
脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，獲得標題化合物，使其藉矽膠管柱層析純化，以CH2
Cl2
溶離，獲得琥珀色油(11.22克，100%)。
實例4b 4－(4－甲基－2－硝基－苯基硫基)－酚將100毫升EtOH中之得自實例4a之產物(11.22克，39.3毫莫耳)與4－巰基酚(4.96克，39.3毫莫耳)以Na2
CO3
處理，並於回流下加熱過夜。冷卻至室溫，並以水使反應淬滅。以EtOAc萃取。以MgSO4
脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，獲得標題化合物，使其藉矽膠管柱層析純化，以25% EtOAc/己烷溶離，獲得紅色油(8.65克，85%)。
實例4c 4－(2－胺基－4－甲基－苯基硫基)－酚按照得自實例1f之程序，使得自實例4b之產物(8.65克，31.3毫莫耳)以SnCl2
還原，獲得標題化合物，為白色固體(8.51克，100%)。
實例4d 4－[2－(7－乙基－[1,8]啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－酚按照得自實例1g之程序，使得自實例4c之產物(131毫克，0.530毫莫耳)與得自實例3f之產物(97毫克，0.503毫莫耳)反應21小時，獲得標題化合物，將其以5：1醚/THF研製，獲得鹽酸鹽(210毫克，98%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：1.37(t,J＝7.35 Hz,3H)2.33(s,3H)3.05(q,J＝7.35 Hz,2H)6.29(d,J＝6.99 Hz,1H)6.74(d,J＝8.46 Hz,2H)7.00(m,1H)7.17－7.29(m,4H)7.84(d,J＝8.83 Hz,1H)8.43(d,J＝6.98 Hz,1H)9.09(d,J＝8.83 Hz,1H)9.90(s,1H)11.12(brs,1H)14.38(brs,1H)；MS(ESI＋)m/z 388(M－Cl)＋；(ESI－)m/z 386(M－HCl)－.
4－[4－甲基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
使得自實例1d之產物(277毫克，0.156毫莫耳)藉由實例1g中之程序，與得自實例4c之產物(361毫克，0.156毫莫耳)反應5小時，於粗產物藉HPLC以TFA純化後，獲得標題化合物，為三氟醋酸鹽(231毫克，30%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.33(s,3H)2.77(s,3H)6.29(d,J＝6.99 Hz,1H)6.73(d,J＝8.82 Hz,2H)7.01(d,J＝7.72 Hz,1H)7.19(d,J＝8.46 Hz,2H)7.24(s,1H)7.27(s,1H)7.81(d,J＝8.82 Hz,1H)8.44(d,J＝6.99 Hz,1H)9.01(d,J＝8.82 Hz,1H)9.91(s,1H)11.03(s,1H)14.38(寬廣s,1H)；MS(ESI＋)m/z 374(M＋H)＋.
4－[4－甲基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
按照得自實例1g之程序，使得自實例2g之產物(275毫克，0.133毫莫耳)與得自實例4c之產物(231毫克，0.133莫耳)反應5小時，於粗產物藉HPLC以TFA純化後，獲得標題化合物，為三氟醋酸鹽(288毫克，42%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.98(t,J＝7.35 Hz,2H)1.85(m,2H)2.33(s,3H)3.00(t,J＝7.35 Hz,2H)6.29(d,J＝6.99 Hz,1H)6.73(d,J＝8.46 Hz,2H)7.00(m,2H)7.19(d,J＝8.46 Hz,2H)7.27(s,1H)7.83(d,J＝8.82 Hz,1H)8.43(d,J＝7.35 Hz,1H)9.04(d,J＝8.46 Hz,1H)9.90(s,1H)11.04(s,1H)14.40(寬廣s,1H)；MS(ESI＋)m/z 402(M＋H)＋.
(5－甲基－2－苯基硫基－苯基)－(7－三氟甲基－[1,8]啶－4－基)－胺
實例7a 2,6－二溴－菸鹼酸使2,6－二氯－菸鹼酸之試樣(2.50克，13.0毫莫耳)與25毫升30% HBr/HOAc於密封金屬反應器中，在110℃下，於177 psi下反應2小時。冷卻至室溫，並以EtOAc萃取，且以水洗滌。以MgSO4
脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，獲得標題化合物，為固體(3,22克，88%)。
實例7b 7－溴基－1－第三－丁基－4－酮基－1,4－二氫－[1,8]啶－3－羧酸乙酯使得自實例7a之產物接受美國專利6,818,654中之反應順序，而得標題化合物。
實例7c 1－第三－丁基－4－酮基－7－三氟甲基－1,4－二氫－[1,8]啶－3－羧酸乙酯使得自實例7b之產物(101毫克，0.28毫莫耳)與二氟－氟基磺醯基－醋酸甲酯(0.132毫升，1.43毫莫耳)在2毫升具有CuI(71毫克，0.37毫莫耳)之DMF中，於75℃及N2
大氣下反應15小時，獲得標題化合物，為固體(57毫克，59%)。
實例7d 5－氯基－2－三氟甲基－[1,8]啶按照得自實例16b之程序，使得自實例7c之產物以三氟醋酸去除保護，然後使用得自實例1b－1d之程序相繼地處理，而得標題化合物，為固體(142毫克，87%)。產率為關於此順序之最後步驟。
實例7e(5－甲基－2－苯基硫基－苯基)－(7－三氟甲基－[1,8]啶－4－基)－胺按照得自實例1g之程序，使得自實例7d之產物(65毫克，0.28毫莫耳)與得自實例1f之產物(61.5毫克，0.28毫莫耳)反應28小時，以醚研製後，獲得標題化合物，為鹽酸鹽，獲得(131毫克，99%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：6.43(d,J＝6.99 Hz,1H)7.23(m,4H)7.35(m,4H)8.39(d,J＝8.82 Hz,1H)8.55(d,J＝6.99 Hz,1H)9.48(d,J＝8.46 Hz,1H)11.55(brs,1H)；MS(ESI＋)m/z 412(M－Cl)＋；(ESI－)m/z 410(M－HCl)－.
(7－異丙基－[1,8]啶－4－基)－(5－甲基－2－苯基硫基－苯基)－胺實例8a 2－(2,5－二甲基－吡咯－1－基)－6－異丙基－吡啶按照得自實例12c之程序，使得自實例12b之產物(1.5克，7.26毫莫耳)與異丙基溴化鎂(4.35毫升，8.7毫莫耳)反應，於1小時後，給予第二份進料之Grignard試劑與鐵催化劑，獲得標題化合物。使產物藉矽膠管柱層析純化，以2% EtOAc/己烷溶離獲得(880毫克，56%)。
實例8b 5－氯基－2－異丙基－[1,8]啶將得自實例8a之產物使用得自實例2c－2g之程序相繼地處理，而得標題化合物。
實例8c(7－異丙基－[1,8]啶－4－基)－(5－甲基－2－苯基硫基－苯基)－胺按照得自實例1g之程序，使得自實例8b之產物(0.098克，0.475毫莫耳)與得自實例1f之產物(0.102克，0.475毫莫耳)反應18小時，而得標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化。於室溫下，經由以二氧陸圜中之4N HCl處理轉化成其鹽酸鹽，獲得其鹽酸鹽(0.076克，38%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm 1.37(d,J＝6.99 Hz,6H)2.38(s,3H)3.30(m,1H)6.32(d,J＝6.99 Hz,1H)7.24(s,5H)7.34(m,3H)7.86(d,J＝8.82 Hz,1H)8.39(d,J＝7.35 Hz,1H)9.08(d,J＝8.46 Hz,1H)11.16(s,1H)14.36(m,1H)；MS(ESI＋)m/z 386.0(M＋H)＋.
(5－甲氧基－2－苯基硫基－苯基)－(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－胺
實例9a 4－甲氧基－2－硝基－1－苯基硫基－苯按照實例1e中之程序，使1－氯基－4－甲氧基－2－硝基－苯之溶液(3.75克，20.0毫莫耳)與硫酚鈉(3.96克，30.0毫莫耳)在70℃下反應48小時，於矽膠管柱層析，以25% EtOAc/己烷溶離後，獲得標題化合物，為黃色油(2.70克，54%)。
實例9b 5－甲氧基－2－苯基硫基－苯胺按照得自實例1f之程序，使得自實例9a之產物(2.70克，10.2毫莫耳)與SnCl2
(9.40克，50.0毫莫耳)反應22小時，獲得標題化合物，為白色固體(2.28克，96%)。
實例9c(5－甲氧基－2－苯基硫基－苯基)－(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－胺按照得自實例1g之程序，使得自實例9b之產物(69毫克，0.30毫莫耳)與得自實例1d之產物(53毫克，0.30毫莫耳)反應，以固體研製後，獲得標題化合物，為鹽酸鹽(119毫克，96%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.75(s,3H)3.83(s,3H)6.34(d,J＝6.99 Hz,1H)7.07(m,7H)7.57(d,J＝8.46 Hz,1H)7.76(d,J＝8.46 Hz,1H)8.85(d,J＝6.99 Hz,1H)8.99(d,J＝8.46 Hz,1H)11.16(brs,1H)14.43(brs,1H)；MS(ESI＋)m/z 374(M－Cl)＋；(ESI－)m/z 372(M－HCl)－.
7－甲基－4－(5－甲基－2－苯基硫基－苯基胺基)－[1,8]啶－3－羧酸乙酯實例10a 4－氯基－7－甲基－[1,8]啶－3－羧酸乙酯按照得自實例1d之程序，使得自實例1b之產物(1.0克，4.30毫莫耳)與12毫升POCl3
反應4小時，獲得標題化合物，為褐粉紅色固體(619毫克，57%)。
實例10b 7－甲基－4－(5－甲基－2－苯基硫基－苯基胺基)－[1,8]啶－3－羧酸乙酯按照得自實例1g之程序，使得自實例10a之產物(438毫克，2.03毫莫耳)與得自實例1f之產物(510毫克，2.03毫莫耳)反應10分鐘，獲得標題化合物，使其藉矽膠管柱層析純化，以4% MeOH/CH2
Cl2
溶離，為固體(114毫克，57%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：1.33(t,J＝6.99 Hz,3H)2.16(s,3H)2.62(s,3H)4.29(q,J＝7.11 Hz,2H)6.86(s,1H)7.04(d,J＝8.09 Hz,1H)7.15－7.34(m,6H)7.39(d,J＝7.72 Hz,1H)7.69(d,J＝8.82 Hz,1H)9.17(s,1H)10.13(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 430(M＋H)＋,(ESI－)m/z 428(M－H)－.
7－甲基－4－(5－甲基－2－苯基硫基－苯基胺基)－[1,8]啶－3－羧酸甲氧基－甲基－醯胺實例11a 7－甲基－4－(5－甲基－2－苯基硫基－苯基胺基)－[1,8]啶－3－羧酸使得自實例10之產物(250毫克，0.58毫莫耳)與2毫升1N NaOH在4毫升二氧陸圜中，於65℃下反應30分鐘。冷卻至室溫，並以水稀釋，以1N HCl調整至pH 3，且將所形成之固體藉真空過濾單離，而得標題化合物(215毫克，92%)。
實例11b 7－甲基－4－(5－甲基－2－苯基硫基－苯基胺基)－[1,8]啶－3－羧酸甲氧基－甲基－醯胺使得自實例11a之產物(50,5毫克，0.125毫莫耳)與1,1'－羰基二咪唑(40.8毫克，0.215毫莫耳)在2毫升DMF中，於N2
大氣下反應30分鐘。添加N,O－二甲基羥基胺鹽酸鹽(25毫克，0.215毫莫耳)，並在室溫下攪拌24小時。使溶劑在真空下濃縮，獲得標題化合物。於粗產物藉HPLC以AA之純化後，單離產物，為自由態鹼(12毫克，21%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.23(s,3H)2.67(s,3H)2.89(s,3H)3.39(s,3H)6.86(s,1H)6.91－7.04(m,1H)7.15－7.35(m,7H)7.44(d,J＝8.46 Hz,1H)8.34(d,J＝8.09 Hz,1H)8.67(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 445(M＋H)＋
,467(M＋Na)＋
,MS(ESI－)m/z 443(M－H)－
.
4－[2－(7－異丁基－[1,8]啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－酚
實例12a 6－氯－吡啶－2－基胺將2,6－二氯吡啶(500克，3.37莫耳)之溶液以NH4OH，於密封金屬反應器中，在180℃下處理40小時。於冷卻至室溫後，藉抽氣過濾單離產物，獲得標題化合物，為固體(400克，92%)。
實例12b 2－氯基－6－(2,5－二甲基－吡咯－1－基)－吡啶按照得自實例2a之程序，將得自實例12a之產物(20克，156毫莫耳)以己烷－2,5－二酮(18.3毫升，156毫莫耳)處理2小時，獲得標題化合物(17.7克，55%)。
實例12c 2－(2,5－二甲基－吡咯－1－基)－6－異丁基－吡啶將得自實例12b之產物(1.0克，4.84毫莫耳)以30毫升THF與3毫升NMP中之2.0M異丁基氯化鎂(2.90毫升，5.81毫莫耳)於室溫及N2
大氣下處理。添加Fe(acac)3
(85毫克，0.242毫莫耳)，並在室溫下攪拌18小時。於反應過程期間，添加另外兩份進料之Grignard試劑與觸媒。藉由倒入5%醋酸中使反應淬滅，並以醚萃取。以Na2
SO4
脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，獲得標題化合物，使其藉矽膠管柱層析純化，以10% EtOAc/己烷溶離獲得(620毫克，56%)。
實例12d 5－氯基－2－異丁基－[1,8]啶將得自實例12c之產物使用得自實例2c－2g之程序相繼地處理，而得標題化合物。
實例12e 4－[2－(7－異丁基－[1,8]啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－酚按照得自實例1g之程序，使得自實例12d之產物(100毫克，45.3毫莫耳)與得自實例4c之產物(105毫克，45.3毫莫耳)反應18小時，於粗產物藉HPLC以TFA純化後，獲得標題化合物，為三氟醋酸鹽(90毫克，47%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm 0.97(d,J＝6.62 Hz,6H),2.13－2.30(m,1H),2.33(s,3H),2.89(d,J＝6.99 Hz,2H),6.29(d,J＝6.99 Hz,1H),6.73(d,J＝8.46 Hz,2H),7.00(d,J＝8.09 Hz,1H),7.13－7.34(m,4H),7.81(d,J＝8.46 Hz,1H),8.43(d,J＝6.99 Hz,1H),9.03(d,J＝8.46 Hz,1H),10.99(寬廣s.,1H),14.36(寬廣s.,1H)；MS(ESI＋)m/z 416(M＋H)＋；(ESI－)m/z 414(M－H)－.
4－[2－(7－乙氧基[1,8]啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－酚
實例13a 1－第三－丁基－7－氯基－4－酮基－1,4－二氫－[1,8]啶－3－羧酸乙酯此化合物係按美國專利6,818,654中所述製自2,6－二氯－菸鹼酸，而得標題化合物。
實例13b 7－氯基－4－酮基－1,4－二氫－[1,8]啶－3－羧酸乙酯使得自實例13a之產物(0.282克，0.91毫莫耳)在室溫下與含有2滴硫酸之2毫升TFA合併。將所形成之混合物在70℃下加熱16.5小時。於真空下移除揮發性物質，並使殘留物懸浮於水中。藉真空過濾收集產物，經水洗滌，並在真空下乾燥，而得標題化合物，為乳黃色固體(0.214克，93%)。
實例13c[1,8]啶－2,5－二醇按實例1c中所述，使得自實例13b之產物(0.208克，0.82毫莫耳)反應，而得標題化合物，為深褐色固體(0.196克，97%)。
實例13d 2,5－二氯－[1,8]啶按實例1d中所述，使得自實例13c之產物(0.111克，0.68毫莫耳)反應，而得標題化合物，為淡黃色固體(0.124克，91%)。
實例13e 4－[2－(7－氯－[1,8]啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－酚將10毫升乙醇中之得自實例13d之產物(0.67克，3.36毫莫耳)與得自實例4c之產物(0.78克，3.36毫莫耳)於回流下加熱5.5小時。使反應混合物冷卻至室溫，移除溶劑，並在真空下濃縮，留下黃色固體，使用之而無需進一步純化(1.43克，100%)。
實例13f 4－[2－(7－乙氧基[1,8]啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－酚將得自實例13e之產物(0.025克，0.063毫莫耳)以2毫升21重量% NaOEt在EtOH中處理。將所形成之混合物於回流下加熱4小時。使溶劑在真空下濃縮，留下褐色油狀殘留物。使粗製油藉HPLC以TFA純化。標題化合物係被單離為三氟醋酸鹽，獲得淡褐色粉末(20毫克，78%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：1.44(t,J＝6.99 Hz,3H)2.32(s,3H)4.56(q,J＝6.99 Hz,2H)6.24(d,J＝6.99 Hz,1H)6.68－6.81(m,2H)6.98(d,J＝8.09 Hz,1H)7.05－7.34(m,3H)7.34(d,J＝9.19 Hz,1H)8.30(d,J＝6.99 Hz,1H)8.92(d,J＝9.19 Hz,1H)10.81(s,1H)14.17(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 404(M＋H)＋；(ESI－)m/z 402(M＋H)－.
4－[2－(2,7－二甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－酚
實例14a 2,7－二甲基－1H－[1,8]啶－4－酮將含有2－甲基－5－胺基吡啶(5.0克，46.2毫莫耳)與乙醯醋酸乙酯(6.54毫升，552.3毫莫耳)及5毫升多磷酸之燒瓶於120℃下加熱2小時。冷卻至室溫，並倒入水中，以1N NaOH中和。以CH2
Cl2
萃取，以MgSO4
脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，獲得黃色油，將其在二苯基醚中，於250℃下加熱1小時。冷卻至室溫，以己烷稀釋，並將產物藉抽氣過濾單離，獲得標題化合物，使用之而無需純化。
實例14b 4－氯基－2,7－二甲基－[1,8]啶按照得自實例1d之程序，使得自實例14a之產物(500毫克，2.87毫莫耳)與10毫升POCl3
反應2小時，獲得標題化合物，使用之而無需純化。
實例14c 4－[2－(2,7－二甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－酚按照得自實例1g之程序，使得自實例14b之產物(60毫克，0.31毫莫耳)與得自實例4c之產物(72毫克，0.31毫莫耳)反應12小時，獲得標題化合物，為粗製固體，使其藉HPLC以TFA純化，獲得產物，為三氟醋酸鹽(45毫克，37%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.23(s,3H)2.75(s,3H)3.43(s,3H)6.10(s,1H)6.68(d,J＝8.82 Hz,2H)6.99－7.20(m,3H)7.20－7.38(m,2H)7.75(d,J＝8.82 Hz,1H)8.96(d,J＝8.82 Hz,1H)9.86(s,1H)10.78(s,1H)14.21(s,1H)；MS(APCI)m/z 386(M－H)－.
4－[2－(7－甲氧基－[1,8]啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－酚實例15a 4－[2－(7－氯－[1,8]啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－酚按照得自實例1g之程序，使得自實例13e之產物(670毫克，3.36毫莫耳)與得自實例4c之產物(780毫克，3.36毫莫耳)反應5.5小時，獲得標題化合物，為其鹽酸鹽(1.43克，100%)。
實例15b 4－[2－(7－甲氧基－[1,8]啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－酚將得自實例15a之產物(0.100克，0.254毫莫耳)以5毫升甲醇與粉末狀NaOMe(95%，0.27克，5毫莫耳)處理。將所形成之混合物於回流下加熱18小時。在真空下濃縮溶劑，留下橘色油狀殘留物。使粗製油藉HPLC純化(梯度液0至95% CH3
CN/0.1% TFA)，獲得標題化合物，為三氟醋酸鹽，其係被單離為黃色粉末(75毫克，76%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.32(s,3H)4.10(s,3H)6.25(d,J＝7.35 Hz,1H)6.65－6.81(m,3H)6.99(d,J＝8.09 Hz,1H)7.13－7.29(m,3H)7.38(d,J＝9.19 Hz,1H)8.30(d,J＝7.35 Hz,1H)8.94(d,J＝9.19 Hz,1H)9.89(s,1H)10.81(s,1H)14.21(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 390(M＋H)＋；(ESI－)m/z 388(M＋H)－.
4－[4－甲基－2－([1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
實例16a 1－第三－丁基－4－酮基－1,4－二氫－[1,8]啶－3－羧酸乙酯使2－氯－菸鹼酸之試樣接受美國專利6,818,654中之反應順序，而得標題化合物。
實例16b 4－羥基－[1,8]啶－3－羧酸乙酯使得自實例16a之產物(6.36克，23.1毫莫耳)與50毫升三氟醋酸及1毫升H2
SO4
在室溫下反應1小時。使溶劑在真空下濃縮，獲得標題化合物，為固體(5.05克，99%)。
實例16c 4－氯－[1,8]啶按照得自實例1c與實例1d之程序，使得自實例16b之產物接受反應，獲得標題化合物，為固體(106毫克，96%)。
實例16d 4－[4－甲基－2－([1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚按照得自實例1g之程序，使在甲醇中作成0.9M溶液之得自實例16c之產物(0.080毫升，0.07毫莫耳)與在乙醇中作成0.7M溶液之得自實例4c之產物(0.100毫升，0.07毫莫耳)反應18小時，獲得粗產物，使其藉HPLC以TFA純化，而得標題化合物，為三氟醋酸鹽(0.017克，51%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.33(s,3H)6.33(d,J＝6.99 Hz,1H)6.69－6.78(m,2H)7.02(d,J＝8.09 Hz,1H)7.16－7.20(m,2H)7.23－7.29(m,2H)7.92(dd,J＝8.46,4.41 Hz,1H)8.51(d,J＝6.99 Hz,1H)9.10－9.23(m,2H)11.14(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 360.0(M＋H)＋,(ESI－)m/z 358.1(M－H)－.
4－[2－(7－異丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－酚
按照得自實例1g之程序，使得自實例8b之產物(100毫克，0.435毫莫耳)與得自實例4c之產物(105毫克，0.435毫莫耳)反應18小時，產生粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，獲得三氟醋酸鹽(90毫克，47%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.97(d,J＝6.62 Hz,6H),2.13－2.30(m,1H),2.33(s,3H),2.89(d,J＝6.99 Hz,2H),6.29(d,J＝6.99 Hz,1H),6.73(d,J＝8.46 Hz,2H),7.00(d,J＝8.09 Hz,1H),7.13－7.34(m,4H),7.81(d,J＝8.46 Hz,1H),8.43(d,J＝6.99 Hz,1H),9.03(d,J＝8.46 Hz,1H),10.99(寬廣s.,1H),14.36(寬廣s.,1H)；MS ESI＋ m/z 416(M＋H)＋；ESI－ m/z 414(M－H)－.
N－{4－[4－甲基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
實例18a N－[4－(4－甲基－2－硝基－苯基硫基)－苯基]－乙醯胺按照得自實例4b之程序，使得自實例4a之產物(1g，3.51毫莫耳)與N－(4－巰基－苯基)－乙醯胺(0.65克，351毫莫耳)反應18小時，獲得標題化合物(1.04克，98%)。
實例18b N－[4－(2－胺基－4－甲基－苯基硫基)－苯基]－乙醯胺按實例1f中所述，使得自實例18a之產物(0.30克，1毫莫耳)與SnCl2
反應，而得標題化合物(0.27克，100%)，為琥珀色油，使用之而無需進一步純化。
實例18c N－{4－[4－甲基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺將得自實例18c之產物(0.27克，1毫莫耳)與得自實例1d之產物(0.178克，1毫莫耳)合併，並根據實例1g中所述之程序反應，而得粗產物，為褐色固體，使其藉HPLC以TFA純化，提供三氟醋酸鹽，使其在室溫下經由以二氧陸圜中之4N HCl處理而轉化成其鹽酸鹽，而得標題化合物(40.0毫克，7.5%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.04(s,3H)2.35(s,3H)2.76(s,3H)6.29(d,J＝6.99 Hz,1H)7.24(m,5H)7.50(d,J＝8.82 Hz,2H)7.78(d,J＝8.82 Hz,1H)8.40(d,J＝6.99 Hz,1H)9.02(m,1H)10.08(s,1H)11.09(s,1H)14.37(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 415.1(M＋H)＋,(ESI－)m/z 413.1(M－H)－.
N－{4－[2－(7－乙基－[1,8]啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
按照得自實例1g之程序，使得自實例3f之產物(92毫克，0.47毫莫耳)與得自實例18b之產物(130毫克，0.47毫莫耳)反應22小時，於粗產物藉HPLC以TFA純化後，獲得標題化合物，為固體，為三氟醋酸鹽(68毫克，26%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：1.37(t,J＝7.72 Hz,1H)2.04(s,3H)2.35(s,3H)3.05(q,J＝7.72 Hz,2H)6.31(d,J＝6.98 Hz,1H)7.15(d,J＝8.83 Hz,1H)7.20－7.35(m,3H)7.49(d,J＝8.83 Hz,2H)7.82(d,J＝8.82 Hz,1H)8.41(d,J＝6.99 Hz,1H)8.99(d,J＝8.82 Hz,1H)10.04(s,1H)11.01(brs,1H)14.39(brs,1H).MS(ESI＋)m/z 429(M＋H－Cl)＋；(ESI－)m/z 427(M－H－Cl)－.
N－{4－[4－甲基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
按照得自實例1g之程序，使得自實例2g之產物(93毫克，0.44毫莫耳)與得自實例18b之產物(123毫克，0.44毫莫耳)反應23小時，於粗產物藉HPLC以TFA純化後，獲得標題化合物，為三氟醋酸鹽固體(72毫克，29%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.98(t,J＝7.35 Hz,3H),1.84(dq,J＝14.75,7.46 Hz,2H),2.04(s,3H),2.35(s,3H),2.99(t,J＝7.35 Hz,2H),6.31(d,J＝6.99 Hz,1H),7.15(d,J＝8.09 Hz,1H),7.20－7.33(m,4H),7.50(d,J＝8.46 Hz,2H),7.81(d,J＝8.46 Hz,1H),8.41(d,J＝6.99 Hz,1H),9.00(d,J＝8.46 Hz,1H),10.05(s,1H),11.02(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 443(M＋H)＋；(ESI－)m/z 441(M－H)－.
N－{4－[4－甲基－2－(7－三氟甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
將實例7d之產物(50.0毫克，0.215毫莫耳)與實例18b之產物(59.0毫克，0.215毫莫耳)在乙醇(2毫升)中之溶液，於已預熱至80℃之油浴中攪拌16小時。然後使混合物冷卻至室溫，在真空下移除乙醇，並使所形成之粗製殘留物藉HPLC以TFA純化，以提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(22.0毫克，22%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.03(s,3H),2.32(s,3H),6.33(d,J＝5.52 Hz,1H),7.01(d,J＝8.09 Hz,1H),7.15(d,J＝8.46 Hz,1H),7.21－7.27(m,3H),7.54(d,J＝8.82 Hz,2H),8.01(d,J＝8.46 Hz,1H),8.65(d,J＝5.51 Hz,1H),9.17(d,J＝8.46 Hz,1H),9.42(s,1H),10.04(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 469(M＋H－TFA)＋,(ESI－)m/z 467(M－H－TFA)－.
N－{4－[2－(7－第二－丁基－[1,8]啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
實例22a 2－第二－丁基－5－氯－[1,8]啶
實例22b N－{4－[2－(7－第二－丁基－[1,8]啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺按照得自實例1g之程序，使得自實例22a之產物(50毫克，0.226毫莫耳)與得自實例18b之產物(62毫克，0.226毫莫耳)反應16小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC在TFA中純化，提供產物，為三氟醋酸鹽(33毫克，32%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.85(t,J＝7.35 Hz,3H),1.35(d,J＝6.99 Hz,3H),1.73(dd,J＝13.60,6.99 Hz,1H),1.79－1.90(m,1H),2.03(s,3H),2.35(s,3H),3.01－3.13(m,1H),6.32(d,J＝7.35 Hz,1H),7.14(d,J＝7.72 Hz,1H),7.22－7.32(m,4H),7.51(d,J＝8.82 Hz,2H),7.84(d,J＝8.46 Hz,1H),8.41(d,J＝6.99 Hz,1H),9.02(d,J＝8.46 Hz,1H),10.05(s,1H),11.02(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 457(M＋H)＋,(ESI－)m/z 455(M－H)－.
N－{4－[2－(7－環戊基－[1,8]啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
實例23a 5－氯基－2－環戊基－[1,8]啶
實例23b N－{4－[2－(7－環戊基－[1,8]啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺按照得自實例1g之程序，使得自實例23a之產物(50毫克，0.215毫莫耳)與得自實例18b之產物(58毫克，0.215毫莫耳)反應16小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸鹽(29毫克，29%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：1.71－1.76(m,3H),1.79－1.93(m,4H),2.04(s,3H),2.14(d,J＝7.72 Hz,2H),2.35(s,3H),6.31(d,J＝6.99 Hz,1H),7.14(d,J＝8.09 Hz,1H),7.21－7.32(m,4H),7.51(d,J＝8.82 Hz,2H),7.84(d,J＝8.82 Hz,1H),8.40(d,J＝6.99 Hz,1H),8.99(d,J＝8.46 Hz,1H),10.05(s,1H),11.00(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 469(M＋H)＋,(ESI－)m/z 467(M－H)－.
N－(4－{2－[7－(2－羥基－乙基)－[1,8]啶－4－基胺基]－4－甲基－苯基硫基}－苯基)－乙醯胺
實例24a N－{4－[2－(7－氯－[1,8]啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺按照得自實例1g之程序，使得自實例13d之產物(200毫克，1.0毫莫耳)與得自實例18b之產物(215毫克，1.0毫莫耳)反應，獲得粗製固體，使其藉HPLC以TFA純化，，而得標題化合物(200毫克，48%)。
實例24b 2－{5－[2－(4－乙醯胺基－苯基硫基)－5－甲基－苯基胺基]－[1,8]啶－2－基}－丙二酸二乙酯在0℃及N2
大氣下，於氫化鈉(95%，0.045克，1.8毫莫耳)在10毫升無水THF中之漿液內，逐滴添加丙二酸二乙酯(0.32克，2.0毫莫耳)。將混合物於環境溫度下攪拌30分鐘，以得自實例24a之產物(0.141克，0.3毫莫耳)處理，在110℃下加熱兩小時，冷卻，並於EtOAc與水之間作分液處理。將醋酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並濃縮，獲得標題化合物，為黃色玻璃物質(0.14克，84%產率)。
實例24c N－(4－{2－[7－(2－羥基－乙基)－[1,8]啶－4－基胺基]－4－甲基－苯基硫基}－苯基)－乙醯胺使得自實例24b之產物(56毫克，0.10毫莫耳)與NaBH4
(40毫克，1.00毫莫耳)在5毫升EtOH中反應24小時。以NH4
Cl水溶液使反應淬滅，並以稀HCl調整至pH 7。以EtOAc萃取，並以Na2
SO4
脫水乾燥，過濾，並於真空下濃縮，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，獲得三氟醋酸鹽(15毫克，25%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.04(s,3H)2.35(s,3H)3.16(t,J＝6.43 Hz,2H)3.91(t,J＝6.25 Hz,2H)6.31(d,J＝6.99 Hz,1H)7.14(d,J＝8.09 Hz,1H)7.22－7.33(m,4H)7.51(d,J＝8.82 Hz,2H)7.83(d,J＝8.82 Hz,1H)8.42(d,J＝6.99 Hz,1H)8.94－9.05(m,1H)10.04(s,1H)11.03(s,1H)14.40(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 445(M＋H－TFA)＋.
N－{4－[2－(7－丁基－[1,8]啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
實例25a 2－丁基－6－(2,5－二甲基－吡咯－1－基)－吡啶按照得自實例2b之程序，使得自實例2a之產物(1.0克，5.37毫莫耳)與替代碘化乙烷之碘化丙烷(0.55毫升，5.64毫莫耳)反應，而得標題化合物(790毫克，64%)。
實例25b 2－丁基－5－氯－[1,8]啶使得自實例2a之產物接受實例2b－2g中之合成順序，而得標題化合物。
實例25c N－{4－[2－(7－丁基－[1,8]啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺按照得自實例1g之程序，使得自實例25b之產物(170毫克，0.77毫莫耳)與得自實例18b之產物(209毫克，0.77毫莫耳)反應19小時，於粗產物藉HPLC以TFA純化後，獲得標題化合物，為三氟醋酸鹽，為固體(130毫克，30%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.95(t,J＝7.72 Hz,3H)1.39(六重峰,2H),J＝7.72 Hz)1.80(qnt,J＝7.72 Hz,2H)2.04(s,3H)2.35(s,3H)3.01(dd,J＝7.36 Hz,2H)6.81(d,J＝6.99 Hz,1H)7.15(d,J＝8.09 Hz,1H)7.22－7.32(m,4H)7.50(d,J＝8.82 Hz,2H)7.82(d,J＝8.46 Hz,1H)8.41(d,J＝6.99 Hz,1H)9.00(d,J＝8.82 Hz,1H)10.06(brs,1H)11.02(brs,1H)14,41(brs,1H)；MS(ESI＋)m/z 457(M＋H)；(ESI－)m/z 455(M－H)－.
N－{4－[4－甲基－2－([1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
按照得自實例1g之程序，使得自實例16c之產物(50毫克，0.304毫莫耳)與得自實例18b之產物(83毫克，0.304毫莫耳)反應16小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供三氟醋酸鹽(29毫克，24%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.04(s,3H),2.35(s,3H),6.34(d,J＝6.99 Hz,1H),7.17(d,J＝7.72 Hz,1H),7.23(d,J＝8.46 Hz,2H),7.28－7.34(m,2H),7.49(d,J＝8.82 Hz,2H),7.90(dd,J＝8.46,4.41 Hz,1H),8.48(d,J＝6.99 Hz,1H),9.11(dd,J＝8.46,1.47 Hz,1H),9.17(dd,J＝4.41,1.47 Hz,1H),10.04(s,1H),11.12(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 401(M＋H)＋,(ESI－)m/z 399(M－H)－.
2－{5－[2－(4－乙醯胺基－苯基硫基)－5－甲基－苯基胺基]－[1,8]啶－2－基}－丙二酸二乙酯
使得自實例24b之粗產物藉矽膠管柱層析純化，以3% MeOH/CH2
Cl2
溶離，接著藉HPLC使用TFA，獲得標題化合物，為三氟醋酸鹽(70毫克，42%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：1.22(t,J＝7.17 Hz,6H)2.04(s,3H)2.35(s,3H)4.24(q,J＝6.99 Hz,4H)5.55(s,1H)6.36(d,J＝6.99 Hz,1H)7.12(d,J＝8.09 Hz,1H)7.22－7.33(m,4H)7.54(d,J＝8.82 Hz,2H)7.96(d,J＝8.46 Hz,1H)8.46(d,J＝6.99 Hz,1H)9.16(d,J＝8.46 Hz,1H)10.06(s,1H)11.20(s,1H)14.53(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 559(M＋H＝TFA)＋.
{5－[2－(4－乙醯胺基－苯基硫基)－5－甲基－苯基胺基]－[1,8]啶－2－基胺基}－醋酸乙酯
使得自實例24a之產物(47毫克，0.10毫莫耳)與甘胺酸乙酯鹽酸鹽(84毫克，0.10毫莫耳)在2毫升EtOH中，於密封管內，在150℃下反應1小時。冷卻至室溫，並濃縮。以1M HCl調整至pH 7，並以EtOAc萃取，以Na2
SO4
脫水乾燥，過濾，且在真空下濃縮，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸固體(12毫克，19%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：1.22(t,J＝6.99 Hz,3H)2.04(s,3H)2.33(s,3H)4.15(q,J＝7.23 Hz,2H)4.27(d,J＝6.25 Hz,2H)6.08(d,J＝6.99 Hz,1H)7.04(d,J＝5.52 Hz,1H)7.07(d,J＝6.62 Hz,1H)7.19－7.30(m,4H)7.57(d,J＝8.46 Hz,2H)8.04(t,J＝6.62 Hz,1H)8.53(d,J＝9.19 Hz,1H)8.72(t,J＝5.88 Hz,1H)10.08(s,1H)10.43(s,1H)13.43(d,J＝5.88 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 502(M＋H－TFA)＋.
2－{5－[2－(4－乙醯胺基－苯基硫基)－5－甲基－苯基胺基]－[1,8]啶－2－基}－丙二酸第三－丁酯乙酯
在0℃及N2
大氣下，於氫化鈉(95%，0.025克，1.0毫莫耳)在5毫升無水THF中之漿液內，逐滴添加丙二酸第三－丁基乙酯(0.188克，1.0毫莫耳)。將混合物於環境溫度下攪拌30分鐘，以得自實例46a之產物(0.47克，0.1毫莫耳)處理，在110℃下加熱2小時。使溶液冷卻，並添加至水中，藉由1M HCl酸化至pH 4，且以EtOAc萃取，並以飽和鹽水洗滌。以Na2
SO4
脫水乾燥，過濾，並於真空下濃縮，獲得粗製標題化合物，使其在矽膠上藉層析純化，以CH2
Cl2
中之1% MeOH溶離，而得標題化合物，為鹽酸鹽(0.040克，64%產率)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：1.26(t,J＝7.11 Hz,3H)1.49(s,9H)2.04(s,3H)2.30(s,3H)4.16(q,J＝7.11 Hz,2H)5.76(s,1H)6.07(d,J＝5.88 Hz,1H)6.98(d,J＝7.72 Hz,1H)7.11(d,J＝8.09 Hz,1H)7.26(m,4H)7.56(d,J＝8.82 Hz,2H)8.03(d,J＝5.88 Hz,1H)8.25(d,J＝9.93 Hz,1H)9.07(s,1H)10.05(s,1H)13.18(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 587(M＋H)＋.
{5－[2－(4－乙醯胺基－苯基硫基)－5－甲基－苯基胺基]－[1,8]啶－2－基}－氰基－醋酸乙酯
標題化合物係根據實例27之程序，以氰基醋酸乙酯(0.240毫克，2.1毫莫耳)取代丙二酸二乙酯而製成。使粗產物於矽膠上藉層析純化，以二氯甲烷中之2%甲醇溶離，而得黃色粉末(0.092克，55%產率)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：1.28(t,J＝6.99 Hz,3H)03(s,3H)2.31(s,3H)4.24(q,J＝6.99 Hz,2H)6.15(d,J＝5.88 Hz,1H)7.01(d,J＝8.09 Hz,1H)7.12(d,J＝1.47 Hz,1H)7.17(d,J＝9.56 Hz,2H)7.23(d,J＝8.46 Hz,2H)7.53(d,J＝8.82 Hz,2H)8.13(d,J＝5.88 Hz,1H)8.60(d,J＝9.56 Hz,1H)9.37(s,1H)10.03(s,1H)13.09(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 512(M＋H)＋.
{5－[2－(4－乙醯胺基－苯基硫基)－5－甲基－苯基胺基]－[1,8]啶－2－基}－氰基－醋酸第三－丁酯
標題化合物係根據實例27之程序，以氰基醋酸第三－丁酯(0.282毫克，2.0毫莫耳)取代丙二酸二乙酯而製成。使粗產物於矽膠上藉層析純化，以二氯甲烷中之2%甲醇溶離，而得黃色粉末(0.067克，37%產率)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：1.52(s,9H)2.03(s,3H)2.30(s,3H)6.14(d,J＝5.88 Hz,1H)6.98－7.27(m,6H)7.53(d,J＝8.82 Hz,2H)8.11(d,J＝5.88 Hz,1H)8.55(d,J＝9.56 Hz,1H)9.33(s,1H)10.03(s,1H)13.12(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 540(M＋H)＋.
N－{4－[2－(7－氰基甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
將得自實例31之產物(0.101克，0.19毫莫耳)添加至5毫升三氟醋酸與5毫升CH2
Cl2
中。將混合物於環境溫度下攪拌2小時，並在真空下濃縮，獲得粗製標題化合物。使殘留物藉HPLC以TFA純化，而得標題化合物，為三氟醋酸鹽(0.083克，80%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.04(s,3H)2.35(s,3H)4.64(s,2H)6.35(d,J＝6.99 Hz,1H)7.18(d,J＝8.46 Hz,1H)7.23(d,J＝8.82 Hz,2H)7.30(m,2H)7.48(d,J＝8.46 Hz,2H)7.85(d,J＝8.82 Hz,1H)8.44(d,J＝6.99 Hz,1H)9.09(d,J＝8.82 Hz,1H)10.04(s,1H)11.14(s,1H)14.58(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 440(M＋H)＋.
N－{4－[3－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－聯苯－4－基硫基]－苯基}－乙醯胺
將飽和碳酸氫鈉溶液(0.5毫升)與甲苯(1毫升)之混合物中之得自實例106c之產物(53毫克，0.11毫莫耳)以苯基二羥基硼烷(14毫克，0.11毫莫耳)與肆三苯基膦基鈀(8毫克，0.0074毫莫耳)處理，並將混合物在回流下加熱4小時。使反應混合物冷卻，並於醋酸乙酯與水之間作分液處理。分離液層，並將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，並過濾。使有機層於真空下濃縮，留下粗製標題化合物，為橘色油，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸鹽(15毫克，30%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.06(s,3H),2.77(s,3H),6.44(d,J＝6.99 Hz,1H),7.21(d,J＝8.09 Hz,1H),7.36(d,J＝8.46 Hz,2H)7.41－7.52(m,3H),7.58(d,J＝8.82 Hz,2H),7.71(d,J＝7.35 Hz,2H),7.75－7.87(m,3H),8.44(d,J＝6.62 Hz,1H),9.02(d,J＝8.82 Hz,1H),10.10(s,1H)11.12(s,1H),14.41(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 477(M＋H)＋.
N－{4－[5－羥基－4－甲基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
實例34A N－[4－(5－羥基－4－甲基－2－硝基－苯基硫基)－苯基]－乙醯胺將2－甲基－4－硝基－5－氯酚(1.5克，8.0毫莫耳)、4－乙醯胺基硫酚(1.6克，8.8毫莫耳)及碳酸銫(5.74克，17.6毫莫耳)在DMF(10毫升)中之混合物於100℃下加熱2.5小時。使混合物冷卻，以醋酸乙酯(100毫升)稀釋，並將有機層以水與10%氯化鈉水溶液洗滌，然後以無水硫酸鈉脫水乾燥。過濾乾燥劑，並將溶劑在真空下移除，留下標題化合物，為固體(2.5克，81%)。
實例34b N－[4－(2－胺基－5－羥基－4－甲基－苯基硫基)－苯基]－乙醯胺將實例34a之產物(2.5克，6.45毫莫耳)、鐵粉(1.79克，32毫莫耳)及氯化銨(0.514克，9.6毫莫耳)在甲醇(10毫升)、四氫呋喃(10毫升)及水(5毫升)溶液中之溶液加熱至回流，歷經1.5小時。將所形成之混合物以甲醇(50毫升)稀釋，並經過矽藻土墊過濾。使濾液在真空下濃縮至10毫升之體積，以水(50毫升)稀釋溶液，並以醋酸乙酯(2 x 50毫升)萃取。將合併之萃液以10%氯化鈉洗滌，然後以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，以提供標題化合物(1.7克，91%)。
實例34c N－{4－[5－羥基－4－甲基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(102毫克，0.570毫莫耳)在乙醇(2毫升)中，與得自實例34b之產物(161毫克，0.560毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸鹽(50毫克，21%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.05(s,3H)2.12(s,3H)2.75(s,3H)6.31(d,J＝6.99 Hz,1H)6.61(s,1H)7.15(s,1H)7.29(d,J＝8.46 Hz,2H)7.56(d,J＝8.82 Hz,2H)7.77(d,J＝8.82 Hz,1H)8.39(d,J＝5.52 Hz,1H)8.96(d,J＝8.82 Hz,1H)9.90(s,1H)10.08(s,1H)10.84(s,1H)14.24(brs,1H)；MS(ESI＋)m/z 431(M＋H)＋.
N－{4－[2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－4－三氟甲基－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
實例35a N－[4－(2－胺基－4－三氟甲基－苯基硫基)－苯基]－乙醯胺按照得自實例1e之程序，使2－氯基－5－三氟甲基－苯胺(250毫克，1.11毫莫耳)在DMF中之溶液與N－(4－巰基－苯基)－乙醯胺(185毫克，1.11毫莫耳)反應16小時，而得產物350毫克，88%)，使其按照實例1f中之程序以SnCl2
還原，而得標題化合物，為固體(260毫克，80%)。
實例35b N－{4－[2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－4－三氟甲基－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺按照得自實例1g之程序，使得自實例2g之產物(50毫克，0.242毫莫耳)與得自實例35a之產物(79.0毫克，0.242毫莫耳)反應16小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供二(三氟醋酸)鹽(10.5毫克，10%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.98(t,J＝7.35 Hz,3H),1.81－1.92(m,J＝7.35 Hz,2H),2.07(s,3H),3.01(t,J＝7.54 Hz,2H),6.44(d,J＝6.99 Hz,1H),7.11(d,J＝8.46 Hz,1H),7.42－7.49(m,J＝8.46 Hz,2H),7.69(d,J＝8.82 Hz,2H),7.78(dd,J＝8.82,1.47 Hz,1H),7.87(d,J＝8.82 Hz,1H),7.91(d,J＝1.10 Hz,1H),8.52(d,J＝6.99 Hz,1H),9.03(d,J＝8.46 Hz,1H),11.14(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 497(M＋H)＋,ESI－ m/z 495(M－H)－.
N－{4－[2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－4－三氟甲基－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(50毫克，0.280毫莫耳)與得自實例35a之產物(91毫克，0.280毫莫耳)反應16小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供三氟醋酸鹽(21.5毫克，20%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.07(s,3H),2.78(s,3H),6.43(d,J＝6.99 Hz,1H),7.09－7.15(m,1H),7.44(d,J＝8.46 Hz,2H),7.68(d,J＝8.46 Hz,2H),7.78(dd,J＝8.64,1.65 Hz,1H),7.84(d,J＝8.82 Hz,1H),7.92(d,J＝1.84 Hz,1H),8.52(d,J＝7.35 Hz,1H),9.00(d,J＝8.46 Hz,1H),10.19(s,1H),11.12(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 469(M＋H－TFA)＋,(ESI－)m/z 467(M－H－TFA)－.
[2－(4－乙醯胺基－苯基硫基)－5－甲基－苯基]－[7－(2－羥基－乙基)－[1,8]啶－4－基]－胺甲基酸第三－丁酯
使得自實例24之產物(22毫克，0.05毫莫耳)與二碳酸二－第三－丁酯(16毫克，0.07毫莫耳)在2毫升無水THF中反應。添加Et3
N(8.0毫克，0.08毫莫耳)與催化量之NM－4－二甲胺基吡啶，並攪拌2小時。倒入水中，並以1M HCl中和。以EtOAc萃取，以Na2
SO4
脫水乾燥，並過濾，且在真空下濃縮，獲得粗製標題化合物，使其藉矽膠管柱層析純化，以1% MeOH/CH2
Cl2
溶離，提供產物，為自由態鹼固體(7.0毫克，26%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：1.59(s,9H)2.03(s,3H)2.25(s,3H)2.96(t,J＝6.62 Hz,2H)3.81(m,2H)4.74(t,J＝5.33 Hz,1H)5.76(d,J＝6.90 Hz,1H)6.63(s,1H)6.85(m,2H)7.22(d,J＝8.82 Hz,2H)7.36(d,J＝8.09 Hz,1H)7.52(d,J＝8.82 Hz,2H)7.70(d,J＝8.46 Hz,1H)8.50(d,J＝8.09 Hz,1H)10.00(s,1H)；MS(ESI－)m/z 545(M＋H)＋.
N－{4－[2－(7－丁基－[1,8]啶－4－基胺基)－4－甲基－苯亞磺醯基]－苯基}－乙醯胺
使實例20之產物(100毫克，0.226毫莫耳)溶於HOAc(1毫升)中，並冷卻至0℃。於其中添加雙(單過氧鄰苯二甲酸)鎂六水合物(56毫克，0.113毫莫耳)，並使反應混合物溫熱至室溫。使粗製標題化合物藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(34毫克，32%)。1
H NMR(500 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：1.07(t,J＝7.32 Hz,3H),1.91－1.98(m,4H),2.11(s,3H),2.49(s,3H),3.05－3.10(m,2H),6.03(d,J＝6.84 Hz,1H),7.31(d,J＝8.79 Hz,2H),7.35(s,1H),7.48(d,J＝8.79 Hz,2H),7.67(d,J＝7.81 Hz,1H),7.83(d,J＝8.79 Hz,1H),8.10(d,J＝7.81 Hz,1H),8.19(d,J＝6.84 Hz,1H),9.05(d,J＝8.79 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 459(M＋H－TFA)＋；(ESI－)m/z 457(M－H－TFA)－.
N－{3－氟基－4－[4－甲基－2－(7－丙基－[l,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
實例39a 2－氟基－1－甲硫基－4－硝基－苯在5℃下，於1,2－二氟－4－硝基苯(1.50克，9.3毫莫耳)在MeOH(15毫升)中之溶液內，逐滴添加15% NaSMe水溶液(4.44毫升，10.3毫莫耳)，然後將混合物於室溫下攪拌1小時，並蒸發。使所獲得之固體溶於150毫升EtOAc中，以H2
O(兩次)與鹽水洗滌，以MgSO4
脫水乾燥，並蒸發，而得粗產物，使其藉由以冷正－己烷洗滌而純化，而得所要之產物，為黃色結晶(1.58克，90%)。
實例39b 3－氟基－4－甲硫基－苯胺將EtOH(7.5毫升)與HOAc(7.5毫升)之混合物中之得自實例39a之產物(1.57克，8.4毫莫耳)與Fe粉末(1.41克，25.2毫莫耳)逐漸加熱至80℃，並在相同溫度下加熱1小時。使反應混合物蒸發。將殘留物在CHCl3
與10% NaHCO3
之間分配，然後經過矽藻土過濾。將有機層以H2
O洗滌，以MgSO4
脫水乾燥，並蒸發，而得粗產物，使其藉由以正－己烷洗滌而純化，獲得所要之產物，為淡褐色結晶(1.08克，82%)。
實例39c N－(3－氟基－4－甲硫基－苯基)－乙醯胺將吡啶(10毫升)中之得自實例39c之產物(1.08克，6.9毫莫耳)與Ac2
O(0.97毫升，10.3毫莫耳)在50℃下加熱2小時，然後蒸發。將殘留物以H2
O稀釋，以10% HCl酸化至pH 3，接著以EtOAc萃取。將有機層以H2
O與鹽水洗滌，以MgSO4
脫水乾燥，並蒸發，而得粗產物，使其經由以正－己烷洗滌而純化，獲得標題化合物，為無色結晶(1.26克，92%)。
實例39d N－[3－氟基－4－(4－甲基－2－硝基－苯基硫基)－苯基]－乙醯胺於N2
流動下，將無水DMF(10毫升)中之得自實例39c之產物(1.00克，5.0毫莫耳)與t－BuSNa(1.88克，15.1毫莫耳)在160℃下加熱4小時，然後冷卻至室溫。在室溫下，於反應混合物中，添加1－氯基－4－甲基－2－硝基苯(2.36毫升，17.6毫莫耳)，然後在N2
流動下，將混合物於80℃下加熱4小時。將混合物以H2
O稀釋，接著以EtOAc萃取。將萃液以H2
O與鹽水洗滌，以MgSO4
脫水乾燥，並蒸發。使殘留物藉矽膠管柱層析純化，以2：1 EtOAc/己烷溶離，而得標題化合物，為黃色結晶(1.04克，65%)。
實例39e N－[4－(2－胺基－4－甲基－苯基硫基)－3－氟苯基]－乙醯胺按照得自實例237E之程序，使得自實例39d之產物以Fe與NH4
Cl還原，而得標題化合物。
實例39f N－{3－氟基－4－[4－甲基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺按照得自實例1g之程序，使得自實例2g之產物(100毫克，0.48毫莫耳)與得自實例39e之產物(140毫克，0.48毫莫耳)在120℃下反應22小時，獲得標題化合物，為固體(120毫克，54%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.99(t,J＝7.3 Hz,3H),1.86(六重峰,J＝7.3 Hz,2H),2.06(s,3H),2.36(s,3H),3.01(t,J＝7.3 Hz,2H),6.28(d,J＝6.9 Hz,1H),7.12－7.35(m,5H),7.55(dd,J＝12.1,2.2 Hz,1H),7.82(d,J＝8.8 Hz,1H),8.42(d,J＝6.9 Hz,1H),9.04(d,J＝8.8 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 461(M＋H)＋,ESI－ m/z 459(M－H)－.
N－{3,5－二氟－4－[4－甲基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
實例40a N－[3,5－二氟－4－(4－甲基－2－硝基－苯基硫基)－苯基]－乙醯胺標題化合物係使用得自實例39a之程序，使用1,2,3－三氟－5－硝基苯替代1,2－二氟－4－硝基苯製成。然後使產物2,6－二氟－1－甲硫基－4－硝基苯接受得自實例39b、39c及39d之程序，而得標題化合物。
實例40b N－[4－(2－胺基－4－甲基－苯基硫基)－3,5－二氟－苯基]－乙醯胺按照得自實例237E之程序，使得自實例40a之產物以Fe與NH4
Cl還原，而得標題化合物。
實例40c N－{3,5－二氟－4－[4－甲基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺按照得自實例1g之程序，使得自實例40c之產物(100毫克，0.48毫莫耳)與得自實例2g之產物(140毫克，0.48毫莫耳)在120℃下反應16小時，獲得標題化合物，為鹽(120毫克，52%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.99(t,J＝7.3 Hz,3H),1.86(六重峰,J＝7.3 Hz,2H),2.06(s,3H),2.36(s,3H),3.01(t,J＝7.3 Hz,2H),6.28(d,J＝6.9 Hz,1H),7.12－7.35(m,5H),7.55(dd,J＝12.1,2.2 Hz,1H),7.82(d,J＝8.8 Hz,1H),8.42(d,J＝6.9 Hz,1H),9.04(d,J＝8.8 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 461(M＋H)＋,(ESI－)m/z 459(M－H)－.
(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－(5－甲基－2－苯氧基－苯基)－胺
實例41a 4－甲基－2－硝基－1－苯氧基－苯按照得自實例1c之程序，將苯氧化鈉三水合物(5.0克，30毫莫耳)與4－氯基－3－硝基甲苯(2.65毫升，30毫莫耳)之溶液，在60毫升DMF中，於100℃下加熱5天，並攪拌。使產物藉矽膠管柱層析純化，以CH2
Cl2
溶離，獲得標題化合物，為橘色固體(1.36克，30%)。
實例41b 5－甲基－2－苯氧基－苯胺按照得自實例1f之程序，將得自實例41a之產物(884毫克，3.86毫莫耳)以SnCl2
(3.5克，19.0毫莫耳)處理24小時，獲得標題化合物，為黃色油(710毫克，93%)。
實例41c(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－(5－甲基－2－苯氧基－苯基)－胺按照得自實例1g之程序，使得自實例41b之產物(65毫克，0.36毫莫耳)與得自實例1d之產物反應，獲得標題化合物，將其以醚研製，獲得產物，為鹽酸鹽(12毫克，8.8%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.95(t,J＝7.73 Hz,3H)1.82(q,J＝7.72 Hz,2H)2.97(dd,J＝7.73 Hz,2H)6.68(d,J＝6.99 Hz,1H)6.99(d,J＝7.72 Hz,2H)7.12(dd,J＝8.82 Hz,2H)7.30(dd,J＝8.09 Hz,2H)7.66(dd,J＝8.82 Hz,J＝2.58 Hz,1H)7.71(d,J＝2.2 Hz,1H)7.77(d,J＝8.82 Hz,1H)8.52(d,J＝6.98 Hz,1H)9.07(d,J＝8.82 Hz,1H)11.26(brs,1H)14.45(brs,1H)；MS(ESI＋)m/z 390(M－Cl)＋；(ESI－)m/z 388(M－HCl)－.
(5－氯基－2－苯氧基－苯基)－(7－乙基－[1,8]啶－4－基)－胺
實例42a 4－氯基－2－硝基－1－苯氧基－苯於DMF(50毫升)之溶液中，添加1－溴基－2－硝基－4－氯－苯(5.0克，21.1毫莫耳)、酚(1.9克，21.1毫莫耳)及Na2
CO3
(2.3克，21.1毫莫耳)。將溶液加熱至85℃，並攪拌過夜。將反應物倒入水中，並以EtOAc萃取。以水洗滌，並以Na2
SO4
脫水乾燥，過濾，且在真空下濃縮，獲得黃色油，使其藉矽膠管柱層析純化，以己烷：醋酸乙酯(90：10)溶離，而得標題化合物(3.8克，74%)。
實例42b 5－氯基－2－苯氧基－苯胺按照得自實例1f之程序，使得自實例42a之產物(13克，52.1毫莫耳)與SnCl2
(49.3克，260毫莫耳)反應，獲得標題化合物，為白色固體(9.0克，79%)。
實例42c(5－氯基－2－苯氧基－苯基)－(7－乙基－[1,8]啶－4－基)－胺按照得自實例1g之程序，使得自實例42b之產物(100毫克，0.46毫莫耳)與得自實例3f之產物(88毫克，0.46毫莫耳)反應，獲得標題化合物，將其以2：1醚/THF研製，獲得產物，為鹽酸鹽(134毫克，70%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：1.34(t,J＝7.35 Hz,3H)3.02(q,J＝7.35 Hz,2H)6.69(d,J＝6.99 Hz,1H)6.97(d,J＝8.82 Hz,2H)7.10(dd,J＝7.35 Hz,1H)7.15(d,J＝8.82 Hz,2H)7.30(dd,J＝8.09 Hz,J＝7.72 Hz,2H)7.56(dd,J＝2.94 Hz,J＝9.19 Hz,1H)7.71(d,J＝2.57 Hz,1H)7.88(d,J＝8.82 Hz,1H)8.52(d,J＝6.99 Hz,1H)9.02(d,J＝8.45 Hz,1H)11.16(brs,1H)14.56(brs,1H)；MS(ESI＋)m/z 376(M－Cl)＋；(ESI－)m/z 374(M－HCl)－.
(5－氯基－2－苯氧基－苯基)－(7－三氟甲基－[1,8]啶－4－基)－胺
按照得自實例1g之程序，使得自實例42b之產物(60毫克，0.27毫莫耳)與產物得自實例7d(63毫克，0.27毫莫耳)反應24小時，獲得粗製標題化合物，為固體，將其以4：1醚/THF研製，獲得產物，為鹽酸鹽(112毫克，91%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：6.82(d,J＝6.99 Hz,1H)6.98(d,J＝7.72 Hz,2H)7.13(m,2H)7.32(dd,J＝7.73 Hz,J＝8.82 Hz,2H)7.57(dd,J＝2.57Hz,J＝8.82 Hz,1H)7.71(d,J＝2.57 Hz,1H)8.36(d,J＝8.82 Hz,1H)8.69(d,J＝6.99 Hz,1H)9.42(d,J＝8.82 Hz,1H)11.47(brs,1H)14.40(brs,1H)；MS(ESI＋)m/z 416(M－Cl)＋；(ESI－)m/z 414(M－HCl)－.
4－[4－苄胺基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
實例44a 4－(4－胺基－2－硝基－苯基硫基)－酚將4－氯基－3－硝基苯胺(1.0克，5.79毫莫耳)、4－羥基硫酚(0.75克，6.00毫莫耳)、碳酸銫(3.9克，12毫莫耳)在DMSO(10毫升)中之溶液於100℃下加熱16小時。然後將冰水(50毫升)添加至溶液中，並將所形成之漿液以醋酸乙酯(100毫升)處理。分離液層，並將有機層以10%碳酸氫鈉與10%氯化鈉洗滌，然後以無水硫酸鈉脫水乾燥。過濾乾燥劑，並在真空下濃縮，獲得標題化合物，為紅色固體(1.45克，92%)。
實例44b 4－(4－苄胺基－2－硝基－苯基硫基)－酚將含有1%醋酸之實例a產物(0.63克，2.4毫莫耳)、苯甲醛(0.24克，2.3毫莫耳)及氰基硼氫化鈉(0.15克，2.4毫莫耳)在甲醇(10毫升)中之溶液於室溫下攪拌16小時。以水(20毫升)使反應混合物淬滅，並使所形成之溶液在真空中濃縮成黃色固體。使固體溶於醋酸乙酯(50毫升)中，並以水、10%碳酸氫鈉及10%氯化鈉洗滌。使有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並在真空中移除溶劑，留下淡黃色油。將油施用於矽膠管柱上，並以CH2
Cl2
，然後以CH2
Cl2
中之1%甲醇溶離。合併含有產物之溶離份，並蒸發至乾涸，獲得標題化合物，為黃色固體(0.63克，77%)。
實例44c 4－(2－胺基－4－苄胺基－苯基硫基)－酚按照得自實例237E之程序，使得自實例44b之產物以Fe與NH4
Cl還原，而得標題化合物。
實例44d 4－[4－苄胺基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚按照得自實例1g之程序，使得自實例2g之產物(105毫克，0.50毫莫耳)與得自實例44c之產物(161毫克，0.50毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供三氟醋酸鹽(68毫克，22%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.97(t,J＝7.35 Hz,3H)1.83(六重峰,J＝7.35 Hz,2H)2.97(dd,J＝7.35 Hz,2H)4.29(m,2H)6.15(d,J＝6.99 Hz,1H)6.51(d,J＝8.46 Hz,2H)6.93(d,J＝8.46 Hz,2H)7.22－7.38(m,8H)7.78(d,J＝8.83 Hz,1H)8.95(d,J＝8.46 Hz,1H)9.66(s,1H)10.90(brs,1H)14.21(brs,1H)；MS(ESI＋)m/z 493(M＋H－TFA)＋.
4－[4－苄胺基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(57毫克，0.319毫莫耳)與得自實例44c之產物(102毫克，0.319毫莫耳)反應72小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供三氟醋酸鹽(169毫克，91%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.74(s,3H)4.30(s,2H)6.15(d,J＝6.99 Hz,1H)6.52(d,J＝8.46 Hz,1H)6.56－7.39(m,11H)7.75(d,J＝8.46 Hz,1H)8.28(d,J＝7.36 Hz,1H)9.50(brs,1H)10.85(brs,1H)14.25(brs,1H)；MS(ESI＋)m/z 465(M＋H－TFA)＋；(ESI－)m/z 463(M－H－TFA)－.
N－{4－[4－甲基－2－(7－嗎福啉－4－基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
實例46a N－{4－[2－(7－氯－[1,8]啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺按照得自實例1g之程序，使得自實例13d之產物(200毫克，1.0毫莫耳)與得自實例18b之產物(215毫克，1.0毫莫耳)反應24小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供三氟醋酸鹽(200毫克，45%)。
實例46b N－{4－[4－甲基－2－(7－嗎福啉－4－基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺將乙醇(0.5毫升)中之得自實例46a之產物(0.047克，0.1毫莫耳)與嗎福啉(0.087克，1.0毫莫耳)於密封管中，在110℃下加熱1小時，冷卻，並濃縮。使粗製殘留物藉HPLC以TFA純化，而得標題化合物，為三氟醋酸鹽(0.030克，50%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.04(s,3H),2.33(s,3H),3.56－3.93(m,8H),6.07(d,J＝6.99 Hz,1H),7.09(d,J＝8.09 Hz,1H),7.20－7.32(m,4H),7.54(d,J＝8.82 Hz,2H),8.07(t,J＝6.80 Hz,1H),8.64(d,J＝9.56 Hz,1H),10.06(s,1H),10.45(s,1H),13.42(d,J＝5.88 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 486(M＋H)＋
.
(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－(5－甲基－2－對－甲苯基硫基－苯基)－胺
實例47a 4－甲基－2－硝基－1－對－甲苯基硫基－苯按照得自實例1e之程序，使得自實例4a之產物(5.00克，17.53毫莫耳)與替代硫酚之4－甲基硫酚(2.17克，17.53毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉矽膠管柱層析純化，以5% EtOAc/己烷溶離，提供固體(3.53克，78%)。
實例47b 5－甲基－2－對－甲苯基硫基－苯胺按照得自實例1f之程序，使得自實例47a之產物以SnCl2
還原，獲得標題化合物。
實例47c(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－(5－甲基－2－對－甲苯基硫基－苯基)－胺按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(267毫克，1.56毫莫耳)與得自實例47b之產物(358毫克，1.56毫莫耳)反應48小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供三氟醋酸鹽(347毫克，46%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.22(s,3H)2.37(s,3H)2.77(s,3H)6.27(d,J＝7.35 Hz,1H)7.04(d,J＝7.72 Hz,2H)7.14(m,2H)7.29(m,3H)7.79(d,J＝8.82 Hz,1H)8.39(d,J＝6.99 Hz,1H)8.95(d,J＝8.46 Hz,1H)11.25(寬廣s.,1H)14.39(寬廣s.,1H)；MS(ESI＋)m/z 372(M＋H)＋.
(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－(5－甲基－2－間－甲苯基硫基－苯基)－胺
實例48a 4－甲基－2－硝基－1－間－甲苯基硫基－苯按照得自實例1e之程序，使得自實例4a之產物(9.46克，33.17毫莫耳)與替代硫酚之3－甲基硫酚(4.12克，33.17毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉矽膠管柱層析純化，以5% EtOAc/己烷溶離，提供固體(7.50克，87%)。
實例48b 5－甲基－2－間－甲苯基硫基－苯胺按照得自實例1f之程序，使得自實例48a之產物以SnCl2
還原，獲得標題化合物。
實例48c(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－(5－甲基－2－間－甲苯基硫基－苯基)－胺按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(267毫克，1.56毫莫耳)與得自實例48b之產物(358毫克，1.56毫莫耳)反應48小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供三氟醋酸鹽(116毫克，15%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.10(s,3H)2.38(s,3H)2.76(s,3H)6.27(d,J＝7.35 Hz,1H)7.00(m,3H)7.40(m,3H)7.78(d,J＝8.82 Hz,1H)8.37(d,J＝6.99 Hz,1H)8.92(d,J＝8.82 Hz,1H)11.08(寬廣s.,1H)14.45(寬廣s.,1H)；MS(ESI＋)m/z 372(M＋H)＋.
[2－(4－氟苯基硫基)－5－甲基－苯基]－(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－胺
實例49a 1－(4－氟苯基硫基)－4－甲基－2－硝基－苯按照得自實例1e之程序，使得自實例4a之產物(5.00克，17.53毫莫耳)與替代硫酚之4－氟基硫酚(2.24克，17.53毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉矽膠管柱層析純化，以5% EtOAc/己烷溶離，提供固體(3.39克，74%)。
實例49b 2－(4－氟苯基硫基)－5－甲基－苯胺按照得自實例1f之程序，使得自實例49a之產物以SnCl2
還原，獲得標題化合物。
實例49c[2－(4－氟苯基硫基)－5－甲基－苯基]－(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－胺按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(167毫克，0.94毫莫耳)與得自實例49b之產物(218毫克，0.94毫莫耳)反應48小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供三氟醋酸鹽(224毫克，49%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.37(m,3H)2.77(m,3H)6.29(d,J＝6.99 Hz,1H)7.10(m,2H)7.32(m,5H)7.80(d,J＝8.46 Hz,1H)8.41(d,J＝6.99 Hz,1H)8.95(d,J＝8.46 Hz,1H)11.04(寬廣s.,1H)14.43(寬廣s.,1H)；MS(ESI＋)m/z 376(M＋H)＋.
[2－(4－甲氧基－苯基硫基)－5－甲基－苯基]－(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－胺
實例50a 1－(4－甲氧基－苯基硫基)－4－甲基－2－硝基－苯按照得自實例4b之程序，使得自實例4a之產物(5.0克，175毫莫耳)與4－甲氧基－苯硫醇(2.45克，175毫莫耳)反應18小時，獲得產物，為固體(3.76克，78%)。
實例50b 2－(4－甲氧基－苯基硫基)－5－甲基－苯胺按照得自實例1f之程序，使得自實例50a之產物以SnCl2
還原，獲得標題化合物。
實例50c[2－(4－甲氧基－苯基硫基)－5－甲基－苯基]－(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－胺按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(167毫克，0.94毫莫耳)與得自實例50b之產物(245毫克，0.94毫莫耳)反應48小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供三氟醋酸鹽(325毫克，70%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.35(s,3H)2.77(s,3H)3.73(s,3H)6.26(d,J＝6.99 Hz,1H)6.85(d,J＝8.82 Hz,2H)7.11(d,J＝7.72 Hz,1H)7.26(d,J＝8.82 Hz,2H)7.31(s,1H)7.80(d,J＝8.46 Hz,1H)8.41(d,J＝6.99 Hz,1H)8.99(d,J＝8.82 Hz,1H)11.04(寬廣s.,1H)14.32(寬廣s.,1H)；MS ESI＋ m/z 388(M＋H)＋.
[2－(3,4－二甲氧基－苯基硫基)－5－甲基－苯基]－(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－胺
實例51a 2－(3,4－二甲氧基－苯基硫基)－5－甲基－苯胺按照得自實例4b之程序，使得自實例4a之產物(11.25克，39.5毫莫耳)與3,4－二甲氧基－苯硫醇(6.71克，39.5毫莫耳)反應18小時，獲得產物，為固體(7.75克，64%)。
實例51b 2－(3,4－二甲氧基－苯基硫基)－5－甲基－苯胺按照得自實例1f之程序，使得自實例51a之產物以SnCl2
還原，獲得標題化合物。
實例51c[2－(3,4－二甲氧基－苯基硫基)－5－甲基－苯基]－(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－胺按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(277毫克，1.56毫莫耳)與得自實例51b之產物(430毫克，1.56毫莫耳)反應5小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供三氟醋酸鹽(628毫克，79%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.35(s,3H)2.76(s,3H)3.56(s,3H)3.68(s,3H)6.24(d,J＝6.99 Hz,1H)6.82(m,3H)7.29(m,3H)7.79(d,J＝8.46 Hz,1H)8.38(d,J＝6.99 Hz,1H)8.97(d,J＝8.46 Hz,1H)10.97(s,1H)14.35(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 418(M＋H)＋.
3－[4－甲基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
實例52a 3－(4－甲基－2－硝基－苯基硫基)－酚按照得自實例4b之程序，使得自實例4a之產物(10.14克，35.6毫莫耳)與3－(4－甲基－2－硝基－苯基硫基)－酚(4.48克，35.6毫莫耳)反應18小時，獲得產物，為固體(7.88克，85%)。
實例52b 3－(2－胺基－4－甲基－苯基硫基)－酚按照得自實例1f之程序，使得自實例52a之產物以SnCl2
還原，獲得標題化合物。
實例52c 3－[4－甲基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(277毫克，1.56毫莫耳)與得自實例52b之產物(245毫克，1.56毫莫耳)反應5小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供三氟醋酸鹽(399毫克，52%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.38(s,3H)2.75(s,3H)6.30(d,J＝6.99 Hz,1H)6.53－6.58(m,2H)6.61(d,J＝8.09 Hz,1H)6.90－7.08(m,1H)7.27－7.47(m,3H)7.77(d,J＝8.46 Hz,1H)8.39(d,J＝6.99 Hz,1H)8.94(d,J＝8.82 Hz,1H)9.58(s,1H)10.96(s,1H)14.34(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 374(M＋H)＋.
[3－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－4－苯基硫基－苯基]－甲醇
實例53a 4－羥基－3－硝基－苯甲酸乙酯按照得自實例4a之程序，使4－羥基－3－硝基－苯甲酸乙酯(15.0克，76.1毫莫耳)之溶液與三氟甲烷磺酸酐(14.0毫升，83.7毫莫耳)反應15分鐘，而得標題化合物，為琥珀色油(22.26克，89%)。
實例53b 3－硝基－4－苯基硫基－苯甲酸乙酯按照得自實例1e之程序，使得自實例53a之產物(22.6克，67.6毫莫耳)與硫酚鈉(7.54克，67.6毫莫耳)反應24小時，獲得標題化合物，為固體(13.2克，67%)。
實例53c 3－胺基－4－苯基硫基－苯甲酸乙酯按照得自實例1f之程序，使得自實例53b之產物與SnCl2
反應，獲得標題化合物，為固體。
實例53d 3－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－4－苯基硫基－苯甲酸乙酯按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(2.06克，1.16毫莫耳)與得自實例53b之產物(3.18克，1.16毫莫耳)反應5小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供三氟醋酸鹽(3.61克，59%)。
實例53e[3－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－4－苯基硫基－苯基]－甲醇使得自實例53c之產物(2.30克，5.54毫莫耳)在60毫升THF中與LiAlH4
(420毫克，11.0毫莫耳)反應18小時，接著以稀HCl使反應淬滅。以NH4
OH調整至pH 10。以CH2
Cl2
萃取，以MgSO4
脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供三氟醋酸鹽(325毫克，70%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.76(s,3H)3.99(寬廣s,1H)4.58(s,2H)6.31(d,J＝7.35 Hz,1H)7.25(s,5H)7.40(m,2H)7.46(s,1H)7.78(d,J＝8.82 Hz,1H)8.42(d,J＝6.99 Hz,1H)8.95(d,J＝8.46 Hz,1H)11.06(寬廣s.,1H)14.44(寬廣s.,1H)；MS(ESI＋)m/z 374(M＋H)＋.
[2－(4－乙氧基苯基硫基)－5－甲基－苯基]－(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－胺
實例54a 1－(4－乙氧基苯基硫基)－4－甲基－2－硝基－苯使得自實例4b之產物(500毫克，1.91毫莫耳)與NaH(0.048克，2.01毫莫耳)在10毫升THF中，於0℃下反應2小時。溫熱至室溫，並慢慢添加EtI(0.232毫升，2.87毫莫耳)，然後於室溫下攪拌4天。以水使反應淬滅，分離液層，並以MgSO4
脫水乾燥，過濾，且在真空下濃縮，獲得產物，為固體(510毫克，92%)。按照得自實例1f之程序，以SnCl2
還原，獲得標題化合物。
實例54b[2－(4－乙氧基苯基硫基)－5－甲基－苯基]－(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－胺按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(250毫克，1.56毫莫耳)與得自實例54a之產物(259毫克，1.56毫莫耳)反應5小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供三氟醋酸鹽(241毫克，30%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：1.31(t,J＝6.99 Hz,3H)2.34(s,3H)2.76(s,3H)3.97(q,J＝6.99 Hz,2H)6.26(d,J＝7.35 Hz,1H)6.83(d,J＝8.82 Hz,2H)7.11(d,J＝7.72 Hz,1H)7.24(d,J＝8.82 Hz,2H)7.27(s,1H)7.30(s,1H)7.80(d,J＝8.82 Hz,1H)8.41(d,J＝6.99 Hz,1H)8.99(d,J＝8.82 Hz,1H)11.01(s,1H)14.38(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 402(M＋H)＋.
(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－[5－甲基－2－(4－丙氧基－苯基硫基)－苯基]－胺
實例55a 4－甲基－2－硝基－1－(4－丙氧基－苯基硫基)－苯使得自實例4b之產物(600毫克，2.30毫莫耳)與NaH(0.83克，2.30毫莫耳)在10毫升THF中，於0℃下反應2小時。溫熱至室溫，並慢慢添加EtI(0.232毫升，2.87毫莫耳)，然後在50℃下攪拌7天。以水使反應淬滅，分離液層，並以MgSO4
脫水乾燥，過濾，且在真空下濃縮，獲得產物，為固體(700毫克，100%)。按照得自實例1f之程序，以SnCl2
還原，獲得標題化合物。
實例55b(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－[5－甲基－2－(4－丙氧基－苯基硫基)－苯基]－胺按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(250毫克，1.56毫莫耳)與得自實例55a之產物(273毫克，1.56毫莫耳)反應5小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供三氟醋酸鹽(187毫克，23%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.97(t,J＝7.35 Hz,3H)1.62－1.79(m,2H)2.34(s,3H)2.76(s,3H)3.86(t,J＝6.43 Hz,2H)6.27(d,J＝6.99 Hz,1H)6.84(d,J＝8.82 Hz,2H)7.11(d,J＝7.72 Hz,1H)7.24(d,J＝8.46 Hz,2H)7.29(s,1H)7.80(d,J＝8.46 Hz,1H)8.42(d,J＝6.99 Hz,1H)8.99(d,J＝8.46 Hz,1H)11.01(s,1H)14.39(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 416(M＋H)＋.
[2－(4－異丙氧基－苯基硫基)－5－甲基－苯基]－(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－胺
實例56a 2－(4－異丙氧基－苯基硫基)－5－甲基－苯胺使得自實例4b之產物(600毫克，2.30毫莫耳)與NaH(0.83克，2.44毫莫耳)在10毫升THF中，於0℃下反應2小時。溫熱至室溫，並慢慢添加i－Pr－I(0.574毫升，5.74毫莫耳)，然後在50℃下攪拌10天。以水使反應淬滅，分離液層，並以MgSO4
脫水乾燥，過濾，且在真空下濃縮，獲得產物，為固體(730毫克，100%)。按照得自實例1f之程序，以SnCl2
還原，獲得標題化合物。
實例56b[2－(4－異丙氧基－苯基硫基)－5－甲基－苯基]－(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－胺按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(250毫克，1.56毫莫耳)與得自實例56a之產物(427毫克，1.56毫莫耳)反應5小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供三氟醋酸鹽(185毫克，23%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：1.23(d,J＝6.25 Hz,6H)2.34(s,3H)2.76(s,3H)4.48－4.58(m,1H)6.27(d,J＝6.99 Hz,1H)6.81(d,J＝8.82 Hz,2H)7.14(d,J＝8.09 Hz,1H)7.22(d,J＝8.82 Hz,2H)7.27(s,1H)7.30(s,1H)7.79(d,J＝8.82 Hz,1H)8.41(d,J＝6.99 Hz,1H)8.99(d,J＝8.46 Hz,1H)10.99(s,1H)14.36(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 416(M＋H)＋.
N－(4－溴苯基)－4－(4－羥基－苯基硫基)－3－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯甲醯胺
實例57a N－(4－溴苯基)－4－氯基－3－硝基－苯甲醯胺將4－溴基苯胺(2.58克，14.99毫莫耳)在無水CH2
Cl2
(100毫升)中之混合物，以4－氯基－3－氯化硝基苯甲醯(3.60克，17.99毫莫耳)與N,N－二異丙基－乙胺(3.14毫升，17.99毫莫耳)處理，並將所形成之混合物於室溫下攪拌17小時。在真空下濃縮溶劑，獲得標題化合物，並使殘留物溶於醋酸乙酯(100毫升)中，且以水及鹽水洗滌。使有機萃液以Na2
SO4
脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，獲得標題化合物，為黃褐色固體(5.132克，14.45毫莫耳，96%)。
實例57b N－(4－溴苯基)－4－(4－羥基－苯基硫基)－3－硝基－苯甲醯胺將實例57a之產物(553毫克，1.557毫莫耳)在無水DMF(15毫升)中之溶液，以4－巰基酚(196毫克，1.557毫莫耳)與碳酸銫(1.015克，3.114毫莫耳)在室溫下處理，然後在100℃及氮大氣下加熱3小時。使反應物冷卻至室溫，並於真空下濃縮溶劑，獲得標題化合物。使殘留物溶於H2
O(30毫升)中，並將pH以1N HCl水溶液調整至3。然後以醋酸乙酯萃取水溶液，並將合併之有機萃液以鹽水(25毫升)洗滌。使有機層以Na2
SO4
脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，獲得標題化合物。將殘留物以二氯甲烷研製，並藉矽膠急驟式層析，使用6%至30%醋酸乙酯/二氯甲烷之梯度液純化，而得標題產物，為深黃色固體(517毫克，1.16毫莫耳，75%)。
實例57c 3－胺基－N－(4－溴苯基)－4－(4－羥基－苯基硫基)－苯甲醯胺按照得自實例237E之程序，使得自實例57b之產物以Fe與NH4
Cl還原，而得標題化合物。
實例57d N－(4－溴苯基)－4－(4－羥基－苯基硫基)－3－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯甲醯胺按照得自實例1g之程序，使得自實例2g之產物(138毫克，0.154毫莫耳)與得自實例57C之產物(64毫克，0.154毫莫耳)反應40小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供三氟醋酸鹽(30毫克，20%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.99(t,J＝7.35 Hz,3H)1.69－1.96(m,2H)3.02(t,J＝7.35 Hz,2H)6.42(d,J＝6.99 Hz,1H)6.87(d,J＝8.46 Hz,2H)7.02(d,J＝8.46 Hz,1H)7.33(d,J＝8.46 Hz,2H)7.54(d,J＝9.19 Hz,2H)7.72(d,J＝8.82 Hz,2H)7.87(d,J＝8.82 Hz,1H)7.98(dd,J＝8.46,1.84 Hz,1H)8.02(d,J＝1.84 Hz,1H)8.52(d,J＝6.62 Hz,1H)9.09(d,J＝8.46 Hz,1H)10.09(s,1H)10.37(s,1H)11.14(s,1H)14.54(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 585/587(M＋H)＋.
5－二甲胺基－萘－1－磺酸4－[4－甲基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯酯
使得自實例5之產物(167毫克，0.94毫莫耳)與氯化5－二甲胺基－萘－1－磺醯(245毫克，0.94毫莫耳)在具有N,N－二異丙基乙胺(0.530毫升，410毫莫耳)之10毫升CH2
Cl2
中反應22小時。以水洗滌，並以Na2
SO4
脫水乾燥，過濾，且在真空下濃縮，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供三氟醋酸鹽(35毫克，40%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.75(s,3H)2.86(s,6H)6.65(d,J＝6.99 Hz,1H)6.76(d,J＝9.19 Hz,2H)6.87(d,2H)7.16(d,J＝8.82 Hz,1H)7.34(d,J＝7.72 Hz,1H)7.53－7.62(m,2H)7.69－7.79(m,3H)7.97(d,J＝7.35 Hz,1H)8.22(d,J＝8.82 Hz,1H)8.50(d,J＝6.99 Hz,1H)8.60(d,J＝8.46 Hz,1H)8.82(d,J＝8.82 Hz,1H)；MS(DCI NH3＋)m/z 611(M＋H)＋.
乙烷磺酸4－[4－甲基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯酯
按照得自實例58之程序，使得自實例5之產物(100毫克，0.24毫莫耳)與氯化乙烷磺醯(31.0毫克，0.24毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供三氟醋酸鹽(20毫克，14%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：10.98(s,1H)8.89(d,J＝8.46 Hz,1H)8.39(d,J＝6.99 Hz,1H)7.76(d,J＝8.82 Hz,1H)7.45－7.50(m,1H)7.36－7.42(m,2H)7.25(d,2H)7.17(d,2H)6.33(d,J＝6.99 Hz,1H)3.47(q,J＝7.35 Hz,2H)2.75(s,3H)2.40(s,3H)1.34(t,J＝7.35 Hz,3H)；MS(DCI NH3＋)m/z 466(M＋H)＋.
丙烷－2－磺酸4－[4－甲基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯酯
按照得自實例58之程序，使得自實例5之產物(80.0毫克，0.195毫莫耳)與氯化丙烷－2－磺醯(27.8毫克，0.195毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供三氟醋酸鹽(20毫克，21%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：8.90(d,J＝8.46 Hz,1H)8.39(d,J＝6.99 Hz,1H)7.76(d,J＝8.82 Hz,1H)7.43－7.49(m,1H)7.35－7.42(m,2H)7.24－7.29(m,2H)7.12－7.19(m,2H)6.33(d,J＝6.99 Hz,1H)2.75(s,3H)3.66(m,1)2.39(s,3H)1.40(d,J＝6.99 Hz,6H)；MS(DCI NH3＋)m/z 480(M＋H)＋.
甲烷磺酸4－[4－甲基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯酯
按照得自實例58之程序，使得自實例5之產物(80毫克，0.195毫莫耳)與氯化甲烷磺醯(22.3毫克，0.195毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供三氟醋酸鹽(36毫克，32%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：8.88(d,J＝8.46 Hz,1H)8.39(d,J＝6.99 Hz,1H)7.76(d,J＝8.46 Hz,1H)7.45－7.51(m,1H)7.35－7.42(m,2H)7.26(d,2H)7.19(d,2H)6.33(d,J＝6.99 Hz,1H)3.34(s,3H)2.75(s,3H)2.40(s,3H)；MS(DCI NH3＋)m/z 452(M＋H)＋.
乙烷磺酸4－[2－(7－乙基－[1,8]啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－苯酯
按照得自實例58之程序，使得自實例4之產物(20毫克，0.47毫莫耳)與氯化乙烷磺醯(72毫克，0.56毫莫耳)反應22小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供三氟醋酸鹽(70毫克，25%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：8.31(d,1H)7.73(d,1H)7.11(d,1H)6.85(d,1H)6.74(s,2H)6.64(d,2H)6.53(d,2H)5.75(d,1H)2.81(q,2H)2.42(q,2H)1.78(s,3H)0.76(m,6H)；MS(ESI＋)m/z 484(M＋H)＋.
苯基－甲烷磺酸4－[4－甲基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯酯
按照得自實例58之程序，使得自實例5之產物(120毫克，0.294毫莫耳)與氯化苯基甲烷磺醯(55毫克，0.294毫莫耳)反應22小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供三氟醋酸鹽(15毫克，9%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：8.31(d,1H)7.73(d,1H)7.11(d,1H)6.85(d,1H)6.74(s,2H)6.64(d,2H)6.53(d,2H)5.75(d,1H)2.81(q,2H)2.42(q,2H)1.78(s,3H)0.76(m,6H)；MS(ESI＋)m/z 484(M＋H)＋
.
{4－[4－甲基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯氧基}－醋酸乙酯
使得自實例5之物質(0.200克，0.536毫莫耳)懸浮於丙酮中，於其中添加K2
CO3
。將其以醋酸溴乙酯(0.089克，0.536毫莫耳)處理，此時將反應混合物加熱至回流，歷經4小時。使反應混合物冷卻至室溫，過濾固體，並在真空下濃縮，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸鹽(24毫克，10%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：1.22(t,J＝6.99 Hz,3H),2.34(s,3H),2.74(s,3H),4.20(q,J＝6.99 Hz,2H),5.47(s,2H),6.49(d,J＝7.72 Hz,1H),6.75(d,J＝8.82 Hz,2H),7.00(d,J＝8.09 Hz,1H),7.20(d,J＝8.46 Hz,2H),7.25－7.40(m,2H),7.87(d,J＝8.82 Hz,1H),8.63(d,J＝7.72 Hz,1H),9.06(d,J＝8.46 Hz,1H),9.89(s,1H)；MS(ESI)m/z 460(M＋H)＋,(ESI－)m/z 458(M－H)－.
{4－[4－甲基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯氧基}－醋酸
使得自實例64之產物(0.246克，.535毫莫耳)溶於10毫升5% NaOH與10毫升EtOH中，並加熱至100℃，歷經2小時，然後於室溫下攪拌10小時。此時在真空下移除全部溶劑，並使褐色油再溶解於水中，於其中添加2毫升HCl，且形成黃色沉澱物。藉過濾收集沉澱物，並使固體在真空下乾燥過夜(150毫克，64%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.33(s,3H),2.75(s,3H),5.42(s,2H),6.46(d,J＝7.35 Hz,1H),6.52(s,1H),6.75(d,J＝8.46 Hz,2H),6.99(d,J＝8.46 Hz,1H),7.15－7.40(m,J＝8.46 Hz,4H),7.85(s,1H),8.62(s,1H),9.08(d,J＝8.09 Hz,1H),9.90(s,1H)；MS(ESI)m/z 432(M＋H)＋,(ESI－)m/z 430(M－H)－.
2,2－二甲基－N－{4－[4－甲基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－丙醯胺
使得自實例83之產物(0.50克，0.134毫莫耳)溶於DMF中，並以氯化2,2－二甲基－丙醯(0.016克，0.134毫莫耳)處理，且於室溫下攪拌1小時。在N2
氣流下移除DMF，並使粗製殘留物藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(40.0毫克，65%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：1.22(s,9H),2.35(s,3H),2.76(s,3H),6.33(d,J＝6.99 Hz,1H),7.15(s,1H),7.24(d,J＝8.46 Hz,3H),7.31(s,1H),7.61(d,J＝8.82 Hz,2H),7.80(s,1H),8.42(s,1H),8.96(s,1H),9.27(s,1H),10.99(s,1H)MS(ESI＋)m/z 457(M＋H)＋,(ESI－)m/z 455(M－H)－.
N－{4－[4－甲基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－丁醯胺
使得自實例83之產物(0.50克，0.134毫莫耳)溶於DMF中，並以氯化丁醯(0.016克，0.134毫莫耳)處理，且於室溫下攪拌1小時。在N2
氣流下移除DMF，並使粗製殘留物藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(41.0毫克，65%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.91(t,J＝7.35 Hz,3H),1.54－1.65(m,2H),2.27(t,J＝7.35 Hz,2H),2.35(s,3H),2.76(s,3H),6.31(d,J＝6.99 Hz,1H),7.15(d,J＝8.09 Hz,1H),7.21－7.32(m,4H),7.53(d,J＝8.82 Hz,2H),7.78(d,J＝8.82 Hz,1H),8.41(d,J＝6.99 Hz,1H),8.96(d,J＝8.46 Hz,1H),9.98(s,1H),11.00(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 443(M＋H)＋,(ESI－)m/z 441(M－H)－.
環丙烷羧酸{4－[4－甲基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－醯胺
使得自實例83之產物(0.50克，0.134毫莫耳)溶於DMF中，並以環丙烷氯化碳醯(0.016克，0.134毫莫耳)處理，且於室溫下攪拌1小時。在N2
氣流下移除DMF，並使粗製殘留物藉HPLC以TFA純化，獲得標題化合物，為三氟醋酸鹽(25.毫克，40%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.80(d,J＝6.25 Hz,4H),1.71－1.79(m,1H),2.35(s,3H),2.76(s,3H),6.31(d,J＝7.35 Hz,1H),7.16(d,J＝7.72 Hz,1H),7.21－7.32(m,4H),7.51(d,J＝8.82 Hz,2H),7.78(d,J＝8.82 Hz,1H),8.41(d,J＝7.35 Hz,1H),8.96(d,J＝8.82 Hz,1H),10.29(s,1H),10.99(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 441(M＋H)＋,(ESI－)m/z 439(M－H)－.
2－{4－[4－甲基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯胺甲醯基}－四氫吡咯－1－羧酸苄酯
使苄氧羰基－脯胺酸(0.110克，0.443毫莫耳)溶於THF中，於其中添加N－甲基嗎福啉(0.133克，0.443毫莫耳)。然後添加不含溶劑之氯甲酸異丙烯酯(0.053.443毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。此時以THF中之溶液添加得自實例83之產物(0.150克，0.402毫莫耳)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物以水稀釋，並以CH2
Cl2
萃取，以Na2
SO4
脫水乾燥，過濾，且在真空下濃縮，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(118毫克，48%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：1.82－1.98(m,3H),2.22(s,2H),2.35(s,3H),2.75(s,3H),4.27－4.40(m,1H),4.89－4.98(m,1H),5.00－5.13(m,2H),6.35(t,J＝6.80 Hz,1H),7.06－7.22(m,3H),7.24－7.39(m,6H),7.55(d,J＝8.46 Hz,2H),7.78(d,J＝8.82 Hz,1H),8.44(d,J＝6.99 Hz,1H),8.96(dd,J＝11.95,8.64 Hz,1H),10.20(s,1H),11.04(s,1H),14.39(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 604(M＋H)＋,(ESI－)m/z 602(M－H)－.
(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－[5－甲基－2－(4－苯氧基－苯基硫基)－苯基]－胺
實例70a 5－甲基－2－(4－苯氧基－苯基硫基)－苯胺使得自實例4c之產物(0.500克，1.91毫莫耳)，伴隨著苯基二羥基硼烷(0.701克，5.74毫莫耳)、醋酸銅(II)(0.659克，3.83毫莫耳)及三乙胺(0.387克，3.83毫莫耳)溶於CH2
Cl2
中。於室溫下攪拌48小時，此時再添加2當量之每一種試劑。在室溫下再攪拌16小時，此時添加另外2當量之每一種試劑。於室溫下再攪拌16小時。將反應物以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取。以Na2
SO4
脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，獲得粗產物，使其藉矽膠管柱層析純化，以20% EtOAc/己烷(0.100克，15%)溶離。按照得自實例1f之程序，使產物以SnCl2
還原，而得標題化合物(90毫克，98%)。
實例70b(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－[5－甲基－2－(4－苯氧基－苯基硫基)－苯基]－胺按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(50毫克，0.28毫莫耳)與得自實例70a之產物(86毫克，0.28毫莫耳)反應24小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸鹽(64毫克，50%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.37(s,3H),2.73－2.79(m,3H),6.30(d,J＝6.99 Hz,1H),6.78－6.87(m,2H),6.97(d,J＝7.72 Hz,2H),7.17－7.24(m,1H),7.24－7.28(m,2H),7.32－7.36(m,3H),7.37－7.46(m,2H),7.79(d,J＝8.82 Hz,1H),8.42(d,J＝7.35 Hz,1H),8.96(d,J＝8.46 Hz,1H),11.00(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 450(M＋H)＋,(ESI－)m/z 448(M－H)－.
N－{3－[4－甲基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
實例71a 3－(4－甲基－2－硝基－苯基硫基)－苯胺使得自實例4a之產物(1.00克，3.51毫莫耳)與3－胺基－苯硫醇(658毫克，5.26毫莫耳)溶於DMF中，於其中添加K2
CO3
(848毫克，6.14毫莫耳)。然後，將反應混合物加熱至100℃，歷經16小時。接著使反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取，提供標題化合物(650毫克，71%)。
實例71b N－[3－(4－甲基－2－硝基－苯基硫基)－苯基]－乙醯胺使得自實例71a之產物(650毫克，2.50毫莫耳)溶於DCM中，並添加氯化乙醯(196毫克，2.50毫莫耳)。於室溫下攪拌1小時，此時藉過濾收集固體，提供標題化合物(690毫克，61%)
實例71c N－[3－(2－胺基－4－甲基－苯基硫基)－苯基]－乙醯胺按照得自實例1f之程序，使得自實例71b之產物以SnCl2
還原，提供標題化合物(120毫克，20%)。
實例71d N－{3－[4－甲基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(100毫克，0.559毫莫耳)與得自實例71c之產物(152毫克，0.559毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(45毫克，18%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：1.97(s,3H),2.38(s,3H),2.74(s,3H),6.26(d,J＝6.99 Hz,1H),6.84(d,J＝8.46 Hz,1H),7.06(t,J＝8.09 Hz,1H),7.25(d,J＝8.09 Hz,1H),7.33－7.41(m,2H),7.41－7.54(m,2H),7.74(d,J＝8.82 Hz,1H),8.33(d,J＝6.99 Hz,1H),8.89(d,J＝8.82 Hz,1H),9.81(s,1H),10.91(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 415(M＋H)＋,(ESI－)m/z 413(M－H)－.
{2－[4－(1－亞胺基－乙基)－苯基硫基]－5－甲基－苯基}－(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－胺
實例72a硫基乙醯亞胺酸萘－2－基甲酯；HBr鹽使2－溴基甲基－萘(2.00克，9.05毫莫耳)與硫基乙醯亞胺(680毫克，9.05毫莫耳)溶於CH3
Cl中，並於室溫下攪拌1小時。藉過濾收集產物，提供標題化合物(1.500克，77%)。
實例72b{2－[4－(1－亞胺基－乙基)－苯基硫基]－5－甲基－苯基}－(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－胺使得自實例72a之產物(239毫克，0.805毫莫耳)與得自實例83之產物(150毫克，0.403毫莫耳)溶於EtOH中，並於室溫下攪拌1小時。於真空下濃縮溶劑，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(118毫克，70%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.32(s,3H),2.36－2.43(m,3H),2.76(s,3H),6.38(d,J＝6.99 Hz,1H),7.19－7.27(m,2H),7.32－7.45(m,5H),7.79(d,J＝8.82 Hz,1H),8.44(d,J＝6.99 Hz,1H),8.57(s,1H),8.89－9.00(m,1H),9.55(s,1H),11.10(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 414(M＋H)＋,(ESI－)m/z 412(M－H)－.
1－{4－[4－甲基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙烷硫酮
使得自實例18之產物(265毫克，.639毫莫耳)與Lawesson試劑(517毫克，1.28毫莫耳)溶於3毫升甲苯中，並加熱至80℃，歷經16小時。使反應混合物冷卻至室溫，以水洗滌，並以EtOAc萃取。以Na2
SO4
脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供三氟醋酸鹽(14毫克，5%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.33(s,3H),2.59(s,3H),2.63(s,3H),3.75(s,1H),6.17(s,1H),6.88(d,J＝10.30 Hz,1H),7.06－7.21(m,3H),7.21－7.27(m,2H),7.39(d,J＝8.46 Hz,1H),7.78(d,J＝8.46 Hz,2H),8.63(d,J＝8.82 Hz,1H),11.59(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 431(M＋H)＋,(ESI－)m/z 429(M－H)－.
N－{4－[4－甲基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－2－苯基－丁醯胺
於含有3當量PS－DCC樹脂(聚合體結合之'N,N'－二環己基碳化二亞胺)之燒瓶中，添加已溶於3毫升DMA中之2－苯基－丁酸(27毫克，0.16毫莫耳)，接著為HOBt(22毫克，0.16毫莫耳)、得自實例83之產物(50毫克，0.134毫莫耳)及二乙基異丙胺(52毫克，0.402毫莫耳)。將反應物加熱至55℃過夜，過濾，並轉移至含有3當量MP－碳酸酯(巨孔性碳酸酯)樹脂之小玻瓶中。將反應容器與PS－DCC樹脂以MeOH洗滌，並在室溫下，使合併之濾液於MP－碳酸酯樹脂上振盪2小時。經由過濾移除MP－碳酸酯樹脂，並使反應物濃縮至乾涸。藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(2毫克，4%)。1
H NMR(500 MHz,DMSO－D2
O)δ ppm：0.83－0.89(m,3H),1.66－1.74(m,J＝7.17,6.90,6.90,6.90,6.90 Hz,1H),2.00－2.08(m,1H),2.32－2.38(m,3H),2.72－2.75(m,3H),3.53－3.57(m,1H),6.37(d,J＝7.02 Hz,1H),7.14－7.19(m,1H),7.21(d,J＝8.85 Hz,2H),7.24－7.31(m,3H),7.32－7.39(m,4H),7.50(dd,J＝8.85,1.53 Hz,2H),7.69(d,J＝8.85 Hz,1H),8.39(d,J＝7.02 Hz,1H),8.84－8.88(m,1H),10.28(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 519；(ESI－)m/z 517,631(M＋TFA－H)－.
N－{4－[4－甲基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－4－苯基－丁醯胺
按照關於實例74之程序，標題化合物係使用4－苯基－丁酸(27毫克，0.16毫莫耳)作為酸而製成(1毫克，2%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：1.85－1.92(m,J＝7.55,7.55,7.55,7.55 Hz,2H),2.32(t,J＝7.32 Hz,2H),2.36(s,3H),2.59－2.64(m,J＝7.63 Hz,2H),2.74(s,3H),6.34(d,J＝7.02 Hz,1H),7.17－7.23(m,6H),7.29－7.35(m,4H),7.45(d,J＝8.85 Hz,2H),7.73(d,J＝8.54 Hz,1H),8.36(d,J＝7.32 Hz,1H),8.89(d,J＝8.54 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 519；(ESI－)m/z 517,631(M＋TFA－H)－.
N－{4－[4－甲基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－2－鄰－甲苯氧基－乙醯胺
按照關於實例74之程序，標題化合物係使用鄰－甲苯氧基－醋酸(26毫克，0.16毫莫耳)作為酸而製成(3毫克，5%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.25(s,3H),2.36(s,3H),2.75(s,3H),4.70(s,2H),6.34(d,J＝7.32 Hz,1H),6.86(d,J＝7.93 Hz,1H),6.90(t,J＝7.32 Hz,1H),7.14－7.20(m,2H),7.21－7.26(m,3H),7.30－7.33(m,2H),7.48(d,J＝8.54 Hz,2H),7.73(d,J＝8.85 Hz,1H),8.36(d,J＝7.02 Hz,1H),8.88(d,J＝8.85 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 521；(ESI－)m/z 519,633(M＋TFA－H)－.
N－{4－[4－甲基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－2－對－甲苯氧基－乙醯胺
按照關於實例74之程序，標題化合物係使用對－甲苯氧基－醋酸(26毫克，0.16毫莫耳)作為酸而製成(3毫克，5%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.24(s,3H),2.36(s,3H),2.75(s,3H),4.64(s,2H),6.33(d,J＝7.32 Hz,1H),6.89(d,J＝8.54 Hz,2H),7.13(d,J＝8.24 Hz,2H),7.21(d,J＝8.85 Hz,2H),7.25－7.29(m,1H),7.31－7.33(m,2H),7.48(d,J＝8.54 Hz,2H),7.72(d,J＝8.54 Hz,1H),8.35(d,J＝7.02 Hz,1H),8.87(d,J＝8.85 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 521；(ESI－)m/z 519,633(M＋TFA－H)－.
2－甲氧基－N－{4－[4－甲基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－2－苯基－乙醯胺
按照關於實例74之程序，標題化合物係使用R－甲氧基－苯基－醋酸(26毫克，0.16毫莫耳)作為酸而製成(3毫克，5%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.35(s,3H),2.73(s,3H),3.36(s,3H),4.82(s,1H),6.36(d,J＝7.02 Hz,1H),7.21(d,J＝8.54 Hz,3H),7.28－7.33(m,2H),7.37(d,J＝7.02 Hz,1H),7.41(t,J＝7.32 Hz,2H),7.47(d,J＝7.02 Hz,2H),7.53－7.58(m,2H),7.69(d,J＝8.85 Hz,1H),8.38(d,J＝7.02 Hz,1H),8.86(d,J＝8.54 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 521；(ESI－)m/z 519,633(M＋TFA－H)－.
2－甲氧基－N－{4－[4－甲基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－2－苯基－乙醯胺
按照關於實例74之程序，標題化合物係使用S－甲氧基－苯基－醋酸(26毫克，0.16毫莫耳)作為酸而製成(3毫克，5%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.35(s,3H),2.73(s,3H),3.36(s,3H),4.82(s,1H),6.36(d,J＝7.32 Hz,1H),7.21(d,J＝8.54 Hz,3H),7.29－7.32(m,2H),7.35－7.38(m,1H),7.41(t,J＝7.17 Hz,2H),7.46－7.49(m,2H),7.54－7.57(m,2H),7.69(d,J＝8.54 Hz,1H),8.38(d,J＝7.02 Hz,1H),8.86(d,J＝8.54 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 521；(ESI－)m/z 519,633(M＋TFA－H)－.
呋喃－3－羧酸({4－[4－甲基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯胺甲醯基}－甲基)－醯胺
按照關於實例74之程序，標題化合物係使用[(呋喃－2－羰基)－胺基]－醋酸(27毫克，0.16毫莫耳)作為酸而製成(1毫克，2%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.36(s,3H),2.75(s,3H),4.02(s,2H),6.34(d,J＝7.02 Hz,1H),6.67(dd,J＝3.66,1.83 Hz,2H),7.16(d,J＝3.05 Hz,1H),7.22(t,J＝8.85 Hz,3H),7.29－7.33(m,2H),7.46(d,J＝8.85 Hz,2H),7.74(d,J＝8.54 Hz,1H),7.85(s,1H),8.37(d,J＝7.32 Hz,1H),8.87(d,J＝8.85 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 524；(ESI－)m/z 521.
N－{4－[4－甲基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－4－噻吩－3－基－丁醯胺
按照關於實例74之程序，標題化合物係使用4－噻吩－2－基－丁酸(27毫克，0.16毫莫耳)作為酸而製成(0.7毫克，1%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：1.89－1.96(m,2H),2.34－2.39(m,5H),2.75(s,3H),2.85(t,J＝7.63 Hz,2H),6.34(d,J＝7.32 Hz,1H),6.88(d,J＝2.44 Hz,1H),6.96(dd,J＝5.19,3.36 Hz,1H),7.18－7.25(m,3H),7.29－7.33(m,3H),7.45(d,J＝8.85 Hz,2H),7.73(d,J＝8.54 Hz,1H),8.36(d,J＝7.32 Hz,1H),8.89(d,J＝8.54 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 525；(ESI－)m/z 523,637(M＋TFA－H)－.
1－乙醯基－六氫吡啶－4－羧酸{4－[4－甲基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－醯胺
按照關於實例74之程序，標題化合物係使用1－乙醯基－六氫吡啶－4－羧酸(27毫克，0.16毫莫耳)作為酸而製成(0.7毫克，1%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：1.77－1.84(m,2H),2.03(s,3H),2.36(s,4H),2.56－2.64(m,2H),2.75(s,3H),3.05－3.12(m,1H),3.83－3.91(m,1H),4.37－4.43(m,1H),6.30－6.36(m,1H),7.18－7.25(m,4H),7.29－7.34(m,2H),7.41－7.48(m,2H),7.72－7.77(m,1H),8.34－8.38(m,1H),8.87－8.91(m,1H)；MS(ESI＋)m/z 526；(ESI－)m/z 524,638(M＋TFA－H)－.
[2－(4－胺基－苯基硫基)－5－甲基－苯基]－(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－胺
使得自實例18之產物(200毫克，0.48毫莫耳)懸浮於6N HCl(10毫升)中，並於空氣中加熱至100℃，歷經一小時。隨後使溶液在冰浴中冷卻，並以固體NaOH(2.64克)使呈鹼性。藉由以二氯甲烷萃取單離粗產物，並藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(96.1毫克，37%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm；2.31(s,3H)2.77(s,3H)6.30(d,J＝6.99 Hz,1H)6.57(d,J＝8.46 Hz,2H)6.90(d,J＝7.72 Hz,1H)7.07(d,J＝8.46 Hz,2H)7.23(m,J＝7.72 Hz,2H)7.81(d,J＝8.82 Hz,1H)8.46(d,J＝7.35 Hz,1H)9.04(d,J＝8.46 Hz,1H)11.05(s,1H).MS(ESI＋)m/z 373.1(M＋H)＋；(ESI－)m/z 371.1(M－H)－.
4－[4－甲基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯甲醯胺
實例84a 4－(4－甲基－2－硝基－苯基硫基)－苯甲酸使得自實例4a之產物(0.94克，3.31毫莫耳)與4－巰基－苯甲酸(0.51克，3.31毫莫耳)在乙醇水溶液中，於80℃及氮氣下反應。將反應混合物倒入水中，並以冰醋酸酸化。藉過濾收集固體產物，經水洗滌，並在真空中乾燥，而得標題化合物(0.877克，91%)，經單離時足夠純以供使用。
實例84b 4－(4－甲基－2－硝基－苯基硫基)－苯甲醯胺使得自實例84a之產物(0.3克，1.04毫莫耳)溶於THF(15毫升)中，並以N－甲基嗎福啉(0.131毫升，1.19毫莫耳)處理，接著在冰浴中冷卻，且添加氯甲酸異丁酯(0.148毫升，1.14毫莫耳)。使所形成之混合物溫熱至室溫，並攪拌三十分鐘。隨後在冰浴中冷卻，接著添加氨氣，並溫熱至室溫。使標題化合物藉由添加水，並藉真空過濾收集固體而單離，使用之而無需進一步純化(0.289克，96%)。
實例84c按實例1f中所述，使得自實例84c之產物(0.289克，1.0毫莫耳)與氯化亞錫(0.95克，5毫莫耳)反應，而得標題化合物，為灰白色固體(0.226克，88%)。
實例84d 4－[4－甲基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯甲醯胺按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(0.156克，0.875毫莫耳)與得自實例84d之產物(0.226克，0.875毫莫耳)反應24小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物為三氟醋酸鹽(0.185克，38%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.37－2.46(m,3H)2.74(s,3H)6.36(d,J＝6.99 Hz,1H)7.19(d,J＝8.46 Hz,2H)7.31－7.46(m,3H)7.47－7.57(m,1H)7.68(d,J＝8.46 Hz,2H)7.75(d,J＝8.46 Hz,1H)7.90(s,1H)8.39(d,J＝7.35 Hz,1H)8.90(d,J＝8.46 Hz,1H)11.02(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 401.0(M＋H)＋；(ESI－)m/z 399.0(M－H－).
N－甲基－4－[4－甲基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯甲醯胺
實例85a N－甲基－4－(4－硝基－苯基硫基)－苯甲醯胺按實例84c中所述，以甲醇中之N－甲胺取代氨，使得自實例84b之產物(0.32克，1.11毫莫耳)反應，而得標題化合物(0.32克，94%)。
實例85b 4－(2－胺基－4－甲基－苯基硫基)－N－甲基－苯甲醯胺按實例84d中所述，使得自實例85a之產物反應，而得標題化合物(0.28克，97%)。
實例85c N－甲基－4－[4－甲基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯甲醯胺按照得自實例1g之程序，使得自實例85b之產物(0.277克，1.05毫莫耳)與得自實例1d之產物(0.09克，0.504毫莫耳)反應41小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸鹽(0.078克，28%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.41(s,3H)2.70－2.82(m,6H)6.36(d,J＝6.99 Hz,1H)7.20(d,J＝8.46 Hz,2H)7.35－7.45(m,2H)7.51(d,1H)7.64(d,J＝8.46 Hz,2H)7.75(d,J＝8.82 Hz,1H)8.33－8.45(m,2H)8.90(d,J＝8.82 Hz,1H)11.03(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 415.0(M＋H)＋；(ESI－)m/z 413.1(M－H)－.
3－[4－甲基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯甲醯胺
實例86a 3－(4－甲基－2－硝基－苯基硫基)－苯甲酸按實例84b中所述，使得自實例84a之產物(0.94克，3.29毫莫耳)與3－巰基－苯甲酸(0.51克，3.31毫莫耳)反應，而得標題化合物(0.77克，80%)。
實例86b 3－(4－甲基－2－硝基苯基硫基)－苯甲醯胺按實例84c中所述，使得自實例86a之產物(0.25克，0.86毫莫耳)反應，而得標題化合物(0.238克，95%)。
實例86c 3－(4－甲基－2－胺基－苯基硫基)－苯甲醯胺按實例84d中所述，使得自實例86b之產物反應，而得標題化合物(0.204克，96%)。
實例86d 3－[4－甲基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯甲醯胺按照得自實例1g之程序，使得自實例86c之產物(0.204克，0.79毫莫耳)與得自實例1d之產物(0.144克，0.79毫莫耳)反應24小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸鹽(0.159克38%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm 2.39(s,3H)2.74(s,3H)6.31(d,J＝6.99 Hz,1H)7.18－7.55(m,6H)7.61－7.79(m,3H)7.90(s,1H)8.37(d,J＝6.99 Hz,1H)8.88(d,J＝8.82 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 401.0(M＋H)＋；(ESI－)m/z 399.0(M－H)－.
N－甲基－3－[4－甲基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯甲醯胺
實例87a N－甲基－3－(4－甲基－2－硝基－苯基硫基)－苯甲醯胺按實例84c中所述，以甲醇中之N－甲胺取代氨，使得自實例86a之產物(0.25克，0.86毫莫耳)反應，而得標題化合物(0.25克，96%)。
實例87b N－甲基－3－(4－甲基－2－胺基－苯基硫基)－苯甲醯胺按實例84d中所述，使得自實例87a之產物反應，而得標題化合物(0.208克，92%)。
實例87c N－甲基－3－[4－甲基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯甲醯胺按照得自實例1g之程序，使得自實例87b之產物(0.208克，0.76毫莫耳)與得自實例1d之產物(0.136克，0.76毫莫耳)反應24小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸鹽(0.204，49%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.39(s,3H)2.65－2.81(m,6H)6.27(d,J＝7.35 Hz,1H)7.20－7.82(m,8H)8.35(d,J＝6.99 Hz,2H)8.87(d,J＝8.46 Hz,1H)10.97(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 415.0(M＋H)＋；(ESI－)m/z 413.0(M－H)－.
N,N－二甲基－3－[4－甲基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯甲醯胺
實例88a N,N－二甲基－3－(4－甲基－2－硝基－苯基硫基)－苯甲醯胺按實例84c中所述，以甲醇中之N,N－二甲胺取代氨，使得自實例86a之產物(0.25克，0.86毫莫耳)反應，而得標題化合物(0.26克，100%)。
實例88b 3－(2－胺基－4－甲基－苯基硫基)－N,N－二甲基－苯甲醯胺按實例84d中所述，使得自實例88a之產物反應，而得標題化合物(0.175克，71%)。
實例88c N,N－二甲基－3－[4－甲基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯甲醯胺按照得自實例1g之程序，使得自實例88b之產物(0.175克，0.610毫莫耳)與得自實例1d之產物(0.109克，0.61毫莫耳)反應24小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸鹽(0.1552克，45%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.40(s,3H)2.75(s,6H)2.92(s,3H)6.34(d,J＝6.99 Hz,1H)7.11－7.53(m,7H)7.76(d,J＝8.82 Hz,1H)8.39(d,J＝6.99 Hz,1H)8.94(d,J＝8.82 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 429.0(M＋H)＋；(ESI－)m/z 427.0(M－H)－
[2－(2－氟苯基硫基)－5－甲基－苯基]－(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－胺
實例89a 1－(2－氟苯基硫基)－4－甲基－2－硝基－苯在室溫下，於EtOH(15毫升)中之得自實例4a之產物(1.50克，5.3毫莫耳)與2－氟基苯硫醇(0.56毫升，5.3毫莫耳)內，逐滴添加Na2
CO3
水溶液(0.563克，5.3毫莫耳)。將混合物加熱至回流，歷經1小時，然後蒸發。將殘留物以EtOAc稀釋，以H2
O、5% KOH及鹽水洗滌，以MgSO4
脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，獲得標題化合物，為黃色結晶，使其經由以冷正－己烷洗滌而純化，獲得標題產物，為黃色結晶(1.15克，83%)。
實例89b 2－(2－氟苯基硫基)－5－甲基－苯胺按照得自實例237E之程序，使得自實例89a之產物以Fe與NH4
Cl還原，而得標題化合物。
實例89c[2－(2－氟苯基硫基)－5－甲基－苯基]－(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－胺按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(200毫克，1.12毫莫耳)與得自實例89b之產物(260毫克，1.12毫莫耳)反應72小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(180毫克，43%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.32(s,3H),2.62(s,3H),6.11(br－s,1H),6.95－7.45(m,8H),8.26(br－s,1H),8.55－8.70(m,1H),9.08(br－s,1H)；MS(ESI＋)m/z 376(M＋H)＋,(ESI－)m/z 374(M－H)－.
[3－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－4－苯基硫基－苄基]－胺甲基酸第三－丁酯
實例90a 3－硝基－4－(苯硫基)苯甲腈將硫酚鈉(16.29克，123.3毫莫耳)在150毫升DMF中之溶液，與4－氯基－3－硝基苯甲腈(15.0克，82.2毫莫耳)在100℃下一起加熱，並攪拌24小時。冷卻至室溫，並以EtOAc稀釋。以水洗滌，並使有機層以MgSO4
脫水乾燥。過濾，並在真空下濃縮，獲得標題化合物，使其藉矽膠管柱層析純化，以5% EtOAc/己烷溶離，獲得黃色固體(4.0克，19%)。
實例90b 3－胺基－4－(苯硫基)苄基胺基甲酸第三－丁酯使得自實例90a之產物(4.0克，15.6毫莫耳)與二碳酸二－第三－丁酯(1.70克，7.79毫莫耳)之溶液，於60 psi下，在H2
大氣下，使用MeOH中之Ra－Ni，以催化方式還原。移除觸媒，並在真空下濃縮，獲得標題化合物，使其藉矽膠管柱層析純化，以10% EtOAc/己烷溶離，獲得兩個實例之混合物，為透明油(2.41克，46%)。
實例90c(3－(7－甲基－1,8－啶－4－基胺基)－4－(苯硫基)苯基)甲基胺基甲酸第三－丁酯按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(557毫克，3.12毫莫耳)與得自實例90b之產物(1.032毫克，3.12毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(310毫克，17%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：1.37(s,9H)2.76(s,3H)4.19(d,J＝6.25 Hz,2H)6.29(d,J＝6.99 Hz,1H)7.25(s,5H)7.31(s,1H)7.37(d,J＝3.31 Hz,2H)7.44－7.56(m,1H)7.79(d,J＝8.82 Hz,1H)8.42(d,J＝6.99 Hz,1H)8.94(d,J＝8.46 Hz,1H)11.05(s,1H)14.43(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 473(M＋H)＋.
[2－(2,5－二甲基－呋喃－3－基硫基)－5－甲基－苯基]－(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－胺
實例91A 2,5－二甲基－3－(4－甲基－2－硝基－苯基硫基)－呋喃標題化合物係製自已於DMF中，在100℃下加熱4小時之1－氯基－4－甲基－2－硝基－苯(2.00克，11.7毫莫耳)、2,5－二甲基－呋喃－3－硫醇(1.50克，11.7毫莫耳)及K2
CO3
(3.233克，23.4毫莫耳)。然後使反應混合物冷卻至室溫，並以水稀釋，且以醋酸乙酯萃取。以Na2
SO4
脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，獲得標題化合物(3.5克，85%)。
實例91b 2－(2,5－二甲基－呋喃－3－基硫基)－5－甲基－苯胺按照得自實例1f之程序，使得自實例91a之產物以SnCl2
還原，而得標題化合物。
實例91c[2－(2,5－二甲基－呋喃－3－基硫基)－5－甲基－苯基]－(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－胺按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(50毫克，0.217毫莫耳)與得自實例91b之產物(51毫克，0.217毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(2.6毫克，3.2%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.15(d,J＝15.08 Hz,6H),2.33(s,3H),2.77(s,3H),5.98(s,1H),6.29(d,J＝6.99 Hz,1H),7.08(d,J＝8.09 Hz,1H),7.24－7.39(m,2H),7.83(d,J＝8.46 Hz,1H),8.47(d,J＝6.62 Hz,1H),9.03(d,J＝8.46 Hz,1H),11.04(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 378(M＋H－TFA)＋；(ESI＋)m/z 399(M＋Na－TFA)－；(ESI＋)m/z 773(2M＋Na－TFA)－.
(4－{2－[乙氧羰基甲基－(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－胺基]－4－甲基－苯基硫基}－苯氧基)－醋酸乙酯
使得自實例5之產物(200毫克，0.536毫莫耳)懸浮於丙酮中，於其中添加K2
CO3
(81毫克，0.589毫莫耳)與溴基醋酸乙酯(89毫克，0.536毫莫耳)。然後，將反應混合物加熱至回流，歷經4小時，使反應混合物冷卻至室溫，並在真空下移除溶劑。藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(15毫克，6%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：1.21(td,J＝7.08,2.39 Hz,6H),2.35(s,3H),2.73(s,3H),4.18(ddd,J＝14.16,10.66,7.17 Hz,4H),4.76(s,2H),5.46(s,2H),6.47(d,J＝7.35 Hz,1H),6.87(d,J＝8.82 Hz,2H),7.14(d,J＝8.09 Hz,1H),7.21－7.42(m,4H),7.86(d,J＝8.46 Hz,1H),8.61(d,J＝7.72 Hz,1H),9.03(d,J＝8.46 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 546(M＋H－TFA)＋.
[3－氯基－4－(4－氯－苯氧基)－苯基]－(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－胺
實例93A 2－氯基－1－(4－氯－苯氧基)－4－硝基－苯將1,2－二氯－4－硝基－苯(9.2克，48毫莫耳)、4－氯－酚(6.2克，48毫莫耳)及碳酸鉀(19.9克，144毫莫耳)在DMF(80毫升)中之溶液加熱至90℃，歷經16小時。於冷卻至室溫後，將混合物倒入水(600毫升)中，並以醋酸乙酯萃取。將合併之萃液以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，以提供標題化合物(13.5克，99%)。
實例93B 3－氯基－4－(4－氯－苯氧基)－苯胺將實例93A之產物(8.49克，30毫莫耳)、鐵粉(8.4克，150毫莫耳)及氯化銨(2.4克，45毫莫耳)在乙醇(180毫升)、THF(210毫升)及水(60毫升)溶液中之溶液加熱至回流，歷經16小時。使所形成之混合物冷卻，並經過矽藻土墊過濾。使濾液以水與醋酸乙酯進行分液處理。藉由醋酸乙酯萃取水溶液。將合併之萃液以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並濃縮。使殘留物以矽膠純化，以己烷至己烷/醋酸乙酯(8：2)溶離，而得標題化合物(6.5克，86%)。
實例93C[3－氯基－4－(4－氯－苯氧基)－苯基]－(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－胺使乙醇(10毫升)中之實例93B(254毫克，1.0毫莫耳)與實例1d(179毫克，1.0毫莫耳)回流16小時。使混合物冷卻至室溫，並過濾，將固體以醋酸乙酯洗滌，乾燥，而得標題化合物，為其鹽酸鹽(411毫克，95%)。1H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm 2.76(s,3H)6.94(d,J＝7.35 Hz,1H)7.10(m,2H)7.33(d,J＝8.46 Hz,1H)7.49(m,3H)7.80(m,2H)8.53(d,J＝6.99 Hz,1H)9.18(d,J＝8.82 Hz,1H)11.34(s,1H)14.49(s,1H)；(ESI－)m/z 394(M－H)－.
[2－(4－甲氧基－苯基硫基)－5－甲基－苯基]－(7－三氟甲基－[1,8]啶－4－基)－胺
按照得自實例1g之程序，使得自實例7d之產物(50毫克，0.215毫莫耳)與得自實例50b之產物(53毫克，0.215毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(28毫克，30%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.35(s,3H),3.71(s,3H),6.38(d,J＝6.99 Hz,1H),6.78－6.89(m,2H),7.11－7.19(m,1H),7.23－7.32(m,4H),8.41(d,J＝8.46 Hz,1H),8.58(d,J＝6.99 Hz,1H),9.43(d,J＝8.46 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 442(M＋H－TFA)＋；(ESI－)m/z 440(M－H－TFA)－.
4－甲基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－N－苯基－苯甲醯胺
實例95a 4－甲基－2－硝基－苯甲酸將4－甲基－2－硝基苯甲腈(5.00克，30.8毫莫耳)與50% H2
SO4
(25毫升)在HOAc(25毫升)中之懸浮液加熱至回流，歷經22小時。於攪拌下，將反應混合物倒入冰水(150克)中，並在5℃下攪拌30分鐘。藉過濾收集已沉積之結晶，以H2
O與正－己烷洗滌，並於真空中，在40℃下乾燥，而得標題化合物，為淡褐色結晶(4.85克，87%)。
實例95b 4－甲基－2－硝基－N－苯基－苯甲醯胺使得自實例95a之產物(1.00克，5.5毫莫耳)與SOCl2
(4.03毫升，55.0毫莫耳)回流2小時。在減壓下移除過量SOCl2
，而得其相應之氯化醯，為淡黃色油。在5℃下，於上文所獲得之氯化醯在THF中之溶液(15毫升)內，逐滴添加苯胺(0.53毫升，5.8毫莫耳)與Et3
N(1.17毫升，8.3毫莫耳)，並將混合物於室溫下攪拌3.5天。蒸發反應混合物。將殘留物以H2
O稀釋，以10% HCl酸化至pH 3，然後以EtOAc萃取。將萃液以10% NaHCO3
洗滌，以MgSO4
脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，獲得標題化合物，為淡褐色結晶，使其藉由以正－己烷洗滌而純化，獲得所要之產物，為淡褐色結晶(0.80克，57%)。
實例95c 2－胺基－4－甲基－N－苯基－苯甲醯胺按照得自實例237E之程序，使得自實例95b之產物以Fe與NH4
Cl還原，而得標題化合物。
實例95d 4－甲基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－N－苯基－苯甲醯胺按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(150毫克，0.84毫莫耳)與得自實例95c之產物(190毫克，0.84毫莫耳)反應6小時，獲得粗製標題化合物，使其藉矽膠管柱層析純化，以50：1 CH2
Cl2
/MeOH溶離，提供標題化合物(210毫克，68%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.40(s,3H),2.68(s,3H),6.62(d,J＝6.9 Hz,1H),6.98(t,J＝7.3 Hz,1H),7.19(t,J＝7.3 Hz,2H),7.36(s,1H),7.38(d,J＝8.3 Hz,1H),7.52(d,J＝7.3 Hz,2H),7.67(d,J＝8.8 Hz,1H),7.78(d,J＝8.3 Hz,1H),8.40(d,J＝6.9 Hz,1H),8.94(d,J＝8.8 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 369(M＋H),ESI－ m/z 367(M－H).
N－[3－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－4－苯基硫基－苯基]－乙醯胺
實例96a 3－硝基－4－苯基硫基－苯胺將2－硝基－4－氯苯胺(1.0克，5.79毫莫耳)、硫酚鈉(0.84克，6.4毫莫耳)在DMF(10毫升)中之混合物在100℃下加熱2.5小時。使混合物冷卻，以醋酸乙酯(100毫升)稀釋，並將有機層以水、20%氫氧化鉀水溶液及10%氯化鈉水溶液洗滌，然後以無水硫酸鈉脫水乾燥。過濾乾燥劑，並使溶劑於真空下濃縮，留下標題化合物，為紅色固體(0.98克，69%)。
實例96b N－(3－硝基－4－苯基硫基－苯基)－乙醯胺將吡啶(10毫升)中之得自實例96a之產物(0.98克，3.97毫莫耳)以醋酸酐(0.38克，3.74毫莫耳)處理，並在80℃下加熱2小時。使溶劑在真空下濃縮，留下標題化合物，為紅色油，使用之而無需進一步純化(0.96克，98%)。
實例96c N－(3－胺基－4－苯基硫基－苯基)－乙醯胺按照得自實例237E之程序，使實例96b產物之溶液以Fe與NH4
Cl還原，而得標題化合物。
實例96d N－[3－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－4－苯基硫基－苯基]－乙醯胺按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(100毫克，0.560毫莫耳)與得自實例96c之產物(140毫克，0.560毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(77毫克，27%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.08(s,3H)2.75(s,3H)6.33(d,J＝7.35 Hz,1H)7.06－7.26(m,4H)7.43－7.61(m,2H)7.77(d,J＝8.46 Hz,1H)7.97(d,J＝1.84 Hz,1H)8.39(d,J＝6.99 Hz,1H)8.89(d,J＝8.82 Hz,1H)10.36(s,1H)11.02(s,1H)14.36(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 401(M＋H)＋,(ESI－)m/z 399(M＋H)－.
[2－(4－甲氧基－苯基硫基)－5－甲基－苯基]－(7－丙基－[1,8]啶－4－基)－胺
按照得自實例1g之程序，使得自實例2g之產物(275毫克，1.33毫莫耳)與得自實例50b之產物(326毫克，1.33毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(392毫克，56%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.98(t,J＝7.35 Hz,3H)1.85(m,2H)2.34(s,3H)3.00(t,J＝7.54 Hz,2H)3.72(s,3H)6.27(d,J＝6.99 Hz,1H)6.84(d,J＝8.82 Hz,2H)7.11(d,J＝7.72 Hz,1H)7.27(m,4H)7.83(d,J＝8.82 Hz,1H)8.41(d,J＝6.99 Hz,1H)9.02(d,J＝8.46 Hz,1H)11.06(寬廣s.,1H)14.37(寬廣s.,1H)；MS(ESI＋)m/z 416(M＋H)＋.
3－[4－甲基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
按照得自實例1g之程序，使得自實例2g之產物(275毫克，1.33毫莫耳)與得自實例52b之產物(307毫克，1.33毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(305毫克，45%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.97(t,J＝7.35 Hz,3H)1.75－1.94(m,2H)2.38(s,3H)2.98(t,J＝7.35 Hz,2H)6.30(d,J＝6.99 Hz,1H)6.49－6.66(m,3H)6.91－7.04(m,1H)7.29－7.44(m,3H)7.79(d,J＝8.82 Hz,1H)8.39(d,J＝7.35 Hz,1H)8.96(d,J＝8.46 Hz,1H)9.57(s,1H)10.95(s,1H)14.34(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 402(M＋H－TFA)＋.
丙烷－2－磺酸4－[4－甲基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯酯
使得自實例6之產物(120毫克，0.274毫莫耳)與氯化異丙基磺醯(43毫克，0.30毫莫耳)、N,N－二異丙基乙胺(43毫克，0.33毫莫耳)及催化用DMAP在CH2
Cl2
中反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(40毫克，23%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：8.75(d,J＝8.54 Hz,1H)8.20(d,J＝6.71 Hz,1H)7.58(d,J＝8.54 Hz,1H)7.26(d,J＝7.93 Hz,1H)7.17－7.21(m,2H)7.08(d,J＝9.16 Hz,2H)6.95(d,J＝8.54 Hz,2H)6.15(d,J＝6.71 Hz,1H)3.43－3.51(m,J＝13.43,1H)2.79(t,J＝7.63,7.63 Hz,2H)2.20(s,3H)1.61－1.67(m,2H)1.21(d,J＝6.71 Hz,6H)0.78(t,J＝7.32 Hz,3H)；MS(ESI＋)m/z 508(M＋H)＋.
甲烷磺酸4－[4－甲基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯酯
使得自實例6之產物(100毫克，0.228毫莫耳)與氯化甲烷磺醯(28毫克，0.251毫莫耳)、N,N－二異丙基乙胺(88.4毫克，0.684毫莫耳)及催化用DMAP在CH2
Cl2
中反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(20毫克，15%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.97(t,J＝7.35 Hz,3H)1.77－1.90(m,2H)2.40(s,3H)2.98(t,J＝7.54 Hz,2H)3.43(s,3H)6.34(d,J＝6.99 Hz,1H)7.19(d,2H)7.27(d,2H)7.36－7.40(m,2H)7.48(d,1H)7.78(d,J＝8.82 Hz,1H)8.39(d,J＝6.99 Hz,1H)8.91(d,J＝8.46 Hz,1H)；MS(DCI NH3＋)480 m/z(M＋H)＋.
乙烷磺酸4－[4－甲基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯酯
使得自實例6之產物(100毫克，0.228毫莫耳)與氯化乙烷磺醯(28毫克，0.228毫莫耳)、N,N－二異丙基乙胺(88.5毫克，0.685毫莫耳)及催化用DMAP在二氯乙烷中反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(30毫克，22%)。1H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.97(t,J＝7.35 Hz,3H)1.34(t,J＝7.17 Hz,3H)1.79－1.87(m,2H)2.40(s,3H)2.98(t,J＝7.54 Hz,2H)3.47(q,J＝7.35 Hz,2H)6.34(d,J＝7.35 Hz,1H)7.14－7.19(m,2H)7.27(d,2H)7.39(s,2H)7.46(d,1H)7.78(d,J＝8.46 Hz,1H)8.39(d,J＝6.99 Hz,1H)8.92(d,J＝8.82 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 494(M＋H)＋.
丙烷－2－磺酸4－[2－(7－乙基－[1,8]啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－苯酯
使得自實例4之產物(100毫克，0.233毫莫耳)與氯化異丙基磺醯(40毫克，0.280毫莫耳)、N,N－二異丙基乙胺(90毫克，0.70毫莫耳)及催化用DMAP在二氯乙烷中反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(12毫克，12%)。1H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：8.93(d,J＝8.46 Hz,1H)8.40(d,J＝7.35 Hz,1H)7.79(d,J＝8.82 Hz,1H)7.46(d,1H)7.37(s,2H)7.27(d,2H)7.15(d,J＝8.82 Hz,2H)6.35(d,J＝6.99 Hz,1H)3.66(m,J＝7.72 Hz,1H)3.03(q,J＝7.72 Hz,2H)2.40(s,3H)1.40(d,6H)1.36(t,3H)；MS(ESI＋)m/z 494(M＋H)＋.
苯基－甲烷磺酸4－[2－(7－乙基－[1,8]啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－苯酯
使得自實例4之產物(98毫克，0.228毫莫耳)與氯化苄基磺醯(43毫克，0.228毫莫耳)、N,N－二異丙基乙胺(88毫克，0.686毫莫耳)及催化用DMAP在二氯乙烷中反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(35毫克，23%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：1.35(t,J＝7.54 Hz,3H)2.39(s,3H)3.03(q,J＝7.72 Hz,2H)4.94(s,2H)6.33(d,J＝6.99 Hz,1H)7.07(d,J＝8.82 Hz,2H)7.25(d,J＝8.82 Hz,2H)7.38－7.49(m,8H)7.79(d,J＝8.82 Hz,1H)8.39(d,J＝6.99 Hz,1H)8.91(d,J＝8.82 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 542(M＋H)＋.
N－{4－[4－甲基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基甲基]－苯基}－乙醯胺
實例104A 4－甲基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－酚使得自實例1d之產物(893毫克，5毫莫耳)與2－胺基－4－甲基－酚(616毫克，5毫莫耳)在乙醇(20毫升)中一起回流4小時。使混合物冷卻至室溫，並蒸發。將殘留物以己烷/醋酸乙酯(3：1)研製，以定量產率獲得標題化合物，為其鹽酸鹽。
實例104B(2－羥基－5－甲基－苯基)－(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－胺甲基酸第三－丁酯於實例104A(1.51克，5毫莫耳)與二碳酸二－第三－丁酯(2.4克，11毫莫耳)在20毫升無水THF中之混合物內，添加NaOH(40毫升，1N，40毫莫耳)。將溶液於室溫下攪拌40小時，並倒入水中，以檸檬酸中和，且以醋酸乙酯萃取。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並濃縮。使殘留物於矽膠上藉層析純化，以二氯甲烷中之2%甲醇溶離，而得標題化合物(1.70克，93%)。
實例104C N－{4－[4－甲基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基甲基]－苯基}－乙醯胺將實例104B(37毫克，0.1毫莫耳)、N－(4－氯基甲基－苯基)－乙醯胺(22毫克，0.12毫莫耳)、碳酸銫(130毫克，0.4毫莫耳)及碘化四丁基銨(0.001克)在DMF(1毫升)中之溶液於室溫下攪拌16小時。將混合物倒入水中，並藉由醋酸乙酯萃取。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，獲得標題化合物。於殘留物中添加二氯甲烷(2毫升)與三氟醋酸(2毫升)，並在室溫下攪拌2小時。蒸發溶劑，並使粗製殘留物於矽膠上藉層析純化，以二氯甲烷中之2%甲醇至二氯甲烷中之5%甲醇溶離，而得標題化合物，為三氟醋酸鹽(11毫克，21%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm 2.00(s,3H)2.31(s,3H)2.74(s,3H)5.05(s,2H)6.36(d,J＝6.99 Hz,1H)7.12(d,J＝8.46 Hz,2H)7.25(m,3H)7.40(d,J＝8.46 Hz,2H)7.73(d,J＝8.46 Hz,1H)8.43(d,J＝6.99 Hz,1H)8.98(d,J＝8.46 Hz,1H)9.89(s,1H)10.65(s,1H)14.25(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 413(M＋H)＋.
2－{5－[2－(4－乙醯胺基－苯基硫基)－5－甲基－苯基胺基]－[1,8]啶－2－基}－丙酸乙酯
在0℃及N2
大氣下，於氫化鈉(95%，0.025克，1.0毫莫耳)在5毫升無水THF中之漿液內，逐滴添加2－甲基－丙二酸二乙酯(0.174克，1.0毫莫耳)。將混合物於環境溫度下攪拌30分鐘，以得自實例24a之產物(0.047克，1.0毫莫耳)處理，在120℃下微波1小時，冷卻，於醋酸乙酯與水之間作分液處理，並以1M HCl中和。藉由醋酸乙酯萃取水層，並使合併之有機層以Na2
SO4
脫水乾燥，過濾，且在真空下濃縮，獲得粗製標題化合物。使殘留物於矽膠上藉層析純化，以二氯甲烷中之1%甲醇溶離，而得標題化合物(0.031克，62%)。1H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm 1.14(t,J＝7.17 Hz,3H)1.52(d,J＝7.35 Hz,3H)2.04(s,3H)2.30(s,3H)4.10(m,3H)6.17(s,br,1H)7.04(m,3H)7.26(d,J＝8.82 Hz,2H)7.48(d,J＝7.35 Hz,1H)7.57(d,J＝8.46 Hz,2H)8.45(d,J＝8.46 Hz,1H)8.78(d,J＝8.82 Hz,1H)9.11(s,1H)10.05(s,1H)；(ESI＋)m/z 501(M＋H)＋.
N－{4－[4－溴基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
實例106a N－[4－(4－溴基－2－硝基－苯基硫基)－苯基]－乙醯胺將2－氟基－4－溴基硝基苯(0.875克，3.9毫莫耳)、4－乙醯胺基硫酚(0.797克，4.29毫莫耳)及碳酸銫(1.4克，4.29毫莫耳)在DMF(8毫升)中之混合物在100℃下加熱2.5小時。使混合物冷卻，傾倒在冰上，並藉過濾收集所形成之固體，且在真空下乾燥，留下標題化合物，為黃色固體(1.4克，100%)。
實例106b N－[4－(2－胺基－4－溴苯基硫基)－苯基]－乙醯胺將實例106a之產物(1.4克，3.9毫莫耳)、鐵粉(0.874克，15.6毫莫耳)及氯化銨(0.253克，4.68毫莫耳)在甲醇(6毫升)、THF(6毫升)及水(2毫升)溶液中之溶液加熱至回流，歷經1.5小時。將所形成之混合物以甲醇(50毫升)稀釋，並經過矽藻土墊過濾。使濾液在真空下濃縮至10毫升之體積，將溶液以水(50毫升)稀釋，並以醋酸乙酯萃取。將合併之萃液以10%氯化鈉洗滌，然後以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，以提供標題化合物(1.2克，92%)。
實例106c N－{4－[4－溴基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(106毫克，0.59毫莫耳)在乙醇(2毫升)中，與得自實例106b之產物(200毫克，0.59毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸鹽(53毫克，19%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.05(s,3H)2.77(s,3H),6.41(d,J＝6.99 Hz,1H),7.02(d,J＝8.82 Hz,1H),7.33(d,J＝8.46 Hz,2H),7.58(d,J＝8.82 Hz,2H),7.65(dd,J＝8.46,2.21 Hz,1H)7.77(d,J＝2.21 Hz,1H),7.81(d,J＝8.82 Hz,1H),8.48(d,J＝6.99 Hz,1H),8.96(d,J＝8.82 Hz,1H),10.11(s,1H),11.06(s,1H),14.53(s,1H)；MS(DCI/NH3)m/z 479(M＋H)＋.
N－{4－[2－(7－肼基[1,8]啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
標題化合物係根據實例47之程序，以肼水合物(0.050克，1.0毫莫耳)取代嗎福啉而製成。使粗產物藉HTP，使用具有TFA之HPLC純化，而得標題化合物，為三氟醋酸鹽(0.0125克，19%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.04(s,3H),2.33(s,3H),6.13(d,J＝7.35 Hz,1H,7.06(d,J＝8.09 Hz,1H),7.09－7.19(m,1H),7.19－7.32(m,4H),7.57(d,J＝8.82 Hz,2H),8.10(d,J＝6.99 Hz,1H),8.62(d,J＝9.56 Hz,1H),10.09(s,1H),10.53(s,1H),13.64(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 431(M＋H)＋
；
N－(4－{2－[7－(2－二甲胺基－乙氧基)－[1,8]啶－4－基胺基]－4－甲基－苯基硫基}－苯基)－乙醯胺
標題化合物係根據實例27之程序，以N,N－二甲基乙醇胺(0.044克，0.5毫莫耳)取代丙二酸二乙酯而製成。使粗產物藉HPLC以TFA純化，而得標題化合物，為三氟醋酸鹽(0.05克，70%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.04(s,3H),2.35(s,3H),2.92(s,6H),3.64－3.68(m,2H),4.73－4.86(m,2H),6.31(d,J＝6.99 Hz,1H),7.14(d,J＝8.82 Hz,1H),7.24(d,J＝8.46 Hz,2H),7.27－7.32(m,2H),7.36(d,J＝8.82 Hz,1H),7.51(d,J＝8.46 Hz,2H),8.33(d,J＝6.99 Hz,1H),8.95(d,J＝9.19 Hz,1H),9.87(s,1H),10.07(s,1H),10.88(s,1H),14.23(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 488(M＋H)＋
；
N－(4－{2－[7－(2－甲氧基－乙胺基)－[1,8]啶－4－基胺基]－4－甲基－苯基硫基}－苯基)－乙醯胺
標題化合物係根據實例47之程序，以2－甲氧基乙胺(75毫克，1.0毫莫耳)取代嗎福啉而製成。使粗產物藉HPLC以TFA純化，而得標題化合物，為三氟醋酸鹽(10毫克，17%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.04(s,3H),2.33(s,3H),3.31(s,3H),3.56(t,J＝4.96 Hz,2H),3.60－3.67(m,2H),6.05(d,J＝6.99 Hz,1H),6.95(d,J＝9.19 Hz,1H),7.05(d,J＝8.09 Hz,1H),7.20－7.31(m,J＝7.91,7.91 Hz,4H),7.56(d,J＝8.46 Hz,2H),7.96－8.11(m,1H),8.33－8.49(m,2H),10.07(s,1H),10.32(s,1H),13.42(d,J＝5.88 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 474(M＋H)＋
.
(7－異丁基－[1,8]啶－4－基)－[2－(4－甲氧基－苯基硫基)－5－甲基－苯基]－胺
按照得自實例1g之程序，使得自實例12d之產物(60毫克，0.271毫莫耳)與得自實例50b之產物(66毫克，0.271毫莫耳)反應25小時，獲得粗製標題化合物，將其以3：1醚/THF研製，提供標題化合物，為鹽酸鹽(121毫克，96%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.97(d,J＝6.62 Hz,6H)2.24(m,J＝6.62 Hz,1H)2.34(s,3H)2.89(d,J＝7.35 Hz,2H)3.72(s,3H)6.27(d,J＝6.99 Hz,1H)6.84(d,J＝8.46 Hz,2H)7.10(d,J＝8.09 Hz,1H)7.23－7.32(m,4H)7.81(d,J＝8.46 Hz,1H)8.41(d,J＝6.99 Hz,1H)9.07(d,J＝8.46 Hz,1H)11.09(brs,1H)14.40(brs,1H)；MS(ESI＋)m/z 430(M－Cl)＋；(ESI－)m/z 428(M－HCl)－.
{5－[2－(4－胺基－苯基硫基)－5－甲基－苯基胺基]－[1,8]啶－2－基}－氰基－醋酸乙酯
將得自實例30之產物(19毫克，0.037毫莫耳)、2毫升乙醇及1M鹽酸(1.5毫升)合併，並在90℃下加熱3小時，冷卻，且在真空下濃縮，獲得標題化合物。使粗產物藉HPLC以TFA純化，而得標題化合物，為三氟醋酸鹽(10毫克，46%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：1.28(t,J＝6.99 Hz,3H),2.28(s,3H),4.25(q,J＝7.11 Hz,2H),6.14(d,J＝5.88 Hz,1H),6.67(d,J＝8.46 Hz,2H),6.86(d,J＝7.72 Hz,1H),6.98－7.28(m,5H),8.15(d,J＝5.88 Hz,1H),8.65(d,J＝9.56 Hz,1H),9.49(s,1H),13.14(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 470(M＋H)＋
.
N－{4－[2－(7－異丁基－[1,8]啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
按照得自實例1g之程序，使得自實例12d之產物(50毫克，0.226毫莫耳)與得自實例18b之產物(62毫克，0.226毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(35毫克，33%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.97(d,J＝6.62 Hz,7H),2.03(s,3H),2.23(s,1H),2.35(s,3H),2.89(d,J＝7.35 Hz,2H),6.31(d,J＝7.35 Hz,1H),7.14(d,J＝8.09 Hz,1H),7.21－7.33(m,4H),7.50(d,J＝8.46 Hz,2H),7.80(d,J＝8.82 Hz,1H),8.41(d,J＝6.99 Hz,1H),8.99(d,J＝8.82 Hz,1H),10.04(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 457(M＋H－TFA)＋；(ESI－)m/z 455(M－H－TFA)－.
N－甲基－4－[4－甲基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯甲醯胺
按照得自實例1g之程序，使得自實例85b之產物(0.155克，0.57毫莫耳)與在乙醇中作成3.15M溶液之得自實例2g之產物(0.18毫升，0.57毫莫耳)反應24小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸鹽(0.180克，56%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.97(t,J＝7.35 Hz,3H)1.72－1.91(m,2H)2.41(s,3H)2.75(d,J＝4.41 Hz,3H)2.97(t,J＝7.35 Hz,2H)6.36(d,J＝6.99 Hz,1H)7.20(d,J＝8.46 Hz,2H)7.33－7.47(m,2H)7.50(d,1H)7.63(d,J＝8.46 Hz,2H)7.77(d,J＝8.82 Hz,1H)8.30－8.44(m,J＝6.62,6.62 Hz,2H)8.91(d,J＝8.82 Hz,1H)10.86－11.09(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 443.2(M＋H)＋；(ESI－)m/z 441.2(M－H)－.
N－甲基－3－[4－甲基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯甲醯胺
按照得自實例1g之程序，使得自實例87b之產物(0.155克，0.57毫莫耳)與在乙醇中作成3.15M溶液之得自實例2g之產物(0.18毫升，0.57毫莫耳)反應24小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸鹽(0.042克，13%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.98(t,J＝7.35 Hz,3H)1.76－1.91(m,2H)2.39(s,3H)2.70(d,J＝4.41 Hz,3H)2.91－3.04(m,2H)6.27(d,J＝6.99 Hz,1H)7.18－7.42(m,4H)7.42－7.51(m,1H)7.55－7.63(m,2H)7.76(d,J＝8.82 Hz,1H)8.28－8.41(m,J＝6.99 Hz,2H)8.88(d,J＝8.46 Hz,1H)10.95(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 443.2(M＋H)＋；(ESI－)m/z 441.2(M－H)－.
{4－[4－甲基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－甲醇
實例115a[4－(4－甲基－2－硝基－苯基硫基)－苯基]－甲醇使得自實例84b之產物(0.5克，1.73毫莫耳)溶於THF(15毫升)中，並在冰浴中冷卻。在氮氣下，於冷溶液中，添加在THF中作成1.0M溶液之二硼烷(3.6毫升，3.6毫莫耳)，並使所形成之混合物溫熱至室溫，且攪拌過夜。將粗產物藉由萃取處理(醚/水)而分離，並以MgSO4
脫水乾燥，過濾，且在真空下濃縮，獲得粗製標題化合物。於矽膠上藉急驟式層析純化，獲得醇，為鮮明黃色固體(0.392克，82%)。
實例115b[4－(2－胺基－4－甲基－苯基硫基)－苯基]－甲醇按實例1f中所述，使得自實例115a之產物(0.389克，1.41毫莫耳)與氯化亞錫(1.4克，7.05毫莫耳)反應，以定量產率獲得標題化合物，為橘色油。
實例115c{4－[4－甲基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－甲醇按照得自實例1g之程序，使在乙醇中作成3.15M溶液之得自實例2g之產物(0.08毫升，0.25毫莫耳)與得自實例115b之產物(0.061克，0.25毫莫耳)反應18.5小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸鹽(0.0195克，14%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm；0.98(t,J＝7.35 Hz,3H)1.75－1.93(m,2H)2.31－2.42(s,3H)2.91－3.08(m,2H)4.42(s,2H)6.30(d,J＝6.99 Hz,1H)7.11－7.42(m,7H)7.81(d,J＝8.46 Hz,1H)8.39(d,J＝6.99 Hz,1H)8.98(d,J＝8.82 Hz,1H)11.01(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 416.2(M＋H)＋,(ESI－)m/z 414.3(M－H)－.
4－[4－(4－溴－苄氧基)－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
實例116A 4－[2－胺基－4－(4－溴－苄氧基)－苯基硫基]－酚使用實例237C中所述之條件，使4－氯基－3－硝基－酚之溶液與1－溴基－4－溴基甲基－苯反應，以提供4－(4－溴－苄氧基)－1－氯基－2－硝基－苯，將其使用得自實例237D與237E之程序相繼地處理，以提供標題產物。
實例116B 4－[4－(4－溴－苄氧基)－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚使用實例237F之程序，以實例116A之產物取代實例237E之產物，使實例116A之產物與實例237B之產物反應，以提供粗製標題化合物，將其藉HPLC以TFA純化，以提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(19毫克，17%)。1H NMR(300 MHz,DMSO－D6
)δ ppm：2.72(s,3H)5.13(s,2H)6.63(m,2H)7.03(dd,J＝8.82,2.57 Hz,1H)7.10(m,2H)7.21(d,J＝8.46 Hz,2H)7.40(m,2H)7.54(d,J＝8.09 Hz,1H)7.66(s,1H)7.73(d,J＝8.46 Hz,1H)8.72(s,1H)8.84(d,J＝8.46 Hz,1H)9.69(s,1H)11.08(m,1H)：MS(ESI＋)m/z 545,547(M＋H)＋.
N－{4－[4－羥基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺按照得自實例1g之程序，使得自實例2g之產物(35毫克，0.17毫莫耳)在乙醇(1毫升)中，與得自實例232B之產物(46毫克，0.17毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸鹽(15毫克，20%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.97(t,J＝7.35 Hz,3H)1.72－1.92(m,2H)2.01(s,3H)2.98(t,J＝7.35 Hz,2H)6.30(d,J＝7.35 Hz,1H)6.89(d,J＝2.57 Hz,1H)6.91－6.98(m,1H)7.04(s,2H)7.38(d,J＝8.82 Hz,3H)7.78(d,J＝8.82 Hz,1H)8.34(d,J＝6.99 Hz,1H)8.93(d,J＝8.82 Hz,1H)9.94(s,1H)10.28(s,1H)10.94(s,1H)14.30(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 445(M＋H)＋.
[2－(2,5－二甲基－呋喃－3－基硫基)－5－甲基－苯基]－(7－異丁基－[1,8]啶－4－基)－胺
按照得自實例1g之程序，使得自實例12d之產物(80毫克，0.362毫莫耳)與得自實例91b之產物(85毫克，0.362毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(28毫克，19%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.97(d,J＝6.62 Hz,6H),2.14(d,J＝13.97 Hz,6H),2.19－2.30(m,1H),2.33(s,3H),2.90(d,J＝7.35 Hz,2H),5.97(s,1H),6.28(d,J＝7.35 Hz,1H),7.08(d,J＝8.09 Hz,1H),7.21－7.35(m,2H),7.83(d,J＝8.82 Hz,1H),8.46(d,J＝6.99 Hz,1H),9.05(d,J＝8.82 Hz,1H),11.02(寬廣s.,1H)；MS(ESI＋)m/z 418(M＋H－TFA)＋.
N－{4－[4－(2－甲基－苄氧基)－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
實例119a N－{4－[2－胺基－4－(2－甲基－苄氧基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺將得自實例232b之產物(28毫克，0.085毫莫耳)、溴化2－甲苄(13毫克，0.096毫莫耳)及碳酸鉀(13毫克，0.09毫莫耳)在DMF(1毫升)中之混合物於室溫下攪拌15小時。隔天將反應混合物傾倒在冰上，並藉過濾收集固體，提供標題化合物(32毫克，100%)。
實例119b N－{4－[4－(2－甲基－苄氧基)－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(18毫克，0.085毫莫耳)在乙醇(1毫升)中，與得自實例119a之產物(32毫克，0.085毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸鹽(23毫克，42%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.97(t,J＝7.35 Hz,3H)1.69－1.94(m,2H)2.02(s,3H)2.32(s,3H)2.99(t,J＝7.35 Hz,2H)5.14(s,2H)6.32(d,J＝6.99 Hz,1H)6.98－7.30(m,7H)7.41(dd,J＝11.40,8.82 Hz,4H)7.80(d,J＝8.82 Hz,1H)8.38(d,J＝6.99 Hz,1H)8.97(d,J＝8.46 Hz,1H)9.98(s,1H)11.02(s,1H)14.37(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 549(M＋H)＋.
N－{4－[4－(3－甲基－苄氧基)－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
實例120a N－{4－[2－胺基－4－(3－甲基－苄氧基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺將得自實例232b之產物(28毫克，0.085毫莫耳)、溴化3－甲苄(13毫克，0.096毫莫耳)及碳酸鉀(13毫克，0.09毫莫耳)在DMF(1毫升)中之混合物於室溫下攪拌15小時。隔天將反應混合物傾倒在冰上，並藉過濾收集固體，提供標題化合物(32毫克，100%)。
實例120b N－{4－[4－(3－甲基－苄氧基)－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(18毫克，0.085毫莫耳)在乙醇(1毫升)中，與得自實例120a之產物(32毫克，0.085毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸鹽(14毫克，26%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.97(t,J＝7.35 Hz,3H)1.62－1.93(m,2H)2.02(s,3H)2.31(s,3H)2.99(t,J＝7.35 Hz,2H)5.11(s,2H)6.30(d,J＝6.99 Hz,1H)6.97－7.33(m,8H)7.34－7.50(m,3H)7.80(d,J＝8.82 Hz,1H)8.36(d,J＝6.99 Hz,1H)8.97(d,J＝8.82 Hz,1H)9.97(s,1H)11.01(s,1H)14.36(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 549(M＋H)＋.
(5－溴基－2－苯基硫基－苯基)－(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－胺
實例121a 5－溴基－2－苯基硫基－苯胺於N2
大氣下，將4－溴基－2－硝基酚(10.0克，45.9毫莫耳)與Et3
N(14.0毫升，137.6毫莫耳)在100毫升CH2
Cl2
中之溶液，以三氟甲烷磺酸酐(8.5毫升，50.5毫莫耳)在0℃下處理30分鐘。藉由添加MeOH使反應淬滅。相繼地以10%檸檬酸、0.5m KOH及水洗滌。以MgSO4
脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，獲得標題化合物，使其藉矽膠管柱層析純化，以CH2
Cl2
溶離，獲得琥珀色油(15.2克，95%)。
實例121b(4－溴基－2－硝基苯基)(苯基)硫烷將100毫升EtOH中之得自實例121a之產物(15.2克，43.4毫莫耳)與苯硫醇(4.4毫升，43.4毫莫耳)以Na2
CO3
處理，並於回流下加熱過夜。冷卻至室溫，並以水使反應淬滅。以EtOAc萃取。以MgSO4
脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，獲得標題化合物，使其藉矽膠管柱層析純化，以5% EtOAc/己烷溶離，獲得黃色油，(13.3克，99%)。
實例121c 5－溴基－2－(苯硫基)苯胺按照得自實例1f之程序，使得自實例121b之產物(2.0克，6.45毫莫耳)以SnCl2
還原，獲得標題化合物，為透明油(1.8克，100%)。
實例121d(5－溴基－2－苯基硫基－苯基)－(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－胺按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(278毫克，1.56毫莫耳)與得自實例121c之產物(437毫克，1.56毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(129毫克，15%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.77(s,3H)6.43(d,J＝6.99 Hz,1H)7.20(d,J＝8.46 Hz,1H)7.34(s,5H)7.69(dd,J＝8.82,2.21 Hz,1H)7.81(m,2H)8.47(d,J＝6.99 Hz,1H)8.95(d,J＝8.46 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 422(M＋H－TFA)＋.
4－[4－甲基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－酚
實例122a 4－(4－甲基－2－硝基苯氧基)酚將對苯二酚(3.2克，29.0毫莫耳)與K2
CO3
(8.0克，54.0毫莫耳)在40毫升DMF中之溶液與1－氟基－4－甲基－2－硝基苯(3.0克，19.3毫莫耳)在100℃下一起加熱，並攪拌24小時。冷卻至室溫，並以EtOAc稀釋。以水洗滌，並使有機層以MgSO4
脫水乾燥。過濾，並在真空下濃縮，獲得標題化合物，使其藉矽膠管柱層析純化，以5% EtOAc/己烷溶離，獲得橘色油(1.89克，40%)。
實例122b 4－(2－胺基－4－甲基苯氧基)酚按照得自實例1f之程序，使得自實例122a之產物(1.89克，7.71毫莫耳)以SnCl2
還原，獲得標題化合物，為白色固體(1.42克，86%)。
實例122c 4－(4－甲基－2－(7－甲基－1,8－啶－4－基胺基)苯氧基)酚按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(278毫克，1.56毫莫耳)與得自實例122b之產物(336毫克，1.56毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(226毫克，31%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.34(s,3H)2.74(s,3H)6.56(d,J＝6.99 HZ,1H)6.64－6.71(m,2H)6.75－6.81(m,2H)6.89(d,J＝8.46 Hz,1H)7.26(dd,J＝8.46,1.84 Hz,1H)7.31(s,1H)7.76(d,J＝8.82 Hz,1H)8.48(d,J＝6.99 Hz,1H)8.95(d,J＝8.46 Hz,1H)9.34(s,1H)10.91(s,1H)14.36(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 358(M＋H－TFA)＋.
雙－[3－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－4－苯基硫基－苄基]－胺甲基酸第三－丁酯
按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(556毫克，3.12毫莫耳)與得自實例90c之產物(1.032克，3.12毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(228毫克，31%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：1.35(s,9H)2.76(s,6H)4.45(s,4H)6.28(d,J＝6.99 Hz,2H)7.20－7.31(m,12H)7.34(s,4H)7.77(d,J＝8.82 Hz,2H)8.40(d,J＝6.99 Hz,2H)8.90(d,J＝8.82 Hz,2H)11.00(s,2H)14.40(s,2H)；MS(ESI＋)m/z 829(M＋H－TFA)＋.
(5－溴基－2－苯氧基－苯基)－(7－丙基－[1,8]啶－4－基)－胺
實例124a 4－溴基－2－硝基－1－苯氧基苯將酚(2.35克，25.0毫莫耳)與K2
CO3
(9.4克，68.1毫莫耳)在40毫升DMF中之溶液及4－溴基－1－氟基－2－硝基苯(5.0克，22.7毫莫耳)在100℃下一起加熱，並攪拌24小時。冷卻至室溫，並以EtOAc稀釋。以水洗滌，並使有機層以MgSO4
脫水乾燥。過濾，並於真空下濃縮，獲得標題化合物，使其藉矽膠管柱層析純化，以15% EtOAc/己烷溶離，獲得黃色油，(6.6克，99%)。
實例124b 5－溴基－2－苯氧基苯胺按照得自實例1f之程序，使得自實例124a之產物(6.6克，22.5毫莫耳)以SnCl2
還原，獲得標題化合物，為褐色油(5.9克，100%)。
實例124c N－(5－溴基－2－苯氧基苯基)－7－丙基－1,8－啶－4－胺按照得自實例1g之程序，使得自實例2g之產物(275毫克，1.33毫莫耳)與得自實例124b之產物(351毫克，1.33毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(470毫克，65%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.95(t,J＝7.35 Hz,3H)1.72－1.93(m,2H)2.91－3.02(m,2H)6.70(d,J＝6.99 Hz,1H)6.97(d,J＝7.72 Hz,2H)7.10(t,J＝8.27 Hz,2H)7.27－7.36(m,2H)7.68(dd,J＝8.82,2.57 Hz,1H)7.78(d,J＝8.46 Hz,1H)7.82(d,J＝2.57 Hz,1H)8.52(d,J＝6.99 Hz,1H)8.89(d,J＝8.82 Hz,1H)10.90(s,1H)14.49(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 436(M＋H－TFA)＋.
(5－溴基－2－苯氧基－苯基)－(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－胺按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(278毫克，1.56毫莫耳)與得自實例124b之產物(412毫克，1.56毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(206毫克，25%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.73(s,3H)6.69(d,J＝7.35 Hz,2H)6.96(d,J＝7.72 Hz,2H)7.05－7.15(m,3H)7.24－7.36(m,2H)7.68(dd,J＝8.82,2.57 Hz,1H)7.75(d,J＝8.46 Hz,1H)7.82(d,J＝2.21 Hz,1H)8.52(d,J＝6.99 Hz,1H)8.86(d,J＝8.82 Hz,1H)10.93(s,1H)14.49(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 408(M＋H－TFA)＋.
4－[4－氯基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－N－(2－甲氧基－乙基)－苯甲醯胺
實例126a 4－(4－氯基－2－硝基苯氧基)苯甲酸甲酯將1,4－二氯－2－硝基苯(20.0克，104.2毫莫耳)與4－羥基苯甲酸甲酯(15.85克，104.2毫莫耳)在150毫升EtOH中之混合物以Na2
CO3
處理，並於回流下加熱過夜。冷卻至室溫，並以水使反應淬滅。以EtOAc萃取。以MgSO4
脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，獲得標題化合物，使其藉矽膠管柱層析純化，以10% EtOAc/己烷溶離，獲得標題化合物，為黃色固體(29.6克，92%)。
實例126b 4－(4－氯基－2－硝基苯氧基)苯甲酸將200毫升MeOH中之得自實例126a之化合物(29.6克，96.2毫莫耳)以LiOH水溶液(1M)處理，並於回流下加熱1小時。冷卻至室溫，並以HCl水溶液(1M)酸化。過濾沉澱物，以H2
O洗滌，並風乾，獲得標題化合物，為黃色固體(28.2克，100%)。
實例126c氯化4－(4－氯基－2－硝基苯氧基)苯甲醯將40毫升CH2
Cl2
中之得自實例126b之產物(4.0克，13.6毫莫耳)以氯化草醯(3.5克，27.2毫莫耳)與DMF(催化量)處理。將混合物攪拌12小時。使混合物於真空下濃縮，獲得標題化合物，為黃色油(4.2克，100%)。
實例126d 4－(4－氯基－2－硝基苯氧基)－N－(2－甲氧基乙基)苯甲醯胺將CH2
Cl2
中之得自實例126c之化合物(1.0克，3.2毫莫耳)添加至2－甲氧基乙胺(722毫克，9.61毫莫耳)在CH2
Cl2
中之混合物內。將混合物攪拌12小時。於真空下濃縮混合物，獲得標題化合物，使其藉矽膠管柱層析純化，以50% EtOAc/己烷溶離，獲得標題化合物，為黃色油(1.1克，100%)。
實例126e 4－(2－胺基－4－氯苯氧基)－N－(2－甲氧基乙基)苯甲醯胺按照得自實例1f之程序，使得自實例126d之產物(1.0克，2.85毫莫耳)以SnCl2
還原，獲得標題化合物，為透明油(900毫克，100%)。
實例126f 4－(4－氯基－2－(7－甲基－1,8－啶－4－基胺基)苯氧基)－N－(2－甲氧基乙基)苯甲醯胺按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(111毫克，0.62毫莫耳)與得自實例126e之產物(200毫克，0.62毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(89.4毫克，25%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.73(s,3H)3.25(s,3H)3.32－3.50(m,4H)6.72(d,J＝6.99 Hz,1H)6.97(d,J＝8.82 Hz,2H)7.30(d,J＝8.82 Hz,1H)7.61(dd,J＝8.82,2.57 Hz,1H)7.70－7.80(m,4H)8.42(t,J＝5.15 Hz,1H)8.53(d,J＝6.99 Hz,1H)8.82(d,J＝8.82 Hz,1H)10.90(s,1H)14.54(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 463(M＋H－TFA)＋.
4－[4－氯基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－N－丙基－苯甲醯胺
實例127a 4－(4－氯基－2－硝基苯氧基)－N－丙基苯甲醯胺按照得自實例126d之程序，使得自實例126c之產物(1.0克，3.2毫莫耳)與丙－1－胺(568毫克，9.61毫莫耳)反應12小時，獲得標題化合物(1.02克，100%)。
實例127b 4－(2－胺基－4－氯苯氧基)－N－丙基苯甲醯胺按照得自實例1f之程序，使得自實例127a之產物(1.0克，2.99毫莫耳)以SnCl2
還原，獲得標題化合物，為透明油(834毫克，92%)。
實例127c 4－(4－氯基－2－(7－甲基－1,8－啶－4－基胺基)苯氧基)－N－丙基苯甲醯胺按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(111毫克，0.62毫莫耳)與得自實例127b之產物(190毫克，0.62毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(45.9毫克，13%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.86(t,J＝7.54 Hz,3H)1.39－1.60(m,2H)2.72(s,3H)3.08－3.26(m,2H)6.72(d,J＝6.99 Hz,1H)6.96(d,J＝8.82 Hz,2H)7.29(d,J＝8.82 Hz,1H)7.61(dd,J＝8.82,2.57 Hz,1H)7.69－7.80(m,4H)8.34(t,J＝5.52 Hz,1H)8.53(d,J＝6.99 Hz,1H)8.82(d,J＝8.46 Hz,1H)10.91(s,1H)14.55(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 447(M＋H－TFA)＋.
4－[4－氯基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－N－甲氧基－N－甲基－苯甲醯胺
實例128a 4－(4－氯基－2－硝基苯氧基)－N－甲氧基－N－甲基苯甲醯胺按照得自實例126d之程序，使得自實例126c之產物(1.0克，3.20毫莫耳)與N－甲氧基甲胺(391毫克，6.41毫莫耳)反應12小時，獲得標題化合物(1.03克，100%)。
實例128b 4－(2－胺基－4－氯苯氧基)－N－甲氧基－N－甲基苯甲醯胺按照得自實例1f之程序，使得自實例128a之產物(1.0克，2.97毫莫耳)以SnCl2
還原，獲得標題化合物，為透明油(911毫克，100%)。
實例128c 4－(4－氯基－2－(7－甲基－1,8－啶－4－基胺基)苯氧基)－N－甲氧基－N－甲基苯甲醯胺按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(111毫克，0.62毫莫耳)與得自實例128b之產物(192毫克，0.62毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(50.9毫克，15%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.72(s,3H)3.19(s,3H)3.42(s,3H)6.71(d,J＝6.99 Hz,1H)6.94(d,J＝8.82 Hz,2H)7.36(d,J＝8.82 Hz,1H)7.50(d,J＝8.82 Hz,2H)7.63(dd,J＝8.82,2.57 Hz,1H)7.72(d,J＝8.82 Hz,1H)7.75(d,J＝2.57 Hz,1H)8.53(d,J＝6.99 Hz,1H)8.81(d,J＝8.46 Hz,1H)10.88(s,1H)14.46(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 449(M＋H－TFA)＋.
4－[4－氯基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－N,N－二乙基－苯甲醯胺
實例129a 4－(4－氯基－2－硝基苯氧基)－N,N－二乙基苯甲醯胺將CH2
Cl2
中之得自實例126c之化合物(1.0克，3.2毫莫耳)添加至二乙胺(469毫克，6.41毫莫耳)在CH2
Cl2
中之混合物內。將混合物攪拌12小時。於真空下濃縮混合物，獲得標題化合物，使其藉矽膠管柱層析純化，以50% EtOAc/己烷溶離，獲得黃色油，(1.1克，100%)。
實例129b 4－(2－胺基－4－氯苯氧基)－N,N－二乙基苯甲醯胺按照得自實例1f之程序，使得自實例129a之產物(1.0克，2.87毫莫耳)以SnCl2
還原，獲得標題化合物，為透明油(772毫克，85%)。
實例129c 4－(4－氯基－2－(7－甲基－1,8－啶－4－基胺基)苯氧基)－N,N－二乙基苯甲醯胺按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(111毫克，0.62毫莫耳)與得自實例129b之產物(199毫克，0.62毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(49.2毫克，14%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：1.01(s,6H)2.73(s,3H)3.35(s,1H)3.53－3.81(m,4H)6.70(d,J＝7.35 Hz,1H)6.93(d,J＝8.46 Hz,2H)7.22(d,J＝8.82 Hz,2H)7.34(d,J＝8.82 Hz,1H)7.62(dd,J＝8.82,2.57 Hz,1H)7.73(d,J＝6.25 Hz,1H)7.75(s,1H)8.53(d,J＝6.99 Hz,1H)8.82(d,J＝8.82 Hz,1H)10.92(s,1H)14.55(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 461(M＋H－TFA)＋.
4－[4－氯基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－N－丙基－苯甲醯胺
按照得自實例1g之程序，使得自實例2g之產物(75毫克，0.36毫莫耳)與得自實例127b之產物(111毫克，0.36毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(25.8毫克，12%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.86(t,J＝7.35 Hz,3H)0.95(t,J＝7.35 Hz,3H)1.37－1.56(m,2H)1.72－1.88(m,2H)2.96(t,J＝7.54 Hz,2H)3.08－3.22(m,2H)6.72(d,J＝6.99 Hz,1H)6.97(d,J＝8.82 Hz,2H)7.29(d,J＝8.82 Hz,1H)7.61(dd,J＝8.82,2.57 Hz,1H)7.75(d,J＝8.82 Hz,4H)8.34(t,J＝5.70 Hz,1H)8.52(d,J＝6.99 Hz,1H)8.85(d,J＝8.82 Hz,1H)10.90(s,1H)14.55(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 475(M＋H－TFA)＋.
4－[4－氯基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－N－(2－甲氧基－乙基)－苯甲醯胺
按照得自實例1g之程序，使得自實例2g之產物(75毫克，0.36毫莫耳)與得自實例126e之產物(116毫克，0.36毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(101.7毫克，46%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.95(t,J＝7.35 Hz,3H)1.70－1.90(m,2H)2.90－3.01(m,2H)3.24(s,3H)3.32－3.47(m,4H)6.73(d,J＝6.99 Hz,1H)6.98(d,J＝8.82 Hz,2H)7.29(d,J＝8.82 Hz,1H)7.61(dd,J＝8.82,2.57 Hz,1H)7.71－7.81(m,4H)8.42(t,J＝4.78 Hz,1H)8.53(d,J＝6.99 Hz,1H)8.85(d,J＝8.82 Hz,1H)10.92(s,1H)14.57(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 491(M＋H－TFA)＋.
4－[4－氯基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－N－甲氧基－N－甲基－苯甲醯胺
按照得自實例1g之程序，使得自實例2g之產物(75毫克，0.36毫莫耳)與得自實例128b之產物(111毫克，0.36毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(76.3毫克，36%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.88－1.03(m,3H)1.70－1.91(m,2H)2.88－3.00(m,2H)3.18(s,3H)3.42(s,3H)6.71(d,J＝7.35 Hz,1H)6.94(d,J＝8.82 Hz,2H)7.36(d,J＝8.82 Hz,1H)7.50(d,J＝8.82 Hz,2H)7.59－7.66(m,1H)7.71－7.79(m,2H)8.53(d,J＝6.99 Hz,1H)8.84(d,J＝8.82 Hz,1H)10.89(s,1H)14.54(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 477(M＋H－TFA)＋.
4－[4－氯基－2－([1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－N－乙基－N－甲基－苯甲醯胺
實例133a 4－(4－氯基－2－硝基苯氧基)－N－乙基－N－甲基苯甲醯胺將CH2
Cl2
中之得自實例126c之化合物(1.0克，3.2毫莫耳)添加至N－甲基乙胺(379毫克，6.41毫莫耳)在CH2
Cl2
中之混合物內。將混合物攪拌12小時。於真空下濃縮混合物，獲得標題化合物，使其藉矽膠管柱層析純化，以50% EtOAc/己烷溶離，獲得黃色油(1.03克，100%)。
實例133b 4－(2－胺基－4－氯苯氧基)－N－乙基－N－甲基苯甲醯胺按照得自實例1f之程序，使得自實例133a之產物(1.0克，2.99毫莫耳)以SnCl2
還原，獲得標題化合物，為透明油(751毫克，83%)。
實例133c 4－(2－(1,8－啶－4－基胺基)－4－氯苯氧基)－N－乙基－N－甲基苯甲醯胺按照得自實例1g之程序，使得自實例16c之產物(100毫克，0.61毫莫耳)與得自實例133b之產物(185毫克，0.61毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(141毫克，42%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.86－1.18(m,3H)2.62－2.92(m,5H)6.76(d,J＝7.35 Hz,1H)6.94(d,J＝8.82 Hz,2H)7.25(d,J＝8.09 Hz,2H)7.34(d,J＝8.82 Hz,1H)7.63(dd,J＝8.82,2.57 Hz,1H)7.75(d,J＝2.57 Hz,1H)7.85(dd,J＝8.46,4.41 Hz,1H)8.61(d,J＝6.99 Hz,1H)8.96(dd,J＝8.64,1.29 Hz,1H)9.14(dd,J＝4.23,1.29 Hz,1H)11.06(s,1H)14.74(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 433(M＋H－TFA)＋.
4－[4－(4－溴－苄氧基)－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(100毫克，0.559毫莫耳)與得自實例116A之產物(224毫克，0.559毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(129毫克，61%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.76(s,3H)5.12(s,2H)6.26(d,J＝6.99 Hz,1H)6.65(d,J＝8.45 Hz,2H)7.07－7.25(m,5H)7.39(d,J＝8.45 Hz,2H)7.60(d,J＝8.45 Hz,2H)7.81(d,J＝8.45 Hz,1H)8.39(d,J＝7.35 Hz,1H)8.99(d,J＝8.45 Hz,1H)9.78(s,1H)11.05(brs,1H)14.40(brs,1H)；MS(ESI＋)m/z 544,546(M＋H－TFA)＋；(ESI－)m/z 542,544(M－H－TFA)－.
4－[4－(3－溴－苄氧基)－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
使用實例237C中所述之條件，使4－氯基－3－硝基－酚之溶液與1－溴基－3－溴基甲基－苯反應，以提供4－(3－溴－苄氧基)－1－氯基－2－硝基－苯，將其使用得自實例237D與237E之程序相繼地處理，以提供4－[2－胺基－4－(3－溴－苄氧基)－苯基硫基]－酚。
按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(57毫克，0.319毫莫耳)與4－[2－胺基－4－(3－溴－苄氧基)－苯基硫基]－酚(128毫克，0.319毫莫耳)反應28小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(118毫克，56%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.76(3H)5.15(s,2H)6.25(d,J＝6.99 Hz,1H)6.65(d,J＝8.46 Hz,2H)7.06－7.68(m,8H)7.80(d,J＝8.46 Hz,1H)8.39(d,J＝6.99 Hz,1H)8.99(d,J＝8.45 Hz,1H)9.78(s,1H)11.02(brs,1H)14.39(brs,1H)；MS(ESI＋)m/z 544,546(M＋H－TFA)＋；(ESI－)m/z 542,544(M－H－TFA)－.
4－[4－(3－溴－苄氧基)－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
按照得自實例1g之程序，使得自實例2g之產物(62毫克，0.30毫莫耳)與4－[2－胺基－4－(3－溴－苄氧基)－苯基硫基]－酚(120毫克，0.30毫莫耳)反應48小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(86毫克，41%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.98(t,J＝7.73 Hz,3H)1.85(dt,J＝7.73 Hz,2H)3.00(dd,J＝7.72 Hz,2H)5.15(s,2H)6.27(d,J＝7.35 Hz,1H)6.66(d,J＝8.82 Hz,2H)7.07－7.69(m,7H)7.65(s,1H)7.83(d,J＝8.82 Hz,1H)8.41(d,J＝6.99 Hz,1H)9.03(d,J＝8.82 Hz,1H)9.81(s,1H)11.05(brs,1H)14.43(brs,1H)；MS(ESI＋)m/z 572,574(M＋H－TFA)＋；(ESI－)m/z 570－572(M－H－TFA)－.
4－[4－(4－溴－苄氧基)－2－([1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
按照得自實例1g之程序，使得自實例16c之產物(50毫克，0.30毫莫耳)與得自實例116A之產物(120毫克，0.30毫莫耳)反應26小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(95毫克，49%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：5.12(s,2H)6.30(d,J＝7.35 Hz,1H)6.64(d,J＝8.82 Hz,2H)7.08－7.25(m,3H)7.39(d,J＝8.09 Hz,2H)7.60(d,J＝8.09 Hz,2H)7.91(dd,J＝4.42 Hz,1H)8.46(d,J＝6.98 Hz,1H)9.12(d,J＝8.46 Hz,2H)9.17(d,J＝4.42 Hz,1H)9.78(s,1H)11.10(brs,1H)14.49(brs,1H)；(ESI＋)m/z 529,531(M＋H－TFA)＋；(ESI－)m/z 528,530(M－H－TFA)－.
4－[4－(3－溴－苄氧基)－2－([1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
按照得自實例1g之程序，使得自實例16c之產物(50毫克，0.30毫莫耳)與4－[2－胺基－4－(3－溴－苄氧基)－苯基硫基]－酚(120毫克，0.30毫莫耳)反應40小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(87毫克，45%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：5.15(s,2H)6.30(d,J＝6.99 Hz,1H)6.66(d,J＝8.83 Hz,2H)7.08－7.47(m,6H)7.56(d,J＝7.72 Hz,1H)7.65(m,1H)7.92(dd,J＝4.41 Hz,J＝8.46 Hz,1H)8.18(d,J＝6.99 Hz,1H)9.14(dd,J＝8.83 Hz,1H)9.17(dd,J＝5.88 Hz,J＝1.84 Hz,1H)9.80(s,1H)11.16(brs,1H)14.53(brs,1H)；MS(ESI＋)m/z 529,531(M＋H－TFA)＝；(ESI－)m/z 528,530(M－H－TFA)－.
4－[4－(3－氟－苄氧基)－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
使用實例237C中所述之條件，使4－氯基－3－硝基－酚之溶液與1－溴基甲基－3－氟－苯反應，以提供1－氯基－4－(3－氟－苄氧基)－2－硝基－苯，將其使用得自實例237D與237E之程序相繼地處理，以提供4－[2－胺基－4－(3－氟－苄氧基)－苯基硫基]－酚。
按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(53毫克，0.30毫莫耳)與4－[2－胺基－4－(3－氟－苄氧基)－苯基硫基]－酚(102毫克，0.30毫莫耳)反應20小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(60毫克，33%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.76(s,3H)5.16(s,2H)6.27(d,J＝6.99 Hz,1H)6.64(d,J＝8.46 Hz,2H)7.03－7.36(m,7H)7.45(m,J＝6.26 Hz,1H)7.80(d,J＝8.82 Hz,1H)8.39(d,J＝6.98 Hz,1H)8.99(d,J＝8.82 Hz,1H)9.78(s,1H)11.02(brs,1H)14.39(brs,1H)；MS(ESI＋)m/z 484(M＋H－TFA)＋；(ESI－)m/z 482(M－H－TFA)－.
4－[4－(4－氟－苄氧基)－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
使用實例237C中所述之條件，使4－氯基－3－硝基－酚之溶液與1－溴基甲基－4－氟－苯反應，以提供1－氯基－4－(4－氟－苄氧基)－2－硝基－苯，將其使用得自實例237D與237E之程序相繼地處理，以提供4－[2－胺基－4－(4－氟－苄氧基)－苯基硫基]－酚。
按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(53毫克，0.30毫莫耳)與4－[2－胺基－4－(4－氟－苄氧基)－苯基硫基]－酚(102毫克，0.30毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(115毫克，64%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.76(s,3H)5.11(s,2H)6.26(d,J＝6.99 Hz,1H)6.65(d,J＝8.46 Hz,2H)7.10(d,J＝8.82 Hz,2H)7.15－7.27(m,4H)7.49(m,J＝5.88 Hz,2H)7.81(d,J＝8.46 Hz,1H)8.40(d,J＝6.98 Hz,1H)8.98(d,J＝8.46 Hz,1H)9.78(s,1H)11.03(brs,1H)14.36(brs,1H)；MS(ESI＋)m/z 484(M＋H－TFA)＋；(ESI－)m/z 482(M－H－TFA)－.
4－[4－(4－氟－苄氧基)－2－([1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
按照得自實例1g之程序，使得自實例16c之產物(50毫克，0.30毫莫耳)與得自4－[2－胺基－4－(4－氟－苄氧基)－苯基硫基]－酚之產物(102毫克，0.30毫莫耳)反應20小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(99毫克，56%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：5.11(s,2H)6.31(d,J＝6.99 Hz,1H)6.64(d,J＝8.45 Hz,2H)7.08－7.27(m,6H)7.50(m,J＝5.51 Hz,2H)7.91(d,J＝4.41 Hz,1H)8.47(d,J＝6.98 Hz,1H)9.13(dd,J＝1.47 Hz,J＝8.45 Hz,1H)9.17(dd,J＝1.47 Hz,J＝4.05 Hz,1H)9.79(s,1H)11.14(brs,1H)14.50(brs,1H)；MS(ESI＋)m/z 470(M＋H－TFA)＋；(ESI－)m/z 468(M－H－TFA)－.
4－[4－(3－氟－苄氧基)－2－([1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
按照得自實例1g之程序，使得自實例16c之產物(50毫克，0.30毫莫耳)與4－[2－胺基－4－(3－氟－苄氧基)－苯基硫基]－酚(102毫克，0.30毫莫耳)反應22小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(75毫克，43%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：5.16(s,2H)6.31(d,J＝7.36 Hz,1H)6.64(d,J＝8.82 Hz,2H)7.09－7.28(m,6H)7.29(2,1H)7.44(m,J＝6.61 Hz,1H)7.93(dd,J＝4.41 Hz,1H)8.47(d,J＝6.98 Hz,1H)9.14(dd,J＝1.47 Hz,J＝8.46 Hz,1H)9.18(dd,J＝1.47 Hz,J＝4.41 Hz,1H)9.79(s,1H)11.16(brs,1H)14.52(brs,1H)；MS(ESI＋)m/z 470(M＋H－TFA)＋；(ESI－)m/z 468(M－H－TFA)－.
4－[4－(4－氯－苄氧基)－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
實例143a 4－[2－胺基－4－(4－氯－苄氧基)－苯基硫基]－酚使用實例237C中所述之條件，使4－氯基－3－硝基－酚之溶液與1－氯基－4－溴甲苯反應，以提供4－(4－氯－苄氧基)－1－氯基－2－硝基－苯，將其使用得自實例237D與237E之程序相繼地處理，以提供標題化合物。
實例143b 4－[4－(4－氯－苄氧基)－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚按照得自實例1g之程序，使得自實例2g之產物(85毫克，0.41毫莫耳)與得自實例143a之產物(146毫克，0.41毫莫耳)反應26小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(89毫克，68%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.98(t,J＝7.35 Hz,3H)1.83(六重峰,J＝7.35 Hz,2H)3.00(dd,J＝7.35 Hz,2H)5.13(s,2H)6.27(d,J＝6.99 Hz,1H)6.64(d,J＝8.82 Hz,2H)7.05－7.25(m,J＝8.45 Hz,4H)7.48(m,4H)7.83(d,J＝8.45 Hz,1H)8.40(d,J＝6.99 Hz,1H)9.00(d,J＝8.46 Hz,1H)9.78(s,1H)11.03(brs,1H)14.40(brs,1H)；MS(ESI＋)m/z 528,530(M＋H－TFA)＋；(ESI－)m/z 526,528(M－H－TFA)－.
4－[4－(3－氯－苄氧基)－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
實例144a 4－[2－胺基－4－(3－氯－苄氧基)－苯基硫基]－酚使用實例237C中所述之條件，使4－氯基－3－硝基－酚之溶液與1－氯基－3－溴基甲苯反應，以提供4－(3－氯－苄氧基)－1－氯基－2－硝基－苯，將其使用得自實例237D與237E之程序相繼地處理，以提供標題化合物。
實例144b 4－[2－胺基－4－(3－氯－苄氧基)－苯基硫基]－酚按照得自實例1g之程序，使得自實例2g之產物(85毫克，0.41毫莫耳)與得自實例144a之產物(146毫克，0.41毫莫耳)反應24小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(85毫克，65%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.98(t,J＝7.32 Hz,3H)1.85(六重峰,J＝7.35 Hz,2H)3.00(dd,J＝7.72 Hz,2H)5.15(s,2H)6.26(d,J＝6.99 Hz,1H)6.65(d,J＝8.83 Hz,2H)7.07－7.25(m,5H)7.35－7.54(m,3H)7.83(d,J＝8.46 Hz,1H)8.40(d,J＝7.36 Hz,1H)9.02(d,J＝8.46 Hz,1H)9.79(s,1H)11.02(brs,1H)14.39(brs,1H)；MS(ESI＋)m/z 528,530(M＋H－TFA)＋；(ESI－)m/z 526,528(M－H－TFA)－.
4－[4－(3－氟－苄氧基)－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
按照得自實例1g之程序，使得自實例2g之產物(85毫克，0.41毫莫耳)與4－[2－胺基－4－(3－氟－苄氧基)－苯基硫基]－酚(141毫克，0.41毫莫耳)反應24小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(95毫克，37%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.98(t,J＝7.36 Hz,3H)1.85(六重峰,J＝7.72 Hz,2H)3.00(dd,J＝7.36 Hz,2H)5.16(s,2H)6.27(d,J＝7.35 Hz,1H)6.66(d,J＝8.83 Hz,2H)7.09－7.34(m,7H)7.43(m,J＝6.25 Hz,1H)7.83(d,J＝8.83 Hz,1H)8.40(d,J＝6.99 Hz,1H)9.03(d,J＝8.83 Hz,1H)9.80(s,1H)11.04(brs,1H)14.45(brs,1H)；MS(ESI＋)m/z 512(M＋H－TFA)＋；(ESI－)m/z 510(M－H－TFA)－.
4－[4－(3－氯－苄氧基)－2－([1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
按照得自實例1g之程序，使得自實例16c之產物(50毫克，0.30毫莫耳)與得自實例144a之產物(107毫克，0.30毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(109毫克，60%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.77(s,3H)5.16(s,2H)6.25(d,J＝6.98 Hz,1H)6.66(d,J＝8.83 Hz,2H)7.07－7.25(m,J＝8.46 Hz,5H)7.38－7.53(m,3H)7.80(d,J＝8.45 Hz,1H)8.40(d,J＝6.99 Hz,1H)8.99(d,J＝8.83 Hz,1H)9.79(s,1H)11.02(brs,1H)14.38(brs,1H)；MS(ESI＋)m/z 500(M＋H－TFA)＋；(ESI－)m/z 498(M－H－TFA)－.
4－[4－(4－氯－苄氧基)－2－([1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
按照得自實例1g之程序，使得自實例16c之產物(50毫克，0.30毫莫耳)與得自實例143a之產物(107毫克，0.30毫莫耳)反應24小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(50毫克，27%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：5.14(s,2H)6.31(d,J＝7.36 Hz,1H)6.64(d,J＝8.82 Hz,2H)7.05－7.40(m,J＝8.46 Hz,4H)7.46(m,J＝5.52 Hz,3H)7.93(m,J＝4.41 Hz,1H)8.48(d,J＝6.98 Hz,1H)9.17(m,J＝1.47 Hz,J＝5.88 Hz,3H)9.79(s,1H)11.15(brs,1H)14.54(brs,1H)；MS(ESI＋)m/z 486(M＋H－TFA)＋；(ESI－)m/z 484(M－H－TFA)－.
4－[4－(3－氯－苄氧基)－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(71毫克，0.40毫莫耳)與得自實例144a之產物(143毫克，0.41毫莫耳)反應24小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(122毫克，49%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.77(s,3H)5.16(s,2H)6.25(d,J＝6.98 Hz,1H)6.66(d,J＝8.83 Hz,2H)7.07－7.25(m,J＝8.46 Hz,5H)7.38－7.53(m,3H)7.80(d,J＝8.45 Hz,1H)8.40(d,J＝6.99 Hz,1H)8.99(d,J＝8.83 Hz,1H)9.79(s,1H)11.02(brs,1H)14.38(brs,1H)；MS(ESI＋)m/z 500(M＋H－TFA)＋；(ESI－)m/z 498(M－H－TFA)－.
4－[4－苄氧基－2－([1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
使用實例237C中所述之條件，使4－氯基－3－硝基－酚之溶液與溴基甲基－苯反應，以提供4－苄氧基－1－氯基－2－硝基－苯，將其使用得自實例237D與237E之程序相繼地處理，以提供4－(2－胺基－4－苄氧基－苯基硫基)－酚。
按照得自實例1g之程序，使得自實例16c之產物(100毫克，0.559毫莫耳)與4－(2－胺基－4－苄氧基－苯基硫基)－酚(224毫克，0.559毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(毫克，%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：5.14(s,2H),6.31(d,J＝6.99 Hz,1H),6.61－6.69(m,2H),7.08－7.23(m,5H),7.32－7.46(m,5H),7.92(dd,J＝8.46,4.41 Hz,1H),8.47(d,J＝6.99 Hz,1H),9.10－9.21(m,2H),9.77(s,1H),11.14(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 452(M＋H－TFA)＋；(ESI－)m/z 450(M－H－TFA)－.
4－[4－(4－氯－苄氧基)－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(100毫克，0.559毫莫耳)與得自實例143a之產物(224毫克，0.559毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(毫克，%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.77(s,3H),5.16(s,2H),6.26(d,J＝6.99 Hz,1H),6.65(d,J＝8.46 Hz,2H),7.09－7.24(m,5H),7.37－7.44(m,3H),7.51(s,1H),7.81(d,J＝8.82 Hz,1H),8.40(d,J＝6.99 Hz,1H),8.99(d,J＝8.82 Hz,1H),9.80(s,1H),11.04(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 500(M＋H－TFA)＋；(ESI－)m/z 498(M－H－TFA)－.
4－[4－苄氧基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(50毫克，0.280毫莫耳)與4－(2－胺基－4－苄氧基－苯基硫基)－酚(91毫克，0.280毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(22毫克，17%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.76(s,3H),5.13(s,2H),6.26(d,J＝6.99 Hz,1H),6.65(d,J＝8.46 Hz,2H),7.08－7.22(m,5H),7.32－7.46(m,5H),7.80(d,J＝8.46 Hz,1H),8.39(d,J＝6.99 Hz,1H),8.99(d,J＝8.46 Hz,1H),9.78(s,1H),11.01(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 466(M＋H－TFA)＋；(ESI－)m/z 464(M－H－TFA)－.
4－[4－苄氧基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
按照得自實例1g之程序，使得自實例2g之產物(50毫克，0.241毫莫耳)與4－(2－胺基－4－苄氧基－苯基硫基)－酚(78毫克，0.241毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(2毫克，2%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.98(t,J＝7.35 Hz,3H),1.78－1.91(m,J＝7.43,7.43,7.43,7.43,7.43 Hz,2H),3.00(t,J＝7.54 Hz,2H),5.13(s,2H),6.27(d,J＝6.99 Hz,1H),6.65(d,J＝8.82 Hz,2H),7.09－7.23(m,5H),7.32－7.46(m,5H),7.82(d,J＝8.82 Hz,1H),8.39(d,J＝6.99 Hz,1H),9.02(d,J＝8.82 Hz,1H),9.78(s,1H),11.00(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 494(M＋H－TFA)＋；(ESI－)m/z 492(M－H－TFA)－.
N－{4－[4－(3－甲氧基－苄氧基)－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
實例153a N－{4－[2－胺基－4－(3－甲氧基－苄氧基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺將得自實例232b之產物(28毫克，0.085毫莫耳)、3－甲氧基溴化苄(19毫克，0.096毫莫耳)及碳酸鉀(13毫克，0.09毫莫耳)在DMF(1毫升)中之混合物於室溫下攪拌15小時。隔天將反應混合物傾倒在冰上，並藉過濾收集固體，提供標題化合物(33毫克，100%)。
實例153b N－{4－[4－(3－甲氧基－苄氧基)－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(18毫克，0.085毫莫耳)在乙醇(1毫升)中，與得自實例153a之產物(33毫克，0.085毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸鹽(14毫克，30%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.97(t,J＝7.35 Hz,3H)1.69－1.93(m,2H)2.02(s,3H)2.99(t,J＝6.99 Hz,2H)3.75(s,3H)5.13(s,2H)6.29(d,J＝7.35 Hz,1H)6.91(dd,J＝8.09,2.57 Hz,1H)6.95－7.05(m,2H)7.13(d,J＝8.82 Hz,2H)7.16－7.24(m,2H)7.31(t,J＝8.09 Hz,1H)7.38(d,J＝8.46 Hz,1H)7.42(d,J＝8.82 Hz,2H)7.80(d,J＝8.82 Hz,1H)8.35(d,J＝6.99 Hz,1H)8.97(d,J＝8.82 Hz,1H)9.97(s,1H)11.00(s,1H)14.36(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 565(M＋H)＋.
N－{4－[4－(3－溴－苄氧基)－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺實例154a N－{4－[2－胺基－4－(3－溴－苄氧基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺將得自實例232b之產物(28毫克，0.085毫莫耳)、3－溴基溴化苄(24毫克，0.096毫莫耳)及碳酸鉀(13毫克，0.09毫莫耳)在DMF(1毫升)中之混合物於室溫下攪拌15小時。隔天將反應混合物傾倒在冰上，並藉過濾收集固體，提供標題化合物(37毫克，100%)。
實例154b N－{4－[4－(3－溴－苄氧基)－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(18毫克，0.085毫莫耳)在乙醇(1毫升)中，與得自實例154a之產物(37毫克，0.085毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸鹽(15毫克，30%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.97(t,J＝7.35 Hz,3H)1.65－1.90(m,2H)2.02(s,3H)2.99(t,J＝7.54 Hz,2H)5.17(s,2H)6.29(d,J＝6.99 Hz,1H)7.14(d,J＝8.82 Hz,2H)7.17－7.27(m,2H)7.28－7.40(m,3H)7.42(d,J＝8.46 Hz,2H)7.55(d,J＝7.72 Hz,1H)7.66(s,1H)7.80(d,J＝8.46 Hz,1H)8.37(d,J＝6.99 Hz,1H)8.97(d,J＝8.82 Hz,1H)9.98(s,1H)11.00(s,1H)14.37(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 613(M＋H)＋.
N－{4－[4－(3－硝基－苄氧基)－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
實例155a N－{4－[2－胺基－4－(3－硝基－苄氧基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺將得自實例232b之產物(28毫克，0.085毫莫耳)、3－硝基溴化苄(21毫克，0.096毫莫耳)及碳酸鉀(13毫克，0.09毫莫耳)在DMF(1毫升)中之混合物，於室溫下攪拌15小時。隔天將反應混合物傾倒在冰上，並藉過濾收集固體，提供標題化合物(34毫克，100%)。
實例155b N－{4－[2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－4－(3－硝基－苄氧基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(18毫克，0.085毫莫耳)在乙醇(1毫升)中，與得自實例155a之產物(34毫克，0.085毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸鹽(13毫克，29%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.98(t,J＝7.35 Hz,3H)1.72－1.92(m,2H)2.02(s,3H)2.99(t,J＝7.54 Hz,2H)5.32(s,2H)6.30(d,J＝6.99 Hz,1H)7.15(d,J＝8.46 Hz,2H)7.19－7.25(m,1H)7.27(d,J＝2.57 Hz,1H)7.38(d,J＝8.82 Hz,1H)7.43(d,J＝8.46 Hz,2H)7.72(t,J＝7.91 Hz,1H)7.81(d,J＝8.82 Hz,1H)7.91(d,J＝7.72 Hz,1H)8.22(d,J＝8.82 Hz,1H)8.32(s,1H)8.37(d,J＝7.35 Hz,1H)8.97(d,J＝8.82 Hz,1H)9.98(s,1H)11.01(s,1H)14.37(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 580(M＋H)＋.
N－{4－[4－(4－氰基－苄氧基)－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
實例156a N－{4－[2－胺基－4－(4－氰基－苄氧基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺將得自實例232b之產物(28毫克，0.085毫莫耳)、4－氰基溴化苄(19毫克，0.096毫莫耳)及碳酸鉀(13毫克，0.09毫莫耳)在DMF(1毫升)中之混合物於室溫下攪拌15小時。隔天將反應混合物傾倒在冰上，並藉過濾收集固體，提供標題化合物(33毫克，100%)。
實例156b N－{4－[4－(4－氰基－苄氧基)－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(18毫克，0.085毫莫耳)在乙醇(1毫升)中，與得自實例156a之產物(33毫克，0.085毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸鹽(12毫克，21%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.97(t,J＝7.35 Hz,3H)1.69－1.92(m,2H)2.02(s,3H)2.99(t,J＝7.54 Hz,2H)5.27(s,2H)6.30(d,J＝6.99 Hz,1H)7.14(d,J＝8.82 Hz,2H)7.17－7.27(m,2H)7.37(d,J＝8.46 Hz,1H)7.42(d,J＝8.82 Hz,2H)7.64(d,J＝8.09 Hz,2H)7.81(d,J＝8.82 Hz,1H)7.89(d,J＝8.46 Hz,2H)8.38(d,J＝6.99 Hz,1H)8.97(d,J＝8.82 Hz,1H)9.98(s,1H)11.01(s,1H)14.38(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 560(M＋H)＋.
N－{4－[4－(2－溴－苄氧基)－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
實例157a N－{4－[2－胺基－4－(2－溴－苄氧基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺將得自實例232b之產物(56毫克，0.17毫莫耳)、2－溴基溴化苄(26微升，0.17毫莫耳)及碳酸鉀(26毫克，0.19毫莫耳)在DMF(1毫升)中之混合物於室溫下攪拌15小時。隔天將反應混合物傾倒在冰上，並藉過濾收集固體，提供標題化合物(75毫克，100%)。
實例157b N－{4－[4－(2－溴－苄氧基)－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺按照得自實例1g之程序，使得自實例2g之產物(35毫克，0.17毫莫耳)在乙醇(1毫升)中，與得自實例157a之產物(75毫克，0.17毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸鹽(18毫克，29%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
),δ ppm：0.97(t,J＝7.35 Hz,3H),1.72－1.92(m,2H)2.02(s,3H),2.99(t,J＝7.35 Hz,2H),5.17(s,2H),6.33(d,J＝6.99 Hz,1H),7.16(d,J＝8.46 Hz,2H),7.18－7.28(m,2H),7.28－7.51(m,5H),7.60(dd,J＝7.54,1.65 Hz,1H),7.69(d,J＝6.99 Hz,1H),7.81(d,J＝8.82 Hz,1H),8.39(d,J＝6.99 Hz,1H),8.97(d,J＝8.82 Hz,1H),9.99(s,1H),11.02(s,1H),14.37(s,1H)：MS(ESI＋)m/z 613(M＋H)＋.
N－{4－[4－(4－溴－苄氧基)－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
實例158a N－{4－[2－胺基－4－(4－溴－苄氧基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺將得自實例232b之產物(28毫克，0.085毫莫耳)、4－溴基溴化苄(24毫克，0.096毫莫耳)及碳酸鉀(13毫克，0.09毫莫耳)在DMF(1毫升)中之混合物於室溫下攪拌15小時。隔天將反應混合物傾倒在冰上，並藉過濾收集固體，提供標題化合物(37毫克，100%)。
實例158b N－{4－[4－(4－溴－苄氧基)－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(18毫克，0.085毫莫耳)在乙醇(1毫升)中，與得自實例158a之產物(37毫克，0.085毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸鹽(26毫克，42%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.97(t,J＝7.35 Hz,3H)1.67－1.92(m,2H)2.02(s,3H)2.99(t,J＝7.54 Hz,2H)5.14(s,2H)6.30(d,J＝6.99 Hz,1H)7.14(d,J＝8.46 Hz,2H)7.16－7.26(m,2H)7.31－7.49(m,5H)7.53－7.66(m,2H)7.80(d,J＝8.46 Hz,1H)8.37(d,J＝6.99 Hz,1H)8.97(d,J＝8.82 Hz,1H)9.97(s,1H)11.00(s,1H)14.37(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 615(M＋H)＋.
N－{4－[4－氯基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－苯基}－乙醯胺
實例159A N－[4－(4－氯基－2－硝基－苯氧基)－苯基]－乙醯胺將2－氟基－5－氯硝基苯(0.5克，2.85毫莫耳)、4－乙醯胺基酚(0.45克，3.00毫莫耳)及碳酸銫(0.98克，3.00毫莫耳)在DMSO(5毫升)中之混合物在90℃下加熱6小時。使混合物冷卻，以醋酸乙酯(100毫升)稀釋，並將有機層以水、20%氫氧化鉀水溶液及10%氯化鈉水溶液洗滌，然後以無水硫酸鈉脫水乾燥。過濾乾燥劑，並使溶劑於真空下濃縮，留下標題化合物，為黃褐色固體(0.71克，81%)。
實例159B N－[4－(2－胺基－4－氯－苯氧基)－苯基]－乙醯胺按照得自實例237E之程序，使得自實例159A之產物以Fe與NH4
Cl還原，而得標題化合物。
實例159C N－{4－[4－氯基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－苯基}－乙醯胺按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(50毫克，0.280毫莫耳)與得自實例159B之產物(77毫克，0.280毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(25毫克，17%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：1.92－2.11(m,3H)2.74(s,3H)6.69(d,J＝6.99 Hz,1H)6.87－6.99(m,2H)7.07(d,J＝9.19 Hz,1H)7.45－7.57(m,3H)7.69(d,J＝2.57 Hz,1H)7.77(d,J＝8.82 Hz,1H)8.52(d,J＝6.99 Hz,1H)8.91(d,J＝8.46 Hz,1H)9.93(s,1H)10.92(s,1H)14.50(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 419(M＋H)＋,(ESI－)m/z 417(M－H)－.
[2－(3,4－二甲基－苯基硫基)－5－甲基－苯基]－(7－丙基－[1,8]啶－4－基)－胺按照得自實例1g之程序，以3,4－二甲基苯硫醇取代4－巰基酚，使得自實例2g之產物(70毫克，0.338毫莫耳)與得自實例4c之產物反應，歷經20小時，獲得粗製標題化合物，將其以4：1醚/THF研製，提供標題化合物，為鹽酸鹽(135毫克，88%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.99(t,J＝7.35 Hz,3H)1.82(m,J＝7.35 Hz,2H)1.93(s,3H)2.05(s,3H)2.36(s,3H)2.99(q,J＝7.35 Hz,2H)6.20(d,J＝6.99 Hz,1H)6.94(m,3H)7.32(m,2H)7.34(s,1H)7.80(d,J＝8.82 Hz,1H)8.33(d,J＝7.35 Hz,1H)8.97(d,J＝8.82 Hz,1H)10.96(brs,1H)14.29(brs,1H)；MS(ESI＋)m/z 414(M－Cl)＋；(ESI－)m/z 412(M－HCl)－.
(7－乙基－[1,8]啶－4－基)－[2－(4－甲氧基－苯基硫基)－5－甲基－苯基]－胺
按照得自實例1g之程序，使得自實例3f之產物(79毫克，0.41毫莫耳)與得自實例50b之產物(88毫克，0.41毫莫耳)反應23小時，提供粗製標題化合物，將其以3：1醚/THF研製，獲得標題化合物(162毫克，90%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：1.37(t,J＝7.35 Hz,3H)2.34(s,3H)3.05(q,J＝7.35 Hz,2H)3.72(s,3H)6.27(d,J＝6.98 Hz,1H)6.85(m,J＝8.82 Hz,J＝2.20 Hz,2H)7.10(d,J＝8.09 Hz,1H)7.23－7.32(m,4H)7.83(d,J＝8.83 Hz,1H)8.41(d,J＝6.98 Hz,1H)9.11(d,J＝8.83 Hz,1H)11.16(brs,1H)14.39(brs,1H)；MS(ESI＋)m/z 402(M－Cl)＋；(ESI－)m/z 400(M－HCl)－.
4－[4－氯基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－N－甲基－苯甲醯胺
實例162a 4－(4－氯基－2－硝基－苯氧基)－N－甲基－苯甲醯胺使得自實例126c之產物(225毫克，0.72毫莫耳)與甲胺(1.0毫升，2.0毫莫耳)，在THF(20毫升)中，於室溫下反應。將THF在減壓下移除。使粗製殘留物藉急驟式層析純化，以己烷/醋酸乙酯(30：70)溶離，而得標題化合物(110毫克，50%)。
實例162b 4－(2－胺基－4－氯－苯氧基)－N－甲基－苯甲醯胺按實例1f中所述，使得自實例162a之產物(200毫克，0.65毫莫耳)與SnCl2
反應，而得標題化合物(100毫克，55%)。
實例162c 4－[4－氯基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－N－甲基－苯甲醯胺使得自實例2g之產物(64毫克，0.31毫莫耳)與實例162b(85.0毫克，0.31毫莫耳)在乙醇(5毫升)中，於85℃下，在密封管中反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(25毫克，31%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：8.85(d,J＝8.82 Hz,1H)8.53(d,J＝7.35 Hz,1H)8.33(d,J＝4.17 Hz,1H)7.71－7.78(m,4H)7.61(dd,J＝8.82,2.57 Hz,1H)7.29(d,1H)6.97(d,J＝8.82 Hz,2H)6.73(d,J＝6.99 Hz,1H)2.93－3.00(t,2H)2.71(d,3H)1.76－1.87(m,2H)0.95(t,J＝7.35 Hz,3H)；MS(ESI＋)m/z 561(M＋H)＋.
1－{4－[4－氯基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－苯基}－乙酮肟
實例163a 1－[4－(2－胺基－4－氯－苯氧基)－苯基]－乙酮按實例1f中所述，使得自實例164a之產物(1.0克，3.4毫莫耳)與SnCl2
反應，而得標題化合物(0.70克，78%)。
實例163b 1－[4－(2－胺基－4－氯－苯氧基)－苯基]－乙酮肟於乙醇(15毫升)中之得自實例163a之產物(150毫克，0.57毫莫耳)內，添加羥胺鹽酸鹽(41.8毫克，0.60毫莫耳)與二異丙基乙胺(82毫克，0.63毫莫耳)。將反應物在60℃下加熱3小時。使反應物冷卻，並倒入水中。以乙醚萃取溶液。將有機層以水、鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，且在真空下濃縮，獲得標題化合物(65毫克，42%)。
實例163c 1－{4－[4－氯基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－苯基}－乙酮肟使得自實例2g之產物(45毫克，0.217毫莫耳)與實例163b(60.0毫克，0.217毫莫耳)在乙醇(10毫升)中，於85℃下，在密封管中反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(25毫克，31%)。1
H NMR(500 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.98(t,J＝7.32,2.44 Hz,3H)1.81－1.88(m,2H)2.09(s,3H)2.99(t,2H)6.74(d,J＝7.32 Hz,1H)6.97(d,J＝9.28 Hz,2H)7.26(d,J＝9.28 Hz,1H)7.56(d,J＝8.79 Hz,2H)7.61(dd,J＝9.03,2.69 Hz,1H)7.75(d,J＝2.44 Hz,1H)7.77－7.79(m,1H)8.57(d,J＝6.84 Hz,1H)8.93(d,J＝8.30 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 447(M＋H)＋.
1－{4－[4－氯基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－苯基}－乙醇
實例164a 1－[4－(4－氯基－2－硝基－苯氧基)－苯基]－乙酮將1－溴基－4－氯基－2－硝基苯(5克，21.2毫莫耳)添加至4－羥基苯乙酮(2.87克，21.1毫莫耳)與K2
CO3
(7.28克，0.052莫耳)在DMF(50毫升)中之溶液內。將混合物在80℃下加熱15小時。將反應物倒入水中。以醋酸乙酯萃取(2x)水相，並將合併之液相以水、鹽水洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，獲得粗製標題化合物。使粗產物藉急驟式層析純化，以(己烷/醋酸乙酯70：30)溶離，而得標題化合物(4.8克，77.8%)。
實例164b 1－[4－(4－氯基－2－硝基－苯氧基)－苯基]－乙醇將得自實例164a之產物(0.7克，2.4毫莫耳)添加至乙醇(30毫升)中，並分次添加硼氫化鈉(115克，3.11毫莫耳)。將反應物攪拌1小時，然後藉由逐滴添加醋酸，使過量硼氫化鈉分解。將反應物傾倒在冰/水上，並以醋酸乙酯萃取。將有機相以水、鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，且在真空下濃縮，獲得標題化合物(0.634克，90%)。
實例164c 1－[4－(2－胺基－4－氯－苯氧基)－苯基]－乙醇按實例1f中所述，使得自實例164b之產物(0.58克，1.9毫莫耳)以SnCl2
還原，而得標題化合物(0.36克，70%)。
實例164d 1－{4－[4－氯基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－苯基}－乙醇使得自實例2g之產物(125毫克，0.60毫莫耳)與實例164c(160毫克，0.60毫莫耳)在乙醇(10毫升)中，於85℃下，在密封管中反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(40毫克，12%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：8.91(d,J＝8.82 Hz,1H)8.52(d,J＝6.99 Hz,1H)7.78(d,J＝8.82 Hz,1H)7.70(d,J＝2.57 Hz,1H)7.56(dd,J＝8.82,2.57 Hz,1H)7.23(d,J＝8.46 Hz,2H)7.12(d,J＝8.82 Hz,1H)6.87－6.94(m,2H)6.69(d,J＝6.99 Hz,1H)4.63(q,J＝6.25 Hz,1H)2.97(t,J＝7.54 Hz,2H)1.75－1.88(m,J＝7.35,7.35,7.35,7.35 Hz,2H)1.19(d,J＝6.25 Hz,3H)0.95(t,J＝7.35 Hz,3H)；MS(ESI－)m/z 432(M－H)－.
丙烷－2－磺酸4－[4－氯－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－苯酯
實例165a 4－氯基－1－(4－甲氧基－苯氧基)－2－硝基－苯將1－溴基－4－氯基－2－硝基苯(10克，42.2毫莫耳)添加至4－甲氧基酚(5.3克，42.2毫莫耳)與K2
CO3
(14.5克，105毫莫耳)在DMF(50毫升)中之溶液內。將混合物在80℃下加熱16小時。將反應物倒入水中。以醋酸乙酯萃取水相，並將合併之液相以水、鹽水洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，獲得粗製標題化合物。使粗產物藉矽膠層析純化，以(己烷/醋酸乙酯90：10)溶離，而得標題化合物(8.0克，67%)。
實例165b 4－(4－氯基－2－硝基－苯氧基)－酚於CH2
Cl2
(20毫升)中之實例165a(0.98克，3.5毫莫耳)內，添加三溴化硼(0.95克，3.90毫莫耳)。將反應物攪拌18小時。添加甲醇，以使過量三溴化硼分解。將反應物倒入水中，並以二氯甲烷萃取。分離液相。將有機相以水、鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，且在真空下濃縮，獲得粗製標題化合物。使粗產物藉矽膠層析純化，以(己烷/醋酸乙酯90：10)溶離，而得標題化合物(0.57克，60%)。
實例165c 4－(2－胺基－4－氯－苯氧基)－酚按實例1f中所述，使得自實例165b之產物(1.0克，3.7毫莫耳)與SnCl2
反應，而得標題化合物(0.7克，78%)。
實例165d 4－[4－氯基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－酚使得自實例1d之產物(80毫克，4.5毫莫耳)與得自實例165c之產物(106毫克，4.5毫莫耳)在乙醇(15毫升)中，於85℃下，在密封管中反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(40毫克，18%)。
實例165e丙烷－2－磺酸4－[4－氯－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－苯酯使得自實例165d之產物(43毫克，0.085毫莫耳)與氯化異丙基磺醯(14.5毫克，0.102毫莫耳)、N,N－二異丙基乙胺(33毫克，0.255毫莫耳)及催化用DMAP在CH2
Cl2
中反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(16毫克，31%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：1.38(d,J＝6.99 Hz,6H)2.73(s,3H)3.54－3.65(m,1H)6.69(d,J＝6.99 Hz,1H)7.01(d,J＝9.19 Hz,2H)7.20(d,J＝9.19 Hz,2H)7.27(d,J＝8.82 Hz,1H)7.60(dd,J＝8.82,2.57 Hz,1H)7.70－7.75(m,2H)8.51(d,J＝6.99 Hz,1H)8.81(d,J＝8.82 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 484(M＋H)＋.
4－[4－氯基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－N－甲基－苯甲醯胺
使得自實例1d之產物(100毫克，0.562毫莫耳)與實例162b(155.0毫克，0.562毫莫耳)在乙醇(5毫升)中，於85℃下，在密封管中反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(40毫克，13%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：8.82(d,J＝8.46 Hz,1H)8.53(d,J＝6.99 Hz,1H)8.33(d,J＝4.41 Hz,1H)7.71－7.78(m,4H)7.61(dd,J＝8.82,2.57 Hz,1H)7.30(d,J＝8.82 Hz,1H)6.96(d,J＝8.82 Hz,2H)6.72(d,J＝6.99 Hz,1H)2.71－2.77(m,6H)；MS(ESI＋)m/z 419(M＋H)＋.
[2－(4－胺基甲基－苯氧基)－5－氯苯基]－(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－胺
實例167a 4－(4－氯基－2－硝基－苯氧基)－苯甲腈將1－溴基－4－氯基－2－硝基苯(10克，42.3毫莫耳)添加至4－氰基酚(5.0克，42.3毫莫耳)與K2
CO3
(14.6克，0.10莫耳)在DMF(50毫升)中之溶液內。將混合物在80℃下加熱15小時。將反應物倒入水中。以醋酸乙酯萃取水相，並將合併之將有機相以水、鹽水洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥。過濾有機相，並在真空下濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化，以(己烷/醋酸乙酯4：1)溶離，而得產物(9.0克，77.8%)。
實例167b 4－(2－胺基－4－氯－苯氧基)－苯甲腈於無水乙醇(20毫升)中之得自實例116A之產物(0.5克，1.8毫莫耳)內，添加BiCl3
(0.86克，27.3毫莫耳)與NaBH4
(0.55克，14.6毫莫耳)，同時在冰/水浴中冷卻。將混合物攪拌20小時。使反應物經過矽藻土過濾，以移除鉍。在減壓下濃縮溶液。將殘留物以5% HCl處理15小時，然後以氫氧化銨(pH＝10)使呈鹼性。以醋酸乙酯萃取溶液。將醋酸乙酯層以水、鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，且於真空下濃縮，獲得標題化合物，為固體(0.34克，77%)。
實例167c 4－[4－氯基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－苯甲腈使得自實例1d之產物(100毫克，0.408毫莫耳)與實例167b(100毫克，0.408毫莫耳)在乙醇(10毫升)中，於85℃下，在密封管中反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(125毫克，44%)。
實例167d[2－(4－胺基甲基－苯氧基)－5－氯苯基]－(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－胺使實例167c之產物(88毫克，0.175毫莫耳)與氫化鋰鋁(13.3毫克，0.351毫莫耳)在THF(5毫升)中，於60℃下反應15小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(15毫克，14%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：11.04(s,1H)8.92(d,J＝8.82 Hz,1H)8.54(d,J＝6.99 Hz,1H)8.18(s,2H)7.72－7.80(m,2H)7.59(dd,J＝9.01,2.76 Hz,1H)7.40(d,J＝8.82 Hz,2H)6.99－7.12(m,3H)6.74(d,J＝6.99 Hz,1H)3.97(q,J＝5.52 Hz,2H)2.74(s,3H)；MS(ESI＋)m/z 391(M＋H)＋.
3－[4－氯基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－N,N－二甲基－苯甲醯胺
實例168a 3－(4－氯基－2－硝基－苯氧基)－苯甲酸於DMF(50毫升)之溶液中，添加1－溴基－2－硝基－4－氯－苯(10.0克，42.2毫莫耳)、3－羥基苯甲酸(5.8克，42.0毫莫耳)及K2
CO3
(17.5克，0.13莫耳)。將溶液加熱至85℃，並攪拌過夜。將反應物倒入蒸餾水中，並以醋酸乙酯萃取。將合併之有機層以蒸餾水、鹽水洗滌，並以Na2
SO4
脫水乾燥，過濾，且在真空下濃縮，獲得粗製油。使此油藉矽膠管柱層析純化，以CH2
Cl2
/MeOH(90：10)溶離，而得標題化合物(7.4克，60%)。
實例168b氯化3－(4－氯基－2－硝基－苯氧基)－苯甲醯將得自實例168a之產物(2.0克，6.8毫莫耳)以氯化草醯(9.0克，13.6毫莫耳)與催化用DMF在60℃下處理5小時。在真空下移除過量氯化草醯。將殘留物以苯溶出，而得所要之產物(2.2克，94%)。
實例168c 3－(4－氯基－2－硝基－苯氧基)－N,N－二甲基－苯甲醯胺於THF(25毫升)中之得自實例168b之產物(2.0克，6.4毫莫耳)內，添加二甲胺(0.6克，13.3毫莫耳)，並將反應物攪拌16小時。將反應物倒入水中，並以醋酸乙酯萃取。將有機層以5% HCl、水、鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，且在真空下濃縮，獲得標題化合物(1.9克，87%)。
實例168d 3－(2－胺基－4－氯－苯氧基)－N,N－二甲基－苯甲醯胺按實例1f中所述，使得自實例168c之產物(1.5克，4.6毫莫耳)與SnCl2
反應，而得標題化合物(0.91克，68%)。
實例168e 3－[4－氯基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－N,N－二甲基－苯甲醯胺使得自實例2g之產物(177毫克，0.86毫莫耳)與得自實例168d之產物(249毫克，0.86毫莫耳)在乙醇(5毫升)中，於85℃下，在密封管中反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(100毫克，20.2%)。1H NMR(500 MHz,DMSO－D6
)δ ppm：8.86(d,J＝8.79 Hz,1H)8.52(d,J＝6.84 Hz,1H)7.74(d,1H)7.72(d,1H)7.60(dd,J＝8.79,2.93 Hz,1H)7.28－7.33(m,1H)7.27(d,2H)7.06(d,J＝7.81 Hz,1H)6.99(dd,J＝8.06,2.69 Hz,1H)6.71(d,J＝6.84 Hz,1H)2.96(t,2H)2.91(s,3H)2.70(s,3H)1.79－1.86(m,2H)0.96(t,J＝7.49 Hz,3H)；MS(ESI＋)m/z 461(M＋H)＋.
3－[4－氯基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－苯甲酸乙酯
實例169a 3－(4－氯基－2－硝基－苯氧基)－苯甲酸乙酯於乙醇(50毫升)中之得自實例168a之產物(2.0克，6.8毫莫耳)內，伴隨著冷卻，使HCl氣體起泡10小時。在真空下移除過量乙醇。使固體溶於醋酸乙酯中。將有機層以飽和NaHCO3
、水、鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，且在真空下濃縮，獲得標題化合物(2.0克，91%)。
實例169b 3－(2－胺基－4－氯－苯氧基)－苯甲酸乙酯按實例1f中所述，使得自實例169a之產物(1.5克，4.7毫莫耳)與SnCl2
反應，而得標題化合物(1.0克，73%)。
實例169c 3－[4－氯基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－苯甲酸乙酯使得自實例2g之產物(113毫克，0.55毫莫耳)與實例169b(160毫克，0.55毫莫耳)在乙醇(5毫升)中，於85℃下，在密封管中反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(200毫克，63%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：8.76(d,J＝8.46 Hz,1H)8.54(d,J＝6.99 Hz,1H)7.74(dd,J＝5.70,3.13 Hz,2H)7.58－7.65(m,J＝5.70,5.70,2.57Hz,2H)7.29－7.43(m,3H)7.20(dd,J＝7.72,2.21 Hz,1H)6.68(d,J＝6.99 Hz,1H)4.23(q,J＝6.99 Hz,2H)2.96(t,J＝7.54 Hz,2H)1.77－1.85(m,2H)1.29(t,3H)0.95(t,J＝7.35 Hz,3H)；MS(ESI＋)m/z 461(M＋H)＋.
1－{3－[4－氯基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－苯基}－乙醇實例170a 1－[3－(4－氯基－2－硝基－苯氧基)－苯基]－乙酮將1－溴基－4－氯基－2－硝基苯(10克，42.2毫莫耳)添加至3－羥基苯乙酮(5.5克，42.2毫莫耳)與K2
CO3
(11.7克，84.6毫莫耳)在DMF(50毫升)中之溶液內。將混合物於80℃下加熱16小時。將反應物倒入水中。以醋酸乙酯萃取(2x)水相，並以水、鹽水洗滌合併之液相，且以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，獲得標題化合物。使粗產物藉急驟式層析純化，以(己烷/醋酸乙酯70：30)溶離，而得標題化合物(8.6克，70%)。
實例170b 1－[3－(4－氯基－2－硝基－苯氧基)－苯基]－乙醇於乙醇(50毫升)中之得自實例170a之產物(1.8克，6.2毫莫耳)內，分次添加硼氫化鈉(0.32克，8.64毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌16小時。藉由添加醋酸，使過量硼氫化鈉分解。將反應物傾倒在冰/水上，並以醋酸乙酯萃取。以水、鹽水洗滌有機相，並以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，且在真空下濃縮，獲得標題化合物。使粗製殘留物藉矽膠層析純化，以(己烷/醋酸乙酯/甲醇(75：15：5)溶離，而得所要之產物(0.98克，54%)。
實例170c 1－[3－(2－胺基－4－氯－苯氧基)－苯基]－乙醇按實例1f中所述，使得自實例170b之產物(0.98克，3.3毫莫耳)以SnCl2
還原，而得標題化合物(0.61克，70%)。
實例170d 1－{3－[4－氯基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－苯基}－乙醇使得自實例2g之產物(140毫克，0.68毫莫耳)與實例170c(178毫克，0.68毫莫耳)在乙醇(5毫升)中，於85℃下，在密封管中反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(110毫克，30%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：8.86(d,J＝8.46 Hz,1H)8.53(d,J＝7.35 Hz,1H)7.77(d,J＝8.82 Hz,1H)7.71(d,J＝2.57 Hz,1H)7.58(dd,J＝8.82,2.57 Hz,1H)7.17－7.22(d,2H)7.01(d,J＝7.72 Hz,1H)6.87(s,1H)6.78(dd,J＝7.54,2.02 Hz,1H)6.68(d,J＝6.99 Hz,1H)4.55－4.62(q,J＝6.62 Hz,1H)2.96(t,J＝7.54 Hz,2H)1.76－1.86(m,2H)1.12(d,J＝6.62 Hz,3H)0.95(t,J＝7.35 Hz,3H)；MS(ESI＋)m/z 434(M＋H)＋.
3－[4－氯基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－苯甲醯胺
實例171a 3－(4－氯基－2－硝基－苯氧基)－苯甲醯胺將得自實例168b之產物(1.8克，6.13毫莫耳)添加至冷NH4
OH(15毫升)中，並攪拌1小時。將反應物倒入水中，並以醋酸乙酯萃取。將有機層以水、鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，且在真空下濃縮，而得標題化合物(1.66克，92%)。
實例171b 3－(2－胺基－4－氯－苯氧基)－苯甲醯胺按照實例1f中所述之程序，使得自實例171a之產物(0.56克，1.9毫莫耳)與SnCl2
反應，而得標題化合物(0.60克，83%)。
實例171c 3－[4－氯基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－苯甲醯胺使得自實例2g之產物(140毫克，0.68毫莫耳)與得自實例171b之產物(178毫克，0.68毫莫耳)在乙醇(5毫升)中，於85℃下，在密封管中反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(110毫克，30%)。1
H NMR(500 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：8.81(d,J＝8.54 Hz,1H)8.45(d,J＝7.32 Hz,1H)6.76－6.79(m,2H)6.64(d,J＝8.54 Hz,2H)6.44(s,1H)6.37(t,J＝7.93 Hz,1H)6.31(d,J＝8.54 Hz,1H)7.16(dd,J＝7.93,2.44 Hz,1H)6.84(d,J＝7.32 Hz,1H)2.95(t,J＝7.32 Hz,2H)1.80(m,2H)0.95(t,J＝7.32 Hz,3H)；MS(ESI＋)m/z 433(M＋H)＋.
3－[4－氯基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－N－乙基－苯甲醯胺
實例172a於THF(25毫升)中之得自實例168b之產物(1.6克，5.1毫莫耳)內，添加乙胺(0.4克，8.0毫莫耳)，並將反應物攪拌16小時。將反應物倒入水中，並以醋酸乙酯萃取。將有機層以5% HCl、水、鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，且在真空下濃縮，獲得標題化合物(1.4克，85%)。
實例172b 3－(2－胺基－4－氯－苯氧基)－N－乙基－苯甲醯胺按實例1f中所述，使得自實例172a之產物(0.90克，2.8毫莫耳)與SnCl2
反應，而得標題化合物(0.65克，81%)。
實例172c 3－[4－氯基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－N－乙基－苯甲醯胺使得自實例2g之產物(128毫克，0.62毫莫耳)與實例172b(180毫克，0.62毫莫耳)在乙醇(10毫升)中，於85℃下，在密封管中反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(70毫克，20%)。1
H NMR(500 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：8.84(d,J＝8.82 Hz,1H)8.53(d,J＝7.26 Hz,1H)8.39(t,J＝5.45 Hz,1H)7.72－7.76(m,2H)7.60(dd,J＝8.82,2.59 Hz,1H)7.54(d,J＝7.78 Hz,1H)7.32－7.36(m,2H)7.25(d,J＝8.82 Hz,1H)7.09(dd,J＝7.78,2.59 Hz,1H)6.70(d,J＝7.26 Hz,1H)3.19－3.25(m,2H)2.96(t,J＝7.52 Hz,2H)1.79－1.84(m,2H)1.08(t,J＝7.00 Hz,3H)0.95(t,J＝7.52 Hz,3H)；MS(ESI＋)m/z 461(M＋H)＋.
3－[4－氯基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－N－苯基－苯甲醯胺
實例173a 於THF(25毫升)中之得自實例168b之產物(0.81克，2.6毫莫耳)內，添加苄胺(0.25克，2.6毫莫耳)與N,N－二異丙基乙胺(0.67克，5,2毫莫耳)。將反應物攪拌16小時。將反應物倒入水中，並以醋酸乙酯萃取。將有機層以5% HCl、水、鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，且在真空下濃縮，獲得標題化合物(0.8克，85%)。
實例173b 3－(2－胺基－4－氯－苯氧基)－N－苯基－苯甲醯胺按實例1f中所述，使得自實例173a之產物(0.84克，2.3毫莫耳)與SnCl2
反應，而得所要之產物(0.60克，77%)。
實例173c 3－[4－氯基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－N－苯基－苯甲醯胺使得自實例2g之產物(131毫克，0.63毫莫耳)與實例173b(214毫克，0.63毫莫耳)在乙醇(10毫升)中，於85℃下，在密封管中反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(125毫克，31%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：10.11(s,1H)8.80(d,J＝8.82 Hz,1H)8.53(d,J＝6.99 Hz,1H)7.67－7.75(m,4H)7.58－7.67(m,2H)7.40－7.46(m,2H)7.30－7.37(m,3H)7.08－7.18(m,2H)6.70(d,J＝7.35 Hz,1H)2.92(t,2H)1.73－1.82(m,2H)0.92(t,J＝7.35 Hz,3H)；MS(ESI＋)m/z 509(M＋H)＋.
3－[4－氯基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－N－(3－羥基－苯基)－苯甲醯胺
實例174a N－[3－(第三－丁基－二甲基－矽烷基氧基)－苯基]－3－(4－氯基－2－硝基－苯氧基)－苯甲醯胺於THF(25毫升)中之得自實例168b之產物(1.3克，4.2毫莫耳)內，添加3－(第三－丁基－二甲基－矽烷基氧基)－苯胺(1.0克，4.2毫莫耳)與N,N－二異丙基乙胺(0.67克，5.2毫莫耳)。將反應物攪拌16小時。將反應物倒入水中，並以醋酸乙酯萃取。將有機層以5% HCl、水、鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，且在真空下濃縮，獲得標題化合物(1.3克，85%)。
實例174b 3－(4－氯基－2－硝基－苯氧基)－N－(3－羥基－苯基)－苯甲醯胺於THF(25毫升)中之得自實例174a之產物(1.5克，3.0毫莫耳)內，添加氟化四丁基銨(0.94克，3.6毫莫耳)。將反應物攪拌16小時。將反應物倒入水中，並以醋酸乙酯萃取。將有機層以水、鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，且在真空下濃縮，獲得標題化合物(1.0克，86%)。
實例174c 3－(2－胺基－4－氯－苯氧基)－N－(3－羥基－苯基)－苯甲醯胺按實例1f中所述，使得自實例174b之產物(1.0克，2.6毫莫耳)與SnCl2
反應，而得標題化合物(0.71克，84%)。
實例174d 3－[4－氯基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－N－(3－羥基－苯基)－苯甲醯胺使得自實例2g之產物(144毫克，0.70毫莫耳)與實例174c(247毫克，0.70毫莫耳)在乙醇(10毫升)中，於85℃下，在密封管中反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(123毫克，27%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：10.02(s,1H)9.45(s,1H)8.81(d,J＝8.82 Hz,1H)8.53(d,J＝7.35 Hz,1H)7.74(m,2H)7.69(d,2H)7.61(dd,1H)7.43(s,2H)7.33(s,2H)7.17(m,1H)7.12(s,2H)6.71(d,J＝6.99 Hz,1H)6.52(m,1H)2.93(t,J＝7.54 Hz,2H)1.72－1.86(m,2H)0.93(t,J＝7.35 Hz,3H)；MS(ESI＋)m/z 525(M＋H)＋.
3－[4－氯基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－N－丙基－苯甲醯胺
實例175a 3－(4－氯基－2－硝基－苯氧基)－N－丙基－苯甲醯胺於THF(25毫升)中之實例168b(1.0克，3.2毫莫耳)內，添加正－丙基胺(0.38克，6.4毫莫耳)，並將反應物攪拌16小時。將反應物倒入水中，並以醋酸乙酯萃取。將有機層以5% HCl、水、鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，且在真空下濃縮，獲得標題化合物(0.88克，82%)。
實例175b 3－(2－胺基－4－氯－苯氧基)－N－丙基－苯甲醯胺按實例1f中所述，使得自實例175a之產物(0.88克，2.6毫莫耳)與SnCl2
反應，而得標題化合物(0.61克，76%)。
實例175c 3－[4－氯基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－N－丙基－苯甲醯胺使得自實例2g之產物(110毫克，0.53毫莫耳)與實例175b(162毫克，0.53毫莫耳)在乙醇(10毫升)中，於85℃下，在密封管中反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(50毫克，16%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.85(t,J＝7.54 Hz,3H)0.95(t,J＝7.35 Hz,3H)1.42－1.54(m,2H)1.75－1.88(m,2H)2.96(t,J＝7.54 Hz,2H)3.15(q,2H)6.69(d,J＝6.99 Hz,1H)7.09(dd,J＝7.54,2.39 Hz,1H)7.26(d,J＝8.82 Hz,1H)7.32－7.36(m,2H)7.54(d,J＝8.09 Hz,1H)7.60(dd,J＝8.82,2.57 Hz,1H)7.72－7.77(m,2H)8.39(t,J＝5.70 Hz,1H)8.52(d,J＝7.35 Hz,1H)8.82(d,J＝8.82 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 475(M＋H)＋.
{3－[4－氯基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－苯基}－甲醇
實例176a 3－(4－氯基－2－硝基－苯氧基)－苯甲醛於DMF(50毫升)之溶液中，添加1－溴基－2－硝基－4－氯－苯(10.0克，42.2毫莫耳)、3－羥基苯甲醛(5.2克，42.2毫莫耳)及K2
CO3
(11.5克，84.6毫莫耳)。將溶液加熱至85℃，並攪拌過夜。將反應物倒入蒸餾水中，並以醋酸乙酯萃取。將合併之有機層以蒸餾水、鹽水洗滌，並以Na2
SO4
脫水乾燥，過濾，且在真空下濃縮，獲得粗製標題化合物。使此固體藉矽膠管柱層析純化，以己烷/醋酸乙酯(4：1)溶離，而得標題化合物(4.4克，41%)。
實例176b[3－(4－氯基－2－硝基－苯氧基)－苯基]－甲醇於乙醇(25毫升)中之得自實例176a之產物(2.0克，7.2毫莫耳)內，添加硼氫化鈉(0.32克，8.6毫莫耳)。將反應物攪拌4小時。藉由添加醋酸，使過量硼氫化鈉分解。將反應物倒入水中，並以醋酸乙酯萃取。分離有機層，並以水、鹽水洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，獲得標題化合物(1.9克，94%)。
實例176c[3－(2－胺基－4－氯－苯氧基)－苯基]－甲醇按實例1f中所述，使得自實例176b之產物(1.9克，6.8毫莫耳)與SnCl2
反應，而得標題化合物(1.4克，83%)。
實例176d{3－[4－氯基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－苯基}－甲醇使得自實例1d之產物(110毫克，0.62毫莫耳)與實例176c(153毫克，0.62毫莫耳)在乙醇(10毫升)中，於85℃下，在密封管中反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(50毫克，16%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：8.96－9.00(m,1H)8.52(d,J＝6.99 Hz,1H)7.70－7.74(m,2H)7.57(dd,J＝9.01,2.39 Hz,1H)7.15－7.25(m,2H)7.00(d,J＝7.72 Hz,1H)6.88(s,1H)6.82(dd,1H)6.68(d,J＝6.99 Hz,1H)4.37(s,2H)2.74(s,3H)；MS(ESI＋)m/z 392(M＋H)＋.
1－{3－[4－氯基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－苯基}－乙醇使得自實例1d之產物(125毫克，0.70毫莫耳)與實例170c(184毫克，0.70毫莫耳)在乙醇(10毫升)中，於85℃下，在密封管中反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(59毫克，16%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：1.15(d,J＝6.25 Hz,3H)2.62(s,3H)4.60(q,J＝6.37 Hz,1H)6.64(d,J＝7.35 Hz,1H)6.73－6.79(m,1H)6.89(s,1H)7.01(d,J＝7.72 Hz,1H)7.16(t,J＝8.09 Hz,2H)7.56(dd,J＝8.82,2.57 Hz,1H)7.68－7.72(m,2H)8.53(d,J＝6.99 Hz,1H)9.18(d,J＝8.46 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 406(M＋H)＋.
3－[4－氯基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－N－(3－羥基－苯基)－苯甲醯胺
使得自實例1d之產物(125毫克，0.70毫莫耳)與實例174c(237毫克，0.70毫莫耳)在乙醇(10毫升)中，於85℃下，在密封管中反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(120毫克，28%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：10.00(s,1H)8.81(d,J＝8.46 Hz,1H)8.55(d,J＝6.99 Hz,1H)7.72－7.75(m,2H)7.65－7.71(m,1H)7.62(dd,J＝9.01,2.76Hz,1H)7.42(s,2H)7.30(d,J＝8.82 Hz,1H)7.26(s,1H)7.16(dd,J＝7.35,2.57 Hz,1H)7.10(d,J＝5.52 Hz,2H)6.71(d,J＝6.99 Hz,1H)6.48－6.55(m,1H)2.69(s,3H)；MS(ESI－)m/z 495(M－H)－.
[5－氯基－2－(4－異丙基－苯氧基)－苯基]－(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－胺
實例179a 4－氯基－1－(4－異丙基－苯氧基)－2－硝基－苯將1－溴基－4－氯基－2－硝基苯(12克，50.7毫莫耳)添加至4－異丙酚(8.3克，60.8毫莫耳)與K2
CO3
(14.0克，101毫莫耳)在DMF(70毫升)中之溶液內。將混合物於80℃下加熱16小時。將反應物倒入水中。以醋酸乙酯萃取水相，並將合併之液相以水、鹽水洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，獲得粗製標題化合物。使粗產物藉矽膠層析純化，以(己烷/醋酸乙酯90：10)溶離，而得標題化合物(13.5克，92%)。
實例179b 5－氯基－2－(4－異丙基－苯氧基)－苯胺按實例1f中所述，使得自實例179a之產物(13.7克，46.8毫莫耳)與SnCl2
反應，而得標題化合物(10.3克，84.4%)。
[5－氯基－2－(4－異丙基－苯氧基)－苯基]－(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－胺使得自實例1d之產物(120毫克，0.67毫莫耳)與實例179b(175毫克，0.67毫莫耳)在乙醇(10毫升)中，於85℃下，在密封管中反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(60毫克，17%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：8.86(d,J＝8.46 Hz,1H)8.51(d,J＝7.35 Hz,1H)7.75(d,1H)7.70(d,1H)7.55(dd,J＝7.87,1H)7.14(m,3H)6.89(d,J＝8.64,2.76 Hz,2H)6.67(d,J＝6.98 Hz,1H)2.79(m,1H)2.73(s,3H)1.09(d,J＝6.99 Hz,6H)；MS(ESI＋)m/z 404(M＋H)＋.
{2－[3－(1－疊氮基－乙基)－苯氧基]－5－氯苯基}－(7－丙基－[1,8]啶－4－基)－胺
實例180a 2－[3－(1－疊氮基－乙基)－苯氧基]－5－氯苯基胺於甲苯(25毫升)中之得自實例170c之產物內，添加疊氮化二苯基磷醯(1.72克，6.23毫莫耳)，接著為1,8－二氮雙環并[4.3.0]十一－7－烯(0.95克，6.2毫莫耳)。將混合物於25℃下攪拌18小時。將反應物倒入水中，並以醋酸乙酯萃取。將合併之有機層以水、鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，獲得標題化合物。使粗產物於矽膠上純化，以己烷/醋酸乙酯/甲醇(85：17：3)溶離，以提供標題化合物(700毫克，50%)。
實例180b{2－[3－(1－疊氮基－乙基)－苯氧基]－5－氯苯基}－(7－丙基－[1,8]啶－4－基)－胺使得自實例2g之產物(130毫克，0.63毫莫耳)與實例180a(181毫克，0.63毫莫耳)在乙醇(10毫升)中，於85℃下，在密封管中反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(11毫克，11%)。1
H NMR(500 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.91(t,J＝7.42 Hz,3H)1.23(d,J＝6.59 Hz,3H)1.74－1.81(m,2H)2.91(t,J＝7.69 Hz,2H)4.61(q,J＝6.59 Hz,1H)6.67(d,J＝7.14 Hz,1H)6.82(s,2H)6.99(d,J＝7.14 Hz,1H)7.21(d,J＝8.79 Hz,2H)7.52(dd,J＝8.79 Hz,1H)7.64(d,J＝2.75 Hz,1H)7.65(d,J＝8.79 Hz,1H)8.48(d,J＝6.04 Hz,1H)8.81(d,J＝8.79 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 459(M＋H)＋.
3－[4－氟基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－N,N－二甲基－苯甲醯胺
實例181a 3－(4－氟基－2－硝基－苯氧基)－苯甲酸乙酯將2,5－二氟硝基苯(5.0克，31.4毫莫耳)、3－羥基苯甲酸乙酯(5.2克，31.4毫莫耳)及K2
CO3
(8.7克，62.8毫莫耳)添加至DMF(50毫升)中。將溶液加熱至85℃，並攪拌16小時。使反應物冷卻。將反應物倒入蒸餾水中，並以醋酸乙酯萃取。將合併之有機層以蒸餾水、鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，且在真空下濃縮，獲得粗製標題化合物。使粗產物藉矽膠管柱層析純化，以己烷/醋酸乙酯(90：10)溶離，而得標題化合物(7.0克，73%)。
實例181b 3－(4－氟基－2－硝基－苯氧基)－苯甲酸將得自實例181a之產物(3.0克，9.8毫莫耳)添加至THF/H2
O(5：1)之溶液中。以一份添加氫氧化鋰單水合物(0.82克，19.5毫莫耳)。使溶液溫熱至60℃，歷經2小時。使反應物冷卻。添加蒸餾水。將pH值以10% HCl調整至4.0。以醋酸乙酯萃取混合物。將合併之有機相以水、飽和NaHCO3
、水、鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，且在真空下濃縮，獲得標題化合物(2.65克，97%)。
實例181c氯化3－(4－氟基－2－硝基－苯氧基)－苯甲醯將得自實例181b之產物(1.6克，5.6毫莫耳)以氯化草醯(0.86克，6.7毫莫耳)與催化用DMF在室溫下處理6小時。在真空下移除過量氯化草醯。將殘留物以苯溶出，而得標題化合物(1.66克，94%)。
實例181d 3－(4－氟基－2－硝基－苯氧基)－N,N－二甲基－苯甲醯胺將得自實例181c之產物(1.0克，3.4毫莫耳)添加至THF(25毫升)中，並添加二甲胺(0.31克，6.8毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌16小時。將反應物傾倒在冰/水上，並以醋酸乙酯萃取。將有機相以5% HCl、水、鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，且在真空下濃縮，獲得標題化合物(0.90克，87%)。
實例181e 3－(2－胺基－4－氟－苯氧基)－N,N－二甲基－苯甲醯胺按實例1f中所述，使得自實例181d之產物(1.1克，3.4毫莫耳)以SnCl2
還原，而得標題化合物(0.88克，88%)。
實例181f 3－[4－氟基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－N,N－二甲基－苯甲醯胺使得自實例2g之產物(110毫克，0.53毫莫耳)與實例181e(154毫克，0.53毫莫耳)在乙醇(10毫升)中，於85℃下，在密封管中反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(65毫克，20%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.95(t,J＝7.35 Hz,3H)1.74－1.87(m,2H)2.66(s,3H)2.90(s,3H)2.96(t,2H)6.71(d,J＝6.99 Hz,1H)6.82(s,1H)6.91(dd,J＝8.27,1.65 Hz,1H)7.01(d,J＝7.72 Hz,1H)7.27(t,J＝7.91 Hz,1H)7.36－7.45(m,2H)7.56(dd,J＝8.82,2.94 Hz,1H)7.75(d,J＝8.46 Hz,1H)8.52(d,J＝6.99 Hz,1H)8.83(d,J＝8.46 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 445(M＋H)＋.
{2－[4－(1－胺基－乙基)－苯氧基]－5－氯苯基}－(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－胺
實例182a 1－[4－(1－疊氮基－乙基)－苯氧基]－4－氯基－2－硝基－苯於甲苯(20毫升)中之得自實例164b之產物(0.30克，1.0毫莫耳)內，添加疊氮化二苯基磷醯(0.36克，6.26毫莫耳)，接著為1,8－二氮雙環并[4.3.0]十一－7－烯(0.19克，1.3毫莫耳)。將混合物於25℃下攪拌18小時。將反應物倒入水中，並以醋酸乙酯萃取。將合併之有機層以5% HCl、飽和NaCl(1X)洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，獲得粗製標題化合物。使粗產物藉矽膠層析純化，以己烷/醋酸乙酯/甲醇(85：15：5)溶離，以提供標題化合物(300毫克，94%)。
實例182b{1－[4－(4－氯基－2－硝基－苯氧基)－苯基]－乙基}－胺甲基酸苄酯於THF(20毫升)中之得自實例182a之產物(1.3克，4.1毫莫耳)內，添加三甲膦(4.7克，5.4毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘後，以氯甲酸苄酯(0.85克，5.0毫莫耳)處理反應混合物，並攪拌18小時。將反應物倒入0.1M磷酸鉀緩衝劑中，pH＝7.0，並以二氯甲烷萃取。將有機層以水、鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，獲得粗製標題化合物。以冷乙醚處理殘留物。收集所形成之白色沉澱物，而得標題化合物(1.9克，74%)。
實例182c{1－[4－(2－胺基－4－氯－苯氧基)－苯基]－乙基}－胺甲基酸苄酯按實例237E中所述，使得自實例182b之產物(1.0克，2.34毫莫耳)與SnCl2
反應，而得標題化合物(0.75克，80%)。
實例182d{2－[4－(1－胺基－乙基)－苯氧基]－5－氯苯基}－(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－胺使得自實例1d之產物(120毫克，0.67毫莫耳)與實例182b(266毫克，0.67毫莫耳)在乙醇(10毫升)中，於85℃下，在密封管中反應18小時。然後在真空下移除乙醇。接著將粗製化合物以過量48% HBr處理10小時。在真空下移除過量HBr，並使粗製殘留物藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸(15毫克，17%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：1.38(d,J＝6.62 Hz,3H)2.74(s,3H)4.36(q,1H)6.72(d,J＝6.99 Hz,1H)7.03(d,J＝8.82 Hz,2H)7.13(d,J＝8.82 Hz,1H)7.39(d,J＝8.82 Hz,2H)7.59(dd,J＝8.82,2.57 Hz,1H)7.72－7.78(m,2H)8.24(s,2H)8.53(d,J＝7.35 Hz,1H)8.88(d,J＝8.82 Hz,1H)；MS(ESI－)m/z 403(M－H)－.
N－{4－[2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－4－三氟甲基－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
實例183a N－[4－(2－硝基－4－三氟甲基－苯基硫基)－苯基]－乙醯胺標題化合物係製自1－氯基－2－硝基－4－三氟甲基－苯(250毫克，1.10毫莫耳)、N－(4－巰基－苯基)－乙醯胺(185毫克，1.10毫莫耳)及K2
CO3
(268毫克，1.94毫莫耳)，在DMF中，於100℃下加熱16小時。然後使反應混合物冷卻至室溫，並以水稀釋，且以醋酸乙酯萃取(350毫克，88%)。
實例183B N－[4－(2－胺基－4－三氟甲基－苯基硫基)－苯基]－乙醯胺將得自實例183a之產物(350毫克，0.985毫莫耳)與Pt(IV)O2
(4毫克，0.2毫莫耳)置於50毫升圓底燒瓶中，並溶於1毫升EtOH與1毫升THF中。將反應混合物放置在真空下，並以H2
使用氣瓶逆充填。將氣瓶留置過夜，且隔天將反應混合物滌氣，並以N2
逆充填，過濾，及在真空下濃縮，獲得標題化合物(260毫克，80%)。
實例183c N－{4－[2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－4－三氟甲基－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(50毫克，0.280毫莫耳)與得自實例183b之產物(91毫克，0.280毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(18毫克，16%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.07(s,3H),2.78(s,3H),6.43(d,J＝6.99 Hz,1H),7.09－7.15(m,1H),7.44(d,J＝8.46 Hz,2H),7.68(d,J＝8.46 Hz,2H),7.78(dd,J＝8.64,1.65 Hz,1H),7.84(d,J＝8.82 Hz,1H),7.92(d,J＝1.84 Hz,1H),8.52(d,J＝7.35 Hz,1H),9.00(d,J＝8.46 Hz,1H),10.19(s,1H),11.12(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 469(M＋H－TFA)＋；(ESI－)m/z 467(M－H－TFA)－.
[5－甲基－2－(1H－[1,2,4]三唑－3－基硫基)－苯基]－(7－丙基－[1,8]啶－4－基)－胺
實例184A 5－甲基－2－(1H－[1,2,4]三唑－3－基硫基)－苯胺標題化合物係製自1－氯基－4－甲基－2－硝基－苯(3.00克，17.5毫莫耳)、1H－[1,2,4]三唑－3－硫醇(1.94克，19.2毫莫耳)及K2
CO3
(4.22克，30.6毫莫耳)，在DMF中，於100℃下加熱16小時。然後使反應混合物冷卻至室溫，並以水稀釋，且以醋酸乙酯萃取。以Na2
SO4
脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，獲得標題化合物(1.1克，26%)。
實例184b 5－甲基－2－(1H－[1,2,4]三唑－3－基硫基)－苯胺按照得自實例1f之程序，使得自實例184a之產物以SnCl2
還原，而得標題化合物。
實例184c[5－甲基－2－(1H－[1,2,4]三唑－3－基硫基)－苯基]－(7－丙基－[1,8]啶－4－基)－胺按照得自實例1g之程序，使得自實例2g之產物(60毫克，0.290毫莫耳)與得自實例184b之產物(60毫克，0.290毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(17毫克，16%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.98(t,J＝7.35 Hz,3H),1.78－1.91(m,2H),2.38(s,3H),2.99(t,2H),6.33(d,J＝6.99 Hz,1H),7.29－7.39(m,2H),7.46(d,J＝8.09 Hz,1H),7.83(d,J＝8.82 Hz,1H),8.44(d,J＝6.99 Hz,1H),9.00(d,J＝8.46 Hz,1H),11.07(s,1H),14.16－14.55(m,2H)；MS(ESI＋)m/z 377(M＋H－TFA)＋；(ESI－)m/z 375(M－H－TFA)－.
[2－(2－胺基－苯基硫基)－5－甲基－苯基]－(7－丙基－[1,8]啶－4－基)－胺
實例185A 2－(4－甲基－2－硝基－苯基硫基)－苯胺標題化合物係製自1－氯基－4－甲基－2－硝基－苯(3.00克，17.5毫莫耳)、2－胺基－苯硫醇(2.41克，19.23毫莫耳)及K2
CO3
(4.22克，30.6毫莫耳)，在DMF中，於100℃下加熱16小時。然後使反應混合物冷卻至室溫，並以水稀釋，且以醋酸乙酯萃取(0.990克，21%)。
實例185b N－[2－(4－甲基－2－硝基－苯基硫基)－苯基]－乙醯胺使得自實例185a之物質(0.990克，3.80毫莫耳)溶於CH2
Cl2
中，於其中添加氯化乙醯(0.328克，4.183毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，此時藉過濾收集標題化合物(910毫克，79%)。
實例185c N－[2－(2－胺基－4－甲基－苯基硫基)－苯基]－乙醯胺按照得自實例1f之程序，使得自實例185b之產物以SnCl2
還原，而得標題化合物。
實例185d N－{2－[4－甲基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺按照得自實例1g之程序，使得自實例2g之產物(150毫克，0.726毫莫耳)與得自實例185c之產物(198毫克，0.726毫莫耳)反應42小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(150毫克，46%)。
實例185e[2－(2－胺基－苯基硫基)－5－甲基－苯基]－(7－丙基－[1,8]啶－4－基)－胺使得自實例185d之產物溶於50% HCl：H2
O中，並加熱至100℃，歷經1小時。然後使反應混合物冷卻至室溫，以2N NaOH使呈鹼性，並以CH2
Cl2
萃取。以Na2
SO4
脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，獲得粗製標題化合物。藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(87毫克，64%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.98(t,J＝7.35 Hz,3H),1.79－1.92(m,J＝7.43,7.43,7.43,7.43,7.43 Hz,2H),2.32(s,3H),3.00(t,J＝7.54 Hz,2H),6.34(d,J＝6.99 Hz,1H),6.49(t,J＝7.54 Hz,1H),6.68(d,J＝6.99 Hz,1H),6.92(d,J＝8.09 Hz,1H),7.05－7.13(m,1H),7.15－7.20(m,1H),7.24(d,J＝8.46 Hz,1H),7.28(s,1H),7.84(d,J＝8.82 Hz,1H),8.42(d,J＝6.99 Hz,1H),9.06(d,J＝8.82 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 401(M＋H－TFA)＋；(ESI－)m/z 399(M－H－TFA)－.
N－{3－[3－甲基－5－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
實例186A 3－胺基－苯硫醇銅將3－胺基－苯硫醇(2.00克，15.98毫莫耳)處理達187a中所述之狀態，以提供標題化合物(3.67克，100%)。
實例186b 3－(3－甲基－5－硝基－苯基硫基)－苯胺標題化合物係按照得自實例187d之程序，使用實例187c(400毫克，1.85毫莫耳)與實例186a(348毫克，1.85毫莫耳)製成，以提供標題化合物(300毫克，62%)。
實例186c N－[3－(3－甲基－5－硝基－苯基硫基)－苯基]－乙醯胺標題化合物係按照實例185b之程序，使用實例186b(115毫克，0.442毫莫耳)與氯化乙醯(52毫克，0.663毫莫耳)製成，以提供(130毫克，97%)。
實例186d N－[3－(3－胺基－5－甲基－苯基硫基)－苯基]－乙醯胺標題化合物按照得自實例183b之程序，使用得自實例186c之產物(130毫克，0.430毫莫耳)與PtO2
(2毫克，0.009毫莫耳)獲得，以提供(73毫克，62%)。
實例186e N－{3－[3－甲基－5－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺按照得自實例1g之程序，使得自實例2g之產物(70毫克，0.338毫莫耳)與得自實例186d之產物(73毫克，0.338毫莫耳)反應16小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(14毫克，10%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.96(t,J＝7.35 Hz,3H),1.75－1.89(m,2H),2.03(s,3H),2.36(s,3H),2.98(t,J＝7.54 Hz,2H),6.85(d,J＝7.35 Hz,1H),7.06－7.14(m,2H),7.22(s,2H),7.35(t,J＝7.91 Hz,1H),7.47(d,1H),7.76－7.82(m,2H),8.45(d,J＝7.35 Hz,1H),8.98(d,J＝8.82 Hz,1H),10.07(s,1H),10.97(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 443(M＋H－TFA)＋；(ESI－)m/z 441(M－H－TFA)－.
N－{4－[3－甲基－5－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
實例187a N－(4－巰基－苯基)－乙醯胺銅使N－(4－巰基－苯基)－乙醯胺(1.00克，5.98毫莫耳)與Cu2
O(385毫克，27.0毫莫耳)溶於EtOH中，並加熱至回流，歷經24小時。此時，使反應混合物冷卻至室溫，並藉過濾收集標題化合物(1.374克，100%)。
實例187b 2－溴基－4－甲基－6－硝基－苯胺標題化合物係藉由使4－甲基－2－硝基－苯胺(20.0克，131毫莫耳)溶於200毫升HOAc中而製成。然後，將反應混合物加熱至100℃，直到反應混合物均勻為止。此時使反應混合物冷卻至室溫，並逐滴添加Br2
(25.21克，157毫莫耳)，歷經10分鐘期間。形成橘色固體，並於添加完成時，以水稀釋反應混合物，且藉過濾收集標題化合物(29克，96%)。
實例187c 1－溴基－3－甲基－5－硝基－苯標題化合物係製自已溶於60毫升MeOH與8毫升H2
SO4
(濃)中之實例187b(10.0克，43.2毫莫耳)。將此混合物加熱至85℃，此時分次添加NaNO2
(7.466克，108.2毫莫耳)，以致使反應混合物不會起泡。於添加完成後，將反應混合物於85℃下再攪拌30分鐘。然後使反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋，並以CH2
Cl2
萃取。以Na2
SO4
脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，獲得標題化合物(8.00克，85%)。
實例187d N－[4－(3－甲基－5－硝基－苯基硫基)－苯基]－乙醯胺標題化合物係製自實例187c(400毫克，1.85毫莫耳)、實例187a(425毫克，1.852毫莫耳)、10毫升喹啉及2毫升吡啶，加熱至170℃，歷經22小時。此時使反應混合物冷卻至室溫，並以30% HCl使反應淬滅，且以醚萃取，並以Na2
SO4
脫水乾燥，過濾，且在真空下濃縮，獲得標題化合物。於矽膠上藉管柱層析純化，以己烷中之30%醋酸乙酯溶離(280毫克，50%)。
實例187E N－[4－(3－胺基－5－甲基－苯基硫基)－苯基]－乙醯胺標題化合物係使用得自實例183b之程序，使用得自實例187d之產物(280毫克，0.926毫莫耳)與PtO2
(2毫克，0.009毫莫耳)達成，以提供標題化合物(240毫克，95%)。
實例187f N－{4－[3－甲基－5－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺按照得自實例1g之程序，使得自實例2g之產物(70毫克，0.338毫莫耳)與得自實例187e之產物(198毫克，0.726毫莫耳)反應16小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(5毫克，4%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.96(t,J＝7.35 Hz,3H),1.76－1.89(m,2H),2.05(s,3H),2.33(s,3H),2.97(t,J＝7.54 Hz,2H),6.80(d,J＝7.35 Hz,1H),6.95(s,1H),7.10(d,J＝15.44 Hz,2H),7.46(d,J＝8.82 Hz,2H),7.67(d,J＝8.82 Hz,2H),7.78(d,J＝8.82 Hz,1H),8.46(d,J＝6.99 Hz,1H),8.96(d,J＝8.46 Hz,1H),10.14(s,1H),10.90(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 443(M＋H－TFA)＋；(ESI－)m/z 441(M－H－TFA)－.
[3－(4－胺基－苯基硫基)－5－甲基－苯基]－(7－丙基－[1,8]啶－4－基)－胺
將得自實例187之產物(60毫克，0.136毫莫耳)處理達實例185之狀態，以提供標題化合物(10毫克，18%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.96(t,J＝7.35 Hz,3H),1.76－1.89(m,2H),2.30(s,3H),2.97(t,J＝7.54 Hz,2H),6.65(d,J＝8.46 Hz,2H),6.74－6.83(m,2H),6.94(s,1H),7.03(s,1H),7.23(d,J＝8.46 Hz,2H),7.78(d,J＝8.82 Hz,1H),8.45(d,J＝6.99 Hz,1H),8.96(d,J＝8.46 Hz,1H),10.90(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 401(M＋H－TFA)＋.
(3－苄氧基－苯基)－(7－丙基－[1,8]啶－4－基)－胺
實例189a 1－苄氧基－3－硝基－苯將3－硝基－酚(1.00克，7.189毫莫耳)以溴化苄(1.352克，7.91毫莫耳)與K2
CO3
(1.242克，8.986毫莫耳)在DMF中處理。將反應混合物加熱至100℃，歷經1小時，此時使反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取。以Na2
SO4
脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，獲得標題化合物(1.6克，97%)。
實例189b 3－苄氧基－苯胺標題化合物係按照得自實例183b之程序，使用得自實例189a之產物(1.600克，6.98毫莫耳)與PtO2
(15毫克，0.070毫莫耳)而獲得，以提供(1.00克，72%)。
實例189c(3－苄氧基－苯基)－(7－丙基－[1,8]啶－4－基)－胺按照得自實例1g之程序，使得自實例2g之產物(30毫克，0.145毫莫耳)與得自實例189b之產物(29毫克，0.145毫莫耳)反應16小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(27毫克，50%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.97(t,J＝7.35 Hz,3H),1.77－1.90(m,J＝7.35 Hz,2H),2.99(t,J＝7.35 Hz,2H),5.17(s,2H),6.80(d,J＝6.99 Hz,1H),7.06(dd,J＝8.46,1.10 Hz,1H),7.09－7.15(m,J＝3.68 Hz,2H),7.37－7.51(m,5H),7.82(d,J＝8.82 Hz,1H),8.46(d,J＝7.35 Hz,1H),9.03(d,J＝8.82 Hz,1H),11.00(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 370(M＋H －TFA)＋；(ESI－)m/z 368(M－H－TFA)－.
[3－(4－溴－苄氧基)－苯基]－(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－胺
實例190A 1－(4－溴－苄氧基)－3－硝基－苯按照189a之程序，將3－硝基－酚(1.00克，7.189毫莫耳)以4－溴－溴化苄(1.976克，7.90毫莫耳)處理，提供標題化合物(2.1克，97%)。
實例190B 3－(4－溴－苄氧基)－苯胺按照得自實例1f之程序，標題化合物係經由使得自實例190a之產物以SnCl2
還原而製成。
實例190c[3－(4－溴－苄氧基)－苯基]－(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－胺按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(50毫克，0.316毫莫耳)與得自實例190b之產物(88毫克，0.316毫莫耳)反應16小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(80毫克，60%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.75(s,3H),5.16(s,2H),6.81(d,J＝7.35 Hz,1H),7.04－7.14(m,3H),7.43(d,J＝8.46 Hz,2H),7.51(t,J＝8.09 Hz,1H),7.62(d,J＝8.46 Hz,2H),7.79(d,J＝8.82 Hz,1H),8.47(d,J＝6.99 Hz,1H),9.00(d,J＝8.46 Hz,1H),10.98(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 422(M＋H－TFA)＋；(ESI－)m/z 419(M－H－TFA)－.
N－{4－[3－氟基－5－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－苯基}－乙醯胺
實例191a N－[4－(3－氟基－5－硝基－苯氧基)－苯基]－乙醯胺在室溫下，於N－(4－羥苯基)乙醯胺(1.00克，6.5毫莫耳)在DMSO(12毫升)中之溶液內，逐滴添加1M t－BuOK/THF溶液(7.13毫升，7.13毫莫耳)，並於N2
流動下，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。於室溫下添加1,3－二氟－5－硝基苯(0.89毫升，7.8毫莫耳)，然後，將混合物在室溫下攪拌2小時，並於N2
流動下，在50℃下2小時。使反應混合物冷卻至室溫，以H2
O稀釋，然後以EtOAc萃取。將萃液以H2
O與鹽水洗滌，以MgSO4
脫水乾燥，過濾，並於真空下濃縮，獲得標題化合物，為淡褐色固體，使其經由以i－Pr2
O洗滌而純化，獲得所要之產物，為稍微褐色結晶(1.73克，92%)。
實例191b N－[4－(3－胺基－5－氟－苯氧基)－苯基]－乙醯胺按照得自實例237E之程序，使得自實例191a之產物以Fe與NH4
Cl還原，而得標題化合物。
實例191c N－{4－[3－氟基－5－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－苯基}－乙醯胺按照得自實例1g之程序，使得自實例3f之產物(150毫克，0.84毫莫耳)與得自實例191b之產物(190毫克，0.84毫莫耳)反應6小時，獲得粗製標題化合物，使其藉矽膠管柱層析純化，以50：1 CH2
Cl2
/MeOH溶離，提供標題化合物(210毫克，68%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.40(s,3H),2.68(s,3H),6.62(d,J＝6.9 Hz,1H),6.98(t,J＝7.3 Hz,1H),7.19(t,J＝7.3 Hz,2H),7.36(s,1H),7.38(d,J＝8.3 Hz,1H),7.52(d,J＝7.3 Hz,2H),7.67(d,J＝8.8 Hz,1H),7.78(d,J＝8.3 Hz,1H),8.40(d,J＝6.9 Hz,1H),8.94(d,J＝8.8 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 369(M＋H)＋,(ESI－)m/z 367(M－H)－.
4－[3－氟基－5－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－N,N－二甲基－苯甲醯胺
實例192a 4－(3－氟基－5－硝基－苯氧基)－苯甲酸甲酯在室溫下，於4－羥苯甲酸甲酯(3.00克，19.5毫莫耳)在DMSO(30毫升)中之溶液內，添加t－BuOK(2.56克，21.5毫莫耳)，並於N2
流動下，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。於室溫下逐滴添加1,3－二氟－5－硝基苯(2.34毫升，20.5毫莫耳)。於N2
流動下，將混合物在90℃下加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫，以H2
O稀釋，然後以EtOAc萃取。將萃液以H2
O與鹽水洗滌，以MgSO4
脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，獲得標題化合物，為深褐色油，使其以i－Pr2
O結晶。藉過濾收集結晶，而得所要之產物，為淡黃色結晶(1.92克，40%)。濾液係藉由矽膠管柱層析，以4：1 EtOAc/己烷溶離，獲得另外之產物(1.46克，30%)，為淡黃色結晶。
實例192b 4－(3－氟基－5－硝基－苯氧基)－苯甲酸使MeOH(33毫升)中之得自實例192a之產物(3.30克，11.3毫莫耳)與2N NaOH(11.3毫升，22.7毫莫耳)回流30分鐘，然後蒸發。使殘留物溶於H2
O中，並於攪拌下以10% HCl酸化至pH 2。藉過濾收集沉澱物，以H2
O洗滌，並在真空中乾燥過夜，而得標題化合物，為微黃色結晶(3.03克，96%)。
實例192c 4－(3－氟基－5－硝基－苯氧基)－N,N－二甲基－苯甲醯胺使得自實例192b之產物(1.00克，3.6毫莫耳)與SOCl2
(3.97毫升，54.1毫莫耳)回流1小時。在減壓下移除過量SOCl2
，而得其相應之氯化醯，為淡褐色油。在5℃下，於2N Me2
NH/THF溶液(18.0毫升，36.1毫莫耳)之溶液中，逐滴添加所獲得之氯化醯在THF中之溶液(10毫升)，歷經15分鐘。將混合物在5℃下攪拌1小時，然後蒸發。將殘留物以H2
O處理，並藉過濾收集所形成之固體。將固體以H2
O洗滌，並在真空中乾燥，而得標題化合物，為淡黃色結晶(1.09克，99%)。
實例192d 4－(3－胺基－5－氟－苯氧基)－苯甲酸甲酯按照得自實例237E之程序，使得自實例192c之產物以Fe與NH4
Cl還原，而得標題化合物。
實例192e 4－[3－氟基－5－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－N,N－二甲基－苯甲醯胺按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(80毫克，0.45毫莫耳)與得自實例192d之產物(130毫克，0.45毫莫耳)反應20小時，獲得粗製標題化合物，使其經由以EtOAc研製而純化，提供產物(150毫克，79%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.77(s,3H),2.98(br－s6H),6.97－7.08(m,2H),7.12(d,J＝7.0 Hz,1H),7.18－7.25(m,1H),7.23(d,J＝8.8 Hz,2H),7.53(d,J＝8.8 Hz,2H),7.79(d,J＝8.5 Hz,1H),8.59(d,J＝7.0 Hz,1H),9.00(d,J＝8.5 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 417(M＋H)＋,(ESI－)m/z 415(M－H)－.
4－[3－氯基－5－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－酚
實例193a 1－氯基－3,5－二硝基－苯在58－60℃下，於t－BuONO(5.41毫升，41.0毫莫耳)與CuCl2
(4.41克，32.8毫莫耳)在CH3
CN(100毫升)中之混合物內，慢慢添加3,5－二硝基苯胺(5.00克，27.3毫莫耳)。於添加後，將混合物在65℃下加熱30分鐘，然後蒸發。將殘留物以EtOAc200毫升稀釋，以20% HCl、10% NaHCO3
及鹽水洗滌。使有機層以MgSO4
脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，獲得標題化合物，使其藉矽膠管柱層析純化，以10：1 EtOAc/己烷溶離，而得標題產物，為淡黃色結晶(4.60克，83%)。
實例193b 4－(3－氯基－5－硝基－苯氧基)－酚將DMF(10毫升)中之得自實例193a之產物(1.00克，5.0毫莫耳)、對苯二酚(0.50克，4.5毫莫耳)及K2
CO3
(0.78克，5.6毫莫耳)在110℃下加熱3.5小時。使反應混合物冷卻至室溫，以H2
O稀釋，然後以EtOAc萃取。將萃液以H2
O與鹽水洗滌，以MgSO4
脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，獲得標題化合物。將殘留物以i－Pr2
O處理，並濾出不溶性物質。使濾液蒸發，並藉矽膠管柱層析純化，以5：2 EtOAc/己烷溶離，而得標題產物，為淡黃色油(0.51克，43%)。
實例193c 4－(3－胺基－5－氯－苯氧基)－酚按照得自實例237E之程序，使得自實例192c之產物以Fe與NH4
Cl還原，而得標題化合物。
實例193d 4－[3－氯基－5－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－酚按照得自實例1g之程序，使得自實例2g之產物(100毫克，0.48毫莫耳)與得自實例134c之產物(140毫克，0.48毫莫耳)反應17小時，獲得粗製標題化合物，使其經由以EtOAc研製而純化，提供標題化合物(140毫克，71%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.98(t,J＝7.4 Hz,3H),1.86(六重峰,J＝7.4 Hz,2H),3.00(t,J＝7.4 Hz,2H),6.87(d,J＝8.8 Hz,2H),6.95(d,J＝1.8 Hz,1H),6.99－7.07(m,2H),7.04(d,J＝8.8 Hz,2H),7.28(d,J＝1.8 Hz,1H),7.81(d,J＝8.8 Hz,1H),8.57(d,J＝7.0 Hz,1H),9.02(d,J＝8.8 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 406,408(M＋H)＋,(ESI－)m/z 404,406(M－H)－.
N－{4－[3－氯基－5－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－苯基}－乙醯胺
實例194a N－[4－(3－氯基－5－硝基－苯氧基)－苯基]－乙醯胺將DMF(14毫升)中之得自實例193a之產物(1.06克，5.2毫莫耳)、N－(4－羥苯基)乙醯胺(0.70克，4.5毫莫耳)及K2
CO3
(0.79克，5.7毫莫耳)在110℃下加熱6小時。使反應混合物冷卻至室溫，以H2
O稀釋，然後以EtOAc萃取。將萃液以H2
O與鹽水洗滌，以MgSO4
脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，獲得粗製標題化合物，為淡褐色結晶，使其經由以i－Pr2
O洗滌而純化，而得所要之產物，為淡褐色結晶(1.28克，92%)。
實例194b N－[4－(3－胺基－5－氯－苯氧基)－苯基]－乙醯胺按照得自實例237E之程序，使得自實例192c之產物以Fe與NH4
Cl還原，而得標題化合物。
實例194c N－{4－[3－氯基－5－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－苯基}－乙醯胺按照得自實例1g之程序，使得自實例2g之產物(100毫克，0.48毫莫耳)與得自實例194bc之產物(130毫克，0.48毫莫耳)反應22小時，獲得粗製標題化合物，使其經由以EtOAc研製而純化，提供產物(110毫克，51%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：1.00(t,J＝7.0 Hz,3H),1.87(六重峰,J＝7.0 Hz,2H),2.08(s,3H),3.01(t,J＝7.0 Hz,2H),7.01(s,1H),7.07(d,J＝7.0 Hz,1H),7.07(s,1H),7.14(d,J＝7.2 Hz,2H),7.30(s,1H),7.72(d,J＝7.2 Hz,2H),7.76(d,J＝8.7 Hz,1H),8.55(d,J＝7.0 Hz,1H),9.03(d,J＝8.7 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 447,449(M＋H)＋,(ESI－)m/z 445,447(M－H)－.
4－[3－氯基－5－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基甲基]－N－甲基－苯甲醯胺
實例195a 4－(3－氯基－5－硝基－苯氧基甲基)－苯甲酸甲酯將DMF(50毫升)中之得自實例13a之產物(2.50克，12.3毫莫耳)、4－羥甲基苯甲酸甲酯(2.30克，13.6毫莫耳)及K2
CO3
(2.14克，15.4毫莫耳)在110℃下加熱16小時。使反應混合物冷卻至室溫，並以H2
O稀釋。藉過濾收集沉澱物，並以H2
O與i－Pr2
O洗滌，而得標題化合物，為淡褐色結晶(2.54克)。
實例195b 4－(3－氯基－5－硝基－苯氧基甲基)－苯甲酸使MeOH(25毫升)中之得自實例195a之產物(2.50克，13.5毫莫耳)與2N NaOH(7.77毫升，15.5毫莫耳)回流1小時，然後蒸發。使殘留物溶於H2
O中，並於攪拌下以10% HCl酸化至pH 2。藉過濾收集沉澱物，以H2
O洗滌，並在真空中乾燥過夜，而得標題化合物，為淡褐色結晶(2.30克，62%)。
實例195c 4－(3－氯基－5－硝基－苯氧基甲基)－N－甲基－苯甲醯胺使得自實例195b之產物(0.70克，2.3毫莫耳)與SOCl2
(2.50毫升，34.1毫莫耳)回流1小時。在減壓下移除過量SOCl2
，而得其相應之氯化醯，為淡褐色固體。在5℃下，於2N MeNH2
/THF溶液(11.4毫升，22.8毫莫耳)之溶液中，逐滴添加上文所獲得之氯化醯在THF中之溶液(7毫升)。將混合物在5℃下攪拌1小時，然後蒸發。將殘留物以H2
O處理，以10% HCl酸化至pH 2，然後藉過濾收集所形成之固體。以H2
O與i－Pr2
O洗滌固體，並在真空中乾燥，而得標題化合物，為淡褐色結晶(0.69克，95%)。
實例195d 4－(3－胺基－5－氯－苯氧基甲基)－N－甲基－苯甲醯胺按照得自實例237E之程序，使得自實例195c之產物以Fe與NH4
Cl還原，而得標題化合物。
實例195e 4－[3－氯基－5－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基甲基]－N－甲基－苯甲醯胺按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(100毫克，0.56毫莫耳)與得自實例195d之產物(160毫克，0.56毫莫耳)反應15小時，獲得粗製標題化合物，使其經由以EtOAc研製而純化，提供產物(240毫克，99%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.75(s,3H),2.79(d,J＝4.4 Hz,3H),5.26(s,2H),6.90(d,J＝7.0 Hz,1H),7.14(br－t,J＝1.9 Hz,1H),7.18(br－t,J＝1.9 Hz,1H),7.20(br－t,J＝1.9 Hz,1H),7.53(d,J＝8.5 Hz,2H),7.77(d,J＝8.8 Hz,1H),7.87(d,J＝8.5 Hz,2H),8.47(br－s,1H),8.50(d,J＝7.0 Hz,1H),9.08(d,J＝8.8 Hz,1H),11.08(br－s,1H)；MS(ESI＋)m/z 433,435(M＋H)＋,(ESI－)m/z 431,433(M－H)－.
[3－(4－溴－苄氧基)－5－氯苯基]－(7－丙基－[1,8]啶－4－基)－胺
實例196a 1－(4－溴－苄氧基)－3－氯基－5－硝基－苯將DMF(15毫升)中之得自實例193a之產物(0.75克，3.7毫莫耳)、4－溴基苄醇(0.77克，4.1毫莫耳)及K2
CO3
(0.64克，4.6毫莫耳)於110℃下加熱23小時。使反應混合物冷卻至室溫，以H2
O稀釋，以10% HCl酸化至pH 2，然後以EtOAc萃取。將萃液以H2
O與鹽水洗滌，以MgSO4
脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，獲得粗製標題化合物。將殘留物以50毫升正－己烷與EtOAc(3：1)之混合物及矽膠處理。於室溫下攪拌30分鐘後，使混合物經過矽藻土過濾。蒸發濾液，並將所形成之固體以i－Pr2
O洗滌，而得標題化合物，為淡黃色結晶(0.70克)。
實例196b 3－(4－溴－苄氧基)－5－氯苯基胺按照得自實例237E之程序，使得自實例196a之產物以Fe與NH4
Cl還原，而得標題化合物。
實例196c[3－(4－溴－苄氧基)－5－氯苯基]－(7－丙基－[1,8]啶－4－基)－胺按照得自實例1g之程序，使得自實例2g之產物(100毫克，0.39毫莫耳)與得自實例196b之產物(120毫克，0.39毫莫耳)反應22小時，獲得粗製標題化合物，使其經由以EtOAc研製而純化，提供標題化合物(1990毫克，100%)。1H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.96(t,J＝7.4 Hz,3H),1.83(六重峰,J＝7.4 Hz,2H),2.97(t,J＝7.4 Hz,2H),5.18(s,2H),6.91(d,J＝6.7 Hz,1H),7.05－7.17(m,3H),7.43(d,J＝8.4 Hz,2H),7.63(d,J＝8.4 Hz,2H),7.73(d,J＝8.5 Hz,1H),8.51(d,J＝6.7 Hz,1H),9.05(d,J＝8.5 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 482,484,486(M＋H)＋,(ESI－)m/z 480,482,484(M－H)－.
N－{4－[3－氯基－5－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基甲基]－苯基}－乙醯胺
實例197a醋酸4－乙醯胺基－苄酯在室溫下，於4－羥甲基苯胺(2.00克，15.9毫莫耳)在吡啶(20毫升)中之溶液內，逐滴添加Ac2
O(3.76毫升，39.8毫莫耳)，歷經5分鐘，並將混合物攪拌1小時，然後蒸發。將殘留物以H2
O(20毫升)稀釋，並於攪拌下，在5℃下以濃HCl酸化至pH 3。藉過濾收集所形成之結晶，以少量之冷H2
O洗滌，並於真空中，在室溫下乾燥過夜，而得標題化合物，為淡褐色結晶(2.90克，88%)。
實例197b N－(4－羥甲基－苯基)－乙醯胺在室溫下，於THF(40毫升)中之得自實例197a之產物(4.00克，19.3毫莫耳)內，逐滴添加LiOH水溶液(0.91克，21.2毫莫耳)，歷經10分鐘。將混合物在室溫下攪拌27小時，然後蒸發。以H2
O稀釋含水殘留物，以10% HCl調整至pH 4，接著以EtOAc萃取。將萃液以鹽水洗滌，以MgSO4
脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，獲得標題化合物，使其經由以冷EtOAc洗滌而純化，而得標題化合物，為無色結晶(2.92克，92%)。
實例197c N－[4－(3－氯基－5－硝基－苯氧基甲基)－苯基]－乙醯胺將DMF(20毫升)中之得自實例193a之產物(1.00克，4.9毫莫耳)與得自實例197b之產物(0.90克，5.4毫莫耳)及K2
CO3
(0.86克，6.2毫莫耳)在100℃下加熱10小時。使反應混合物冷卻至室溫，以H2
O稀釋。藉過濾收集所形成之固體，以H2
O洗滌，並在真空中乾燥，而得褐色結晶，使其藉矽膠管柱層析純化，以5：2 EtOAc/己烷溶離，而得標題化合物，為暗橘色結晶(0.47克，30%)。
實例197d N－[4－(3－胺基－5－氯－苯氧基甲基)－苯基]－乙醯胺按照得自實例237E之程序，使得自實例196c之產物以Fe與MH4
Cl還原，而得標題化合物。
實例197e N－{4－[3－氯基－5－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基甲基]－苯基}－乙醯胺按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(70毫克，0.39毫莫耳)與得自實例197d之產物(110毫克，0.39毫莫耳)反應23小時，獲得粗製標題化合物，使其經由以EtOAc研製而純化，提供標題化合物(140毫克，82%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.05(s,3H),2.75(s,3H),5.11(s,2H),6.90(d,J＝7.0 Hz,1H),7.12(br－s,1H),7.17(br－s,2H),7.38(d,J＝8.5 Hz,2H),7.61(d,J＝8.5 Hz,2H),7.78(d,J＝8.9 Hz,1H),8.50(d,J＝7.0 Hz,1H),9.12(d,J＝8.9 Hz,1H),10.06(s,1H),11.17(br－s,1H)；MS(ESI＋)m/z 433,435(M＋H)＋,(ESI－)m/z 431,433(M－H)－.
(5－甲基－2－苯氧基－苯基)－(7－丙基－[1,8]啶－4－基)－胺
按照得自實例1g之程序，使得自實例2g之產物(82毫克，0.40毫莫耳)與得自實例42b之產物(88毫克，0.40毫莫耳)反應24小時，獲得粗製標題化合物，將其以3：1醚/THF研製，提供標題化合物，為鹽酸鹽(159毫克，93%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.95(t,J＝7.73 Hz,3H)1.82(q,J＝7.72 Hz,2H)2.97(dd,J＝7.73 Hz,2H)6.68(d,J＝6.99 Hz,1H)6.99(d,J＝7.72 Hz,2H)7.12(dd,J＝8.82 Hz,2H)7.30(dd,J＝8.09 Hz,2H)7.66(dd,J＝8.82 Hz,J＝2.58 Hz,1H)7.71(d,J＝2.2 Hz,1H)7.77(d,J＝8.82 Hz,1H)8.52(d,J＝6.98 Hz,1H)9.07(d,J＝8.82 Hz,1H)11.26(brs,1H)14.45(brs,1H)；MS(ESI＋)m/z 390(M－Cl)＋；(ESI－)m/z 388(M－HCl)－.
2,2－二甲基－N－{3－[4－甲基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－丙醯胺
實例199a 3－(4－甲基－2－硝基－苯基硫基)－苯胺標題化合物係製自已溶於DMF中之3－胺基－苯硫醇(5.034克，40.21毫莫耳)、1－氯基－4－甲基－2－硝基－苯(4.600克，26.81毫莫耳)及K2
CO3
(6.484克，46.92毫莫耳)，並加熱至100℃，歷經16小時。此時使反應混合物冷卻至室溫，並以水稀釋，以醋酸乙酯萃取。以Na2
SO4
脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，獲得標題化合物(2.3克，32%)。
實例199b N－[3－(4－甲基－2－硝基－苯基硫基)－苯基]－乙醯胺標題化合物係使用已溶於CH2
Cl2
中之3－(4－甲基－2－硝基－苯基硫基)－苯胺(8.20克，31.50毫莫耳)與氯化乙醯(2.72克，34.65毫莫耳)製成。將其在室溫下攪拌2小時，此時藉過濾收集標題化合物(8.78克，92%)。
實例199c N－[3－(2－胺基－4－甲基－苯基硫基)－苯基]－乙醯胺按照得自實例14之程序，使得自實例199b之產物以SnCl2
還原，而得標題化合物。
實例199d N－{3－[4－甲基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺標題化合物係製自已在10毫升EtOH中合併之實例2g之產物(750毫克，3.63毫莫耳)與實例199c之產物(988毫克，3.63毫莫耳)，並加熱至80℃，歷經40小時。於冷卻至室溫後，將溶劑在真空下移除，獲得標題化合物(1.2克，74%)。
實例199e[2－(3－胺基－苯基硫基)－5－甲基－苯基]－(7－丙基－[1,8]啶－4－基)－胺標題化合物係經由將實例199d之產物(1.20克，2.71毫莫耳)以HCl在水中之10毫升50%溶液處理而製成。將此反應混合物加熱至100℃，歷經1小時。此時使反應混合物冷卻至室溫，並以2N NaOH使呈鹼性。然後將其以CH2
Cl2
萃取，接著使其以Na2
SO4
脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，獲得標題化合物(720毫克，66%)。
實例199f 2,2－二甲基－N－{3－[4－甲基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－丙醯胺標題化合物係使用2,2－二甲基－丙酸(26毫克，0.16毫莫耳)作為關於實例74程序中之酸而製成，以提供標題化合物(3毫克，5%)。1
H NMR(500 MHz,DMSO－D2
O)δ ppm：0.97(t,J＝7.48 Hz,3H),1.16(s,9H),1.79－1.86(m,2H),2.39(s,3H),2.94－3.00(m,2H),6.31(d,J＝7.02 Hz,1H),6.87(d,J＝8.24 Hz,1H),7.07(t,J＝7.93 Hz,1H),7.33－7.38(m,3H),7.43－7.49(m,1H),7.57－7.61(m,1H),7.72(d,J＝8.85 Hz,1H),8.28(d,J＝7.02 Hz,1H),8.86(d,J＝8.85 Hz,1H),9.10(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 485(M＋TFA＋H)＋；(ESI－)m/z 483(M＋TFA－H).
2,5－二甲基－呋喃－3－羧酸{3－[4－甲基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－醯胺
標題化合物係使用2,5－二甲基－呋喃－3－羧酸(26毫克，0.16毫莫耳)作為關於實例74程序中之酸而製成，以提供標題化合物(3毫克，5%)。1
H NMR(500 MHz,DMSO－D2
O)δ ppm：0.93(t,J＝7.32 Hz,3H),1.70－1.77(m,2H),2.26(s,3H),2.39(s,3H),2.47(s,3H),2.82－2.86(m,2H),6.27(d,J＝7.02 Hz,1H),6.53(s,1H),6.86(d,J＝8.24 Hz,1H),7.08(t,J＝7.93 Hz,1H),7.35(s,1H),7.38(dt,J＝7.63,2.14 Hz,2H),7.54(d,J＝7.93 Hz,1H),7.61(t,J＝2.14 Hz,1H),7.66(d,J＝8.54 Hz,1H),8.26(d,J＝7.02 Hz,1H),8.82(d,J＝8.85 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 523(M＋TFA＋H)＋；(ESI－)m/z 521(M＋TFA－H)－.
噻吩－2－羧酸{3－[4－甲基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－醯胺
標題化合物係使用噻吩－2－羧酸(26毫克，0.16毫莫耳)作為關於實例74程序中之酸而製成，以提供標題化合物(3毫克，5%)。1
H NMR(500 MHz,DMSO－D2
O)δ ppm：0.90(t,J＝7.32 Hz,3H),1.67－1.75(m,2H),2.40(s,3H),2.76－2.82(m,2H),6.27(d,J＝7.32 Hz,1H),6.88(d,J＝7.93 Hz,1H),7.10(t,J＝7.93 Hz,1H),7.22－7.26(m,1H),7.36(s,1H),7.38－7.42(m,2H),7.57－7.60(m,2H),7.65(d,J＝8.54 Hz,1H),7.86(dd,J＝5.03,1.07 Hz,1H),7.90(dd,J＝3.81,1.07 Hz,1H),8.25(d,J＝7.02 Hz,1H),8.81(d,J＝8.54 Hz,1H)MS(ESI＋)m/z 511(M＋TFA＋H)＋.
6－羥基－N－{3－[4－甲基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－菸鹼醯胺
標題化合物係使用6－羥基－菸鹼酸(26毫克，0.16毫莫耳)作為關於實例74程序中之酸而製成，以提供標題化合物(3毫克，5%)。1
H NMR(500 MHz,DMSO－D2
O)δ ppm：0.92(t,J＝7.32 Hz,3H),1.69－1.77(m,2H),2.37－2.42(m,3H),2.82－2.88(m,2H),6.24(d,J＝7.02 Hz,1H),6.46(d,J＝9.46 Hz,1H),6.87(d,J＝8.54 Hz,1H),7.09(t,J＝8.09 Hz,1H),7.32－7.37(m,2H),7.39(d,J＝7.93 Hz,1H),7.55－7.60(m,2H),7.67(d,J＝8.85 Hz,1H),7.91(dd,J＝9.76,2.75 Hz,1H),8.09(d,J＝2.44 Hz,1H),8.24(d,J＝7.02 Hz,1H),8.82(d,J＝8.54 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 522(M＋TFA＋H)＋；(ESI－)m/z 520(M＋TFA－H).
2－羥基－6－甲基－N－{3－[4－甲基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－菸鹼醯胺
標題化合物係使用2－羥基－6－甲基－菸鹼酸(26毫克，0.16毫莫耳)作為關於實例74程序中之酸而製成，以提供標題化合物(3毫克，5%)。1
H NMR(500 MHz,DMSO－D2
O)δ ppm：0.89(t,J＝7.48 Hz,3H),1.64－1.71(m,J＝7.48,7.48,7.48,7.48 Hz,2H),2.36(s,3H),2.40(s,3H),2.76－2.81(m,3H),6.22(d,J＝7.02 Hz,1H),6.46(d,J＝7.32 Hz,1H),6.86(d,J＝8.24 Hz,1H),7.10(t,J＝7.93 Hz,1H),7.14－7.18(m,1H),7.35(s,1H),7.39(d,J＝8.24 Hz,1H),7.57－7.59(m,1H),7.62(d,J＝8.54 Hz,2H),8.21(d,J＝7.32 Hz,1H),8.27(d,J＝7.32 Hz,1H),8.82(d,J＝8.85 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 536(M＋TFA＋H)＋.
吡－2－羧酸{3－[4－甲基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－醯胺
標題化合物係使用吡－2－羧酸(26毫克，0.16毫莫耳)作為關於實例74程序中之酸而製成，以提供標題化合物(3毫克，5%)。1
H NMR(500 MHz,DMSO－D2
O)δ ppm：0.87(t,J＝7.48 Hz,3H),1.63－1.70(m,2H),2.40(s,3H),2.74－2.78(m,2H),6.28(d,J＝7.02 Hz,1H),6.94(d,J＝8.54 Hz,1H),7.13(t,J＝7.93 Hz,1H),7.36(d,J＝1.22 Hz,1H),7.40(d,J＝7.93 Hz,1H),7.53(dd,J＝7.63,1.53 Hz,1H),7.61(d,J＝7.93 Hz,1H),7.65(d,J＝8.54 Hz,1H),7.76(t,J＝1.83 Hz,1H),8.25(d,J＝7.02 Hz,1H),8.78－8.84(m,2H),8.94(d,J＝2.44 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 507(M＋TFA＋H)＋.
呋喃－2－羧酸({3－[4－甲基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯胺甲醯基}－甲基)－醯胺
標題化合物係使用[(呋喃－2－羰基)－胺基]－醋酸(26毫克，0.16毫莫耳)作為關於實例74程序中之酸而製成，以提供標題化合物(3毫克，5%)。1
H NMR(500 MHz,DMSO－D2
O)δ ppm：0.96(t,J＝7.32 Hz,3H),1.78－1.86(m,2H),2.39(s,3H),2.94－3.01(m,2H),6.34(d,J＝7.02 Hz,1H),6.62－6.68(m,1H),6.87(d,J＝7.63 Hz,1H),7.02－7.12(m,2H),7.14－7.22(m,2H),7.37(d,J＝5.49 Hz,2H),7.48(d,J＝8.54 Hz,1H),7.51(s,1H),7.72(d,J＝8.85 Hz,1H),7.81－7.87(m,2H),8.33(d,J＝7.02 Hz,1H),8.86(d,J＝8.54 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 552(M＋TFA＋H)＋.
N－{3－[4－甲基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－4－噻吩－2－基－丁醯胺
標題化合物係使用4－噻吩－2－基－丁酸(26毫克，0.16毫莫耳)作為關於實例74程序中之酸而製成，以提供標題化合物(3毫克，5%)。1
H NMR(500 MHz,DMSO－D2
O)δ ppm：0.96(t,J＝7.32 Hz,3H),1.79－1.84(m,2H),1.85－1.89(m,2H),2.28(t,J＝7.48 Hz,2H),2.39(s,3H),2.79－2.84(m,2H),2.92－2.98(m,2H),6.29(d,J＝7.02 Hz,1H),6.82－6.88(m,2H),6.96(dd,J＝4.88,3.36 Hz,1H),7.05(t,J＝7.93 Hz,1H),7.22(dd,J＝8.24,1.22 Hz,1H),7.31(dd,J＝5.03,1.07 Hz,1H),7.35－7.38(m,2H),7.45－7.51(m,2H),7.70(d,J＝8.54 Hz,1H),8.27(d,J＝7.32 Hz,1H),8.84(d,J＝8.54 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 553(M＋TFA＋H)＋.
N－{3－[4－甲基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－2－(3－苯氧基－苯基)－乙醯胺
標題化合物係使用(3－苯氧基－苯基)－醋酸(26毫克，0.16毫莫耳)作為關於實例74程序中之酸而製成，以提供標題化合物(3毫克，5%)。1
H NMR(500 MHz,DMSO－D2
O)δ ppm：0.96(t,J＝7.32 Hz,3H),1.77－1.85(m,2H),2.39(s,3H),2.92－2.99(m,2H),3.55(s,2H),6.32(d,J＝7.32 Hz,1H),6.84－6.90(m,2H),6.96(s,1H),7.00(d,J＝7.63 Hz,2H),7.07(ddd,J＝7.78,4.12,3.97 Hz,2H),7.16(t,J＝7.48 Hz,1H),7.23(d,J＝9.15 Hz,1H),7.33－7.42(m,5H),7.44－7.47(m,1H),7.49(s,1H),7.69(d,J＝8.85 Hz,1H),8.27(d,J＝7.02 Hz,1H),8.85(d,J＝8.54 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 611(M＋TFA＋H)＋.
N－烯丙基－3－[4－氯基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－苯甲醯胺
實例208a 3－(4－氯基－2－硝基－苯氧基)－苯甲酸甲酯使1－溴基－4－氯基－2－硝基－苯(7.00克，29.60毫莫耳)溶於DMF中，於其中添加K2
CO3
(5.11克，37.01毫莫耳)與3－羥基－苯甲酸甲酯(4.95克，32.57毫莫耳)。然後，將反應混合物加熱至100℃，歷經2小時，使反應混合物冷卻至室溫，並以水稀釋，且以醋酸乙酯萃取。使溶劑以Na2
SO4
脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，獲得標題化合物(7.2克，79%)。
實例208b 3－(2－胺基－4－氯－苯氧基)－苯甲酸甲酯按照得自實例1f之程序，使得自實例208a之產物(7.20克，23.40毫莫耳)以SnCl2
(13.310克，70.20毫莫耳)還原，而得標題化合物(6.2克，95%)。
實例208c 3－[4－氯基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－苯甲酸甲酯使得自實例1d之產物(175毫克，0.979毫莫耳)與得自實例208b之產物(272毫克，0.979毫莫耳)溶於2毫升無水EtOH中，並加熱至80℃，歷經16小時。此時使反應混合物冷卻，並移除溶劑，產生標題化合物，為褐色泡沫物，將其繼續採取，無需純化(410毫克，93%)。
實例208d 3－[4－氯基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－苯甲酸使得自實例208c之產物(447毫克，1.065毫莫耳)溶於5毫升1：1(THF：水)溶液中。於其中添加LiOH(51毫克，2.129毫莫耳)，並將反應混合物加熱至60℃，歷經2小時，然後使反應混合物冷卻至室溫，且以HOAc達到中性。以醋酸乙酯萃取產物。以Na2
SO4
脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，獲得標題化合物(180毫克，42%)。
實例208e N－烯丙基－3－[4－氯基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基]－苯甲醯胺使得自實例208d之產物(60毫克，0.147毫莫耳)溶於THF中，於其中添加N－甲基嗎福啉(49毫克，0.162毫莫耳)與氯甲酸異丙烯酯(36毫克，0.295毫莫耳)。將其在室溫下攪拌1小時，此時添加烯丙基胺(42毫克，0.739毫莫耳)，並將反應混合物於室溫下再攪拌1小時。然後在N2氣流下，移除THF，接著使粗製油藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(8.0毫克，9.5%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：1.92(s,3H),2.74(s,2H),3.86(d,J＝5.15 Hz,2H),5.04－5.16(m,2H),5.73－5.98(m,1H),6.73(d,J＝6.99 Hz,1H),7.10(dd,J＝7.72,2.21 Hz,1H),7.27－7.43(m,3H),7.51－7.65(m,2H),7.69－7.82(m,2H),8.54(d,J＝7.35 Hz,1H),8.82(d,J＝8.46 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 445(M＋TFA＋H)＋；(ESI－)m/z 443(M＋TFA－H)－.
(5－氯基－2－苯氧基－苯基)－(7－苯基－[1,8]啶－4－基)－胺
實例211a 2－(2,5－二甲基－吡咯－1－基)－6－苯基－吡啶使按實例8a中所述製成之2－氯基－6－(2,5－二甲基－吡咯－1－基)－吡啶(0.097克，0.47毫莫耳)與三丁基－苯基－錫烷(0.185毫升，0.564毫莫耳)，於氮氣及75℃下，在甲苯中，於2莫耳%肆(三苯膦)鈀(0)存在下反應24小時。接著於減壓下移除揮發性物質，而產生粗產物，使其在矽膠上藉急驟式層析純化，而得標題化合物(0.103克，88%)。
實例211b 6－苯基－吡啶－2－基胺按實例2c中所述，使實例211a中所述之經取代吡啶(0.289克，1.7毫莫耳)反應，以定量產率獲得標題化合物。
實例211c 5－氯基－2－苯基－[1,8]啶按照得自實例2d、2e、2f及2g之程序，使得自實例211b之產物反應，而得標題化合物。
實例211d(5－氯基－2－苯氧基－苯基)－(7－苯基－[1,8]啶－4－基)－胺按照得自實例1g之程序，使得自實例211f之產物(0.108克，0.45毫莫耳)與得自實例42b之產物(0.100克，0.46毫莫耳)反應28小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸鹽(0.144克，57%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：6.75(d,J＝6.99 Hz,1H)6.99(d,J＝7.72 Hz,2H)7.11(t,J＝7.35 Hz,1H)7.18(d,J＝8.82 Hz,1H)7.32(t,J＝7.91 Hz,2H)7.59(dd,J＝8.82,2.57 Hz,1H)7.64(m,3H)7.75(d,J＝2.57 Hz,1H)8.36(dd,J＝6.62,2.94 Hz,2H)8.51(d,J＝9.19 Hz,1H)8.61(d,J＝6.99 Hz,1H)9.10(d,J＝8.82 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 423.9(M＋H)＋；(ESI－)－m/z 422.0(M－H)－.
2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－聯苯基－4－羧酸甲酯
實例212a 4－溴基－3－硝基－苯甲酸甲酯使市購可得4－溴基－3－硝基－苯甲酸(1.17克，4.76毫莫耳)溶於含有五滴濃硫酸之甲醇(5毫升)中。將混合物於空氣中，在90℃下加熱六小時，並添加更多MeOH(7毫升)，接著為濃硫酸(0.6毫升)。再持續加熱24小時。萃取處理(醋酸乙酯－水)，接著以MgSO4
脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，以定量產率獲得標題化合物。
實例212b 2－硝基－聯苯基－4－羧酸甲酯將得自實例212a之產物(0.100克，0.384毫莫耳)與碘苯(0.375毫升，3.35毫莫耳)及銅粉(0.188克，2.96毫莫耳)合併，並將混合物在密封管中加熱至218℃，歷經90分鐘。接著以二氯甲烷稀釋反應混合物，並經過矽藻土過濾。使經由在真空下濃縮所獲得之粗產物於矽膠上藉急驟式層析純化(醋酸乙酯－己烷)，而得標題化合物(0.0847克，86%)。
實例212c 2－胺基－聯苯基－4－羧酸甲酯使得自實例212b之產物(0.0795克，0.309毫莫耳)溶於乙醇(2毫升)中，並於此溶液中添加氧化Pt(IV)(5.2毫克)。使反應混合物真空脫氣，然後在室溫下曝露至一大氣壓氫氣下，歷經3小時。藉由經過矽藻土過濾移除觸媒，並使濾液於真空下濃縮，以定量產率獲得標題化合物。
實例212d 2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－聯苯基－4－羧酸甲酯按照實例1g之程序，使得自實例1d之產物(0.0552克，0.309毫莫耳)與得自實例212c之產物(0.070克，0.309毫莫耳)反應92小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以AA純化。將所形成之固體以二氧陸圜中之4N HCl研製，以產生其鹽酸鹽，將其藉真空過濾收集(0.0747克，55%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.72(s,3H)3.91(s,3H)6.27(d,J＝6.99 Hz,1H)7.30(m,J＝6.99 Hz,3H)7.52(m,2H)7.74(d,J＝8.82 Hz,1H)7.79(d,J＝8.09 Hz,1H)8.09(d,J＝1.47 Hz,1H)8.16(dd,J＝7.91,1.65 Hz,1H)8.30(d,J＝6.99 Hz,1H)9.15(d,J＝8.82 Hz,1H)11.54(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 369.9(M＋H)＋.
(4－甲基－聯苯－2－基)－(7－丙基－[l,8]啶－4－基)－胺
實例213a 4－甲基－2－硝基－聯苯於市購可得1－溴基－4－甲基－2－硝基－苯(0.107克，0.49毫莫耳)在無水甲苯(3毫升)中之溶液內，添加CsCO3
(0.305克，0.94毫莫耳)，接著為苯基二羥基硼烷(0.062克，0.49毫莫耳)與在甲苯中作成0.1M溶液之2,8,9－三異丁基－2,5,8,9－四氮－1－磷雙環并[3.3.3.]十一烷(0.200毫升，4莫耳%)。使氮經過所形成之懸浮液起泡三分鐘，然後添加醋酸鈀(0.0043克，4莫耳%)，將反應容器密封，並浸沒在80℃油浴中，且加熱22小時。接著經過矽藻土過濾，並在真空下移除揮發性物質，獲得粗產物(0.105克，100%)，經單離時其係足夠純以供使用。
實例213b 4－甲基－聯苯－2－基胺按實例212c中所述，使得自實例213a之產物反應，而得標題胺(0.088克，100%)。
實例213c(4－甲基－聯苯－2－基)－(7－丙基－[1,8]啶－4－基)－胺按照實例1g之程序，使得自實例2g之產物(0.106克，0.49毫莫耳)與得自實例213b之產物(0.088克，0.49毫莫耳)反應65小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸鹽(0.122克，52%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.96(t,J＝7.35 Hz,3H)1.81(d,J＝7.72 Hz,2H)2.43(s,3H)2.89－3.02(m,2H)6.31(d,J＝6.99 Hz,1H)7.14－7.58(m,8H)7.77(d,J＝8.46 Hz,1H)8.32(d,J＝7.35 Hz,1H)8.91(d,J＝8.46 Hz,1H)10.91－11.08(m,1H)；MS(ESI＋)m/z 354.0(M＋H)＋；(ESI－)m/z 351.9(M－H)－.
(4－甲基－聯苯－2－基)－(7－丙基－[1,8]啶－4－基)－胺
實例214a 4'－甲氧基－4－甲基－2－硝基－聯苯按實例213a中所述，以4－甲氧苯基二羥基硼烷(0.074克，0.49毫莫耳)取代二羥基硼烷，使1－溴基－4－甲基－2－硝基－苯(0.107克，0.49毫莫耳)反應，以定量產率與足夠純度獲得標題聯苯，以經單離形式使用於下一步驟中。
實例214b 4'－甲氧基－4－甲基－聯苯－2－基胺按212c中所述，使得自實例214a之產物反應，而得標題胺(0.107克，100%)。
(4'－甲氧基－4－甲基－聯苯－2－基)－(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－胺
按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(0.088克，0.49毫莫耳)與得自實例214b之產物(107毫克，0.49毫莫耳)反應65小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸鹽(0.106克，45%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.41(s,3H)2.72(s,3H)3.66(s,3H)6.29(d,J＝6.99 Hz,1H)6.84(d,J＝8.82 Hz,2H)7.27－7.53(m,5H)7.75(d,J＝8.46 Hz,1H)8.32(d,J＝6.99 Hz,1H)8.90(d,J＝8.46 Hz,1H)10.88－11.05(m,1H)；MS(ESI＋)m/z 356.0(M＋H)＋；(ESI－)m/z 354.1(M－H)－.
N－[4'－甲基－2'－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－聯苯－4－基]－乙醯胺
實例215a N－(4'－甲基－2'－硝基－聯苯－4－基)－乙醯胺按實例213a中所述，以N－[4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼伍圜－2－基)－苯基]－乙醯胺(0.130克，0.49毫莫耳)取代苯基二羥基硼烷，使1－溴基－4－甲基－2－硝基－苯(0.102克，0.49毫莫耳)反應，並在100℃下加熱18小時。使反應混合物經過矽藻土過濾，並在真空下移除揮發性物質，且使粗產物於矽膠上藉急驟式層析純化，以EtOAc－己烷溶離，而得標題聯苯(0.051毫克，38%)。
實例215b N－(2'－胺基－4'－甲基－聯苯－4－基)－乙醯胺按實例212c中所述，使得自實例215a之產物(0.062克，0.23毫莫耳)反應，以定量產率獲得標題胺。
N－[4'－甲基－2'－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－聯苯－4－基]－乙醯胺
按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(0.041克，0.23毫莫耳)與得自實例215b之產物(0.062克，0.23毫莫耳)在100℃下反應46小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸鹽(0.073克，60%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：1.98(s,3H)2.42(s,3H)2.72(s,3H)6.28(d,J＝6.99 Hz,1H)7.27－7.56(m,7H)7.74(d,J＝8.46 Hz,1H)8.33(d,J＝7.35 Hz,1H)8.94(d,J＝8.82 Hz,1H)9.95(s,1H)11.06(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 383.1(M＋H)＋,(ESI－)m/z 381.1(M－H)－.
N－[4'－甲基－2'－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－聯苯－3－基]－乙醯胺
實例216a N－(4'－甲基－2'－硝基－聯苯－3－基)－乙醯胺按實例215a中所述，使1－溴基－4－甲基－2－硝基－苯(0.107克，0.49毫莫耳)反應，以3－乙醯胺基苯基二羥基硼烷(0.086克，0.49毫莫耳)取代苯基二羥基硼烷，以二環己基胺(4莫耳%)取代2,8,9－三異丁基－2,5,8,9－四氮－1－磷雙環并[3.3.3.]十一烷，並以二氧陸圜取代甲苯，而得標題聯苯(0.0552克，42%)。
實例216b N－(2'－胺基－4'－甲基－聯苯－3－基)－乙醯胺按212c中所述，使得自實例216a之產物(0.070克，0.26毫莫耳)反應，以定量產率獲得標題胺。
N－[4'－甲基－2'－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－聯苯－3－基]－乙醯胺
按照得自實例1g之程序，使得自實例1g之產物(0.046克，0.26毫莫耳)與得自實例216b之產物(0.063克，0.26毫莫耳)在100℃下反應47小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸鹽(0.085克，64%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：1.93(s,3H)2.43(s,3H)2.71(s,3H)6.34(d,J＝6.99 Hz,1H)7.04(d,J＝7.35 Hz,1H)7.17(t,J＝7.72 Hz,1H)7.22－7.31(m,1H)7.36(s,1H)7.40－7.54(m,2H)7.72(d,J＝8.46 Hz,1H)7.77(s,1H)8.36(s,1H)8.88(d,J＝8.82 Hz,1H)9.88(s,1H)10.99(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 383.0(M＋H)＋；(ESI－)m/z 381.1(M－H)－.
(3'－甲氧基－4－甲基－聯苯－2－基)－(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－胺
實例217a 3'－甲氧基－4－甲基－2－硝基－聯苯按實例216a中所述，以3－甲氧苯基二羥基硼烷(0.074克，0.45毫莫耳)取代3－乙醯胺基苯基二羥基硼烷，使1－溴基－4－甲基－2－硝基－苯(0.107克，0.49毫莫耳)反應，而得標題聯苯(0.083克，76%)。
實例217b 3'－甲氧基－4－甲基－聯苯－2－基胺按實例212c中所述，使得自實例217b之產物(0.083克，0.34毫莫耳)反應，以定量產率獲得標題胺。
實例217c(3'－甲氧基－4－甲基－聯苯－2－基)－(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－胺按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(0.065克，0.36毫莫耳)與得自實例217b之產物(0.072克，0.34毫莫耳)在100℃下反應96小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供三氟醋酸鹽(0.102克64%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.43(s,3H)2.72(s,3H)3.62(s,3H)6.29(d,J＝7.35 Hz,1H)6.77(dd,J＝7.91,2.02 Hz,1H)6.87－7.00(m,2H)7.17(t,J＝7.91 Hz,1H)7.36(s,1H)7.41－7.46(m,1H)7.51－7.56(m,1H)7.75(d,J＝8.46 Hz,1H)8.32(d,J＝7.35 Hz,1H)8.91(d,J＝8.82 Hz,1H)11.99－12.22(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 356.0(M＋H)＋；(ESI－)m/z 354.0(M－H)－.
(7－丙基－[1,8]啶－4－基)－(4－三氟甲基－聯苯－2－基)－胺
實例218a 2－硝基－4－三氟甲基－聯苯按實例213a中所述，使市購可得1－溴基－2－硝基－4－三氟甲基－苯(0.130克，0.48毫莫耳)與苯基二羥基硼烷(0.072克，0.59毫莫耳)反應，以二氧陸圜取代甲苯，以雙(三苯膦)－氯化鈀(II)取代醋酸鈀，並省略2,8,9－三異丁基－2,5,8,9－四氮－1－磷雙環并[3.3.3.]十一烷。於三小時後反應已完成，並以定量產率回收標題聯苯，經單離時足夠純以供使用。
實例218b 4－三氟甲基－聯苯－2－基胺按實例212c中所述，以3：1 THF/EtOH(4毫升)取代乙醇，使得自實例218a之產物反應，以定量產率獲得標題胺。
實例218c(7－丙基－[1,8]啶－4－基)－(4－三氟甲基－聯苯－2－基)－胺按照得自實例1g之程序，使在乙醇中作成3.15M溶液之得自實例2g之產物(0.078毫升，0.24毫莫耳)與得自實例218b之產物(0.057克，0.24毫莫耳)於100℃下反應64小時。起始物質之消耗係需要週期性添加得自實例2g之產物(總計0.103毫升，0.32毫莫耳)，並在100℃下持續加熱(70小時)。使粗製標題化合物藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸鹽(0.0058克，5%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.96(t,J＝7.35 Hz,3H)1.73－1.92(m,2H)2.90－3.02(m,2H)6.37(d,J＝6.99 Hz,1H)7.32(d,J＝7.72 Hz,3H)7.48(dd,J＝7.91,1.65 Hz,2H)7.80(d,J＝8.82 Hz,1H)7.86(d,J＝8.09 Hz,1H)7.94－8.03(m,2H)8.35(d,J＝6.99 Hz,1H)8.91(d,J＝8.82 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 408.1(M＋H)＋；(ESI－)m/z 406.2(M－H)－.
(5－甲基－聯苯－2－基)－(7－丙基－[1,8]啶－4－基)－胺
實例219a 2－溴基－4－甲基－1－硝基－苯在70℃及氮氣下，於含有CH3
CN(40毫升)中之90%亞硝酸第三－丁酯(1.47毫升，11.2毫莫耳)與溴化銅(II)(2.0克，8.95毫莫耳)之燒瓶內，逐滴添加市購可得之5－甲基－2－硝基－苯胺(1.13克，7.46毫莫耳)在CH3
CN(8毫升)中之溶液。於二十分鐘後，藉由倒入稀HCl中使反應淬滅，並將粗產物藉由以醚萃取而單離，以MgSO4
脫水乾燥，並在真空下濃縮。於矽膠上急驟式層析，獲得標題化合物(0.811克，50%)。
實例219b 5－甲基－2－硝基－聯苯按實例218a中所述，使得自實例219a之產物(0.20克，0.93毫莫耳)與苯基二羥基硼烷(0.135克，1.11毫莫耳)在80℃下反應19.5小時，使反應混合物冷卻，並經過矽藻土過濾，使濾液於真空下濃縮，而得粗產物，使其在矽膠上藉急驟式層析純化，而得標題聯苯(0.187克，94%)，為黃色油。
實例219c 5－甲基－聯苯－2－基胺按照實例212c中所述之程序，使得自實例219b之產物(0.0885克，0.41毫莫耳)反應，而得標題胺(0.0724克，96%)。
實例219d(5－甲基－聯苯－2－基)－(7－丙基－[1,8]啶－4－基)－胺按照得自實例1g之程序，使在乙醇中作成4.1M溶液之得自實例2g之產物(0.10毫升，0.40毫莫耳)與得自實例219c之產物(0.0724克，0.40毫莫耳)在100℃下反應66小時。起始物質之消耗係需要第二次添加得自實例2g之產物(0.03毫升，0.12毫莫耳)，並在100℃下持續加熱(19小時)。使粗製標題化合物藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸鹽(0.060克，32%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.95(t,J＝7.35 Hz,3H)1.70－1.89(m,2H)2.46(s,3H)2.88－3.00(m,2H)6.28(d,J＝6.99 Hz,1H)7.11－7.53(m,8H)7.76(d,J＝8.82 Hz,1H)8.30(d,J＝6.99 Hz,1H)8.91(d,J＝8.82 Hz,1H)10.98(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 354.2(M＋H)＋.
[2－(4－胺基－苯基硫基)－5－甲基－苯基]－(7－丙基－[1,8]啶－4－基)－胺按實例83中所述，使得自實例20之產物(0.197克，0.445毫莫耳)反應，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸鹽。1
H NMR(500 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.98(t,J＝7.25 Hz,3H)1.80－1.91(m,2H)2.31(s,3H)2.96－3.04(m,2H)6.31(d,J＝6.96 Hz,1H)6.57(d,J＝8.69 Hz,2H)6.91(d,J＝8.11 Hz,1H)7.07(d,J＝8.69 Hz,2H)7.18－7.29(m,2H)7.83(d,J＝8.69 Hz,1H)8.45(d,J＝6.96 Hz,1H)9.06(d,J＝8.69 Hz,1H)11.03(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 401.1(M＋H)＋；(ESI－)m/z 399.1(M－H)－
4－[4－苯氧基甲基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
實例221a(4－溴基－3－硝基－苯基)－甲醇按實例115a中所述，使市購可得4－溴基－3－硝基－苯甲酸(5.95克，0.024莫耳)反應，以定量粗產率獲得標題化合物，經單離時足夠純以供使用。
實例221b 1－溴基－2－硝基－4－苯氧基甲基－苯將得自實例221a之產物(0.5克，2.15毫莫耳)與無水THF(7毫升)中之酚(0.203克，2.15毫莫耳)與三苯膦(0.735克，2.80毫莫耳)在氮氣下合併，並使所形成之溶液在冰浴中冷卻。於冷溶液中，逐滴添加偶氮二羧酸二異丙酯(0.467毫升，2.37毫莫耳)。持續在0℃下攪拌15分鐘，然後移除冷浴，並使反應混合物溫熱至室溫並歷經90分鐘，接著藉由倒入稀HCl中，且以醚萃取，使反應淬滅與處理。使合併之萃液以MgSO4
脫水乾燥，過濾，並於真空下濃縮，獲得粗製標題化合物，使其在矽膠上藉急驟式層析純化，以EtOAc－己烷溶離，而得標題化合物(0.162克，25%)。
實例221c 4－(2－硝基－4－苯氧基甲基－苯基硫基)－酚使得自實例221b之產物(0.16克，0.52毫莫耳)與90% 4－巰基－酚(0.073克，0.52毫莫耳)在DMF中，於80℃及氮氣下，在碳酸鉀(0.126克，0.91毫莫耳)存在下反應。於18小時後，藉由倒入稀HCl中使反應淬滅，並以醚萃取。使合併之萃液以MgSO4
脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，獲得粗製標題化合物。使粗產物於矽膠上藉急驟式層析純化，以EtOAc－己烷溶離，而得標題化合物(0.155克，84%)。
實例221d 4－(2－胺基－4－苯氧基甲基－苯基硫基)－酚按實例1f中所述，使得自實例221c之產物(0.154克，0.43毫莫耳)與氯化亞錫(0.41克，2.17毫莫耳)反應，而得標題化合物(0.132克，100%)。
4－[4－苯氧基甲基－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚按照得自實例1g之程序，使在乙醇中作成4.1M溶液之得自實例2g之產物(0.050毫升，0.205毫莫耳)與得自實例221d之產物(0.066克，0.205毫莫耳)反應16.5小時。起始物質之消耗係需要第二次添加得自實例2g之產物(0.025毫升，0.102毫莫耳)，並持續在80℃下加熱(12小時)。使粗製標題化合物藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸鹽(0.0269克，21.5%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.98(t,J＝7.54 Hz,3H)1.76－1.99(m,2H)3.00(t,J＝7.35 Hz,2H)5.12(s,2H)6.31(d,J＝6.99 Hz,1H)6.79(d,J＝8.82 Hz,2H)6.91－7.07(m,4H)7.17－7.37(m,4H)7.43－7.55(m,2H)7.84(d,J＝8.82 Hz,1H)8.47(d,J＝7.35 Hz,1H)9.04(d,J＝8.46 Hz,1H)9.97(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 494.2(M＋H)＋；(ESI－)m/z 492.2(M－H)－.
4－[2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－4－苯氧基甲基－苯基硫基]－酚按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(0.037克，0.205毫莫耳)與得自實例221d之產物(0.066克，0.205毫莫耳)反應16.5小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸鹽(0.041克，34%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.77(s,3H)5.13(s,2H)6.31(d,J＝6.99 Hz,1H)6.79(d,J＝8.46 Hz,2H)6.88－7.12(m,4H)7.20－7.36(m,4H)7.46－7.56(m,2H)7.81(d,J＝8.82 Hz,1H)8.48(d,J＝6.99 Hz,1H)9.02(d,J＝8.46 Hz,1H)10.01(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 466.3(M＋H)＋；(ESI－)m/z 464.2(M－H)－.
4－[4－(4－溴－苄氧基)－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
實例223a 1－溴基－4－(4－溴－苯氧基甲基)－2－硝基－苯按實例221b中所述，以4－溴－酚(0.372克，2.15毫莫耳)取代酚，使得自實例221a之產物(0.5克，2.15毫莫耳)反應，而得標題化合物，為白色固體(0.238克，29%)。
實例223b 4－[4－(4－溴－苯氧基甲基)－2－硝基－苯基硫基]－酚按實例221c中所述，使得自實例223a之產物(0.236克，0.61毫莫耳)反應，而得標題化合物(0.188克，71%)。
實例223c 4－[2－胺基－4－(4－溴－苯氧基甲基)－苯基硫基]－酚按實例221d中所述，使得自實例223b之產物(0.186克，0.43毫莫耳)反應，而得標題化合物(0.121克，70%)。
4－[4－(4－溴－苯氧基甲基)－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(0.03克，0.167毫莫耳)與得自實例223c之產物(0.060克，0.15毫莫耳)反應17.5小時。起始物質之消耗係需要第二次添加得自實例1d之產物(0.016克，0.09毫莫耳)，並持續在80℃下加熱(18小時)。使粗製標題化合物藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸鹽(0.056克，55%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.77(s,3H)5.12(s,2H)6.30(d,J＝6.99 Hz,1H)6.79(d,J＝8.82 Hz,2H)6.92－7.08(m,3H)7.25(d,J＝8.82 Hz,2H)7.42－7.54(m,4H)7.81(d,J＝8.82 Hz,1H)8.47(d,J＝6.99 Hz,1H)9.01(d,J＝8.46 Hz,1H)9.98(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 546.0(M＋H)＋.
4－[4－(4－溴－苄氧基)－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
按照得自實例1g之程序，使在乙醇中作成4.1M溶液之得自實例2g之產物(0.055毫升，0.225毫莫耳)與得自實例223c之產物(0.060克，0.15毫莫耳)反應17.5小時。起始物質之消耗係需要第二次添加得自實例2g之產物(0.028毫升，0.114毫莫耳)，並持續在80℃下加熱(18小時)。使粗製標題化合物藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸鹽(0.044克，41%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.98(t,J＝7.35 Hz,3H)1.77－1.96(m,2H)3.00(t,J＝7.54 Hz,2H)5.13(s,2H)6.31(d,J＝6.99 Hz,1H)6.79(d,J＝8.82 Hz,2H)6.91－7.07(m,3H)7.26(d,J＝8.46 Hz,2H)7.40－7.56(m,4H)7.84(d,J＝8.82 Hz,1H)8.47(d,J＝6.99 Hz,1H)9.04(d,J＝8.82 Hz,1H)9.98(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 573.9(M＋H)＋；(ESI－)m/z 572.1(M－H)－
4－[4－(3－溴－苄氧基)－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
實例225a 1－溴基－4－(3－溴－苯氧基甲基)－2－硝基－苯按實例221b中所述，以3－溴－酚(0.372克，2.15毫莫耳)取代酚，使得自實例221a之產物(0.5克，2.15毫莫耳)反應，而得標題化合物(0.832克，56%)。
實例225b 4－[4－(3－溴－苯氧基甲基)－2－硝基－苯基硫基]－酚按實例221c中所述，使得自實例225a之產物(0.462克，1.19毫莫耳)反應，而得標題化合物(0.412克，80%)。
實例225c 4－[2－胺基－4－(3－溴－苯氧基甲基)－苯基硫基]－酚按實例221d中所述，使得自實例225b之產物(0.412克，0.95毫莫耳)反應，而得標題化合物(0.310克，81%)。
4－[4－(3－溴－苯氧基甲基)－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(0.034克，0.193毫莫耳)與得自實例225c之產物(0.078克，0.193毫莫耳)反應15小時。起始物質之消耗係需要第二次添加得自實例1d之產物(0.019克，0.109毫莫耳)，並持續在80℃下加熱(18小時)。使粗製標題化合物藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸鹽(0.041克，32%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.77(s,3H)5.15(s,2H)6.30(d,J＝7.35 Hz,1H)6.79(d,J＝8.46 Hz,2H)6.95－7.08(m,2H)7.16(d,1H)7.20－7.30(m,4H)7.45－7.55(m,2H)7.81(d,J＝8.82 Hz,1H)8.47(d,J＝7.35 Hz,1H)9.01(d,J＝8.46 Hz,1H)9.98(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 546.0(M＋H)＋；(ESI－)m/z 542.0.
4－[4－(3－溴－苄氧基)－2－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
按照得自實例1g之程序，使在乙醇中作成4.1M溶液之得自實例2g之產物(0.075毫升，0.308毫莫耳)與得自實例225c之產物(0.078克，0.193毫莫耳)反應15小時。起始物質之消耗係需要第二次添加得自實例2g之產物(0.028毫升，0.114毫莫耳)，並持續在80℃下加熱(18小時)。使粗製標題化合物藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸鹽(0.038克，28%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.98(t,J＝7.35 Hz,3H)1.85(d,J＝7.35 Hz,2H)3.00(t,J＝7.54 Hz,2H)5.16(s,2H)6.31(d,J＝7.35 Hz,1H)6.79(d,J＝8.46 Hz,2H)6.95－7.09(m,2H)7.16(d,1H)7.18－7.34(m,4H)7.42－7.58(m,2H)7.84(d,J＝8.46 Hz,1H)8.48(d,J＝6.99 Hz,1H)9.04(d,J＝8.46 Hz,1H)9.98(s,1H)10.99－11.19(m,1H)；MS(ESI＋)m/z 573.9(M＋H)＋；(ESI－)m/z 572.3(M－H)－.
(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－[5－甲基－2－(吡啶－2－基硫基)－苯基]－胺
實例227a 2－(4－甲基－2－硝基－苯基硫基)－吡啶標題化合物係製自三氟－甲烷磺酸4－甲基－2－硝基－苯酯(3.50克，12.27毫莫耳)與吡啶－2－硫醇(2.046克，18.41毫莫耳)及K2
CO3
(2.968克，21.48毫莫耳)在DMF中，於100℃下反應16小時之反應，然後使反應混合物冷卻至室溫，並以水稀釋，以EtOAc萃取。以Na2
SO4
脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，獲得標題化合物(2.52克，78%)。
實例227b 5－甲基－2－(吡啶－2－基硫基)－苯胺按照得自實例1f之程序，使得自實例277a之產物(2.250克，10.23毫莫耳)以SnCl2
(5.820克，30.70毫莫耳)在80℃下還原，歷經2小時，提供標題化合物，使其藉矽膠管柱層析純化，以30% EtOAc/己烷溶離(1.52克，70%)。
實例227c(7－甲基－[1,8]啶－4－基)－[5－甲基－2－(吡啶－2－基硫基)－苯基]－胺按照得自實例1g之程序，使實例227b之產物(60毫克，0.278毫莫耳)與得自實例1d之產物(50毫克，0.278毫莫耳)反應16小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(24毫克，28%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.44(s,3H),2.73(s,3H),6.45(d,J＝6.99 Hz,1H),7.02－7.12(m,J＝7.72,1.10 Hz,2H),7.40－7.49(m,2H),7.50－7.58(m,J＝1.84 Hz,1H),7.72(dd,J＝8.46,3.31 Hz,2H),8.21－8.27(m,J＝2.94,0.74 Hz,1H),8.38(d,J＝6.99 Hz,1H),8.85(d,J＝8.82 Hz,1H),10.99(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 359(M＋H－TFA)＋；(ESI－)m/z 357(M－H－TFA)－.
(5－氯基－2－苯氧基－苯基)－[1,6]啶－5－基－胺
實例228a 2－三甲基矽烷基乙炔基－菸鹼腈於適當大小壓力容器中，使市購可得之2－氯－菸鹼腈(1.5克，10.8毫莫耳)與三苯膦(0.228克，8莫耳%)及醋酸鈀(II)(0.083克，3.5莫耳%)在三乙胺(20毫升)中合併。於室溫下，使氮起泡經過所形成之懸浮液五分鐘，然後添加三甲基矽烷基乙炔(8.5毫升，60.1毫莫耳)，將容器密封，並浸沒在80℃油浴中。於18.5小時後，使耐壓管冷卻至室溫，並將內容物過濾。在真空下濃縮濾液，並使粗產物於矽膠上藉急驟式層析純化，以EtOAc/己烷溶離，而得標題化合物(1.62克，75%)，為黃褐色固體。
實例228b 2－(2,2－二甲氧基－乙基)－菸鹼腈使得自實例228a之產物(1.62克，8.09毫莫耳)與在甲醇(5毫升)中作成25重量%溶液(8.74克，40.4毫莫耳)之甲醇鈉於80℃下反應兩小時。將粗產物藉由以醚萃取而單離，以MgSO4
脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，而得標題化合物(1.46克，94%)，經單離時足夠純以供使用。
實例228c 2－(2,2－二甲氧基－乙基)－菸鹼醯胺使得自實例228b之產物(1.46克，7.6毫莫耳)溶於甲醇(20毫升)中，在室溫下，於其中以3N溶液添加碳酸鈉(35毫升)，接著以15%溶液添加過氧化氫(35毫升)。將反應物攪拌4.5小時，然後藉由添加醋酸乙酯與固體氯化鈉進行分液處理。以醋酸乙酯萃取水相數次，並將合併之有機物質與固體亞硫酸氫鈉一起攪拌，接著以MgSO4
脫水乾燥，過濾，且在真空下濃縮，而得標題化合物(1.36克，85%)，經單離時足夠純以供使用。
實例228d[1,6]啶－5－醇使得自實例228c之產物(1.36克，6.47毫莫耳)溶於苯(35毫升)中，並於此溶液中添加吡錠－對－甲苯磺酸鹽(0.20克，0.8毫莫耳)。將混合物加熱至回流，歷經23小時，然後在真空下濃縮，以定量產率獲得標題化合物，經單離時足夠純以供使用。
實例228e 5－氯－[1,6]啶將得自實例228d之產物(0.250克，1.71毫莫耳)與氯化磷醯(4毫升)合併，並在氮大氣及80℃下加熱18.5小時，接著真空蒸餾，以移除揮發性物質。將殘留物以冰配成漿液，並以濃氫氧化銨使呈鹼性(pH 7－8)。藉真空過濾收集標題化合物，且水洗滌，並在真空下乾燥，而得灰色固體(0.245克，87%)，經單離時足夠純以供使用。
實例228f(5－氯基－2－苯氧基－苯基)－[1,6]啶－5－基－胺按照得自實例1g之程序，使得自實例228e之產物(0.040克，0.24毫莫耳)與得自實例42b之產物(0.048克，0.24毫莫耳)在100℃下反應48小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸鹽(0.046克，40%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：6.96(d,J＝7.35 Hz,2H)7.00－7.10(m,2H)7.22－7.39(m,4H)7.66(dd,J＝8.46,4.41 Hz,1H)7.91(d,J＝1.84 Hz,1H)8.07(d,J＝6.25 Hz,1H)8.76(d,J＝8.46 Hz,1H)9.07(d,J＝3.31 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 348.0(M＋H)＋；(ESI－)m/z 346.1(M－H)－.
N－{4－[4－甲基－2－([1,6]啶－5－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
按照得自實例1g之程序，使得自實例228e之產物(0.040克，0.24毫莫耳)與在乙醇中作成1.5M溶液之得自實例18b之產物(0.162毫升，0.24毫莫耳)於100℃下反應17.5小時。起始物質之消耗係需要第二次添加得自實例228e之產物(0.027克，0.16毫莫耳)，並持續在100℃下加熱(24小時)，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸鹽(0.038克，27%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.02(s,3H)2.36(s,3H)7.12－7.37(m,5H)7.38－7.53(m,3H)7.73－7.92(m,J＝8.64,4.60 Hz,2H)8.94(d,J＝8.46 Hz,1H)9.18(d,J＝4.04 Hz,1H)9.99(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 401.3(M＋H)＋；(ESI－)m/z 399.0(M－H)－.
(5－甲基－2－苯基硫基－苯基)－[1,8]啶－4－基－胺
按照得自實例1g之程序，使得自實例16c之產物(0.051克，0.31毫莫耳)與得自實例1f之產物(0.066克，0.31毫莫耳)反應22.5小時，起始物質之消耗係需要第二次添加得自實例16c之產物(0.018克，0.113毫莫耳)，並持續在80℃下加熱(22小時)，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以醋酸銨純化，提供產物，為自由態鹼，接著將其以三氟醋酸處理，以產生其相應之三氟醋酸鹽(0.062克，43%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.38(s,3H)6.36(d,J＝6.99 Hz,1H)7.23(s,5H)7.30－7.42(m,3H)7.89(dd,J＝8.46,4.41 Hz,1H)8.46(d,J＝6.99 Hz,1H)9.03－9.10(m,1H)9.15(dd,J＝4.41,1.47 Hz,1H)MS(ESI＋)m/z 344.0(M＋H)＋；(ESI－)m/z 342.0(M－H)－.
N－{4－[4－氯基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
實例231a N－[4－(5－氯基－2－硝基－苯基硫基)－苯基]－乙醯胺將2,4－二氯硝基苯(0.25克,1.3毫莫耳)、4－乙醯胺基硫酚(0.26克，1.43毫莫耳)及碳酸銫(0.466克，1.43毫莫耳)在DMF(3毫升)中之混合物在100℃下加熱2.5小時。使混合物冷卻，以醋酸乙酯(100毫升)稀釋，並將有機層以水與10%氯化鈉水溶液洗滌，然後以無水硫酸鈉脫水乾燥。過濾乾燥劑，並在真空下移除溶劑。使殘留物藉矽膠管柱層析純化，以CH2
Cl2
/甲醇溶離，留下標題化合物，為黃色固體(0.25克，63%)。
實例231b N－(4－(5－氯基－2－硝基苯基硫基)苯基)乙醯胺將實例231A之產物(0.25克，0.77毫莫耳)、鐵粉(0.29克，5.2毫莫耳)及氯化銨(0.084克，1.6毫莫耳)在甲醇(2毫升)、四氫呋喃(2毫升)及水(0.7毫升)溶液中之溶液加熱至回流，歷經1.5小時。將所形成之混合物以甲醇(50毫升)稀釋，並經過矽藻土墊過濾。使濾液在真空下濃縮至10毫升之體積，以水(50毫升)稀釋溶液，並以醋酸乙酯(2 x 50毫升)萃取。將合併之萃液以10%氯化鈉洗滌，然後以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並於真空下濃縮，以提供標題化合物(0.20克，87%)。
實例231c N－{4－[5－氯基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(48毫克，0.27毫莫耳)在乙醇(2毫升)中，與得自實例231b之產物(78毫克，0.27毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸鹽(12毫克，28%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.06(s,3H)2.77(s,3H),6.39(d,J＝7.35 Hz,1H),6.96(d,J＝1.84 Hz,1H),7.38(d,J＝8.82 Hz,2H)7.51(s,2H),7.62(d,J＝8.82 Hz,2H),7.81(d,J＝8.82 Hz,1H),8.47(d,J＝7.35 Hz,1H)8.97(d,J＝8.82 Hz,1H),10.15(s,1H),11.01(s,1H),14.48(s,1H)；MS(DCI/NH3
)m/z 435(M＋H)＋.
N－{4－[4－氰基甲氧基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
實例232a N－[4－(4－羥基－2－硝基－苯基硫基)－苯基]－乙醯胺將3－硝基－4－氯酚(1.59克，8.97毫莫耳)、4－乙醯胺基硫酚(2克，10.76毫莫耳)及碳酸銫(7.0克，21.53毫莫耳)在DMF(20毫升)中之混合物在100℃下加熱2.5小時。使混合物冷卻，傾倒在冰上，並藉過濾收集所形成之固體，且在真空下使標題化合物乾燥，留下黃色固體(2.7克，100%)。
實例232b N－[4－(2－胺基－4－羥基－苯基硫基)－苯基]－乙醯胺將實例232A之產物(2.7克，8.97毫莫耳)、鐵粉(2.0克，35.9毫莫耳)及氯化銨(0.58克，10.76毫莫耳)在甲醇(6毫升)、THF(6毫升)及水(2毫升)溶液中之溶液加熱至回流，歷經1.5小時。將所形成之混合物以甲醇(50毫升)稀釋，並經過矽藻土墊過濾。使濾液於真空下濃縮至10毫升之體積，以水(50毫升)稀釋溶液，並以醋酸乙酯(2 x 50毫升)萃取。將合併之萃液以10%氯化鈉洗滌，然後以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，以提供標題化合物(2.46克，77%)。
實例232c N－[4－(2－胺基－4－氰基甲氧基－苯基硫基)－苯基]－乙醯胺將得自實例232b之產物(56毫克，0.17毫莫耳)、2－溴基乙腈(20毫克，0.17毫莫耳)及碳酸鉀(26毫克，0.19毫莫耳)在DMF(1毫升)中之混合物於室溫下攪拌15小時。隔天將反應混合物傾倒在冰上，並藉過濾收集固體，提供標題化合物(53毫克，100%)。
實例232d N－{4－[4－氰基甲氧基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(30毫克，0.17毫莫耳)在乙醇(1毫升)中，與得自實例232c之產物(53毫克，0.17毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸鹽(9毫克，19%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.03(s,3H)2.76(s,3H),5.23(s,2H),6.32(d,J＝6.99 Hz,1H),7.18(d,J＝8.46 Hz,2H)7.23(dd,J＝8.82,2.57 Hz,1H),7.31(d,J＝2.57 Hz,1H),7.38(d,J＝8.82 Hz,1H)7.45(d,J＝8.82 Hz,2H),7.80(d,J＝8.46 Hz,1H),8.41(d,J＝6.99 Hz,1H)8.96(d,J＝8.46 Hz,1H),10.01(s,1H),11.04(s,1H),14.42(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 456(M＋H)＋.
N－{4－[4－苄氧基－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
實例233a N－[4－(2－胺基－4－苄氧基－苯基硫基)－苯基]－乙醯胺將得自實例232b之產物(56毫克，0.17毫莫耳)、溴化苄(21毫克，0.17毫莫耳)及碳酸鉀(26毫克，0.19毫莫耳)在DMF(1毫升)中之混合物於室溫下攪拌15小時。隔天將反應混合物傾倒在冰上，並藉過濾收集固體，提供標題化合物(62毫克，100%)。
實例233b N－{4－[4－苄氧基)－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(30毫克，0.17毫莫耳)在乙醇(1毫升)中，與得自實例233a之產物(62毫克，0.17毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸鹽(24毫克，47%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.02(s,3H)2.75(s,3H)5.15(s,2H)6.29(d,J＝7.35 Hz,1H)7.12(d,J＝8.82 Hz,2H)7.16－7.27(m,2H)7.29－7.52(m,8H)7.78(d,J＝8.82 Hz,1H)8.36(d,J＝6.99 Hz,1H)8.94(d,J＝8.82 Hz,1H)9.97(s,1H)11.00(s,1H)14.34(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 507(M＋H)＋.
N－{4－[4－(2－甲基－烯丙氧基)－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
實例234a N－{4－[2－胺基－4－(2－甲基－烯丙氧基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺將得自實例232b之產物(56毫克，0.17毫莫耳)、2－甲基－3－溴基丙烯(20毫克，0.17毫莫耳)及碳酸鉀(26毫克，0.19毫莫耳)在DMF(1毫升)中之混合物於室溫下攪拌15小時。隔天將反應混合物傾倒在冰上，並藉過濾收集固體，提供標題化合物(55毫克，100%)。
實例234b N－{4－[4－(2－甲基－烯丙氧基)－2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(30毫克，0.17毫莫耳)在乙醇(1毫升)中，與得自實例234a之產物(55毫克，0.17毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸鹽(12毫克，25%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：1.76(s,3H)2.02(s,3H),2.75(s,3H),4.52(s,2H),4.98(s,1H),5.05(s,1H),6.30(d,J＝7.35 Hz,1H),7.04－7.19(m,4H),7.36(s,1H),7.41(d,J＝8.46 Hz,2H)7.78(d,J＝8.82 Hz,1H),8.37(d,J＝6.99 Hz,1H),8.94(d,J＝8.46 Hz,1H)9.97(s,1H)10.99(s,1H),14.33(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 471(M＋H)＋.
N－{4－[2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－4－丙氧基－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
實例235a N－[4－(2－胺基－4－丙氧基－苯基硫基)－苯基]－乙醯胺將得自實例232b之產物(56毫克，0.17毫莫耳)、2－甲基－3－溴基丙烯(20毫克，0.17毫莫耳)及碳酸鉀(26毫克，0.19毫莫耳)在DMF(1毫升)中之混合物於室溫下攪拌15小時。隔天將反應混合物傾倒在冰上，並藉過濾收集固體，提供標題化合物(55毫克，100%)。
實例235b N－{4－[2－(7－甲基－[1,8]啶－4－基胺基)－4－丙氧基－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(30毫克，0.17毫莫耳)在乙醇(1毫升)中，與得自實例235a之產物(55毫克，0.17毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸鹽(14毫克，30%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.97(t,J＝7.35 Hz,3H)1.59－1.83(m,2H)2.02(s,3H)2.75(s,3H)3.97(t,J＝6.43 Hz,2H)6.31(d,J＝7.35 Hz,1H)7.04－7.18(m,4H)7.25－7.45(m,J＝8.64,3.86 Hz,3H)7.77(d,J＝8.46 Hz,1H)8.35(d,J＝7.35 Hz,1H)8.94(d,J＝8.82 Hz,1H)9.96(s,1H)10.99(s,1H)14.31(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 459(M＋H)＋.
4－[4－(4－乙醯胺基－苯基硫基)－3－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基甲基]－苯甲酸甲酯
實例236a 4－[4－(4－乙醯胺基－苯基硫基)－3－胺基－苯氧基甲基]－苯甲酸甲酯將得自實例232b之產物(28毫克，0.085毫莫耳)、4－甲氧羰基溴化苄(22毫克，0.096毫莫耳)及碳酸鉀(13毫克，0.09毫莫耳)在DMF(1毫升)中之混合物於室溫下攪拌15小時。隔天將反應混合物傾倒在冰上，並藉過濾收集固體，提供標題化合物(35毫克，100%)。
實例236b 4－[4－(4－乙醯胺基－苯基硫基)－3－(7－丙基－[1,8]啶－4－基胺基)－苯氧基甲基]－苯甲酸甲酯按照得自實例1g之程序，使得自實例1d之產物(18毫克，0.085毫莫耳)在乙醇(1毫升)中，與得自實例236a之產物(35毫克，0.085毫莫耳)反應18小時，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸鹽(22毫克，37%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：0.97(t,J＝7.35 Hz,3H)1.75－1.93(m,2H),2.02(s,3H),2.99(t,J＝7.54 Hz,2H),3.86(s,3H),5.26(s,2H),6.30(d,J＝6.99 Hz,1H),7.14(d,J＝8.82 Hz,2H),7.17－7.27(m,2H),7.37(d,J＝8.46 Hz,1H),7.42(d,J＝8.82 Hz,2H),7.59(d,J＝8.46 Hz,2H),7.80(d,J＝8.46 Hz,1H),7.99(d,J＝8.09 Hz,2H),8.36(d,J＝7.35 Hz,1H),8.97(d,J＝8.46 Hz,1H),9.98(s,1H),11.01(s,1H),14.38(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 593(M＋H)＋.
4－[4－(4－甲氧基－苄氧基)－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
實例237A 2－胺基－6－甲基－菸鹼腈使2－氯基－6－甲基－菸鹼腈(25克，0.164莫耳)與液態氨(250毫升)在500毫升乙醇中，於密封高壓容器內，在130℃下反應20小時。在真空下濃縮反應混合物，並將殘留物以水(2 x 50毫升)洗滌，然後在真空烘箱中乾燥24小時，以提供標題化合物，為淡黃色固體(18克，82%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.30(s,3H),6.52(d,J＝7.7 Hz,1H),6.78(s,2H),7.73(d,J＝7.7 Hz,1H).
實例237B N'－(3－氰基－6－甲基－吡啶－2－基)－N,N－二甲基－甲脒將實例237A之產物(10克，75.19毫莫耳)與N,N－二甲基甲醯胺二甲基縮醛(11毫升，82.71毫莫耳)在甲苯(100毫升)中之溶液於回流下加熱6小時。於冷卻至室溫後，使溶液在真空下濃縮，以提供標題化合物，為黃色固體(13.78克，98%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：2.41(s,3H),3.06(s,3H),3.14(s,3H),6.87(d,J＝7.7 Hz,1H),7.89(d,J＝8.1 Hz,1H),8.59(s,1H).
實例237C 1－氯基－4－(4－甲氧基－苄氧基)－2－硝基－苯將4－氯基－3－硝基－酚(0.5克，2.88毫莫耳)、1－氯基甲基－4－甲氧基－苯(0.496克，3.17毫莫耳)、碳酸鉀(1.19克，8.64毫莫耳)及碘化四丁基銨(0.005克，0.0135毫莫耳)在N,N－二甲基甲醯胺(5毫升)中之溶液於室溫下攪拌16小時。然後將冰水(10毫升)添加至溶液中，並藉過濾收集所形成之固體，且在真空烘箱中乾燥，以提供標題化合物(0.812克，96%)。
實例237D 4－[4－(4－甲氧基－苄氧基)－2－硝基－苯基硫基]－酚將實例237C之產物(0.812克，2.76毫莫耳)、4－羥基硫酚(0.419，3.32毫莫耳)及碳酸銫(2.16克，6.64毫莫耳)在N,N－二甲基甲醯胺(5毫升)中之溶液加熱至100℃，歷經16小時。於冷卻至室溫後，將混合物倒入冰水(20毫升)中，並以1N鹽酸水溶液使所形成之溶液酸化。然後以醋酸乙酯(3 x 10毫升)萃取溶液，使合併之萃液以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，以提供標題化合物(1.06克，100%)。
實例237E 4－[2－胺基－4－(4－甲氧基－苄氧基)－苯基硫基]－酚將實例237D之產物(1.06克，2.76毫莫耳)、鐵粉(0.63克，11.04毫莫耳)及氯化銨(0.18克，3.31毫莫耳)在甲醇(18毫升)、四氫呋喃(18毫升)及水(6毫升)溶液中之溶液加熱至回流，歷經3小時。將所形成之混合物以甲醇(50毫升)稀釋，並經過矽藻土墊過濾。使濾液在真空下濃縮至10毫升之體積，將溶液以水(50毫升)稀釋，並以醋酸乙酯(2 x 50毫升)萃取。使合併之萃液以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並在真空下濃縮，以提供標題化合物(0.99克，100%)。
實例237F 4－[4－(4－甲氧基－苄氧基)－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚將實例237B之產物(28.4毫克，0.151毫莫耳)與實例237E之產物(53.3毫克，0.151毫莫耳)在醋酸(1毫升)中之溶液，於已預熱至130℃之油浴中攪拌20分鐘。然後使混合物冷卻至室溫，在真空下移除醋酸，並將形成之殘留物以甲醇研製，以提供標題化合物，為黃褐色固體(26.5毫克，35%)。1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
)δ ppm：9.92(s,1H),9.63(s,1H),8.70(d,J＝8.09 Hz,1H),8.55(s,1H),7.52(d,J＝8.46 Hz,1H),7.38(d,J＝8.82 Hz,2H),7.27(s,1H),7.06－7.18(m,3H),6.94(d,J＝8.46 Hz,3H),6.61－6.72(m,2H),5.02(s,2H),3.75(s,3H),2.66(s,3H)；MS(ESI＋)m/z 497.2(M＋H)＋,(ESI－)m/z 495.3(M－H)－.
本發明之代表性化合物係根據下文所述之檢測分析。
下列頭字語係於本文中使用：IC50
50%抑制濃度TC50
50%毒性濃度DMEM Dulbecco氏變性必須培養基TM
RNA 核糖核酸RT－PCR 反轉錄酶聚合酶連鎖反應SEAP 分泌之鹼性磷酸酶
C型肝炎病毒基因組係使大的多蛋白編碼，其在處理後，會產生必須之功能性成份，以合成後代RNA。會產生高且持續含量之亞基因組HCV RNA(複製子)之可選擇細胞系，已被衍生自人類肝細胞瘤細胞(Huh7)，如Ikeda等人,J.VIROLOGY
,76(6)：2997－3006(2002)與Blight等人,SCIENCE
,290：1972－1974(2000)中所述。在此等細胞系中RNA複製之機制，係被視為與全長HCV RNA在受感染肝細胞中之複製相同。本發明化合物在下文所述之複製子檢測系統中，係為HCV RNA複製之抑制劑。
HCV抑制劑在HCV複製子中之評估
評估本發明之代表性化合物，關於其對於HCV基因型1a與1b複製子之抑制作用。其亦藉由MTT檢測評估，關於對宿主細胞之細胞毒性。此等細胞系係根據由Yi等人,VIROLOGY
,304(2)：197－210(2002)所述之方法被保持著。
A. RNA檢測與SEAP檢測
此等檢測之目的係為評估化合物在活體外抑制HCV基因型1a與1b複製子之複製上之功效。
將基因型1a及/或1b複製子細胞在每井3－5 x 103
個細胞下，覆蓋於96－井板中，在含有5%牛胎兒血清之DMEM培養基內。隔天，移除培養基，並以含有化合物之八次連續稀釋液之新培養基置換。將未經處理之對照培養物以相同方式處理，惟未將抑制劑添加至培養基中。將板在CO2
培養器中，於37℃下培養。於第4天，在移除培養基後，將100微升溶胞緩衝劑(RTL)(Qiagen)添加至各井中。RNA係根據製造者之建議(Qiagen RNAeasy)純化，並以200微升水溶離。HCV RNA含量係自一部份(5微升，來自200微升)經純化之RNA，藉由即時RT－PCR方法定量。引物與探測物係衍生自5'－未轉譯區域(5'UTR)中之特定順序。RT－PCR反應係在48℃下進行30分鐘，接著為經設定至95℃，15秒；54℃，30秒；及72℃，40秒之40次循環。或者，SEAP之活性係在與化合物之四天培養後，根據製造者之說明書，於各培養物上層清液中度量。計算HCV RNA或SEAP於化合物存在下之降低百分比，而50%抑制濃度(IC50
)係藉由非線性回歸分析，使用Prism程式(4.0版,GraphPad軟體,San Diego,CA)計算。
當使用上述方法測試時，本發明之代表性化合物會抑制HCV複製子複製，具有IC50
值在約30 nM至約100 μM之範圍內。
B.細胞毒性檢測
此項檢測之目的係為測定化合物在活體外對於病毒宿主細胞之毒性。
化合物之細胞毒性係使用粒線體酵素為基礎之細胞增生/存活力檢測，在複製子細胞中度量。簡言之，係將HCV複製子細胞在每井3－5 x 103
個細胞下，覆蓋於96－井板中，在含有5% FCS之DMEM培養基內。於第1天，移除培養基，並以含有化合物之八次連續稀釋液之新培養基置換。將未經處理之對照培養物以相同方式處理，惟未將抑制劑添加至培養基中。將板在CO2
培養器中，於37℃下培養。於第4天，將四銼鹽MTT之儲備溶液(4毫克/毫升，在PBS中，Sigma目錄# M 2128)添加至各井中，在每井25微升下。將板進一步培養4小時，以20% SDS加上0.02N HCl在每井50微升下處理，以溶解細胞。於過夜培養後，藉由在570/650毫微米波長下讀取板，度量光密度。計算所形成福嗎簡(formazan)藍色相對於對照組之降低百分比，而50%毒性濃度(TC50
)係藉由非線性回歸分析，使用Prism程式(4.0版,GraphPad軟體,San Diego,CA)計算。
當使用上述方法測試時，本發明代表性化合物之TC50
值係大於此等化合物之相應IC50
值。
本發明之特徵為包含本發明化合物之醫藥組合物。作為非限制性實例，本發明之醫藥組合物係包括一或多種本發明之化合物，其中各化合物係獨立選自式I(a)、I(b)、II(a)或II(b)。各化合物較佳係獨立選自實例1－237。
本發明之特徵亦為包含本發明化合物之藥學上可接受鹽、溶劑合物或前體藥物之醫藥組合物。藥學上可接受之鹽可為兩性離子，或衍生自藥學上可接受之無機或有機酸或鹼。本發明化合物之藥學上可接受鹽較佳係保留該化合物之自由態酸或鹼之生物有效性，而無不當毒性、刺激性或過敏性回應，具有合理利益/風險比，且係對其所意欲之用途有效，及不會在生物學上或在其他方面是不期望的。藥學上可接受鹽之非限制性實例包括但不限於下列：醋酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、酸性硫酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、環戊烷丙酸鹽、十二基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2－羥基－乙烷磺酸鹽(羥乙磺酸鹽)、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2－萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3－苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、三甲基醋酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對－甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。鹼性含氮基團亦可以作用劑四級化，譬如低碳烷基鹵化物(例如甲基、乙基、丙基或丁基氯化物、溴化物或碘化物)、二烷基硫酸鹽(例如二甲基、二乙基、二丁基或二戊基硫酸鹽)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基或硬脂基氯化物、溴化物或碘化物)、芳烷基鹵化物(例如苄基或苯乙基溴化物)。可用於本發明之其他鹽包括與鹼金屬或鹼土金屬譬如鈉、鉀、鈣或鎂，或與有機鹼之鹽。可用以形成藥學上可接受酸加成鹽類之酸類之實例，包括但不限於鹽酸、硫酸、磷酸、草酸、順丁烯二酸、琥珀酸、檸檬酸或其他適當無機或有機酸類。
本發明之進一步特徵為包含本發明化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)與另一種治療劑之醫藥組合物。在一項非限制性實例中，本發明之醫藥組合物係包含1、2、3或更多種本發明化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)，與1、2、3或更多種其他治療劑。藉由說明而非限制，此等其他治療劑可選自抗病毒劑(例如抗－HIV劑或其他抗－HCV劑)、免疫調制劑、抗癌或化學治療劑或消炎劑。此等其他治療劑之特殊實例包括但不限於三唑核苷；干擾素(例如IFN α2a或2b)；蛋白酶抑制劑；免疫抑制劑；抗體(例如治療用之單株或嵌合抗體)；反有意義劑或siRNA；HIV抑制劑；B型肝炎(HBV)抑制劑；用於治療肝硬化與肝臟發炎之藥劑；ω IFN(生物醫學公司,Emeryville,CA)；BILN－2061絲胺酸蛋白酶抑制劑(Boehringer Ingelheim Pharma KG,Ingelheim,Germany)；Summetrel抗病毒(Endo Pharmaceuticals Holdings公司,Chadds Ford,PA)；Roferon A IFN－α2a(F.Hoffmann－La Roche公司,Basel,Switzerland)；Pegasys經PEG化之IFN－α2a(F.Hoffmann－La Roche公司,Basel,Switzerland)；Pegasys與三唑核苷經PEG化之IFN－α2a/三唑核苷(F.Hoffmann－La Roche公司,Basel,Switzerland)；CellCept HCV IgG免疫抑制劑(F.Hoffmann－La Roche公司,Basel,Switzerland)；Wellferon類淋巴胚細胞IFN－αn1(GlaxoSmithKline plc,Uxbridge,UK)；阿布非隆(Albuferon)－α白蛋白IFN－α2b(人類基因組科學公司,Rockville,MD)；列弗維林(Levovirin)三唑核苷(ICN醫藥,Costa Mesa,CA)；IDN－6556卡斯蛋白酶抑制劑(Idun醫藥公司,San Diego,CA)；IP－501抗纖維變性劑(Indevus醫藥公司,Lexington,MA)；Actimmune INF－γ(InterMune公司,Brisbane,CA)；干擾原(Infergen)A IFN alfacon－1(InterMune醫藥公司,Brisbane,CA)；ISIS 14803反有意義劑(ISIS醫藥公司,Carlsbad,CA/Elan醫藥公司,New York,NY)；JTK－003 RdRp抑制劑(日本煙草公司,Tokyo,Japan)；Pegasys與西普連(Ceplene)經PEG化之IFN－α2a/免疫調制劑(Maxim醫藥公司,San Diego,CA)；西普連(Ceplene)免疫調制劑(Maxim醫藥公司,San Diego,CA)；Civacir HCV IgG免疫抑制劑(Nabi生物醫藥公司,Boca Raton,FL)；Intron A與札遲辛(Zadaxin)IFN－α 2b/α 1－胸腺素(RegeneRx Biopharmiceuticals公司,Bethesda,MD/SciClone醫藥公司,San Mateo,CA)；列弗維林(Levovirin)IMPDH抑制劑(Ribapharm公司,Costa Mesa,CA)；維拉嘧啶(Viramidine)IMPDH抑制劑(Ribapharm公司,Costa Mesa,CA)；賀普塔酶(Heptazyme)核糖酵素(Ribozyme醫藥公司,Boulder,CO)；Intron A IFN－α2b(Schering－Plough公司,Kenilworth,NJ)；PEG－Intron經PEG化之IFN－α 2b(Schering－Plough公司,Kenilworth,NJ)；Rebetron IFN－α2b/三唑核苷(Schering－Plough公司,Kenilworth,NJ)；三唑核苷(Schering－Plough公司,Kenilworth,NJ)；PEG－Intron/三唑核苷經PEG化之IFN－α 2b/三唑核苷(Schering－Plough公司,Kenilworth,NJ)；Zadazim免疫調制劑(SciClone醫藥公司,San Mateo,CA)；Rebif IFN－β1a(Serono,Geneva,Switzerland)；IFN－β與EMZ701 IFN－β及EMZ701(轉移治療劑公司,Ontario,Canada)；T67 β－微管蛋白抑制劑(Tularik公司,South San Francisco,CA)；VX－497 IMPDH抑制劑(Vertex醫藥公司,Cambridge,MA)；VX－950/LY－570310絲胺酸蛋白酶抑制劑(Vertex醫藥公司,Cambridge,MA/Eli Lilly公司,Indianapolis,IN)；Omniferon天然IFN－α(Viragen公司,plantation,FL)；XTL－002單株抗體(XTL生物醫藥)；(後文化合物VX－950,Vertex醫藥公司)；(後文化合物SCH503034,Schering－Plough公司)；及(後文化合物GS9137,Gilead科學公司,Foster City,CA)。任何其他所要之治療劑亦可被加入本發明之醫藥組合物中。
於一項具體實施例中，本發明之醫藥組合物包含一或多種本發明化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)，與一或多種其他抗病毒劑。
於另一項具體實施例中，本發明之醫藥組合物包含一或多種本發明化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)，與一或多種其他抗－HCV劑。在一項實例中，各本發明化合物係獨立選自式I(a)、I(b)、II(a)或II(b)或實例1－237，而各其他抗－HCV劑係獨立選自HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑(例如核苷或非核苷類型聚合酶抑制劑)、HCV蛋白酶抑制劑或HCV解螺旋酶抑制劑。
於進一步具體實施例中，本發明之醫藥組合物包含一或多種本發明化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)，與兩種或多種其他抗－HCV抑制劑。各本發明化合物較佳係獨立選自式I(a)、I(b)、II(a)或II(b)或得自實例1－237。該其他抗－HCV抑制劑可選自相同抑制劑種類(例如其全部均選自HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑或HCV蛋白酶抑制劑)，或選自不同抑制劑種類(例如一或多種係選自HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑，而另一種或其他係選自HCV蛋白酶抑制劑)。
於又再另一項具體實施例中，本發明之醫藥組合物包含至少一種本發明化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)，與至少一種HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑。各本發明化合物較佳係獨立選自式I(a)、I(b)、II(a)或II(b)或實例1－237。
於另一項具體實施例中，本發明之醫藥組合物包含至少一種本發明化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)，與至少一種HCV蛋白酶抑制劑。本發明化合物較佳係選自式I(a)、I(b)、II(a)或II(b)或實例1－237。
於又另一項具體實施例中，本發明之醫藥組合物包含至少一種本發明化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)，至少一種HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑，及至少一種HCV蛋白酶抑制劑。本發明化合物較佳係選自式I(a)、I(b)、II(a)或II(b)或實例1－237。
於又再另一項具體實施例中，本發明之醫藥組合物包含至少一種本發明化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)，與兩種或多種抗－HCV劑，其每一種係獨立選自HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑或HCV蛋白酶抑制劑。本發明化合物較佳係選自式I(a)、I(b)、II(a)或II(b)或實例1－237。
於又再另一項具體實施例中，本發明之醫藥組合物包含至少一種本發明化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)，與三種或更多種其他抗－HCV劑，其每一種係獨立選自HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑或HCV蛋白酶抑制劑。本發明化合物較佳係選自式I(a)、I(b)、II(a)或II(b)或實例1－237。
HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑之非限制性實例包括在WO0190121(A2),US6348587B1,WO0160315,WO0132153,EP1162196A1及WO0204425中所述者。HCV蛋白酶抑制劑之非限制性實例包括BILN－2061,VX－950及SCH503034。
於另一項具體實施例中，本發明之醫藥組合物包含至少一種本發明化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)，與一或多種其他抗病毒劑，譬如抗－HBV或抗－HIV劑。抗－HBV劑之非限制性實例包括阿迪弗伐(adefovir)、拉米五定(lamivudine)及天諾弗伐(tenofovir)。抗－HIV藥物之非限制性實例包括利托那伯(ritonavir)、洛平那伯(lopinavir)、因地那伯(indinavir)、尼爾非那伯(nelfinavir)、沙昆那伯(saquinavir)、安普瑞那伯(amprenavir)、阿塔那伯(atazanavir)、提普蘭那伯(tipranavir)、TMC－114、弗山普那伯(fosamprenavir)、寄多夫定(zidovudine)、拉米五定(lamivudine)、二丹諾辛(didanosine)、史塔五定(stavudine)、天諾弗伐(tenofovir)、佳西塔賓(zalcitabine)、阿巴卡伐(abacavir)、依發伯恩姿(efavirenz)、聶伯拉平(nevirapine)、迪拉伯汀(delavirdine)、TMC－125、L－870812、S－1360、恩弗維太(enfuvirtide)、T－1249，及其他HIV蛋白酶、反轉錄酶、整合酶或融合抑制劑。其他所要之抗病毒劑亦可被加入本發明之醫藥組合物中，如熟諳此藝者所明瞭。
於一項具體實施例中，本發明之醫藥組合物包含至少一種本發明化合物，選自式I(a)、I(b)、II(a)或II(b)或得自實例1－237，或其鹽、溶劑合物或前體藥物，與至少一種抗－HBV劑。於另一項具體實施例中，本發明之醫藥組合物包含至少一種本發明化合物，選自式I(a)、I(b)、II(a)或II(b)或得自實例1－237，或其鹽、溶劑合物或前體藥物，與至少一種抗－HIV劑。於又另一項具體實施例中，本發明之醫藥組合物包含至少一種本發明化合物，選自式I(a)、I(b)、II(a)或II(b)或得自實例1－237，或其鹽、溶劑合物或前體藥物，與至少一種抗－A型肝炎、抗－D型肝炎、抗－E型肝炎或抗－G型肝炎劑。
於又再另一項具體實施例中，本發明之醫藥組合物包含至少一種本發明化合物，選自式I(a)、I(b)、II(a)或II(b)或得自實例1－237，或其鹽、溶劑合物或前體藥物，與至少一種適合治療肝臟發炎之藥劑。
本發明之醫藥組合物典型上包含藥學上可接受之載劑或賦形劑。適當藥學上可接受之載劑/賦形劑之非限制性實例包括糖類(例如乳糖、葡萄糖或蔗糖)、澱粉(例如玉米澱粉或馬鈴薯澱粉)、纖維素或其衍生物(例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素或纖維素醋酸酯)、油類(例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油或大豆油)、二醇類(例如丙二醇)、緩衝劑(例如氫氧化鎂或氫氧化鋁)、瓊脂、海藻酸、粉末狀西黃蓍樹膠、麥芽、明膠、滑石、可可豆脂、不含熱原水、等滲鹽水、林格氏溶液、乙醇或磷酸鹽緩衝溶液。潤滑劑、著色劑、離型劑、塗覆劑，增甜、矯味或芳香劑，防腐劑或抗氧化劑，亦可被加入本發明之醫藥組合物中，如一般熟諳此項技藝者所明瞭。
本發明之醫藥組合物可經由多種途徑投予有需要之病患，譬如口服、非經腸方式、舌下方式、直腸方式、局部方式或藉由吸入噴霧。局部投藥可涉及利用經皮投藥，譬如經皮貼藥或離子電滲裝置。非經腸投藥包括但不限於皮下、靜脈內、肌內或胸骨內注射及灌注技術。
本發明之醫藥組合物可以其投藥途徑為基礎，使用此項技藝中所習知之方法調配。例如，無菌可注射製劑可使用適當分散或潤濕劑與懸浮劑，製成無菌可注射水性或油性懸浮液。供直腸投藥用之栓劑可經由將藥物與適當無刺激性賦形劑譬如可可豆脂或聚乙二醇混合而製成，該賦形劑在一般溫度下為固體，但在直腸溫度下為液體，因此將在直腸中熔解並釋出藥物。供口服投藥之固體劑型可為膠囊、片劑、丸劑、粉末或顆粒。在此種固體劑型中，可將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑譬如蔗糖、乳糖或澱粉互混。除了惰性稀釋劑以外，固體劑型亦可包含其他物質，譬如潤滑劑。在膠囊、片劑及丸劑之情況中，該劑型亦可包含緩衝劑。片劑與丸劑可另外被製成具有腸溶性塗層。供口服投藥之液體劑型，可包括藥學上可接受之乳化液、溶液、懸浮液、糖漿或酏劑，含有此項技藝中常用之惰性稀釋劑。液體劑型亦可包含潤濕、乳化、懸浮、增甜、矯味或芳香劑。本發明之醫藥組合物亦可以微脂粒形式投藥，如在美國專利6,703,403中所述者。可應用於本發明之藥物配方係一般性地討論於例如Hoover,John E.,Remington氏醫藥科學
(Mack出版公司(Easton,PA)：1975)與Lachman L.編著,醫藥劑型
(Marcel Decker,New York,N.Y.,1980)中。
本發明之進一步特徵為使用本發明化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)以抑制HCV複製之方法。於一項具體實施例中，此等方法包括使HCV病毒與有效量之本發明化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)接觸，藉以抑制HCV病毒之複製。於另一項具體實施例中，此等方法包括使已被HCV病毒感染之細胞與有效量之本發明化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)接觸，藉以抑制HCV病毒在細胞中之複製。於又再另一項具體實施例中，此等方法包括使HCV病毒或受感染細胞與有效量之兩種或多種本發明之化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)接觸，藉以抑制HCV病毒之複製。於本文中使用之"抑制"係意謂顯著地降低或廢除正被抑制之活性(例如病毒複製)。在許多情況中，本發明之代表性化合物可降低HCV病毒之複製(例如，在如上文所述之HCV複製子檢測中)達至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或更多。
本發明化合物可抑制所有HCV亞型。易於接受本發明之HCV亞型之實例包括但不限於HCV基因型1、2、3、4、5及6，包括HCV基因型1a、1b、2a、2b、2c或3a。於一項具體實施例中，係使用一或多種本發明化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)以抑制HCV基因型1a之複製。於另一項具體實施例中，係使用一或多種本發明化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)以抑制HCV基因型1b之複製。於又再另一項具體實施例中，係使用一或多種本發明化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)以抑制HCV基因型1a與1b兩者之複製。
本發明之特徵亦為使用本發明化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)以治療HCV感染之方法。此等方法典型上包括對HCV病患投予治療有效量之本發明化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)，藉以降低病患之血液或肝臟中之HCV病毒含量。於本文中使用之"治療"一詞係指逆轉、減輕、抑制或預防此種術語所適用之病症或症狀或此種病症或症狀之一或多種病徵之進展。"治療法"一詞係指治療行為。於一項具體實施例中，此等方法係包括對HCV病患投予治療有效量之兩種或多種本發明化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)，藉以降低病患之血液或肝臟中之HCV病毒含量。被採用於此等方法中之化合物，較佳係具有式I(a)、I(b)、II(a)或II(b)，或係選自實例1－237，或為其鹽、溶劑合物或前體藥物。
於另一方面，本發明之特徵為使用本發明之醫藥組合物以治療HCV感染之方法。本文中所述之任何醫藥組合物均可用於此項目的。此等方法典型上包括對HCV病患投予治療有效量之本發明醫藥組合物，藉以降低病患之血液或肝臟中之HCV病毒含量。在該醫藥組合物包含其他治療劑之情況下，其亦可在病患中治療其他疾病、病症或症狀。
於一項具體實施例中，被投予之醫藥組合物係包含至少一種本發明化合物，選自式I(a)、I(b)、II(a)或II(b)或得自實例1－237，或其鹽、溶劑合物或前體藥物，與至少另一種抗－HCV劑，選自HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑、HCV蛋白酶抑制劑或HCV解螺旋酶抑制劑。於另一項具體實施例中，被投予之醫藥組合物係包含至少一種本發明化合物，選自式I(a)、I(b)、II(a)或II(b)或得自實例1－237，或其鹽、溶劑合物或前體藥物，與至少兩種其他抗－HCV劑，其每一種係獨立選自HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑、HCV蛋白酶抑制劑或HCV解螺旋酶抑制劑。於又再另一項具體實施例中，被投予之醫藥組合物係包含至少一種本發明化合物，選自式I(a)、I(b)、II(a)或II(b)或得自實例1－237，或其鹽、溶劑合物或前體藥物，與1、2或更多種HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑(例如在WO0190121(A2),US6348587B1,WO0160315,WO0132153,EP1162196A1及WO0204425中所述者)。於又另一項具體實施例中，被投予之醫藥組合物係包含至少一種本發明化合物，選自式I(a)、I(b)、II(a)或II(b)或得自實例1－237，或其鹽、溶劑合物或前體藥物，與1、2或更多種HCV蛋白酶抑制劑(例如BILN－2061,VX－950及SCH503034)。
於進一步具體實施例中，被投予之醫藥組合物係包含至少一種本發明化合物，選自式I(a)、I(b)、II(a)或II(b)或得自實例1－237，或其鹽、溶劑合物或前體藥物，與至少一種抗病毒劑，選自抗－HIV劑、抗－HBV劑、抗－A型肝炎劑、抗－D型肝炎劑、抗－E型肝炎劑或抗－G型肝炎劑。
於又另一方面，本發明係提供使用本發明化合物與另一種治療劑以治療HCV感染之方法。此等方法包括對HCV病患投予治療有效量之本發明化合物與另一種治療劑，藉以降低病患之血液或肝臟中之HCV病毒含量。各本發明化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)與該其他治療劑可被合併在單一配方中，且同時投予病患。其亦可同時投予，但在不同配方中。此外，其可相繼地投予。
於一項具體實施例中，被投予之本發明化合物係包括一或多種化合物，選自式I(a)、I(b)、II(a)或II(b)或得自實例1－237，或其鹽、溶劑合物或前體藥物，而被投予之其他治療劑係包括一或多種藥劑，選自HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑、HCV蛋白酶抑制劑或HCV解螺旋酶抑制劑。於另一項具體實施例中，被投予之本發明化合物係包括一或多種化合物，選自式I(a)、I(b)、II(a)或II(b)或得自實例1－237，或其鹽、溶劑合物或前體藥物，而被投予之其他治療劑係包括兩種或多種藥劑，選自HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑、HCV蛋白酶抑制劑或HCV解螺旋酶抑制劑。於又另一項具體實施例中，被投予之本發明化合物係包括一或多種化合物，選自式I(a)、I(b)、II(a)或II(b)或得自實例1－237，或其鹽、溶劑合物或前體藥物，而被投予之其他治療劑係包括一、二或更多種HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑(例如在WO0190121(A2),US6348587B1,WO0160315,WO0132153,EP1162196A1及WO0204425中所述者)。於又再另一項具體實施例中，被投予之本發明化合物係包括一或多種化合物，選自式I(a)、I(b)、II(a)或II(b)或得自實例1－237，或其鹽、溶劑合物或前體藥物，而被投予之其他治療劑係包括一、二或更多種HCV蛋白酶抑制劑(例如BILN－2061,VX－950及SCH503034)。
本發明化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)亦可與其他所要之藥物共同投予，譬如抗－HIV劑、抗－HBV劑、抗－A型肝炎劑、抗－D型肝炎劑、抗－E型肝炎劑、抗－G型肝炎劑或其他抗病毒藥物。
本發明化合物(或其鹽、溶劑或前體藥物)可以單一劑量或分離劑量投予病患。典型日服劑量範圍可為但不限於0.1至200毫克/公斤體重，譬如0.25至100毫克/公斤體重。單一劑量組合物可含有此等量或其約數，以構成日服劑量。各劑量較佳係含有足量之本發明化合物，其係有效降低病患之血液或肝臟中之HCV病毒負載。活性成份或合併之活性成份產生單一劑型之量，可依待治療之宿主及特定投藥模式而改變。應明瞭的是，對任何特定病患之特定劑量程度係依多種因素而定，包括所採用特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀態、性別、飲食、投藥時間、投藥途徑、排泄速率、藥物組合及接受治療之特定疾病之嚴重性。
於又另一方面，式I(a)、I(b)、II(a)或II(b)化合物，或其藥學上可接受之鹽、立體異構物或互變異構物可以單獨活性藥劑，或併用一或多種其他藥劑投藥，以治療與其他含RNA病毒有關聯之感染或病徵。
因含RNA病毒所造成之感染，其治療或預防可藉由組合療法提供，其包含治療上有效量之第一種抗病毒劑，由一或多種式I(a)、I(b)、II(a)或II(b)化合物或其鹽提供，伴隨著治療上有效量之第二種藥劑，由一或多種化合物提供，選自包括另一種抗病毒劑；宿主免疫調制劑；干擾素衍生物，譬如干擾素－α、經PEG化之干擾素－α、干擾素－β及干擾素－γ；細胞活素；疫苗；核苷類似物；會造成HCV機能障礙之關鍵酵素之抑制劑，此種酵素之實例為HCV金屬蛋白酶、HCV絲胺酸蛋白酶、肌苷單磷酸鹽脫氫酶(IMPDH)及HCV解螺旋酶；病毒粒子蛋白質之抑制劑，譬如HCV NS4B蛋白質與HCV NS5a蛋白質；及會抑制HCV功能之藥劑，該功能譬如HCV進入、HCV組裝及HCV流出。亦被包含者為疫苗，包括HCV抗原或針對抵抗HCV之抗原佐劑組合。進一步被包含者為會與宿主細胞成份交互作用以阻斷病毒蛋白質合成之藥劑，其方式是抑制HCV病毒複製之內部核糖體進入位置(IRES)所引發之轉譯步驟，或使用針對膜蛋白質之病毒孢素族群例如HCV P7作為標的之藥劑以阻斷病毒粒子成熟與釋出。
於一項具體實施例中，本發明係針對一種治療或預防因含RNA病毒所造成感染之方法，其包括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之式I(a)、I(b)、II(a)或II(b)化合物，或其藥學上可接受之鹽。
於另一項具體實施例中，本發明係針對一種治療或預防因含RNA病毒所造成感染之方法，其包括對需要此種治療之病患共同投予一或多種藥劑，選自包括宿主免疫調制劑，與第二種抗病毒劑，或其組合，伴隨著治療上有效量之式I(a)、I(b)、II(a)或II(b)化合物，或其藥學上可接受之鹽。
於又另一項具體實施例中，本發明係針對一種治療或預防因含RNA病毒所造成感染之方法，其包括對需要此種治療之病患共同投予一或多種藥劑，選自包括干擾素－α、經PEG化之干擾素－α、干擾素－β、干擾素－γ、細胞活素、疫苗及包含抗原與佐劑之疫苗，與第二種抗病毒劑，或其組合，伴隨著治療上有效量之式I(a)、I(b)、II(a)或II(b)化合物，或其藥學上可接受之鹽。
於又再另一項具體實施例中，本發明係提供一種治療或預防因含RNA病毒所造成感染之方法，其包括對需要此種治療之病患共同投予一或多種藥劑，選自包括宿主免疫調制劑，與第二種抗病毒劑，其係藉由抑制與病毒複製有關聯之宿主細胞功能而抑制HCV複製，或其組合，伴隨著治療上有效量之式I(a)、I(b)、II(a)或II(b)化合物，或其藥學上可接受之鹽。
於進一步具體實施例中，本發明係提供一種治療或預防因含RNA病毒所造成感染之方法，其包括對需要此種治療之病患共同投予可治療或減輕HCV感染之病徵包括肝硬化與肝臟發炎之藥劑或藥劑組合，伴隨著治療上有效量之式I(a)、I(b)、II(a)或II(b)化合物，或其藥學上可接受之鹽。
於另一項具體實施例中，本發明係提供一種治療或預防因含RNA病毒所造成感染之方法，其包括對需要此種治療之病患共同投予一或多種治療因B型肝炎(HBV)感染所造成疾病之病患之藥劑，伴隨著治療上有效量之式I(a)、I(b)、II(a)或II(b)化合物，或其藥學上可接受之鹽。
於又另一項具體實施例中，本發明係提供一種治療或預防因含RNA病毒所造成感染之方法，其包括對需要此種治療之病患共同投予一或多種治療因人類免疫不全病毒(HIV)感染所造成疾病之病患之藥劑，伴隨著治療上有效量之式I(a)、I(b)、II(a)或II(b)化合物，或其藥學上可接受之鹽。
"組合療法"(或"共同療法")之措辭，係意欲包括各藥劑以相繼方式在服用法中之投藥，其將提供藥物組合之有利作用，且亦意欲包括此等藥劑以實質上同時方式之共同投藥，譬如藉由口服攝食具有固定比例之此等活性劑之單一膠囊，或攝食多次各藥劑之個別膠囊。"組合療法"亦包括藉由口服、靜脈內、肌內或其他非經腸途徑之同時或相繼投藥至身體中，包括直接吸收經過黏膜組織，如在竇通路中所發現者。相繼投藥亦包括藥物組合，其中個別藥劑可在不同時間下及/或藉由不同途徑投予，但其係以組合發生作用，以提供有利作用，例如藉由各藥劑之藥物動力學或藥藥力效果之共作用。
本發明之特徵亦為本發明化合物或其藥學上可接受鹽、溶劑合物或前體藥物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療HCV或其他病毒感染。於一項具體實施例中，本發明之特徵為本發明化合物，選自式I(a)、I(b)、II(a)或II(b)，或其鹽、溶劑合物或前體藥物，於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療HCV感染。於另一項具體實施例中，本發明之特徵為兩種或多種本發明之化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療HCV感染，其中該兩種或多種化合物之每一種係獨立選自式I(a)、I(b)、II(a)或II(b)。
於又再另一項具體實施例中，本發明之特徵為至少一種本發明化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)與至少一種其他治療劑於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療HCV感染。本發明化合物較佳係選自式I(a)、I(b)、II(a)或II(b)，而其他治療劑，藉由說明而非限制，可選自抗病毒劑(例如抗－HIV劑或其他抗－HCV劑)、免疫調制劑、抗癌或化學治療劑及消炎劑。其他治療劑之特殊實例包括但不限於三唑核苷；干擾素(例如IFN α2a或2b)；蛋白酶抑制劑；免疫抑制劑；抗體(例如治療用之單株或嵌合抗體)；反有意義劑或siRNA；HIV抑制劑；B型肝炎(HBV)抑制劑；用於治療肝硬化與肝臟發炎之藥劑；ω IFN(生物醫學公司,Emeryville,CA)；BILN－2061絲胺酸蛋白酶抑制劑(Boehringer Ingelheim Pharma KG,Ingelheim,Germany)；Summetrel抗病毒(Endo Pharmaceuticals Holdings公司,Chadds Ford,PA)；Roferon A IFN－α2a(F.Hoffmann－La Roche公司,Basel,Switzerland)；Pegasys經PEG化之IFN－α2a(F.Hoffmann－La Roche公司,Basel,Switzerland)；Pegasys與三唑核苷經PEG化之IFN－α2a/三唑核苷(F.Hoffmann－La Roche公司,Basel,Switzerland)；CellCept HCV IgG免疫抑制劑(F.Hoffmann－La Roche公司,Basel,Switzerland)；Wellferon類淋巴胚細胞IFN－α n1(GlaxoSmithKline plc,Uxbridge,UK)；阿布非隆(Albuferon)－α白蛋白IFN－α2b(人類基因組科學公司,Rockville,MD)；列弗維林(Levovirin)三唑核苷(ICN醫藥,Costa Mesa,CA)；IDN－6556卡斯蛋白酶抑制劑(Idun醫藥公司,San Diego,CA)；IP－501抗纖維變性劑(Indevus醫藥公司,Lexington,MA)；Actimmune INF－γ(InterMune公司,Brisbane,CA)；干擾原(Infergen)A IFN alfacon－1(InterMune醫藥公司,Brisbane,CA)；ISIS 14803反有意義劑(ISIS醫藥公司,Carlsbad,CA/Elan醫藥公司,New York,NY)；JTK－003 RdRp抑制劑(日本煙草公司,Tokyo,Japan)；Pegasys與西普連(Ceplene)經PEG化之IFN－α2a/免疫調制劑(Maxim醫藥公司,San Diego,CA)；西普連(Ceplene)免疫調制劑(Maxim醫藥公司,San Diego,CA)；Civacir HCV IgG免疫抑制劑(Nabi生物醫藥公司,Boca Raton,FL)；Intron A與札遲辛(Zadaxin)IFN－α2b/α1－胸腺素(RegeneRx Biopharmiceuticals公司,Bethesda,MD/SciClone醫藥公司,San Mateo,CA)；列弗維林(Levovirin)IMPDH抑制劑(Ribapharm公司,Costa Mesa,CA)；維拉嘧啶(Viramidine)IMPDH抑制劑(Ribapharm公司,Costa Mesa,CA)；賀普塔酶(Heptazyme)核糖酵素(Ribozyme醫藥公司,Boulder,CO)；Intron A IFN－α 2b(Schering－Plough公司,Kenilworth,NJ)；PEG－Intron經PEG化之IFN－α2b(Schering－Plough公司,Kenilworth,NJ)；Rebetron IFN－α2b/三唑核苷(Schering－Plough公司,Kenilworth,NJ)；三唑核苷(Schering－Plough公司,Kenilworth,NJ)；PEG－Intron/三唑核苷經PEG化之IFN－α 2b/三唑核苷(Schering－Plough公司,Kenilworth,NJ)；Zadazim免疫調制劑(SciClone醫藥公司,San Mateo,CA)；Rebif IFN－β1a(Serono,Geneva,Switzerland)；IFN－β與EMZ701 IFN－β及EMZ701(轉移治療劑公司,Ontario,Canada)；T67 β－微管蛋白抑制劑(Tularik公司,South San Francisco,CA)；VX－497 IMPDH抑制劑(Vertex醫藥公司,Cambridge,MA)；VX－950/LY－570310絲胺酸蛋白酶抑制劑(Vertex醫藥公司,Cambridge,MA/Eli Lilly公司,Indianapolis,IN)；Omniferon天然IFN－α(Viragen公司,Plantation,FL)；XTL－002單株抗體(XTL生物醫藥)；化合物VX－950(Vertex醫藥公司)；化合物SCH503034(Schering－Plough公司)；及化合物GS9137(Gilead科學公司,Foster City,CA)。
於又另一項具體實施例中，本發明之特徵為至少一種本發明化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)與至少一種其他抗病毒劑於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療病毒感染。本發明化合物較佳係選自式I(a)、I(b)、II(a)或II(b)，而其他抗病毒劑可選自但不限於抗－HCV或抗－HIV劑。在一項實例中，本發明之特徵為至少一種本發明化合物，選自式I(a)、I(b)、II(a)或II(b)(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)，與至少一種其他抗－HCV劑於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療HCV感染。抗－HCV劑之非限制性實例包括HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑(例如核苷或非核苷類型聚合酶抑制劑)或HCV蛋白酶抑制劑。在另一項實例中，本發明之特徵為至少一種本發明化合物，選自式I(a)、I(b)、II(a)或II(b)(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)與至少兩種或更多種其他抗－HCV劑於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療HCV感染。各其他抗－HCV劑可獨立選自HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑或HCV蛋白酶抑制劑。
於又再另一項具體實施例中，本發明之特徵為至少一種本發明化合物，選自式I(a)、I(b)、II(a)或II(b)(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)，與至少一種抗－HIV劑於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療HIV或HCV感染。於更又再另一項具體實施例中，本發明之特徵為至少一種本發明化合物，選自式I(a)、I(b)、II(a)或II(b)(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)，及至少一種抗－A型肝炎、抗B型肝炎、抗－D型肝炎、抗－E型肝炎或抗－G型肝炎劑於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療病毒肝炎。於進一步具體實施例中，本發明之特徵為至少一種本發明化合物，選自式I(a)、I(b)、II(a)或II(b)(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)，與至少一種治療肝臟發炎之藥劑，於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療C型肝炎。
本發明之前述描述文係提供說明與描述，但並非意欲為毫無遺漏地，或將本發明限制於明確之所揭示者。修正與變型在明白上述陳述內容後是可能的，或可獲取自本發明之實施。因此，應注意的是，本發明之範圍係由請求項及其等效事物所界定。
Claims (14)
- 一種化合物或其藥學上可接受鹽，其中該化合物具有式II(a)或II(b)，
- 如請求項1之化合物或其藥學上可接受鹽，其中：R12 係選自包括
- 如請求項2之化合物或其藥學上可接受鹽，其中R2 與R3 係獨立選自包括氫、乙氧羰基、3-N-甲氧基-N-甲胺基羰基及甲基；R4 係選自包括氫、第三-丁氧羰基及乙氧羰基甲基；R7 係選自包括氫、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、第二-丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、環戊基、羥乙基、丁基、1,1-雙-(乙氧羰基)甲基、乙氧羰基甲胺基、1,1-雙-(第三-丁氧羰基)、氰基-1-乙氧基羰基甲基、氰基-1-第三-丁氧基-羰基甲基、氰基甲基、嗎福啉基、乙氧羰基乙基、肼基、N,N-二甲胺基乙氧基、甲氧基乙胺基及氰基-1-乙氧基羰基甲基； R9 係選自包括氫、甲基、甲氧基、苯基、三氟甲基、苯基甲胺基、羥基、第三-丁氧基-羰基胺基甲基、羰基胺基、甲基羰基、胺基、溴基、氯基、氟基、甲基[1,8]啶-4-基胺基-(2-苯基硫基苯-5-基甲基)胺基-(N-第三-丁氧基-羰基-N-甲基)、甲氧苯基甲氧基、溴苯基甲氧基、硝基苯基甲氧基、氰基苯基甲氧基、三氟甲基、苯氧基甲基、溴基苯氧基甲基、氰基甲氧基、苯基甲氧基、甲烯丙基氧基、丙氧基、甲基苯基甲氧基、甲基苯基甲氧基、氟基-3-甲基苯基胺基羰基、三氟甲基苯基胺基羰基、三氟甲基苯基胺基羰基、N,N-二甲胺基苯基胺基羰基、氟苯基甲氧基及氯苯基甲氧基；R11 係選自包括氫、羥基、氯苯氧基及甲基；R13 係選自包括氫、氯基、甲基、甲基羰基胺基苯基硫基、胺基苯基硫基、苯基甲氧基、溴苯基甲氧基、甲基羰基胺基苯氧基、N,N-二甲胺基苯氧基、羥基苯氧基及甲胺基羰基苯氧基；R14 係選自包括氫、氟基、甲基、甲氧基、羥基、胺基羰基、N-甲胺基羰基、N,N-二甲胺基羰基、胺基、第三-丁基羰基胺基、2,6-二甲基呋喃基)羰基胺基、噻吩基羰基胺基、羥基吡啶基羰基胺基、(2-羥基-6-甲基吡啶基)羰基胺基、(3-吡基)羰基胺基、呋喃基羰基胺基甲基羰基胺基、(3-噻吩基)丙基羰基胺基、(3-苯氧基)苯基甲基羰基胺基、N-烯丙基胺基羰基、乙氧羰基、1-羥乙基、胺基羰基、乙胺基羰基、苯基胺基羰基、羥苯基胺基羰基、丙胺基羰基、 羥甲基、羥乙基、疊氮基乙基及N,N-二甲胺基羰基；R16 係選自包括氫、羥基、甲基羰基胺基、甲基、異丙基、氟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、N,N-二甲胺基-萘-1-基磺醯氧基、乙基磺醯氧基、異丙基磺醯氧基、甲磺醯基氧基、苄基磺醯氧基、乙氧羰基甲氧基、羥羰基甲氧基、第三-丁基羰基胺基、環丙基羰基胺基、苄氧羰基四氫吡咯基羰基胺基、苯氧基、甲基羰基胺基、亞胺基乙基、硫代羰基乙基、(S)-1-苯基丙基羰基胺基、甲基苯氧基甲基羰基胺基、(R)-1-苯基-1-甲氧基甲基羰基胺基、(S)-1-苯基-1-甲氧基甲基羰基胺基、呋喃基羰基胺基甲基羰基胺基、噻吩基丙基羰基胺基、甲基羰基六氫吡啶基羰基胺基、胺基、胺基羰基、N-甲胺基羰基、乙氧羰基甲氧基、異丙基磺醯氧基、甲磺醯基氧基、乙基磺醯氧基、苯基甲磺醯基氧基、甲基羰基胺基、N-甲胺基羰基、羥甲基、胺基乙基、甲氧基乙胺基羰基、丙胺基羰基、N-甲氧基-N-甲胺基羰基、N,N-二乙胺基羰基、N-(2-甲氧基乙基)胺基羰基、N-乙基-N-甲胺基羰基、N-羥基-1-亞胺基乙基、羥乙基、胺基甲基、N,N-二甲胺基-羰基、2,6-二甲基呋喃基、1H-[1,2,4]三唑基及吡啶基。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1-3中任一項之化合物或其藥學上可接受鹽。
- 一種如請求項1-3中任一項之化合物或其藥學上可接受鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於抑制HCV病毒複製。
- 一種如請求項1-3中任一項之化合物或其藥學上可接受鹽 於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療HCV感染。
- 如請求項1-3中任一項之化合物或其藥學上可接受鹽，其係用於抑制HCV病毒複製。
- 如請求項1-3中任一項之化合物或其藥學上可接受鹽，其係用於治療HCV感染。
- 一種製造如請求項1-3中任一項之化合物或其藥學上可接受鹽之方法，該方法包括下述步驟：
- 一種製造如請求項1-3中任一項之化合物或其藥學上可接受鹽之方法，該方法包括下述步驟：
- 一種製造如請求項1-3中任一項之化合物或其藥學上可接受鹽之方法，該方法包括下述步驟：
- 一種製造如請求項1-3中任一項之化合物或其藥學上可接受鹽之方法，該方法包括下述步驟：
- 一種製造如請求項1-3中任一項之化合物或其藥學上可接受鹽之方法，該方法包括下述步驟：
- 一種製造如請求項1-3中任一項之化合物或其藥學上可接受鹽之方法，該方法包括下述步驟：
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