DE60037020T2 - Anilinochinazoline als protein-tyrosin-kinasehemmer - Google Patents

Anilinochinazoline als protein-tyrosin-kinasehemmer Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Reihe von substituierten heteroaromatischen Verbindungen, Verfahren für ihre Herstellung, Arzneimittel, welche sie enthalten, und ihre Verwendung in der Medizin. Insbesondere betrifft die Erfindung Chinazolin- und Pyridopyrimidinderivate, welche eine Protein-Tyrosinkinasehemmung aufweisen.
  • Proteintyrosinkinasen katalysieren die Phosphorylierung von spezifischen Tyrosylresten in verschiedenen Proteinen, die an der Regulation von Zellwachstum und -differenzierung beteiligt sind (A. F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111; S. A. Courtneidge, Dev. Supp. 1, 1993, 57-64; J. A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994, 5 (6), 377-387; R. F. Paulson, Semin. Immunol., 1995, 7 (4), 267-277; A. C. Chan, Curr. Opin. Immunol., 1996, 8 (3), 394-401). Proteintyrosinkinasen können allgemein als Rezeptor- (z. B. EGFr, c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr) oder Nicht-Rezeptorkinasen (z. B. c-src, lck, zap70) klassifiziert werden. Von unangebrachter oder unkontrollierter Aktivierung vieler dieser Kinasen, d. h. anormale Proteintyrosinkinaseaktivität, zum Beispiel durch Überexpression oder Mutation, ist gezeigt worden, dass dies in zu unkontrolliertem Zellwachstum führt.
  • Proteinkinasen spielen bei der Kontrolle von Zellwachstum und -differenzierung eine entscheidende Rolle und sind Schlüsselvermittler von zellulären Signalen, welche zu der Erzeugung von Wachstumsfaktoren und Cytokinen führen. Siehe zum Beispiel Schlessinger und Ullrich, Neuron 1992, 9, 383. Eine partielle, nicht beschränkende Liste derartiger Kinasen schließt abl, ARaf, ATK, ATM, bcr-abl, Blk, BRaf, Brk, Btk, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, cfms, c-fms, c-kit, c-met, cRaf1, CSF1R, CSK, c-src, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, ERK1, ERK2, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, Fps, Frk, Fyn, GSK, gsk3a, gsk3b, Hck, IGF-1R, IKK, IKK1, IKK2, IKK3, INS-R, Integrin-linked Kinase, Jak, JAK1, JAK2, JAK3, JNK, JNK, Lck, Lyn, MEK, MEK1, MEK2, p38, PDGFR, PIK, PKB1, PKB2, PKB3, PKC, PKCa, PKCb, PKCd, PKCe, PKCg, PKCl, PKCm, PKCz, PLK1, Polo-like Kinase, PYK2, tie1, tie2, TrkA, TrkB, TrkC, UL13, UL97, VEGF-R1, VEGF-R2, Yes und Zap70 ein. Proteinkinasen sind als Ziele bei Krankheiten des Zentralnervensystems, wie Alzheimer-Krankheit (Mandelkow, E. M. et al. FERS Lett., 1992, 314, 315; Sengupta, A. et al. Mol. Cell Biochem., 1997, 167, 99), Schmerzempfindung (Yashpal, K. J. Neurosci. 1995, 15, 3263-72), Entzündungskrankheiten, wie Arthritis (Radger, J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 279, 1453), Psoriasis (Dvir, et al, J. Cell Biol. 1991, 113, 857), Knochenerkrankungen, wie Osteoporose (Tanaka et al, Nature, 1996, 383, 528), Krebs (Hunter und Pines, Cell 1994, 79, 573), Atherosklerose (Hajjar und Pomerantz, FASER J. 1992, 6, 2933), Thrombose (Salari, FERS 1990, 263, 104), Stoffwechselkrankheit, wie Diabetes (Borthwick, A. C. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995, 210, 738), proliferativen Krankheiten der Blutgefäße, wie Angiogenese (Strawn et al Cancer Res. 1996, 56, 3540; Jackson et al J. Pharm. Exp. Ther. 1998, 284, 687), Restenose (Buchdunger et al, Proc, Nat. Acad. Sci USA 1991, 92, 2258), Autoimmunerkrankungen und Transplantationsabstoßung (Solen und Brugge, Ann. Rev. Immunol., 1997, 15, 371) und Infektionserkrankungen, wie Virus- (Littler, E. Nature 1992, 358, 160) und Pilzinfektionen (Lum, R. T. PCT Int. Appl., WO 9805335 A1 980212 ) einbezogen worden.
  • Anormale Aktivität von Proteintyrosinkinasen, wie c-erbB-2, c-src, c-met, EGFr und PDGFr, ist mit menschlichen Malignitäten in Zusammenhang gebracht worden. Erhöhte EGFr-Aktivität ist zum Beispiel mit nicht kleinzelligem Lungen-, Blasen- und Kopf- und Halskrebs, und verstärkte c-erbB-2-Aktivität mit Brust-, Eierstock-, Magen- und Bauchspeicheldrüsenkrebs in Zusammenhang gebracht worden. Hemmung von Proteintyrosinkinasen sollte daher eine Behandlung für Tumore, wie jene vorstehend umrissenen, bereitstellen.
  • Anormale Proteintyrosinkinaseaktivität ist ebenfalls mit einer Vielfalt von anderen Krankheiten in Zusammenhang gebracht worden: Psoriasis, (Dvir et al, J. Cell. Biol; 1991, 113, 857-865), Fibrose, Atherosklerose, Restenose, (Buchdunger et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA; 1991, 92, 2258-2262), Autoimmunerkrankung, Allergie, Asthma, Transplantationsabstoßung (Klausner und Samelson, Cell; 1991, 64, 875-878), Entzündung (Berkois, Blood; 1992, 79 (9), 2446-2454), Thrombose (Salari et al, FERS; 1990, 263 (1), 104-108), Bronchitis (Takeyama, K. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA; 1999, 96 (6): 3081-3086) und Erkrankungen des Nervensystems (Ohmichi et al, Biochemistry, 1992, 31, 4034-4039). Hemmer der an diesen Erkrankungen beteiligten spezifischen Proteintyrosinkinasen, z. B. PDGF-R bei Restenose und EGF-R bei Psoriasis, sollten zu neuen Therapien für derartige Krankheiten führen. P56lck und zap 70 sind bei Erkrankungszuständen, bei denen T-Zellen hyperaktiv sind, z. B. bei rheumatoider Arthritis, Autoimmunerkrankung, Allergie, Asthma und Transplantatabstoßung, angezeigt. Der Vorgang der Angiogenese ist mit etlichen Erkrankungszuständen in Verbindung gebracht worden (z. B. Tumorgenese, Psoriasis, rheumatoider Arthritis), und es ist gezeigt worden, dass dies durch die Wirkung von etlichen Rezeptortyrosinkinasen kontrolliert wird (L. K. Shawver, DDT, 1997, 2 (2), 50-63).
  • Es ist deshalb eine allgemeine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen bereitzustellen, welche zur Behandlung von durch Proteintyrosinkinaseaktivität vermittelten Krankheiten und insbesondere zur Behandlung der vorstehend erwähnten Krankheiten geeignet sind.
  • Zusätzlich zu der Behandlung von Tumoren fasst die vorliegende Erfindung ins Auge, dass andere durch Proteintyrosinkinaseaktivität vermittelte Krankheiten wirksam durch Hemmung, einschließlich der vorzugsweisen Hemmung der passenden Proteintyrosinkinaseaktivität, behandelt werden kann.
  • Eine Hemmung von Proteintyrosinkinase in einer ausgedehnten Bandbreite kann manchmal nicht die optimale Behandlung von zum Beispiel Tumoren bereitstellen und könnte in bestimmten Fällen sogar schädlich für Patienten sein, da Proteintyrosinkinasen eine wesentliche Rolle bei der normalen Regulation von Zellwachstum bereitstellen.
  • Es ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung Verbindungen bereitzustellen, welche vorzugsweise Proteintyrosinkinasen, wie EGFr, c-erbB-2, c-erbB-4, c-met, tie-2, PDGFr, c-src, lck, Zap70 und fyn, inhibieren. Man nimmt ebenfalls einen Nutzen aus der vorzugsweisen Hemmung, die kleine Gruppen von Proteintyrosinkinasen, zum Beispiel Gruppen, welche zwei oder mehr von c-erbB-2, c-erbB-4, EGF-R, lck und zap70 einschließen, beteiligt, wahr.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, Verbindungen, welche bei der Behandlung von Proteintyrosinkinase-abhängigen Erkrankungen nützlich sind, bereitzustellen, welche unerwünschte Nebenwirkungen beim Empfänger minimieren.
  • WO-A-99/35146 betrifft bicyclische heteroaromatische Verbindungen der Formel
    Figure 00040001
    wobei X für N oder CH steht; Y für CR1 steht und V für N steht; oder Y für N steht und V für CR1 steht; oder Y für CR1 steht und V für CR2 steht; oder Y für CR2 steht und V für CR1 steht; R1 einen Rest CH3SO2CH2CH2NHCH2-Ar- darstellt, wobei Ar ausgewählt ist aus Phenyl, Furan, Thiophen, Pyrrol und Thiazol, wobei jedes gegebenenfalls mit einem oder zwei Halgenatomen, C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxyresten substituiert sein kann; R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylamino und Di[C1-4-alkyl]amino; U einen Phenyl-, Pyridyl-, 3H-Imidazolyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Indolinyl-, Isoindolinyl-, 1H-Indazolyl-, 2,3-Dihydro-1H-indazolyl-, 1H-Benzimidazolyl-, 2,3-Dihydro-1H-benzimidazolyl- oder 1H-Benzotriazolylrest, substituiert mit einem Rest R3 und gegebenenfalls substituiert mit mindestens einem unabhängig ausgewählten Rest R4 darstellt; R3 ausgewählt ist aus Benzyl, Halogen-, Dihalogen- und Trihalogenbenzyl, Benzoyl, Pyridylmethyl, Pyridylmethoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Halogen-, Dihalogen- und Trihalogenbenzyloxy und Benzolsulfonyl; oder R3 Trihalogenmethylbenzyl oder Trihalogenmethylbenzyloxy darstellt; oder R3 einen Rest der Formel
    Figure 00040002
    darstellt,
    wobei R5 jeweils unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy; und n für 0 bis 3 steht; R4 jeweils unabhängig für Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, Amino, C1-4-Alkylamino, Di[C1-4-alkyl]amino, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylcarbonyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkanoylamino, N-(C1-4-Alkyl)carbamoyl, N,N-Di(C1-4-alkyl)carbamoyl, Cyano, Nitro und Trifluormethyl steht; und Salze und Solvate davon als Proteintyrosinkinasehemmer, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel, welche sie enthalten und ihre Verwendung in der Medizin.
  • WO-A-99/35132 betrifft substituierte heteroaromatische Verbindungen der Formel
    Figure 00050001
    wobei X für N oder CH steht; Y für CR1 steht und V für N steht; oder Y für N steht und V für CR1 steht; oder Y für CR1 steht und V für CR2 steht; oder Y für CR2 steht und V für CR1 steht; R1 einen Rest Q-M- darstellt, wobei M für einen C1-4-Alkylenrest steht, bei dem jedwedes Kohlenstoffatom, mit Ausnahme von einem Kohlenstoffatom, das unmittelbar benachbart zum Rest Q ist, durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder mit dem Rest NR6 ersetzt werden kann; oder wobei M für einen C5-Alkylenrest steht, bei dem jedwedes Kohlenstoffatom, mit Ausnahme von einem Kohlenstoffatom, das unmittelbar benachbart zum Rest Q ist, durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder mit dem Rest NR6 ersetzt werden kann; Q einen Rest der Formel Z-(CH2)p-NR6 darstellt, wobei p für 1 bis 4 steht und Z ausgewählt ist aus NR6S(O)mR10, S(O)mNR8R9, CONR8R9, NR6COR7, S(O)mR10 und CO2R7; oder Q einen Rest der Formel
    Figure 00050002
    darstellt,
    oder Q einen Rest der Formel
    Figure 00050003
    darstellt,
    wobei R11 NR8R9 oder OR10 darstellt, oder Q einen Rest der Formel
    Figure 00060001
    darstellt,
    wobei R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig H oder C1-4-Alkyl darstellen und R10 C1-4-Alkyl darstellt; m für 1 oder 2 steht; und n für 1 oder 2 steht; R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylamino und Di[C1-4-alkyl]amino; U Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder 3H-Imidazolyl oder eine 9- oder 10-gliedrige bicyclische heterocyclische Einheit, welche ein oder zwei Stickstoffatome enthält und gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthält, darstellt, wobei U mit einem Rest R3 substituiert ist und gegebenenfalls mit bis zu drei unabhängig ausgewählten Resten R4 substituiert ist; R3 ausgewählt ist aus Benzyl, Halogen-, Dihalogen- und Trihalogenbenzyl, Benzoyl, Pyridylmethyl, Pyridylmethoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Halogen-, Dihalogen- und Trihalogenbenzyloxy und Benzolsulfonyl; oder R3 einen Rest der Formel
    Figure 00060002
    darstellt,
    wobei R5 jeweils unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy; und n 0 bis 3 ist; R4 jeweils unabhängig für Wasserstoff, Halogen, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, Amino, C1-4-Alkylamino, Di[C1-4-alkyl]amino, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylcarbonyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkanoylamino, N-(C1-4-Alkyl)carbamoyl, N,N-Di(C1-4-alkyl)carbamoyl, Cyano, Nitro und Trifluormethyl steht; als Proteintyrosinkinasehemmer. Die Verbindungen werden ebenso wie die Verfahren zur ihrer Herstellung, Arzneimittel, die derartige Verbindungen einschließen, und ihre Verwendung in der Medizin, beschrieben.
  • WO-A-98/02437 betrifft bicyclische heteroaromatische Verbindungen der Formel
    Figure 00070001
    wobei X für N oder CH steht; Y für einen Rest W(CH2), (CH2)W oder W, bei welchem W für O, S(O)m steht, wobei m für 0, 1 oder 2 steht, oder für NRa steht, wobei Ra Wasserstoff oder ein C1-8-Alkylrest ist; R1 einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S(O)m, enthält, wobei m wie vorstehend definiert ist, mit der Maßgabe, dass der Ring nicht zwei benachbarte O- oder S(O)m-Atome enthält, wobei der Ring mit einer Vielfalt von Resten substituiert ist; R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy; R5 jeweils unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylamino, Di[C1-4-alkyl]amino, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylcarbonyl, C1-4-Alkylcarbamoyl, Di-[C1-4-alkyl]carbamoyl, Carbamyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, Cyano, Nitro und Trifluormethyl, und n für 1, 2 oder 3 steht; R3 für einen Rest ZR4 steht, wobei Z durch einen Rest (CH2)p, bei welchem p für 0, 1 oder 2 steht, mit R4 verbunden ist und Z einen Rest V(CH2), V(CF2), (CH2)V, (CF2)V, V(CRR'), V(CHR) oder V darstellt, wobei R und R' jeweils für C1-4-Alkyl stehen und bei welchem V für einen Hydrocarbylrest, welcher 0, 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, Carbonyl, Dicarbonyl, CH(OH), CH(CN), Sulfonamid, Amid, O, S(O)m oder NRb steht, wobei Rb Wasserstoff ist, oder Rb für C1-4-Alkyl steht; und R4 für ein gegebenenfalls substituiertes C3-6-Cycloalkyl oder für eine gegebenenfalls substituierte 5, 6, 7, 8, 9 oder 10-gliedrige carbocyclische oder heterocyclische Einheit steht, oder R3 für einen Rest ZR4 steht, bei welchem Z für NRb steht, und NRb und R4 zusammen eine gegebenenfalls substituierte 5, 6, 7, 8, 9 oder 10-gliedrige carbocyclische oder heterocyclische Einheit bilden: und
    Figure 00070002
    einen kondensierten 5, 6 oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring darstellt, der 1 bis 5 Heteroatome enthält, welche gleich oder verschieden sein können und welche ausgewählt sind aus N, O oder S(O)m, wobei m wie vorstehend definiert ist, wobei der heterocyclische Ring insgesamt 1, 2 oder 3 Doppelbindungen enthält, einschließlich der Bindung im Pyridin- oder im Pyrimidinring; und Salze und Solvate davon als Proteintyrosinkinasehemmer. Die Verbindungen werden ebenso wie die Verfahren zur ihrer Herstellung, Arzneimittel, die derartige Verbindungen einschließen, und ihre Verwendung in der Medizin, zum Beispiel bei der Behandlung von Krebs und Psoriasis, beschrieben.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft heterocyclische Verbindungen, welche zur Behandlung von durch Proteintyrosinkinasen vermittelten Krankheiten verwendet werden können, und insbesondere antineoplastische Eigenschaften haben. Ganz besonders sind die erfindungsgemäßen Verbindungen starke Hemmer von Proteintyrosinkinasen, wie EGFr, c-erbB-2, c-erbB-4, c-met, tie-2, PDGFr, c-src, lck, Zap70 und fyn, wobei dadurch klinisches Management von besonderen erkrankten Geweben gestattet wird. In einer Ausführungsform sind erfindungsgemäße Verbindungen starke Hemmer von c-erbB-2 und EGFr. Folglich können erfindungsgemäße Verbindungen verwendet werden, um durch anormale Proteintyrosinkinaseaktivität vermittelte Krankheiten zu behandeln, wobei sowohl c-erbB-2 als auch EGFr eine anormale Aktivität aufweisen.
  • Die vorliegende Erfindung fasst insbesondere die Behandlung von menschlichen Malignitäten, zum Beispiel Brust-, nicht kleinzelligen Lungen-, Eierstock-, Magen- und Bauchspeichendrüsentumoren, insbesondere jene, die von EGF-R oder erbB-2 gesteuert werden, unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen ins Auge. Zum Beispiel schließt die Erfindung Verbindungen ein, welche hoch aktiv gegen die c-erbB-2 Proteintyrosinkinase sind, häufig mit Bevorzugung vor der EGF Rezeptorkinase, wobei demzufolge die Behandlung von c-erbB-2 gesteuerten Tumoren gestattet wird. Allerdings schließt die Erfindung ebenfalls Verbindungen ein, welche hoch aktiv gegen sowohl c-erbB-2 als auch EGF-R Rezeptorkinasen sind, wobei demzufolge die Behandlung von einem breiteren Bereich von Tumoren gestattet wird.
  • Ganz besonders fasst die vorliegende Erfindung ins Auge, dass durch Proteintyrosinkinaseaktivität vermittelte Krankheiten wirksam durch Hemmung der passenden Proteintyrosinkinaseaktivität auf eine relativ selektive Weise behandelt werden können, wobei dabei mögliche Nebenwirkungen minimiert werden.
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) bereit
    Figure 00090001
    oder ein Salz oder Solvat davon,
    wobei
    X für CR1 steht und Y für N steht;
    oder X für N steht und Y für CR1 steht;
    oder X für CR1 steht und Y für CR2 steht;
    oder X für CR2 steht und Y für CR1 steht;
    R1 einen Rest R5SO2CH2CH2Z-(CH2)p-Ar- darstellt, wobei Ar ausgewählt ist aus Phenyl, Furan, Thiophen, Pyrrol und Thiazol, wobei jedes gegebenenfalls mit einem oder zwei Halgenatomen, C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxyresten substituiert sein kann; Z die Bedeutung O, S, NH oder NR6 hat; p für 1, 2, 3 oder 4 steht;
    R5 für C1-4-Alkyl, substituiert mit einem oder mehreren Resten R8, steht;
    oder R5 für C1-4-Alkyl, substituiert mit einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Rest oder einem 3- bis 10-gliedrigen carbocyclischen Rest, welche jeweils gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten R8 substituiert sein können, steht;
    oder R5 ausgewählt ist aus einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Rest oder einem 3- bis 10-gliedrigen carbocyclischen Rest, welche jeweils gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten R8 substituiert sein können;
    R8 jeweils unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Nitril, NH2 oder NR6R7;
    R6 für C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, Hydroxy-C1-4-alkyl, CF3C(O) oder CH3C(O) steht;
    R7 Wasserstoff oder R6 ist;
    R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy;
    R3 ausgewählt ist aus Pyridylmethoxy, Benzyloxy, Halogen-, Dihalogen- und Trihalogenbenzyloxy;
    R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkinyl oder Cyano.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist R4 am Phenylring, wie in Formel (I') angegeben, lokalisiert.
  • Figure 00100001
  • In einer Ausführungsform ist der Rest R5 ein Alkylenrest, welcher mit einem heterocyclischen oder carbocyclischen Rest verbunden ist, wobei der Alkylenrest vorzugsweise C1-4-Alkylen, stärker bevorzugt C1-3-Alkylen, am meisten bevorzugt Methylen oder Ethylen, ist.
  • Die Definitionen für X und Y führen somit zu etlichen möglichen Basis-Ringsystemen für die Verbindungen der Formel (I). Insbesondere können die Verbindungen die folgenden Basis-Ringsysteme enthalten:
    Figure 00100002
  • Die Ringsysteme (1) und (3) werden bevorzugt.
  • Alkylreste, welche drei oder mehr Kohlenstoffatome enthalten, können gerade, verzweigt oder cyclisch sein; vorzugsweise sind sie gerade oder verzweigt. Bezugnahmen auf einen bestimmten Alkylrest, wie "Butyl" soll lediglich das geradkettige (n)-Isomer bezeichnen. Bezugnahmen auf andere allgemeine Begriffe, wie Alkoxy, Alkylamino usw. sind analog zu interpretieren.
  • Geeignete Bedeutungen für die verschiedenen vorstehend aufgelisteten Reste innerhalb der Definitionen für R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 sind wie folgt:
    Halogen steht zum Beispiel für Fluor, Chlor, Brom oder Iod; vorzugsweise ist es Fluor, Chlor oder Brom, stärker bevorzugt Fluor oder Chlor;
    C1-4-Alkyl steht zum Beispiel für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl oder tert-Butyl; vorzugsweise ist es Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl, stärker bevorzugt Methyl;
    C1-6-Alkyl steht zum Beispiel für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Iso-Pentyl, sec-Pentyl, Hexyl, Iso-hexyl, sec-Hexyl; vorzugsweise ist es Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl, stärker bevorzugt Ethyl, Propyl und Isopropyl;
    C2-4-Alkenyl steht zum Beispiel für Ethenyl, Prop-1-enyl oder Prop-2-enyl; vorzugsweise ist es Ethenyl;
    C2-4-Alkinyl steht zum Beispiel für Ethinyl, Prop-1-inyl oder Prop-2-inyl; vorzugsweise ist es Ethinyl;
    C1-4-Alkoxy steht zum Beispiel für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy oder tert-Butoxy; vorzugsweise ist es Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy oder Butoxy; stärker bevorzugt ist es Methoxy;
    Heterocyclische Reste umfassen ein oder mehrere Ringe, welche gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein können, und welche unabhängig ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelheteroatome enthalten können, wobei N-Oxide und Schwefelmonoxide und Schwefeldioxide erlaubte heteroaromatische Substitutionen in jedem Ring sind.
  • Beispiele für geeignete heterocyclische Reste schließen Acridin, Benzimidazol, Benzofuran, Benzothiophen, Benzoxazol, Benzthiazol, Carbazol, Cinnolin, Dioxin, Dioxan, Dioxalan, Dithian, Dithiazin, Dithiazol, Dithiolan, Furan, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Indol, Indolin, Indolizin, Indazol, Isoindol, Isochinolin, Isoxazol, Isothiazol, Morpholin, Napthyridin, Oxazol, Oxadiazol, Oxathiazol, Oxathiazolidin, Oxazin, Oxadiazin, Phenazin, Phenothiazin, Phenoxazin, Phthalazin, Piperazin, Piperidin, Pteridin, Purin, Pyran, Pyrazin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Pyridazin, Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Pyrrolidin, Pyrrolin, Chinolin, Chinoxalin, Chinazolin, Chinolizin, Tetrahydrofuran, Tetrazin, Tetrazol, Thiophen, Thiadiazin, Thiadiazol, Thiatriazol, Thiazin, Thiazol, Thiomorpholin, Thianaphthalin, Thiopyran, Triazin, Triazol oder Trithian ein.
  • Bevorzugte heterocyclische Reste sind aromatische Reste, ausgewählt aus Furan, Thiophen, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Triazol, Tetrazol, Thiazol, Oxazol, Isoxazol, Oxadiazol, Thiadiazol, Isothiazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrazin, Pyrimidin, Chinolin, Isochinolin, Benzofuran, Benzothiophen, Indol und Indazol.
  • Stärker bevorzugte heterocyclische Reste sind aromatische Reste, ausgewählt aus Furan, Thiophen, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Triazol, Tetrazol, Thiazol, Oxazol, Isoxazol, Oxadiazol, Thiadiazol, Isothiazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrazin, Pyrimidin.
  • Am meisten bevorzugte heterocyclische Reste sind aromatische Reste, ausgewählt aus Pyridin und Imidazol, besonders Pyrid-2-yl und Imidazol-2-yl.
  • Carbocyclische Reste umfassen ein oder mehrere Ringe, welche unabhängig gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein können, und welche nur Kohlenstoff und Wasserstoff enthalten.
  • Bevorzugte carbocyclische Reste schließen aromatische Reste, ausgewählt aus Phenyl, Biphenyl, Naphthyl (einschließlich 1-Naphthyl und 2-Naphthyl) und Indenyl ein. Weitere geeignete carbocyclische Reste schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Tetralin, Decalin, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl cm.
  • Ein stärker bevorzugter carbocyclischer Rest ist Phenyl.
  • In einer Ausführungsform sind heterocyclische Reste und carbocyclische Reste, die im Rest R5 eingeschlossen sind, unsubstituiert.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform steht X für CR1 und Y steht für CR2 (vorstehendes Ringsystem (1)).
  • In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform steht X für CR1 and Y steht für N (vorstehendes Ringsystem (3)).
  • In einer bevorzugten Ausführungsform stellt R2 Wasserstoff, Halogen oder C1-4-Alkoxy dar. In einer stärker bevorzugten Ausführungsform stellt R2 Wasserstoff, Fluor oder Methoxy dar. In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform stellt R2 Wasserstoff oder Fluor dar.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform stellt Z NH, NR6 oder O dar. In einer stärker bevorzugten Ausführungsform stellt Z NH oder O dar. In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform stellt Z NH dar.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform steht p für 1, 2 oder 3.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform trägt der Rest Ar keine optionalen Substituenten.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt Ar Furan oder Thiazol dar.
  • In einer bevorzugten Ausfühungsform stellt R5 einen aromatischen heterocyclischen oder carbocyclischen Rest, gegebenenfalls substituiert mit einem C1-4-Alkylrest (besonders mit einer Methylgruppe), dar.
  • In einer stärker bevorzugten Ausführungsform stellt R5 Pyridyl (besonders Pyrid-2-yl), Phenyl, Imidazolyl oder N-Methylimidazolyl (besonders Imidazol-2-yl) dar.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform stellt R5 C1-6-Alkyl, substituiert mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Nitril, NH2 oder NR6R7 dar, wobei R7 H oder R6 darstellt, wobei R6 wie vorstehend definiert ist.
  • In einer stärker bevorzugten Ausführungsform stellt R5 C1-6-Alkyl, substituiert mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Hydroxy, C1-4-Alkoxy, NH2 oder NR6R7 dar, wobei R7 H. oder R6 darstellt; und R6 C1-4-Alkyl darstellt.
  • Die Seitenkette R5SO2CH2CH2Z-(CH2)p kann an jedwede geeignete Position des Rests Ar gebunden werden. Gleichermaßen kann der Rest R1 an das Kohlenstoffatom, welches es trägt, von jeder geeigneten Position des Rests Ar gebunden werden.
  • In einer stärker bevorzugten Ausführungsform ist, wenn Ar Furan darstellt, die Seitenkette R5SO2CH2CH2Z-(CH2)p an der 5-Position des Furanrings, und die Bindung an das den Rest R1 tragende Kohlenstoffatom kommt von der 2-Position des Furanrings.
  • In einer weiteren stärker bevorzugten Ausführungsform ist, wenn Ar Thiazol darstellt, die Seitenkette R5SO2CH2CH2Z-(CH2)p an der 2-Position des Thiazolrings, und die Bindung an das den Rest R1 tragende Kohlenstoffatom kommt von der 4-Position des Thiazolrings.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform stellt R3 Benzyloxy oder Fluorbenzyloxy (besonders 3-Fluorbenzyloxy) dar.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform stellt R4 Chlor, Brom oder Wasserstoff dar.
  • In ganz besonders bevorzugten Ausführungsform stellt R3 Benzyloxy oder 3-Fluorbenzyloxy dar und R4 stellt Chlor oder Brom dar.
  • In einer stärker bevorzugten Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon bereitgestellt, wobei Y für CR2 steht, wobei R2 Wasserstoff, Fluor oder Methoxy ist; X für CR1 steht, wobei R1 wie vorstehend definiert ist, wobei Ar ein unsubstituiertes Furan oder Thiazol ist; R3 Benzyloxy oder Fluorbenzyloxy ist; und R4 Wasserstoff ist oder für Chlor oder Brom steht.
  • In einer weiteren stärker bevorzugten Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon bereitgestellt, wobei X für CR2 steht, wobei R2 Wasserstoff, Fluor oder Methoxy ist; Y für CR1 steht, wobei R1 wie vorstehend definiert ist, wobei Ar ein unsubstituiertes Furan oder Thiazol ist; R3 Benzyloxy oder Fluorbenzyloxy ist; und R4 Wasserstoff ist oder für Chlor oder Brom steht.
  • In einer weiteren stärker bevorzugten Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz oder Solvat davon bereitgestellt, wobei Y für N steht; X für CR1 steht, wobei R1 wie vorstehend definiert ist, wobei Ar ein unsubstituiertes Furan oder Thiazol ist; R3 Benzyloxy oder Fluorbenzyloxy ist; und R4 Wasserstoff ist oder für Chlor oder Brom steht.
  • In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz oder Solvat davon bereitgestellt, wobei Y für CR2 steht, wobei R2 Wasserstoff, Fluor oder Methoxy ist; X für CR1 steht, wobei R1 wie vorstehend definiert ist, wobei Ar ein unsubstituiertes Furan oder Thiazol ist; R3 Fluorbenzyloxy ist; und R4 für Chlor oder Brom steht.
  • In einer weiteren am meisten bevorzugten Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz oder Solvat davon bereitgestellt, wobei Y für N steht; X für CR1 steht, wobei R1 wie vorstehend definiert ist, wobei Ar ein unsubstituiertes Furan oder Thiazol ist; R3 Fluorbenzyloxy ist; und R4 für Chlor oder Brom steht.
  • In einer stärker bevorzugten Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz oder Solvat davon bereitgestellt, wobei Y für CR2 steht, wobei R2 Wasserstoff, Fluor oder Methoxy ist; X für CR1 steht, wobei R1 wie vorstehend definiert ist, wobei Ar ein unsubstituiertes Furan oder Thiazol ist; R3 Benzyloxy oder Fluorbenzyloxy ist; R4 Wasserstoff ist oder für Chlor oder Brom steht; und R5 Pyridin, Imidazol oder Phenyl ist.
  • In einer weiteren stärker bevorzugten Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon bereitgestellt, wobei X für CR2 steht, wobei R2 Wasserstoff, Fluor oder Methoxy ist; Y für CR1 steht, wobei R1 wie vorstehend definiert ist, wobei Ar ein unsubstituiertes Furan oder Thiazol ist; R3 Benzyloxy oder Fluorbenzyloxy ist; R4 Wasserstoff ist oder für Chlor oder Brom steht; und R5 Pyridin, Imidazol oder Phenyl ist.
  • In einer weiteren stärker bevorzugten Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon bereitgestellt, wobei Y für N steht; X für CR1 steht, wobei R1 wie vorstehend definiert ist, wobei Ar ein unsubstituiertes Furan oder Thiazol ist; R3 Benzyloxy oder Fluorbenzyloxy ist; R4 Wasserstoff ist oder für Chlor oder Brom steht; und R5 Pyridin, Imidazol oder Phenyl ist.
  • In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz oder Solvat davon bereitgestellt, wobei Y für CR2 steht, wobei R2 Wasserstoff, Fluor oder Methoxy ist; X für CR1 steht, wobei R1 wie vorstehend definiert ist, wobei Ar ein unsubstituiertes Furan oder Thiazol ist; R3 Fluorbenzyloxy ist; R4 für Chlor oder Brom steht; und R5 Pyridin, Imidazol oder Phenyl ist.
  • In einer weiteren am meisten bevorzugten Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz oder Solvat davon bereitgestellt, wobei Y für N steht; X für CR1 steht, wobei R1 wie vorstehend definiert ist, wobei Ar ein unsubstituiertes Furan oder Thiazol ist; R3 Fluorbenzyloxy ist; und R4 für Chlor oder Brom steht; und R5 Pyridin, Imidazol oder Phenyl ist.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen schließen ein:
    (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)-propyl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    (4-(3-Fluorbenxyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyethylamino)methyl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    und Salze oder Solvate davon, insbesondere pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon.
  • Zusätzliche bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen schließen ein:
    N-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl}-6-(5-{[2-(phenylsulfonyl)ethoxy]methyl}-2-furyl)-4-chinazolinamin;
    (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)methyl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)methyl)furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    und Salze oder Solvate davon, insbesondere pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon.
  • Andere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen schließen die folgenden ein (in Gruppen, welche hier nachstehend Listen 1 bis 72 genannt werden):
  • Liste 1
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)-methyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)-methyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)-ethyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)-ethyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)-propyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)-propyl)-furan-2-yl)-pyrido[3‚4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
  • Liste 2
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)methyl)-thiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-Benzyloxy-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)methyl)-thiazol-4-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)methyl)-thiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-Benzyloxy-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)ethyl)-thiazol-4-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)ethyl)-thiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)ethyl)-thiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)propyl)-thiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)propyl)-thiazol-4- yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
  • Liste 3
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)-methyl)furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)-methyl)furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)-ethyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)-ethyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)-propyl)furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)-propyl)furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
  • Liste 4
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)methyl) thiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)methyl) thiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)ethyl) thiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)ethyl) thiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)propyl) thiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)propyl) thiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
  • Liste 5
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)-methyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethoxy)-methyl)-furan-2-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)-ethyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethoxy)-ethyl)-furan-2-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)-propyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethoxy)-propyl)-furan-2-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
  • Liste 6
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethoxy)methyl)-thiazol-4-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethoxy)methyl)-thiazol-4-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethoxy)ethyl)-thiazol-4-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethoxy)ethyl)-thiazol-4-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethoxy)propyl)-thiazol-4-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethoxy)propyl)-thiazol-4yl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
  • Liste 7
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)-methyl)furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethoxy)-methyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)-ethyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethoxy)-ethyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)-propyl)fura-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-etoxy)-propyl)-furan-2-yl)-pyrido[3‚4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
  • Liste 8
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethoxy)methyl)-thiazol-4-yl)-pyrido[3‚4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethoxy)methyl)-thiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethoxy)ethyl)-thiazol-4- yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethoxy)ethyl)-thiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethoxy)propyl)-thiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethoxy)propyl)-thiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
  • Liste 9
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethyl-N-methylamino)methyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethyl-N-methylamino)methyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethyl-N-methylamino)-ethyl)furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethyl-N-methylamino)-ethyl)furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethyl-N-methylamino)propyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethyl-N-methylamino)propyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
  • Liste 10
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethyl-N-methylamino)methyl)-thiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethyl-N-methylamino)methyl)thiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonylethyl-N-methylamino)ethyl)thiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethyl-N-methylamino)ethyl)thiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethyl-N-methylamino)propyl)-thiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethyl-N-methylamino)propyl) thiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
  • Liste 11
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)methyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)methyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)ethyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)ethyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)propyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)propyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
  • Liste 12
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)methyl)-thiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)methyl)-thiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)ethyl)-thiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)ethyl)-thiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)propyl)-thiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)propyl)-thiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
  • Liste 13
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)-methyl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)-ethyl)-furan-2- yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)-ethyl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)-propyl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 14
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)methyl)-thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)methyl)-thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)ethyl)-thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)ethyl)-thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)propyl)-thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)propyl)-thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 15
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)-methyl)furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)-ethyl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)-ethyl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)-propyl)furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)-propyl)furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 16
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)methyl) thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)methyl)thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)ethyl)thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)ethyl)thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)propyl)thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)propyl)thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 17
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)-methyl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethoxy)-methyl)-furan-2-yl)chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)-ethyl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethoxy)-ethyl)-furan-2-yl)chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethoxy)-propyl)-furan-2-yl)chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 18
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethoxy)methyl)-thiazol-4-yl)chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethoxy)methyl)-thiazol-4-yl)chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethoxy)ethyl)-thiazol-4-yl)chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethoxy)ethyl)-thiazol-4-yl)chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethoxy)propyl)-thiazol-4-yl) chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethoxy)propyl)-thiazol-4-yl)chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 19
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)-methyl)furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethoxy)-methyl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)-ethyl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethoxy)-ethyl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)-propyl)furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethoxy)-propyl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 20
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethoxy)methyl)-thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethoxy)methyl)-thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethoxy)ethyl)-thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethoxy)ethyl)-thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethoxy)propyl)-thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethoxy)propyl)-thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 21
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethyl-N-methylamino) methyl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethyl-N-methylamino)methyl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethyl-N-methylamino)-ethyl)furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethyl-N-methylamino)-ethyl)furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethyl-N-methylamino)propyl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethyl-N-methylamino)propyl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 22
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethyl-N-methylamino)methyl)-thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethyl-N-methylamino)methyl)thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethyl-N-methylamino)-ethyl)thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethyl-N-methylamino)ethyl)thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethyl-N-methylamino)propyl)-thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethyl-N-methylamino)propyl)thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 23
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-pyridyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)methyl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-pyridyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)methyl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-pyridyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)ethyl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-pyridyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino) ethyl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-pyridyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)propyl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-pyridyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)propyl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 24
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-pyridyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)methyl)-thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-pyridyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)methyl)-thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-pyridyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)ethyl)-thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-pyridyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)ethyl)-thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-pyridyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)propyl)-thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-pyridyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)propyl)-thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 25
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)-methyl)-furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)-methyl)-furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamin)-ethyl)-furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)-ethyl)-furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)-propyl)-furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)-propyl)-furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 26
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)methyl)-thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)methyl)-thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)ethyl)-thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • 4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)ethyl)-thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)propyl)-thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)propyl)-thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 27
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)-methyl)furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)-methyl)furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)-ethyl)-furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)-ethyl)-furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)-propyl)furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)-propyl)furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 28
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)methyl)thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)methyl)thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)ethyl) thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)ethyl)thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)propyl)thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)propyl)thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 29
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)-methyl)-furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethoxy)-methyl)-furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)-ethyl)-furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethoxy)-ethyl)-furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)-propyl)-furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethoxy)-propyl)-furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 30
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethoxy)methyl)-thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethoxy)methyl)-thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethoxy)ethyl)-thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethoxy)ethyl)-thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethoxy)propyl)-thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethoxy)propyl)-thiazol-4-yl)- 7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 31
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)-methyl)furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethoxy)-methyl)-furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)-ethyl)-furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethoxy)-ethyl)-furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)-propyl)furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethoxy)-propyl)-furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 32
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethoxy)methyl)-thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethoxy)methyl)-thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethoxy)ethyl)-thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethoxy)propyl)-thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethoxy)propyl)-thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 33
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethyl-N-methylamino)methyl)-furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethyl-N-methylamino)methyl)-furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethyl-N-methylamino)-ethyl) furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethyl-N-methylamino)propyl)-furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethyl-N-methylamino)propyl)-furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 34
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethyl-N-methylamino)methyl)-thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethyl-N-methylamino)methyl)thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethyl-N-methylamino)-ethyl)thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethyl-N-methylamino)ethyl)thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethyl-N-methylamino)propyl)-thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethyl-N-methylamino)propyl)thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 35
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)methyl)-furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)methyl)-furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)ethyl)-furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)ethyl)-furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)propyl)-furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)propyl)-furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 36
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)methyl)-thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)methyl)-thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)ethyl)-thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)ethyl)-thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)propyl)-thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethyl-N- methylamino)propyl)-thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 37
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)-methyl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)-methyl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)-ethyl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)-ethyl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)-propyl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)-propyl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 38
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)methyl)-thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)methyl)-thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)ethyl)-thiazol-4- yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)ethyl)-thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)propyl)-thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)propyl)-thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 39
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)-methyl)furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)-methyl)furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)-ethyl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)-ethyl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)-propyl)furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)-propyl)furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 40
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)methyl)thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)methyl)thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)ethyl)thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)ethyl)thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)propyl)thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)propyl) thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 41
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)-methyl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethoxy)-methyl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)-ethyl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethoxy)-ethyl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)-propyl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethoxy)-propyl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 42
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethoxy)methyl)-thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethoxy)methyl)-thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethoxy)ethyl)-thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethoxy)ethyl)-thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethoxy)propyl)-thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethoxy)propyl)-thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 43
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)-methyl)furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethoxy)-methyl)-furan-2- yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)-ethyl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethoxy)-ethyl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)-propyl)furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethoxy)-propyl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 44
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethoxy)methyl)-thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethoxy)methyl)-thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethoxy)ethyl)-thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethoxy)ethyl)-thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethoxy)propyl)-thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethoxy)propyl)-thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 45
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethyl-N-methylamino)methyl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethyl-N-methylamino)methyl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethyl-N-methylamino)-ethyl)furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethyl-N-methylamino)-ethyl)furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethyl-N-methylamino) propyl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethyl-N-methylamino)propyl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 46
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethyl-N-methylamino)methyl)-thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethyl-N-methylamino)methyl)thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethyl-N-methylamino)-ethyl)thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethyl-N-methylamino)ethyl)thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethyl-N-methylamino)propyl)-thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethyl-N-methylamino)propyl) thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 47
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)methyl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)methyl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)ethyl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)ethyl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)propyl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)propyl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 48
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino) methyl)-thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)methyl)-thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)ethyl)-thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)ethyl)-thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)propyl)-thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethyl-N- methylamino)propyl)-thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 49
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)methyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonylethylamino)-methyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)ethyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyl oxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)ethyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)propyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino) propyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
  • Liste 50
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)methyl)-thiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)methyl)-thiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)ethyl)-thiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl- ethylamino)ethyl)-thiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)propyl)-thiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)propyl)-thiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
  • Liste 51
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)methyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethoxy)methyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)ethyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethoxy)ethyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)propyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethoxy) propyl)-furan-2-yl)-pyrido [3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
  • Liste 52
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethoxy)methyl)-thiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethoxy)methyl)-thiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethoxy)ethyl)-thiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethoxy)ethyl)-thiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethoxy)propyl)-thiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethoxy)propyl)-thiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
  • Liste 53
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)-methyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)-methyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl}-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)-ethyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)-ethyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)-propyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)-propyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
  • Liste 54
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)-methyl)-thiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)methyl)-thiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)-ethyl)-thiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)ethyl)-thiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)-propyl)-thiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)propyl)-thiazol-4-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
  • Liste 55
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)ethyl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)ethyl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino) propyl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 56
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)methyl)-thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)methyl)-thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)ethyl)-thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)ethyl)-thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)propyl)-thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)propyl)-thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 57
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)methyl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethoxy)methyl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)ethyl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2 -N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethoxy)ethyl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethoxy)propyl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 58
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethoxy)methyl)-thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethoxy)methyl)-thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl- ethoxy)ethyl)-thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethoxy)ethyl)-thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethoxy)propyl)-thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl- ethoxy)propyl)-thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 59
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)-methyl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)-methyl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)-ethyl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)-ethyl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)-propyl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethyl-N- methylamino)-propyl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 60
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)-methyl)-thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)methyl)-thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)-ethyl)-thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)ethyl)-thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)-propyl)-thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethyl-N- methylamino)propyl)-thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 61
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)methyl)-furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2,-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)methyl)-furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)ethyl)-furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)ethyl)-furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)propyl)-furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)propyl)-furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 62
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)methyl)-thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)methyl)-thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)ethyl)-thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)ethyl)-thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)propyl)-thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)propyl)-thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 63
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)methyl)-furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonylethoxy) methyl)-furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)ethyl)-furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethoxy)ethyl)-furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)propyl)-furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethoxy)propyl)-furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 64
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethoxy)methyl)-thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethoxy)methyl)-thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethoxy)ethyl)-thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethoxy)ethyl)-thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethoxy)propyl)-thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl- ethoxy)propyl)-thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 65
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)-methyl)-furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)-methyl)-furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)-ethyl)-furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)-ethyl)-furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethyl-N- methylamino)-propyl)-furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethyl-N- methylamino)-propyl)-furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 66
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)-methyl)-thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)methyl)-thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)-ethyl)-thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)ethyl)-thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)-propyl)-thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)propyl)-thiazol-4-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 67
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)methyl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)methyl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)ethyl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)ethyl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)propyl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)propyl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 68
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl- ethylamino)methyl)-thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)methyl)-thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)ethyl)-thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)ethyl)-thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-{2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)propyl)-thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl- ethylamino)propyl)-thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 69
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)methyl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethoxy)methyl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)ethyl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethoxy)ethyl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethylamino)propyl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethoxy)propyl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 70
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethoxy)methyl)-thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethoxy)methyl)-thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethoxy)ethyl)-thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl- ethoxy)ethyl)-thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethoxy)propyl)-thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethoxy)propyl)-thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 71
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)-methyl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)-methyl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)-ethyl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)-ethyl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)-propyl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)-propyl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
  • Liste 72
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)-methyl)-thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)methyl)-thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-suiphonyl-ethyl-N-methylamino)-ethyl)-thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)ethyl)-thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)-propyl)-thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin;
    • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)-sulfonyl-ethyl-N-methylamino)propyl)-thiazol-4-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin; und Salze oder Solvate davon, insbesondere pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können in stereoisomeren Formen existieren (z. B. können sie ein oder mehrere asymmetrischen Kohlenstoffatome enthalten oder können cis-trans Isomerismus aufweisen). Die einzelnen Stereoisomere (Enantiomere und Diastereoisomere) und Gemische von diesen sind innerhalb des Geltungsbereichs der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Gleichermaßen ist es selbstverständlich, das Verbindungen der Formel (I) in tautomeren Formen existieren können, die sich von denen in der Formel gezeigten unterscheiden, und diese sind ebenfalls innerhalb des Geltungsbereichs der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können die Fähigkeit haben, in mehr als einer Form auszukristallisieren, ein Charakteristikum, das als Polymorphismus bekannt ist, und alle derartigen polymorphen Formen ("Polymorphe") sind innerhalb des Geltungsbereichs der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Polymorphismus kann im Allgemeinen als eine Reaktion auf Änderungen in Temperatur oder Druck oder beidem stattfinden und kann sich ebenfalls aus Abweichungen im Kristallisierungsvorgang ergeben. Polymorphe können durch verschiedene physikalische Charakteristiken unterschieden werden, und typischerweise werden die Röntgenstrahlungsbeugungsmuster, Löslichkeitsverhalten und Schmelzpunkt der Verbindung verwendet, um Polymorphe zu unterscheiden.
  • Wie vorstehend angegeben, erstreckt sich die vorliegende Erfindung ebenfalls auf physiologisch funktionelle Derivate von Formel (I) wie vorstehend definiert. Der Begriff "physiologisch funktionelles Derivat", wie hierin verwendet, bezeichnet jedwedes pharmazeutisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung, zum Beispiel einen Ester, welcher nach Verabreichung an einen Säuger, wie einen Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine derartige Verbindung oder ein aktives Stoffwechselprodukt davon bereitzustellen. Derartige Derivate sind Fachleuten ohne übertriebenes Experimentieren und mit Bezugnahme auf die Lehre von Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5. Auflage, Bd. 1: Principles And Practice, welches hier durch Bezugnahme aufgenommen wird, offenkundig.
  • Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Säureadditionssalze, abgeleitet von einem Stickstoff in der Verbindung der Formel (I) umfassen. Die therapeutische Aktivität befindet sich in der Einheit, welche von der erfindungsgemäßen Verbindung, wie hier definiert, abgeleitet ist, und die Identität der anderen Komponente ist von geringerer Wichtigkeit, obwohl es für therapeutische und prophylaktische Zwecke vorzugsweise eine für den Patienten pharmazeutisch verträgliche ist. Salze, welche im Begriff "pharmazeutisch verträgliche Salze" eingeschlossen sind, bezeichnen nicht toxische Salze, welche im Allgemeinen durch Umsetzen der freien Base mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure hergestellt werden. Repräsentative Salze schließen die folgenden Salze ein: Acetat, Aluminium, Benzolsulfonat, Benzoat, Bicarbonat, Bisulfat, Bitartrat, Borat, Bromid, Calcium, Calciumedetat, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Chlorprocain, Cholin, Clavulanat, Citrat, Dibenzylethylendiamin, Diethanolamin, Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Ethylendiamin, Fumarat, Gluceptat, Gluconat, Glutamat, Glycolylarsanilat, Hexylresorcinat, Hydrabamin, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat, Iodid, Isethionat, Lactat, Lithium, Lactobionat, Laurat, Malat, Maleat, Magnesium, Mandelat, Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Monokaliummaleat, Mucat, Napsylat, Nitrat, N-Methylglucamin, Oxalat, Pamoat (Embonat), Palmitat, Pantothenat, Phosphat/Diphosphat, Polygalacturonat, Kalium, Procain, Salicylat, Natrium, Stearat, Subacetat, Succinat, Sulfat, Tannat, Tartrat, Teoclat, Tosylat, Triethanolamin, Triethiodid, Trimethylammonium und Valerat.
  • Salze, welche pharmazeutisch nicht verträglich sind, können bei der Herstellung von Zwischenprodukten in Richtung der Endsynthese von Verbindungen der Formel (I) nützlich sein, und diese bilden eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie vorstehend definiert, bereitgestellt, welches die Schritte umfasst:
    • (a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
      Figure 00470001
      wobei X' für CL' steht und Y' für N steht; oder X' für N steht und Y' für CL' steht; oder X' für CL' steht und Y' für CR2 steht; oder X' für CR2 steht und Y' für CL' steht; wobei R2 wie vorstehend definiert ist, und L und L' geeignete Abgangsgruppen sind, mit einer Verbindung der Formel (III)
      Figure 00480001
      wobei R3 und R4 wie vorstehend definiert sind, um eine Verbindung der Formel (IV)
      Figure 00480002
      herzustellen, und anschließend (b) Umsetzung mit (einem) passenden Reagenzien (Reagens), um den Rest R1 durch Austausch der Abgangsgruppe L' zu substituieren; und, falls gewünscht, (c) anschließendes Umwandeln der der dabei erhaltenen Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) mittels passender Reagenzien.
  • Alternativ dazu wird die Verbindung der Formel (II), wie vorstehend definiert, mit den passenden Reagenzien umgesetzt, um den Rest R1 durch Austausch der Abgangsgruppe L' zu substituieren, und dann wird das dabei erhaltene Produkt (der nachstehenden Formel (V)) mit der Verbindung der Formel (III), wie vorstehend definiert, umgesetzt, falls gewünscht, gefolgt von Umwandlung der dabei erhaltenen Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I).
  • In einer Variante dieser Alternative kann die Verbindung der Formel (V)
    Figure 00490001
    wobei X, Y und L wie vorstehend definiert sind, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI)
    Figure 00490002
    wobei Y' und X' wie vorstehend definiert sind, mit passenden Reagenzien, um den Rest R1 mit der Abgangsgruppe L' zu substituieren, um eine Verbindung der Formel (VII) herzustellen
    Figure 00490003
    und anschließende Umsetzung zur Aufnahme der Abgangsgruppe L, hergestellt werden. Zum Beispiel kann eine Chlorabgangsgruppe durch Umsetzung eines entsprechenden 3,4-Dihydropyrimidons mit Kohlenstofftetrachlorid/Triphenylphosphin in einem passenden Lösungsmittel oder mit Thionylchlorid mit katalytischem DMF in einem passenden Lösungsmittel aufgenommen werden.
  • Der Rest R1 kann daher auf das basische Ringsystem durch Austausch einer geeigneten Abgangsgruppe substituiert werden. Dies kann zum Beispiel durch Umsetzung des entsprechenden Aryl- oder Heteroarylstannan- oder Boronsäurederivats mit der entsprechenden Verbindung der Formel (IV), welche die Abgangsgruppe L' an der passenden Position des Rings trägt, ausgeführt werden.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie vorstehend definiert, bereitgestellt, welches die Schritte umfasst:
    • (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV), wie vorstehend definiert, mit (einem) passenden (Reagens) Reagenzien, um eine Verbindung der Formel (VIII), herzustellen
      Figure 00500001
      wobei R3 und R4 wie vorstehend definiert sind; X'' für CT steht und Y'' für N steht; oder X'' für N steht und Y'' für CT steht; oder X'' für CT steht und Y'' für CR2 steht; oder X'' für CR2 und Y'' für CT steht; wobei R2 wie vorstehend definiert ist, und T eine passend funktionalisierte Gruppe ist; und (b) anschließendes Umwandeln des Rests T in den Rest R1 mittels (einem) passenden Reagens (Reagenzien), und, falls gewünscht, (c) anschließendes Umwandeln der dabei erhaltenen Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) mittels passender Reagenzien.
  • Derartige Verfahren sind besonders für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) geeignet, wobei R1 wie vorstehend definiert ist. In derartigen Fällen würde der Rest T vorzugsweise einen Rest Ar, wie vorstehend definiert, der eine Formylgruppe (CHO) trägt, darstellen.
  • Wo T einen Rest Ar darstellt, der eine Formylgruppe trägt, kann die Verbindung (der Formel (VIIIa)) geeigneterweise aus der entsprechenden Dioxolanyl-substituierten Verbindung (der Formel (VIIIb)) hergestellt werden, zum Beispiel durch Säurehydrolyse. Die Dioxolanyl-substituierte Verbindung kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV) mit einem passenden Reagenz hergestellt werden, um die relevante Abgangsgruppe mit dem Substituenten-tragenden Dioxolanylring zu substituieren. Dieses Reagens könnte zum Beispiel ein passendes Heteroarylstannanderivat sein. Alternativ dazu kann, wo T einen Rest Ar darstellt, der eine Formylgruppe trägt, die Verbindung (der Formel VIIIa) aus der geeignet substituierten Heteroarylboronsäure hergestellt werden.
  • Daher kann ein geeignetes Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIIIa), bei welcher T ein Rest Ar ist, der einen Formylsubstituenten (d. h. eine -CHO-Gruppe) trägt, mit einer Verbindung der Formel (IX): R5-SO2-CH2CH2-Z umfassen. An der Umsetzung ist vorzugsweise eine reduktive Aminierung mittels eines passenden Reduktionsmittels beteiligt, zum Beispiel Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumborhydrid in einem passenden Lösungsmittel, wie Dichlorethan oder Dimethoxyethan. Ein repräsentatives Beispiel wird in Schema I gezeigt. U stellt einen Phenylring dar, der mit R3 und R4 substituiert ist, wobei R3 und R4 wie vorstehend beschrieben sind. Schema I
    Figure 00510001
  • Alternativ dazu kann ein anderes geeignetes Verfahren die Oxidation einer Verbindung der Formel (VIIIb), bei welcher T ein Rest Ar ist, der einen Substituenten der Formel (X) (R5S-CH2CH2NH2CH2-) trägt, umfassen. Geeignete Verfahren für die Oxidation zur gewünschten Verbindung der Formel (I) werden Fachleuten wohlbekannt sein, schließen aber zum Beispiel die Umsetzung mit einem organischen Peroxid, wie Peressigsäure oder Metachlorperbenzoesäure, oder die Umsetzung mit einem anorganischen Oxidationsmittel, wie OXONE®, ein. Die Verbindung der Formel (VIIIb), bei welcher T ein Rest Ar ist, der einen Substituenten der Formel (X) trägt, kann durch eine Umsetzung, die analog zu jener vorstehend beschriebenen ist, hergestellt werden, nämlich entsprechend durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIIIa), bei welcher T ein Rest Ar ist, der einen Formylsubstituenten trägt (d. h. eine -CHO-Gruppe) mit einer Verbindung der Formel (XI) (R5-SO2-CH2CH2NH2).
  • Ein geeignetes Verfahren zur Erzeugung von Verbindungen, wo T einen Rest Ar darstellt, der einen Rest der Formel R5SO2-CH2CH2-Z-(CH2)p- trägt, wobei p = 3, kann eine Wittig-Umsetzung unter Benutzung eines Phosphorylids, zum Beispiel Triethylphosphonoacetat in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril, mit einer Verbindung der Formel VIIIa umfassen, um eine Verbindung der Formel VIIIc, wie in Schema II bildlich dargestellt, bereitzustellen (für Reviews der Wittig-Umsetzung: A. Mercker, Org. Reactions 14, 270, 1965; I. Gosney und A. G. Rowley, in Organophosphorus Reagents in Organic Synthesis, J. I. G. Cadogan (Hrsg.), Academic Press, London, 1979, S. 17-153). Eine Verbindung der Formel (VIIId) könnte geeigneterweise aus einer Verbindung der Formel (VIIIc) über einige Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel würde, wo R = Ethyl in Formel (VIIIc) ist, die Behandlung einer Verbindung der Formel (VIIIc) mit einer wässrigen Base, wie wässriges Natriumhydroxid, eine Verbindung der Formel (VIIIc) mit R = H bereitstellen, welche dann unter Benutzung von Standard-Amidbindungsbildungsumsetzungen, wie die Behandlung mit einer Verbindung der Formel (IX) in Gegenwart von CDI (Carbonyldiimidazol) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMF, in eine Verbindung der Formel (VIIId) umgewandelt werden könnte. Geeignete Verfahren für die Reduktion zu den gewünschten Verbindungen der Formel (I) werden Fachleuten wohlbekannt sein, schließen aber zum Beispiel die Umsetzung mit einem Boranreduktionsmittel, wie Borandimethylsulfid, ein. Des weiteren könnte ein Fachmann ebenfalls die Anwendung diese Verfahrens auf eine Verbindung der Formel (I), wobei Z Sauerstoff ist, sehen. Zum Beispiel könnte, bei der Umwandlung einer Verbindung der Formel (VIIIc) in eine Verbindung der Formel (VIIId), die Kupplungsumsetzung unter Verwendung des passenderweise substituierten Ethanols der Formel (IX) (R5-SO2-CH2CH2-OH) durchgeführt werden, und die anschließende Reduktion könnte die gewünschte Verbindung der Formel (I) (wobei Z = O) unter Benutzung einer Vielfalt von Reduktionsbedingungen erbringen. Als Beispiel kann ein derartiges Set von Reduktionsbedingungen die Benutzung von Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart einer Lewissäure, wie Bortrifluoridetherat, einschließen. Schema II
    Figure 00530001
  • Ein alternatives Verfahren schließt die Transformation einer Verbindung der Formel (VIIIc) in eine Verbindung der Formel (VIIIe), wie in Schema III unter Benutzung einer Vielfalt von Reduktionsmitteln, wie Borandimethylsulfid oder Lithiumaluminiumhydrid, ein. Aus diesem Alkoholzwischenprodukt kann ein Fachmann eine Vielzahl von Wegen ins Auge fassen, um die gewünschte Verbindung der Formel (I) zu synthetisieren. Zwei repräsentative synthetische Wege werden in Schema III als A und B bildlich dargestellt. Eine Veresterungs- oder Kupplungsumsetzung kann an der Verbindung der Formel VIIIe mit einem passend substituierten Carboxylat der Formel (XII): R5-SO2-CH2CO2H ausgeführt werden. Eine Verbindung der Formel (VIIIf) kann mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF, behandelt werden oder eine Verbindung der. Formel VIIIf kann in ein Thioesterzwischenprodukt umgewandelt werden, welches anschließend reduziert werden kann (Baxter, S. L., Bradshaw, J. S. J Org. Chem. 1981, 46 (4), 831-2), um die gewünschte Verbindung der Formel I, wobei Z = O, zu erbringen. Dem Weg B von Schema III folgend, kann eine Verbindung der Formel (VIIIe) durch eine Vielfalt von Verfahren, die einem Fachmann wohlbekannt sind, in eine Verbindung der Formel (VIIIg) umgewandelt werden, schließen aber zum Beispiel die Behandlung mit Triphenylphosphin in Kohlenstofftetrachlorid (L = Cl) oder die Behandlung mit Toluolsulfonylchlorid in Gegenwart einer Base (L = TsO) ein. Die Umwandlung einer Verbindung der Formel (VIII g) in die gewünschte Verbindung der Formel I kann unter Benutzung einer Verbindung der Formel (IX) in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, getätigt werden. Schema III
    Figure 00540001
  • Ein ähnlicher synthetischer Weg, bildlich in Schema IV dargestellt, kann benutzt werden, um erfindungsgemäße Verbindungen zu erhalten, wobei I einen Rest Ar darstellt, der einen Rest der Formel R5SO2CH2CH2-Z-(CH2)p- trägt, wobei p = 1. Das Formyl in der Verbindung der Formel (VIIIa) kann zu der Hydroxymethylgruppe in der Verbindung der Formel (VIIIh) reduziert werden. Aus diesem Alkoholzwischenprodukt kann ein Fachmann eine Vielzahl von Wegen ins Auge fassen, um die gewünschte Verbindung der Formel (I) zu synthetisieren. Zwei repräsentative synthetische Wege werden in Schema IV als A und B bildlich dargestellt. Eine Veresterungs- oder Kupplungsumsetzung kann an der Verbindung der Formel VIIIh mit einem passend substituierten Carboxylat der Formel (XII) ausgeführt werden. Eine Verbindung der Formel (VIIIi) kann mit einem Reduktionsmittel, wie Borandimethylsulfid oder Lithiumborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF, behandelt werden, um die gewünschte Verbindung der Formel I, wobei Z = O, zu erbringen. Dem Weg B von Schema IV folgend, kann eine Verbindung der Formel (VIIIh) durch eine Vielfalt von Verfahren, die einem Fachmann wohlbekannt sind, direkt in eine Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden. Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel (VIIIh) mit einer Verbindung der Formel (IX), wenn Z = OH in Gegenwart von ZnCl2 (Referenz: Journal of Organic Chemistry, 52, 3917, 1987) oder unter modifizierten Mitsunobu-Bedingungen (Referenz: Tetrahedran, 50 (18), 5469, 1994), wie unter Benutzung von Triphenylphosphin, Diethyldiazodicarboxylat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF, mit einer geeigneten vorliegenden Base, wie Triethylamin, behandelt werden. Alternativ dazu kann der Weg B von Schema IV durch Behandlung mit einer starken Base, zum Beispiel Natriumhydrid, in Gegenwart des passenderweise substituierten Vinylsulfons, zum Beispiel Ethylvinylsulfon, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMF, getätigt werden. Alternativ dazu kann der Weg B von Schema IV mit der passenden Abgangsgruppe auf der Verbindung der Formel (XII) (R5SO2CH2CH2-L) in Gegenwart einer Base, zum Beispiel Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat, getätigt werden.
  • Alternativ dazu kann ein anderes geeignetes Verfahren die passenden Verwendung von R5S-CH2CH2-Z oder R5-S-CH2CO2H an Wegen, die ähnlich zu jenen in (III) und (IV) bildlich dargestellten sind, unter Anwendung eines Oxidationsschritts zur Umwandlung der verschiedenartig substituierten Sulfide in Sulfone einschließen. Geeignete Verfahren für die Oxidation zu der gewünschten Verbindung der Formel (I) werden Fachleuten wohlbekannt sein, schließen aber zum Beispiel die Umsetzung mit einem organischen Peroxid, wie Peressigsäure oder Metachlorperbenzoesäure, oder die Umsetzung mit einem anorganischen Oxidationsmittel, wie OXONE®, ein. Schema IV
    Figure 00560001
  • Alternativ dazu kann ein anderes geeignetes Verfahren, das in Schema V bildlich dargestellt ist, benutzt werden, um erfindungsgemäße Verbindungen zu erhalten, wobei T einen Rest Ar darstellt, der einen Rest der Formel R5SO2CH2CH2-Z-(CH2)p- trägt, wobei p = 2. Die Formylgruppe in der Verbindung der Formel (VIIIa) kann in das Nitrovinylderivat der Formel (VIIIj) unter Benutzung von Nitromethan unter basischen Bedingungen, wie Kaliumcarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, oder unter Benutzung von Nitromethan mit Ammoniumacetat (Hamdan, A., Wasley, J.W. Syn Communication 1985, 15 (1), 71-4) umgewandelt werden. Eine Verbindung der Formel (VIIIj) kann mit einer Vielzahl von reduzierenden Bedingungen behandelt werden, um eine Verbindung der Formel (VIIIk), die einem Fachmann wohlbekannt ist, zu erbringen, kann aber zum Beispiel die Behandlung einer Verbindung der Formel (VIIIj) mit Lithiumaluminiumhydrid oder die Behandlung mit Zink in Gegenwart von Wasserstoffchlorid oder Raney-Nickel unter einer Wasserstoffatmosphäre einschließen. Eine Verbindung der Formel (VIIIk) kann an eine passend substituierte Verbindung der Formel (XII) gekoppelt werden, um eine Verbindung der Formel (VIIIL) durch Benutzung von Standardbedingungen, wie Behandlung mit Carbonyldiimidazol in DMF in Gegenwart einer Base, wie Diisopropylethylamin, zu erbringen. Eine Verbindung der Formel (VIIIL) kann unter den früher erwähnten passenden Reduktionsbedingungen behandelt werden, um die gewünschte Verbindung der Formel (I) bereitzustellen.
  • Ein Fachmann kann die repräsentativen Synthesewege, die in Schema III, Schema IV und Schema V bildlich dargestellt sind, auf eine Reihe von Verbindungen der Formel (I) anwenden, wobei Ar das passend substituierte Thiazol ist. Schema V
    Figure 00570001
  • Schema VI stellt die Transformation, bei welcher die passend substituierte Thiazolformylverbindung der Formel (VIIIm) aus einer Heteroarylstannankupplung von 2-Formyl-4-tributylzinnthiazol und einer Verbindung der Formel (I), wobei L ein Brom, Iod oder Triflat ist, synthetisiert werden kann, bildlich dar. Alternativ dazu kann (VIIIm) unter Benutzung der 2-Formyl-4-thiazolylboronsäure, die entweder als ein diskretes Zwischenprodukt oder durch in situ Erzeugung über eine Thexylboronat-Umsetzung mit 2-Formyl-4-brom-thiazol (Angew. Chem. Int. Ausg. 37, 84, 1998) erzeugt wird, synthetisiert werden. Schema VI
    Figure 00580001
  • Des Weiteren ist ein anderes geeignetes Verfahren zur Umwandlung einer Verbindung der Formel (VIII), wobei X'' eine relevante Abgangsgruppe ist oder Y'' eine relevante Abgangsgruppe ist, in eine gewünschte Verbindung der Formel (I) über den repräsentativen Syntheseweg, der in Schema VII bildlich dargestellt ist. Die Umwandlung in eine Verbindung der Formel (VIIIn) kann durch eine Umsetzung mit einem Vinyletherstannan, zum Beispiel 1-Ethoxy-1-vinyltributylzinn in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie Palladiumbistriphenyl-phosphindichlorid erreicht werden. Eine Verbindung der Formel (VIIIn) kann in ein Halogenmethylketon der Formel (VIIIn) unter Benutzung einer Vielfalt von Bedingungen, die einem Fachmann bekannt sind, umgewandelt werden, schließen aber als Beispiel n-Bromsuccinimid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF oder Brom in Essigsäure, in einem Umsetzungstemperaturbereich von –10°C bis 50°C, vorzugsweise 0°C bis 22°C, ein. Ein Fachmann kann etliche Synthesewege zur Erzeugung der gewünschten Verbindungen der Formel (I) ins Auge fassen, wobei zwei davon in Schema VII gezeigt werden, welche als Weg A und B bildlich dargestellt werden. In Weg A kann eine Verbindung der Formel (VIIIn) mit einer Verbindung der Formel (XIII) (NC-(CH2)p-C(S)-NH2), wobei p = 1–3, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäure oder DMF, in einem Temperaturbereich von 0°–120°C, vorzugsweise in einem Temperaturbereich von 50°–110°C kondensiert werden, um eine Verbindung der Formel (VIIIp) zu erzeugen. Eine Verbindung der Formel (VIIIp) kann durch Benutzung einer Vielfalt von reduzierenden Bedingungen, welche Borandimethylsulfid in THF oder Raney-Nickel in Ethanol unter einer Wasserstoffatmosphäre einschließen können, in eine Verbindung umgewandelt werden, bei welcher T = ein 2-Aminoalkylthiazol der Formel (VIIIq). Wie in vorangegangenen Synthesewegen beschrieben, kann diese Aminalkylverbindung mit einer geeignet substituierten Verbindung der Formel (XII) gekoppelt werden, und das Amidcarbonyl kann anschließend reduziert werden, um die gewünschte Verbindung der Formel (I) unter Benutzung von zum Beispiel Borandimethylsulfid in THF bereitzustellen. Ein alternativer Weg für die Umwandlung einer Verbindung der Formel (VIIIn) in die gewünschte Verbindung der Formel (I) kann erhalten werden, indem Weg B von Schema VII angewendet wird. Eine Verbindung der Formel (VIIIo) wird mit einer Verbindung der Formel (XIII) (Schema XI kann verwendet werden, um diese passend substituierten Reagenzien zu synthetisieren) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMF oder Essigsäure, in einem Temperaturbereich von 0°–120°C, vorzugsweise in einem Temperaturbereich von 50°–110°C, kondensiert, um eine Verbindung der Formel (I), bei welcher R6 wie zuvor definiert ist, zu erzeugen. Eine Verbindung der Formel (I) kann in eine andere Verbindung der Formel (I) durch die selektive Entfernung des Substituenten R6 umgewandelt werden. Zum Beispiel kann, wenn R6 = Trifluoracetat, eine Verbindung der Formel (I) mit wässrigem Natriumhydroxid behandelt werden. Schema VII
    Figure 00590001
  • Alternativ dazu kann ein anderes geeignetes Verfahren, das in Schema VIII bildlich dargestellt ist, benutzt werden, um erfindungsgemäße Verbindungen zu erhalten, wobei T einen Rest Ar darstellt, der einen Rest der Formel R5SO2CH2CH2-Z-(CH2)p- trägt, wobei p = 2. Die Formylgruppe in der Verbindung der Formel (VIIIa) kann in den Methoxyvinylrest in der Verbindung der Formel VIIIs unter Benutzung von Standard-Wittigbedingungen, wie Behandlung mit (Methoxymethyl)diphenylphosphinoxid in Gegenwart einer Base, wie Phenyllithium oder Lithiumdiisopropylamid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF, umgewandelt werden. Die Umwandlung einer Verbindung der Formel VIIIs in die gewünschte Verbindung der Formel I kann unter Benutzung einer Vielfalt synthetischer Transformationen getätigt werden. Ein Beispiel könnte die Behandlung einer Verbindung der Formel VIIIs mit einer Verbindung der Formel IX in Gegenwart von Quecksilberacetat, gefolgt von einer Reduktion des Olefins (Cannon, J. G., Lee, T. J. Med. Chem. 27, 386-389, 1984) sein. Alternativ dazu kann eine Verbindung der Formel VIII in ein Aldehydzwischenprodukt durch eine Vielfalt von Verfahren, die einem Fachmann wohlbekannt sind, hydrolysiert werden, schließen aber als Beispiel die Behandlung mit HCl oder Trimethylsilyliodid ein. Das Aldehydzwischenprodukt, das vielleicht nicht stabil ist, kann mit einer Verbindung der Formel IX unter reduktiven Aminierungsbedingungen, wie Behandlung mit Triacetoxyborhydrid oder Natriumborhydrid, behandelt werden, um eine Verbindung der Formel I bereitzustellen. Schema VIII
    Figure 00600001
  • Synthese der passend substituierten Sulfonylethylamine der Formel (IX) kann durch zahlreiche Wege erreicht werden, wobei zwei davon in Schema IX bildlich dargestellt werden und Weg A und Weg B genannt werden. Verschiedenartig substituierte Thioethylamine können mit einer Aminoschutzgruppe, wie Benzyloxycarbonyl oder Trifluoracetat, substituiert werden. Geeignete Schutzgruppen, Verfahren für deren Einführung und Verfahren für deren Entfernung würden einem Fachmann wohlbekannt sein. Für eine Beschreibung von Schutzgruppen und ihre Verwendung siehe T. W. Greene und P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Aufl., John Wiley & Sons, New York, 1991. Der Schwefel kann unter Benutzung von Bedingungen, die Fachleuten wohlbekannt sind, oxidiert werden, diese schließen aber zum Beispiel die Umsetzung mit einem organischen Peroxid, wie Peressigsäure oder Metachlorperbenzoesäure, oder die Umsetzung mit einem anorganischen Oxidationsmittel, wie OXONE®, ein. Die Entfernung der Schutzgruppe erbringt das gewünschte Amin der Formel IX. Ein alternativer Ansatz wendet die passend substituierte Nitrilverbindung der Formel (XIV) an. Behandlung unter reduzierenden Bedingungen, wie mit Borandimethylsulfid in THF oder Raney-Nickel in Ethanol unter einer Wasserstoffatmosphäre, kann die gewünschte Aminverbindung der Formel (IX) erbringen. Schema IX
    Figure 00610001
  • Ein geeignetes Verfahren für die Synthese einer Verbindung der Formel (XIII), welche bei der Kondensationsumsetzung zur Erzeugung des passend substituierten Thiazolderivats der Formel (I) verwendet werden kann, wird in Schema X gezeigt, wobei mit einer Verbindung der Formel (IX) begonnen wird. Unter Standard-Alkylierungsbedingungen, die Fachleuten wohlbekannt sind, kann eine Verbindung der Formel (XV) synthetisiert werden, zum Beispiel durch Behandlung mit 3-Chlorpropionitril in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Kaliumcarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMF. Alternativ dazu kann die Umwandlung einer Verbindung der Formel (IX) in eine Verbindung der Formel (XV) reduktive Standard-Aminierungsbedingungen durch Behandlung mit einem passend substituierten Cyanoalkylcarbaldehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Natriumcyanoborhydrid, mit einer geeigneten vorliegenden Säure, wie Essigsäure, anwenden. Eine Verbindung der Formel (XV) kann anschließend unter Verwendung von Standard-Acylierungs- oder -Alkylierungsbedingungen, wie Behandlung mit Trifluoressigsäureanhydrid in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril oder DMF, substituiert werden, um eine Verbindung der Formel (XVI) zu erbringen. Der Nitrilsubstituent auf der Verbindung der Formel (XVI) kann in ein Thioamid durch Verwendung verschiedener Bedingungen umgewandelt werden, diese schließen aber zum Beispiel die Behandlung mit Wasserstoffsulfid ein. Schema X
    Figure 00620001
  • Ein alternativer synthetischer Weg, der ebenfalls ein geeignetes Verfahren für die Synthese einer Verbindung der Formel (XIII) darstellt, wird in Schema XI gezeigt. Standard-Amidbindungskupplungsbedingungen, die Fachleuten wohlbekannt sind, können verwendet werden, um eine Verbindung der Formel (IX) in eine Verbindung der Formel durch Behandlung mit dem passend geschützten Hydroxyalkylcarboxylat umzuwandeln. Die Umwandlung einer Verbindung der Formel (XVII) in eine Verbindung der Formel (XVIII) kann durch früher erwähnte Bedingungen, wie Reduktion mit Borandimethylsulfid in THF, erreicht werden. Das sekundäre Amin in einer Verbindung der Formel (XVIII) kann weiter über eine Standard-Alkylierungs- oder Acylierungsumsetzung, wie Behandlung mit Trifluoressigsäureanhydrid in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril oder DMF, substituiert werden, um eine Verbindung der Formel (XIX) zu erbringen. Die Schutzgruppe kann entfernt und eine geeignete Abgangsgruppe, wie ein Tosylat oder Mesylat, unter Bedingungen, die Fachleuten wohlbekannt sind, erzeugt werden, diese schließen aber zum Beispiel die Behandlung mit Tosylchlorid in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, ein. Die Abgangsgruppe kann unter Verwendung eines geeigneten Nitrilanions, wie Kaliumcyanid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMF, verdrängt werden. Ein geeignetes Verfahren für die Umwandlung einer Verbindung der Formel (XVI) in eine Verbindung der Formel (XIII) ist wie für Schema X beschrieben. Schema XI
    Figure 00630001
  • Alternativ dazu kann ein anderes geeignetes Verfahren, das in Schema XII bildlich dargestellt ist, benutzt werden, um erfindungsgemäße Verbindungen zu erhalten, wobei T einen Rest Ar darstellt, der einen Rest der Formel R5SO2CH2CH2-Z-(CH2)p- trägt, wobei p = 4. Eine Verbindung der Formel VIIIe kann in eine Verbindung der Formel VIIIt durch eine Vielfalt von Verfahren, die Fachleuten wohlbekannt sind, umgewandelt werden. Als Beispiel kann die Umwandlung der Hydroxylgruppe einer Verbindung der Formel VIIIe in eine geeignete Abgangsgruppe durch Behandlung mit Toluolsulfonylchlorid in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder Natriumhydrid, erreicht werden. Die Abgangsgruppe in einer Verbindung der Formel VIIIt kann durch Behandlung mit einem geeigneten Anion, wie Natriumcyanid, verdrängt werden, um eine Verbindung der Formel VIIIu bereitzustellen. Behandlung einer Verbindung der Formel VIIIu unter reduzierenden Bedingungen, wie Borandimethylsulfid oder Raney-Nickel unter einer Wasserstoffatmosphäre, kann eine Verbindung der Formel VIIIe bereitstellen. Wie früher in repräsentativen Wegen gezeigt, kann die Aminogruppe an die passend substituierte Sulfonylessigsäure gekoppelt werden, um eine Verbindung der Formel VIIIw zu erbringen. Das Amidcarbonyl einer Verbindung der Formel VIIIw kann unter Verwendung einer Vielfalt von früher beschriebenen Bedingungen reduziert werden, um die gewünschte Verbindung der Formel I bereitzustellen. Ein Fachmann kann leicht den repräsentative Weg, der in Schema XII bildlich dargestellt ist, auf eine Reihe von Verbindungen der Formel (I) anwenden, wobei das Ar das passend substituierte Thiazol ist. Schema XII
    Figure 00640001
  • Ein alternativer synthetischer Weg, der ebenfalls ein geeignetes Verfahren für die Synthese von erfindungsgemäßen Verbindungen darstellt, wobei T einen Rest Ar darstellt, der einen Rest der Formel R5SO2CH2CH2-Z-(CH2)p- trägt, wobei p = 4, wird in Schema XIII bildlich dargestellt. Eine Verbindung der Formel VIIIa kann in eine Verbindung der Formel VIIIx durch Behandlung mit dem passenden oraganometallischen Reagens, zum Beispiel einem Grignard-Reagens (für eine Vielzahl von Verfahren siehe Comprehensive Organic Transformation, a Guide to Functional Group Preparations. Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., New York, New York, 1989, Seiten 553-557) umgewandelt werden. Eine Deoxygenierungsumsetzung, die verwendet wird, um eine Verbindung der Formel VIIIx in eine Verbindung der Formel VIIIy umzuwandeln, würde einem Fachmann wohlbekannt sein (für einen allgemeinen Review siehe: Comprehensive Organic Syntheses. Trost, B. M.; Fleming, I.; Bd. 8, 1991, S. 811-826), kann aber zum Beispiel die Behandlung mit Phenylchlorthioat in Gegenwart von DMAP, gefolgt von einer Behandlung mit Tributylstannylhydrid (Liu, H. J., Kulkarni, M. G. Tetrahedron Lett., 26, 4847, 1985) oder einer Behandlung mit Triethylsilan in Gegenwart einer Säure, wie Trifluoressigsäure (Carey, F. A., Tremper, H. S. J. Org. Chem. 36, 758, 1971) einschließen. Entfernen der Schutzgruppe von der Acetalgruppe in der Verbindung der Formel VIIIy kann durch eine Hydrolyseumsetzung, wie Behandlung mit verdünnter wässriger Salzsäure, erreicht werden, um eine Verbindung der Formel VIIIz bereitzustellen. Unter Verwendung der zuvor beschriebenen Bedingungen kann eine Verbindung der Formel VIIIz in die gewünschte Verbindung der Formel I unter Benutzung von reduktiven Aminierungsbedingungen, wie Behandlung mit einer Verbindung der Formel IX und einem Reduktionsmittel, wie Natriumtriacetoxyborhydrid in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie Essigsäure, umgewandelt werden. Schema XIII
    Figure 00650001
  • Ein alternativer synthetischer Weg, der ebenfalls ein geeignetes Verfahren für die Synthese erfindungsgemäßer Verbindungen darstellt, wobei T einen Rest Ar darstellt, der einen Rest der Formel R5SO2CH2CH2-Z-(CH2)p- trägt, wobei p = 1, 2, 3, oder 4 und Z für O steht, wird in Schema IX bildlich dargestellt. Eine Verbindung der Formel (VIIIaa) kann durch einen Fachmann erzeugt werden, besonders über eines der vorstehend umrissenen Schemen. Die Umwandlung einer Verbindung der Formel (VIIIaa) in eine Verbindung der Formel (I) kann durch eine Vielfalt an Verfahren erreicht werden. Als Beispiel kann die Umwandlung der Hydroxylgruppe einer Verbindung der Formel (VIIIaa) in den gewünschten Ether einer Verbindung der Formel (I) durch Behandlung mit einer starken Base, wie Natriumhydrid, in Gegenwart eines geeignet substituierten Vinylsulfons in einem passenden Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, erreicht werden. Schema XIV
    Figure 00660001
  • Alternativ dazu könnten zu jenen vorstehend beschriebenen analoge Schemen verwendet werden, wobei die Substitution des Rests R1 auf das basische Ringsystem vor der Kupplungsumsetzung mit der Verbindung der Formel (III) stattfindet.
  • Im Allgemeinen wird der Rest R2 als ein Substituent im basischen Ringsystem vor der Einführung des Rests R1 oder des Rests NHU vorliegen.
  • Geeignete Abgangsgruppen für L und L' werden Fachleuten wohlbekannt sein und schließen zum Beispiel Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom und Iod; Sulfonyloxyreste, wie Methansulfonyloxy und Toluol-p-sulfonyloxy; Alkoxyreste; und Triflat ein.
  • Die vorstehend bezeichnete Kupplungsumsetzung mit der Verbindung der Formel (III) wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, zum Beispiel einem C1-4-Alkanol, wie Isopropanol, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, einem Ether, einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem dipolaren Lösungsmittel, wie Aceton, Acetonitril oder DMSO, bei einer nicht extremen Temperatur, zum Beispiel von 0 bis 150°C, geeigneterweise 10 bis 120°C, vorzugsweise 50 bis 100°C, ausgeführt.
  • Gegebenfalls wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base ausgeführt. Beispiele für geeignete Basen schließen ein organisches Amin, wie Triethylamin, oder ein Erdalkalimetallcarbonat, -hydrid oder -hydroxid, wie Natrium oder Kaliumcarbonat, -hydrid oder -hydroxid, ein.
  • Die Verbindung der Formel (I) kann von diesem Verfahren in Form eines Salzes mit der Säure HL, wobei L wie hier vorstehend definiert ist, oder als die freie Base durch Behandeln des Salzes mit einer Base, wie hier vorstehend definiert, erhalten werden.
  • Die Verbindungen der Formeln (II) und (III), wie vorstehend definiert, die Reagenzien zur Substitution des Rests R1 und das (die) Reagens (Reagenzien) zur Umwandlung des Rests T in den Rest R1 sind entweder leicht erhältlich oder können von Fachleuten leicht unter Verwendung von herkömmlichen Verfahren der organischen Synthese synthetisiert werden.
  • Wie vorstehend angegeben, kann die hergestellte Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) durch chemische Transformation des passenden Substituenten oder der passenden Substituenten unter Verwendung der passenden chemischen Verfahren umgewandelt werden (siehe zum Beispiel J. March "Advanced Organic Chemistry", Ausgabe III, Wiley Interscience, 1985).
  • Zum Beispiel kann eine Verbindung, die einen Alkylthiorest enthält, zu der entsprechenden Sulfinyl- oder Sulfonylverbindung durch die Verwendung eines organischen Peroxids (z. B. Benzoylperoxid) oder eines geeigneten anorganischen Oxidationsmittels (z. B. OXONE®) oxidiert werden.
  • Eine Verbindung, die einen Nitrosubstituenten enthält, kann zu der entsprechenden Aminoverbindung reduziert werden, z. B. durch die Verwendung von Wasserstoff und eines passenden Katalysators (falls es keine anderen empfindlichen Reste gibt), durch die Verwendung von Raney-Nickel und Hydrazinhydrat oder durch die Verwendung von Eisen/Essigsäure.
  • Aminosubstituenten können durch die Verwendung eines Säurechlorids oder eines Anhydrids unter passenden Bedingungen acyliert werden. Ebenso kann ein Amidrest in die Aminoverbindung durch die Behandlung mit zum Beispiel verdünnter wässriger Base gespalten werden.
  • Alle der vorstehend erwähnten chemischen Transformationen können ebenfalls verwendet werden, um jedwede relevante Zwischenproduktverbindung vor der letzten Umsetzung zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) in eine Zwischenproduktverbindung umzuwandeln; dies würde somit ihre Verwendung, eine Verbindung der Formel (III) vor jedweder anschließenden Umsetzung in eine weitere Verbindung der Formel (III) umzuwandeln, einschließen.
  • Verschiedene Zwischenproduktverbindungen, die in den vorstehend erwähnten Verfahren verwendet werden, einschließlich aber nicht beschränkt auf bestimmte Verbindungen der Formeln (II) bis (XIX), wie vorstehend veranschaulicht, sind neu.
  • Insbesondere sind Zwischenproduktverbindungen der Formeln (VIIIa) und (VIIIq) vorstehend definiert.
  • Insbesondere sind Zwischenproduktverbindungen der Formel (VIIIc) wie vorstehend definiert.
  • Von den Verbindungen der Formel (I) und Salzen davon wird geglaubt, dass sie als Resultat der Hemmung der Proteintyrosinkinase c-erbB-2, c-erbB-4 und/oder EGF-R Enzymen und ihrer Wirkung auf ausgewählte Zelllinien, deren Wachstum von der c-erbB-2 oder EGF-r Tyrosinkinaseaktivität abhängen, antineoplastische Aktivität haben.
  • Die vorliegende Erfindung stellt somit ebenfalls Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon oder physiologisch funktionelle Derivate davon zur Verwendung in der medizinischen Therapie und insbesondere bei der Behandlung von durch anormale Proteintyrosinkinaseaktivität vermittelten Krankheiten, wie menschliche Malignitäten und die anderen vorstehend erwähnten Krankheiten, bereit. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders für die Behandlung von Krankheiten, die durch anormale c-erbB-2 und/oder EGF-r Aktivität vermittelt werden, wie Brust-, Eierstock-, Magen-, Bauchspeicheldrüsen-, nicht kleinzelligem Lungen-, Blasen, Kopf- und Halskrebs und Psoriasis, nützlich.
  • Die vorliegende Erfindung ist auf Verfahren zur Regulierung, Modulierung oder Hemmung von Proteinkinasen von sowohl den Rezeptor- als auch den nicht Rezeptorarten, zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Krankheiten, die mit unregulierter Proteinkinaseaktivität in Verbindung stehen, einschließlich proliferative Zellkrankheiten, Stoffwechselkrankheiten und Krankheiten, bei denen Cytokin im Überschuss produziert wird, gerichtet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls bei der Behandlung bestimmter Formen von Krebs verwendet werden und können verwendet werden, um zusätzliche oder synergistische Wirkungen mit bestimmten existierenden Krebschemotherapien bereitzustellen, und/oder verwendet werden, um die Wirksamkeit bestimmter existierender Krebschemotherapien und Bestrahlung wiederherzustellen. Gegenwärtig gibt es einen Bedarf für derartige Therapeutika in den Bereichen von Erkrankungen, die durch Zellproliferation charakterisiert sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zusätzlich bei Erkrankungen, von denen Säugetiere heimgesucht werden, nützlich, welche durch zelluläre Proliferation in den Bereichen von proliferativen Blutgefäßkrankheiten, fibrotischen Krankheiten, proliferativen Mesangialzellkrankheiten und Stoffwechselerkrankungen charakterisiert werden. Proliferative Blutgefäßkrankheiten schließen Arthritis und Restenose ein. Fibrotische Krankheiten schließen hepatitische Zirrhose und Artherosklerose ein. Proliferative Mesangialzellkrankheiten schließen Glomerulonephritis, diabethische Nephropathie, maligne Nephrosklerose, thrombotische mikroangiopathische Syndrome, Organtranplantabstoßung und Glomerulopathien ein. Stoffwechselkrankheiten schließen Psoriasis, Diabetes mellitus, chronische Wundheilung, Entzündung und neurodegenerative Erkrankungen ein.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer durch eine anormale Proteintyrosinkinaseaktivität vermittelten Krankheit bereit. In einer Ausführungsform der Verwendung weisen zwei oder mehrere Proteinkinasen, ausgewählt aus c-erb-b2, c-erbB-4 oder EGFr anormale Aktivität auf. In einer anderen Ausführungsform der Verwendung weisen erbB-2 und EGFr anormale Aktivität auf.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs und malignen Tumoren bereit.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Psoriasis bereit.
  • Während es für die erfindungsgemäßen Verbindungen möglich ist, als die neue Chemikalie verabreicht zu werden, wird bevorzugt, dass sie in Form einer pharmazeutischen Formulierung vorgelegt werden.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Formulierung, umfassend mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon oder ein physiologisch funktionelles Derivat davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern, Verdünnungsmitteln oder Exzipienten bereitgestellt.
  • Pharmazeutische Formulierungen können in Einheitsdosisformen, die eine festgelegte Menge des Wirkstoffs pro Einheitsdosis enthalten, vorgelegt werden. Eine derartige Einheit kann zum Beispiel 0,5 mg bis 1 g, vorzugsweise 70 mg bis 700 mg, stärker bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer Verbindung der Formel (I) enthalten, abhängig vom behandelten Zustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und dem Zustand des Patienten.
  • Pharmazeutische Formulierungen können an Verabreichung auf jedwedem passenden Weg angepasst werden, zum Beispiel über den oralen (einschließlich buccalen oder sublingualen), rektalen, nasalen, topischen (einschließlich buccalen, sublingualen oder transdermalen), vaginalen oder parenteralen (einschließlich subcutanen, intramuskulären, intravenösen oder interdermalen) Weg. Derartige Formulierungen können durch jedwedes auf dem Fachgebiet der Pharmazie bekannte Verfahren hergestellt werden, zum Beispiel durch das in Verbindung bringen des Wirkstoffs mit dem (den) Träger(n) oder Exzipient(en).
  • Für die orale Verabreichung angepasste pharmazeutische Formulierungen können in diskreten Einheiten, wie Kapseln oder Tabletten; Pulvern oder Granulatkörnern; Lösungen oder Suspensionen in wässrigen oder nicht wässrigen Flüssigkeiten; essbaren Schäumen oder Aufschlagungen; oder in flüssigen Öl-in-Wasser Emulsionen oder in flüssigen Wasser-in-Öl Emulsionen vorliegen.
  • Für die transdermale Verabreichung angepasste pharmazeutische Formulierungen können als diskrete Pflaster vorgelegt werden, von denen beabsichtigt ist, dass sie über einen verlängerten Zeitraum in engem Kontakt mit der Epidermis des Empfängers bleiben. Zum Beispiel kann der Wirkstoff vom Pflaster durch Iontophorese abgegeben werden, wie allgemein in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986) beschrieben ist.
  • Für die topische Verabreichung angepasste pharmazeutische Formulierungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert werden.
  • Für Behandlungen des Auges oder anderer externer Gewebe, zum Beispiel Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als eine topische Salbe oder Creme angewendet. Wenn als eine Salbe formuliert, kann der Wirkstoff mit entweder einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren Salbengrundlage angewendet werden. Alternativ dazu kann der Wirkstoff in einer Creme mit einer Öl-in-Wasser Cremegrundlage oder einer Wasser-in-Öl Grundlage formuliert werden.
  • Für topische Verabreichungen in das Auge angepasste pharmazeutische Formulierungen schließen Augentropfen ein, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, besonders in einem wässrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
  • Für die topische Verabreichung in den Mund angepasste pharmazeutische Formulierungen schließen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülungen ein.
  • Für die rektale Verabreichung angepasste pharmazeutische Formulierungen können als Zäpfchen oder als Einläufe vorgelegt werden.
  • Für die nasale Verabreichung angepasste pharmazeutische Formulierungen, wobei der Träger ein Feststoff ist, schließen ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße von zum Beispiel im Bereich von 20 bis 500 Mikron ein, welches auf eine Weise verabreicht wird, bei welchem ein Schnupfer genommen wird, d. h. durch schnelle Inhalierung durch die Nasenpassage aus einem Behälter mit dem Pulver, welcher nahe an die Nase gehalten wird. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als ein Nasenspray oder als Nasentropfen, wobei der Träger eine Flüssigkeit ist, schließen wässrige und ölige Lösungen des Wirkstoffes ein.
  • Für die Verabreichung durch Inhalation angepasste pharmazeutische Formulierungen schließen feinen Teilchenstäube oder -dämpfe ein, welche mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Aerosolen mit festgelegter Dosierung, Zerstäubern oder Insufflatoren erzeugt werden.
  • Für die vaginale Verabreichung angepasste pharmazeutische Formulierungen können als Pessarien, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprühformulierungen vorgelegt werden.
  • Für die parenterale Verabreichung angepasste pharmazeutische Formulierungen schließen wässrige und nicht wässrige sterile Injektionen ein, welche Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe, welche die Formulierung isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers halten, enthalten können; und wässrige und nicht wässrige sterile Suspensionen ein, welche Suspensionsmittel und Verdickungsmittel einschließen können. Die Formulierungen können in Einheitsdosis- oder Mehrfachdosisbehältern vorliegen, zum Beispiel als verschlossene Ampullen und Fläschchen, und können in gefriergetrocknetem (lyophilisierten) Zustand, welche unmittelbar vor der Verwendung nur die Zugabe des sterilen flüssigen Trägers, zum Beispiel Wasser für Injektionen, erfordert, aufbewahrt werden. Unvorbereitete Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulatkörnern und Tabletten hergestellt werden.
  • Bevorzugte Einheitsdosierungsformulierungen sind jene, die eine tägliche Dosis oder Subdosis, wie hier vorstehend zitiert oder eine passende Fraktion davon, eines Wirkstoffs enthalten.
  • Es sollte selbstverständlich sein, dass zusätzlich zu den vorstehenden, besonders erwähnten Inhaltsstoffen die Formulierungen andere Mittel, die auf dem Fachgebiet üblich in Bezug auf die besagte Formulierungsart sind, einschließen können, zum Beispiel können jene, welche für die orale Verabreichung geeignet sind, Geschmacksstoffe einschließen.
  • Das Tier, das eine Behandlung mit einer erfindungsgemäßen Verbindung erfordert, ist gewöhnlich ein Säuger, wie ein Mensch.
  • Eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung wird von etlichen Faktoren abhängen, einschließlich zum Beispiel dem Alter und dem Gewicht des Tieres, dem genauen Zustand, welcher eine Behandlung erfordert, und seinem Schweregrad, der Beschaffenheit der Formulierung und dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich dem Ermessen des behandelnden Arztes oder Tierarztes unterliegen. Allerdings wird eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) zur Behandlung von neoplastischem Wachstum, zum Beispiel Kolon- oder Brustkarzinom, im Allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säuger) pro Tag und gewöhnlicher im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag sein. Somit würde für einen erwachsenen Säuger von 70 kg die eigentliche Menge pro Tag von 70 bis 700 mg sein, und diese Menge kann in einer Einzeldosis pro Tag oder gewöhnlicher in etlichen (wie zwei, drei, vier, fünf oder sechs) Subdosen gegeben werden, sodass die gesamte tägliche Dosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder physiologisch funktionellen Derivats davon kann als ein Anteil der wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) per se bestimmt werden. Es wird ins Auge gefasst, dass ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen vorstehend bezeichneten Zustände passend sein würden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze und Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können allein oder in Kombination mit anderen Therapeutika zur Behandlung der vorstehend erwähnten Zustände angewendet werden. Insbesondere wird bei der antineoplastischen Therapie eine Kombination mit anderen Chemotherapeutika, hormonhaltigen Mitteln oder Antikörper-enthaltenden Mitteln ins Auge gefasst. Erfindungsgemäße Kombinationstherapien umfassen somit die Verabreichung von mindestens einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon oder eines physiologisch aktiven Derivats davon und mindestens einen anderen pharmazeutischen Wirkstoff. Die Verbindung(en) der Formel (I) und der (des) anderen pharmazeutischen Wirkstoffe (Wirkstoffs) können zusammen oder getrennt verabreicht werden und wenn sie getrennt verabreicht werden, kann dies gleichzeitig oder aufeinander folgend in jedweder Abfolge stattfinden. Die Mengen der Verbindung(en) der Formel (I) und der (des) anderen pharmazeutischen Wirkstoffe (Wirkstoffs) und das zeitliche Koordinieren der Verabreichung wird für das Erreichen der gewünschten kombinierten therapeutischen Wirkung ausgewählt.
  • Bestimmte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden nun lediglich als Beispiel veranschaulicht werden. Die für diese beispielhaften Verbindungen gegebenen physikalischen Daten sind mit der zugeordneten für jene Verbindungen konsistent.
  • 1H NMR Spektren wurden bei 500 MHz auf einem Bruker AMX500 Spektrophotometer, auf einem Bruker Spektrophotometer bei 300 Mz oder auf einem Bruker AC250 oder Bruker AM250 Spektrophotometer bei 250 MHz erhalten. J-Werte werden in Hz angegeben. Massenspektren wurden auf einem der folgenden Geräte erhalten: VG-Micromass-Platform (Elektrospray positiv oder negativ), HP5989A-Engine (Thermospray positiv) oder Finnigan-MAT LCQ (Innenfalle) Massenspektrometer GC-MS MD 1000 Massenspektrometer. Analytische Dünnschichtchromatographie (DC) wurde verwendet, um die Reinheit einiger Zwischenprodukte, welche nicht isoliert werden konnten oder welche für die vollständige Charakterisierung zu instabil waren, zu verifizieren, und um den Fortschritt der Umsetzungen zu verfolgen. Wenn nicht anderweitig angegeben, wurde dies unter Verwendung von Silicagel (Merck Silicagel 60 F254) getätigt. Wenn nicht anderweitig angegeben, verwendete man bei der Säulenchromatographie zur Reinigung von einigen Verbindungen Merck Silicagel 60 (Art. 1.09385, Mesh 230-400) und das angegebene Lösungsmittelsystem unter Druck.
  • Benzin bezeichnet Petroleumether, entweder die bei 40–60°C oder die bei 60–80°C siedende Fraktion.
    Ether bezeichnet Diethylether.
    DMSO bezeichnet Dimethylsulfoxid.
    THF bezeichnet Tetrahydrofuran.
    DMF bezeichnet Dimethylformamid.
    HPLC bezeichnet Hochleistungsflüssigkeitschromatographie.
  • Nützliche präparative Techniken werden in WO 96/09294 , WO 97/03069 , WO 97/13771 , WO 95/19774 , WO 96/40142 und WO 97/30034 beschrieben; in diesen Offenbarungsschriften werden ebenfalls passende Zwischenproduktsverbindungen, die sich von jenen nachstehend detailliert beschriebenen unterscheiden, beschrieben.
  • Herstellungsverfahren, die auf dem Stand der Technik oder in den nachstehenden experimentellen Details für Verbindungen mit einem bestimmten der vorstehenden Basis-Ringsysteme (1) bis (3) spezifiziert werden, können geeigneterweise an andere dieser basischen Ringsysteme angepasst werden.
  • Allgemeine Verfahren
  • (A) Umsetzung eines Amins mit einer bicyclischen Spezies, die einen 4-Chlorpyrimidin- oder 4-Chlorpyridinring enthält
  • Die gegebenenfalls substituierte bicyclische Spezies und das spezifizierte Amin wurden in einem passenden Lösungsmittel (typischerweise Acetonitril, außer es ist anderweitig spezifiziert, obwohl Ethanol, 2-Propanol oder DMSO ebenfalls verwendet werden können) gemischt und auf Rückfluss erhitzt. Sobald die Umsetzung vollständig war (wie durch DC beurteilt wurde), ließ man das Umsetzungsgemisch abkühlen. Die so erhaltene Suspension wurde verdünnt, z. B. mit Aceton, und der Feststoff durch Filtration gesammelt, man wusch z. B. mit Aceton im Überschuss und trocknete bei 60°C im Vakuum, was das Produkt als das Hydrochloridsalz gab. Falls die freie Base gefordert wurde (z. B. für eine weitere Umsetzung), wurde diese durch Behandlung mit einer Base, z. B. Triethylamin, erhalten; Reinigung durch Chromatographie wurde dann, falls erforderlich, durchgeführt.
  • (B-1) Umsetzung eines Produkts aus Verfahren (A) mit einem Heteroarylzinnreagens
  • Ein gerührtes Gemisch aus dem Produkt aus Verfahren (A) (das eine geeignete Abgangsgruppe wie Chlor, Brom, Iod oder Triflat enthält), einem Heteroarylstannan und einem geeigneten Palladiumkatalysator, wie Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid oder 1,4-Bis(diphenylphosphino)butanpalladium(II)chlorid (hergestellt, wie in C. E. Housecraft et. al., Inorg. Chem., (1991), 30 (1), 125-130 beschrieben), wurden, zusammen mit anderen passenden Zusatzstoffen unter Rückfluss in trockenem Dioxan oder in einem anderen geeigneten Lösungsmittel unter Stickstoff erhitzt, bis die Umsetzung vollständig war. Das so erhaltene Gemisch wurde im Allgemeinen durch Chromatographie auf Silica gereinigt.
  • (B-2) Umsetzung eines Produkts aus Verfahren (A) mit einem Heteroarylboronsäurereagens
  • Ein gerührtes Gemisch aus dem Produkt aus Verfahren (A) (das eine geeignete Abgangsgruppe, wie Chlor, Brom, Iod oder Triflat enthält), einer Heteroarylboronsäure und einem geeigneten Palladiumkatalysator, wie Palladium Acetat, wurde, zusammen mit anderen passenden Zusatzstoffen, wie Triphenylphosphin und Triethylamin, unter Rückfluss in trockenem Dioxan oder in einem anderen geeigneten Lösungsmittel unter Stickstoff erhitzt, bis die Umsetzung vollständig war. Das so erhaltene Gemisch wurde im Allgemeinen durch Chromatographie auf Silica gereinigt.
  • (C) Entfernung einer 1,3-Dioxolan-2-yl-Schutzgruppe zur Freisetzung eines Aldehyds
  • Die Verbindung, welche die 1,3-Dioxolan-2-yl-gruppe enthält, wurde in einem passenden Lösungsmittel, z. B. THF, suspendiert und mit Salzsäure, entweder als einer wässrigen Lösung (z. B. 2 N) oder als einer Lösung in Dioxan (z. B. 4 molar), behandelt und bei Umgebungstemperatur gerührt, bis die Umsetzung als vollständig beurteilt war (z. B. durch DC- oder LC/MS-Analyse). Im Allgemeinen wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt, und der so erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um den Aldehyd zu geben.
  • (D) Umsetzung eines Aldehyds mit einem Amin durch reduktive Aminierung
  • Ein Aldehyd (wie das Produkt aus dem Allgemeinen Verfahren C) und das erforderliche primäre oder sekundäre Amin wurden zusammen in einem geeigneten Lösungsmittel (wie Dichlormethan), das Eisessig (4 A Molekularsiebe können ebenfalls vorliegen) enthält, ca. 1 h lang gerührt. Ein geeignetes Reduktionsmittel, wie Natrium(triacetoxy)borhydrid wurde dann zugegeben und das Rühren unter Stickstoff fortgeführt, bis die Umsetzung vollständig war (wie durch HPLC oder DC beurteilt wurde). Das so erhaltene Gemisch wurde mit einer wässrigen basischen Lösung (z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat) gewaschen und mit einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan, extrahiert. Die getrocknete organische Phase wurde eingedampft und der Rückstand entweder durch Säulenchromatographie oder durch eine Bond-ElutTM Kartusche gereinigt. Falls gewünscht, wurde das isolierte Material dann in das Hydrochloridsalz umgewandelt, z. B. durch Behandlung mit etherischem Wasserstoffchlorid.
  • (E) Umsetzungsfolge zur Herstellung von passend substituierten Thioamiden
  • E-1 Umsetzung eines Aminosulfids mit Chloracetonitril
  • Zu einem gerührten Gemisch aus einem Aminosulfid und einer geeigneten Base, wie Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat, in einem passenden Lösungsmittel (typischerweise Acetonitril, obwohl DMF oder Dioxan verwendet werden können) wurde Chloracetonitril tropfenweise gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde auf Rückfluss erhitzt, bis die Umsetzung vollständig war. Der Feststoff wurde filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert, um das entsprechende Aminonitril bereitzustellen.
  • E-2 Trifluoracetamidschutz eines Aminonitrils
  • Eine Lösung aus dem Aminonitril (wie das Produkt aus dem Allgemeinen Verfahren A) und einer Aminbase, wie Triethylamin oder NMM, in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan) wurde auf 0°C gekühlt, und Trifluoressigsäureanhydrid wurde tropfenweise zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Umsetzung vollständig war. Wasser wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan) extrahiert, die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um das entsprechende Trifluoracetamid bereitzustellen.
  • E-3 Oxidation eines Cyanosulfids
  • Zu einer auf 0°C gekühlten gerührten Lösung aus einem Sulfid (wie das Produkt aus dem Allgemeinen Verfahren E1) in einem geeigneten Lösungsmittel (typischerweise Methanol/Wasser (2:1), obwohl Dichlormethan verwendet werden kann) wurde ein Oxidationsmittel (typischerweise Oxone, obwohl MCPBA verwendet werden kann) gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Umsetzung vollständig war. Die Umsetzung wurde konzentriert, um jedwedes organische Lösungsmittel zu entfernen, mit Wasser verdünnt und mit einem passenden Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und konzentriert, um das entsprechende Cyanosulfon bereitzustellen.
  • E-4 Herstellung von Thioamiden
  • Zu einer Lösung aus einem Cyanosulfon (wie im Produkt aus dem Allgemeinen Verfahren E-3) und einer organischen Base (z. B. Triethylamin) in THF wurde Wasserstoffsulfidgas gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Umsetzung vollständig war. Das Gemisch wurde konzentriert und mit Hexan verrieben, um das Thioamid bereitzustellen.
  • (F) Umsetzungsfolge zur Herstellung eines gegebenenfalls substituierten Thiazols
  • F-1 Umsetzung eines Vinylstannans mit einem Produkt aus Verfahren (A)
  • Ein gerührtes Gemisch aus der gegebenenfalls substituierten bicyclischen 4-Anilinopyrimidinspezies, Tributyl(1-ethoxyvinyl)stannan (1 bis 5 molare Äquivalente) und einem geeigneten Palladiumkatalysator (0,03 bis 0,1 molare Äquivalente), wie Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid oder Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), wurde unter Rückfluss in einem passenden Lösungsmittel (typischerweise Acetonitril, obwohl DMF oder Dioxan verwendet werden können) erhitzt, bis die Umsetzung vollständig war. Das so erhaltene Gemisch wurde konzentriert und im Allgemeinen durch Verreiben mit Diethylether gereinigt, um den entsprechenden bicyclischen Pyrimidinvinylether bereitzustellen.
  • F-2 Umsetzung eines Produkts aus Verfahren (F-1) mit einem Bromierungsreagens
  • Ein bicyclischer Pyrimidinvinylether (wie das Produkt aus dem Allgemeinen Verfahren F-1) und ein Äquivalent eines Bromierungsmittels, wie N-Bromsuccinimid oder Brom, wurden bei 0°C in einem geeigneten Lösungsmittel (typischerweise in 10% wässrigem THF oder Dichlormethan) gerührt, bis die Umsetzung vollständig war. Das so erhaltene Gemisch wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, oder in Fall von Brom wurde der Feststoff filtriert, um das entsprechende α-Bromketon bereitzustellen.
  • F-3 Umsetzung eines Produkts aus Verfahren (F-2) mit einem Produkt aus Verfahren (E-4)
  • Ein gerührtes Gemisch aus einem α-Bromketon (wie das Produkt aus dem Allgemeinen Verfahren F-2) und Thioamid aus Verfahren E-4 in einem molaren Verhältnis von 1:1 wurde auf 70–100°C in einem passenden Lösungsmittel (typischerweise DMF, obwohl Acetonitril und TMF verwendet werden können) erhitzt, bis die Umsetzung vollständig war. Das so erhaltene Gemisch wurde mit einer wässrigen basischen Lösung (z. B. Natriumcarbonat) gewaschen und mit einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Ethylacetat, extrahiert. Die getrocknete organische Schicht wurde konzentriert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um das entsprechende Trifluoracetamidaminothiazol bereitzustellen.
  • F-4 Entfernung einer Trifluoracetamid-Schutzgruppe zur Freisetzung eines Aminothiazols
  • Ein Gemisch aus einem Trifluoracetamid-geschütztem Aminothiazol (wie das Produkt aus dem Allgemeinen Verfahren F-3) in 2 M NaOH/Methanol (1:1) wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Umsetzung vollständig war. Das Gemisch wurde konzentriert, in Wasser gegossen und mit einem passenden Lösungsmittel, z. B. 10% MeOH/Dichlormethan extrahiert. Die getrocknete organische Schicht wurde konzentriert, dann in Ethylacetat/MeOH (1:1) gelöst und mit 4 M HCl/Dioxan behandelt. Der so erhaltene Feststoff wurde filtriert, um das entsprechende Aminhydrochloridsalz bereitzustellen.
  • (G) Umsetzung eines Aldehyds mit einem Phosphorylid
  • Ein Aldehyd (wie das Produkt aus dem Allgemeinen Verfahren B-2 und dem Allgemeinen Verfahren C) und das erforderliche Phosponoacetat (wie Triethylphosphonoacetat) wurden zusammen in einem geeigneten Lösungsmittel (wie Acetonitril) in Gegenwart einer Base im Überschuss, zum Beispiel drei Äquivalenten Kaliumcarbonat, gerührt. Das Rühren wurde 3–20 h lang fortgeführt. Sobald die Umsetzung unter Verwendung von DC als vollständig beurteilt war, wurde das Reaktionsgemisch mit einem organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, und Wasser verdünnt. Die Schichten wurden abgetrennt, und die flüchtigen Bestandteile wurden aus der organischen Schicht entfernt. Der Rückstand wurde in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, verrieben, und die Feststoffe, die blieben, wurden durch Filtration gesammelt. Die Reinheit des Materials war typischerweise annehmbar.
  • (H) Hydrolyse eines Esters
  • Ein Ester, wie das Produkt aus dem Allgemeinen Verfahren G, wurde in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, gelöst und mit einem Überschuss an wässrigem Natriumhydroxid (wie eine 2 M NaOH-Lösung) in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 100°C, vorzugsweise 60°–85°C, behandelt. Das gewünschte Produkt wird durch Ansäuern mit wässriger Salzsäure und Extraktion in ein organisches Lösungsmittel, wie Ethylacetat, isoliert. Ein Niederschlag bildete sich im Zweiphasensystem und wurde durch Filtration gesammelt. Im Allgemeinen wurden die Feststoffe getrocknet, um die Carbonsäure bereitzustellen.
  • (I) Umsetzung einer Carbonsäure und eines Amins durch ein Kupplungsverfahren
  • Eine Säure, wie jene aus dem Allgemeinen Verfahren (H) erbrachte, wurde in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMF, gelöst, und ein Kupplungsreagens wurde zugegeben, zum Beispiel 1,1'-Carbonyldiimidazol. Das Amin wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 3–36 h lang gerührt. Nach Vollständigkeit, wie durch DC beurteilt wurde, wurde ein extraktives Aufarbeiten getätigt. Das gewünschte Amid wurde entweder aus einem organischen Lösungsmittel in annehmbarer Reinheit gefallt oder das Material wurde unter Verwendung von Säulenchromatographie gereinigt.
  • (J) Reduktion eines Amids (einschließlich eines α,β-ungesättigten Amids) zu einem Alkylamin
  • Ein Amid, wie das von dem Allgemeinen Verfahren (I) erbrachte, wurde gelöst und auf eine Temperatur zwischen 50°–90°C in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF, erwärmt. Eine Lösung aus Reduktionsmittel, zum Beispiel einer 2 M Lösung aus Borandimethylsulfid in THF oder Lithiumborhydrid, wurde tropfenweise zugegeben, und die Umsetzung wurde unter Erhitzen fortgeführt, bis das gesamte Ausgangsmaterial aufgebraucht war, wie durch DC beurteilt wurde. Die Umsetzung wurde unter typischen sauren Bedingungen gequencht und unter Verwendung von Säulenchromatographietechniken gereinigt.
  • (K) Reduktion eines Nitrils zu einem Amin
  • Ein Alkylsulfonylacetonitril, wie Isopropylsulfonylacetonitril oder Propansulfonylacetonitril, wurde in THF in einem Temperaturbereich von 50°–80°C unter tropfenweiser Zugabe eines Reduktionsmittels, wie Borandimethylsulfid, zum Beispiel einer 2 M Lösung aus Borandimethylsulfid in THF, erhitzt. Sobald die Umsetzung vollständig war, wie durch DC beurteilt wurde, wurde eine Lösung aus HCl in Methanol tropfenweise zugegeben (es fand eine Gasentwicklung statt). Die flüchtigen Bestandteile wurden entfernt. Das gewünschte Produkt wurde durch Behandlung mit einer Base, wie gesättigtes Kaliumcarbonat, und Extraktion in Dichlormethan in die freie Base überführt. Das gewünschte Amin wurde unter Verwendung von Säulenchromatographie gereinigt.
  • (L) Umsetzung eines Aldehyds mit Nitromethan zur Bildung einer Nitrovinylgruppe
  • Ein aromatischer Aldehyd, wie jener, der in dem Allgemeinen Verfahren (B-2) oder dem Allgemeinen Verfahren C gebildet wurde, Nitromethan und Ammoniumacetat wurden vereinigt und 15 min lang auf 85°C erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde auf RT gekühlt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in einem organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, gelöst und mit wässriger gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, bevor die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt wurden. Reinigung durch Säulenchromatographie erbrachte das gewünschte Produkt.
  • (M) Reduktion der Nitro-vinylgruppe zur Bildung einer Amino-ethylgruppe
  • Zu einer Lösung aus Lithiumtetrahydrid-aluminat (1,0 M in THF) in wasserfreiem THF wurde tropfenweise eine Lösung aus einer Vinyl-nitroverbindung, wie jene aus dem Allgemeinen Verfahren (L) erzeugte, in THF bei 0°C unter Stickstoff gegeben. Das Eisbad wurde entfernt, und das Gemisch wurde 18 h lang auf 50°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf RT gekühlt und Wasser wurde vorsichtig zugegeben, gefolgt von einer 15% NaOH-Lösung und erneut Wasser. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das gewünschte Produkt wurde durch Standardverfahren in annehmbarer Reinheit isoliert oder es kann durch Säulenchromatographie gereinigt werden.
  • (N) Reduktion eines Aldehyds zu einem Alkohol
  • Ein aromatischer Aldehyd, wie jener, der in dem Allgemeinen Verfahren (B-2) oder dem Allgemeinen Verfahren C gebildet wurde, wurde in CH2Cl2 in Gegenwart einer katalytischen Menge Essigsäure gelöst. Zu der Lösung wurde ein Reduktionsmittel, wie Natriumcyanoborhydrid, gegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde 3 h lang bei RT gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gequencht.
  • Die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Verbindungen wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration durch Celite-Silicagel und Konzentration im Vakuum stellte das gewünschte Produkt in annehmbarer Reinheit bereit.
  • (O) Michael-Addition eines Alkohols an ein Vinylsulfon
  • Zu einer Lösung eines Alkohols, der sich aus dem Allgemeinen Verfahren (N) in wasserfreiem DMF bildete, wurde eine katalytische Menge passender Basen, wie NaH, NaOH, KOBut usw. gegeben. Nach 10 min wurde zu der so erhaltenen Lösung eine Lösung aus einem passenden Vinylsulfon in DMF eingeführt, und das Gemisch wurde 2 Tage lang bei RT gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit EtOAc und Wasser verdünnt, und die wässrige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und durch Celite filtriert. Der konzentrierte Rückstand wurde durch eine Säule (Silicagel, 60% EtOAc/Hexan) gereinigt, um das gewünschte Produkt zu ergeben.
  • (P) N-Alkylierung der Seitenkette
  • Ein Chinazolinprodukt aus dem Allgemeinen Verfahren (D), ein passendes Halogenid, Diisopropylethylamin wurden in wasserfreiem DMF vereinigt, und das Gemisch wurde 5 bis 48 h lang auf 70°C erhitzt. Die Umsetzung wurde dann mit Wasser und EtOAc gequencht. Nach Extraktion der wässrigen Schicht wurde die organische im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde in einer minimalen Menge EtOAc gelöst. Verreiben mit Et2O oder Hexan gab reines Produkt.
  • Synthese von Zwischenprodukten
  • N-5-[N-tert-Butoxycarbonyl)amino]-2-chlorpyridin
  • Eine gerührte Lösung aus 6-Chlornicotinsäure (47,3 g), Diphenylphosphorylazid (89,6 g) und Triethylamin (46 ml) in t-Butanol (240 ml) wurde unter Stickstoff unter Rückfluss 2,5 Stunden lang erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und im Vakuum konzentriert. Der sirupartige Rückstand wurde in 3 Liter einer schnell gerührten Suspension aus 0,33 N wässrigem Natriumcarbonat gegossen. Der Niederschlag wurde eine Stunde lang gerührt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 70°C getrocknet, um die Titelverbindung (62 g) als einen blassbraunen Feststoff zu geben; Schmp. 144–146°C; 8H [2H6]-DMSO 8,25 (1H, d), 7,95 (1H, bd), 7,25 (1H, d), 6,65 (1H, bs), 1,51 (9H, s); m/z (M+1)+ 229.
  • Dieses Material kann anschließend gemäß den Verfahren, wie sie in WO 95/19774 , J. Med. Chem., 1996, 39, S. 1823-1835 und J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1996, S. 2221-2226 beschrieben werden, zu dem passenderweise substituierten Pyridopyrimidinzwischenprodukt weitergeführt werden. Spezifische durch derartige Verfahren hergestellte Verbindungen schließen 6-Chlor-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-on und 4,6-Dichlor-pyrido[3,4-d]pyrimidin ein.
  • 4-Chlor-6-bromchinazolin und 4-Chlor-6-iodchinazolin wurden wie in WO 96/09294 beschrieben, hergestellt.
  • 4-Benzyloxyanilin ist im Handel als das Hydrochloridsalz erhältlich; dieses wird mit einer wässrigen Natriumcarbonatlösung behandelt und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert; die organische Lösung wird getrocknet (MgSO4) und konzentriert, um die freie Base als einen braunen Feststoff zu geben, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Andere substituierte Anilin wurden im Allgemeinen durch Verfahren, die analog zu jenen in WO 96/09294 umrissenen sind, und/oder wie folgt hergestellt:
  • Schritt 1: Herstellung der Vorstufen-Nitroverbindungen
  • 4-Nitrophenol (oder ein passendes substituiertes Analog, wie 3-Chlor-4-nitrophenol) wurde mit einer Base, wie Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid, in einem passenden Lösungsmittel, wie Aceton oder Acetonitril, behandelt. Das passende Aryl- oder Heteroarylhalogenid wurde zugegeben und das Umsetzungsgemisch erhitzt oder bei Raumtemperatur über Nacht gerührt.
    Reinigung A: Das meiste Acetonitril wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Dichlormethan aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde mit weiteren Dichlormethan (×2) extrahiert, und die vereinigten Dichlormethanschichten wurden im Vakuum konzentriert.
    Reinigung B: Entfernung von unlöslichem Material durch Filtration, gefolgt von Konzentration des Umsetzungsgemisches im Vakuum und Chromatographie auf Silica.
  • Schritt 2: Reduktion zum entsprechenden Anilin
  • Die Vorstufen-Nitroverbindung wurde durch katalytische Hydrierung bei Atmosphärendruck unter Verwendung von 5% Pt/Kohlenstoff in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Ethanol, THF oder Gemische davon, um die Löslichkeit zu fördern) reduziert. Sobald die Reduktion vollständig war, wurde das Gemisch durch HarborliteTM filtriert, wobei mit einem Überschuss an Lösungsmittel gewaschen wurde, und die so erhaltene Lösung im Vakuum konzentriert wurde, um das gewünschte Anilin zu geben. In einigen Fällen wurden die Aniline mit HCl (z. B. in einer Lösung in Dioxan) angesäuert, um das entsprechende Hydrochloridsalz zu geben.
  • Durch derartige Verfahren hergestellte Anilin schließen ein: 4-(3-Fluorbenzyloxy)anilin; m/z (M+1)+ 218 3-Chlor-4-(3-fluorbenzyloxy)anilin; m/z (M+1)+ 252 4-Benzyloxy-3-chloranilin; m/z (M+1)+ 234
    und in passenden Fällen ihre Hydrochloridsalze.
  • 2-Brom-4-nitrophenol
  • 2-Brom-4-nitroanisol (20 g, 0,086 mol) wurde in DMF (414 ml) bei RT unter N2 gelöst. Natriumethylthiolat (17,4 g, 0,207 mol) wurde zugegeben, und das Umsetzungsgemisch wurde 2 h lang auf 115°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT gekühlt und mit EtOAc (200 ml) und 1 M HCl (wässr., 200 ml) verdünnt. Die Phasen wurden abgetrennt, und das gewünschte Produkt wurde in 1 M NaOH (wässr., 150 ml × 3) extrahiert. Die basischen wässrigen Extrakte wurden vereinigt und unter Verwendung von konz. HCl angesäuert. Das gewünschte Produkt wurde aus der sauren wässrigen Lösung unter Verwendung von EtOAc (250 ml × 2) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, um einen hellbraunen fließfähigen Feststoff (9,8 g, 52% Ausbeute) zu erbringen. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,33 (m, 1H); 8,09 (m, 1H); 7,07 (d, 1H).
  • 2-Brom-1-(3-fluorbenzyloxy)-4-nitrobenzol
  • 2-Brom-4-nitrophenol (4,86 g, 0,0223 mol), Triphenylphosphin (7,6 g, 0,0290 mol), 3-Fluorbenzylalkohol (3,65 g, 0,0290 mol) wurden vereinigt und in THF (89 ml) gelöst. Die Umsetzungstemperatur wurde auf 0°C gekühlt und DIAD (4,50 g, 0,0290 mol) wurde zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch sich langsam auf RT erwärmen und rührte es 3 h lang, bevor es mit Wasser (100 ml) und EtOAc (100 ml) verdünnt wurde. Die Schichten wurden abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (200 ml × 2) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und mit Salzlösung gewaschen, gefolgt von Trocknen über Natriumsulfat. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der zurückbleibende fließfähige Feststoff wurde mit Diethylether behandelt. Die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt. Die flüchtigen Bestandteile aus dem so erhaltenen Filtrat wurden im Vakuum entfernt, und das Material wurde unter Verwendung von EtOAc:Hexan (90/10) in einem Biotage LC System gereinigt, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (3,73 g, 68% Ausbeute) zu erbringen. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,43 (d, 1H); 8,26 (m, 1H); 7,45 (m, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,30 (m, 2H); 7,17 (m, 1H); 5,39 (s, 2H).
  • 2-Brom-1-(benzyloxy)-4-nitrobenzol
  • Synthetisiert auf eine zu jener für 2-Brom-1-(3-fluorbenzyloxy)-4-nitrobenzol beschriebenen analogen Weise unter Benutzung von Benzylalkohol an Stelle von 3-Fluorbenzylalkohol.
    1H NMR (DMSO) 8,45 (m, 1H); 8,27 (m, 1H); 7,51-7,33 (m, 6H); 5,37 (s, 2H).
  • 3-Brom-4-(3-fluorbenzyloxy)-anilin
  • Unter einer Decke aus N2 wurde Pt/C (5%, 0,37 g) in einen Parr-Schüttelkolben geladen. Ethanol (150 ml) und 2-Brom-1-(3-fluorbenzyloxy)-4-nitrobenzol (3,73 g, 0,011 mol) wurden zugegeben, und das Umsetzungsgemisch wurde 5 h lang auf ein Parr-Schüttelgerät unter 30 psi H2 platziert. Das Reaktionsgemisch wurde durch einen Celiteballen filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und die flüchtigen Bestandteile wurden aus dem Filtrat entfernt. Der Rückstand wurde in dem CH2Cl2 (5 ml) gelöst und mit konz. HCl (1 ml) behandelt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und unter Verwendung von wässrigem Natriumbicarbonat in die freie Base überführt (2,27 g, 67% Ausbeute) 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,4 (m, 1H); 7,23 (m, 2H); 7,11 (m, 1H); 6,86 (d, 1H); 6,77 (m, 1H); 6,48 (m, 1H); 5,0 (s, 2H); 4,93 (bs, 2H).
  • 3-Brom-4-(benzyloxy)-anilin
  • Synthetisiert auf eine zu jener für 3-Brom-4-(3-fluorbenzyloxy)-anilin beschriebenen analogen Weise. 1H NMR (DMSO) 7,56 (s, 1H); 7,47-7,43 (m, 2H); 7,39 (m, 2H); 7,35-7,24 (m, 3H); 5,21 (s, 2H).
  • 6-Iod-(4-(3-fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-chinazolin-4-yl)amin
  • Hergestellt gemäß Verfahren A aus 3-Brom-4-(3-fluorbenzyloxy)-anilin (0,79 g, 2,7 mmol) und 4-Chlor-6-iod-chinazolin (0,8 g, 2,7 mmol). 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,1 (bs, 1H); 9,10 (s, 1H); 8,87 (s, 1H); 8,29 (d, 1H); 8,03 (s, 1H); 7,68 (m, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,45 (m, 1H); 7,33-7,26 (m, 3H); 7,16 (m, 1H); 5,28 (s, 2H).
  • 6-Iod-(4-benzyloxy)-3-bromphenyl)-chinazolin-4-yl)amin
  • Hergestellt gemäß Verfahren A aus 3-Brom-4-(benzyloxy)-anilin (1 äq.) und 4-Chlor-6-iod-chinazolin (1 äq.) in Acetonitril. Elektrospray MS m/z 532 (MH+).
  • (4-Benzyloxyphenyl)-(6-iod-7-fluor-chinazolin-4-yl)-aminhydrochlorid
  • Hergestellt gemäß Verfahren A aus 4-Chlor-6-iod-7-fluor-chinazolinhydrochlorid (4,02 Gramm, 11,65 mmol), wasserfreiem Dioxan (70 ml), Dichlormethan (20 ml) und 4-Benzyloxyanilinhydrochlorid (2,83 Gramm, 12 mmol). Das Gemisch wurde gerührt und 16 Stunden lang auf 110°C (Ölbadtemperatur) erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert, um die gefällten Feststoffe zu entfernen. Die Feststoffe wurden mit kaltem wasserfreiem Dioxan (100 ml), gefolgt von wasserfreiem Diethylether, gewaschen. Der gelbliche Feststoff wurde gesammelt und unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, um 4,68 Gramm (79%) der Titelverbindung zu ergeben. δH NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,2 (s, 1H), 9,3 (d, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,09 (d, 2H), 5,14 (s, 2H) ESI-MS m/z 472 (M+1).
  • 7-Iodchinazolin-4-on
  • 7-Amino-chinazolin-4-on (R. Dempsy und E. Skito, Biochemistry, 30, 1991, 8480) (1,61 g) wurde in 6 N HCl (20 ml) suspendiert und in einem Eisbad gekühlt. Eine Lösung aus Natriumnitrit (0,75 g) in Wasser (10 ml) wurde tropfenweise über 15 Minuten hinweg zugegeben. Nach weiteren 10 Minuten wurde eine Lösung aus Kaliumiodid (1,66 g) in Wasser (5 ml) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde auf 20°C gewärmt und nach 3 Stunden zwischen Ethylacetat und Natriumthiosulfat aufgeteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung (0,485 g) zu geben; m/z (M+1+) 271.
  • 4-Chlor-7-iodchinazolin
  • 7-Iodchinazolin-4-on (0,46 g) wurde 2 Stunden lang bei Rückfluss unter Stickstoff mit Phosphoroxychlorid (5 ml) behandelt. Das Gemisch wurde gekühlt, eingedampft und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumcarbonat und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung (0,43 g) zu geben; m/z (M+1+) 291.
  • 2-Amino-4-fluor-5-iod-benzoesäure
  • Zu einer heftig gerührten Lösung aus Dichlormethan (700 ml), Methanol (320 ml) und 2-Amino-4-fluor-benzoesäure (33,35 Gramm, 215 mmol) wurde festes Natriumhydrogencarbonat (110 Gramm, 1,31 mol) gegeben, gefolgt von portionsweiser Zugabe von Benzyltrimethylammoniumdichloriodat (82,5 Gramm, 237 mmol). Man ließ das Gemisch 48 Stunden lang rühren. Das Gemisch wurde filtriert, um die unlöslichen Bestandteile zu entfernen. Der zurückbleibende feste Rückstand wurde mit 200 ml Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert und erneut in einem eins-zu-eins Gemisch aus Ethylacetat (1 Liter) und einer 0,2 N Lösung aus Natriumhydroxid (1 Liter), gelöst, in einen 2-Liter Scheidetrichter gegeben und extrahiert. Die organische Schicht wurde mit weiteren 200 ml Wasser gewaschen. Die wässrigen Schichten wurden vereinigt und mit 2 N Salzsäure angesäuert. Der so erhaltene Niederschlag wurde durch Absaugfiltration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 46,5 Gramm (77%) der Titelverbindung zu ergeben. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,04 (d, 1H), 7,1 (s, breit, 2H), 6,63 (d, 1H). ESI-MS m/z 280 (M-1).
  • 4-Fluor-5-iod-isatosäureanhydrid
  • Wasserfreies Dioxan (0,5 Liter), 2-Amino-4-fluor-5-iod-benzoesäure (46 Gramm, 164 mmol) und Trichlormethylchlorformiat (97,4 Gramm, 492 mmol) wurden zu einem Einliter-Einhalskolben, welcher mit einem Magnetrührstab und einem Rückflusskühler ausgestattet ist, gegeben. Die Lösung wurde unter wasserfreien Stickstoff platziert, gerührt und 16 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Man ließ das Umsetzungsgemisch kühlen und es wurde in einen Liter Hexan gegossen. Der Feststoff wurde durch Absaugfiltration gesammelt, mit weiteren 0,5 Liter Hexan gewaschen, und unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, um 45,5 Gramm (90%) der Titelverbindung zu ergeben. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,86 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 6,84 (d, 1H). ESI-MS m/z 308 (M+1).
  • 4-Hydroxy-6-iod-7-fluorchinazolin
  • Dimethylformamid (0,5 Liter), 4-Fluor-5-iod-isatosäureanhydrid (45 Gramm, 147 mmol) und Formamidinacetat (45,92 Gramm, 441 mmol) wurden in einem Einliter-Einhalskolben, welcher mit einem Magnetrührstab ausgestattet ist, vereinigt. Das Gemisch wurde unter wasserfreien Stickstoff platziert und bei 110°C 6 Stunden lang erhitzt. Man ließ das Gemisch kühlen, gefolgt von Konzentrieren auf dem Rotationseindampfer des Umsetzungsgemisches auf ein Drittel seines ursprünglichen Volumens. Das so erhaltene Gemisch wurde auf 3 Liter Eiswasser gegossen. Der so erhaltene gefällte Feststoff wurde durch Absaugfiltration gesammelt. Der Feststoff wurde mit einem weiterem Liter destilliertem Wasser gewaschen. Der so erhaltene Feststoff wurde unter Vakuum bei 70°C getrocknet, um 38,9 Gramm (91%) der Titelverbindung zu ergeben. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,43 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,49 (d, 1H). ESI-MS m/z 291 (M+1).
  • 4-Chlor-6-iod-7-fluor-chinazolinhydrochlorid
  • Thionylchlorid (0,6 Liter), 4-Hydroxy-6-iod-7-fluor-chinazolin (36 Gramm, 124 mmol), und Dimethylformamid (6 ml) wurden in einem Einliter-Einhalskolben, welcher mit einem Magnetrührstab ausgestattet ist, vereinigt. Das Gemisch wurde unter wasserfreien Stickstoff platziert und 24 Stunden lang unter sanftem Rückfluss erhitzt. Man ließ das Gemisch kühlen, gefolgt von Konzentrieren des Umsetzungsgemisches zu einem dicken gelblichen Rückstand. Zu diesem Rückstand wurde Dichlormethan (0,1 Liter) und Toluol (0,1 Liter) gegeben. Das Gemisch wurde zur Trockene eingedampft. Dieser Vorgang wurde zwei weitere Male wiederholt. Zu dem so erhaltenen Feststoff wurden 0,5 Liter trockenes Dichlormethan gegeben, und das Gemisch wurde eine Stunde lange gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und die zurückbleibenden Feststoffe wurden mit einem Minimum an Dichlormethan gewaschen. Die Dichoromethanfiltrate wurden vereinigt, zu einem Feststoff konzentriert und unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, um 28,6 Gramm (67%) der Titelverbindung zu ergeben. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d1) δ: 9,03 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 7,69 (d, 1H). ESI-MS m/z 309 (M+1).
  • 2-Brom-4-(1,3-dioxolan-2-yl)thiazol
  • 2-Bromthiazol-4-carbaldehyd (6,56 g, 34,17 mmol) [A. T. Ung, S. G. Pyne/Tetrahedron: Asymmetry 9 (1998) 1395-1407] und Ethylenglycol (5,72 ml, 102,5 mmol) wurden unter Rückfluss mit einer Dean-und-Stark-Falle ausgestattet in Toluol (50 ml) 18 h lang erhitzt. Das Produkt wurde konzentriert und durch Säulenchromatographie (15% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um das Produkt als einen gelben Feststoff (6,03 g) zu geben; m/z 236,238.
  • 4-(1,3-Dioxolan-2-yl)-5-(tributylstannyl)thiazol
  • 2-Brom-4-(1,3-dioxolan-2-yl)thiazol (6,4 g, 27,14 mmol) wurde bei –78°C in trockenem THF (38 ml) gerührt. 1,6 M n-Butyllithium in Hexan (18,6 ml, 29,78 mmol) wurde tropfenweise unter Stickstoff zugegeben. Nach 30 min bei dieser Temperatur wurde Tributylzinnchlorid (7,35 ml, 27,14 mmol) tropfenweise zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch auf 0° sich erwärmen, und Wasser (20 ml) wurde zugegeben. Das Produkt wurde in Ether extrahiert (3 × 100 ml). Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Isohexan verrieben (3 × 100 ml) und die Stammflüssigkeiten wurden dekantiert, vereinigt und konzentriert, um ein braunes Öl (11,88 g) zu geben; m/z 444-450.
  • 2-(Phenylsulfonyl)-ethylaminhydrochlorid
  • Hergestellt gemäß dem Allgemeinen Verfahren (K), unter Benutzung von Phenylsulfonylacetonitril (5 g, 0,027 mol) und Borandimethylsulfid (2 M, 18 ml). 1H NMR (DMSO) 7,94 (m, 2H); 7,80 (m, 1H); 7,71 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 3,33 (s, 2H); 3,00 (m, 2H).
  • N-Methyl-2-(aminoethylsulfonyl)-imidazolhydrochlorid
  • Hergestellt gemäß dem Allgemeinen Verfahren K unter Benutzung von 1H NMR (DMSO-d6) 7,64 (s, 1H); 7,22 (s, 1H); 3,84 (s, 3H); 3,82 (m, 2H); 3,17 (m, 2H).
  • 2-(Aminoethylsulfonyl)-pyridin
  • Hergestellt gemäß 1H NMR (DMSO-d6) 8,75 (d, 1H); 8,12 (m, 1H); 7,99 (d, 1H); 7,71 (m, 1H); 3,44 (m, 2H); 2,76 (m, 2H).
    GC-MS 187.
  • (4-Benzyloxyphenyl)-(6-bromchinazolin-4-yl)-aminhydrochlorid
  • 4-Chlor-6-bromchinazolin (0,25 g, 1,0 mmol) und 4-Benzyloxyanilin (0,25 g, 1,3 mmol) wurden in 2-Propanol (6 ml) gemischt und 10 min lang unter Rückfluss erhitzt (Verfahren A). Man ließ die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen, und das 2-Propanol wurde im Vakuum entfernt. Der so erhaltene Feststoff wurde mit Aceton verrieben, um das Produkt als einen gelben Feststoff (0,39 g, 88%) zu geben; δH [2H6]-DMSO 11,60 (1H, b, NH), 9,21 (1H, s, 5-H), 8,86 (1H, s, 2-H), 8,20 (1H, d, 7-H), 7,90 (1H, d, 8-H), 7,65 (2H, d, 2'-H, 6'-H), 7,50-7,25 (5H, m, Ph-H), 7,10 (2H, d, 3'-H, 5'-H), 5,15 (2H, s, CH2); m/z 405/407 (M+).
  • (4-Benzyloxyphenyl)-(6-iodchinazolin-4-yl)-aminhydrochlorid
  • 4-Chlor-6-iodchinazolin (8 g) wurde 18 Stunden lang mit 4-Benzyloxyanilin (5,5 g) in Acetonitril (500 ml) bei Rückfluss unter N2 behandelt. Anschließendes Kühlen und Filtration gab die Titelverbindung (13,13 g); δH [2H6]-DMSO 11,45 (1H, b, NH), 9,22 (1H, s, 5-H), 8,89 (1H, s, 2-H), 8,36 (1H, d, 7-H), 7,69 (1H, d, 8-H), 7,63 (2H, d, 2'-H, 6'-H), 7,52-7,29 (5H, m, Ph-H), 7,14 (2H, d, 3'-H, 5'-H), 5,18 (2H, s, CH2); m/z (M+1)+ 454.
  • (4-Benzyloxyphenyl)-(6-iod-7-fluor-chinazolin-4-yl)-aminhydrochlorid
  • Hergestellt gemäß Verfahren A aus 4-Chlor-6-iod-7-fluor-chinazolinhydrochlorid (4,02 Gramm, 11,65 mmol), wasserfreiem Dioxan (70 ml), Dichlormethan (20 ml) und 4-Benzyloxyanilinhydrochlorid (2,83 Gramm, 12 mmol). Das Gemisch wurde 16 Stunden lang gerührt und auf 110°C (Ölbadtemperatur) erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt auf Raumtemperatur und filtriert, um die gefällten Feststoffe zu entfernen. Die Feststoffe wurden mit kaltem wasserfreiem Dioxan (100 ml), gefolgt von kaltem wasserfreiem Diethylether gewaschen. Der gelbliche Feststoff wurde gesammelt und unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, um 4,68 Gramm (79%) der Titelverbindung zu ergeben. δH (400 MHz, DMSO-d6): 11,2 (s, 1H), 9,3 (d, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,09 (d, 2H), 5,14 (s, 2H) ESI-MS m/z 472 (M+1).
  • 6-Iod-(4-(3-fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-chinazolin-4yl)amin
  • Hergestellt gemäß Verfahren A aus (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)amin. (1 äq) und 4-Chlor-6-iod-chinazolin (1 äq) in Iso-propylalkohol. 1H NMR (DMSO-d6) 9,83 (s, 1H); 8,92 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 8,09 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,61 (d, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,44 (m, 1H); 7,20-7,33 (m, 3H); 7,15 (m, 1H); 5,21 (s, 2H); MS m/z 506 (M+1).
  • 6-Iod-(4-(3-fluorbenzyloxy)-phenyl)-chinazolin-4-yl)amin
  • Hergestellt gemäß Verfahren A aus (4-(3-Fluorbenzyloxy)-phenyl)amin (1 äq.) und 4-Chlor-6-iod-chinazolin (1 äq.) in Acetonitril. 1H NMR (DMSO-d6) 9,77 (s, 1H); 8,92 (s, 1H); 8,50 (s, 1H); 8,06 (d, 1H); 7,66 (d, 2H); 7,50 (d, 1H); 7,42 (m, 1H); 7,30-7,25 (m, 2H); 7,14 (m, 1H); 7,03 (d, 2H); 5,13 (s, 2H); MS m/z 472 (M+1)
  • (4-Benzyloxyphenyl)-(6-chlor-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin
  • Hergestellt gemäß Verfahren A aus 4-Benzyloxyanilin (1 äq) und 4,6-Dichlor-pyrido[3,4-d]pyrimidin (1 äq); δH (CDCl3) 9,11 (1H, s), 8,78 (1H, s), 7,75 (1H, d), 7,56 (2H, dd), 7,40 (5H, m), 7,15 (2H, d), 5,10 (2H, s); m/z (M+1)+ 409.
  • (6-Chlorpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-(4-(3-fluorbenzyloxy)-phenyl)-amin
  • 4,6-Dichlor-pyrido[3,4-d]pyrimidin (1 g) und 4-(3-Fluorbenzyloxy)anilin (1,08 g) in Acetonitril (70 ml) wurden zusammen wie in Verfahren A umgesetzt. Das Produkt wurde durch Filtration als ein gelber Feststoff (1,86 g) gesammelt; m/z 381 (M+1)+.
  • N-(4-(3-Fluorbenzyloxy)-chlorphenyl)-6-(1-ethoxyvinylether)-chinazolin-4-yl)-amin
  • Zu einer Suspension aus dem 6-Iod-(4-(3-fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-chinazolin-4-ylamin (12,6 g, 24,93 mmol) in Acetonitril (100 ml) wurde Tributyl(1-ethoxyvinyl)stannan (9 g, 24,93 mmol) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (1,75 g, 2,29 mmol) gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde 18 h lang unter Rückfluss erhitzt, dann durch einen Silicagelballen filtriert. Die so erhaltene Lösung wurde in 5% wässriges NH4OH (200 ml) gegossen und mit Ethylacetat (500 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert, und durch Silicagel gereinigt, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (7,2 g, 64% Ausbeute) bereitzustellen. 1H NMR (400 MHz, d6DMSO) δ 9,92 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,22 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,02 (s, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,01 (q, 2H), 1,42 (t, 3H); ESI-MS m/z 449,9 (M+H)+.
  • N-(4-(Benzyloxy)-chlorphenyl)-(6-(1-ethoxyvinylether)-chinazolin-4-yl)-amin
  • Zu einer Suspension aus dem 6-Iod-(4-benzyloxy)-3-chlorphenyl)-chinazolin-4-ylamin (516 mg, 1,06 mmol) in Acetonitril (10 ml) wurden Tributyl(1-ethoxyvinyl)-stannan (382 mg, 1,06 mmol) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (74 mg, 106 mmol) gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde 18 h lang unter Rückfluss erhitzt, dann durch einen Silicagelballen filtriert. Die so erhaltene Lösung wurde in 5% wässriges NH4OH (20 ml) gegossen und mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und durch Silicagelchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (230 mg, 50% Ausbeute) bereitzustellen. 1H NMR (400 MHz, d6DMSO) δ 9,89 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,96 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 3,97 (q, 2H), 1,40 (t, 3H).
  • 4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(7-fluor-6-iod-chinazolin-4-yl)amin
  • Hergestellt gemäß Verfahren A aus 3-Chlor-4-(3-fluorbenzyloxy)-anilin (1 äq.) und 4-Chlor-6-iod-chinazolin (1 äq.). ESI-MS m/z 524 (M+1).
  • 5-(4-(4-(3-Fluorbenzyloxy-3-chlorphenylamino)-(6-(5-(1,3-dioxolan-2-yl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin
  • Hergestellt gemäß Verfahren B aus 4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(7-fluor-6-iod-chinazolin-4-yl)amin (1 äq.), 5-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-(tributylstannyl)furan (1,5 äq.), Diisopropylethylamin (5 äq.) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium (0,2 äq.). ESI-MS m/z 536 (M+1).
  • 5-(4-(3-Chlor-4-(3-fluorbenzyloxy)-anilino)-7-fluor-chinazolin-6-yl)-furan-2-carbaldehyd-hydrochlorid
  • Hergestellt gemäß Verfahren C aus 5-(4-(4-(3-Fluorbenzyloxy-3-chlorphenylamino)-(6-(5-(1,3-dioxolan-2-yl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin (1 g) und THF/1 M wässrigem HCl (4:1,25 ml). ESI-MS m/z 492 (M+1).
  • 5-(4-(4-Benzyloxy-phenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-furan-2-carbaldehyd
  • (4-Benzyloxyphenyl)-(6-chlor-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin (4,0 g, 11,0 mmol), 5-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-(tributylstannyl)furan (J. Chem. Soc., Chem. Commun., (1988), 560) (6,0 g, 14,0 mmol) wurden 20 h lang zusammen in einem zum vorstehenden analogen Verfahren B umgesetzt. Man ließ das Umsetzungsgemisch kühlen, 1 N HCl (50 ml) wurde zugegeben und bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und der Rückstand mit Dioxan (20 ml) und 2 N HCl (20 ml) gewaschen. Das vereinigte Filtrat und die Waschungen wurden bei Raumtemperatur eine weitere Stunde lang gerührt. Das Dioxan wurde unter Vakuum entfernt, das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und der Feststoff, welcher ausfiel wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser, Iso-hexan und Aceton gewaschen. Dieser Niederschlag wurde in die freie Base durch Aufteilen in ein Gemisch aus Triethylamin, Ethylacetat und Wasser umgewandelt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, (Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Iso-hexan/Ethylacetat verrieben, um das Produkt (2,41 g, 52%) als einen gelben Feststoff zu geben; δH [2H6]-DMSO 10,60 (1H, b, NH), 9,83 (1H, s, CHO), 9,30 (1H, s, 2-H), 9,08 (1H, s, 5-H oder 8-H), 8,76 (1H, s, 5-H oder 8-H), 7,89 (1H, d, Furan-H), 7,82 (2H, d, 2'-H, 6'-H), 7,65-7,42 (6H, m, 5 × Ph-H, Furan-H), 7,21 (2H, d, 3'-H, 5'-H), 5,26 (2H, s, OCH2); m/z (M+1)+ 423.
  • (4-Benzyloxyphenyl)-(6-(5-(1,3-dioxolan-2-yl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin
  • Umsetzung von (4-Benzyloxyphenyl)-(6-chlor-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amin (5,44 g, 15,0 mmol), 5-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-(tributylstannyl)furan (10,4 g, 24,2 mmol) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (katalytische Menge) in Dioxan (150 ml) gemäß Verfahren B, gefolgt von Reinigung durch Silicagelchromatographie (wobei mit 50–100% EtOAc/i-Hexan eluiert wurde), gestattete die Isolierung des Dioxolanprodukts (3,45 g, 7,40 mmol, 49%); δH [2H6] DMSO 10,28 (1H, s), 9,13 (1H, s), 8,69 (1H, s), 8,61 (1H, s), 7,71 (2H, d), 7,31-7,52 (5H, m), 7,14 (1H, d), 7,09 (2H, d), 6,77 (1H, d), 6,03 (1H, s), 5,15 (2H, s), 3,95-4,19 (4H, m). Dieses konnte dann in 5-(4-(4-Benzyloxy-phenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-furan-2-carbaldehyd (identisch zu jenem vorstehend beschriebenen) unter Verwendung von Verfahren C umgewandelt werden.
  • 5-(4-(3-Brom-4-(3-fluorbenzyloxy)-anilino)-chinazolin-6-yl)-furan-2-carbaldehyd
  • Hergestellt gemäß Verfahren B gefolgt von Verfahren C aus 6-Iod-(4-(3-fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-chinazolin-4-yl)amin (1,0 g, 1,82 mmol) und (1,3-Dioxolan-2-yl)-2-(tributylstannyl)furan (1,17 g, 2,73 mmol). 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,89 (bs, 1H); 9,66 (s, 1H); 9,41 (s, 1H); 8,90 (s, 1H); 8,49 (d, 1H); 8,05 (m, 1H); 7,96 (d, 1H); 7,75 (m, 1H); 7,70 (m, 1H); 7,61 (m, 1H); 7,43 (m, 1H); 7,30 (m, 3H); 7,16 (m, 1H); 5,29 (s, 2H).
  • 5-(4-(3-Brom-4-(benzyloxy)-anilino)-chinazolin-6-yl)-furan-2-carbaldehyd
  • Hergestellt gemäß Verfahren B gefolgt von Verfahren C aus 6-Iod-(4-(benzyloxy)-3-bromphenyl)-chinazolin-4-yl)amin (1,0 äq.) und (1,3-Dioxolan-2-yl)-2-(tributylstannyl)furan (1,5 äq.). 1H NMR (DMSO) 11,96 (bs, 1H); 9,67 (s, 1H); 9,42 (s, 1H); 8,91 (s, 1H); 8,48 (d, 1H); 8,03 (s, 1H); 7,97 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,70 (m, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,49 (m, 2H); 7,40 (m, 2H); 7,34 (m, 2H); 5,24 (s, 2H).
  • (4-Benzyloxyphenyl)-(6-(5-(1,3-dioxolan-2-yl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin
  • Synthetisiert gemäß Verfahren B aus einer Lösung aus (4-Benzyloxyphenyl)-(6-iod-7-fluorchinazolin-4-yl)-aminhydrochlorid (508 mg, 1 mmol), 5-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-(tributylstannyl)furan (645 mg, 1,5 mmol), Diisopropylethylamin (650 mg, 5 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium (140 mg, 0,2 mmol) in 6 ml DMF unter Stickstoff wurde bei 100°C (Ölbadtemperatur) 4 Stunden lang gerührt. Das gekühlte Umsetzungsgemisch wurde mit Wasser (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung (100 ml) gewaschen. Die wässrigen Schichten wurden vereinigt und mit weiterem Ethylacetat (100 ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silicagel mit einem Methanol-Chloroform-Gemisch chromatographiert. Die Fraktionen wurden gesammelt, vereinigt und konzentriert. Der so erhaltene Feststoff wurde in Dichlormethan (10 ml) suspendiert, und Diethylether wurde zugegeben, um die Fällung zu erleichtern. Der Feststoff wurde filtriert und unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, um einen gelblichen Feststoff 287 mg (59%) zu ergeben. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,1 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,44 (d, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,1 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,96 (m, 2H). ESI-MS m/z 482 (M-1).
  • (4-Benzyloxyphenyl)-(6-(5-(1,3-dioxolan-2-yl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin
  • Hergestellt gemäß Verfahren B aus (4-Benzyloxy-phenyl)-(6-bromchinazolin-4-yl)-amin (1,5 g, 3,7 mmol) und 5-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-(tributylstannyl)-furan (1,9 g, 4,42 mmol) gelöst in Dioxan (30 ml) und unter Stickstoff bei Rückfluss 6 h lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde aus dem gekühlten Reaktionsgemisch unter Vakuum entfernt, und das zurückbleibende Öl wurde mit Iso-hexan/Ethylacetat verrieben, um das Produkt (1,07 g, 62%) als einen blassgelben Feststoff geben; δH [2H6]-DMSO 9,96 (1H, b, NH), 8,80 (1H, s, 5-H), 8,51 (1H, s, 2-H), 8,18 (1H, d, 7-H), 7,80 (1H, d, 8-H), 7,70 (2H, d, 2'-H, 6'-H), 7,58-7,30 (5H, m, 5 × Ph-H), 7,10 (3H, m, 3'-H, 5'-H, Furan 3-H), 6,78 (1H, d, Furan 4-H), 6,12 (1H, s, CHO2), 5,18 (2H, s, PhCH2), 4,22-3,94 (4H, m, 2 × CH2); m/z 466 (M+1)+.
  • (4-Benzyloxyphenyl)-(6-(5-(1,3-dioxolan-2-yl)-furan-2-yl)-7-methoxy-chinazolin-4-yl)-amin
  • Hergestellt gemäß Verfahren B aus einer Lösung aus (4-Benzyloxyphenyl)-7-methoxy-6-trifluormethansulfonyl-chinazolin-4-yl)-amin (0,30 g, 0,59 mmol), 5-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-(tributylstannyl)furan (0,37 g, 0,86 mmol), Lithiumchlorid (78 mg, 1,8 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium (90 mg, 0,13 mmol) in 2 ml DMF unter Stickstoff wurde bei 85-90°C 50 Minuten lang gerührt. Das gekühlte Umsetzungsgemisch wurde zwischen 30 ml Wasser und 40 ml Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Lösung wurde mit 30 ml Salzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silicagel mit Hexan/Ethylacetat (1:1 bis 0:1) chromatographiert. Die so erhaltene Lösung wurde nahe zur Trockene konzentriert und der so erhaltene Feststoff in Ether suspendiert und filtriert, um 0,232 g des Produkts als einen blassgelben Feststoff zu geben. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,90 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,37 (t, 2H), 7,30 (t, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,00 (m, 3H), 6,67 (d, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,95 (m, 2H). ESI-MS m/z 496 (M+1).
  • (4-Benzyloxyphenyl)-(6-(5-(1,3-dioxolan-2-yl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin
  • Hergestellt gemäß Verfahren B aus einer Lösung aus (4-Benzyloxyphenyl)-(6-iod-7-fluorchinazolin-4-yl)-aminhydrochlorid (508 mg, 1 mmol), 5-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-(tributylstannyl)furan (645 mg, 1,5 mmol), Diisopropylethylamin (650 mg, 5 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium (140 mg, 0,2 mmol) in 6 ml DMF unter Stickstoff wurde bei 100°C (Ölbadtemperatur) 4 Stunden lang gerührt. Das gekühlte Umsetzungsgemisch wurde mit Wasser (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung (100 ml) gewaschen. Die wässrigen Schichten wurden vereinigt und mit weiterem Ethylacetat (100 ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silicagel mit einem Methanol-Chloroform-Gemisch chromatographiert. Die Fraktionen wurden gesammelt, vereinigt, und konzentriert. Der so erhaltene Feststoff wurde in Dichlormethan (10 ml) suspendiert und Diethylether wurde zugegeben, um die Fällung zu erleichtern. Der Feststoff wurde filtriert und unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, um einen gelben Feststoff 287 mg (59%) zu ergeben. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,1 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,44 (d, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,1 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,96 (m, 2H). ESI-MS m/z 482 (M-1).
  • 5-(4-(4-Benzyloxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl)-furan-2-carbaldehyd
  • Hergestellt gemäß Verfahren C aus 4-(4-Benzyloxy-phenylamino)-(6-(5-(1,3-dioxolan-2-yl)furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin (1,0 g, 2,1 mmol). Der sich bildende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Aceton gewaschen, dann zwischen Ethylacetat, Triethylamin und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Verreiben mit Isohexan/Ethylacetat gab das Produkt als einen orangen Feststoff (610 mg, 69%); δH [2H6]-DMSO 10,05 (1H, b, NH), 9,62 (1H, s, CHO), 8,95 (1H, s, 5-H), 8,48 (1H, s, 2-H), 8,24 (1H, d, 7-H), 7,80 (1H, d, 8-H), 7,70 (1H, d, Furan 4-H), 7,59 (2H, d, 2'-H, 6'-H), 7,48-7,25 (6H, m, 5 × Ph-H, Furan 3-H), 7,02 (2H, m, 3'-H, 5'-H), 5,09 (2H, s, CH2); m/z 422 (M+1)+.
  • 5-(4-(4-Benzyloxy-phenylamino)-7-methoxy-chinazolin-6-yl)-furan-2-carbaldehydhydrochlorid
  • Hergestellt gemäß Verfahren C aus (4-Benzyloxyphenyl)-(6-(5-(1,3-dioxolan-2-yl)-furan-2-yl)-7-methoxy-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin (0,301 g, 0,60 mmol). Nach 45 Minuten langem Rühren wurde die so erhaltene Suspension filtriert und mit Ether gewaschen, um 0,26 g des Produkt als einen gelben Feststoff zu geben. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,67 (br s, 1H), 9,68 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,44 (m, 3H), 7,39 (m, 3H), 7,32 (m, 1H), 7,11 (d, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,12 (s, 3H). ESI-MS m/z 452 (M+1). (4-Benzyloxy-phenyl)-(6-(5-(2-nitroethylen)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin
    Figure 00970001
  • Hergestellt gemäß Verfahren (L) unter Benutzung von 5-(4-(4-Benzyloxy-phenylamino)chinazolin-6-yl)-furan-2-carbaldehyd (0,69 g, 1,589 mmol), Ammoniumacetat (0,141 g) und Nitromethan (20 ml). 1H (DMSO) 9,82 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,76 (1H), 7,62 (d, 2H), 7,29-7,44 (7H), 7,04 (d, 2H), 5,09 (s, 2H). LC/MS 465 (MH+).
  • (4-Benzyloxy-phenyl)-(6-(5-(2-aminoethyl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin
  • Herstellung gemäß Verfahren (M) unter Benutzung von (4-Benzyloxy-phenyl)-(6-(5-(2-nitroethylen)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin (0,134 g, 0,289 mmol) und Lithiumaluminiumhydrid (1,0 M in THF, 0,87 ml). 1H (DMSO) 9,69 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,17-7,34 (m, 5H), 6,92 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,99 (s, 2H), 2,79 (t, 2H), 2,68 (t, 2H). LC/MS 437 (MH+).
  • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(5-(2-nitroethylen)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin
  • Hergestellt gemäß Verfahren (L) unter Benutzung von 5-(4-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]anilino}-6-chinazolinyl)-2-furaldehyd (2,0 g, 4,228 mmol), Ammoniumacetat (0,359 g) und Nitromethan (30 ml). 1H (DMSO) 9,87 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,96 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,26-7,42 (m, 6H), 7,14 (m, 1H), 5,22 (s, 2H). LC/MS 517 (MH+).
  • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(5-(2-aminoethyl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin
  • Hergestellt gemäß Verfahren (M) unter Benutzung von (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)(6-(5-(2-nitroethylen)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin (0,123 g, 0,239 mmol) und Lithiumaluminiumhydrid (1,0 M in THF, 0,72 ml). 1H (DMSO) 9,86 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,68-7,75 (m, 2H), 7,39-7,43 (m, 1H), 7,22-7,29 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,29 (d, 1H), 5,21 (s, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,75 (t, 2H). Elektrospray MS m/z 489 (MH+).
  • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-(2-cyano-methyl)-thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)amin
  • N-(4-(3-Fluorbenzyloxy)-chlorphenyl)-6-(1-ethoxyvinylether)-chinazolin-4-yl)-amin (0,67 mmol) und NBS (0,67 mmol) wurden zusammen in THF wie in Verfahren (F-2) umgesetzt, um das rohe α-Bromketonzwischenprodukt bereitzustellen. Dieses Material wurde dann sofort mit 2-Cyanothioacetamid (0,67 mmol) in DMF umgesetzt, wobei Verfahren (F-3) gefolgt wird, um die Titelverbindung nach Reinigung durch Chromatographie bereitzustellen. 1H NMR (CDCl3) 8,76 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,22 (s, 2H). Elektrospray MS m/z 502 (MH+).
  • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-(2-aminoethyl)-thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)amin
  • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-(2-cyano-methyl)-thiazol-4-yl)-chinazolin-4-yl)amin (0,239 mmol) wurde mit Borandimethylsulfid in THF, wie in Verfahren (K) umrissen, behandelt, um die Titelverbindung bereitzustellen. Elektrospray MS m/z 506,1 (MH+).
  • 5-(4-(4-Benzyloxy-phenylamino)-7-fluor-chinazolin-6-yl)-furan-2-carboxaldehydhydrochlorid
  • Hergestellt gemäß Verfahren C aus einer gerührten Lösung aus (4-Benzyloxyphenyl)-(6-(5-(1,3-dioxolan-2-yl)-furan-2-yl)-7-fluor-chinazolin-4-yl)-amin (0,51 Gramm, 1,1 mmol) in 20 ml THF wurde 5 ml 1 N HCl zugegeben. Nach 90 Minuten langem Rühren wurde die so erhaltene Suspension filtriert und mit Diethylether (200 ml) gewaschen, um nach dem Trocknen unter Vakuum einen gelben Feststoff zu ergeben (0,32 Gramm, 61% Ausbeute).
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11,52 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 9,25 (d, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,33 (m, 4H), 7,11 (d, 2H), 5,14 (s, 2H). ESI-MS m/z 440 (M+1).
  • 5-(4-(4-Benzyloxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl)-furan-2-carbaldehydhydrochlorid
  • Hergestellt gemäß Verfahren C aus 4-(4-Benzyloxyphenylamino)-(6-(5-(1,3-dioxolan-2-yl)furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin (6,70 g, 14,4 mmol). Der so erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen, um das Hydrochloridsalz als einen gelben Feststoff (6,50 g, 14,1 mmol, 98%) zu geben; δH [2H6] DMSO 12,15 (1H, s), 9,69 (1H, s) 9,58 (1H, s), 8,88 (1H, s), 8,50 (1H, dd), 8,02 (1H, d), 7,77 (1H, d), 7,62-7,74 (3H, m), 7,31-7,52 (5H, m), 7,15 (2H, d), 5,17 (2H, s).
  • 5-(4-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyloxy]anilino}-6-chinazolinyl)-2-furaldehyd
  • Hergestellt gemäß Verfahren B unter Benutzung von 6-Iod-(4-(3-fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-chinazolin-4yl)amin (1 äq) und 5-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-tributylstannyl)furan (1,5 äq) in Dioxan, gefolgt von Verfahren C unter Verwendung von THF und wässriger HCl (1 M). 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) 12,0 (s, 1H); 9,66 (s, 1H); 9,41 (s, 1H); 8,93 (s, 1H); 8,51 (d, 1H); 7,97 (d, 1H); 7,89 (s, 1H); 7,76 (d, 1H); 7,64 (d, 1H); 7,61 (d, 1H); 7,46 (m, 1H); 7,37-7,28 (m, 3H); 7,16 (m, 1H); 5,30 (s, 2H). Elektrospray MS 501, 472 m/z (M-1).
  • 5-(4-{3-Chlor-4-benzyloxyanilino}-6-chinazolinyl)-2-furaldehyd
  • Hergestellt gemäß Verfahren B unter Benutzung von 6-Iod-(4-(benzyloxy)-3-chlorphenyl)chinazolin-4yl)amin (1 äq) und 5-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-(tributylstannyl)furan (1,5 äq) in Dioxan gefolgt von Verfahren C unter Verwendung von THF und wässriger HCl (1 M).
    1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) 9,66 (s, 1H); 9,16 (s, 1H); 8,83 (s, 1H); 8,45 (d, 1H); 7,91 (d, 1H); 7,88 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,62 (m, 1H) 7,51-7,31 (m, 7H); 5,25 (s, 2H) Elektrospray MS 456 m/z (M+1).
  • (6-(5-(1,3-Dioxolan-2-yl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-(4-(3-fluorbenzyloxy)phenyl)-amin
  • (6-Chlorpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-(4-(3-fluorbenzyloxy)-phenyl)-amin (1,85 g) und 5-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-(tributylstannyl)-furan (3,82 g) in Dioxan (40 ml) wurden zusammen wie in Verfahren B umgesetzt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand in Dichlormethan suspendiert. Dieser wurde dann durch Celite® filtriert und das Lösungsmittel eingedampft. Der gummiartige Rückstand wurde dann mit Hexan verrieben, was einen beigen Feststoff gab (1,74 g); m/z 485 (M+1)+.
  • 5-(4-(4-(3-Fluorbenzyloxy)-phenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-furan-3-carbaldehyd
  • (6-Chlorpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-(4-(3-fluorbenzyloxy)-phenyl)-amin (1 g) und 5-(Tributylstannyl)-furan-3-carbaldehyd (J. Org. Chem. (1992), 57 (11), 3126-31) (1,84 g) in Dioxan (35 ml) wurden zusammen wie in Verfahren B umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand in Dichlormethan suspendiert. Das Gemisch wurde durch Celite® filtriert und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan verrieben, was einen beigen Feststoff gab (1 g); m/z 441 (M+1)+.
  • 5-(4-(4-(3-Fluorbenzyloxy)-phenylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-furan-2-carbaldehyd
  • (6-(5-(1,3-Dioxolan-2-yl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-(4-(3-fluorbenzyloxy)phenyl)-amin (500 mg) wurde mit Säure wie in Verfahren C behandelt. Das Produkt wurde durch Filtration als ein beiger Feststoff gesammelt (251 mg); m/z 441 (M+1)+.
  • 4-(4-(4-Benzyloxy-phenyl)-amino)-chinazolin-6-yl)-thiazol-2-carbaldehyd
  • (4-Benzyloxy-phenyl)-(6-iod-chinazolin-4-yl)-amin (2 g) und 4-(Tributylstannyl)-thiazol-2-carbaldehyd (3,28 g) in Dioxan (25 ml) wurden zusammen wie in Verfahren B umgesetzt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand unter Verwendung von Säulenchromatographie gereinigt, was einen gelben Feststoff gab (849 mg); m/z 439 (M+1)+.
  • Ethyl-3-(5-{4-[4-(benzyloxy)-3-chloranilino]-6-chinazolinyl}-2-furyl)-2-propenoat
  • Hergestellt gemäß Verfahren G unter Benutzung von 5-(4-{3-Chlor-4-benzyloxyanilino}-6-chinazolinyl)-2-furaldehyd (0,672 g, 1,48 mmol) und Triethylphosphonoacetat (0,73 ml, 3,69 mmol), um die Titelverbindung zu erbringen (0,65 g). Elektrospray MS m/z 526 (MH+).
  • Ethyl-3-[5-(4-{3-chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]anilino}-6-chinazolinyl)-2-furyl]-2-propenoat
  • Hergestellt gemäß Verfahren G unter Benutzung von 5-(4-{3-Chlor-4-(3-fluorbenzyloxy)anilino}-6-chinzolinyl)-2-furaldehyd (0,62 g, 1,31 mmol) und Triethylphosphonoacetat (0,65 ml, 3,27 mmol), um die Titelverbindung zu erbringen (0,5 g).
    Elektrospray MS m/z 542 (M-H).
  • 3-(5-{4-[4-(Benzyloxy)-3-chloranilino]-6-chinazolinyl}-2-furyl)-2-propensäure
  • Hergestellt gemäß Verfahren H unter Benutzung von Ethyl-3-(5-{4-[4-(benzyloxy)-3-chloranilino]-6-chinazolinyl}-2-furyl)-2-propenoat (0,65 g) und wässrigem Natriumhydroxid (2 M, 4 ml) in THF (8 ml) und Ethanol (4 ml), um die Titelverbindung zu erbringen (0,63 g).
    Elektrospray MS m/z 498 (MH+).
  • 3-(5-{4-[4-(3-Fluor-benzyloxy)-3-chloranilino]-6-chinazolinyl}-2-furyl)-2-propensäure
  • Hergestellt gemäß Verfahren H unter Benutzung von Ethyl-3-(5-{4-[4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chloranilino]-6-chinazolinyl}-2-furyl)-2-propenoat (0,50 g) und wässrigem Natriumhydroxid (2 M, 2 ml) in THF (6 ml), um die Titelverbindung zu erbringen (0,46 g).
    Elektrospray MS m/z 516 (MH+).
  • 3-(5-{4-[4-(3-Fluor-benzyloxy)-3-chloranilino]-6-chinazolinyl}-2-furyl)-N-[2-(phenylsulfonyl)ethyl)-2-propenamid
  • Hergestellt gemäß Verfahren (I) unter Benutzung von 3-(5-{4-[4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chloranilino]-6-chinazolinyl}-2-furyl)-2-propensäure (0,25 g, 0,45 mmol), 2-(Phenylsulfonyl)ethylaminhydrochlorid (0,30 g, 1,36 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,26 g, 1,36 mmol) und Diisopropylethylamin (0,55 ml, 3,18 mmol) in Acetonitril. Elektrospray MS m/z 683 (MH+).
  • 3-[5-(4-(3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]anilino}-6-chinazolinyl)-2-furyl]-2-methenalkohol
  • Hergestellt gemäß Verfahren N unter Benutzung von 5-(4-(3-Chlor-4-(3-fluorbenzyloxy)anilino)-7-fluor-chinazolin-6-yl)-furan-2-carbaldehyd (1,31 g, 2,76 mmol), Natriumcyanoborhydrid (0,347 g, 5,52 mmol), Essigsäure (0,25 ml) in 25 ml Methylenchlorid, um die Titelverbindung (1,09 g) durch Chromatographie zu erbringen. 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) 9,93 (1H, s), 8,72 (1H, s), 8,52 (1H, s), 8,13 (1H, s), 7,98 (1H, s), 7,88 (1H, d), 7,76-7,72 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,32-7,24 (2H, m), 7,16 (1H, m), 7,03 (1H, s), 6,48 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,31 (1H, t), 5,23 (2H, s), 4,49 (1H, d, J = 5,2 Hz).
    Elektroskopie MS m/z 476 (M+H+)
  • Beispiele
  • Beispiel 1
    Figure 01030001
  • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)propyl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin
  • Hergestellt gemäß Verfahren (J) unter Benutzung von 3-(5-{4-[4-(3-Fluor-benzyloxy)-3-chloranilino]-6-chinazolinyl}-2-furyl)-N-[2-(phenylsulfonyl)ethyl]-2-propenamid (0,070 g, 0,103 mmol) und Borandimethylsulfid (2 M, 0,18 ml). Elektrospray MS m/z 673 (MH+).
  • Beispiel 2
    Figure 01030002
  • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)sulfonyl-ethylamino)methyl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin
  • Die Titelverbindung und ihr Hydrochloridsalz werden gemäß Verfahren D unter Benutzung von 5-{4-[4-(3-Fluor-benzyloxy)-3-chloranilino]-6-chinazolinyl}-2-furaldehyd (0,264 mmol, 0,125 g), 1-Methylimidazolsulfonylethylaminhydrochloridsalz (0,565 mmol, 0,1 g) in Gegenwart von Et3N (0,6 mmol, 0,8 ml) und NaBH4 (0,79 mmol, 0,029 g) in THF/MeOH hergestellt.
  • Beispiel 3
    Figure 01040001
  • N-(3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl)-6-(5-{[2-(phenylsulfonyl)ethoxy]methyl}-2-furyl)-4-chinazolinamin
  • Hergestellt gemäß Verfahren O unter Benutzung von 3-[5-{4-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]anilino}-6-chinazolinyl)-2-furyl]-2-methenalkohol (83 mg, 0,175 mmol), Phenylvinylsulfon (35 mg, 0,21 mmol) und Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 0,7 mg, 0,017 mmol) in DMF (3 ml), um die Titelverbindung (68 mg) nach Reinigung durch Chromatographie bereitzustellen. 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) 9,97 (1H, s), 8,70 (1H, s), 8,52 (1H, s), 8,10 (1H, d), 7,94 (1H, s), 7,84-7,51 (7H, m), 7,43 (1H, m), 7,29-7,23 (3H, m), 7,13 (1H, m), 7,01 (1H, d), 6,52 (1H, d), 5,22 (2H, s), 4,36 (2H, s), 3,72 (2H, t), 3,61 (2H, t).
    LC/MS m/z 644 (M+H+).
  • Beispiel 4
    Figure 01040002
  • (4-{3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonyl-ethylamino)-methyl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin
  • Die Titelverbindung und ihr Hydrochloridsalz werden gemäß Verfahren D unter Benutzung von 5-{4-[4-(3-Fluor-benzyloxy)-3-chloranilino]-6-chinazolinyl}-2-furaldehyd (0,317 mmol, 0,15 g), Phenylsulfonylethylaminhydrochloridsalz (0,475 mmol, 0,105 g) in Gegenwart von Et3N (0,51 mmol, 0,067 ml) und NaBH4 (0,79 mmol, 0,029 g) in THF/MeOH hergestellt.
    1H NMR (DMSO-d6) 11,76 (bs, 1H); 9,82 (bs, 2H); 9,59 (s, 1H); 8,91 (s, 1H); 8,37 (d, 1H); 8,04 (m, 1H); 7,98-7,89 (m, 3H); 7,78 (m, 2H); 7,67 (m, 2H); 7,48 (m, 1H); 7,37-7,27 (m, 4H); 7,19 (m, 1H); 6,78 (m, 1H); 5,31 (s, 2H); 4,41 (s, 2H); 3,89 (m, 2H); 3,27 (m, 2H).
    Elektrospray MS 643.
  • Beispiel 5
    Figure 01050001
  • (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)-sulfonyl-ethylamino)-methyl)furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin
  • Die Titelverbindung und ihr Hydrochloridsalz werden gemäß Verfahren D unter Benutzung von 5-{4-[4-(3-Fluor-benzyloxy)-3-chloranilino]-6-chinazolinyl}-2-furaldehyd (0,264 mmol, 0,125 g), 2-Pyridylsulfonylethylaminhydrochloridsalz (0,473 mmol, 0,88 g) in Gegenwart von Et3N (0,51 mmol, 0,67 ml) und NaBH4 (0,793 mmol, 0,03 g) in THF/MeOH hergestellt.
    1H NMR (DMSO-d6) 11,63 (bs, 1H); 9,84 (bs, 2H); 9,56 (bs, 1H); 8,90 (s, 1H); 8,78 (d, 1H); 8,37 (d, 1H); 8,18 (m, 1H); 8,08 (d, 1H); 8,03 (m, 1H); 7,94 (d, 1H); 7,78 (m, 2H); 7,47 (m, 1H); 7,36-7,29 (m, 4H); 7,19 (m, 1H); 6,80 (m, 1H); 5,30 (s, 2H); 4,44 (s, 2H); 4,02 (m, 2H); 3,40 (m, 2H). Elektrospray MS 644.
  • Biologische Daten
  • Kinasesignalübertragung führt, unter anderen Reaktionen, zu Zellproliferation, -differenzierung und -stoffwechsel. Abnormale Zellproliferation kann zu einem weiten Bereich von Krankheiten und Erkrankungen führen, einschließlich der Entwicklung von Neoplasie, wie Karzinom, Sarkom, Leukämie, Glioblastom, Hämangiom; Psoriasis, Arteriosklerose, Arthritis und diabetischer Retinopathie oder anderen Krankheiten, die mit unkontrollierter Angiogenese und/oder Vaskulogenese in Verbindung stehen.
  • Die Wirksamkeit von erfindungsgemäßen Verbindungen als Hemmer der Proteinkinaseaktivität, insbesondere als Hemmer der erbB-Familie-Kinasehemmer, kann evaluiert und unter Verwendung pharmakologischer Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, oder wie sie detailliert nachstehend beschrieben werden, basierend auf ähnlich etablierten Methoden, gemessen werden.
  • Substrat-Phosphorylierungs-Assay Beispiele:
  • EGFR/erbB2/erbB4
  • Die Substrat-Phosphorylierungs-Assays verwenden exprimiertes Baculovirus, rekombinante Konstrukte der intrazellulären Domänen von c-erbB-2 und c-erbB-4, die konstitutiv aktiv sind, und aus solubilisierten A431 Zellmembranen isoliertes EGFr. Das Verfahren misst die Fähigkeit der isolierten Enzyme, den Transfer des γ-Phosphats von ATP auf Tyrosinreste in einem biotinylierten synthetischen Peptid (Biotin-GluGluGluGluTyrPheGluLeuVal) zu katalysieren. Das Enzym wird 30 Minuten bei Raumtemperatur mit 10 mM MnCl2, ATP und Peptid bei Km Konzentrationen und der Testverbindung (verdünnt aus einer 5 mM Stammlösung DMSO, Endkonzentration von DMSO ist 2%) in 40 mM HEPES Puffer, pH 7,4, inkubiert. Die Umsetzung wird durch die Zugabe von EDTA (Endkonzentration 0,15 mM) gestoppt, und eine Probe wird in eine mit Streptavidin beschichtete Platte mit 96 Vertiefungen übertragen. Die Platte wird gewaschen und die Menge von Phosphotyrosin an den Peptiden wird unter Verwendung eines mit Europium markierten Antiphosphotyrosinantikörpers bestimmt und mit einer zeitauflösenden Fluoreszenztechnik quantifiziert. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 als der IC50-Wert in Mikromolarbereichen gezeigt. Tabelle 1
    Beispiel ErbB4 ErbB2 EGFR
    2 ++ +++ +++
    3 + +++ +++
    4 + +++ +++
    5 + +++ +++
  • Zellproliferationsassays
  • Zelluläre Assays: Methylen-Blau Wachstumshemmungs-Assay
  • Zelllinien von menschlichem Brust- (BT474), Kopf- und Hals- (HN5) und Magentumor (N87) wurden in Niederglucose-DMEM (Life Technologies 12320-032), das 10% fötales Rinderserum enthält (FBS), bei 37°C in einem befeuchteten Inkubator mit 10% CO2, 90% Luft gezüchtet. Die SV40-transformierte menschliche Brustepithelzelllinie HB4a wurde mit entweder menschlicher H-ras cDNA (HB4a r4.2) oder der menschlichen c-erbB2 cDNA (HB4a c5.2) transfiziert. Die HB4a Klone wurden in RPMI, das 10% FBS, Insulin (5 μg/ml), Hydrocortison (5 μg/ml) enthält, ergänzt mit dem Selektionsmittel Hygromycin B (50 μg/ml), gezüchtet. Die Zellen wurden unter Verwendung von Trypsin/EDTA geerntet, unter Verwendung eines Haemocytometers gezählt und in 100 ml des passenden Mediums bei den folgenden Dichten in eine Gewebskulturplatte mit 96 Vertiefungen (Falcon 3075) plattiert: BT474 10.000 Zellen/Vertiefung, HN5 3.000 Zellen/Vertiefung, N87 10.000 Zellen/Vertiefung, HB4a c5.2 3.000 Zellen/Vertiefung, HB4a r4.2 3.000 Zellen/Vertiefung. Am nächsten Tag wurden die Verbindungen in DMEM, das 100 mg/ml Gentamicin enthält, aus 10 mM Stammlösungen in DMSO auf zweimal die erforderliche Endkonzentration verdünnt. 100 ml/Vertiefung dieser Verdünnungen wurden zu den 100 ml Medium, die gegenwärtig auf den Zellplatten waren, gegeben. Medium, das 0,6% DMSO enthält, wurde zu den Kontrollvertiefungen gegeben. In DMEM verdünnte Verbindungen wurden zu allen Zelllinien, einschließlich der HB4a r4.2 und HB4a c5.2 Zelllinien, gegeben. Die Endkonzentration von DMSO in allen Vertiefungen war 0,3%. Die Zellen wurden 3 Tage lang bei 37°C, 10% CO2 inkubiert. Das Medium wurde durch Absaugen entfernt. Die Zellbiomasse wurde durch Färben der Zellen mit 100 μl Methylenblau pro Vertiefung (Sigma M9140, 0,5% in 50:50 Ethanol:Wasser) und mindestens 30 Minuten langer Inkubation bei Raumtemperatur abgeschätzt. Das Färbemittel wurde entfernt und die Platten unter einem sanften Wasserstrahl gespült und luftgetrocknet. Um das Färbemittel von den Zellen freizusetzen, wurde 100 μl Solubilisierungslösung (1% N-Lauroylsarcosin-Natriumsalz, Sigma L5125, in PBS) zugegeben, und die Platten wurden sanft etwa 30 Minuten lang geschüttelt. Die optische Dichte wurde bei 620 nM auf einem Mikroplattenlesegerät gemessen. Die prozentuelle Hemmung des Zellwachstums wurde relativ zu den mit Vehikel behandelten Kontrollzellen berechnet. Die Konzentration der Verbindung, die 50% des Zellwachstums inhibiert (IC50), wurde unter Verwendung nichtlinearer Regression (Levenberg-Marquardt) und der Gleichung y = Vmax·(1 – (x/(K + x))) + Y2 interpoliert, wobei "K" gleich dem IC50-Wert war. Die Ergebnissen werden in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2
    Beispiel BT474 N87 HN5 HB4a c5.2
    2 ++ ++ ++ ++
    3 ++ ++ ++ ++
    4 + + ++ +
    5 + ++ ++ +
    IC50-Werte Symbol
    < 0,10 μM +++
    0,10–1,0 μM ++
    1,0–10,0 μM +
    > 10,0 μM –
    Nicht bestimmt ND

Claims (22)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 01090001
    oder ein Salz oder Solvat davon, wobei X für CR1 steht und Y für N steht; oder X für N steht und Y für CR1 steht; oder X für CR1 steht und Y für CR2 steht; oder X für CR2 steht und Y für CR1 steht; R1 einen Rest R5SO2CH2CH2Z-(CH2)p-Ar- darstellt, wobei Ar ausgewählt ist aus Phenyl, Furan, Thiophen, Pyrrol und Thiazol, wobei jedes gegebenenfalls mit einem oder zwei Halgenatomen, C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxyresten substituiert sein kann; Z die Bedeutung O, S, NH oder NR6 hat; p für 1, 2, 3 oder 4 steht; R5 für C1-6-Alkyl, substituiert mit einem oder mehreren Resten R8, steht; oder R5 für C1-6-Alkyl, substituiert mit einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Rest oder einem 3- bis 10-gliedrigen carbocyclischen Rest, welche jeweils gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten R8 substituiert sein können, steht; oder R5 ausgewählt ist aus einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Rest oder einem 3- bis 10-gliedrigen carbocyclischen Rest, welche jeweils gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten R8 substituiert sein können; R8 jeweils unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Nitril, NH2 oder NR6R7; R6 für C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, Hydroxy-C1-4-alkyl, CF3C(O) oder CH3C(O) steht; R7 Wasserstoff oder R6 ist; R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy; R3 ausgewählt ist aus Pyridylmethoxy, Benzyloxy, Halogen-, Dihalogen- und Trihalogenbenzyloxy; R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkinyl oder Cyano.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R2 Wasserstoff oder Fluor ist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei Z für NH steht.
  4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Ar keine optionalen Substituenten trägt.
  5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei Ar Furan oder Thiazol ist.
  6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R5 Pyridyl, Phenyl, Imidazolyl oder N-Methylimidazolyl ist.
  7. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R5 für C1-6-Alkyl steht, substituiert mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Hydroxy, C1-4-Alkoxy, NH2 oder NR6R7, wobei R7 wie in Anspruch 1 definiert ist und R6 C1-4-Alkyl darstellt.
  8. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R3 für Benzyloxy oder Fluorbenzyloxy steht.
  9. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei R4 Chlor, Brom oder Wasserstoff ist.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Y für CR2 steht, R2 Wasserstoff, Fluor oder Methoxy ist; X für CR1 steht; Ar unsubstituiertes Furan oder Thiazol ist; R3 Benzyloxy oder Fluorbenzyloxy ist und R4 Wasserstoff, Chlor oder Brom ist.
  11. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Y für CR2 steht, R2 Wasserstoff, Fluor oder Methoxy ist; X für CR1 steht; Ar unsubstituiertes Furan oder Thiazol ist; R3 Fluorbenzyloxy ist und R4 Chlor oder Brom ist.
  12. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Y für CR2 steht, R2 Wasserstoff, Fluor oder Methoxy ist; X für CR1 steht; Ar unsubstituiertes Furan oder Thiazol ist; R3 Benzyloxy oder Fluorbenzyloxy ist; R4 Wasserstoff, Chlor oder Brom ist und R5 Pyridin, Imidazol oder Phenyl ist.
  13. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Y für CR2 steht, R2 Wasserstoff, Fluor oder Methoxy ist; X für CR1 steht; Ar unsubstituiertes Furan oder Thiazol ist; R3 Fluorbenzyloxy ist; R4 Chlor oder Brom ist und R5 Pyridin, Imidazol oder Phenyl ist.
  14. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei die Verbindung eine Verbindung der Formel (I') ist
    Figure 01110001
    wobei X, Y, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  15. Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus: (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonylethylamino)propyl)furan-2-yl)chinazolin-4-yl)amin; (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-N-methylimidazolyl)sulfonylethylamino)methyl)furan-2-yl)chinazolin-4-yl)amin; und Salzen oder Solvaten davon.
  16. Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus: N-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl}-6-(5-{[2-(phenylsulfonyl)ethoxy]methyl}-2-furyl)-4-chinazolinamin; (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-phenylsulfonylethylamino)methyl)furan-2-yl)chinazolin-4-yl)amin; (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-(2-pyridyl)sulfonylethylamino)methyl)furan-2-yl)chinazolin-4-yl)amin; und Salzen oder Solvaten davon.
  17. Arzneimittel, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge mindestens einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 und einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipienten.
  18. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer durch aberrierende Proteinkinaseaktivität vermittelten Krankheit.
  19. Verwendung gemäß Anspruch 18, wobei die Krankheit Krebs oder Psoriasis ist.
  20. Verwendung gemäß Anspruch 18, wobei zwei oder mehrere Proteinkinasen, ausgewählt aus c-ERB-B2, c-ERB-B4 oder EGFr, aberrierende Aktivität aufweisen.
  21. Verwendung gemäß Anspruch 18 oder Anspruch 20, wobei c-ERB-B2 und EGFr aberrierende Aktivität aufweisen.
  22. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Verwendung in der Therapie.
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