CN102711472B - 含磷的喹唑啉化合物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

公开了包含磷取代的新喹唑啉衍生物，以及使用该化合物治疗过度增殖性疾病(例如癌症)的方法。这些化合物是I型受体蛋白激酶抑制剂，可用于治疗哺乳动物中与蛋白激酶活性异常相关的疾病(例如癌症和炎症)。还公开了包含该化合物的药物组合物，该化合物及其可药用盐的制备方法。

Description

含磷的喹唑啉化合物及其使用方法
与相关申请的交叉引用
本申请要求于2009年7月2日提交的美国临时专利申请序列号61/222,551的优先权，该申请的公开内容通过引用整体并入本文。
发明领域
本发明涉及作为I型受体蛋白激酶抑制剂的包含磷取代的新喹唑啉衍生物。这些抑制剂可用于治疗哺乳动物中与蛋白激酶活性异常相关的疾病(例如癌症和炎症)。本发明涉及包含这些抑制剂的药物组合物，这些抑制剂及其可药用盐的制备方法。
发明背景
I型受体酪氨酸激酶家族由四种紧密相关的受体构成：ErbB1(EFGR或HER1)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER)和ErbB4(HER4)。这些受体是跨膜糖蛋白，其包含用于与配体结合的胞外结构域(HER3除外)、胞内催化活性酪氨酸激酶结构域。这些受体通过信号转导级联将胞外信号经胞浆传递至核。胞外信号通过配体结合传递至二聚体受体(除了erbB2，尚未鉴定出其高亲合可溶性配体)。配体结合后，I型受体酪氨酸激酶发生同二聚体化或与该受体亚家族的另一成员发生异二聚体化(LemmonMA，ExperimentalCellResearch(2009)，315，638-648)。ErbB2通过异二聚体化参与该过程。实际上，已证明ErbB2是优先的异二聚体化伴侣(MehelsohnOncogene2000)。二聚体化通过胞内结构域的自磷酸化引起ErbB受体的激活。该自磷酸化募集接头蛋白(adaptorprotein)并引起在整个细胞中传递信号的磷酸化级联。I型受体酪氨酸激酶家族(ErbB家族)通过ras/raf/MEK/MAPK途径和PI3K/Akt途径转导信号。这些信号途径通过抑制凋亡而引起细胞增殖和细胞存活。
已证明ErbB家族受体在癌症中有重要作用(BurgessAW，GrowthFactors(2008)，26(5)，263-74)。头颈部和肺部的鳞癌表达高水平的EGFR。而且，已在胶质瘤、乳腺癌和肺癌中发现组成型活化的EGFR(Salomon等，CriticalReviewOncology/Hematology(1995)，19，183-232；Klapper等，AdvancedCancerResearch(2000)，77，25-79，以及Hynes和Stern，BiochimicaetBiophysicaActa(1994)，1198，165-184)。全部乳腺癌中约30％发生ErbB2的过表达(Milanezi等，ExpertReviewMoleculeDiagnosis.(2008)，8(4)，417-34)。这也与其他人类癌症(包括结肠、卵巢、膀胱、胃、食道、肺、子宫和前列腺)有关。还已将ErbB2过表达与人癌症预后不佳(包括转移和早期复发)相关联(BaselgaJ和SwainSM，NatureReviewofCancer(2009)，9(7)，463-75)。
I型酪氨酸激酶受体家族是抗癌研究的活跃领域(O′Donovan和CrownAnticancerRes.(2007)27(3A)，1285-94)。尽管几种EGFR和ErbB2信号途径的抑制剂已在癌症治疗中显示出临床效果并有若干分子已被FDA批准，但由于癌症的流行性和复杂性，仍需要用于癌症的更佳治疗，如具有更佳药理学特性和/或更低毒性的小分子药物。
发明简述
本发明提供了式I的磷取代的4-苯胺基喹唑啉及其可药用盐和前药，它们可用于治疗过度增殖性疾病，如癌症。特别地，本发明涉及作为EGFR和ErbB2抑制剂的式I化合物。还提供了包含式I化合物的制剂以及使用该化合物治疗有此需要的患者的方法。此外，描述了用于制备式(I)或式(A)的抑制性化合物的方法。
在一个方面，提供了式(A)的化合物或其盐或溶剂化物：
其中：
W是N或C-CN基团；
RA是取代的单环、双环或三环芳基或杂芳基部分，或芳基烷基；
RB是氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、-NR1SO2R2、-SO2NR1R3、-C(O)R4、-C(O)OR5、-OC(O)R4、-NR1C(O)OR5、-NR1C(O)R4、-C(O)NR1R3、-NR1R3、-NR1C(O)NR1R3、-OR5、-S(O)R2、-SO2R2或-SR2，其中每个所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基未发生取代或任选地以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基烷基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R12、-SO2NR11R13、-C(O)R14、-C(O)OR15、-OC(O)R14、-NR11C(O)OR16、-NR11C(O)R14、-C(O)NR11R13、-NR11R13、-NR11C(O)NR11R13、-OR15、-S(O)R12、-SO2R12、-SR12、杂环基和杂环基烷基；
T是键或通过从以下基团中再去除一个氢原子而形成的二价基团：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；其中每个所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基未发生取代或任选地以最多3个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R12、-SO2NR11R13、-C(O)R14、-C(O)OR15、-OC(O)R14、-NR11C(O)OR15、-NR11C(O)R14、-C(O)NR11R13、-NR11R13、-NR11C(O)NR11R11R13、-OR15、-S(O)R12、-SO2R12和-SR12；
Q是键或C1-C6烷基，其中所述烷基未发生取代或任选地被多至3个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、C1-C3烷基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NR11R13和-OR15；
X是O或S；
Y和Z独立地为O、S、NR1或键；
RC是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-SO2NR3R1、-C(O)R4、-C(O)OR5、-C(O)NR1R3或-SO2R2，其中每个所述烷基和环烷基未发生取代或任选地以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、氰基、叠氮基和-OR15；
RD是C1-C8烷基、C3-C8环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中每个所述烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基未发生取代或任选地以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、氰基、-OR15、-NR11R13、-SO2R12、-SR12、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基；和
RE是C1-C8烷基、C3-C8环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中每个所述烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基未发生取代或任选地以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、氰基、-OR15、-NR11R13、-SO2R12、-SR12、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基；
或者其中RC和RD与Y、Q以及它们所连接的原子一起形成4至10元杂环，其任选地以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：卤素、氧、-OR15、-NR11R13、-SO2R12、-SR12、C1-C6烷基；C3-C6环烷基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
或者其中RD和RE与Y、Z以及它们所连接的磷原子一起形成4至10元杂环，其任选地以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：卤素、氧、-OR15、-NR11R13、-SO2R12、-SR12、C1-C6烷基、C1-C6环基烷基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
其中：
每个R1独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中每个所述烷基和环烷基未发生取代或任选地以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、氰基、叠氮基和-OR15；
每个R2独立地为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中每个所述烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基未发生取代或任选地以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、氰基和-OR15；
每个R3独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中每个所述烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基未发生取代或任选地以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、氰基、叠氮基和-OR15；
每个R4独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中每个所述烷基和环烷基未发生取代或任选地以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、氰基、叠氮基和-OR15；和
每个R5为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中每个所述烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基未发生取代或任选地以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、氰基和叠氮基；
或者其中当R1和R2与同一原子连接或与相邻的原子连接时，R1和R2与它们所连接的原子一起形成4至10元杂环，其任选地以最多3个独立地选自以下的基团进行取代：卤素、氧、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、杂环基和杂环基烷基；
或者其中当R1和R3与同一原子连接或与相邻的原子连接时，R1和R3与它们所连接的原子一起形成4至10元杂环，其任选地以最多3个独立地选自以下的基团进行取代：卤素、氧、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、杂环基和杂环基烷基；
或者其中当R1和R4与同一原子连接或与相邻的原子连接时，R1和R4与它们所连接的原子一起形成4至10元杂环，其任选地以最多3个独立地选自以下的基团进行取代：卤素、氧、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、杂环基和杂环基烷基；
或者其中当R1和R5与同一原子连接或与相邻的原子连接时，R1和R5与它们所连接的原子一起形成4至10元杂环，其任选地以最多3个独立地选自以下的基团进行取代：卤素、氧、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、杂环基和杂环基烷基；
其中：
每个R11独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
每个R12独立地为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；
每个R13独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基；
每个R14独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
每个R15为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基；和
每个R16独立地为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C8环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基。
本发明还提供了式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或生理功能性衍生物：
式I
其中：
W是N或C-CN基团；
RA是取代的单环、双环或三环芳基或杂芳基结构；
RB是氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、-NR1SO2R2、-SO2NR3R1、-C(O)R4、-C(O)OR5、-OC(O)R4、-NR1C(O)OR5、-NR1C(O)R4、-C(O)NR1R3、-NR1R3、-NR1C(O)NR1R3、-OR5、-S(O)R2、-SO2R2或-SR2，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基任选地以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基烷基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR1SO2R2、-SO2NR3R1、-C(O)R4、-C(O)OR5、-OC(O)R4、-NR1C(O)OR6、-NR1C(O)R4、-C(O)NR1R3、-NR1R3、-NR1C(O)NR1R3、-OR5、-S(O)R2、-SO2R2或-SR2、杂环基和杂环基烷基；
R1是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，其中所述烷基或环烷基可以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、氰基、叠氮基、-OR5；
R2是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基，或者其中每个以上烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基任选地以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、氰基、-OR5；
R3是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基，其中所述烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基可以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、氰基、叠氮基、-OR5；
R4是氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中所述烷基或环烷基可以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、氰基、叠氮基、-OR5；
R5是氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基，其中所述烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基可以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、氰基、叠氮基；
R6是C1-C6烷基或C3-C6环烷基、C3-C8环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基；
R1和R2与它们所连接的原子一起可形成4至10元杂环，其每个任选地以最多3个独立地选自以下的基团进行取代：卤素、氧、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、杂环基和杂环基烷基，或者R1和R3与它们所连接的原子一起可形成4至10元杂环，其每个任选地以最多3个独立地选自以下的基团进行取代：卤素、氧、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、杂环基和杂环基烷基；
R1和R4与它们所连接的原子一起可形成4至10元杂环，其每个任选地以最多3个独立地选择以下的基团进行取代：卤素、氧、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、杂环基和杂环基烷基；或者R1和R5与它们所连接的原子一起可形成4至10元杂环，其每个任选地可以最多3个独立地选自以下的基团进行取代：卤素、氧、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、杂环基和杂环基烷基；
T表示C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基部分任选地以最多3个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR1SO2R2、-SO2NR3R1、-C(O)R4、-C(O)OR5、-OC(O)R4、-NR1C(O)OR5、-NR1C(O)R4、-C(O)NR1R3、-NR1R3、-NR1C(O)NR1R3、-OR5、-S(O)R2、-SO2R2或-SR2；其中R1、R2、R3、R4和R5与以上文定义的R1、R2、R3、R4和R5相同；T可任选地包含一个或更多个杂原子，其中杂原子可进一步取代或氧化；而且m是0至1的整数；
RC是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-SO2NR3R1、-C(O)R4、-C(O)OR5、-C(O)NR1R3、-SO2R2，其中所述烷基或环烷基可以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、氰基、叠氮基、-OR5；其中R1、R2、R3、R4和R5与以上定义的R1、R2、R3、R4和R5相同；
Q表示键、C1-C6烷基，其中所述烷基任选地以最多3个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、C1-C3烷基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NR1R3、-OR5；其中R1、R3和R5与以上定义的R1、R3和R5相同；
X表示O或S；
Y和Z独立地选自O、S、NR1和二价键；其中R1与以上定义的R1相同；
RD和RE独立地选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、三氟甲基，其中每个上述烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基任选地以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、氰基、-OR5、-NR1R3、-SO2R2、-SR2、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基，其中R1、R2、R3和R5与以上定义的R1、R2、R3和R5相同；
RC和RD与它们所连接的原子一起可形成4至10元杂环，其任选地以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：卤素、氧、-OR5、-NR1R3、-SO2R2、-SR2、C1-C6烷基；C3-C6环烷基；三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中R1、R2、R3和R5与以上定义的R1、R2、R3和R5相同；
或者RD和RE与它们所连接原子一起可形成4至10元杂环，其任选地以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：卤素、氧、-OR5、-NR1R3、-SO2R2、-SR2、C1-C6烷基、C1-C6环基烷基；三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中R1、R2、R3和R5与以上定义的R1、R2、R3和R5相同。
在一些实施方案中提供了组合物，其包含式(I)、式(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(Ab)、(Ab-1)或(Ac)的化合物或者任何其变化形式、其可药用盐或其水化物或溶剂化物和可药用载体。
在另一方面，提供了治疗哺乳动物(例如人)中过度增殖性疾病的方法，其包括向所述哺乳动物(例如人)施用治疗有效量的式(I)、式(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(Ab)、(Ab-1)或(Ac)的化合物或者任何其变化形式、其盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该方法用于治疗哺乳动物(例如人)的Her2阳性癌症。在一些实施方案中，所述Her2阳性癌症是乳腺癌、胃癌、卵巢癌。
还提供了式(I)、式(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(Ab)、(Ab-1)或(Ac)的化合物或者任何其变化形式在制造用于治疗过度增殖性疾病(如人Her2阳性癌症(例如乳腺癌、胃癌、卵巢癌))的药物中的用途。
还提供了药盒，其包含式(I)、式(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(Ab)、(Ab-1)或(Ac)的化合物或者任何其变化形式和治疗过度增殖性疾病(如人Her2阳性癌症(例如乳腺癌、胃癌、卵巢癌))的使用说明。
本发明的其他优点和新特征的一部分将在以下说明书中给出，一部分对本领域技术人员而言将是在研究以下说明书之后显而易见的，或者可以通过实施本发明来学习。本发明的优点可以通过所附权利要求中具体给出的工具、组合、组合物和方法来实现或获得。
附图简述
图1显示实施例4针对Balb/c裸鼠中NCI-N87异种移植物的抗癌作用。
图2显示在实施例4给药期间NCI-N87异种移植Balb/c裸鼠的体重变化。
发明详述
含磷化合物已广泛地用于工业应用和农业化学品中。然而含磷化合物很少用于药物中，这是由于它们中许多是已知的毒素并且含磷化合物难于合成。我们描述了含磷化合物，其在体外和体内显示出抗癌活性和有利的药理学特性。
定义
除非另外特别定义，否则在本说明书全文中采用以下术语定义。
本文所用术语“烷基”是指1至12个碳原子的饱和直链或支链烃，其中烷基可以独立地以一个或更多个下述取代基进行取代。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基等。更优选的烷基是C1-8烷基。更优选的烷基是C1-4烷基。
“亚烷基”是与烷基相同的基团，但为二价。亚烷基的实例包括亚乙基(-CH2CH2-)和亚丙基(-CH2CH2CH2-)。
术语“烯基”是指包含至少一个双键的2至12个碳原子的直链或支链烃基，如乙烯基、丙烯基等，其中烯基可任选地以一个或更多个本文所述取代基独立地进行取代，并包括具有“顺式”和“反式”取向或者“E”和“Z”取向的基团。优选的烯基是具有2-6个碳原子的烯基。
术语“炔基”是指包含至少一个三键的2至12个碳原子的直链或支链烃基。实例包括乙炔基、丙炔基等，其中炔基可任选地以本文所述的一个或更多个取代基独立地进行取代。优选的炔基可具有2-6个碳原子。
术语“环烷基”是指具有3至12个碳原子的饱和或部分不饱和环状烃基，其中环烷基可任选地以一个或更多个本文所述的取代基进行取代。术语“环烷基”还包括螺环、双环和三环环烷基结构，其中双环和三环结构可包含与饱和或部分不饱和的环烷基或杂环烷基环或者芳基或杂芳基环相稠合的饱和或部分不饱和的环烷基。螺环部分也包含在本定义的范围内。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚基、降冰片烷(norboranes)等。
术语“环烷基烷基”是指以一个或更多个环烷基部分(如上定义)进行取代的烷基部分(也如上定义)。优选的环烷基烷基是环烷基-C1-3-烷基。实例包括环丙基甲基、(1-环己烯基)乙基等。
术语“杂烷基”是指1至12个碳原子的饱和或部分不饱和的直链或支链烃基，其中至少一个碳原子被替换为选自N、O或S的杂原子，并且其中所述基可以是碳基或杂原子基(即杂原子可以出现在该基团的中间或末端)。杂原子可以是氧化的，如S(O)、S(O)2。杂烷基可以任选地独立地以一个或更多个本文所述取代基进行取代。术语“杂烷基”涵盖烷氧基和杂烷氧基。
术语“杂环基”是指3至8个环原子的饱和或部分不饱和的环状基团，其中至少一个环原子是选自氮、氧和硫的杂原子，其余的环原子是C，其中一个或更多个环原子可以任选地以一个或更多个下述取代基独立地进行取代。所述基团可以是碳基或杂原子基。“杂环基”还包括杂环基团与芳环或杂芳环相稠合的基团。螺环部分也包括在本定义的范围内。杂环烷基环的实例包括但不限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢吡喃基、吗啉、硫代吗啉、高哌嗪、酞酰亚胺(phthalimide)及其衍生物。
术语“杂环基烷基”是指以一个或更多个环烷基部分(如上定义)进行取代的烷基部分(也如上定义)。优选的杂环基烷基是杂环基-C1-3烷基。实例包括(2-四氢呋喃基)甲基、(1-吡咯烷基)丙基等。
“芳基”是指具有单个环(例如苯基)、多个环(例如联苯基)或多个缩合的环(其中至少一个是芳环)(例如，1，2，3，4-四氢萘基、萘基)的芳香碳环基团，其任选地进行单取代、双取代或三取代，例如以卤素、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、芳基、杂芳基和羟基取代。
“杂芳基”是指5至10个环原子的单环芳基或多环芳基，其包含一个或更多个选自N、O或S的环杂原子，其余的环原子是C。芳基任选地以一个或更多个本文所述取代基独立地进行取代。实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并吡喃基、噻唑基及其衍生物。
术语“芳基烷基”是指以一个或更多个芳基部分(如上定义)进行取代的烷基部分(也如上定义)。优选的芳基烷基是芳基-C1-3-烷基。实例包括苄基、苯乙基等。
术语“杂芳基烷基”是指以杂芳基部分(如上定义)进行取代的烷基部分(也如上定义)。优选的杂芳基烷基是5或6元杂芳基-C1-3-烷基。实例包括糠基、唑基甲基、吡啶基乙基等。
术语“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代。同样地，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘取代基。
在一方面，提供了式(A)的化合物或其盐或溶剂化物：
其中：
W是N或C-CN基团；
RA是取代的单环、双环或三环芳基或杂芳基结构，或芳基烷基；
RB是氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、-NR1SO2R2、-SO2NR1R3、-C(O)R4、-C(O)OR5、-OC(O)R4、-NR1C(O)OR5、-NR1C(O)R4、-C(O)NR1R3、-NR1R3、-NR1C(O)NR1R3、-OR5、-S(O)R2、-SO2R2或-SR2，其中每个所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基未发生取代或任选地以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基烷基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R12、-SO2NR11R13、-C(O)R14、-C(O)OR15、-OC(O)R14、-NR11C(O)OR16、-NR11C(O)R14、-C(O)NR11R13、-NR11R13、-NR11C(O)NR11R13、-OR15、-S(O)R12、-SO2R12、-SR12、杂环基和杂环基烷基；
T是键或通过从以下基团再去除一个氢原子而形成的二价基团：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；其中每个所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基未发生取代或任选地以最多3个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR11SO2R12、-SO2NR11R13、-C(O)R14、-C(O)OR15、-OC(O)R14、-NR11C(O)OR15、-NR11C(O)R14、-C(O)NR11R13、-NR11R13、-NR11C(O)NR11R13、-OR15、-S(O)R12、-SO2R12和-SR12；
Q是键或C1-C6烷基，其中所述烷基未发生取代或任选地以最多3个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、C1-C3烷基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NR11R13和-OR15；
X是O或S；
Y和Z独立地为O、S、NR1或键；
RC是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-SO2NR3R1、-C(O)R4、-C(O)OR5、-C(O)NR1R3或-SO2R2，其中每个所述烷基和环烷基未发生取代或任选地以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、氰基、叠氮基和-OR15；
RD是C1-C8烷基、C3-C8环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中每个所述烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基未发生取代或任选地以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、氰基、-OR15、-NR11R13、-SO2R12、-SR12、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基；和
RE是C1-C8烷基、C3-C8环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中每个所述烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基未发生取代或任选地以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、氰基、-OR15、-NR11R13、-SO2R12、-SR12、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基；
或者其中RC和RD与Y、Q以及它们所连接的原子一起形成4至10元杂环，其任选地以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：卤素、氧、-OR15、-NR11R13、-SO2R12、-SR12、C1-C6烷基；C3-C6环烷基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
或者其中RD和RE与Y、Z以及它们所连接的磷原子一起形成4至10元杂环，其任选地以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：卤素、氧、-OR15、-NR11R13、-SO2R12、-SR12、C1-C6烷基、C1-C6环基烷基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
其中：
每个R1独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中每个所述烷基和环烷基未发生取代或任选地以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、氰基、叠氮基和-OR15；
每个R2独立地为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中每个所述烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基未发生取代或任选地以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、氰基和-OR15；
每个R3独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中每个所述烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基未发生取代或任选地以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、氰基、叠氮基和-OR15；
每个R4独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中每个所述烷基和环烷基未发生取代或任选地以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、氰基、叠氮基和-OR15；和
每个R5为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中每个所述烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基未发生取代或任选地以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、氰基和叠氮基；
或者其中当R1和R2与同一原子连接或与相邻的原子连接时，R1和R2与它们所连接的原子一起形成4至10元杂环，其任选地以最多3个独立地选自以下的基团进行取代：卤素、氧、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、杂环基和杂环基烷基；
或者其中当R1和R3与同一原子连接或与相邻的原子连接时，R1和R3与它们所连接的原子一起形成4至10元杂环，其任选地以最多3个独立地选自以下的基团进行取代：卤素、氧、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、杂环基和杂环基烷基；
或者其中当R1和R4与同一原子连接或与相邻的原子连接时，R1和R4与它们所连接的原子一起形成4至10元杂环，其任选地以最多3个独立地选自以下的基团进行取代：卤素、氧、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、杂环基和杂环基烷基；
或者其中当R1和R5与同一原子连接或与相邻的原子连接时，R1和R5与它们所连接的原子一起形成4至10元杂环，其任选地以最多3个独立地选自以下的基团进行取代：卤素、氧、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、杂环基和杂环基烷基；
其中：
每个R11独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
每个R12独立地为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；
每个R13独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基；
每个R14独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
每个R15为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基；和
每个R16独立地为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C8环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基。
在一些实施方案中，所述化合物是式(Aa)或其盐或溶剂化物：
其中A1、A2、A3、A4和A5一起形成5元杂芳基；A1、A2、A3、A4和A5各自独立地为O、N、S、C或CH；前提是A1、A2、A3、A4和A5中至少一个是选自O、N和S的杂原子，并且A1、A2、A3、A4和A5中至少一个是C或CH；U是C1-C3亚烷基，其任选地以最多3个独立地选自以下的基团进行取代：卤素、氰基、氧、-OR15和C1-C3烷基；前提是U通过该杂芳基上的碳原子与所述5元杂芳基连接；RF是氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C4-C6环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、-NR1SO2R2、-SO2NR3R1、-C(O)R4、-C(O)OR5、-NR1C(O)OR5、-NR1C(O)R4、-C(O)NR1R3、-NR1R3、-NR1C(O)NR1R3、-OR5、-S(O)R2、-SO2R2或-SR2；而且W、Q、X、Y、Z、RA、RB、RC、RD和RE与式(A)中所定义的相同。在一些实施方案中，所述5元杂芳基选自：
在一些实施方案中，所述化合物是式(Aa-1)或其盐或溶剂化物：
其中，W、Q、X、Y、Z、RA、RB、RC、RD和RE与式(A)中所定义的相同。
在一些实施方案中，所述化合物是式(Aa-2)或其盐或溶剂化物：
其中，W、X、RA和RB与式(A)中所定义的相同。
在一些实施方案中，所述化合物是式(Ab)或其盐或溶剂化物：
其中U是C1-C3亚烷基，其任选地以最多3个独立地选自以下的基团进行取代：卤素、氰基、氧代、-OR15和C1-C3烷基；而且W、Q、X、Y、Z、RA、RB、RC、RD和RE与式(A)中所定义的相同。
其中W、Q、X、Y、Z、RA、RB、RC、RD和RE与式(A)中所定义的相同；
其中U、W、X、RA和RB与式(Ab)中所定义的相同。在一些变化形式中，U是亚甲基。
在一些实施方案中，所述化合物是式(Ac)或其盐或溶剂化物：
其中T、W、X、RA和RB与式(A)中所定义的相同。
在一些实施方案中，所述化合物是式(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(Ab)、(Ab-1)或(Ac)，其中RA选自：
或其盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，RA是
或其盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，所述化合物是式(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(Ab)、(Ab-1)或(Ac)或任何本文所述变化形式或其盐或溶剂化物，其中RB选自氢、卤素和-OR5。在一些实施方案中，RB是氢。RA是
而且RB选自氢、卤素和-OR5。
在一些实施方案中，所述化合物是式(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(Ab)、(Ab-1)或(Ac)或任何本文所述变化形式，其中X是O。在一些实施方案中，X是S。在一些变化形式中，RA是
RB选自氢、卤素和-OR5；X是O。
在一些实施方案中，所述化合物是(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(Ab)、(Ab-1)或(Ac)或任何本文所述变化形式，其中W是N。在一些实施方案中，W是C-CN。在一些变化形式中，RA是
RB选自氢、卤素和-OR5；X是O而且W是N。
本发明还提供了式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或生理功能性衍生物：
式I
其中：
W是N或C-CN基团；
RA是取代的单环、双环或三环芳基或杂芳基部分；
RB是氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、-NR1SO2R2、-SO2NR3R1、-C(O)R4、-C(O)OR5、-OC(O)R4、-NR1C(O)OR5、-NR1C(O)R4、-C(O)NR1R3、-NR1R3、-NR1C(O)NR1R3、-OR5、-S(O)R2、-SO2R2或-SR2，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基任选地以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基烷基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR1SO2R2、-SO2NR3R1、-C(O)R4、-C(O)OR5、-OC(O)R4、-NR1C(O)OR6、-NR1C(O)R4、-C(O)NR1R3、-NR1R3、-NR1C(O)NR1R3、-OR5、-S(O)R2、-SO2R2或-SR2、杂环基和杂环基烷基；
R1是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，其中所述烷基或环烷基可以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、氰基、叠氮基、-OR5；
R2是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基，或者其中每个以上烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基任选地以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、氰基、-OR5；
R3是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基，其中所述烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基可以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、氰基、叠氮基、-OR5；
R4是氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中所述烷基或环烷基可以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：氧代、卤素、氰基、叠氮基、-OR5；
R5是氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基，其中所述烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基可以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、氰基、叠氮基；
R6是C1-C6烷基或C3-C6环烷基、C3-C8环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基；
R1和R2与它们所连接的原子一起可形成4至10元杂环，其每个任选地以最多3个独立地选自以下的基团进行取代：卤素、氧、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、杂环基和杂环基烷基，或者R1和R3与它们所连接的原子一起可形成4至10元杂环，其每个任选地以最多3个独立地选自以下的基团进行取代：卤素、氧、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、杂环基和杂环基烷基；
R1和R4与它们所连接的原子一起可形成4至10元杂环，其每个任选地以最多3个独立地选自以下的基团进行取代：卤素、氧、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、杂环基和杂环基烷基；或者R1和R5与它们所连接的原子一起可形成4至10元杂环，其每个任选地以最多3个独立地选自以下的基团进行取代：卤素、氧、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、杂环基和杂环基烷基；
T表示C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基部分任选地以最多3个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR1SO2R2、-SO2NR3R1、-C(O)R4、-C(O)OR5、-OC(O)R4、-NR1C(O)OR5、-NR1C(O)R4、-C(O)NR1R3、-NR1R3、-NR1C(O)NR1R3、-OR5、-S(O)R2、-SO2R2或-SR2；其中R1、R2、R3、R4和R5与以上定义的R1、R2、R3、R4和R5相同；T可任选地包含一个或更多个杂原子，其中杂原子可进一步发生取代或氧化；而且m是0至1的整数；
RC是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-SO2NR3R1、-C(O)R4、-C(O)OR5、-C(O)NR1R3、-SO2R2，其中所述烷基或环烷基可以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、氰基、叠氮基、-OR5；其中R1、R2、R3、R4和R5与以上定义的R1、R2、R3、R4和R5相同；
Q表示键、C1-C6烷基，其中所述烷基任选地以最多3个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、C1-C3烷基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NR1R3、-OR5；其中R1、R3和R5与以上定义的R1、R3和R5相同；
X表示O或S；
Y和Z独立地选自O、S、NR1和二价键；其中R1与以上定义的R1相同；
RD和RE独立地选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、三氟甲基，其中每个上述烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基任选地以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、氰基、-OR5、-NR1R3、-SO2R2、-SR2、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基，其中R1、R2、R3和R5与以上定义的R1、R2、R3和R5相同；
RC和RD与它们所连接的原子一起可形成4至10元杂环，其任选地以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：卤素、氧、-OR5、-NR1R3、-SO2R2、-SR2、C1-C6烷基；C3-C6环烷基；三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中R1、R2、R3和R5与以上定义的R1、R2、R3和R5相同；
或者RD和RE与它们所连接原子一起可形成4至10元杂环，其任选地以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：卤素、氧、-OR5、-NR1R3、-SO2R2、-SR2、C1-C6烷基、C1-C6环基烷基；三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中R1、R2、R3和R5与以上定义的R1、R2、R3和R5相同。
在一个优选的实施方案中，式I的T是杂芳基烷基，而且m是1，如式Ia所示。
式Ia
其中RA、RB、RC、RD、RE、W、X、Q、Y、Z与以上定义的RA、RB、RC、RD、RE、X、Q、Y、Z相同。
A1、A2、A3、A4、A5中至少一个是选自O、N和S的杂原子；而且A1、A2、A3、A4、A5中至少一个是碳原子。
U是C1-C3烷基，而且其任选地以最多3个独立地选自以下的基团进行取代：卤素、氰基、氧、-OR5、C1-C3烷基；而且U通过该杂芳基上的碳原子与所述5元杂芳基连接。
RF选自氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C4-C6环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、-NR1SO2R2、-SO2N3R1、-C(O)R4、-C(O)OR5、-NR1C(O)OR5、-NR1C(O)R4、-C(O)NR1R3、-NR1R3、-NR1C(O)NR1R3、-OR5、-S(O)R2、-SO2R2或-SR2；其中R1、R2、R3、R4和R5与以上定义的R1、R2、R3、R4和R5相同。在一些实施方案中，包含A1、A2、A3、A4和A5的5元杂芳基选自：
在一些实施方案中，所述化合物是式(Ia-1)：
式Ia-1
其中RA、RB、RC、RD、RE、Q、W、X、Y、Z与式(I)中所定义的相同。
在另一优选实施方案中，式I的T是炔基，而且m是1，如式Ib所示。
式Ib
其中RA、RB、RC、RD、RE、X、Q、Y、Z、U与以上定义的RA、RB、RC、RD、RE、X、Q、Y、Z、U相同。
在又一优选实施方案中，式I或式Ia或式Ib中的RB是氢或-OR5；其中R5与以上定义的R5相同；
在又一优选的实施方案中，式I或式Ia或式Ib中的X是O。
在一个优选的实施方案中，式Ia中的A3是碳，而且U是亚甲基(-CH2-)，并且通过A3与5元杂环连接。
式I或式Ia或式Ib中的RA的一些优选的实例包括但不限于：
在一些实施方案中，所述化合物选自：
N-(3-氯代-4-(3-氟代苄氧基)苯基)-6-(5-((4-甲基-1，4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
6-(5-((2-(二甲基膦基)乙基氨基)甲基)呋喃-2-基)-N-(4-(3-氟代苄氧基)-3-氯代苯基)喹唑啉-4-胺；
6-(5-(((二甲基膦酰基)甲基氨基)甲基)呋喃-2-基)-N-(4-(3-氟代苄氧基)-3-氯代苯基)喹唑啉-4-胺；
N-(3-氯代-4-(3-氟代苄氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1，4-氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺；
N-(3-氯代-4-(3-氟代苄氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1，4-氮杂膦-1-基)丙基)喹唑啉-4-胺；
2-((5-(4-(3-氯代-4-(3-氟代苄氧基)苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)甲基氨基)乙基膦酸二甲酯；
N-(3-氯代-4-(3-氟代苄氧基)苯基)-6-(5-((2-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂膦-2-基)乙基氨基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-6-(5-((4-甲基-1，4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(3-氯代-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-6-(5-((4-甲基-1，4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
6-(3-(2-(二甲基膦酰基)乙基氨基)丙-1-炔基)-N-(4-(3-氟代苄氧基)-3-氯代苯基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟代苄氧基)-3-氯代苯基)-6-((E)-3-(4-甲基-1，4-氮杂膦-1-基)丙-1-烯基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(5-((4-甲基-1，4-氮杂亚磷-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟代苄氧基)-3-氯代苯基)-6-(5-((4-((二甲基膦酰基)-甲基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟代苄氧基)-3-溴代苯基)-6-(5-((4-甲基-1，4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
2-((2-氯代-4-(6-(5-((4-甲基-1，4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-基氨基)苯氧基)甲基)吡啶1-氧化物；
N-(1-(3-氟代苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-((4-甲基-1，4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(3-氯代-4-(3-氟代苄氧基)苯基)-6-(5-((4-乙氧基-1，4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-6-(5-((4-甲基-1，4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)-N-(1-苯基乙基)喹唑啉-4-胺；
N-(3-氯代-2-氟代苯基)-6-(5-((4-甲基-1，4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-溴代-2-氟代苯基)-6-(5-((4-甲基-1，4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-溴代-3-氯代-2-氟代苯基)-6-(5-((4-甲基-1，4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基)-6-(5-((4-甲基-1，4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟代苄氧基)-3-乙炔基苯基)-6-(5-((4-甲基-1，4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
2-((2-氯代-4-(6-(5-((4-甲基-1，4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-基氨基)苯氧基)甲基)-6-甲基吡啶1-氧化物；
6-(5-((2-(二甲基膦酰基)乙基氨基)甲基)呋喃-2-基)-N-(1-(3-氟代苄基)-1H-吲唑-5-基)喹唑啉-4-胺；
2-(N-((5-(4-(1-(3-氟代苄基)-1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)甲基)-N-(2-(二甲基膦基)乙基)氨基)乙烷；
2-(N-((5-(4-(1-(3-氟代苄基)-1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)甲基)-N-(2-(二甲基膦酰基)乙基)氨基)乙醇；和
N-(1-(3-氟代苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(3-(4-甲基-1，4-氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺；
或其盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，提供了组合物，其包含式(I)、式(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(Ab)、(Ab-1)或(Ac)的化合物或者其任何变化形式、其可药用盐或其水化物或溶剂化物和可药用载体。还提供了式(I)、式(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(Ab)、(Ab-1)或(Ac)的化合物或其任何变化形式的制备方法。
在另一方面，提供了治疗哺乳动物(例如人)中过度增殖性疾病的方法，其包括向所述哺乳动物(例如人)施用治疗有效量的式(I)、式(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(Ab)、(Ab-1)或(Ac)的化合物或其任何变化形式或者其盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法用于治疗哺乳动物(例如人)的Her2阳性癌症。在一些实施方案中，所述Her2阳性癌症是乳腺癌、胃癌、卵巢癌。
还提供了式(I)、式(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(Ab)、(Ab-1)或(Ac)的化合物或其任何变化形式在制造用于治疗过度增殖性疾病(例如人Her2阳性癌症(例如乳腺癌、胃癌、卵巢癌))的药物中的用途。
还提供了药盒，其包含式(I)、式(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(Ab)、(Ab-1)或(Ac)的化合物或其任何变化形式和在过度增殖性疾病(例如人Her2阳性癌症(例如乳腺癌、胃癌、卵巢癌))治疗中使用的说明。
本发明还可涉及通式I化合物的可药用盐、可药用前药和药物活性代谢物。还描述了式I化合物的制备方法。
在另一方面，本发明提供了抑制ErbB家族受体酪氨酸激酶活性的化合物，其包含式(I)、式(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(Ab)、(Ab-1)或(Ac)的化合物或其任何变化形式。
在另一方面，本发明提供了治疗由I型受体酪氨酸激酶介导之疾病或医学病症的方法，其包括向哺乳动物施用有效量的式(I)、式(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(Ab)、(Ab-1)或(Ac)的化合物或其任何变化形式，或其可药用盐、溶剂化物或可体内转化的前药。可根据本发明方法治疗的I型受体酪氨酸激酶介导的病症包括过度增殖性疾病，如头颈癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、膀胱癌、胃癌、肾癌、皮肤癌、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、食道癌、子宫癌或前列腺癌以及其他类型的过度增殖性疾病。
式(I)、式(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(Ab)、(Ab-1)或(Ac)的化合物或其任何变化形式可与其他已知治疗剂有利地联合使用。
本发明还涉及包含有效量的药剂的药物组合物，所述药剂选自式I的化合物或其可药用前药、药物活性代谢物或其可药用盐。
本发明还包括式(I)、式(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(Ab)、(Ab-1)或(Ac)的化合物的所有盐、溶剂化物和生理功能性衍生物，或者本文所述的任何变化形式，如可药用盐和前药。本发明还包括所述化合物的任何或全部立体化学形式(包括任何对映异构体或非对映异构体形式)和任何互变异构体或其他形式。除非在化学结构或名称中明确指明立体化学情况，否则该结构或名称旨在涵盖所述化合物的所有可能的立体异构体。此外，当描述具体的立体化学形式时，应理解本发明还涵盖其他立体化学形式。本发明还涵盖所有形式的化合物，如化合物的晶体或非晶体形式。包含本发明化合物的组合物(如基本纯的化合物的组合物)还旨在包括其特定立体化学形式。本发明还涵盖包含任何比例之本发明化合物的混合物的组合物，包括任何比例的两种或更多种本发明化合物之立体化学形式的混合物，从而涵盖了化合物的外消旋、非外消旋、对映异构体富集和scalemic混合物。
本发明还包括同位素标记的式(I)、式(A)、(Aa)、(Aa-1)、(Aa-2)、(Ab)、(Ab-1)或(Ac)的化合物或本文所述任何变化形式。除了一个或更多个原子被替换为相同元素之同位素的部分以外，同位素标记的化合物与本发明化合物相同。可整合入本发明化合物的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氯的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、I3N、15O、17O、32P、35S、18F、36Cl。某些同位素标记化合物(例如3H和14C)可用于化合物或底物的组织分布研究中。其中某些较重的同位素(例如2H)可产生由可能具有更高代谢稳定性所引起的某些治疗益处。
本发明的化合物可具有一个或更多个手性中心，并且该化合物可以作为单独的(R)-或(S)-立体异构体产生或作为其混合物产生。除非另外指明，否则说明书和权利要求中对具体化合物的描述或命名旨在既包括单独的对映异构体也包括其外消旋或非外消旋混合物。因此，本发明还包括式I的外消旋化合物和拆分的对映异构体和非对映异构体化合物。用于确定立体化学情况和分离立体异构体的方法是本领域公知的(见“March’sAdvancedOrganicChemistry”，第六版M.B.Smith以及J.March，JohnWiley和Sons，NewYork，2007中的讨论)。
除式I的化合物外，本发明还包括该化合物的溶剂化物、可药用前药、药物活性代谢物和可药用盐。
术语“溶剂化物”是指分子与一个或更多个溶剂分子的聚集体。
“可药用前药”是可以在生理条件下或通过溶剂分解而转化成特定化合物或该化合物的可药用盐的化合物。
“药物活性代谢物”是通过机体对特定化合物或其盐的代谢作用而产生的药物活性产物。化合物的代谢物可使用本领域已知的常规技术鉴定，并且它们的活性使用如本文所述的测试来测定。
化合物的前药和活性代谢物可以使用本领域已知的常规技术鉴定。本领域已知多种形式的前药。对于该前药衍生物的实例，参见例如a)DesignofProdrugs，H.Bundgaard编，(Elsevier，1985)和MethodsinEnzymology，Vol.42，p.309-396，K.Widder等编，(AcademicPress，1985)；b)27章，“RecentAdvancesinOralProdrugDiscovery”，A.Cho，AnnualReportsinMedicinalChemistry，A.Wood编(AcademicPress，2006)，41：395.c)Prodrugs：ChallengesandRewards，1和2部分，V．J.Stella等编，(Springer，2007)。
“可药用盐”是保持在生物或其他方面不理想的特定化合物的游离酸和碱的生物效力的盐。本发明化合物可具有足够酸性的基团、足够碱性的基团两者皆有，从而与多种无机或有机碱以及无机和有机酸反应而形成可药用盐。可药用盐的实例包括通过将本发明化合物与无机或有机酸或者无机碱反应制备的那些盐，这些盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硫酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基醋酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、醋酸盐和扁桃酸盐。
如果本发明的化合物是碱，则期望的可药用盐可以通过本领域已知的任何适合方法制备，例如，用无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)或用有机酸(如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷基酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸如柠檬酸或酒石酸、氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸、芳族酸如苯酸或肉桂酸、磺酸如对甲苯磺酸或乙磺酸等)处理游离碱。
如果本发明的化合物是酸，则期望的可药用盐可以通过任何适合方法制备，例如用无机或有机碱(例如胺(伯、仲、叔)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等)处理游离酸。合适的盐的说明性实例包括但不限于来源于氨基酸(例如甘氨酸和精氨酸)、氨、伯胺、仲胺、叔胺和环胺(例如哌啶、吗啉和哌嗪)的有机盐，和来源于钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
本发明的化合物可以使用以下描述的反应途径和合成方案，使用本领域已知的技术并采用容易获得的起始材料来制备。
制备
式I的化合物或其可药用盐可以通过已知适用于化学相关化合物制备的任何方法来制备。适合的方法包括，例如在WO2001/004111和Mastalerz，Harold等，BioorganicMedicinalChemistryLetters，2007，17，4947中所描述的。当用于制备式I的化合物时，这些方法作为本发明的一个另外特征来提供，并且A1、A2、A3、A4、A5、RB、RC、RD、RE、X、Q、Y、Z、U基团与以上所定义的相同。必需的起始材料可以通过合成有机化学的标准程序获得。这些起始材料的制备在所附实施例中结合以下代表性方法进行描述。或者，可以通过与所示方法类似的方法获得必需的起始材料，这在普通有机化学技术人员的能力范围内。
以下合成方案仅是代表性实施例，不旨在以任何方式限制本发明。
方案1
方案1显示式Ia的化合物的代表性制备法。式II的化合物与式IIIa或式IIIb的化合物之间的还原性胺化得到式Ia-2或式Ia-1的化合物。另一方面，可以用烷化剂(如RCI或RCIBr)将式Ia-2的化合物烷基化以生成式Ia-1的化合物。或者，可以用醛对式Ia-2的化合物进行还原性胺化以生成式Ia-1的化合物。用于还原性胺化的硼氢化物可以是三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠，溶剂可以是二氯甲烷或四氢呋喃(THF)或者醇溶剂(例如乙醇)。反应通常在环境温度下进行。
通式II的化合物可以通过公开的PCT申请号WO2001/004111中描述的方法来制备。
式IIIb的化合物可以从式IIIa的化合物通过用RC-卤化物(用于转化的优选卤化物是Br或I)进行烷基化来制备。或者，用合适的醛进行还原性胺化也将式IIIa的化合物转化成式IIIb的化合物。用于方案2中还原性胺化的硼氢化物可以是三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠，溶剂可以是二氯甲烷或四氢呋喃(THF)或者醇溶剂(例如乙醇)。反应通常在环境温度下进行。
方案2
与式IIIa相关的化合物的代表性制备法显示在方案2中。在80至150℃的温度下三烷基亚磷酸酯与式IV的溴化物在适合的溶剂中反应或无溶剂反应。对所得式V的化合物去保护得到式IIIa-1的化合物。
或者，可以用三甲基甲硅烷基溴(TMSBr)对式V的化合物进行去保护，在用亚硫酰氯还原时，所得的中间体被转化成式VI的膦酰氯。式VI的膦酰氯与式VII或式VIII的化合物反应，将所得的中间体去保护得到式IIIa-2或式IIIa-3的化合物。
方案2中的RD、RE、Q、Y、Z基团与以上所定义的相同。RG与以上所定义的RF相同，其中n是选自0-3的整数。“M”是金属，有代表性的是(但不限于)镁(如MgCl或MgBr或MgI)、钠、钾、锂、锌(如ZnCl或ZnBr或ZnI)、Cu和铯。在式VII或式IIIB-2的化合物中连接“Y”和“Z”的接头是烷基或杂烷基二基(heteroaldkyldiratical)，并且可含有0-3个杂原子(例如NR1、O、S)，其可被进一步取代或氧化。式IIIa-1或式IIIa-2或式IIIa-3的化合物是式IIIa的化合物的亚类。
方案3
式IIIb-1的环仲胺的代表性制备法显示在方案3中。式IIIb-1是式IIIb的亚类。式LX的磷酰二氯与2当量的式X的烯基金属(例如烯基格氏试剂或烯基锂试剂)反应得到式XI的二烯基磷化合物。被适当保护的胺(例如苄基胺)的Aza-Michael加成得到式XII的化合物。去保护(例如在约50psi用氢气氢解)得到式IIIb-1的化合物。
RH和RI独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基、-OR5；R5与以上所定义的相同。M是金属，并且与以上定义的“M”相同。
本发明的治疗性方面
治疗有效量的本发明化合物可用于治疗由ErbB家族激酶的调节或调控所介导的疾病。“有效量”旨在表示当向需要该治疗的哺乳动物施用时，足以对由一种或更多种ErbB家族激酶活性所介导的疾病产生治疗作用的化合物的量。因此，例如选自式I或其盐、活性代谢物或前药的化合物的治疗有效量是这样的量，其足以调节、调控或抑制一种或更多种ErbB家族激酶活性，从而使得由该活性介导的疾病状态减轻或缓解。
对应于这种量的给定试剂的量根据以下因素而不同：例如具体的化合物、疾病状态及其严重程度、需要治疗的哺乳动物的特征(例如体重)，但是仍可以由本领域技术人员常规地确定。“治疗”旨在表示至少部分受到由一种或更多种ErbB家族酪氨酸激酶和/或丝氨酸、苏氨酸激酶之活性影响的哺乳动物(例如人)的疾病状态至少得到缓和，并且包括但不限于预防哺乳动物中疾病状态的发生，尤其是在发现该哺乳动物易感于疾病状态但仍未被诊断为患有该疾病状态时；调节和/或抑制疾病状态；和/或缓解疾病状态。
为了将式I的化合物或其可药用盐或其可在体内切割的前药用于哺乳动物(例如人)的治疗性处理(包括预防性处理)，通过按照标准制药方法将其制备成药物组合物。根据本发明的该方面，提供了药物组合物，其包含以上定义的式I的化合物或其可药用盐或可在体内切割的前药以及可药用稀释剂或载体。
本发明的组合物可以是适于口服使用(例如作为片剂、锭剂、胶囊、混悬剂、乳剂、可分散粉末或颗粒剂、糖浆或酏剂)、表面使用(例如作为乳剂、软膏、凝胶或者水性或油性溶液或悬液)、吸入(例如作为精细分割的粉末或液体气雾剂)、吹入施用(例如作为精细分割的粉末)、肠胃外施用(例如作为无菌水性或油性溶液(用于静脉内、皮下或肌内给药)或作为用于直肠给药的栓剂)的形式。例如，旨在口服使用的组合物可以包含一种或更多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
用于片剂制剂的适合可药用赋形剂包括，例如惰性稀释剂如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；造粒剂和崩解剂如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂如淀粉；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石；防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯，以及抗氧化剂如抗坏血酸。片剂制剂可以是没有包衣的，或者使用本领域公知的常规包衣剂和方法进行包被，以改变活性成分在胃肠道中的分解和随后的吸收，或改进它们的稳定性和/或外观。
用于口服使用的组合物可以是硬明胶胶囊的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或者是软明胶胶囊的形式，其中活性成分与水或油(例如花生油或橄榄油)混合。
水性混悬剂通常包含精细粉末形式的活性成分和一种或更多种助悬剂(例如羰甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶)；分散剂或增湿剂(如卵磷脂，或氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸)，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七乙烯氧十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol))，或环氧乙烷与源自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇一油酸)，或环氧乙烷与源自脂肪酸和脱水己糖醇(hexitolanhydride)的偏酯的缩合产物(例如聚乙烯脱水山梨醇一油酸))。水性悬液还可包含一种或更多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯)、抗氧化剂(如抗坏血酸)、着色剂、调味剂和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或阿斯巴甜)。
可以通过将活性成分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中来制备油性混悬剂。油性混悬剂还可以包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。可以添加甜味剂(如以上给出的)和调味剂以提供适口的口服制剂。可以通过添加抗氧化剂(如抗坏血酸)来保存这些组合物。
适于通过添加水来制备水性混悬剂的可分散粉末和颗粒剂通常包含活性成分和分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或更多种防腐剂。适合的分散剂或润湿剂和助悬剂通过上文中给出示例。还可以存在其他赋形剂，如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油(如橄榄油或花生油)或矿物油(如液体石蜡)或任何这些的混合物。适合的乳化剂可以是，例如天然树胶(如阿拉伯树胶或黄蓍胶)、天然磷脂(如大豆、卵磷脂)、源自脂肪酸和脱水己糖醇的酯或偏酯(例如脱水山梨糖醇一油酸酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物(如聚氧乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯)。乳剂还可以包含甜味剂、调味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨醇、阿斯巴甜或蔗糖)来制备，并且还可以包含缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
药物组合物还可以是无菌可注射水性或油性混悬剂的形式，其可以根据已知方法使用一种或更多种以上提及的适合的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。无菌可注射制剂还可以是无毒可肠胃外使用的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如1，3-丁二醇中的溶液。
栓剂制剂可以通过将活性成分与适合的无刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在正常温度下为固体，但在直肠温度下为液体从而在直肠中熔化以释放药物。适合的赋形剂包括，例如可可脂和聚乙二醇。
表面制剂(例如乳剂、软膏、凝胶和水性或油性溶液或混悬液)通常可以通过使用本领域公知的常规方法将活性成分与常规可表面用的载剂或稀释剂一起配制来获得。
用于吹入施用的组合物可以是精细分割的粉末形式，该粉末包含平均直径例如为30μm或更小的颗粒，粉末本身仅包含活性成分或者包含以一种或更多种生理可接受载体(例如乳糖)稀释的活性成分。通常用于吹入的粉末保存在与涡轮吸入装置(例如用于吹入已知药剂咳乐钠)一起使用的胶囊中，其包含例如1至50mg活性成分。
用于吸入施用的组合物可以是常规加压气雾剂的形式，配制该气雾剂以将活性成分作为含有精细分割固体或液滴的气雾剂形式来分配。可以使用常规的气雾剂抛射剂如挥发性氟化烃或者烃，气雾剂装置通常设置成使其分配定量的活性成分。
与一种或更多种赋形剂组合以生成单剂型的本发明化合物的量将根据待治疗对象和具体的施用途径进行必要的改变。例如，旨在用于人的口服施用的制剂可以包含，例如与常规量的适合赋形剂组合的0.5mg至5g活性成分，所述赋形剂可以为总组合物重量的5％至98％。单位剂型通常包含约1mg至约500mg的活性成分。有关施用途径和剂量配方的进一步信息参见：Ansel′sPharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems，LoydV.Allen，HowardC.Ansel，NicholasG.Popovich，LippincottWilliams&Wilkins，2004。
用于治疗或预防目的的式I的化合物的剂量大小自然将根据公知的药物原则、根据病症的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及施用途径而变化。
向哺乳动物单独或组合施用本发明的化合物以治疗过度增殖性疾病，例如多种癌症，例如结肠癌、卵巢癌、膀胱癌、胃癌、肺癌、子宫癌和前列腺癌。所述化合物可以经任何可接受途径施用，例如经静脉内、口服、肌内、通过栓剂等。例如，化合物可以配制为口服剂型(例如片剂、胶囊、液体混悬剂等)、栓剂，或者可以制备成注射液。医师可以选择用于治疗待治疗的具体过度增殖性疾病的适合途径和剂量。
以下实施例旨在说明本发明的一些实施方案，不旨在以任何形式限制说明书或权利要求的范围。
实施例1
N-(3-氯代-4-(3-氟代苄氧基)苯基)-6-(5-((4-甲基-1，4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺
步骤A：1-苄基-4-甲基-1，4-氮杂膦-4-氧化物(化合物1.1)
在30分钟的时间中在-78℃下向剧烈搅拌的甲基二氯磷酸(6.65g，50mmol)的THF(100mL)溶液中逐滴添加乙烯基氯化镁(THF中1.6M，66mL，105mmol)。添加完成后，经1小时将反应混合物温热至0℃，并向其中添加苄胺(6.43g，60mmol)和甲醇(100mL)。然后将反应混合物回流36小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入含有饱和氯化铵水溶液(100mL)、乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)的分离漏斗中。分离有机层，用二氯甲烷(100mL)萃取水层2次。将合并的有机层和萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速层析纯化残余物，用二氯甲烷中的20％甲醇洗脱，得到作为白色晶体固体的期望产物(5.69g，51％)。LCMSESI(+)m/z：224(M+1)。
步骤B：4-甲基-1，4-氮杂膦-4-氧化物盐酸盐(化合物1.2)
在Parr振荡器中在60psi下将1-苄基-4-甲基-1，4-氮杂膦-4-氧化物(5g)的甲醇溶液(50mL)和3MHCl(10mL)与碳载钯(10％，1.0g)一起氢化24小时。混合物经硅藻土过滤，在减压下去除所有溶剂以得到白色晶体固体，其使用无需进一步纯化。
步骤C：6-碘代-4-喹唑啉酮(化合物1.3)
将2-氨基-5-碘苯甲酸(14.2g，50mmol)和甲酰胺(100mL)的溶液回流10小时。冷却至室温后，添加水(100mL)。通过过滤收集固体产物，用水洗涤。在真空中进一步干燥以提供作为灰色固体的6-碘代-喹唑啉酮(11g，81％)。
步骤D：4-氯代-6-碘代喹唑啉(化合物1.4)
向6-碘代-喹唑啉-4-醇(5.0g，18mmol)的亚硫酰二氯(10mL)溶液中缓慢添加DMF(0.5mL)，立即加热混合物至回流。持续加热4.5小时，然后冷却至室温。然后在减压下蒸发反应混合物至干燥。然后将残留物重新溶解在DCM(20mL)中，向其中加入甲苯(50mL)，然后在减压下蒸发混合物至干燥。再重复一次该过程以去除产物中的亚硫酰二氯，生成作为棕褐色固体的5.2g(99％)期望产物。
步骤E.3-氯代-4-(3-氟代-苄氧基)-苯胺(化合物1.5)
在氮气中将氢化钠(60％，分散于油中，1.4g，33.5mmol)悬浮于无水THF(50ml)中，所得混合物冷却至0℃。向以上混悬液中逐滴添加(3-氟代-苯基)-甲醇(2.90ml，27mmol)，而后添加2-氯代-1-氟代-4-硝基-苯(4.2g，24mmol)的干DMF(20ml)溶液。然后在室温下再搅拌反应混合物4小时。在真空下将反应混合物浓缩至约40mL，并且倒入200ml的冰水混合物中。通过过滤分离所得固体，用水(50ml)清洗，晾干以生成黄色固体2-氯代-1-(3-氟代-苄氧基)-4-硝基-苯(5.8g)。将该固体悬于MeOH(50ml)中，并用湿5％Pt/C(Degussatype，Aldrich，1.5g)处理。用气球中的氢气冲刷烧瓶，在氢气球下搅拌反应混合物2小时。通过硅藻土栓过滤反应混合物，在减压下去除溶剂生成5.2g期望产物。
步骤F：[3-氯代-4-(3-氟代-苄氧基)-苯基]-(6-碘代-喹唑啉-4-基)-胺盐酸盐(化合物1.6)
将3-氯代-4-(3-氟代-苄氧基)-苯胺(3.1g，12mmol)和4-氯代-6-碘代-喹唑啉(3.28g，11.3mmol)溶解在异丙醇(50ml)中。将反应混合物回流12小时。通过过滤收集固体产物，用冷异丙醇(10mL)和乙醚(20mL)洗涤，晾干以得到3.8g干净的期望物质。
步骤G：5-(4-(3-氯代-4-(3-氟代苄氧基)苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-醛(化合物1.7)
将[3-氯代-4-(3-氟代-苄氧基)-苯基]-(6-碘代-喹唑啉-4-基)-胺盐酸盐(5.05g，10mmol)、2-呋喃硼酸(1.85g，12mmol)和钯催化剂(730mg，1.0mmol)在10mLK2CO3(2.0M)、10mLEtOH和40mLDME中的混合物在氮气氛下在75℃加热4小时。LS-MS表明反应完成。在减压下浓缩混合物，用水(2×50mL)洗涤残余物，然后用冷乙醚(100mL)洗涤得到灰色固体(4.5g)，无需进一步纯化将其用于下一步骤中。
步骤H：N-(3-氯代-4-(3-氟代苄氧基)苯基)-6-(5-((4-甲基-1，4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物1)
向化合物1.2(169mg，1mmol)和步骤G的化合物1.7(473mg，1mmol)的DCE(5mL)悬液中添加DIPEA(1.5mmol)和HOAc(1.5mmol)。搅拌混合物30分钟后，添加2.0mmolNaBH(OAc)3，然后过夜搅拌混合物。添加1.0mL5MNaOH，用DCM(2×20mL)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机相，经MgSO4干燥。过滤并浓缩，而后通过硅胶(10％甲醇，DCM中)上的快速柱层析纯化，得到浅棕色粉末。1HNMR(CD3OD，300MHz)δ8.67(d，1H)，8.49(s，1H)，8.18(dd，1H)，7.91(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.42(td，1H)，7.32(d，1H)，7.27(dd，1H)，7.17(d，1H)，7.07(td，1H)，6.98(d，1H)，6.51(d，1H)，6.51(d，1H)，5.23(s，2H)，3.82(s，2H)，3.36(s，1H)，3.05(m，2H)，2.90(m，2H)，2.04(m，44H)，1.58(d，3H).LCMSESI(+)m/z：591(M+1).
实施例2
6-(5-((2-(二甲基膦基)乙基氨基)甲基)呋喃-2-基)-N-(4-(3-氟代苄氧基)-3-氯代苯基)喹唑啉-4-胺
步骤A：N-苄基-2-(二甲基膦酰基)乙胺(化合物2.1)
在30分钟的时间中在-78℃下向剧烈搅拌的二甲基膦酰氯(6.65g，50mmol)的THF(100mL)溶液中逐滴添加乙烯基氯化镁(THF中1.6M，33mL，52.5mmol)。添加完成后，经1小时将反应混合物温热至0℃，并向其中添加苄胺(6.43g，60mmol)和甲醇(100mL)。然后将反应混合物回流36小时。冷却至室温后，去除溶剂，将残留物倒入含有乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)的分离漏斗中。分离有机层，用二氯甲烷(100mL)萃取水层2次。将合并的有机层和萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速层析，用二氯甲烷中的20％甲醇洗脱来纯化残余物，得到作为白色晶体固体的期望产物(5.69g，51％)。LCMSESI(+)m/z：224(M+1)。
步骤B：2-(二甲基膦酰基)乙胺(化合物2.2)
在Parr振荡器中在60psi下将化合物2.2(200mg)的甲醇(50mL)溶液与碳载钯(10％，50mg)一起氢化24小时。混合物经硅藻土过滤，在减压下去除所有溶剂以得到白色晶体固体，其使用无需进一步纯化。LCMSESI(+)m/z：122(M+1)。
步骤C：6-(5-((2-(二甲基膦基)乙基氨基)甲基)呋喃-2-基)-N-(4-(3-氟代苄氧基)-3-氯代苯基)喹唑啉-4-胺(化合物2)
将5-(4-(4-(3-氟代苄氧基)-3-氯代苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-醛和2-(二甲基膦酰基)乙胺(化合物2.2)悬于二氯甲烷(20mL)中。然后在室温下依次添加乙酸(3滴)和三乙酰氧基硼氢化钠(2当量)。在室温下搅拌混合物直到起始物质消失。用2NNaOH水溶液终止反应，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层和萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速层析，用二氯甲烷中的20％甲醇洗脱残余物，获得作为黄色晶体固体的期望产物。
LCMSESI(+)m/z：580(M+1).1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.73(d，1H)，8.50(s，1H)，8.20(m，1H)，7.92(d，1H)，7.80(m，1H)，7.68(m，1H)，7.46(m，1H)，7.36(m，1H)，7.30(m，1H)，7.22(m，1H)，7.11(m，1H)，7.00(d，1H)，6.53(d，1H)，5.25(s，2H)，3.94(s，2H)，3.08(m，2H)，2.15(m，2H)，1.57(s，3H)，1.53(s，3H).
实施例3
6-(5-(((二甲基膦酰基)甲基氨基)甲基)呋喃-2-基)-N-(4-(3-氟代苄氧基)-3-氯代苯基)喹唑啉-4-胺
将5-(4-(4-(3-氟代苄氧基)-3-氯代苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-醛(化合物1.7)和(二甲基膦酰基)甲胺(制备：Maier，LudwigPhosphorus，SulfurandSiliconandtheRelatedElements，53(1-4)，43-67；1990)悬于二氯甲烷(20mL)中。然后在室温下依次添加乙酸(3滴)和三乙酰氧基硼氢化钠(2当量)。在室温下搅拌混合物直到起始物质消失。用2NNaOH水溶液终止反应，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层和萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速层析，用二氯甲烷中的20％甲醇洗脱来纯化残余物，获得作为黄色晶体固体的期望产物。
LCMSESI(+)m/z：566(M+1).1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.65(s，1H)，8.46(s，1H)，8.15(m，1H)，7.91(d，1H)，7.75(m，1H)，7.62(m，1H)，7.40(m，1H)，7.29(m，1H)，7.26(m，1H)，7.13(m，1H)，7.08(m，1H)，6.93(d，1H)，6.47(d，1H)，5.20(s，2H)，3.97(s，2H)，3.08(m，2H)，2.85(m，1H)，1.57(m，6H).
实施例4
N-(3-氯代-4-(3-氟代苄氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1，4-氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺
步骤A：4-甲基-1-(丙-2-炔基)-1，4-氮杂膦，4-氧化物(化合物4.1)
向Cs2CO3(1.3g，4.0mmol)、丙酮(5.0mL)和化合物1.2(0.338mg，2.0mmol)的混合物中添加炔丙基氯(150mg，2.0mmol)。在50℃下搅拌混合物过夜。过滤并浓缩，得到浅棕色固体。进行下一步骤无需进一步纯化。
步骤B：N-(3-氯代-4-(3-氟代苄氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1，4-氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺(化合物4)
在N2气氛下将胺、化合物4.1(205mg，1.2mmol)、碘、化合物1.6(505mg，1.0mmol)、PdCl2(PPh3)2(35mg，5％mol)、Et3N(1.0mL)和CuI(64mg，20％mol)在10mLDMF中的混合物加热过夜。浓缩并通过硅胶上的快速柱层析(5％MeOH，DCM中)纯化，得到作为棕色粉末的期望产物。LCMSESI(+)m/z：550(M+1).1HNMR(CD3OD，300MHz)δ7.96(d，J＝2.4Hz，1H)，7.83(dd，J1＝3.6Hz，J2＝8.1Hz，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60(dd，J1＝2.7Hz，J2＝9.3Hz，1H)，7.39(td，J1＝0.7Hz，J2＝7.5Hz，1H)，7.29(d，J＝7.5Hz，1H)，7.24(d，J＝9.9Hz，1H)，7.13(d，J＝9.0Hz，1H)，7.05(td，J1＝1.8Hz，J2＝8.1Hz，1H)，5.21(s，2H)，3.73(s，2H)，3.35(s，1H)，3.20(m，2H)，3.00(m，2H)，2.00(m，4H)，1.62(d，J＝13.2Hz，3H).
实施例5
N-(3-氯代-4-(3-氟代苄氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1，4-氮杂膦-1-基)丙基)喹唑啉-4-胺
在室温下在H2气氛中将三键化合物(化合物4，100mg，0.18mmol)和10％Pd-C(10mg)在MeOH(20mL)中混合3小时。过滤并浓缩，然后通过硅胶上的快速柱层析(5％MeOH，DCM中)纯化，得到作为棕色粉末的期望产物。
LCMSESI(+)m/z：554(M+1).1HNMR(CD3OD，300MHz)δ8.46(s，1H)，8.18(s，1H)，7.88(d，J＝2.7Hz，1H)，7.75(dd，J1＝1.2Hz，J2＝8.7Hz，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(dd，J1＝2.7Hz，J2＝9.0Hz，1H)，7.39(td，J1＝0.7Hz，J2＝7.5Hz，1H)，7.29(d，J＝7.5Hz，1H)，7.24(d，J＝9.8Hz，1H)，7.14(d，J＝9.0Hz，1H)，7.04(m，1H)，5.22(s，2H)，3.45(s，2H)，3.35(s，1H)，3.10-2.50(m，8H)，1.99-1.95(m，6H)，1.56(d，J＝13.2Hz，3H).
实施例6
2-((5-(4-(3-氯代-4-(3-氟代苄氧基)苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)甲基氨基)乙基膦酸二甲酯
步骤A：2-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)乙基磷酸二甲酯(化合物6.1)
在N2气氛下将2-(2-溴乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(7.62g，30mmol)和亚磷酸三甲酯(100g)的混合物回流10小时。浓缩并通过硅胶上的柱层析(100％EtOAc)纯化，得到作为白色固体的期望产物(5.2g)。
步骤B：2-氨基乙基膦酸二甲酯(化合物6.2)
将化合物6.1(2.83g，10mmol)溶解于40mL乙醇中，然后添加9.5mmol的一水合肼。将所得混合物回流3小时。过滤掉反应中形成的白色固体，浓缩滤液得到粘稠液体，其无需进一步纯化用于下一步骤。
步骤C：2-((5-(4-(3-氯代-4-(3-氟代苄氧基)苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)甲基氨基)乙基膦酸二甲酯(化合物6)
向化合物6.2(153mg，1mmol)和化合物1.7(473mg，1mmol)在DCE(5mL)的混悬液中添加DIPEA(1.5mmol)和HOAc(1.5mmol)。搅拌混合物30分钟后，添加2.0mmolNaBH(OAc)3，然后搅拌混合物过夜。添加1.0mL5MNaOH，用DCM(2×20mL)提取混合物。用盐水洗涤合并的有机相，经MgSO4干燥。过滤并浓缩，然后通过硅胶上的快速柱层析(10％甲醇，DCM中)纯化，得到浅棕色粉末。LCMSESI(+)m/z：612(M+1).1HNMR(CD3OD，300MHz)δ8.64(s，1H)，8.45(s，1H)，8.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.73(d，J＝g.4Hz，1H)，7.61(d，J＝7.9Hz，1H)，7.38(m，1H)，7.28(d，J＝8.gHz，1H)，7.23(d，J＝5.4Hz，1H)，7.05(m，1H)，6.90(d，J＝2.7Hz，1H)，6.44(d，J＝2.7Hz，1H)，5.20(s，2H)，3.73(s，3H)，3.70(s，3H)，2.90(m，2H)，2.10(m，2H).
实施例7
N-(3-氯代-4-(3-氟代苄氧基)苯基)-6-(5-((2-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂膦-2-基)乙基氨基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺
步骤A：2-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)乙基二氯磷酸(化合物7.1)
将2.83g化合物6.2(10mmol)溶解于100mL的DCM中，将溶液冷却至0℃。逐滴加入2.90gTMSBr(20mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。浓缩混合物得到棕色残留物，将其溶解于100mLDCM中。在室温下添加10mL亚硫酰二氯，将所得混合物在50℃下搅拌2小时。在减压下浓缩混合物得到粘稠的油，其纯度足以进行下一步骤。
步骤B：2-(2-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂膦-2-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(化合物7.2)
在室温下向2.92g化合物7.1(10mmol)的100mL甲苯的溶液中添加xxxgxxx醇和1.2mL三乙胺。将所得混合物在100℃下搅拌2小时。浓缩，然后通过硅胶上的柱层析纯化，得到3.00g作为白色固体的期望产物。
步骤C：2-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂膦-2-基)乙胺(化合物7.3)
将1.62g化合物7.2(5.0mmol)溶解于40mL的乙醇中，然后添加4.5mmol一水合肼。回流所得混合物3小时。过滤掉反应中形成的白色固体，浓缩滤液得到粘稠液体，其可用于下一步骤而无需进一步纯化。
步骤D：N-(3-氯代-4-(3-氟代苄氧基)苯基)-6-(5-((2-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂膦-2-基)乙基氨基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物7)
向化合物7.3(193mg，1mmol)和化合物1.7(473mg，1mmol)在DCE(5mL)的混悬液中添加DIPEA(1.5mmol)和HOAc(1.5mmol)。搅拌混合物30分钟后，添加2.0mmolNaBH(OAc)3，然后搅拌混合物过夜。添加1.0mL5MNaOH，用DCM(2×20mL)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥。过滤并浓缩，然后通过硅胶上的快速柱层析(10％甲醇，DCM中)纯化，得到浅棕色粉末。LCMSESI(+)m/z：652(M+1).1HNMR(CD3OD，300MHz)δ8.66(s，1H)，8.44(s，1H)，8.11(dd，J1＝0.9Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.90(d，J＝2.4Hz，1H)，7.75(d，J＝8.7Hz，1H)，7.62(dd，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz，1H)，7.38(td，J1＝0.7Hz，J2＝7.5Hz，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08(d，J＝7.5Hz，1H)，7.03(td，J1＝1.8Hz，J2＝8.1Hz，1H)，6.92(d，J＝3.3Hz，1H)，6.51(d，J＝3.3Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.00(d，4H)，3.05(m，1H)，2.30(m，2H)，1.04(s，3H)，0.99(s，3H).
实施例8
N-(3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-6-(5-((4-甲基-1，4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺
步骤A：3-氯代-4-(2-吡啶基甲氧基)-硝基苯(化合物8.1)
向2-氯代-1-氟代-4-硝基-苯(8.75g，50mmol)的无水丙酮(100ml)溶液中添加10.0gK2CO3和5.45g2-吡啶甲醇(50mmol)。然后在65℃下搅拌反应混合物过夜。过滤并浓缩，得到固体，将其重结晶得到作为白色固体的期望产物(10.2g)。
步骤B：3-氯代-4-(2-吡啶基甲氧基)-苯胺(化合物8.2)
将2.65g化合物8.1(10mmol)悬于MeOH(50ml)中并用湿5％Pt/C(Degussatype，Aldrich，1.5g)处理。用气球中的氢气冲刷烧瓶，在氢气球下搅拌反应混合物2小时。通过硅藻土栓过滤反应混合物，在减压下去除溶剂，生成2.0g期望产物。
步骤C：[3-氯代-4-(2-吡啶基甲氧基)-苯基]-(6-碘代-喹唑啉-4-基)-胺盐酸盐(化合物8.3)
将470mg化合物8.3(2mmol)和580mg4-氯代-6-碘代-喹唑啉(2mmol)溶解在异丙醇(10ml)中。回流反应混合物12小时。通过过滤收集固体产物，用冷异丙醇(10mL)和乙醚(20mL)洗涤，晾干，得到450mg干净的期望物质。
步骤D：5-(4-(3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺)喹唑啉-6-基)呋喃-2-醛(化合物8.4)
将化合物8.3(489mg，1.0mmol)、2-呋喃硼酸(185mg，1.2mmol)和钯催化剂(73.0mg，0.10mmol)在1.0mLK2CO3(2.0M)、10mLEtOH和4.0mLDME中的混合物在氮气氛下75℃加热4小时。LS-MS表明反应完成。在减压下浓缩混合物，用水(2×5.0mL)洗涤残余物，然后用冷乙醚(10.0mL)洗涤得到灰色固体(400mg)，无需进一步纯化将其用于下一步骤中。
步骤E：N-(3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-6-(5-((4-甲基-1，4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物8)
向化合物1.2(169mg，1mmol)和化合物8.4(228mg，0.5mmol)的DCE(5mL)混悬液中添加DIPEA(1.0mmol)和HOAc(1.0mmol)。搅拌混合物30分钟后，添加2.0mmolNaBH(OAc)3，然后过夜搅拌混合物。添加1.0mL5MNaOH，用DCM(2×20mL)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥。过滤并浓缩，而后通过硅胶上的快速柱层析(10％甲醇，DCM中)纯化，得到浅棕粉末。LCMSESI(+)m/z：575(M+1).1HNMR(CD3OD，300MHz)δ8.65(d，1H)，8.55(d，1H)，8.47(s，1H)，8.16(dd，1H)，7.93(d，1H)，7.89(dd，1H)，7.76(d，1H)，7.72(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.39(td，1H)，7.16(d，1H)，6.96(d，1H)，6.49(d，1H)，5.27(s，2H)，3.35(s，2H)，3.35(s，2H)，3.05-2.88(m，4H)，2.07-2.01(m，4H)，1.58(d，3H).
实施例9
N-(3-氯代-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-6-(5-((4-甲基-1，4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺
步骤A：3-氯代-4-(6-甲基-2-吡啶基甲氧基)-硝基苯(化合物9.1)
向2-氯代-1-氟代-4-硝基-苯(8.75g，50mmol)的无水丙酮(100ml)溶液中添加10.0gK2CO3和6.15g6-甲基-2-吡啶甲醇(50mmol)。然后在65℃下搅拌反应混合物过夜。过滤并浓缩，得到固体，将其重结晶得到作为白色固体的期望产物(9.5g)。
步骤B：3-氯代-4-(6-甲基-2-吡啶基甲氧基)-苯胺(化合物9.2)
将2.79g化合物9.1(10mmol)悬于MeOH(50ml)中并用湿5％Pt/C(Degussatype，Aldrich，1.5g)处理。用气球中的氢气冲刷烧瓶，在氢气球下搅拌反应混合物2小时。通过硅藻土栓过滤反应混合物，在减压下去除溶剂，生成2.2g期望产物。
步骤C：[3-氯代-4-(2-吡啶基甲氧基)-苯基]-(6-碘代-喹唑啉-4-基)-胺盐酸盐(化合物9.3)
将500mg化合物9.2(2mmol)和580mg4-氯代-6-碘代-喹唑啉(2mmol)溶解在异丙醇(10ml)中。回流反应混合物12小时。通过过滤收集固体产物，用冷异丙醇(10mL)和乙醚(20mL)洗涤，晾干，得到450mg干净的期望物质。
步骤D：5-(4-(3-氯代-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯胺)喹唑啉-6-基)呋喃-2-醛(化合物9.4)
将化合物9.3(502mg，1.0mmol)、2-呋喃硼酸(185mg，1.2mmol)和钯催化剂(73.0mg，0.10mmol)在1.0mLK2CO3(2.0M)、1.0mLEtOH和4.0mLDME中的混合物在氮气氛下75℃加热4小时。LS-MS表明反应完成。在减压下浓缩混合物，用水(2×5.0mL)洗涤残余物，然后用冷乙醚(10.0mL)洗涤得到灰色固体(400mg)，无需进一步纯化将其用于下一步骤中。
步骤E：N-(3-氯代-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-6-(5-((4-甲基-1，4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物9)
向化合物1.2(169mg，1mmol)和来自步骤D的化合物9.4(235mg，0.5mmol)的DCE(5mL)混悬液中添加DIPEA(1.0mmol)和HOAc(1.0mmol)。搅拌混合物30分钟后，添加2.0mmolNaBH(OAc)3，然后过夜搅拌混合物。添加1.0mL5MNaOH，用DCM(2×20mL)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥。过滤并浓缩，而后通过硅胶上的快速柱层析(10％甲醇，DCM中)纯化，得到棕色粉末。LCMSESI(+)m/z：589(M+1).1HNMR(CD3OD，300MHz)δ8.68(d，1H)，8.49(s，1H)，8.18(dd，1H)，7.93(d，1H)，7.80-7.75(m，2H)，7.61(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.16(d，1H)，6.98(d，1H)，6.50(d，1H)，5.23(s，2H)，3.83(s，2H)，3.19-2.90(m，4H)，2.58(S，3H)，2.08-2.01(m，4H)，1.58(d，3H).
实施例10
6-(3-(2-(二甲基膦酰基)乙基氨基)丙-1-炔基)-N-(4-(3-氟代苄氧基)-3-氯代苯基)喹唑啉-4-胺
步骤A：3-(4-(4-(3-氟代苄氧基)-3-氯代苯基氨基)喹唑啉-6-基)丙-2-炔-1-醇(化合物10.1)
向N-(4-(3-氟代苄氧基)-3-氯代苯基)-6-碘代喹唑啉-4-胺(1.52g)、三甲基(丙-2-炔基氧基)硅烷(0.7mL)、三乙胺(0.5mL)的DMF(10mL)溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(106mg)、CuI(114mg)，然后在40℃下加热混合物过夜。去除溶剂，然后添加甲醇(10mL)和4NHCl(2mL)。在室温下搅拌反应混合物1小时，去除溶剂。再添加10mL甲醇和三乙胺(2mL)，在室温下搅拌反应混合物1小时。去除溶剂，通过快速层析，用EtOAc洗脱得到期望产物。LCMSESI(+)m/z：434(M+1)。产率：86％。
步骤B：3-(4-(4-(3-氟代苄氧基)-3-氯代苯基氨基)喹唑啉-6-基)丙-2-炔基甲磺酸酯(化合物10.2)
向0℃的3-(4-(4-(3-氟代苄氧基)-3-氯代苯基氨基)喹唑啉-6-基)丙-2-炔-1-醇(化合物10.1，800mg)、三乙胺(0.4mL)的二氯甲烷(20mL)溶液中添加MsCl(0.16mL)，将反应混合物温热至室温。用饱和NaHCO3水溶液洗涤反应物，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层和萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速层析，用EtOAc洗脱得到期望产物。LCMSESI(+)m/z：513(M+1)。产率：43％。
步骤C：6-(3-(2-(二甲基膦酰基)乙基氨基)丙-1-炔基)-N-(4-(3-氟代苄氧基)-3-氯代苯基)喹唑啉-4-胺(化合物10)
向0℃的3-(4-(4-(3-氟代苄氧基)-3-氯代苯基氨基)喹唑啉-6-基)丙-2-炔基甲磺酸酯(化合物10.2，319mg)、DIPEA(0.37mL)的二氯甲烷(20mL)溶液中添加2-(二甲基膦酰基)乙胺(83mg)，在室温下搅拌反应混合物过夜。去除溶剂，通过快速层析，用二氯甲烷中的20％甲醇洗脱来纯化，得到作为黄色固体的期望产物。LCMSESI(+)m/z：538(M+1).1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.47(s，1H)，8.87(s，1H)，8.70(s，1H)，7.95(m，2H)，7.85(m，2H)，7.62(m，2H)，7.38(m，1H)，6.98(m，1H)，5.10(s，2H)，4.25(m，2H)，3.87(m，1H)，3.58(m，1H)，2.05(m，2H)，1.57(m，6H).
实施例11
N-(4-(3-氟代苄氧基)-3-氯代苯基)-6-((E)-3-(4-甲基-1，4-氮杂膦-1-基)丙-1-烯基)喹唑啉-4-胺
步骤A：1-烯丙基-4-甲基-1，4-氮杂膦4-氧化物(化合物11.1)
向4-甲基-1，4-氮杂膦4-氧化物盐酸盐(1.69g)、碘化钠(150mg)和Cs2CO3(7.15g)在丙酮(50mL)中的混合物中逐滴添加烯丙基氯。在室温下搅拌混合物过夜，过滤并浓缩得到作为白色固体的期望产物(1.45g)。
步骤B：N-(4-(3-氟代苄氧基)-3-氯代苯基)-6-((E)-3-(4-甲基-1，4-氮杂膦-1-基)丙-1-烯基)喹唑啉-4-胺(化合物11)
在氮气氛下，向1-烯丙基-4-甲基-1，4-氮杂膦4-氧化物(化合物11.1，400mg)、-(4-(3-氟代苄氧基)-3-氯代苯基)6-碘代喹唑啉-4-胺(1.4g)和三乙胺(1mL)在DMF(10mL)中的混合物中添加Pd(dppf)2Cl2(85mg)。在85℃下加热反应混合物4小时并冷却至室温。添加乙酸乙酯(100mL)，用水和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速层析，用二氯甲烷中的20％甲醇洗脱来纯化残余物，得到作为黄色晶体固体的期望产物。LCMSESI(+)m/z：551(M+1).1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.70(m，2H)，8.28(s，1H)，7.86(m，2H)，7.63(m，1H)，7.36(m，1H)，7.25(m，2H)，6.97(m，1H)，5.62(s，1H)，5.38(s，1H)，5.15(s，2H)，3.50(s，2H)，3.05(m，2H)，2.78(m，2H)，2.02(m，2H)，1.80(m，2H)，1.50(d，3H).
实施例12
N-(4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(5-((4-甲基-1，4-氮杂亚磷-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺
步骤A：5-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-2-甲基吡啶(化合物12.1)
在110℃下加热1-氯代-2-甲基-4-硝基苯(17.2g)、6-甲基吡啶-3-醇(12g)和Cs2CO3(39g)在DMF(150mL)中的混合物4小时。过滤固体并添加水(100mL)和EtOAc(200mL)。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将所得黄色固体直接用于下一步骤。
步骤B：4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-3-甲基苯胺(化合物12.2)
在Parr振荡器中在60psi下氢化5-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-2-甲基吡啶(化合物12.1)(5g)的甲醇(50mL)溶液和碳载钯(10％，300mg)24小时。将混合物经硅藻土过滤，在减压下去除所有溶剂以得到白色晶体固体，其使用无需进一步纯化。LCMSESI(+)m/z：215(M+1)。
步骤C：N-(4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-3-甲基苯基)-6-碘代喹唑啉-4-胺(化合物12.3)
将4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-3-甲基苯胺(812mg，3.79mmol)和4-氯代-6-碘代-喹唑啉(1g，3.4mmol)溶解在异丙醇(50ml)中。回流反应混合物12小时。通过过滤收集固体产物，用冷异丙醇(10mL)和乙醚(20mL)洗涤，晾干，得到1.1g干净的期望物质。
步骤D：5-(4-(4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-3-甲基苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-醛(化合物12.4)
在氮气氛下，向N-(4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-3-甲基苯基)-6-碘代喹唑啉-4-胺(468mg，1mmole)、5-甲酰呋喃-2-基-2-硼酸(170mg)和2MK2CO3(4mL)在乙醇(4mL)和DME(4mL)中的混合物中添加Pd(dppf)2Cl2(85mg)。在75℃下加热反应混合物4小时并冷却至室温。添加二氯甲烷(30mL)，用水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速层析，用二氯甲烷中的20％甲醇洗脱来纯化残余物，得到作为白色固体的期望产物(430mg)。LCMSESI(+)m/z：437(M+1)。产率：98％。
步骤E：N-(4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(5-((4-甲基-1，4-氮杂亚磷-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物12)
将5-(4-(4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-3-甲基苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-醛、4-甲基-1，4-氮杂膦4-氧化物盐酸盐和DIPEA悬于二氯甲烷(20mL)中。在室温下依次添加乙酸(3滴)和三乙酰氧基硼氢化钠(2当量)。在室温下搅拌混合物直到起始物质消失。用2NNaOH水溶液终止反应，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层和萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速层析，用二氯甲烷中的20％甲醇洗脱来纯化残余物，获得作为黄色晶体固体的期望产物。
LCMSESI(+)m/z：554(M+1).1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.71(s，1H)，8.47(s，1H)，8.18(d，1H)，8.12(s，1H)，7.77(d，1H)，7.69(m，1H)，7.60(d，1H)，7.28(m，2H)，6.99(m，2H)，6.51(d，1H)，3.83(s，2H)，3.73(m，2H)，3.24(m，2H)，2.95(m，2H)，2.51(s，3H)，2.27(s，3H)，2.04(m，2H)，1.58(m，3H).
实施例13
N-(4-(3-氟代苄氧基)-3-氯代苯基)-6-(5-((4-((二甲基膦酰基)-甲基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺
步骤A：4-((二甲基膦酰基)甲基)哌嗪-1-羧酸苄基酯(化合物13.1)
向-78℃的氯甲烷磷酰二氯(2g，12mmole)的THF(30mL)溶液中缓慢添加甲基氯化镁(8mL，3M，THF中)，将反应混合物温热至室温过夜。向反应混合物中添加哌嗪-1-羧酸苄基酯(2.8mL)和碳酸钾(5g)，将溶液回流过夜。通过过滤去除固体，去除溶剂得到残余物，通过快速层析用二氯甲烷中的10％甲醇洗脱来纯化残余物，得到期望产物。LCMSESI(+)m/z：311(M+1)。
步骤B：1-((二甲基膦酰基)甲基)哌嗪(化合物13.2)
将甲醇(20mL)中的4-((二甲基膦酰基)甲基)哌嗪-1-羧酸苄基酯(200mg)和10％碳载钯装入烧瓶中。在H2气氛下于室温搅拌混合物。通过硅藻土过滤混合物，在减压下去除所有溶剂，得到白色晶体固体，其使用无需进一步纯化。LCMSESI(+)m/z：177(M+1)。
步骤C：N-(4-(3-氟代苄氧基)-3-氯代苯基)-6-(5-((4-((二甲基膦酰基)-甲基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物13)
将5-(4-(4-(3-氟代苄氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-醛和1-((二甲基膦酰基)甲基)哌嗪悬于二氯甲烷(20mL)中。在室温下依次添加乙酸(3滴)和三乙酰氧基硼氢化钠(2当量)。在室温下搅拌混合物直到起始物质消失。用2NNaOH水溶液终止反应，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层和萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速层析，用二氯甲烷中的20％甲醇洗脱来纯化残余物，获得作为黄色晶体固体的期望产物。
LCMSESI(+)m/z：635(M+1).1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.59(s，1H)，8.44(s，1H)，8.11(m，1H)，7.89(m，1H)，7.72(m，1H)，7.57(m，1H)，7.38(m，1H)，7.26(m，2H)，7.08(m，2H)，6.90(d，1H)，6.46(d，1H)，5.17(s，2H)，3.66(s，2H)，2.80(m，2H)，2.68(m，8H)，1.57(d，6H).
实施例14
N-(4-(3-氟代苄氧基)-3-溴代苯基)-6-(5-((4-甲基-1，4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺
步骤A：(1-((2-溴代-4-硝基苯氧基)甲基)-3-氟代苯(化合物14.1)
回流2-溴代-1-氟代-4-硝基苯(5g)、(3-氟代苯基)甲醇(2.86g)和K2CO3(9.4g)在丙酮(50mL)中的混合物4小时。过滤固体，去除溶剂。将得到的黄色固体从EtOAc/己烷中重结晶，获得棕色固体(6.8g)。产率：92％。
步骤B：4-(3-氟代苄氧基)-3-溴代苯胺(化合物14.2)
在Parr振荡器中在60psi下氢化(1-((2-溴代-4-硝基苯氧基)甲基)-3-氟代苯(3.26g)的甲醇(50mL)溶液和碳载钯(10％，300mg)24小时。将混合物经硅藻土过滤，在减压下去除所有溶剂以得到白色晶体固体，其使用无需进一步纯化。LCMSESI(+)m/z：297(M+1)。
步骤C：N-(4-(3-氟代苄氧基)-3-溴代苯基)-6-碘代喹唑啉-4-胺(化合物14.3)
将4-(3-氟代苄氧基)-3-溴代苯胺(1.48g，5mmol)和4-氯代-6-碘代-喹唑啉(1.45g，5mmol)溶解在异丙醇(50ml)中。将反应混合物回流12小时。通过过滤收集固体产物，用冷异丙醇(10mL)和乙醚(20mL)洗涤，晾干，得到2.7g干净的期望物质。
步骤D：5-(4-(4-(3-氟代苄氧基)-3-溴苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-醛(化合物14.4)
在氮气氛下，向N-(4-(3-氟代苄氧基)-3-溴代苯基)-6-碘代喹唑啉-4-胺(550mg，1mmole)、5-甲酰呋喃-2-基-2-硼酸(170mg，1.2mmol)和2MK2CO3(4mL)在乙醇(4mL)和DME(4mL)中的混合物中添加Pd(dppf)2Cl2(80mg)。在75℃下加热反应混合物4小时并冷却至室温。添加二氯甲烷(30mL)，用水和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速层析，用二氯甲烷中的20％甲醇洗脱来纯化残余物，得到作为白色固体的期望产物(460mg)。LCMSESI(+)m/z：519(M+1)。产率：89％。
步骤E：N-(4-(3-氟代苄氧基)-3-溴代苯基)-6-(5-((4-甲基-1，4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物14)
将5-(4-(4-(3-氟代苄氧基)-3-溴苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-醛(444mg，0.86mmole)、4-甲基-1，4-氮杂膦4-氧化物盐酸盐(137mg，1mmole)和DIPEA悬于二氯甲烷(20mL)中。在室温下依次添加乙酸(3滴)和三乙酰氧基硼氢化钠(2当量)。在室温下搅拌混合物直到起始物质消失。用2NNaOH水溶液终止反应，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层和萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速层析，用二氯甲烷中的20％甲醇洗脱来纯化残余物，获得作为黄色晶体固体的期望产物(388mg)。LCMSESI(+)m/z：637(M+1)。产率：71％。
1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.64(s，1H)，8.46(s，1H)，8.15(m，1H)，8.04(m，1H)，7.75(m，1H)，7.65(m，1H)，7.38(m，1H)，7.26(m，2H)，7.08(m，2H)，6.95(m，1H)，6.48(d，1H)，5.21(s，2H)，3.80(s，2H)，2.88(m，4H)，2.03(m，4H)，1.57(d，3H).
实施例15
2-((2-氯代-4-(6-(5-((4-甲基-1，4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-基氨基)苯氧基)甲基)吡啶1-氧化物
步骤A：3-氯代-4-(2-吡啶基甲氧基)-N-Boc-苯胺(化合物15.1)
向化合物8.3(10mmol)的50mLDCM溶液中添加3.0g(Boc)2O和2.5gDMAP。在室温下搅拌所得混合物5小时。浓缩并通过硅胶上的快速柱层析纯化残留物，得到期望产物。
步骤B：3-氯代-4-(N-氧化吡啶-2-甲氧基)-苯胺TFA盐(化合物15.2)
向1.34g化合物15.1(4.0mmol)的50mLDCM溶液中添加1.5gm-CPBA(6.0mmol)，在室温下搅拌所得混合物2小时。添加10mL2.0NNaOH，用100mLDCM萃取有机物，然后经MgSO4干燥。过滤并浓缩得到棕色残留物，将其再溶解在100mLDCM中。添加5.0mLTFA，在室温下搅拌混合物直至LC-MS显示去保护完成。在减压下浓缩得到作为TFA盐的期望产物，将其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
步骤C：[3-氯代-4-(N-氧化吡啶-2-甲氧基)-苯基]-(6-碘代-喹唑啉-4-基)-胺盐酸盐(化合物15.3)
将1.0g化合物15.2(2mmol)和1.2g4-氯代-6-碘代-喹唑啉(2mmol)溶解在异丙醇(50ml)中。回流反应混合物12小时。通过过滤收集固体产物，用冷异丙醇(10mL)和乙醚(20mL)洗涤，晾干，得到1.5g干净的期望物质。
步骤D：2-((2-氯代-4-(6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉-4-基氨基)苯氧基)甲基)吡啶1-氧化物(化合物15.4)
在75℃下将化合物15.3(505mg，1.0mmol)、2-呋喃硼酸(168mg，1.2mmol)和钯催化剂(73.0mg，0.10mmol)在1.0mLK2CO3(2.0M)、1.0mLEtOH和4.0mLDME中的混合物在氮气氛下加热4小时。LS-MS表明反应完成。在减压下浓缩混合物，用水(2×5.0mL)洗涤残余物，然后用冷乙醚(10.0mL)洗涤得到灰色固体(400mg)，无需进一步纯化将其用于下一步骤中。
步骤E：2-((2-氯代-4-(6-(5-((4-甲基-1，4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-基氨基)苯氧基)甲基)吡啶1-氧化物(化合物15)
向化合物1.2(169mg，1mmol)和来自步骤D的化合物15.4(237mg，0.5mmol)的DCE(5mL)混悬液中添加DIPEA(1.0mmol)和HOAc(1.0mmol)。搅拌混合物30分钟后，添加2.0mmolNaBH(OAc)3，然后过夜搅拌混合物。添加1.0mL5MNaOH，用DCM(2×20mL)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥。过滤并浓缩，而后通过硅胶(10％甲醇，DCM中)上的快速柱层析纯化，得到棕色粉末。LCMSESI(+)m/z：591(M+1).1HNMR(CD3OD，300MHz)δ8.64(d，1H)，8.48(s，1H)，8.39(d，1H)，8.16(d，1H)，8.13(d，1H)，7.99(d，1H)，7.80(d，1H)，7.76(d，1H)，7.70-7.65(m，2H)，7.52(m，1H)，7.20(d，1H)，6.95(d，1H)，6.48(d，1H)，5.39(s，2H)，3.81(s，2H)，3.08-2.90(m，4H)，2.07-2.01(m，4H)，1.58(d，3H).
实施例16
N-(1-(3-氟代苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-((4-甲基-1，4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺
步骤A：1-(3-氟代苄基)-5-硝基-1H-吲唑(化合物16.1)
将5-硝基苯并吲唑(8.16g，50mmol)、3-氟代苄基溴(10.4g，55mmol)和碳酸钾(13.8g，100mmol)在丙酮(200mL)中的混悬液回流过夜。将反应物冷却至室温后，用二氯甲烷(100mL)洗脱反应混合物，经硅胶(约100g)过滤，用1∶1乙酸乙酯∶二氯甲烷(约100mL)润洗。在浓缩后，通过柱层析用二氯甲烷中的0-30％乙酸乙酯洗脱来纯化残余物，得到作为白色晶体固体的标题化合物(第一级分，5.69g，42％)。LCMSESI(+)m/z：272(M+1)。
步骤B：1-(3-氟代苄基)-1H-吲唑-5-胺(化合物16.2)
在氢气球下将化合物16.1(2.71g，10mmol)和10％碳载钯(1.0g，湿)的甲醇(40mL)混悬液氢化14小时。然后用硅藻土(20g)过滤反应混合物，用二氯甲烷/甲醇(3/1)浸洗，并且浓缩得到作为白色晶体固体的标题化合物(2.40g，100％)。产物的使用无需进一步纯化。LCMSESI(+)m/z：242(M+1)。
步骤C：N-(1-(3-氟代苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-碘代喹唑啉-4-胺(化合物16.3)
根据用于化合物1.6的方法，使用化合物16.3代替化合物1.5来制备化合物16.3，得到浅黄色固体，LCMSESI(+)m/z：496(M+1)。
步骤D：5-(4-(1-(3-氟代苄基)-1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-醛(化合物16.4)
根据实施例1步骤G用于制备化合物1.7的方法制备化合物16.4，得到黄色晶体固体，LCMSESI(+)m/z：464(M+1)。
步骤E：N-(1-(3-氟代苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-((4-甲基-1，4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物16)
根据用于化合物1的方法使用化合物16.4代替化合物1.7来制备标题化合物，得到浅黄色固体，LCMSESI(+)m/z：581(M+1).1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.95(brs，1H)，8.88(s，1H)，8.43(d，1H)，8.23(s，1H)，8.17(s，1H)，7.96(d，1H)，7.84(d，1H)，7.81(d，1H)，7.37(m，2H)，7.18-7.02(m，3H)，6.92(d，1H)，5.73(s，2H)，4.61(s，2H)，3.39(m，4H)，2.27(m，4H)，1.58(d，3H).
实施例17
N-(3-氯代-4-(3-氟代苄氧基)苯基)-6-(5-((4-乙氧基-1，4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺
步骤A：4-乙氧基-1，4-氮杂膦，4-氧化物
根据实施例1步骤A和步骤B的方法，使用二氯亚磷酸乙酯而非甲基二氯磷酸来制备标题化合物，得到作为澄清粘稠液体的化合物17.1。LCMSESI(+)m/z：164(M+1)。
步骤B：N-(3-氯代-4-(3-氟代苄氧基)苯基)-6-(5-((4-乙氧基-1，4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺
根据用于化合物1的方法，使用化合物4-乙氧基-1，4-氮杂膦，4-氧化物代替化合物1.2来制备标题化合物，得到浅黄色固体，
LCMSESI(+)m/z：621(M+1).1HNMR(CD3OD，300MHz)δ8.65(d，1H)，8.47(s，1H)，8.16(dd，1H)，7.90(d，1H)，7.77(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.41(q，1H)，7.34-7.21(m，2H)，7.16(d，1H)，7.05(dt，1H)，6.96(d，1H)，6.499d，1H)，5.22(s，2H)，4.08(pentalet，2H)，3.81(s，2H)，2.81(m，4H)，2.01(m，4H)，1.33(t，3H).
实施例18
(R)-6-(5-((4-甲基-1，4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)-N-(1-苯基乙基)喹唑啉-4-胺
根据实施例1步骤G和H的方法，使用(R)-1-苯基乙胺代替化合物1.5来制备标题化合物，得到浅黄色固体
LCMSESI(+)m/z：461(M+1).1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.62(s，1H)，8.03(s，1H)，7.95(d，1H)，7.83(d，1H)，7.51(d，2H)，7.40(t，2H)，7.33(d，1H)，6.71(d，1H)，6.36(d，1H)，5.72(m，1H)，3.79(s，2H)，3.13(m，2H)，2.88(m，2H)，2.18-1.80(m，4H)，1.77(d，3H)，1.54(d，3H).
实施例19
N-(3-氯代-2-氟代苯基)-6-(5-((4-甲基-1，4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺
根据实施例1步骤G和H的方法，使用3-氯代-2-氟代苯胺代替化合物1.5来制备标题化合物，得到浅黄色固体
LCMSESI(+)m/z：485(M+1).1HNMR(DCl3，300MHz)δ8.78(s，1H)，8.44(m，1H)，8.23(s，1H)，8.05(d，1H)，7.94(d，1H)，7.20(d，1H)，6.78(d，1H)，6.39(d，1H)，3.83(s，2H)，3.18(m，2H)，2.90(m，2H)，2.20-1.82(m，4H)，1.55(d，3H).
实施例20
N-(4-溴代-2-氟代苯基)-6-(5-((4-甲基-1，4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺
根据实施例1步骤G和H的方法使用4-溴代-2-氟代苯胺代替化合物1.5制备标题化合物，得到浅黄色固体，
LCMSESI(+)m/z：529，531(M+1).1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.76(s，1H)，8.41(t，1H)，8.22(s，1H)，8.05(d，1H)，7.93(d，1H)，7.39(d，2H)，6.78(d，1H)，6.39(d，1H)，3.82(s，2H)，3.15(m，2H)，2.90(m，2H)，2.40-1.90(m，4H)，1.55(d，3H).
实施例21
N-(4-溴代-3-氯代-2-氟代苯基)-6-(5-((4-甲基-1，4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺
根据实施例1步骤G和H的方法使用4-溴代-2-氟代苯胺代替化合物1.5制备标题化合物，得到浅黄色固体，
LCMSESI(+)m/z：563，565(M+1).1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.76(s，1H)，8.36(t，1H)，8.26(s，1H)，8.05(d，1H)，7.93(d，1H)，7.51(dd，1H)，6.78(d，1H)，6.39(d，1H)，3.84(s，2H)，3.15(m，2H)，2.90(m，2H)，2.40-1.90(m，4H)，1.55(d，3H).
实施例22
N-(3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基)-6-(5-((4-甲基-1，4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺
步骤A：3-氯代-4-(2-吡嗪甲氧基)-硝基苯(化合物22.1)
向2-氯代-1-氟代-4-硝基-苯(875mg，5.0mmol)的无水丙酮(10.0ml)溶液中添加1.0gK2CO3和545mg2-吡嗪甲醇(5.0mmol)。然后在65℃下搅拌反应混合物过夜。过滤并浓缩得到固体，将其重结晶得到作为红色固体的期望产物。
步骤B：3-氯代-4-(2-吡嗪基甲氧基)-苯胺(化合物8.3)
将265mg化合物22.2(1.0mmol)悬于MeOH(50ml)中并用湿5％Pt/C(Degussatype，Aldrich，1.5g)处理。用气球中的氢气冲刷烧瓶，在氢气球下搅拌反应混合物2小时。通过硅藻土栓过滤反应混合物，在减压下去除溶剂，生成200mg期望产物。
步骤C：[3-氯代-4-(2-吡嗪基甲氧基)-苯基]-(6-碘代-喹唑啉-4-基)-胺盐酸盐(化合物22.3)
将235mg化合物15.3(1.0mmol)和290mg4-氯代-6-碘代-喹唑啉(1.0mmol)溶解在异丙醇(10ml)中。将反应混合物回流12小时。通过过滤收集固体产物，用冷异丙醇(10mL)和乙醚(20mL)洗涤，晾干，得到200mg干净的期望物质。
步骤D：5-(4-(3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯胺)喹唑啉-6-基)呋喃-2-醛(化合物22.4)
将化合物15.4(489mg，1.0mmol)、2-呋喃硼酸(185mg，1.2mmol)和钯催化剂(73.0mg，0.10mmol)在1.0mLK2CO3(2.0M)、1.0mLEtOH和4.0mLDME中的混合物在氮气氛下75℃加热4小时。LS-MS表明反应完成。在减压下浓缩混合物，用水(2×5.0mL)洗涤残余物，然后用冷乙醚(10.0mL)洗涤得到灰色固体，无需进一步纯化将其用于下一步骤中。
步骤E：N-(3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基)-6-(5-((4-甲基-1，4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物22)
向化合物1.2(169mg，1mmol)和来自步骤D的化合物15.5(228mg，0.5mmol)的DCE(5mL)混悬液中添加DIPEA(1.0mmol)和HOAc(1.0mmol)。搅拌混合物30分钟后，添加2.0mmolNaBH(OAc)3，然后过夜搅拌混合物。添加1.0mL5MNaOH，用DCM(2×20mL)提取混合物。用盐水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥。过滤并浓缩，而后通过硅胶上的快速柱层析(15％甲醇，DCM中)纯化，得到红色粉末。LCMSESI(+)m/z：576(M+1)。
实施例23
N-(4-(3-氟代苄氧基)-3-乙炔基苯基)-6-(5-((4-甲基-1，4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺
步骤A：(2-(2-(3-氟代苄氧基)-5-硝基苯基)乙炔基)三异丙基硅烷(化合物23.1)
向1-((2-溴代-4-硝基苯氧基)甲基)-3-氟代苯(1g)、乙炔基三异丙基硅烷(1.032mL)、吡咯烷(0.3mL)的DMF(20mL)溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(501mg)、CuI(117mg)，在80℃加热混合物过夜。去除溶剂，通过快速层析，用己烷中的10％EtOAc洗脱来纯化残留物，得到期望产物(2-(2-(3-氟代苄氧基)-5-硝基苯基)乙炔基)三异丙基硅烷(化合物23.1，472mg)和4-(3-氟代苄氧基)-3-(2-(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)苯胺(化合物23.2，440mg)。LCMSESI(+)m/z：428(M+1)和LCMSESI(+)m/z：398(M+1)。
步骤B：4-(3-氟代苄氧基)-3-(2-(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)苯胺(化合物23.2)
向烧瓶中装入(2-(2-(3-氟代苄氧基)-5-硝基苯基)乙炔基)三异丙基硅烷(化合物23.1，472mg，1.11mmole)、Fe(309mg)、HOAc(4mL)和EtOH(10mL)。将反应混合物回流3小时，去除溶剂。添加亚甲基，用NaHCO3水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩。通过快速层析，用己烷中的30％EtOAc洗脱来纯化残留物，得到作为黄色晶体的期望产物。LCMSESI(+)m/z：398(M+1)。
步骤C：N-(4-(3-氟代苄氧基)-3-(2-(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)苯基)-6-碘代喹唑啉-4-胺(化合物23.3)
将4-(3-氟代苄氧基)-3-(2-(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)苯胺(900mg，2.27mmol)和4-氯代-6-碘代-喹唑啉(657mg，2.27mmol)溶解在异丙醇(50ml)中。将反应混合物回流12小时。通过过滤收集固体产物，用冷异丙醇(10mL)和乙醚(20mL)洗涤，晾干，得到干净的期望物质。
步骤D：5-(4-(4-(3-氟代苄氧基)-3-(2-(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-醛(化合物23.4)
在氮气氛下，向N-(4-(3-氟代苄氧基)-3-(2-(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)苯基)-6-碘代喹唑啉-4-胺(420mg，0.65mmole)、5-甲酰呋喃-2-基-2-硼酸(108mg，1.2当量)和2MK2CO3(4mL)在乙醇(4mL)和DME(4mL)中的混合物中添加Pd(dppf)2Cl2(48mg)。在75℃下加热反应混合物4小时并冷却至室温。添加二氯甲烷(30mL)，用水和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速层析，用二氯甲烷中的20％甲醇洗脱来纯化残余物，得到作为白色固体的期望产物(300mg)。LCMSESI(+)m/z：620(M+1)。产率：75％。
步骤E：N-(4-(3-氟代苄氧基)-3-(2-(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)苯基)-6-(5-((4-甲基-1，4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物23.5)
将5-(4-(4-(3-氟代苄氧基)-3-(2-(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛(573mg，0.926mmole)和4-甲基-1，4-氮杂膦4-氧化物(185mg，1.5当量)悬于二氯甲烷(20mL)中。在室温下依次添加乙酸(3滴)和三乙酰氧基硼氢化钠(2当量)。在室温下搅拌混合物直到起始物质消失。用2NNaOH水溶液终止反应，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层和萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速层析，用二氯甲烷中的20％甲醇洗脱来纯化残余物，获得作为黄色晶体固体的期望产物(452mg)。LCMSESI(+)m/z：737(M+1)。产率：66％。
步骤F：N-(4-(3-氟代苄氧基)-3-乙炔基苯基)-6-(5-((4-甲基-1，4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物23)
在50℃下搅拌化合物23.4(50mg)和CsF(52mg)在DMF中的混合物2小时。过滤去除固体，通过快速层析，用二氯甲烷中的20％甲醇洗脱来纯化残留物，得到作为黄色晶体固体的期望产物(42mg)。LCMSESI(+)m/z：581(M+1)。产率：86％。
1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.62(d，1H)，8.43(s，1H)，8.13(m，1H)，7.81(m，1H)，7.75(m，1H)，7.66(m，1H)，7.38(m，1H)，7.29(m，2H)，7.05(m，2H)，6.94(m，1H)，6.48(d，1H)，5.21(s，2H)，3.80(s，2H)，3.74(s，1H)，2.88(m，4H)，2.03(m，4H)，1.57(d，3H).
实施例24
2-((2-氯代-4-(6-(5-((4-甲基-1，4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-基氨基)苯氧基)甲基)-6-甲基吡啶1-氧化物
根据实施例1的方法，在步骤A中使用化合物9.2代替化合物8.2来制备标题化合物，得到浅黄色固体，LCMSESI(+)m/z：604(M+1).1HNMR(CD3OD，300MHz)δ8.68(s，1H)，8.49(s，1H)，8.17(dd，1H)，8.00(d，1H)，7.78(d，1H)，7.73(m，1H)，7.68(dd，1H)，7.62-7.50(m，2H)，7.22(d，1H)，6.97(d，1H)，6.50(d,1H)，5.42(s，2H)，3.82(s，2H)，3.10-2.80(M，4H)，2.59(s，3H)，2.05(m，4H)，1.58(d，3H).
实施例25
6-(5-((2-(二甲基膦酰基)乙基氨基)甲基)呋喃-2-基)-N-(1-(3-氟代苄基)-1H-吲唑-5-基)喹唑啉-4-胺
将5-(4-(1-(3-氟代苄基)-1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛和2-(二甲基膦酰基)乙胺(化合物2.2，82mg)悬于二氯甲烷(20mL)中。然后在室温下依次添加乙酸(3滴)和三乙酰氧基硼氢化钠(237mg)。在室温下搅拌混合物直到起始物质消失。用2NNaOH水溶液终止反应，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层和萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速层析，用二氯甲烷中的20％甲醇洗脱来纯化残余物，获得作为黄色晶体固体的期望产物(138mg)。LCMSESI(+)m/z：569(M+1)。产率：43％。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.75(d，1H)，8.40(s，1H)，8.18(m，1H)，8.12(m，2H)，7.76(m，1H)，7.68(m，1H)，7.61(m，1H)，7.30(m，2H)，7.03(m，2H)，6.92(m，3H)，6.46(d，1H)，5.69(s，2H)，3.91(s，2H)，2.99(m，2H)，2.10(m，2H)，1.52(d，3H).
实施例26
2-(N-((5-(4-(1-(3-氟代苄基)-1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)甲基)-N-(2-(二甲基膦基)乙基)氨基)乙烷
向6-(5-((2-(二甲基膦酰基)乙基氨基)甲基)呋喃-2-基)-N-(1-(3-氟代苄基)-1H-吲唑-5-基)喹唑啉-4-胺、乙醛(20mg)和2滴乙酸的乙醇(10mL)溶液中添加NaBH4CN(8mg)。在室温下搅拌反应混合物1小时。用2NNaOH水溶液终止反应，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层和萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到期望产物。LCMS
ESI(+)m/z：597(M+1).1HNMR(300MHz，CD3OD)δ9.20(d，1H)，8.66(s，1H)，8.45(m，1H)，8.18(s，1H)，8.07(s，1H)，7.85(m，1H)，7.66(m，2H)，7.36(m，1H)，7.21(d，2H)，6.09-7.13(m，4H)，5.72(d，2H)，4.65(d，2H)，3.95(m，4H)，2.60(m，2H)，1.52(d，3H)，1.45(t，3H).
实施例27
2-(N-((5-(4-(1-(3-氟代苄基)-1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)甲基)-N-(2-(二甲基膦酰基)乙基)氨基)乙醇
步骤A：TBS保护的2-(N-((5-(4-(1-(3-氟代苄基)-1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)甲基)-N-(2-(二甲基膦酰基)乙基)氨基)乙醇(化合物27.1)
向6-(5-((2-(二甲基膦酰基)乙基氨基)甲基)呋喃-2-基)-N-(1-(3-氟代苄基)-1H-吲唑-5-基)喹唑啉-4-胺、(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醛(0.017mL)和2滴乙酸的乙醇(10mL)溶液中添加NaBH4CN(8mg)。
在室温下搅拌反应混合物1小时。用2NNaOH水溶液终止反应，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层和萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，以用于下一步骤。
步骤B：2-(N-((5-(4-(1-(3-氟代苄基)-1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)甲基)-N-(2-(二甲基膦酰基)乙基)氨基)乙醇(化合物27)
在50℃下搅拌化合物27.1(20mg)和CsF(20mg)在DMF中的混合物2小时。过滤去除固体，通过制备型HPLC纯化残留物，得到期望产物。LCMSESI(+)m/z：613(M+1)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ9.20(d，1H)，8.67(s，1H)，8.45(m，1H)，8.19(s，1H)，8.08(s，1H)，7.89(m，1H)，7.66(m，2H)，7.36(m，1H)，7.21(d，2H)，6.09-7.13(m，4H)，5.72(d，2H)，4.75(d，2H)，3.95(m，4H)，3.78(m，2H)，2.60(m，2H)，1.52(d，3H).
实施例28
N-(1-(3-氟代苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(3-(4-甲基-1，4-氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺
根据实施例4步骤B的方法，使用化合物16.3代替化合物1.6来制备标题化合物，得到浅黄色固体。LCMSESI(+)m/z：539(M+1)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.69(s，1H)，8.48(s，1H)，8.04(d，1H)，7.83(d，1H)，7.73(d，1H)，7.69(d，1H)，7.34(d，1H)，7.27(t，1H)，6.97(m，2H)，6.88(d，1H)5.60(s，2H)，3.74(s，2H)，3.20(m，2H)，3.00(m，2H)，2.00(m，4H)，1.61(d，3H).
实施例29
生物实施例：EGFR激酶测定
本发明化合物调节EGFR激酶活性的程度可以使用时间分辨Fret(TR-FRET)测定kinaseactiviyassay，Invitrogen)来检测。该测定使用EGFR激酶(PV3872，Invitrogen)、Tb-Py20抗体(PV3552，Invitrogen)和荧光素-聚GT(PV3610，Invitrogen)。
在Black384孔板(从Corning获得)上进行该测定。在TR-FRET稀释缓冲液(PV3189，InVitrogen)中将EGFR激酶稀释为0.4μg/ml的浓度作为储液，然后进行2倍的系列稀释。添加1mMATP起始反应，在室温下孵育反应物1小时。向测定板的每个孔中添加制备的10μLTb-抗体(Invitrogen)和EDTA(Invitrogen)溶液，稍加混合并孵育30分钟。通过使用M5微孔板读数器(Ex＝332nm，Em＝488nm和518nm)监测信号。每种化合物均在两个孔中检测。用无化合物的EGFR作为对照。用星孢菌素(staurosporine)(从Sigma获得)作为阳性对照化合物。以EGFR活性(无化合物)的百分数计算抑制。
实施例30
生物实施例：ErbB2激酶测定
除使用ErbB2激酶蛋白替代EGFR激酶蛋白外，该测定的进行与上述ErbB2激酶测定类似。
实施例31
BT474的细胞增殖抑制测定
在10％CO2，90％空气的加湿孵育箱中，于37℃在含有10％胎牛血清(FBS)的低葡萄糖DMEM(LifeTechnologies12320-032)中培养人乳腺癌BT474细胞。用胰酶/EDTA收集细胞，用血球计数器计数，以10000个细胞/孔铺入96孔透明组织培养板中。在37℃下孵育细胞24小时使其贴壁。在96孔板中加入一系列浓度的每种化合物(从30μM至0.16nM，5倍稀释)并孵育72小时。每种浓度均在三个孔中检测。在细胞增殖测定期间，在含有5％FBS、50ug/ml庆大霉素、0.3％v/vDMSO的低葡萄糖DMEM中培养BT474细胞。通过吸取移除细胞培养基，通过使用CCK-8细胞增殖试剂盒来检测细胞生存力。
在表1中列出了EGFR激酶抑制、ErbB(HER2)激酶抑制和BT474增殖抑制的生物活性。
表1
符号：“++”表示对于EGFR或ErbB2激酶在100nM时抑制＞50％，或IC50＜100nM；“+”表示100nM时抑制为20％至50％，或者IC50为100至1000nM；“-”表示100nM时抑制＜20％。
实施例32
小鼠、大鼠和狗中的实施例4的药物代谢动力学研究
这里给出狗的PK方案，小鼠和大鼠的PK研究方案与狗的类似。本研究的比格犬为6-8月龄，重8至10kg。在2％DMA和98％(40％HP-β-CD，去离子水中)中溶解实施例4，得到用于静脉内施用(IV，经侧尾静脉推注)和口服施用(PO，经口服管饲)两者的2mg/mL浓度。在给药前以及给药后5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时和24小时，从头部将血液样品(约1ml)收集到含有EDTA-K3抗凝剂的试管中。在2-8℃以约8000rpm离心血液样品6分钟，分离所得血浆，标记并冻存于-80℃。通过LC-MS/MS进行血浆样品分析。通过用于测定内变异的质量控制样品来证实分析结果。
实施例4的药物代谢动力学数据显示于表2。拉帕替尼的口服生物利用度是32％(小鼠)、29％(大鼠)或63％(狗)。
表2
实施例33
实施例4对Balb/c裸鼠中NCI-N87异种移植物的抗癌作用
从ATCC购得NCI-N87细胞，并培养在RPMI1640+10％FBS+1％P/S抗生素中。Balb/c裸鼠为雄性，6-8周龄，重18±2g。以每0.1mlPBS5.0×106个细胞将细胞皮下植入裸鼠(右侧)中。当肿瘤大小达到200(150-200)mm3的体积时，将源自NCI-N87细胞的荷瘤小鼠随机分配到4组中(10只小鼠/组)。所有小鼠口服BID给药。对一组给予载剂、一组给予拉帕替尼(75mg/kg游离碱，二甲苯磺酸盐一水合物形式)，剩余两组给予实施例4(分别为50、100mg/kg，p.o..Bid)。施用时间持续4周。一周测量肿瘤体积2次，在整个研究中在临测量肿瘤体积之前测量体重。在起始治疗后的第11天，暂停100mg/kg实施例4的给药，在第15天以75mg/kg的降低剂量恢复对该组给药。对实施例4化合物50mg/kg和100/75kg/kg剂量组的肿瘤生长抑制率为85％和88％，而拉帕替尼75mg/kg的肿瘤生长抑制率为48％(见图1)。
图2显示裸鼠的体重变化。在第10天在100mg/kg，po，bid给药组中观察到体重的显著降低(平均16.9％)。然而在暂停给药3天并在第14天以75mg/kg，po，bid恢复给药后，裸鼠的体重恢复并且保持正常(对于该组来说)。
全文中的所有参考文献(例如文献、专利、专利申请和公开的专利申请)通过引用整体并入本文。
尽管为清楚理解目的，上述发明通过说明和示例详细描述，但对本领域技术人员显而易见的是，能进行一些小的改变和变化。因此，不应认为说明和实施例是对发明范围的限制。

Claims (23)

1.式A的化合物或其盐：
其中：
W是N；
RA是
RB是氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基；
T是从以下基团中再去除一个氢原子而形成的二价基团：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基；其中所述芳基为苯基、联苯基、1,2,3,4-四氢萘基、萘基；所述杂芳基为5至10个环原子的单环芳基或多环芳基中包含一个或更多个选自N、O或S的环杂原子，其余的环原子是C；所述芳基烷基为苄基、苯乙基；所述杂芳基烷基为糠基、噁唑基甲基、吡啶基乙基；其中每个所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基未发生取代或任选地以最多3个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2–C3炔基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基；
Q是键或C1-C6烷基去除一个氢原子而形成的二价基团，其中所述烷基未发生取代或任选地以最多3个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、C1-C3烷基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基；
X是O；
Y和Z独立地为O或键；
RC是H、C1-C6烷基；
RD是C1-C8烷基、C3-C8环烷基；和
RE是C1-C8烷基、C3-C8环烷基；
或者其中RC和RD与Y、Q以及它们所连接的原子一起形成4至10元杂环，其任选地以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：卤素、氧、C1-C6烷基；C3-C6环烷基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式(Aa)或其盐：
其中:
A1、A2、A3、A4和A5一起形成5元杂芳基；
5元杂芳基与U一起形成的杂芳基烷基为糠基或噁唑基甲基；而且
RF是氢、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基。
3.权利要求2的化合物或其盐，其中所述5元杂芳基为：
4.权利要求2的化合物，其中所述化合物是式(Aa-1)或其盐：
5.权利要求4的化合物，其中所述化合物是式(Aa-2)或其盐：
6.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式(Ab)或其盐：
其中U是C1-C3亚烷基。
7.权利要求6的化合物，其中所述化合物是式(Ab-1)或其盐：
8.权利要求7的化合物或其盐，其中U是亚甲基。
9.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式(Ac)或其盐：
10.权利要求1的化合物或其盐，其中RA是：
11.权利要求1至9中任一项的化合物或其盐，其中RB选自氢和卤素。
12.权利要求10的化合物或其盐，其中RB选自氢和卤素。
13.权利要求11的化合物，其中X是O。
14.权利要求10、12任一项的化合物，其中X是O。
15.权利要求1至9中任一项的化合物，其中W是N。
16.权利要求10、12、13中任一项的化合物，其中W是N。
17.化合物，其选自：
N-(3-氯代-4-(3-氟代苄氧基)苯基)-6-(5-((4-甲基-1,4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
6-(5-((2-(二甲基膦基)乙基氨基)甲基)呋喃-2-基)-N-(4-(3-氟代苄氧基)-3-氯代苯基)喹唑啉-4-胺；
6-(5-(((二甲基膦酰基)甲基氨基)甲基)呋喃-2-基)-N-(4-(3-氟代苄氧基)-3-氯代苯基)喹唑啉-4-胺；
N-(3-氯代-4-(3-氟代苄氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4-氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺；
N-(3-氯代-4-(3-氟代苄氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4-氮杂膦-1-基)丙基)喹唑啉-4-胺；
2-((5-(4-(3-氯代-4-(3-氟代苄氧基)苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)甲基氨基)乙基膦酸二甲酯；
N-(3-氯代-4-(3-氟代苄氧基)苯基)-6-(5-((2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂膦-2-基)乙基氨基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-6-(5-((4-甲基-1,4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(3-氯代-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-6-(5-((4-甲基-1,4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
6-(3-(2-(二甲基膦酰基)乙基氨基)丙-1-炔基)-N-(4-(3-氟代苄氧基)-3-氯代苯基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟代苄氧基)-3-氯代苯基)-6-((E)-3-(4-甲基-1,4-氮杂膦-1-基)丙-1-烯基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(5-((4-甲基-1,4-氮杂亚磷-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟代苄氧基)-3-氯代苯基)-6-(5-((4-((二甲基膦酰基)-甲基)哌嗪-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟代苄氧基)-3-溴代苯基)-6-(5-((4-甲基-1,4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
2-((2-氯代-4-(6-(5-((4-甲基-1,4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-基氨基)苯氧基)甲基)吡啶1-氧化物；
N-(1-(3-氟代苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-((4-甲基-1,4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(3-氯代-4-(3-氟代苄氧基)苯基)-6-(5-((4-乙氧基-1,4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
(R)-6-(5-((4-甲基-1,4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)-N-(1-苯基乙基)喹唑啉-4-胺；
N-(3-氯代-2-氟代苯基)-6-(5-((4-甲基-1,4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-溴代-2-氟代苯基)-6-(5-((4-甲基-1,4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-溴代-3-氯代-2-氟代苯基)-6-(5-((4-甲基-1,4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基)-6-(5-((4-甲基-1,4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟代苄氧基)-3-乙炔基苯基)-6-(5-((4-甲基-1,4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
2-((2-氯代-4-(6-(5-((4-甲基-1,4-氮杂膦-1-基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-基氨基)苯氧基)甲基)-6-甲基吡啶1-氧化物；
6-(5-((2-(二甲基膦酰基)乙基氨基)甲基)呋喃-2-基)-N-(1-(3-氟代苄基)-1H-吲唑-5-基)喹唑啉-4-胺；
2-(N-((5-(4-(1-(3-氟代苄基)-1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)甲基)-N-(2-(二甲基膦基)乙基)氨基)乙烷；
2-(N-((5-(4-(1-(3-氟代苄基)-1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)甲基)-N-(2-(二甲基膦酰基)乙基)氨基)乙醇；和
N-(1-(3-氟代苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(3-(4-甲基-1,4-氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺；
或其盐。
18.权利要求17所选化合物是N-(3-氯代-4-(3-氟代苄氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4-氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺，或可其盐。
19.组合物，其包含权利要求1至18中任一项的化合物、其可药用盐和可药用载体。
20.权利要求1至18中任一项的化合物在制造用于治疗EGFR或Her2阳性引起的过度增殖性疾病的药物中的用途。
21.用于治疗EGFR或Her2阳性引起的过度增殖性疾病的药盒，其包含权利要求1至18中任一项的化合物或其盐。
22.权利要求21的药盒，其中所述过度增殖性疾病是乳腺癌、胃癌、卵巢癌。
23.权利要求22的药盒，其还包含在EGFR或Her2阳性引起的过度增殖性疾病治疗中使用的说明。
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