EA028545B1 - Бициклическое азотсодержащее ароматическое гетероциклическое амидное соединение - Google Patents

Бициклическое азотсодержащее ароматическое гетероциклическое амидное соединение Download PDF

Info

Publication number
EA028545B1
EA028545B1 EA201592301A EA201592301A EA028545B1 EA 028545 B1 EA028545 B1 EA 028545B1 EA 201592301 A EA201592301 A EA 201592301A EA 201592301 A EA201592301 A EA 201592301A EA 028545 B1 EA028545 B1 EA 028545B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
methyl
salt
piperazin
piperidin
Prior art date
Application number
EA201592301A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201592301A1 (ru
Inventor
Кей Охнуки
Хиденори Азами
Юки Савада
Такаси Син
Казуюки Курамото
Сигетоси Кикути
Томоюки Саито
Хисао Хамагути
Такеюки Нагасима
Original Assignee
Астеллас Фарма Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астеллас Фарма Инк. filed Critical Астеллас Фарма Инк.
Publication of EA201592301A1 publication Critical patent/EA201592301A1/ru
Publication of EA028545B1 publication Critical patent/EA028545B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Представлено соединение, которое является полезным в качестве средства для лечения рака молочной железы. В результате тщательного изучения соединения, имеющего ингибирующий эффект в отношении Комплекса I и эффект активации AMPK, авторы настоящего изобретения обнаружили, что бициклическое азотсодержащее ароматическое гетероциклическое амидное соединение по настоящему изобретению имеет превосходный ингибирующий эффект в отношении Комплекса I и эффект активации AMPK, кроме того, имеет ингибирующий эффект в отношении пролиферации клеток касательно не только клеточных линий рака молочной железы с положительным мутационным статусом в гене PIK3CA человека, где MCT4 не экспрессируется, но и клеточных линий рака молочной железы человека, которые не имеют мутацию в гене PIK3CA, где MCT4 не экспрессируется, и проявляет противоопухолевый эффект в клетке MDA-MB-453 клеточной линии рака молочной железы с положительным мутационным статусом в гене PIK3CA человека у мыши-носителя гена рака, где MCT4 не экспрессируется, в результате чего настоящее изобретение было доведено до завершения. Бициклическое азотсодержащее ароматическое гетероциклическое амидное соединение по настоящему изобретению может быть использовано в качестве средства для лечения рака молочной железы, в частности рака молочной железы, где MCT4 не экспрессируется, и из числа прочих, рака молочной железы с положительным мутационным статусом в гене PIK3CA человека, где MCT4 не экспрессируется.

Description

Настоящее изобретение относится к бициклическому азотсодержащему ароматическому гетероциклическому амидному соединению, полезному в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, например фармацевтической композиции для лечения рака молочной железы.
Уровень техники
Рак молочной железы образуется в том случае, когда нормальные клетки молочной железы изменяются в результате мутации гена или повреждения ДНК и подвергаются неконтролируемой пролиферации. Среди раковых заболеваний, затрагивающих женщин, рак молочной железы имеет самый высокий коэффициент заболеваемости, и каждый год у 1,3 миллиона или более людей в мире диагностируется рак молочной железы со смертельным исходом в 450000 или более случаях по причине рака молочной железы (СА Сапсег 1. С1ш. 2011, 61:69-90).
Лечение рака молочной железы грубо подразделяется на хирургическое вмешательство (хирургическое лечение), лечение посредством противоракового лекарственного средства (гормональная терапия и химиотерапия), и радиационное облучение (радиационная терапия), и во многих случаях, лечение осуществляется с применением комбинации этих методов. На основании анализа профиля экспрессии генов, рак молочной железы подразделяется на четыре подтипа, то есть на (1) внутрипротоковый А-типа (гормон-рецептор- (эстроген-рецептор-(ЕК-) или прогестерон-рецептор-(РК-)) положительный, рецептор эпидермального фактора роста человека 2-типа (НЕК2-) отрицательный), (2) внутрипротоковый В-типа (гормон-рецептор-положительный, НЕК2-положительный), (3) НЕК2-положительный, и (4) имеющий трижды отрицательный статус, где все рецепторы из ЕК, РК и НЕК2 дают отрицательный результат. В случае пациента с гормон-рецептор-положительным статусом, проводят гормональную терапию, такую как лечение тамоксифеном и ингибитором ароматазы, и в случае пациента с НЕК2-положительным статусом, осуществляют анти-НЕК2 терапию, такую как лечение трастузумабом и лапатинибом. Подобно тому, устанавливают схемы лечения в соответствии с соответствующими подтипами, и широко используют концепцию персонализированного подбора терапии (1. С1ш. Отеек!. 2011, 121: 3797-3803). С другой стороны, химиотерапию, как правило, проводят в отношении пациентов с трижды отрицательным статусом, однако в настоящий момент эффективное лечение отсутствует. Кроме того, что касается гормональной терапии, существует не мало случаев, где пациенты совсем не имеют терапевтический эффект, или пациенты приобретают толерантность (привыкание) к лекарственному средству.
На основании анализа с применением молекулярной биологии, имеются сообщения, что в случае рака молочной железы с высокой частотой возникает изменение молекул генов фосфатидилинозитол-3киназного (Р13К) пути (Вгеак1 Сапсег Кек. 2011, 13: 224). Подтверждено, что из числа изменений генов, в особенности, мутации Р1К3СА обуславливают приблизительно 25% случаев рака молочной железы (СЫп. 1. Сапсег. 2012, 31: 327-334). Р1К3СА означает название гена р110а1рЬа, который представляет собой каталитическое звено Р13К, где присутствует горячая точка, мутации в которой входят в спиральный домен и киназный домен с высокой частотой. Если Р13К-путь активируется в результате мутаций этих генов, серин-треониновая киназа, которая называется Ак1, подвергается фосфорилированию, посредством чего активируется. Справа (ниже) относительно Ак1, присутствует мишень рапамицина в клетках млекопитающих (тТОК). тТОК представляет собой серин-треониновую киназу, идентифицируемую как мишень рапамицина, и играет центральную роль в регуляции клеточной пролиферации и клеточного выживания. Обнаружено, что активация Р13К/Ак1/тТОК-пути является чрезвычайно важной в качестве механизма содействия пролиферации раковых клеток (ОпсоЫщкй 2011, 16: 404-414).
Недавно сделано сообщение о том, что метформин, известный как лекарство первой линии в качестве средства для лечения диабета 2-типа, ингибирует пролиферацию клеток рака молочной железы в результате активирования АМР-активированной протеинкиназы (АМРК) (Сапсег Кек. 2006, 66: 1026910273). АМРК представляет собой высококонсервативную серин-треониновую киназу, контролирует энергетический метаболизм в различных клетках, и отвечает за отслеживание изменения соотношения АМР/АТР в клетках (Аппи Кеу. Вюсйет. 1998, 67:821-855). Обнаружено, что активация АМРК под действием метформина основана на ингибирующем эффекте в отношении митохондриального Комплекса I (Э|аЬе1ек Ме1аЬ. 2003, 29 (4 РЕ 2): 6888-94). Когда внутриклеточный уровень АТР снижается в результате ингибирования Комплекса I, соотношение АМР/АТР повышается, АМР аллостерически связывается с АМРК, и, таким образом, АМРК активируется. Активированная АМРК ингибирует сигнал тТОК через фосфорилирование комплекса 2 туберозного склероза (Т8С2) (Оепе Седдк. 2003, 8: 65-79). Полагают, что это является одной из причин, объясняющих, почему метформин ингибирует пролиферацию раковых клеток (Сапсег Кек. 2007, 67: 10804-10812). На основании вышеупомянутого, полагают, что, поскольку ингибитор Комплекса I ингибирует Р13К/Ак1/тТОК-путь, ингибитор Комплекса I является полезным в качестве средства для лечения рака молочных желез, где этот путь является активированным.
В качестве соединения, имеющего ингибирующий эффект в отношении Комплекса I, известно большое число соединений вне зависимости от того, являются ли они природными или неприродными соединениями, как например, ротенон, пиридабен, буллатацин, пиерицидин А, капсаицин, и феназаквин, и, например, имеется сообщение, что соединение следующей формулы (А) имеет ингибирующий эффект в отношении Комплекса I, и ингибирует пролиферацию различных раковых клеток, включая клетки рака
- 1 028545 молочной железы (патентный документ 1). Химическая структура 1
(Дана ссылка на эту публикацию для уточнения значений символов в формуле.)
Кроме того, имеется сообщение о том, что соединения следующих формул (В) и (С), взятые в качестве примера соединения, имеющего эффект активации АМРК, имеют эффект активации АМРК и являются полезными в лечении метаболических заболеваний, таких как диабет 2-типа, атеросклероз, и сердечно-сосудистое заболевание и тому подобное (патентные документы 2 и 3 соответственно). Однако в этих документах соединение формулы (I) по настоящему изобретению, описываемое ниже, не описывается, и отсутствует конкретное описание, предлагающее полезность в лечении ракового заболевания и тому подобного.
Химическая структура 2
(Дана ссылка на эти публикации для уточнения значений символов в формулах.)
Предшествующий уровень техники
Патентный Документ.
[Патентный Документ 1] Брошюра Международной Публикации № Ж.) 02/20008.
[Патентный Документ 2] Брошюра Международной Публикации № Ж.) 2009/132136.
[Патентный Документ 3] Брошюра Международной Публикации № Ж.) 2012/016217.
Раскрытие изобретения
Задачи, которые должны быть решены посредством изобретения
Предоставляют соединение, полезное в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, например, фармацевтической композиции для лечения рака молочной железы.
Средство решения задач
В результате проведения тщательного изучения в отношении соединения, имеющего ингибирующий эффект в отношении Комплекса I и эффект активации АМРК, авторы настоящего изобретения обнаружили, что бициклическое азотсодержащее ароматическое гетероциклическое амидное соединение по настоящему изобретению имеет превосходный ингибирующий эффект в отношении Комплекса I и эффект активации АМРК, в результате чего было завершено настоящее изобретение.
Имеется в виду, что настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли, и к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его соль, и эксципиент.
Химическая структура 3
В формуле
К1 представляет собой арил или моноциклический азотсодержащий гетероарил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, -О- 2 028545 низшего алкила, галоген-низшего алкила, -О-галоген-низшего алкила, -ΟΝ, диметиламиногруппы и циклоалкила;
X представляет собой СН, Ν, или С;
Химическая структура 4 имеет ΐ) одинарную связь в случае, где X означает СН или Ν, и и) двойную связь в случае, где X представляет собой С;
Υ представляет собой циклическую группу, описанную ниже.
Химическая структура 5
(Υ-5) ’ (Υ-6) ’ (Υ-7) ’ (Υ-8)
К9 (Υ-9) (Υ-10) или (Υ-11) здесь
Υ1 представляет собой СКЬ или Ν,
Υ2 представляет собой СК1 или Ν, при условии, что Υ1 и Υ2 не представляют собой N одновременно,
Ка, Кь и К1, которые совпадают друг с другом или отличаются друг от друга, представляют собой Н или галоген,
Кь представляет собой Н или низший алкил,
Кс представляет собой низший алкил,
Υ3 представляет собой СН или Ν,
Ка и Ке, которые являются одинаковыми или отличаются друг от друга, представляют собой Н или низший алкил,
К1 представляет собой Н или низший алкил,
Υ4 представляет собой О или 8,
Υ5 представляет собой СН или Ν,
Υ6 представляет собой СН или Ν,
К8 представляет собой Н или низший алкил;
К2 представляет собой Н или низший алкил; и
К3 и К4, которые являются одинаковыми или отличаются друг от друга, представляют собой Н, галоген, низший алкил, -О-низший алкил, галоген-низший алкил, -О-галоген-низший алкил, циклоалкил, или -СН или К3 и К4 могут образовывать 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол в результате соединения вместе наряду с бензольным кольцом, с которым К3 и К4 связаны.
Кроме того, если не описано иначе, в случае, когда символы в химических формулах в описании настоящего изобретения также используются в других химических формулах, один и тот же символ указывает на одно и тоже значение.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения рака молочной железы, содержащей соединение формулы (I) или его соль. К тому же, фармацевтическая композиция включает средство для лечения рака молочной железы, содержащее соединение формулы (I) или его соль.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его соли для получения фармацевтической композиции для лечения рака молочной железы, применению соединения формулы (I) или его соли для лечения рака молочной железы, к соединению формулы (I) или его соли для лечения рака молочной железы, и к способу лечения рака молочной железы, включающему вве- 3 028545 дение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его соли. К тому же, субъектом является человек или другие животные, нуждающиеся в таком лечении, и в некотором варианте осуществления субъектом является человек, нуждающийся в таком лечении.
Эффекты изобретения
Поскольку подтверждено, что соединение формулы (I) или его соль имеет превосходный ингибирующий эффект в отношении Комплекса I и эффект активации АМРК, авторы настоящего изобретения исследовали ингибирующий эффект в отношении пролиферации клеток и/или противоопухолевый эффект соединения формулы (I) или его соли с использованием нескольких клеточных линий рака молочной железы с положительным мутационным статусом в гене РГК3СА человека, включая клеточную линию МОА-МВ-453 рака молочной железы с положительным мутационным статусом гена РГК3СА человека, клетки которой составляют рак молочной железы, где активирован РЕЗК-путь. и авторы настоящего изобретения обнаружили, что в этих нескольких клеточных линиях рака молочной железы с положительным мутационным статусом гена РГКЗСА человека, ингибирующий эффект в отношении пролиферации клеток и/или противоопухолевый эффект является слабым. По этой причине авторы настоящего изобретения дополнительно провели глубокие изучения на этих клеточных линиях рака молочной железы с положительным мутационным статусом гена РГКЗСА человека и обнаружили, что в клеточных линиях рака молочной железы с положительным мутационным статусом гена РИОСА человека, где соединение формулы (I) или его соль проявляет сильный ингибирующий эффект в отношении пролиферации клеток и/или противоопухолевый эффект, не экспрессируется МСТ4, и сосредоточились на этом. К тому же МСТ4, означающий сокращение для монокарбоксилатного транспортера-4 (МСТ-4), несет функцию транспортировки главным образом молочной кислоты изнутри клетки в направлении наружу из клетки, и сильно экспрессируется в тканях, где система гликолиза является усиленной, таких как белая мышца (Р ΒίοΙ. СЬет. 2006; 281: 9030-9037).
Для того чтобы прояснить, что соединение формулы (I) или его соль проявляет сильный ингибирующий эффект в отношении пролиферации клеток и/или противоопухолевый эффект и взаимосвязь с экспрессией МСТ4 в клеточных линиях, авторы настоящего изобретения также исследовали ингибирующий эффект в отношении пролиферации клеток и/или противоопухолевый эффект соединения формулы (I) или его соли на клеточных линиях рака молочной железы человека, которые не имеют никаких мутаций гена РИОСА. В результате этого, было выяснено, что соединение формулы (I) или его соль проявляет сильный ингибирующий эффект в отношении пролиферации клеток и/или противоопухолевый эффект в отношении клеток в клеточных линиях рака молочной железы человека, в которых МСТ4 не экспрессируется, даже в клеточных линиях рака молочной железы человека, которые не имеют никакой мутации гена РЖ3СА.
Другими словами, соединение формулы (I) или его соль имеет превосходный ингибирующий эффект в отношении Комплекса I и эффект активации АМРК и может быть использовано в качестве средства для лечения рака молочной железы, в частности рака молочной железы, где не экспрессируется МСТ4, и среди прочих, рака молочной железы с мутационным положительным статусом в РЖ3СА, где не экспрессируется МСТ4.
Варианты осуществления изобретения
В дальнейшем в данном документе настоящее изобретение будет описано подробно.
В описании настоящего изобретения низший алкил представляет собой линейный или разветвленный алкил, имеющий 1-6 атомов углерода (в дальнейшем в данном документе, называются С1-6), и его примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, нпентил и н-гексил. В некотором варианте осуществления, низший алкил представляет собой С1-4 алкил, и в другом варианте осуществления, представляет собой метил или этил. В еще одном варианте осуществления, низший алкил представляет собой метил, и в дополнительном другом варианте осуществления, представляет собой этил.
Галоген относится к Р, С1, Вг или I. В некотором варианте осуществления галоген представляет собой Р.
Галоген-низший алкил представляет собой С1-6 алкил, замещенный одним или более галогенами. В некотором варианте осуществления галоген-низший алкил представляет собой С1-6 алкил, замещенный одним-пятью галогенами, и в другом варианте осуществления представляет собой трифторметил или дифторметил. В еще одном варианте осуществления галоген-низший алкил представляет собой трифторметил и в дополнительном другом варианте осуществления представляет собой дифторметил.
Циклоалкил представляет собой С3-10 насыщенную углеводородную кольцевую группу, которая может иметь мостиковую связь. Его примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и адамантил. В некотором варианте осуществления циклоалкил представляет собой С3-8 циклоалкил, в еще одном варианте осуществления представляет собой С3-6 циклоалкил и в дополнительном другом варианте осуществления представляет собой циклопропил.
Арил представляет собой моноциклическую - трициклическую ароматическую углеводородную кольцевую группу, его примеры включают фенил и нафтил, и в другом варианте осуществления арил представляет собой фенил.
- 4 028545
Моноциклический азотсодержащий гетероарил представляет собой циклическую группу, имеющую один или более атомов N в качестве входящего(их) в молекулу атома(ов) кольца среди 5- или 6членных моноциклических ароматических кольцевых групп, содержащих 1-4 гетероатомов, выбранных из О, 8 и N. Его примеры включают пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил и тетразинил и в некотором варианте осуществления моноциклический азотсодержащий гетероарил представляет собой пиридил, пиразинил, пиразолил или тиадиазолил. В другом варианте осуществления моноциклический азотсодержащий гетероарил представляет собой пиридил, пиразинил или пиразолил и в еще одном варианте осуществления представляет собой пиридил, пиразинил или пиримидинил. В дополнительном другом варианте осуществления моноциклический азотсодержащий гетероарил представляет собой пиридил. В еще одном варианте осуществления моноциклический азотсодержащий гетероарил представляет собой пиразинил.
Соединение формулы (I) или его соль в случае, где -Υ- в формуле (I) представляет собой группу формулы (Υ-1), относится к соединению формулы (1-1) или к его соли.
Химическая структура 6
Соединение формулы (I) или его соль в случае, где -Υ- в формуле (I) представляет собой группу формулы (Υ-2), относится к соединению формулы (Е2) или к его соли.
Химическая структура 7
Соединение формулы (I) или его соль в случае, где -Υ- в формуле (I) представляет собой группу формулы (Υ-3), относится к соединению формулы (^3) или к его соли.
Химическая структура 8
Соединение формулы (I) или его соль в случае, где -Υ- в формуле (I) представляет собой группу формулы (Υ-4), относится к соединению формулы (^4) или к его соли.
Химическая структура 9
Соединение формулы (I) или его соль в случае, где -Υ- в формуле (I) представляет собой группу формулы (Υ-5), относится к соединению формулы (^5) или к его соли.
Химическая структура 10
- 5 028545
Соединение формулы (I) или его соль в случае, где -Υ- в формуле (I) представляет собой группу формулы (Υ-6), относится к соединению формулы ^-6) или к его соли.
Химическая структура 11
Соединение формулы (I) или его соль в случае, где -Υ- в формуле (I) представляет собой группу формулы (Υ-7), относится к соединению формулы (В7) или к его соли.
Химическая структура 12
Соединение формулы (I) или его соль в случае, где -Υ- в формуле (I) представляет собой группу формулы (Υ-8), относится к соединению формулы ^-8) или к его соли.
Химическая структура 13
Соединение формулы (I) или его соль в случае, где -Υ- в формуле (I) представляет собой группу формулы (Υ-9), относится к соединению формулы ^-9) или к его соли.
Химическая структура 14
Соединение формулы (I) или его соль в случае, где -Υ- в формуле (I) представляет собой группу формулы (Υ-10), относится к соединению формулы ^-10) или к его соли.
Химическая структура 15
Соединение формулы (I) или его соль в случае, где -Υ- в формуле (I) представляет собой группу формулы (Υ-11), относится к соединению формулы ^-11) или к его соли.
Химическая структура 16
В описании настоящего изобретения может быть замещенным означает, что соединение не имеет заместитель или имеет 1-5 заместителей. К тому же, в случае наличия множества заместителей, эти заместители могут быть одинаковыми или различающимися друг от друга. Кроме того, клетки, в которых МСТ4 не экспрессируется, означают клетки, которые имеют такой же уровень экспрессии МСТ4, что и
- 6 028545 клетки ΜΌΆ-ΜΒ-453, клетки ВТ-474, или клетки ОСИВ-М, используемые в тестовом примере 6, или клетки НСС1500, клетки ΖΚ-75-30, или клетки НСС2218, используемые в тестовом примере 7, при использовании методов, таких как метод диагностики гена (например, ΡΙδΗ (метод флуоресцентной гибридизации ίη 511и). РСК (метод полимеразной цепной реакции), и тому подобное), метод выявления информационной РНК (например, КТ-РСК (полимеразная цепная реакция с обратной транскриптазой), ΙδΗ (метод гибридизации ίη δίΐιι) и тому подобное), и метод выявления белка (например, 1НС (иммуногистохимический метод), вестерн-блоттинг и тому подобное), и тому подобное.
Ниже показаны варианты осуществления соединения формулы (I) или его соли.
(1) Соединение или его соль, где К1 представляет собой фенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил или пиразолил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранной(ыми) из группы, состоящей из низшего алкила и -О-низшего алкила. В другом варианте осуществления соединение или его соль, где К1 представляет собой фенил, пиридил, пиразинил или пиримидинил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранной(ыми) из группы, состоящей из низшего алкила и -Онизшего алкила. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К1 представляет собой фенил, пиридил, пиразинил или пиримидинил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранной(ыми) из группы, состоящей из метила, этила, метоксигруппы и этоксигруппы. В дополнительном другом варианте осуществления соединение или его соль, где К1 представляет собой пиридил, пиразинил или пиримидинил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранной(ыми) из группы, состоящей из метила, этила, метоксигруппы и этоксигруппы. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К1 представляет собой пиридил, который может быть замещен группой(ами), выбранной(ыми) из группы, состоящей из метила, этила, метоксигруппы и этоксигруппы. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К1 представляет собой пиразинил, который может быть замещен группой(ами), выбранной(ыми) из группы, состоящей из метила, этила, метоксигруппы и этоксигруппы. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К1 представляет собой пиридил или пиразинил, каждый из которых замещен группой(ами), выбранной(ыми) из группы, состоящей из метила, этила, метоксигруппы и этоксигруппы. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К1 представляет собой пиридил, который замещен группой(ами), выбранной(ыми) из группы, состоящей из метила, этила, метоксигруппы и этоксигруппы. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К1 представляет собой пиразинил, который замещен группой(ами), выбранной(ыми) из группы, состоящей из метила, этила, метоксигруппы и этоксигруппы. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К1 представляет собой пиридил или пиразинил, каждый из которых замещен группой(ами), выбранной(ыми) из группы, состоящей из метила, метоксигруппы и этоксигруппы. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К1 представляет собой пиридил, который замещен группой(ами), выбранной(ыми) из группы, состоящей из метила, метоксигруппы и этоксигруппы. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К1 представляет собой пиразинил, который замещен группой(ами), выбранной(ыми) из группы, состоящей из метила, метоксигруппы и этоксигруппы.
(2) Соединение или его соль, где X представляет собой СН или N. В другом варианте осуществления соединение или его соль, где X представляет собой СН. В другом дополнительном варианте осуществления соединение или его соль, где X представляет собой N. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где X представляет собой С.
(3) Соединение или его соль, где Υ представляет собой (Υ-1), (Υ-2), (Υ-3), (Υ-4), (Υ-5), (Υ-6), (Υ-7) или (Υ-10). В другом варианте осуществления соединение или его соль, где Υ представляет собой (Υ-1), (Υ-2), (Υ-3), (Υ-4) или (Υ-7). В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где Υ представляет собой (Υ-1), (Υ-3), (Υ-4) или (Υ-7). В дополнительном еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где Υ представляет собой (Υ-1), (Υ-3) или (Υ-4). В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где Υ представляет собой (Υ-1). В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где Υ представляет собой (Υ-3). В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где Υ представляет собой (Υ-4). В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где Υ представляет собой (Υ-7). В качестве вариантов осуществления соединения формулы (Ι) или его соли помимо вариантов осуществления описываемых выше, также может быть приведено в качестве примера соединение или его соль, которое представляет собой любое соединение из приведенных ниже соединений (а)-(1).
(а) Соединение или его соль, где Υ представляет собой
- 7 028545
метил, Кс представляет собой метил, Ка представляет собой метил, и К£ представляет собой метил.
(с) Соединение или его соль, где Υ представляет собой (Υ-1-А), (Υ-2), (Υ-3-Β), (Υ-4) или (Υ-7-Β).
(с!) Соединение или его соль, где в вышеописываемом соединении (с), Кь представляет собой Н или метил, Кс представляет собой метил, Ка представляет собой метил, и К£ представляет собой метил.
(е) Соединение или его соль, где в вышеописываемом соединении (с), Кь представляет собой Н, Кс представляет собой метил, Ка представляет собой метил, и К£ представляет собой метил.
(ί) Соединение или его соль, где в выше описываемом соединении (с), Кь представляет собой метил, Кс представляет собой метил, Ка представляет собой метил, и К£ представляет собой метил.
(д) Соединение или его соль, где Υ представляет собой (Υ-1-А), (Υ-3-Β), (Υ-4) или (Υ-7-Β).
(й) Соединение или его соль, где в выше описываемом соединении (д), Кь представляет собой Н или метил, Ка представляет собой метил, и К£ представляет собой метил.
(ι) Соединение или его соль, где в выше описываемом соединении (д), Кь представляет собой Н, Ка представляет собой метил, и К£ представляет собой метил.
(ΐ) Соединение или его соль, где в выше описываемом соединении (д), Кь представляет собой метил, Ка представляет собой метил, и К£ представляет собой метил.
(k) Соединение или его соль, где Υ представляет собой (Υ-1-А), (Υ-3-Β) или (Υ-4).
(l) Соединение или его соль, где в вышеописываемом соединении (к), Кь представляет собой Н или метил, Ка представляет собой метил, и К£ представляет собой метил.
(т) Соединение или его соль, где в выше описываемом соединении (к), Кь представляет собой Н, Ка представляет собой метил, и К£ представляет собой метил.
(п) Соединение или его соль, где в выше описываемом соединении (к), Кь представляет собой метил, Ка представляет собой метил, и К£ представляет собой метил.
(о) Соединение или его соль, где Υ представляет собой (Υ-1-Α).
(р) Соединение или его соль, где в выше описываемом соединении (о), Кь представляет собой Н или метил.
(ς) Соединение или его соль, где в выше описываемом соединении (о), Кь представляет собой Н.
(г) Соединение или его соль, где в выше описываемом соединении (о), Кь представляет собой метил.
(δ) Соединение или его соль, где Υ представляет собой (Υ-3-Β).
(ΐ) Соединение или его соль, где в выше описываемом соединении (δ), Ка представляет собой метил.
(и) Соединение или его соль, где Υ представляет собой (Υ-4).
(ν) Соединение или его соль, где в выше описываемом соединении (и), К£ представляет собой метил.
(^) Соединение или его соль, где Υ представляет собой (Υ-7-В).
(4) Соединение или его соль, где К2 представляет собой Н.
(5) Соединение или его соль, где К3 представляет собой Н или галоген. В другом варианте осуществления соединение или его соль, где К3 представляет собой Н. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К3 представляет собой галоген. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К3 представляет собой Н или Е. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К3 представляет собой Е. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К3 представляет собой Н или 2-Е (кроме того, соединение, где К3 представляет собой 2-Е, относится к соединению, имеющему Е в 2-положении фенильной группы, к которой прикреплен К3). В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К3 представляет собой 2-Е.
(6) Соединение или его соль, где К4 представляет собой галоген-низший алкил, -О-низший алкил, или -ΟΝ. В другом варианте осуществления соединение или его соль, где К4 представляет собой галогеннизший алкил. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К4 представляет собой -О-низший алкил. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К4 представляет
- 8 028545 собой -ΟΝ. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К4 представляет собой трифторметил, дифторметил, метоксигруппу или -ΟΝ. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К4 представляет собой трифторметил, метоксигруппу, или -ΟΝ. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К4 представляет собой трифторметил или -ΟΝ. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К4 представляет собой трифторметил. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К4 представляет собой 4-трифторметил, 4метоксигруппу, или 4-ΟΝ. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К4 представляет собой 4-трифторметил или 4-ΟΝ. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К4 представляет собой 4-ΟΝ. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К4 представляет собой 4-трифторметил.
(7) Соединение или его соль, где К3 представляет собой Н или галоген, К4 представляет собой галоген-низший алкил, -О-низший алкил, или -ΟΝ, или К3 и К4 образуют 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол в результате связывания вместе наряду с бензольным кольцом, к которому К3 и К4 присоединены. В другом варианте осуществления соединение или его соль, где К3 представляет собой Н или Р, К4 представляет собой трифторметил, метоксигруппу, или -ΟΝ, или К3 и К4 образуют 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол в результате связывания вместе наряду с бензольным кольцом, к которому К3 и К4 присоединены. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К3 представляет собой Н или 2-Р, К4 представляет собой 4-трифторметил, 4-метоксигруппу, или 4-ΟΝ, или К3 и К4 образуют 2,2-дифтор-1,3бензодиоксол в результате связывания вместе наряду с бензольным кольцом, к которому К3 и К4 присоединены. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К3 представляет собой Н или 2-Р, и К4 представляет собой 4-трифторметил или 4-ΟΝ. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К3 представляет собой Н или 2-Р, и К4 представляет собой 4-трифторметил. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К3 представляет собой Н, и К4 представляет собой 4-трифторметил или 4-ΟΝ. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К3 представляет собой Н, и К4 представляет собой 4-трифторметил. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К3 представляет собой Н, и К4 представляет собой 4-ΟΝ.
(8) Соединение или его соли объединяют таким образом, что произвольные два или более из них не противоречат любым вариантам осуществления каждой группы, описываемой в (1)-(7).
В качестве примера конкретной комбинации, описываемой в (8), могут быть приведены следующие варианты осуществления.
(9) Соединение или его соль, где К2 представляет собой Н, и X представляет собой СН.
(10) Соединение или его соль, описываемое(ая) в (9), где Υ представляет собой (Υ-1), (Υ-2), (Υ-3), (Υ-4), (Υ-5), (Υ-6), (Υ-7) или (Υ-10).
(11) Соединение или его соль, описываемое(ая) в (9), где Υ представляет собой (Υ-1-Α), (Υ-2), (Υ-3Α), (Υ-3-Β), (Υ-4), (Υ-5), (Υ-6-Α), (Υ-7-Α) или (Υ-10).
(12) Соединение или его соль, описываемое(ая) в (11), где Кь представляет собой Н или метил, Кс представляет собой метил, Ка представляет собой метил, и К£ представляет собой метил.
(13) Соединение или его соль, описываемое(ая) в (12), где К3 представляет собой Н или галоген, К4 представляет собой галоген-низший алкил, -О-низший алкил, или -С^ или К3 и К4 образуют 2,2-дифтор1,3-бензодиоксол в результате соединения вместе наряду с бензольным кольцом, с которым К3 и К4 связаны.
(14) Соединение или его соль, описываемое(ая) в (13), где К1 представляет собой фенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил или пиразолил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранными из группы, состоящей из низшего алкила и -О-низшего алкила.
Кроме того, каждое соединение формул (1-1)-(1-11) или его соль составляет другой вариант осуществления соединения формулы (I) или его соли. К тому же, другим вариантом осуществления соединения формулы (I) или его соли является соединение следующей формулы (1-12) или его соли.
Химическая структура 18
В формуле
К1 представляет собой арил или моноциклический азотсодержащий гетероарил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, -О-низшего алкила, и циклоалкила;
X представляет собой СН, Ν или С;
- 9 028545
Химическая структура 19 представляет собой ΐ) одинарную связь в том случае, когда X означает СН или Ν, и ΐΐ) двойную связь в том случае, когда X означает С;
Υ представляет собой циклическую группу, описываемую ниже Химическая структура 20
здесь
Υ1 представляет собой СКЬ или Ν, Υ2 представляет собой СК1 или Ν, при условии, что Υ1 и Υ2 не являются Ν одновременно,
Ка, Кь и К1, которые являются одинаковыми или отличаются друг от друга, представляют собой Н или галоген,
Кь представляет собой Н или низший алкил,
Кс представляет собой низший алкил,
Υ3 представляет собой СН или Ν,
Ка и Кс, которые являются одинаковыми или отличаются друг от друга, представляют собой Н или низший алкил,
Кг представляет собой Н или низший алкил,
Υ4 представляет собой О или δ,
Υ5 представляет собой СН или Ν,
Υ6 представляет собой СН или Ν,
Кд представляет собой Н или низший алкил;
К2 представляет собой Н или низший алкил; и
К3 и К4, которые являются одинаковыми или отличаются друг от друга, представляют собой Н, галоген, галоген-низший алкил, или -СН или К3 и К4 могут образовывать 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол в результате соединения вместе наряду с бензольным кольцом, с которым К3 и К4 связаны).
Ниже показаны варианты осуществления соединения формулы (1-12) или его соли.
(1) Соединение или его соль, где К1 представляет собой фенил, пиридил, пиразинил или пиразолил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранными из группы, состоящей из низшего алкила и -О-низшего алкила. В другом варианте осуществления соединение или его соль, где К1 представляет собой фенил, пиридил или пиразинил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранными из группы, состоящей из низшего алкила и -О-низшего алкила. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К1 представляет собой фенил, пиридил или пиразинил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранными из группы, состоящей из метила, метоксигруппы и этоксигруппы. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К1 представляет собой пиридил или пиразинил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранными из группы, состоящей из метила, метоксигруппы и этоксигруппы. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К1 представляет собой пиридил, который может быть замещен группой(ами), выбранными из группы, состоящей из метила, метоксигруппы и этоксигруппы. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К1 представляет собой пиразинил, который может быть замещен группой(ами), выбранными из группы, состоящей из метила, метоксигруппы и этоксигруппы. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К1 представляет собой пиридил или пиразинил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранными из группы, состоящей из метила, метоксигруппы и этоксигруппы. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К1 представляет собой пиридил, который замещен группой(ами), выбранными из группы, состоящей из метила, метоксигруппы и этоксигруппы. В еще
- 10 028545 пы, состоящей из метила, метоксигруппы и этоксигруппы. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К1 представляет собой пиразинил, который замещен группой(ами), выбранными из группы, состоящей из метила, метоксигруппы и этоксигруппы. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К1 представляет собой пиридил или пиразинил, каждый из которых замещен группой(ами), выбранными из группы, состоящей из метила и метоксигруппы. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К1 представляет собой пиридил, который замещен группой(ами), выбранными из группы, состоящей из метила и метоксигруппы. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К1 представляет собой пиразинил, который замещен группой(ами), выбранными из группы, состоящей из метила и метоксигруппы.
(2) Соединение или его соль, где X представляет собой СН или N. В другом варианте осуществления соединение или его соль, где X представляет собой СН. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где X представляет собой N. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где X представляет собой С.
(3) Соединение или его соль, где Υ представляет собой (Υ-1), (Υ-2), (Υ-3), (Υ-5), (Υ-6), (Υ-7) или (Υ-10). В другом варианте осуществления соединение или его соль, где Υ представляет собой (Υ-1) или (Υ-7). В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где Υ представляет собой (Υ-1). В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где Υ представляет собой (Υ-7). В качестве примера вариантов осуществления соединения формулы (I) или его соли, отличного(ой) от описываемого(ой) выше, также может быть приведено соединение или его соль, которое(ая) представляет собой любое(ую) соединение или его соль из приведенных ниже (а)-0).
(а) Соединение или его соль, где Υ представляет собой
Химическая структура 21 кь ζ
(Υ-6-Α) ’ (Υ-7-Α) (Υ-7-Β) или (Υ-10) (b) Соединение или его соль, где в вышеописанном соединении (а), Кь представляет собой Н или метил, Кс представляет собой метил, и К1 представляет собой метил.
(c) Соединение или его соль, где Υ представляет собой (Υ-1-А) или (Υ-7-Β).
(ά) Соединение или его соль, где в вышеописанном соединении (с), Кь представляет собой Н.
(е) Соединение или его соль, где в вышеописанном соединении (с), Кь представляет собой метил.
(ί) Соединение или его соль, где Υ представляет собой (Υ-1-А).
(д) Соединение или его соль, где в вышеописанном соединении (ί), Кь представляет собой Н.
(Н) Соединение или его соль, где в вышеописанном соединении (ί), Кь представляет собой метил.
(ΐ) Соединение или его соль, где Υ представляет собой (Υ-7-Β).
(4) Соединение или его соль, где К2 представляет собой Н.
(5) Соединение или его соль, где К3 представляет собой Н или галоген. В другом варианте осуществления соединение или его соль, где К3 представляет собой Н. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К3 представляет собой галоген. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К3 представляет собой Н или Р. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К3 представляет собой Р. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К3 представляет собой Н или 2-Р (к тому же, соединение, где К3 представляет собой 2-Р, относится к соединению, имеющему Р в 2-положении фенильной группы, с которой связан К3). В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К3 представляет собой 2-Р.
(6) Соединение или его соль, где К4 представляет собой галоген-низший алкил или -СК В другом варианте осуществления соединение или его соль, где К4 представляет собой галоген-низший алкил. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К4 представляет собой -СК. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К4 представляет собой трифторметил, дифторметил, или -СК. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К4 представляет собой трифторметил или -СК. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К4 представляет собой трифторметил. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К4 представляет собой 4-трифторметил или 4-СК В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К4 представляет собой 4-СК В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К4 представляет собой 4-трифторметил.
(7) Соединение или его соль, где К3 представляет собой Н или галоген, К4 представляет собой гало- 11 028545 ген-низший алкил или -СЫ, или К3 и К4 образуют 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол в результате соединения вместе наряду с бензольным кольцом, с которым К3 и К4 связаны. В другом варианте осуществления соединение или его соль, где К3 представляет собой Н или Е, К4 представляет собой трифторметил или СЫ, или К3 и К4 образуют 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол в результате соединения вместе наряду с бензольным кольцом, с которым К3 и К4 связаны. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К3 представляет собой Н или 2-Е, К4 представляет собой 4-трифторметил или 4-СЫ, или К3 и К4 образуют 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол в результате соединения вместе наряду с бензольным кольцом, с которым К3 и К4 связаны. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К3 представляет собой Н или 2-Е, и К4 представляет собой 4-трифторметил или 4-СЫ. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К3 представляет собой Н или 2-Е, и К4 представляет собой 4-трифторметил. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К3 представляет собой Н, и К4 представляет собой 4-трифторметил. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где К3 представляет собой Н, и К4 представляет собой 4-СЫ.
(8) Соединение или его соли объединяют таким образом, что произвольные два или более из них не противоречат любым вариантам осуществления каждой группы, описываемой в (1)-(7).
В качестве примера конкретной комбинации, описываемой в (8), могут быть приведены следующие варианты осуществления.
(9) Соединение или его соль, где К2 представляет собой Н и X представляет собой СН.
(10) Соединение или его соль, описываемое (ая) в (9), где Υ представляет собой (Υ-1), (Υ-2), (Υ-3), (Υ-5), (Υ-6), (Υ-7) или (Υ-10).
(11) Соединение или его соль, описываемое(ая) в (10), где Υ представляет собой (Υ-1-Α), (Υ-2), (Υ3-Α), (Υ-5), (Υ-6-Α), (Υ-7-А), (Υ-7-Β) или (Υ-10).
(12) Соединение или его соль, описываемое(ая) в (11), где Кь представляет собой Н или метил, Кс представляет собой метил, и Ка представляет собой метил.
(13) Соединение или его соль, описываемое(ая) в (12), где К3 представляет собой Н или галоген, К4 представляет собой галоген-низший алкил или -СЫ, или К3 и К4 образуют 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол в результате соединения вместе наряду с бензольным кольцом, с которым К3 и К4 связаны.
(14) Соединение или его соль, описываемое(ая) в (13), где К1 представляет собой фенил, пиридил, пиразинил или пиразолил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранными из группы, состоящей из низшего алкила и -О-низшего алкила.
В качестве примера конкретных соединений, включенных в настоящее изобретение, в некотором варианте осуществления может быть приведено <Соединение, представляющее собой соединение группы О1> или его соль. В другом варианте осуществления в качестве примера может быть приведено Соединение, представляющее собой соединение группы О2> или его соль.
Соединение, входящее в группу соединений Θ1 (5-{1- [ (6-метоксипиридин-З-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Нбензимидазол-2-ил){4- [4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1ил}метанон, (5-{1-[(5-метоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Нбензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1ил}метанон, ( 6-{1- [ (5-метилпиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил} — 1Н— бензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1ил}метанон, (7-{1-[(6-метоксипиридин-З-ил)метил]пиперидин-4ил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил) {4 - [4(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон, — ( {4 — [ (5—{1—[ (5-этоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1метил-1Н-индол-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}метил)бензонитрил, — ( {4 — [ ( б—{1— [ (5-этоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1метил-1Н-индол-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}метил)бензонитрил, — ( {4 — [ (5—{1—[ (5-метоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}1-метил-1Н-индол-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}метил)бензонитрил, {6-[1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-ил]-1Н-бензимидазол-2ил]{4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон, ( 6-{1- [ (6-метоксипиридин-З-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1-метил1Н-бензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1- 12 028545 ил}метанон, (5-{1-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1-метил1Н-бензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1ил}метанон, —({4 —[ (б —{1—[ (6-метоксипиридин-З-ил)метил]пиперидин-4-ил}1Н-бензимидазол-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}метил)бензонитрил, (б-{1- [ (б-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4ил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил) {4 - [4(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон, {4-[(2,2-дифтор-1,З-бензодиоксол-5-ил)метил]пиперазин-1ил](б—{1—[(б-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Нбензимидазол-2-ил)метанон, {4-[2-фтор-4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил} ( б-{1- [ ( 6метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2ил)метанон, (5-{1-[(б-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1-метил1Н-пиррроло[2,3-с]пиридин-2-ил) {4- [4(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон, (5-{1-[(б-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4ил}пиразоло[1,5-а]пиридин-2-ил) {4- [4(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон, (5-{1-[(5-метоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4ил}пиразоло[1,5-а]пиридин-2-ил) {4 - [4(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон, (2-{1-[(б-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-2Ниндазол-5-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон, и
(2-{1-[(5-этоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-2Ниндазол-5-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон.
[0037] <Соединение, входящее в группу Соединений 62>:
(5-{1-[(б-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Нбензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1ил}метанон, (5-{1-[(5-метоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Нбензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1ил}метанон, (б-{1-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Нбензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1ил}метанон, (7-{1- [ (б-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4ил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил) [4 - [4(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон, — ( {4 — [ (5—{1— [ (5-этоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1метил-1Н-индол-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}метил)бензонитрил,
4- ( {4- [ ( б-{1- [ (5-этоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1метил-1Н-индол-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}метил)бензонитрил, и — ( {4 — [ (5—{1— [ (5-метоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}1-метил-1Н-индол-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}метил)бензонитрил.
В соединении формулы (I) таутомеры или геометрические изомеры могут присутствовать в зависимости от типов заместителей. В описании настоящего изобретения соединение формулы (I) описано только в форме изомеров, однако настоящее изобретение также включает другие его изомеры, и также включает разделенные изомеры или их смесь.
- 13 028545
Конкретно, в том случае, когда в формуле (^1), Кь представляет собой Н, и в том случае, когда в формуле (Σ-9), Υ6 представляет собой Ν, и К8 представляет собой Н, могут присутствовать таутомеры, показанные в следующей формуле. В описании настоящего изобретения ради удобства описывается любой из таутомеров, однако настоящее изобретение также включает другие его таутомеры.
Химическая структура 22
Кроме того, соединение формулы (I) может иметь асимметрические атомы углерода или аксиальную асимметрию, и оптические изомеры, основанные на этом, могут присутствовать. Настоящее изобретение также включает разделенные оптические изомеры соединения формулы (I) или их смесь.
К тому же, настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемое пролекарство соединения, представленное формулой (I). Фармацевтически приемлемое пролекарство представляет собой соединение, имеющее группу, которая может быть превращена в аминогруппу, гидроксильную группу, карбоксильную группу, или тому подобное в результате сольволиза или в физиологических условиях. В качестве примера группы, образующей пролекарство, могут быть приведены группы, описанные в публикациях Ргод. Мей., 5, 2157-2161 (1985), и Веуе1оршеп1 о£ Рйагшасеийса1 Ргойис1§ (I Пгока\\л РиЬИзЫпд Сошр/пу), 1990, νοί. 7, Мо1еси1аг Безхдп, р. 163-198.
Кроме того, соль соединения формулы (I) представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I), и соль присоединения кислоты или соль с основанием может быть получена в зависимости от типов заместителей. Конкретно, в качестве примера приводят соли присоединения кислоты, а именно, неорганических кислот, таких как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, и фосфорная кислота, и органических кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуоилвинная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота (ΐοδΚ ас1й), аспарагиновая кислота, и глутаминовая кислота, соли неорганических оснований, таких как натрий, калий, магний, кальций, и алюминий, органических оснований, таких как метиламин, этиламин, этаноламин, лизин, и орнитин, соли различных аминокислот и производные аминокислот, такие как ацетил-лейцин и тому подобное, и аммониевую соль.
К тому же, настоящее изобретение также включает различные гидраты или сольваты соединения формулы (I) и его соли, и вещества с полиморфизмом кристаллов. Кроме того, настоящее изобретение также включает соединения, меченные различными радиоактивными или нерадиоактивными изотопами.
Способ получения.
Соединение формулы (I) и его соль может быть получено(а) в результате применения различных известных способов синтеза с использованием характеристик по его(ее) базовой структуре или по типам заместителей. В то же время, в технологии получения может быть эффективно, что функциональная
- 14 028545 группа замещена подходящей защитной группой (группой, которая может быть легко превращена в функциональную группу) на стадии от исходного материала до некоторого промежуточного вещества в зависимости от типов функциональных групп. В качестве примера такой защитной группы, могут быть приведены защитные группы, описанные в работе Огеепе'з Рго!есбуе Огоирз ΐη Огдашс 8уп1йез13 (4-е издание, 2006) (авторы Р.О.М. и Т.^. Огеепе), и они могут быть подходящим образом выбраны и использованы в зависимости от реакционных условий. В таком способе, сначала, защитную группу вводят, проводят реакцию, и, при необходимости, защитную группу удаляют. В результате таких действий, можно получить желательное соединение.
Кроме того, пролекарство соединения формулы (I) может быть получено в результате дополнительного проведения реакции с введением специфической группы на стадии от исходного материала до некоторого промежуточного соединения, аналогично тому, как описано выше для случая защитной группы, или с использованием полученного соединения формулы (I). Реакция может быть проведена с применением известных в предшествующем уровне техники способов, таких как обычные превращение в сложный эфир, амидирование, или дегидратация.
В дальнейшем в данном документе, будут описаны репрезентативные способы получения соединения формулы (I). Каждая стадия получения также может быть осуществлена на основании ссылок, приведенных в описании. Кроме того, способ получения по настоящему изобретению не ограничивается примерами, описанными ниже.
Первый способ получения
Химическая структура 23
Соединение формулы (I) может быть получено проведением реакции между соединением (1) и соединением (2).
В этой реакции соединение (1) и соединение (2) используют в эквивалентных количествах, или любое из них используют в избыточном количестве, и их смесь перемешивают при нагревании в диапазоне от -45°С до температуры, при которой осуществляют кипячение с обратным холодильником, предпочтительно при температуре от 0°С до комнатной температуры, обычно в течение 0,1 ч-5 дней, в растворителе, который является инертным по отношению к данной реакции, в присутствии восстановителя. Примеры растворителя, используемого в этой реакции, которые особым образом не ограничиваются, включают спирты, такие как метанол и этанол, простые эфиры, такие как диэтилэфир, тетрагидрофуран (ТНР), диоксан и диметоксиэтан, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, и хлороформ, и их смесь. Примеры восстановителя включают цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, и боргидрид натрия. Реакция может быть предпочтительно проведена в присутствии дегидратирующего агента, такого как молекулярные сита, или кислота, такая как уксусная кислота, хлористоводородная кислота, и комплекс титан^У^-изопропоксид.
Ссылки
Сошргейеп81уе Огдашс Рипсюпа1 Огоир Тгапз&гтабопз II, авторы А.К. Ка1п1/ку и К.1.К. Тау1ог, 2пб ебйюп, Е1зеу1ег Регдатоп, 2005.
Соигзез ш Ехрег1теп!а1 Сйет1з!гу (5Л ебйюп), под редакцией Тйе Сйетюа1 8ос1е!у о1 .1арап. уо1. 14 (2005) (Маш/еп Со., Ш).
Способ получения 2
- 15 028545
Химическая структура 24
(I)
В формуле Ьу1 означает уходящую группу.
Соединение формулы (I) может быть получено в результате проведения реакции между соединением (1) и соединением (3). Примеры уходящей группы Ьу1 включают галоген, метансульфонилоксигруппу и паратолуолсульфонилоксигруппу.
В этой реакции, соединение (1) и соединение (3) используют в эквивалентных количествах, или любое из них в избыточном количестве, и их смесь перемешивают в диапазоне условий от охлаждения до нагревания до температуры, при которой осуществляют кипячение с обратным холодильником, предпочтительно при температуре от 0°С до 80°С, обычно в течение 0,1 ч-5 дней, в растворителе, который является инертным по отношению к данной реакции, или в отсутствии растворителя. Примеры растворителя, используемого в этой реакции, которые особым образом не ограничиваются, включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, и ксилол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТНР), диоксан и диметоксиэтан, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и хлороформ, Ν,Ν-диметилформамид (ΏΜΡ), диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил, и их смесь. В некоторых случаях, преимущественно для равномерного протекания реакции проводить эту реакцию в присутствии органических оснований, таких как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин и Ν-метилморфолин, или неорганических оснований, таких как карбонат калия, карбонат натрия и гидроксид калия.
Ссылки
Огдашс РипеИопа1 Сгоир Ргерагайопз, авторы З.К. ЗапЛег и Каго, 2пб ебШоп, νοί. 1, Асабетю Рг姧 1пс., 1991.
Соигзез ΐη ЕхрептепЫ СНет1§1ту (5Л ебШоп), под редакцией ТНе СНет1са1 Зос1е1;у о£ барап, νο1. 14 (2005) (Маги/еп Со., ТШ).
В вышеупомянутых способах получения исходное соединение может быть получено с использованием, например, способов, приведенных ниже, способов, описанных позже в разделе примеры получения, известных способов, или способов, разработанных путем модифицирования упомянутых способов.
Синтез исходного вещества 1-1
Химическая структура 25
(1-а)
В формуле ΥΑ относится к группе, атом С которой, входящий в состав кольца в Υ в соединении формулы (I), связан с X, Τν2 относится к уходящей группе, которая соединена с атомом С, входящим в
- 16 028545 состав кольца ΥΑ, Ме относится к метилу, и Вос относится к трет-бутоксикарбонилу. То же самое будет применяться в дальнейшем в данном документе.
Способ получения представляет собой способ, в котором X связывают с атомом С, входящим в состав кольца в Υ в исходном соединении (1), в первом способе получения и во втором способе получения, и получают соединение (1-а), где X означает С. Здесь, примеры уходящей группы Ьу2 включают галоген, метансульфонилокси-, паратолуолсульфонилокси- и трифторметансульфонилоксигруппы.
Первая стадия
Эта стадия представляет собой процесс, в котором получают соединение (6) в результате подвергания соединения (4) и соединения (5) реакции амидирования.
В этой реакции, соединение (4) и соединение (5) используют в эквивалентных количествах, или любое из них в избыточном количестве, и их смесь перемешивают в диапазоне от охлаждения до нагревания, предпочтительно при температуре от -20°С до 60°С, обычно в течение 0,1 ч-5 дней, в растворителе, который является инертным по отношению к данной реакции, в присутствии конденсирующего агента. Примеры растворителя, используемого в этой реакции, которые особым образом не ограничиваются, включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, и хлороформ, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТНР), диоксан, диметоксиэтан, Ν,Ν-диметилформамид (БМР), диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил, или воду, и их смесь. Примеры конденсирующего агента включают Ν-[3(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимид или его гидрохлорид, дициклогексилкарбодиимид, 1,1'карбонилдиимидазол, дифенилфосфорил-азид, оксихлорид фосфора, и этим конденсирующий агент не ограничивается. Для реакции может быть предпочтительным использование добавки (например, 1Нбензотриазол-1-ол) в некоторых случаях. В некоторых случаях, преимущественно для равномерного протекания реакции проведение реакции в присутствии органических оснований, таких как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин и Ν-метилморфолин, или неорганических оснований, таких как карбонат калия, карбонат натрия, и гидроксид калия.
Кроме того, также можно использовать способ, в котором карбоновую кислоту (4) превращают в реакционноспособное ее производное и затем подвергают реакции с амином (5). Примеры реакционноспособного производного карбоновой кислоты включают галогенангидриды, полученные в результате проведения реакции с галогенирующим агентом, таким как оксихлорид фосфора и тионил-хлорид, и смешанные ангидриды кислот, полученные в результате проведения реакции с изобутилхлорформиатом, и активные сложные эфиры, полученные реакцией конденсации с 1Н-бензотриазол-1-олом. Реакция этих реакционноспособных производных с соединением (5) может быть проведена в диапазоне условий от охлаждения до нагревания, и предпочтительно от -20°С до 60°С, в растворителе, который является инертным по отношению к этой реакции, таком как галогенированные углеводороды, ароматические углеводороды, и простые эфиры, и некоторых случаях, преимущественно для равномерного протекания реакции проводить реакцию в присутствии органических оснований, таких как триэтиламин, Ν,Νдиизопропилэтиламин, и Ν-метилморфолин.
Ссылки
Огдашс Рипсбопа1 Сгоир Ргерагабопк, авторы З.К. 8апб1ег и Каго, 2'1 ебШоп, νοί. 1, Асабетю Ргекк 1пс., 1991.
Соигкек ίη Ехрег1теп1а1 СЬет1к1гу (5'1' ебПюп). под редакцией ТНе СНетка1 §оше!у о£ 1арап, νο1. 16 (2005) (Маги/еп Со., Ыб).
Вторая стадия
Эта стадия представляет собой процесс, в котором соединение (8-а) получают в результате подвергания соединения (6) и соединения (7) реакции сочетания.
В этой реакции, соединения (6) и (7) используют в эквивалентных количествах, или любое из них в избыточном количестве, и их смесь перемешивают в диапазоне условий от комнатной температуры до нагревания до температуры, при которой осуществляют кипячение с обратным холодильником, обычно в течение 0,1 ч-5 дней, в растворителе, который является инертным по отношению к этой реакции, в присутствии основания и палладиевого катализатора. Эту реакцию предпочтительно проводят в атмосфере инертного газа. Примеры растворителя, используемого в этой реакции, которые особым образом не ограничиваются, включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, и ксилол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТНР), диоксан, и диметоксиэтан, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, и хлороформ, спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и бутанол, Ν,Ν-диметилформамид (БМР), диметилсульфоксид, воду, и их смешанный растворитель. Предпочтительные примеры основания включают неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия, и гидроксид натрия. В качестве палладиевого катализатора, предпочтительными являются тетракис(трифенилфосфин)палладий, дихлорбис-(трифенилфосфин)палладий, [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладий-хлорид и дихлорбис-[ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин]палладий.
Ссылки
Ме1а1-Са1а1у/еб Сго88-Соир1шд Кеасбопк под редакцией Α.Ό. Меуеге и Р. БгебебсН, 1-е издание,
- 17 028545
УСН РиЬИзЬегз 1пс., 1997.
Соигзез т Бхрепшеп1а1 СНеш1§1гу (5& ебйюп), под редакцией ТНе СНеш1са1 8ос1е1у оГ 1арап, νοί. 13 (2005) (Мат/еп Со., Ш).
Третья стадия
Эта стадия представляет собой процесс, в котором соединение (1-а) получают в результате подвергания соединения (8-а) реакции удаления Вос-группы (трет-бутоксикарбонила). Эта реакция, например, может быть проведена способом, описанным в работе Сгеепе'з РкЛесЩе Сгоирз т Огдашс 8уп1Не§18 (411' ебйюп, 2006), авторы Р.С.М. и Т.^. Сгеепе.
Синтез исходных материалов 1-2
Химическая структура 26
О
(1-Ь)
Способ получения представляет собой способ, в котором X связывают с атомом С, входящим в состав кольца в Υ в исходном соединении (1), в первом способе получения и во втором способе получения, и получают соединение (1-Ь), где X означает СН.
Первая стадия
Эта стадия представляет собой процесс, в котором получают соединение (8-Ь) в результате подвергания соединения (8-а) реакции гидрогенизации.
В этой реакции соединение (8-а) перемешивают обычно в течение 1 ч-5 дней, в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, в присутствии металлического катализатора, в атмосфере водорода. Эту реакцию обычно проводят в диапазоне условий от охлаждения до нагревания, и предпочтительно при температуре от комнатной температуры до 60°С. Примеры растворителя, используемого в этой реакции, которые особым образом не ограничиваются, включают спирты, такие как метанол, этанол, и 2-пропанол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТНР), диоксан, и диметоксиэтан, воду, этилацетат, Ν,Ν-диметилформамид (ΌΜΓ), диметилсульфоксид, и их смесь. В качестве металлического катализатора, могут быть соответствующим образом использованы палладиевые катализаторы, такие как палладий на углеродном носителе, палладиевая чернь, и гидроксид палладия, платиновые катализаторы, такие как платиновая пластина, оксид платины, никелевые катализаторы, такие как восстановленный никель и никелевый катализатор Ренея, родиевые катализаторы, такие как хлор(трифенилфосфин)родий, или железные катализаторы, такие как восстановленное железо. Вместо газа водорода, также могут быть использованы муравьиная кислота или формиат аммония в эквивалентных количествах - избыточном количестве относительно соединения (8-а).
Ссылки
Кебисйопз т Огдашс СНеш1§1гу, 2-е издание (Монография ЛС8: 188), автор М. НибНску, ЛС8,
1996.
Соигзез т Бхрепшеп1а1 СНеш1§1гу (5-е издание) под редакцией ТНе СНешюа1 8ос1е1у оГ 1арап, т. 19 (2005) (Магигеп Со., Б1б).
Вторая стадия
Эта стадия представляет собой процесс, в котором получают соединение (1-Ь) в результате подвергания соединения (8-Ь) реакции удаления Вос-группы (трет-бутоксикарбонила). Реакция может быть проведена в соответствии с третьим способом синтеза исходного вещества 1-1.
Синтез исходного вещества 1-3
- 18 028545
Химические структуры 27
Способ получения представляет собой способ, в котором X связывают с атомом С, входящим в состав кольца в Υ в исходном соединении (1), в первом способе получения и во втором способе получения, и получают соединение (1-с), где X означает N.
Первая стадия
Эта стадия представляет собой процесс, в котором получают соединение (8-с) в результате проведения реакции замещения или реакции сочетания с соединением (9) на основании отличия реакционной способности соединения (6).
В случае, когда реакционная способность соединения (6) является относительно высокой, как в случае, где Ьу2 связан с атомом С структуры -С=№ в Υ1, можно получить соединение (8-с) посредством реакции замещения с соединением (9) . Эта реакция может быть проведена аналогично второму способу получения.
Кроме того, в случае, когда реакционная способность соединения (6) является сравнительно низкой, можно получить соединение (8-с) посредством реакции сочетания с соединением (9). В этой реакции, соединение (6) и соединение (9) используют в эквивалентных количествах, или любое из них в избыточном количестве, и их смесь перемешивают в диапазоне условий от комнатной температуры до нагревания до температуры, при которой осуществляют кипячение с обратным холодильником, обычно в течение 0,1 ч-5 дней, в растворителе, который является инертным по отношению к этой реакции, или в отсутствии растворителя, в присутствии заданного катализатора. Эту реакцию предпочтительно проводят в атмосфере инертного газа. Примеры растворителя, используемого в этой реакции, которые не ограничиваются особым образом, включают ароматические углеводороды, такие как ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, и ксилол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТНР), диоксан и диметоксиэтан, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, и хлороформ, Ν-метилпирролидон, Ν,Ν-диметилформамид (ОМР), Ν,Ν-диметилацетамид, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил, трет-бутиловый спирт, и их смесь. Примеры заданного катализатора включают ацетат палладия, трис(дибензилиденацетон)дипалладий, и продукт присоединения (2дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1 '-бифенил) [2-(2-аминоэтил)фенил]палладий-хлорида и трет-бутил-метилового простого эфира. Кроме того, в случае использования палладиевого катализатора, в качестве его лиганда, также могут быть использованы трифенилфосфин, 1,1'-бинафталин-2,2'-диилбис(дифенилфосфин), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропил-1,1 '-бифенил, 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен, дициклогексил(2',6'-диизопропоксибифенил-2-ил)фосфин. Кроме того, в некоторых случаях, преимущественно для равномерного протекания реакции проводить реакцию в присутствии органических оснований, таких как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или Ν-метилморфолин, неорганических оснований, таких как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия или гидроксид калия, трет-бутоксида натрия, или гексаметилдисилазида лития. В некоторых случаях, преимущественно для равномерного протекания реакции нагревать реакционную смесь посредством микроволнового излучения.
Ссылки
Огдашс Рипсйопа1 Сгоир Ргерагайопз, авторы 8.К. ЗапФег и Каго, 2-е издание, т. 1, Асабеткс
Рг姧 Шс., 1991.
Соигзез ΐη Ехрег1теп1а1 СЬет1§!гу (5-е издание), под редакцией ТЬе СЬет1са1 8ос1е1у о£ 1арап, т. 14 (2005) (Маш/еп Со., Πά).
- 19 028545
Вторая стадия
Эта стадия представляет собой стадию, в которой соединение (1-с) получают в результате подвергания соединения (8-с) реакции удаления Вос-группы. Реакция может быть проведена в соответствии с третьей стадией синтеза исходного вещества 1-1.
Синтез исходного вещества 2
Химические структуры 28
(1-ά)
В формуле ΥΒ относится к группе, атом N которой, входящий в состав кольца в Υ в соединении формулы (I), связан с X, и К относится к низшему алкилу. Кроме того, Н в соединении (10) связан с атомом Ν, который в ходит в состав кольца в ΥΒ, и связан с атомом С в 4-положении пиперидинового кольца в соединении (1-ά).
Способ получения представляет собой способ, в котором X связывают с атомом Ν, входящим в состав кольца в Υ в исходном соединении (1), в первом способе получения и во втором способе получения, и получают соединение (1-ά), где X представляет собой СН.
Первая стадия
Эта стадия представляет собой стадию, в которой соединение (12) получают в результате проведения реакции алкилирования соединения (10) соединением (11-а), или реакции Мицунобу соединения (10) с соединением (11-Ь).
Реакция алкилирования этой стадии может быть проведена в соответствии со вторым способом получения.
Кроме того, в реакции Мицунобу этой стадии, соединения (10) и (11-Ь) используют в эквивалентных количествах, или любое из них в избыточном количестве, и их смесь перемешивают в диапазоне условий от комнатной температуры до нагревания до температуры, при которой осуществляют кипячение с обратным холодильником, обычно в течение 0,1 ч-5 дней, в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, таком как толуол, в присутствии цианометилентрибутил-фосфорана.
Вторая стадия
Эта стадия представляет собой стадию, в которой соединение (13) получают в результате подвергания соединения (12) реакции гидролиза. Эта реакция, например, может быть проведена способом, описанным в Сгеепе'з Рго!;есйуе Сгоирз ίη Огдашс 5уп1йе515 (4-е издание, 2006) (авторы Р.С.М. ЖПз и Т.Ж Сгеепе).
- 20 028545
Третья стадия
Эта стадия представляет собой стадию, в которой соединение (8-6) получают в результате подвергания соединения (13) реакции амидирования соединением (5). Реакция может быть проведена в соответствии с первой стадией синтеза исходного вещества 1-1. Четвертая стадия. Эта стадия представляет собой стадию, в которой соединение (1-6) получают в результате подвергания соединения (8-6) реакции удаления Вос-группы. Реакция может быть проведена в соответствии с третьей стадией синтеза исходного вещества 1-1.
Соединение формулы (I) выделяют и очищают в форме свободного соединения, его соли, гидрата, сольвата, или в форме вещества, обладающего полиморфизмом кристаллов. Соль соединения формулы (I) может быть получена в результате проведения обычной реакции образования соли.
Выделение и очистку проводят с применением обычных химических процессов, таких как экстракция, фракционная кристаллизация, различные типы фракционной хроматографии, и тому подобное.
Различные изомеры могут быть получены в результате выбора подходящего исходного соединения, или могут быть разделены с использованием различия физико-химических свойств изомеров. Например, оптические изомеры получают с применением общеизвестных способов оптического разделения (например, с применением фракционной кристаллизации, приводящей к диастереомерной соли с оптически активным основанием или кислотой, или хроматографического разделения с использованием хиральной колонки или тому подобного) рацемической смеси, и также могут быть получены из подходящего оптически активного исходного соединения.
Фармакологическую активность соединения формулы (I) подтверждают с помощью испытаний, приведенных ниже.
Тестовый пример 1
Оценивание ингибирующего эффекта в отношении митохондриального Комплекса I человека.
Из опухоли ΜΌΆ-ΜΒ-453 извлекают митохондрий, и оценивают ингибирующую активность в отношении Комплекса I тестового соединения.
Клетки клеточной линии ΜΌΆ-ΜΒ-453 рака молочной железы с положительным мутационным статусом в гене РГК3СЛ человека подкожно имплантируют безтимусным мышам, опухоль ΜΌΆ-ΜΒ-453 вырезают, к этому добавляют 9-кратно превышающее массу опухоли количество раствора для экстракции митохондрия (0,25 М Сахарозы, 2 мМ ΕΌΤΆ (этилендиаминтетрауксусная кислота), 10 мМ Тпз (гидроксиметиламинометан)/НС1 рН 7,5), и все это разминают/измельчают. Реакционную смесь центрифугируют при 600хд и 4°С в течение 10 мин с получением супернатанта, и этот супернатант подвергают центрифугированию при 14000хд и 4°С в течение 10 мин, в результате чего получают осадок. Этот осадок суспендируют в 10 мМ Тпз/НС1 буферном растворе, взятом в 5-кратном количестве относительно массы вырезанной опухоли, в результате чего получают суспензию митохондрия человека. Далее, 25 мкл суспензии митохондрия человека добавляют на 1 мл раствора для измерения активности в отношении Комплекса I (200 мМ фосфата калия с рН 7,6, 0,35% альбумин бычьей сыворотки (ΒδΑ), 60 мкМ 2,6дихлорфенол-индофенола, 70 мкМ децилубихинона, 1 мкМ антимицина). После внесения в 96- или 384луночный планшет, добавляют тестовое соединение (от 10000 до 0,3 нМ) и ΌΜδΟ (диметилсульфоксид), который является растворителем для тестового соединения, в качестве отрицательного контроля так, чтобы конечная концентрация Ротенона, который является ингибитором Комплекса I, в качестве положительного контроля стала 1 мкМ. Кроме того, добавляют ΝΑΌΙΙ (никотинамидадениндинуклеотид в Н форме) с тем, чтобы иметь конечную концентрацию 0,2 мМ, и измеряют изменение поглощения на длине волны 600 нм с помощью прибора δρκΌπιΜαχ (изготовленного в ΜοΌαιΙαΐ' ΌβνώΘδ ББС), температура которого заранее установлена на 37°С. Значения сигнала при обработке ΌΜδΟ устанавливают на верхней границе, значения сигнала при обработке посредством 1 мкМ Ротенона устанавливают на нижней границе, вычисляют изменение сигнала в пределах диапазона, в котором реакция имеет линейную зависимость, и значения 50%-ного ингибирования (Ю50) вычисляют методом логистической регрессии. Результаты для некоторых соединений формулы (I) показаны в табл. 1. К тому же, в таблице, Ех означает пример № (то же самое будет применяться в дальнейшем в данном документе).
Таблица 1
- 21 028545
Тестовый пример 2
Оценивание эффекта активации АМРК
Путем измерения фосфорилирования 79-го серина (8ег79) Ацетил-Со Карбоксилазы (АСС), которая является субстратом АМРК, посредством метода фермент-связанного иммуносорбентного анализа (твердофазного иммуноферментного анализа=БЫ8А), оценивают эффект активации АМРК посредством тестового соединения.
Для получения содержания клеток МБА-МВ-453 на уровне 15000 клеток на лунку, каждые 36 мкл высевают в среду Ь-15 Лейбовица, включающую 10% фетальной бычьей сыворотки (изготовленной в ЕП'е ТесЬпо1о§1е§ Согр.), в 384-луночном планшете, с последующим выращиванием при 37°С в течение ночи в отсутствии СО2. На следующий день, тестовое соединение и БМЗО, который является растворителем для тестового соединения, в качестве отрицательного контроля разбавляют свежеприготовленной средой так, чтобы получить 10-кратную концентрацию относительно конечной концентрации, и получающийся в результате продукт добавляют по 4 мкл в каждую лунку (тестовое соединение имеет 10 шагов разбавления с получением конечной концентрации от 10000 до 0,3 нМ, конечная концентрация БМЗО составляет 0,1%), с последующим выращиванием при 37°С в течение 2 ч в отсутствие СО2. После инкубирования в каждую лунку добавляют 20 мкл 40%-ого раствора глиоксаля (ХасаЫ Тезцие), и затем клетки фиксируют, оставляя выстаиваться при комнатной температуре в течение 30 мин. После этого, супернатант удаляют путем центрифугирования планшета, и затем в каждую лунку добавляют по 20 мкл 0,1%-ного Тгйоп Х-100-содержащего забуференного фосфатом физиологического раствора (РВ8), с последующим инкубированием при комнатной температуре в течение 10 мин. 0,1%-ный Тгйоп Х-100содержащий РВЗ удаляют путем центрифугирования в течение 8 с при 800 об/мин (грт) (процесс по удалению всего раствора с помощью центрифуги, описываемый ниже, выполняют в аналогичных условиях), и затем в каждую лунку добавляют по 20 мкл блокирующего раствора (Блокирующего Буферного раствора О^ΥЗЗΕΥ, изготовленного в Εΐ-СОК Вюзшепсез), с последующим оставлением выстаиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Блокирующий раствор удаляют центрифугированием, с выведением блокирующего раствора центрифугированием, и затем в каждую лунку добавляют по 10 мкл блокирующего раствора, который разбавлен так, чтобы количество антитела для анализа уровня фосфорилирования (изготовленного в Се11 31дпа1тд ТесЬпо1оду, Пк) АСС Зег79 в качестве первичного антитела составляло 1/500, с последующим оставлением выстаиваться при 4°С в течение ночи. На следующий день, реакционную жидкость удаляют в результате центрифугирования планшета, и затем в каждую лунку добавляют по 25 мкл 0,05%-ного Т^ееп-20-содержащего ТРИС-буферизированного физиологического раствора (ТВ8) (изготовленного в ТБегто Зшепййс Пил; используемого в одной форме, где ТВ8 с 20кратной концентрацией Т^ееп-20 разбавляют ионообменной водой), с последующей промывкой каждой лунки с удалением в центрифуге. Промывку каждой лунки повторяют в совокупности 3 раза. После промывки, в каждую лунку добавляют по 10 мкл блокирующего раствора, который разбавляют так, чтобы количество козьего антикроличьего иммуноглобулина О ^дО) ГКОуе 800С^ (изготовленного в БЕСоК Вюзшепсез) в качестве вторичного антитела составляло 1/1000, с последующим оставлением выстаиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. После реакции со вторичным антителом, реакционную жидкость удаляют путем центрифугирования планшета, и затем каждую лунку промывают три раза 0,05%-ным Т^ееп-20-со держащим ТВ8 аналогично тому, как промывают после реакции с первичным антителом. После удаления промывочного раствора, без изменения, планшет сушат на воздухе при комнатной температуре в течение 3 ч или более, и сигналы измеряют с помощью прибора Аепго (изготовленного в БЕСоК Вюзшепсез). Значения сигнала при обработке БМЗО устанавливают на нижней границе, значения сигнала по достижении плато устанавливают на верхней границе, и вычисляют значения 50%-ной активации методом логистической регрессии. Результаты для некоторых соединений формулы (I) показаны в табл. 2.
Таблица 2
- 22 028545
Тестовый пример 3
Оценивание ингибирующего эффекта в отношении независимой от подложки пролиферации клеток в клетках ΜΌΑ-ΜΒ-453 клеточной линии рака молочной железы с мутационным положительным статусом в гене Р1К3СА человека.
Оценивают действие тестового соединения на пролиферацию раковых клеток.
Измерение (метод подсчета колоний) независимой от подложки пролиферации клеток известно как система, в которой изучают противораковый эффект тестового соединения. В качестве способа измерения пролиферации неадгезивных клеток, замещающего метод подсчета колоний, существует способ использования планшета для неадгезионного выращивания клеток, который приведен ниже.
Для получения содержания клеток ΜΌΑ-ΜΒ-453 клеточной линии рака молочной железы с положительным мутационным статусом в гене Р1К3СА человека на уровне 500 клеток на лунку, в 384луночном планшете для неадгезионного выращивания клеток (Е1р1аиге-Соа1 р1а!е ΑΤ-384; изготовленном в NОЕ СогрогаДоп), каждые 36 мкл на лунку высевают в среду Т-15 Лейбовица, включающую 10% фетальной бычьей сыворотки (изготовленной в 1п1'е Τесйηо1од^еδ Согр.), с последующим выращиванием при 37°С в течение ночи в присутствии СО2. На следующий день, тестовое соединение (тестовое соединение имеет 11 шагов разбавления с получением конечной концентрации от 10000 до 0,1 нМ) и ΌΜ8Ο, который является растворителем для тестового соединения, в качестве отрицательного контроля разбавляют средой, и получающийся в результате продукт добавляют по 4 мкл к клеткам. После этого клетки выращивают в течение 4 дней при 37°С в отсутствии СО2 и добавляют реагент для цитометрии (набор реагентов для анализа жизнеспособности клеток Се11ТДег-О1о ^ит^ηеδсеηΐ Се11 У1аЫ1ку аδδау, изготовленный в Рготеда СогрогаДоп). Образующийся продукт перемешивают в течение 30 мин, и затем проводят измерение с использованием прибора для измерения люминесценции (АКУО, произведенный в Регкт Е1тег 1пс.). Измеренное значение в среде как таковой принимают за 100%-ное ингибирование, измеренное значение отрицательного контроля принимают за 0%-ное ингибирование, и вычисляют коэффициент ингибирования опухоли (%) для тестового соединения. Концентрации 50%-ного ингибирования (значения 1С50) вычисляют методом логистической регрессии. Результаты для некоторых соединений формулы (I) показаны в табл. 3.
_ Таблица 3
Пример 1С50 (нМ) Пример 1С50 (нМ)
1 12 38 8,1
7 12 44 4,2
8 26 49 2,8
14 7, 6 50 4,0
18 2,5 57 0, 65
19 8,5 58 0,55
23 40 66 6, 2
35 5, 2 69 3,2
36 11 79 7,8
37 8,9
Тестовый пример 4
Оценивание противоопухолевого эффекта в отношении клетки ΜΌΑ-ΜΒ-453 клеточной линии рака молочной железы с положительным мутационным статусом гена Р1К3СА человека у мыши-носителя гена рака 3х106 клеток ΜΌΑ-ΜΒ-453, которые суспендируют с РΒ8, подкожно вводят в качестве прививки в спину 5-6-недельной мужской особи бестимусной (голой) мыши Βа1Ь/с (предоставленной Сйаг^ КЛег ^аЬо^аΐо^^еδ, 1арап). Через 10 дней после прививки, вводят тестовое соединение. Тест проводят на соответственных пяти мышах в группе, получающей растворитель, и в группе, где вводят тестовое соединение; и группе, получающей растворитель, вводят 6%-ный водный раствор циклодекстрина, и группе, где вводят тестовое соединение, перорально вводят смесь 6%-ного водного раствора циклодекстрина и тестового соединения (1 или 3 мг/кг). Введение осуществляют однократно в день в течение 15 дней, и измеряют массу тела и размер опухоли примерно раз в два дня. Ниже приведенное уравнение используют для вычисления объема опухоли.
[Объем опухоли (мм3)] = [Главная ось опухоли (мм)] х [минорная ось опухоли (мм)]2х0,5.
Объем опухоли для группы, получающей введение тестового соединения, на дату начала введения тестового соединения и объем опухоли в группе, получающей введение растворителя, на дату конца введения принимают за 100%-ное ингибирование и 0%-ное ингибирование соответственно и вычисляют коэффициент ингибирования опухоли (%) в результате введения тестового соединения. Кроме того, в том случае, когда объем опухоли для группы, получающей введение тестового соединения, ниже объема опухоли на дату начала введения, объем опухоли на дату начала введения тестового соединения принимают за 0%-ную регрессию (то есть за 100%-ное ингибирование), и объем опухоли 0 принимают за 100%-ную регрессию, и вычисляют коэффициент регрессии опухоли (%) в результате введения тестового
- 23 028545 соединения. Результаты для некоторых соединений формулы (I) представлены в табл. 4.
_ Таблица 4
Пример Доза тестового соединения Противоопухолевый эффект
1 3 мг/кг 26%-ная регрессия
7 3 мг/кг 49%-ная регрессия
8 3 мг/кг 88%-ное ингибирование
36 3 мг/кг 10%-ная регрессия
66 1 мг/кг 91%-ная регрессия
69 1 мг/кг 87%-ная регрессия
79 1 мг/кг 43%-ная регрессия
Кроме того, как показано в нижеследующих тестовых примерах, клетки МИА-МВ-453 клеточной линии рака молочной железы с положительным мутационным статусом в гене РПК3СА человека, в которых подтвержден противоопухолевый эффект в тестовом примере 4, представляют собой клеточные линии рака молочной железы с положительным мутационным статусом в гене РПК3СА человека, где МСТ4 не экспрессируется.
Тестовый пример 5
Оценивание противоопухолевого эффекта в нескольких клеточных линиях рака молочной железы с положительным мутационным статусом в гене РПК3СА человека у мыши-носителя гена рака.
Аналогично тестовому примеру 4, оценивают противоопухолевый эффект у мыши-носителя гена рака под действием тестового соединения в отношении клеток ВТ-474, клеток НСС1954, клеток ΜΌΑΜΒ-361, клеток САБ-51, и клеток ОСИВ-М, которые представляют собой клеточные линии рака молочной железы с положительным мутационным статусом в гене РПК3СА человека.
В результате, тестовое соединение показало эффект регрессии опухоли в дозе 8 мг/кг в отношении клеток ВТ-474 и клеток ОСИВ-М, и не показало противоопухолевый эффект на уровне 50%-ного ингибирования или выше в отношении других клеток НСС1954, клеток МИА-МВ-361 и клеток САБ-51.
Тестовый пример 6
Измерение уровня экспрессии МСТ4 в нескольких клеточных линиях рака молочной железы с положительным мутационным статусом в гене РПК3СА человека.
С использованием ниже приведенного способа, измеряют уровень экспрессии МСТ4 в опухоли, включающей клетки МИА-МВ-453 (тестовый пример 4), клетки ВТ-474, клетки НСС1954, клетки МИАМВ-361, клетки САБ-51, и клетки ОСИВ-М (в дальнейшем в данном документе, тестовый пример 5).
Опухоль от группы, получившей введение растворителя, забирают у мыши-носителя гена рака, для которой введение тестового соединения завершилось в тестовом примере 4 или в тестовом примере 5, и немедленно замораживают в жидком азоте. Смесь реагента Се1Бу11с МТ (изготовленного в 31дта-А1бпсБ Со. ББС), коктейля ингибиторов протеаз (изготовленного в Р. НоГГтапп-Ба КосРе Б1б.), и коктейля ингибиторов протеаз (изготовленного в 31дта-А1бпсБ Со. ББС) добавляют к порции собранной опухоли, и эту опухоль гомогенизируют на приборе Т18§ие Бузег II (произведенном в ρ^ΘΕΝ). Такое же количество раствора опухолевого белка подвергают электрофорезу в ШРАОЕ В18-Тп§ 4-12%-ном геле (изготовленном в ИГ'е Тесйпо1од1е§ Согр.), и переносят на мембрану РУИР. После проведения блокирования с использованием Блокирующего РУИР Реагента для раствора Сап Ое1 81дпа1 (изготовленного в ТоуоЬо Со., Б1б.), мембрану РУИР подвергают реакции с антителом для МСТ4 (Н90, изготовленным в 8ап1а Сги/ В1о1есБпо1оду, Итс.) при 4°С в течение ночи. После промывки мембраны РУИР, мембрану РУИР подвергают реакции с меченным хреносодержащей пероксидазой антителом к иммуноглобулину О ^дО) кролика (изготовленным в ОЕ НеаПРсаге) при комнатной температуре в течение 1 ч. После промывки мембраны РУИР, измеряют уровень экспрессии МСТ4 с использованием набора для определения электрохемилюминесцентным методом (ЕСБ) (изготовленного в ОЕ НеаНБсаге).
В результате, в вышеупомянутых экспериментальных условиях, подтверждено, что МСТ4 не экспрессируется в достаточной мере в опухоли, содержащей клетки МИА-МВ-453, клетки ВТ-474, и клетки ОСИВ-М. В противоположность тому, подтверждено, что МСТ4 экспрессируется в достаточной мере в опухолях, содержащих другие клетки НСС1954, клетки МИА-МВ-361 и клетки САБ-51.
Такая экспрессия МСТ4 хорошо коррелирует с противоопухолевым эффектом тестового соединения, показанным в тестовом примере 4 и тестовом примере 5. А именно, в результате, тестовое соединение проявляет эффект регрессии опухоли в отношении опухоли, содержащей клеточные линии рака молочной железы с положительным мутационным статусом в гене РПК3СА человека, в которых МСТ4 не экспрессируется, и в противоположность тому, не проявляет противоопухолевый эффект с 50%-ным ингибированием или более того в отношении опухоли, содержащей клеточные линии рака молочной железы с положительным мутационным статусом в гене РПК3СА человека, в которых МСТ4 экспрессируется.
Тестовый пример 7
Оценивание ингибирующего эффекта в отношении независимой от подложки пролиферации клеток в нескольких клеточных линиях рака молочной железы человека, которые не имеют мутации в гене РПК3СА, и измерение уровня экспрессии МСТ4.
- 24 028545
Для подтверждения взаимосвязи между ингибирующим эффектом в отношении пролиферации клеток под действием соединения формулы (I) и экспрессией МСТ4 в клетках, также изучают взаимосвязь между ингибирующим эффектом в отношении пролиферации клеток под действием тестового соединения и экспрессией МСТ4 в клетках в отношении клеточных линий рака молочной железы человека, которые не имеют мутации гена РГК3СА.
Ингибирующий эффект в отношении пролиферации клеток под действием тестового соединения оценивают следующим образом. Для изготовления клеток НСС1500, клеток 2К-75-30, клеток НСС2218, клеток 8К-ВК-3, клеток АИ565, клеток НСС1569, клеток НСС1806, и клеток САЬ-120, которые представляют собой клеточные линии рака молочной железы человека, которые не имеют мутации гена РГК3СА, с содержанием 1000 клеток на лунку в 96-луночном планшете для неадгезионного выращивания клеток (М8-00968; произведенного в 8ит1гои Со., Ый.), 90 мкл/лунку высевают в питательную среду КРМЕ включающую 10% фетальной бычьей сыворотки (изготовленной в 5пдта-А1йпс11 Со. ЬЬС), с последующим выращиванием при 37°С в течение ночи в присутствии СО2. На следующий день, тестовое соединение (тестовое соединение имеет 9 шагов разбавления с получением конечной концентрации от 3000 до 0,3 нМ), и ЭМ^О. который является растворителем для тестового соединения, в качестве отрицательного контроля разбавляют средой, и к клеткам добавляют 10 мкл. После этого, клетки выращивают в течение 4 дней при 37°С в отсутствие СО2, и добавляют реагент для цитометрии (набор реагентов для анализа жизнеспособности клеток Се11ТПег-С1о ЬитшексеШ Се11 νίαΝΗΚ аккау, изготовленный в Рготеда Согрогайои). Образующийся продукт перемешивают в течение 30 мин, и затем проводят измерение с использованием прибора для измерения люминесценции (АКУО, произведенный в Регкш Е1тег Ыс.). Измеренное значение 0 принимают за 100%-ное ингибирование, измеренное значение отрицательного контроля принимают за 0%-ное ингибирование, и вычисляют коэффициент ингибирования опухоли (%) под действием тестового соединения.
Уровень экспрессии МСТ4 для каждой клеточной линии измеряют следующим образом. Для изготовления выше описываемых клеточных линий с содержанием 500000 клеток на лунку в б-луночном планшете для адгезионного выращивания (изготовленного в !^УАК! & Со., Ый.), 2 мл/лунку высевают в питательную среду РРМЕ включающую 10% фетальной бычьей сыворотки, с последующим выращиванием при 37°С в течение ночи в присутствии СО2. На следующий день, тестовое соединение (конечная концентрация 100 нМ), и ЭМ^О, который является субъектом отрицательного контроля, добавляют в каждую лунку по 2 мкл. В среду добавляют тестовое соединение и ЭМ^О, и выращивают при 37°С в течение 2 ч. Среду удаляют, и каждую лунку промывают однократно посредством 500 мкл охлажденного на льду забуференного фосфатом физиологического раствора (РВ§). 500 мкл охлажденного на льду РВ§ добавляют вновь, и клетки собирают с помощью скребка для клеток на льду. Каждую лунку промывают однократно посредством 500 мкл охлажденного на льду РВ§, и объединяют с собранной ранее суспензией клеток. После подвергания собранной суспензии клеток центрифугированию при 4°С в течение 5 мин при 3000 об/мин (грт), супернатант удаляют с получением в результате осадка, и к этому осадку добавляют смесь реагента Се1Ьуйс МТ (изготовленного в 5>1дта-А1йпск Со. ЬЬС), коктейля ингибиторов протеаз (изготовленного в 5>1дта-А1йпсН Со. ЬЬС), и коктейля ингибиторов протеаз (изготовленного в ТНегто ЫкЬег ЕЫепйПс Ыс.). После пипетирования получающийся в результате продукт оставляют выстаиваться в течение 30 мин на льду, и подвергают центрифугированию при 4°С в течение 5 мин при 12000 об/мин (грт). Супернатант помещают в другую пробирку с тем, чтобы использовать в качестве раствора белка для электрофореза в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия (δΌδ-РАОЕ). То же самое количество белка подвергают электрофорезу с использованием полиакриламидного геля с 5%-20% додецилсульфата натрия (δΌδ) (изготовленного в \Уако Риге СЬетюа1 Ыйикйтек, Ый.), и измеряют уровень экспрессии МСТ4 таким же способом, как и в тестовом примере 6.
В результате, в вышеупомянутых экспериментальных условиях, при добавлении 100 нМ тестового соединения, ингибирующий эффект в отношении пролиферации клеток на уровне 80%-ного ингибирования или выше проявляется в отношении клеток НСС1500, клеток ΖΡ-75-30, и клеток НСС2218, которые представляют собой клеточные линии рака молочной железы человека, не имеющие мутацию в гене РГК3СА, где МСТ4 экспрессируется в недостаточной мере, и в противоположность тому, при добавлении 100 нМ некоторого соединения из числа тестовых соединений, ингибирующий эффект в отношении пролиферации клеток на уровне 50%-ного ингибирования или выше не проявляется в отношении клеток §КВК-3, клеток АИ565, клеток НСС1569, клеток НСС1806, и клеток САЬ-120, которые представляют собой клеточные линии рака молочной железы человека, не имеющие мутацию в гене РГК3СА, где МСТ4 экспрессируется в достаточной мере.
На основании результатов выше описываемых тестов подтверждено, что соединение формулы (I) имеет ингибирующий эффект в отношении Комплекса I и эффект активации АМРК. Кроме того, подтверждено, что соединение формулы (I) имеет ингибирующий эффект в отношении пролиферации клеток для клеток МОА-МВ-453 клеточной линии рака молочной железы с положительным мутационным статусом в гене РГК3СА, где МСТ4 не экспрессируется, и проявляет противоопухолевый эффект в отношении клетки МЭА-МВ-453 мыши-носителя гена рака. Кроме того, подтверждено, что соединение формулы (I) имеет ингибирующий эффект в отношении пролиферации клеток не только для клеточных ли- 25 028545 ний рака молочной железы с положительным мутационным статусом в гене ΡIΚ3СΑ человека, где МСТ4 не экспрессируется, но и для клеточных линий рака молочной железы человека, которые не имеют мутацию в гене ΡIΚ3СΑ, где МСТ4 не экспрессируется. Таким образом, соединение формулы (I) может быть использовано для лечения рака молочной железы, в особенности, рака молочной железы, где МСТ4 не экспрессируется, и наряду с некоторыми другими, рака молочной железы с положительным мутационным статусом в гене ΡIΚ3СΑ, где МСТ4 не экспрессируется.
Фармацевтическая композиция, которая содержит один или два или более типов соединения формулы (I) или его соль в качестве активного ингредиента, может быть получена способами, которые являются общепринятыми, с использованием эксципиентов, обычно применяемых в предшествующем уровне техники, то есть, фармацевтических эксципиентов или фармацевтических носителей.
Введение может представлять собой любую форму, включающую пероральное введение посредством таблетки, пилюли, капсулы, гранулы, порошка, или раствора, или парентеральное введение посредством внутрисуставной, внутривенной, или внутримышечной инъекций, суппозитория, глазных капель, глазной мази, трансдермального раствора, мази, трандермального пластыря, мукозного раствора, трансмукозного пластыря, или средства для ингаляции.
В качестве твердой композиции для перорального введения может быть использована таблетка, порошковая форма, или гранула. В такой твердой композиции, один или два или более типов активных ингредиентов смешивают по меньшей мере с одним из инертных эксципиентов. Согласно широко используемым способам в предшествующем уровне техники композиция может содержать инертную добавку, например, скользящее вещество, разрыхлитель, стабилизатор, или солюбилизатор. Таблетка или пилюля, при необходимости, может быть покрыта пленкой из сахара или желудочно-растворимого или кишечнорастворимого вещества.
Жидкая композиция для перорального введения включает эмульсию, раствор, суспензию, сироп или эликсир, который является фармацевтически приемлемым, и содержит обычно используемый инертный разбавитель, например, очищенную(ый) воду или этанол. В дополнение к инертному разбавителю, жидкая композиция может содержать адъюванты, такие как солюбилизирующий агент, смачивающий агент, суспендирующий агент, подсластитель, вкусоароматическое вещество, душистое вещество, или консервант.
Инъекционный препарат для парентерального введения содержит стерильный(ую) водный(ую) или неводный(ую) препарат-раствор, суспензию или эмульсию. В качестве водного растворителя включают, например, дистиллированную воду для инъекционного препарата или физиологического раствора. В качестве неводного растворителя, включают, например, спирты, такие как этанол. Такая композиция может дополнительно включать изотонический агент, консервант, смачивающий агент, эмульгатор, диспергирующее вещество, стабилизатор или солюбилизатор. Например, их стерилизуют фильтрацией через бактерии-улавливающий фильтр, или смешением с гермицидом или облучением. Кроме того, также их можно использовать в результате приготовления стерильной твердой композиции, и перед применением, можно растворить или суспендировать эту композицию в стерильной воде или в стерильном растворителе для инъекционного препарата.
В качестве средства для наружного применения включают мазь, пластырь, крем, желе, припарку, спрей, лосьон, глазные капли, и глазную мазь. В качестве обычно используемых мазевой основы, лосьонной основы содержатся водный или неводный раствор, суспензия, и эмульсия.
Трансмукозный агент, такой как ингаляционный препарат и трансназальное средство, используется в твердой, жидкой или мягкой форме, и может быть приготовлен в соответствии со способами, известными в предшествующем уровне техники. Например, могут быть подходящим образом добавлены известный эксципиент, регулятор рН, консервант, поверхностно-активное вещество, скользящее вещество, стабилизатор, и загуститель. При введении, можно использовать устройство для подходящей ингаляции или инсуффляции. Например, с помощью известного устройства, такого как дозирующий ингалятор или распылитель, может быть выполнено введение в форме раствора или суспензии, в форме соединения как такового или порошка, включающего заданную смесь, или в комбинации с носителем, который является фармацевтически приемлемым. Ингалятор для сухого порошка может представлять собой ингалятор для однократных или многократных введений, и можно использовать сухой порошок или порошоксодержащую капсулу.
Альтернативно, может быть использован подходящий газ-вытеснитель, например, форма находящегося под давлением спрея-аэрозоля использует подходящий газ, такой как хлорфторалкан или диоксид углерода.
В случае обычного перорального введения суточная доза составляет приблизительно 0,001-100 мг/кг массы тела, предпочтительно 0,1-30 мг/кг, более предпочтительно 0,1-10 мг/кг, и эта доза вводится однократно или 2-4 раза по частям в день. В случае внутривенного введения суточная доза составляет подходящим образом приблизительно 0,0001-10 мг/кг массы тела, и эта доза вводится однократно или несколько раз по частям в день. Кроме того, трансмукозный агент в дозе приблизительно 0,001-100 мг/кг массы тела вводят однократно или несколько раз по частям в день. Дозу подходящим образом определяют в соответствии с отдельно взятыми случаями при рассмотрении симптомов, возраста, и пола субъек- 26 028545 та.
Доза различается в зависимости от типов пути введения лекарственной формы, места введения, эксципиента, и добавки, и фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит один или более типов соединения формулы (I) или его соли, где активный ингредиент составляет 0,01-100% по массе, и 0,01-50 мас.% в качестве некоторого варианта осуществления.
Соединение формулы (I) может быть использовано в комбинации с различными средствами для лечения заболеваний, где, как полагают, соединение формулы (I), описываемое выше, показывает эффективность. При использовании средств в комбинации, может быть выполнено совместное введение или раздельное введение средств одного за другим, или введение может быть выполнено с желаемым интервалом времени. Состав для совместного введения может представлять собой комбинированное лекарственное средство, и может быть приготовлен в форме раздельных лекарственных средств.
Примеры
В дальнейшем в данном документе способы получения соединения формулы (I) будут описаны более подробно со ссылкой на примеры. Кроме того, настоящее изобретение не ограничивается соединениями, описываемыми в ниже приведенных примерах. К тому же, каждый способ получения исходных соединений будет описан в Примерах Получения. Кроме того, способ получения соединения формулы (I) не ограничивается способами получения в представленных ниже конкретных примерах, и соединение формулы (I) также может быть получено в результате использования комбинации способов получения или способа, очевидного специалистам в данной области.
В описании настоящего изобретения в некоторых случаях, в наименовании соединений используется программное обеспечение по наименованию химических соединений, такое как АСЭ/Ште (зарегистрированная торговая марка, произведенная в Абуаисеб СНепиДгу Осус1ортсп1. Шс.).
Кроме того, ради удобства, концентрацию моль/л выражают посредством М. Например, 1 М-ный водный раствор гидроксида натрия относится к 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия.
Измерения методом порошковой рентгеновской дифракции проводят с помощью прибора ΚΙΝΤТТКН (изготовленного в ЫСАКИ Согрогайои) в условиях трубки: Си анода, тока в трубке: 300 мА, напряжения в трубке: 50 кВ, ширины строб-импульса: 0,020°, скорости сканирования: 4°/мин, длины волны: 1,54056 А, и угла дифракции при измерении (2θ):2,5°-40°, и работу на приборе, в том числе процесс обработки данных, осуществляют согласно способам и методикам, изложенным в инструкциях к каждому устройству. Кроме того, диапазон ошибки угла дифракции (2θ(°)) в порошковой рентгеновской дифракции составляет приблизительно ±0,2°.
Каждый кристалл характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой соответственно и в порошковой рентгеновской дифракции, шаг кристаллической решетки или полная дифрактограмма является важным при идентификации кристалла с точки зрения характера данных. Поскольку угол дифракции и интенсивность отклоненного пучка могут некоторым образом варьироваться в зависимости от направления роста кристалла, размера частицы, и условий измерения, то необязательно строго интерпретировать их.
Пример получения 1 ^[3-(Диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорид (1,2 г) добавляют к смеси 5-бром1Н-бензимидазол-2-карбоновой кислоты (1,0 г), 1-[4-(триторметил)бензил]пиперазина (1,0 г), 1Н-бензотриазол-1-ола (840 мг), и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл: в дальнейшем в данном документе, имеющего сокращенное название ΌΜΡ), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч, и получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, с последующей сушкой при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растворяют в смеси хлороформа (100 мл) и этанола (1 мл) при нагревании до температуры, при которой осуществляют кипячение с обратным холодильником. Смесь охлаждают до комнатной температуры и затем к этому добавляют гексан (100 мл). Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, с последующей сушкой при пониженном давлении, посредством чего получают (5-бром-1Н-бензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон (1,4 г) в виде твердого вещества.
Пример получения 2
Смесь 2-хлорхинолин-6-карбоновой кислоты (500 мг), тионилхлорида (5 мл), и ΌΜΡ (1 капля) нагревают до температуры, при которой осуществляют кипячение с обратным холодильником в течение 30 мин, и охлаждают до комнатной температуры. 1-[4-(Трифторметил)бензил]пиперазин (620 мг) и триэтиламин (340 мкл) добавляют к смеси твердого вещества, полученного концентрированием реакционной смеси при пониженном давлении, и дихлорметана при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и с помощью хлороформа проводят экстракцию. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, и сушат над безводным сульфатом натрия. Осушитель удаляют и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток
- 27 028545 очищают с применением колоночной хроматографии на аминосиликагеле (гексан-этилацетат), в результате чего получают (2-хлорхинолин-6-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон (630 мг) в виде маслянистого материала.
Пример получения 3
Воду (2,5 мл) и 1-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин (850 мг) добавляют к смеси 6-бром-2-(трихлорметил)-1Н-имидазо[4,5]пиридина (500 мг), гидрокарбоната натрия (2,0 г), и тетрагидрофурана (5 мл: в дальнейшем в данном документе, имеющего сокращенное название ТНР), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляют воду, и проводят экстракцию с помощью хлороформа. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, и сушат над безводным сульфатом натрия. Осушитель удаляют, и затем выпаривают растворитель при пониженном давлении. Смесь полученного остатка, ТНР (15 мл), и 1 М-ной хлористоводородной кислоты (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и проводят экстракцию с помощью хлороформа. После подвергания органического слоя сушке над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляют, и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол). Смесь полученного твердого вещества и хлороформа (25 мл) нагревают до температуры, при которой осуществляют кипячение с обратным холодильником в течение 30 мин, и затем к тому добавляют гексан (50 мл), с последующим охлаждением льдом. Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, с последующей сушкой при пониженном давлении, посредством чего получают (6-бром-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил){4-[4(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон (490 мг) в виде твердого вещества.
Пример получения 4
2-(7-аза-1Н-Бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-гексафторфосфат (270 мг) добавляют к смеси 5-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1-метил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (170 мг), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (240 мкл), 1-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина (140 мг), и ОМЕ (2 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и воду, с последующим перемешиванием в течение 1 ч при охлаждении льдом. Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, с последующей сушкой при пониженном давлении, посредством чего получают трет-бутил 4-[1метил-2-({4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1Н-индол-5-ил]пиперидин-1-карбоксилат (280 мг) в виде твердого вещества.
Пример получения 5
1М-ный водный раствор гидроксида натрия (3,2 мл) добавляют к раствору метил 5-бром-1-метил1Н-бензимидазол-2-карбоксилата (710 мг) в ТНР (15мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. 2-(7-Аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-гексафторфосфат (1,5 г) добавляют к смеси остатка, полученного концентрированием реакционной смеси при пониженном давлении, 1-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина (960 мг), и ОМЕ (14 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при охлаждении льдом, и проводят экстракцию с помощью этилацетата. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, именно в этом порядке, и сушат над безводным сульфатом натрия. Осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат), в результате чего получают (5-бром-1метил-1Н-бензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон (580 мг) в виде аморфного материала.
Пример получения 6
После добавления 1-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина (3,7 г) к смеси 6-бром-1-метил-2-(трихлорметил)-1Н-бензимидазола (2,2 г), гидрокарбоната натрия (8,6 г), ТНР (22 мл) и воды (11 мл), получающийся в результате продукт перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, и нагревают до температуры, при которой осуществляют кипячение с обратным холодильником в течение 4 ч. После добавления диоксана (11 мл) к реакционной смеси, получающийся в результате продукт нагревают до температуры, при которой осуществляют кипячение с обратным холодильником в течение 76 ч, и охлаждают до комнатной температуры. После концентрирования при пониженном давлении, из полученной смеси проводят экстракцию посредством этилацетата. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, и сушат над безводным сульфатом натрия. Осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат), в результате чего получают (6бром-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}-метанон (1,7 г) в виде твердого вещества.
Пример получения 7
Этил 1Н-индазол-5-карбоксилат (500 мг) добавляют к смеси 0,5 М-ного раствора гексаметилдисилазида калия в толуоле (5,3 мг), 18-краун-6 (100 мг), и ТНР (15 мл) при комнатной температуре, с после- 28 028545 дующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 мин. После добавления трет-бутил 4[(метансульфонил)окси]пиперидин-1-карбоксилата (740 мг) к реакционной смеси, реакционную смесь перемешивают при 90°С в течение 17 ч, и охлаждают до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию посредством этилацетата. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, и сушат над безводным сульфатом магния. Осушитель удаляют и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на аминосиликагеле (гексан-этилацетат), в результате чего получают этил 1-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1Н-индазол-5-карбоксилат (образец примера получения 7-1: 270 мг) в виде материала в форме леденца и этил 2-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-2Н-индазол-5-карбоксилат (образец примера получения 7-2: 410 мг) в виде твердого вещества соответственно.
Пример получения 8
После добавления раствора 1-(хлорметил)-4-(дифторметил)бензола (4,4 г) в толуоле (5 мл) к смеси пиперазина (15 г) и толуола (40 мл) при 85°С, реакционную смесь перемешивают при 85°С в течение 3 ч, и затем охлаждают до комнатной температуры. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия добавляют к реакционной смеси, и проводят экстракцию посредством диэтилового эфира. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, именно в этом порядке, и сушат над безводным сульфатом натрия. Осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, в результате чего получают 1-[4-(дифторметил)бензил]пиперазин (5,0 г) в виде маслянистого материала.
Пример получения 9
Смесь (5-бром-1Н-бензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанона (1,2 г), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (1,6 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия (590 мг), карбоната натрия (2,2 г), диоксана (40 мл), и воды (10 мл) перемешивают при 95° в течение 24 ч в атмосфере аргона, и затем охлаждают до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют воду, и проводят экстракцию посредством этилацетата. После проведения сушки органического слоя над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол), в результате чего получают трет-бутил 4-[2({4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1Н-бензимидазол-5-ил]-3,6-дигидропиридин1(2Н)-карбоксилат (1,2 г) в виде маслянистого материала.
Пример получения 10
Смесь трет-бутил 4-этинилпиперидин-1-карбоксилата (1,5 г), метил 4-амино-3-йодбензоата (2,2 г), йодида меди (I) (82 мг), дихлорбис-(трифенилфосфин)палладия (500 мг) и триэтиламина (45 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на силикагеле (гексанэтилацетат) и колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол), в результате чего получают трет-бутил 4-{[2-амино-5-(метоксикарбонил)фенил]этинил}пиперидин-1-карбоксилат (1,8 г) в виде маслянистого материала.
Пример получения 11
После добавления 1,0 М-ного раствора гексаметилдисилазида лития в ТНР (2,2 мл) к смеси (5-бром1Н-бензимидазол-2-ил) {4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанона (300 мг), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (140 мг), дициклогексил(2',6'-диизопропоксибифенил-2-ил)фосфина (15 мг) и продукта присоединения хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладия и трет-бутил-метилового простого эфира (23 мг) в атмосфере аргона, реакционную смесь перемешивают при 65°С в течение 17 ч, и охлаждают до комнатной температуры. к реакционной смеси добавляют воду и насыщенный водный раствор хлорида аммония, и проводят экстракцию посредством хлороформа. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, и сушат над безводным сульфатом натрия. Осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол) и колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат), в результате чего получают трет-бутил 4-[2-({4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1Н-бензимидазол-5-ил]пиперазин-1-карбоксилат (250 мг) в виде твердого вещества.
Пример получения 12.
Смесь (5-хлор-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанона (300 мг), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)карбоксилата (440 мг), дихлорбис-[ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин]палладия (150 мг), карбоната калия (780 мг), диоксана (12 мл), и воды (3 мл) перемешивают при 95°С в течение ночи, и затем охлаждают до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют воду, и проводят экстракцию посредством хлороформа. После подвергания органического слоя сушке над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) и колоночной
- 29 028545 хроматографии на силикагеле ОЮЬ (гексан-этилацетат), в результате чего получают трет-бутил 4-[2-({4[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1 -ил}карбонил)-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-5 -ил] -3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (300 мг) в виде аморфного материала.
Пример получения 13
10%-ный Палладий на активированном углеродном носителе (продукт, содержащий приблизительно 50% воды, 500 мг) добавляют к раствору трет-бутил 4-[2-({4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1ил}карбонил)-1Н-бензимидазол-5-ил]-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (1,4 г) в этаноле (40 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 6 ч в атмосфере водорода. Нерастворимый материал удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. 10%-ный Палладий на активированном углеродном носителе (продукт, содержащий приблизительно 50% воды, 500 мг) добавляют к раствору полученного остатка в этаноле (40 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 ч в атмосфере водорода с давлением 3,0 кгс/см2. Нерастворимый материал удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. 20%-ный Гидроксид палладия на активированном углеродном носителе (продукт, содержащий приблизительно 50% воды, 800 мг) добавляют к раствору полученного остатка в метаноле (41 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 24 ч в атмосфере водорода с давлением 3,0 кгс/см2. Нерастворимый материал удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол), в результате чего получают трет-бутил 4-[2-({4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1Н-бензимидазол-5-ил]пиперидин-1-карбоксилат (1,1 г) в виде маслянистого материала.
Пример получения 14
20%-ный Гидроксид палладия на активированном углеродном носителе (продукт, содержащий приблизительно 50% воды, 260 мг) добавляют к раствору трет-бутил 4-(2-{[4-(4-цианобензил)пиперазин-1ил]карбонил}-1Н-бензимидазол-6-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (380 мг) в этаноле (12 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода с давлением 3,0 кгс/см2. Нерастворимый материал удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. 20%-ный Гидроксид палладия на активированном углеродном носителе (продукт, содержащий приблизительно 50% воды, 290 мг) добавляют к раствору полученного остатка в этаноле (12 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода с давлением 3,0 кгс/см2. Нерастворимый материал удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на аминосиликагеле (хлороформ-метанол), в результате чего получают трет-бутил 4-[2-(пиперазин-1-ил-карбонил)-1Н-бензимидазол-6-ил]пиперидин-1-карбоксилат (250 мг) в виде твердого вещества.
Пример получения 15
10%-ный Палладий на активированном углеродном носителе (продукт, содержащий приблизительно 50% воды, 1,0 г) добавляют к смеси трет-бутил 4-[2-({4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1ил}карбонил)-1Н-индол-6-ил]-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (2,2 г), ТНР (60 мл), этанола (20 мл), и метанола (10 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 48 ч в атмосфере водорода. Нерастворимый материал удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол), в результате чего получают трет-бутил 4-[2-({4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1Н-индол-6-ил]пиперидин-1-карбоксилат (530 мг) в виде аморфного материала.
Пример получения 16
20%-ный Гидроксид палладия на активированном углеродном носителе (продукт, содержащий приблизительно 50% воды, 82 мг) добавляют к смеси бензил 4-({5-[1-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1,3-бензотиазол-2-ил}карбонил)пиперазин-1-карбоксилата (330 мг), ТНР (12 мл), и этанола (4 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч в атмосфере водорода. Нерастворимый материал удаляют и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на аминосиликагеле (хлороформ-метанол), в результате чего получают фракцию, включающую трет-бутил 4-[2-(пиперазин-1ил-карбонил)-1,3-бензотиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоксилат, и фракцию, включающую исходное вещество соответственно. 20%-ный Гидроксид палладия на активированном углеродном носителе (продукт, содержащий приблизительно 50% воды, 410 мг) добавляют к смеси остатка, полученного концентрированием фракции, включающей исходное вещество, при пониженном давлении, ТНР (5 мл), и этанола (5 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2,5 ч в атмосфере водорода. Нерастворимый материал удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на аминосиликагеле (хлороформметанол), в результате чего получают фракцию, включающую трет-бутил 4-[2-(пиперазин-1-ил-карбонил)-1,3-бензотиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоксилат, и фракцию, включающую исходное вещество соответственно. 20%-ный Гидроксид палладия на активированном углеродном носителе (продукт, содержащий приблизительно 50% воды, 820 мг) добавляют к смеси остатка, полученного концентрирова- 30 028545 нием фракции, включающей исходное вещество, при пониженном давлении, ТНР (5 мл), и этанола (5 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1,5 ч в атмосфере водорода. Нерастворимый материал удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на аминосиликагеле (хлороформметанол), с последующим объединением с фракцией, полученной ранее. Смесь концентрируют при пониженном давлении, в результате чего получают трет-бутил 4-[2-(пиперазин-1-ил-карбонил)-1,3-бензотиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоксилат (50 мг) в виде маслянистого материала.
Пример получения 17
20%-ный Г идроксид палладия на активированном углеродном носителе (продукт, содержащий приблизительно 50% воды, 110 мг) добавляют к смеси трет-бутил 4-[2-({4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил]-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (110 мг), ТНР (4,5 мл), и метанола (2,3 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин в атмосфере водорода с давлением 3,0 кгс/см2. 20%-ный Гидроксид палладия на активированном углеродном носителе (продукт, содержащий приблизительно 50% воды, 110 мг) добавляют к смеси остатка, полученного выпариванием растворителя при пониженном давлении после удаления нерастворимого материала, ТНР (4,5 мл) и метанола (2,3 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч в атмосфере водорода с давлением 3,0 кгс/см2. 20%-ный Гидроксид палладия на активированном углеродном носителе (продукт, содержащий приблизительно 50% воды, 110 мг) добавляют к смеси остатка, полученного выпариванием растворителя при пониженном давлении после удаления нерастворимого материала, ТНР (4,5 мл), и метанола (2,3 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч в атмосфере водорода с давлением 3,0 кгс/см2. Нерастворимый материал удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, в результате чего получают трет-бутил 4-[2-({4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}карбонил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил]пиперидин-1-карбоксилат (76 мг) в виде маслянистого материала.
Пример получения 18
20%-ный Гидроксид палладия на активированном углеродном носителе (продукт, содержащий приблизительно 50% воды, 69 мг) добавляют к смеси метил 5-[1-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-3-метил-1Н-индол-2-карбоксилата (690 мг), этанола (10 мл), и ТНР (10 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере водорода с давлением 4,0 кгс/см2. Нерастворимый материал удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. После добавления 20%-ного гидроксида палладия на активированном углеродном носителе (продукта, содержащего приблизительно 50% воды, 140 мг) к смеси полученного остатка, этанола (10 мл), и ТНР (10 мл), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере водорода с давлением 4,0 кгс/см2, и перемешивают при 50°С в течение 1,5 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, нерастворимый материал удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. После добавления к полученному остатку диэтилового эфира, получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, с последующей сушкой при пониженном давлении. 20%-ный Гидроксид палладия на активированном углеродном носителе (продукт, содержащий приблизительно 50% воды, 32 мг) добавляют к смеси полученного твердого вещества, этанола (5 мл), и ТНР (5 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1,5 ч в атмосфере водорода с давлением 4,0 кгс/см2. Нерастворимый материал удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, в результате чего получают метил 5-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-3-метил-1Н-индол-2-карбоксилат (310 мг) в виде твердого вещества.
Пример получения 19
После добавления 20%-ного гидроксида палладия на активированном углеродном носителе (продукта, содержащий приблизительно 50% воды, 360 мг) к смеси трет-бутил 4-[4-фтор-2-({4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1 -ил}карбонил)-1Н-бензимидазол-6-ил] -3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (720 мг), ТНР (10 мл), и метанола (10 мл), реакционную смесь перемешивают при 55°С в течение 2 ч в атмосфере водорода с давлением 4,0 кгс/см2, и охлаждают до комнатной температуры. Нерастворимый материал удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол), в результате чего получают трет-бутил 4-[4-фтор-2-({4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1Нбензимидазол-6-ил]пиперидин-1-карбоксилат (460 мг) в виде твердого вещества.
Пример получения 20
После добавления 4 М-ного раствора хлороводорода в этилацетате (5 мл) к раствору трет-бутил 4[2-({4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1Н-бензимидазол-5-ил]пиперидин-1-карбоксилата (1,1 г) в этилацетате (30 мл), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч, и затем оставляют выстаиваться в течение ночи. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и затем к полученному остатку добавляют этилацетат и гексан. Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, с последующей сушкой при пониженном давлении, посредством чего получают гидрохлорид (740 мг: молярное соотношение к хлороводороду не определено) [5(пиперидин-4-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]{4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанона в виде
- 31 028545 твердого вещества.
Пример получения 21
Трифторуксусную кислоту (5 мл) добавляют к раствору трет-бутил 4-[5-({4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1Н-индол-1-ил]пиперидин-1-карбоксилата (1,4 г) в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, с последующим оставлением выстаиваться в течение ночи. После выпаривания растворителя при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и затем проводят экстракцию посредством хлороформа. После проведения сушки органического слоя над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на аминосиликагеле (хлороформ-метанол), в результате чего получают [1-(пиперидин-4-ил)1Н-индол-5-ил]{4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон (1,2 г) в виде маслянистого материала.
Пример получения 22
После добавления 4М-ного раствора хлороводорода в диоксане (3,6 мл) к раствору трет-бутил 4-[6({4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}карбонил)хинолин-2-ил]пиперазин-1-карбоксилата (840 мг) в диоксане (4 мл), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, и затем оставляют выстаиваться в течение ночи. После выпаривания растворителя при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и затем проводят экстракцию посредством хлороформа. После подвергания органического слоя сушке над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на аминосиликагеле (хлороформ-метанол), в результате чего получают [2-(пиперазин-1-ил)хинолин-6-ил]{4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон (540 мг) в виде маслянистого материала.
Пример получения 23
4М-ный раствор хлороводорода в этилацетате (12 мл) добавляют к смеси трет-бутил 4-[(2,2-дифтор1,3-бензодиоксол-5-ил)метил]пиперазин-1-карбоксилата (3,3 г) и этилацетата (12 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, с последующей сушкой при пониженном давлении. 4 М-ный раствор хлороводорода в этилацетате (10 мл) добавляют к смеси полученного твердого вещества, метанола (12 мл), и этилацетата (12 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 ч. После добавления к реакционной смеси диэтилового эфира, твердое вещество собирают фильтрацией, и затем сушат при пониженном давлении, в результате чего получают гидрохлорид (2,8 г: молярное соотношение к хлороводороду не определено) 1-[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил]пиперазина в виде твердого вещества.
Пример получения 24
Смесь метил 1Н-индол-5-карбоксилата (700 мг), трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (1,5 г), цианометилентрибутилфосфорана (3,7 мл), и толуола (14 мл) нагревают до температуры, при которой осуществляют кипячение с обратным холодильником в течение 14 ч, и затем охлаждают до комнатной температуры. После добавления к реакционной смеси цианометилентрибутилфосфорана (1,9 мл), реакционную смесь нагревают до температуры, при которой осуществляют кипячение с обратным холодильником в течение 14 ч, и охлаждают до комнатной температуры. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол) и колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат), в результате чего получают метил 1-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1Н-индол-5-карбоксилат (1,1 г) в виде маслянистого материала.
Пример получения 25
1М-ный водный раствор гидроксида натрия (2 мл) добавляют к смеси метил 1-[1-(третбутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1Н-индол-5-карбоксилата (1,1 г), метанола (10 мл), ТНР (10 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют 1М-ный водный раствор гидроксида натрия (8 мл), с последующим перемешиванием при 50°С в течение 3 ч. После выпаривания растворителя при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют 1М-ный раствор хлористо-водородной кислоты для корректировки рН с доведением рН до 4,0-4,5 при комнатной температуре и затем к этому добавляют воду. Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией и затем сушат при пониженном давлении, посредством чего получают 1-[1(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1Н-индол-5-карбоновую кислоту (850 мг) в виде твердого вещества.
Пример получения 26
Смесь этил 2-хлор-1Н-бензимидазол-5-карбоксилата (490 мг), трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата (1,0 г), Ν',Ν-диизопропилэтиламина (940 мкл) и Ν-метилпирролидона (2 мл) подвергают реакции при 17 0°С в течение 30 мин в запаянной трубке с использованием установки для проведения реакции под действием микроволнового излучения (произведенной в Вю1аде), с последующим охлаждением до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют воду, и проводят экстракцию посредством
- 32 028545 этилацетата. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, именно в этом порядке, и сушат над безводным сульфатом натрия. Осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Смесь полученного остатка и этилацетата (10 мл) растворяют при нагревании до температуры, при которой осуществляют кипячение с обратным холодильником. После добавления к смеси гексана (70 мл), реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, и затем сушат при пониженном давлении, посредством чего получают этил 2-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]-1Н-бензимидазол-5-карбоксилат (730 мг) в виде твердого вещества.
Пример получения 27
Смесь (2-хлорхинолин-6-ил){4-(4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанона (640 мг), третбутил-пиперазин-1-карбоксилата (820 мг), карбоната калия (610 мг), ацетонитрила (3,2 мл), и ΌΜΡ (6,4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, с последующим перемешиванием при 95°С в течение 6 ч. трет-Бутил-пиперазин-1-карбоксилат (270 мг) и карбонат калия (200 мг) добавляют к реакционной смеси, с последующим перемешиванием при 95°С в течение 8 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, к этому добавляют воду (200 мл). Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, и затем сушат при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищают с применением колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол), в результате чего получают трет-бутил 4-[6-({4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}карбонил)хинолин-2-ил]пиперазин-1-карбоксилат (840 мг) в виде маслянистого материала.
Пример получения 28
Гидрид натрия (содержащий жидкий парафин на уровне приблизительно 45%, 89 мг) добавляют к раствору трет-бутил 4-[5-({4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1Н-индол-2-ил]пиперидин-1-карбоксилата (510 мг) в ΌΜΡ (5,1 мл) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют метилйодид (61 мкл) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют воду, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, и затем сушат при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищают с применением колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол), в результате чего получают смесь исходного вещества и основного продукта реакции. Гидрид натрия (содержащий жидкий парафин на уровне приблизительно 45%, 90 мг) добавляют к раствору полученной смеси в ΌΜΡ (5 мл) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют метилйодид (61 мкл) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, и затем сушат при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищают с применением колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол), в результате чего получают трет-бутил 4-[1-метил5-({4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1Н-индол-2-ил]пиперидин-1-карбоксилат (160 мг) в виде твердого вещества.
Пример получения 29
После добавления диметилсульфата (32 мкл) к смеси метил 5-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин4-ил]-3-метил-1Н-индол-2-карбоксилата (82 мг), карбоната цезия (130 мг), и ацетонитрила (2 мл), и реакционную смесь перемешивают при 75°С в течение ночи, и затем охлаждают до комнатной температуры. После добавления воды к реакционной смеси, проводят экстракцию посредством этилацетата. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, и сушат над безводным сульфатом натрия. Осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат), в результате чего получают метил 5-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1,3-диметил-1Н-индол2-карбоксилат (78 мг) в качестве твердого вещества.
Пример получения 30
В потоке газообразного азота, гидрид натрия (содержащий жидкий парафин на уровне приблизительно 45%, 20 мг) добавляют к раствору трет-бутил 4-[2-({4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1ил}карбонил)-1Н-индол-6-ил]-пиперидин-1-карбоксилата (250 мг) в Ν-метилпирролидоне (5 мл) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют метилйодид (30 мкл) при комнатной температуре, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2,5 ч. К реакционной смеси добавляют воду, и проводят экстракцию посредством этилацетата. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, именно в таком порядке, и сушат над безводным сульфатом магния. Осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. После подвергания полученного остатка очистке с применением колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат), полученный маслянистый материал растворяют в этилацетате, и затем промывают водой и насыщенным водным
- 33 028545 раствором хлорида натрия, именно в таком порядке. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния, осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, в результате чего получают трет-бутил 4-[1-метил-2-({4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1ил}карбонил)-1Н-индол-6-ил]-пиперидин-1-карбоксилат (180 мг) в виде аморфного материала.
Пример получения 31
Смесь трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (3,0 г), 2-фтор-4-(трифторметил)бензальдегида (2,6 мл), уксусной кислоты (1,8 мл), и дихлорметана (60 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют триацетоксиборгидрид натрия (6,8 г), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. После добавления к реакционной смеси насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, и к этому добавляют хлороформ и воду. После разделения жидкостьжидкость, органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, и сушат над безводным сульфатом натрия. Осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают очистке с применением колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол), в результате чего получают трет-бутил 4-[2-фтор-4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-карбоксилат (5,0 г) в виде маслянистого материала.
Пример получения 32
Триацетоксиборгидрид натрия (3,0 г) добавляют к смеси трет-бутил (2δ)-2-метилпиперазин-1карбоксилата (1,0 г), 4-(трифторметил)бензальдегида (700 мкл), уксусной кислоты (50 мкл), и дихлорметана (20 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 64 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и проводят экстракцию посредством хлороформа. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния, осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают очистке с применением колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат). 4 М-ный раствор хлороводорода в диоксане (9 мл) добавляют к смеси полученного очищенного продукта и метанола (9 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, в результате чего получают гидрохлорид (1,5 г: молярное соотношение к хлороводороду не определено) ^)-3-метил-1-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина.
Пример получения 33
Смесь трет-бутил 4-[2-(пиперазин-1-ил-карбонил)-1Н-бензимидазол-6-ил]-пиперидин-1-карбоксилата (250 мг), 4-формилбензонитрила (98 мг), уксусной кислоты (68 мкл), и дихлорметана (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют триацетоксиборгидрид натрия (250 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и проводят экстракцию посредством хлороформа. После сушки органического слоя над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают очистке с применением колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол), в результате чего получают трет-бутил 4-(2-{[4-(4-цианобензил)пиперазин-1-ил]-карбонил}-1Н-бензимидазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат (330 мг) в виде маслянистого материала.
Пример получения 34
Смесь метил 3,4-диаминобензоата (1,3 г), 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (1,8 г), трифенилфосфита (2,5 мл) и пиридина (5,2 мл) нагревают до температуры, при которой осуществляют кипячение с обратным холодильником в течение 18 ч, и затем охлаждают до комнатной температуры. После выпаривания растворителя при пониженном давлении, раствор полученного остатка в этилацетате (50 мл) промывают 1 М-ным раствором хлористо-водородной кислоты, водой, 1 М-ным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, именно в таком порядке, и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают очистке с применением колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат), в результате чего получают метил 2-[1-(третбутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1Н-бензимидазол-5-карбоксилат (1,3 г).
Пример получения 35
Трифторуксусную кислоту (1,9 мл) добавляют к смеси 4-бром-5-фторбензол-1,2-диамина (2,0 г), метил 2,2,2-трихлорацетимидата (1,5 мл), дихлорметана (57 мл) и диэтилового эфира (85 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. После удаления нерастворимого материала, к фильтрату добавляют 1 М-ный водный раствор гидроксида натрия (100 мл), с последующим концентрированием при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют диэтиловый эфир (50 мл) и метанол (50 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляют эфир (100 мл), и после разделения жидкость-жидкость, водный слой концентрируют при пониженном давлении. Концентрированную хлористо-водородную кислоту добавляют к полученной смеси для корректировки рН с доведением рН до 4,0-4,5. Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, и затем сушат при пониженном давлении, посредством чего получают 5-бром-6фтор-1Н-бензимидазол-2-карбоновую кислоту (1,5 г) в виде твердого вещества.
- 34 028545
Пример получения 36
Трифторуксусную кислоту (5,1 мл) добавляют к смеси 5-бромпиридин-2,3-диамина (5,0 г), метил 2,2,2-трихлорацетимидата (4,1 мл), и уксусной кислоты (30 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, и затем сушат при пониженном давлении, посредством чего получают 6-бром-2-(трихлорметил)1Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин (4,3 г) в виде твердого вещества.
Пример получения 37
После добавления метил дихлор(метокси)ацетата (2,5 мл) к раствору 4-бром-Ы1-метилбензол-1,2диамина (1,0 г), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (7,1 мл) в 1,2-дихлорэтане (30 мл), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, и затем перемешивают при 60°С в течение 3 дней. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, к этому добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и проводят экстракцию посредством хлороформа. После сушки органического слоя над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают очистке с применением колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат), в результате чего получают метил 5-бром-1-метил1Н-бензимидазол-2-карбоксилат (820 мг) в виде твердого вещества.
Пример получения 38
Ν-бромсукцинимид (480 мг) добавляют к смеси метил 3-метил-1Н-индол-2-карбоксилата (500 мг), трифторуксусной кислоты (410 мкл), и ТНЕ (10 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор тиосульфата натрия, проводят экстракцию посредством гексана-этилацетата. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, именно в таком порядке, и сушат над безводным сульфатом натрия. Осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают очистке с применением колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат), в результате чего получают метил 5-бром-3-метил-1Н-индол-2-карбоксилат (470 мг) в виде твердого вещества.
Пример получения 39
Смесь трет-бутил 4-{[2-амино-5-(метоксикарбонил)фенил]этинил}пиперидин-1-карбоксилата (920 мг), ацетата меди(11) (93 мг), и 1,2-дихлорэтана (18 мл) подвергают реакции при 150°С в течение 1 ч в запаянной трубке с использованием установки для проведения реакции под действием микроволнового излучения (произведенной в Бю1аде). с последующим охлаждением до комнатной температуры. После обработки смеси трет-бутил 4-{[2-амино-5-(метоксикарбонил)фенил]этинил}пиперидин-1-карбоксилата (920 мг), ацетата меди(11) (93 мг), и 1,2-дихлорэтана (18 мл) способом, аналогичным описанному выше способу, две реакционные смеси объединяют, реакционную смесь разбавляют хлороформом, и промывают водой. После сушки органического слоя над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают очистке с применением колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол), в результате чего получают метил 2-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1Н-индол-5-карбоксилат (1,7 г) в виде твердого вещества.
Пример получения 40
После добавления тионил-хлорида (8,9 мл) и ΩΜΡ (50 мкл) к раствору [4-(дифторметил)фенил]метанола (4,8 г) в 1,2-дихлорэтане (64 мл) при комнатной температуре, реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение ночи, и затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, в результате чего получают 1-(хлорметил)-4-(дифторметил)бензол (4,4 г) в виде маслянистого материала.
Пример получения 65
Трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляют к раствору трет-бутил 4-[2-({4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1Н-бензимидазол-5-ил]пиперидин-1-карбоксилата (270 мг) в дихлорметане (2 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и с помощью хлороформа проводят экстракцию. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, и сушат над безводным сульфатом натрия. Осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на аминосиликагеле (хлороформ-метанол), в результате чего получают [5-(пиперидин-4-ил)-1Н-бензимидазол2-ил]{4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон (150 мг) в виде аморфного материала.
Пример получения 92 №[3-(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимид-гидрохлорид (1,2 г) добавляют к смеси 7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (1,0 г), 1-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина (1,1 г), 1Нбензотриазол-1-ола (840 мг), и ΩΜΡ (10 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и затем к полученному остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Получающееся в результате твердое вещество собирают филь- 35 028545 трацией, с последующей сушкой при пониженном давлении, посредством чего получают (7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон (1,7 г) в виде твердого вещества.
Пример получения 100
Смесь (7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанона (1,7 г), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (2,3 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия (1,3 г), 2 М-ного водного раствора карбоната натрия (15 мл), и диоксана (58 мл) перемешивают при 100°С в течение ночи в атмосфере аргона, и затем охлаждают до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Нерастворимый материал удаляют, и после разделения жидкость-жидкость, проводят экстракцию из водного слоя посредством этилацетата. Собранный органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают очистке с применением колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол) и колоночной хроматографии на аминосиликагеле (хлороформ-метанол), и затем к полученному твердому веществу (2,7 г) добавляют диэтиловый эфир (60 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердое вещество собирают фильтрацией, с последующей сушкой при пониженном давлении, в результате чего получают трет-бутил 4-[2-({4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин1-ил}карбонил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил]-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (1,9 г) в виде твердого вещества.
Пример получения 107
Трифторуксусную кислоту (6 мл) добавляют к раствору трет-бутил 4-[2-({4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}карбонил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил]пиперидин-1-карбоксилата (1,8 г) в дихлорметане (12 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. После концентрирования при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и затем с помощью хлороформа проводят экстракцию. После подвергания органического слоя сушке над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют хлороформ (20 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. Нерастворимый материал удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на аминосиликагеле (хлороформ-метанол), в результате чего получают [7-(пиперидин-4-ил)имидазо [1,2-а] пиридин-2 -ил] {4-[4-(трифторметил)бензил] пиперазин-1 ил}метанон (860 мг) в виде маслянистого материала.
Пример получения 109
20%-ный Г идроксид палладия на активированном углеродном носителе (продукт, содержащий приблизительно 50% воды, 560 мг) добавляют к смеси трет-бутил 4-[2-({4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1 -ил}карбонил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-7-ил] -3,6-дигидропиридин-1 (2Н)-карбоксилата (1,9 г),
ТНР (20 мл) и метанола (20 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1,5 ч в атмосфере водорода. Нерастворимый материал удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на аминосиликагеле (гексан-этилацетат), в результате чего получают трет-бутил 4-[2-({4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}карбонил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил]пиперидин-1-карбоксилат (1,8 г) в виде твердого вещества.
Пример получения 165
Боргидрид натрия (2,6 г) добавляют по частям много раз к раствору этил 5-этоксипиразин-2карбоксилата (4,5 г) в метаноле (100 мл) при охлаждении льдом, с ), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 6 ч. 1М-ный раствор хлористо-водородной кислоты добавляют к реакционной смеси для корректировки рН с доведением до значения 4, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 мин. 1М-ный водный раствор гидроксида натрия добавляют к смеси для корректировки рН с доведением до значения 9, и затем проводят экстракцию посредством хлороформа. После проведения сушки органического слоя над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат), в результате чего получают (5этоксипиразин-2-ил)]метанол (2,6 г) в виде маслянистого материала.
Пример получения 166
Тионил-хлорид (200 мкл) добавляют к раствору (5-этоксипиразин-2-ил)]метанола (150 мг) в дихлорметане (3 мл) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, в результате чего получают 2-(хлорметил)-5-этоксипиразин (160 мг) в виде маслянистого материала.
Пример получения 167
1М-ный водный раствор гидроксида натрия (2,8 мл) добавляют к раствору 2,2,2-трифтор-1-{4-[(5{1-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил)карбонил]пиперазин-1- 36 028545 ил}этанона (1,3 г) в метаноле (7 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор сульфата натрия, и проводят экстракцию посредством смешанного растворителя, включающего хлороформ и 2-пропанол. После проведения сушки органического слоя над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, в результате чего получают (5-{1-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил)(пиперазин-1-ил)метанон (1,1 г) в виде маслянистого материала.
Пример получения 168
Смесь 5-бром-1Н-бензимидазол-2-карбоновой кислоты (3,0 г), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1 (2Н)-карбоксилата (7,7 г), дихлор[1,1 '-бис-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладия (410 мг), 2 М-ного водного раствора карбоната натрия (50 мл), и диоксана (75 мл) перемешивают при 95°С в течение ночи в атмосфере аргона, и затем охлаждают до комнатной температуры. После добавления к реакционной смеси воды (170 мл) и этилацетата (200 мл), реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин, и затем подвергают разделению жидкость-жидкость. Водный слой промывают этилацетатом (50 мл), и затем к этому добавляют лимонную кислоту для корректировки рН с доведением до значения 6-7. Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией и затем сушат при пониженном давлении, посредством чего получают 5-[1-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоновую кислоту (2,7 г) в виде твердого вещества.
Пример получения 169
10%-ный Палладий на активированном углеродном носителе (продукт, содержащий приблизительно 50% воды, 230 мг) добавляют к смеси трет-бутил 4-[2-({4-(4-цианобензил)пиперазин-1-ил]карбонил}1Н-индол-6-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (470 мг), ТНР (14 мл), и этанола (3 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере водорода. После удаления нерастворимого материала, растворитель выпаривают при пониженном давлении, и затем 10%ный палладий на активированном углеродном носителе (продукт, содержащий приблизительно 50% воды, 230 мг) добавляют к смеси полученного остатка, ТНР (14 мл), и этанола (3 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода. После удаления нерастворимого материала, растворитель выпаривают при пониженном давлении. После добавления 20%-ного гидроксида палладия на активированном углеродном носителе (продукта, содержащего приблизительно 50% воды, 230 мг) к смеси полученного остатка, ТНР (14 мл), и этанола (3 мл), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч в атмосфере водорода с давлением 3,0 кгс/см2, и затем оставляют выстаиваться в течение 3 дней. Нерастворимый материал удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на аминосиликагеле (хлороформ-метанол), в результате чего получают трет-бутил 4-[2(пиперазин-1-илкарбонил)-1Н-индол-6-ил]пиперидин-1-карбоксилат (360 мг) в виде маслянистого материала.
Пример получения 170
Смесь 5-этилпиразин-2-карбоновой кислоты (2,3 г), бензилбромида (2,3 мл), карбоната калия (4,0 г), и ОМР (20 мл) перемешивают при 80°С в течение 1 ч, и затем охлаждают до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют этилацетат, с последующим промыванием насыщенным водным раствором хлорида натрия. После проведения сушки органического слоя над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат), в результате чего получают бензил 5-этилпиразин-2-карбоксилат (3,0 г) в виде маслянистого материала.
Пример получения 171
Смесь 2,2,2-трифтор-1-(4-{(5-(пиперидин-4-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}пиперазин-1ил)этанонгидрохлорида (2,0 г), 6-метоксиникотинальдегида (680 мг), триэтиламина (1,2 мл), и дихлорметана (80 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, и затем к этому добавляют уксусную кислоту (1,3 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют триацетоксиборгидрид натрия (6,6 г), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 6-метоксиникотинальдегид (340 мг) и уксусную кислоту (650 мкл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. После добавления триацетоксиборгидрида натрия (3,2 г) к реакционной смеси, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч, и затем оставляют выстаиваться при комнатной температуре в течение 3 дней. После добавления к реакционной смеси насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, и затем проводят экстракцию посредством хлороформа. После проведения сушки органического слоя над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол), в результате чего получают 2,2,2-трифтор-1-{4-[(5-{1[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}эта- 37 028545 нон (1,3 г) в виде маслянистого материала.
Пример 1
Смесь гидрохлорида (200 мг) [5-(пиперидин-4-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]{4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанона, полученного аналогично способу примера получения 20, 6-метоксиникотинальдегида (100 мг), триэтиламина (140 мкл), уксусной кислоты (100 мкл), и дихлорметана (4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. После добавления триацетоксиборгидрида натрия (580 мг) к реакционной смеси при комнатной температуре, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, и затем оставляют выстаиваться при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и проводят экстракцию посредством хлороформа. После проведения сушки органического слоя над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. После подвергания полученного сырого продукта очистке с применением колоночной хроматографии на аминосиликагеле (хлороформ-метанол), к раствору полученного маслянистого материала (110 мг) в ацетоне добавляют моногидрат паратолуолсульфокислоты (69 мг), и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют этанол (3 мл) и диизопропиловый эфир (20 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, и затем сушат при пониженном давлении, посредством чего получают (5-{1-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон-дитозилат (180 мг) в виде аморфного материала. Кроме того, после проведения очистки сырого продукта, полученного аналогично вышеприведенному способу, с применением колоночной хроматографии на аминосиликагеле (хлороформ-метанол), смесь твердого вещества (200 мг), полученного сушкой при пониженном давлении после превращения в порошок с использованием ацетонитрила, и ацетонитрила (10 мл) перемешивают при 95°С в течение 30 мин, и к этому добавляют моногидрат паратолуолсульфокислоты (130 мг). Смесь охлаждают до комнатной температуры при перемешивании, и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 7 дней. Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, и затем сушат при пониженном давлении, посредством чего получают (5-{1-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон-дитозилат (300 мг) в виде кристалла. Данные порошковой рентгеновской дифракции для этого кристалла показаны в таблицах, приведенных ниже.
Пример 2
Смесь [1-(пиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]{4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанона (150 мг), 6-метоксиникотинальдегида (66 мг), уксусной кислоты (27 мкл), и дихлорметана (7,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. После добавления триацетоксиборгидрида натрия (170 мг) к реакционной смеси, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, и затем оставляют выстаиваться при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и проводят экстракцию посредством хлороформа. После проведения сушки органического слоя над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол), и к раствору полученного маслянистого материала (160 мг) в ацетоне (2 мл) добавляют моногидрат паратолуолсульфокислоты (100 мг). После выпаривания растворителя при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют этанол и диизопропиловый эфир. Реакционную смесь нагревают до температуры, при которой осуществляют кипячение с обратным холодильником, при кипячении, и затем охлаждают до комнатной температуры. Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, и затем сушат при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищают с применением колоночной хроматографии на октадецилсиликагеле (ΟΌ8) (ацетонитрил-вода-трифторуксусная кислота), и затем растворитель в полученной фракции выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и затем проводят экстракцию посредством хлороформа. После проведения сушки органического слоя над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. К раствору полученного маслянистого материала (140 мг) в ацетоне (2 мл) добавляют моногидрат паратолуолсульфокислоты (91 мг). К полученному остатку добавляют этанол и диизопропиловый эфир, с последующим перемешиванием при комнатной температуре.
Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, и затем сушат при пониженном давлении, посредством чего получают (1-{1-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Ниндол-5-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон-дитозилат (190 мг) в виде твердого вещества.
Пример 3
Смесь [2-(пиперидин-4-ил)-1Н-бензимидазол-6-ил]{4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанона (100 мг), 4-метоксибензальдегида (39 мкл), уксусной кислоты (18 мкл) и дихлорметана (3,4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. После добавления к реакционной смеси триацетоксиборгидрида натрия (110 мг), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре
- 38 028545 в течение 2 ч, и затем оставляют выстаиваться при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и проводят экстракцию посредством хлороформа. После проведения сушки органического слоя над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. После подвергания полученного остатка очистке с применением колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформметанол), к раствору полученного маслянистого материала (120 мг) в диоксане добавляют 4 М-ный раствор хлороводорода в диоксане, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют этилацетат и гексан, с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, и затем сушат при пониженном давлении, посредством чего получают {2-[1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-6-ил}{4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон-дигидрохлорид (82 мг) в виде твердого вещества.
Пример 4
Смесь [1-(пиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]{4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанона (150 мг), 4-метоксибензальдегида (58 мкл), уксусной кислоты (27 мкл), и дихлорметана (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. После добавления к реакционной смеси триацетоксиборгидрида натрия (170 мг), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, и затем оставляют выстаиваться при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и проводят экстракцию посредством хлороформа. После проведения сушки органического слоя над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол), и к раствору полученного маслянистого материала (190 мг) в ацетоне (2 мл) добавляют моногидрат паратолуолсульфокислоты (120 мг). После выпаривания растворителя при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют этанол и диизопропиловый эфир, с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, и затем сушат при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищают с применением колоночной хроматографии на октадецилсиликагеле (ΘΌδ) (ацетонитрил-вода-трифторуксусная кислота), и затем растворитель в полученной фракции выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и затем проводят экстракцию посредством хлороформа. После проведения сушки органического слоя над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. К раствору полученного маслянистого материала (160 мг) в ацетоне (2 мл) добавляют моногидрат паратолуолсульфокислоты (100 мг). После выпаривания растворителя при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют этанол и диизопропиловый эфир, с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, и затем сушат при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищают с применением колоночной хроматографии на октадецилсиликагеле (ΘΌδ) (ацетонитрил-водатрифторуксусная кислота), и затем растворитель из полученной фракции выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и затем проводят экстракцию посредством хлороформа. После проведения сушки органического слоя над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. К раствору полученного маслянистого материала (78 мг) в диоксане добавляют 4 М-ный раствор хлороводорода в диоксане, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют этанол и диизопропиловый эфир, с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, и затем сушат при пониженном давлении, посредством чего получают {1-[1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-ил]1Н-индол-5-ил}{4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон-дигидрохлорид (77 мг) в виде твердого вещества.
Пример 5
Триацетоксиборгидрид натрия (200 мг) добавляют к смеси [6-(пиперидин-4-ил)-1Н-индол-2-ил]{4[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанона (160 мг), 6-метоксиникотинальдегида (50 мг), уксусной кислоты (5 мкл), и дихлорметана (4 мл) при комнатной температуре, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 89 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и проводят экстракцию посредством хлороформа. Активированный углерод добавляют к органическому слою, с последующей сушкой над безводным сульфатом магния. Активированный углерод и осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. После подвергания полученного остатка очистке с применением колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол), к суспензии полученного твердого вещества (140 мг) в метаноле добавляют фумаровую кислоту (25 мг), и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют диэтиловый эфир, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. После добавления к полученному остатку гептана получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией и затем нагревают для осуществления сушки при пониженном давлении, посред- 39 028545 ством чего получают (6-{1-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон-фумарат (130 мг) в виде твердого вещества.
Пример 6
Смесь [5-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2-ил]{4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанона (43 мг), 6-метоксиникотинальдегида (14 мг), уксусной кислоты (10 мкл), и дихлорметана (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют триацетоксиборгидрид натрия (37 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и проводят экстракцию посредством хлороформа. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, и сушат над безводным сульфатом натрия. Осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. После подвергания полученного остатка очистке с применением колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол), к полученному маслянистому материалу добавляют этанол. Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, и затем сушат при пониженном давлении, посредством чего получают (5-{1-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1,3-бензотиазол-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон (11 мг) в виде твердого вещества.
Пример 7
2-(Хлорметил)-5-метоксипиразин (16 мг) добавляют к смеси [5-(пиперидин-4-ил)-1Н-бензимидазол2-ил]{4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанона (47 мг), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (68 мкл), ацетонитрила (1 мл), и ЭМР (1 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 дней. К реакционной смеси добавляют воду, и проводят экстракцию посредством этилацетата. После проведения сушки органического слоя над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. После подвергания полученного сырого продукта очистке с применением колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол), к раствору полученного маслянистого материала (38 мг) в ацетоне (2 мл) добавляют моногидрат паратолуолсульфокислоты (24 мг) и этилацетат (3 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, и затем сушат при пониженном давлении, посредством чего получают (5-{1-[(5-метоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанондитозилат (53 мг) в виде твердого вещества. Кроме того, смесь твердого вещества (200 мг), полученного после очистки сырого продукта, получаемого аналогично вышеприведенному способу, с применением колоночной хроматографии на аминосиликагеле (гексан-этилацетат), ацетона (18 мл), и ацетонитрила (3 мл) перемешивают при 80°С, и затем к тому добавляют моногидрат паратолуолсульфокислоты (130 мг). Смесь охлаждают до комнатной температуры при перемешивании, и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, и затем сушат при пониженном давлении, посредством чего получают (5-{1-[(5-метоксипиразин-2ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанондитозилат (300 мг) в виде твердого вещества. Данные порошковой рентгеновской дифракции для этого кристалла показаны в таблицах, приведенных ниже.
Пример 8
2-(Хлорметил)-5-метилпиразин-гидрохлорид (19 мг) добавляют к смеси [5-(пиперидин-4-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]{4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанона (48 мг) Ν,Ν-диизопропилэтиламина (70 мкл), ацетонитрила (1 мл), и ЭМР (1 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 дней. К реакционной смеси добавляют воду, и проводят экстракцию посредством этилацетата. После проведения сушки органического слоя над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают очистке с применением колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол), и затем к раствору полученного маслянистого материала в этилацетате (1 мл) добавляют 4 М-ный раствор хлороводорода в этилацетате (200 мкл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 10 мин. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и затем к полученному остатку добавляют этилацетат. Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, и затем сушат при пониженном давлении, посредством чего получают (6-{1-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанонтригидрохлорид (55 мг) в виде твердого вещества.
Пример 36
Триацетоксиборгидрид натрия (720 мг) добавляют к смеси [7-(пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]{4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанона (200 мг), 6-метоксиникотинальдегида (87 мг), уксусной кислоты (110 мкл), и дихлорметана (8 мл) при комнатной температуре, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и проводят экстракцию посредством хлороформа. После проведения сушки органического слоя над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. После подвергания полученного остатка очи- 40 028545 стке с применением колоночной хроматографии на аминосиликагеле (гексан-этилацетат), к раствору полученного твердого вещества (200 мг) в метаноле (10 мл) добавляют моногидрат паратолуолсульфокислоты (130 мг), и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. После добавления гексана (20 мл) к суспензии полученного твердого вещества в ацетоне (10 мл), твердое вещество собирают фильтрацией, и затем сушат при пониженном давлении, посредством чего получают (7-{1-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон-дитозилат (260 мг) в виде твердого вещества.
Пример 59
Смесь (5-{1-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил) (пиперазин1-ил)метанона (100 мг), 4-хлорбензальдегида (42 мг), уксусной кислоты (40 мкл), и дихлорметана (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют триацетоксиборгидрид натрия (150 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют гидрокарбонат натрия, воду, и хлороформ, и проводят разделение жидкость-жидкость с помощью сепаратора Ргскср (диатомовая земля, гранулированная форма, произведено в \Уако Ригс Скстюа1 Ыбикйтск, Ыб.). Проводят экстракцию из водного слоя посредством хлороформа, и затем растворитель из собранного органического слоя выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают очистке с применением колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол), и затем к смеси полученного маслянистого материала, ацетонитрила (1 мл), и хлороформа (2 мл) добавляют моногидрат паратолуолсульфокислоты (82 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и затем к раствору полученного остатка в хлороформе (1 мл) добавляют эфир (50 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, и затем сушат при пониженном давлении, посредством чего получают [4-(4хлорбензил)пиперазин-1-ил](6-{1-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2ил)метанон-дитозилат (160 мг) в виде твердого вещества.
Аналогично способам примеров получения и примеров, описанных выше, приготавливают соединения примеров получения и примеров, показанных в следующих таблицах. Структуры, способы изготовления и физикохимические данные соединений примеров получения и соединений примеров показаны в приведенных ниже таблицах.
Кроме того, в приведенных ниже таблицах используют следующие сокращения.
Ргс: Пример получения №, Ех: Пример №, 81г: Химическая структурная Формула, 8уп: Способ получения (он отражает Пример Получения № или Пример №, полученный аналогичным способом из числа примеров/примеров получения, описанных выше). Здесь, Р перед числом означает пример получения, а Е означает пример соответственно. Например, это указывает на то, что соединение в примере получения 41 получают тем же самым способом, что и соединение в примере получения 1, и соединение в примере 9 получают тем же самым способом, что и соединение в примере 1 соответственно. Кроме того, в качестве 8уп, два примера получения описаны для некоторых соединений примеров, и это указывает на то, что соединение примера получают в результате осуществления двух способов получения описанных в 8уп в порядке описания. Например, это указывает на то, что соединение в примере 55 получают тем же самым способом, что и в примере получения 1, с использованием соединения полученного тем же самым способом, что и в примере 21, в качестве исходного материала.), Оа!: физикохимические данные, Е8Ы: значение т/ζ в масс-спектрометрии (метод ионизации Е8I (ионизация электрораспылением), [М+Н]+, если не указано иное), Е8Е: значения т/ζ в масс-спектрометрии (метод ионизации Е8Е [М-Н]-, если не указано иное), АРСЕЕ8Е АРСI/Е8I-Μ8 (АРО означает химическую ионизацию при атмосферном давлении, АРСI/Е8I относится к одновременному измерению с использованием и химической ионизации при атмосферном давлении и ионизации электрораспылением. АРСI/Е8I+ дает [М+Н]+, АРСI/Е8I- дает [МН]-, если не указано иначе), СЕ СЦМ+Н]+, ЯМР1: δ (ррт=миллионных долей) для пика в 'Н-ЯМР в СО3ОО, ЯМР2: δ (ррт) для пика в Ή-ЯМР в ΌΜ8Θ-66, Мс: метил, Ей этил, 1Рг: изопропил, Вое: третбутоксикарбонил, ΕΈζ: бензилоксикарбонил.
Кроме того, в химических структурных формулах, НС1 указывает на то, что соединение представляет собой гидрохлорид, 2НС1 указывает на то, что соединение представляет собой дигидрохлорид, 3НС1 указывает на то, что соединение представляет собой тригидрохлорид, хНС1 указывает на то, что соединение представляет собой гидрохлорид, но молярное соотношение хлороводорода не определено, 2Т§ОН указывает на то, что соединение представляет собой дитозилат, 3Т§ОН указывает на то, что соединение представляет собой тритозилат, и Рит означает то, что соединение представляет собой фумарат соответственно.
- 41 028545
Таблица 5
Пр. Сп. Структура Данные
1 Р1 ΒΓχγν-τ Ν—\ н О /=\ ^-0Срэ Ε3Ι + : 467, 469
2 Р2 0 Ε3Ι + : 434
3 РЗ С X Ч>4 ΒΓ>^Ν Ν^-3 Ε3Ι + : 468, 470
4 Р4 воо^%_ 1ΛθΛ Ме \ / Ν^-3 Ε3Ι + : 607 [М+Ыа] +
5 Р5 ΒχχΝΜ° %^-Ν Ν-λ Ме \ / Ν /=\ АРС1/ЕЗ 1+ : 481,483
Таблица 6
Пр. Сп . Структура Данные
6 Рб Ме ΒΓ\^_Ν ζΟ Ν~\ о /=\ '-О-01'3 АРС1/Е31+: 481,483
7-1 Р7 ДХГ 0 / Вое Ε3Ι+: 374
7-2 Р7 /-\ /=ЮЧуС02а вос-а>\АД Ε3Ι+: 374
8 Р8 €.ЛГ Ε3Ι+: 227
9 Р9 Вос'Ю АЮ-Ν Ν—. н о Ε3Ι+: 570 СР3
10 РЮ Χ^γΝΗ2 МеО2С^%^^. ^ВОС Ε3Ι+: 381 [М+Ыа]+
- 42 028545
Таблица 7
Пр. Сп. Структура Данные
11 Р11 восх^ Ν-λ н о ^-N /=\ АРС1/Е31+ : 573
12 Р12 Восх н о /=\ М7~ХСРз АРС1/Е31+ : 570
13 Р13 в°с^ Ν-\ н о Ε3Ι+: 572 з
14 Р14 %у \^Ν Ν—х, О н АРС1/Е31+ : 414
15 Р15 н ? СР Γϊ Ε3Ι-: 569
Таблица 8
Пр. Сп. Структура Данные
16 Р16 ВосмА νΝ Η Ε3Ι+: 431
17 Р17 Β°ΟΧΝ^ πϊή0 π Ν /=\ ^Ос АРС1/Е31+ : 573 Π
18 Р18 II Д/-СО,Ме Η Ε3Ι-: 371
19 Р19 ‘''Αν Υ-Ν Ν-α Ρ /=\ ^“Оср АРС1/Е31- : 588 3
20 Р20 ΗΝ> ДУн° Ν-λ Η ο χΗΟΙ —Ν /=\ Н_>срз Ε3Ι+: 472
- 43 028545
Таблица 9
Таблица 10
Пр. Сп. Структура Данные
27 Р27 Α'Άρ'ν'Ή ЕЭгСРз Βο«ΝΎ Ε3Ι+: 584
28 Р28 о Ме Ε3Ι+: 585
29 Р29 Вос\к.х\ N | Ме [I [)ЖСО?Ме 1 Ме Ε3Ι+: 409 [М+Ыа] +
30 РЗО Ме о 4½ Ж' Β°ε-Ν0”0^ Ε3Ι+: 607 [М+Ыа]+
31 Р31 АРС1/Е31+ : 363
32 Р32 н[^ гтСРз Ме'Л—хНС| Ε3Ι+: 259
33 РЗЗ \^~Ν Ν-\ о ^-Ν /=\ АРС1/Е31- : 527
- 44 028545
Таблица 11
Пр. Сп. Структура Данные
34 Р34 Ме02С\гуЧ<М )-\ ΙΧ+Ό-8-' н Ε3Ι+: 360
35 Р35 РХХссо-н н Ε3Ι+: 259, 261
36 Р36 XX >-сс|з Ε3Ι+: 314 316, 318
37 Р37 ΒΓχ^^Ν 1Лусо=м’ Ме АРС1/Е31+ :269
38 Р38 Ме ΒΓν^4 ЛЛГС0’“· н Ε3Ι+ : 268, 270
39 Р39 -ОСО00* н Ε3Ι-: 357
40 Р40 ^-Оу, С1+: 176 [М] +
41 Р1 00 Вос/ /Л /= Ε3Ι+: 571
Таблица 12
Пр. Сп. Структура Данные
42 Р25 НО,С0М>В“ н Ε3Ι+: 346
43 Р1 -Ых/охг· Ε3Ι+: 572
44 Р21 Ε3Ι+: 472
45 Р25 Вос-N ^-<ζ _]|Ί н Ε3Ι+: 347
46 Р1 О Вос-М^^ХД кЗДЭ) н Ε3Ι+ : 573
47 Р21 0 н\_улХХ н АРС1/Е31+ : 473
48 Р25 -<χχχ°·Η н Ε3Ι- : 343
49 Р21 О ην^Ύ-ΓΤ^'Λ'Ν 0гСРз Ν-4> н Ε3Ι+ : 471
- 45 028545
Таблица 13
Пр. Сп. Структура Данные
50 Р1 0 в°с—ν МчА/ н 3Е31+: 571
51 Р21 0 нгЛА—[^усрз ^-7 мА/ Ме АРС1/Е31+ : 485
52 Р23 Όν-ΧΓ1 хНС1 р Ε3Ι+: 263
53 Р1 ΒΓχχΝΑ Γ+Αχ^-Ν ν-ч » о Ε3Ι- : 483,485
54 Р1 ΒΓχχν? %χ^Ν Ν—. н о ЧА Ε3Ι+ : 424,426
55 Р1 вгДч Ν-\ н о Ε3Ι+ : 485,487
Таблица 14
Пр. Сп. Структура Данные
56 Р1 βΎΤνμ° Р Ж /=\ ^ЧЧсРз Ε3Ι+ : 485,487
57 Р35 Р дХусо-н н Ε3Ι+ : 259,261
58 Р35 ХГЛСО=Н Ϊ н Ε3Ι+ : 259,261
59 Р9 Вос'-М х> н 404° Ε3Ι+: 588
60 Р1 ΒΓΥΥΑ Ν-а н о =Ν /=\ ν^Η0ΗΡ2 АРС1/Е31+: 449,451
61 Р9 Ν~λ ο /=\ АРС1/Е31+: 527
- 46 028545
Таблица 15
Пр. Сп. Структура Данные
62 Р9 ΆχΌ Ν-д /=\ АРС1/Е31+ : 552
63 Р17 Ν-χ ο Ν /=χ АРС1/Е31- : 552
64 Р21 ΗΝ^ Η ΥΪη Ν-λ Ν /=\ ^О~срз АРС1/Е31+ : 470
65 Р65 ΗΝ^ Ν—\ Η Ο МЗас|з АРС1/Е31+ : 472
66 Р21 Ν—\ ο Ν /=\ АРС1/Е31+ : 454
Таблица 16
Пр. Сп. Структура Данные
67 Р21 •О V χ=\ АРС1/Е31+ : 429
68 Р9 θγχΧ ΥΝ Ν-χ Р \-Ν /=\ АРС1/Е31+ : 588
69 Р9 Восх^ V н Р ιΓΥ Ν-Λ \~ν /=\ АРС1/Е31- : 588
70 Р9 Βοον^5 II ]Л“СО,Е1 УА 2 н Ε3Ι-: 369
71 Р17 Восн^д р ц ‘Агу.м0 \ί^Ν Ν-λ о АРС1/Е31- : 588
- 47 028545
Таблица 17
Пр. Сп. Структура Данные
72 Р17 ΒΟΟΧΝ-^ н Ε3Ι+: 395 [М+Ыа] +
73 Р25 ВоС^М'Х н Ε3Ι-: 343
74 Р17 “4χθ Ν-д 4Ν /=\ АРС1/Е31- : 588
75 рд ““'Со·· ТТУсО,Ме СА-м 2 н Ε3Ι-: 369
76 Р1 \ н о \—N /=\ Ε3Ι+: 571
Таблица 18
Пр. Сп. Структура Данные
77 Р21 Ν-χ н о Ч1Чср’ АРС1/Е31+ : 471
78 Р21 ΗΝ^ Г \ί^Ν Ν~\ н о ^-N /=\ ^“О“сРз АРС1/Е31+ : 490
79 Р1 Н Ϊ ГР лАа ΧΎ 3 Вг~С/ Ε3Ι+:466, 468
80 Р1 сХгХ° н о ^-Ν /=\ Н ЧСРз АРС1/Е31+ : 424
81 Р9 н о ^—N /=\ АРС1/Е31+ : 571
- 48 028545
Таблица 19
Пр. Сп. Структура Данные
82 Р9 н 1 СР Ε3Ι+: 569
83 Р21 ΗΝ^ ^^γνΝΜ° ГС 0 АРС1/Е31+ :490
84 Р9 V Ν-ч '—Ν /=\ АРС1/Е31+ : 571
85 Р17 Ст0° 4Αν ν-\ Η ο Ε3Ι+: 573
86 Р21 ΗΝ^ 000° 4Λν ν-α Η ο Ν /=\ ^-0-Срз АРС1/Е31+ : 473
Таблица 20
Пр. Сп. Структура Данные
87 Р21 ην'Ή ^-N /=\ АРС1/Е31+ :473
88 Р21 Н 5 ГР СтЛс (С 3 <ХУ Ε3Ι+: 471
89 Р21 ΗΝ-% Τ Η Ο Ε3Ι+: 490
90 Р25 Восчхч ν η Ме ^|ΡΤ$-οο,η 00 2 Η Ε3Ι-: 357
91 ΡΙ ΒΥΓΜ° Χ0Ν Ν—\ '—Ν /==\ ^-£)-ср3 Ε3Ι+:467, 469
- 49 028545
Таблица 21
Пр. Сп. Структура Данные
92 Р92 Ε3Ι +:467, 469
93 Р1 ВоСч/ч Ν-х н о А-Ν /=\ Ε3Ι+: 585
94 Р21 кД-и Ν_ н О 0-3 Ε3Ι+: 485
95 Р9 Ме ( / А- N /=\ Ч>. АРС1/Е31+ : 584
96 Р21 ΗΝ% Ν н о '—N /=\ АРС1/Е31+ : 473
Таблица 22
Пр. Сп. Структура Данные
97 Р17 в°с„ м° Ч—О“СРз АРС1/Е31+ : 586
98 Р21 Ме 0 А|ГСРз нО~С/ кхмАи Ε3Ι+: 485
99 Р9 Βθ°χΝ^ Ν-λ Αν /=, Ε3Ι+: 570
100 Р10 0 Β00Ν-% АМ о Ε3Ι+: 570
101 Р29 В°с^^ чХН \ Ме Ε3Ι+: 409 [М+Ыа] +
- 50 028545
Таблица 23
Пр. Сп. Структура Данные
102 Р21 \ Ме АРС1/Е31- : 357
103 Р21 ΗΝ^ Ме ( Ζ '—N /=\ Ч/СР= Ε3Ι+: 486
104 Р21 Ц Μ Ме \_Μ? АРС1/Е31+ : 499
105 Р21 ΗΝ^ Ме \_м? Ε3Ι+: 485
106 Р21 ΗΝ> о ^-N /=\ Ε3Ι+: 472
Таблица 24
Пр. Сп. Структура Данные
107 Р107 ΗΝ^ ρί-Η О Ε3Ι+ : 472
108 Р17 В°СХМ^ Ν—'ч О Ε3Ι+ : 572
109 Р109 Вос^-А о Ε3Ι+ : 572
110 Р25 Β°°χ^ΖΧ^χχ---Γθ Ме Ε3Ι- : 371
111 Р4 Βοο ΝΛι/θ 0 Ме \ / /=\ 45^ Ε3Ι+ : 599
- 51 028545
Таблица 25
Пр. Сп. Структура Данные
112 Р1 ΒΎΎ°>χο ^Χ^Ν Ν-Λ Ε3Ι +:468, 470
113 Р1 ΒΎχΝΜ:0 Ε3Ι +:468, 470
114 РЗб Ε3Ι+.-313, 315, 317
115 Р9 Β°ΟΧΝ>\ 4ζ>^·Ν Ν-ά \“Ν /==\ О“сРз Ε3Ι+: 571
116 Р9 4x^*0 Ν-λ Ε3Ι+: 571
Таблица 26
Пр. Сп. Структура Данные
117 Р17 жГГм0 ^4Χ^Ν Ν-\ Ε3Ι+: 595 [М+Ыа]+
118 Р1 вгххчм° 4ζ+-Ν Ν-\ н О >=\ ^ОСрз Ε3Ι+ : 485,487
119 Р1 и+Л р Ε3Ι+ : 479,481
120 РЗб Ме ХХ„^сс|> Ε3Ι+ : 327,329, 331
121 Р21 -αα.„. ^^Χ^Ν Ν-χ н О \ ^—N 3=\ Срз АРС1/Е31+: 490
- 52 028545
Таблица 27
Пр. Сп. Структура Данные
122 Р21 Н1\Г> Αανι й О Ы ч>° Ε3Ι+: 484
123 Р1 н О Ε3Ι +:423,4 25
124 Р9 Во<%> Ме %+^Ν Ν—ч о Ε3Ι+: 584
125 Р9 Ν-\ Сс Ч>-3 Ε3Ι+: 588
126 Р9 Βοο-^/χ. .0 XX Ν—\ с Н < > оЛ νΝ >р ч>° Ε3Ι+: 582
Таблица 28
Пр. Сп. Структура Данные
127 Р17 Вос^ й О оЛ νΝ _/ >р ч>° АРС1/Е31- : 582
128 Р17 Вос>^А Ν^, Н О \ Ε3Ι+: 590
129 Р4 “γγνί Ο'δ ν-л ц СЬг АРС1/Е31+ : 460,462
130 Р4 ΒΓΥΎδΜ° Ν—\ О ЧСЬг АРС1/Е31+ : 460,462
131 РЗО α^Η° ме АРС1/Е31+ :437
- 53 028545
Таблица 29
Пр. Сп. Структура Данные
132 Р12 Βοο\Ν/\ Μ® Ή-Ν /=\ Ε3Ι+: 584
133 Р17 Восх0и^\ Ν'Ή'Ν Ν—\ н о Ε3Ι+: 572
134 РЗ Вг¥Ум° Ν-λ н X > Ме' м /=- фф. Ε3Ι+:481, 483
135 Р9 Вос\мх\ ΉχΧ \ί^5 Ν—ч %Ν \ СЬг АРС1/Е31+ : 563
136 Р9 Чх Ν~\ \_Ν СЬг АРС1/Е31+ : 563
Таблица 30
Пр. Сп. Структура Данные
137 Р9 В0С\ θχχΆ Ν—\ -Ό „ 4>срз Ε3Ι+: 584
138 Р17 Ν—ч а-Х „ Ε3Ι+: 586
139 Р1 0 \-Ν /=\ Ε3Ι+ : 467,469
140 Р9 В°СМ'Х '^ΧΧρ ΉΝ'ν'ν^. ο '—Ν /=\ Ε3Ι+: 570
141 Р16 ‘—Ί.-', Ήχχ X Η Ε3Ι+: 431
- 54 028545
Таблица 31
Пр. Сп. Структура Данные
142 Р21 ΗΝ^ ^Αοιν/ Ν-α Ϊ.-Ο „ Ε3Ι+: 486
143 РЗЗ Вос^СТ ν-\ ^ΝΜ^, Ε3Ι+: 589
144 РЗЗ Воом-СТ Ν-\ ο Ч^3 АРС1/Е31+ : 589
145 Р21 ΗΝ^> Ν-α ^-Ν /=\ ΑΣ/01 3 Ε3Ι+: 489
146 Р21 ΗΝ^> Ν-\ ^-Ν /==\ ^<УсРз Ε3Ι+: 489
Таблица 32
Пр. Сп . Структура Данные
147 Р17 Восх^ ^тум0 Ν-χ о ^-N /=\ Ε3Ι+: 595 [М+Ыа]+
148 Р21 ΗΝ^ ^05-4° Ν-Λ '—N /=\ ^“О~СРз АРС1/Е31+ : 473
149 Р21 Ν—\ /=\ ^Ό-01 3 АРС1/Е31+ : 473
150 Р21 Η ο 4>-3 АРС1/Е31+ : 472
151 Р15 ^Ν'Ν 'Ν—\ ο Ч>сРз Ε3Ι+: 572
- 55 028545
Таблица 33
Таблица 34
- 56 028545
Таблица 35
Пр. Сп. Структура Данные
162 Р1 \-У Ε3Ι + : 572
163 Р17 В0СШ> Ме '-Ν /=\ АРС1/ЕЗ 1+:586
164 Р21 ΗΝ^Α Ме ° Ν-α %Ν /=\ АРС1/ЕЗ 1+:486
165 Р165 Е1О\ДМХ \ъ„ Ε3Ι+ : 155
166 Р166 “ХЪ Ε3Ι+:17 3, 175
167 Р167 МеоХк 'χΑΐ ΙΗ Η Ο Ν Η Ε3Ι+ : 435
Таблица 36
Πρ. Сп. Структура Данные
168 Ρ168 ВосМ-^| 3/>,-Я Ш'-“з Η Ε3Ι+ : 344
169 Ρ169 н 2 ήΆνΧ Βοο-ν3Α=/ ^ΝΗ Ε3Ι-: 411
170 Ρ170 Ύν-θ 0 Ε3Ι+ : 243
171 Ρ171 /Р <Λν Ν-^ ^ср3 0 Ε3Ι+ : 531
172 ΡΙ В°с. ~ ρ Α-ν ^ср3 0 Ε3Ι+ : 508
- 57 028545
Таблица 37
Пр. Сп. Структура Данные
173 Р15 В°с^ 4ΪΝΗΟ Ν—, н О Асе 0 Ε3Ι + : 510
174 Р20 ΗΝ'Ή Ν—\ Η ο НС1 ^-Ν >-СР3 0 Ε3Ι+ : 410
175 Р166 УСс| Ε3Ι+:157 , 159
176 Р1 η 9 нГЧ ΓΎ™ Вг£уу Ε3Ι+:423 , 425
177 Р1 ΒΓχ,ί^ν-Ν ,0 ρ'^*5ϊ-χ^~Ν Ν—\ н ο ж /=\ Ε3Ι+:442 , 444
Таблица 38
Пр. Сп. Структура Данные
178 Р9 Вос„ дСЧЧ? Ν—\ н О ЧГЧСМ Ε3Ι+ : 545
179 Р169 ВосЮ~У ПУн0 н о Н Ε3Ι+ : 432
180 Р9 н 9 ггс Вое-—С1/ Ε3Ι+ : 526
181 РЗЗ в°с^ дСХ^0 ^—N /=х 'ЧЧсм Ε3Ι+ : 547
182 Р21 НМ'Ъ ^γγΝΜο ’^Ν /=\ ν44εΝ Ε3Ι+ : 447
- 58 028545
Таблица 39
Таблица 40
- 59 028545
Таблица 41
Пр. Структура
6 МеО^ГГ о -Ю'.
7 МеСХ >=Ν О ^N/4 -7 ΝΗ 2ΤδΟΗ
8 Ме» ^э^-/о^ГСРз ЗНС1
9 МеО\^\ н ? ν0 ххгСРз 3ΤδΟΗ
10 Μθ°ΥΧ юю ,.Νν^ν^Ν^ι (^ХХСРз ν^λ-ν^νλλο сои Η 2ΤδΟΗ
11 ΜθΟχΧΐ _//Ν'ίΓ^Χν'^Ί |^УСРз ^улЧЛО ООО Η ЗНС1
Таблица 42
- 60 028545
Таблица 43
Таблица 44
- 61 028545
Таблица 45
Таблица 46
- 62 028545
Таблица 47
Таблица 48
- 63 028545
Таблица 49
Таблица 50
- 64 028545
Таблица 51
Таблица 52
- 65 028545
Таблица 53
Таблица 54
- 66 028545
Таблица 55
Таблица 56
Пр. Структура
79 МеО'Ж-Ν |н 2ТзОН Ме _ ΆΑν
Пр. Сп. Данные
1 Е1 Ε3Ι+: 593; ЯМР1: 1,98-2,21 (4Н, м) , 2,38 (6Н, с), 2,99-3,09 (1Н, м) , 3,12-3,27 (2Н, м) , 3,27-3,58 (8Н, м) , 3,59-3, 68 (2Н, м) , 3,95 (ЗН, с), 4,36 (2Н, с), 4,39-4,51 (2Н, м) , 6, 86-6, 92 (1Н, м) , 7,19-7,24 (4Н, м) , 7,25-7,30 (1Н, м) , 7,54-7, 65 (2Н, м) , 7,68-7,83 (8Н, м), 7,85 (1Н, дд, Д=2,8, 8,4 Гц), 8,31 (1Н, д, Д=2,0 Гц); 2Θ (°) =6, 5, 10, 1, 15, 2, 16,2, 18,6,19,6, 20,1, 20, 8, 23,3, 25,8
2 Е2 Ε3Ι+: 592
3 ЕЗ Ε3Ι+: 592
4 Е4 Ε3Ι+: 591
5 Е5 Ε3Ι+: 592
6 Е6 Ε3Ι+: 610
Таблица 57
- 67 028545
7 Е7 Ε3Ι + : ЯМР1 : (ΙΗ, (2Η, (ΙΗ, (ΙΗ, (2Η, 2θ (< 20, 9, 594; 2,01-2,22 (4Η, μ), 2,35 (6Η, с), 3,01-3,11 μ), 3,20-3, 80 (12Η, μ), 4,02 (ЗН, с), 4,47 с), 4,52 (2Η, с), 7,18-7,25 (4Н, м) , 7,31 дд, Д=1,6, 8,6 Гц), 7,55-7,59 (1Н, м) , 7,64 д, Д=8,5 Гц), 7, 67-7,73 (4Н, м) , 7,75-7,78 м) , 7,78-7, 84 (2Н, м) , 8,31-8,35 (2Н, м) ; 3)=6,2, 6,7, 13,3,15,2, 16,4, 19,0, 20,5, 22, 6, 24,8
Ε3Ι+ : 57 8;
ЯМР1 : 2,06-2,29 (4Н, м) , 2,62 (ЗН, с), 3,06-3,95
8 Е8 (13Η, ДД, и м) , 4,54 (2Н, с), 4,57 (2Н, с), 7,40 (1Н, = 1,6, 8,6 Гц), 7,59-7, 65 (1Н, м) , 7,70 (1Н,
д, и= :8,б Гц), 7,78-7, 88 (4Н, м) , 8,62-8,71 (2Н,
м)
9 Ε1 Ε3Ι+ : 593
10 Ε1 Ε3Ι+ : 594
11 ЕЗ Ε3Ι+ : 593
12 Ε1 Ε3Ι+ : 605
13 ЕЗ Ε3Ι+: 604
Ε3Ι+ : 592;
ЯМР1: 2,01-2,22 (4Н, м), 3,03-3,23 (ЗН, м), 3,26-
14 ЕЗ 3,70 4,57 (10Н, м) , 3,84 (ЗН, с), 4,31 (2Н, с), 4,52- (2Н, м) , 7,03-7,07 (2Н, м) , 7,38 (1Н, дд,
Д=1, 6 , 8,8 Гц), 7,48-7,52 (2Н, м) , 7,59-7, 63 (1Н,
м) , 7 ,69 (1Н, д, Д=8,4 Гц), 7,80-7,86 (4Н,м)
15 Ε1 Ε3Ι+ : 592
Таблица 58
Пр. Сп. Данные
16 ЕЗ Ε3Ι+: 591
17 Е1 Ε3Ι+: 606
18 Е1 Ε3Ι+: 607; ЯМР1: 2,00-2,23 (4Н, м) , 2,36 (6Н, с), 3,03-3,14 (1Н, м) , 3,15-3,26 (2Н, м) , 3,27-3,78 (ЮН, м) , 3,95 (ЗН, с), 3,96 (ЗН, с), 4,36 (2Н, с), 4,48 (2Н, с), 6, 88-6, 93 (1Н, м) , 7,19-7,25 (4Н, м) , 7,28 (1Н, дд, Д=1,5, 8,6 Гц), 7,49-7,54 (1Н, м), 7, 65-7,83 (9Н, м) , 7,85 (1Н, дд, Д=2,5, 8,7 Гц), 8,31 (1Н, д, Д=2,4 Гц)
19 Е1 Ε3Ι+: 607; ЯМР1: 1,95-2,21 (4Н, м), 2,36 (6Н, с), 3,00-3,11 (1Н, м) , 3,14-3,25 (2Н, м) , 3,25-3,74 (ЮН, м) , 3, 93-3, 98 (6Н, м) , 4,35 (2Н, с), 4,52 (2Н, с), 6, 89-6, 93 (1Н, м) , 7,19-7,25 (4Н, м) , 7,38 (1Н, дд, Д=1,4, 8,7 Гц), 7,58-7, 63 (2Н, м) , 7,67-7,73 (4Н, м) , 7,73-7,83 (4Н, м) , 7,85 (1Н, дд, Д=2,5, 8,7 Гц), 8,31 (1Н, д, Д=2,4 Гц)
20 Е1 Ε3Ι+: 591
21 Е1 Ε3Ι+: 575
22 ЕЗ Ε3Ι+: 577
23 Е1 Ε3Ι+: 550; ЯМР1: 1,96-2,11 (2Н, м), 2,11-2,20 (2Н, м), 2,35 (6Н, с), 2,99-3,10 (1Н, м) , 3,11-3,25 (2Н, м) , 3,30-3,74 (ЮН, м) , 3,96 (ЗН, с), 4,35 (2Н, с), 4,50 (2Н, с), 6, 88-6, 93 (1Н, м) , 7,17-7,25 (4Н, м) , 7,29 (1Н, дд, Д=1,6, 8,6 Гц), 7,53-7,58 (1Н, м) , 7,63 (1Н, д, Д=8,6 Гц), 7, 67-7,77 (6Н, м) , 7,81-7,90 (ЗН, м), 8,31 (1Н, д, Д=2,2 Гц)
24 Е1 Ε3Ι+: 611
25 Е1 Ε3Ι+: 592
26 Е1 Ε3Ι+: 611
27 Е1 Ε3Ι+: 611
28 Е1 Ε3Ι+: 594
29 Е1 Ε3Ι+: 594
30 Е1 Ε3Ι+: 594
31 Е1 Ε3Ι+: 606
- 68 028545
Таблица 59
32 Е5 Ε3Ι+: 606
33 Е1 Ε3Ι +:606
34 Е1 Ε3Ι+: 620
Пр. Сп. Данные
35 36 37 38 Е1 ЕЗб Е1 Е1 Ε3Ι+: 593; ЯМР1: 1,94-2,08 (2Н, м), 2,14-2,22 (2Н, м), 2,35 (6Н, с), 2,92-3,03 (1Н, м) , 3,07-3,51 (ЮН, м) , 3,58-3, 68 (2Н, м) , 3,95 (ЗН, с), 4,35 (2Н, с), 4,41 (2Н, с), 6,86-6,91 (1Н, м) , 7,20-7,24 (4Н, м) , 7,37-7,42 (1Н, м) , 7,57 (1Н, д, Д=9,6 Гц), 7,67-7,81 (8Н, м) , 7,84 (1Н, дд, Д=2,4, 8,8 Гц), 8,26-8,34 (2Н, м), 8,41 (1Н, с) Ε3Ι+: 593; ЯМР1: 1,93-2,07 (2Н, м), 2,18-2,26 (2Н, м), 2,36 (6Н, с), 3, 00-3, 09 (1Н, м) , 3,11-3,52 (ЮН, м) , 3, 62-3, 68 (2Н, м) , 3,95 (ЗН, с), 4,36 (2Н, с), 4,47 (2Н, с), 6,88-6,91 (1Н, м) , 7,03-7, 07 (1Н, м) , 7,21-7,25 (4Н, м) , 7,46-7,51 (1Н, м) , 7,677,86 (9Н, м) , 8,29-8,34 (2Н, м) , 8,49 (1Н, д, Д=7,2 Гц) Ε3Ι+: 605; ЯМР1: 1,96-2,11 (2Н, м) , 2,12-2,23 (2Н, м) , 2,35 (6Н, с), 2,98-3,10 (1Н, м) , 3,14-3,25 (2Н, м) , 3,25-3, 80 (ЮН, м) , 3,96 (ЗН, с), 4,35 (2Н, с), 4,44 (2Н, с), 6, 88-6, 93 (1Н, м) , 7,18-7,25 (4Н, м) , 7,27 (1Н, дд, Д=1,5, 8,5 Гц), 7,31-7,39 (2Н, м) , 7,44 (1Н, д, Д=1,5 Гц), 7,52-7,57 (1Н, м) , 7,62 (1Н, д, Д=8,5 Гц), 7, 67-7,74 (4Н, м) , 7,85 (1Н, дд, Д=2,5, 8,7 Гц), 8,31 (1Н, д, Д=2,2 Гц) Ε3Ι+: 611; ЯМР1: 1,98-2,21 (4Н, м) , 2,35 (6Н, с), 2,99-3,10 (1Н, м) , 3,14-3,25 (2Н, м) , 3,25-3,75 (ЮН, м) , 3,96 (ЗН, с), 4,35 (2Н, с), 4,59 (2Н, с), 6,896,94 (1Н, м) , 7,18-7,25 (4Н, м) , 7,30 (1Н, дд, Д=1,6, 8,6 Гц), 7,55-7,59 (1Н, м) , 7,61-7,75 (7Н, м) , 7,82-7,91 (2Н, м), 8,32 (1Н, д, Д=2,3 Гц)
39 Е1 Ε3Ι+: 594
40 Е1 Ε3Ι+: 594
41 Е7 Ε3Ι+: 610
42 Е1 Ε3Ι+: 580
43 Е1 Ε3Ι+: 593
Таблица 60
Пр. Сп. Данные
44 Е1 Ε3Ι+: 607; ЯМР1: 2,15-2,37 (4Н, м), 2,36 (9Н, с), 3,17-3,62 (11Н, м) , 3, 63-3,73 (2Н, м) , 3,95 (ЗН, с), 4,04 (ЗН, с), 4,37 (2Н, с), 4,48 (2Н, с), 6,87 (1Н, д, Д=8,6 Гц), 7,16 (1Н, с), 7,20-7,25 (6Н, м) , 7, 66-7,79 (ЮН, м) , 7,85 (1Н, дд, Д=2,5, 8,6 Гц), 8,11 (1Н, с), 8,31 (1Н, д, Д=2,5 Гц), 9,23 (1Н, с)
45 Е1 Ε3Ι+: 588
46 Е7 Ε3Ι+: 589
47 Е7 Ε3Ι+: 573
48 Е1 Ε3Ι+: 563
- 69 028545
49 Ε1 Ε3Ι+ : ЯМР1 : (6Η, 3, 95 6, 98 μ) , 7 Гц) , Гц) 593; 1,91-2,06 (2Η, μ), 2,06-2,25 (2Η, μ), 2,36 с), 2,91-3,04 (ΙΗ, μ), 3,11-3,72 (12Η, μ),
(ЗН, с), 4,35 (2Η, с), 4,47 (3Η, μ), 7,19-7,25 (4Η, μ), , 67-7,82 (8Η, μ), 7,84 (ΙΗ, (2Η, с) , 6,86- 7,53-7,57 (ΙΗ, дд, Д=2,5, 8,7 50 (1Н,д,Д=7,3
8,30 (ΙΗ, д, Д=2,4 Гц), 8,
Ε3Ι+ : 5 94;
ЯМР1: 1,94-2,09 (2Η, μ), 2,09- -2,25 (2Η, μ), 2,36
(6Η, с) , 2, 94-3, 09 (ΙΗ, μ), 3 , 09- -3,84 (12Η, μ),
50 Е7 4,02 (ЗН, с), 4,34-4,58 (4Η, μ) , 6, 89-6, 99 (2Η,
μ) , 7 ,18-7,27 (4Η, μ), 7,53-7 , 60 (ΙΗ, μ), 7,66-
7,86 (8Η, μ), 8,29-8,37 (2Η, μ) , . 8,51 (ΙΗ, д,
Д=7,3 Гц)
51 Е7 Ε3Ι+: 578
52 Е5 Ε3Ι+ : 610
53 Ε1 Ε3Ι+ : 607
54 Ε7 Ε3Ι+ : 608
55 Ρ21,Ε1 Ε3Ι+ : 593
56 Ρ21,Ε7 Ε3Ι+ : 608
Ε3Ι+: 593;
ЯМР1: 2,36 (6Η, с), 2,40-2,58 (4Η, , μ), 3,19-3,77
< 12Η, м), 3,98 (ЗН, с), 4,34-4 (, 57 (4Η, μ), 4,86-
57 Ρ21,Ε1 4,97 (ΙΗ, м), 6,93-7,01 (ΙΗ, μ) , 7,19-7,26 (4Η,
μ) , 7 ,34-7,42 (ΙΗ, μ), 7,66-7 , 81 (9Η, μ), 7,89-
7,99 (2Η, μ), 8,35 (ΙΗ, д, Д= 2,3 Гц), 8,46 (ΙΗ,
С)
Таблица 61
Πρ. Сп. Данные
Ε3Ι + : 608
ЯМР1 : 1,42 (ЗН, Д, Д=7,1 Гц), 2,36 (6Н, с) ,
58 Ρ21,Ε7 2,39 (6Η, -2,73 м) , (4Н, м), 3,18-3,85 4, 87-4,98 (1Н, м) , (12Н, м), 4,417,19-7,25 (4Н, 4,53 м) ,
7,36' -7,44 (1Н, м) , 7,67-7,81 (9Н, м), 7,92- 7,98
(ΙΗ, Μ) , ! 3,28-8,33 (2Н, м) , 8 ,43-8,57 (1Н, м)
59 Ε59 Ε3Ι + : 559
60 Ε3 Ε3Ι + : 631
61 Ε3 Ε3Ι + : 596
62 Ε7 Ε3Ι + : 548
63 Ε3 Ε3Ι + : 606
64 Ε8 Ε3Ι + : 592
65 Ε7 Ε3Ι + : 562
Ε3Ι + : 578
ЯМР2 : 1,38 (ЗН, т, Д=7,1 Гц), 1,85-2,06 (4Н, м) ,
2,29 (6Н, с), 2,83-2,95 (1Н, м) , 3, 06-3,70 (12Н,
μ) , 3,76 (ЗН, с), 4,34-4,67 (4Н, м) , 4,41 (2Н,
66 Ε7 ΚΒ . , Д=7, 1 Гц), 6,61-6,82 (1Н, м), 7,06- 7,13
(4Η, м) , 7,13-7,18 (1Н, м) , 7,38-7,43 (1Н, м) ,
7,44 -7,55 (5Н, м), 7,61-7,80 (2Н, м) , 7,85- 8,09
(2Η, м) , 8,39 (1Н, д, Д=1,3 Гц) , 8,42 (1Н , Д,
Д=1, 3 Гц) , , 9,66-9,79 (1Н, м), 9,86-10,19 (1Н , м)
67 Ε7 Ε3Ι + : 583
68 Ε7 Ε3Ι + : 567
- 70 028545
69 Е7 Ε3Ι + ЯМР 2 2,29 м) , кв. , (1Н, 7,51 (2Н, Гц) , м) , 10, 9 578 1,38 (ЗН, 5, Д=7,0 Гц), 1,89-2,10 (4Н, м) ,
(6Н, с), 2,88-3,00 (1Н, м), 3,76 (ЗН, с), 4,26-4, 63 (4Н, Д=7,1 Гц), 6,61-6,79 (1Н, м) , 7,06-7,14 (4Н, м) , 7,32 (4Н, м) , 7,57 (1Н, д, Д=8,3 м) , 7,85-8,10 (2Н, м) , 8,3ί 8,42 (1Н, д, Д = 1,2 Гц), 9,89-10,16 (1Н, м) ; 2Θ ,16,1,16,7, 17,2,19,2, 20,9, 3,02-3,69 (12Н, м) , 4,41 (2Н, м) , 6, 96-7,03 (1Н, с), 7,44Гц) , 7,62-7,81 (1Н, д, Д=1,2 9,67-9,81 (1Н, (°)=3,6, 7,2, 22, 8, 26,6
70 Е7 Ε3Ι + 592
71 Е59 Ε3Ι + 555
72 Е59 Ε3Ι + 583
73 Е59 Ε3Ι + 609
74 Е59 Ε3Ι + 553
75 Е59 Ε3Ι + 567
Таблица 62
Пр. Сп. Данные
76 Е59 Ε3Ι+ : 565
77 Е1 Ε3Ι+ : 588
78 Е7 Ε3Ι+ : 647
Ε3Ι+ : 564
ЯМР2 : 1, 84-2,07 (4Н, м) , 2,29 (6Н, с), 2,82-
2, 94 (1Н, м) , 3, 08-3, 68 (12Н, м) , 3,75 (ЗН , с) ,
3, 97 (ЗН, с), 4,21-4,66 (4Н, м) , 6, 57-6, 80 (1Н,
м) , 7 ,06-7,13 (4Н, м), 7,12-7,19 (1Н, м) , 7,37-
79 Е7 7,43 (1Н, м) , 7, 44-7,54 (5Н, м) , 7,58-7,79 (2Н,
м) , 7 ,84-8,10 (2Н, м) , 8,41 (1Н , д, э=1, 2Гц) ,
8,46 (1Н, д, Д=1,ЗГц), 9,64-9,83 (1н, м) , 9, 87-
10,16 (1Н, м) ;
2Θ (°)=7,5, 9,8, 13,2,14,7, 15, 6, 16, 9,
18,8, 19, 5, 20, 0, 22,6
Промышленная применимость
Соединение формулы (I) или его соль по настоящему изобретению имеет превосходный ингибирующий эффект в отношении Комплекса I и эффект активации ΑΜРК и может быть использовано в качестве средства для лечения рака молочной железы, в частности рака молочной железы, где ΜСΤ4 не экспрессируется, и из числа прочих, рака молочной железы с позитивным мутационным статусом в гене Р1К3СА, где ΜСΤ4 не экспрессируется.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его соль
    Химическая структура 29 где К1 представляет собой фенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил или пиразолил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранной(ыми) из группы, состоящей из С1-С6 алкила и -ОС1-С6 алкила;
    X представляет собой СН;
    Химическая структура 30 представляет собой одинарную связь;
    Υ представляет собой циклическую группу, описываемую ниже Химическая структура 32
    - 71 028545
    Кь представляет собой Н или метил,
    Кс представляет собой метил,
    Кб представляют собой метил,
    К£ представляет собой метил,
    К2 представляет собой Н и К3 представляют собой Н или галоген,
    К4 представляют собой галоген-С1-С6 алкил, -О-СГС6 алкил или -СН или
    К3 и К4 образуют 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол в результате соединения вместе наряду с бензольным кольцом, с которым К3 и К4 связаны.
  2. 2. Соединение или его соль по п.1, где соединение выбирают из группы, состоящей из (5-{1-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил] пиперазин-1 -ил}метанон, (5-{1-[(5-метоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил] пиперазин-1 -ил}метанон, (6-{1-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил] пиперазин-1 -ил}метанон, (7-{1-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил] пиперазин- 1-ил} метанон,
    4-({4-[(5-{1-[(5-этоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1-метил-1Н-индол-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}метил)бензонитрил,
    4-({4-[(6-{1-[(5-этоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1-метил-1Н-индол-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}метил)бензонитрил и
    4-({4-[(5-{1- [(5-метоксипиразин-2-ил)метил] пиперидин-4-ил }-1 -метил-1 Н-индол-2-ил)карбонил] пиперазин-1-ил}метил)бензонитрил.
  3. 3. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его соль по п.2 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по п.3, которая представляет собой фармацевтическую композицию для лечения рака молочной железы.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по п.4, где рак молочной железы представляет собой рак молочной железы, где МСТ4 не экспрессируется.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по п.4, где рак молочной железы представляет собой рак молочной железы с положительным мутационным статусом в гене Р1К3СА, где МСТ4 не экспрессируется.
  7. 7. Применение соединения или его соли по п.2 для получения фармацевтической композиции для лечения рака молочной железы.
  8. 8. Применение соединения или его соли по п.2 для лечения рака молочной железы.
  9. 9. Способ лечения рака молочной железы, включающий введение субъекту эффективного количества соединения или его соли по п.2.
  10. 10. Соединение или его соль по п.2, где соединение представляет собой (5-{1-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1 -ил}метанон.
  11. 11. Соединение или его соль по п.2, где соединение представляет собой (5-{1-[(5-метоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1 -ил}метанон.
  12. 12. Соединение или его соль по п.2, где соединение представляет собой
    4-({4-[(6-{1-[(5-этоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1-метил-1Н-индол-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}метил)бензонитрил.
    - 72 028545
  13. 13. Соединение или его соль по п.2, где соединение представляет собой 4-({4-[(5-{1-[(5-метоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1-метил-1Н-индол-2-ил)карбонил] пиперазин-1 -ил}метил)бензонитрил.
  14. 14. Соединение или его соль по п.2, где соединение или его соль представляет собой (5-{1-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон дитозилат.
  15. 15. Соединение или его соль по п.2, где соединение или его соль представляет собой (5-{1-[(5-метоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон дитозилат.
  16. 16. Соединение или его соль по п.2, где соединение или его соль представляет собой 4-({4-[(6-{1-[(5-этоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1-метил-1Н-индол-2-ил)карбонил]пиперазин-1 -ил}метил)бензонитрил дитозилат.
  17. 17. Соединение или его соль по п.2, где соединение или его соль представляет собой 4-({4-[(5-{1-[(5-метоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1-метил-1Н-индол-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}метил)бензонитрил дитозилат.
EA201592301A 2013-06-10 2014-06-09 Бициклическое азотсодержащее ароматическое гетероциклическое амидное соединение EA028545B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013122180 2013-06-10
PCT/JP2014/065181 WO2014199933A1 (ja) 2013-06-10 2014-06-09 二環式含窒素芳香族ヘテロ環アミド化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201592301A1 EA201592301A1 (ru) 2016-05-31
EA028545B1 true EA028545B1 (ru) 2017-11-30

Family

ID=52022229

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201592301A EA028545B1 (ru) 2013-06-10 2014-06-09 Бициклическое азотсодержащее ароматическое гетероциклическое амидное соединение

Country Status (21)

Country Link
US (1) US9428501B2 (ru)
EP (1) EP3009424B1 (ru)
JP (1) JP5924453B2 (ru)
KR (1) KR20160018686A (ru)
CN (1) CN105308024B (ru)
AR (1) AR096552A1 (ru)
AU (1) AU2014279240A1 (ru)
BR (1) BR112015030248A2 (ru)
CA (1) CA2914982A1 (ru)
EA (1) EA028545B1 (ru)
ES (1) ES2661259T3 (ru)
HK (1) HK1220446A1 (ru)
IL (1) IL242997A (ru)
MX (1) MX2015016965A (ru)
PH (1) PH12015502744A1 (ru)
PL (1) PL3009424T3 (ru)
PT (1) PT3009424T (ru)
SA (1) SA515370253B1 (ru)
SG (1) SG11201510125WA (ru)
TW (1) TW201536771A (ru)
WO (1) WO2014199933A1 (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2017005158A (es) * 2014-10-28 2017-07-27 Shionogi & Co Derivado heterociclico que tiene actividad de activacion de proteina cinasa activada por adenosina monofostato (ampk).
MA41158A (fr) * 2014-12-09 2017-10-17 Astellas Pharma Inc Composition pharmaceutique comprenant un composé d'amide hétérocyclique aromatique contenat de l'azote bicyclique en tant que principe actif
MA41157A (fr) * 2014-12-09 2017-10-17 Astellas Pharma Inc Composition pharmaceutique comprenant un composé d'amide hétérocyclique aromatique contenant de l'azote bicyclique en tant que composant actif
RU2017120180A (ru) * 2014-12-09 2019-01-11 Астеллас Фарма Инк. Фармацевтическая композиция, содержащая бициклическое азотсодержащее ароматическое гетероциклическое амидное соединение в качестве активного ингредиента
EP3455207A4 (en) * 2016-05-12 2019-10-09 Regents of the University of Minnesota INDOL AND INDAZOCYANOCINNAMATE COMPOUNDS AND THERAPEUTIC USES THEREOF

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002020008A1 (en) * 2000-09-06 2002-03-14 The Scripps Research Institute Inhibitors of nadh:ubiquinone oxidoreductase
JP2009531376A (ja) * 2006-03-28 2009-09-03 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー ヒスタミンｈ３受容体活性を有するベンゾチアゾール
JP2009537472A (ja) * 2006-05-16 2009-10-29 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー １ｈ−インドール−５−イル−ピペラジン−１−イル−メタノン誘導体
JP2011507824A (ja) * 2007-12-21 2011-03-10 アストラゼネカ アクチボラグ アンドロゲン受容体関連状態の治療に使用の二環系誘導体
JP2011527665A (ja) * 2008-04-23 2011-11-04 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 代謝障害の処置のためのカルボキサミド化合物
WO2012016217A1 (en) * 2010-07-29 2012-02-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ampk-activating heterocyclic compounds and methods for using the same

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19932314A1 (de) * 1999-07-10 2001-01-11 Merck Patent Gmbh Benzofuranderivate
WO2009082667A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 3M Innovative Properties Company Microbiological systems and methods of fluid sample analysis
WO2013116491A1 (en) 2012-02-01 2013-08-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Carboxamide, sulfonamide and amine compounds and methods for using them

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002020008A1 (en) * 2000-09-06 2002-03-14 The Scripps Research Institute Inhibitors of nadh:ubiquinone oxidoreductase
JP2009531376A (ja) * 2006-03-28 2009-09-03 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー ヒスタミンｈ３受容体活性を有するベンゾチアゾール
JP2009537472A (ja) * 2006-05-16 2009-10-29 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー １ｈ−インドール−５−イル−ピペラジン−１−イル−メタノン誘導体
JP2011507824A (ja) * 2007-12-21 2011-03-10 アストラゼネカ アクチボラグ アンドロゲン受容体関連状態の治療に使用の二環系誘導体
JP2011527665A (ja) * 2008-04-23 2011-11-04 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 代謝障害の処置のためのカルボキサミド化合物
WO2012016217A1 (en) * 2010-07-29 2012-02-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ampk-activating heterocyclic compounds and methods for using the same

Also Published As

Publication number Publication date
HK1220446A1 (zh) 2017-05-05
EP3009424A4 (en) 2016-11-30
IL242997A (en) 2017-04-30
PL3009424T3 (pl) 2018-03-30
CN105308024A (zh) 2016-02-03
BR112015030248A2 (pt) 2017-07-25
EA201592301A1 (ru) 2016-05-31
TW201536771A (zh) 2015-10-01
US20150266869A1 (en) 2015-09-24
CN105308024B (zh) 2017-10-27
EP3009424B1 (en) 2017-12-20
PH12015502744A1 (en) 2016-03-21
JP5924453B2 (ja) 2016-05-25
ES2661259T3 (es) 2018-03-28
MX2015016965A (es) 2016-04-25
EP3009424A1 (en) 2016-04-20
SG11201510125WA (en) 2016-01-28
CA2914982A1 (en) 2014-12-18
AU2014279240A1 (en) 2016-01-07
SA515370253B1 (ar) 2017-03-06
KR20160018686A (ko) 2016-02-17
WO2014199933A1 (ja) 2014-12-18
PT3009424T (pt) 2018-01-16
JPWO2014199933A1 (ja) 2017-02-23
US9428501B2 (en) 2016-08-30
AR096552A1 (es) 2016-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6995623B2 (ja) Ｌｓｄ１阻害剤としてのヘテロ環式化合物
JP6921846B6 (ja) キナーゼ調節およびその適応症のための化合物および方法
ES2899581T3 (es) Compuestos y métodos para la modulación de quinasas e indicaciones para estos
CA2756568C (en) Kinase inhibitors and method of treating cancer with same
TW202110446A (zh) 用於治療ｎａｓｈ／ｎａｆｌｄ及相關疾病之組合
TWI672140B (zh) 單環吡啶衍生物
JP6404332B2 (ja) 新規な、ＮＩＫ阻害剤としての３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン誘導体
EP3471727A1 (en) Cxcr4 inhibitors and uses thereof
US10662173B2 (en) Indole and pyrrole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP6522646B2 (ja) ＲＯＳ１阻害剤としての置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−α］ピラジン誘導体および５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−α］［１，４］ジアゼピン誘導体
TW201204361A (en) Nitrogen-containing heterocyclic compound having kynurenine production inhibitory activity
EA028545B1 (ru) Бициклическое азотсодержащее ароматическое гетероциклическое амидное соединение
BR112013032391B1 (pt) Composto antagonista de trpv4, composiçao farmaceutica que compreende o dito composto e uso do mesmo
KR20140069181A (ko) 키나아제 억제제인 피리딘 화합물
WO2019074962A1 (en) PYRROLOTRIAZINE COMPOUNDS AND METHODS FOR INHIBITING TAM KINASES
WO2014086102A1 (zh) 作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物
WO2023091550A1 (en) Methods of treating estrogen receptor-associated diseases
WO2023147063A2 (en) Compounds and methods for yap/tead modulation and indications therefor
KR20220042136A (ko) 복소 고리 화합물
TW201634050A (zh) 以二環式含氮芳香族雜環醯胺化合物為有效成份之醫藥組成物
JPWO2016093255A1 (ja) 二環式含窒素芳香族ヘテロ環アミド化合物を有効成分とする医薬組成物
TW201038571A (en) New compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU