JP2011507824A

JP2011507824A - アンドロゲン受容体関連状態の治療に使用の二環系誘導体

Info

Publication number: JP2011507824A
Application number: JP2010538919A
Authority: JP
Inventors: ブラッドベリー，ロバート・ヒュー; ヘイルズ，ニール・ジェームズ; レイボウ，アルフレッド・アーサー
Original assignee: アストラゼネカアクチボラグ
Priority date: 2007-12-21
Filing date: 2008-12-18
Publication date: 2011-03-10
Also published as: KR20100099742A; CN101952286A; PE20091157A1; UY31559A1; CR11524A; BRPI0821676A2; AU2008339572A1; AR069911A1; WO2009081197A1; CL2008003846A1; NZ586913A; DOP2010000195A; US20100016279A1; EA201000946A1; EA017144B1; US8003649B2; CO6331441A2; TW200927121A; CA2709514A1; NI201000110A

Abstract

本発明は、式（Ｉ）

［式中、整数のＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、環Ａ、Ｒ^４、Ｒ^５、及びｍは、明細書に定義される通りである］の二環系化合物に関する。本発明はまた、そのような化合物の製造の方法、それらを含有する医薬組成物、並びにアンドロゲン受容体関連状態の予防又は治療に使用の医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。
【選択図】なし。

Description

本発明は、新しい二環系誘導体に、そしてより特別には、アンドロゲン受容体（ＡＲ）のリガンドとして作用する二環系誘導体に関する。本発明はまた、そのような二環系誘導体とその製造における新規中間体の製造の方法に、そのような二環系誘導体を含有する医薬組成物に、医薬品の製造におけるそのような二環系誘導体の使用に、そして前立腺癌のようなアンドロゲン受容体関連状態の治療におけるそのような二環系誘導体の使用に関する。

前立腺癌は、先進諸国の男性の癌による死亡で二番目に多い原因である。５５歳以上の男性の死亡の４パーセントを前立腺癌に帰すことができる。死亡率は相対的に低いものの、それは現在、約１４％の割合で毎年増加している。前立腺癌と診断される可能性がある男性の比率は近年３０％増加したが、この増加は、新しい疾患の発症率の増加によるのではなく、より優れた診断法と高齢者人口の全体的な増加に主によるものである（E.J. Small, D.M. Reese, Curr. Opinion. Oncology, 2000,12,265-272）。

前立腺癌の腫瘍成長の初期は、アンドロゲン依存性である。この腫瘍が前立腺自体に閉じ込められていれば、それは通常、外科的除去、放射線療法、及び／又は化学療法によって治療することができる。腫瘍がもはや前立腺に閉じ込められることなく、身体中の各所に転移腫瘍を形成した、より進行した症例では、血中テストステロンレベルを低下させることによって腫瘍を一時的に治療することが可能である。血中テストステロンレベルのそのような低下は、外科的去勢（除睾術）によって、又は抗アンドロゲン（Ｃａｓｏｄｅｘ，酢酸シプロテロン、フルタミド）、ＬＨＲＨアゴニスト（Ｚｏｌａｄｅｘ，Ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ）、ＬＨＲＨアンタゴニスト（Ｃｅｔｒｏｒｅｌｉｘ）、又は５α−レダクターゼ阻害剤（Ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）での治療によって内科的に達成することができる。外科的去勢では副腎のアンドロゲン合成が影響を受けないので、最近の傾向は、外科治療と内科治療を組み合わせることである。この治療は、２年以内の間に腫瘍の再生成長が通常生じて、この再生された腫瘍成長が通常はホルモン依存的ではないので、一過性の成功しか生じない（L.J. Denis and K. Griffith, Seminars in Surg. Onc., 2000, 18, 52-74）。この主題に関する過去５０年間の広汎な研究にもかかわらず、進行期の前立腺癌に有効な治療法は依然としてない。進行性前立腺癌の患者の５年生存率は、１５％未満である。

アンドロゲン受容体が初期のホルモン依存性の段階だけでなく進行したホルモン非依存性の段階でも前立腺癌の発症及び成長に重要な役割を担うとする証拠がある。
アンドロゲン受容体は、転写因子として機能するステロイドホルモン受容体のファミリーに属する。アンドロゲンのアンドロゲン受容体への結合は、この受容体の安定化をもたらして、それが迅速なタンパク分解的な破壊を受けることを妨げる。アンドロゲン及びアンドロゲン受容体の複合体は核中へ輸送されて、そこでそれは、アンドロゲン応答遺伝子のプロモーター領域にあるそのアンドロゲン応答ＤＮＡエレメントへ結合することによって、そのようなアンドロゲン応答遺伝子の発現を調節する（D.J. Lamb et al. Vitam. Horm. 2001, 62,199-230）。

前立腺腫瘍の研究は、進行例の３０％では、アンドロゲン受容体遺伝子座の増幅が起きていて；他の症例では、アンドロゲン受容体の様々なドメインにおいてアンドロゲン受容体の多様な突然変異が見出され、それにより特性が変化したアンドロゲン受容体がもたらされることを示している。そのような突然変異した受容体は、アンドロゲンに対して正常より高い親和性を有する可能性があり、構成的に活性であり得て、改変されたリガンド特異性を有することで他のステロイドホルモンによるか又は抗アンドロゲンによっても活性化される場合があり、他の増殖促進シグナル伝達経路由来の分子との相互作用によって活性化される可能性があり、他の補因子との相互作用を変化させる可能性があるか又は他の標的遺伝子を活性化することができる（J.P. Elo, T. Visakorpi, Ann. Med. 2001, 33, 130-141）。

アンドロゲン受容体の天然型だけでなくその突然変異型を阻害して、それによりその受容体分子が不安定になるように変化させるような抗アンドロゲンの同定は、前立腺腫瘍の様々な成長段階での治療にきわめて有用であろう。そのような化合物は、腫瘍成長の再発を阻害するか又は少なくとも無疾患期間を延長させることができるだろう。エストロゲン受容体の場合は、その受容体を不安定にして、受容体含量の in vitro と in vivo の両方での低下をもたらすようなリガンドが同定されてきた（S. Dauvois et al., Proc Natl. Acad. Sci. USA, 1992, 89,4037-41; R.A. McClelland et al. Eur. J. Cancer, 1996, 32A, 413-416）。

非ステロイド性の抗アンドロゲンについては、ＵＳ５４１１９８１（フェニルイミダゾリジン誘導体）、ＷＯ９７／０００７１（特に、置換フェニルジメチルヒダントインとそのイミノ及びチオ誘導体）、ＷＯ００／３７４３０（フェニルアラニン、フェニルヒダントイン、及びフェニル尿素）、ＷＯ０１／５８８５５（アミノプロパニリド）、及びＥＰ１１２２２４２（置換シアノフェニルピペラジン）に記載されている。

本明細書では、アンドロゲン受容体の細胞のダウンレギュレーションを誘導することが可能な一連の二環系誘導体について記載する。故に、本発明の第一の側面により、式（Ｉ）：

［式中：
Ｘ^１は、−Ｎ−及び−Ｃ（Ｒ^１）−より選択され；
Ｘ^２は、−Ｎ−及び−Ｃ（Ｒ^２）−より選択され；
Ｘ^３は、−Ｎ−及び−Ｃ（Ｒ^３）−より選択され；
ここでＸ^１、Ｘ^２、及びＸ^３の少なくとも１つは、−Ｎ−ではなく；
環Ａは、単環又は二環系の複素環式環と炭素環式環より選択され；
Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、ハロ、及びシアノより選択され、ここでＲ^１、Ｒ^２、及びＲ^３中のアルキル鎖は、３つまでのハロ基によって置換されていてもよく；
Ｒ^４は、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アミノ、Ｎ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｎ−（ここでｎは、０〜２の整数である）、及びＣ_３−４炭素環式環より選択され、ここでＲ^４内のアルキル、アルケニル、又はアルキニル鎖は、シアノ、ハロ、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、及びＣ_１−６アルキルチオより選択される５つまでの基で置換されていてもよく、そしてＲ^４がアルキル鎖を含むとき、該鎖は、過フッ素化されてよく；
Ｒ^５は、オキソ又は基：−Ｌ^１−Ｊ−Ｌ^２−Ｋ
｛式中：
Ｌ^１とＬ^２は、独立して、直接結合、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_２−６アルケニレン、Ｃ_２−６アルキニレン、Ｃ_１−６アルキリデンより選択され、ここでＬ^１及びＬ^２内のアルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルキリデニル鎖は、Ｒ^７より選択される３つまでの基で置換されていてもよく、そしてここでＬ^１とＬ^２はまた、以下の基、又は以下の基の１つが挿入されているアルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルキリデニル鎖より選択され、前記基は：−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^６）−、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^６）−、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^６）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^６）−Ｏ−；−Ｏ−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^６）−、−Ｓ（Ｏ）_０−２−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ_２）−、Ｓ−（Ｏ_２）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｓ（Ｏ）_２−、及び−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^６）−より独立して選択される；
Ｊは、直接結合、Ｃ_１−４アルキレン、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールより選択され、ここでＪは、Ｒ^８より選択される５つまでの基によって置換されていてもよく；
Ｋは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、炭素環式環、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールより選択され、ここでＫは、Ｒ^８より選択される５つまでの基によって置換されていてもよい｝より選択され；
Ｒ^６は、水素及びＣ_１−６アルキルより選択され；
Ｒ^７は、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルオキシＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｎ−（ここでｎは、０〜２の整数である）、アミノスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ_１−４アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジＣ_１−４アルキルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジＣ_１−４アルキルアミノスルホニル、オキソ、Ｃ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルコキシ）オキソホスフィニル、ジＣ_１−６アルキルオキソホスフィニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールより選択され、ここでＲ^７は、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、及び炭素環式環より選択される３つまでの基によって置換されていてもよく、そしてＲ^７内のＮ，Ｎ−ジＣ_１−４アルキルアミノ基は、環化して環を形成してもよい；
Ｒ^８は、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルケニル、Ｃ_１−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、シアノＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルケニルオキシ、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｎ−（ここでｎは、０〜２の整数である）、アミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ、カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジＣ_１−４アルキルアミノスルホニル、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ_１−４アルキルアミノ、カルバモイル、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジＣ_１−４アルキルアミノカルボニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールより選択され、ここでＲ^８中のアルキル鎖又は環は、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ_１−４アルキルアミノ、カルバモイル、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジＣ_１−４アルキルアミノカルボニル、及びオキソより選択される５つまでの基によって置換されていてもよく、そしてＲ^８内のＮ，Ｎ−ジＣ_１−４アルキルアミノ基は、環化して環を形成してもよい；そして
ｍは、１〜４の整数である］の化合物又はその医薬的に許容される塩の、アンドロゲン受容体関連状態の治療への使用を提供する。

本発明の第二の側面により、式（Ｉａ）：

［式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５は、式（Ｉ）の化合物の定義において上記に定義される通りである。但し：
（ｉ）ｍが１であるとき、このとき（Ｒ^５）_ｍは、ヒドロキシ、オキソ、又はＣ_１−６アルキルであり得ず、そしてｍが２であるとき、このとき（Ｒ^５）_ｍは、ジヒドロキシであり得ない；
（ｉｉ）このピペリジン基がアミノ又はＣ_１−４アルキルカルボニルアミノによって置換されているとき、−Ｌ^１−Ｊ−Ｌ^２−Ｋは、トリフルオロフェニルピペリジン−１−イルであり得ない；
（ｉｉｉ）環Ａがピロリジン−１−イルであり、ｍが２であり、そして（Ｒ^５）_ｍが置換ピペリジン−１−イルカルボニル及び置換フェニル、又は置換ピペリジン−１−イルカルボニル及び置換ピリジルであるとき、このとき該フェニル又はピリジル環は、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、又はメトキシによって置換され得ない；
（ｉｖ）環Ａがインドリンであり、ｍが１であるとき、このときＲ^５は、未置換又は置換ピロリジニルカルボニルでも、未置換又は置換ピペリジニルカルボニルでもあり得ない］の化合物、又はその医薬的に許容される塩の医薬品としての使用を提供する。

本発明の第三の側面により、式（Ｉｂ）：

［式中：Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５は、式（Ｉ）の化合物の定義において上記に定義される通りである］の化合物、又はその塩を提供する［但し：
（ｉ）ｍが１であるとき、このとき（Ｒ^５）_ｍは、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、オキソ、アセチル、カルバモイル、エトキシカルボニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、イソプロピルアミノカルボニルメチル、又はイソブチルアミノカルボニルメチルであり得ず、そしてｍが２であるとき、（Ｒ^５）_ｍは、ジヒドロキシであり得ず、そしてシアノでもアミノでもあり得ない；
（ｉｉ）Ｒ^４がトリフルオロメチル又はメチルであり、環Ａが、４位でフェニル、ベンジル、フェネチル、フェニルスルホニル、フェニルカルボニル、又はアニリノカルボニルによって置換されるピペラジン−１−イルであるとき、このとき該フェニル環は、未置換であり得ないか、又は２−メチル、２，３−ジメチル、２，４−ジメチル、２，６−ジメチル、２−メトキシ、４−メトキシ、３−クロロ、４−クロロ、３−フルオロ、４−フルオロ、２，６−ジフルオロ、３−トリフルオロメチル、２−ニトロ、４−ニトロ、又は２，３，５，６−テトラフルオロ−４−トリフルオロメチルによって置換され得ない；
（ｉｉｉ）Ｒ^４がトリフルオロメチル又はメチルであり、環Ａが４位で−Ｌ^１−Ｊ−Ｌ^２−Ｋによって置換されるピペラジニルであり、そしてｍが１であるとき、このとき−Ｌ^１−Ｊ−Ｌ^２−Ｋは、未置換α−カルバモイルベンジル、α−フェニルベンジル、未置換ピロリジン−１−イルカルボニル、未置換モルホリノカルボニルメチル、未置換チエン−３−イルメチル、未置換チアゾール−２−イル、未置換ピリジン−２−イル、未置換ピリジン−４−イルメチル、未置換ピラジン−２−イル、未置換ピリミジン−２−イル、未置換テトラドロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル、未置換キノリン−８−イルメチル、未置換１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル、２，６−ジフルオロフェニルスルホニル、５−クロロチエン−２−イルスルホニル、２−メチルチアゾール−４−イルメチル、２−（４−メトキシフェニル）チアゾール−４−イルメチルであり得ない；
（ｉｖ）このピペリジン基がアミノ又はＣ_１−４アルキルカルボニルアミノによって置換されているとき、−Ｌ^１−Ｊ−Ｌ^２−Ｋは、トリフルオロフェニルピペリジン−１−イルであり得ない；そして
（ｖ）環Ａがピロリジン−１−イルであり、ｍが２であり、そして（Ｒ^５）_ｍが、置換ピペリジン−１−イルカルボニル及び置換フェニル、又は置換ピペリジン−１−イルカルボニル及び置換ピリジルであるとき、このとき該フェニル又はピリジル環は、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、又はメトキシによって置換され得ない；
（ｖｉ）環Ａがインドリンであり、ｍが１であるとき、このときＲ^５は、未置換又は置換ピロリジニルカルボニルでも、未置換又は置換ピペリジニルカルボニルでもあり得ない；
（ｖｉｉ）Ｒ^４がトリフルオロメチル又はメチルであり、環Ａが４位で−Ｌ^１−Ｊ−Ｌ^２−Ｋによって置換されるピペリジニルであり、そしてｍが１であるとき、このとき−Ｌ^１−Ｊ−Ｌ^２−Ｋは、モノ若しくはジ置換カルバモイルであり得ない；
（ｖｉｉｉ）以下の化合物は、除外される：
６−［２−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ピロリジニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（７−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６，７，８，９−テトラヒドロ−３−［１−［３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−３−ピペリジニル］−５Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン；
６−［４−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］−１−ピペリジニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
２−チエニル［４−［３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１−ピペラジニル］−メタノン；
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−１−（３−メチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−４−ピペリジンアミン；
６−［４−（２−ベンゾオキサゾリル）−１−ピペリジニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（３−フェニルピロリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；及び
１−［［２，３−ジヒドロ−１−（３−メチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル］−３−メチル−ピペリジン］。

ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときの４−ピリジン−３−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール、無水形ＡのＸ線粉末回折パターン。ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときのＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］ベンズアミド、無水形ＡのＸ線粉末回折パターン。ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときの６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、無水形ＡのＸ線粉末回折パターン。ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときの６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、無水形ＡのＸ線粉末回折パターン。ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときの６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンフマレートのＸ線粉末回折パターン。

本発明の化合物の医薬的に許容される塩が好ましいが、本発明の化合物の他の非医薬許容塩も、例えば、本発明の化合物の医薬的に許容される塩の製造において有用であり得る。

上記に定義される式（Ｉ）の化合物のいくつかが１以上の不斉炭素原子により光学活性型又はラセミ型で存在し得る限りにおいて、本発明には、その定義において、上記の活性を保有するそのようなあらゆる光学活性型又はラセミ型が含まれると理解されたい。光学活性型の合成は、当該技術分野でよく知られた有機化学の標準技術によって、例えば、光学活性の出発材料からの合成によるか又はラセミ型の分割によって行ってよい。同様に、上記の活性は、以下に言及する標準実験技術を使用して評価することができる。

ラセミ化合物のエナンチオマーを分離するのに適した方法の例には、好適なキラル定常相を使用するクロマトグラフィー；又は、ラセミ混合物のジアステレオマー誘導体への変換、ジアステレオマー誘導体の混合物の２つの単一ジアステレオマーへの分離、及びそれぞれ分離した単一ジアステレオマーからの分離した単一のエナンチオマーの再生が含まれる。

ジアステレオマーの混合物を分離するのに適した方法の例には、分別結晶化、順相クロマトグラフィー、又は逆相クロマトグラフィーが含まれる。
上記に定義される式（Ｉ）のある化合物は、互変異性の現象を示す場合があると理解されたい。特に、互変異性は、１又は２のオキソ置換基を担うどの複素環式環基にも影響を及ぼす場合がある。本発明には、その定義において、上記の活性を保有するそのようなあらゆる互変異性型、又はその混合物が含まれて、式図内で利用されるか又は「実施例」において命名されるどの１つの互変異性型にも限定されないと理解されたい。

上記の式（Ｉ）のある化合物は、非溶媒和型だけでなく、例えば水和型のような溶媒和型でも存在し得ると理解されたい。本発明には、アンドロゲン受容体リガンド活性を保有する、すべてのそのような溶媒和型が含まれると理解されたい。

また、式（Ｉ）のある化合物は、多形を示す場合があり、そして本発明には、アンドロゲン受容体リガンド活性を保有するすべてのそのような形態が含まれると理解されたい。
本明細書において、「アルキル」という一般用語には、他に具体的に特定されなければ、プロピル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチルのような、直鎖と分岐鎖の両方のアルキル基が含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個別アルキル基への言及は、直鎖バージョンだけに特定されて、「イソプロピル」のような個別分岐鎖アルキル基への言及は、分岐鎖バージョンだけに特定される。他に特定されなければ、同じ原則が「アルケニル」及び「アルキニル」という一般用語へも適用される。

「フルオロＣ_１−６アルキル」という用語は、水素原子の少なくとも１つがフッ素に置き換えられた、直鎖でも分岐鎖でもよい長さ１〜６の炭素原子の飽和炭素鎖を意味すると企図される。例えば、「フルオロＣ_１−６アルキル」には、限定されないが、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、フルオロイソプロピル、フルオロブチル、フルオロイソブチル、フルオロ−ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロペンチル、フルオロイソペンチル、フルオロヘキシル、フルオロイソヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフルオロペンチル、及びトリデカフルオロヘキシルが含まれる。「フルオロＣ_１−４アルキル」という用語は、相応に解釈すべきである。

「Ｃ_１−６アルコキシ」という用語は、酸素へ連結した、直鎖でも分岐鎖でもよい、長さ１〜６の炭素原子の飽和炭素鎖を意味すると企図される。例えば、「Ｃ_１−６アルコキシ」には、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、及びヘキソキシが含まれる。

「Ｃ_２−６アルカノイル」という用語は、カルボニルへ連結した、直鎖でも分岐鎖でもよい、長さ１〜５の炭素原子の飽和炭素鎖を意味すると企図される。例えば、「Ｃ_２−６アルカノイル」には、限定されないが、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、及びヘキサノイルが含まれる。

「Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル」という用語は、直鎖でも分岐鎖でもよい、長さ１〜６の炭素原子の別の飽和炭素鎖へ酸素を介して連結した、直鎖でも分岐鎖でもよい、長さ１〜６の炭素原子の飽和炭素鎖を意味すると企図される。例えば、「Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル」には、限定されないが、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル、プロポキシエチル、及びブトキシプロピルが含まれる。

「ヒドロキシＣ_１−６アルキル」という用語は、単一のヒドロキシル基を含んでなる、直鎖でも分岐鎖でもよい、長さ１〜６の飽和炭素鎖を意味すると企図される。例えば「ヒドロキシＣ_１−６アルキル」には、限定されないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシイソプロピル、４−ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、及びヒドロキシイソヘキシルが含まれる。

「Ｃ_１−６アルキルスルファニル」という用語は、イオウへ連結した、直鎖でも分岐鎖でもよい、長さ１〜６の炭素原子の飽和炭素鎖を意味すると企図される。例えば、「Ｃ_１−６アルキルスルファニル」には、限定されないが、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ブチルスルファニル、イソブチルスルファニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル、ペンチルスルファニル、及びヘキシルスルファニルが含まれる。

「Ｃ_１−６アルキルスルフィニル」という用語は、スルホキシドへ連結した、直鎖でも分岐鎖でもよい、長さ１〜６の炭素原子の飽和炭素鎖を意味すると企図される。例えば、「Ｃ_１−６アルキルスルフィニル」には、限定されないが、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、及びヘキシルスルフィニルが含まれる。

「Ｃ_１−６アルキルスルホニル」という用語は、二酸化イオウへ連結した、直鎖でも分岐鎖でもよい、長さ１〜６の炭素原子の飽和炭素鎖を意味すると企図される。例えば、「Ｃ_１−６アルキルスルホニル」には、限定されないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、及びヘキシルスルホニルが含まれる。

「Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノ」という用語は、二級アミノ基へ連結した、直鎖でも分岐鎖でもよい、長さ１〜４の炭素原子の飽和炭素鎖を意味すると企図される。例えば、「Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノ」には、限定されないが、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、及びブチルアミノが含まれる。

「Ｎ，Ｎ−ジＣ_１−４アルキルアミノ」という用語は、三級アミノ基（これはまた、同じ長さのさらなる飽和炭素鎖へ連結している）へ連結した、直鎖でも分岐鎖でもよい、長さ１〜４の炭素原子の飽和炭素鎖を意味すると企図される。例えば，「Ｎ，Ｎ−ジＣ_１−４アルキルアミノ」には、限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、及びＮ，Ｎ−ジブチルアミノが含まれる。

アルキリデンという用語は、分子内のどちらの配向でもあり得るアルキリデン鎖を示すために使用されるので、例えば、Ｌ^１がプロピリデンである場合、これには以下の２つの構造：

が含まれる。
「ハロ」という用語は、本明細書において、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを示すために使用される。

「ハロＣ_１−４アルキル」という用語は、水素原子の少なくとも１つがハロ原子に置き換えられた、直鎖でも分岐鎖でもよい、長さ１〜４の炭素原子の飽和炭素鎖を意味すると企図される。例えば、「ハロＣ_１−４アルキル」には、限定されないが、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロ（ジフルオロ）メチル、ジフルオロエチル、及びジフルオロプロピルが含まれる。

「アリール」という用語は、フェニル又はナフチルを意味する。
「カルバモイル」という用語は、基：−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２を意味する。
他に述べなければ、「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、又はイオウより独立して選択される５つまでのヘテロ原子を含有して、環炭素原子又は環窒素原子を介して連結した４〜１０員の芳香族の単環系又は二環系の環を意味する（ここでは、窒素からの結合が許容され、例えば、ピリジン環の窒素への結合は可能でないが、ピラゾール環の１−窒素を介した結合は可能である）。１つの態様において、「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、又はイオウより独立して選択される５つまでのヘテロ原子を含有して、環炭素原子又は環窒素原子を介して連結した５〜１０員の芳香族の単環系又は二環系の環を意味する（ここでは、窒素からの結合が許容され、例えば、ピリジン環の窒素への結合は可能でないが、ピラゾール環の１−窒素を介した結合は可能である）。別の態様において、「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、又はイオウより独立して選択される４つまでのヘテロ原子を含有して、環炭素原子又は環窒素原子を介して連結した５若しくは６員の芳香族の単環系の環を意味する（ここでは、窒素からの結合が許容され、例えば、ピリジン環の窒素への結合は可能でないが、ピラゾール環の１−窒素を介した結合は可能である）。５若しくは６員ヘテロアリール環の例には、ピロール、フラン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、ピロール、イソオキサゾール、オキサゾール、１，２，４−オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール、１，２，４−トリアゾール、及びチオフェンが含まれる。５／６及び６／６二環系の環系の例には、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンズチオフェン、ベンズチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、１，３−ベンゾジオキソール、インドール、ピリドイミダゾール、ピリミドイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン、及びナフチリジンが含まれる。この定義は、イオウ原子がＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ_２）基へ酸化されているイオウ含有環をさらに含む。

他に述べなければ、「ヘテロシクリル」という用語は、窒素、酸素、又はイオウより選択される５つまでのヘテロ原子を含有して、環炭素原子又は環窒素原子を介して連結した、４〜１０員の飽和又は一部飽和の単環系又は二環系の環を意味する。「ヘテロシクリル」の例には、テトラヒドロフラニル、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、１，３−チアゾリジン、モルホリニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、及びアゼパンが含まれる。「ヘテロシクリル」の特別な例には、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピリジニル、及びジヒドロピリミジニルが含まれる。この定義は、イオウ原子がＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ_２）基へ酸化されているイオウ含有環をさらに含む。

「カルボシクリル」又は炭素環式環という用語は、完全飽和又は一部飽和の単環系又は二環系の３〜１０員炭素環を意味する。炭素環式環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［４，２，０］オクタン、又は２，３−ジヒドロインデンである。

本発明の特に新規の化合物には、例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩が含まれ、ここで、他に述べなければ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ａ、Ｊ、Ｋ、Ｌ^１、Ｌ^２、及びｍのそれぞれは、上記又は以下のパラグラフ（１）〜（５６）に定義される意味のいずれも有する：
（１）Ｘ^１及びＸ^２及びＸ^３は、すべて−Ｃ（Ｈ）−である；
（２）Ｘ^１は−Ｃ（Ｒ^１）−であり、Ｘ^２は−Ｃ（Ｒ^２）−であり、そしてＸ^３は−Ｃ（Ｒ^３）−である；
（３）環：

は、以下：

の１つより選択される；
（４）Ｘ^１は−Ｃ（Ｒ^１）−であり、Ｘ^２は−Ｃ（Ｒ^２）−であり、そしてＸ^３は−Ｎ−である；
（５）Ｘ^１とＸ^２はともにＣ（Ｈ）であり、Ｘ^３は−Ｎ−である；
（６）環Ａは、ピロリジニル、ピペリジニル、１，２−ジヒドロピリジル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、アゼパニル、１，２，５，６−１Ｈ−テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、テトラヒドロイミダゾリル、オクタヒドロ−１Ｈ−インドリル、オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アザビシクロ［３．３．０］オクタニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、トリアザスピロデカニル、オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、及びジアザビシクロヘプタニルより選択される；
（７）別の態様において、環Ａは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、及び５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルより選択される；
（８）環Ａは、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、及びジアゼパニルより選択される；
（９）環Ａは、ピペリジニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オニル、１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジニル、３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、及び２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルより選択される；
（１０）環Ａは、ピペリジニル、ピペラジニル、３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、及びジアゼパニルより選択される；
（１１）環Ａは、ピペラジニル及び３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリルより選択される；
（１２）Ｒ^１はＣ_１−４アルキルであり、Ｒ^２はＣ_１−４アルキルである；
（１３）Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２はＣ_１−４アルキルである；
（１４）Ｒ^１はＣ_１−４アルキルであり、Ｒ^２は水素である；
（１５）Ｒ^１は、メチル及びエチルより選択される；
（１６）Ｒ^１は、水素及びメチルより選択される；
（１７）Ｒ^２は、水素及びメチルより選択される；
（１８）Ｒ^３は、水素及びメチルより選択される；
（１９）Ｒ^３は、水素である；
（２０）Ｒ^４は、ハロ、５までのハロ置換基によって置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルＳ（Ｏ）_ｎ−（ここでｎは、０〜２の整数である）、及びアミノより選択される；
（２１）Ｒ^４は、ハロ、５までのハロ置換基によって置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルチオ、及びアミノより選択される；
（２２）Ｒ^４は、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、メチルチオ、又はアミノより選択される；
（２３）Ｒ^５は、基：−Ｌ^１−Ｊ−Ｌ^２−Ｋである；
（２４）Ｒ^５は、基：−Ｌ^１−Ｋである；
（２５）Ｒ^５は、基：−Ｌ^１−Ｊ−Ｋである；
（２６）Ｒ^５は、基：−Ｋである；
（２７）Ｒ^５は、基：−Ｌ^１−Ｌ^２−Ｋである；
（２８）Ｌ^１とＬ^２は、独立して、直接結合、Ｃ_１−６アルキレンより選択され、ここでＬ^１とＬ^２内のアルキル鎖は、Ｒ^７より選択される３つまでの基で置換されていてもよく、そしてここでＬ^１とＬ^２はまた、以下の基の１つ、又は以下の基の１つが挿入されているアルキル鎖より選択され、前記基は：−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^６）−、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^６）−、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^６）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^６）−Ｏ−、−Ｏ−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^６）−、−Ｓ（Ｏ）_０−２−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ_２）−、Ｓ−（Ｏ_２）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^６）−Ｓ（Ｏ）_２−及び−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^６）−より独立して選択される；
（２９）Ｌ^１とＬ^２は、独立して、直接結合、Ｃ_１−６アルキレンより選択され、ここでＬ^１とＬ^２内のアルキル鎖は、Ｒ^７より選択される３つまでの基で置換されていてもよく、そしてここでＬ^１とＬ^２はまた、以下の基の１つ、又は以下の基の１つが挿入されているアルキル鎖より選択され、前記基は：−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）_０−２−より独立して選択される；
（３０）Ｌ^１とＬ^２は、独立して、直接結合、Ｃ_１−４アルキレン、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^６）−、−Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）−、−Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−（ここでｎは、０〜２の整数である）、−ＯＳ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５）−、及び−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ）_２−より選択される；
（３１）Ｌ^１とＬ^２は、独立して、直接結合、Ｃ_１−４アルキレン、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^６）−、−Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）−、−Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＯＳ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^６）−、及び−Ｎ（Ｒ^６）Ｓ（Ｏ）_２−より選択される；
（３２）Ｌ^１とＬ^２は、独立して、直接結合、Ｃ_１−２アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^６）−、及び−Ｎ（Ｒ^６）Ｓ（Ｏ）_２−より選択される；
（３３）Ｌ^１は、独立して、直接結合、Ｃ_１−２アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^６）−、及び−Ｎ（Ｒ^６）Ｓ（Ｏ）_２−より選択されて、Ｌ^２は直接結合である；
（３４）Ｌ^１は、直接結合、Ｃ_１−４アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、及び−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^６）−より選択される；
（３５）Ｌ^２は、直接結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^６）−、−Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）−、−Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＯＳ（Ｏ）_２−、−（Ｒ^６）Ｓ（Ｏ）_２−より選択される；
（３６）Ｌ^２は、直接結合である；
（３７）Ｊは、直接結合、アリール、及びヘテロアリール環より選択され、ここでＪは、Ｒ^８より選択される５つまでの基によって置換されていてもよい；
（３８）Ｊは、直接結合、フェニル、イミダゾリル、及びピリジルより選択される；
（３９）Ｊは、直接結合である；
（４０）Ｋは、アリール及びヘテロアリール環より選択され、ここでＫは、Ｒ^８より選択される５つまでの基によって置換されていてもよい；
（４１）Ｋは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６エテニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、フラニル、ピロリジニル、ピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピリジル、２，３−ジヒドロピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、キノキサリニル、ベンゾチオフェニル、１−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾチアゾリル、及びベンゾイミダゾリルより選択される；
（４２）Ｋは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、エテニル、プロプ−２−エニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、フラニル、ピロリジニル、ピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピリジル、２，３−ジヒドロピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、キノキサリニル、ベンゾチオフェニル、１−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾチアゾリル、及びベンゾイミダゾリルより選択される；
（４３）Ｋは、フェニル、ナフチル、フラニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、キノキサリニル、ベンゾチオフェニル、１−ベンゾフラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾチアゾリル、及びベンゾイミダゾリルより選択される；
（４４）Ｒ^６は、水素及びＣ_１−４アルキルより選択される；
（４５）Ｒ^６は、水素、メチルより選択される；
（４６）Ｒ^７は、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、及びフェニルより選択される；
（４７）Ｒ^７は、フェニルより選択される；
（４８）Ｒ^８は、オキソ、シアノ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｎ−（ここでｎは、０〜２の整数である）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ、カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジＣ_１−４アルキルアミノスルホニル、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジＣ_１−４アルキルアミノカルボニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールより選択され、ここでＲ^８中のアルキル鎖又は環は、ハロ、カルボキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジＣ_１−４アルキルアミノ、カルバモイル、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジＣ_１−４アルキルアミノカルボニル、及びオキソより選択される５つまでの基によって置換されていてもよく、Ｒ^８内のＮ，Ｎ−ジＣ_１−４アルキルアミノ基は、環化して環を形成してもよい；
（４９）Ｒ^８は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルケニル、Ｃ_１−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミノ、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ_１−４アルキルアミノ、及びオキソより選択され、ここでＲ^８中のアルキル鎖は、５つまでのハロ基によって置換されていてもよい；
（５０）Ｒ^８は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルケニル、Ｃ_１−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ_１−４アルキルアミノ、及びオキソより選択され、ここでＲ^８中のアルキル鎖は、５つまでのハロ基によって置換されていてもよい；
（５１）Ｒ^８は、メチル、プロピル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｔ−ブチル、エチニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシカルボニル、ヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、及びオキソより選択される；
（５２）ｍは、０〜３の整数である；
（５３）ｍは、１である；
（５４）ｍは、２である；
（５５）ｍは、３である；
（５６）ｍは、４である；
本発明の特に新規の化合物には、以下：
６−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−［（３−ブロモフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（ナフタレン−１−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−［（３−クロロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−フェネチルピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（１−ベンゾチオフェン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
３−（トリフルオロメチル）−６−［４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
６−［４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
４−［［５−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］メチル］ベンゾニトリル；
３−（トリフルオロメチル）−６−［４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
４−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル；
６−［４−［（４−クロロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
３−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル；
６−［４−（チオフェン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
３−（トリフルオロメチル）−６−［４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−［（３−クロロフェニル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−［（２−クロロフェニル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−［（２−クロロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
５−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］イソキノリン；
６−［４−［（４−ニトロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（２，６−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−［（４−クロロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
６−［４−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
３−［［５−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］メチル］ベンゾニトリル；
６−［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−［（３−メチルフェニル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−［（２−フルオロフェニル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−［（４−メチルスルホニルフェニル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
３−（トリフルオロメチル）−６−［４−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−［（４−メチルスルファニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−［［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−［（４，５−ジメチルフラン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；６−［４−［フェニル−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
３−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル；
３−（トリフルオロメチル）−６−［４−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−［（２−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
４−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル；
６−［４−［（４−メトキシフェニル）−フェニルメチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
３−（トリフルオロメチル）−６−［４−［［３−（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［２−［（３−クロロフェニル）メチル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンのいずれか１つ又はその医薬的に許容される塩が含まれる。

本発明の第四の側面により、式（Ｉｃ）：

［式中：
Ｘ^３は、ＣＨ又はＮを表し；
Ｒ^４は、ハロＣ_１−４アルキルを表し；
Ｙは、ＣＨ、ＣＯＨ、又はＮを表し；
Ｒ^１４は、それぞれの出現時に同一であるか又は異なって、水素又はメチルを表し；
ｎとｐは、独立して、１又は２を表し；
Ｌ^１は、直接結合、−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔ−、−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｖ−Ｏ−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｖ−、−Ｎ（Ｒ^１１）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）_２−を表し；
Ｒ^９とＲ^１０は、それぞれの出現時に同一であるか又は異なって、水素又はメチルを表し；
ｑは、それぞれの出現時に同一であるか又は異なって、０、１、２又は３を表し；
ｔは、１、２又は３を表し；
ｖは、それぞれの出現時に同一であるか又は異なって、０、１又は２を表し；
Ｊは：
アリール；
完全に飽和した単環系の３〜６員炭素環式環；
Ｏ、Ｎ又はＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含む単環系の４、５、６又は７員複素環式環；
Ｏ、Ｎ又はＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含む単環系の５若しくは６員ヘテロアリール環；又は
Ｏ、Ｎ又はＳより独立して選択される１、２、３、４又は５のヘテロ原子を含む二環系の９若しくは１０員ヘテロアリール環系を表し；
Ｌ^３は、直接結合、−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ^１１−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）_２−を表し；
Ｒ^１１は、水素又はメチルを表し；
Ｒ^１２は：
ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、オキソ、フルオロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、又はＮ，Ｎ−ジＣ_１−４アルキルアミノ；
アリール（ここで該アリール環は、Ｒ^１３より選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）；
Ｏ、Ｎ又はＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含む単環系の５若しくは６員ヘテロアリール環（そしてここで該ヘテロアリール環は、Ｒ^１３より選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）；又は
Ｏ、Ｎ又はＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含む単環系の４、５、６又は７員複素環式環（そしてここで該複素環式環は、Ｒ^１３より選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ^１３は、アミノ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_２−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、カルボキシ、シアノ、オキソ、フルオロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルファニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ_１−４アルキルアミノ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５（ここでＲ^１４とＲ^１５は、独立して、水素又はメチルを表す）を表し；及び
ｒは、０、１、２又は３を表す］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬品としての使用に提供する。

本発明の第五の側面により、式（Ｉｃ）：

［式中：
Ｘ^３は、ＣＨ又はＮを表し；
Ｒ^４は、ハロＣ_１−４アルキルを表し；
Ｙは、ＣＨ、ＣＯＨ、又はＮを表し；
Ｒ^１４は、それぞれの出現時に同一であるか又は異なって、水素又はメチルを表し；
ｎとｐは、独立して、１又は２を表し；
Ｌ^１は、直接結合、−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔ−、−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｖ−Ｏ−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｖ−、−Ｎ（Ｒ^１１）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）_２−を表し；
Ｒ^９とＲ^１０は、それぞれの出現時に同一であるか又は異なって、水素又はメチルを表し；
ｑは、それぞれの出現時に同一であるか又は異なって、０、１、２又は３を表し；
ｔは、１、２又は３を表し；
ｖは、それぞれの出現時に同一であるか又は異なって、０、１又は２を表し；
Ｊは：
アリール；
完全に飽和した単環系の３〜６員炭素環式環；
Ｏ、Ｎ又はＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含む単環系の４、５、６又は７員複素環式環；
Ｏ、Ｎ又はＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含んでなる単環系の５若しくは６員ヘテロアリール環；又は
Ｏ、Ｎ又はＳより独立して選択される１、２、３、４又は５のヘテロ原子を含んでなる二環系の９若しくは１０員ヘテロアリール環系を表し；
Ｌ^３は、直接結合、−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ^１１−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）_２−を表し；
Ｒ^１１は、水素又はメチルを表し；
Ｒ^１２は：
ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、オキソ、フルオロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、又はＮ，Ｎ−ジＣ_１−４アルキルアミノ；
アリール（ここで該アリール環は、Ｒ^１３より選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）；
Ｏ、Ｎ又はＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含む単環系の５若しくは６員ヘテロアリール環（そしてここで該ヘテロアリール環は、Ｒ^１３より選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）；又は
Ｏ、Ｎ又はＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含む単環系の４、５、６又は７員複素環式環（そしてここで該複素環式環は、Ｒ^１３より選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ^１３は、アミノ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_２−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、カルボキシ、シアノ、オキソ、フルオロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルファニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ_１−４アルキルアミノ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５（ここでＲ^１４とＲ^１５は、独立して、水素又はメチルを表す）を表し；及び
ｒは、０、１、２又は３を表す］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を前立腺癌の治療における使用に提供する。

本発明の第六の側面により、式（Ｉｃ）：

［式中：
Ｘ^３は、ＣＨ又はＮを表し；
Ｒ^４は、ハロＣ_１−４アルキルを表し；
Ｙは、ＣＨ、ＣＯＨ、又はＮを表し；
Ｒ^１４は、それぞれの出現時に同一であるか又は異なって、水素又はメチルを表し；
ｎとｐは、独立して、１又は２を表し；
Ｌ^１は、直接結合、−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔ−、−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｖ−Ｏ−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｖ−、−Ｎ（Ｒ^１１）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）_２−を表し；
Ｒ^９とＲ^１０は、それぞれの出現時に同一であるか又は異なって、水素又はメチルを表し；
ｑは、それぞれの出現時に同一であるか又は異なって、０、１、２又は３を表し；
ｔは、１、２又は３を表し；
ｖは、それぞれの出現時に同一であるか又は異なって、０、１又は２を表し；
Ｊは：
アリール；
完全に飽和した単環系の３〜６員炭素環式環；
フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキセタニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピロリル、又はチアジアゾリル；又は
１又は２の窒素原子、１又は２の酸素原子、１のイオウ原子、又は１の窒素原子と１のイオウ原子を含む二環系の９員ヘテロアリール環系を表し；
Ｌ^３は、直接結合、−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ^１１−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）_２−を表し；
Ｒ^１１は、水素又はメチルを表し；
Ｒ^１２は：
ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、オキソ、フルオロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、又はＮ，Ｎ−ジＣ_１−４アルキルアミノ；
アリール（ここで該アリール環は、Ｒ^１３より選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）；
Ｏ、Ｎ又はＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含む単環系の５若しくは６員ヘテロアリール環（そしてここで該ヘテロアリール環は、Ｒ^１３より選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）；又は
Ｏ、Ｎ又はＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含む単環系の４、５、６又は７員複素環式環（そしてここで該複素環式環は、Ｒ^１３より選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ^１３は、アミノ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_２−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、カルボキシ、シアノ、オキソ、フルオロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルファニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ_１−４アルキルアミノ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５（ここでＲ^１４とＲ^１５は、独立して、水素又はメチルを表す）を表し；
ｒは、Ｊがアリールを表すとき、１、２又は３を表し；
ｒは、Ｊが完全に飽和した単環系の３〜６員炭素環式環を表すとき、０を表し；そして
ｒは、Ｊがフラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキセタニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピロリル、チアジアゾリル、又は、１又は２の窒素原子、１又は２の酸素原子、１のイオウ原子、又は１の窒素原子と１のイオウ原子を含む二環系の９員ヘテロアリール環系を表すとき、０、１、２又は３を表す］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する［但し、式（Ｉｃ）の化合物は：
４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノール；
６−［４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−｛４−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（３−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（２−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（２，６−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；又は
６−｛４−［（２，６−ジフルオロフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン以外である］。

本発明の第六の側面の１つの態様により、式（Ｉｃ）：

［式中：
Ｘ^３は、ＣＨ又はＮを表し；
Ｒ^４は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又はクロロ（ジフルオロ）メチルを表し；
Ｙは、ＣＨ、ＣＯＨ、又はＮを表し；
Ｒ^１４は、それぞれの出現時に同一であるか又は異なって、水素又はメチルを表し；
ｎとｐは、独立して、１又は２を表し；
Ｌ^１は、直接結合、−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔ−、−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｖ−Ｏ−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｖ−、又は−Ｎ（Ｒ^１１）−（ＣＨ_２）_ｑ−を表し；
Ｒ^９とＲ^１０は、それぞれの出現時に同一であるか又は異なって、水素又はメチルを表し；
ｑは、０、１、２又は３を表し；
ｔは、１又は２を表し；
ｖは、０、１又は２を表し；
Ｊは：
アリール；
完全に飽和した単環系の３〜６員炭素環式環；
イミダゾリル、イソチアゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキセタニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル；又は
１又は２の窒素原子又は単一のイオウ原子を含んでなる二環系の９員ヘテロアリール環系を表し；
Ｌ^３は、直接結合、−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ^１１−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）_２−を表し；
Ｒ^１１は、水素又はメチルを表し；
Ｒ^１２は：
ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、オキソ、フルオロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、又はＮ，Ｎ−ジＣ_１−４アルキルアミノ；
Ｏ、Ｎ又はＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含む単環系の５若しくは６員ヘテロアリール環（そしてここで該ヘテロアリール環は、Ｒ^１３より選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）；又は
Ｏ、Ｎ又はＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含む単環系の４、５、６又は７員複素環式環（そしてここで該複素環式環は、Ｒ^１３より選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ^１３は、アミノ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_２−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、カルボキシ、シアノ、オキソ、フルオロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルファニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ_１−４アルキルアミノ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５（ここでＲ^１４とＲ^１５は、独立して、水素又はメチルを表す）を表し；
ｒは、Ｊがアリールを表すとき、１、２又は３を表し；
ｒは、Ｊが完全に飽和した単環系の３〜６員炭素環式環を表すとき、０を表し；そして
ｒは、Ｊがイミダゾリル、イソチアゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキセタニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、又は、１又は２の窒素原子又は単一のイオウ原子を含んでなる二環系の９員ヘテロアリール環系を表すとき、０、１、２又は３を表す］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する［但し、式（Ｉｃ）の化合物は：
４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノール；
６−［４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−｛４−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（３−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（２−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（２，６−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；又は
６−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン以外である］。

本発明の第六の側面のさらなる態様により、式（Ｉｆ）：

［式中：
Ｙは、ＣＨ、ＣＯＨ、又はＮを表し；
ｋは、０、１又は２を表し；
Ｊは：
アリール；
完全に飽和した単環系の３〜６員炭素環式環；
フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキセタニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピロリル、又はチアジアゾリル；又は
１又は２の窒素原子、１又は２の酸素原子、１のイオウ原子、又は１の窒素原子と１のイオウ原子を含む二環系の９員ヘテロアリール環系を表し；
Ｌ^３は、直接結合、−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ^１１−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）_２−を表し；
Ｒ^９とＲ^１０は、それぞれの出現時に同一であるか又は異なって、水素又はメチルを表し；
ｑは、それぞれの出現時に同一であるか又は異なって、０、１、２又は３を表し；
ｔは、１、２又は３を表し；
Ｒ^１１は、水素又はメチルを表し；
Ｒ^１２は：
ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、フルオロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、又はＮ，Ｎ−ジＣ_１−４アルキルアミノ；
アリール（ここで該アリール環は、Ｒ^１３より選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）；
Ｏ、Ｎ又はＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含む単環系の５若しくは６員ヘテロアリール環（そしてここで該ヘテロアリール環は、Ｒ^１３より選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）；又は
Ｏ、Ｎ又はＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含む単環系の４、５、６又は７員複素環式環（そしてここで該複素環式環は、Ｒ^１３より選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ^１３は、アミノ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_２−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、カルボキシ、シアノ、オキソ、フルオロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルファニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ_１−４アルキルアミノ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５（ここでＲ^１４とＲ^１５は、独立して、水素又はメチルを表す）を表し；
ｒは、Ｊがアリールを表すとき、１、２又は３を表し；
ｒは、Ｊが完全に飽和した単環系の３〜６員炭素環式環を表すとき、０を表し；そして
ｒは、Ｊがフラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキセタニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピロリル、チアジアゾリル、又は、１又は２の窒素原子、１又は２の酸素原子、１のイオウ原子、又は１の窒素原子と１のイオウ原子を含む二環系の９員ヘテロアリール環系を表すとき、０、１、２又は３を表す］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する［但し、式（Ｉｆ）の化合物は：
４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノール；
６−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（２，６−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；又は
６−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン以外である］。

本発明の第七の側面により、式（Ｉｄ）：

［式中：
Ｘ^３は、ＣＨ又はＮを表し；
Ｒ^４は、ハロＣ_１−４アルキルを表し；
Ｌ^１は、直接結合、−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔ−、−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｖ−Ｏ−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｖ−、−Ｎ（Ｒ^１１）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）_２−を表し；
Ｒ^９とＲ^１０は、それぞれの出現時に同一であるか又は異なって、水素又はメチルを表し；
ｑは、それぞれの出現時に同一であるか又は異なって、０、１、２又は３を表し；
ｔは、１、２又は３を表し；
ｖは、それぞれの出現時に同一であるか又は異なって、０、１又は２を表し；
Ｊは：
アリール；
完全に飽和した単環系の３〜６員炭素環式環；
Ｏ、Ｎ又はＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含む単環系の４、５、６又は７員複素環式環；
Ｏ、Ｎ又はＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含む単環系の５若しくは６員ヘテロアリール環；又は
Ｏ、Ｎ又はＳより独立して選択される１、２、３、４又は５のヘテロ原子を含む二環系の９若しくは１０員ヘテロアリール環系を表し；
Ｌ^３は、直接結合、−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ^１１−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）_２−を表し；
Ｒ^１１は、水素又はメチルを表し；
Ｒ^１２は：
ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、オキソ、フルオロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、又はＮ，Ｎ−ジＣ_１−４アルキルアミノ；
アリール（ここで該アリール環は、Ｒ^１３より選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）；
Ｏ、Ｎ又はＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含む単環系の５若しくは６員ヘテロアリール環（そしてここで該ヘテロアリール環は、Ｒ^１３より選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）；又は
Ｏ、Ｎ又はＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含む単環系の４、５、６又は７員複素環式環（そしてここで該複素環式環は、Ｒ^１３より選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ^１３は、アミノ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_２−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、カルボキシ、シアノ、オキソ、フルオロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルファニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ_１−４アルキルアミノ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５（ここでＲ^１４とＲ^１５は、独立して、水素又はメチルを表す）を表し；及び
ｒは、０、１、２又は３を表す］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。

本発明の第八の側面により、上記に定義されるような式（Ｉｄ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬品としての使用に提供する。
本発明の第九の側面により、上記に定義されるような式（Ｉｄ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を前立腺癌の治療における使用に提供する。

本発明の第十の側面により、式（Ｉｅ）：

［式中：
Ｘ^３は、ＣＨ又はＮを表し；
Ｒ^４は、ハロＣ_１−４アルキルを表し；
Ｙは、ＣＨ、ＣＯＨ、又はＮを表し；
ｗとｚは、独立して、０又は１を表し；
Ｌ^１は、直接結合、−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔ−、−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｖ−Ｏ−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｖ−、−Ｎ（Ｒ^１１）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）_２−を表し；
Ｒ^９とＲ^１０は、それぞれの出現時に同一であるか又は異なって、水素又はメチルを表し；
ｑは、それぞれの出現時に同一であるか又は異なって、０、１、２又は３を表し；
ｔは、１、２又は３を表し；
ｖは、それぞれの出現時に同一であるか又は異なって、０、１又は２を表し；
Ｊは：
アリール；
完全に飽和した単環系の３〜６員炭素環式環；
Ｏ、Ｎ又はＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含む単環系の４、５、６又は７員複素環式環；
Ｏ、Ｎ又はＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含む単環系の５若しくは６員ヘテロアリール環；又は
Ｏ、Ｎ又はＳより独立して選択される１、２、３、４又は５のヘテロ原子を含む二環系の９若しくは１０員ヘテロアリール環系を表し；
Ｌ^３は、直接結合、−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ^１１−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）_２−を表し；
Ｒ^１１は、水素又はメチルを表し；
Ｒ^１２は：
ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、オキソ、フルオロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、又はＮ，Ｎ−ジＣ_１−４アルキルアミノ；
アリール（ここで該アリール環は、Ｒ^１３より選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）；
Ｏ、Ｎ又はＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含む単環系の５若しくは６員ヘテロアリール環（そしてここで該ヘテロアリール環は、Ｒ^１３より選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）；又は
Ｏ、Ｎ又はＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含む単環系の４、５、６又は７員複素環式環（そしてここで該複素環式環は、Ｒ^１３より選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ^１３は、アミノ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_２−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、カルボキシ、シアノ、オキソ、フルオロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルファニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ_１−４アルキルアミノ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５（ここでＲ^１４とＲ^１５は、独立して、水素又はメチルを表す）を表し；及び
ｒは、０、１、２又は３を表す］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。

本発明の第十一の側面により、上記に定義されるような式（Ｉｅ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬品としての使用に提供する。
本発明の第十二の側面により、上記に定義されるような式（Ｉｅ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を前立腺癌の治療における使用に提供する。

本発明の第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、及び第十二の側面のさらなる態様では、以下のパラグラフ（１）〜（６１）におけるＪ、Ｌ^１、Ｌ^３、ｎ、ｐ、ｒ、ｗ、ｚ、Ｒ^４、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｘ^３、及びＹの以下の定義のそれぞれを個別に使用しても、式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）又は（Ｉｆ）の最も広い定義を限定する以下の他の定義の１以上と組み合わせて使用してもよい。

（１）Ｘ^３は、Ｎを表す；
（２）Ｘ^３は、ＣＨを表す；
（３）Ｒ^４は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロ（ジフルオロ）メチル、ジフルオロエチル、又はジフルオロプロピルを表す；
（４）Ｒ^４は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又はクロロ（ジフルオロ）メチルを表す；
（５）Ｒ^４は、ジフルオロメチルを表す；
（６）Ｒ^４は、トリフルオロメチルを表す；
（７）Ｒ^４は、クロロ（ジフルオロ）メチルを表す；
（８）Ｒ^１４は、水素を表す；
（９）ｎとｐは、ともに２を表す；
（１０）ｎとｐは、ともに１を表す；
（１１）Ｙは、ＣＨ又はＣＯＨを表す；
（１２）Ｙは、ＣＨを表す；
（１３）Ｙは、ＣＯＨを表す；
（１４）Ｙは、Ｎを表す；
（１５）Ｌ^１は、直接結合、−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔ−、−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｖ−Ｏ−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｖ−、又は−Ｎ（Ｒ^１１）−（ＣＨ_２）_ｑ−を表す；
（１６）Ｌ^１は、直接結合、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、又は−Ｏ−を表す；
（１７）Ｌ^１は、直接結合を表す；
（１８）Ｌ^１は、−ＣＨ_２−を表す；
（１９）Ｊは、フェニル、ピリジニル、インドリル、インダゾリル、又はピロロピリジニルを表す；
（２０）Ｊは、フェニルを表す；
（２１）Ｊは、ピリジニルを表す；
（２２）Ｊは、ピリジン−３−イルを表す；
（２３）Ｌ^３は、直接結合を表す；
（２４）Ｌ^３は、直接結合、−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−、又は−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１−（ＣＨ_２）_ｑ−を表す；
（２５）Ｌ^３は、−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−、又は−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１−（ＣＨ_２）_ｑ−を表す；
（２６）Ｌ^３は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−、又は−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１−（ＣＨ_２）_ｑ−を表す；
（２７）Ｌ^３は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、又は−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−を表す；
（２８）Ｌ^３は、直接結合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）−（ＣＨ_２）_ｑ−、又は−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−を表す；
（２９）Ｌ^３は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）−（ＣＨ_２）_ｑ−、又は−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−を表す；
（３０）Ｌ^３は、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−を表す；
（３１）Ｌ^３は、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を表す；
（３２）Ｒ^９とＲ^１０は、ともに水素を表す；
（３３）Ｒ^１１は、水素を表す；
（３４）Ｒ^１１は、メチルを表す；
（３５）ｑは、０、１又は２を表す；
（３６）Ｒ^１２は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、メチルスルホニル、モルホリニル、ピラゾリル、又はフェニルを表す；
（３７）Ｒ^１２は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、メチルスルホニル、モルホリニル、ピラゾリル、又はフェニルを表す；
（３８）Ｒ^１２は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチルスルホニル、ジメチルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はピラゾリルを表す；
（３９）Ｒ^１２は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メチルスルホニル、ジメチルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はピラゾリルを表す；
（４０）Ｒ^１２は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、又はヒドロキシを表す；
（４１）Ｒ^１２は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又はヒドロキシを表す；
（４２）Ｒ^１２は、ピロリジニル、ピペリジニル、メチルスルホニル、モルホリニル、又はピラゾリルを表す；
（４３）Ｒ^１２は、ピラゾリルを表す；
（４４）Ｒ^１２は、ピラゾール−５−イルを表す；
（４５）Ｒ^１２は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルを表す；
（４６）ｒは、Ｊがアリールを表すとき、１又は２を表す；
（４７）ｒは、Ｊがアリールを表すとき、１を表す；
（４８）ｒは、Ｊが、イミダゾリル、イソチアゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキセタニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、又は１又は２の窒素原子又は単一のイオウ原子を含んでなる二環系の９員ヘテロアリール環系を表すとき、０又は１を表す；
（４９）ｒは、Ｊが、イミダゾリル、イソチアゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキセタニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、又は１又は２の窒素原子又は単一のイオウ原子を含んでなる二環系の９員ヘテロアリール環系を表すとき、１を表す；
（５０）ｒは、Ｊが、イミダゾリル、イソチアゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキセタニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、又は１又は２の窒素原子又は単一のイオウ原子を含んでなる二環系の９員ヘテロアリール環系を表すとき、０を表す；
（５１）ｒは、Ｊがピラゾリルを表すとき、１を表す；
（５２）Ｌ^３は−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を表し、Ｒ^１２は１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルを表し、そしてｒは、１を表す；
（５３）Ｒ^１３は、メチル、メトキシ、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アセチル、又はメチルスルホニルを表す；
（５４）Ｒ^１３は、メチル、メトキシ、オキソ、ヒドロキシ、アセチル、又はメチルスルホニルを表す；
（５５）Ｒ^１３は、メチル、オキソ、又はヒドロキシを表す；
（５６）Ｒ^１３は、メチルを表す；
（５７）ｋは、０を表す；
（５８）ｋは、１を表す；
（５９）ｋは、２を表す；
（６０）ｗとｚは、ともに１を表す；
（６１）ｗとｚは、ともに０を表す。

式（Ｉｃ）の特別な新規化合物には、限定されないが、以下の化合物：
４−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル；
３−（トリフルオロメチル）−６−［４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
４−ピリジン−３−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール；
３−（ジフルオロメチル）−６−｛４−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
４−（４−フルオロフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド；
６−（４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
Ｎ−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド；
６−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）ベンズアミド；
２−モルホリン−４−イル−Ｎ−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェニル）アセトアミド；
６−（４−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−｛４−［２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロベンジル］ピペラジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−｛４−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
１−［（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェニル）カルボニル］ピペリジン−４−オール；
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド；
６−［３−（４−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；及び
４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール、及びその医薬的に許容される塩が含まれる。

式（Ｉｃ）の特別な新規化合物とその特別な塩の結晶形も同定した。
故に、本発明により、ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに約９．１８°、１５．５１°、１６．０１°、１８．９４°又は２４．５９°の２θ値に少なくとも１つの特異ピークがあるＸ線粉末回折パターンを有する、４−ピリジン−３−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールの結晶形、無水形Ａを提供し、より特別には、ここで前記数値は、プラス又はマイナス０．５°２θであってよい。

故に、本発明により、ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに約９．１８°、１５．５１°、１６．０１°、１８．９４°及び２４．５９°の２θ値に特異ピークがあるＸ線粉末回折パターンを有する、４−ピリジン−３−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールの結晶形、無水形Ａを提供し、より特別には、ここで前記数値は、プラス又はマイナス０．５°２θであってよい。

故に、本発明により、ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに８．３０、９．１８、９．９６、１０．４１、１４．３５、１５．０２、１５．５１、１６．０１、１７．０３、１８．４６、１８．９４、１９．１８、１９．８２、２０．３５、２０．６１、２１．８０、２２．６５、２３．３８、２４．１５、２４．５９、２５．４３、２６．１２、２６．３５、２６．５９、２７．４３、２９．３８、３１．８３及び３７．３３°の２θ値に特異ピークがあるＸ線粉末回折パターンを有する、４−ピリジン−３−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールの結晶形、無水形Ａを提供し、より特別には、ここで前記数値は、プラス又はマイナス０．５°２θであってよい。

故に、本発明により、ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに、図１に示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、４−ピリジン−３−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールの結晶形、無水形Ａを提供する。

故に、本発明により、ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに、約１２．３４°、１５．７８°、２０．４２°、２３．７５°又は２４．７３°の２θ値に少なくとも１つの特異ピークがあるＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］ベンズアミドの結晶形、無水形Ａを提供し、より特別には、ここで前記数値は、プラス又はマイナス０．５°２θであってよい。

故に、本発明により、ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに、約１２．３４°、１５．７８°、２０．４２°、２３．７５°及び２４．７３°の２θ値に特異ピークがあるＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］ベンズアミドの結晶形、無水形Ａを提供し、より特別には、ここで前記数値は、プラス又はマイナス０．５°２θであってよい。

故に、本発明により、ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに、６．２８、７．９２、９．６５、１２．３４、１２．６９、１４．９２、１５．７８、１６．８９、１８．７８、１９．２８、２０．４２、２０．９９、２１．５７、２２．４９、２３．３１、２３．７５、２４．３４、２４．７３、２５．３８、２６．９３、２８．１４、２９．０８、３１．１６、３１．８６、３２．５０、３３．１４、３４．７９、３６．３４、３６．７８、３８．０１、及び３８．６４°の２θ値に特異ピークがあるＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］ベンズアミドの結晶形、無水形Ａを提供し、より特別には、ここで前記数値は、プラス又はマイナス０．５°２θであってよい。

故に、本発明により、ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに、図２に示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］ベンズアミドの結晶形、無水形Ａを提供する。

故に、本発明により、ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに、約４．９０°、１３．４７°、１５．９３°、１６．６４°、又は２２．８３°の２θ値に少なくとも１つの特異ピークがあるＸ線粉末回折パターンを有する、６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの結晶形、無水形Ａを提供し、より特別には、ここで前記数値は、プラス又はマイナス０．５°２θであってよい。

故に、本発明により、ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに、約４．９０°、１３．４７°、１５．９３°、１６．６４°、及び２２．８３°の２θ値に特異ピークがあるＸ線粉末回折パターンを有する、６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの結晶形、無水形Ａを提供し、より特別には、ここで前記数値は、プラス又はマイナス０．５°２θであってよい。

故に、本発明により、ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに、４．９０、９．７８４、１１．５０、１１．９４、１２．９７、１３．４７、１４．７２、１５．９３、１６．６４、１７．３６、１８．３２、１８．６７、１９．１９５、１９．６７、２０．２６、２０．５８、２０．８７、２１．３３、２１．６４、２２．８３、２３．７、２４、２４．４０、２５．９９、２６．７５、２７．１５、２８．１０、２８．５５、２９．０２、２９．４６、２９．７４、３０．１２、３０．６５、３１．３７、３１．８５、３３．６６、３４．２８、３５．８５、３６．４２、３７．６２、及び３８．５３°の２θ値に特異ピークがあるＸ線粉末回折パターンを有する、６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの結晶形、無水形Ａを提供し、より特別には、ここで前記数値は、プラス又はマイナス０．５°２θであってよい。

故に、本発明により、ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに、図３に示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの結晶形、無水形Ａを提供する。

故に、本発明により、ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに、約６．９０°、１５．３８°、２１．５５°、２４．４８°、又は２７．５６°の２θ値に少なくとも１つの特異ピークがあるＸ線粉末回折パターンを有する、６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの結晶形、無水形Ａを提供し、より特別には、ここで前記数値は、プラス又はマイナス０．５°２θであってよい。

故に、本発明により、ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに、約６．９０°、１５．３８°、２１．５５°、２４．４８°、及び２７．５６°の２θ値に特異ピークがあるＸ線粉末回折パターンを有する、６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの結晶形、無水形Ａを提供し、より特別には、ここで前記数値は、プラス又はマイナス０．５°２θであってよい。

故に、本発明により、ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに、６．９０、９．６、１０．７８、１２．８２、１３．１６、１３．８５、１４．４４、１５．３８、１６．４４、１７．４６、１８．２５、１８．９２、１９．２７、２０．１８、２１．０３、２１．５５、２２．３６、２２．６３、２３．５５、２３．７６、２４．４８、２５．２、２５．７６、２６．４７、２７．５６、２７．８３、２８．２１、２９．１０、２９．９３、３０．５９、３１．２０、３２．４９、３３．３３、３４．０４、３４．６２、３６．１８、３６．５４、３７．４５、３８．１７、及び３９．３２°の２θ値に特異ピークがあるＸ線粉末回折パターンを有する、６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの結晶形、無水形Ａを提供し、より特別には、ここで前記数値は、プラス又はマイナス０．５°２θであってよい。

故に、本発明により、ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに、図４に示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの結晶形、無水形Ａを提供する。

故に、本発明により、ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに、約１１．７２°、１６．４６°、１７．５８°、又は２１．８９°の２θ値に少なくとも１つの特異ピークがあるＸ線粉末回折パターンを有する、６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンフマレートの結晶形を提供し、より特別には、ここで前記数値は、プラス又はマイナス０．５°２θであってよい。

故に、本発明により、ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに、約１１．７２°、１６．４６°、１７．５８°、及び２１．８９°の２θ値に特異ピークがあるＸ線粉末回折パターンを有する、６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンフマレートの結晶形を提供し、より特別には、ここで前記数値は、プラス又はマイナス０．５°２θであってよい。

故に、本発明により、ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに、４．５１、５．９０、１１．７２、１２．２２、１３．２３、１６．４６、１７．５８、１９．７４、２０．２６、２１．１８、２１．８９、２３．８６、２４．１７、２５．８３、２６．７５、２８．７８、３０．５４、及び３１．５１°の２θ値に特異ピークがあるＸ線粉末回折パターンを有する、６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンフマレートの結晶形を提供し、より特別には、ここで前記数値は、プラス又はマイナス０．５°２θであってよい。

本発明により、ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに、図５に示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンフマレートの結晶形を提供する。

本明細書における式（Ｉ）の化合物への言及は、式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）及び（Ｉｆ）の化合物を等しく意味すると理解されたい。
式（Ｉ）の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、例えば、式Ｉの化合物の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、又はマレイン酸のような無機酸又は有機酸との酸付加塩；又は、例えば、十分に酸性である式Ｉの化合物の塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩のようなアルカリ又はアルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩、又はメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンのような有機塩基との塩である。式Ｉの化合物のさらに好適な医薬的に許容される塩は、例えば、式Ｉの化合物の投与後にヒト又は動物の体内で生成される塩である。

式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容される溶媒和物は、例えば、ヘミ水和物、一水和物、二水和物、又は三水和物のような水和物、又はこれらの代替量の水和物である。
本発明の化合物は、プロドラッグ、即ち、ヒト又は動物の身体の中で分解されて本発明の化合物を放出する化合物の形態で投与してよい。プロドラッグを使用して、本発明の化合物の物理特性及び／又は薬物動態特性を変化させることができる。プロドラッグを生成し得るのは、本発明の化合物が、特性修飾基を付け得る好適な基又は置換基を含有するときである。プロドラッグの例には、式Ｉの化合物中のカルボキシ基又はヒドロキシ基で生成し得る in vivo 切断可能エステル誘導体と、式Ｉの化合物中のカルボキシ基又はアミノ基で生成し得る in vivo 切断可能アミド誘導体が含まれる。

従って、本発明には、有機合成によって入手可能になるときと、ヒト又は動物の体内でそのプロドラッグの切断を介して入手可能になるときに上記に定義されるような式Ｉの化合物が含まれる。従って、本発明には、有機合成の手段によって生成される式Ｉの化合物と、ヒト又は動物の身体の中で前駆体化合物の代謝を介して産生されるような化合物が含まれ、即ち、式Ｉの化合物は、合成的に生成される化合物であっても、代謝的に産生される化合物であってもよい。

式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容されるプロドラッグは、望まれない薬理活性も不当な毒性も伴わずにヒト又は動物の身体への投与に適しているという妥当な医学的判断に基づくものである、
様々な形態のプロドラッグが、例えば以下の文献に記載されている：
ａ）Methods in Enzymology（酵素学の方法），Vol. 42, p. 309-396, K. Widder, et al. 監修（アカデミックプレス、1985)；
ｂ）Design of Pro-drugs（プロドラッグの設計）， H. Bundgaard 監修（エルセヴィエ、1985）；
ｃ）A Textbook of Drug Design and Development（医薬品設計・開発教程），Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard 監修、第５章、「Design and Application of Pro-drugs（プロドラッグの設計及び応用）」H. Bundgaard 著、p. 113-191 (1991)；
ｄ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
ｅ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；ｆ）N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984)；
ｇ）T. Higuchi and V. Stella「Pro-Drugs as Novel Delivery Systems（新規送達系としてのプロドラッグ）」A.C.S. Symposium Series, Volume 14；及び
ｈ）E. Roche (監修者)「Bioreversible Carriers in Drug Design（医薬設計における生可逆性の担体）」ペルガモン・プレス、1987。

カルボキシ基を保有する式（Ｉ）の化合物の好適な医薬的に許容されるプロドラッグは、例えば、その in vivo 切断可能エステルである。カルボキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の in vivo 切断可能エステルは、例えば、ヒト又は動物の身体中で切断されて元の酸を産生する医薬的に許容されるエステルである。カルボキシに適した医薬的に許容されるエステルには、メチル、エチル、及びｔｅｒｔ−ブチルのようなＣ_１−６アルキルエステル、メトキシメチルエステルのようなＣ_１−６アルコキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステルのようなＣ_１−６アルカノイルオキシメチルエステル、３−フタリジルエステル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル及び１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステルのようなＣ_３−８シクロアルキルカルボニルオキシ−Ｃ_１−６アルキルエステル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステルのような２−オキソ−１，３−ジオキソレニルメチルエステル、並びにメトキシカルボニルオキシメチル及び１−メトキシカルボニルオキシエチルエステルのようなＣ_１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ_１−６アルキルエステルが含まれる。

ヒドロキシ基を保有する式（Ｉ）の化合物の好適な医薬的に許容されるプロドラッグは、例えば、その in vivo 切断可能なエステル又はエーテルである。
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の in vivo 切断可能エステル又はエーテルは、例えば、ヒト又は動物の身体中で切断されて元のヒドロキシ化合物を産生する医薬的に許容されるエステル又はエーテルである。ヒドロキシに適した医薬的に許容されるエステル形成基には、リン酸エステル（ホスホロアミド環式エステルが含まれる）のような無機エステルが含まれる。ヒドロキシ基にさらに適した医薬的に許容されるエステル形成基には、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、並びに置換ベンゾイル及びフェニルアセチル基のようなＣ_１−１０アルカノイル基、エトキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−［ジＣ_１−４アルキル］カルバモイル、２−ジアルキルアミノアセチル、及び２−カルボキシアセチル基のようなＣ_１−１０アルコキシカルボニル基が含まれる。このフェニルアセチル及びベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、及び４−Ｃ_１−４アルキルピペラジン−１−イルメチルが含まれる。ヒドロキシ基に適した医薬的に許容されるエーテル形成基には、アセトキシメチル及びピバロイルオキシメチル基のようなα−アシルオキシアルキル基が含まれる。

カルボキシ基を保有する式（Ｉ）の化合物の好適な医薬的に許容されるプロドラッグは、例えば、その in vivo 切断可能アミド、例えば、アンモニアのようなアミン、メチルアミンのようなＣ_１−４アルキルアミン、ジメチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミン、又はジエチルアミンのようなジＣ_１−４アルキルアミン、２−メトキシエチルアミンのようなＣ_１−４アルコキシ−Ｃ_２−４アルキルアミン、ベンジルアミンのようなフェニル−Ｃ_１−４アルキルアミン、及びグリシンのようなアミノ酸とともに生成されるアミド、又はこれらのエステルである。

アミノ基を保有する式（Ｉ）の化合物の好適な医薬的に許容されるプロドラッグは、例えば、その in vivo 切断可能アミド誘導体である。アミノ基由来の好適な医薬的に許容されるアミドには、例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、並びに置換ベンゾイル及びフェニルアセチル基のようなＣ_１−１０アルカノイル基とともに生成されるアミドが含まれる。このフェニルアセチル及びベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル，モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、及び４−（Ｃ_１−４）アルキルピペラジン−１−イルメチルが含まれる。

式（Ｉ）の化合物の in vivo 効果は、一部は、式（Ｉ）の化合物の投与後にヒト又は動物の体内で生成される１以上の代謝産物によって発揮される場合がある。上記に述べたように、式（Ｉ）の化合物の in vivo 効果は、前駆体化合物（プロドラッグ）の代謝を介して発揮されてもよい。

式（Ｉ）の化合物の代謝産物の例は、４−ピリジン−３−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールの代謝産物である、３−［４−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］ピリジン１−オキシドである。

式（Ｉ）の化合物は、以下のような（１）〜（１０）より選択される工程を含んでなる方法によって製造することができて、これらの方法は、本発明のさらなる特徴として提供される：
式（Ｉ）の化合物の製造
１．式（Ｉ）の化合物の製造の方法は、式（ＩＩ）［式中、Ｇは、ハロゲン、アルカンスルホニルオキシ、又はアリールスルホニルオキシのような脱離基であり、Ｒ^４、Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３は、上記に定義される通りである］の化合物を式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ^５とｍは、上記に定義される通りである］の単環系又は二環系のアミンと反応させる工程を含む。

この反応は、エタノール、キシレン、又はＮ−メチルピロリドンのような不活性溶媒において、２５℃と２５０℃の間、好ましくは５０℃と１５０℃の間の温度で諸成分を組み合わせることによって行ってよい。この反応は、有利には、有機塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基によって、又はＰｄ（０）、例えば、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）のような低原子価の遷移金属触媒によって触媒されてよい。この反応物は、油浴又は加熱ブロックのような慣用の熱源によるか又はマイクロ波加熱によって加熱してよい。

本発明の１つの態様において、式（Ｉｃ）の化合物の製造の方法を提供し、該方法は、式（ＩＩａ）［式中、Ｇは、ハロゲン、例えばクロロのような好適な脱離基であり、Ｒ^４とＸ^３は、式（Ｉｃ）に関連して上記に定義される通りである］の化合物を式（ＩＩＩａ）［式中、Ｊ、Ｙ、Ｌ^１、Ｌ^３、Ｒ^１２、Ｒ^１４、ｎ、ｐ、及びｒは、式（Ｉｃ）に関連して上記に定義される通りである］のアミンと反応させる工程：

そしてその後、必要ならば：
（ｉ）本発明の１つの化合物のある官能基を別の官能基へ変換する工程；
（ｉｉ）本発明の１つの化合物へ新たな官能基を導入する工程；
（ｉｉｉ）あらゆる保護基を外す工程；
（ｉｖ）単一のエナンチオマーの形態である本発明の化合物では、本発明のラセミ化合物を別々のエナンチオマーへ分離する工程；
（ｖ）その医薬的に許容される塩を製造する工程；及び／又は
（ｖｉ）その結晶形を製造する工程を含む。

本発明のさらなる態様において、式（Ｉｆ）の化合物の製造の方法を提供し、該方法は、式（ＩＩｂ）［式中、Ｇは、ハロゲンを表す］の化合物を式（ＩＩＩｂ）［式中、Ｙ、Ｊ、Ｌ^３、Ｒ^１２、ｋ、及びｒは、式（Ｉｆ）に関連して上記に定義される通りである］のアミンと反応させる工程：

上記の反応は、式（ＩＩａ）及び（ＩＩＩａ）又は（ＩＩｂ）及び（ＩＩＩｂ）の諸成分を、好適な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下に、好適な溶媒、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドにおいて、好適な温度、例えば２５℃と２５０℃の間、より特別には５０℃と１５０℃の間で組み合わせることによって行ってよい。この反応物は、油浴又は加熱ブロックのような慣用の熱源によるか又はマイクロ波加熱によって加熱してよい。

式（ＩＩ）、（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物は、化学文献に記載される、例えば、W. L. Mosby「Heterocyclic Compounds（複素環式化合物）」第15巻、1部及び2部、「Systems with Bridgehead Nitrogen（橋頭窒素のある系）」、インターサイエンス、1961；R. N. Castle「Heterocyclic Compounds（複素環式化合物）」第27巻、「Condensed Pyridazines（縮合ピリダジン）」、ウィリー、1973；及び「Heterocyclic Chemistry（複素環の化学）」第35巻、「Condensed Pyrazines（縮合ピラジン）」、G. W. H. Cheeseman and R. F. Cookson，ウィリー、1979、並びにその中の参考文献に記載される方法に従うか又はそれに類似した方法が含まれる、当業者によく知られた方法によって作製してよい。

式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、又は（ＩＩＩｂ）のアミンは、化学文献、例えば、J. R. Malpass,「Aliphatic and Cyclic Amines in Comprehensive Organic Chemistry（総合有機化学における脂溶性及び環式アミン）」第2巻、3頁、D. Barton and D. Ollis 監修、ペルガモン、1979；J. M. J. Gladych and D. Hartley「Polyfunctional Amines in Comprehensive Organic Chemistry（総合有機化学における多機能アミン）」第2巻、61頁、D. Barton and D. Ollis 監修、ペルガモン、1979；Houben-Weyl,「Methods of Organic Chemistry（有機化学の方法）」E23e巻「Cyclic Compounds I（環式化合物Ｉ）」(1999)〜E23j巻「Cyclic Compounds VI（環式化合物ＶＩ）」(2000) とその中の参考文献に記載される方法に従うか又はそれに類似した方法が含まれる、当業者によく知られた方法によって作製してよく、そして必要に応じて、化学文献、例えば、「Comprehensive Functional Group Transformations（官能基変換総説）」A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn, and C. W. Rees （監修）、ペルガモン（1995）とその中の参考文献に記載される方法に従うか又はそれに類似した方法が含まれる、当業者によく知られた官能基変換によって修飾してよい。

２．式（Ｉ）の化合物の製造の方法は、式（ＩＩ）［式中、Ｇは、ヨウ化物、臭化物、塩化物、アルカンスルホニルオキシ、又はアリールスルホニルオキシのような脱離基であり、Ｒ^４、Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３は、上記に定義される通りである］の化合物を式（ＩＶ）［式中、Ｒ^５とｍは、上記に定義される通りであり、Ｍは、Ｚｎ−Ｗのような好適な金属であって、ここでＷは、臭化物又はヨウ化物のような１以上の不活性リガンド又はリガンド（複数）である］の有機亜鉛化合物のような単環系又は二環系の有機金属化合物と反応させる工程を含む。

この反応は、有利には、Ｐｄ（０）、例えば、二塩化ビスジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム（ＩＩ）（ｄｐｐｆ）のような低原子価の遷移金属触媒によって触媒されてよい。この反応は、キシレン又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒において、０℃と１５０℃の間、好ましくは２５℃と１００℃の間の温度で諸成分を組み合わせることによって行ってよい。この反応物は、油浴又は加熱ブロックのような慣用の熱源によるか又はマイクロ波加熱によって加熱してよい。

式（ＩＶ）の有機金属試薬は、化学文献、例えば、「Organometallics in Synthesis（合成における有機金属）」M. Schlosser（監修）、ウィリー（2002）中 E. Nakamura「Organozinc Chemistry（有機亜鉛化学）」590頁とその中の参考文献に記載される方法に従うか又はそれに類似した方法が含まれる、当業者によく知られた方法によって作製してよい。

３．式（Ｉ）の化合物の製造の方法は、式（ＩＩ）［式中、Ｇは、ヨウ化物、臭化物、塩化物、アルカンスルホニルオキシ、又はアリールスルホニルオキシのような脱離基であり、Ｒ^４、Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３は、上記に定義される通りである］の化合物を式（Ｖ）［式中、Ｍは、Ｂ（ＯＨ）_２のような有機金属残基であり、そして式中、Ｒ^５とｍは、上記に定義される通りである］の有機ボラン化合物のような単環系又は二環系の有機金属化合物と反応させる工程を含む。

あるいは、Ｍは、ヨウ化物、臭化物、塩化物、アルカンスルホニルオキシ、又はアリールスルホニルオキシのような脱離基であり、Ｒ^４、Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３は、上記に定義される通りであり、Ｇは、有機スズのような有機金属化合物であり、そしてここでＲ^５とｍは、上記に定義される通りである。

この反応は、有利には、Ｐｄ（０）、例えば、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム／トリフェニル砒素のような低原子価の遷移金属触媒によって触媒されてよい。この反応は、キシレン又はテトラヒドロフラン又はＮ−メチルピロリドンのような不活性溶媒において、０℃と１５０℃の間、好ましくは２５℃と１００℃の間の温度で諸成分を組み合わせることによって行ってよい。この反応物は、油浴又は加熱ブロックのような慣用の熱源によるか又はマイクロ波加熱によって加熱してよい。

このようなカップリング反応のさらなる詳細については、例えば、「Organometallics in Synthesis（合成における有機金属）」M. Schlosser（監修）、ウィリー（2002）とその中の参考文献を参照のこと。

式（Ｖ）の有機金属試薬は、化学文献、例えば、「Comprehensive Organometallic Chemistry（総合有機金属化学）」G. Wilkinson and F. G. A. Stone（監修）ペルガモン（1982）及び「Organometallics in Synthesis（合成における有機金属）」M. Schlosser（監修）、ウィリー（2002）とその中の参考文献に記載される方法に従うか又はそれに類似した方法が含まれる、当業者によく知られた方法によって作製してよい。

４．式（Ｉ）の化合物の製造の方法は、式ＶＩ［式中、Ｒ^４、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｒ^５、及びｍは、上記に定義される通りである］の化合物をカルボン酸又はその反応性誘導体のようなアシル化剤と反応させる工程を含む。好適なアシル化剤：ＲＣ（Ｚ）Ｇ（ここで、Ｇは、Ｃｌ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキルより選択されて、Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−アルキル、又はＮ−アリールより選択されるか、又はここでＺとＧは、それらが付く炭素原子と一緒にニトリル又はオルトエステル又はオルトアミドを形成する）は、例えば、カルボン酸誘導体である。

この反応は、溶媒の非存在下に、又はオルト−ジクロロベンゼンのような不活性溶媒において、２５℃と２５０℃の間、好ましくは５０℃と１５０℃の間の温度で諸成分を組み合わせることによって行ってよい。この反応物は、油浴又は加熱ブロックのような慣用の熱源によるか又はマイクロ波加熱によって加熱してよい。

式（ＶＩ）の化合物は、化学文献に記載される、例えば、W. L. Mosby「Heterocyclic Compounds（複素環式化合物）」第15巻、1部及び2部、「Systems with Bridgehead Nitrogen（橋頭窒素のある系）」、インターサイエンス、1961；R. N. Castle「Heterocyclic Compounds（複素環式化合物）」第27巻、「Condensed Pyridazines（縮合ピリダジン）」、ウィリー、1973；及び「Heterocyclic Chemistry（複素環の化学）」第35巻、「Condensed Pyrazines（縮合ピラジン）」、G. W. H. Cheeseman and R. F. Cookson，ウィリー、1979、並びにその中の参考文献に記載される方法に従うか又はそれに類似した方法が含まれる、当業者によく知られた方法によって作製してよい。

５．Ｘ^１とＸ^２がそれぞれＣ（Ｒ^１）とＣ（Ｒ^２）であり、Ｘ^３が窒素である式（Ｉ）の化合物の製造の方法は、Ｎ−アミノ−１，２，４−トリアゾール（ＶＩＩＩ）（ここでＲ^４は、上記に定義される通りである）を不飽和ケトン又は不飽和エステル（ＩＸ）（ここでＧは、アルコキシ又はジアルキルアミノのような脱離基であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、及びｍは、上記に定義される通りである）と反応させる工程を含む。

この反応は、示すように１又は２の工程で行ってよく、最終工程は、例えば、D. F. Lieberman and J. D. Albright, J. Het. Chem., 1988, 827 の手順に従って、酢酸のような溶媒において、２５℃と２５０℃の間、好ましくは５０℃と１５０℃の間の温度で起こる。

式（Ｉ）の化合物の製造又は式（Ｉ）の化合物の製造用の出発材料の製造に有用な他の関連した方法は、文献に、例えば、W. L. Mosby「Heterocyclic Compounds（複素環式化合物）」第15巻、1部及び2部、「Systems with Bridgehead Nitrogen（橋頭窒素のある系）」、インターサイエンス、1961；R. N. Castle「Heterocyclic Compounds（複素環式化合物）」第27巻、「Condensed Pyridazines（縮合ピリダジン）」、ウィリー、1973；及び「Heterocyclic Chemistry（複素環の化学）」第35巻、「Condensed Pyrazines（縮合ピラジン）」、G. W. H. Cheeseman and R. F. Cookson，ウィリー、1979、並びにその中の参考文献に開示されている。

６．式（Ｉ）の化合物の製造の方法は、式（Ｘ）（ここでＺは、一級又は二級アミンの水素のような置換可能基基であるか、又はＺは、ハロゲン又はアルキル若しくはアリールスルホニルオキシのような脱離基であるか、又はＺは、ナトリウム（Ｉ）又はマグネシウム（ＩＩ）のような対イオンである）の化合物を式（ＸＩ）（ここでＲ^５は、上記に定義される通りであり、Ｑは、一級又は二級アミンの水素のような置換可能基基であるか、又はＱは、ハロゲン又はアルキル若しくはアリールスルホニルオキシのような脱離基であるか、又はＱは、ナトリウム（Ｉ）又はマグネシウム（ＩＩ）のような対イオンである）の化合物と反応させることによって基：Ｒ^５を導入する工程を含む。

この種の反応の例には、アルキル化、アシル化、及びスルホニル化が含まれる。あるいは、Ｚが二級アミン、好ましくは環式二級アミンの水素であり、そしてＲ^５−Ｑがアルデヒドであるならば、ｍ番目の基：Ｒ^５は、還元アミノ化によって、例えば、アルデヒド及び二級アミンの混合物をシアノホウ水素化ナトリウムで還元することによって導入してよい。

７．式（Ｉ）の化合物の製造の方法は、本発明の別の化合物を生成するための当業者によく知られた標準化学反応を使用して、本発明のある化合物の官能基を別の官能基へ変換する工程を含む。そのような方法は、例えば、「Comprehensive Organic Chemistry（総合有機化学）」第2巻、3頁、D. Barton and D. Ollis 監修、ペルガモン、1979；「Comprehensive Functional Group Transformations（官能基変換総説）」A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn, and C. W. Rees （監修）、ペルガモン（1995）において、並びに Houben-Weyl,「Methods of Organic Chemistry（有機化学の方法）」Verlag Chemie（様々な年度）とその中の参考文献において様々な著者により記載されている。

８．式（Ｉ）の化合物の製造の方法は、本発明の別の化合物を生成するための当業者によく知られた標準化学反応を使用して、本発明のある化合物へ新たな官能基を導入する工程を含む。そのような方法は、例えば、「Comprehensive Organic Chemistry（総合有機化学）」第2巻、3頁、D. Barton and D. Ollis 監修、ペルガモン、1979；「Comprehensive Functional Group Transformations（官能基変換総説）」A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn, and C. W. Rees （監修）、ペルガモン（1995）において、並びに Houben-Weyl,「Methods of Organic Chemistry（有機化学の方法）」Verlag Chemie（様々な年度）とその中の参考文献において様々な著者により記載されている。

９．単一のエナンチオマーの形態である本発明の化合物の製造の方法は、本発明のラセミ化合物を別々のエナンチオマーへ分離する工程を含む。
ラセミ化合物のエナンチオマーを分離するのに適した方法の例には、好適なキラル定常相を使用するクロマトグラフィー；又はラセミ混合物のジアステレオマー誘導体への変換、ジアステレオマー誘導体の混合物の２つの単一ジアステレオマーへの分離、及びそれぞれ別々の単一ジアステレオマーからの別々の単一エナンチオマーの再生；又は、微生物学的作用体又は酵素によって触媒されるジアステレオ選択的反応を使用するラセミ化合物のエナンチオマーの１つの選択的化学反応（速度論的分割）が含まれる。

ジアステレオマーの混合物を分離するのに適した方法の例には、分別結晶化、順相クロマトグラフィー、又は逆相クロマトグラフィーが含まれる。
Ｒ^５がヒドロキシ又はアミノ基を含有する好適なジアステレオマー誘導体の例には、カルボン酸の単一エナンチオマーの活性化誘導体を使用するＲ^５のアシル化によって生成されるエステルが含まれる。好適なカルボン酸の例は、カンファン酸である。

Ｒ^５がカルボン酸を含有する好適なジアステレオマー誘導体の例には、Ｒ^５の少なくとも１つがカルボン酸を含有する式（Ｉ）の化合物の活性化誘導体を使用する、アルコール又はアミンの単一エナンチオマーのアシル化によって生成されるエステル又はアミドが含まれる。好適なアミンの例は、１−フェニルエチルアミンであり、好適なアルコールの例は、メントールである。

本発明の化合物のラセミ混合物の速度論的分割を行うのに適した作用剤の例には、ブタ肝臓エステラーゼとパン酵母が含まれる。
１０．単一のエナンチオマーの形態である本発明の化合物の製造の方法は、分割形態のキラル中間体を使用して、先のセクションにおいて記載した方法の１つを行う工程を含む。

当業者には、本明細書に言及する方法／反応の中には、化合物中の鋭敏な基を保護することが必要である／望ましい場合があることが理解されよう。保護化が必要であるか又は望ましい事例とそのような保護化をもたらすのに適した方法は、当業者に知られている。標準法に従って、慣用の保護基を使用してよい（例示については、P. G. M. Wuts and T. M. Green「Protective Groups in Organic Chemistry（有機合成の保護基）」、第4版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（2002）を参照のこと）。このように、アミノ、カルボキシ、又はヒドロキシのような基が反応体に含まれるならば、本明細書に言及する反応のいくつかでは、その基を保護することが望ましい場合がある。

一般に、本明細書に記載の方法に利用されるどの保護基も、当該基の保護に適正なものとして文献に記載されているか又は熟練化学者に知られている基のいずれからも選択してよく、慣用の方法によって導入してよい。保護基は、当該保護基の除去に適正なものとして文献に記載されているか又は熟練化学者に知られているどの簡便法によって外してもよく、そのような方法は、分子中の他所にある基をほとんど妨害せずに該保護基の除去をもたらすように選択される。

保護基の具体例を以下に便宜上示すが、ここで例えば、低級アルキルにある「低級」は、それが適用される基が好ましくは１〜４の炭素原子を有することを意味する。これらの例は、網羅的でないと理解されたい。保護基の除去の方法の具体例を以下に示す場合、これらも同様に網羅的でない。具体的には言及しない保護基と脱保護方法の使用も、当然ながら、本発明の範囲内にある。

アミノ又はアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばトリフルオロアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル又はヘテロアロイル基、例えばピコリノイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸、又はアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により外してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により、又はルイス酸、例えばｔｒｉｓ（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理により外してよい。一級アミノ基に適した代替の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンでの、又はヒドラジンでの処理により外してよい。

ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により外してよい。

カルボキシ基に適した保護基は、例えば、エステル化基（例えばメチル又はエチル基であり、これは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって外してよい）、又は例えばｔ−ブチル基（例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理により外してよい）、又は、例えばベンジル基（例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により外してよい）である。

保護基は、化学の技術分野でよく知られた慣用の技術を使用して、合成中のどの簡便な段階でも外してよい。
生物学的アッセイ
ＬＮＣａＰ前立腺上皮細胞系を使用する細胞ベースの免疫蛍光アッセイにおいて、アンドロゲン受容体（ＡＲ）数を低下させる化合物の能力を評価した。

ａ）ＬＮＣａＰアンドロゲン受容体ダウンレギュレーション細胞アッセイ
この免疫蛍光エンドポイントアッセイは、ＬＮＣａＰ前立腺癌細胞系（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）より入手したＬＮＣａＰクローンＦＧＣ（ＣＲＬ−１７４０））において、ＡＲをダウンレギュレートしてその測定レベルを低下させる試験化合物の能力を測定する。

ＬＮＣａＰ細胞を、５％ＣＯ_２空気インキュベーターにおいて、増殖培地（２ｍＭＬ−グルタミン（Invitrogen コード番号２５０３０−０２４）及び１％（ｖ／ｖ）ペニシリン／ストレプトマイシン（１００００ユニット／ｍｌのペニシリンと１００００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、ペニシリンＧ（ナトリウム塩）と硫酸ストレプトマイシンを利用する：通常の生理食塩水で調製、Invitrogen コード番号１５１４０１２２）及び１０％（ｖ／ｖ）胎仔ウシ血清（ＦＢＳ）を含有する、フェノールレッドフリーの Roswell Park Memorial Institute（ＲＰＭＩ）１６４０（Invitrogen コード番号１１８３５−０６３））において３７℃で培養した。アッセイ用の細胞は、ＰＢＳ（リン酸緩衝化生理食塩水、ｐＨ７．４）（Invitrogen コード番号１４１９０−０９４）において１回洗浄することによってＴ１７５ストックフラスコより採取して、ＰＢＳ溶液に希釈した５ｍｌの１ｘトリプシン／エチルアミンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）（１０ｘトリプシン−ＥＤＴＡ，５．０ｇ／Ｌトリプシン，２．０ｇ／ＬのＥＤＴＡ・４Ｎａ及び８．５ｇ／ＬのＮａＣｌ，フェノールレッドを含まない、Invitrogen コード番号１５４００−０５４）を使用して採取した。各フラスコへ５ｍｌ容量の増殖培地を加えた（１０％（ｖ／ｖ）ＦＢＳの代わりに５％（ｖ／ｖ）活性炭処理済ＦＢＳ（HyClone コード番号ＳＨ３００６８．０３）を含めること以外は上記と同じ）。無菌の１８Ｇｘ１．５”（１．２ｘ４０ｍｍ）広径ゲージ針を使用して細胞を少なくとも２回シリンジ処理して、血球計算器を使用して細胞密度を測定した。細胞を増殖培地＋５％（ｖ／ｖ）活性炭処理済ＦＢＳにおいてさらに希釈して、６．５ｘ１０^３細胞／ウェル（９０μｌ中）の密度で、透明ブラックの組織培養液処理済９６ウェルプレート（Packard，番号６００５１８２）へ播いた。

本明細書で報告する試験データは、２つの異なる化合物調製法及び投薬法を使用して作成した。方法（１）では、Thermo Scientific Matrix SerialMate を使用して、１００％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ化合物ストック溶液を１００％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯにおいて４倍ステップで連続希釈した。次いで、Thermo Scientific Matrix PlateMate を使用して、希釈した化合物をアッセイ培地でさらに３０倍希釈して、この希釈液の１０μｌアリコートを、マルチチャネルピペットを使用して、細胞へ手動で投薬した。方法（２）では、１０ｍＭ化合物ストック溶液から始めて、Labcyte Echo 550 を使用して、３０μｌのアッセイ培地で希釈した化合物濃度応答セットを作成した。この Echo 550 は、アコースティック技術を使用してＤＭＳＯ化合物溶液のマイクロプレートからマイクロプレートへの直接的な移動を実施する液体ハンドラーである。このシステムは、マイクロプレート間で２．５ｎＬほどの少量を多数の増分で移動させて、そうする時に、化合物の連続希釈を作成する（次いで、これを再充填してＤＭＳＯ濃度を希釈範囲全体で正規化する）ようにプログラムすることができる。次いで、Thermo Scientific Matrix PlateMate を使用して、１０μｌ容量の希釈化合物を細胞へ投薬する。

プレートは、３７℃、５％ＣＯ_２で一晩インキュベートした。次いで、上記２方法の１つによって調製した化合物をウェルに投薬して、３７℃、５％ＣＯ_２で２０〜２２時間さらにインキュベートした。各ウェルへの２０μｌの１０％（ｖ／ｖ）ホルムアルデヒド溶液（ＰＢＳ中）の添加によってプレートを固定して（最終ホルムアルデヒド濃度＝１．６７％（ｖ／ｖ））、室温に１０分間放置した。この固定溶液を除去して、自動プレート洗浄器を使用して、細胞を２５０μｌのＰＢＳ／０．０５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ２０（ＰＢＳＴ）で洗浄した。次いで、この方法を２回以上繰り返した。

免疫染色は、室温で実施した。０．５％Ｔｗｅｅｎ２０を含有する３５μｌのＰＢＳの添加によって細胞を浸透化して、室温で１時間インキュベートした。浸透化溶液を除去して、自動プレート洗浄器を使用して、細胞を２５０μｌのＰＢＳＴで洗浄した。次いで、この方法を２回以上繰り返した。各ウェルへ３５μｌのブロッキング溶液（３％（ｗ／ｖ）Marvel 乾燥スキムミルク（Nestle）を含有するＰＢＳＴ）を加えて、プレートを室温で少なくとも１時間インキュベートした。ブロッキング溶液をプレート洗浄器で除去した後で、ブロッキング溶液で５００倍希釈した３５μｌのマウス抗ヒトＡＲモノクローナル抗体（クローンＡＲ４４１）（免疫原−アオガイヘモシアニンへ共役したヒトＡＲのアミノ酸２２９〜３１５に対応する合成ペプチド、DAKO，コード番号Ｍ３５６２）を各ウェルへ加えて、１時間インキュベートした。次いで、この一次抗体溶液をウェルより除去し、プレート洗浄器を使用して、３ｘ１００μｌＰＢＳＴ洗浄を続けた。次いで、ブロッキング溶液で５００倍希釈した３５μｌの Alexa-Fluor 488 ヤギ抗マウスＩｇＧ二次抗体（Invitrogen，コード番号Ａ−１１００１）を各ウェルへ加えた。以後、可能な場合は、プレートを露光から防護した。このプレートを１時間インキュベートしてから、二次抗体溶液をウェルより除去し、プレート洗浄器を使用して、３ｘ１００μｌＰＢＳＴ洗浄を続けた。次いで、各ウェルへ５０μｌのＰＢＳＴを加えて、プレートを黒いプレートシールで覆って、４℃で保存した後で読み取った。免疫染色の完了の６時間以内にプレートを読み取った。

Acumen Explorer HTS Reader（TTP Labtech 社、ケンブリッジ）を使用して、各ウェル中の緑色蛍光ＡＲ関連シグナルを測定した。ＡＲ関連蛍光放出は、４８８ｎｍでの励起に続いて５３０ｎｍで検出することができる。この機器は、ウェルを規則的な間隔でサンプル処理し、閾値アルゴリズムを使用して、画像を作成及び分析せずに、溶液バックグラウンド以上のすべての蛍光強度を同定するレーザー走査蛍光マイクロプレートサイトメーターである。これらの蛍光体を定量して、細胞中のＡＲレベルの測定値を提供することができる。各化合物で得られる蛍光−用量応答データを好適なソフトウェアパッケージ（Ｏｒｉｇｉｎのような）へ移して、曲線適合分析を実施した。ＡＲレベルのダウンレギュレーションをＩＣ_５０値として表した。これは、ＡＲシグナルの５０％低下を与えるのに必要とされる化合物の濃度の計算によって定量した。

以下の表は、上記のダウンレギュレーションアッセイを使用する、本発明の化合物の生物学的データを開示する。

ｂ）アンドロゲン受容体−リガンド結合ドメイン競合結合アッセイ
単離したアンドロゲン受容体リガンド結合ドメイン（ＡＲ−ＬＢＤ）へ結合する化合物の能力を、蛍光偏光（ＦＰ）又はLanthaScreen^ＴＭ時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）検出エンドポイントのいずれかを使用する競合アッセイにおいて評価した。

ＦＰ試験では、アッセイ試験キットを Invitrogen より購入して、ヒトＡＲ−ＬＢＤに対して１００％配列同一性を共有する単離ラットＡＲ−ＬＢＤへの化合物結合を測定するのに使用した。Invitrogen の PolarScreen^ＴＭ Androgen Receptor Competitor Assay Red（製品コード番号ＰＶ４２９３）は、試験化合物が蛍光標識トレーサー化合物に置換し得るかを測定する蛍光偏光（ＦＰ）ベースの競合アッセイである。試験化合物がＡＲ−ＬＢＤへ結合すれば、それは、受容体／トレーサー複合体の形成を妨げて、それは低い偏光値をもたらす。試験化合物が受容体へ結合しなければ、それはこの受容体／トレーサー複合体の形成に影響を及ぼさず、測定されるトレーサーの偏光値は高いままである。このアッセイを、最終アッセイ容量を１２μｌとして、それにより適正な低容量のブラック３８４ウェルマイクロタイタープレートが必要になること以外は、本質的に Invitrogen の方法に記載される通りに実施した。Labcyte Echo 550 を使用して、連続希釈化合物を含有する化合物供給源のマイクロプレート（１０ｍＭ、０．１ｍＭ、１μＭ、及び１０ｎＭの最終化合物をそれぞれ含有する４つのウェル）よりアッセイマイクロプレートへ化合物を直接投薬した。この Echo 550 は、アコースティック技術を使用してＤＭＳＯ化合物溶液のマイクロプレートからマイクロプレートへの直接的な移動を実施する液体ハンドラーであり、このシステムは、異なる供給源のプレートウェルより多数の少量のｎＬ容量の化合物を移動させて、アッセイにおいて所望される化合物の連続希釈を作成する（次いで、これを再充填してＤＭＳＯ濃度を希釈範囲全体で正規化する）ようにプログラムすることができる。各化合物で得られるＦＰ用量応答データを好適なソフトウェアパッケージ（Ｏｒｉｇｉｎのような）へ移して、曲線適合分析を実施した。競合ＡＲ結合をＩＣ_５０値として表した。これは、ＡＲ−ＬＢＤへのトレーサー化合物結合の５０％低下を与えるのに必要とされる化合物の濃度の計算によって定量した。

以下の表は、上記のＦＰリガンド結合アッセイを使用する、本発明の化合物の代表的な選択物についての様々な生物学的データを開示する。

LanthaScreen^ＴＭTR-FRET では、好適なフルオロホア（製品コード：ＰＶ４２９４）とラットＧＳＴタグ付きＡＲ−ＬＢＤを Invitrogen より購入して、化合物結合を測定するのに使用した。このアッセイ原理は、ＡＲ−ＬＢＤを蛍光リガンドへ加えて、受容体／フルオロホア複合体を形成させることである。テルビウム標識抗ＧＳＴ抗体を使用して、ＧＳＴタグへ結合することによって受容体を間接的に標識して、蛍光リガンドに置換してＴｂ−抗ＧＳＴ抗体とトレーサーの間のＴＲ−ＦＲＥＴシグナルの損失をもたらす試験化合物の能力によって競合結合を検出する。このアッセイを以下のように実施して、Thermo Scientific Matrix PlateMate を使用してすべての試薬添加を行った：
１．１２０ｎｌの試験化合物をブラック低容量３８４ウェルアッセイプレートへアコースティック分与する。

２．６μｌの２ｘフルオロホア試薬をアッセイプレートの各ウェルへ分与する。
３．６μｌの２ｘＡＲ−ＬＢＤ／Ｔｂ−抗ＧＳＴＡｂをアッセイプレートの各ウェルへ分与する。

４．試薬を光と蒸発から防ぐためにアッセイプレートにカバーをして、室温で１時間インキュベートする。
５．BMG PheraSTAR を使用して、３４０ｎＭで励起して、各ウェルの蛍光放出シグナルを４９５ｎｍと５７０ｎｍで測定する。

Labcyte Echo 550 を使用して、連続希釈化合物を含有する化合物供給源のマイクロタイタープレート（１０ｍＭ、０．１ｍＭ、１μＭ、及び１０ｎＭの最終化合物をそれぞれ含有する４つのウェル）よりアッセイマイクロプレートへ化合物を直接投薬した。この Echo 550 は、アコースティック技術を使用してＤＭＳＯ化合物溶液のマイクロプレートからマイクロプレートへの直接的な移動を実施する液体ハンドラーであり、このシステムは、異なる供給源のプレートウェルより多数の少量のｎＬ容量の化合物を移動させて、アッセイにおいて所望される化合物の連続希釈を得る（次いで、これを再充填してＤＭＳＯ濃度を希釈範囲全体で正規化する）ようにプログラムすることができる。各ウェルへ全部で１２０ｎＬの化合物＋ＤＭＳＯを加えて、それぞれ１００、３０、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３、０．０１、０．００３、０．００１、０．０００１μＭの最終化合物濃度範囲にわたる１２点の濃度応答フォーマットにおいて化合物を試験した。各化合物で得られるＴＲ−ＦＲＥＴ用量応答データを好適なソフトウェアパッケージ（Ｏｒｉｇｉｎのような）へ移して、曲線適合分析を実施した。競合ＡＲ結合をＩＣ_５０値として表した。これは、ＡＲ−ＬＢＤへのトレーサー化合物結合の５０％低下を与えるのに必要とされる化合物の濃度の計算によって定量した。

LanthaScreen^ＴＭＡＲ結合アッセイ結果の表

本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物を提供する。該組成物は、例えば、錠剤又はカプセル剤として経口投与に；無菌の溶液剤、懸濁液剤、又は乳剤として非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、又は注入）に；軟膏剤又はクリーム剤として局所投与に；又は坐剤として直腸投与に適した形態であってよい。

一般に、上記の組成物は、慣用の賦形剤を使用する慣用のやり方で調製してよい。前臨床の in vivo 適用では、単純な製剤及び懸濁液剤を使用してよい。例えば、４−ピリジン−３−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールは、１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０又は０．６７％（ｗ／ｖ）ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）／０．３３％（ｗ／ｖ）ＡｅｒｏｓｏｌＡＯＴ（１，２−ビス（２−エチルヘキソキシカルボニル）エタン硫酸ナトリウム）中の単純な水性懸濁液剤として製剤化してよい。６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製剤は、低下した粒径（１マイクロメートル未満の平均粒径）の懸濁液剤として以下のように調製してよい。必要量の化合物を担体（１％（ｗ／ｖ）Pluronic F127 を含有する水）において渦状に撹拌、及び／又は磁気的に撹拌して大きな凝集物を壊し、該化合物を湿らせて、空気を表面から除去する。得られるスラリーを、０．６〜０．８ｍｍ径のジルコニア粉砕ビーズの約１／３を含有するジルコニア粉砕ポットへ移す。スラリーとビーズの水準がほぼ等しくなるまでこのポットへ追加のジルコニア粉砕ビーズを加えて、ポットの最上部を閉じる。次いで、このポットをテフロン（登録商標）リングとジルコニアの蓋で密封して、好適なミル、例えば、Fritsch P7 遊星型マイクロミル上に置く。ポットをミルにおいて８００ｒｐｍの回転速度で４ｘ３０分サイクルの間回転させて、各サイクル間には１５分の冷却時間をとる。この４サイクルの最後にポットをそのまま室温へ冷やす。好適なピペットを使用して、粉砕済みの懸濁液をポットより取り出して、好適な容器へ移す。最後に、この粉砕済みの懸濁液を担体（１％（ｗ／ｖ）Pluronic F127 を含有する水）で増量して、懸濁液剤を求められる濃度で調製する。

式（Ｉ）の化合物は、普通は温血動物へその動物の体表面積につき５〜５０００ｍｇ/ｍ^２、即ちほぼ０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で投与されて、これが普通は治療有効量を提供する。錠剤又はカプセル剤のような単位剤形は、通常、例えば１〜２５０ｍｇの有効成分を含有する。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量を利用する。しかしながら、１日用量は、治療される宿主、特別な投与経路、及び治療される病気の重症度に依存して必然的に変動する。従って、最適投与量は、特別な患者を治療している診療医によって決定されてよい。例えば、４−ピリジン−３−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールは、ヒト患者へ５００〜１５００ｍｇＢＩＤ（１日２回）、より特別には約１０００ｍｇＢＩＤの用量で投与され得て、６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、ヒト患者へ１６５〜６６０ｍｇＢＩＤ、より特別には約４３０ｍｇＢＩＤの用量で投与され得る。４−ピリジン−３−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールと６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンについて予測されるヒト用量は、体重７０ｋｇの標準的なヒトに基づくものであり、ＢＩＤ用量は投薬あたりの量（即ち、全１日用量の半分）である。

投与経路と投与方式に関するさらなる情報については、「医化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry）」（Corwin Hansch; 編集委員長）ペルガモン・プレス（1990）の第５巻、２５．３章が読者の参考になる。

我々は、本発明において定義される化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらを含有する医薬組成物がアンドロゲン受容体の有効なモジュレーターであることを見出した。

従って、本発明の化合物は、アンドロゲン受容体によって単独に、又は一部媒介される疾患又は医学的状態の治療に潜在的に有用な薬剤であることが期待される。本発明の化合物は、アンドロゲン受容体のダウンレギュレーションを誘導する可能性がある、及び／又はアンドロゲン受容体の選択的アゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、又は部分アンタゴニストであり得る。

本発明の化合物は、アンドロゲン受容体関連状態の治療に有用である。本明細書に使用される「アンドロゲン受容体関連状態」は、被検者におけるアンドロゲン受容体の機能又は活性を調整することによって治療することができる状態又は障害を意味し、ここで治療は、その状態又は障害の予防、一部緩和、又は治癒を含む。調整は、局部的に、例えば、被検者のある組織内で起きても、そのような状態又は障害を治療されている被検者の全身でより広汎に起きてもよい。

１つの態様において，本発明の化合物は、動物、例えばヒトへ、限定されないが、アンドロゲン受容体又はアンドロゲン受容体モジュレーターの活性化によってその進行又は発症が促進されるアンドロゲン感受性の疾患又は障害の治療が含まれる多様な状態及び障害の治療のために投与することができる。特別なアンドロゲン感受性疾患又は障害の例には、限定されないが、前立腺癌のようなアンドロゲン感受性の癌とアンドロゲン受容体を含有する悪性腫瘍細胞を含む他の癌（乳房、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ、肝臓、及び腎臓の癌の場合のように）；皮膚、膵臓、子宮内膜、肺、及び結腸の癌；骨肉腫；悪性の高カルシウム血症；転移性の骨疾患；並びに、良性の前立腺肥大症及び前立腺巨大症、にきび（尋常性座瘡）、脂漏、多毛（多毛症）、アンドロゲン性脱毛症及び男性型禿頭症、性的早熟、子宮内膜症、多房性卵巣症候群のようなアンドロゲン感受性障害、精子形成の治療、子癇前症、妊娠の子癇症、及び早産への対処、月経前症候群の治療、膣乾燥、性的倒錯、男性化、等の治療が含まれる。本発明の化合物はまた、家畜動物の排卵を改善するために使用することができる。

別の態様において、本発明の化合物は、動物、例えばヒトへ、限定されないが、筋肉の強度及び機能の維持（例えば、高齢者において）；高齢者における脆弱又は加齢関連機能低下（「ＡＲＦＤ」）（例、筋肉減弱）の逆転又は予防；グルココルチコイドの異化性副作用の治療；骨量、骨密度、又は骨成長の低下（例、骨粗鬆症及び骨減少症）の予防及び／又は治療；慢性疲労症候群（ＣＦＳ）の治療；慢性筋痛症；待期的手術後の急性疲労症候群及び筋損失の治療（例、術後リハビリテーション）；創傷治癒の促進；骨折修復の促進（股関節骨折患者の回復の促進）のような；複雑骨折の治癒の促進、例えば、仮骨延長術；関節置換術において；術後癒着形成の予防；歯の修復又は成長の促進；感覚機能（例、聴覚、視覚、嗅覚、及び味覚）の維持；歯周疾患の治療；骨折に続発する消耗と、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性肝疾患、ＡＩＤＳ、体重不足、癌悪液質、熱傷及び外傷の回復、慢性異化状態（例、昏睡）、摂食障害（例、無食欲症）、及び化学療法に関連した消耗の治療；心筋症の治療；血小板減少症の治療；クローン病に関連した成長遅滞の治療；短腸症候群の治療；過敏性腸管症候群の治療；炎症性腸疾患の治療；クローン病及び潰瘍性大腸炎の治療；移植に関連した合併症の治療；成長ホルモン欠乏児童が含まれる生理学的低身長と慢性疾患に関連した低身長の治療；肥満と肥満に関連した成長遅滞の治療；無食欲症（例えば、悪液質又は老化に関連した）の治療；高コルチゾール症及びクッシング症候群の治療；ページェット病；骨関節炎の治療；拍動性の成長ホルモン放出の誘導；骨軟骨形成異常の治療；うつ病、神経質、癇症、及びストレスの治療；精神力の低下と低い自尊心（例、動機付け／自己主張）の治療；認知機能の改善（例、アルツハイマー病及び短期記憶喪失が含まれる痴呆の治療）；肺機能不全及び換気装置依存に関連した異化状態の治療；心機能不全（例えば、弁疾患、心筋梗塞、心肥大症、又は鬱血性心不全に関連した）の治療；血圧の低下；心室機能不全に対する保護又は再灌流イベントの予防；慢性透析成人の治療；老化の異化状態の逆転又は鈍化；外傷に続くタンパク異化応答の緩和又は逆転（例、手術、鬱血性心不全、心筋症、熱傷、癌、ＣＯＰＤ、等に関連した異化状態の逆転）；癌又はＡＩＤＳのような慢性疾患による悪液質及びタンパク損失の抑制；膵島細胞腫が含まれる高インスリン血症の治療；免疫抑制患者の治療；多発性硬化症又は他の神経変性障害に関連した消耗の治療；ミエリン修復の促進；皮膚肥厚性の維持；代謝ホメオスタシス及び腎臓ホメオスタシスの治療（例えば、脆弱な高齢者における）；骨芽細胞、骨再構築、及び軟骨成長の刺激；食物摂取の調節；哺乳動物（例、ヒト）におけるＮＩＤＤＭが含まれるインスリン抵抗性の治療；心臓におけるインスリン抵抗性の治療；睡眠の質の改善と、ＲＥＭ睡眠の高い増加とＲＥＭ睡眠潜時の減少による老化の相対的な低ソマトトロピン症の矯正；低体温症の治療；鬱血性心不全の治療；脂肪異栄養症（例えば、プロテアーゼ阻害剤のようなＨＩＶ又はＡＩＤＳ治療薬を服用中の患者における）の治療；筋萎縮症（例えば、身体不活動、床上安静、体重負荷状態の抑制による）の治療；筋骨格障害（例えば、高齢者における）の治療；肺機能全体の改善；睡眠障害の治療；並びに、長期化した重病の異化状態、男性の加齢に関連したテストステロンレベル減少、男性更年期、性機能低下症、男性ホルモン置換、男性及び女性の性機能不全（例、勃起不全、性的動因、性的満足感の減少、リビドー減少）、尿失禁、男性及び女性の避妊、毛髪損失の治療、及び骨・筋肉の機能／強度の増強が含まれる多様な状態及び障害の治療のために投与することができる。

「治療」という用語には、予防的治療も含まれると企図される。
加えて、Johannss on J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997) において詳述されたように、「症候群Ｘ」又は代謝症候群と集合的に言及される状態、疾患、及び疾病を、本発明の化合物を利用して治療することができる。

１つの態様において、アンドロゲン受容体関連状態には、前立腺癌、良性の前立腺肥大症及び前立腺巨大症、にきび（尋常性座瘡）、脂漏、多毛（多毛症）、アンドロゲン性脱毛症及び男性型禿頭症、性的早熟、多房性卵巣症候群、性的倒錯、男性化、等が含まれる。本発明の化合物はまた、家畜動物の排卵を改善するために使用することができる。

従って、本発明は、このような治療を必要とする、ヒトのような温血動物において上記のアンドロゲン受容体関連状態のいずれも治療する方法に関し、該方法は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。

さらなる側面により、本発明は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、上記のアンドロゲン受容体関連状態のいずれも治療するための医薬品の製造における使用に関する。

本発明の別の側面により、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又はそれらのプロドラッグを、上記のアンドロゲン受容体関連状態のいずれもの治療における使用に提供する。

本発明の別の側面により、上記に定義されるような式（Ｉａ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を、ヒト又は動物の身体の療法による治療の方法における使用に提供する。

本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又はそれらのプロドラッグの、ヒトのような温血動物における抗アンドロゲン効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供する。

本発明のこの側面のさらなる特徴により、このような治療を必要とする、ヒトのような温血動物において抗アンドロゲン効果を産生するための方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。

「抗アンドロゲン効果」という用語は、本明細書において、アンドロゲン受容体の阻害及び／又はダウンレギュレーションを意味するために使用する。
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗細胞増殖効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供する。

本発明のこの側面のさらなる特徴により、このような治療を必要とする、ヒトのような温血動物において抗細胞増殖効果を産生するための方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。

本発明のこの側面の追加の特徴により、このような治療を必要とする、ヒトのような温血動物においてアンドロゲン感受性癌を治療する方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。

本発明のさらなる特徴により、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を、アンドロゲン感受性癌の治療における使用に提供する。
本発明のさらなる特徴により、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、アンドロゲン感受性癌の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。

本発明のこの側面の追加の特徴により、このような治療を必要とする、ヒトのような温血動物において前立腺癌を治療する方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。本発明のこの側面の１つの態様において、前立腺癌は、ホルモン抵抗性である。

本発明のさらなる特徴により、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を、前立腺癌、より特別にはホルモン抵抗性前立腺癌の治療における使用に提供する。

本発明のさらなる特徴により、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、前立腺癌、より特別にはホルモン抵抗性前立腺癌の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。

ホルモン抵抗性前立腺癌（ＨＲＰＣ）は、前立腺癌がこの疾患のホルモン非依存性段階へ進行するときに生じる。
本発明のこの側面の追加の特徴により、このような治療を必要とする、ヒトのような温血動物において、以下の状態：良性の前立腺肥大症及び前立腺巨大症、にきび（尋常性座瘡）、脂漏、多毛（多毛症）、アンドロゲン性脱毛症及び男性型禿頭症、性的早熟、多房性卵巣症候群、性的倒錯、又は男性化のいずれも治療する方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。

本発明のさらなる特徴により、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を以下の状態：良性の前立腺肥大症及び前立腺巨大症、にきび（尋常性座瘡）、脂漏、多毛（多毛症）、アンドロゲン性脱毛症及び男性型禿頭症、性的早熟、多房性卵巣症候群、性的倒錯、又は男性化のいずれもの治療における使用に提供する。

本発明のさらなる特徴により、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、以下の状態：良性の前立腺肥大症及び前立腺巨大症、にきび（尋常性座瘡）、脂漏、多毛（多毛症）、アンドロゲン性脱毛症及び男性型禿頭症、性的早熟、多房性卵巣症候群、性的倒錯、又は男性化のいずれもの治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。

上記に述べたように、特別な細胞増殖疾患の療法的又は予防的治療に必要とされる用量のサイズは、治療される宿主、投与経路、及び治療される病気の重症度に依存して必然的に変動するものである。例えば、１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の単位用量が想定される。

本発明のアンドロゲン受容体リガンドは、単独療法として適用しても、本発明の化合物に加えて、１以上の他の物質及び／又は治療薬を伴ってもよい。そのような併用治療は、治療の個別成分の同時、連続、又は分離投与により達成することができる。医科腫瘍学の分野では、それぞれの担癌患者を治療するのに、異なる形態の治療薬の組合せを使用することが通常の実践である。医科腫瘍学では、上記に定義されるアンドロゲン受容体リガンド治療に加える、そのような併用治療の他の成分（複数）は、外科療法、放射線療法、又は化学療法であり得る。このような化学療法には、以下の抗腫瘍剤のカテゴリーの１以上を含めてよい：
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミド、及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、ゲンシタビン及びフルオロピリミジン（５−フルオロウラシル及びテガフールのような）のような抗葉酸剤、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン類）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド、タキソール及びタキソテレのようなタキソイド類、及びポロキナーゼ阻害剤）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、及びカンプトテシン）のような、医科腫瘍学において使用される他の抗増殖／抗新生物薬とそれらの組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びヨードキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＬアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、及びブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、及びエキセメスタン）、並びにフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤といった、細胞増殖抑止剤；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤［例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661）、及びボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、及びマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤、又はヘパラナーゼに対する抗体］；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤：例えば、そのような阻害剤には、増殖因子抗体と増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体のトラスツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ^ＴＭ］、抗ＥＧＦＲ抗体のパニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体のセツキシマブ［Ｅｒｂｉｔｕｘ，Ｃ２２５］）、及び Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29 によって開示されるあらゆる増殖因子若しくは増殖因子受容体の抗体が含まれ；そのような阻害剤にはまた、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブのようなｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；インスリン増殖因子ファミリーの阻害剤；イマチニブ及び／又はニロチニブ（ＡＭＮ１０７）のような血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤；セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤のようなＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えば、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、チピファルニブ（Ｒ１１５７７７）、及びロナファルニブ（ＳＣＨ６６３３６））、ＭＥＫ及び／又はＡＫＴキナーゼを介した細胞シグナル伝達の阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤；ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８、及びＡＸ３９４５９）、並びに、ＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ４阻害剤のようなサイクリン依存性キナーゼ阻害剤が含まれる；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するもののような抗血管新生剤［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシズマブ［Ａｖａｓｔｉｎ^ＴＭ］と、例えば、バンデタニブ（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）、及び４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２内の実施例２４０）のようなＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６、及びＷＯ９８／１３３５４に開示されるような化合物、並びに他の機序により作用する化合物（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、及びアンジオスタチン）］；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４と国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４、及びＷＯ０２／０８２１３に開示される化合物のような血管傷害剤；
（ｖｉｉ）エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えば、ジボテンタン（ＺＤ４０５４）又はアトラセンタン；
（ｖｉｉｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのような、上記に列挙される標的へ指向されるもの；
（ｉｘ）例えば、異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなＧＤＥＰＴ（遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法）アプローチ、及び、多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法又は放射線療法への患者耐性を高めるアプローチが含まれる、遺伝子治療アプローチ；並びに
（ｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるための ex-vivo 及び in-vivo アプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチが含まれる、免疫療法アプローチ。

本明細書において、「組合せ」という用語が使用される場合、それは、同時、分離、又は連続の投与を意味すると理解されたい。本発明の１つの側面において、「組合せ」は、同時投与を意味する。本発明の別の側面において、「組合せ」は、分離投与を意味する。本発明のさらなる側面において、「組合せ」は、連続投与を意味する。投与が連続又は分離の場合、第二の成分を投与することの遅れは、この組合せの有益な効果を失わせるようなものであってはならない。

本発明のさらなる側面により、本明細書において上記の（ｉ）〜（ｘ）に列挙した１つより選択される抗腫瘍剤との組合せにおける式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物を提供する。

本発明のさらなる側面により、本明細書の上記の（ｉ）〜（ｘ）に列挙した１つより選択される抗腫瘍剤との組合せにおける式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物を、アンドロゲン感受性障害の治療における使用に提供する。

本発明のさらなる側面により、本明細書の上記の（ｉ）〜（ｘ）に列挙した１つより選択される抗腫瘍剤との組合せにおける式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物を、前立腺癌のような癌の治療における使用に提供する。

本発明の別の特徴により、本明細書の上記の（ｉ）〜（ｘ）に列挙した１つより選択される抗腫瘍剤との組合せにおける式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物におけるアンドロゲン感受性障害の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。

本発明の別の特徴により、本明細書の上記の（ｉ）〜（ｘ）に列挙した１つより選択される抗腫瘍剤との組合せにおける式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における前立腺癌のような癌の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。

本発明の別の特徴により、本明細書の上記の（ｉ）〜（ｘ）に列挙した１つより選択される抗腫瘍剤との組合せにおける式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を、ヒトのような温血動物におけるアンドロゲン感受性障害の治療における使用に提供する。

本発明の別の特徴により、本明細書の上記の（ｉ）〜（ｘ）に列挙した１つより選択される抗腫瘍剤との組合せにおける式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を、ヒトのような温血動物における前立腺癌のような癌の治療における使用に提供する。

故に、本発明の追加の特徴において、このような治療を必要とする、ヒトのような温血動物においてアンドロゲン感受性障害を治療する方法を提供し、該方法は、本明細書の上記の（ｉ）〜（ｘ）に列挙した１つより選択される抗腫瘍剤との組合せにおける式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。

故に、本発明の追加の特徴において、このような治療を必要とする、ヒトのような温血動物において前立腺癌のような癌を治療する方法を提供し、該方法は、本明細書の上記の（ｉ）〜（ｘ）に列挙した１つより選択される抗腫瘍剤との組合せにおける式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。

本発明のさらなる側面により、本明細書の上記の（ｉ）〜（ｘ）に列挙した１つより選択される抗腫瘍剤との組合せにおける式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を含んでなるキットを提供する。

本発明のさらなる側面により：
ａ）第一の単位剤形に式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩；
ｂ）第二の剤形に本明細書の上記の（ｉ）〜（ｘ）に列挙した１つより選択される抗腫瘍剤；及び
ｃ）前記第一及び第二の剤形を含有するための容器手段を含んでなるキットを提供する。

特に、本発明の化合物は、以下の薬剤の１以上との組合せにおいて、限定なしに前立腺癌が含まれる様々なホルモン依存性の癌の治療に使用することができる：ゴナドトロフィンアゴニスト（ＧｎＲＨ）（ＬＨ−ＲＨアゴニスト）；ゴナドトロフィン分泌の阻害剤；５−αレダクターゼ阻害剤；抗プロゲスチン；抗エストロゲン；アロマターゼ阻害剤；プロゲスチン；エストロゲン；細胞増殖抑制剤；細胞傷害剤；細胞増殖シグナル伝達経路の阻害剤（限定なしに、ＶＥＧＦキナーゼ阻害剤のようなキナーゼ阻害剤が含まれる）；抗体（限定なしに、ＥＧＦ抗体のような細胞増殖シグナル伝達因子へ指向される抗体が含まれる）；アンチセンスオリゴヌクレオチド；インターフェロン、インターロイキン、成長ホルモン、及び他のサイトカインのような免疫学的修飾因子；並びに、他のホルモン療法。

本発明の化合物は、以下の薬剤の１以上との組合せにおいて、前立腺癌のような様々なホルモン依存性の疾患及び障害の治療にも使用することができる：抗生物質；抗炎症剤；カリウムチャネルオープナー；合成甲状腺ホルモン置換療法；プロテインキナーゼＣ阻害剤（ＰＫＣ阻害剤）；及びイムノフィリンの阻害剤又はアンタゴニスト。

本発明のこの側面により、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物と上記に定義されるような追加の抗腫瘍物質を含んでなる医薬組成物を癌の併用治療に提供する。
治療医薬品におけるその使用に加えて、式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される塩は、新たな療法剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、及びマウスのような実験動物における細胞周期活性の阻害剤の効果の評価用の in vitro 及び in vivo 試験系を開発及び標準化するときの薬理学的ツールとしても有用である。

これから本発明を、以下の実施例において例示する。ここで、全般的には：
（ｉ）温度は摂氏（℃）で示し；各種操作は、室温又は周囲温度で、即ち１８〜２５℃の範囲の温度で行った；
（ｉｉ）有機溶液は、無水硫酸マグネシウム又は無水硫酸ナトリウムで乾燥させた；溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを減圧（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）下に６０℃までの浴温で使用して行った；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを意味し；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレートで行った；
（ｉｖ）一般に、反応の経過はＴＬＣ及び／又は分析用ＬＣ−ＭＳによって追跡して、反応時間は、例示用にのみ示す；
（ｖ）最終生成物は、満足できるプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及び／又は質量スペクトルデータを示した；
（ｖｉ）収率は例示用にのみ示し、必ずしも、入念なプロセス開発により入手し得るものではない；より多くの材料が必要とされる場合、製造を繰り返した；
（ｖｉｉ）示す場合、ＮＭＲデータは、主要な診断プロトンのデルタ値の形式であり、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示し、他に示さなければ、過重水素ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ_６）を溶媒として使用して５００ＭＨｚで決定した；以下の略語を使用した：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｍ，多重項；ｂｓ，ブロード一重項；
（ｖｉｉｉ）化学記号は、その通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号を使用する；
（ｉｘ）質量スペクトル（ＭＳ）及びＬＣ−ＭＳのデータは、ＬＣ−ＭＳシステムで作成したが、ここでＨＰＬＣ構成要素は、一般に、Agilent 1100，Waters Alliance HT（2790＆2795）機器、又は HP1100 ポンプ及び及びダイオードアレイ（CTC オートサンプラー付き）のいずれかを含み、Phenomenex Gemini C18 ５μｍ，５０ｘ２ｍｍカラム（又は類似品）で操作して、酸性溶出液（例えば、５０：５０水：アセトニトリル（ｖ／ｖ）混合物中１％ギ酸を５％含むアセトニトリルに対して０〜９５％の間の水の勾配を使用する）又は塩基性溶出液（アセトニトリル混合物中０．１％８８０アンモニアを５％含むアセトニトリルに対して０〜９５％の間の水の勾配を使用する）のいずれかで溶出させる；そしてＭＳ構成要素は、一般に、適正な質量範囲にわたって走査する Waters ZQ 質量分析計を含んだ。エレクトロスプレー（ＥＳＩ）陽イオン及び陰イオンのベースピーク強度のクロマトグラムと２２０〜３００ｎｍのＵＶ全吸収クロマトグラムを作成して、ｍ／ｚの数値を得る；一般に、元の質量を示すイオンだけを報告して、他に述べなければ、引用する数値は、陽イオン形式の（Ｍ＋Ｈ）^＋と陰イオン形式の（Ｍ−Ｈ）⁻である；
（ｘ）他に述べなければ、不斉置換炭素及び／又はイオウを含有する化合物は、分割しなかった；
（ｘｉ）どのマイクロ波反応も、Biotage Optimizer EXP、又は CEM Explorer マイクロ波のいずれかで行った；
（ｘｉｉ）分取用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、以下の条件を使用して、Gilson 機器で実施した：
カラム：Ｃ１８逆相シリカ、例えば、Waters「Xbridge」，５μｍシリカ、１９ｘ１００ｍｍ、又は３０ｘ１００ｍｍ、極性が減少する溶媒混合物を溶出液として使用する（溶媒Ａの溶媒Ｂに対する比を減少させる）
溶媒Ａ：１％水酸化アンモニウムを含む水
溶媒Ｂ：アセトニトリル
流速：２８ｍｌ／分〜６１ｍｌ／分
勾配：各化合物に適するように特別設計する−概して７〜１０分の長さ
波長：２５４ｎｍ
（ｘｉｉｉ）強カチオン交換（ＳＣＸ）クロマトグラフィーは、塩基性溶出液（例えば、メタノール中２Ｍアンモニア）を使用して、プレ充填カートリッジ（例えば、International Sorbent Technology によって供給される、ISOLUTE SCX−2 硫酸プロピルベースのカートリッジ）で実施した；
（ｘｉｖ）本明細書では、必要な場合、以下の略語を使用した：
ＤＭＦＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＣＭジクロロメタン
ＤＭＥ１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＨＡＴＵＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
ＥＤＣＩ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＤＣＣＩ１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＰＹＢＯＰベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノンホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
ＤＥＡＤアゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤアゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＴＡＤアゾジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチル
ＤＩＰＥＡＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＭｅＯＨメタノール
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
ｍ−ＣＰＢＡｍ−クロロペルオキシ安息香酸
ＡｃＯＨ酢酸
ＤＭＡＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
ＥｔＯＨエタノール
ＭｅＣＮアセトニトリル
ＭＴＢＥメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＣＡＳケミカル・アブストラクト・サービス
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
結晶形のＸ線粉末回折パターンは、結晶性材料の試料をジーメンス単シリコン結晶（ＳＳＣ）ウェーハマウントに搭載して、顕微鏡スライドを利用してその試料を薄層へ広げることによって決定した。Bruker D5000 粉末Ｘ線回折計（Bruker AXS, Banner Lane Coventry CV4 9GH）を使用して、試料を１分につき３０回転でスピンさせて（計測統計を向上させる）、４０ｋＶ及び４０ｍＡ、１．５４１８オングストロームの波長で作動する銅製のロングファインフォーカス管によって発生するＸ線を照射した。視準化したＸ線源をＶ２０に設定した自動可変発散スリットに通過させて、反射した放射線を２ｍｍの抗散乱スリットと０．２ｍｍの検出スリットに通過させた。試料は、連続走査θ−θモードで、２°〜４０°２θの範囲にわたり０．０２°２θ増分（連続走査モード）につき１秒間曝露した。この機器にはシンチレーションカウンターが検出器として装備された。対照及びデータの捕捉は、Diffrac＋ソフトウェアで作動する Dell Optiplex 686 NT 4.0 Workstation の手段によった。

当業者には、測定条件（機器、試料調製、又は使用する機械のような）に依存して１以上の測定誤差があるＸ線粉末回折パターンが得られる場合があることがわかっている。特に、Ｘ線粉末回折パターンの強度は、測定条件と試料調製に依存して変動する場合があることが一般に知られている。例えば、当業者は、例えば３０ミクロン以上の大きさのグレインと非ユニタリーアスペクト比によってピークの相対強度が影響を受ける可能性があり、このことが試料の分析に影響を及ぼす場合があることを理解されよう。当業者はまた、試料が回折計に存する正確な高さと回折計の０較正によって反射の位置が影響を受ける可能性があることを理解されよう。試料表面の平面性もわずかな影響を及ぼす場合がある。従って、当業者は、本明細書に提示する回折パターンデータは絶対的なものとして解釈してはならないことを理解されよう（さらなる情報については、Jenkins, R & Snyder, R. L.「Introduction to X-Ray Powder Diffractometry（Ｘ線粉末回折法入門）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（1996）を参照のこと）。故に、結晶形は、図Ａ〜Ｄに示すＸ線粉末回折パターンと同一なＸ線粉末回折パターンをもたらす結晶に限定されず、図Ａ〜Ｄに示すものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンをもたらすどの結晶も本発明の範囲内に含まれると理解されたい。Ｘ線粉末回折の技術分野の当業者は、Ｘ線粉末回折パターンの実質的な同一性を判定することができる。

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
Thermal Analysis Q1000 システムを使用してＤＳＣを記録した。典型的には、５ｍｇ未満の材料を密閉蓋付きのアルミニウムパンに含めて、１０℃／分の一定加熱速度で２５℃〜３００℃の温度範囲にわたり加熱した。窒素パージガスを流速５０ｍｌ／分で使用した。

一般合成法１
６−クロロ−３−（フッ化アルキル）−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの環式アミンとの反応の一般手順
６−クロロ−３−（フッ化アルキル）−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（０．４９ミリモル）（新規出発材料の製造については下記参照のこと）へ環式アミン（１．４７ミリモル；３当量）のエタノール（１ｍＬ）溶液を加えて、この反応物を加熱して、７０℃で一晩振り混ぜた。この反応混合物を蒸発乾固させて、水（５％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge C18 カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃ（高速液体クロマトグラフィー）によって精製して、対応する６−環式アミノ−３−（フッ化アルキル）−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

一般合成法１の出発材料として使用する６−クロロ−３−ジフルオロメチル−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、以下の手順に従って製造した：
６−クロロ−３−ジフルオロメチル−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
３−クロロピリダジン−６−イルヒドラジン（５．０ｇ，３４．７２ミリモル）及びジフルオロ酢酸（２１．９３ｍＬ；約３４７ミリモル）の混合物を１００℃で３時間加熱してから、蒸発乾固させた。不揮発性の残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶かして、飽和炭酸ナトリウム水溶液と、次いで飽和塩水で連続的に洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、６−クロロ−３−ジフルオロメチル−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（６．０ｇ，８４．７％）を白い固形物として得て、さらに精製せずに使用した。

¹H NMR (300.13 MHz, DMSO-d₆) δ 7.68 (1H, t), 7.72 (1H, t, J_HF=51.2 Hz), 8.59-8.62 (1H, m); m/z 205.38 (M+1)⁺。
一般合成法１の出発材料として使用する６−クロロ−３−（３，３，３−トリフルオロエチル）−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、以下の手順に従って製造した：
６−クロロ−３−（３，３，３−トリフルオロエチル）−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
３−クロロピリダジン−６−イルヒドラジン（５．０ｇ，３４．７２ミリモル）及びトリフルオロプロピオン酸（４４．４ｇ，３４７ミリモル）の混合物を１００℃で３時間加熱してから、蒸発乾固させた。不揮発性の残渣を沸騰酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、この熱い酢酸エチル抽出物を濾過してそのまま室温へ冷やし、生成物を濾過により単離して、６−クロロ−３−（３，３，３−トリフルオロエチル）−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（２．０ｇ，２４％）をオフホワイトの固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。

¹H NMR (300.13 MHz, DMSO-d₆) δ 4.37-4.40 (2H, m), 7.56-7.59 (1H, m), 8.51-8.54 (1H, m); m/z 237.42 (M+1)⁺。
一般合成法１の出発材料として使用する６−クロロ−３−（２，２，３，３−テトラフルオロエチル）−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、以下の手順に従って製造した：
６−クロロ−３−（２，２，３，３−テトラフルオロエチル）−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
３−クロロピリダジン−６−イルヒドラジン（５．０ｇ，３４．７２ミリモル）及びテトラフルオロプロピオン酸（３２．５ｍＬ；約３４７ミリモル）の混合物を１００℃で３時間加熱してから、蒸発乾固させた。不揮発性の残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶かして、飽和炭酸ナトリウム水溶液と、次いで飽和塩水で連続的に洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、６−クロロ−３−（２，２，３，３−テトラフルオロエチル）−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（４．２ｇ，４８．８％）を白い固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。

¹H NMR (300.13 MHz, DMSO-d₆) δ 7.21 (1H, t), 7.73-7.77 (1H, m), 8.65-8.68 (1H, m); m/z 255.28 (M+1)⁺。
一般合成法２
６−クロロ−３−（ヘテロ原子）−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの環式アミンとの反応の一般手順
６−クロロ−３−（ヘテロ原子）−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（０．３７ミリモル）（新規出発材料の製造については下記参照のこと）へ環式アミン（１．１０ミリモル；３当量）のエタノール（２ｍＬ）溶液を加えて、この反応物を加熱して、７０℃で一晩振り混ぜた。この反応混合物を蒸発乾固させて、水（５％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge C18 カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、対応する６−（環式アミノ）−３−（ヘテロ原子）−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

一般合成法３
６−クロロ−３−トリフルオロメチル−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの環式アミンとの反応の一般手順
６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］ピリダジン（０．０５０ｇ，０．２２ミリモル）へ環式アミン（０．５５ミリモル）のエタノール（１ｍＬ）溶液を加えて、この混合物を７０℃で１６時間、又は分析用ｈｐｌｃ−ｍｓによりこの反応が完了したことが示されるまで加熱した。この反応混合物を蒸発させて不揮発性の残渣を残し、これを分取用逆相クロマトグラフィーによって精製して、対応する６−（環式アミノ）−３−トリフルオロメチル−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

一般合成法４
６−クロロ−３−トリフルオロメチル−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの環式アミンの酸塩との反応の一般手順
６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］ピリダジン（０．０５０ｇ，０．２２ミリモル）へ環式アミンの酸塩（０．５５ミリモル）のエタノール（１ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物をジイソプロピルエチルアミン（１当量／酸塩）で処理して、この混合物を７０℃で１６時間、又は分析用ｈｐｌｃ−ｍｓによりこの反応が完了したことが示されるまで加熱した。この反応混合物を蒸発させて不揮発性の残渣を残し、これを分取用逆相クロマトグラフィーによって精製して、対応する６−（環式アミノ）−３−トリフルオロメチル−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

一般合成法５
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンのアルデヒドでの還元アミノ化の一般手順
シアノホウ水素化（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウム（４．１ミリモル／ｇ，０．０４９ｇ，０．２ミリモル）をアルデヒド（０．２ミリモル）に続いて、酢酸及びジクロロメタンの混合物（１：９；２ｍＬ）中の６−（ピペラジン−1-イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（０．０５ｇ，０．１８４ミリモル）の溶液へ加えた。この混合物を４０時間振り混ぜてから、濾過した。濾液を蒸発させて不揮発性の残渣を分取用逆相クロマトグラフィーによって精製して、対応する６−（４−（置換メチル）−ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

出発材料として使用する６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、以下のように製造した：
４−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
エタノール（９０ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（９．１６ｍＬ，５２．６ミリモル）及び６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］ピリダジン（９．０ｇ，４０．４ミリモル）の混合物へピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．２９ｇ，４４．５ミリモル）及びエタノール（９０ｍＬ）の混合物を加えた。この混合物を７０℃で１１時間加熱してから、そのまま周囲温度へ冷やして、沈殿を得た。この沈殿を濾過によって採取し、冷却エタノールに次いで水で洗浄し、真空で乾燥させて、４−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．６４ｇ，９０．６％）を白い固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。

1H NMR (300.132 MHz, DMSO) d 1.43 (s, 9H), 3.48 (m, 4H), 3.62 (m, 4H), 7.58 (d, 1H), 8.28 (d, 1H); m/z 373 (M+H)⁺。
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
４−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．７ｇ，１７．９９ミリモル）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）の混合物へトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ，３２４．４９ミリモル）を周囲温度で加えて、得られる溶液を周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させて不揮発性の残渣を得て、これを飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で処理してから、ジクロロメタン（４ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（４．７８ｇ，９８％）を白い固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。

1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.43 (s, 1H), 2.74-2.87 (m, 4H), 3.45-3.59 (m, 4H), 7.57 (d, 1H), 8.22 (d, 1H); m/z 273 (M+H)⁺。
一般合成法６
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンのアルデヒドでの還元アミノ化の一般手順
シアノホウ水素化（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウム（４．１ミリモル／ｇ，０．０４９ｇ，０．２ミリモル）、６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（０．０５ｇ，０．１８４ミリモル）の混合物と酢酸及びジクロロメタンの混合物（１：９；２ｍＬ）へアルデヒド（０．２ミリモル）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を１６時間振り混ぜてから、濾過した。濾液を蒸発させて不揮発性の残渣を分取用逆相クロマトグラフィーによって精製して、対応する６−（４−（置換メチル）−ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

一般合成法７
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンのアルデヒドでの還元アミノ化の一般手順
シアノホウ水素化（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウム（４．１ミリモル／ｇ，０．０６１ｇ，０．２５ミリモル）を、アルデヒド（０．２５ミリモル）に続いて、酢酸及びジクロロメタンの混合物（１：９；２ｍＬ）中の６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（０．０５ｇ，０．１８４ミリモル）の溶液へ加えた。この混合物を４日間振り混ぜてから、濾過した。濾液を蒸発させて不揮発性の残渣を分取用逆相クロマトグラフィーによって精製して、対応する６−（４−（置換メチル）−ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

一般合成法８
６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンのアルデヒドでの還元アミノ化の一般手順
シアノホウ水素化（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウム（４．１ミリモル／ｇ，０．０４９ｇ，０．２ミリモル）を、アルデヒド（０．２ミリモル）に続いて、酢酸及びジクロロメタンの混合物（１：９；２ｍＬ）中の６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］ピリダジン（０．０５３ｇ，０．１８４ミリモル）の溶液へ加えた。この混合物を１６時間振り混ぜてから、濾過した。濾液を蒸発させて残渣を分取用逆相クロマトグラフィーによって精製して、対応する６−（４−（置換メチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

出発材料として使用する６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］ピリダジンは、以下のように製造した：
４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］ピリダジン−６−イル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
エタノール（８０ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（４．１１ｍＬ，２３．７ミリモル）及び６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］ピリダジン（４．０ｇ，１８．２ミリモル）の混合物へ１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．００ｇ，２０．０ミリモル）を加えた。この混合物を還流下に６時間加熱してから、そのまま周囲温度へ冷やして、沈殿を得た。この沈殿を濾過によって採取し、エタノールで洗浄し、真空で乾燥させて、４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］ピリダジン−６−イル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．９４ｇ，８５．４％）を白い固形物として得た。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 1.15 (9H, d), 1.72-1.93 (2H, m), 3.27-3.39 (2H, m), 3.50-3.63 (2H, m), 3.66-3.75 (2H, m), 3.83 (2H, t), 7.46-7.56 (1H, m), 8.19-8.31 (1H, m); 見かけはロータマーの混合物として; m/z 387 (M+H)⁺。

６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］ピリダジンの製造
４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］ピリダジン−６−イル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．９ｇ，１５．３ミリモル）及びジクロロメタン（８０ｍＬ）の混合物へトリフルオロ酢酸（８ｍＬ，１０３．６８ミリモル）を周囲温度で加えて、得られる溶液を周囲温度で６時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させて不揮発性の残渣を得て、これを飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で処理してから、ジクロロメタン（４ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］ピリダジン（３．８ｇ，８６．９％）を白い固形物として得た。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 1.68-1.84 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 3.60-3.79 (m, 4H), 7.46 (d, 1H), 8.19 (d, 1H); m/z. 287 (M+H)⁺。

一般合成法９
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンのアルデヒドでの還元アミノ化の一般手順
シアノホウ水素化（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウム（４．１ミリモル／ｇ，０．０６１ｇ，０．２５ミリモル）を、アルデヒド（０．２５ミリモル）に続いて、酢酸及びジクロロメタンの混合物（１：９；２ｍＬ）中の６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（０．０５０ｇ，０．１８４ミリモル）の溶液へ加えた。この混合物を４０時間振り混ぜてから、濾過した。濾液を蒸発させて不揮発性の残渣を分取用逆相クロマトグラフィーによって精製して、対応する６−（４−（置換メチル）−ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを得た。

出発材料として使用する６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンは、以下のように製造した：
６−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの製造
ポリリン酸（２０ｍＬ，１７５ミリモル）及びＮ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトヒドラジド（１．９ｇ，６．６９ミリモル）の混合物を１２０℃で２０時間撹拌してから、水中へ注いだ。次いで、この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にして、ジクロロメタン（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて塩水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて蒸発させて、不揮発性の残渣を得た。イソヘキサン中の酢酸エチルの増加する勾配を溶出液として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、６−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（１．３９ｇ，７８％）をベージュ色の固形物として得た。

1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 7.74-7.81 (m, 1H), 8.00-8.07 (m, 1H), 8.92 (s, 1H); m/z 266 及び 268 (M+H⁺)。
４−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３０ｇ，６．９９ミリモル）］、６−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（０．９３ｇ，３．５０ミリモル）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．１０１ｇ，０．１７ミリモル）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．１６３ｇ，０．２６ミリモル）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．８４ｇ，８．７４ミリモル）のキシレン（３０ｍＬ）溶液をマイクロ波チューブへ密封して、１０分間脱気した。この反応混合物を１００℃で３０分間加熱してから、周囲温度へ冷やした。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈してから、酢酸エチル（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、不揮発性の残渣を得た。イソヘキサン中の酢酸エチルの増加する勾配を溶出液として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、４−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８６ｇ，６６．２％）を黄色い固形物として得た。

1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 1.43 (s, 9H), 3.12-3.20 (m, 4H), 3.46-3.54 (m, 4H), 7.59 (s, 1H), 7.69-7.78 (m, 1H), 7.95 (d, 1H); m/z 372 (M+H⁺)。
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの製造
４−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８６ｇ，２．３２ミリモル）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合物へトリフルオロ酢酸（５ｍＬ，６４．９０ミリモル）を加えた。得られる溶液を２０℃で９０分間撹拌してから、蒸発させて、不揮発性の残渣を残した。メタノール中のアンモニア水（７Ｍ）を溶出液として使用するＳＣＸカラムでのイオン交換クロマトグラフィーによって残渣を精製して、６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（０．５４０ｇ，８６％）を黄色い固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。

1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.79-2.92 (m, 4H), 3.03-3.13 (m, 4H), 7.49 (s, 1H), 7.67-7.76 (m, 1H), 7.91 (d, 1H); m/z 272 (M+H⁺)。
一般合成法１０
６−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンのアルデヒドでの還元アミノ化の一般手順
シアノホウ水素化（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウム（４．１ミリモル／ｇ，０．０６１ｇ，０．２５ミリモル）を、アルデヒド（０．２５ミリモル）に続いて、酢酸及びジクロロメタンの混合物（１：９；２ｍＬ）中の６−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（０．０５５ｇ，０．１８４ミリモル）の溶液へ加えた。この混合物を１６時間振り混ぜてから、濾過した。濾液を蒸発させて不揮発性の残渣を分取用逆相クロマトグラフィーによって精製して、対応する６−（２−（置換メチル）−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−5-イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

出発材料として使用する６−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２(1H)-イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、以下のように製造した：
６−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
５−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ，７．５３ミリモル）及びジクロロメタン（６０ｍＬ）の混合物へトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ，１９４．７０ミリモル）を加えた。得られる溶液を周囲温度で１時間撹拌してから、蒸発させて、不揮発性の残渣を残した。メタノール中のアンモニア水（７Ｍ）を溶出液として使用するＳＣＸカラムでのイオン交換クロマトグラフィーによって残渣を精製して、６−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２(1H)-イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（２．２００ｇ，９８％）を白い固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。

1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.61-2.74 (m, 2H), 2.82-2.96 (m, 4H), 3.27-3.38 (m H₂O下, 2H), 3.67-3.80 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 8.20 (d, 1H); m/z 299 (M+H⁺)。
実施例１
６−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−３−（１，１，２，２−テトラフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
１−ベンズヒドリルピペラジン及び６−クロロ−３−（２，２，３，３−テトラフルオロエチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を一般合成法１によってそのまま反応させて、６−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−３−（１，１，２，２−テトラフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 2.46 (4H, t), 3.63 (4H, t), 4.39 (1H, s), 7.07-7.23 (3H, m), 7.33 (4H, t), 7.48 (4H, d), 7.51-7.52 (1H, m), 8.23 (1H, d); m/z = 471 [M+H]+。

実施例２
６−（４−ベンジル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（１，１，２，２−テトラフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
１−ベンジル−１，４−ジアゼパン及び６−クロロ−３−（２，２，３，３−テトラフルオロエチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を一般合成法１によってそのまま反応させて、６−（４−ベンジル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（１，１，２，２−テトラフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 1.85-1.90 (2H, m), 2.61 (2H, t), 2.72-2.76 (2H, m), 3.63 (2H, s), 3.73 (2H, t), 3.76 (2H, t), 7.05-7.21 (1H, m), 7.21-7.24 (1H, m), 7.24-7.27 (4H, m), 7.46 (1H, d), 8.19 (1H, d); m/z = 409 [M+H]+。

実施例３
６−ピペリジン−１−イル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
ピペリジン及び６−クロロ−３−（３，３，３−トリフルオロエチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を一般合成法１によってそのまま反応させて、６−ピペリジン−１−イル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 1.59-1.62 (4H, m), 1.65 (2H, d), 3.60 (4H, t), 4.20 (2H, q), 7.43 (1H, d), 8.06 (1H, d); m/z = 286 [M+H]+。
実施例４
６−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
１−ベンズヒドリルピペラジン及び６−クロロ−３−（３，３，３−トリフルオロエチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を一般合成法１によってそのまま反応させて、６−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 2.46 (4H, t), 3.62 (4H, t), 4.19 (2H, q), 4.39 (1H, s), 7.22 (2H, t), 7.33 (4H, t), 7.37 (1H, d), 7.48 (4H, d), 8.11 (1H, d); m/z = 453 [M+H]+。

実施例５
６−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
１−ベンズヒドリルピペラジン及び６−クロロ−３−ジフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を一般合成法１によってそのまま反応させて、６−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 2.46 (4H, t), 3.63 (4H, t), 4.40 (1H, s), 7.21-7.23 (2H, m), 7.33 (4H, t), 7.28-7.57 (1H, m), 7.45-7.49 (5H, m), 8.18-8.19 (1H, m); m/z = 421 [M+H]+。

実施例６
６−（４−ベンジル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
１−ベンジル−１，４−ジアゼパン及び６−クロロ−３−ジフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を一般合成法１によってそのまま反応させて、６−（４−ベンジル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 1.86-1.90 (2H, m), 2.61 (2H, t), 2.74 (2H, t), 3.63 (2H, s), 3.73 (2H, t), 3.75 (2H, t), 7.21-7.24 (1H, m), 7.26 (4H, t), 7.41 (1H, d), 7.40-7.55 (1H, m), 8.14 (1H, d); m/z = 359 [M+H]+。

実施例７
６−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミンの製造
ピペリジン及び３−アミノ−６−クロロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を一般合成法２によってそのまま反応させて、６−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミンを得た。

1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 1.58-1.63 (6H, m), 3.53 (4H, t), 6.00 (2H, s), 7.07 (1H, d), 7.72 (1H, d); m/z = 219 [M+H]+。
実施例８
６−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−３−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
１−ベンズヒドリルピペラジン及び３，６−ジクロロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を一般合成法２によってそのまま反応させて、６−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−３−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 2.46 (4H, t), 3.63 (4H, t), 4.40 (1H, s), 7.21-7.23 (2H, m), 7.33 (4H, t), 7.41 (1H, d), 7.47 (4H, d), 8.11 (1H, d); m/z = 405 [M+H]+。

実施例９
６−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−３−メチルスルファニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
１−ベンズヒドリルピペラジン及び６−クロロ−３−メチルスルファニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を一般合成法２によってそのまま反応させて、６−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−３−メチルスルファニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 2.46 (4H, t), 2.68 (3H, s), 3.58 (4H, t), 4.39 (1H, s), 7.21-7.23 (2H, m), 7.31 (1H, d), 7.33 (4H, t), 7.47 (4H, d), 8.05 (1H, d); m/z = 417 [M+H]+。

実施例１０
６−（４−ベンジル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−メチルスルファニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
１−ベンジル−１，４−ジアゼパン及び６−クロロ−３−メチルスルファニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を一般合成法２によってそのまま反応させて、６−（４−ベンジル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−メチルスルファニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 1.86-1.90 (2H, m), 2.60 (2H, t), 2.67 (3H, s), 2.74 (2H, t), 3.63 (2H, s), 3.72 (2H, t), 3.74 (2H, t), 7.22-7.24 (1H, m), 7.25 (1H, d), 7.26-7.28 (4H, m), 8.01 (1H, d); m/z = 355 [M+H]+。

実施例１１
６−［４−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
エタノール（７ｍＬ）中の１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン及び６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を８０℃で２０間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、ジクロロメタン（５０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）の間で分配した。水相をジクロロメタン（２ｘ５０ｍＬ）で２回抽出した。有機相を合わせ、水（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して残渣を得て、酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによってこれを精製して、６−［４−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（０．３５３ｇ，７３．４％）を得た。

1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.64-3.77 (8H, m), 6.90 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.71-7.76 (1H, m), 8.20-8.22 (1H, m), 8.29 (1H, d); m/z = 430 (Br) 帰属されず。
実施例１２
４−（（４−（８−メチル−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾニトリルの製造
エタノール（５ｍＬ）中の１−（４−シアノベンジル）−ピペラジン（０．１５８ｇ，０．７９ミリモル）及び６−クロロ−８−メチル−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（０．０６２ｇ，０．２６ミリモル）の混合物を７０℃まで２０時間加熱した。この反応混合物をそのまま冷やしてから濃縮して不揮発性の残渣を得て、ジクロロメタン中の酢酸エチルの増加する勾配を使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによってこれを精製して、４−（（４−（８−メチル−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（０．０６７６ｇ，６４．３％）を白い固形物として得た；1H NMR スペクトル (CDCl₃) δ 2.47-2.55 (4H, m), 2.61 (3H, d), 3.50-3.60 (6H, m), 6.72-6.76 (1H, m), 7.42 (2H, d), 7.57 (2H, d); m/z 402.69 (M+1)+。

出発材料として使用する６−クロロ−８−メチル−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、以下のように製造した。
６−クロロ−４−メチルピリダジン−３−イルヒドラジン及び６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−イルヒドラジンの混合物の製造
水（１０ｍＬ）中の３，６−ジクロロ−４−メチルピリダジン（０．５０ｇ，３．０７ミリモル）の撹拌懸濁液へヒドラジン水和物（１．７９ｍＬ，３６．８１ミリモル）を加えて、この反応混合物を８０℃で４時間加熱した。この反応混合物をそのまま冷やして減圧で蒸発させて、３−クロロ−６−ヒドラジニル−４−メチルピリダジン化合物及び６−クロロ−３−ヒドラジニル−４−メチルピリダジン（０．４５２ｇ）の混合物をオフホワイトの固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。m/z 159.41 (M+1)+。

６−クロロ−７−メチル−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン及び６−クロロ−８−メチル−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
３−クロロ−６−ヒドラジニル−４−メチルピリダジン化合物及び６−クロロ−３−ヒドラジニル−４−メチルピリダジン（０．２００ｇ）の混合物のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）懸濁液を還流下に２０時間加熱した。この反応混合物をそのまま冷やしてから濃縮して不揮発性の残渣を得て、ジクロロメタンを溶出液として使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによってこれを精製して、白い固形物としての６−クロロ−８−メチル−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（０．０６２０ｇ）：1H NMR (CDCl₃) δ 2.74 (3H, d), 7.05 (1H, q); m/z 237.37 (M+1)+；及び白い固形物としての６−クロロ−７−メチル−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（０．０７８ｇ）：1H NMR (CDCl₃) δ 2.49 (3H, d), 7.97 (1H, q); m/z 237.37 (M+1)+ の純粋な画分を得た。

実施例１３
４−（（４−（７−メチル−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾニトリルの製造
６−クロロ−７−メチル−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（０．０７８ｇ，０．３３ミリモル）及び１−（４−シアノベンジル）−ピペラジン（０．１９９ｇ，０．９９ミリモル）の混合物を使用して実施例１２の方法を繰り返して、４−（（４−（７−メチル−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（０．０９９ｇ，７５％）を得た。1H NMR (CDCl₃) δ 2.37 (3H, d), 2.53-2.63 (4H, m), 3.23-3.32 (4H, m), 3.57 (2H, s), 7.42 (2H, d), 7.57 (2H, d), 7.73-7.76 (1H, m); m/z 402.71 (M+1)+。

出発材料として使用する６−クロロ−７−メチル−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、実施例１２に記載のように製造した。

実施例１４
６−［４−［（４−クロロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
１−［（４−クロロフェニル）メチル］ピペラジン及び６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を一般合成法３によってそのまま反応させた。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XTerra C18 カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（４−クロロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO-d6) δ 2.48-2.51 (4H, m), 3.52 (2H, s), 3.56-3.62 (4H, m), 7.37 (4H, q), 7.57 (1H, d), 8.23 (1H, d) (DMSO によって不鮮明な 2.5 のシグナル); m/z = 397 [M+H]+。

実施例１５
６−［４−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピペラジン及び６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を一般合成法３によってそのまま反応させた。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XTerra C18 カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO-d6) δ 2.44-2.51 (4H, m), 3.47 (2H, s), 3.57-3.64 (4H, m), 3.75 (3H, s), 6.91 (2H, d), 7.25 (2H, d), 7.58 (1H, d), 8.24 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.5 のシグナル); m/z = 393 [M+H]+。

実施例１６
６−［４−（２，６−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
１−（２，６−ジメチルフェニル）ピペラジン及び６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を一般合成法３によってそのまま反応させた。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XTerra C18 カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−（２，６−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 2.31 (6H, s), 3.17 (4H, t), 3.73 (4H, t), 6.95-6.97 (1H, m), 7.00 (2H, d), 7.66 (1H, d), 8.27 (1H, d); m/z = 377 [M+H]+。
実施例１７
１−［４−［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェニル］エタノンの製造
１−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）エタノン及び６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を一般合成法３によってそのまま反応させた。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XTerra C18 カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、１−［４−［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェニル］エタノンを得た。

1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 2.47 (3H, s), 3.56 (4H, t), 3.79 (4H, t), 7.03-7.04 (2H, m), 7.66 (1H, d), 7.84-7.86 (2H, m), 8.30 (1H, d); m/z = 391 [M+H]+。
実施例１８
６−［４−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］ピペラジン及び６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を一般合成法３によってそのまま反応させた。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XTerra C18 カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 1.34-1.38 (2H, m), 2.02 (2H, q), 2.34 (2H, t), 2.42 (4H, t), 3.57 (4H, t), 4.01 (1H, t), 7.09-7.13 (4H, m), 7.32-7.35 (4H, m), 7.58 (1H, d), 8.23 (1H, d); m/z = 517 [M+H]+。

実施例１９
６−［４−（３，５−ジクロロピリジン−4-イル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペラジン及び６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を一般合成法３によってそのまま反応させた。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XTerra C18 カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 3.45-3.46 (4H, m), 3.78 (4H, t), 7.67 (1H, d), 8.30 (1H, d), 8.50 (2H, s); m/z = 418 [M+H]+。
実施例２０
１−フェニル−８−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンの製造
１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン及び６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を一般合成法３によってそのまま反応させた。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XTerra C18 カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、１−フェニル−８−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンを得た。

1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 1.79-1.81 (2H, m), 2.55 (2H, d), 3.79 (2H, d), 4.19-4.22 (2H, m), 4.63 (2H, s), 6.67 (2H, d), 6.71 (1H, t), 7.07-7.09 (2H, m), 7.66 (1H, d), 8.29 (1H, d), 8.81 (1H, s); m/z = 418 [M+H]+。

実施例２１
６−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン及び６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を一般合成法３によってそのまま反応させた。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XTerra C18 カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (300.132 MHz, DMSO-d6) δ 3.66-3.74 (4H, m), 3.76-3.85 (4H, m), 7.06 (2H, d), 7.64 (1H, d), 8.10 (2H, d), 8.30 (1H, d); m/z = 394 [M+H]+。
実施例２２
６−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
１−ベンズヒドリルピペラジン及び６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を一般合成法３によってそのまま反応させた。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Phenomenex Luna C18 100A カラム（１０μシリカ、直径２１ｍｍ，長さ１５０ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 2.46 (4H, t), 3.63 (4H, t), 4.40 (1H, s), 7.21-7.23 (2H, m), 7.32-7.34 (4H, m), 7.46-7.48 (4H, m), 7.54 (1H, d), 8.25 (1H, d); m/z = 439 [M+H]+。

実施例２３
６−（４−フェネチルピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
１−フェネチルピペラジン及び６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を一般合成法３によってそのまま反応させた。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XTerra C18 カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−（４−フェネチルピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 2.58-2.60 (6H, m), 2.79 (2H, t), 3.62 (4H, t), 7.18-7.21 (1H, m), 7.25-7.26 (2H, m), 7.28-7.30 (2H, m), 7.61 (1H, d), 8.25 (1H, d); m/z = 377 [M+H]+。

実施例２４
１−ピペリジン−１−イル−２−［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］エタノンの製造
２−ピペラジン−１−イル−１−ピペリジン−１−イルエタノン及び６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を一般合成法３によってそのまま反応させた。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XTerra C18 カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、１−ピペリジン−１−イル−２−［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］エタノンを得た。

1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (2H, s), 1.53 (2H, d), 1.58-1.61 (2H, m), 2.58 (4H, t), 3.21 (2H, s), 3.42 (2H, t), 3.48 (2H, t), 3.61 (4H, t), 7.60 (1H, d), 8.26 (1H, d); m/z = 398 [M+H]+。

実施例２５
６−［４−［（４−メトキシフェニル）−フェニルメチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
１−［（４−メトキシフェニル）−フェニルメチル］ピペラジン及び６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を一般合成法３によってそのまま反応させた。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XTerra C18 カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（４−メトキシフェニル）−フェニルメチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 2.45 (4H, t), 3.62 (4H, t), 3.72 (3H, s), 4.34 (1H, s), 6.88-6.90 (2H, m), 7.20-7.24 (1H, m), 7.31-7.33 (2H, m), 7.35-7.37 (2H, m), 7.44-7.45 (2H, m), 7.54 (1H, d), 8.25 (1H, d); m/z = 469 [M+H]+。

実施例２６
６−［４−［フェニル−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
１−［フェニル−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン及び６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を一般合成法３によってそのまま反応させた。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XTerra C18 カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［フェニル−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 2.45-2.49 (4H, m), 3.64 (4H, t), 4.57 (1H, s), 7.24-7.26 (1H, m), 7.35 (2H, t), 7.47-7.48 (2H, m), 7.54 (1H, d), 7.69-7.73 (4H, m), 8.26 (1H, d); m/z = 507 [M+H]+。

実施例２７
６−［４−（６−ブロモナフタレン−２−イル）スルホニルピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
１−（６−ブロモナフタレン−２−イル）スルホニルピペラジン及び６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を一般合成法３によってそのまま反応させた。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XTerra C18 カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−（６−ブロモナフタレン−２−イル）スルホニルピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 3.16 (4H, t), 3.72 (4H, t), 7.49 (1H, d), 7.81-7.83 (1H, m), 7.84-7.86 (1H, m), 8.16 (1H, d), 8.19 (1H, d), 8.21 (1H, d), 8.39 (1H, d), 8.52 (1H, d); m/z = 543 (Br) 帰属されず。

実施例２８
Ｎ−［［（９ａＲ）−２−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，６−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−２−メチルキノリン−４−アミンの製造
Ｎ−［［（９ａＲ）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，６−ａ］ピラジン−7-イル］メチル］−２−メチルキノリン−４−アミン及び６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を一般合成法３によってそのまま反応させた。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XTerra C18 カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、Ｎ−［［（９ａＲ）−２−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，６−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−２−メチルキノリン−４−アミンを得た。

1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 1.06-1.10 (1H, m), 1.24-1.26 (1H, m), 1.69-1.71 (1H, m), 1.79 (1H, d), 1.91-1.94 (1H, m), 1.96 (1H, d), 2.09-2.12 (1H, m), 2.17-2.21 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.70 (1H, d), 2.85-2.87 (1H, m), 2.98 (1H, d), 3.02-3.06 (1H, m), 3.15 (2H, t), 4.13 (1H, d), 4.19 (1H, d), 6.37 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.33-7.36 (1H, m), 7.56 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.68-7.69 (1H, m), 8.19 (1H, d), 8.25 (1H, d); m/z = 497 [M+H]+。

実施例２９
６−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン及び６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を一般合成法３によってそのまま反応させた。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XTerra C18 カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 3.13 (4H, t), 3.78 (4H, t), 7.01-7.04 (1H, m), 7.12-7.16 (1H, m), 7.22-7.25 (1H, m), 7.66 (1H, d), 8.29 (1H, d); m/z = 385 [M+H]+。

実施例３０
６−［４−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，４−ジアゼパン及び６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を一般合成法３によってそのまま反応させた。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XTerra C18 カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 2.04 (2H, d), 3.76 (2H, t), 3.80 (2H, t), 3.96 (2H, d), 4.02 (2H, s), 7.52 (1H, d), 7.96 (1H, s), 8.20 (1H, d), 8.29 (1H, d); m/z = 466 [M+H]+。

実施例３１
６−［４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシピリミジン−４−イル）イミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピペリジン−４−イルイミダゾール−４−イル］−２−メトキシピリミジン及び６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を一般合成法３によってそのまま反応させた。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XTerra C18 カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシピリミジン−４−イル）イミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 2.07-2.13 (2H, m), 2.19-2.21 (2H, m), 3.13 (2H, d), 3.98 (3H, s), 4.43-4.45 (2H, m), 4.76-4.79 (1H, m), 6.96 (1H, d), 7.16 (2H, d), 7.42-7.44 (2H, m), 7.67 (1H, d), 8.17 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.56 (1H, d); m/z = 540 [M+H]+。

実施例３２
６−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
１−（２−メチルフェニル）ピペラジン及び６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を一般合成法３によってそのまま反応させた。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XTerra C18 カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 2.32 (3H, s), 3.00 (4H, t), 3.77 (4H, t), 6.99-7.01 (1H, m), 7.06 (1H, d), 7.16-7.18 (1H, m), 7.20 (1H, d), 7.66 (1H, d), 8.28 (1H, d); m/z = 363 [M+H]+。

実施例３３
６−［４−［（２−クロロフェニル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１，４−ジアゼパン及び６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を一般合成法３によってそのまま反応させた。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XTerra C18 カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（２−クロロフェニル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO-d6) δ 1.81-1.92 (2H, m), 2.65-2.70 (2H, m), 2.77-2.83 (2H, m), 3.70 (2H, s), 3.71-3.76 (2H, m), 3.76-3.80 (2H, m), 7.18-7.27 (2H, m), 7.34 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.49 (1H, d), 8.21 (1H, d); m/z = 411 [M+H]+。

実施例３４
１−［２−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］ブタン−１−オンの製造
１−（２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）ブタン−１−オン及び６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を一般合成法３によってそのまま反応させた。この粗生成物を、溶出液としての水（０．２％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、１−［２−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］ブタン−１−オンを得た。

1H NMR (300.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (3H, t), 1.51 (2H, 六重項), 2.16-2.25 (2H, m), 2.94-3.19 (2H, m), 3.25-3.34 (1H, m), 3.35-3.50 (3H, m), 3.54-3.64 (1H, m), 3.66-3.83 (3H, m), 7.24 (1H, d), 8.22 (1H, d) (水によって一部不鮮明な 3.3 のシグナル); m/z = 369 [M+H]+。

実施例３５
（１Ｓ，５Ｒ）−３−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（１Ｓ，５Ｒ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を一般合成法３によってそのまま反応させた。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、（１Ｓ，５Ｒ）−３−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。

1H NMR (300.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (9H, s), 1.59-1.69 (2H, m), 1.76-1.89 (2H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 3.84-3.95 (2H, m), 4.18-4.25 (2H, m), 7.47 (1H, d), 8.20 (1H, d); m/z = 399 [M+H]+。

実施例３６
６−［４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
１−（３−メチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩及び６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を一般合成法４によってそのまま反応させた。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XTerra C18 カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 2.28 (3H, s), 3.76 (4H, t), 6.65 (1H, d), 6.80-6.81 (1H, m), 6.83 (1H, s), 7.13 (1H, t), 7.67 (1H, d), 8.29 (1H, d) (溶媒により不鮮明な数ピーク); m/z = 363 [M+H]+。

実施例３７
６−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
塩酸１−（２−クロロフェニル）ピペラジン水和物及び６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を一般合成法４によってそのまま反応させた。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XTerra C18 カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 3.15 (4H, t), 3.79 (4H, t), 7.08-7.11 (1H, m), 7.21-7.22 (1H, m), 7.32-7.35 (1H, m), 7.45-7.47 (1H, m), 7.67 (1H, d), 8.30 (1H, d); m/z = 383 [M+H]+。

実施例３８
６−［４−（６−クロロナフタレン−２−イル）スルホニルピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
１−（６−クロロナフタレン−２−イル）スルホニルピペラジン塩酸塩及び６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を一般合成法４によってそのまま反応させた。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XTerra C18 カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−（６−クロロナフタレン−２−イル）スルホニルピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 3.16 (4H, t), 3.72 (4H, t), 7.49 (1H, d), 7.71-7.72 (1H, m), 7.85-7.86 (1H, m), 8.16 (1H, d), 8.21 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.27 (1H, d), 8.53 (1H, d); m/z = 497 [M+H]+。

実施例３９
１−［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンの製造
１−ピペリジン−４−イル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン塩酸塩及び６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を一般合成法４によってそのまま反応させた。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XTerra C18 カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、１−［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンを得た。

1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 1.95-1.97 (2H, m), 2.53-2.57 (2H, m), 3.22 (1H, d), 4.25-4.28 (1H, m), 4.41-4.43 (2H, m), 5.16 (2H, s), 7.12-7.15 (1H, m), 7.30-7.31 (1H, m), 7.37 (1H, d), 7.39-7.41 (1H, m), 7.67 (1H, d), 8.26 (1H, d) (溶媒により不鮮明な数ピーク); m/z = 419 [M+H]+。

実施例４０
１−［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オンの製造
１−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン塩酸塩及び６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を一般合成法４によってそのまま反応させた。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Phenomenex Luna C18 100A カラム（１０μシリカ、直径２１ｍｍ，長さ１５０ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、１−［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オンを得た。

1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 1.83-1.85 (2H, m), 2.43-2.45 (2H, m), 2.61-2.67 (2H, m), 2.80 (2H, t), 3.15-3.18 (2H, m), 4.32-4.36 (1H, m), 4.39-4.41 (2H, m), 7.01-7.03 (1H, m), 7.23-7.26 (2H, m), 7.31 (1H, d), 7.66 (1H, d), 8.26 (1H, d); m/z = 417 [M+H]+。

実施例４１
６−（５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
（１Ｒ，４Ｒ）−６−ベンジル−３，６−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン二臭化水素酸塩及び６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を一般合成法４によってそのまま反応させた。この粗生成物を、溶出液としての水（０．２％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−（５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 1.83-1.84 (1H, m), 2.00 (1H, d), 2.88 (1H, d), 3.63 (2H, s), 3.73 (2H, s), 7.23 (1H, d), 7.29-7.31 (2H, m), 7.32 (3H, t), 8.21 (1H, d) (溶媒によって不鮮明な数ピーク); m/z = 375 [M+H]+。

実施例４２
６−［４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンのピリジン−２−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO-d6) δ 2.55-2.62 (4H, m), 3.61-3.66 (4H, m), 3.68 (2H, s), 7.26-7.32 (1H, m), 7.49 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.76-7.82 (1H, m), 8.25 (1H, d), 8.52 (1H, d); m/z = 364 [M+H]+。

実施例４３
３−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの３−ホルミルベンゾニトリルでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、３−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO-d6) δ 2.51-2.57 (4H, m), 3.60-3.66 (6H, m), 7.54-7.62 (2H, m), 7.71 (1H, d), 7.76 (1H, d), 7.79 (1H, s), 8.26 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.5 のシグナル); m/z = 388 [M+H]+。

実施例４４
４−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの４−ホルミルベンゾニトリルでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、４−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO-d6) δ 2.51-2.56 (4H, m), 3.59-3.68 (6H, m), 7.53-7.62 (3H, m), 7.82 (2H, d), 8.26 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.5 のシグナル); m/z = 388 [M+H]+。

実施例４５
６−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの４−フルオロベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO-d6) δ 2.48-2.52 (4H, m), 3.53 (2H, s), 3.58-3.66 (4H, m), 7.17 (2H, t), 7.34-7.41 (2H, m), 7.58 (1H, d), 8.25 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.5 のシグナル); m/z = 381 [M+H]+。

実施例４６
６−［４−［（２−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの２−メチルベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（２−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO-d6) δ 2.33 (3H, s), 2.49-2.53 (4H, m), 3.48 (2H, s), 3.56-3.61 (4H, m), 7.12-7.18 (3H, m), 7.25 (1H, d), 7.57 (1H, d), 8.23 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.5 のシグナル); m/z = 377 [M+H]+。

実施例４７
６−［４−［（４−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの４−メチルベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（４−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (3H, s), 2.45-2.51 (4H, m), 3.50 (2H, s), 3.56-3.65 (4H, m), 7.15 (2H, d), 7.22 (2H, d), 7.58 (1H, d), 8.24 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.5 のシグナル); m/z = 377 [M+H]+。

実施例４８
６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの１，３−ベンゾチアゾール−２−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.73 (4H, t), 3.66 (4H, t), 4.04 (2H, s), 7.40-7.43 (1H, m), 7.46-7.51 (1H, m), 7.60 (1H, d), 7.94 (1H, d), 8.06 (1H, d), 8.25 (1H, d); m/z = 420 [M+H]+。

実施例４９
６−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの１，３−ベンゾオキサゾール−２−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.72 (4H, t), 3.65 (4H, t), 3.97 (2H, s), 7.36-7.44 (2H, m), 7.59 (1H, d), 7.72-7.77 (2H, m), 8.25 (1H, d); m/z = 404 [M+H]+。
実施例５０
４−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］キノリンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンのキノリン−４−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、４−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］キノリンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.65 (4H, t), 3.64 (4H, t), 4.04 (2H, s), 7.56 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.63-7.67 (1H, m), 7.75-7.80 (1H, m), 8.05 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.33 (1H, d), 8.88 (1H, d); m/z = 414 [M+H]+。

実施例５１
６−［４−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの１，３−チアゾール−２−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.64 (4H, t), 3.63 (4H, t), 3.91 (2H, s), 7.58 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.73 (1H, d), 8.24 (1H, d); m/z = 370 [M+H]+。
実施例５２
６−［４−（１−ベンゾチオフェン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−（１−ベンゾチオフェン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.62 (4H, t), 3.65 (4H, t), 3.88 (2H, s), 7.30-7.38 (3H, m), 7.60 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.91 (1H, d), 8.25 (1H, d); m/z = 419 [M+H]+。

実施例５３
６−［４−（チアジアゾール−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンのチアジアゾール−４−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−（チアジアゾール−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.62 (4H, t), 3.63 (4H, t), 4.13 (2H, s), 7.59 (1H, d), 8.25 (1H, d), 9.10 (1H, s); m/z = 371 [M+H]+。
実施例５４
６−［４−［（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの１−メチルベンゾイミダゾール−２−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.62 (4H, t), 3.62 (4H, t), 3.85-3.89 (5H, m), 7.16-7.22 (1H, m), 7.22-7.28 (1H, m), 7.54 (1H, d), 7.57-7.62 (2H, m), 8.25 (1H, d); m/z = 417 [M+H]+。

実施例５５
６−［４−（ピラジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンのピラジン−２−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−（ピラジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.61 (4H, t), 3.64 (4H, t), 3.75 (2H, s), 7.60 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.57 (1H, d), 8.60-8.62 (1H, m), 8.74 (1H, d); m/z = 365 [M+H]+。

実施例５６
２−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］キノリンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンのキノリン−２−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、２−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］キノリンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.61 (4H, t), 3.63 (4H, t), 3.83 (2H, s), 7.55-7.60 (2H, m), 7.67 (1H, d), 7.71-7.76 (1H, m), 7.96 (2H, t), 8.23 (1H, d), 8.34 (1H, d); m/z = 414 [M+H]+。

実施例５７
６−［４−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの２−メチルスルホニルベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.60 (4H, t), 3.44 (3H, s), 3.62 (4H, t), 3.96 (2H, s), 7.58-7.67 (3H, m), 7.70-7.75 (1H, m), 7.99-8.02 (1H, m), 8.27 (1H, d); m/z = 441 [M+H]+。

実施例５８
６−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］キノキサリンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンのキノキサリン−６−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］キノキサリンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.59 (4H, t), 3.63 (4H, t), 3.81 (2H, s), 7.57 (1H, d), 7.86-7.89 (1H, m), 8.02 (1H, s), 8.07 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.91 (1H, d), 8.93 (1H, d); m/z = 415 [M+H]+。

実施例５９
２−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの２−ホルミルベンゾニトリルでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、２−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.59 (4H, t), 3.63 (4H, t), 3.74 (2H, s), 7.50 (1H, t), 7.60 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.69-7.74 (1H, m), 7.84 (1H, d), 8.26 (1H, d); m/z = 388 [M+H]+。

実施例６０
６−［４−（１−ベンゾチオフェン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの１−ベンゾチオフェン−３−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−（１−ベンゾチオフェン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.59 (4H, t), 3.62 (4H, t), 3.81 (2H, s), 7.36-7.44 (2H, m), 7.58 (1H, d), 7.63 (1H, s), 7.99 (1H, d), 8.03 (1H, d), 8.25 (1H, d); m/z = 419 [M+H]+。

実施例６１
６−［４−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの１，３−チアゾール−４−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.59 (4H, t), 3.62 (4H, t), 3.75 (2H, s), 7.56-7.61 (2H, m), 8.25 (1H, d), 9.06 (1H, d); m/z = 370 [M+H]+。
実施例６２
６−［４−［（２−クロロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの２−クロロベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（２−クロロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.59 (4H, t), 3.61-3.67 (6H, m), 7.30-7.34 (1H, m), 7.34-7.39 (1H, m), 7.44-7.47 (1H, m), 7.53-7.57 (1H, m), 7.60 (1H, d), 8.26 (1H, d); m/z = 397 [M+H]+。

実施例６３
６−［４−（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの１Ｈ−インドール−７−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.58 (4H, t), 3.64 (4H, t), 3.82 (2H, s), 6.44-6.46 (1H, m), 6.94-7.03 (2H, m), 7.33 (1H, t), 7.48 (1H, d), 7.58 (1H, d), 8.25 (1H, d), 10.84 (1H, s); m/z = 402 [M+H]+。

実施例６４
３−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］キノリンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンのキノリン−３−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、３−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］キノリンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.58 (4H, t), 3.63 (4H, t), 3.76 (2H, s), 7.55-7.62 (2H, m), 7.71-7.76 (1H, m), 7.97 (1H, d), 8.01 (1H, d), 8.21-8.26 (2H, m), 8.88 (1H, d); m/z = 414 [M+H]+。

実施例６５
５−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］イソキノリンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンのイソキノリン−５−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、５−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］イソキノリンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.58 (4H, t), 3.58 (4H, t), 3.95 (2H, s), 7.56 (1H, d), 7.61-7.66 (1H, m), 7.74 (1H, d), 8.06 (1H, d), 8.13 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.53 (1H, d), 9.31 (1H, s); m/z = 414 [M+H]+。

実施例６６
６−［４−（ナフタレン−１−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンのナフタレン−１−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−（ナフタレン−１−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.58 (4H, t), 3.58 (4H, t), 3.94 (2H, s), 7.43-7.58 (5H, m), 7.83-7.88 (1H, m), 7.90-7.94 (1H, m), 8.23 (1H, d), 8.29 (1H, d); m/z = 413 [M+H]+。

実施例６７
３−（トリフルオロメチル）−６−［４−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、３−（トリフルオロメチル）−６−［４−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.56 (4H, t), 3.64 (4H, t), 3.71 (2H, s), 7.50 (1H, t), 7.60 (1H, d), 7.67-7.75 (2H, m), 7.84 (1H, d), 8.26 (1H, d); m/z = 431 [M+H]+。

実施例６８
６−［４−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.56 (4H, t), 3.62 (4H, t), 3.67 (2H, s), 7.19-7.25 (2H, m), 7.32-7.35 (1H, m), 7.59 (1H, d), 8.25 (1H, d); m/z = 443 [M+H]+。
実施例６９
６−［４−［（１−メチルインドール−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの１−メチルインドール−２−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（１−メチルインドール−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.56 (4H, t), 3.59 (4H, t), 3.70 (2H, s), 3.78 (3H, s), 6.36 (1H, s), 6.99 (1H, t), 7.09-7.13 (1H, m), 7.40 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.57 (1H, d), 8.23 (1H, d); m/z = 416 [M+H]+。

実施例７０
６−［４−（チオフェン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンのチオフェン−２−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−（チオフェン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.55 (4H, t), 3.62 (4H, t), 3.77 (2H, s), 6.98-7.02 (2H, m), 7.45-7.47 (1H, m), 7.59 (1H, d), 8.25 (1H, d); m/z = 369 [M+H]+。
実施例７１
６−［４−［（１−メチルインドール−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの１−メチルインドール−３−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（１−メチルインドール−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.55 (4H, t), 3.60 (4H, t), 3.70 (2H, s), 3.77 (3H, s), 7.04 (1H, t), 7.15 (1H, t), 7.26 (1H, s), 7.40 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.67 (1H, d), 8.23 (1H, d) (DMSO 下にある2.55 のシグナル); m/z = 416 [M+H]+。

実施例７２
６−［４−［（２−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの２−フルオロベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（２−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.55 (4H, t), 3.59-3.65 (6H, m), 7.16-7.23 (2H, m), 7.32-7.38 (1H, m), 7.43-7.48 (1H, m), 7.58 (1H, d), 8.25 (1H, d) (DMSO 下にある 2.55 のシグナル); m/z = 381 [M+H]+。

実施例７３
６−［４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンのピリジン−４−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.54 4H, t), 3.60 (2H, s), 3.64 (4H, t), 7.37 (2H, m), 7.59 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.52-8.55 (2H, m) (DMSO によって一部不鮮明な 2.54 のシグナル); m/z = 364 [M+H]+。

実施例７４
６−［４−［（３−メチルスルホニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの３−メチルスルホニルベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（３−メチルスルホニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.53 (4H, t), 3.21 (3H, s), 3.62 (4H, t), 3.66 (2H, s), 7.57 (1H, d), 7.63 (1H, t), 7.69 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.88 (1H, s), 8.24 (1H, d); m/z = 441 [M+H]+。

実施例７５
６−［４−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの２−メトキシベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.52 (4H, t), 3.53 (2H, s), 3.60 (4H, t), 3.77 (3H, s), 6.90-6.95 (1H, m), 6.98 (1H, d), 7.21-7.26 (1H, m), 7.31-7.35 (1H, m), 7.56 (1H, d), 8.22 (1H, d); m/z = 393 [M+H]+。

実施例７６
６−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.52 (4H, t), 3.50 (2H, s), 3.59 (4H, t), 4.19-4.25 (4H, m), 6.73-6.80 (2H, m), 6.87-6.89 (1H, m), 7.56 (1H, d), 8.22 (1H, d); m/z = 421 [M+H]+。

実施例７７
６−［４−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.52-2.54 (4H, m), 3.58-3.63 (6H, m), 6.38-6.41 (1H, m), 7.06-7.10 (1H, m), 7.32 (1H, t), 7.35 (1H, d), 7.47 (1H, s), 7.58 (1H, d), 8.24 (1H, d), 11.02 (1H, s) (DMSO 下に 2.52 のシグナル); m/z = 402 [M+H]+。

実施例７８
６−［４−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.51-2.55 (4H, m), 3.60-3.64 (6H, m), 6.38-6.41 (1H, m), 6.96-7.00 (1H, m), 7.31 (1H, t), 7.35 (1H, s), 7.49 (1H, d), 7.58 (1H, d), 8.24 (1H, d), 10.99 (1H, s) (DMSO 下に 2.51 のシグナル); m/z = 402 [M+H]+。

実施例７９
６−［４−（フラン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンのフラン−２−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−（フラン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.51-2.55 (4H, m), 3.58 (2H, s), 3.61 (4H, t), 6.33 (1H, d), 6.40-6.44 (1H, m), 7.58 (1H, d), 7.60-7.62 (1H, m), 8.25 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.51 のシグナル); m/z = 353 [M+H]+。

実施例８０
６−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.51-2.54 (4H, m), 3.51-3.65 (6H, m), 6.18 (1H, s), 7.41 (0H, s), 7.55-7.70 (2H, m), 8.24 (1H, d) (DMSO によって不鮮明な 2.51 のシグナル); m/z = 353 [M+H]+。

実施例８１
６−［４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンのピリジン−３−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.50-2.53 (4H, m), 3.57 (2H, s), 3.60 (4H, t), 7.34-7.39 (1H, m), 7.57 (1H, d), 7.71-7.76 (1H, m), 8.23 (1H, d), 8.46-8.49 (1H, m), 8.52 (1H, d) (DMSO ピークによって不鮮明な 2.5 のシグナル); m/z = 364 [M+H]+。

実施例８２
６−［４−［（３−メトキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの３−メトキシベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（３−メトキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.49-2.51 (4H, m), 3.50 (2H, s), 3.60 (4H, t), 3.74 (3H, s), 6.81-6.84 (1H, m), 6.87-6.91 (2H, m), 7.24 (1H, t), 7.56 (1H, d), 8.23 (1H, d) (DMSO によって不鮮明な 2.49 のシグナル); m/z = 393 [M+H]+。

実施例８３
６−［４−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.48 (4H, t), 3.48 (2H, s), 3.60 (4H, t), 5.89-5.92 (1H, m), 5.94 (1H, q), 6.64-6.67 (1H, m), 7.58 (1H, d), 8.24 (1H, d), 10.68 (1H, s) (DMSO によって一部不鮮明な 2.48 のシグナル); m/z = 352 [M+H]+。

実施例８４
６−［４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.47-2.51 (4H, m), 3.17 (2H, t), 3.45 (2H, s), 3.60 (4H, t), 4.51 (2H, t), 6.71 (1H, d), 7.02 (1H, d), 7.19 (1H, s), 7.58 (1H, d), 8.25 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.47 のシグナル); m/z = 405 [M+H]+。

実施例８５
６−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.47-2.50 (4H, m), 3.46 (2H, s), 3.61 (4H, t), 6.00 (2H, s), 6.77-6.80 (1H, m), 6.86 (1H, d), 6.90 (1H, d), 7.58 (1H, d), 8.25 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.47 のシグナル); m/z = 407 [M+H]+。

実施例８６
６−［４−（チオフェン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンのチオフェン−３−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−（チオフェン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.47-2.49 (4H, m), 3.54 (2H, s), 3.59 (4H, t), 7.05-7.08 (1H, m), 7.32-7.35 (1H, m), 7.47-7.50 (1H, m), 7.56 (1H, d), 8.23 (1H, d)(一部 DMSO 下にある 2.47 のシグナル); m/z = 369 [M+H]+。

実施例８７
６−［４−［（１−メチルピロール−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの１−メチルピロール−２−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（１−メチルピロール−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.46 (4H, t), 3.44 (2H, s), 3.57 (4H, t), 3.60 (3H, s), 5.86-5.90 (2H, m), 6.67 (1H, t), 7.56 (1H, d), 8.23 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.46 のシグナル); m/z = 366 [M+H]+。

実施例８８
６−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.46 (4H, t), 3.40 (2H, s), 3.58 (4H, t), 4.21 (4H, s), 6.74-6.77 (1H, m), 6.78 (1H, s), 6.79 (1H, d), 7.56 (1H, d), 8.22 (1H, d) (一部 DMSO 下にある 2.46 のシグナル); m/z = 421 [M+H]+。

実施例８９
６−［４−［（３−メチルイミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの３−メチルイミダゾール−４−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（３−メチルイミダゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.46-2.50 (4H, m), 3.49 (2H, s), 3.58 (4H, t), 3.62 (3H, s), 6.77 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.57 (1H, d), 8.23 (1H, d) (DMSO 下にある 2.46 のシグナル); m/z = 367 [M+H]+。

実施例９０
６−［４−（フラン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンのフラン−３−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−（フラン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.46-2.49 (4H, m), 3.39 (2H, s), 3.59 (4H, t), 6.43-6.45 (1H, m), 7.56 (1H, s), 7.57-7.59 (1H, m), 7.61 (1H, t), 8.23 (1H, d) (DMSO によって不鮮明な 2.46 のシグナル); m/z = 353 [M+H]+。

実施例９１
６−［４−［（３−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの３−メチルベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（３−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.29 (3H, s), 2.47 (4H, t), 3.48 (2H, s), 3.59 (4H, t), 7.06 (1H, d), 7.10 (1H, d), 7.13 (1H, s), 7.21 (1H, t), 7.56 (1H, d), 8.22 (1H, d) (DMSO によって不鮮明な 2.29 のシグナル); m/z = 377 [M+H]+。

実施例９２
６−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (300.132 MHz, DMSO-d6) δ 2.60-2.67 (4H, m), 3.61-3.69 (4H, m), 3.81 (2H, s), 7.09-7.21 (2H, m), 7.43-7.48 (1H, m), 7.53-7.62 (2H, m), 8.25 (1H, d), 12.33 (1H, s); m/z = 403 [M+H]+。

実施例９３
６−［４−（１−ベンゾフラン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの１−ベンゾフラン−２−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−（１−ベンゾフラン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (300.132 MHz, DMSO-d6) δ 2.58-2.67 (4H, m), 3.59-3.68 (4H, m), 3.76 (2H, s), 6.82 (1H, s), 7.18-7.32 (2H, m), 7.52-7.63 (3H, m), 8.24 (1H, d); m/z = 403 [M+H]+。

実施例９４
６−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (300.132 MHz, DMSO-d6) δ 2.51-2.59 (4H, m), 3.54-3.65 (4H, m), 3.71 (2H, s), 6.95-7.03 (1H, m), 7.04-7.12 (1H, m), 7.26 (1H, d), 7.36 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.66 (1H, d), 8.22 (1H, d), 10.94 (1H, s) (DMSO によって一部不鮮明な 2.5 のシグナル); m/z = 402 [M+H]+。

実施例９５
３−（トリフルオロメチル）−６−［４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、３−（トリフルオロメチル）−６−［４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (300.132 MHz, DMSO-d6) δ 2.50-2.57 (4H, m), 3.57-3.69 (6H, m), 7.54-7.71 (5H, m), 8.25 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.5 のシグナル); m/z = 431 [M+H]+。

実施例９６
６−［４−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの３−フルオロベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．０５％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径２１ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (300.132 MHz, DMSO-d6) δ 2.50-2.56 (4H, m), 3.57 (2H, s), 3.59-3.66 (4H, m), 7.05-7.21 (3H, m), 7.34-7.44 (1H, m), 7.58 (1H, d), 8.25 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.5 のシグナル); m/z = 381 [M+H]+。

実施例９７
６−［４−［（３−クロロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの３−クロロベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法５に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．０５％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径２１ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（３−クロロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (300.132 MHz, DMSO-d6) δ 2.50-2.54 (4H, m), 3.56 (2H, s), 3.59-3.66 (4H, m), 7.27-7.43 (4H, m), 7.58 (1H, d), 8.25 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.5 のシグナル); m/z = 397 [M+H]+。

実施例９８
６−［４−［（４，５−ジメチルフラン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの４，５−ジメチルフラン−２−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法６に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（４，５−ジメチルフラン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 1.88 (3H, s), 2.15 (3H, s), 3.45 (2H, s), 3.60 (4H, t), 6.07 (1H, s), 7.58 (1H, d), 8.24 (1H, d) (溶媒によって不鮮明な数ピーク); m/z = 381 [M+H]+。

実施例９９
６−［４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンのシクロヘキサンカルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法６に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 0.84-0.89 (2H, m), 1.15-1.18 (1H, m), 1.20-1.26 (2H, m), 1.51-1.54 (1H, m), 1.63-1.69 (3H, m), 1.76 (2H, d), 2.14 (2H, d), 2.46 (4H, t), 3.60 (4H, t), 7.59 (1H, d), 8.24 (1H, d); m/z = 369 [M+H]+。

実施例１００
６−［４−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Phenomenex Luna C18 100A （１０μシリカ、直径２１ｍｍ，長さ１５０ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (300.132 MHz, DMSO-d6) δ 2.50-2.55 (4H, m), 3.56 (2H, s), 3.58-3.65 (4H, m), 7.14-7.20 (1H, m), 7.33-7.40 (2H, m), 7.58 (1H, d), 8.25 (1H, d) (DMSO によって不鮮明な 2.5 のシグナル); m/z = 443 [M+H]+。

実施例１０１
６−［４−（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．０５％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径２１ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (500.133 MHz, DMSO-d6) δ 2.52-2.58 (4H, m), 3.58-3.65 (4H, m), 3.68 (2H, s), 6.29 (1H, s), 6.93 (1H, t), 7.02 (1H, t), 7.31 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.57 (1H, d), 8.22 (1H, d), 11.00 (1H, s); m/z = 402 [M+H]+。

実施例１０２
６−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの１，３−ベンゾジオキソール−４−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．０５％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径２１ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (500.133 MHz, DMSO-d6) δ 2.49-2.54 (4H, m), 3.51 (2H, s), 3.57-3.61 (4H, m), 5.98 (2H, s), 6.79-6.86 (3H, m), 7.56 (1H, d), 8.22 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.5 のシグナル); m/z = 407 [M+H]+。

実施例１０３
５−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］キノキサリンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンのキノキサリン−５−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．０５％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径２１ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、５−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］キノキサリンを得た。

1H NMR (500.133 MHz, DMSO-d6) δ 2.60-2.66 (4H, m), 3.60-3.66 (4H, m), 4.24 (2H, s), 7.57 (1H, d), 7.85-7.90 (1H, m), 7.95 (1H, d), 8.03 (1H, s), 8.23 (1H, d), 8.96 (2H, s); m/z = 415 [M+H]+。

実施例１０４
６−［４−（１Ｈ−ピロール−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．０５％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径２１ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−（１Ｈ−ピロール−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (500.133 MHz, DMSO-d6) δ 2.43-2.48 (4H, m), 3.36 (2H, s), 3.54-3.60 (4H, m), 5.96 (1H, s), 6.63 (1H, s), 6.65-6.68 (1H, m), 7.56 (1H, d), 8.21 (1H, d), 10.57 (1H, s); m/z = 352 [M+H]+。

実施例１０５
６−［４−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの３−（４−メチルフェノキシ）ベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (3H, s), 2.49-2.52 (4H, m), 3.53 (2H, s), 3.60 (4H, t), 6.86-6.88 (1H, m), 6.92-6.94 (2H, m), 6.96 (1H, s), 7.08 (1H, d), 7.21 (2H, d), 7.34 (1H, t), 7.58 (1H, d), 8.25 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.5 のシグナル); m/z = 469 [M+H]+。

実施例１０６
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］アニリンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの４−ジメチルアミノベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］アニリンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.45-2.49 (4H, t), 2.88 (6H, s), 3.31 (2H, s), 3.60 (4H, t), 6.70 (2H, d), 7.13 (2H, d), 7.58 (1H, d), 8.24 (1H, d) (水によって不鮮明なベンジルシグナル); m/z = 406 [M+H]+。

実施例１０７
Ｎ−［４−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］フェニル］アセトアミドの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンのＮ−（４−ホルミルフェニル）アセトアミドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、Ｎ−［４−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］フェニル］アセトアミドを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.04 (3H, s), 2.50 (4H, t), 3.48 (2H, s), 3.61 (4H, t), 7.24 (2H, d), 7.54 (2H, d), 7.58 (1H, d), 8.25 (1H, d), 9.90 (1H, s) (DMSO によって一部不鮮明な 2.5 のシグナル); m/z = 420 [M+H]+。

実施例１０８
６−［４−［（４−エトキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの４−エトキシベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（４−エトキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (3H, t), 2.48 (4H, t), 3.47 (2H, s), 3.60 (4H, t), 4.02 (2H, q), 6.89 (2H, d), 7.23 (2H, d), 7.58 (1H, d), 8.24 (1H, d); m/z = 407 [M+H]+。

実施例１０９
６−［４−［（４−ブトキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの４−ブトキシベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（４−ブトキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (3H, t), 1.41-1.48 (2H, m), 1.67-1.73 (2H, m), 2.48 (4H, t), 3.47 (2H, s), 3.60 (4H, t), 3.96 (2H, t), 6.89 (2H, d), 7.22 (2H, d), 7.58 (1H, d), 8.24 (1H, d); m/z = 435 [M+H]+。

実施例１１０
６−［４−［（３−ニトロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの３−ニトロベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（３−ニトロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.57 (4H, t), 3.62 (4H, t), 3.71 (2H, s), 7.57 (1H, d), 7.64 (1H, t), 7.80 (1H, d), 8.12-8.15 (1H, m), 8.21 (1H, s), 8.24 (1H, d); m/z = 408 [M+H]+。

実施例１１１
６−［４−［（４−ニトロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの４−ニトロベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（４−ニトロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.56 (4H, t), 3.64 (4H, t), 3.71 (2H, s), 7.60 (1H, d), 7.65 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.26 (1H, d); m/z = 408 [M+H]+。
実施例１１２
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［４−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］フェノキシ］プロパン−１−アミンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［４−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］フェノキシ］プロパン−１−アミンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.81-1.87 (2H, m), 2.15 (6H, s), 2.36 (2H, t), 2.49 (4H, t), 3.47 (2H, s), 3.60 (4H, t), 3.98 (2H, t), 6.89 (2H, d), 7.23 (2H, d), 7.58 (1H, d), 8.25 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.49 のシグナル); m/z = 464 [M+H]+。

実施例１１３
６−［４−［（４−ピロリジン−１−イルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの４−ピロリジン−１−イルベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Phenomenex Luna C18 100A （１０μシリカ、直径２１ｍｍ，長さ１５０ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（４−ピロリジン−１−イルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (300.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.92-1.97 (4H, m), 2.46 (4H, t), 3.21 (4H, t), 3.40 (2H, s), 3.59 (4H, t), 6.50 (2H, d), 7.10 (2H, d), 7.57 (1H, d), 8.23 (1H, d); m/z = 432 [M+H]+。

実施例１１４
６−［４−［［４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシ］フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシ］ベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［［４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシ］フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (9H, s), 2.48-2.52 (4H, m), 3.50 (2H, s), 3.61 (4H, t), 6.94 (2H, d), 7.24 (2H, d), 7.58 (1H, d), 8.25 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.50 のシグナル); m/z = 435 [M+H]+。

実施例１１５
６−［４−［（４−プロパン−２−イルオキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの４−プロパン−２−イルオキシベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（４−プロパン−２−イルオキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (6H, d), 2.49 (4H, t), 3.46 (2H, s), 3.61 (4H, t), 4.56-4.61 (1H, m), 6.88 (2H, d), 7.22 (2H, d), 7.58 (1H, d), 8.25 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.49 のシグナル); m/z = 421 [M+H]+。

実施例１１６
３−（トリフルオロメチル）−６−［４−［［３−（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの３−（トリフルオロメチルスルファニル）ベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、３−（トリフルオロメチル）−６−［４−［［３−（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.52-2.55 (4H, m), 3.63 (6H, d), 7.54 (1H, t), 7.59 (2H, d), 7.64 (1H, d), 7.70 (1H, s), 8.26 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.54 のシグナル); m/z = 463 [M+H]+。

実施例１１７
６−［４−［（４−ピリジン−３−イルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの４−ピリジン−３−イルベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（４−ピリジン−３−イルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.56 (4H, t), 3.62 (2H, s), 3.64 (4H, t), 7.48-7.51 (3H, m), 7.59 (1H, d), 7.72 (2H, d), 8.07-8.10 (1H, m), 8.26 (1H, d), 8.57-8.58 (1H, m), 8.91 (1H, d); m/z = 440 [M+H]+。

実施例１１８
６−［４−［（３−ブロモフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの３−ブロモベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（３−ブロモフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.50-2.54 (4H, m), 3.56 (2H, s), 3.63 (4H, t), 7.32 (1H, t), 7.35-7.37 (1H, m), 7.47-7.49 (1H, m), 7.55 (1H, s), 7.59 (1H, d), 8.25 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.52 のシグナル); m/z = 441 (Br) 帰属されず。

実施例１１９
６−［４−［［３−（４−クロロフェノキシ）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの３−（４−クロロフェノキシ）ベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［［３−（４−クロロフェノキシ）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.51-2.53 (4H, m), 3.56 (2H, s), 3.61 (4H, t), 6.94-6.96 (1H, m), 7.03-7.06 (3H, m), 7.15 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.43-7.46 (2H, m), 7.59 (1H, d), 8.25 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.52 のシグナル); m/z = 489 [M+H]+。

実施例１２０
６−［４−［［３−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの３−（４−メトキシフェノキシ）ベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［［３−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.49-2.51 (4H, m), 3.52 (2H, s), 3.60 (4H, t), 3.76 (3H, s), 6.81-6.83 (1H, m), 6.93 (1H, s), 6.96-6.98 (2H, m), 7.01-7.02 (2H, m), 7.05 (1H, d), 7.31 (1H, t), 7.58 (1H, d), 8.25 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.50 のシグナル); m/z = 485 [M+H]+。

実施例１２１
４−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］安息香酸メチルの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの４−ホルミル安息香酸メチルでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、４−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］安息香酸メチルを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.53 (4H, t), 3.62-3.64 (6H, m), 3.86 (3H, s), 7.51 (2H, d), 7.59 (1H, d), 7.95 (2H, d), 8.25 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.53 のシグナル); m/z = 421 [M+H]+。

実施例１２２
６−［４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (9H, s), 2.49-2.51 (4H, m), 3.51 (2H, s), 3.61 (4H, t), 7.26 (2H, d), 7.37 (2H, d), 7.58 (1H, d), 8.25 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.50 のシグナル); m/z = 419 [M+H]+。

実施例１２３
６−［４−［［４−（２−メチルプロピル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの４−（２−メチルプロピル）ベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［［４−（２−メチルプロピル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (6H, d), 1.81-1.86 (1H, m), 2.44 (2H, d), 2.48-2.51 (4H, m), 3.51 (2H, s), 3.61 (4H, t), 7.13 (2H, d), 7.24 (2H, d), 7.58 (1H, d), 8.25 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.49 のシグナル); m/z = 419 [M+H]+。

実施例１２４
６−［４−［［６−（４−メチルフェニル）スルファニルピリジン−３−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの６−（４−メチルフェニル）スルファニルピリジン−３−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［［６−（４−メチルフェニル）スルファニルピリジン−３−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.38 (3H, s), 2.48-2.51 (4H, m), 3.51 (2H, s), 3.60 (4H, t), 6.89 (1H, d), 7.32 (2H, d), 7.48 (2H, d), 7.59 (2H, d), 8.25 (1H, d), 8.34-8.34 (1H, m) (DMSO によって一部不鮮明な 2.50 のシグナル); m/z = 486 [M+H]+。

実施例１２５
６−［４−［［３−（４−フルオロフェニル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの３−（４−フルオロフェニル）ベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［［３−（４−フルオロフェニル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.56 (4H, t), 3.63-3.64 (6H, m), 7.28-7.32 (2H, m), 7.35 (1H, d), 7.45 (1H, t), 7.57 (3H, d), 7.70-7.73 (2H, m), 8.25 (1H, d); m/z = 457 [M+H]+。

実施例１２６
６−［４−［［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの４−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.51-2.53 (4H, m), 3.52 (2H, s), 3.62 (4H, t), 6.97 (2H, d), 7.05-7.09 (2H, m), 7.21-7.26 (2H, m), 7.34 (2H, d), 7.59 (1H, d), 8.26 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.51 のシグナル); m/z = 473 [M+H]+。

実施例１２７
６−［４−［（４−ブロモフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの４−ブロモベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（４−ブロモフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.49-2.52 (4H, m), 3.53 (2H, s), 3.62 (4H, t), 7.31 (2H, d), 7.54 (2H, d), 7.58 (1H, d), 8.25 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.50 のシグナル); m/z = 443 (Br) 帰属されず。

実施例１２８
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］アニリンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの４−ジエチルアミノベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］アニリンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (6H, t), 2.47 (4H, t), 3.39 (2H, s), 3.60 (4H, t), 6.62 (2H, d), 7.09 (2H, d), 7.58 (1H, d), 8.24 (1H, d) (水によって不鮮明なアミノメチレンシグナル); m/z = 434 [M+H]+。

実施例１２９
６−［４−［（４−メチルスルファニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの４−メチルスルファニルベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（４−メチルスルファニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.48 (3H, s), 2.49-2.51 (4H, m), 3.51 (2H, s), 3.61 (4H, t), 7.25 (2H, d), 7.29 (2H, d), 7.58 (1H, d), 8.25 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.50 のシグナル); m/z = 409 [M+H]+。

実施例１３０
６−［４−［（４−プロパン−２−イルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの４−プロパン−２−イルベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（４−プロパン−２−イルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (6H, d), 2.48-2.51 (4H, m), 2.86-2.91 (1H, m), 3.50 (2H, s), 3.61 (4H, t), 7.21 (2H, d), 7.25 (2H, d), 7.58 (1H, d), 8.25 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.49 のシグナル); m/z = 405 [M+H]+。

実施例１３１
６−［４−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.51-2.54 (4H, m), 3.58 (2H, s), 3.62 (4H, t), 7.34 (2H, d), 7.48 (2H, d), 7.59 (1H, d), 8.26 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.52 のシグナル); m/z = 447 [M+H]+。

実施例１３２
６−［４−［［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの４−（４−クロロフェノキシ）ベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.51-2.54 (4H, m), 3.54 (2H, s), 3.62 (4H, t), 7.01-7.04 (4H, m), 7.36-7.38 (2H, m), 7.42-7.45 (2H, m), 7.59 (1H, d), 8.26 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.52 のシグナル); m/z = 489 [M+H]+。

実施例１３３
６−［４−［（４−エチニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの４−エチニルベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（４−エチニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.50-2.53 (4H, m), 3.57 (2H, s), 3.62 (4H, t), 7.36 (2H, d), 7.46 (2H, d), 7.59 (1H, d), 8.25 (1H, d) (DMSO によって不鮮明な 2.52 のシグナル); m/z = 387 [M+H]+。

実施例１３４
６−［４−［（４−ピリジン−２−イルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの４−ピリジン−２−イルベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（４−ピリジン−２−イルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.56 (4H, t), 3.62 (2H, s), 3.64 (4H, t), 7.34-7.37 (1H, m), 7.47 (2H, d), 7.60 (1H, d), 7.87-7.91 (1H, m), 7.96 (1H, d), 8.07 (2H, d), 8.25 (1H, d), 8.67-8.68 (1H, m); m/z = 440 [M+H]+。

実施例１３５
６−［４−［（４−エチルスルホニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの４−エチルスルホニルベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（４−エチルスルホニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (3H, t), 2.55 (4H, t), 3.24-3.29 (2H, m), 3.64 (4H, t), 3.68 (2H, s), 7.59 (1H, d), 7.64 (2H, d), 7.87 (2H, d), 8.26 (1H, d) (水によって一部不鮮明な 3.27 のシグナル); m/z = 455 [M+H]+。

実施例１３６
６−［４−［（３−プロプ−２−エノキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの３−プロプ−２−エノキシベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（３−プロプ−２−エノキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.50-2.53 (4H, m), 3.52 (2H, s), 3.62 (4H, t), 4.56-4.58 (2H, m), 5.25-5.28 (1H, m), 5.38-5.43 (1H, m), 6.02-6.09 (1H, m), 6.85-6.87 (1H, m), 6.92 (2H, d), 7.25 (1H, t), 7.59 (1H, d), 8.25 (1H, d) (DMSO によって不鮮明な 2.51 のシグナル); m/z = 419 [M+H]+。

実施例１３７
６−［４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの６−クロロピリジン−３−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.52-2.55 (4H, m), 3.60 (2H, s), 3.62 (4H, t), 7.51 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.82-7.84 (1H, m), 8.25 (1H, d), 8.37 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.53 のシグナル); m/z = 398 [M+H]+。

実施例１３８
Ｎ−［３−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］フェニル］アセトアミドの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンのＮ−（３−ホルミルフェニル）アセトアミドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、Ｎ−［３−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］フェニル］アセトアミドを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.04 (3H, s), 2.50-2.53 (4H, m), 3.51 (2H, s), 3.62 (4H, t), 7.00 (1H, d), 7.25 (1H, t), 7.51 (1H, d), 7.56-7.61 (2H, m), 8.25 (1H, d), 9.90 (1H, s) (DMSO によって不鮮明な 2.51 のシグナル); m/z = 420 [M+H]+。

実施例１３９
６−［４−［（４−プロプ−２−エノキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの４−プロプ−２−エノキシベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（４−プロプ−２−エノキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.49 (4H, t), 3.47 (2H, s), 3.61 (4H, t), 4.55-4.57 (2H, m), 5.25-5.28 (1H, m), 5.38-5.42 (1H, m), 6.02-6.09 (1H, m), 6.92 (2H, d), 7.24 (2H, d), 7.58 (1H, d), 8.25 (1H, d); m/z = 419 [M+H]+。

実施例１４０
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］フェノキシ］エタンアミンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの４−（２−ジメチルアミノエトキシ）ベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］フェノキシ］エタンアミンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.22 (6H, s), 2.47-2.51 (4H, m), 2.62 (2H, t), 3.47 (2H, s), 3.61 (4H, t), 4.04 (2H, t), 6.91 (2H, d), 7.23 (2H, d), 7.58 (1H, d), 8.25 (1H, d); m/z = 450 [M+H]+。

実施例１４１
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］ベンズアミドの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの４−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］ベンズアミドを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.52-2.55 (4H, m), 2.90-3.02 (6H, m), 3.59 (2H, s), 3.63 (4H, t), 7.37-7.41 (4H, m), 7.59 (1H, d), 8.25 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.53 のシグナル); m/z = 434 [M+H]+。

実施例１４２
６−［４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの６−メトキシピリジン−３−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.49-2.52 (4H, m), 3.50 (2H, s), 3.61 (4H, t), 3.85 (3H, s), 6.81 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.66-7.68 (1H, m), 8.09 (1H, d), 8.25 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.50 のシグナル); m/z = 394 [M+H]+。

実施例１４３
６−［４−［（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの６−モルホリン−４−イルピリジン−３−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.47-2.51 (4H, m), 3.41-3.45 (6H, m), 3.60 (4H, t), 3.70 (4H, t), 6.83 (1H, d), 7.51-7.54 (1H, m), 7.58 (1H, d), 8.05 (1H, d), 8.25 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.49 のシグナル。水によって歪められた数ピーク); m/z = 449 [M+H]+。

実施例１４４
６−［４−［（６−フェノキシピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの６−フェノキシピリジン−３−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（６−フェノキシピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.51-2.54 (4H, m), 3.54 (2H, s), 3.62 (4H, t), 7.02 (1H, d), 7.12-7.14 (2H, m), 7.20-7.23 (1H, m), 7.41-7.44 (2H, m), 7.59 (1H, d), 7.81-7.83 (1H, m), 8.09 (1H, d), 8.25 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.52 のシグナル); m/z = 456 [M+H]+。

実施例１４５
６−［４−［（３−エチニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの３−エチニルベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（３−エチニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.50-2.53 (4H, m), 3.55 (2H, s), 3.62 (4H, t), 4.17 (1H, s), 7.37-7.41 (3H, m), 7.45 (1H, s), 7.58 (1H, d), 8.25 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.52 のシグナル); m/z = 387 [M+H]+。

実施例１４６
Ｎ−［４−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンのＮ−（４−ホルミルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、Ｎ−［４−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (9H, s), 2.48 (4H, t), 3.46 (2H, s), 3.61 (4H, t), 7.20 (2H, d), 7.42 (2H, d), 7.58 (1H, d), 8.24 (1H, d), 9.29 (1H, s); m/z = 478 [M+H]+。

実施例１４７
６−［４−［（６−エトキシピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの６−エトキシピリジン−３−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（６−エトキシピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (3H, t), 2.48-2.51 (4H, m), 3.49 (2H, s), 3.61 (4H, t), 4.30 (2H, q), 6.78 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.64-7.67 (1H, m), 8.06 (1H, d), 8.25 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.49 のシグナル); m/z = 408 [M+H]+。

実施例１４８
６−［４−［（６−プロパン−２−イルオキシピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの６−プロパン−２−イルオキシピリジン−３−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（６−プロパン−２−イルオキシピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (6H, d), 2.49-2.52 (4H, m), 3.48 (2H, s), 3.61 (4H, t), 5.21-5.26 (1H, m), 6.72 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.62-7.65 (1H, m), 8.06 (1H, d), 8.25 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.50 のシグナル); m/z = 422 [M+H]+。

実施例１４９
［３−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］フェニル］メタノールの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの３−（ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、［３−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］フェニル］メタノールを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.50-2.53 (4H, m), 3.54 (2H, s), 3.62 (4H, t), 4.51 (2H, d), 5.15 (1H, t), 7.21 (2H, t), 7.28-7.32 (2H, m), 7.59 (1H, d), 8.25 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.51 のシグナル); m/z = 393 [M+H]+。

実施例１５０
Ｎ−［３−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］フェニル］メタンスルホンアミドの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンのＮ−（３−ホルミルフェニル）メタンスルホンアミドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、Ｎ−［３−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］フェニル］メタンスルホンアミドを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.51-2.54 (4H, m), 2.99 (3H, s), 3.53 (2H, s), 3.62 (4H, t), 7.08 (1H, d), 7.13 (1H, d), 7.22 (1H, s), 7.31 (1H, t), 7.59 (1H, d), 8.25 (1H, d), 9.69 (1H, s) (DMSO によって一部不鮮明な 2.52 のシグナル); m/z = 456 [M+H]+。

実施例１５１
メタンスルホン酸［３−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］フェニル］の製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンのメタンスルホン酸（３−ホルミルフェニル）での還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、メタンスルホン酸［３−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］フェニル］を得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.52-2.56 (4H, m), 3.36 (3H, s), 3.61-3.64 (6H, m), 7.26-7.28 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.37 (1H, d), 7.47 (1H, t), 7.59 (1H, d), 8.25 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.54 のシグナル。水によって歪められたメチルシグナル); m/z = 457 [M+H]+。

実施例１５２
メタンスルホン酸［４−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］フェニル］の製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンのメタンスルホン酸（４−ホルミルフェニル）での還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、メタンスルホン酸［４−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］フェニル］を得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.51-2.55 (4H, m), 3.38 (3H, s), 3.58 (2H, s), 3.63 (4H, t), 7.32-7.34 (2H, m), 7.46 (2H, d), 7.59 (1H, d), 8.26 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.53 のシグナル); m/z = 457 [M+H]+。

実施例１５３
２−［４−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］フェノキシ］アセトアミドの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの２−（４−ホルミルフェノキシ）アセトアミドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、２−［４−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］フェノキシ］アセトアミドを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.48-2.51 (4H, m), 3.48 (2H, s), 3.61 (4H, t), 4.42 (2H, s), 6.93 (2H, d), 7.26 (2H, d), 7.36 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.58 (1H, d), 8.25 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.50 のシグナル); m/z = 436 [M+H]+。

実施例１５４
２−［４−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］フェノキシ］アセトニトリルの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの２−（４−ホルミルフェノキシ）アセトニトリルでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、２−［４−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］フェノキシ］アセトニトリルを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.49-2.52 (4H, m), 3.51 (2H, s), 3.61 (4H, t), 5.16 (2H, s), 7.05 (2H, d), 7.33 (2H, d), 7.58 (1H, d), 8.25 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.51 のシグナル); m/z = 418 [M+H]+。

実施例１５５
６−［４−［［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Phenomenex Luna C18 100A （１０μシリカ、直径２１ｍｍ，長さ１５０ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (300.13 MHz, DMSO-d6) δ 2.23 (3H, s), 2.43-2.51 (8H, m), 3.12 (4H, t), 3.43 (2H, s), 3.56-3.62 (4H, m), 6.89 (2H, d), 7.15 (2H, d), 7.57 (1H, d), 8.24 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.46 のシグナル); m/z = 461 [M+H]+。

実施例１５６
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］ベンズアミドの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの３−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］ベンズアミドを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.51-2.55 (4H, m), 2.90-3.01 (6H, m), 3.59 (2H, s), 3.63 (4H, t), 7.29-7.32 (1H, m), 7.36 (1H, s), 7.39-7.43 (2H, m), 7.59 (1H, d), 8.25 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.53 のシグナル); m/z = 434 [M+H]+。

実施例１５７
６−［４−［（３−ブトキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの３−ブトキシベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（３−ブトキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (3H, t), 1.41-1.49 (2H, m), 1.67-1.73 (2H, m), 2.50-2.53 (4H, m), 3.52 (2H, s), 3.62 (4H, t), 3.97 (2H, t), 6.82-6.84 (1H, m), 6.90 (2H, t), 7.25 (1H, t), 7.59 (1H, d), 8.25 (1H, d) (DMSO によって不鮮明な 2.52 のシグナル); m/z = 435 [M+H]+。

実施例１５８
６−［４−［（４−プロピルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの４−プロピルベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（４−プロピルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (3H, t), 1.56-1.63 (2H, m), 2.48-2.51 (4H, m), 2.55 (2H, t), 3.51 (2H, s), 3.61 (4H, t), 7.16 (2H, d), 7.24 (2H, d), 7.58 (1H, d), 8.25 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.49 のシグナル); m/z = 405 [M+H]+。

実施例１５９
６−［４−［（４−エチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの４−エチルベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（４−エチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, t), 2.48-2.51 (4H, m), 2.60 (2H, q), 3.50 (2H, s), 3.61 (4H, t), 7.18 (2H, d), 7.24 (2H, d), 7.58 (1H, d), 8.25 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.49 のシグナル); m/z = 391 [M+H]+。

実施例１６０
６−［４−［（４−モルホリン−４−イルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの４−モルホリン−４−イルベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（４−モルホリン−４−イルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.48 (4H, t), 3.09 (4H, t), 3.45 (2H, s), 3.60 (4H, t), 3.74 (4H, t), 6.91 (2H, d), 7.18 (2H, d), 7.58 (1H, d), 8.24 (1H, d); m/z = 448 [M+H]+。

実施例１６１
６−［４−［［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの４−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.49-2.52 (4H, m), 3.54 (2H, s), 3.62 (4H, t), 7.16 (2H, d), 7.22 (1H, t), 7.39 (2H, d), 7.58 (1H, d), 8.25 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.49 のシグナル); m/z = 429 [M+H]+。

実施例１６２
６−［４−［［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの３−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.51-2.55 (4H, m), 3.58 (2H, s), 3.63 (4H, t), 7.07-7.11 (1H, m), 7.16 (1H, s), 7.23 (1H, d), 7.24 (1H, t), 7.41 (1H, t), 7.59 (1H, d), 8.26 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.49 のシグナル); m/z = 429 [M+H]+。

実施例１６３
（Ｅ）−３−［４−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］フェニル］プロプ−２−エノン酸エチルの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの（Ｅ）−３−（４−ホルミルフェニル）プロプ−２−エノン酸エチルでの還元アミノ化を一般合成法７に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、（Ｅ）−３−［４−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］フェニル］プロプ−２−エノン酸エチルを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, t), 2.51-2.54 (4H, m), 3.59 (2H, s), 3.63 (4H, t), 4.21 (2H, q), 6.62 (1H, d), 7.40 (2H, d), 7.59 (1H, d), 7.64-7.67 (1H, m), 7.70 (2H, d), 8.25 (1H, d) (DMSO によって一部不鮮明な 2.52 のシグナル); m/z = 461 [M+H]+。

実施例１６４
６−［４−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの２−メチルスルホニルベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法８に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．０５％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.86-1.92 (2H, m), 2.67 (2H, t), 2.79-2.83 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.74 (2H, t), 3.78 (2H, t), 4.03 (2H, s), 7.51 (1H, d), 7.55-7.60 (3H, m), 7.95 (1H, d), 8.23 (1H, d); m/z = 455 [M+H]+。

実施例１６５
６−［４−［（３−メチルスルホニルフェニル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの３−メチルスルホニルベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法８に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．０５％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（３−メチルスルホニルフェニル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.86-1.92 (2H, m), 2.64 (2H, t), 2.77 -2.81 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.73-3.78 (6H, m), 7.50 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.84 (1H, s), 8.22 (1H, d); m/z = 455 [M+H]+。

実施例１６６
６−［４−［（４−メチルスルホニルフェニル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの４−メチルスルホニルベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法８に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．０５％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（４−メチルスルホニルフェニル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.86-1.92 (2H, m), 2.64 (2H, t), 2.77 (2H, t), 3.19 (4H, s), 3.73-3.78 (6H, m), 7.50 (1H, d), 7.53 (2H, d), 7.81 (2H, d), 8.23 (1H, d); m/z = 455 [M+H]+。

実施例１６７
６−［４−［（２−メトキシフェニル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの２−メトキシベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法８に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．０５％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（２−メトキシフェニル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.85-1.92 (2H, m), 2.63 (2H, t), 2.76 (2H, t), 3.61 (2H, s), 3.70-3.74 (5H, m), 3.76 (2H, t), 6.83 (1H, t), 6.94 (1H, d), 7.19 (1H, t), 7.26 (1H, d), 7.49 (1H, d), 8.21 (1H, d); m/z = 407 [M+H]+。

実施例１６８
３−（トリフルオロメチル）−６−［４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法８に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．０５％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、３−（トリフルオロメチル）−６−［４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.85-1.91 (2H, sm, 2.65 (2H, t), 2.75 (2H, t), 3.73-3.77 (6H, m), 7.46 (2H, d), 7.50 (1H, d), 7.58 (2H, d), 8.23 (1H, d); m/z = 445 [M+H]+。

実施例１６９
６−［４−［（２−フルオロフェニル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの２−フルオロベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法８に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．０５％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（２−フルオロフェニル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.85-1.91 (2H, m), 2.64 (2H, t), 2.76 (2H, t), 3.68 (2H, s), 3.71 (2H, t), 3.76 (2H, t), 7.06-7.11 (2H, m), 7.25-7.28 (1H, m), 7.36 (1H, t), 7.48 (1H, d), 8.21 (1H, d); m/z = 395 [M+H]+。

実施例１７０
４−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルの製造
６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの４−ホルミルベンゾニトリルでの還元アミノ化を一般合成法８に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．０５％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、４−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.84-1.91 (2H, m), 2.63 (2H, t), 2.75 (2H, t), 3.72 (2H, s), 3.73-3.79 (4H, m), 7.45 (2H, d), 7.49 (1H, d), 7.69 (2H, d), 8.23 (1H, d); m/z = 402 [M+H]+。

実施例１７１
３−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルの製造
６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの３−ホルミルベンゾニトリルでの還元アミノ化を一般合成法８に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．０５％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、３−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.84-1.91 (2H, m), 2.63 (2H, t), 2.75 (2H, t), 3.69 (2H, s), 3.72-3.77 (4H, m), 7.45 (1H, t), 7.50 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.69 (2H, d), 8.22 (1H, d); m/z = 402 [M+H]+。

実施例１７２
６−［４−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの３−フルオロベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法８に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．０５％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.84-1.90 (2H, m), 2.63 (2H, t), 2.75 (2H, t), 3.65 (2H, s), 3.73 (2H, t), 3.76 (2H, t), 7.01-7.04 (2H, m), 7.08 (1H, d), 7.26-7.30 (1H, m), 7.49 (1H, d), 8.22 (1H, d); m/z = 395 [M+H]+。

実施例１７３
６−［４−［（３−メトキシフェニル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの３−メトキシベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法８に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．０５％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（３−メトキシフェニル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.84-1.90 (2H, m), 2.61 (2H, t), 2.74 (2H, t), 3.60 (2H, s), 3.67 (3H, s), 3.73-3.77 (4H, m), 6.77-6.82 (3H, m), 7.16 (1H, t), 7.49 (1H, d), 8.21 (1H, d); m/z = 407 [M+H]+。

実施例１７４
３−（トリフルオロメチル）−６−［４−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法８に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．０５％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、３−（トリフルオロメチル）−６−［４−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.83-1.90 (2H, m), 2.65 (2H, t), 2.77 (2H, t), 3.76 (6H, d), 7.42 (1H, t), 7.45-7.52 (2H, m), 7.65 (2H, t), 8.22 (1H, d); m/z = 445 [M+H]+。

実施例１７５
６−［４−［（３−クロロフェニル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの３−クロロベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法８に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．０５％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（３−クロロフェニル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.83-1.90 (2H, m), 2.64 (2H, t), 2.75 (2H, t), 3.64 (2H, s), 3.73 (2H, t), 3.76 (2H, t), 7.19-7.21 (1H, m), 7.24-7.28 (3H, m), 7.49 (1H, d), 8.22 (1H, d); m/z = 411 [M+H]+。

実施例１７６
６−［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの４−クロロベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法８に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．０５％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.83-1.90 (2H, m), 2.61 (2H, t), 2.73 (2H, t), 3.62 (2H, s), 3.71-3.76 (4H, m), 7.25-7.30 (4H, m), 7.49 (1H, d), 8.22 (1H, d); m/z = 411 [M+H]+。

実施例１７７
６−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの４−フルオロベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法８に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．０５％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.83-1.90 (2H, m), 2.61 (2H, t), 2.72 (2H, t), 3.61 (2H, s), 3.71-3.75 (4H, m), 7.05 (2H, t), 7.26-7.29 (2H, m), 7.49 (1H, d), 8.22 (1H, d); m/z = 395 [M+H]+。

実施例１７８
６−［４−［（３−メチルフェニル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの３−メチルベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法８に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．０５％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（３−メチルフェニル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.83-1.90 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.61 (2H, t), 2.73 (2H, t), 3.58 (2H, s), 3.70-3.77 (4H, m), 7.03 (3H, d), 7.13 (1H, t), 7.49 (1H, d), 8.22 (1H, d); m/z = 391 [M+H]+。

実施例１７９
３−（トリフルオロメチル）−６−［４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法８に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．０５％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、３−（トリフルオロメチル）−６−［４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.83-1.89 (2H, m), 2.65 (2H, t), 2.77 (2H, t), 3.71-3.79 (6H, m), 7.45-7.51 (2H, m), 7.53-7.59 (3H, m), 8.22 (1H, d); m/z = 445 [M+H]+。

実施例１８０
２−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルの製造
６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの２−ホルミルベンゾニトリルでの還元アミノ化を一般合成法８に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．０５％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、２−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.82-1.89 (2H, m), 2.69 (2H, t), 2.80 (2H, t), 3.71-3.78 (6H, m), 7.42 (1H, t), 7.46-7.51 (2H, m), 7.57 (1H, t), 7.70 (1H, d), 8.20 (1H, d); m/z = 402 [M+H]+。

実施例１８１
６−［４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの４−メトキシベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法８に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．０５％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.82-1.89 (2H, m), 2.59 (2H, t), 2.71 (2H, t), 3.54 (2H, s), 3.70-3.74 (7H, m), 6.79 (2H, d), 7.14 (2H, d), 7.48 (1H, d), 8.21 (1H, d); m/z = 407 [M+H]+。

実施例１８２
６−［４−［（４−メチルフェニル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの４−メチルベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法８に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．０５％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（４−メチルフェニル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.82-1.89 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.60 (2H, t), 2.71 (2H, t), 3.57 (2H, s), 3.70-3.74 (4H, m), 7.03 (2H, d), 7.11 (2H, d), 7.48 (1H, d), 8.21 (1H, d); m/z = 391 [M+H]+。

実施例１８３
６−［４−［（２−メチルフェニル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの２−メチルベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法８に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．０５％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（２−メチルフェニル）メチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.78-1.85 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.61 (2H, t), 2.71-2.77 (2H, m), 3.55 (2H, s), 3.71 (2H, t), 3.75 (2H, t), 7.04-7.09 (2H, m), 7.08-7.15 (1H, m), 7.16-7.18 (1H, m), 7.48 (1H, d), 8.20 (1H, d); m/z = 391 [M+H]+。

実施例１８４
３−（トリフルオロメチル）−６−［４−［［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法９に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、３−（トリフルオロメチル）−６−［４−［［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.60 (4H, t), 3.22 (4H, t), 3.73 (2H, s), 7.54 (1H, s), 7.72-7.75 (1H, m), 7.90-7.94 (2H, m), 8.05-8.07 (1H, m), 8.75 (1H, s); m/z = 431 [M+H]+。

実施例１８５
３−（トリフルオロメチル）−６−［４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法９に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、３−（トリフルオロメチル）−６−［４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.58 (4H, t), 3.22 (4H, t), 3.68 (2H, s), 7.54 (1H, s), 7.60 (1H, t), 7.66 (2H, d), 7.70 (1H, s), 7.72-7.74 (1H, m), 7.93 (1H, d); m/z = 430 [M+H]+。

実施例１８６
３−（トリフルオロメチル）−６−［４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法９に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、３−（トリフルオロメチル）−６−［４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.58 (4H, t), 3.22 (4H, t), 3.67 (3H, s), 7.54 (1H, s), 7.58-7.60 (2H, m), 7.71-7.74 (3H, m), 7.92-7.94 (1H, m); m/z = 430 [M+H]+。

実施例１８７
４−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの４−ホルミルベンゾニトリルでの還元アミノ化を一般合成法９に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、４−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.58 (4H, t), 3.22 (4H, t), 3.67 (2H, s), 7.54 (1H, s), 7.57 (2H, d), 7.72-7.74 (1H, m), 7.83 (2H, d), 7.93 (1H, d); m/z = 387 [M+H]+。

実施例１８８
３−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの３−ホルミルベンゾニトリルでの還元アミノ化を一般合成法９に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、３−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.57 (4H, t), 3.22 (4H, t), 3.64 (2H, s), 7.54 (1H, s), 7.58 (1H, t), 7.72-7.74 (2H, m), 7.75-7.77 (1H, m), 7.80 (1H, s), 7.93 (1H, d); m/z = 387 [M+H]+。

実施例１８９
６−［４−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの３−フルオロベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法９に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.57 (4H, t), 3.21 (4H, t), 3.60 (2H, s), 7.08-7.12 (1H, m), 7.16-7.21 (2H, m), 7.38-7.42 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.72-7.74 (1H, m), 7.93 (1H, d); m/z = 380 [M+H]+。

実施例１９０
６−［４−［（４−クロロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの４−クロロベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法９に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（４−クロロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.55 (4H, t), 3.20 (4H, t), 3.56 (2H, s), 7.39 (4H, d), 7.53 (1H, s), 7.71-7.74 (1H, m), 7.93 (1H, d); m/z = 396 [M+H]+。
実施例１９１
６−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの４−フルオロベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法９に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.55 (4H, t), 3.20 (4H, t), 3.55 (2H, s), 7.18 (2H, t), 7.37-7.40 (2H, m), 7.53 (1H, s), 7.71-7.74 (1H, m), 7.93 (1H, d); m/z = 380 [M+H]+。

実施例１９２
６−［４−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの製造
６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの４−メトキシベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法９に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［４−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.53 (4H, t), 3.19 (4H, t), 3.49 (2H, s), 3.76 (3H, s), 6.88-6.92 (2H, m), 7.25 (2H, d), 7.53 (1H, s), 7.71-7.73 (1H, m), 7.92 (1H, d); m/z = 392 [M+H]+。

実施例１９３
６−［２−（ピリジン−４−イルメチル）−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンのピリジン−４−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法１０に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［２−（ピリジン−４−イルメチル）−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.98 (2H, s), 3.42 (1H, d), 3.62 (2H, s), 3.75-3.78 (2H, m), 7.30-7.33 (3H, m), 8.23 (1H, d), 8.48 (2H, q) (溶媒によって不鮮明な数ピーク); m/z = 390 [M+H]+。

実施例１９４
６−［２−［（３−メトキシフェニル）メチル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの３−メトキシベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法１０に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［２−［（３−メトキシフェニル）メチル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.96 (2H, s), 3.55 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.72-3.76 (2H, m), 6.79-6.81 (1H, m), 6.85-6.86 (2H, m), 7.21 (1H, t), 7.31 (1H, d), 8.22 (1H, d) (溶媒によって不鮮明な数ピーク); m/z = 419 [M+H]+。

実施例１９５
６−［２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの４−メトキシベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法１０に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.94-2.95 (2H, m), 3.40 (2H, s), 3.50 (2H, s), 3.73 (5H, s), 6.85 (2H, d), 7.19 (2H, d), 7.30 (1H, d), 8.22 (1H, d) (溶媒によって不鮮明な数ピーク); m/z = 419 [M+H]+。

実施例１９６
３−（トリフルオロメチル）−６−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法１０に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、３−（トリフルオロメチル）−６−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.61-2.64 (2H, m), 2.97-2.98 (2H, m), 3.34 (1H, s), 3.68 (2H, s), 3.72-3.75 (2H, m), 7.31 (1H, d), 7.54 (1H, t), 7.59-7.67 (3H, m), 8.22 (1H, d) (溶媒によって不鮮明な数ピーク); m/z = 457 [M+H]+。

実施例１９７
３−［［５−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］メチル］ベンゾニトリルの製造
６−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの３−ホルミルベンゾニトリルでの還元アミノ化を一般合成法１０に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、３−［［５−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］メチル］ベンゾニトリルを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.60-2.63 (2H, m), 2.97-2.98 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.73-3.77 (2H, m), 7.31 (1H, d), 7.53 (1H, t), 7.65 (1H, d), 7.71 (2H, d), 8.22 (1H, d) (溶媒によって不鮮明な数ピーク); m/z = 414 [M+H]+。

実施例１９８
６−［２−［（３−クロロフェニル）メチル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの３−クロロベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法１０に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［２−［（３−クロロフェニル）メチル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.59-2.62 (2H, m), 2.97 (2H, d), 3.32-3.35 (245H, m), 3.59 (2H, s), 3.72-3.76 (2H, m), 7.25-7.35 (5H, m), 8.22 (1H, d) (溶媒によって不鮮明な数ピーク); m/z = 423 [M+H]+。

実施例１９９
３−（トリフルオロメチル）−６−［２−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法１０に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、３−（トリフルオロメチル）−６−［２−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.59-2.62 (1H, m), 2.97-3.01 (2H, m), 3.67 (2H, s), 3.74-3.77 (2H, m), 7.31 (1H, d), 7.52 (2H, d), 7.66 (2H, d), 8.22 (1H, d) (溶媒によって不鮮明な数ピーク); m/z = 457 [M+H]+。

実施例２００
６−［２−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの３−フルオロベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法１０に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［２−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.58-2.65 (1H, m), 2.97 (2H, d), 3.60 (2H, s), 3.73-3.77 (2H, m), 7.03-7.07 (1H, m), 7.11 (1H, d), 7.13 (1H, d), 7.30 (1H, t), 7.33-7.36 (1H, m), 8.22 (1H, d) (溶媒によって不鮮明な数ピーク); m/z = 407 [M+H]+。

実施例２０１
３−（トリフルオロメチル）−６−［２−［［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法１０に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、３−（トリフルオロメチル）−６−［２−［［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.58-2.64 (4H, m), 2.98-3.02 (2H, m), 3.34 (1H, s), 3.73-3.75 (4H, m), 3.77 (1H, s), 7.31 (1H, d), 7.84 (1H, d), 7.99 (1H, d), 8.22 (1H, d), 8.69 (1H, s) (溶媒によって不鮮明な数ピーク); m/z = 458 [M+H]+。

実施例２０２
４−［［５−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］メチル］−１Ｈ−ピリジン−２−オンの製造
６−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの２−ヒドロキシピリジン−４−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法１０に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、４−［［５−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］メチル］−１Ｈ−ピリジン−２−オンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.58-2.59 (2H, m), 2.98-2.99 (2H, m), 3.78 (2H, t), 6.11 (1H, d), 6.21 (1H, s), 7.25 (1H, d), 7.32 (1H, d), 8.22 (1H, d) (溶媒によって不鮮明な数ピーク); m/z = 406 [M+H]+。

実施例２０３
６−［２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの４−フルオロベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法１０に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.56-2.59) (2H, m), 2.96 (2H, s), 3.56 (2H, s), 3.73-3.76 (2H, m), 7.11 (2H, t), 7.31 (1H, d), 7.32 (2H, t), 8.22 (1H, d) (溶媒によって不鮮明な数ピーク); m/z = 407 [M+H]+。

実施例２０４
６−［２−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの４−クロロベンズアルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法１０に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［２−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.56-2.59 (2H, m), 2.96 (2H, s), 3.57 (2H, s), 3.74 (1H, d), 3.77 (1H, s), 7.29-7.36 (5H, m), 8.21-8.23 (1H, m) (溶媒によって不鮮明な数ピーク); m/z = 423 [M+H]+。

実施例２０５
４−［［５−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］メチル］ベンゾニトリルの製造
６−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの４−ホルミルベンゾニトリルでの還元アミノ化を一般合成法１０に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、４−［［５−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］メチル］ベンゾニトリルを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.54-2.62 (4H, m), 2.97-2.98 (2H, m), 3.67 (2H, s), 3.78-3.74 (2H, m), 7.31 (1H, d), 7.50 (2H, d), 8.22 (1H, d) (溶媒によって不鮮明な数ピーク); m/z = 414 [M+H]+。

実施例２０６
６−［２−（ピリジン−３−イルメチル）−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
６−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンのピリジン−３−カルバルデヒドでの還元アミノ化を一般合成法１０に従って行った。この粗生成物を、溶出液としての水（０．１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、６−［２−（ピリジン−３−イルメチル）−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.53-2.56 (2H, m), 2.59-2.62 (2H, m), 2.93-3.01 (2H, m), 3.61 (2H, s), 3.72-3.76 (2H, m), 7.28-7.31 (1H, m), 7.33 (1H, d), 7.68-7.70 (1H, m), 8.22 (1H, d), 8.45-8.46 (1H, m), 8.49 (1H, d) (溶媒によって不鮮明な数ピーク); m/z = 390 [M+H]+。

実施例２０７
（３−メトキシフェニル）−［２−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］メタノンの製造
アミン：６−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを一般合成法１１によって塩化３−メトキシベンゾイルでアシル化した。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、（３−メトキシフェニル）−［２−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］メタノンを得た。

1H NMR (300.132 MHz, DMSO-d6) δ 2.96-3.17 (2H, m), 3.34-3.60 (4H, m), 3.62-3.90 (7H, m), 6.98-7.11 (3H, m), 7.23 (1H, d), 7.34 (1H, t), 8.23 (1H, d); m/z = 433 [M+H]+。

実施例２０８
２−メチル−１−［２−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］プロパン−１−オンの製造
アミン：６−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを一般合成法１１によって塩化２−メチルプロパノイルでアシル化した。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、２−メチル−１−［２−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］プロパン−１−オンを得た。

1H NMR (300.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.94-1.05 (6H, m), 2.59-2.70 (1H, m), 2.95-3.19 (2H, m), 3.24-3.29 (1H, m), 3.35-3.54 (3H, m), 3.55-3.64 (1H, m), 3.71-3.83 (3H, m), 7.24 (1H, d), 8.22 (1H, d) (水によって一部不鮮明な 3.3 のシグナル); m/z = 369 [M+H]+。

実施例２０９
３−メチル−１−［２−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］ブタン−１−オンの製造
アミン：６−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを一般合成法１１によって塩化３−メチルブタノイルでアシル化した。この粗生成物を、溶出液としての水（１％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、３−メチル−１−［２−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］ブタン−１−オンを得た。

1H NMR (300.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.84-0.94 (6H, m), 1.92-2.06 (1H, m), 2.09-2.15 (2H, m), 2.92-3.18 (2H, m), 3.24-3.35 (1H, m), 3.35-3.48 (3H, m), 3.54-3.64 (1H, m), 3.67-3.82 (3H, m), 7.24 (1H, d), 8.22 (1H, d) (水によって一部不鮮明な 3.3 のシグナル); m/z = 383 [M+H]+。

実施例２１０
６−（５−ベンジル−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］ピリダジンの製造
６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］ピリダジン（０．０８０ｇ，０．３６ミリモル）のエタノール（２ｍＬ）溶液へ２−ベンジル−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩（０．１２９ｇ，０．５４ミリモル）と、次いでジイソプロピルエチルアミン（０．０７０ｇ，０．５４ミリモル）を連続的に加えた。この反応混合物を７０℃で４時間加熱してから、蒸発させて不揮発性の残渣を残した。この残渣を、溶出液としての水（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Phenomenex Luna C18 100A カラム（１０μシリカ、直径２１ｍｍ，長さ１５０ｍｍ）を使用する分取用ｈｐｌｃによって精製して一部精製された生成物を得て、これを溶出液としてのメタノール中７Ｍアンモニア水で溶出させるＳＣＸカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによってさらに精製して、６−（５−ベンジル−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］ピリダジン（０．１１６ｇ，８３％）を白い固形物として得た。

1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) 2.57-2.71 (4H, m), 2.96-3.09 (2H, m), 3.39-3.49 (2H, m), 3.61 (2H, s), 3.74-3.86 (2H, m), 6.87 (1H, d), 7.20-7.34 (5H, m), 7.89 (1H, d); m/z =389 [M+H]+。

実施例２１１
５−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（３ｇ，１３．４８ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（４．６６ｍＬ，２６．９６ミリモル）とエタノール（５０ｍＬ）の混合物へヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．１５ｇ，１４．８３ミリモル）を加えた。この混合物を７０℃まで１０分の時間にわたり温めて、７０℃で１時間撹拌してから、そのまま周囲温度へ冷やして、沈殿を得た。この沈殿を濾過によって採取し、エタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、５−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．００ｇ，５５．９％）を白い固形物として得た。

1H NMR (300.132 MHz, DMSO) d 1.39 (s, 9H), 2.96-3.09 (m, 2H), 3.16-3.26 (m, 2H), 3.35-3.47 (m, 2H), 3.48-3.60 (m, 2H), 3.67-3.80 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 8.22 (d, 1H); m/z 399 (M+H⁺)。

実施例２１２
４−（（４−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）アニリンの製造
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ，０．１５ミリモル）及び４−（（４−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７２ｇ，０．１５ミリモル）の混合物を周囲温度で２時間撹拌してから、蒸発させて不揮発性の残渣を得た。この残渣を、溶出液としての水（０．１％ＴＦＡを含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Phenomenex Luna C18 100A カラム（１０μシリカ、直径２１ｍｍ，長さ１５０ｍｍ）を使用する分取用ｈｐｌｃによって精製して一部精製された生成物を得て、これをメタノール中７Ｍアンモニア水で溶出させるＳＣＸカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによってさらに精製して、４−（（４−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）アニリン（０．０３２ｇ，５６．２％）を白い固形物として得た。

1H NMR (300.132 MHz, DMSO-d6) δ 2.24-2.32 (4H, m), 3.18 (2H, s), 3.35-3.49 (4H, m), 4.79 (2H, s), 6.36 (2H, d), 6.79 (2H, d), 7.41 (1H, d), 8.07 (1H, d); m/z = 378 [M+H]+。

出発材料として使用する４−（（４−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、以下のように製造した：
４−（（４−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
シアノホウ水素化（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウム（４．１ミリモル／ｇ，０．０９７ｇ，０．４ミリモル）及びＮ−（４−ホルミルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０８８．４ｇ，０．４ミリモル）の混合物へ酢酸及びジクロロメタンの混合物（１：９；３ｍＬ）中の６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（０．０７９ｇ，０．２９ミリモル）の溶液を加えた。この反応混合物を４日間振り混ぜてから、濾過した。濾液を蒸発させてから、不揮発性の残渣を、溶出液としての水（０．０５％アンモニア水を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Waters XBridge Prep C18 OBD カラム（５μシリカ、直径２１ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、４−（（４−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７２２ｇ，５２％）を白い固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。

実施例２１３
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］ピリダジン−６−イル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボキサミド
６−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（０．０５ｇ，０．１７ミリモル）のトルエン（１．５ｍＬ）懸濁液へ１−フルオロ−４−イソシアネートベンゼン（０．０２６ｇ，０．１９ミリモル）を加えた。この反応混合物を７０℃で１時間加熱して蒸発させて、不揮発性の残渣を得た。この残渣を、溶出液としての水（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Phenomenex Luna C18 100A カラム（１０μシリカ、直径２１ｍｍ，長さ１５０ｍｍ）を使用するｈｐｌｃによって精製して、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］ピリダジン−６−イル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボキサミド（０．０３０９ｇ，４２％）を白い固形物として得た。

実施例２１４
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］ピリダジン−６−イル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−スルホンアミド
トルエン（１．５ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミンアミン（０．０４４ｇ，０．３４ミリモル）及び６−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（０．０５ｇ，０．１７ミリモル）の混合物へ塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル（０．０２７ｇ，０．１９ミリモル）と、次いでジクロロメタンを連続的に加えた。この反応混合物を１時間撹拌して蒸発させて、不揮発性の残渣を得た。この残渣を、溶出液としての水（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Phenomenex Luna C18 100A カラム（１０μシリカ、直径２１ｍｍ，長さ１５０ｍｍ）を使用する分取用ｈｐｌｃによって精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］ピリダジン−６−イル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−スルホンアミド（０．０２０６ｇ，３０％）を白い固形物として得た。

1H NMR (300.132 MHz, DMSO-d6) δ 2.75 (6H, s), 3.05-3.15 (2H, m), 3.17-3.24 (2H, m), 3.40-3.55 (4H, m), 3.72-3.81 (2H, m), 7.27 (1H, d), 8.23 (1H, d); m/z = 406 [M+H]+。

実施例２１５
６−（５−エチルスルホニル−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］ピリダジン
トルエン（１．５ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（０．０４４ｇ，０．３４ミリモル）及び６−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（０．０５０ｇ，０．１７ミリモル）の混合物へ塩化エタンスルホニル（０．０２４ｇ，０．１９ミリモル）と、次いでジクロロメタン（０．５ｍＬ）を連続的に加えた。この反応混合物を周囲温度で１時間、次いで５０℃で１．５時間撹拌してから蒸発させて、不揮発性の残渣を得た。この残渣を、溶出液としての水（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物で溶出させる Phenomenex Luna C18 100A カラム（１０μシリカ、直径２１ｍｍ，長さ１５０ｍｍ）を使用する分取用ｈｐｌｃによって精製して、６−（５−エチルスルホニル−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］ピリダジン（０．０１４３ｇ，２２％）を白い固形物として得た。

実施例２１６
６−［（２Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（４．４５ｇ，２０ミリモル）、（２Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−２，５−ジメチルピペラジン（４．９０ｇ，２４．００ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（５．１４ｍＬ，３０．００ミリモル）のＤＭＦ（４０ｍＬ）撹拌溶液を１２５℃で２時間加熱した。この反応混合物を蒸発乾固させ、ＤＣＭに再び溶かし、１ＭＫ_２ＣＯ_３水溶液、水、及び飽和塩水で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。この粗生成物を、７５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出させるＭＰＬＣシリカクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、６−［（２Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（６．１６ｇ，７９％）を黄褐色のゴムとして得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.01-1.03 (3H, m), 1.26 (3H, d), 2.34-2.37 (1H, m), 2.80-2.84 (1H, m), 3.11 (1H, t), 3.44-3.48 (1H, m), 3.53 (1H, d), 3.66 (1H, d), 3.93 (1H, d), 4.42 (1H, s), 7.24-7.30 (1H, m), 7.31-7.41 (4H, m), 7.56-7.59 (1H, m), 8.22-8.26 (1H, m); m/z = 391 [M+H]+。

実施例２１７
６−［（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

ピリジン−３−カルボキサルデヒド及び６−［（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を一般合成法５によってそのまま反応させて、６−［（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−４−（３−ピリジルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを収率８４％で得た。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.09-1.11 (3H, m), 1.33 (3H, d), 2.36-2.40 (1H, m), 2.88-2.95 (1H, m), 3.15-3.18 (1H, m), 3.53-3.59 (2H, m), 3.69 (1H, d), 3.84 (1H, d), 4.31 (1H, s), 7.03 (1H, d), 7.28-7.30 (1H, m), 7.71-7.74 (1H, m), 7.91 (1H, d), 8.52-8.54 (1H, m), 8.60 (1H, d); m/z = 392 [M+H]+。

出発材料として使用する６−［（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、以下のように製造した：
６−［（２Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（６．１ｇ，１５．６２ミリモル）のエタノール（１５０ｍＬ）及び５Ｍ塩酸（９．３７ｍＬ，４６．８７ミリモル）溶液を１気圧の水素下に１０％パラジウム担持活性炭（１ｇ，９．４０ミリモル）で３日間水素化した。触媒を濾過して除き、濾液を蒸発させた。残渣をＤＣＭに取って、２ＭＫ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させて、蒸発させた。この粗生成物を、ＭＰＬＣシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２〜５％メタノール性アンモニアの溶出勾配）によって精製した。生成物の画分をほとんど蒸発乾固させ、エーテルより結晶させて、６−［（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１．４３０ｇ，３０．５％）を白い結晶性の固形物として得た。

1H NMR (400.1 MHz, CDCl3) δ 1.23-1.25 (3H, m), 1.33 (3H, d), 2.71-2.75 (1H, m), 3.32-3.39 (2H, m), 3.47 (1H, d), 3.59-3.64 (1H, m), 4.15-4.19 (1H, m), 7.04 (1H, d), 7.92 (1H, d); m/z = 301 [M+H]+。

実施例２１８〜２２２
以下の化合物は、６−［（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと適正なアルデヒドより出発して、一般合成法５によって収率７３〜８２％で製造した：

実施例２２３
６−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

ピリジン−３−カルボキサルデヒド及び６−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を一般合成法５によってそのまま反応させて、６−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを収率８４％で得た。

出発材料として使用する６−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、以下のように製造した：
２，５−ジメチル−４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（２Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルの製造
６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（４．４５ｇ，２０ミリモル）、２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（２Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５．１４，２４ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（５．１４ｍＬ，３０．００ミリモル）のＤＭＦ（４０．０ｍＬ）撹拌溶液を１２５℃で２．５時間加熱した。この反応混合物を蒸発乾固させ、ＤＣＭに再び溶かして、１ＭＫ_２ＣＯ_３水溶液、水、及び飽和塩水で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。この粗生成物を、ＥｔＯＡｃで溶出させるＭＰＬＣシリカクロマトグラフィーによって精製した。生成物の画分を蒸発させて、エーテルで摩砕した。この固形物を濾過によって採取し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、２，５−ジメチル−４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（２Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６．０９ｇ，７６％）を白い結晶性の固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.14-1.21 (6H, m), 1.44 (9H, s), 3.36-3.42 (2H, m), 3.71 (1H, d), 3.88 (1H, d), 4.25-4.35 (1H, m), 4.47 (1H, s), 7.59 (1H, d), 8.28 (1H, d); m/z = 401 [M+H]+。

６−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
撹拌ＴＦＡ（２５ｍＬ）へ２，５−ジメチル−４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（２Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６．０１ｇ，１５ミリモル）を５分にわたり少量ずつ加えた。適度の発熱があり、この反応混合物をそのままさらに１５分間撹拌した。ＴＦＡの大部分を蒸発させて、残渣を１ＭＫ_２ＣＯ_３水溶液で塩基性にした。これをＤＣＭ（４ｘ２００ｍＬ）で徹底的に抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて、迅速に結晶化するオイルを得た。この固形物を濾過によって採取し、真空で乾燥させて、６−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（３．５２ｇ，７８％）を白い結晶性の固形物として得た。

実施例２２４〜２２８
以下の化合物は、６−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと適正なアルデヒドより出発して、一般合成法５によって収率６３〜８４％で製造した：

実施例２２９
６−［４−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン二塩酸塩（０．１７３ｇ，０．５ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．３００ｍＬ，１．７５ミリモル）、及び臭化２−フルオロフェネチル（０．０８４ｍＬ，０．６０ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）撹拌溶液を１００℃で２．５時間加熱した。この反応が不完了であったので、さらなるＤＩＰＥＡ（０．３００ｍＬ，１．７５ミリモル）及び臭化２−フルオロフェネチル（０．０８４ｍＬ，０．６０ミリモル）を加えた。この溶液を１００℃でさらに９０分間撹拌した。この粗生成物を、水（１％アンモニアを含有する）及びＭｅＣＮの極性が減少する混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep C18 OBD カラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、６−［４−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（０．１３１ｇ，６６．４％）をクリスプ形状として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.53-2.61 (6H, m), 2.81-2.85 (2H, m), 3.61 (4H, t), 7.12-7.17 (2H, m), 7.23-7.27 (1H, m), 7.34-7.39 (1H, m), 7.61 (1H, d), 8.25 (1H, d); m/z = 395 [M+H]+。

実施例２３０〜２３５
以下の化合物は、６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと適正な臭化フェネチルより出発して、実施例２２９に類似した方法によって収率２４〜６４％で製造した：

実施例２３６〜２４７
以下の化合物は、適正な３−置換６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（対応する註に記載のように入手する）と適正なベンジルピペラジンより出発して、実施例２１６に類似した方法によって収率３３〜８９％で製造した：

［１］６−クロロ−３−ジフルオロメチル−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンより出発して、一般合成法１、出発材料の製造に記載のように入手した。
［２］６−クロロ−３−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンより出発して、３−クロロピリダジン−６−イルヒドラジンと２，２−ジフルオロプロパン酸より出発する一般合成法１、出発材料の製造に類似した方法によって収率６６％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 2.37 (3H, t), 7.25 (1H, d), 8.15 (1H, d); m/z = 219 [M+H]+。
［３］６−クロロ−３−（１，１−ジフルオロプロピル）−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンより出発して、３−クロロピリダジン−６−イルヒドラジンと２，２−ジフルオロブタン酸より出発する一般合成法１、出発材料の製造に類似した方法によって収率５２％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.23 (3H, t), 2.60-2.74 (2H, m), 7.24 (1H, d), 8.15 (1H, d); m/z = 274 [M+H]+。
実施例２４８〜２６３
以下の化合物は、３−（ジフルオロメチル）−６−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと適正なアルデヒドより出発して、一般合成法５によって収率３５〜８３％で製造した：

出発材料として使用する３−（ジフルオロメチル）−６−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、以下のように製造した：
４−［３−（ジフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（３．０７ｇ，１５ミリモル）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．３５ｇ，１８．００ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（３．８５ｍＬ，２２．５０ミリモル）のＤＭＦ（２５ｍＬ）撹拌溶液を１００℃で１時間加熱した。この反応混合物を蒸発乾固させ、ＤＣＭに再び溶かして、１ＭＫ_２ＣＯ_３水溶液、水、及び飽和塩水で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。この粗生成物をエーテルで摩砕して固形物を濾過によって採取し、エーテルで洗浄して真空で乾燥させて、４−［３−（ジフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０５ｇ，９５％）を白い結晶性の固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.49 (9H, s), 3.60 (8H, s), 7.04 (1H, d), 7.13 (1H, t), 7.94 (1H, d); m/z = 355 [M+H]+。
３−（ジフルオロメチル）−６−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
４−［３−（ジフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ，１４．１１ミリモル）の１，４−ジオキサン（１４．１１ｍＬ）撹拌部分溶液へジオキサン中４Ｍ塩化水素（１０．５８ｍＬ，４２．３３ミリモル）を周囲温度で加えて、この混合物を１時間撹拌した。この時間の間に、それは澄明な溶液となってゴムを沈殿し、これはさらに撹拌すると結晶化した。この沈殿を濾過によって採取し、エーテルで洗浄して乾燥させて、二塩酸塩を得た。これをＭｅＯＨに溶かして、ＳＣＸカートリッジ上へ吸着させてから、メタノール中２Ｍアンモニアで溶出させた。生成物は、蒸発時に結晶化して、これをエーテルで摩砕した。この固形物を濾過によって採取し、エーテルで洗浄して真空で乾燥させて、３−（ジフルオロメチル）−６−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（３．２８ｇ，９１％）を白い結晶性の固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 3.01-3.03 (4H, m), 3.59 (4H, t), 7.02-7.05 (1H, m), 7.13 (1H, t), 7.90 (1H, d) ; m/z = 255 [M+H]+。
実施例２６４〜２６５
以下の化合物は、３−（ジフルオロメチル）−６−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（実施例２４８〜２６３、出発材料の製造に記載のように入手する）と適正なアルデヒドより出発して、一般合成法５によってともに収率７８％で製造した：

実施例２６６
３−（ジフルオロメチル）−６−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール及び３−（ジフルオロメチル）−６−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を実施例２１６に類似した方法によってそのまま反応させて、３−（ジフルオロメチル）−６−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを収率８５％で得た。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.81-1.92 (2H, m), 2.23-2.26 (2H, m), 3.17 (1H, t), 3.18-3.25 (2H, m), 4.36 (2H, s), 6.99-6.99 (1H, m), 7.09-7.15 (2H, m), 7.15 (1H, t), 7.19-7.23 (1H, m), 7.38-7.40 (1H, m), 7.65 (1H, s), 7.90 (1H, s), 8.04 (1H, s); m/z = 369 [M+H]+。

実施例２６７〜２６８
以下の化合物は、３−（ジフルオロメチル）−６−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと適正な４−アリールオキシピペリジンより出発して、実施例２１６に類似した方法によって収率８３〜８９％で製造した：

実施例２６９
３−（ジフルオロメチル）−６−［４−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン−１−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１０３ｍｇ，０．５ミリモル）、（Ｒ）−１−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン（１２５ｍｇ，０．６ミリモル）（J. Med. Chem. 2007, 50, 3528 に記載のように製造）、及びＤＩＰＥＡ（９７ｍｇ，０．７５ミリモル、１２９μｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）撹拌溶液を１００℃で２時間加熱した。この粗生成物を、水（１％アンモニアを含有する）及びＭｅＣＮの極性が減少する混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep C18 OBD カラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、３−（ジフルオロメチル）−６−［４−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン−１−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１５８ｍｇ，８４％）をクリスプ形状として得た。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.38 (3H, d), 2.48-2.54 (2H, m), 2.59-2.64 (2H, m), 3.43 (1H, q), 3.54-3.62 (4H, m), 6.99-7.05 (3H, m), 7.12 (1H, t), 7.28-7.31 (2H, m), 7.88 (1H, d) ; m/z = 377 [M+H]+。

実施例２７０
６−［４−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］ピペラジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

（Ｒ）−１−［１−（４−ブロモフェニル）エチル］ピペラジン及び６−クロロ−３−ジフルオロメチル−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を実施例２６９に類似した方法によってそのまま反応させて、６−［４−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］ピペラジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを収率７５％で得た。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.37 (3H, d), 2.49-2.54 (2H, m), 2.60-2.65 (2H, m), 3.41 (1H, q), 3.53-3.62 (4H, m), 6.99 (1H, d), 7.12 (1H, t), 7.20-7.24 (2H, m), 7.44-7.48 (2H, m), 7.88 (1H, d) ; m/z = 437 [M+H]+。

出発材料として使用する（Ｒ）−１−［１−（４−ブロムフェニル）エチル］ピペラジンは、以下のように製造した：
（Ｒ）−１−［１−（４−ブロモフェニル）エチル］−４−トシルピペラジンの製造
ＤＩＰＥＡ（５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（４．０ｇ，１３．５０ミリモル）及び（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エタンアミン（２．５７ｇ，１２．８３ミリモル）を１２５℃で３２時間撹拌して加熱した。得られる黒ずんだ混合物を８０℃へ冷やしてから、ＥｔＯＨ／水（７０／３０，２０ｍＬ）の混合物をゆっくり加えて、茶褐色の沈殿を得た。この沈殿を濾過によって採取し、ＥｔＯＨ／水（７０／３０）とイソヘキサンで洗浄し、空気乾燥させて、（Ｒ）−１−［１−（４−ブロモフェニル）エチル］−４−トシルピペラジン（４．４５ｇ，７８％）を茶褐色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, d), 2.40-2.45 (5H, m), 2.52-2.57 (2H, m), 2.97 (4H, m), 3.32 (1H, q), 7.10 (2H, d), 7.32 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.62 (2H, d); m/z = 423/425 [M+H]+。

（Ｒ）−１−［１−（４−ブロモフェニル）エチル］ピペラジンの製造
臭化水素酸（ＡｃＯＨ中３３％，４０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−４−トシルピペラジン（４．４４ｇ，１０．４９ミリモル）及び４−ヒドロキシ安息香酸（４．３５ｇ，３１．４６ミリモル）を室温で４８時間撹拌した。次いで、この黒ずんだ混合物へ水（４０ｍＬ）を加えて、撹拌をさらに２時間続けてベージュ色の固形物を得て、これを濾過して取って、水（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液と洗液をトルエン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄してから５℃へ冷やして、４０％ＮａＯＨでｐＨ＞１０へ塩基性にした。得られる混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を飽和塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて蒸発させて、（Ｒ）−１−［１−（４−ブロモフェニル）エチル］ピペラジン（２．６９ｇ，９５％）を橙色の粘稠なオイルとして得た。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, d), 2.29-2.35 (2H, m), 2.37-2.48 (2H, m), 2.85 (4H, t), 3.30 (1H, q), 7.19 (2H, d), 7.42 (2H, d); m/z = 269/271 [M+H]+。

実施例２７１
３−（ジフルオロメチル）−６−［４−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］ピペラジン−１−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

１−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−エチル］ピペラジン（J. Med. Chem. 2007, 50, 3528 に記載のように入手する）及び６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を実施例２６９に類似した方法によってそのまま反応させて、３−（ジフルオロメチル）−６−［４−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］ピペラジン−１−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを収率６２％で得た。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.37 (6H, s), 2.61 (4H, t), 3.56 (4H, t), 6.98-7.02 (3H, m), 6.98-7.24 (1H, m), 7.49-7.53 (2H, m), 7.86-7.89 (1H, m); m/z = 391 [M+H]+。

実施例２７２
６−［１−（３−フルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

３−フルオロベンズアルデヒド及び６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を一般合成法５によってそのまま反応させて、６−［１−（３−フルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを収率４６％で得た。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 2.76 (4H, s), 3.29 (2H, d), 3.67 (2H, s), 6.72 (1H, t), 6.95-7.00 (1H, m), 7.10-7.15 (2H, m), 7.27-7.33 (1H, m), 7.54 (1H, d), 8.11 (1H, d); m/z = 376 [M-H]-。

出発材料として使用する６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、以下のように製造した：
４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
３，６−ジクロロピリダジン（０．９６８ｇ，６．５ミリモル）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０１０ｇ，６．５０ミリモル）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３７６ｇ，０．３３ミリモル）のＤＭＥ（２０ｍＬ）撹拌溶液へ飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）を加えた。この容器を窒素で満たして、最初の懸濁液を８０℃で９時間加熱した。この反応混合物をＤＣＭで希釈して、水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させて、蒸発させた。この粗生成物をＭＰＬＣシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中３５〜４５％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９２９ｇ，４８．３％）を無色の結晶性固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.50 (9H, s), 2.77-2.78 (2H, m), 3.67 (2H, t), 4.18 (2H, q), 6.62 (1H, s), 7.45 (1H, d), 7.55 (1H, d); m/z = 240 [M+H-ブチレン]+。

４−（６−ヒドラジニルピリダジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８７０ｍｇ，２．９４ミリモル）及びヒドラジン水和物（４．２９ｍＬ，８８．２５ミリモル）の撹拌混合物を８０℃で４時間加熱した。この混合物を一部蒸発させて（ＭｅＣＮを除去する）、水（１０ｍＬ）で希釈した。この反応混合物をＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、蒸発させて粗生成物をゴムとして得ると、これはエーテルでの摩砕時に結晶化した。この沈殿を濾過によって採取し、エーテルで洗浄して真空で乾燥させて、４−（６−ヒドラジニルピリダジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０３ｍｇ，５８．７％）をクリーム色の結晶性固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.49 (9H, s), 2.76-2.79 (2H, m), 3.65 (2H, t), 4.00 (2H, s), 4.13 (2H, q), 6.07 (1H, s), 6.33-6.35 (1H, m), 6.95 (1H, d), 7.43 (1H, d); m/z = 292 [M+H]+。

６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
４−（６−ヒドラジニルピリダジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８０ｍｇ，１．６５ミリモル）へＴＦＡ（２ｍＬ）を１分量で加えると、激しい発泡を伴って溶けた。この溶液を７０℃で２４時間撹拌した。この溶液を蒸発させて、残渣をメタノールに溶かした。これをＳＣＸカートリッジに載せて、メタノール中２Ｍアンモニアで溶出させた。生成物含有画分を蒸発乾固させ、エーテルで摩砕して、６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（９０ｍｇ，２０．２９％）をクリーム色の固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.79 (2H, s), 3.37 (2H, t), 3.91 (2H, s), 6.99 (1H, s), 7.96 (1H, d), 8.49 (1H, d), NH 観測されず; m/z = 270 [M+H]+。
実施例２７３
６−［４−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

Ｎ−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシイミダミド（１６５ｍｇ，０．５ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（９７ｍｇ，０．７５ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）撹拌部分溶液へ塩化３−クロロベンゾイル（９２ｍｇ，０．５３ミリモル）を加えた。この反応混合物は、３０分にわたり澄明な溶液になり、１時間後のＬＣＭＳは、完全な初期アシル化を示した。この反応混合物をマイクロ波によって１５０℃で１５分間加熱した後で、ＬＣＭＳは、所望の生成物への完全な環化を示した。この反応混合物を蒸発させて、残渣をエタノールとともに軽く沸騰させ、冷やし、濾過して取って、６−［４−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１０４ｍｇ，４６％）を結晶性の粉末として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 3.60-3.63 (4H, m), 3.78-3.81 (4H, m), 7.65-7.69 (2H, m), 7.77-7.80 (1H, m), 8.01-8.06 (2H, m), 8.32 (1H, d); m/z = 451 [M+H]+。
出発材料として使用するＮ−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシイミダミドは、以下のように製造した：
４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−カルボニトリルの製造
６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（３．４８ｇ，１５．６５ミリモル）、ピペラジン−１−カルボニトリル（２ｇ，１７．９９ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（３．５４ｍＬ，２０．３４ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液を７０℃で１時間加熱した。この溶液を蒸発させて、ＤＣＭと１ＭＫ_２ＣＯ_３水溶液の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて、エーテルで摩砕した、沈殿を濾過によって採取し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−カルボニトリル（４．２９ｇ，９２％）をクリーム色の結晶性固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 3.41-3.43 (4H, m), 3.75 (4H, t), 7.05 (1H, d), 8.02 (1H, d); m/z = 298 [M+H]+。
Ｎ−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシイミダミドの製造
４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−カルボニトリル（２．５ｇ，８．４１ミリモル）のエタノール（１６．８２ｍＬ）撹拌懸濁液へヒドロキシルアミン（５０（ｗ／ｖ）％水溶液）（０．６６７ｍＬ，１０．０９ミリモル）を加えて、この懸濁液を周囲温度で撹拌した。２０分経つと出発材料はほとんど溶けて、生成物が結晶し始めた。この混合物を２時間撹拌して沈殿を濾過によって採取し、ＥｔＯＨに続いてエーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、Ｎ−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシイミダミド（２．４１０ｇ，８７％）を無色の結晶性固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 3.15 (3H, t), 3.44-3.47 (1H, m), 3.58-3.63 (4H, m), 5.24-5.26 (1H, m), 6.09 & 8.37 (1H, 2S), 7.63 (1H, d), 8.26-8.29 (1H, m), 8.38 (1H, s), 変換可能で観測されない１つのシグナル); m/z = 331 [M+H]+。

実施例２７４〜２７７
以下の化合物は、Ｎ−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシイミダミドと適正な塩化ベンゾイルより出発して、実施例２７３に類似した方法によって収率４３〜５５％で製造した：

実施例２７８〜２８４
以下の化合物は、６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと適正なインドール−３−カルボキサルデヒドより出発して、一般合成法５によって収率９〜７１％で製造した：

[1] CDCl₃で記録したスペクトル。
実施例２８５
６−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１００ｍｇ，０．３７ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）／酢酸（０．２ｍＬ）溶液へ１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサルデヒド（７５ｍｇ，０．５１ミリモル）とシアノホウ水素化（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウム（１２５ｍｇ，０．５１ミリモル）を加えた。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。樹脂を濾過して除いて、濾液を蒸発させた。この粗生成物を、水（１％アンモニアを含有する）及びＭｅＣＮの極性が減少する混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣ（Waters XTerra C18 カラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、６−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（８９ｍｇ，６０％）を白い固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.60 (4H, t), 3.61 (4H, t), 3.92 (2H, s), 7.09-7.13 (1H, m), 7.33-7.36 (1H, m), 7.50 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.90 (1H, d), 8.23 (1H, d), 12.85 (1H, s); m/z = 403 [M+H]+。

実施例２８６〜２９２
以下の化合物は、３−（ジフルオロメチル）−６−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと適正なインドール−３−カルボキサルデヒドより出発して、一般合成法５によって収率５７〜７４％で製造した：

実施例２９３
３−（ジフルオロメチル）−６−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

インダゾール−３−カルボキサルデヒド及び３−（ジフルオロメチル）−６−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を一般合成法５によってそのまま反応させて、３−（ジフルオロメチル）−６−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを収率６５％で得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.57-2.61 (4H, m), 3.61 (4H, t), 3.92 (2H, s), 7.11 (1H, t), 7.33-7.37 (1H, m), 7.48-7.52 (2H, m), 7.52 (1H, t), 7.91 (1H, s), 8.17 (1H, d), 12.85 (1H, s); m/z = 385 [M+H]+。

実施例２９４
６−［４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

撹拌したテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オール（１ｇ）へ水素化ナトリウム（オイル中６０％分散液、４２ｍｇ，１．０５ミリモル）を加えた。６−［４−（メタンスルホニルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１３３ｍｇ，０．３５ミリモル）を加えて、この混合物を８０℃で３時間撹拌した。この反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、２０ｇＳＣＸカートリッジに載せて、メタノール中２Ｍアンモニアで溶出させた。この溶液を蒸発させて、この粗生成物を、水（１％アンモニアを含有する）及びＭｅＣＮの極性が減少する混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣ（Waters XTerra C18 カラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、６−［４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（４３ｍｇ，３２％）を白い固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.33 (2H, m), 1.46-1.55 (2H, m), 1.78-1.87 (5H, m), 2.93-3.00 (2H, m), 3.27-3.28 (2H, m), 3.34-3.42 (3H, m), 3.83-3.88 (2H, m), 4.16-4.20 (2H, m), 7.01 (1H, d), 7.83 (1H, d); m/z = 386 [M+H]+。

出発材料として使用する６−［４−（メタンスルホニルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、以下のように製造した：
［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］メタノールの製造
６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（５．５６ｇ，２５ミリモル）、ピペリジン−４−イルメタノール（３．１７ｇ，２７．５０ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（５．６６ｍＬ，３２．５０ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液を７０℃で１時間加熱した。この溶液を蒸発させて、ＤＣＭと１ＭＫ_２ＣＯ_３水溶液の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて、エーテルで摩砕した。沈殿を濾過によって採取し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］メタノール（６．６８ｇ，８９％）をクリーム色の結晶性固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.31-1.41 (2H, m), 1.80-1.93 (3H, m), 3.00-3.07 (2H, m), 3.57 (2H, t), 4.25-4.29 (2H, m), 7.09 (1H, d), 7.90 (1H, d), OH 観測されず; m/z = 302 [M+H]+。

６−［４−（メタンスルホニルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］メタノール（１０ｇ，３３．１９ミリモル）及びトリエチルアミン（５．０９ｍＬ，３６．５１ミリモル）のＤＣＭ（１４０ｍＬ）撹拌部分溶液へＤＣＭ（３０ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（２．８３ｍＬ，３６．５１ミリモル）を滴下した。この反応物を２０分間撹拌し、水（１００ｍＬ）で冷まして、ＤＣＭ（２ｘ７５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、黄色い固形物を得た。この粗製の固形物をエーテルで摩砕して固形物を得て、これを濾過によって採取して真空で乾燥させて、６−［４−（メタンスルホニルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（７．６０ｇ，６０．４％）を白い固形物として得た。

1H NMR (400.1 MHz, DMSO) δ 1.32 (2H, ddd), 1.82 (2H, d), 2.09-2.02 (1H, m), 3.05 (2H, t), 3.18 (3H, s), 4.11 (2H, d), 4.30 (2H, d), 7.61 (1H, d), 8.22 (1H, d); m/z = 380 [M+H]+。

実施例２９５〜２９８
以下の化合物は、６−［４−（メタンスルホニルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと適正なアルコールより出発して、実施例２９４に類似した方法によって収率１７〜７１％で製造した：

実施例２９９〜３０３
以下の化合物は、Ｎ−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−カルボキシイミダミドと適正な塩化ベンゾイルより出発して、実施例２７３に類似した方法によって収率１〜８４％で製造した。

出発材料として使用するＮ−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−カルボキシイミダミドは、以下のように製造した：
１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−カルボニトリルの製造
６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（５．５６ｇ，２５ミリモル）、ピペリジン−４−カルボニトリル（３．０３ｇ，２７．５０ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（５．６６ｍＬ，３２．５０ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液を７０℃で１時間加熱した。この溶液を蒸発させて、ＤＣＭと１ＭＫ_２ＣＯ_３水溶液の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて、残渣をエーテルで摩砕した。この固形物を濾過によって採取し、エーテルで洗浄して真空で乾燥させて、１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−カルボニトリル（６．８６ｇ，９３％）をクリーム色の結晶性固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.97-2.12 (4H, m), 2.95-3.01 (1H, m), 3.62-3.68 (2H, m), 3.80-3.86 (2H, m), 7.08 (1H, d), 7.97 (1H, d); m/z = 297 [M+H]+。
Ｎ−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−カルボキシイミダミドの製造
１−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（２．５ｇ，８．４４ミリモル）のエタノール（１６．８８ｍＬ）撹拌懸濁液へヒドロキシルアミン（５０（ｗ／ｖ）％水溶液）（０．６６９ｍＬ，１０．１３ミリモル）を加えて、この懸濁液を周囲温度で撹拌した。追加のヒドロキシルアミン（５０（ｗ／ｖ）％水溶液）（３ｍＬ）を加えて、撹拌を１８時間続けた。次いで、この混合物を１時間加熱した。沈殿を濾過によって採取し、ＥｔＯＨとエーテルで洗浄して真空で乾燥させて、Ｎ−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−カルボキシイミダミド（２．３８０ｇ，８６％）を無色の結晶性固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.61-1.71 (2H, m), 1.81-1.86 (2H, m), 2.32-2.38 (1H, m), 3.01-3.08 (2H, m), 4.29 (2H, d), 5.32-5.34 (2H, m), 7.62 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.81 (1H, s); m/z = 330 [M+H]+。

実施例３０４
６−［４−（シクロプロピルメトキシ）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

４−（シクロプロピルメトキシ）ピペリジン及び６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を実施例２１６に類似した方法によってそのまま反応させて、６−［４−（シクロプロピルメトキシ）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを収率６９％で得た。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 0.20-0.24 (2H, m), 0.54-0.59 (2H, m), 1.02-1.12 (1H, m), 1.70-1.79 (2H, m), 1.94-2.00 (2H, m), 3.34 (2H, d), 3.40-3.44 (2H, m), 3.61-3.66 (1H, m), 3.87-3.93 (2H, m), 7.10 (1H, d), 7.91 (1H, d); m/z = 342 [M+H]+。

実施例３０５
６−［４−（１−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

ＤＭＦ（４ｍＬ）中の６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（４００ｍｇ，１．８０ミリモル）、１−（１−フェニルエチル）ピペラジン（３４２ｍｇ，１．８０ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ，１．９８ミリモル）を撹拌して、８０℃で３０分間加熱した。この混合物を周囲温度へ冷やしてから、ＳＣＸカラムへ適用して、メタノールに続いてメタノール中２Ｍアンモニアで溶出させた。純粋な生成物を含有する画分を蒸発させて固形物を得て、これをＭＴＢＥ／イソヘキサンより再結晶させて、６−［４−（１−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（５１６ｍｇ，７６％）を得た。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.41 (3H, d), 2.50-2.56 (2H, m), 2.60-2.66 (2H, m), 3.44 (1H, q), 3.55-3.64 (4H, m), 7.03 (1H, d), 7.24-7.35 (5H, m), 7.89 (1H, d); m/z = 377 [M+H]+。

実施例３０６
６−［４−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（２５１ｍｇ，１．１３ミリモル）、（Ｒ）−１−［１−（４−ブロモフェニル）エチル］ピペラジン（実施例２７０，出発材料の製造に記載のように入手する、３０４ｍｇ，１．１３ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ，１．１３ミリモル）を８０℃で１時間撹拌して加熱した。得られる溶液を周囲温度へ冷やしてから、水（１０ｍＬ）で冷まして、薄褐色の沈殿を得た。この沈殿を濾過によって採取し、水、アセトニトリル、及びエーテルで連続的に洗浄し、真空で乾燥させて、６−［４−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（４３７ｍｇ，８５％）を薄褐色の固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.37 (3H, d), 2.48-2.54 (2H, m), 2.59-2.65 (2H, m), 3.40 (1H, q), 3.54-3.64 (4H, m), 7.03 (1H, d), 7.21 (2H, d), 7.46 (2H, d), 7.90 (1H, d); m/z = 455/457 [M+H]+。

実施例３０７
４−［（１Ｒ）−１−［４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］ベンゾニトリルの製造

６−［４−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（実施例３０６に記載のように入手する）（２５０ｍｇ，０．５５ミリモル）、シアン化亜鉛（３８．７ｍｇ，０．３３ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５．０ｍｇ，５．４９μモル）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（６．３ｍｇ，１０．９８μモル）、及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．０１７ｍＬ，０．１１ミリモル）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に懸濁させて、マイクロ波チューブへ密封した。この反応物をマイクロ波反応器において１６０℃まで５分間加熱して、周囲温度へ冷やした。得られる混合物をＳＣＸカラムへ適用して、メタノールに続いてメタノール中２Ｍアンモニアで溶出させた。生成物を含有する画分を合わせて蒸発させてから、水（１％アンモニアを含有する）及びＭｅＣＮの極性が減少する混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣ（Waters XTerra C18 カラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、４−［（１Ｒ）−１−［４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］ベンゾニトリル（１６８ｍｇ，７６％）を無色の固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, d), 2.48-2.53 (2H, m), 2.63-2.68 (2H, m), 3.49 (1H, q), 3.55-3.65 (4H, m), 7.04 (1H, d), 7.48 (2H, d), 7.64 (2H, d), 7.92 (1H, d); m/z = 402 [M+H]+。

実施例３０８
６−［４−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

（Ｒ）−１−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン（J. Med. Chem. 2007, 50, 3528 に記載のように入手する）及び６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を実施例３０６に記載の方法によってそのまま反応させて、６−［４−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを収率８７％で得た。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.38 (3H, d), 2.49-2.54 (2H, m), 2.59-2.65 (2H, m), 3.43 (1H, q), 3.54-3.64 (4H, m), 6.99-7.04 (3H, m), 7.29 (2H, dd), 7.90 (1H, d); m/z = 395 [M+H]+。

実施例３０９
６−［４−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１２０ｍｇ，０．５４ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．０９４ｍＬ，０．５４ミリモル）、及び１−［２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］ピペラジン（J. Med. Chem. 2007, 50, 3528 に記載のように入手する）（１２０ｍｇ，０．５４ミリモル）を撹拌して、８０℃で１時間加熱した。得られる溶液を室温へ冷やしてからＳＣＸカラムへ適用して、ＭｅＯＨに続いてメタノール中２Ｍアンモニアで溶出させた。生成物を含有する画分を合わせて蒸発させてから、水（１％アンモニアを含有する）及びＭｅＣＮの極性が減少する混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣ（Waters XTerra C18 カラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、６−［４−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１５５ｍｇ，７０％）を無色の固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.37 (6H, s), 2.62 (4H, t), 3.57 (4H, t), 6.99 (2H, d), 7.04 (1H, d), 7.51 (2H, dd), 7.90 (1H, d); m/z = 409 [M+H]+。
実施例３１０
４−（３−フルオロフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールの製造

０℃へ冷やしたＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オン（４００ｍｇ，１．４０ミリモル）へ臭化３−フルオロフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１．６８ｍＬ，１．６８ミリモル）を１０分の時間にわたり滴下した。得られる混合物を０℃で２０分間撹拌してから、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）で冷まして、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を飽和塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて薄橙色のオイルとし、これをＤＣＭで摩砕して、ベージュ色の固形物を得た。この固形物を濾過し、ＤＣＭで洗浄して乾燥させてから、水（１％アンモニアを含有する）及びＭｅＣＮの極性が減少する混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep C18 OBD カラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、４−（３−フルオロフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール（９６ｍｇ，１８％）を無色の固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.71-1.74 (2H, m), 2.00-2.08 (2H, m), 3.40-3.46 (2H, m), 4.20-4.24 (2H, m), 5.37 (1H, s), 7.02-7.08 (1H, m), 7.31-7.40 (3H, m), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d); m/z = 382 [M+H]+。

出発材料として使用する１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オンは、以下のように製造した：
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１０．０ｇ，４４．９３ミリモル）、４−ピペリドン一水和物塩酸塩（８．４８ｇ，４９．４３ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（１６．３ｍＬ，９８．８５ミリモル）を９０℃で１時間撹拌して加熱した。次いで、ＤＭＦを真空で蒸発させて、残渣をＤＣＭ中２％ＭｅＯＨで溶出させるフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を濃縮して、薄黄色い沈殿を得た。この沈殿を濾過によって採取し、エーテルで洗浄して空気乾燥させて、１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オン（１０．６１ｇ，８３％）を薄黄色い固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 2.65 (4H, t), 3.98 (4H, t), 7.15 (1H, d), 8.02 (1H, d); m/z = 286 [M+H]+。
実施例３１１〜３１４
以下の化合物は、１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オンと適正な臭化マグネシウムアリールより出発して、実施例３１０に類似した方法によって収率２７〜３７％で製造した：

実施例３１５
４−（２−クロロフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールの製造

０℃へ冷やしたＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−クロロベンゼン（１．９１ｇ，９．９８ミリモル）へ塩化イソプロピルマグネシウム−塩化リチウム錯体（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１０ｍＬ，１０．００ミリモル）を１０分の時間にわたり滴下した。得られる溶液を０℃で１時間撹拌してから、２．０ｍＬのアリコートを、０℃へ冷やしたＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オン（４００ｍｇ，１．４０ミリモル）へ１０分の時間にわたり滴下した。得られる溶液を０℃で１０分間撹拌してから、そのまま室温へゆっくり温めて、さらに１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）で冷まして、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を飽和塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて蒸発によって濃縮してから、ＥｔＯＡｃで溶出させるフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（２−クロロフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール（２３０ｍｇ，４１％）を無色の固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.71 (2H, m), 2.61-2.69 (2H, m), 3.44-3.51 (2H, m), 4.20-4.24 (2H, m), 5.47 (1H, s), 7.26-7.30 (1H, m), 7.36-7.40 (2H, m), 7.69 (1H, d), 7.84-7.86 (1H, m), 8.26 (1H, d); m/z = 398 [M+H]+。

実施例３１６
３−［４−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］ベンゾニトリルの製造

１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オン及び３−ブロモベンゾニトリルの混合物を実施例３１５の方法によってそのまま反応させて、３−［４−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］ベンゾニトリルを収率２６％で得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.73 (2H, m), 2.04-2.11 (2H, m), 3.41-3.47 (2H, m), 4.22-4.25 (2H, m), 5.49 (1H, s), 7.55 (1H, t), 7.67 (1H, d), 7.71 (1H, m), 7.87 (1H, m), 7.95 (1H, m), 8.25 (1H, d); m/z = 389 [M+H]+。

実施例３１７
２−［４−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］ベンゾニトリルの製造

１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オン及び２−ブロモベンゾニトリルの混合物を実施例３１５の方法によってそのまま反応させて、２−［４−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］ベンゾニトリルを収率２４％で得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.72-1.75 (2H, m), 2.23-2.30 (2H, m), 3.39-3.45 (2H, m), 4.39-4.43 (2H, m), 7.51-7.63 (4H, m), 7.72 (1H, d), 8.30 (1H, d), 8.04 (s) 及び 8.71 (s)(1H); m/z = 389 [M+H]+。

実施例３１８
４−（４−フルオロフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールの製造

４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール及び６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を実施例３０６の方法によってそのまま反応させて、４−（４−フルオロフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールを収率７４％で得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.71-1.75 (2H, m), 1.98-2.06 (2H, m), 3.40-3.46 (2H, m), 4.19-4.22 (2H, m), 5.28 (1H, s), 7.14 (2H, t), 7.54 (2H, dd), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d); m/z = 382 [M+H]+。

実施例３１９
４−ピリジン−２−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールの製造

４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オール及び６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を実施例３０６の方法によってそのまま反応させて、４−ピリジン−２−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールを収率７７％で得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.69 (2H, m), 2.18-2.25 (2H, m), 3.44-3.50 (2H, m), 4.20-4.23 (2H, m), 5.47 (1H, s), 7.24-7.27 (1H, m), 7.67 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.82 (1H, td), 8.25 (1H, d), 8.49 (1H, d); m/z = 365 [M+H]+。

実施例３２０
４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールの製造

４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−オール及び６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を実施例３０６の方法によってそのまま反応させて、４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールを収率７５％で得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.77-1.80 (2H, m), 2.12-2.20 (2H, m), 3.43-3.49 (2H, m), 4.25-4.28 (2H, m), 5.69 (1H, s), 7.68 (1H, d), 8.26 (2H, m), 8.87 (1H, d), 9.05 (1H, d); m/z = 433 [M+H]+。

出発材料として使用する４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−オールは、以下のように製造した：
４−ヒドロキシ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの製造
０℃へ冷やしたＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．２０ｇ，５．３１ミリモル）へ塩化イソプロピルマグネシウム−塩化リチウム錯体（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（５．３１ｍＬ，５．３１ミリモル）を１０分の時間にわたり滴下した。得られる溶液を０℃で１時間撹拌してから、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル（１．２４ｇ，５．３１ミリモル）を滴下した。この混合物をそのまま室温へゆっくり温めて、さらに１時間撹拌した後で、塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）で冷やした。次いで、この混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。この抽出物を水に続いて飽和塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発によって濃縮してから、フラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−ヒドロキシ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．３２ｇ，６５％）を薄黄色いオイルとして得た。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.76-1.79 (2H, m), 1.94-2.08 (2H, m), 3.26-3.37 (2H, m), 4.12-4.27 (2H, m), 5.16 (2H, s), 5.17 (1H, s), 7.32-7.38 (5H, m), 8.05 (1H, m), 8.79 (1H, d), 8.90 (1H, d); m/z = 381 [M+H]+。

４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−オールの製造
エタノール（２０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．３０ｇ，３．４２ミリモル）、５％パラジウム担持活性炭（５０ｍｇ）、及びギ酸アンモニウム（２．０ｇ）を還流下に１時間撹拌して加熱してから、周囲温度へ冷やして、珪藻土に通して濾過した。濾液をＳＣＸカラムへ適用して、メタノールに続いてメタノール中２Ｍアンモニアで溶出させた。生成物を含有する画分を合わせて蒸発させてから、フラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：ＤＣＭ中１０〜２０％メタノール中２Ｍアンモニア）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−オール（０．４１７ｇ，５０％）を薄黄色い固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.56-1.59 (2H, m), 1.86-1.93 (2H, m), 2.77-2.80 (2H, m), 2.92-2.98 (2H, m), 5.27 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.85 (1H, s), 8.98 (1H, s); m/z = 247 [M+H]+。

実施例３２１
４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールの製造

４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール及び６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を実施例３０６の方法によってそのまま反応させて、４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールを収率５８％で得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.75-1.78 (2H, m), 1.99-2.04 (2H, m), 3.41-3.47 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.18-4.21 (2H, m), 5.30 (1H, s), 6.77 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.81 (1H, d), 8.24 (1H, d), 8.28 (1H, s); m/z = 395 [M+H]+。

出発材料として使用する４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オールは、以下のように製造した：
４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの製造
−７８℃へ冷やしたエーテル（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシピリジン（２．０ｇ，１０．６４ミリモル）へｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ，６．６５ｍＬ，１０．６４ミリモル）を１５分の時間にわたり滴下した。得られる溶液を−７８℃で４０分間撹拌してから、４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル（２．４８ｇ，１０．６４ミリモル）のエーテル（１０ｍＬ）溶液を滴下した。この反応物をそのまま室温へゆっくり温めてから塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で冷まして、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水と飽和塩水で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発によって濃縮してから、フラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中５０〜８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．９０ｇ，５２％）を薄橙色のオイルとして得た。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.75-1.79 (2H, m), 1.88-2.02 (2H, m), 3.29-3.35 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.03-4.16 (2H, m), 5.14 (2H, s), 6.72 (1H, d), 7.36 (5H, m), 7.66 (1H, dd), 8.24 (1H, d); m/z = 343 [M+H]+。

４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オールの製造
４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルより出発して、実施例３２０、出発材料の製造に類似した方法によって収率３９％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.68 (2H, m), 1.92-1.99 (2H, m), 2.92-2.95 (2H, m), 3.01-3.07 (2H, m), 3.84 (3H, s), 5.13 (1H,br s), 6.79 (1H, d), 7.76 (1H, dd), 8.23 (1H, d); m/z = 209 [M+H]+。

実施例３２２
４−（４−メチルピリジン−２−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールの製造

４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オール及び６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を実施例３０６の方法によってそのまま反応させて、４−（４−メチルピリジン−２−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールを収率８１％で得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.67 (2H, m), 2.20 (2H, td), 2.35 (3H, s), 3.42-3.49 (2H, m), 4.19-4.22 (2H, m), 5.43 (1H, s), 7.09 (1H, d), 7.55 (1H, s), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d), 8.34 (1H, d); m/z = 379 [M+H]+。

出発材料として使用する４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オールは、以下のように製造した：
４−ヒドロキシ−４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの製造
４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ベンジルと２−ブロモ−４−メチルピリジンより出発して、実施例３２１、出発材料の製造に類似した方法によって収率５６％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.58-1.61 (2H, m), 1.87-2.00 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.29-3.45 (2H, m), 4.09-4.29 (2H, m), 5.17 (2H, s), 5.32 (1H, s), 7.03 (1H, d), 7.10 (1H, s), 7.30-7.41 (5H, m), 8.37 (1H, d); m/z = 327 [M+H]+。

４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オールの製造
４−ヒドロキシ−４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルより出発して、実施例３２１、出発材料の製造に類似した方法によって収率５６％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.39-1.42 (2H, m), 2.01 (2H, td), 2.33 (3H, s), 2.73-2.76 (2H, m), 2.88-2.94 (2H, m), 4.96 (1H, s), 7.06 (1H, d), 7.47 (1H, s), 8.36 (1H, d); m/z = 193 [M+H]+。

実施例３２３
４−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールの製造

４−（６−クロロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール及び６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を実施例３０６の方法によってそのまま反応させて、４−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールを収率８０％で得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.74-1.78 (2H, m), 2.06 (2H, td), 3.44 (2H, t), 4.21-4.25 (2H, m), 5.54 (1H, s), 7.47 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.96 (1H, dd), 8.25 (1H, d), 8.55 (1H, d); m/z = 399 [M+H]+。

出発材料として使用する４−（６−クロロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オールは、以下のように製造した：
４−ヒドロキシ−４−（６−クロロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
−７８℃へ冷やしたエーテル（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロピリジン（２．０ｇ，１０．３９ミリモル）へｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ，６．５０ｍＬ，１０．３９ミリモル）を１５分の時間にわたり滴下した。得られる溶液を−７８℃で４５分間撹拌してから、４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６６ｇ，８．３１ミリモル）のエーテル（１０ｍＬ）溶液を滴下した。この反応物をそのまま室温へゆっくり温めてから塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で冷まして、ＥｔＯＡｃで抽出した。この抽出物を水と飽和塩水で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発によって濃縮してから、フラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３３ｇ，４１％）をクリーム色の固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.48 (9H, s), 1.72-1.76 (2H, m), 1.90-2.01 (2H, m), 3.16-3.27 (2H, m), 3.99-4.13 (2H, m), 7.31 (1H, d), 7.76 (1H, dd), 8.50 (1H, d); m/z = 313 [M+H]+。

４−（６−クロロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オールの製造
４−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３２ｇ，４．２２ミリモル）の酢酸エチル（２０ｍＬ）撹拌懸濁液へＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ，４．２２ｍＬ，１６．８８ミリモル）を１分量で、周囲温度で加えた。得られる混合物を５０℃で９０分間撹拌してから室温へ冷やし、エーテル（２０ｍＬ）で希釈して、濾過した。濾過した固形物をエーテルで洗浄して乾燥させてからメタノールに取り、ＳＣＸカラムへ適用して、メタノールに続いてメタノール中２Ｍアンモニアで溶出させた。生成物含有画分を合わせて蒸発させてから、フラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：ＤＣＭ中１０〜２０％メタノール中２Ｍアンモニア）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（６−クロロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（０．４３ｇ，４８％）を薄橙色の固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.53-1.56 (2H, m), 1.80 (2H, td), 2.72-2.75 (2H, m), 2.89-2.96 (2H, m), 5.09 (1H, s), 7.46 (1H, d), 7.90 (1H, dd), 8.49 (1H, d); m/z = 213 [M+H]+。

実施例３２４
４−（１，３−チアゾール−２−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールの製造

４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−オール及び６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を実施例３０６の方法によってそのまま反応させて、４−（１，３−チアゾール−２−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールを収率６５％で得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.86-1.89 (2H, m), 2.15 (2H, td), 3.44-3.51 (2H, m), 4.16-4.19 (2H, m), 6.28 (1H, s), 7.62 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.72 (1H, d), 8.26 (1H, d); m/z = 371 [M+H]+。

出発材料として使用する４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−オールは、以下のように製造した：
４−ヒドロキシ−４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと２−ブロモチアゾールより出発して、実施例３２３、出発材料の製造に類似した方法によって収率８０％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.85-1.88 (2H, m), 2.11 (2H, td), 3.24-3.35 (2H, m), 3.92-4.08 (2H, m), 7.30 (1H, d), 7.71 (1H, d); m/z = 285 [M+H]+。

４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−オールの製造
４−ヒドロキシ−４−（２−チアゾリル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルより出発して、実施例３２３、出発材料の製造に類似した方法によって収率８２％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.77-1.80 (2H, m), 2.14 (2H, td), 3.02-3.04 (4H, m), 6.17 (1H, br s), 7.61 (1H, d), 7.74 (1H, d); m/z = 185 [M+H]+。
実施例３２５
６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１６０ｍｇ，０．７２ミリモル）、３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１４５ｍｇ，０．７２ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ，０．７９ミリモル）を８０℃で１時間撹拌して加熱した。次いで、得られる混合物を周囲温度へ冷やし、水（１０ｍＬ）に冷まして、ベージュ色の固形物を得た。この固形物を濾過によって採取し、水、アセトニトリル、及びエーテルで連続的に洗浄し、空気乾燥させて、６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（２１７ｍｇ，７８％）を無色の固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.81 (2H, m), 2.09-2.12 (2H, m), 3.12-3.26 (3H, m), 4.40-4.43 (2H, m), 7.03 (1H, dd), 7.25 (1H, d), 7.67 (1H, d), 8.04 (1H, d), 8.19 (1H, dd), 8.24 (1H, d), 11.34 (1H, s); m/z = 388 [M+H]+。

出発材料として使用する４−（１Ｈ−ピロロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジンは、以下のように製造した：
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
メタノール（２５ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．０ｇ，８．４６ミリモル）及び４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．３７ｇ，１６．９３ミリモル）へ水酸化カリウム（１．９０ｇ，３３．８６ミリモル）を周囲温度で加えてから、得られる溶液を６５℃で１８時間撹拌した。この混合物を周囲温度へ冷やし、希釈塩化アンモニウム水溶液（８０ｍＬ）に冷まして、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水と飽和塩水で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発によって濃縮して、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨを溶出液として使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を合わせて蒸発によって濃縮してから、エーテルで摩砕して、無色の沈殿を得た。この沈殿を濾過によって採取し、エーテルで洗浄し、空気乾燥させて、４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３７ｇ，５４％）を無色の固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.51 (9H, s), 2.57 (2H, m), 3.68 (2H, m), 4.14 (2H, m), 6.15 (1H, m), 7.13 (1H, dd), 7.33 (1H, s), 8.20 (1H, d), 8.34 (1H, d), 10.29 (1H, s); m/z = 300 [M+H]+。

４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
エタノール（２５ｍＬ）中の４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３５ｇ，４．５１ミリモル）、ギ酸アンモニウム（１．４２ｇ，２２．５５ミリモル）、及び５％パラジウム担持活性炭（５０ｍｇ）を１時間撹拌して還流させた。得られる混合物を室温へ冷やして、珪藻土に通して濾過した。濾液を蒸発によって濃縮してから、希釈塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で処理して、ＤＣＭで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて無色の固形物とした。この固形物をエーテルで摩砕してから濾過によって採取し、真空で乾燥させて、４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０８８ｇ，８０％）を無色の固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.49 (9H, s), 1.64-1.74 (2H, m), 2.00-2.03 (2H, m), 2.86-3.00 (3H, m), 4.16-4.34 (2H, m), 7.06-7.10 (2H, m), 7.96 (1H, d), 8.31 (1H, s), 9.73 (1H, s); m/z = 302 [M+H]+。

４−（１Ｈ−ピロロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジンの製造
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０８ｇ，３．５８ミリモル）のＤＣＭ（８ｍＬ）撹拌懸濁液へＴＦＡ（５．０ｍＬ，３．５８ミリモル）を１分量で、周囲温度で加えた。得られる溶液を３０分間撹拌してからＳＣＸカラムへ適用して、ＭｅＯＨに続いてメタノール中２Ｍアンモニアで溶出させた。純粋な画分を合わせて蒸発によって濃縮してから、エーテルで摩砕して固形物を得て、これを濾過によって採取し、空気乾燥させて、３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．６４ｇ，８８％）を無色の固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.54-1.63 (2H, m), 1.86-1.89 (2H, m), 2.62-2.68 (2H, m), 2.81-2.87 (1H, m), 3.02-3.05 (2H, m), 7.01 (1H, dd), 7.18 (1H, s), 7.98 (1H, d), 8.17 (1H, d), 11.28 (1H, s); m/z = 202 [M+H]+。

実施例３２６〜３２８
以下の化合物は、６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと適正な４−（１Ｈ−ピロロピリジン−３−イル）ピペリジンより出発して、実施例３２５に類似した方法によって収率４０〜６０％で製造した：

実施例３２６〜３２８において出発材料として使用する異性体の４−（１Ｈ−ピロロピリジン−３−イル）ピペリジンは、以下のように３工程で製造した：
４−（１Ｈ−ピロロピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと適正な１Ｈ−ピロロピリジンより出発して、実施例３２５、出発材料の製造に類似した手順によって収率４９〜５４％で入手した。

４−（１Ｈ−ピロロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
適正な４−（１Ｈ−ピロロピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルより出発して、実施例３２５、出発材料の製造に類似した手順によって収率７５〜８１％で入手した。

４−（１Ｈ−ピロロピリジン−３−イル）ピペリジンの製造
適正な４−（１Ｈ−ピロロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルより出発して、実施例３２５、出発材料の製造に類似した手順によって収率７２〜１００％で入手した。

実施例３２９
（２Ｅ）−３−［４−（［４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル）フェニル］プロプ−２−エノン酸エチルの製造

（Ｅ）−３−（４−ホルミルフェニル）プロプ−２−エノン酸エチル及び６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を一般合成法７によってそのまま反応させて、（２Ｅ）−３−［４−（［４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル）フェニル］プロプ−２−エノン酸エチルを収率５９％で得た。

1H NMR (300.1 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, t), 2.49-2.51 (4H, m), 3.58 (2H, s), 3.62 (4H, t), 4.20 (2H, q), 6.61 (1H, d), 7.39 (2H, d), 7.54-7.73 (4H, m), 8.24 (1H, d); m/z = 461 [M+H]+。

実施例３３０
４−［［４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］アニリンの製造

ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ−［４−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１４６に記載のように入手する、７２ｍｇ，０．１５ミリモル）へＴＦＡ（０．５ｍＬ，０．１５ミリモル）を加えた。得られる溶液を周囲温度で２時間撹拌してから、蒸発乾固させた。この粗生成物を、水（０．１％ＴＦＡを含有する）及びＭｅＣＮの極性が減少する混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣによって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発させて、ＳＣＸカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによってさらに精製した。所望の生成物を、メタノール中７Ｍアンモニアを使用するカラムより溶出させて、純粋な画分を蒸発乾固させて、４−［［４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］アニリン（３２ｍｇ，５６％）を得た。

1H NMR (300.1 MHz, DMSO-d6) δ 2.29 (4H, t), 3.18 (2H, s), 3.42 (4H, t), 4.79 (2H, s), 6.36 (2H, d), 6.79 (2H, d), 7.41 (1H, d), 8.07 (1H, d); m/z = 378 [M+H]+。

実施例３３１
６−［３−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ，０．２２ミリモル）のエタノール（１ｍＬ）溶液を３−（４−メトキシフェニル）ピロリジン塩酸塩（７１ｍｇ，０．３３ミリモル）へ加えた。この反応混合物をＤＩＰＥＡ（８６ｍｇ，０．６６ミリモル）で処理して、この混合物を７０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を蒸発させて不揮発性の残渣を残し、これを分取用逆相クロマトグラフィーによって精製して、６−［３−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（４５ｍｇ，５５％）を得た。

1H NMR (300.1 MHz, DMSO-d6) δ 2.00-2.18 (1H, m), 2.30-2.42 (1H, m), 3.33-3.66 (3H, m), 3.68-3.83 (4H, m), 3.89-4.06 (1H, m), 6.88-6.96 (2H, m), 7.24-7.34 (3H, m), 8.23 (1H, d); m/z = 364 [M+H]+。

実施例３３２〜３３４
以下の化合物は、６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと適正なアリールピロリジン塩酸塩より出発して、実施例３３１に類似した方法によって収率６４〜７７％で製造した：

実施例３３５〜３３８
以下の化合物は、６−クロロ−３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと適正なアリールピロリジン塩酸塩より出発して、実施例３３１に類似した方法によって収率５２〜７４％で製造した：

出発材料として使用する６−クロロ−３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、３−クロロピリダジン−６−イルヒドラジンとクロロジフルオロ酢酸より出発して、一般合成法１、出発材料の製造に類似した方法によって収率７０％で入手した。

1H NMR (300.1 MHz, DMSO) d 7.77 (d, 1H), 8.68 (d, 1H); m/z = 239 [M+H]+。
実施例３３９
３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

６−クロロ−３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（実施例３３５〜３３８、出発材料の製造に記載のように入手する）（５３ｍｇ，０．２２ミリモル）のエタノール（１ｍＬ）溶液を１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペラジン（７７ｍｇ，０．３３ミリモル）へ加えた。この反応混合物をＤＩＰＥＡ（４３ｍｇ，０．３３ミリモル）で処理して、この混合物を７０℃で４時間加熱した。この反応混合物を蒸発させて不揮発性の残渣を残し、これを分取用逆相クロマトグラフィーによって精製して、３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（２８ｍｇ，２９％）を得た。

1H NMR (300.1 MHz, CDCl3) δ 3.48-3.54 (4H, m), 3.78-3.84 (4H, m), 7.13 (1H, d), 7.99 (1H, d), 8.41 (2H, s); m/z = 434 [M+H]+。
実施例３４０〜３４３
以下の化合物は、６−クロロ−３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと適正なベンジルピペラジンより出発して、実施例３３９に類似した方法によって収率５０〜７３％で製造した：

実施例３４４〜３４８
以下の化合物は、６−クロロ−３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと適正なベンジルピペラジンより出発して、実施例３３９に類似した方法によって収率２４〜７６％で製造した：

実施例３４９
３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

１−フェネチルピペラジン及び６−クロロ−３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を実施例３３９に類似した方法によってそのまま反応させて、３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを収率７１％で得た。

1H NMR (300.1 MHz, CDCl3) δ 2.64-2.73 (6H, m), 2.81-2.89 (2H, m), 3.67 (4H, t), 7.08 (1H, d), 7.19-7.34 (5H, m), 7.93 (1H, d); m/z = 393 [M+H]+。
実施例３５０
３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［４−（１−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

１−（１−フェニルエチル）ピペラジン及び６−クロロ−３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を実施例３３９に類似した方法によってそのまま反応させて、３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［４−（１−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを収率６４％で得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (3H, d), 2.39-2.57 (4H, m), 3.47 (1H, q), 3.58 (4H, t), 7.22-7.27 (1H, m), 7.30-7.35 (4H, m), 7.53 (1H, d), 8.20 (1H, d); m/z = 393 [M+H]+。

実施例３５１
３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［４−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

１−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−１，４−ジアゼパン及び６−クロロ−３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を実施例３３９に類似した方法によってそのまま反応させて、３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［４−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを収率６２％で得た。

1H NMR (300.1 MHz, CDCl3) δ 2.09-2.19 (2H, m), 3.75 (2H, t), 3.81 (2H, t), 4.01 (4H, s), 7.04 (1H, d), 7.70-7.72 (1H, m), 7.94 (1H, d), 8.29-8.31 (1H, m); m/z = 482 [M+H]+。

実施例３５２
６−（４−ベンジル−２−メチルピペラジン−１−イル）−３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

１−ベンジル−３−メチル−ピペラジン及び６−クロロ−３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を実施例３３９に類似した方法によってそのまま反応させて、６−（４−ベンジル−２−メチルピペラジン−１−イル）−３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを収率４１％で得た。

1H NMR (300.1 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, d), 2.06-2.19 (1H, m), 2.22-2.30 (1H, m), 2.75 (1H, d), 2.94 (1H, d), 3.14-3.27 (1H, m), 3.53 (2H, q), 4.04 (1H, d), 4.41-4.53 (1H, m), 7.23-7.39 (5H, m), 7.56 (1H, d), 8.24 (1H, d); m/z = 393 [M+H]+。

実施例３５３
３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［４−（２，６−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

１−（２，６−ジメチルフェニル）ピペラジン及び６−クロロ−３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を実施例３３９に類似した方法によってそのまま反応させて、３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［４−（２，６−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを収率６４％で得た。

1H NMR (300.1 MHz, CDCl3) δ 2.35 (6H, s), 3.26 (4H, t), 3.74 (4H, t), 7.00-7.05 (3H, m), 7.14 (1H, d), 7.95 (1H, d); m/z = 393 [M+H]+。
実施例３５４
６−（５−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

２−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩及び６−クロロ−３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を実施例３３１に類似した方法によってそのまま反応させて、６−（５−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを収率６６％で得た。

1H NMR (300.1 MHz, CDCl3) δ 2.58-2.75 (4H, m), 3.04 (2H, s), 3.41-3.50 (2H, m), 3.63 (2H, s), 3.76-3.85 (2H, m), 6.88 (1H, d), 7.22-7.33 (5H, m), 7.90 (1H, d); m/z = 405 [M+H]+。

実施例３５５
３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−（４−フェニルアゼパン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

４−フェニルアゼパン塩酸塩及び６−クロロ−３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を実施例３３１に類似した方法によってそのまま反応させて、３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−（４−フェニルアゼパン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを収率６９％で得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.90 (4H, m), 1.98-2.09 (2H, m), 2.68 (1H, t), 3.59-3.75 (2H, m), 3.76-3.86 (1H, m), 3.87-3.96 (1H, m), 7.10-7.20 (3H, m), 7.24 (2H, t), 7.49 (1H, d), 8.20 (1H, d); m/z = 378 [M+H]+。

実施例３５６
３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［４−（チオフェン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

１−（チオフェン−２−イルメチル）ピペラジン及び６−クロロ−３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を実施例３３９に類似した方法によってそのまま反応させて、３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［４−（チオフェン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを収率７４％で得た。

1H NMR (300.1 MHz, DMSO-d6) δ 2.52-2.59 (4H, m), 3.63 (4H, t), 3.77 (2H, s), 6.97-7.01 (2H, m), 7.44-7.48 (1H, m), 7.58 (1H, d), 8.24 (1H, d); m/z = 385 [M+H]+。

実施例３５７
３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［４−（チオフェン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

１−（チオフェン−３−イルメチル）ピペラジン及び６−クロロ−３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を実施例３３９に類似した方法によってそのまま反応させて、３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［４−（チオフェン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを収率７０％で得た。

1H NMR (300.1 MHz, DMSO-d6) δ 2.49-2.52 (4H, m), 3.56 (2H, s), 3.62 (4H, t), 7.06-7.10 (1H, m), 7.33-7.37 (1H, m), 7.49-7.52 (1H, m), 7.58 (1H, d), 8.24 (1H, d); m/z = 385 [M+H]+。

実施例３５８
６−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

ピリジン−４−カルボキサルデヒド及び６−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を一般合成法５によってそのまま反応させて、６−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを収率５３％で得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, d), 2.15-2.21 (1H, m), 2.30-2.34 (1H, m), 2.74 (1H, d), 2.94 (1H, d), 3.22-3.28 (1H, m), 3.52 (1H, d), 3.63 (1H, d), 4.04 (1H, d), 4.48 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.39 (1H, s), 7.58 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.54-8.55 (2H, m); m/z = 378 [M+H]+。

出発材料として使用する６−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルより出発して、実施例２２３、出発材料の製造に類似した方法によって、２工程での全体収率６４％で得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 2.42 (1H, m), 2.65 (1H, m), 2.85 (2H, m), 3.04 (2H, m), 3.91 (1H, m), 4.35 (1H, m), 7.56 (1H, d), 8.23 (1H, d); m/z = 387 [M+H]+。

実施例３５９〜３６０
以下の化合物は、６−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（実施例３５８、出発材料の製造に記載のように入手する）と適正なアルデヒドより出発して、一般合成法５によって収率３１〜８４％で製造した：

実施例３６１〜３６６
以下の化合物は、６−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと適正なアルデヒドより出発して、一般合成法５によって収率３２〜８４％で製造した：

実施例３６７
６−［４−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

６−ブロモピリジン−２−カルボキサルデヒド及び６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を一般合成法５によってそのまま反応させて、６−［４−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを収率６６％で得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.56-2.61 (4H, m), 3.64 (4H, t), 3.66 (2H, s), 7.53-7.54 (1H, m), 7.55-7.56 (1H, m), 7.60 (1H, d), 7.77 (1H, t), 8.26 (1H, d); m/z = 444 [M+H]+。

実施例３６８〜３７７
以下の化合物は、６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと適正なアルデヒドより出発して、一般合成法５によって収率２０〜７９％で製造した：

［１］質量スペクトルの決定のための溶媒として使用するアセトニトリルとの付加物として検出した。
実施例３７８〜３７９
以下の化合物は、適正なブロモピリジン（対応する註に記載のように入手する）より出発して、実施例３０７に類似した方法によって収率３３〜５４％で製造した：

［１］６−［４−［（２−ブロモピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンより出発して、実施例３７６に記載のように入手する。

［２］６−［４−［（４−ブロモピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンより出発して、実施例３７７に記載のように入手する。

実施例３８０〜３９３
以下の化合物は、６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと適正なアルデヒドより出発して、一般合成法５によって収率２３〜９３％で製造した：

実施例３９４
６−［４−（ナフタレン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

ピリジン（２ｍＬ）中の６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１５０ｍｇ，０．５５ミリモル）へ塩化ナフタレン−２−スルホニル（１７５ｍｇ，０．７７ミリモル）を加えた。得られる溶液を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させて、ピリジンを除去した。この粗生成物を、水（１％アンモニアを含有する）及びＭｅＣＮの極性が減少する混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉＣ１８１１０Ａ（ａｘｉａ）カラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、６−［４−（ナフタレン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１６８ｍｇ，６６％）を固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 3.15 (4H, m), 3.72 (4H, m), 7.49 (1H, d), 7.74 (3H, m), 8.07 (1H, d), 8.19 (3H, m), 8.49 (1H, s); m/z = 463 [M+H]+。
実施例３９５
６−［４−（ピリジン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

塩化ピリジン−２−スルホニルと６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンより出発して、実施例３９４に類似した方法によって収率３２％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 3.28 (4H, m), 3.63 (4H, m), 7.47 (1H, d), 7.64 (1H, m), 7.90 (1H, m), 8.06 (1H, m), 8.20 (1H, d), 8.68 (1H, m); m/z = 414 [M+H]+。

実施例３９６〜４０５
以下の化合物は、６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと適正な塩化スルホニルより出発して、実施例３９４に類似した方法によって収率７〜９０％で製造した：

実施例４０６
Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−アミンの製造

ＤＭＡ（２ｍＬ）中のＮ−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−アミン（１００ｍｇ，０．３４ミリモル）及び３−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（１２７ｍｇ，０．５０ミリモル）へＤＩＰＥＡ（０．１７４ｍＬ，１．００ミリモル）を加えて、この混合物をマイクロ波チューブへ密封した。この反応物をマイクロ波反応器において１５０℃まで１５分間加熱して、周囲温度へ冷やした。この粗生成物を、水（１％アンモニアを含有する）及びＭｅＣＮの極性が減少する混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep C18 OBD カラム、５μシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−アミン（１１３ｍｇ，７８％）を固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.59 (2H, m), 1.91 (2H, m), 2.12 (2H, s), 2.75 (1H, m), 3.03 (2H, m), 3.61 (3H, s), 4.34 (2H, m), 7.35 (1H, m), 7.63 (1H, d), 7.70 (1H, m), 8.23 (1H, d), 8.48 (2H, m); m/z = 392 [M+H]+。

出発材料として使用するＮ−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−アミンは、以下のように製造した：
メチル［１−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
ＤＭＡ（１５ｍＬ）中の６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（０．８６５ｇ，３．８９ミリモル）及びメチル（ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ，４．６７ミリモル）へＤＩＰＥＡ（１．３５５ｍＬ，７．７８ミリモル）を加えた。得られる溶液を５０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させてＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈して、水（１００ｍＬ）と飽和塩水（１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、メチル［１−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５００ｇ，９６％）を固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (9H, s), 1.71 (4H, m), 2.67 (3H, s), 3.05 (2H, m), 4.06 (1H, s), 4.38 (2H, m), 7.63 (1H, d), 8.24 (1H, d); m/z = 401 [M+H]+。

Ｎ−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−アミンの製造
メチル［１−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ，３．７５ミリモル）をＴＦＡ（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした。得られる溶液を周囲温度で２時間撹拌した。この粗生成物を、ＳＣＸカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を、メタノール中２Ｍアンモニアを使用するカラムより溶出させ、純粋な画分を蒸発乾固させて、Ｎ−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−アミン（１．０９０ｇ，９７％）を固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (2H, m), 1.91 (2H, m), 2.59 (1H, m), 3.16 (2H, m), 3.30 (3H, s), 4.11 (2H, m), 7.61 (1H, d), 8.22 (1H, d); m/z = 301 [M+H]+。

実施例４０７〜４１１
以下の化合物は、Ｎ−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−アミンと適正な臭化ベンジルより出発して、実施例４０６に類似した方法によって収率３９〜７８％で製造した：

実施例４１２
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−［［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］オキシ］ベンズアミドの製造

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−［［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］オキシ］安息香酸（１００ｍｇ，０．２５ミリモル）、２−（メチルアミノ）エタノール（２０．２８ｍｇ，０．２７ミリモル）、及びＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３ミリモル）へＤＩＰＥＡ（０．０８７ｍＬ，０．５ミリモル）を加えた。得られる溶液を室温で２４時間撹拌した。この粗生成物を、水（１％アンモニアを含有する）及びＭｅＣＮの極性が減少する混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep C18 OBD カラム、５μシリカ、直径２１ｍｍ，長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−［［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］オキシ］ベンズアミド（６４ｍｇ，５５％）を得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.75 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.56 (6H, m), 3.99 (2H, m), 4.76 (1H, m), 7.04 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.65 (1H, d), 8.27 (1H, d); m/z = 465 [M+H]+。

出発材料として使用する４−［［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］オキシ］安息香酸は、以下のように製造した：
１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールの製造
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（２０ｇ，８９．８７ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（２３．４８ｍＬ，１３４．８０ミリモル）へ４−ヒドロキシピペリジン（１０．９１ｇ，１０７．８４ミリモル）を加えた。得られる溶液を１２５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させ、ＤＣＭに再び溶かして、フラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させてベージュ色の固形物を得て、これをエーテルとともに撹拌してから濾過して、１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール（２２．６４ｇ，８８％）を固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (2H, m), 1.85 (2H, m), 3.32 (2H, m), 3.78 (1H, m), 3.96 (2H, m), 4.78 (1H, d), 7.61 (1H, d), 8.22 (1H, d); m/z = 288 [M+H]+。

４−［［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］オキシ］安息香酸エチルの製造
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール（３ｇ，１０．４４ミリモル）、４−ヒドロキシ安息香酸エチル（１．９０９ｇ，１１．４９ミリモル）、及びトリフェニルホスフィン（３．０１ｇ，１１．４９ミリモル）へＤＩＡＤ（２．２６２ｍＬ，１１．４９ミリモル）を窒素下に加えた。得られる溶液を周囲温度で４時間撹拌した。この粗生成物を、ＳＣＸカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を、メタノール中２Ｍアンモニアを使用するカラムより溶出させた。この粗製の固形物をＭｅＯＨで摩砕して固形物を得て、これを濾過によって採取して真空で乾燥させて、４−［［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］オキシ］安息香酸エチル（２．２２０ｇ，４９％）を固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (3H, t), 1.76 (2H, m), 2.11 (2H, m), 3.55 (2H, m), 3.98 (2H, m), 4.29 (2H, q), 4.83 (1H, m), 7.13 (2H, m), 7.66 (1H, d), 7.92 (2H, m), 8.27 (1H, d); m/z = 436 [M+H]+。

４−［［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］オキシ］安息香酸の製造
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）及び水（４０．０ｍＬ）中の４−［［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］オキシ］安息香酸エチル（２．２２ｇ，５．１０ミリモル）へ水酸化リチウム一水和物（０．４８８ｇ，２０．４０ミリモル）を加えた。得られる懸濁液を５０℃で２日間撹拌した。この反応物を室温へ冷やし、メタノールを蒸発させて、水性の残渣を、沈殿が止むまでクエン酸で処理した。沈殿を濾過によって採取し、水で洗浄して乾燥させて、４−［［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］オキシ］安息香酸（２．０２０ｇ，９７％）を固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.76 (2H, m), 2.12 (2H, m), 3.54 (2H, m), 3.99 (2H, m), 4.82 (1H, m), 7.10 (2H, m), 7.66 (1H, d), 7.90 (2H, m), 8.26 (1H, d), 12.60 (1H, s); m/z = 408 [M+H]+。

実施例４１３〜４２９
以下の化合物は、４−［［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］オキシ］安息香酸と適正なアミンより出発して、実施例４１２に類似した方法によって収率９〜６２％で製造した：

実施例４３０
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［４−［［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］オキシ］フェノキシ］プロパン−１−アミンの製造

ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−［［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］オキシ］フェノール、３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（１００ｍｇ，０．２６ミリモル（３３ｍｇ，０．３２ミリモル）、及びトリフェニルホスフィン（７６ｍｇ，０．２９ミリモル）へＤＩＡＤ（０．０５ｍＬ，０．２９ミリモル）を加えた。得られる溶液を周囲温度で４時間撹拌した。この粗生成物を、水（１％アンモニアを含有する）及びＭｅＣＮの極性が減少する混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep C18 OBD カラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、生成物（１９．１ｍｇ，１６％）をゴムとして得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.74 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.08 (2H, m), 2.19 (6H, s), 2.39 (2H, m), 3.57 (2H, m), 3.99 (4H, m), 4.58 (1H, m), 6.94 (4H, m), 7.69 (1H, d), 8.30 (1H, d); m/z = 465 [M+H]+。

出発材料として使用する４−［［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］オキシ］フェノールは、以下のように製造した：
６−［４−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール（３ｇ，１０．４４ミリモル）、４−（ベンジルオキシ）フェノール（２．３００ｇ，１１．４９ミリモル）、及びトリフェニルホスフィン（３．０１ｇ，１１．４９ミリモル）へＤＩＡＤ（２．２６２ｍＬ，１１．４９ミリモル）を窒素下に加えた。得られる溶液を周囲温度で４時間撹拌した。粗製のオイルをＭｅＯＨで摩砕して固形物を得て、これを濾過によって採取して真空で乾燥させて、６−［４−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（２．５３ｇ，５２％）を固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.75 (2H, m), 2.08 (2H, m), 3.56 (2H, m), 3.99 (2H, m), 4.60 (1H, m), 5.10 (2H, s), 7.00 (4H, m), 7.44 (5H, m), 7.69 (1H, d), 8.30 (1H, d); m/z = 470 [M+H]+。

４−［［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］オキシ］フェノールの製造
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の６−［４−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（２．５３ｇ，５．３９ミリモル）へ１０％パラジウム担持カーボン（０．５７４ｇ，０．５４ミリモル）を水素の雰囲気下に加えた。得られる懸濁液を周囲温度で２４時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させた。この粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：ＤＣＭ中０〜３％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−［［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］オキシ］フェノール（１．７６０ｇ，８６％）を、静置時に結晶化するゴムとして得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.69 (2H, m), 2.01 (2H, m), 3.51 (2H, m), 3.94 (2H, m), 4.46 (1H, m), 6.69 (2H, m), 6.83 (2H, m), 7.64 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.94 (1H, s); m/z = 380 [M+H]+。

実施例４３１〜４４２
以下の化合物は、４−［［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］オキシ］フェノールと適正なアルコールより出発して、実施例４３０に類似した方法によって収率８〜４３％で製造した：

実施例４４３〜４４６
以下の化合物は、３−［［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］オキシ］フェノールと適正なアルコールより出発して、実施例４３０に類似した方法によって収率７〜３３％で製造した：

出発材料として使用する３−［［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］オキシ］フェノールは、以下のように製造した：
６−［４−［３−（ベンジルオキシ）フェノキシ］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
３−（ベンジルオキシ）フェノールと１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールより出発して、実施例４３０、出発材料の製造に類似した手順によって収率４０％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.71 (2H, m), 2.05 (2H, m), 3.51 (2H, m), 3.96 (2H, m), 4.67 (1H, m), 5.10 (2H, s), 6.63 (3H, m), 7.19 (1H, m), 7.40 (5H, m), 7.64 (1H, d), 8.26 (1H, d); m/z = 470 [M+H]+。

３−［［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］オキシ］フェノールの製造
６−［４−［３−（ベンジルオキシ）フェノキシ］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンより出発して、実施例４３０、出発材料の製造に類似した手順によって収率８０％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.71 (2H, m), 2.06 (2H, m), 3.53 (2H, m), 3.95 (2H, m), 4.60 (1H, m), 6.40 (3H, m), 7.07 (1H, m), 7.64 (1H, d), 8.25 (1H, d), 9.36 (1H, s); m/z = 380 [M+H]+。

実施例４４７
６−［４−［（６−メチルピリダジン−３−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール（実施例３１０、出発材料の製造に記載のように入手する）（１３５ｍｇ，０．４７ミリモル）、６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（５６．９ｍｇ，０．５２ミリモル）、及びトリフェニルホスフィン（１３６ｍｇ，０．５２ミリモル）へＤＩＡＤ（０．１０２ｍＬ，０．５２ミリモル）を加えた。得られる溶液を周囲温度で３日間撹拌した。この粗生成物を、ＳＣＸカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を、メタノール中２Ｍアンモニアを使用するカラムより溶出させて蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物を、水（１％アンモニアを含有する）及びＭｅＣＮの極性が減少する混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep C18 OBD カラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、６−［４−［（６−メチルピリダジン−３−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（２２．００ｍｇ，１２％）を固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.91 (4H, m), 2.25 (3H, s), 3.22 (2H, m), 4.42 (2H, m), 5.10 (1H, m), 6.89 (1H, d), 7.32 (1H, d), 7.66 (1H, d), 8.27 (1H, d); m/z = 380 [M+H]+。

実施例４４８
５−［［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］オキシ］ピリジン−２−カルボニトリルの製造

１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール（１５０ｍｇ，０．５２ミリモル）及び水素化ナトリウム（オイル中６０％分散液、２２．９８ｍｇ，０．５７ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を窒素下に周囲温度で３０分間撹拌した。この反応混合物へ５−クロロピコリノニトリル（８０ｍｇ，０．５７ミリモル）を加えた。得られる溶液を５０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を数滴のＭｅＯＨで希釈した。この粗生成物を、水（１％アンモニアを含有する）及びＭｅＣＮの極性が減少する混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep C18 OBD カラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、５−［［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］オキシ］ピリジン−２−カルボニトリル（５５．０ｍｇ，２７％）を固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.78 (2H, m), 2.13 (2H, m), 3.53 (2H, m), 3.99 (2H, m), 4.95 (1H, m), 7.69 (2H, m), 8.02 (1H, d), 8.27 (1H, d), 8.50 (1H, m); m/z = 390 [M+H]+。

実施例４４９
４−［［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］オキシ］ピリジン−２−カルボニトリルの製造

４−クロロ−２−シアノピリジンと１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールより出発して、実施例４４８に類似した手順によって収率６２％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.76 (2H, m), 2.14 (2H, m), 3.51 (2H, m), 4.01 (2H, m), 4.95 (1H, m), 7.37 (1H, m), 7.66 (1H, d), 7.81 (1H, m), 8.27 (1H, d), 8.55 (1H, m); m/z = 390 [M+H]+。

実施例４５０〜４５５
以下の化合物は、６−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（一般合成法１０、出発材料の製造に記載のように入手する）と適正な塩化スルホニルより出発して、実施例３９４に類似した方法によって収率１６〜８３％で製造した：

実施例４５６〜４６１
以下の化合物は、６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（一般合成法８、出発材料の製造に記載のように入手する）と適正な塩化スルホニルより出発して、実施例３９４に類似した方法によって収率５４〜９６％で製造した：

実施例４６２〜４７６
以下の化合物は、［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］メタノール（実施例２９４、出発材料の製造に記載のように入手する）と適正なフェノールより出発して、実施例４４７に類似した方法によって収率１５〜７０％で製造した：

実施例４７７
６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.25 (4H, t), 3.60 (4H, t), 3.73 (2H, s), 7.53 (1H, s), 7.57 (1H, d), 7.63-7.65 (1H, m), 8.10 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.72 (1H, d), 11.47 (1H, s); m/z = 403 [M+H]+。

実施例４７８〜４８０
以下の化合物は、６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと適正な１Ｈ−ピロロピリジン−３−カルボキサルデヒド（対応する註に記載のように入手する）より出発して、一般合成法５によって収率６１〜８２％で製造した：

［１］Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 5505 に記載のように製造する１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサルデヒドより入手した。
［２］米国特許出願２００７／０１２３５３５、３５頁に記載のように製造する１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサルデヒドより入手した。

［３］以下のように製造する１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサルデヒドより入手した：
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（２．９５ｇ，２５ミリモル）及びヘキサメチレンテトラアミン（５．２６ｇ，３７．５０ミリモル）の酢酸（２５ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）溶液を還流下に４時間加熱した。この反応混合物を蒸発させて、残渣をＭＰＬＣシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：ＤＣＭ中５〜１０％アンモニア−メタノール）によって精製した。生成物含有画分を蒸発乾固させてＭｅＣＮで摩砕して、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルバルデヒド（０．１７０ｇ，４．６５％）を白い結晶性の固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 7.52-7.54 (1H, m), 8.36 (1H, d), 8.42 (1H, s), 9.30 (1H, d), 10.01 (1H, s), 12.41 (1H, s); m/z = 188 [M+H]+ (質量スペクトルの決定に使用するアセトニトリルとの付加物として検出)。

実施例４８１〜４８２
以下の化合物は、６−［４−（メタンスルホニルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと適正なアルコールより出発して、実施例２９４に類似した方法によって収率１０〜４８％で製造した：

実施例４８３
６−［３−（３−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

６−［３−（メタンスルホニルオキシ）アゼチジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１６９ｍｇ，０．５ミリモル）、３−フルオロフェノール（１１２ｍｇ，１．５ミリモル）、及び炭酸カリウム（２０７ｍｇ，１．５ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌部分溶液を１００℃で２４時間加熱した。この反応混合物を濾過して、生成物を、水（１％アンモニアを含有する）及びＭｅＣＮの極性が減少する混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep C18 OBD カラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）によって単離した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、６−［３−（３−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（５８ｍｇ，３３％）を固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 4.17-4.21 (2H, m), 4.50-4.54 (2H, m), 5.05-5.10 (1H, m), 6.44-6.47 (1H, m), 6.50-6.52 (1H, m), 6.60 (1H, d), 6.66-6.71 (1H, m), 7.18-7.24 (1H, m), 7.88 (1H, d); m/z = 354 [M+H]+。

出発の６−［３−（メタンスルホニルオキシ）アゼチジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、以下のように製造した：
１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］アゼチジン−３−オールの製造
６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（５．５６ｇ，２５ミリモル）、アゼチジン−３−オール塩酸塩（３．０１ｇ，２７．５０ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（１０．８９ｍＬ，６２．５０ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液を７０℃で１時間加熱した。この溶液を水でゆっくり希釈すると、生成物が結晶化した。この沈殿を濾過によって採取し、水で洗浄し、よく水を切って、エーテルで洗浄した。これを真空で乾燥させて、１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］アゼチジン−３−オール（５．３０ｇ，８２％）を白い結晶性の固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 3.88 (2H, q), 4.32-4.36 (2H, m), 4.61-4.65 (1H, m), 5.82-5.83 (1H, m), 7.04 (1H, d), 8.22 (1H, d); m/z = 260 [M+H]+。
６−［３−（メタンスルホニルオキシ）アゼチジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
１−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）アゼチジン−３−オール（２．５９ｇ，１０ミリモル）及びトリエチルアミン（１．９５１ｍＬ，１４ミリモル）のＤＣＭ（１７ｍＬ）撹拌部分溶液へ塩化メタンスルホニル（０．９２９ｍＬ，１２ミリモル）を０℃で滴下した。この溶液をそのまま周囲温度へ温めて、３０分間撹拌した。沈殿を濾過によって採取し、少量のＤＣＭ、少量のエタノール及びエーテルで洗浄した。これを真空で乾燥させて、６−［３−（メタンスルホニルオキシ）アゼチジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（２．４００ｇ，７１．２％）を白い結晶性の固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 3.32 (3H, s), 4.25-4.29 (2H, m), 4.54-4.59 (2H, m), 5.45-5.50 (1H, m), 7.11 (1H, d), 8.29 (1H, d); m/z = 338 [M+H]+。
実施例４８４〜４８６
以下の化合物は、６−［３−（メタンスルホニルオキシ）アゼチジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと適正なフェノールより出発して、実施例４８３に類似した方法によって収率４９〜５６％で製造した：

実施例４８７
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］メトキシ］アセトアミドの製造

２−［［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］メトキシ］酢酸メチル（９５ｍｇ，０．２５ミリモル）のメタノール中２Ｍジメチルアミン（２．０ｍＬ，４．００ミリモル）撹拌溶液をマイクロ波反応器において１２０℃で１時間加熱した。この反応混合物を蒸発させて、この粗生成物を、水（１％アンモニアを含有する）及びＭｅＣＮの極性が減少する混合物を溶出液として使用する分取用ＬＣＭＳ（Waters XBridge Prep C18 OBD カラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］メトキシ］アセトアミド（４８．０ｍｇ，４８．８％）を白い固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.32-1.43 (2H, m), 1.93 (2H, d), 1.98-2.02 (1H, m), 2.96 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.03-3.07 (2H, m), 3.41-3.43 (2H, m), 4.15 (2H, s), 4.25 (2H, d), 7.09 (1H, d), 7.90 (1H, d); m/z = 387 [M+H]+。

出発材料として使用する２−［［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］メトキシ］酢酸メチルは、以下のように製造した：
純正（neat）グリコール酸メチル（１．５４４ｍＬ，２０．０ミリモル）へ水素化ナトリウム（オイル中６０％分散液，０．１２０ｇ，３．０ミリモル）を加えた。発泡が収まったとき、６−［４−（メタンスルホニルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（０．７５９ｇ，２．０ミリモル）を加えて、この混合物を１００℃で４０分間加熱した。この反応混合物をＤＣＭと水の間で分配した。有機相を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて、蒸発させた。生成物を、酢酸エチルで溶出させるＭＰＬＣシリカクロマトグラフィーによって単離した。生成物含有画分を蒸発させてオイルとし、これをエーテルより結晶させて、２−［［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］メトキシ］酢酸メチル（０．１３０ｇ，１７％）を得た。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.33-1.43 (2H, m), 1.92-2.02 (3H, m), 3.00-3.07 (2H, m), 3.42-3.44 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.09 (2H, s), 4.23-4.26 (2H, m), 7.08 (1H, d), 7.90 (1H, d); m/z = 374 [M+H]+。

実施例４８８
６−［４−［（２−フルオロエトキシ）メチル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

２−［［１−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル）メトキシ］エタノール（１０４ｍｇ，０．３ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）撹拌溶液へ三フッ化（ジエチルアミノ）イオウ（０．０５９ｍＬ，０．４５ミリモル）を−７０℃で滴下した。この溶液をそのまま周囲温度へ温めて、１８時間撹拌した。この溶液をＤＣＭで希釈して、２ＭＫ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させて、蒸発させた。この粗生成物を、水（１％アンモニアを含有する）及びＭｅＣＮの極性が減少する混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep C18 OBD カラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、６−［４−［（２−フルオロエトキシ）メチル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（２２．０ｍｇ，２１％）を白い固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.40 (2H, m), 1.90-2.01 (3H, m), 2.99-3.06 (2H, m), 3.40 (2H, d), 3.65-3.74 (2H, m), 4.23-4.27 (2H, m), 4.49-4.63 (2H, m), 7.09 (1H, d), 7.90 (1H, d); m/z = 348 [M+H]+。

出発の２−［［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］メトキシ］エタノールは、以下のように製造した：
純正テトラヒドロピラニルエチレングリコール（３ｇ，２０．５ミリモル）へ水素化ナトリウム（オイル中６０％分散液、０．１８０ｇ，４．５ミリモル）を加えた。発泡が収まったとき、６−［４−（メタンスルホニルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（実施例２９４、出発材料の製造に記載のように入手する）（１．１３８ｇ，３ミリモル）を加えて、この混合物を１００℃で４０分間加熱した。この反応混合物をＤＣＭと水の間で分配した。有機相を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて、蒸発させた。粗製の中間体をメタノール（２０ｍＬ）に溶かして、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．８５５ｇ，４．５ミリモル）を加えた。この溶液を１時間撹拌してから、蒸発させた。この反応混合物をＤＣＭと水の間で分配して、有機相を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて、蒸発させた。生成物を５％メタノール／ＤＣＭで溶出させるＭＰＬＣシリカクロマトグラフィーによって単離した。生成物含有画分を蒸発させて結晶性の固形物を得て、これをエーテルで摩砕して、２−［［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］メトキシ］エタノール（０．５６３ｇ，５４％）を得た。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.31-1.41 (2H, m), 1.89-2.00 (3H, m), 2.99-3.06 (2H, m), 3.38-3.39 (2H, m), 3.55-3.57 (2H, m), 3.74-3.76 (2H, m), 4.23-4.27 (2H, m), 7.08 (1H, d), 7.90 (1H, d), OH 観測されず; m/z = 346 [M+H]+。

実施例４８９
６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

［１−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メタノール（実施例２９４、出発材料の製造に記載のように入手する）（１５１ｍｇ，０．５ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１９０ｍｇ，１．０ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）撹拌溶液を−７０℃へ冷やして、２−メチルプロペン（１ｍＬ，１０．４８ミリモル）をシリンダーより濃縮して入れた。この混合物を密封管において周囲温度で２日間撹拌した。その管を再び冷やして開けてから、撹拌しながらそのまま周囲温度へ温めた。この溶液をＤＣＭで希釈して、２ＭＫ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させて、蒸発させた。この粗生成物を、水（１％アンモニアを含有する）及びＭｅＣＮの極性が減少する混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep C18 OBD カラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（９８ｍｇ，５４％）を白い固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.18 (9H, s), 1.24-1.35 (2H, m), 1.79-1.84 (1H, m), 1.92 (2H, d), 2.98-3.05 (2H, m), 3.23 (2H, d), 4.25 (2H, d), 7.09 (1H, d), 7.89 (1H, d); m/z = 358 [M+H]+。

実施例４９０〜４９３
以下の化合物は、［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］アゼチジン−３−イル］メタノールと適正なフェノールより出発して、実施例４４７に類似した方法によって収率４３〜６３％で製造した：

出発の［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］アゼチジン−３−イル］メタノールは、以下のように製造した：
６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（４．４４ｇ，２０．０ミリモル）、アゼチジン−３−イルメタノール（２．２５ｇ，２２．０ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（５．２１ｍＬ，３０．０ミリモル）のＤＭＦ（４０ｍＬ）撹拌溶液を７０℃で１時間加熱した。この溶液を蒸発させて、水と２ＭＫ_２ＣＯ_３水溶液の間で分配した。有機相を水と塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。この粗生成物を、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出させるＭＰＬＣシリカクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させてエーテルで摩砕しして、［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］アゼチジン−３−イル］メタノール（１．６５ｇ，３０％）をクリーム色の結晶性固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.87 (1H, t), 3.59 (2H, t), 3.86-3.89 (2H, m), 4.14 (2H, t), 4.88 (1H, t), 7.03 (1H, d), 8.21 (1H, d); m/z = 274 [M+H]+。
実施例４９４
６−［４−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１６０ｍｇ，０．７２ミリモル）、５−メトキシ−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（ＰＣＴ国際特許出願ＷＯ２００４００６９２２，中間体３７に記載のように入手する）（１６６ｍｇ，０．７２ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．１３８ｍＬ，０．７９ミリモル）を８０℃で１時間撹拌して加熱した。得られる混合物を室温へ冷やして水（１０ｍＬ）に冷まして、沈殿を得た。固形物を濾過によって採取し、水、アセトニトリル、及びエーテルで連続的に洗浄し、空気乾燥させて、６−［４−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１８９ｍｇ，６３％）を無色の固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.75 (2H, m), 2.10-2.13 (2H, m), 3.08-3.14 (1H, m), 3.18-3.25 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.39-4.42 (2H, m), 6.73 (1H, d), 7.07 (2H, s), 7.23 (1H, d), 7.67 (1H, d), 8.24 (1H, d), 10.63 (1H, s); m/z 417 [M+H]+。

実施例４９５
３−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの製造

６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（ＰＣＴ国際特許出願ＷＯ２００１０４３７４０，実施例３に記載のように入手する）より出発して、実施例４９４に類似した手順によって収率８８％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.78 (2H, m), 2.11-2.13 (2H, m), 3.18-3.24 (3H, m), 4.40-4.43 (2H, m), 7.36 (1H, s), 7.42 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.68 (1H, d), 8.24 (2H, m), 11.43 (1H, s); m/z 410 [M-H]-。

実施例４９６
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−３−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドの製造

ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の３−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．３５ミリモル）、２−（メチルアミノ）エタノール（０．０３４ｍＬ，０．４２ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．０７３ｍＬ，０．４２ミリモル）の撹拌混合物へＨＡＴＵ（１３９ｍｇ，０．３７ミリモル）を周囲温度で少量ずつ加えた。得られる溶液を２時間撹拌してから、水（１％アンモニアを含有する）及びＭｅＣＮの極性が減少する混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep C18 OBD カラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−３−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（１５５ｍｇ，９１％）を無色の固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.78 (2H, m), 2.09-2.13 (2H, m), 3.01 (3H, s), 3.13-3.24 (3H, m), 3.29-3.70 (4H, m), 4.40-4.43 (2H, m), 4.78 (1H, t), 7.14 (1H, dd), 7.21 (1H, d), 7.36 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.71 (1H, s), 8.25 (1H, d), 11.03 (1H, s); m/z = 488 [M+H]+。

出発材料として使用する３−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸は、以下のように製造した：
３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の製造
メタノール（８０ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（３．７１ｇ，２３．０２ミリモル）及び４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．１７ｇ，４６．０４ミリモル）へ水酸化カリウム（５．１７ｇ，９２．０８ミリモル）を周囲温度で加えて、得られる溶液を６５℃で１８時間撹拌した。次いで、この混合物を周囲温度へ冷やし、水（１００ｍＬ）に冷まして、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を捨てて、水相を２Ｍ塩酸でｐＨ２〜３へ酸性化して、薄黄色い固形物を得た。この固形物を濾過によって採取し、水とエーテルで連続的に洗浄し、空気乾燥させて、３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（５．６２ｇ，７１．３％）を無色の固形物として得た。
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (9H, s), 2.50-2.55 (2H, m), 3.59 (2H, t), 4.06-4.11 (2H, m), 6.16 (1H, m), 7.46 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.76 (1H, dd), 8.48 (1H, s), 11.51 (1H, s), 12.45 (1H, br s); m/z = 341 [M-H]-。

３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルの製造
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（６．７２ｇ，１９．６３ミリモル）及び炭酸カリウム（３．２６ｇ，２３．５５ミリモル）へヨードメタン（１．２２ｍＬ，１９．６３ミリモル）を周囲温度で、１分量で加えた。得られる混合物を周囲温度で３時間撹拌してから、水（２００ｍＬ）に冷まして、ＭＴＢＥ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を水（３ｘ１００ｍＬ）と飽和塩水で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて、蒸発によって濃縮してから、フラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中２０〜３５％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル（５．０９ｇ，７３％）を無色の固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.51 (9H, s), 2.55-2.58 (2H, m), 3.67-3.70 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.14-4.18 (2H, m), 6.23 (1H, m), 7.22 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.93 (1H, dd), 8.42 (1H, s), 8.63 (1H, s); m/z = 355 [M-H]-。

３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルの製造
エタノール（８０ｍＬ）中の３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル（５．０ｇ，１４．０３ミリモル）、ギ酸アンモニウム（４．４２ｇ，７０．１４ミリモル）、及びパラジウム（５％担持活性炭、２００ｍｇ）を１時間撹拌して還流させた。得られる混合物を周囲温度へ冷やして、珪藻土に通して濾過した。濾液を蒸発によって濃縮してから、希釈塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で処理して、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水と飽和塩水で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて無色の固形物とした。この固形物をエーテルで摩砕してから濾過によって採取し、空気乾燥させて、３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル（４．５９ｇ，９１％）を無色の固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.49 (9H, s), 1.60-1.70 (2H, m), 2.03-2.06 (2H, m), 2.88-2.95 (2H, m), 3.03 (1H, tt), 3.94 (3H, s), 4.17-4.32 (2H, m), 7.01 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.90 (1H, dd), 8.26 (1H, s), 8.39 (1H, s); m/z = 357 [M-H]-。

３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルの製造
３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル（４．５８ｇ，１２．７８ミリモル）のＤＣＭ（３０ｍＬ）撹拌溶液へＴＦＡ（１０ｍＬ）を周囲温度で、１分量で加えた。得られる溶液を３０分間撹拌してからＳＣＸカラムへ適用して、メタノールに続いてメタノール中２Ｍアンモニアで溶出させた。純粋な画分を合わせて蒸発によって濃縮してからエーテルで摩砕して固形物を得て、これを濾過によって採取して空気乾燥させて、３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル（２．６９ｇ，８１％）を薄黄色い固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.53-1.63 (2H, m), 1.86-1.89 (2H, m), 2.64-2.70 (2H, m), 2.86-2.92 (1H, m), 3.02-3.05 (2H, m), 3.85 (3H, s), 7.21 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.71 (1H, dd), 8.26 (1H, s), 11.20 (1H, s); m/z = 257 [M-H]-。

３−［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルの製造
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１．８ｇ，８．０９ミリモル）、３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル（２．０９ｇ，８．０９ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（１．５５ｍＬ，８．９０ミリモル）を８０℃で１時間撹拌して加熱した。次いで、得られる混合物を周囲温度へ冷やして水（６０ｍＬ）に冷まして沈殿を得て、これを濾過によって採取し、水、アセトニトリル、及びエーテルで連続的に洗浄して真空で乾燥させて、３−［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル（３．２９ｇ，９２％）をクリーム色の固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.80 (2H, m), 2.09-2.12 (2H, m), 3.21-3.28 (3H, m), 3.85 (3H, s), 4.40-4.43 (2H, m), 7.28 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.73 (1H, dd), 8.25 (1H, d), 8.31 (1H, d), 11.26 (1H, s); m/z = 445 [M+H]+。

３−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の製造
メタノール（８０ｍＬ）中の３−［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル（３．２８ｇ，７．３８ミリモル）及び２ＭＮａＯＨ（１０ｍＬ，７．３８ミリモル）を還流下に４０時間加熱した。得られる溶液を蒸発によって濃縮してから、２Ｍ塩酸でｐＨ２〜３へ酸性化して、無色の沈殿を得た。この沈殿を濾過によって採取し、水、アセトニトリル、及びエーテルで連続的に洗浄し、真空で乾燥させて、３−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２．８３ｇ，８９％）を無色の固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.69-1.79 (2H, m), 2.09-2.13 (2H, m), 3.18-3.26 (3H, m), 4.40-4.43 (2H, m), 7.23 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.72 (1H, dd), 8.25 (1H, d), 8.29 (1H, s), 11.19 (1H, s); m/z = 431 [M+H]+。

実施例４９７〜５０５
以下の化合物は、３−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と適正なアミンより出発して、実施例４９６に類似した方法によって収率７５〜９８％で製造した：

実施例５０６
６−［４−［５−（ピペラジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

［４−［３−［１−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９０ｍｇ，０．３２ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）撹拌溶液へＴＦＡ（１ｍＬ）を周囲温度で、１分量で加えた。得られる溶液を１時間撹拌してからＳＣＸカラムへ適用して、ＭｅＯＨに続いてＭｅＯＨ中２Ｍアンモニアで溶出させた。純粋な画分を合わせて蒸発によって濃縮してからエーテルで摩砕して固形物を得て、これを濾過によって採取して空気乾燥させて、６−［４−［５−（ピペラジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１５６ｍｇ，９９％）を無色の固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.78 (2H, m), 2.09-2.12 (2H, m), 2.83-2.93 (4H, m), 3.15-3.24 (3H, m), 3.50-3.64 (4H, m), 4.40-4.44 (2H, m), 7.14 (1H, dd), 7.23 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.69 (1H, d), 7.71 (1H, s), 8.26 (1H, d), 11.09 (1H, s); m/z = 499 [M+H]+。

出発材料として使用する［４−［３−［１−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、３−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルより出発して、実施例４９６に類似した方法によって収率９１％で製造した。

m/z = 599 [M+H]+。
実施例５０７
６−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（０．２２３ｇ，１．０ミリモル）、３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（０．２４０ｇ，１．２０ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．２５７ｍＬ，１．５０ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌溶液を７０℃で１時間加熱した。この反応混合物をＳＣＸカートリッジに載せ、これをＭｅＯＨで洗浄して、メタノール中２Ｍアンモニアで溶出させた。この粗生成物を、酢酸エチルで溶出させるＭＰＬＣシリカクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発させて、エーテルでの摩砕時に結晶化するゴムを得て、６−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（０．１１９ｇ，３１％）を無色の結晶性固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.81-1.92 (2H, m), 2.25 (2H, d), 3.15-3.27 (3H, m), 4.37 (2H, d), 6.99-6.99 (1H, m), 7.11-7.15 (2H, m), 7.19-7.24 (1H, m), 7.38-7.40 (1H, m), 7.64 (1H, d), 7.92 (1H, d), 8.02 (1H, s); m/z = 387 [M+H]+。

実施例５０８
６−［４−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

ＤＭＦ（２ｍＬ）に懸濁した６−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（実施例５０７に記載のように入手する）（１５０ｍｇ，０．３９ミリモル）へ水素化ナトリウム（オイル中６０％分散液，３１ｍｇ，０．７５ミリモル）を窒素下に０℃で加えた。得られる混合物を０℃で３０分間撹拌してから、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（７２．６ｍｇ，０．４３ミリモル）を加えた。得られる混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物を、水（１％アンモニアを含有する）及びＭｅＣＮの極性が減少する混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep C18 OBD カラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、６−［４−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（５２．０ｍｇ，２７．７％）を白い固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d₆) δ 1.63-1.67 (4H, m), 1.71-1.76 (2H, m), 2.09 (1H, d), 2.11 (1H, s), 2.45-2.48 (4H, m), 2.76 (2H, t), 3.15 (1H, t), 3.19-3.25 (2H, m), 3.38 (1H, s), 4.20 (2H, t), 4.40 (2H, d), 6.99-7.03 (1H, m), 7.10-7.14 (1H, m), 7.18 (1H, s), 7.42 (1H, d), 7.61 (1H, s), 7.67 (1H, d), 8.24 (1H, d); m/z 485 [M+H]+。

実施例５０９〜５１０
以下の化合物は、６−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと適正な塩化アルキルより出発して、実施例５０８に類似した手順によって収率２６〜３２％で製造した：

実施例５１１
４−ピリジン−３−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールの製造

６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（０．４４５ｇ，２．０ミリモル）、４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（カナダ特許出願ＣＡ２０７６１９１，実施例８７に記載のように入手する（ＥＰ０５３３３４４Ｂ１の実施例８７も参照のこと））（０．３９２ｇ，２．２０ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．４５３ｍＬ，２．６０ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）撹拌溶液を７０℃で１時間加熱した。この溶液を蒸発させて、ＤＣＭ（２０ｍＬ）と１Ｍ炭酸カリウム水溶液（２０ｍＬ）の間で分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて蒸発乾固させて、残渣をエーテルで摩砕した。沈殿した固形物を濾過によって採取し、エーテルで洗浄して真空で乾燥させて、４−ピリジン−３−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール（０．２７０ｇ，３７％）を白い結晶性の固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.76-1.79 (2H, m), 2.03-2.11 (2H, m), 3.43-3.49 (2H, m), 4.23 (2H, d), 5.43 (1H, s), 7.33-7.37 (1H, m), 7.67 (1H, d), 7.87-7.90 (1H, m), 8.25 (1H, d), 8.45-8.46 (1H, m), 8.74 (1H, d); m/z = 363 [M-H]-。

実施例５１１．１
４−ピリジン−３−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールの大規模製造
６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（２４．２９ｇ，１０９．１５ミリモル）、４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（２１．４０ｇ，１２０．０７ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（２４．７２ｍｌ，１４１．９０ミリモル）のＤＭＦ（９５ｍｌ）撹拌溶液を８０℃で１時間加熱した。この溶液を周囲温度へ冷やして、種入れしながら、水でゆっくり希釈して、結晶性の沈殿を得た。この沈殿を濾過によって採取し、水、アセトニトリル、及びエーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、４−ピリジン−３−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール（３６．１ｇ，９１％）を固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.76 (2H, d), 2.03-2.09 (2H, m), 3.41-3.47 (2H, m), 4.23 (2H, d), 5.47 (1H, s), 7.33-7.37 (1H, m), 7.68 (1H, d), 7.87-7.90 (1H, m), 8.26 (1H, d), 8.44-8.46 (1H, m), 8.74 (1H, d); m/z = 365 [M+H]+。

出発材料として使用する４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オールは、以下のように製造した：
４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの製造
−７８℃へ冷やしたヘキサン中１．６Ｍｎ−ブチルリチウム（５８．９ｍＬ，９４．３１ミリモル）のジエチルエーテル（５００ｍＬ）撹拌溶液へ３−ブロモピリジン（９．０９ｍＬ，９４．３１ミリモル）のジエチルエーテル（５０ｍＬ）溶液を窒素下に１５分の時間にわたり滴下した。得られる懸濁液を−７８℃で１時間撹拌した。４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２０ｇ，８５．７４ミリモル）のジエチルエーテル（５０ｍＬ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を１５分にわたり滴下した。この反応混合物を−７８℃で１時間で撹拌し、２．５時間にわたり０℃へ温めて、飽和塩化アンモニウム溶液（５００ｍｌ）で冷ました。この混合物を酢酸エチル（２ｘ５００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を塩水（２００ｍＬ）で洗浄してからＭｇＳＯ_４で乾燥させ、シリカのショートパッドに通して濾過した。このシリカパッドを酢酸エチル（４ｘ２５０ｍＬ）で十分洗浄して、濾液を真空で濃縮した。残渣を、酢酸エチルで溶出させるフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１２．８ｇ，４８％）をオイルとして得た。

1H NMR (400.1 MHz, CDCl3) δ 1.71-1.82 (2H, m), 1.84-2.02 (2H, m), 3.25-3.43 (2H, m), 3.48-3.66 (1H, m), 4.03-4.19 (2H, m), 5.15 (2H, s), 7.27-7.39 (6H, m), 7.79-7.82 (1H, m), 8.37-8.40 (1H, m), 8.69 (1H, d); m/z = 313 [M+H]+。

４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オールの製造
４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（３２．７ｇ，１０４．６９ミリモル）をエタノール（３５０ｍＬ）に溶かして、２バール気圧、３０℃で、１０％パラジウム担持カーボン（３．２ｇ）上で水素化した。水素取込みが完了した後で、この混合物を珪藻土のパッドに通して濾過して触媒を除去して、パッドをエタノールで洗浄した。濾液を真空で濃縮乾固させて、一晩静置時に結晶化するオイルを得た。この固形物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で摩砕し、濾過によって採取し、ＭＴＢＥ（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブンにおいて４０℃で乾燥させて、４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（１４．９ｇ，８０％）を固形物として得た。

1H NMR (400.1 MHz, DMSO-d6) δ 1.53-1.61 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.74-2.83 (2H, m), 2.96 (2H, m), 7.34 (1H, m), 7.83 (1H, m), 8.43 (1H, m), 8.69 (1H, d)。
実施例５１１．２
結晶性４−ピリジン−３−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール無水形Ａの製造
６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１６．６９ｇ，７５ミリモル）、４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（１４．７０ｇ，８２．５０ミリモル）、及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（１６．９８ｍＬ，９７．５０ミリモル）のＤＭＦ（７５ｍＬ）撹拌溶液を８０℃で１時間加熱した。この溶液を周囲温度へ冷やして、種入れしながら、水でゆっくり希釈して、結晶性の沈殿を得た。この沈殿を濾過によって採取し、水、アセトニトリル、及びエーテルで洗浄し、５０℃の真空で乾燥させて、４−（ピリジン−３−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−オール無水形Ａ（２５．２ｇ，９２％）をクリーム色の結晶性固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。次いで、ほぼ３０ｍｇの材料をほぼ１ｍｌの酢酸エチルにおいてスラリー化させて、磁気撹拌子を使用して、周囲温度で３日間撹拌した。得られる材料を空気乾燥させて、分析した。

４−ピリジン−３−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール無水形Ａは、実質的に図１に示すようなＸ線粉末回折パターンを提供することを特徴とする。対応する２θ値でのピークの強度を以下の表Ａに示す。

従って、４−ピリジン−３−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール無水形Ａは、ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに以下の２θ値の少なくとも１つを提供することを特徴としてもよい：９．１８°、１５．５１°、１６．０１°、１８．９４°及び２４．５９°。

表Ａ

ＤＳＣ分析は、４−ピリジン−３−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール無水形Ａが融解の開始を約２３０℃に、そして融解のピークを約２３２℃に有することを示した。

実施例５１２
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］ベンズアミドの製造

ＤＭＡ（３ｍＬ）中の４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］安息香酸（７９ｍｇ，０．２０ミリモル）、Ｎ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（２１ｍｇ，０．２４ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．１０５ｍＬ，０．６１ミリモル）、及びＨＡＴＵ（９２ｍｇ，０．２４ミリモル）の混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を、水（１％アンモニアを含有する）及びＭｅＣＮの極性が減少する混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep C18 OBD カラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］ベンズアミド（７７ｍｇ，８２％）を固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.81 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.86 (1H, m), 3.04-3.17 (5H, m), 3.29-3.48 (5H, m), 3.69 (2H, m), 4.39 (2H, m), 7.13 (1H, d), 7.24 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.94 (1H, d); m/z = 463 [M+H]+。

出発材料として使用する４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］安息香酸は、以下のように製造した：
４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］安息香酸メチルの製造
６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（２ｇ，８．９９ミリモル）、４−（ピペリジン−４−イル）安息香酸メチル（ＣＡＳ２８１２３５−０４−９，２．１６８ｇ，９．８９ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（３．９１ｍＬ，２２．４７ミリモル）をＤＭＡ（１０ｍＬ）に溶かして、マイクロ波チューブへ密封した。この混合物をマイクロ波反応器において１１０℃まで５分間加熱して、室温へ冷やした。この反応混合物を撹拌水（３０ｍＬ）へ滴下し、１０分間撹拌してから沈殿を濾過によって採取し、エーテル（２ｘ２ｍＬ）で洗浄して乾燥させて、４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］安息香酸メチル（３．３２ｇ，９１％）を固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.73 (2H, m), 1.92 (2H, m), 2.98 (1H, m), 3.13 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.44 (2H, m), 7.44 (2H, d), 7.68 (1H, d), 7.91 (2H, d), 8.27 (1H, d); m/z = 406 [M+H]+。

４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］安息香酸の製造
メタノール（３０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）の混合物中の４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］安息香酸メチル（１．３５ｇ，３．３３ミリモル）へ水酸化リチウム一水和物（０．１５４ｇ，３．６６ミリモル）を加えた。得られる懸濁液を５０℃で１６時間撹拌した。この混合物を室温へ冷やし、メタノールを蒸発させて、沈殿が止むまで、水性の残渣を１Ｍクエン酸で処理した。沈殿を濾過によって採取し、水で洗浄して乾燥させて、４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］安息香酸（１．２６ｇ，９７％）を固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.69-1.79 (2H, m), 1.93 (2H, m), 2.94-3.02 (1H, m), 3.11-3.17 (2H, m), 4.44 (2H, m), 7.41 (2H, d), 7.67 (1H, d), 7.89 (2H, d), 8.25 (1H, d), 12.79 (1H, s); m/z = 392 [M+H]+。

実施例５１２．１
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］ベンズアミドの製造の代替法
ＤＭＦ（２５０ｍＬ）に懸濁した４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］安息香酸（２５ｇ，６３．８８ミリモル）及び２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（１３．４６ｇ，７６．６６ミリモル）へ４−メチルモルホリン（１７．５６ｍＬ，１５９．７０ミリモル）を０℃で滴下した。得られる懸濁液を１０分間撹拌してから、２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン（５．６９ｇ，６３．８８ミリモル）を加えて、この混合物を周囲温度まで温めて、１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（１０００ｍＬ）で希釈して、水（５００ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（５００ｍＬ）で再抽出してから、合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ_３（５００ｍＬ）と飽和塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をエーテルで摩砕して、得られる固形物を濾過によって採取して真空で乾燥させてから、フラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］ベンズアミド（２３．４５ｇ，７９％）を固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.81 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.86 (1H, m), 3.04-3.17 (5H, m), 3.30-3.49 (5H, m), 3.69 (2H, m), 4.39 (2H, m), 7.13 (1H, d), 7.24 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.93 (1H, d); m/z = 463 [M+H]+。

出発材料として使用する４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］安息香酸は、以下のように製造した：
４−（ピリジン−４−イル）安息香酸ナトリウムの製造
４−ボロノ安息香酸（５２０ｇ，３１３３．６８ミリモル）、４−ブロモピリジン塩酸塩（６２２ｇ，３１９６．３５ミリモル）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．４０７ｇ，６．２７ミリモル）のエタノール（２６００ｍＬ）及び水（３６００ｍＬ）撹拌懸濁液へ炭酸ナトリウム（８３０ｇ，７８３４．２０ミリモル）の水（６８００ｍＬ）溶液を２０℃で３０分にわたり滴下した。この反応物を１０分間撹拌してから、３，３’，３”−ホスフィニジントリス（ベンゼンスルホン酸）三ナトリウム塩（３０（ｗ／ｗ）％水溶液）（３６．８ｇ，１８．８０ミリモル）を加えて、この混合物を８５℃まで４時間加熱した。この反応混合物を５５℃へ冷やして２時間撹拌してから、得られる懸濁液を２０℃で１６時間撹拌した。固形物を濾過によって採取し、アセトン（３ｘ１２５０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンにおいて６０℃で乾燥させて、４−（ピリジン−４−イル）安息香酸ナトリウム（６９０ｇ，９９％）を固形物として得た。

1H NMR (400.1MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (4H, m), 7.97 (2H, d), 8.62 (2H, d); m/z = 200 [M+H]+。
４−（ピリジン−４−イル）安息香酸メチルの製造
４−（ピリジン−４−イル）安息香酸ナトリウム（６９０ｇ，３１１９．５３ミリモル）のメタノール（１５Ｌ）懸濁液へ塩化チオニル（６８３ｍＬ，９３５８．５９ミリモル）を−１０℃で２０分にわたり、温度を１５℃未満に保ちながら、滴下した。この混合物を１０分間撹拌してから、６５℃まで１５時間加熱した。この反応混合物を２０℃へ冷やして、溶媒を蒸発させた。固体の残渣を酢酸エチル（１４Ｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１４Ｌ）の間に分配した。有機層を分離させて、水層を酢酸エチル（７Ｌ）で抽出した。合わせた有機物を水（１４Ｌ）、飽和塩水（７Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発乾固させて、４−（ピリジン−４−イル）安息香酸メチル（５７０ｇ，８６％）を固形物として得た。

1H NMR (400.1MHz, DMSO-d6) δ 3.89 (3H, s), 7.78 (2H, d), 7.97 (2H, d), 8.09 (2H, d), 8.69 (2H, d); m/z = 214 [M+H]+。
４−（ピペリジン−４−イル）安息香酸メチルの製造
メタノール（２８５０ｍＬ）中の４−（ピリジン−４−イル）安息香酸メチル（２８５ｇ，１３３６．５７ミリモル）及びパラジウム（５％担持カーボン、湿分５０％，ＪＭＴｙｐｅ８７Ｌ）（５７ｇ，１３．３９ミリモル）を水素の雰囲気下に５バール及び７０℃で１５時間撹拌した。触媒を濾過によって除去して、メタノール（２８５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸発乾固させて、４−（ピペリジン−４−イル）安息香酸メチル（２９１ｇ，９９％）を固形物として得た。

1H NMR (400.1 MHz, DMSO-d6) δ 1.51 (2H, m), 1.68 (2H, m), 2.54-2.69 (3H, m), 3.02 (2H, m), 3.84 (3H, s), 7.37 (2H, d), 7.89 (2H, d); m/z = 220 [M+H]+。
４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］安息香酸メチルの製造
ＤＭＡ（２５０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（４５．０ｇ，２０２．１１ミリモル）及び４−（ピペリジン−４−イル）安息香酸メチル（４８．７５ｇ，２２２．３２ミリモル）へＤＩＰＥＡ（８８ｍＬ，５０５．２７ミリモル）を加えた。得られる懸濁液を１００℃で１時間撹拌してから、室温へ冷やした。この反応混合物を撹拌しながら水（１５００ｍＬ）へ滴下した。撹拌を１０分間続けてから、沈殿を濾過によって採取し、水（３００ｍＬ）とエーテル（２５０ｍＬｘ２）で洗浄して乾燥させて、４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］安息香酸メチル（７６ｇ，９３％）を固形物として得た。

1H NMR (400.1 MHz, DMSO-d6) d 1.63-1.83 (2H, m), 1.85-2.01 (2H, m), 2.94-3.03 (1H, m), 3.08-3.18 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.36-4.52 (2H, m), 7.44 (2H, d), 7.68 (1H, d), 7.91 (2H, d), 8.27 (1H, d); m/z = 406 [M+H]+。

４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］安息香酸の製造
ＭｅＯＨ（８００ｍＬ）及び水（４００ｍＬ）の混合物中の４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］安息香酸メチル（７９．５８ｇ，１９６．３１ミリモル）へ水酸化リチウム一水和物（９．０６ｇ，２１５．９４ミリモル）を加えた。得られる懸濁液を６５℃で１６時間撹拌した。この混合物を室温へ冷やし、メタノールを蒸発させて、水性の残渣を水（６００ｍＬ）で希釈し、濾過してから、沈殿が止むまで、１Ｍクエン酸で処理した。沈殿を濾過によって採取し、水で洗浄して乾燥させて、４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］安息香酸（７７ｇ，１０１％）を固形物として得た。

1H NMR (400.1 MHz, DMSO-d6) d 1.67-1.79 (2H, m), 1.88-1.96 (2H, m), 2.91-3.02 (1H, m), 3.07-3.18 (2H, m), 4.39-4.48 (2H, m), 7.41 (2H, d), 7.68 (1H, d), 7.88 (2H, d), 8.26 (1H, d); m/z = 392 [M+H]+。

実施例５１２．２
結晶性Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］ベンズアミド無水形Ａの製造
０℃へ冷やしたＤＭＦ（２５０ｍＬ）に懸濁した４−（１−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）安息香酸（２５ｇ，６３．８８ミリモル）及び２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（１３．４６ｇ，７６．６６ミリモル）へ４−メチルモルホリン（１７．５６ｍＬ，１５９．７０ミリモル）を滴下した。得られる懸濁液を１０分間撹拌してから、２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン（５．６９ｇ，６３．８８ミリモル）を加えて、この混合物を周囲温度まで温めて、１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（１Ｌ）で希釈して、水（５００ｍＬ）で洗浄した。水性部分をＤＣＭ（５００ｍＬ）で再抽出してから、合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ_３（５００ｍＬ）に続いて飽和塩水（２５ｍＬ）で洗浄してからＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。次いで、これをエーテル中で摩砕し、濾過して固形物を取って、真空で乾燥させた。ＬＣＭＳは、２．５％の不純物があることを示す。この粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（１−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド無水形Ａ（２３．４５ｇ，７９％）をオフホワイトの固形物として得た。

Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］ベンズアミド無水形Ａは、実質的に図２に示すようなＸ線粉末回折パターンを提供することを特徴とする。対応する２θ値でのピークの強度を以下の表Ｂに示す。

従って、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］ベンズアミド無水形Ａは、ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに、以下の２θ値の少なくとも１つを提供することを特徴としてもよい：１２．３４°、１５．７８°、２０．４２°、２３．７５°及び２４．７３°。

表Ｂ

ＤＳＣ分析は、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］ベンズアミド無水形Ａが融解の開始を約１６７℃に、そして融解のピークを約１６９℃に有することを示した。

実施例５１３
６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノール（１１７ｍｇ，０．３２２ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１０１ｍｇ，０．３８６ミリモル）、及び２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノール（ＰＣＴ国際特許出願ＷＯ２００７０１７２２２，中間体１に記載のように入手する）（４９ｍｇ，０．３８６ミリモル）へＤＩＡＤ（７８μｌ，０．３８６ミリモル）を滴下した。得られる混合物を周囲温度で１６時間撹拌してから、ＳＣＸカラムへ加えた。この粗生成物を、メタノール中２Ｍアンモニアを使用して溶出させて、生成物含有画分を蒸発させた。生成物を、水（１％アンモニアを含有する）及びＭｅＣＮの極性が減少する混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep C18 OBD カラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）よって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（７９ｍｇ，５２％）を固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.67 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.77-2.84 (3H, m), 3.10 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.05 (2H, t), 4.41 (2H, m), 6.88 (2H, d), 7.18 (2H, d), 7.33 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d); m/z = 472 [M+H]+。

出発材料として使用する４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノールは、以下のように製造した：
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（２．９９ｇ，１３．４１ミリモル）及び４−（ピペリジン−４−イル）フェノール塩酸塩（ＣＡＳ２６３１３９−２７−１，３．０１ｇ，１４．０８ミリモル）へＤＩＰＥＡ（５．８４ｍＬ，３３．５４ミリモル）を加えた。得られる溶液を８０℃で１時間撹拌した。この混合物を室温へ冷やし、蒸発乾固させて、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に再び溶かした。この溶液を水（２００ｍＬ）と飽和塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中５０〜７０％酢酸エチル）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノール（４．４７ｇ，９２％）を固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.63 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.74 (1H, m), 3.08 (2H, m), 4.40 (2H, m), 6.69 (2H, d), 7.05 (2H, d), 7.66 (1H, d), 8.25 (1H, d), 9.19 (1H, s); m/z = 364 [M+H]+。

実施例５１３．１
６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの大規模製造
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノール（２８ｇ，７７．０６ミリモル）、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノール（１４．５３ｇ，１００．１８ミリモル）、及びトリフェニルホスフィン（２６．３ｇ，１００．１８ミリモル）へＤＩＡＤ（１９．７３ｍＬ，１００．１８ミリモル）を滴下した。得られる溶液を周囲温度で３日間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させ、ＤＣＭ（１Ｌ）に再び溶かして、この溶液を２ＭＮａＯＨ（３００ｍＬｘ２）と飽和塩水（２５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物を、イソヘキサン中７５％ＥｔＯＡｃに続いてＤＣＭ中０〜３％ＭｅＯＨの勾配で溶出させるフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を蒸発乾固させてからＤＣＭ（５００ｍＬ）に再び溶かして、この溶液を２ＭＮａＯＨ（３００ｍＬｘ２）に続いて塩水（２５０ｍＬ）で洗浄してから、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中８０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によってさらに精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１８．２１ｇ，５０．１％）を固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.67 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.81 (1H, m), 3.07-3.14 (4H, m), 3.79 (3H, s), 4.18 (2H, t), 4.41 (2H, m), 6.14 (1H, d), 6.89 (2H, d), 7.19 (2H, d), 7.30 (1H, d), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d); m/z = 472 [M+H]+。

出発材料として使用する２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノールは、以下のように製造した：
−７８℃へ冷やしたＴＨＦ（３０００ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１５３．４ｇ，１８６８．３７ミリモル）へｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）（１２２６ｍＬ，１９６１．７８ミリモル）を窒素下に１時間の時間にわたり滴下した。得られる溶液を−６０℃で３０分間撹拌してから、−１０℃へ温めて、さらに４０分間撹拌した。オキシラン（２１０ｍＬ，４２０３．８２ミリモル）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液を−１０℃でゆっくり加えて、さらなるＴＨＦ（１０００ｍＬ）を続けて、得られるスラリーを−１０℃で３０分間、次いで０℃で３０分間撹拌した。次いで、この混合物を窒素下でそのまま徐々に室温へ温めて、１６時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（２０００ｍｌ）で冷まし、層を分離させて、水相をｎ−ブタノール（３ｘ１０００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を飽和塩水（１５００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させてオイルを得て、これをトルエン（１０００ｍｌ）と共沸させて、オイルをいくらかの固形物とともに残した。このオイルをＤＣＭに溶かして、不溶性の固形物を濾過して除いて、ＤＣＭで洗浄した。濾液を、ＤＣＭ中５〜１０％メタノールの勾配で溶出させるシリカ Novasep 分取用ＨＰＬＣカラムを使用するクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノール（１９５ｇ，８３％）をオイルとして得た。

1H NMR (400.1 MHz, DMSO-d6) δ 2.77 (2H, t), 3.63 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.74 (1H, t), 6.04 (1H, m), 7.26 (1H, d)。
出発材料として使用する４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノールは、以下のように製造した：
４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジルの製造
４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（８８．５７ｇ，３７９．７０ミリモル）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液をリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（４１８ｍＬ，４１７．６７ミリモル）へ窒素下に−７８℃で１時間の時間にわたり滴下した。得られる混合物を−７８℃で９０分間撹拌してから、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１４２ｇ，３９８．６８ミリモル）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液を１時間の時間にわたり滴下した。得られる混合物を−７８℃で３０分間撹拌してから、そのまま室温へ温めて、１６時間撹拌した。この反応混合物を２ＭＮａＯＨ（４５０ｍＬ）で冷ました。層を分離させて、有機層を２ＭＮａＯＨ（３６０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸発させてから、残渣をジエチルエーテル（１５００ｍＬ）に再び溶かして、この溶液を水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（１２４ｇ，８１％）をオイルとして得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.43 (2H, m), 3.62 (2H, m), 4.06 (2H, m), 5.10 (2H, s), 6.02 (1H, m), 7.34 (5H, m)。
４−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジルの製造
ジオキサン（１０００ｍＬ）及び水（２５０ｍＬ）の混合物中の４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（１２３．１ｇ，３０３．２６ミリモル）及び４−ヒドロキシフェニルボロン酸（４６．０ｇ，３３３．５９ミリモル）へ炭酸ナトリウム（９６ｇ，９０９．７９ミリモル）を加えた。得られる混合物を窒素で１０分間泡立ててから、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（５．４９ｇ，７．５８ミリモル）を加えて、この反応混合物を８０℃で１時間加熱してから、室温へ冷やした。この反応混合物をＤＣＭ（２Ｌ）で希釈して、水（２Ｌ）で洗浄した。水性の洗液をＤＣＭ（１Ｌ）で再抽出してから、合わせた有機物を飽和塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中１０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を蒸発乾固させてから、イソヘキサンで摩砕し、濾過して乾燥させて、４−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（６２．３ｇ，６６．４％）を固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.44 (2H, m), 3.61 (2H, m), 4.05 (2H, m), 5.12 (2H, s), 5.99 (1H, m), 6.73 (2H, d), 7.26 (2H, d), 7.32-7.40 (5H, m), 9.45 (1H, s); m/z = 310 [M+H]+。

４−（ピペリジン−４−イル）フェノールの製造
メタノール（３８０ｍＬ）中の４−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（３７．７ｇ，１２１．８６ミリモル）及び５％パラジウム担持カーボン（７．６ｇ，３．５７ミリモル）を水素の雰囲気下に５バール、２５℃で２時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、ＭｅＯＨで洗浄して、溶媒を蒸発させた。粗製の材料をジエチルエーテルで摩砕してから、所望の生成物を濾過によって採取し、真空で乾燥させて、４−（ピペリジン−４−イル）フェノール（２０．３６ｇ，９４％）を固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (2H, m), 1.65 (2H, m), 2.45 (1H, m), 2.58 (2H, m), 3.02 (2H, m), 6.68 (2H, d), 7.00 (2H, d), 9.15 (1H, s); m/z = 178 [M+H]+。

４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノールの製造
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（２４．６５ｇ，１１０．７４ミリモル）及び４−（ピペリジン−４−イル）フェノール（２０．６１ｇ，１１６．２８ミリモル）へＤＩＰＥＡ（４８．２ｍＬ，２７６．８６ミリモル）を加えた。得られる溶液を８０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やしてから、蒸発乾固させて、ＤＣＭ（１Ｌ）に再び溶かして、水（２ｘ１Ｌ）で洗浄した。有機層を飽和塩水（５００ｍＬ）で洗浄してから、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をエーテルで摩砕して、４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノール（３６．６ｇ，９１％）を固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.64 (2H, m), 1.87 (2H, m), 2.75 (1H, m), 3.09 (2H, m), 4.40 (2H, m), 6.69 (2H, d), 7.05 (2H, d), 7.65 (1H, d), 8.24 (1H, d), 9.15 (1H, s); m/z = 364 [M+H]+。

実施例５１３．２
結晶性６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン無水形Ａの製造
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４−（１−（３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノール（６．２ｇ，１７．０６ミリモル）、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノール（２．３６８ｇ，１８．７７ミリモル）、及びトリフェニルホスフィン（４．９２ｇ，１８．７７ミリモル）へＤＩＡＤ（３．７０ｍＬ，１８．７７ミリモル）を窒素下に加えた。得られる溶液を周囲温度で１日間撹拌した。この粗生成物を、ＳＣＸカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を、２ＭＮＨ_３／ＭｅＯＨを使用するカラムより溶出させ、純粋な画分を蒸発乾固させて、粗生成物を得た。この粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、粗生成物を得た。生成物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かして、２ＭＮａＯＨ（１００ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を蒸発させて、６−（４−（４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ）フェニル）ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン無水形Ａ（４．９５ｇ，６１．５％）を白い固形物として得た。

６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン無水形Ａは、実質的に図３に示すようなＸ線粉末回折パターンを提供することを特徴とする。対応する２θ値でのピークの強度を以下の表Ｃに示す。

従って、６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン無水形Ａは、ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに、以下の２θ値の少なくとも１つを提供することを特徴としてもよい：４．９０°、１３．４７°、１５．９３°、１６．６４°、及び２２．８３°。

表Ｃ

ＤＳＣ分析は、６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン無水形Ａが融解の開始を約１５９℃に、そして融解のピークを約１６２℃に有することを示した。

実施例５１４
６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−［４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェノール（２５０ｍｇ，０．６９ミリモル）、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノール（ＰＣＴ国際特許出願ＷＯ２００７０１７２２２，中間体１に記載のように入手する）（１３０ｍｇ，１．０３ミリモル）、及びトリフェニルホスフィン（２７０ｍｇ，１．０３ミリモル）へＤＩＡＤ（０．１６２ｍＬ，０．８２ミリモル）を加えた。得られる溶液を周囲温度で１８時間撹拌してから、ＳＣＸカラムへ加えた。この粗生成物を、メタノール中２Ｍアンモニアを使用して溶出させて、生成物含有画分を蒸発させた。生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：ＤＣＭ中０〜３％メタノール）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１１１ｍｇ，３４％）を固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.81 (2H, t), 3.17 (4H, m), 3.75 (4H, m), 3.78 (3H, s), 4.02 (2H, t), 6.87 (2H, d), 6.96 (2H, d), 7.33 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.69 (1H, d), 8.30 (1H, d); m/z = 473 [M+H]+。

出発材料として使用する４−［４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェノールは、以下のように製造した：
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１０．３５ｇ，４６．５２ミリモル）及び１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン（ＣＡＳ５６６２１−４８−８，９．１２ｇ，５１．１７ミリモル）へＤＩＰＥＡ（１２．１５ｍＬ，６９．７８ミリモル）を加えた。得られる溶液を８０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やし、蒸発乾固させて、残渣をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に再び溶かした。この溶液を水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得て、これをジエチルエーテルで摩砕した。得られる固形物を濾過によって採取し、真空で乾燥させて、４−［４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェノール（１４．２７ｇ，８４％）を固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 3.12 (4H, m), 3.75 (4H, m), 6.69 (2H, d), 6.87 (2H, d), 7.67 (1H, d), 8.28 (1H, d), 8.87 (1H, s); m/z = 365 [M+H]+。
実施例５１４．１
６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの大規模製造
ＴＨＦ（３２０ｍＬ）中の４−［４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェノール（３２．０ｇ，８７．７２ミリモル）、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノール（実施例５１３、出発材料の製造に記載のように製造）（１６．６ｇ，１３１．５８ミリモル）、及びトリフェニルホスフィン（３４．５ｇ，１３１．５８ミリモル）へＤＩＡＤ（２０．７３ｍＬ，１０５．２７ミリモル）を窒素下に０℃で滴下した。得られる溶液を周囲温度で３日間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させて、ＤＣＭ（７００ｍＬ）に再び溶かして、この溶液を２ＭＮａＯＨ（２００ｍＬｘ２）と飽和塩水（２００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物を、イソヘキサン中８０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配に続いてＥｔＯＡｃ、次いでＤＣＭ中０〜３％ＭｅＯＨの勾配で溶出させるフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（２８．７ｇ，６９．３％）を固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 3.07 (2H, t), 3.18 (4H, m), 3.76 (4H, m), 3.79 (3H, s), 4.15 (2H, t), 6.14 (1H, d), 6.88 (2H, d), 6.97 (2H, d), 7.30 (1H, d), 7.67 (1H, d), 8.28 (1H, d); m/z = 473 [M+H]+。

出発材料として使用する４−［４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェノールは、以下のように製造した：
ＤＭＦ（４５０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（４４．６ｇ，２００．５６ミリモル）及び１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン（３９．３２ｇ，２２０．６１ミリモル）へＤＩＰＥＡ（５２．４ｍＬ，３００．８４ミリモル）を加えた。得られる溶液を８０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やしてから、蒸発乾固させて、ＤＣＭ（２Ｌ）と溶解を促進するメタノール（２５０ｍＬ）を含有する水（１Ｌ）の間で分配した。不溶性の材料を濾過によって採取し、メタノールで洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を得た。有機系の濾液を水系より分離させてから、飽和塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて茶褐色のゴムとした。これをエーテルで摩砕し、得られる固形物を濾過によって採取し、ＤＣＭに続いてメタノールで洗浄し、先の沈殿と合わせて乾燥させて、４−［４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェノール（６３．８ｇ，８７％）を固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 3.12 (4H, m), 3.75 (4H, m), 6.69 (2H, d), 6.87 (2H, d), 7.67 (1H, d), 8.28 (1H, d), 8.87 (1H, s); m/z = 365 [M+H]+。
実施例５１４．２
結晶性６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン無水形Ａの製造
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の４−（４−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−１−イル）フェノール（１２ｇ，３２．９４ミリモル）、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノール（６．２３ｇ，４９．４１ミリモル）、及びトリフェニルホスフィン（１２．９６ｇ，４９．４１ミリモル）へＤＩＡＤ（７．７８ｍＬ，３９．５３ミリモル）を滴下した。得られる溶液を周囲温度で１８時間撹拌してから分けて、ＳＣＸカラムの系列（６）へ加えた。この粗生成物を、２ＭＮＨ_３／ＭｅＯＨを使用するカラムより溶出させて、溶媒を蒸発させた。この粗生成物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈して、２ＭＮａＯＨ（２００ｍＬｘ２）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、蒸発させてから、フラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：ＤＣＭ中０〜３％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて黄色い固形物を得て、これをエーテルで摩砕してから乾燥させて、６−（４−（４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン無水形Ａ（９．１８ｇ，５９．０％）をクリーム色の固形物として得た。

６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン無水形Ａは、実質的に図４に示すようなＸ線粉末回折パターンを提供することを特徴とする。対応する２θ値でのピークの強度を以下の表Ｄに示す。

従って、６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン無水形Ａは、ＣｕＫａ放射線を使用して測定するとき、以下の２θ値の少なくとも１つを提供することを特徴としてもよい：６．９０°、１５．３８°、２１．５５°、２４．４８°、及び２７．５６°。

表Ｄ

ＤＳＣ分析は、６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン無水形Ａが融解の開始を約１７８℃に、そして融解のピークを約１７９℃に有することを示した。

実施例５１４．３
６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンフマレートの製造
５０ｍｇの６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンへ３ｍｌのアセトンを加えて加熱すると、溶液を生成した。１２．３ｍｇのフマル酸を３ｍｌのアセトンに溶かした。この化合物溶液を対イオン溶液へ加えて、得られる混合物を加熱しながら振り混ぜた。この溶液を空気下に乾燥させて、容量が劇的に減少するとすぐに、固体の６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンフマレートが析出した。

６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンフマレートは、実質的に図５に示すようなＸ線粉末回折パターンを提供することを特徴とする。対応する２θ値でのピークの強度を以下の表Ｅに示す。

従って、６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンフマレートは、ＣｕＫａ放射線を使用して測定するときに、以下の２θ値の少なくとも１つを提供することを特徴としてもよい：１１．７２°、１６．４６°、１７．５８°、及び２１．８９°。

表Ｅ

ＤＳＣ分析は、６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンフマレートが融解吸熱の開始を約１５３℃に、そしてピークを約１５５℃に有する（これに再結晶化イベントと後続の融解が続く）ことを示した。

実施例５１５
６−（３−フェニルピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）中の３−フェニルピペリジン（５３ｍｇ，０．３３ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（５７μＬ，０．３３ミリモル）の混合物へ６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（４９ｍｇ，０．２２ミリモル）のＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を７０℃まで一晩加熱して、この粗生成物を、水（５％アンモニアを含有する）及びＭｅＣＮの極性が減少する混合物を溶出液として使用する分取用ＬＣＭＳ（Waters XBridge Prep C18 OBD カラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、６−（３−フェニルピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（４６ｍｇ，６１％）を得た。

1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d₆) δ 1.62-1.68 (1H, m), 1.82-1.88 (2H, m), 1.96-1.98 (1H, m), 2.83-2.87 (1H, m), 3.10-3.15 (1H, m), 4.30-4.36 (3H, m), 7.25-7.28 (1H, m), 7.33-7.38 (4H, m), 7.68 (1H, d), 8.23 (1H, d); m/z = 348 [M+H]+。

実施例５１６
６−［３−（フェノキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと３−（フェノキシメチル）ピペリジンより出発して、実施例５１５に類似した方法によって収率６０％で入手した。

1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d₆) δ 1.45-1.50 (1H, m), 1.56-1.61 (1H, m), 1.79-1.82 (1H, m), 1.90-1.92 (1H, m), 2.08-2.11 (1H, m), 3.07 (1H, dd), 3.16-3.20 (1H, m), 3.91 (1H, dd), 3.96 (1H, dd), 4.10-4.13 (1H, m), 4.31 (1H, dd), 6.93-6.97 (3H, m), 7.28-7.31 (2H, m), 7.60 (1H, d), 8.21 (1H, d); m/z = 378 [M+H]+。

実施例５１７〜５１８
以下の化合物は、６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと適正な４−置換ピペリジンより出発して、実施例５１５に類似した方法によって収率４５〜４６％で製造した：

実施例５１９〜５２６
以下の化合物は、６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと適正な４−アリールピペリジンより出発して、実施例５１５に類似した方法によって収率２３〜６３％で製造した：

実施例５２７〜５３２
以下の化合物は、６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと適正な４−アリールオキシピペリジンより出発して、実施例５１５に類似した方法によって収率５６〜６５％で製造した：

実施例５３３〜５３４
以下の化合物は、６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと適正な４−置換ピペリジンより出発して、実施例５１５に類似した方法によって収率４３〜６２％で製造した：

実施例５３５〜５３９
以下の化合物は、６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと適正な４−置換ピペリジンより出発して、実施例５１５に類似した方法によって収率５３〜６３％で製造した：

実施例５４０〜５４３
以下の化合物は、６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと適正な４−置換ピペリジンより出発して、実施例５１５に類似した方法によって収率４０〜６３％で製造した：

実施例５４４〜５４６
以下の化合物は、６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと適正な４−置換ピペリジンより出発して、実施例５１５に類似した方法によって収率３３〜５７％で製造した：

実施例５４７〜５５０
以下の化合物は、６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと適正な４−置換ピペリジン−４−オールより出発して、実施例５１５に類似した方法によって収率２５〜６５％で製造した：

実施例５５１〜５５２
以下の化合物は、６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと適正な４−アリールテトラヒドロピリジンより出発して、実施例５１５に類似した方法によって収率５０〜５６％で製造した：

実施例５５３
６−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−（ピリジン−３−イルメチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

ピリジン−３−カルボキサルデヒド及び６−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を一般合成法５によってそのまま反応させて、６−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−（ピリジン−３−イルメチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを収率６８％で得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.68 (2H, m), 2.03-2.06 (2H, m), 3.19 (2H, d), 3.31-3.34 (2H, m, 溶媒ピークによって一部不鮮明), 3.64 (2H, s), 3.82-3.85 (2H, m), 7.36-7.40 (1H, m), 7.51 (1H, d), 7.81-7.84 (1H, m), 8.24 (1H, d), 8.48-8.49 (1H, m), 8.59 (1H, d); m/z = 390 [M+H]+。

出発材料として使用する６−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、以下のように製造した：
３−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸（１Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルの製造
６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（３１２ｍｇ，１．４０ミリモル）、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸（１Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３１２ｍｇ，１．４７ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．３６ｍｌ，２．１０ミリモル）のエタノール（７．００ｍｌ）撹拌溶液を７０℃で１８時間加熱した。冷却するとすぐに白い沈殿が生成し、これを濾過によって採取し、エタノール（１０ｍＬ）で洗浄して真空で乾燥させて、３−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸（１Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３８４ｍｇ，６９％）を白い結晶性の固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (9H, s), 1.71-1.72 (2H, m), 1.88-1.90 (2H, m), 3.13 (2H, d), 3.97 (2H, d), 4.29 (2H, s), 7.54 (1H, d), 8.28 (1H, d); m/z = 399 [M+H]+。

６−（（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
３−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸（１Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４４３ｍｇ，１．１１ミリモル）のＤＣＭ（４．５０ｍｌ）撹拌溶液へＴＦＡ（２．４２ｍｌ，３１．４ミリモル）を２５℃で加えた。得られる溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物をメタノールで希釈して、この粗生成物を、ＳＣＸカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を、メタノール中７Ｍアンモニアを使用して溶出させて、蒸発乾固させて、６−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（３３６ｍｇ，１００％）を白い固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.61-1.71 (4H, m), 3.05-3.08 (2H, m), 3.55 (2H, s), 3.81-3.84 (2H, m), 7.50 (1H, d), 8.22 (1H, d), NH 観測されず; m/z = 299 [M+H]+。

実施例５５４
（１α，５α，６α）Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミンの製造

ＤＣＭ（１０ｍＬ）へ（１α，５α，６α）３−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミン（１５０ｍｇ，０．５３ミリモル）、硫酸マグネシウム一水和物（３６１ｍｇ，２．６４ミリモル）、及び４−フルオロベンズアルデヒド（９８ｍｇ，０．７９ミリモル）を加えて、この混合物を２５℃で一晩撹拌した。粗製の混合物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製した。適正な画分を蒸発乾固させて、この中間体のイミンと酢酸（０．２ｍＬ，３．４９ミリモル）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）へ加えた。シアノホウ水素化ナトリウム（０．０４０ｍＬ，０．７０ミリモル）を加えて、この混合物を２０分間撹拌した。この粗生成物を、メタノール中３．５Ｍアンモニアで溶出させるＳＣＸカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。適正な画分を蒸発乾固させて澄明なゴムを得て、これをフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製した。生成物含有画分を蒸発乾固させて、残渣をエーテル及びイソヘキサンの混合物より結晶させて、（１α，５α，６α）Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミン（１２５ｍｇ，６０％）を得た。

1H NMR (400.1 MHz, CDCl3) δ 1.81 (2H, s), 1.84 (1H, s), 2.02 (1H, t), 3.59 (2H, d), 3.68 (2H, d), 3.81 (2H, s), 6.76 (1H, d), 7.01 (2H, t), 7.27 (2H, t), 7.87 (1H, d); m/z = 393 [M+H]+。

出発材料として使用する（１α，５α，６α）３−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミンは、６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン及び３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イルカルバミン酸（１α，５α，６α）ｔｅｒｔ−ブチル（Synlett. 1996, 1097 に記載のように入手する）より出発して、実施例２２３、出発材料の製造に類似した方法によって、２工程での全体収率７８％で製造した。

1H NMR (400.1 MHz, CDCl3) δ 1.60 (2H, s), 1.77 (2H, s), 2.21 (1H, s), 3.61 (2H, d), 3.72 (2H, d), 6.78 (1H, d), 7.87 (1H, d); m/z = 285 [M+H]+。
実施例５５５〜５５７
以下の化合物は、（１α，５α，６α）３−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミンと適正なアルデヒドより出発して、実施例５５４に類似した方法によって収率５０〜８５％で製造した：

実施例５５８〜５５９
以下の化合物は、［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］メタノール（実施例２９４、出発材料の製造に記載のように入手する）と適正なクロロ複素環より出発して、実施例４４８に類似した方法によって収率５〜３６％で製造した：

実施例５６０〜５６１
以下の化合物は、６−［４−（メタンスルホニルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと適正なピリジノールより出発して、実施例２９４に類似した方法によって収率３０〜３７％で製造した：

実施例５６２
６−［４−［［（６−クロロピリジン−２−イル）オキシ］メチル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］メタノール（実施例２９４、出発材料の製造に記載のように入手する）と６−クロロピリジン−２−オールより出発して、実施例４４７に類似した方法によって収率７５％で入手した。

1H NMR (400.1 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (2H, ddd), 1.89-1.87 (2H, m), 2.14-2.08 (1H, m), 3.06 (2H, t), 4.14 (2H, d), 4.33-4.30 (2H, m), 6.84 (1H, d), 7.08 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.76 (1H, t), 8.22 (1H, d); m/z = 413 [M+H]+。

実施例５６３
６−［６，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロベンジル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

メタノール（１０ｍＬ）中の６−（６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（２００ｍｇ，０．６２ミリモル）、４−フルオロベンズアルデヒド（９３ｍｇ，０．７５ミリモル）、及び酢酸（７１．１μｌ，１．２４ミリモル）の撹拌混合物へシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（５８．５ｍｇ，０．９３ミリモル）を室温で加えた。得られる混合物を２１℃で２０時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させ、メタノールで希釈して、数滴のメタノール中７Ｍアンモニアを加えた。この混合物を濃縮乾固させ、残渣をＤＣＭで希釈して、この塩を濾過して除いた。濾液を濃縮して、ＤＣＭ中０〜２０％アセトニトリルで溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分を濃縮して、６−［６，６−ジフルオロ−４−（４−フルオロベンジル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１５４ｍｇ，５５％）を得た。

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.82-2.88 (m, 2H), 3.02-3.11 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.79-3.84 (m, 2H), 4.28-4.36 (m, 2H), 6.95 (dd, 2H), 7.23 (dd, 2H), 7.61 (d, 1H), 8.32 (d, 1H); m/z = 431[M+H]+。

出発材料として使用する６−（６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、以下のように製造した：
６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン（３．６ｇ，２６．４ミリモル、Synthesis, 2003, 223 に記載のように入手する）及びＤＩＰＥＡ（２．３０ｍＬ，１３．２ミリモル）の氷冷混合物へＤＣＭ（５０ｍＬ）中の二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（５．２９ｍｌ，２３．０ミリモル）を滴下した。得られる混合物を室温で１５時間撹拌した。この混合物を濃縮乾固させて、水と酢酸エチルで希釈した。不溶性の材料を濾過によって除去して有機相を分離させ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。残渣をＤＣＭ中０〜４％メタノールで溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分を濃縮して、６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．４５ｇ，５５．２％）を白い固形物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.47 (s, 9H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.05-3.15 (m, 2H), 3.41-3.54 (m, 2H), 3.78-3.94 (m, 2H)。

６−（６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
ＤＭＡ（１５ｍＬ）中の６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１ｇ，４．４９ミリモル）、６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０６ｇ，４．４９ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（１．５６ｍｌ，８．９９ミリモル）の混合物を１３５℃で６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させて、ＤＣＭ（３０ｍＬ）を加えた。この溶液を氷浴で冷やして、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を加えた。得られる混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させ、水で希釈し、６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にして、ＤＣＭで抽出した。有機相を水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。残渣をＤＣＭ中０〜４％メタノールで溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６−（６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（０．８２０ｇ，５６．６％）をベージュ色の固形物として得た。

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.80 (bs, 1H), 2.94-3.07 (m, 4H), 3.74-3.81 (m, 2H), 4.24-4.31 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 8.30 (d, 1H); m/z = 323 [M+H]+。
実施例５６４
６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

ピリジン−３−カルボキサルデヒド及び６−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を一般合成法５によってそのまま反応させて、６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを収率５８％で得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d₆) δ 1.16 (3H, d), 2.24-2.30 (1H, m), 2.53-2.63 (1H, m), 2.72-2.76 (1H, m), 3.09-3.14 (1H, m), 3.28 - 3.32 (1H + H₂O, m), 3.35 (1H, d), 3.84-3.89 (1H, m), 3.92-4.00 (2H, m), 7.36-7.39 (1H, m), 7.61 (1H, d), 7.74-7.77 (1H, m), 8.25 (1H, d), 8.47-8.49 (1H, m), 8.54 (1H, d); m/z = 378 [M+H]+。

出発材料として使用する６−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルより出発して、実施例２２３、出発材料の製造に類似した方法によって、２工程での全体収率７５％で製造した。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d₆) δ 1.04 (3H, d), 2.37 (1H, s), 2.54-2.60 (1H, m), 2.68-2.75 (2H, m), 2.87-3.00 (2H, m), 4.07-4.11 (2H, m), 7.61 (1H, d), 8.23 (1H, d)。

実施例５６５〜５６９
以下の化合物は、６−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（実施例５６４、出発材料の製造に記載のように入手する）と適正なアルデヒドより出発して、一般合成法５によって収率２９〜４５％で製造した：

実施例５７０
６−［（３Ｓ）−３−メチル−４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

ピリジン−３−カルボキサルデヒド及び６−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を一般合成法５によってそのまま反応させて、６−［（３Ｓ）−３−メチル−４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを収率６２％で得た。

出発材料として使用する６−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルより出発して、実施例２２３、出発材料の製造に類似した方法によって、２工程での全体収率７１．５％で製造した。

実施例５７１〜５７５
以下の化合物は、６−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（実施例５７０、出発材料の製造に記載のように入手する）と適正なアルデヒドより出発して、一般合成法５によって収率３６〜５５％で製造した：

実施例５７６
６−［（３Ｒ）−３−（ピリジン−３−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと（３Ｒ）−３−（ピリジン−３−イルオキシ）ピロリジンより出発して、実施例２１６に類似した手順によって収率６８％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d₆) δ 2.27-2.38 (2H, m), 3.63-3.88 (4H, m), 5.30-5.34 (1H, m), 7.32 (1H, d), 7.35-7.39 (1H, m), 7.47-7.50 (1H, m), 8.21-8.23 (1H, m), 8.25 (1H, d), 8.34 (1H, d); m/z = 351 [M+H]+。

出発材料として使用する（３Ｒ）−３−（ピリジン−３−イルオキシ）ピロリジンは、以下のように製造した：
氷浴で冷やしたＤＣＭ（２０ｍｌ）中の３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ，２．６７ミリモル）、ピリジン−３−オール（３０５ｍｇ，３．２０ミリモル）、及びトリフェニルホスフィン（８４０ｍｇ，３．２０ミリモル）の混合物へＤＣＭ（５ｍｌ）中のＤＩＡＤ（０．６３１ｍＬ，３．２０ミリモル）を滴下した。この混合物をそのまま室温へ温めて、１時間撹拌してから、濃縮した。残渣をジオキサン（１５ｍＬ）に溶かして、ジオキサン中４ＭＨＣｌ（１５ｍＬ）を加えた。この混合物を１時間撹拌して、濃縮した。この粗生成物を、ＳＣＸカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を、メタノール中７Ｍアンモニアを使用するカラムより溶出させ、純粋な画分を蒸発乾固させて、（３Ｒ）−３−（ピリジン−３−イルオキシ）ピロリジン（４０５ｍｇ，９２％）を無色のオイルとして得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d₆) δ 1.72-1.79 (1H, m), 1.99-2.08 (1H, m), 2.75-2.81 (1H, m), 2.84-2.95 (2H, m), 3.05-3.09 (1H, m), 4.90-4.95 (1H, m), 7.30-7.37 (2H, m), 8.15-8.16 (1H, m), 8.25 (1H, d); m/z = 165 [M+H]+。

実施例５７７
６−［（３Ｒ）−３−（ピリジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと（３Ｒ）−３−（ピリジン−４−イルオキシ）ピロリジンより出発して、実施例２１６に類似した手順によって収率６０％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d₆) δ 2.25-2.30 (1H, m), 2.34-2.41 (1H, m), 3.61-3.90 (4H, m), 5.34-5.38 (1H, t), 7.03-7.04 (2H, m), 7.32 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.41-8.43 (2H, m); m/z = 351 [M+H]+。

出発材料として使用する（３Ｒ）−３−（ピリジン−４−イルオキシ）ピロリジンは、３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルとピリジン−４−オールより出発して、実施例５７６、出発材料の製造に類似した方法によって収率６１％で製造した。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d₆) δ 1.71-1.79 (1H, m), 2.01-2.10 (1H, m), 2.75-2.81 (1H, m), 2.86-2.93 (2H, m), 3.05-3.14 (1H, m), 4.93-4.97 (1H, m), 6.91-6.93 (2H, m), 8.36-8.38 (2H, m); m/z = 165 [M+H]+。

実施例５７８
６−［（３Ｒ）−３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと（３Ｒ）−３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジンより出発して、実施例２１６に類似した手順によって収率６３％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d₆) δ 2.25-2.30 (1H, m), 2.33-2.42 (1H, m), 3.65-3.76 (3H, m), 3.89 (1H, d), 5.69-5.72 (1H, m), 6.82-6.84 (1H, m), 7.00-7.04 (1H, m), 7.29-7.32 (1H, m), 7.71-7.75 (1H, m), 8.21-8.24 (2H, m); m/z = 351 [M+H]+。

出発材料として使用する（３Ｒ）−３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジンは、（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとピリジン−２−オールより出発して、実施例５７６、出発材料の製造に類似した方法によって収率６５％で製造した。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d₆) δ 1.72-1.80 (1H, m), 1.97-2.06 (1H, m), 2.75-2.84 (2H, m), 2.87-2.94 (1H, m), 3.05-3.10 (1H, m), 5.34-5.38 (1H, m), 6.75-6.77 (1H, m), 6.93-6.96 (1H, m), 7.66-7.70 (1H, m), 8.15-8.17 (1H, m); m/z = 165 [M+H]+。

実施例５７９〜５８６
以下の化合物は、（３Ｓ）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピロリジン−３−オールと適正なフェノールより出発して、実施例４４７に類似した方法によって収率２９〜４５％で製造した：

出発材料として使用する（３Ｓ）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピロリジン−３−オールは、６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと（Ｓ）−ピロリジン−３−オールより出発して、実施例２１６、出発材料の製造に類似した方法によって収率７７％で製造した。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d₆) δ 1.93-1.98 (1H, m), 2.03-2.08 (1H, m), 3.42 (1H, d), 3.55-3.62 (3H, m), 4.43-4.45 (1H, m), 5.07 (1H, d), 7.26 (1H, d), 8.21 (1H, d); m/z = 274 [M+H]+。

実施例５８７
６−［（３Ｓ）−３−（ピリジン−３−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

（３Ｒ）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピロリジン−３−オールとピリジン−３−オールより出発して、実施例４４７に類似した手順によって収率７４％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d₆) δ 2.27-2.38 (2H, m), 3.63-3.88 (4H, m), 5.31-5.34 (1H, m), 7.32 (1H, d), 7.35-7.39 (1H, m), 7.47-7.50 (1H, m), 8.21-8.23 (1H, m), 8.25 (1H, d), 8.34 (1H, d); m/z = 351 [M+H]+。

出発材料として使用する（３Ｒ）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピロリジン−３−オールは、６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと（Ｒ）−ピロリジン−３−オールより出発して、実施例２１６、出発材料の製造に類似した方法によって収率８１％で製造した。

実施例５８８
６−［（３Ｓ）−３−（ピリジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと（３Ｓ）−３−（ピリジン−４−イルオキシ）ピロリジンより出発して、実施例２１６に類似した手順によって収率７５％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d₆) δ 2.25-2.30 (1H, m), 2.34-2.43 (1H, m), 3.61-3.90 (4H, m), 5.34-5.37 (1H, m), 7.03-7.04 (2H, m), 7.32 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.41-8.43 (2H, m); m/z = 351 [M+H]+。

出発材料として使用する（３Ｓ）−３−（ピリジン−４−イルオキシ）ピロリジンは、（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとピリジン−４−オールより出発して、実施例５７６、出発材料の製造に類似した方法によって収率６１％で製造した。

実施例５８９
６−［（３Ｓ）−３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと（３Ｓ）−３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジンより出発して、実施例２１６に類似した手順によって収率６２％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d₆) δ 2.25-2.30 (1H, m), 2.33-2.42 (1H, m), 3.65-3.76 (3H, m), 3.89 (1H, d), 5.70-5.72 (1H, m), 6.82-6.84 (1H, m), 7.01-7.04 (1H, m), 7.31 (1H, d), 7.71-7.75 (1H, m), 8.21-8.25 (2H, m); m/z = 351 [M+H]+。

出発材料として使用する（３Ｓ）−３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジンは、（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとピリジン−２−オールより出発して、実施例５７６、出発材料の製造に類似した方法によって収率６２％で製造した。

実施例５９０〜５９２
以下の化合物は、（３Ｒ）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピロリジン−３−オール（実施例５８７、出発材料の製造に記載のように入手する）と適正なフェノールより出発して、実施例４４７に類似した方法によって収率２２〜５１％で製造した：

実施例５９３
６−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

ピリジン−３−カルボキサルデヒド及び６−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（実施例３５８、出発材料の製造に記載のように入手する）の混合物を一般合成法５によってそのまま反応させて、６−［（２Ｓ）−２−メチル−４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを収率７６％で得た。

1H NMR (500.1MHz, DMSO-d6, 373K) δ 1.31 (3H, d), 2.42 (1H, m), 2.56 (1H, m), 2.88 (1H, m), 3.04 (1H, m), 3.33 (1H, m), 3.77 (2H, m), 4.05 (1H, m), 4.51 (1H, m), 7.47 (2H, m), 7.91 (1H, m), 8.15 (1H, d), 8.56 (1H, m), 8.63 (1H, m); m/z = 378 [M+H]+。

実施例５９４〜５９８
以下の化合物は、６−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと適正なアルデヒドより出発して、一般合成法５によって収率４３〜８９％で製造した：

実施例５９９
６−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

ピリジン−３−カルボキサルデヒド及び６−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの混合物を一般合成法５によってそのまま反応させて、６−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを定量的な収率で得た。

1H NMR (500.1MHz, DMSO-d6, 373K) δ 1.30 (3H, d), 2.37 (1H, m), 2.55 (1H, m), 2.85 (1H, m), 3.02 (1H, m), 3.32 (1H, m), 3.73 (2H, m), 4.04 (1H, m), 4.50 (1H, m), 7.45 (2H, m), 7.87 (1H, m), 8.15 (1H, d), 8.54 (1H, m), 8.61 (1H, m); m/z = 378 [M+H]+。

出発材料として使用する６−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルより出発して、実施例２２３、出発材料の製造に類似した方法によって、２工程での全体収率７４％で製造した。

1H NMR (399.1 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 2.43 (1H, m), 2.65 (1H, m), 2.85 (2H, m), 3.04 (2H, m), 3.91 (1H, m), 4.35 (1H, m), 7.56 (1H, d), 8.23 (1H, d); m/z = 287 [M+H]+。

実施例６００〜６０４
以下の化合物は、６−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと適正なアルデヒドより出発して、一般合成法５によって収率５６〜９３％で製造した：

実施例６０５
１’−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジンの製造

ＤＭＥ（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物中のトリフルオロメタンスルホン酸１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル（１５０ｍｇ，０．３６ミリモル）及び３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（８１ｍｇ，０．４０ミリモル）へ炭酸ナトリウム（１１４ｍｇ，１．０８ミリモル）を加えた。この混合物に窒素を泡立てて１０分間入れてから、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０．７７ｍｇ，０．０２ミリモル）を加えて、この混合物を８０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やして、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）と水（２ｍＬ）で希釈した。有機層を分離させて乾燥させて、溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。フラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：ＤＣＭ中０〜３％ＭｅＯＨ）による精製によって、１’−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン（１００ｍｇ，８０％）を得た。

1H NMR (399.1 MHz, DMSO-d6) δ 2.70 (2H, m), 3.91 (2H, m), 4.29 (2H, m), 6.44 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.69 (1H, d), 7.89 (1H, m), 8.30 (1H, d), 8.50 (1H, m), 8.74 (1H, m); m/z = 347 [M+H]+。

出発材料として使用するトリフルオロメタンスルホン酸１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルは、以下のように製造した：
ＴＨＦ中の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４２．７ｍＬ，４２．７３ミリモル）へ１−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−オン（実施例３１０、出発材料の製造に記載のように入手する）（１１．０８ｇ，３８．８５ミリモル）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を窒素下に−７８℃で３０分の時間にわたり滴下した。得られる懸濁液を−７８℃で２０分間撹拌してから、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１５．２７ｇ，４２．７３ミリモル）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液を１０分の時間にわたり滴下した。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌してから、そのまま室温へ一晩温めた。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）で冷ましてから濃縮して、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬ）に次いで塩水（３００ｍＬ）で洗浄して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物へＤＣＭ（１００ｍＬ）を加えて、沈殿を濾過によって採取して、濾液をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中５０〜８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、先に採取した沈殿と合わせて、トリフルオロメタンスルホン酸１−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル（１２．９１ｇ，８０％）を得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.63 (2H, m), 3.90 (2H, m), 4.25 (2H, m), 6.19 (1H, m), 7.67 (1H, d), 8.33 (1H, d); m/z = 418 [M+H]+。
実施例６０６〜６０９
以下の化合物は、トリフルオロメタンスルホン酸１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルと適正なヘテロアリールボロン酸又はボロン酸ピナコールエステルより出発して、実施例６０５に類似した方法によって収率５４〜７７％で製造した：

実施例６１０
６−（４−ピリジン−３−イルピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１’−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン（実施例６０５に記載のように入手する）（８２ｍｇ，０．２４ミリモル）及び１０％パラジウム担持カーボン（２５．２ｍｇ，０．０２ミリモル）の混合物を水素の雰囲気下に大気圧で３日間撹拌した。触媒を濾過によって除去して、溶媒を蒸発させて粗生成物を得て、これをフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：ＤＣＭ中０〜３％ＭｅＯＨ）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、６−（４−ピリジン−３−イルピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（２４ｍｇ，２９％）を得た。

1H NMR (399.1 MHz, DMSO-d6) δ 1.75 (2H, m), 1.93 (2H, m), 2.94 (1H, m), 3.14 (2H, m), 4.44 (2H, m), 7.33 (1H, m), 7.69 (2H, m), 8.26 (1H, d), 8.43 (1H, m), 8.53 (1H, d); m/z = 349 [M+H]+。

実施例６１１〜６１４
以下の化合物は、適正なテトラヒドロビピリジン（実施例６０６〜６０９に記載のように入手する）より出発して、実施例６１０に類似した方法によって収率１３〜５７％で製造した：

［１］質量スペクトルの決定時に溶媒として使用するアセトニトリルとの付加物として検出した。
実施例６１５
４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］アニリンの製造

ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１．３８９ｇ，６．２４ミリモル）及び４−（ピペリジン−４−イル）アニリン（１．２１ｇ，６．８６ミリモル）へＤＩＰＥＡ（１．６３１ｍＬ，９．３６ミリモル）を加えた。得られる溶液を８０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させ、ＤＣＭに再び溶かして、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶出勾配：ＤＣＭ中０〜３％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］アニリン（１．９１０ｇ，８４％）を固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.72-1.79 (2H, m), 1.96-2.00 (2H, m), 2.70-2.73 (1H, m), 3.06-3.14 (2H, m), 3.60 (2H, s), 4.33-4.38 (2H, m), 6.65 (2H, d), 7.01 (2H, d), 7.12 (1H, d), 7.91 (1H, d); m/z = 363 [M+H]+。

出発材料として使用する４−（ピペリジン−４−イル）アニリンは、以下のように製造した；
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９ｇ，６．８７ミリモル、ＣＡＳ１７００１１−５７−１）へＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。得られる溶液を周囲温度で２時間撹拌してから、ＳＣＸカラムへ加えた。所望の生成物を、メタノール中２Ｍアンモニアを使用するカラムより溶出させ、溶媒を蒸発乾固させて、４−（ピペリジン−４−イル）アニリン（１．２１０ｇ，１００％）を固形物として得た。

m/z = 177 [M+H]+。
実施例６１６
３−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］アニリンの製造

６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと３−（ピペリジン−４−イル）アニリンより出発して、実施例６１５に類似した手順によって収率７８％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.76-1.80 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.74 (1H, m), 3.07-3.14 (2H, m), 3.64 (2H, s), 4.34-4.39 (2H, m), 6.54-6.63 (3H, m), 7.11 (2H, m), 7.92 (1H, d); m/z = 363 [M+H]+。

出発材料として使用する３−（ピペリジン−４−イル）アニリンは、４−（３−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ３８７８２７−１９−２）より出発して、実施例６１６、出発材料の製造に類似した手順によって収率９７％で製造した。

m/z = 177 [M+H]+。
実施例６１７〜６２２
以下の化合物は、１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール（実施例４１２、出発材料の製造に記載のように入手する）と適正なヒドロキシ複素環より出発して、実施例４４７に類似した方法によって収率９〜６７％で製造した：

実施例６２３〜６２７
以下の化合物は、１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール（実施例４１２、出発材料の製造に記載のように入手する）と適正なフェノールより出発して、実施例４４７に類似した方法によって収率１２〜２９％で製造した：

実施例６２８〜６２９
以下の化合物は、１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール（実施例４１２、出発材料の製造に記載のように入手する）と適正なクロロピリジンより出発して、実施例４４８に類似した方法によって収率２３〜４８％で製造した：

実施例６３０〜６３５
以下の化合物は、４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］安息香酸と適正なアミンより出発して、実施例５１２に類似した方法によって収率１０〜９０％で製造した：

実施例６３６〜６４２
以下の化合物は、４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］安息香酸と適正なアミンより出発して、実施例５１２に類似した方法によって収率５〜８５％で製造した：

実施例６４３〜６５２
以下の化合物は、３−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］安息香酸と適正なアミンより出発して、実施例５１２に類似した方法によって収率１６〜７３％で製造した：

出発材料として使用する３−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］安息香酸は、以下のように製造した：
３−（ピリジン−４−イル）安息香酸エチルの製造
４−ブロモピリジン塩酸塩と３−（エトキシカルボニル）フェニルボロン酸より出発して、実施例６０５に類似した手順によって収率９２％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (3H, t), 4.38 (2H, q), 7.71 (1H, m), 7.76 (2H, d), 8.08 (2H, m), 8.30 (1H, s), 8.69 (2H, d); m/z = 228 [M+H]+。
３−（ピペリジン−４−イル）安息香酸エチルの製造
イソプロパノール（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物中の３−（ピリジン−４−イル）安息香酸エチル（１．４６ｇ，６．４２ミリモル）、５％パラジウム担持カーボン（湿分５０％）（０．３０１ｇ，０．０７ミリモル）、及びクエン酸一水和物（０．６０１ｇ，２．８６ミリモル）を水素の雰囲気下に２０気圧及び７０℃で１５時間撹拌した。この反応物を室温へ冷やし、触媒を濾過によって除去し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得て、ＳＣＸカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによってこれを精製した。所望の生成物を、メタノール中２Ｍアンモニアを使用するカラムより溶出させて、３−（ピペリジン−４−イル）安息香酸エチル（１．１９０ｇ，７９％）を液体として得た。

m/z = 275 [M+H]+（アセトニトリル付加物）。
３−［１−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル］安息香酸エチルの製造
ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１ｇ，４．４９ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（１．１７４ｍＬ，６．７４ミリモル）へ３−（ピペリジン−４−イル）安息香酸エチル（１．１９５ｇ，５．１２ミリモル）を加えた。得られる溶液を１２５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させ、ＤＣＭに再び溶かして、イソヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出させるフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させてベージュ色の固形物を得て、これをエーテルで摩砕して、３−［１−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル］安息香酸エチル（０．８０５ｇ，４２．７％）を固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (3H, t), 1.74 (2H, m), 1.94 (2H, m), 2.99 (1H, m), 3.14 (2H, m), 4.32 (2H, q), 4.44 (2H, m), 7.47 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.67 (1H, d), 7.83 (2H, m), 8.25 (1H, d); m/z = 420 [M+H]+。

３−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］安息香酸の製造
３−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］安息香酸エチルより出発して、実施例５１２、出発材料の製造に類似した手順によって収率１００％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.69-1.79 (2H, m), 1.94 (2H, m), 2.95-3.01 (1H, m), 3.14 (2H, m), 4.44 (2H, m), 7.45 (1H, m), 7.54-7.56 (1H, m), 7.67 (1H, d), 7.79-7.82 (1H, m), 7.84 (1H, m), 8.25 (1H, d), 12.78 (1H, s); m/z = 392 [M+H]+。

実施例６５３〜６５４
以下の化合物は、１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール（実施例４１２、出発材料の製造に記載のように入手する）と適正なフェノールより出発して、実施例４４７に類似した方法によって収率２５〜３７％で製造した：

実施例６５５
Ｎ−［３−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェニル］アセトアミドの製造

ＤＭＡ（２ｍＬ）中の３−［１−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル］アニリン（実施例６１６に記載のように入手する）（８５ｍｇ，０．２３ミリモル）、酢酸（１６μｌ，０．２８ミリモル）、及びＨＡＴＵ（１０７ｍｇ，０．２８ミリモル）へＤＩＰＥＡ（１２３μｌ，０．７０ミリモル）を加えた。得られる溶液を周囲温度で２時間撹拌してから、水（１％アンモニアを含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep C18 OBD カラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、Ｎ−［３−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェニル］アセトアミド（８９ｍｇ，９４％）を固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.66 (2H, m), 1.91 (2H, m), 2.02 (3H, s), 2.84 (1H, m), 3.13 (2H, m), 4.42 (2H, m), 6.95 (1H, m), 7.22 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.49 (1H, s), 7.67 (1H, d), 8.25 (1H, d), 9.84 (1H, s); m/z = 405 [M+H]+。

実施例６５６〜６５８
以下の化合物は、３−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］アニリンと適正なカルボン酸より出発して、実施例６５５に類似した方法によって収率７１〜８６％で製造した：

実施例６５９
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［３−［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェニル］ブタンアミドの製造

ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＤＭＡ（０．５ｍＬ）の混合物中の４−クロロ−Ｎ−［３−［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェニル］ブタンアミド（１６０ｍｇ，０．３４３ミリモル）及びヨウ化ナトリウム（１０ｍｇ，０．０６９ミリモル）へ１−メチルピペラジン（１５２μｌ，１．３７ミリモル）を加えた。得られる溶液を６０℃で１６時間加熱してから冷やして蒸発させて粗生成物を得て、これをＤＣＭ中０〜１０％メタノール中２Ｍアンモニアの勾配で溶出させるシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発させてから、得られるゴムをエーテルで摩砕して、沈殿を濾過して乾燥させて、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［３−［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェニル］ブタンアミド（８７ｍｇ，４８％）を固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.76 (4H, m), 1.91 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.25-2.35 (12H, m), 2.84 (1H, m), 3.13 (2H, m), 4.42 (2H, m), 6.94 (1H, m), 7.21 (1H, m), 7.42 (1H, m), 7.52 (1H, m), 7.67 (1H, d), 8.25 (1H, d), 9.77 (1H, s); m/z = 531 [M+H]+。

出発材料として使用する４−クロロ−Ｎ−［３−［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェニル］ブタンアミドは、以下のように製造した：
３−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］アニリン（実施例６１６に記載のように入手する）（３７５ｍｇ，１．０３ミリモル）及びピリジン（１６４ｍｇ，２．０７ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）撹拌懸濁液へ塩化４−クロロブチリル（１７５ｍｇ，１．２４ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を窒素下に滴下した。得られる溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、溶媒を蒸発させて黄色いゴムを得て、これをエーテルで摩砕して、４−クロロ−Ｎ−［３−［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェニル］ブタンアミド（４８０ｍｇ，９９％）を固形物として得た。

m/z = 467 [M+H]+。
実施例６６０〜６６１
以下の化合物は、４−クロロ−Ｎ−［３−［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェニル］ブタンアミドと適正なアミンより出発して、実施例６５９に類似した方法によって収率５〜３４％で製造した：

実施例６６２
４−メトキシ−Ｎ−［３−［１−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル］フェニル］ブタンアミドの製造

３−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］アニリンと４−メトキシブタン酸より出発して、実施例６５５に類似した手順によって収率６８％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.66 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.91 (2H, m), 2.34 (2H, t), 2.84 (1H, m), 3.13 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.35 (2H, t), 4.42 (2H, m), 6.94 (1H, d), 7.22 (1H, m), 7.42 (1H, d), 7.53 (1H, s), 7.67 (1H, d), 8.25 (1H, d), 9.81 (1H, s); m/z = 463 [M+H]+。

出発材料として使用する４−メトキシブタン酸は、以下のように製造した：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合物中の４−メトキシブタン酸メチル（１ｇ，７．５７ミリモル）へ水酸化リチウム一水和物（０．３８１ｇ，９．０８ミリモル）を加えた。得られる懸濁液を５０℃で１６時間撹拌した。この反応物を室温へ冷やし、ＭｅＯＨを蒸発させて、水性の残渣を水（５０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、水層を１Ｍクエン酸でｐＨ４へ酸性化して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、４−メトキシブタン酸（０．７０９ｇ，７９％）を液体として得た。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.91 (2H, m), 2.46 (2H, t), 3.34 (3H, s), 3.44 (2H, t), 10.92 (1H, br s)。
実施例６６３〜６６５
以下の化合物は、４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］アニリン（実施例６１５に記載のように入手する）と適正なカルボン酸より出発して、実施例６５５に類似した方法によって収率２２〜６８％で製造した：

実施例６６６〜６６８
以下の化合物は、４−クロロ−Ｎ−［４−［１−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル］フェニル］ブタンアミドと適正なアミンより出発して、実施例６５９に類似した方法によって収率２７〜６８％で製造した：

出発材料として使用する４−クロロ−Ｎ−［４−［１−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル］フェニル］ブタンアミドは、４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］アニリン（実施例６１５に記載のように入手する）より出発して、実施例６５９、出発材料の製造に類似した手順によって収率８０％で入手した。

m/z = 467 [M+H]+。
実施例６６９

４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］アニリン（実施例６１５に記載のように入手する）と４−メトキシブタン酸（実施例６６２、出発材料の製造に記載のように入手する）より出発して、実施例６５５に類似した手順によって収率３８％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.68 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.89 (2H, m), 2.34 (2H, t), 2.82 (1H, m), 3.11 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.35 (2H, t), 4.41 (2H, m), 7.18 (2H, d), 7.51 (2H, d), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d), 9.80 (1H, s); m/z = 463 [M+H]+。

実施例６７０〜６８４
以下の化合物は、３−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノールと適正なアルコールより出発して、実施例５１３に類似した方法によって収率１７〜６４％で製造した：

出発材料として使用する３−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノールは、以下のように製造した：
３−［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］フェノールの製造
トリフルオロメタンスルホン酸１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルと３−ヒドロキシフェニルボロン酸より出発して、実施例６０５に類似した手順によって収率７２％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.63 (2H, m), 3.88 (2H, m), 4.25 (2H, m), 6.24 (1H, m), 6.70 (1H, m), 6.86 (1H, m), 6.92 (1H, m), 7.17 (1H, m), 7.67 (1H, d), 8.29 (1H, d), 9.38 (1H, s); m/z = 362 [M+H]+。

３−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノールの製造
３−［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］フェノールより出発して、実施例６１０に類似した手順によって収率７３％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.71 (2H, m), 1.89 (2H, m), 2.75-2.79 (1H, m), 3.07-3.14 (2H, m), 4.39-4.42 (2H, m), 6.59-6.70 (3H, m), 7.09 (1H, m), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d), 9.24 (1H, s); m/z = 364 [M+H]+。

実施例６８５〜７０７
以下の化合物は、３−［［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］オキシ］安息香酸と適正なアミンより出発して、実施例５１２に類似した方法によって収率３１〜９５％で製造した：

出発材料として使用する３−［［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］オキシ］安息香酸は、１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールと４−ヒドロキシ安息香酸メチルより出発して、実施例４１２、出発材料の製造に類似した方法によって２工程での全体収率３８％で製造した。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.74-1.78 (2H, m), 2.06-2.11 (2H, m), 3.54-3.60 (2H, m), 3.93-3.99 (2H, m), 4.78 (1H, m), 7.27-7.30 (1H, m), 7.44 (1H, m), 7.51-7.57 (2H, m), 7.65 (1H, d), 8.26 (1H, d), 12.97 (1H, s); m/z = 408 [M+H]+。

実施例７０８
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェニル］アセトアミドの製造

ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＤＭＡ（０．５ｍＬ）の混合物中の２−クロロ−Ｎ−［４−［１−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェニル］アセトアミド（１３９ｍｇ，０．３１７ミリモル）及びヨウ化ナトリウム（１０ｍｇ，０．０６３ミリモル）へ１−メチルピペラジン（１４０μｌ，１．２７ミリモル）を加えた。得られる溶液を６０℃で２時間加熱してから冷やして、蒸発させて粗生成物を得て、水（１％アンモニアを含有する）及びＭｅＣＮの極性が減少する混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep C18 OBD カラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）によってこれを精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェニル］アセトアミド（１１１ｍｇ，７０％）を固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.68 (2H, m), 1.89 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.37 (4H, m), 2.83 (1H, m), 3.11 (4H, m), 4.42 (2H, m), 7.21 (2H, d), 7.54 (2H, d), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d), 9.58 (1H, s), (4H DMSOによって不鮮明); m/z = 503 [M+H]+。

出発材料として使用する２−クロロ−Ｎ−［４−［１−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェニル］アセトアミドは、以下のように製造した：
４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］アニリン（実施例６１５に記載のように入手する）（３７５ｍｇ，１．０３ミリモル）及びピリジン（１６４ｍｇ，２．０７ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）撹拌懸濁液へ塩化クロロアセチル（１４０ｍｇ，１．２４ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を窒素下に滴下した。得られる溶液を周囲温度で２時間撹拌した。得られる沈殿を濾過によって採取し、ＤＣＭ（２ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、２−クロロ−Ｎ−［４−［１−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェニル］アセトアミド（４１８ｍｇ，９２％）を固形物として得た。

m/z = 439 [M+H]+。
実施例７０９〜７１０
以下の化合物は、２−クロロ−Ｎ−［４−［１−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェニル］アセトアミドと適正なアミンより出発して、実施例７０８に類似した方法によって収率４１〜６１％で製造した：

実施例７１１〜７１３
以下の化合物は、２−クロロ−Ｎ−［３−［１−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェニル］アセトアミドと適正なアミンより出発して、実施例７０８に類似した方法によって収率２６〜３３％で製造した：

出発材料として使用する２−クロロ−Ｎ−［３−［１−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェニル］アセトアミドは、３−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］アニリン（実施例６１６に記載のように入手する）と塩化クロロアセチルより出発して、実施例７０８、出発材料の製造に類似した方法によって収率１００％で製造した。

m/z = 439 [M+H]+。
実施例７１４〜７２３
以下の化合物は、１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール（実施例４１２、出発材料の製造に記載のように入手する）と適正なヒドロキシ複素環より出発して、実施例４４７に類似した方法によって収率１５〜４８％で製造した：

実施例７２４〜７２５
以下の化合物は、１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール（実施例４１２、出発材料の製造に記載のように入手する）と適正なフェノールより出発して、実施例４４７に類似した方法によって収率１８〜２６％で製造した：

実施例７２６〜７３６
以下の化合物は、４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノールと適正なアルコールより出発して、実施例５１３に類似した方法によって収率７〜５１％で製造した：

実施例７３７
２−［３−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］エタノールの製造

ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノール（実施例６７０、出発材料の製造に記載のように入手する）（１２５ｍｇ，０．３４ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１０８ｍｇ，０．４１ミリモル）、及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エタノール（６０．４ｍｇ，０．４１ミリモル）へＤＩＡＤ（０．０８１ｍＬ，０．４１ミリモル）を窒素下に滴下した。得られる混合物を周囲温度で４時間撹拌してから、ＳＣＸカラムへ加えた。この粗生成物を、メタノール中２Ｍアンモニアを使用するカラムより溶出させて、溶媒を蒸発させた。この粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中８０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。生成物を含有する画分を蒸発させてから、水（１％アンモニアを含有する）及びＭｅＣＮの極性が減少する混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep C18 OBD カラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）によってさらに精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、２−（３−（１−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）エタノール（７４ｍｇ，５３％）を固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.71 (2H, m), 1.91 (2H, m), 2.85 (1H, m), 3.11 (2H, m), 3.70 (2H, m), 3.98 (2H, t), 4.42 (2H, m), 4.80 (1H, t), 6.78 (1H, m), 6.84 (2H, m), 7.21 (1H, m), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d); m/z = 408[M+H]+。

実施例７３８〜７４１
以下の化合物は、４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］安息香酸と適正なアミンより出発して、実施例５１２に類似した方法によって収率７８〜８９％で製造した：

実施例７４２〜７５２
以下の化合物は、４−［４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］安息香酸と適正なアミンより出発して、実施例５１２に類似した方法によって収率３９〜８４％で製造した：

出発材料として使用する４−［４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］安息香酸は、以下のように製造した：
４−［４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］安息香酸エチルの製造
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（２ｇ，８．９９ミリモル）及び４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸エチル（２．３１６ｇ，９．８９ミリモル、ＣＡＳ８０５１８−５７−６）へＤＩＰＥＡ（２．３４８ｍＬ，１３．４８ミリモル）を加えた。得られる溶液を８０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やしてから蒸発乾固させて、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶かして、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させて粗生成物を得て、これをエーテルで摩砕した。この固形物を濾過によって採取し、真空で乾燥させて、４−［４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］安息香酸エチル（３．４０ｇ，９０％）を固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t), 3.54 (4H, m), 3.79 (4H, m), 4.26 (2H, q), 7.04 (2H, d), 7.66 (1H, d), 7.83 (2H, d), 8.30 (1H, d); m/z = 421 [M+H]+。

４−［４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］安息香酸の製造
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）の混合物中の４−［４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］安息香酸エチル（３．４０ｇ，８．０９ミリモル）へ水酸化リチウム一水和物（０．３７３ｇ，８．９０ミリモル）を加えた。得られる懸濁液を５０℃で１６時間撹拌した。さらなる水酸化リチウム一水和物（０．３７３ｇ，８．９０ミリモル）を加え、温度を６５℃へ高めて、この懸濁液をさらに６時間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やして、ＭｅＯＨ蒸発させた。残渣を水（２００ｍＬ）に溶かして、濾過した。沈殿が止むまで、濾液を１Ｍクエン酸で酸性化して、この沈殿を濾過によって採取し、水で洗浄して真空で乾燥させて、４−［４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］安息香酸（３．１７ｇ，１００％）を固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 3.52 (4H, m), 3.79 (4H, m), 7.03 (2H, d), 7.67 (1H, d), 7.81 (2H, d), 8.30 (1H, d), 12.20 (1H, s); m/z = 393 [M+H]+。
実施例７５３
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］ベンズアミドの製造

水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（１３．１６ｍｇ，０．３３ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）撹拌懸濁液へＮ−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］ベンズアミド（実施例６３９に記載のように入手する）（１５０ｍｇ，０．３０ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を窒素下に滴下した。得られる懸濁液を周囲温度で５分間撹拌してから、ヨードメタン（０．０２８ｍＬ，０．４５ミリモル）を加えて、この混合物を周囲温度でさらに１０分間撹拌した。この反応物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で冷まして、水（１％アンモニアを含有する）及びＭｅＣＮの極性が減少する混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep C18 OBD カラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］ベンズアミド（８４ｍｇ，５５％）を固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.94 (6H, m), 2.17 (2H, m), 2.87-2.98 (4H, m), 3.12 (2H, m), 3.44 (4H, m), 3.62 (2H, m), 4.44 (2H, m), 7.25-7.35 (4H, m), 7.68 (1H, d), 8.26 (1H, d); m/z = 516 [M+H]+。

実施例７５４
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］ベンズアミドの製造

Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］ベンズアミド（実施例６３８に記載のように入手する）より出発して、実施例７５３に類似した方法によって収率７４％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.72 (2H, m), 1.92 (2H, m), 2.14 (2H, m), 2.41 (4H, m), 2.88-2.97 (4H, m), 3.13 (2H, m), 3.43-3.59 (6H, m), 4.44 (2H, m), 7.33 (4H, m), 7.68 (1H, d), 8.26 (1H, d); m/z = 518 [M+H]+。

実施例７５５〜７５８
以下の化合物は、４−［４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェノールと適正なアルコールより出発して、実施例５１４に類似した方法によって収率９〜２４％で製造した：

実施例７５９〜７６８
以下の化合物は、６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと適正なアルデヒドより出発して、一般合成法５によって収率１５〜４９％で製造した：

実施例７６９
６−［４−［（２−メチルピリジン−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと２−メチルピリジン−４−カルボキサルデヒドより出発して、一般合成法５によって収率６１％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.47 (3H, s), 2.54-2.58 (4H, m), 3.55 (2H, s), 3.62-3.66 (4H, m), 7.15-7.17 (1H, m), 7.22 (1H, s), 7.59 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.39-8.40 (1H, m); m/z = 378 [M+H]+。

実施例７７０〜７７７
以下の化合物は、６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと適正なアルデヒドより出発して、一般合成法５によって収率１９〜６９％で製造した：

実施例７７８
６−［４−［３−フルオロ−５−（メチルスルホニル）ベンジル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと３−フルオロ−５−メチルスルホニルベンズアルデヒドより出発して、一般合成法５によって収率４５％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.55-2.59 (4H, m), 3.30 (3H, s), 3.63-3.67 (4H, m), 3.70 (2H, s), 7.58-7.62 (2H, m), 7.70-7.73 (1H, m), 7.77 (1H, d), 8.26 (1H, d); m/z = 459 [M+H]+。

出発材料として使用する３−フルオロ−５−メチルスルホニルベンズアルデヒドは、以下のように製造した：
［３−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェニル］メタノールの製造
ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中の（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）メタノール（５０１ｍｇ，２．４４ミリモル）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．２４８ｍＬ，７．３３ミリモル）へメタンスルフィン酸ナトリウム塩（７４８ｍｇ，７．３３ミリモル）を窒素下に加えた。得られる混合物を９０℃で３日間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈してから、濾過した。濾液を水（２００ｍＬ）と飽和塩水（２ｘ２００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中７０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、［３−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェニル］メタノール（２４０ｍｇ，４８．１％）を白い固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 2.49 (1H, t), 3.07 (3H, s), 4.79 (2H, d), 7.36-7.40 (1H, m), 7.51-7.54 (1H, m), 7.72 (1H, s); m/z = 203 [M-H]-。
３−フルオロ−５−メチルスルホニルベンズアルデヒドの製造
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の［３−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェニル］メタノール（２２５ｍｇ，１．１０ミリモル）へ１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンジオドキソール−３（１Ｈ）−オン（５３０ｍｇ，１．２１ミリモル）を２２℃で、１分量で加えた。得られる溶液を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈して、チオ硫酸ナトリウム（１２１９ｍｇ，７．７１ミリモル）を含有する飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）へ注いだ。得られる懸濁液を１０分間撹拌した後で、層を分離させた。有機層を水（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中３０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、３−フルオロ−５−（メチルスルホニル）ベンズアルデヒド（１６８ｍｇ，７５％）を白い固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 3.13 (3H, s), 7.85-7.88 (1H, m), 7.91-7.93 (1H, m), 8.26 (1H, t), 10.07 (1H, d); m/z = 201 [M-H]-。
実施例７７９
６−［４−［２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロベンジル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと２−ジフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドより出発して、一般合成法５によって収率６１％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.55-2.59 (4H, m), 3.60-3.64 (4H, m), 3.70 (2H, s), 7.26-7.32 (1H, m), 7.36 (1H, t), 7.36-7.41 (1H, m), 7.60 (1H, d), 7.67-7.71 (1H, m), 8.26 (1H, d); m/z = 431 [M+H]+。

出発材料として使用する２−ジフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドは、以下のように製造した：
−２０℃へ冷やしたＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（ジフルオロメチル）−４−フルオロベンゼン（４．３９ｇ，１９．５１ミリモル）へＴＨＦ中の塩化イソプロピルマグネシウム−塩化リチウム錯体（１Ｍ，２１．４６ｍＬ，２１．４６ミリモル）を窒素下に加えた。得られる溶液を−２０℃で１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８１３ｍＬ，２３．４１ミリモル）を加えて、温度を−１５〜−２０℃の範囲に維持しながら、この混合物をさらに１時間撹拌した。この混合物をそのまま周囲温度へ温めてから、２Ｍ塩酸（１００ｍＬ）を加えて、この混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム（１２０ｍＬ）で洗浄して濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中５〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロベンズアルデヒド（１．２５０ｇ，３６．８％）を無色の液体として得た。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 7.26 (1H, t), 7.37-7.43 (1H, m), 7.63-7.67 (1H, m), 7.78-7.82 (1H, m), 10.19 (1H, d); m/z = 173 [M-H]-。
実施例７８０
３−（ジフルオロメチル）−６−［４−［２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロベンジル］ピペラジン−１−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

３−（ジフルオロメチル）−６−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（実施例２４８〜２６３、出発材料の製造に記載のように入手する）と２−ジフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒド（実施例７７９、出発材料の製造に記載のように入手する）より出発して、一般合成法５によって収率５８％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.54-2.57 (4H, m), 3.60-3.63 (4H, m), 3.70 (2H, s), 7.27-7.31 (1H, m), 7.36 (1H, t), 7.36-7.41 (1H, m), 7.51-7.53 (1H, m), 7.53 (1H, t), 7.67-7.71 (1H, m), 8.19 (1H, d); m/z = 413 [M+H]+。

実施例７８１
６−［４−［２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロベンジル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと２−ジフルオロメチル−３−フルオロベンズアルデヒドより出発して、一般合成法５によって収率３３％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.57-2.57 (4H, m), 3.56-3.60 (4H, m), 3.73 (2H, s), 7.28-7.32 (2H, m), 7.42 (1H, t), 7.55-7.60 (2H, m), 8.26 (1H, d); m/z = 431 [M+H]+。

出発材料として使用する２−ジフルオロメチル−３−フルオロベンズアルデヒドは、１−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロベンゼンより出発して、実施例７７９、出発材料の製造に類似した方法によって収率３２％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 7.20- 7.43 (2H, m), 7.61-7.67 (1H, m), 7.86 (1H, d), 10.38-10.48 (1H, m); m/z = 173 [M-H]-。
実施例７８２
３−（ジフルオロメチル）−６−［４−［２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロベンジル］ピペラジン−１−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

３−（ジフルオロメチル）−６−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（実施例２４８〜２６３、出発材料の製造に記載のように入手する）と２−ジフルオロメチル−３−フルオロベンズアルデヒド（実施例７８１、出発材料の製造に記載のように入手する）より出発して、一般合成法５によって収率３９％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.52-2.56 (4H, m), 3.56-3.60 (4H, m), 3.73 (2H, s), 7.28-7.32 (2H, m), 7.34-7.57 (4H, m), 8.20 (1H, d); m/z = 413 [M+H]+。
実施例７８３
６−［４−［３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロベンジル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと３−ジフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドより出発して、一般合成法５によって収率７３％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.53-2.58 (4H, m), 3.62-3.66 (6H, m), 7.07 (1H, t), 7.33-7.43 (3H, m), 7.60 (1H, d), 8.26 (1H, d); m/z = 431 [M+H]+。
出発材料として使用する３−ジフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒドは、１−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロベンゼンより出発して、実施例７７９、出発材料の製造に類似した方法によって収率４４％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 6.72 (1H, t), 7.49-7.52 (1H, m), 7.68-7.71 (1H, m), 7.83 (1H, d), 10.03 (1H, d); m/z = 173 [M-H]-。
実施例７８４
３−（ジフルオロメチル）−６−［４−［３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロベンジル］ピペラジン−１−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

３−（ジフルオロメチル）−６−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（実施例２４８〜２６３、出発材料の製造に記載のように入手する）と３−ジフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒド（実施例７８３、出発材料の製造に記載のように入手する）より出発して、一般合成法５によって収率６６％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.53-2.57 (4H, m), 3.61-3.65 (6H, m), 7.07 (1H, t), 7.33-7.67 (5H, m), 8.19 (1H, d); m/z = 413 [M+H]+。
実施例７８５
６−［５−［（２−メチルピリジン−４−イル）メチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

６−［（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（トリフルオロメチル）］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと２−メチルピリジン−４−カルボキサルデヒドより出発して、一般合成法１０によって収率４７％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.43 (3H, s), 2.55-2.63 (4H, m), 2.97-2.99 (2H, m), 3.41-3.44 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.73-3.78 (2H, m), 7.10 (1H, d), 7.15 (1H, s), 7.32 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.34 (1H, d); m/z = 404[M+H]+。

実施例７８６〜７８７
以下の化合物は、６−［（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（トリフルオロメチル）］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと適正なアルデヒドより出発して、一般合成法１０によって収率２２〜５７％で製造した：

実施例７８８〜８０５
以下の化合物は、６−［ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（トリフルオロメチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと適正なアルデヒドより出発して、一般合成法１０によって収率１２〜８６％で製造した：

実施例８０６
６−［４−（３−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの製造

６−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（一般合成法９、出発材料の製造に記載のように入手する）（１００ｍｇ，０．３８ミリモル）、４−（３−メトキシフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（１１０ｍｇ，０．４５ミリモル）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１７．５６ｍｇ，０．０３ミリモル）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１６１ｍＬ，１．３２ミリモル）の混合物をキシレン（５ｍＬ）に懸濁させてから、脱気して窒素でパージした。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１１ｍｇ，０．０２ミリモル）を加えて、この混合物をマイクロ波チューブへ密封した。この反応物をマイクロ波反応器において１００℃まで２０分間加熱して、周囲温度へ冷やした。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈して、水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＳＣＸカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を、メタノー中７Ｍアンモニアを使用するカラムより溶出させて、純粋な画分を蒸発乾固させて、粗生成物を得た。この粗生成物を、水（１％アンモニアを含有する）及びＭｅＣＮの極性が減少する混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep C18 OBD カラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、６−［４−（３−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（４５．０ｍｇ，３０．５％）を白い固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.77-1.83 (2H, m), 2.07-2.12 (2H, m), 3.11-3.17 (2H, m), 3.47 -3.53 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.59-4.63 (1H, m), 6.51-6.55 (2H, m), 6.54-6.59 (1H, m), 7.20 (1H, t), 7.59 (1H, s), 7.75-7.78 (1H, m), 7.94 (1H, d); m/z = 393 [M+H]+。

実施例８０７〜８０９
以下の化合物は、６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンと適正なインドール−３−カルボキサルデヒドより出発して、一般合成法９によって収率６１〜７０％で製造した：

実施例８１０
６−［４−［２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロベンジル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの製造

６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンと２−ジフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒド（実施例７７９、出発材料の製造に記載のように入手する）より出発して、一般合成法９によって収率３９％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.56-2.60 (4H, m), 3.18-3.22 (4H, m), 3.72 (2H, s), 7.28-7.32 (1H, m), 7.37 (1H, t), 7.37-7.41 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.68-7.75 (2H, m), 7.94 (1H, d); m/z = 430 [M+H]+。

実施例８１１
６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの製造

４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペリジン（６９ｍｇ，０．２４ミリモル）、６−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（一般合成法９、出発材料の製造に記載のように入手する）（６５ｍｇ，０．２４ミリモル）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１１．４１ｍｇ，０．０２ミリモル）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６０ｍＬ，０．４９ミリモル）をキシレン（５ｍＬ）に懸濁させてから脱気して、窒素でパージした。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（７．０２ｍｇ，０．０１ミリモル）を加えて、この混合物をマイクロ波チューブへ密封した。この反応物をマイクロ波反応器において１１０℃で３０分間加熱して、周囲温度へ冷やした。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈して、水（２５ｍＬ）で洗浄した。水層をさらなるＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＳＣＸカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を、メタノール中７Ｍアンモニアを使用するカラムより溶出させて、純粋な画分を蒸発乾固させて、粗生成物を得た。この粗生成物を、水（１％アンモニアを含有する）及びＭｅＣＮの極性が減少する混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep C18 OBD カラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（２２．００ｍｇ，１９．１４％）を無色のゴムとして得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.75-1.82 (2H, m), 1.84-1.90 (2H, m), 2.66-2.70 (1H, m), 2.80-2.85 (4H, m), 3.79 (3H, s), 3.80-3.83 (2H, s), 4.06 (2H, t), 6.90 (2H, d), 7.21 (2H, d), 7.34 (1H, s), 7.57 (2H, s), 7.77-7.80 (1H, m), 7.94 (1H, d); m/z = 471 [M+H]+。

出発材料として使用する４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペリジンは、以下のように製造した：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４−（ピペリジン−４−イル）フェノール（ＣＡＳ２６３１３９−２７−１，５３ｍｇ，０．３０ミリモル）、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノール（ＰＣＴ国際特許出願ＷＯ２００７０１７２２２，中間体１に記載のように入手する）（３７．７ｍｇ，０．３０ミリモル）、及びトリフェニルホスフィン（８６ｍｇ，０．３３ミリモル）へＤＩＡＤ（６４．８μｌ，０．３３ミリモル）を窒素下に２０℃で加えた。得られる混合物を２２℃で３日間撹拌した。この反応混合物を、ＳＣＸカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を、メタノール中７Ｍアンモニアを使用するカラムより溶出させて、純粋な画分を蒸発乾固させて、４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］ピペリジン（８５ｍｇ，９６％）を黄色いオイルとして得た。

m/z = 286 [M+H]+。
実施例８１２〜８２０
以下の化合物は、３−（ジフルオロメチル）−６−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（実施例２４８〜２６３、出発材料の製造に記載のように入手する）と適正なアルデヒドより出発して、一般合成法５によって収率１１〜７２％で製造した：

実施例８２１〜８２３
以下の化合物は、３−（ジフルオロメチル）−６−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（実施例２４８〜２６３、出発材料の製造に記載のように入手する）と適正なアルデヒドより出発して、一般合成法５によって収率１９〜４５％で製造した：

実施例８２４
３−（ジフルオロメチル）−６−［４−［２−（ジフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン−１−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

３−（ジフルオロメチル）−６−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（実施例２４８〜２６３、出発材料の製造に記載のように入手する）と２−ジフルオロメチルベンズアルデヒドより出発して、一般合成法５によって収率７０％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 2.51 (4H, t), 3.53 (4H, t), 3.62 (2H, s), 6.95 (1H, d), 7.05 (1H, t), 7.18 (1H, t), 7.27-7.37 (3H, m), 7.59 (1H, t), 7.83 (1H, d); m/z = 396 [M+H]+。

出発材料として使用する２−ジフルオロメチルベンズアルデヒドは、１−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ベンゼンより出発して、実施例７７９、出発材料の製造に類似した方法によって収率１９％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 7.36 (1H, t), 7.61-7.68 (2H, m), 7.75 (1H, d), 7.87 (1H, d), 10.12 (1H, s); m/z = 155 (M-H)-。
実施例８２５
３−（ジフルオロメチル）−６−［４−［３−（ジフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン−１−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

３−（ジフルオロメチル）−６−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと３−ジフルオロメチルベンズアルデヒドより出発して、一般合成法５によって収率２０％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 2.53 (4H, t), 3.55-3.57 (6H, m), 6.58 (1H, t), 6.95 (1H, d), 7.06 (1H, t), 7.36-7.44 (4H, m), 7.83 (1H, d); m/z = 396 [M+H]+。
出発材料として使用する３−ジフルオロメチルベンズアルデヒドは、１−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）ベンゼンより出発して、実施例７７９、出発材料の製造に類似した方法によって収率１０％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 6.66 (1H, t), 7.59 (1H, t), 7.72 (1H, d), 7.94 (1H, d), 7.97 (1H, s), 10.01 (1H, s)。
実施例８２６
３−（ジフルオロメチル）−６−［４−［４−（ジフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン−１−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

３−（ジフルオロメチル）−６−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと４−ジフルオロメチルベンズアルデヒドより出発して、一般合成法５によって収率２０％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 2.54-2.69 (4H, m), 3.55-3.72 (6H, m), 6.65 (1H, t), 7.02 (1H, d), 7.12 (1H, t), 7.43-7.52 (4H, m), 7.91 (1H, d); m/z = 396 [M+H]+。

出発材料として使用する４−ジフルオロメチルベンズアルデヒドは、１−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）ベンゼンより出発して、実施例７７９、出発材料の製造に類似した方法によって収率３４％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 6.71 (1H, t), 7.69 (2H, d), 7.98 (2H, d), 10.08 (1H, s); m/z = 155 [M-H]-。
実施例８２７
６−［４−［４−（ジフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと４−ジフルオロメチルベンズアルデヒド（実施例８２６、出発材料の製造に記載のように入手する）より出発して、一般合成法５によって収率２３％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 2.57-2.70 (4H, m), 3.61-3.73 (6H, m), 6.65 (1H, t), 7.05 (1H, d), 7.45-7.51 (4H, m), 7.93 (1H, d); m/z = 414 [M+H]+。
実施例８２８
６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

６−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（実施例５６４、出発材料の製造に記載のように入手する）とピリジン−４−カルボキサルデヒドより出発して、一般合成法５によって収率５８％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.21 (3H, d), 2.34 (1H, ddd), 2.66-2.73 (1H, m), 2.81 (1H, ddd), 3.15 (1H, dd), 3.29 (1H, d), 3.37 (1H, ddd), 3.81-3.91 (2H, m), 4.04 (1H, d), 7.05 (1H, d), 7.32 (2H, d), 7.93 (1H, dd), 8.57 (2H, dd); m/z = 378 [M+H]+。

実施例８２９〜８３０
以下の化合物は、６−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと適正なアルデヒドより出発して、一般合成法５によって収率１９〜２８％で製造した：

実施例８３１〜８３６
以下の化合物は、６−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと適正なアルデヒドより出発して、一般合成法５によって収率８〜３０％で製造した：

実施例８３７
５−［［５−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］メチル］ピリジン−２−カルボニトリルの製造

６−［５−［（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（実施例７９７に記載のように入手する）より出発して、実施例３０７に類似した方法によって収率７６％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 2.63-2.70 (4H, m), 3.43 (2H, dd), 3.45 (2H, s), 3.71 (2H, s), 3.83 (2H, dd), 6.87 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.91 (1H, d), 8.65 (1H, s); m/z = 416 [M+H]+。

実施例８３８
５−［［４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］ピリジン−２−カルボニトリルの製造

６−［４−［（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（実施例３７４に記載のように入手する）より出発して、実施例３０７に類似した方法によって収率４９％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 2.58-2.69 (4H, m), 3.60-3.75 (6H, m), 7.06 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.83-7.90 (1H, m), 7.95 (1H, d), 8.71 (1H, s); m/z = 390 [M+H]+。

実施例８３９〜８４１
以下の化合物は、６−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（実施例５５３、出発材料の製造に記載のように入手する）と適正なアルデヒドより出発して、一般合成法５によって収率６２〜７７％で製造した：

実施例８４２〜８４４
以下の化合物は、６−（６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと適正なアルデヒドより出発して、実施例５６３に類似した方法によって収率４２〜５５％で製造した：

実施例８４５
６−［４−［４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］フェニル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

４−［４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェノールと１−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾールより出発して、実施例５１４に類似した方法によって収率６％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 3.18 (4H, t), 3.76 (1H, t), 4.18 (2H, t), 4.33 (2H, t), 6.82-6.99 (5H, m), 7.26 (1H, s), 7.53-7.72 (2H, m), 8.29 (1H, d); m/z = 459 [M+H]+。

実施例８４６
６−［４−［４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

４−［４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−１−イル］フェノールと１−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾールより出発して、実施例５１３に類似した方法によって収率３８％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.58-1.73 (2H, m), 1.86 (2H, d), 2.76-2.88 (1H, m), 3.04-3.17 (2H, m), 4.18-4.29 (2H, m), 4.32-4.47 (4H, m), 6.83-6.93 (3H, m), 7.15-7.27 (3H, m), 7.62-7.70 (2H, m), 8.26 (1H, d); m/z = 458 [M+H]+。

実施例８４７
６−［４−［４−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］フェニル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール（２８．９ｍｇ，０．４２ミリモル）へ水素化ナトリウム（オイル中６０％分散液、１６．９７ｍｇ，０．４２ミリモル）を窒素下に２０℃で加えた。得られる懸濁液を２０℃で２０分間撹拌した。６−［４−［４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１００ｍｇ，０．２１ミリモル）を加えて、この反応物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、水（２５ｍＬ）を加えて、得られる沈殿を濾過して取り、エーテルで洗浄して５０℃の真空で一晩乾燥させて、６−［４−［４−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］フェニル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（６６．０ｍｇ，６８％）を薄黄色い固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 3.17 (4H, t), 3.73 (4H, t), 4.27 (2H, t), 4.46 (2H, t), 6.25 (1H, d), 6.84 (2H, d), 6.96 (2H, d), 7.48 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.79 (1H, d), 8.29 (1H, d); m/z = 459 [M+H]+。

出発の６−［４−［４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、以下のように製造した：
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４−［４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェノール（実施例５１４、出発材料の製造に記載のように入手する）（３．０１ｇ，８．２５ミリモル）、２−ブロモエタノール（０．６４５ｍＬ，９．０８ミリモル）、及びトリフェニルホスフィン（２．１６５ｇ，８．２５ミリモル）へＤＩＡＤ（１．６２５ｍＬ，８．２５ミリモル）を窒素下に２０℃で加えた。得られる溶液を２０℃で１６時間撹拌した。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：ＤＣＭ中０〜３％ＭｅＯＨ）によって精製して、６−［４−［４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（０．７６５ｇ，１９．６７％）を薄黄色い固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl₃) δ 3.22 (4H, t), 3.62 (2H, t), 3.79 (4H, t), 4.26 (2H, t), 6.87-6.96 (4H, m), 7.11 (1H, d),7.98 (1H, d); m/z = 473 [M+H]+。
実施例８４８
１−［２−［４−［４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェノキシ］エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの製造

６−［４−［４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと４−シアノピラゾールより出発して、実施例８４７に類似した方法によって収率７５％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 3.19 (4H, t), 3.76 (4H, t), 4.32 (2H, t), 4.56 (2H, t), 6.85 (2H, d), 6.97 (2H, d), 7.67 (1H, d), 8.09 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.64 (1H, s); m/z = 484 [M+H]+。

実施例８４９
６−［４−［４−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

６−［４−［４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンとピラゾールより出発して、実施例８４７に類似した方法によって収率６７％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.59-1.74 (2H, m), 1.86 (2H, d), 2.76-2.86 (1H, m), 3.07 (2H, t), 4.31 (2H, t), 4.36-4.44 (2H, m), 4.47 (2H, t), 6.25 (1H, d), 6.85 (2H, d), 7.18 (2H, d), 7.46 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.79 (1H, d), 8.24 (1H, d); m/z = 458 [M+H]+。

出発の６−［４−［４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、４−［４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−１−イル］フェノール（実施例５１３、出発材料の製造に記載のように入手する）より出発して、実施例８４７、出発材料の製造に類似した方法によって収率２９％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.61-1.74 (2H, m), 1.87 (2H, d), 2.77-2.88 (1H, m), 3.09 (2H, t), 3.79 (2H, t), 4.29 (2H, t), 4.40 (2H, d), 6.89 (2H, d), 7.19 (2H, d), 7.68 (1H, d) ,8.24 (1H, d); m/z = 472 [M+H]+。

実施例８５０
１−［２−［４−［４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−１−イル］フェノキシ］エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの製造

６−［４−［４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（実施例８４９、出発材料の製造に記載のように入手する）と４−シアノピラゾールより出発して、実施例８４７に類似した方法によって収率５０％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.58-1.74 (2H, m), 1.86 (2H, d), 2.76-2.87 (1H, m), 3.11 (2H, t), 4.31-4.47 (4H, m), 4.58 (2H, t), 6.86 (2H, d), 7.17 (2H, d), 7.68 (1H, d), 8.07 (1H, s), 8.23 (1H, d), 8.65 (1H, s); m/z = 484 [M+H]+。

実施例８５１
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−２−［４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］アセトアミドの製造

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−［４−［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］酢酸（１００ｍｇ，０．２４ミリモル）、ＨＡＴＵ（１０８ｍｇ，０．２８ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．１２４ｍＬ，０．７１ミリモル）へＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（２５ｍｇ，０．２８ミリモル）を加えた。得られる溶液を周囲温度で３時間撹拌してから、水（１％アンモニアを含有する）及びＭｅＣＮの極性が減少する混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep C18 OBD カラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−２−［４−［１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］アセトアミド（２６ｍｇ，２２％）を得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.69 (2H, m), 1.93 (2H, m), 2.83 (1H, m), 3.14 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.48 (4H, m), 4.37 (2H, m), 4.72 (2H, s), 6.86 (2H, d), 7.16 (2H, d), 7.55 (1H, d), 8.13 (1H, d), 3H 水ピークによって不鮮明; m/z = 493 [M+H]+。

出発の２−［４−［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］酢酸は、以下のように製造した：
２−［４−［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］酢酸メチルの製造
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノール（実施例５１３、出発材料の製造に記載のように入手する）（１．０７ｇ，２．９４ミリモル）及び炭酸カリウム（０．８１４ｇ，５．８９ミリモル）へ２−ブロモ酢酸メチル（０．４１８ｍＬ，４．４２ミリモル）を加えた。得られる懸濁液を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させてから、水（５０ｍＬ）を加えて、撹拌を２０分間続けた。得られる沈殿を濾過によって採取し、水に次いでエーテルで洗浄し、乾燥させて、２−［４−［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］酢酸メチル（１．２９０ｇ，１００％）を得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.67 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.81 (1H, m), 3.09 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.42 (2H, m), 4.77 (2H, s), 6.86 (2H, d), 7.19 (2H, d), 7.67 (1H, d), 8.25 (1H, d); m/z = 436 [M+H]+。

２−［４−［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］酢酸の製造
ＴＨＦ（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物中の２−［４−［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］アセテート（１．２９ｇ，２．９６ミリモル）へ水酸化リチウム一水和物（０．６２２ｇ，１４．８１ミリモル）を加えた。得られる混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させてから、残渣を水に懸濁させて、１Ｍクエン酸でｐＨ４へ酸性化した。得られる沈殿を濾過によって採取し、水で洗浄して乾燥させて、２−［４−［１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］酢酸（１．０２０ｇ，８２％）を得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.66 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.78 (1H, m), 3.09 (2H, m), 4.17 (2H, s), 4.41 (2H, m), 6.74 (2H, d), 7.12 (2H, d), 7.66 (1H, d), 8.23 (1H, d); m/z = 422 [M+H]+。

実施例８５２
６−［４−［４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

０℃へ冷やしたＤＣＭ（１ｍＬ）中の６−［４−［４−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（実施例７２７に記載のように入手する）（１６０ｍｇ，０．３４ミリモル）及びトリエチルアミン（０．０９４ｍＬ，０．６７ミリモル）へ塩化アセチル（０．０２９ｍＬ，０．４０ミリモル）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液を窒素下に滴下した。得られる溶液を０℃で５分間撹拌してから、そのまま室温へ温めて、１５分間撹拌した。この反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、相分離カートリッジに通過させ、有機層を蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物を、水（１％アンモニアを含有する）及びＭｅＣＮの極性が減少する混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep C18 OBD カラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、６−［４−［４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（６０．０ｍｇ，３５％）を得た。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.76 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.53-2.59 (4H, m), 2.75-2.84 (3H, m), 3.12 (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.63 (2H, m), 4.10 (2H, t), 4.37 (2H, m), 6.87 (2H, d), 7.13 (3H, m), 7.92 (1H, d); m/z = 518 [M+H]+。

実施例８５３
６−［４−［４−［２−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］エトキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

０℃へ冷やしたＤＣＭ（１ｍＬ）中の６−［４−［４−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（実施例７２７に記載のように入手する）（１７５ｍｇ，０．３７ミリモル）及びトリエチルアミン（０．１０３ｍＬ，０．７４ミリモル）へ塩化メタンスルホニル（０．０３４ｍＬ，０．４４ミリモル）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液を窒素下に滴下した。得られる溶液を０℃で５分間撹拌してから、そのまま室温へ温めて、さらに１５分間撹拌した。この反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、相分離カートリッジに通過させてから、有機層を蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物を、水（１％アンモニアを含有する）及びＭｅＣＮの極性が減少する混合物を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep C18 OBD カラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、６−［４−［４−［２−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］エトキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１２２ｍｇ，６０％）を得た。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.76 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.70 (4H, m), 2.75-2.83 (4H, m), 2.86 (2H, t), 3.12 (2H, m), 3.26 (4H, m), 4.09 (2H, t), 4.37 (2H, m), 6.86 (2H, d), 7.13 (3H, m), 7.92 (1H, d); m/z = 554 [M+H]+。

実施例８５４
６−［４−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

６−［４−［４−（３−ピペラジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（実施例７２８に記載のように入手する）より出発して、実施例８５２に類似した方法によって収率２８％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.76 (2H, m), 1.92-2.02 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.44 (4H, m), 2.54 (2H, t), 2.78 (1H, m), 3.11 (2H, m), 3.46 (2H, m), 3.62 (2H, m), 4.01 (2H, t), 4.37 (2H, m), 6.86 (2H, d), 7.13 (3H, m), 7.92 (1H, d); m/z = 532 [M+H]+。

実施例８５５
６−［４−［４−［３−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

６−［４−［４−（３−ピペラジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（実施例７２８に記載のように入手する）より出発して、実施例８５３に類似した方法によって収率３１％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.76 (2H, m), 1.92-2.01 (4H, m), 2.57 (6H, m), 2.74-2.82 (4H, m), 3.11 (2H, m), 3.25 (4H, m), 4.00 (2H, t), 4.37 (2H, m), 6.85 (2H, d), 7.12 (3H, m), 7.93 (1H, d); m/z = 568 [M+H]+。

実施例８５６
３−（ジフルオロメチル）−６−［４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エトキシ］フェニル］ピペラジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

４−［４−［３−（ジフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェノールより出発して、実施例５１４に類似した方法によって収率３２％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 3.07 (2H, t), 3.17 (4H, m), 3.75 (4H, m), 3.79 (3H, s), 4.15 (2H, t), 6.14 (1H, d), 6.88 (2H, d), 6.97 (2H, d), 7.31 (1H, d), 7.43-7.69 (2H, m), 8.22 (1H, d); m/z = 455 [M+H]+。

出発材料として使用する４−［４−［３−（ジフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］フェノールは、３−（ジフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（一般合成法１、出発材料の製造に記載のように入手する）より出発して、実施例５１４、出発材料の製造に類似した方法によって収率９５％で製造した。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 3.11 (4H, m), 3.74 (4H, m), 6.69 (2H, d), 6.87 (2H, d), 7.43-7.69 (2H, m), 8.22 (1H, d), 8.87 (1H, s); m/z = 347 [M+H]+。
実施例８５７
４−［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］スルホニルベンゾニトリルの製造

塩化４−シアノベンゼンスルホニルと６−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンより出発して、実施例３９４に類似した手順によって収率３２％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 3.07 (4H, m), 3.64 (4H, m), 7.46 (1H, d), 7.89 (2H, d), 8.06 (2H, d), 8.18 (1H, d); m/z = 438 [M+H]+。
実施例８５８
４−［（１Ｒ）−１−［４−［３−（ジフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］ベンゾニトリルの製造

６−［４−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］ピペラジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（実施例２７０に記載のように入手する）より出発して、実施例３０７に類似した手順によって収率３５％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, d), 2.48-2.53 (2H, m), 2.62-2.68 (2H, m), 3.49 (1H, q), 3.54-3.64 (4H, m), 7.00 (1H, d), 7.12 (1H, t), 7.47-7.49 (2H, m), 7.62-7.65 (2H, m), 7.89 (1H, d); m/z = 384 [M+H]+。

実施例８５９
３−（ジフルオロメチル）−６−｛４−［３−フルオロ−５−（メチルスルホニル）ベンジル］ピペラジン−１−イル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造

６−クロロ−３−ジフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと３−フルオロ−５−メチルスルホニルベンズアルデヒド（実施例７７８、出発材料の製造に記載のように入手する）より出発して、一般合成法５によって収率５５％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO) δ 2.53-2.57 (4H, m), 3.30 (3H, s), 3.62-3.66 (4H, m), 3.70 (2H, s), 7.51-7.54 (1H, m), 7.53 (1H, t), 7.58-7.60 (1H, m), 7.70-7.73 (1H, m), 7.77 (1H, d), 8.18-8.21 (1H, m); m/z = 441 [M+H]+。

実施例８６０
４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールの製造

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール（５００ｍｇ，１．３２ミリモル）、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノール（実施例５１３、出発材料の製造に記載のように入手する）（２４９ｍｇ，１．９８ミリモル）、及びトリフェニルホスフィン（５１９ｍｇ，１．９８ミリモル）へＤＩＡＤ（０．３１１ｍＬ，１．５８ミリモル）を窒素下に滴下した。得られる懸濁液を周囲温度で１６時間撹拌してから、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物を、ＥｔＯＡｃに次いでＤＣＭ中３〜５％ＭｅＯＨの勾配で溶出させるフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて固形物を得て、これをエーテルで摩砕し、濾過して乾燥させて、４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール（４６４ｍｇ，７２．２％）を固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.72 (2H, m), 1.99 (2H, m), 3.09 (2H, t), 3.43 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.18 (4H, m), 5.12 (1H, s), 6.13 (1H, d), 6.90 (2H, d), 7.30 (1H, d), 7.41 (2H, d), 7.65 (1H, d), 8.23 (1H, d); m/z = 488 [M+H]+。

出発の４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールは、以下のように製造した：
４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの製造
ＴＨＦ（３６７ｍｌ）中の１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン（２８．２ｇ，１０７．１８ミリモル、ＣＡＳ６７９３−９２−６）へｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ，４２．９ｍｌ，１０７．１８ミリモル）を窒素下に−７８℃で１５分の時間にわたり滴下した。得られる溶液を−７８℃で１時間撹拌してから、ＴＨＦ（１２２ｍｌ）中の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２０ｇ，８５．７４ミリモル）を滴下した。得られる混合物を−７８℃で１０分間撹拌してから、そのまま室温へ温めて、１６時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させて、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で冷ましてから、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中１〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、粗生成物を得た。この粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：ＤＣＭ中０〜３％ＭｅＯＨ）によってさらに精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１３．４９ｇ，３０．１％）をゴムとして得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 (2H, m), 1.80 (2H, m), 3.27 (2H, m), 3.71 (1H, m), 3.92 (2H, m), 5.10 (4H, m), 6.95 (2H, m), 7.39 (12H, m); m/z = 416 [M-H]+。

４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−４−オールの製造
ＭｅＯＨ（１４６ｍＬ）中の４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１３．４９ｇ，３２．３１ミリモル）へ１０％パラジウム担持カーボン（３．４４ｇ，３．２３ミリモル）を加えた。得られる混合物を水素の雰囲気下に室温で２０時間撹拌した。この反応混合物を濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。粗製の材料をてＤＣＭ（１００ｍＬ）とＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で摩砕して固形物を得て、これを濾過によって採取して真空で乾燥させて、４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−４−オール（４．１６ｇ，６６．６％）を得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.50 (2H, m), 1.73 (2H, m), 2.70 (2H, m), 2.90 (2H, m), 4.52 (1H, s), 6.69 (2H, m), 7.25 (2H, m), 9.21 (1H, s); m/z = 192 [M-H]+。

４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールの製造
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１ｇ，４．４９ミリモル）及び４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−４−オール（０．９５５ｇ，４．９４ミリモル）へＤＩＰＥＡ（１．１７４ｍＬ，６．７４ミリモル）を加えた。得られる溶液を８０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やしてから、蒸発乾固させた。残渣を水で摩砕して、得られる固形物を濾過によって採取し、さらなる水に続いてエーテルで洗浄してから、真空で乾燥させて、４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール（１．６８０ｇ，９９％）を固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.72 (2H, m), 1.95 (2H, m), 3.42 (2H, m), 4.17 (2H, m), 5.01 (1H, s), 6.70 (2H, d), 7.28 (2H, d), 7.65 (1H, d), 8.23 (1H, d), 9.20 (1H, s); m/z = 380 [M+H]+。

実施例８６１
４−［４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールの製造

４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールと２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノールより出発して、実施例８６０に類似した方法によって収率７６％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.73 (2H, d), 1.95-2.07 (2H, m), 3.39-3.50 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.19 (2H, d), 5.13 (1H, s), 5.17 (2H, s), 6.37 (1H, d), 7.00 (2H, d), 7.38 (1H, d), 7.44 (2H, d), 7.66 (1H, d), 8.12 (1H, d); m/z = 474 [M+H]+。

実施例８６２
４−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールの製造

４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールと２−（ジメチルアミノ）エタノールより出発して、実施例８６０に類似した方法によって収率７４％で入手した。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.73 (2H, d), 1.95-2.06 (2H, m), 2.23 (6H, s), 2.61 (2H, t), 3.88-3.49 (2H, m), 4.04 (2H, t), 4.18 (2H, d), 5.11 (1H, s), 6.89 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.66 (1H, d), 8.23 (1H, d); m/z = 451 [M+H]+。

実施例８６３
４−［４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールの製造

４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールと２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エタノール（ＰＣＴ国際特許出願ＷＯ２００３０６４４１３，実施例２８，出発材料の製造に記載のように入手する）より出発して、実施例８６０に類似した方法によって収率５５％で入手した。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6, 100℃で記録したスペクトル) δ 1.79 (2H, d), 1.97-2.07 (8H, m), 2.75 (2H, t), 3.39-3.48 (7H, m), 4.08-4.16 (4H, m), 6.89 (2H, d), 7.41 (2H, d), 7.55 (1H, d), 8.12 (1H, d); m/z = 534 [M+H]+。

実施例８６４
２−［４−［４−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアセトアミドの製造

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−［４−［４−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］酢酸（２８３ｍｇ，０．６５ミリモル）、Ｎ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（６３ｍｇ，０．７１ミリモル）、及びＨＡＴＵ（２７０ｍｇ，０．７１ミリモル）へＤＩＰＥＡ（０．３２１ｍＬ，１．９４ミリモル）を窒素下に２０℃で加えた。得られる溶液を２０℃で４時間撹拌した。次いで、水（５０ｍＬ）を加えて、この混合物をＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過して蒸発させて、橙色のオイルを得た。この粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出勾配：イソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させてから、イソヘキサンで摩砕し、濾過して乾燥させて、２−［４−［４−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１６１ｍｇ，４８．９％）を白い固形物として得た。

1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6, 100℃で記録したスペクトル) δ 1.79 (2H, d), 1.98-2.06 (2H, m), 2.89-2.99 (6H, m), 3.47-3.54 (6H, m), 3.46-3.54 (6H, m), 4.12 (2H, d), 4.71-4.79 (3H, m), 6.87 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.54 (1H, d), 8.12 (1H, d); m/z = 509 [M+H]+。

出発の２−［４−［４−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］酢酸は、以下のように製造した：
２−［４−［４−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］酢酸メチルの製造
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール（３２３ｍｇ，０．８５ミリモル）及び炭酸カリウム（２３５ｍｇ，１．７０ミリモル）へ２−ブロモ酢酸メチル（０．１２１ｍＬ，１．２８ミリモル）を加えた。得られる懸濁液を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させてから、水（５０ｍＬ）を加えて、この混合物を２０分間撹拌した。得られる沈殿を濾過によって採取し、水に次いでエーテルで洗浄して乾燥させて、２−［４−［４−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］酢酸メチル（３８４ｍｇ，１００％）をベージュ色の固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, CDCl₃) δ 1.93 (2H, d), 2.08-2.18 (2H, m), 3.58 (2H, t), 3.82 (3H, s), 4.14 (2H, d), 4.65 (2H, s), 6.91 (2H, d), 7.13 (1H, d), 7.42 (2H, d), 7.92 (1H, d); m/z = 452 [M+H]+。

２−［４−［４−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］酢酸の製造
ＴＨＦ（７ｍＬ）、水（３．５ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）の混合物中の２−［４−［４−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］アセテート（３８０ｍｇ，０．８４ミリモル）へ水酸化リチウム一水和物（１７７ｍｇ，４．２１ミリモル）を加えた。得られる混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させてから、残渣を水に懸濁させて、１Ｍクエン酸でｐＨ４へ酸性化した。得られる沈殿を濾過によって採取し、水で洗浄して乾燥させて、２−［４−［４−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］酢酸（２９７ｍｇ，８１％）を白い固形物として得た。

1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.73 (2H, d), 1.95-2.06 (2H, m), 3.43 (2H, t), 4.18 (2H, d), 4.67 (2H, s), 5.14 (1H, s), 6.87 (2H, d), 7.42 (2H, d), 7.67 (1H, d), 8.23 (1H, d), 12.94 (1H, bs); m/z = 438 [M+H]+。

Claims

医薬品として使用のための式（Ｉｃ）：

［式中：
Ｘ^３は、ＣＨ又はＮを表し；
Ｒ^４は、ハロＣ_１−４アルキルを表し；
Ｙは、ＣＨ、ＣＯＨ、又はＮを表し；
Ｒ^１４は、それぞれの出現時に同一であるか又は異なって、水素又はメチルを表し；
ｎとｐは、独立して、１又は２を表し；
Ｌ^１は、直接結合、−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔ−、−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｖ−Ｏ−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｖ−、−Ｎ（Ｒ^１１）−（ＣＨ_２）_ｑ−、又は−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）_２−を表し；
Ｒ^９とＲ^１０は、それぞれの出現時に同一であるか又は異なって、水素又はメチルを表し；
ｑは、それぞれの出現時に同一であるか又は異なって、０、１、２又は３を表し；
ｔは、１、２又は３を表し；
ｖは、それぞれの出現時に同一であるか又は異なって、０、１又は２を表し；
Ｊは：
アリール；
完全に飽和した単環系の３〜６員炭素環式環；
Ｏ、Ｎ又はＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含む単環系の４、５、６又は７員複素環式環；
Ｏ、Ｎ又はＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含む単環系の５若しくは６員ヘテロアリール環；又は
Ｏ、Ｎ又はＳより独立して選択される１、２、３、４又は５のヘテロ原子を含む二環系の９若しくは１０員ヘテロアリール環系を表し；
Ｌ^３は、直接結合、−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ^１１−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）_２−を表し；
Ｒ^１１は、水素又はメチルを表し；
Ｒ^１２は：
ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、オキソ、フルオロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、又はＮ，Ｎ−ジＣ_１−４アルキルアミノ；
アリール（ここで該アリール環は、Ｒ^１３より選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）；
Ｏ、Ｎ又はＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含む単環系の５若しくは６員ヘテロアリール環（そしてここで該ヘテロアリール環は、Ｒ^１３より選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）；又は
Ｏ、Ｎ又はＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含む単環系の４、５、６又は７員複素環式環（そしてここで該複素環式環は、Ｒ^１３より選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ^１３は、アミノ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_２−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、カルボキシ、シアノ、オキソ、フルオロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルファニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ_１−４アルキルアミノ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５（ここでＲ^１４とＲ^１５は、独立して、水素又はメチルを表す）を表し；及び
ｒは、０、１、２又は３を表す］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
前立腺癌の治療に使用のための式（Ｉｃ）：

［式中：
Ｘ^３は、ＣＨ又はＮを表し；
Ｒ^４は、ハロＣ_１−４アルキルを表し；
Ｙは、ＣＨ、ＣＯＨ、又はＮを表し；
Ｒ^１４は、それぞれの出現時に同一であるか又は異なって、水素又はメチルを表し；
ｎとｐは、独立して、１又は２を表し；
Ｌ^１は、直接結合、−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔ−、−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｖ−Ｏ−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｖ−、−Ｎ（Ｒ^１１）−（ＣＨ_２）_ｑ−、又は−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）_２−を表し；
Ｒ^９とＲ^１０は、それぞれの出現時に同一であるか又は異なって、水素又はメチルを表し；
ｑは、それぞれの出現時に同一であるか又は異なって、０、１、２又は３を表し；
ｔは、１、２又は３を表し；
ｖは、それぞれの出現時に同一であるか又は異なって、０、１又は２を表し；
Ｊは：
アリール；
完全に飽和した単環系の３〜６員炭素環式環；
Ｏ、Ｎ又はＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含む単環系の４、５、６又は７員複素環式環；
Ｏ、Ｎ又はＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含む単環系の５若しくは６員ヘテロアリール環；又は
Ｏ、Ｎ又はＳより独立して選択される１、２、３、４又は５のヘテロ原子を含む二環系の９若しくは１０員ヘテロアリール環系を表し；
Ｌ^３は、直接結合、−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ^１１−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）_２−を表し；
Ｒ^１１は、水素又はメチルを表し；
Ｒ^１２は：
ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、オキソ、フルオロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、又はＮ，Ｎ−ジＣ_１−４アルキルアミノ；
アリール（ここで該アリール環は、Ｒ^１３より選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）；
Ｏ、Ｎ又はＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含む単環系の５若しくは６員ヘテロアリール環（そしてここで該ヘテロアリール環は、Ｒ^１３より選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）；又は
Ｏ、Ｎ又はＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含む単環系の４、５、６又は７員複素環式環（そしてここで該複素環式環は、Ｒ^１３より選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ^１３は、アミノ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_２−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、カルボキシ、シアノ、オキソ、フルオロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルファニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ_１−４アルキルアミノ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５（ここでＲ^１４とＲ^１５は、独立して、水素又はメチルを表す）を表し；及び
ｒは、０、１、２又は３を表す］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
式（Ｉｃ）：

［式中：
Ｘ^３は、ＣＨ又はＮを表し；
Ｒ^４は、ハロＣ_１−４アルキルを表し；
Ｙは、ＣＨ、ＣＯＨ、又はＮを表し；
Ｒ^１４は、それぞれの出現時に同一であるか又は異なって、水素又はメチルを表し；
ｎとｐは、独立して、１又は２を表し；
Ｌ^１は、直接結合、−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔ−、−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｖ−Ｏ−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｖ−、−Ｎ（Ｒ^１１）−（ＣＨ_２）_ｑ−、又は−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）_２−を表し；
Ｒ^９とＲ^１０は、それぞれの出現時に同一であるか又は異なって、水素又はメチルを表し；
ｑは、それぞれの出現時に同一であるか又は異なって、０、１、２又は３を表し；
ｔは、１、２又は３を表し；
ｖは、それぞれの出現時に同一であるか又は異なって、０、１又は２を表し；
Ｊは：
アリール；
完全に飽和した単環系の３〜６員炭素環式環；
フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキセタニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピロリル、又はチアジアゾリル；又は
１又は２の窒素原子、１又は２の酸素原子、１のイオウ原子、又は１の窒素原子と１のイオウ原子を含む二環系の９員ヘテロアリール環系を表し；
Ｌ^３は、直接結合、−（ＣＲ^９Ｒ^１０）_ｔ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ^１１−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）_２−を表し；
Ｒ^１１は、水素又はメチルを表し；
Ｒ^１２は：
ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、オキソ、フルオロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、又はＮ，Ｎ−ジＣ_１−４アルキルアミノ；
アリール（ここで該アリール環は、Ｒ^１３より選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）；
Ｏ、Ｎ又はＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含む単環系の５若しくは６員ヘテロアリール環（そしてここで該ヘテロアリール環は、Ｒ^１３より選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）；又は
Ｏ、Ｎ又はＳより独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含む単環系の４、５、６又は７員複素環式環（そしてここで該複素環式環は、Ｒ^１３より選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ^１３は、アミノ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_２−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、カルボキシ、シアノ、オキソ、フルオロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルファニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ_１−４アルキルアミノ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５（ここでＲ^１４とＲ^１５は、独立して、水素又はメチルを表す）を表し；
ｒは、Ｊがアリールを表すとき、１、２又は３を表し；
ｒは、Ｊが完全に飽和した単環系の３〜６員炭素環式環を表すとき、０を表し；そして
ｒは、Ｊがフラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキセタニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピロリル、チアジアゾリル、又は、１又は２の窒素原子、１又は２の酸素原子、１のイオウ原子、又は１の窒素原子と１のイオウ原子を含む二環系の９員ヘテロアリール環系を表すとき、０、１、２又は３を表す］の化合物、又はその医薬的に許容される塩［但し、式（Ｉｃ）の化合物は：
４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノール；
６−［４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−｛４−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（３−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（２−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（２，６−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；又は
６−｛４−［（２，６−ジフルオロフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン以外である］。
Ｘ^３がＮを表す、請求項３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
Ｒ^４が、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又はクロロ（ジフルオロ）メチルを表す、請求項３又は４に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
Ｒ^４がトリフルオロメチルを表す、請求項３又は４に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
Ｒ^１４が水素を表す、請求項３〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
ｎとｐがともに２を表す、請求項３〜７のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
ＹがＣＨ又はＣＯＨを表す、請求項３〜８のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
ＹがＮを表す、請求項３〜９のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
Ｌ^１が直接結合を表す、請求項３〜１０のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
Ｊが、フェニル、ピリジニル、インドリル、インダゾリル、又はピロロピリジニルを表す、請求項３〜１１のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
Ｌ^３が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、又は−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−を表す、請求項３〜１２のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
Ｒ^１１がメチルを表す、請求項１３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
Ｒ^１２が、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチルスルホニル、ジメチルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はピラゾリルを表す、請求項３〜１４のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
Ｒ^１３が、メチル、オキソ、又はヒドロキシを表す、請求項３〜１５のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
ｒが１を表す、請求項３〜１６のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
Ｊがアリールを表さず、そしてｒが０を表す、請求項３〜１６のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
４−［［４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル；
３−（トリフルオロメチル）−６−［４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
４−ピリジン−３−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール；
３−（ジフルオロメチル）−６−｛４−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
４−（４−フルオロフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド；
６−（４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
Ｎ−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド；
６−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）ベンズアミド；
２−モルホリン−４−イル−Ｎ−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェニル）アセトアミド；
６−（４−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−｛４−［２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロベンジル］ピペラジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−｛４−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（１Ｈ−ピロロ［２、３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
１−［（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェニル）カルボニル］ピペリジン−４−オール；
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド；
６−［３−（４−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；及び
４−［４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル］−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールより選択される請求項３に記載の化合物、及びその医薬的に許容される塩。
請求項３〜１９のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物。
式（Ｉｃ）の化合物の製造の方法であって、式（ＩＩａ）［式中、Ｇは、ハロゲンを表し、Ｒ^４とＸ^３は、式（Ｉｃ）に関して上記に定義される通りである］の化合物を式（ＩＩＩａ）［式中、Ｊ、Ｙ、Ｌ^１、Ｌ^３、Ｒ^１２、Ｒ^１４、ｎ、ｐ、及びｒは、式（Ｉｃ）に関して上記に定義される通りである］のアミンと反応させる工程：

と、その後、必要ならば：
（ｉ）本発明の１つの化合物のある官能基を別の官能基へ変換する工程；
（ｉｉ）本発明の１つの化合物へ新たな官能基を導入する工程；
（ｉｉｉ）あらゆる保護基を外す工程；
（ｉｖ）単一のエナンチオマーの形態である本発明の化合物では、本発明のラセミ化合物を別々のエナンチオマーへ分離する工程；
（ｖ）その医薬的に許容される塩を製造する工程；及び／又は
（ｖｉ）その結晶形を製造する工程を含む、前記方法。