JP2017522338A - 増殖性疾患の治療に使用するための[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン - Google Patents
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Abstract
Description
−−−−は結合点を表し;
R2はC1〜C4アルキルであり;且つ
nは2又は3である)
の化合物又はその薬学的に許容できる塩が提供される。
nは2である。
4−(2−(4−(1−(3−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)ピペリジン−4−イル)フェノキシ)エチル)−1,3−ジメチルピペラジン−2−オン;
1−(4−(2−(4−(1−(3−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)ピペリジン−4−イル)フェノキシ)エチル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)エタノン;
4−(3−(4−(1−(3−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)ピペリジン−4−イル)フェノキシ)プロピル)−1,3−ジメチルピペラジン−2−オン;及び
1−(4−(3−(4−(1−(3−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)ピペリジン−4−イル)フェノキシ)プロピル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)エタノン
から選択される化合物である。
a)H.Bundgaard編のDesign of Pro−drugs(Elsevier,1985);
b)Krogsgaard−Larsen及びH.Bundgaard編のA Textbook of Drug Design and Development,Chapter 5,H.Bundgaardによる“Design and Application of Pro−drugs”p.113−191(1991);
c)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1−38(1992);
d)H.Bundgaard,et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988);並びに
e)N.Kakeya,et al.,Chem.Pharm.Bull.,32,692(1984)
を参照されたい。
工程(a):リチウムビス(トリメチルシリル)アミドなどの塩基及び1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミドなどのスルホニル化剤、THFなどの溶媒の存在下、−78〜0℃などの好適な温度;
工程(b):1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)などのパラジウムII触媒、炭酸ナトリウムなどの塩基、及びジオキサン−水などの溶媒の存在下の4−ヒドロキシフェニルボロン酸、80℃などの好適な温度;及び
工程(c)メタノールなどの溶媒中5%パラジウムカーボンなどの水素化触媒の存在下での水素。
i)好適な溶媒中の化合物Aの溶液を、好適な溶媒中の6−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸と混合する工程;及び
ii)工程(i)からの生じた混合物を乾燥させて、固体を得る工程。
以下のアッセイを利用して、本発明の化合物の効果を測定した。
ブロモドメインタンパク質に結合する化合物の能力を、Discoverxにより、その登録商標を持つリガンド結合部位特定(site−directed)競合アッセイを利用して試験した。供給された化合物を匿名扱いにした。
ブロモドメインタンパク質に結合する化合物の能力を、AlphaScreen(登録商標)アッセイで試験した。アッセイは、ニッケルキレートドナービーズに結合できるヒスチジンタグ付きブロモドメインタンパク質と、ストレプトアビジン結合アクセプタービーズに結合できるヒストンアミノ酸配列に対応するビオチン化アセチルリジンペプチドとの間の相互作用に基づいている。タンパク質ペプチド相互作用は、520〜620nmでの発光により検出できる。BRD4に結合する化合物の存在下では、タンパク質ペプチド相互作用が低下するのでより小さいシグナルが観察される。
2.ウェルあたり4μlのBRD4タンパク質(6His−TEV−BRD4、アミノ酸残基42〜169、BD1ドメインに相当)(最終アッセイ濃度=50nM)を、Beckman Coulter BioRAPTR(登録商標)Flying Reagent Dispensor Microfluidic Workstationを使用して加えた。
3.30分間室温でインキュベートした。
4.ウェルあたり4μlのアセチルリジンペプチド(H4K5,8,12,16(Ac)4−ビオチン:(NH2−)YSGRG(K−Ac)GG(K−Ac)GLG(K−Ac)GGA(K−Ac)RHR(K−ビオチン)(−COOH))(最終アッセイ濃度=50nM)を、Beckman Coulter BioRAPTR(登録商標)Flying Reagent Dispensor Microfluidic Workstationを使用して加えた。
5.30分間室温でインキュベートした。
6.ウェルあたり4μlの事前混合したニッケル及びストレプトアビジンビーズ溶液(ビーズはPerkin Elmerにより供給)を、BioRaptrを使用して、前と同様に加えた(最終アッセイ濃度=4μg/ml)。添加後、プレートを暗所に保存した。
7.アッセイプレートを暗所に保存しながら60分間室温でインキュベートした。
8.次いで、680nmでレーザー励起させ、520〜620nmで発光を検出して、プレートを、Perkin Elmer Envisionプレートリーダーを使用して読み取った。
9.データを、Genedataソフトウェアを利用して解析し、IC50値を計算した。
化合物の抗増殖効果を、AlamarBlueアッセイにより、元々は多発性骨髄腫患者から誘導されたMM1.S細胞で評価した。このアッセイは、レサズリン、非蛍光指示薬染料が、代謝的に活性な細胞の還元反応により鮮紅の蛍光レゾルフィンに転化されることに基づいている。生じた蛍光の量は、生細胞の数に比例する。MM.1S細胞を、10%ウシ胎児血清(FBS)及び1mMのL−グルタミンを加えたRPMI−1640培地(Gibco(登録商標))中で培養する。化合物投薬の12〜24時間前、90μLの細胞懸濁液(18,750細胞)を、96ウェルマイクロタイタープレート(黒色、平底)に播種した。化合物投薬の当日に、化合物を、96ウェルマイクロタイタープレートの2〜10列を利用して、1:3で100%のDMSOに段階希釈した。化合物段階プレートの11列はDMSOのみを含んでいた。次いで、全てのウェルを、培地で1:30にさらに希釈した。培地中の化合物又はDMSO単独の10μLを、細胞プレートの2〜11列に三連で加えた。さらに、1つのプレートには10μLの培地が加えられ、アラマーブルーを使用して発色させた。化合物添加の日に発色させたプレートをDay 0と称した。投薬したプレートを、通常条件下で(10%のFBS及び1mMのL−グルタミンを加えたRPMI−1640)3日間培養した。3日の培養後、投薬したプレートを、MTSかアラマーブルーのいずれかを使用して発色させた。各化合物濃度で、正味の成長%を、
(Day 3投薬ウェル−平均Day 0)/(平均Day 3 DMSO対照−平均Day 0)
により計算した。50%の成長阻害を起こす各化合物の濃度であるGI50を、米国国立癌研究所(National Cancer Institute(NCI))により定義された正味の成長%を利用して計算した。
多発性骨髄腫MM1.S細胞を、10%のFBS及び1%のL−グルタミンを含むRPMI−1640培地中で、標準化された条件下、加湿インキュベーター(37℃及び5%CO2)中で培養した。ブロモドメイン阻害剤により誘導されたcMycタンパク質調節の影響を、96−ウェルプレートフォーマットでウェルあたり200K細胞で実施した、化合物処理の後の染色及びc−Mycタンパク質レベルのフローサイトメーターアッセイを利用した定量化により評価した。細胞を、段階希釈された化合物により16時間処理してから、2%パラホルムアルデヒド(最終濃度)により10分間37℃で固定化した。氷冷90%メタノールにより4℃で30分間透過処理した後、細胞を洗浄し、緩衝液(リン酸緩衝食塩水(PBS)緩衝液中0.5%FBS)により10分間室温でブロックし、cMyc抗体で1時間染色した(Cell Signaling Technology(登録商標)5605、1:200希釈)。細胞を洗浄し、Alexa−488結合抗ウサギIgG(Cell Signaling Technology(登録商標)#4412、1:1000希釈)と共に室温で30分間インキュベートすることにより染色した。染色後、細胞を再び洗浄し、PBS中2%パラホルムアルデヒドにより固定化し、BD FACSCalibur(商標)フローサイトメーターによる分析に使えるようにした。蛍光幾何平均をFlowJo(TreeStar Inc)により計算し、最大阻害シグナルを、各プレートにわたる高投与量での対照化合物処理により決定し、最小阻害シグナルを、DMSO処理により決定した。IC50を、阻害のパーセンテージとして最大及び最小シグナルに対して規格化されている用量−応答データポイントを、標準的な4−パラメーター−ロジスティック非線形回帰モデルを利用してフィッティングすることにより計算した。
化合物Aを、以下に記載する異種移植片モデルにおいても調査した。
(i)腫瘍内科で使用されている抗増殖薬/抗新生物薬及びそれらの組み合わせ、例えば、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミド(temozolamide)、及びニトロソウレア);代謝拮抗剤(例えば、ゲムシタビン及び抗葉酸剤、例えば、5−フロオロウラシル、ペメトレキセル(pemetrexel)及びテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシウレアなど);抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン、及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン);及びトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン及びカンプトテシン及びイリノテカン);CHKキナーゼなどのDNA修復機構の阻害剤;DNA依存性プロテインキナーゼ阻害剤;ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼの阻害剤(PARP阻害剤、オラパリブ含む);並びにタネスピマイシン及びレタスピマイシンなどのHsp90阻害剤;
(ii)抗有糸分裂剤などの細胞周期の進行を阻害する化合物(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド;イキサベピロン及びパツピロンなどのエポチロン;タキソール、タキソテール、及びドセタキセルのようなタキソイド;ポロ様キナーゼ阻害剤;並びにEg5タンパク質阻害剤などのキネシンモータータンパク質の阻害剤);オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、AZD1152、PH739358、VX−680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX−528、及びAX39459);CDK2及び/又はCDK4阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤;並びにCENP−E阻害剤などのセントロメアタンパク質機能の阻害剤;
(iii)ホルモン依存性成長を変える細胞増殖抑制剤、例えば、抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びイオドキシフェン)、抗アンドロゲン剤(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニスト又はLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、及びブセレリン)、黄体ホルモン物質(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール(vorazole)、及びエキセメスタン);フィナステリドなどの5α−レダクターゼの阻害剤及びアビラテロンなどのCYP17A1阻害剤;
(iv)抗浸潤剤、例えば、AZD0530(サラカチニブ)のようなc−Srcキナーゼファミリー阻害剤;ダサチニブ((BMS−354825)、J.Med.Chem.,2004,47,6658−6661)及びボスチニブ(SKI−606)、及びマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤、又はヘパラナーゼに対する抗体;FAKすなわち接着斑キナーゼの阻害剤;MET受容体キナーゼの小分子阻害剤(例えば、ボリチニブ/AZD6904);MET受容体キナーゼに対する抗体又はMETリガンド肝細胞増殖因子に対する抗体(例えば、オナルツズマブ);
(v)成長因子機能の阻害剤:例えば、そのような阻害剤には、成長因子抗体及び成長因子受容体抗体(例えば、抗erbB2抗体トラスツズマブ[ハーセプチン(商標)]、抗EGFR抗体パニツムマブ、抗erbB1抗体セツキシマブ[エルビタックス、C225]及びStern et al.Critical reviews in oncology/haematology,2005,Vol.54,pp11−29に開示されたあらゆる成長因子又は成長因子受容体抗体)がある;そのような阻害剤には、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮成長因子ファミリーの阻害剤(例えば、ゲフィチニブ(ZD1839)、エルロチニブ(OSI−774)及びCI 1033などのEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブなどのerbB2チロシンキナーゼ阻害剤;アファタニブ(afatanib)などの混合erbB 1/2阻害剤;並びにHKI−272などのEGFR及びHer2の不可逆的阻害剤、AZD9291などのEGFRの不可逆的阻害剤;肝細胞増殖因子ファミリー及びその受容体の阻害剤;小分子キナーゼ阻害剤を含むインスリン成長因子ファミリーの阻害剤並びにインスリン様成長因子及びインスリン様成長因子受容体に対する抗体;イマチニブ及び/又はニロチニブ(AMN107)などの血小板由来成長因子ファミリー及びその受容体の阻害剤;c−kit阻害剤、AnLK阻害剤、Flt3キナーゼ阻害剤、c−ablキナーゼ阻害剤、及びCSF−1R又はTRKキナーゼの阻害剤もある;
(vi)FGFR(例えば、AZD4547)、PIM(例えば、AZD1208)、MEK(例えば、セルメチニブ(AZD6244)、AKT(例えば、AZD5363)などのシグナル伝達キナーゼの阻害剤、TORキナーゼの阻害剤(TORC1及びTORC2を含む、例えばAZD2014)、及びPI3K−α、PI3K−β、又はPI3K−δなどのアイソフォームを含むPI3キナーゼの阻害剤(例えば、AZD8186);Ras又はRafキナーゼなどのセリン/スレオニンキナーゼの阻害剤(例えば、ソラフェニブ又はベムラフェニブ);PDK、SGK、PI4K又はPIP5K、JAK、STAT(STAT3含む、その阻害剤がAZD9150である)及びIRAK4の阻害剤;ATR阻害剤(例えば、AZD6738)又はATM阻害剤;イブルチニブなどのBTK阻害剤、フォスタマチニブなどのSYK阻害剤、及びサイクリン依存性キナーゼ阻害剤;チピファルニブ(R115777)ロナファルニブ(SCH66336)などのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤及びWee−liキナーゼ阻害剤(例えば、国際公開第2007/126128号パンフレットに記載のAZD1775);
(vii)血管内皮細胞成長因子の作用を阻害するものなどの抗血管新生剤、例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ(アバスチン(商標))及び、例えば、バンデタニブ(ZD6474)、ソラフェニブ、バタラニブ(PTK787)、スニチニブ(SU11248)、アキシチニブ(AG−013736)、パゾパニブ(GW 786034)、及びセジラニブ(AZD2171)などのVEGF受容体型チロシンキナーゼ阻害剤、国際公開第97/22596号パンフレット、国際公開第97/30035号パンフレット、国際公開第97/32856号パンフレット、及び国際公開第98/13354号パンフレットに開示されたものなどの化合物並びに他の機構により作用する化合物(例えば、リノミド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、及びアンギオスタチン);
(viii)コンブレタスタチンA4などの血管損傷剤(vascular damaging agents)並びに国際公開第99/02166号パンフレット、国際公開第00/40529号パンフレット、国際公開第00/41669号パンフレット、国際公開第01/92224号パンフレット、国際公開第02/04434号パンフレット、及び国際公開第02/08213号パンフレットに開示される化合物;
(ix)アンチセンス療法、例えば、ISIS 2503など、先に列記された標的に向けられたもの、抗rasアンチセンス;
(x)遺伝子治療手法、例えば、異常なp53又は異常なBRCA1若しくはBRCA2などの異常な遺伝子を置き換える手法、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するものなどのGDEPT(遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療)手法、並びに多剤耐性遺伝子治療などの化学療法又は放射線療法に対する患者の忍容性を増加させる手法;
(xi)免疫療法手法、例えば、インターロイキン2、インターロイキン4、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクションなど、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるエクスビボ及びインビボ手法;T細胞アネルギー又は調節性T細胞機能を減少させる手法;腫瘍に対するT細胞応答を増大させる手法、例えば、CTLA4に対するブロッキング抗体(例えば、イピリムマブ及びトレメリムマブ)、B7H1、PD−1(例えば、BMS−936558又はMEDI−4736)、及びCD137に対するアゴニスト抗体;サイトカインによりトランスフェクトされた樹状細胞などのトランスフェクトされた免疫細胞を使用する手法;サイトカインによりトランスフェクトされた腫瘍細胞株を使用する手法、腫瘍関連抗原に対する抗体及び標的細胞型を枯渇させる抗体を使用する手法(例えば、リツキシマブなどの非コンジュゲート抗CD20抗体、放射線標識された抗CD20抗体ベキサール及びゼヴァリン、並びに抗CD54抗体キャンパス);R−CHOP化学療法レジメン(リツキシマブを、シクロホスファミド、塩酸ドキソルビシン、硫酸ビンクリスチン、及びプレドニゾンと共に使用);抗イディオタイプ抗体を使用する手法;ナチュラルキラー細胞機能を増大させる手法;並びに抗体−毒素コンジュゲートを利用する手法(例えば、抗CD33抗体マイロターグ);モキセツムマブパスドトクス(moxetumumab pasudotox)などのイムノトキシン;トル様受容体7又はトル様受容体9のアゴニスト;
(xii)プロテアソーム媒介性タンパク質分解の阻害剤、例えば、非限定的に、ベルケイド(商標)(ボルテゾミブ)又はカーフィルゾミブなどのプロテアソーム阻害剤、ユビキティ(ubiquity)リパーゼの阻害剤、ユビキチンプロテアーゼの阻害剤、タンパク質ネディレーションの阻害剤、及びタンパク質スモイレーションの阻害剤;並びに
(xiii)シクロホスファミド、プレドニゾン、レナリドミド、又はサリドマイドなどの他の標準治療剤。
a)第一の単位剤形にある、式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又は化合物A:6−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸共結晶;
b)第二の単位剤形にある、追加の抗腫瘍剤;及び
c)前記第一剤形及び第二剤形を収容する容器手段
を含むキットが提供される。
(i)温度はセルシウス度(℃)で与える;特記されない限り、操作は、室温又は周囲温度、すなわち、18〜25℃の範囲の温度で実施した;
(ii)有機溶液は、無水硫酸マグネシウム又は無水硫酸ナトリウムで乾燥させた;溶媒の蒸発は、減圧下で(600〜4000パスカル;4.5〜30mmHg)、浴の温度を最高60℃にして、ロータリーエバポレーターを使用して実施した;
(iii)クロマトグラフィーはシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味する;薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲルプレート上で実施した;
(iv)一般に、反応の過程の後にはTLC及び/又は分析LC−MSが続き、与えられる場合の反応時間は説明のためのみのものである;
(v)最終生成物は、満足のいくプロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトル及び/又はマススペクトルデータを有した;
(vi)収率は説明のためにのみ与え、必ずしも熱心な工程開発により得られ得るものではない;より多くの物質が必要な場合、調製を繰り返した;
(vii)与えられる場合、NMRデータは、特記されない限り、過重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)を溶媒として使用して300、400、又は500MHzで測定した、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対する百万分率(ppm)で与えられる主要な特徴的なプロトンのデルタ値の形態である;以下の略語を使用した:s、シングレット;d、ダブレット;t、トリプレット;q、カルテット;m、マルチプレット;bs、ブロードシングレット;dd、ダブルダブレット;td、トリプルダブレット;qd、カルテットダブレット;
(viii)実施例1で実施した炭素(13C)交差分極マジックアングルスピニング固体状態NMR分析では、共結晶、化合物Aの遊離塩基、及び共形成体のスペクトルを、1H周波数400MHzで運転しているBruker Avance NMR分光計で記録した。試料を、マジックアングルで9kHzの周波数で回転させ、2msの接触パルスを利用して、プロトンから炭素への磁化の移動を可能にした。5sの繰り返し時間を利用して、スピン格子緩和を可能にした;
(ix)実施例1で実施した窒素(15N)交差分極マジックアングルスピニング固体状態NMR分析では、共結晶のスペクトルを、1H周波数400MHzで運転しているBruker Avance NMR分光計で記録した。試料を、マジックアングルで、5kHzの周波数で回転させ、200μs及び2msの接触パルスを利用して、プロトンから炭素への磁化の移動を可能にした。5sの繰り返し時間を利用して、スピン格子緩和を可能にした;
(x)化学記号はその通常の意味を有する;SI単位及び記号を使用する;
(xi)マススペクトル(MS)及びLC−MSデータはLC−MSシステムで生じたが、HPLC装置は、一般的に、Agilent 1100、Waters Alliance HT(2790&2795)装置、又はHP1100ポンプ及びダイオードアレイをCTCオートサンプラーと共に含み、酸性溶離液(例えば、0〜95%水/アセトニトリル(50:50水:アセトニトリル(v/v)混合物中の1%ギ酸を5%含む)の勾配を利用)、又は塩基性溶離液(例えば、0〜95%水/アセトニトリル(アセトニトリル混合物中0.1% 880アンモニアを5%含む)の勾配を利用)のいずれかで溶離するPhenomenex Gemini C18 5μm、50×2mmカラム(又は類似品)で運転した;且つ、MS装置は、一般に、適切な質量範囲を走査するWaters ZQ質量分析計を含んでいた。エレクトロスプレー(ESI)ポジティブ及びネガティブベースピーク強度のクロマトグラム、並びに220〜300nmのUV全吸収クロマトグラムが生じ、m/zの値を与える;全般的に、親質量を示すイオンのみを報告し、特記されない限り、引用される値は、ポジティブイオンモードでは(M+H)+であり、ネガティブイオンモードでは(M−H)−である;
(xii)特記されない限り、非対称に置換された炭素を含む化合物を分割しなかった;
(xiii)分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を、以下の条件を利用してGilson装置で実施した:
カラム:C18逆相シリカ、例えば、Waters「Xbridge」、5μmシリカ、19×100mm、又は30×100mm、溶離液として極性が漸減する溶媒混合物を使用する(減少する比率の溶媒Aと溶媒B);溶媒A:1%水酸化アンモニウムを含む水;溶媒B:アセトニトリル;流量:28ml/分又は61ml/分;勾配:各化合物に適するように調整−全般的に長さ7〜10分;波長:254nm;
(xiv)強カチオン交換(SCX)クロマトグラフィーを、塩基性溶離液(例えば、メタノール中1Mアンモニア)を使用して、充填済みカートリッジ(例えば、International Sorbent Technologyにより供給されるISOLUTE SCX−2プロピルスルホン酸系カートリッジ)で実施した;
(xv)必要な場合、以下の略語を本明細書で使用した:
ADDP 1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DME ジメトキシエタン
DMSO ジメチルスルホキシド
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
MeOH メタノール
MgSO4 硫酸マグネシウム
MTBE メチルtert−ブチルエーテル
NMR 核磁気共鳴
SCX 強カチオン交換
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン;
(xvii)実施例1のXRPD分析では、試料をシリコンウェハマウントに載せ、PANalytical CubiX PRO回折計を利用して分析した。試料を、反射配置においてθ−2θ構成で、2°〜40°2θの走査範囲にわたり、0.02°の増分あたり公称25秒の露出で測定した。試料を、毎分回転数30で回転させ(計数統計を向上させるため)、45kV及び40mAで操作される銅製の長い微小焦点X線管(long−fine focus tube)により発生した波長が1.5418ÅであるX線を照射させた。X線粉末回折の当業者は、ピークの相対強度が、例えば、サイズが30ミクロンを超える粒子及び試料の分析に影響し得る単一でないアスペクト比により影響され得ることを理解するだろう。当業者は、反射の位置が、試料が回折計中に置かれる正確な高さ及び回折計のゼロ較正により影響を受け得ることも理解するだろう。試料の表面の平面性も小さい影響を持ち得る。そのため、示される回折パターンデータは、絶対値としてとられるべきではない。
(xviii)示差走査熱量測定:分析装置:TA Instruments Q1000 DSC。
典型的には、蓋を備えた標準的なアルミニウムパンに収容された5mg未満の物質を、25℃〜300℃の温度範囲にわたり、毎分10℃の一定の加熱速度で加熱した。窒素を使用するパージガスを使用した−流量毎分50ml。
1H NMR(400MHz,DMSO,30℃)1.19(3H,d),2.42(1H,dt),2.59(2H,tt),2.79(3H,s),2.93−3.1(2H,m),3.17−3.25(2H,m),3.47(2H,q),4.41(1H,t).
およそ3gの(R)−4−(2−(4−(1−(3−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)ピペリジン−4−イル)フェノキシ)エチル)−1,3−ジメチルピペラジン−2−オン形態Aを、10mLのメタノールを収容している丸底フラスコに加えた。次いで、1モル当量(1.18g)の6−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸を5mLメタノール中に含む別な溶液を、丸底フラスコに滴加し、反応物を一晩室温で撹拌した。翌日に物質を濾過し、メタノール(5mL)で洗浄した。回収した固体を風乾し、次いで真空オーブンに移して、50℃で一晩さらに乾燥させた。(R)−4−(2−(4−(1−(3−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)ピペリジン−4−イル)フェノキシ)エチル)−1,3−ジメチルピペラジン−2−オン:6−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸(1:1)共結晶が灰白色固体として得られた。この形態を、XRPDにより結晶性であると決定した。
1H NMR(500MHz,DMSO,27℃)1.22(3H,d),1.62(2H,qd),1.82(2H,d),2.63−2.79(3H,m),2.81(3H,s),2.85−3.09(4H,m),3.13(1H,q),3.20−3.28(2H,m),4.03(2H,t),4.17(3H,s),4.28(2H,d),6.85(2H,d),7.12−7.21(4H,m),7.29(1H,d),7.75(1H,d),7.83−7.89(2H,m),7.96(1H,d),8.47(1H,s),10.15(1H,bs),12.81(1H,bs)
4−(1−(3−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)ピペリジン−4−イル)フェノール(0.818kg、2.34mol)を、ADDP(1.19kg、4.67mol)及びDCM(9.8L、150mol)と混合し、約10℃で撹拌した。トリブチルホスフィン(0.98kg、47.6mol)を、反応混合物に30分かけて少量ずつ加え、次いで、それを30分間撹拌した。次いで、(R)−4−(2−ヒドロキシエチル)−1,3−ジメチルピペラジン−2−オン(0.503kg、2.80mol)のDCM(1.64L、25.6molの溶液を滴加し、反応混合物を24時間撹拌した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)a ppm 1.43(d,J=7.00Hz,3H)1.54−1.69(m,2H)1.80(d,J=11.36Hz,2H)2.74(tt,J=12.06,3.41Hz,1H)2.84(s,3H)2.91−3.03(m,2H)3.25−3.63(m,6H)3.83(d,J=6.88Hz,1H)4.10−4.34(m,7H)6.89(d,J=8.69Hz,2H)7.09−7.22(m,4H)7.28(d,J=10.34Hz,1H)7.72(d,J=8.72Hz,1H)7.79−7.88(m,2H)7.92(d,J=8.88Hz,1H)8.44(d,J=0.63Hz,1H)10.12(br.S.,1H).m/z(ES+),[M+H]+=480.
3−クロロ−6−ヒドラジニルピリダジン(0.753kg)を、メタノール(5.7L)中のテトラメトキシメタン(8.231mol、1.22kg)と混合し、撹拌した。次いで、生じた混合物を加熱し、55℃で2時間撹拌した。45℃に冷却した後、4−(ピペリジン−4−イル)フェノール臭化水素酸塩(上述の通り調製)(1.000kg、3.874mol)を加えた。次いで、DIPEA(2.03L、11.6mol)を約10分にわたり滴加し、反応物をさらに撹拌した。メタノール(5.1L、126mol)を加え、反応混合物をおよそ45℃で少なくとも48時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をメタノール及び水で洗浄した。単離された固体をおよそ50℃の真空オーブン中で乾燥させると、4−(1−(3−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)ピペリジン−4−イル)フェノール(収率65%)を与えた。
1H NMR(400MHz,DMSO,30℃)1.59(2H,qd),1.81(2H,d),2.67(1H,ddt),2.9−3.02(2H,m),4.17(3H,s),4.23−4.31(2H,m),6.63−6.71(2H,m),7.02(2H,dd),7.29(1H,d),7.84(1H,d),9.14(1H,s).m/z ES+[M+H]+326
このように、DSC分析は、(R)−4−(2−(4−(1−(3−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)ピペリジン−4−イル)フェノキシ)エチル)−1,3−ジメチルピペラジン−2−オン:6−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸(1:1)共結晶形態Aが、163〜186℃の範囲の融解のオンセット及び169〜188℃の範囲のピークを有する高融点固体であることを示した。
物質の試料のXRPDは、図Kに示される回折パターンをもたらした。(R)−4−(2−(4−(1−(3−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)ピペリジン−4−イル)フェノキシ)エチル)−1,3−ジメチルピペラジン−2−オン:6−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸(1:1)共結晶形態Bは、CuKα線を利用して測定して15.2°又は6.1°の2θ値の少なくとも1つのピークを特徴とする。XRPDの最も顕著な9本のピークを表Dに示す。
(R)−4−(2−(4−(1−(3−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)ピペリジン−4−イル)フェノキシ)エチル)−1,3−ジメチルピペラジン−2−オン:6−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸(1:1)共結晶形態Aの試料を、Bruker D8 advance回折計を使用してホットステージXRPDにより分析した。試料を210℃に加熱し、3℃ごとにディフラクトグラムを収集した。
Claims (16)
- 式(I)
R1は、基
且つ−−−−は結合点を表し;
R2はC1〜C4アルキルであり;且つ
nは2又は3である)
の化合物又はその薬学的に許容できる塩。 - R1が、基
R2がC1〜C4アルキルであり;且つ
nが2又は3である、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。 - R1が、基
R2がC1〜C4アルキルであり;且つ
nが2又は3である、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。 - R1が、基
R2がC1〜C4アルキルであり;且つ
nが2である、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。 - 4−(2−(4−(1−(3−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)ピペリジン−4−イル)フェノキシ)エチル)−1,3−ジメチルピペラジン−2−オン;
1−(4−(2−(4−(1−(3−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)ピペリジン−4−イル)フェノキシ)エチル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)エタノン;
4−(3−(4−(1−(3−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)ピペリジン−4−イル)フェノキシ)プロピル)−1,3−ジメチルピペラジン−2−オン;及び
1−(4−(3−(4−(1−(3−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)ピペリジン−4−イル)フェノキシ)プロピル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)エタノン
から選択される請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。 - (R)−4−(2−(4−(1−(3−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)ピペリジン−4−イル)フェノキシ)エチル)−1,3−ジメチルピペラジン−2−オン(本明細書の以下で化合物Aと称される);
1−((3S,5R)−4−(2−(4−(1−(3−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)ピペリジン−4−イル)フェノキシ)エチル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)エタノン;
(R)−4−(3−(4−(1−(3−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)ピペリジン−4−イル)フェノキシ)プロピル)−1,3−ジメチルピペラジン−2−オン;及び
1−((3R,5S)−4−(3−(4−(1−(3−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)ピペリジン−4−イル)フェノキシ)プロピル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)エタノン
から選択される、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。 - 式(IA):
- 式(IA)の請求項7に記載の化合物。
- 実質的に図Aに示されCuKα線を利用して測定されたXRPDを有する結晶形である、請求項7又は8に記載の化合物。
- 請求項7に記載の式(IA)の化合物と共形成分子6−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸との共結晶。
- i)式(IA)の化合物の好適な溶媒中の溶液を、好適な溶媒中の6−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸共結晶と混合する工程;及び
ii)工程(i)の生じた混合物を乾燥させて、固体を得る工程
により得られる、請求項7に記載の式(IA)の化合物と6−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸との共結晶。 - 医薬品として使用するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は請求項10若しくは11に記載の共結晶。
- ヒトなどの恒温動物における癌の予防又は治療に使用するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は請求項10若しくは11に記載の共結晶。
- ヒトなどの恒温動物における、卵巣癌、急性骨髄性及び混合系統白血病(AML)、多発性骨髄腫(MM)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、乳癌、膠芽腫、並びに神経芽細胞腫の治療に使用するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は請求項10若しくは11に記載の共結晶。
- 癌の治療を必要とするヒトなどの恒温動物における癌の予防又は治療の方法であって、前記動物に、有効量の請求項1〜9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は請求項10若しくは11に記載の共結晶を投与することを含む方法。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩又は請求項10若しくは11に記載の共結晶及び薬学的に許容できる希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
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