CN106536524B - 用于在增殖性疾病的治疗中使用的[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪 - Google Patents

用于在增殖性疾病的治疗中使用的[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪 Download PDF

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Abstract

本发明涉及具有化学式(I)的化合物(化学式(I))或其药学上可接受的盐，其中R1，R2和n具有在上文说明书中所定义的任何含义；涉及它们的制备方法、包含它们的药物组合物以及它们作为抗增殖剂和/或细胞杀伤剂的用途。

Description

用于在增殖性疾病的治疗中使用的[1,2,4]三唑并[4,3-B] 哒嗪
本发明涉及某些经取代的三唑哒嗪(TPDZ)化合物或其药学上可接受的盐，它们具有抗癌活性并且因此有在治疗人体或动物体的方法中是有用的。本发明还涉及所述TPDZ化合物的生产方法，包含所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及在例如人类的温血动物中治疗癌症的方法。
本发明还涉及是一种或多种含溴结构域蛋白的抑制剂的TPDZ化合物，尤其是含溴结构域蛋白的BET家族。
含溴结构域蛋白参与多种疾病，并且作为治疗靶标是具有实质性的益处。溴结构域是识别乙酰化的赖氨酸残基的高度保守的结构折叠，并且被发现于与染色质重组转录控制、甲基或乙酰转移酶活性或螺旋酶相关联的大分子结构域蛋白上。含溴结构域蛋白的BET家族由四个成员(BRD2、BRD3、BRD4 和BRDt)构成，它们都表现出N端串联溴结构域的共同的结构域构造，并且能够结合到组蛋白的乙酰化赖氨酸残基和转录因子。BRD4在基因转录调控中发挥着重要的作用，这通过其与正性转录延伸因子b(pTEFb)的关联性(江 (Jang)等人，分子细胞(Mol.Cell)，2005,19,523-534)、一般转录辅助因子介体(常(Chiang)，F1000生物学杂志(F1000 Biol.Rep)，2009,1, 98)、基因特异性促炎症因子NFkB(黄(Huang)等人，分子细胞(Mol. Cell Biol.)2009,29,1375-1387)和病毒编码的转录调节因子(尤(You)等人，细胞(Cell)，2004,117,349-360)所证明。观察到BRD4在额外的大增强子上具有非对称的加载，其与在特殊的细胞环境中经常构成致瘤的和谱系特异性的转录程序的小的基因亚群相关联(劳文(Loven)等人，细胞(Cell)， 2013,153,320-334)。同样地，BRD2和BRD3被报道为结合促生长基因的过乙酰化染色质区域的转录调节因子(勒罗伊(LeRoy)等人，分子细胞(Mol. Cell.)2008,30,51-60)。还报道了BRD4或BRD3可以和NUT(睾丸中的核蛋白)融合，而形成上皮肿瘤的高度恶性形式的新的致癌基因BRD4-NUT或 BRD3-NUT(弗兰奇(French)等人，癌症研究(Cancer Research)，2003, 63,304-307和弗兰奇(French)等人，临床肿瘤学杂志(Journal Clinical Oncology)，2004,22,4135-4139)。数据表明BRD-NUT融合蛋白有助于致癌作用(弗兰奇(French)等人，2008，致癌基因(Oncogene)，27,2237-2242)。)。还发现BRD4基因以在癌症基因组图谱(TCGA)数据集中的浆液性卵巢癌和其他癌症的基因扩增的形式发生改变。已报道的全部的BET家族成员具有细胞周期的控制或执行方面的一些功能，并且以及表现出了在细胞分裂期间与染色体保持复合体，表明了在维持外遗传记忆中的作用。果然，最近建立的BET家族成员对于许多肿瘤类型的维持是重要的，例如，急性髓性白血病和混合谱系白血病(AML)、多发性骨髓瘤(MM)、淋巴瘤、恶性胶质瘤和成神经细胞瘤。BRD4抑制作用强有力地抑制在癌症中经常发生改变的Myc、ER、BCl2、和其他癌基因。这些关键基因的调整被认为是有助于BET抑制作用的抗肿瘤表型。
另外，已经表明BET抑制剂具有抗炎症的特性(尼科代姆(Nicodeme) 等人，自然(Nature)，2010,468,1119-1123)并且再激活潜伏期的细胞系模型中的潜在HIV转录(班纳吉(Banerjee)等人，白血球生物学杂志(J Leukoc Biol)，2012,92,1147-1154)。
最近，已经报道了一些化合物如溴结构域抑制剂，例如苯并二氮杂卓衍生物(比如在WO 2011/054553中披露的那些)。然而，还存在用于开发新颖的和强有力的溴结构域抑制剂的需要，该抑制剂可以用于治疗疾病和含溴结构域蛋白参与的适应症。
已经发现本发明的化合物作为含溴结构域蛋白抑制剂具有活性，比如溴结构域的BET家族，例如BRD4、BRD2、BRD3和BRDt，以及其串联区域，例如BRD4(1)和BRD4(2)。
根据本发明的一个方面，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
其中：
R1是基团
或基团
并且----指的是附接点；
R2是C1-C4烷基；并且
n是2或3。
在本发明的另一个方面，提供如上文所定义的具有化学式(I)的化合物。
在本发明的进一步方面，R2是甲基。
在本发明的又进一步方面，R1是基团
R2是C1-C4烷基；并且
n是2。
在本发明的一方面，具有化学式(I)的化合物是选自以下项的化合物：
4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮；
1-(4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基) 乙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮；
4-(3-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)丙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮；和
1-(4-(3-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基) 丙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮。
在本发明的另一方面，具有化学式(I)的化合物是具有化学式(IA)的化合物：
具有化学式(IA)的化合物还在下文被称为化合物A。
在另一个方面，具有化学式(I)的化合物是具有化学式(IB)的化合物：
根据本发明的另一方面，具有化学式(I)的化合物是具有化学式(IC)的化合物：
根据本发明的另一方面，具有化学式(I)的化合物是具有化学式(ID)的化合物：
另一个方面提供了本文所述的任何方面，其条件是选自实例1、2、3和4组成的组中的一个或多个具体的实例 (例如一个、两个或三个具体的实例)单独地被放弃。
一些具有化学式(I)的化合物可以是结晶并且可以具有不只一种晶型。应当理解本发明包含任何结晶或非晶态形式，或其混合物，它们形成具有在 BET抑制活性和，比如，BRD2、BRD3、BRD4，和BRDt抑制活性中有用的特性。已经熟知如何通过在下文中描述的标准试验来测定结晶或非晶态形式的疗效。
已经公知的结晶材料可以使用常规技术进行分析，比如，例如，X射线粉末衍射(下文称作XRPD)分析和差示扫描量热法(下文称作DSC)。
作为一个实例，实例1的化合物展现出结晶性并且已鉴别出一种晶型，型A。
因此，本发明的另一方面是化合物A的型A(实例1)。
根据本发明，提供了化合物A的一种晶型，型A，其使用CuKα辐射测定具有至少一个处于约2-θ＝20.9°的特定峰的XRPD图。
根据本发明，提供了化合物A的一种晶型，型A，其使用CuKα辐射测定具有至少一个处于约2-θ＝16.7°的特定峰的XRPD图。
根据本发明，提供了化合物A的一种晶型，型A，其使用CuKα辐射测定具有至少两个处于约2-θ＝20.9°和16.7°的特定峰的XRPD图。
根据本发明，提供了化合物A的一种晶型，型A，其使用CuKα辐射测定具有处于约2-θ＝20.9°、16.7°、20.2°、21.2°、27.4°、18.0°、16.8°、23.6°、15.1°和15.5°的特定峰的XRPD图。
根据本发明，提供了化合物A的一种晶型，型A，其使用CuKα辐射测定具有如与在图A中所示的实质上相同的XRPD图。
根据本发明的另一方面，提供了化合物A的一种晶型，型A，其使用 CuKα辐射测定具有至少一个处于2-θ＝20.9°正或负0.2°2-θ的特定峰的XRPD 图。
根据本发明，提供了化合物A的一种晶型，型A，其使用CuKα辐射测定具有至少一个处于2-θ＝16.7°正或负0.2°2-θ的特定峰的XRPD图。
根据本发明，提供了化合物A的一种晶型，型A，其使用CuKα辐射测定具有至少两个处于2-θ＝20.9°和16.7°正或负0.2°2-θ的特定峰的XRPD图。
根据本发明，提供了化合物A的一种晶型，型A，其使用CuKα辐射测定具有处于2-θ＝20.9°、16.7°、20.2°、21.2°、27.4°、18.0°、16.8°、23.6°、 15.1°和15.5°正或负0.2°2-θ的特定峰的X射线粉末衍射图。
当陈述本发明涉及化合物A的一种晶型，型A时，结晶度合宜地大于约 60％，更合宜地大于约80％，优选地大于约90％并且更优选地大于约95％。最优选地，结晶度大于约98％。
一些具有化学式(I)的化合物可以和特定的共形成物分子形成共晶体。应当理解本发明包含任何这样的共晶体，其具有在BET抑制活性和，比如， BRD2、BRD3、BRD4，和BRDt抑制活性中有用的特性。已经熟知如何通过下文中描述的标准试验来测定这样的共晶体的疗效。
因此，本发明提供具有化学式(I)的化合物和共形成物分子的共晶体。
因此，对于本发明的另一方面，提供了化合物A和共形成物分子6-羟基 -2-萘甲酸的共晶体。
为免生疑，术语共晶体(co-crystal)是指一种多组分系统，其中在同一个晶格中存在一种或多种主体API(活性药物成分)分子和一种或多种客体 (或共形成物)分子。在一种共晶体中，当单独地处于其纯的形式时，该API 分子和该客体(或共形成物)分子在室温下存在为固体状(以便从溶剂化物或水合物区分该共晶体)。在一种共晶体中，该API和共形成物分子通过氢键以及可能地其他非共价作用来相互作用。
用6-羟基-2-萘甲酸制备化合物A的共晶体(其中化合物A是所述API)，可以实现一系列的API:共形成物摩尔比/化学计量学，例如1:1的总的API: 共形成物摩尔比，尽管这是非常少量的，取决于例如，性状计量。因此，本发明提供了具有化合物A:6-羟基-2-萘甲酸的摩尔比在1:0.8至1:1.2范围内的化合物A和共形成物分子6-羟基-2-萘甲酸的共晶体。在本发明的一方面，提供了化合物A:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)的共晶体。
在本发明的另一方面，该化合物A与6-羟基-2-萘甲酸的共晶体是处于一种晶型，型A。
根据本发明，提供了化合物A:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体的一种晶型，型A。
根据本发明，提供了化合物A:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体的一种晶型，型A，其使用CuKα辐射测定具有至少一个处于约2-θ＝19.4°的特定峰的XRPD图。
根据本发明，提供了化合物A:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体的一种晶型，型A，其使用CuKα辐射测定具有至少一个处于约2-θ＝12.5°的特定峰的 XRPD图。
根据本发明，提供了化合物A:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体的一种晶型，型A，其使用CuKα辐射测定具有至少两个处于约2-θ＝19.4°和12.5°的特定峰的XRPD图。
根据本发明，提供了化合物A:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体的一种晶型，型A，其使用CuKα辐射测定具有至少一个处于约2-θ＝19.4°、12.5°、 12.8°、18.1°、24.2°、23.4°、14.0°、18.6°、17.0°和17.9°的特定峰的XRPD图。
根据本发明，提供了化合物A:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体的一种晶型，型A，其使用CuKα辐射测定具有与如在图I中所示的实质上相同的 XRPD图。
根据本发明，提供了化合物A:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体的一种晶型，型A，其使用CuKα辐射测定具有至少一个处于2-θ＝19.4°正或负0.2°2- θ的特定峰的XRPD图。
根据本发明，提供了化合物A:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体的一种晶型，型A，其使用CuKα辐射测定具有至少一个处于2-θ＝12.5°正或负0.2°2- θ的特定峰的XRPD图。
根据本发明，提供了化合物A:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体的一种晶型，型A，其使用CuKα辐射测定具有至少两个处于2-θ＝19.4°和12.5°(其中所述值可以是正或负0.2°2-θ)的特定峰的XRPD图。
根据本发明，提供了化合物A:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体的一种晶型，型A，其使用CuKα辐射测定具有处于2-θ＝19.4°、12.5°、12.8°、18.1°、 24.2°、23.4°、14.0°、18.6°、17.0°和17.9°(其中所述值可以是正或负0.2°2-θ) 的特定峰的XRPD图。
在本发明的另一方面，化合物A与6-羟基-2-萘甲酸的共晶体处于一种晶型，型B。根据本发明，提供了化合物A:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体的一种晶型，型B。
根据本发明，提供了化合物A:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体的一种晶型，型B，其使用CuKα辐射测定具有至少一个处于约2-θ＝15.2°的特定峰的 XRPD图。
根据本发明，提供了化合物A:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体的一种晶型，型B，其使用CuKα辐射测定具有至少一个处于约2-θ＝6.1°的特定峰的 XRPD图。
根据本发明，提供了化合物A:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体的一种晶型，型B，其使用CuKα辐射测定具有至少两个处于约2-θ＝15.2°和6.1°的特定峰的XRPD图。
根据本发明，提供了化合物A:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体的一种晶型，型B，其使用CuKα辐射测定具有处于约2-θ＝15.2°、6.1°、16.8°、12.2°、 26.1°、28.4°、18.3°、3.1°和20.7°的特定峰的XRPD图。
根据本发明，提供了化合物A:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体的一种晶型，型B，其使用CuKα辐射测定具有与如在图K中所示的实质上相同的X射线粉末衍射图。
根据本发明，提供了化合物A:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体的一种晶型，型B，其使用CuKα辐射测定具有至少一个处于2-θ＝15.2°正或负0.2°2- θ的特定峰的XRPD图。
根据本发明，提供了化合物A:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体的一种晶型，型B，其使用CuKα辐射测定具有至少一个处于2-θ＝6.1°正或负0.2°2-θ的特定峰的XRPD图。
根据本发明，提供了化合物A:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体的一种晶型，型B，其使用CuKα辐射测定具有至少两个处于2-θ＝15.2°和6.1°正或负0.2° 2-θ的特定峰的XRPD图。
根据本发明，提供了化合物A:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体的一种晶型，型B，其使用CuKα辐射测定具有处于2-θ＝15.2°、6.1°、16.8°、12.2°、 26.1°、28.4°、18.3°、3.1°和20.7°(其中所述值可以是正或负0.2°2-θ)的特定峰的XRPD图。
在本发明的另一方面，该化合物A与6-羟基-2-萘甲酸的共晶体是处于一种晶型，型C。
根据本发明，提供了化合物A:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体的一种晶型，型C。
根据本发明，提供了化合物A:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体的一种晶型，型C，其使用CuKα辐射测定具有至少一个处于约2-θ＝8.2°的特定峰的 XRPD图。
根据本发明，提供了化合物A:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体的一种晶型，型C，其使用CuKα辐射测定具有至少一个处于约2-θ＝24.8°的特定峰的 XRPD图。
根据本发明，提供了化合物A:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体的一种晶型，型C，其使用CuKα辐射测定具有至少两个处于约2-θ＝8.2°和24.8°的特定峰的XRPD图。
根据本发明，提供了化合物A:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体的一种晶型，型C，其使用CuKα辐射测定具有处于约2-θ＝8.2°、24.8°、18.9°、29.0°、14.8°、15.5°和16.3°的特定峰的XRPD图。
根据本发明，提供了化合物A:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体的一种晶型，型C，其具有与如在图M中所示的实质上相同的X射线粉末衍射图。
根据本发明，提供了化合物A:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体的一种晶型，型C，其使用CuKα辐射测定具有至少一个处于2-θ＝8.2°正或负0.2°2-θ的特定峰的XRPD图。
根据本发明，提供了化合物A:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体的一种晶型，型C，其使用CuKα辐射测定具有至少一个处于2-θ＝24.8°正或负0.2°2- θ的特定峰的XRPD图。
根据本发明，提供了化合物A:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体的一种晶型，型C，其使用CuKα辐射测定具有至少两个处于2-θ＝8.2°和24.8°正或负 0.2°2-θ的特定峰的XRPD图。
根据本发明，提供了化合物A:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体的一种晶型，型C，其使用CuKα辐射测定具有处于2-θ＝8.2°、24.8°、18.9°、29.0°、 14.8°、15.5°和16.3°(其中所述值可以是正或负0.2°2-θ)的特定峰的XRPD 图。
当陈述本发明涉及化合物A:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体的一种晶型时，结晶度合宜地大于约60％，更合宜地大于约80％，优选地大于约90％并且更优选地大于约95％。最优选地，结晶度大于约98％。
将理解的是X射线粉末衍射图的2-θ值从一台机器到另一台机器或从一个样品到另一个样品可以轻微变化，因此这些引证的值并不被解释为是绝对的。
已知可以获得取决于测量条件(比如，所用设备或机器)而具有一个或多个测量误差的X射线粉末衍射图。具体来说，总体上已知X射线粉末衍射图的强度可以波动，取决于测量条件。因此，应当理解的是本发明的化合物 A，型A，不局限于提供与图A中所示的X射线粉末衍射图完全相同的X射线粉末衍射图的晶体，并且任何提供与图A所示的X射线粉末衍射图实质上相同的X射线粉末衍射图的晶体落入本发明的范围内。同样地，将理解的是本发明的化合物A:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体型A，不局限于提供与图 C或I中所示的X射线粉末衍射图完全相同的X射线粉末衍射图的晶体，并且任何提供与图C或I所示的X射线粉末衍射图实质上相同的X射线粉末衍射图的晶体落入本发明的范围内。同样地，将理解的是本发明的化合物A:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体型B和型C，不局限于提供分别与图K和M中所示的X射线粉末衍射图完全相同的X射线粉末衍射图的晶体，并且任何提供与图K和M所示的X射线粉末衍射图实质上相同的X射线粉末衍射图的晶体落入本发明的范围内。X射线粉末衍射领域的技术人员能够判断X射线粉末衍射图的实质一致性。
X射线粉末衍射领域的技术人员将意识到峰的相对强度可以被例如大小超过30微米并且非统一长宽比的颗粒影响，这可以影响样品的分析。本领域技术人员也应当理解，反射位置可以受样品在衍射计中所处的确切高度和衍射计的零点校正影响。样品的表面平面性也可以具有细微影响。因此，所呈现的衍射图数据不应视为绝对值。(詹金斯R(Jenkins,R)和辛德尔R.L. (Snyder,R.L.)X射线粉末衍射测定法的介绍(‘Introduction to X-RayPowder Diffractometry’)，约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons)1996；邦恩C.W.(BunnC.W.)(1948)，化学结晶学(Chemical Crystallography)，克拉伦敦出版社，伦敦；克鲁格H.P.(Klug,H.P.)和亚历山大L.E. (Alexander,L.E.)(1974)，X射线衍射程序(X-RayDiffraction Procedures))。
通常，X射线粉末衍射图中的衍射角的测量误差大约是正或负0.2°2-θ，并且当考虑示于图 A、C、I、K和M中的X射线粉末衍射图时和当阅读表A 至E时(参见实例1)时，这样的测量误差程度应该予以考虑。此外，应理解强度可能波动，其取决于实验条件和样品制备(优选取向)。
具有化学式(I)的化合物包括一个或多个手性中心。本说明书中的结构或化学名称并不表明手性的程度，该结构或名称旨在涵盖对应于该结构或名称的任何单一手性立体异构体(即任何单一手性异构体)，连同立体异构体的任何混合物(例如，外消旋体)。本领域已熟知这样的光学活性形式是如何制备的。例如，通过使用，例如，手性色谱分离，从异构体的混合物中分离单一立体异构体而获得它。在其他实施例中，通过从例如手性起始材料进行直接合成，获得单个立体异构体。
在此所述的化合物的特定对映异构体或非对映异构体的活性可以高于同一化合物的其他对映异构体或非对映异构体。
根据本发明的另一个方面，提供一种具有化学式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其是对映异构体过量(ee％)≥95％、≥98％或≥99％的单一对映异构体。合宜地，单一对映异构体以对映异构体过量≥99％存在。
根据本发明的另一个方面，提供一种具有化学式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其是对映异构体过量(ee％)95％至100％范围内的单一对映异构体。
根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，该药物组合物包括具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(是对映异构体过量(ee％)≥ 95％、≥98％、或≥99％的单一对映异构体化合物)，与药学上可接受的稀释剂或载体联合。合宜地，该单一对映异构体是以对映异构体过量≥99％存在。
根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，该药物组合物包括具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(是对映异构体过量(ee％)95％至100％范围内的单一对映异构体)，与药学上可接受的稀释剂或载体联合。
附图说明
图A：化合物A，型A的X射线粉末衍射图。
图B：化合物A，型A的DSC热分析图。
图C：化合物A:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体，型A的X射线粉末衍射图。
图D：化合物A:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体，型A的DSC热分析图。
图E：肿瘤体积对时间的图。
图F：13C ss NMR波谱堆积图(底部的波谱：化合物A:6-羟基-2-萘甲酸 (1:1)共晶体，型A；中部的波谱：化合物A(游离碱)；顶部的波谱：6- 羟基-2-萘甲酸)。
图G：化合物A:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体，型A的15N ss NMR 波谱堆积图(底部的波谱-接触时间2ms；顶部的波谱-接触时间200μs)。
图H：化合物A:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体，型A的1H NMR波谱。
图I：化合物A:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体，型A的X射线粉末衍射图。
图J：化合物A:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体，型A的DSC热分析图。
图K：化合物A:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体，型B的X射线粉末衍射图。
图L：化合物A:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体，型B的DSC热分析图。
图M：化合物A:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体，型C的X射线粉末衍射图。
图N：化合物A:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体，型C的DSC热分析图。
本发明意在包括存在于本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素应理解为包括具有相同原子数但具有不同质量数的那些原子。例如，氢的同位素包括氚和氘并且碳的同位素包括13C和14C。
术语“药学上可接受的”用于指定对象(例如盐、剂型、稀释剂或载体) 是适合在患者中使用的。药学上可接受的盐的实例列表可以发现于：药用盐手册：性质、选择和使用(the Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties， Selection and Use)，P.H.斯塔尔(Stahl)和C.G.韦穆特(Wermuth)编辑，魏因海姆(Weinheim)/苏黎世(Zürich)：威利(Wiley)-VCH出版社 /VHCA，2002。具有化学式(I)的化合物的适合的药学上可接受的盐是，例如酸加成盐。在技术人员已知的条件下，具有化学式(I)的化合物的酸加成盐可以通过使该化合物与适合的无机酸或有机酸接触来形成。酸加成盐例如可以使用选自下组的无机酸来形成，该组由以下各项组成：盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸。酸加成盐还可以使用选自下组的有机酸来形成，该组由以下各项组成：三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、甲磺酸、苯磺酸以及对甲苯磺酸。
将理解的是具有化学式(I)的化合物及其药学上可接受的盐能以溶剂化和非溶剂化的形式存在。例如，溶剂化的形式可以是水合形式。应当理解，本发明涵盖了所有此类的溶剂化和非溶剂化的形式。
具有化学式(I)的化合物可以按前药形式给予，该前药是在人体或动物体内分解以释放本发明化合物的化合物。如此，药学上可接受的、化学式(I)的化合物的前药还形成本发明的一个方面。各种形式的前药是在本领域已知的。例如，参见
a)前药设计(Design of Pro-drugs)，由H.邦加尔德(H.Bundgaard) 编，(埃尔塞维尔(Elsevier)，1985)；
b)药物设计和开发教科书(A Textbook of Drug Design and Development)，由克洛格斯加德-拉森(Krogsgaard-Larsen)和H.邦加尔德 (H.Bundgaard)编，第5章“前药的设计和应用(Design and Application of Pro-drugs)”，H.邦加尔德(H.Bundgaard)第113-191页(1991)；
c)H.邦加尔德(H.Bundgaard)，高级药物递送评论(Advanced Drug DeliveryReviews)，8,1-38(1992)；
d)H.邦加尔德(H.Bundgaard)等人，药学科学杂志(Journal of PharmaceuticalSciences)，77,285(1988)；和
e)N.挂谷(N.Kakeya)等人，化学药学通报(Chem.Pharm.Bull)， 32,692(1984)。
本发明的另一个方面提供了一种制备具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法。适合的方法通过以下代表性方法来说明，其中除非另行说明，否则R1、R2和n具有上文所定义的含义。通过有机化学的标准程序可以获得必要的起始物质。这些起始物质的制备结合以下代表性方法变化形式并在随附实例中进行了描述。可替代地，通过在有机化学家的普通技术中说明的那些程序的类似程序可获得必要的起始物质。
具有化学式(I)的化合物可通过偶联反应方便地制得，例如，在三烷基膦，比如三烷基三丁基膦和二氮烯试剂(比如，(E)-二氮烯-1,2-二基双(哌啶- 1-基)甲酮)的存在下，在合适溶剂(比如，二氯甲烷)中，以及合适的温度 (比如，5℃)下，具有化学式(II)的化合物与具有化学式(IIIa)或化学式 (IIIb)的化合物反应。
具有化学式(II)的化合物可以通过，例如，在一种碱(比如，N,N-二异丙基乙胺)的存在下，在合适的溶剂(比如，乙醇)中，以及合适的温度 (比如，55℃)下，具有化学式(IV)的化合物与4-(哌啶-4-基)苯酚的反应制得。
具有化学式(IV)的化合物可以通过，例如，3-氯-6-肼基哒嗪与四甲氧基烷烃(比如四甲氧基甲烷)在合适的温度(比如90℃)下的反应制得。
具有化学式(IIIa)的化合物可以通过1,3-二甲基哌嗪-2-酮盐酸盐与2-溴乙醇和一种碱(比如碳酸钾)在一种溶剂(比如2-甲基四氢呋喃)中，在合适的温度(比如100℃)下的反应制得。
具有化学式(IIIb)的化合物可以通过1-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮(化合物V)与2-溴丙烷-l-醇和一种碱(比如碳酸钾)，在溶剂(比如2-甲基四氢呋喃)中，在合适的温度(比如80℃)下的反应制得。
1-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮可以通过N-乙酰基-N-(2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺与2,6-二甲基哌嗪，在溶剂(比如乙醇)中，在合适的温度(比如环境温度)下的反应制得。
N-乙酰基-N-(2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺可以通过乙酰氯与2-(三氟甲基)苯胺和吡啶，在合适的溶剂(比如甲苯)，在合适的温度(比如50℃)下的反应制得。
4-(哌啶-4-基)苯酚可以通过，例如，根据以下反应方案(方案1)制得
方案1
方案(1)中，可以使用如下反应条件：
步骤(a)：一种碱，比如双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂和磺酰化试剂(比如1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲烷磺酰胺)，在一种溶剂的存在下(比如THF)，在合适的温度下(比如-78℃至0℃之间)；
步骤(b)：4-羟基苯基硼酸在钯II催化剂，比如1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)，在一种碱(比如碳酸钠)和溶剂(比如二噁烷-水)的存在下，在合适的温度，比如80℃；和
步骤(c)氢，在氢化催化剂，比如5％的钯碳存在下，在溶剂，比如甲醇中。
具有化学式(I)的化合物还可以通过，例如，具有化学式(VIa)的化合物或具有化学式(VIb)的化合物与具有化学式(IV)的化合物，如上所描述的，在一种碱(比如三乙胺)的存在下，在合适的溶剂(比如二甲基甲酰胺)中，在合适的温度(比如56℃)下的反应制得。
具有化学式的化合物(VIa)可以通过具有化学式(VIIa)的化合物与一种酸 (比如氯化氢)，在合适的溶剂(比如二噁烷)的存在下，并且在合适的温度(比如20℃)下的反应制得。
具有化学式的化合物(VIIa)可以通过具有化学式(VIIIa)的化合物与1,3- 二甲基哌嗪-2-酮在一种碱(比如N,N-二异丙基乙胺)的存在下，在一种催化剂(比如碘化钾)的存在下，并且在溶剂(比如二甲基乙酰胺)，和在合适的温度(比如120℃)下的反应制得。
具有化学式(VIIa)的化合物可以通过4-(4-羟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与1- 溴-3-氯化烷烃和一种碱(比如，碳酸钾)，在溶剂(比如，二氯甲烷)，并且在合适的温度(比如，80℃)下的反应制得。
4-(4-羟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯可以通过4-(哌啶-4-基)苯酚(如上文中的描述而制得)与二碳酸二叔丁酯，在合适的溶剂(比如，二氯甲烷)以及合适的温度(比如，0℃)下的反应制得。
具有化学式(VIb)的化合物可以通过具有化学式(VIIb)的化合物在合适的溶剂(比如甲醇)和合适的催化剂(比如10％的钯碳)存在下，在氢气下的反应制得。
具有化学式(VIIb)的化合物可以通过具有化学式(VIIIb)的化合物与1- (3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮(如上文中的描述而制得)在一种合适的碱(比如 N,N-二异丙基乙胺)的存在下，在催化剂(比如碘化钾)和溶剂(比如二甲基乙酰胺)的存在下，并且在合适的温度(比如120℃)下的反应制得。
具有化学式(VIIIb)的化合物可以通过4-(4-羟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯与1- 溴-3-氯化烷烃和一种碱(比如，碳酸钾)和溶剂(比如，二氯甲烷)，并且在合适的温度(比如，80℃)下的反应制得。
4-(4-羟苯基)哌啶-1-甲酸苄酯可以通过4-(哌啶-4-基)苯酚(如上文中的描述而制得)与氯甲酸苄酯和DIPEA在合适的溶剂(比如，二氯甲烷)中，并且在合适的温度下的反应制得。
如上所述，本发明的一方面是化合物A与6-羟基-2-萘甲酸的共晶体。
该共晶体可以通过将在合适的溶剂中的化合物A与在合适的溶剂6-羟基 -2-萘甲酸混合进行制备。因此，根据本发明的另一方面，提供了制备化合物 A与6-羟基-2-萘甲酸的共晶体的方法，该方法包括将在合适的溶剂中的化合物A的溶液与在合适的溶剂中的6-羟基-2-萘甲酸混合的步骤。合适的溶剂应该包括溶解两种组分、并且与化合物A或6-羟基-2-萘甲酸二者均不形成溶剂化物的溶剂。根据本发明的另一方面，提供了化合物A:6-羟基-2-萘甲酸共晶体，可通过以下步骤获得
i)将在合适的溶剂中的化合物A的溶液与在合适的溶剂中的6-羟基- 2-萘甲酸混合；并且
ii)将从步骤(i)中生成的混合物进行干燥以得到固体。
在本发明的一方面，该合适的溶剂是甲醇。
发现化合物A:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体与化合物A的游离碱形式相比具有许多优良特性。尤其是，发现比化合物A的游离碱具有显著更小的吸水性。还发现当暴露在温度和湿度条件范围内，与化合物A的游离碱相比，该共晶体更加稳定。
生物测定
使用以下测定方法来测量本发明的这些化合物的效果。
BROMO扫描TM测定(前迪世科沃科斯公司(ex Discoverx))
由迪世科沃科斯公司(Discoverx)，使用他们专有的配体结合定向位点竞争测定来测试所述化合物结合溴结构域蛋白的能力。提供的化合物是匿名的。
BROMO扫描测定是依据如下原则，结合溴结构域蛋白的测试化合物阻止其结合到固定配体，因此减少在固体支撑物上所捕获的蛋白质的数量。反之，不结合溴结构域的测试分子对固体支撑物上所捕获的蛋白质的数量无影响。通过使用检测相关DNA标记的定量、精确和超灵敏的qPCR方法，测量在测试对比对照样品中所捕获的溴结构域的量来鉴别筛选“命中”。以类似方式，通过测量随测试化合物浓度而变的固体支撑物上所捕获的溴结构域蛋白的量来计算测试化合物-溴结构域相互作用的解离常数(Kd)。
α-筛选测定
在α-筛选测定中测试这些化合物结合溴结构域蛋白的能力。该测定是依据可以结合镍螯合物供体珠的组氨酸标记的溴结构域蛋白和对应于可以结合链霉亲和素接合的受体珠的组蛋白氨基酸序列的生物素酰化的乙酰基赖氨酸肽之间的相互作用。该蛋白-肽的相互作用可以通过在520- 620nm处的光发射进行检测。在结合BRD4的化合物的存在下，当蛋白-肽的相互作用减弱时，观察到较小的信号。
1.该测定按如下进行：使用-格雷纳生物公司(Greiner BioOne)(cat no.784075)复板。使用莱博赛特(Labcyte)回波声学分配器，在最终的测试条件下，用以40nl每孔的最终体积归一化至0.5％(v/v)DMSO的化合物制备化合物。化合物的测定是12点单倍浓度响应格式。
2.使用贝克曼计数器公司(Beckman Counter)生物瑞普特富莱茵试剂分配器微流体工作站(Flying Reagent Dispensor Microfluidic Workstation)，向每孔添加4μl的BRD4蛋白(6His-TEV-BRD4，氨基酸残基42-169，对应于BD1结构域)(最终测试浓度＝50nM)。
3.在室温下孵化30分钟。
4.使用贝克曼计数器公司生物瑞普特富莱茵试剂分配器微流体工作站，向每孔添加4μl的乙酰基赖氨酸肽(H4K5,8,12,16(Ac)4-生物素:(NH2-) YSGRG(K-Ac)GG(K-Ac)GLG(K-Ac)GGA(K-Ac)RHR(K-生物素)(-COOH)) (最终的测试浓度＝50nM)。
5.在室温下孵化30分钟。
6.使用如前的生物瑞普特向每孔添加4μl的镍和链霉亲和素珠(由珀金埃尔默公司(Perkin Elmer)提供珠)溶液预混合物(最终的测试浓度＝4 μg/ml)。添加后在黑暗中保存板。
7.在室温下孵化60分钟，将该测试板保持在黑暗中。
8.然后使用珀金埃尔默公司(Perkin Elmer)易美森(Envision)读板仪，在680nm处激光激发，并且在520-620nm处检测发射来读取这些板。
9.使用基因数据软件(Genedata software)进行数据的分析，并且计算IC50值。
抗增殖性测定
在最初来源于多发性骨髓瘤患者的MM1.S细胞中通过阿尔玛蓝 (AlamarBlue)测定所述化合物的抗增殖效果。该测定是基于刃天青，一种非荧光指示剂染料，通过代谢活性细胞的还原反应，转换为亮红色荧光试卤灵。产生的荧光的量与活细胞数目成比例。将MM.1S细胞在加有10％胎牛血清(FBS)和1mM L-谷氨酰胺的RPMI-1640培养基(吉布柯)中培养。化合物给药之前12-24小时，将90μL的细胞悬液(18,750细胞)接种到96孔微量滴定板(黑色，平底)。化合物给药的当天，将化合物连续地按 1:3稀释在100％DMSO中，使用96孔微量滴定板的2-10列。连续复板的第 11列仅包含DMSO。然后将所有的孔进一步按1:30在介质中稀释。将10μL 的化合物或介质中的单独DMSO添加至细胞板的第2-11列，重复三次。另外， 1个板中添加10μL的介质并且使用阿尔玛蓝(alamar blue)进行显影。这些板在化合物添加的当天(被称为第0天)显影。将剂量板在正常条件下(添加 10％FBS和1mM L-谷氨酰胺的RPMI-1640)培养3天。培养3天后，使用 MTS或阿尔玛蓝(alamarblue)进行给药板显影。对于每一个化合物浓度，％净生长是通过如下计算
(第3天的给药孔-第0天平均值)/(第3天DMSO对照平均值-第0天平均值)。
使用由美国国家癌症研究所(NCI)定义的％净生长来计算引起50％的生长抑制(GI50)的每个化合物的浓度。
测定监测cMyc蛋白调节
在标准化条件下，在湿润的培养箱中(37℃和5％CO2)，将多发性骨髓瘤MM1.S细胞在含有10％FBS和1％L-谷氨酰胺的RPMI-1640的培养基上培养。溴结构域抑制剂引起的cMyc蛋白调节的效果是通过化合物处理之后，使用流式细胞仪测定，在96孔板(每孔200 K细胞规格)上进行染色和定量 c-Myc蛋白水平来评估的。先用连续稀释的化合物处理细胞16小时，用2％ (终浓度)的多聚甲醛在37℃下，固定10分钟。用冰冷的90％的甲醇在4℃渗透30 min后，洗涤细胞，通过缓冲剂(在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的0.5％ FBS)在室温下阻滞细胞10分钟，并且用cMyc抗体染色1小时(细胞信号技术(Cell Signaling)5605，1:200稀释)。在室温下，通过用艾力克莎(Alexa)-488共轭的抗兔IgG(细胞信号技术(Cell Signaling )#4412，1:1000稀释)将细胞洗涤和染色30分钟。染色后，细胞再次洗涤，用在PBS中的2％的多聚甲醛固定，并且通过比迪费科斯凯利博 (BD FACSCaliburTM)流式细胞仪准备分析。通过FlowJo软件(TreeStar公司)计算荧光几何平均数，通过跨越过每个板以高剂量处理对照化合物来测定最大抑制信号，通过DMSO处理来测定最小抑制信号。通过拟合剂量-响应针对最大和最小信号归一化的数据点作为抑制的百分比，使用标准4-参数-逻辑斯蒂克(Logistic)非线性回归模型计算IC50。
虽然具有化学式(I)的化合物的药理学性质如所预期的随结构变化而变化，但总体来讲，具有化学式(I)的化合物所具有的活性可以在以下浓度或剂量下在以上测试中的一者或多者中得到证明。
对于这些实例产生以下数据(下列该数据可以是来自单一实验或多个重复实验的平均结果)：
表X
括号里为重复次数
表Y
括号里为重复次数
异种移植物模型
对化合物A还以如下所述的异种移植物模型进行研究。
6至8周大小的雌性CB17 SCID小鼠获得自查尔斯河实验室(Charles RiverLaboratories)(威明顿市(Wilmington)，美国马萨诸塞州)，并且在无特殊病原体条件下在AAALAC(实验动物保健协会评估和认证协会)认可的设备中进行饲养。以任意量提供经辐射处理的食物和热压处理过的水。
MV-4-11细胞(美国组织培养联盟(American Tissue Culture Consortium))在0.1ml的不含血清和基质胶的培养基中以(比克顿迪金森公司(Becton Dickinson))1:1的比率再悬浮。将细胞(107个/小鼠)通过皮下注射到小鼠的右肋。允许肿瘤生长直到它们达到针对疗效的200mm3的平均体积，然后将这些小鼠随机分成8组。将化合物A溶解在0.5％HPMC/0.1％吐温 80，用于给药。对于疗效，以10mg/kg(mpk)的媒介物或化合物A口服 (PO)给予21天，每天一次(qd)。体重和肿瘤体积一周测定两次，测定21 天。该结果在图E中示出，并且证明了化合物A对肿瘤体积的影响。
根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其包括如在此定义的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的稀释剂或载体联合。根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，该药物组合物包括如在此所定义的化合物A:6-羟基-2-萘甲酸共晶体，与药学上可接受的稀释剂或载体联合。
本发明的这些组合物可以处于适于口服使用的形式(例如作为片剂、锭剂、硬或软胶囊，水性或油性悬浮液、乳液、可分散的粉剂或颗粒剂、糖浆或酏剂)，适用于局部使用的形式(例如作为乳膏、软膏、凝胶、或水性或油性溶液或悬浮液)，适用于通过吸入给药的形式(例如作为精细分散粉末或液体气雾剂)，适用于通过吹入给药的形式(例如作为精细分散粉末)或适用于肠胃外给药的形式(例如作为无菌水性或油性溶液，用于静脉内、皮下、肌肉或肌内给药或作为栓剂用于直肠给药)。在本发明的一方面，本发明的药物组合物是适合口服使用的。
可以通过本领域熟知的常规程序，使用常规药用辅料来获得本发明的组合物。因此，旨在口服使用的组合物可以含有，例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
对于配制品进一步的信息，读者可参考综合药物化学数据库 (ComprehensiveMedicinal Chemistry)第5卷的第25.2章，(科温汉施 (Corwin Hansch)；编辑部)，培格曼出版社(Pergamon Press)1990。
将具有化学式(I)的化合物或化合物A:6-羟基-2-萘甲酸共晶体以单位剂量向温血动物正常地给予，该单位剂量在5至5000mg/m2的动物的体表面积范围内，即大约0.1至100mg/kg，并且这通常提供了一个治疗有效剂量。单位剂型，如片剂或胶囊剂，通常含有0.5mg至250mg并且，比如，1至250 mg的活性成分。每日剂量将必然地变化，其取决于被治疗的动物或患者宿主、具体的给予途径、以及正在被治疗的疾病的严重性。因此，治疗任何具体动物或患者的执业医生可以确定最佳剂量。本发明的该化合物或共晶体作为抗增殖剂和/或细胞杀伤剂，在血液学癌症(也称为液态癌)和实体瘤疾病的防范和/或治疗中具有潜在价值。特别地，预期本发明的该化合物或共晶体在与含溴结构域蛋白的一个或多个BET家族的扩增(合宜地是BRD4扩增)相联系的，或取决于由含溴结构域蛋白的一个或多个BET家族调控的关键癌基因 (合宜地是BRD4)的那些肿瘤的预防或治疗上是有用的，所述肿瘤是例如，卵巢癌、急性髓细胞癌和混合谱系白血病(AML)、多发性骨髓瘤(MM)、弥漫性大B细胞性淋巴瘤(DLBCL)、去势难治性前列腺癌(CRPC)、非小细胞性肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、乳腺癌、恶性胶质瘤、和成神经细胞瘤。
术语“疗法”旨在具有其正常的含义：处理疾病，以便完全或部分缓解其症状的一种、一些或全部，或以便针对潜在病理进行纠正或补偿。术语“疗法”还包括“预防”，除非有相反的具体指示。术语“治疗的”和“治疗地”应以相应的方式被解释。
术语“预防”旨在具有其正常的含义，并包括防止疾病发展的初级预防和继发性预防，其中该疾病已经发展并且患者被暂时或永久保护对抗疾病的加重或恶化，或者对抗与疾病相关的新症状的发展。
术语“治疗”(treatment)与“疗法”(therapy)同义地使用。类似地，术语“治疗”(treat)可视为“施加疗法”(applying therapy)，其中“疗法” (therapy)是如本文所定义的。
术语“有效量”指的是如在本文中的任何实施例中所描述的具有化学式 (I)的化合物或共晶体的量，该量在受试者上提供疗法是潜在有效的。就癌症来说，该有效量可以引起如在“疗法”(“therapy”)、“治疗” (“treatment”)和“预防”(“prophylaxis”)定义中描述的在受试者上可观察到的或可测定的任何的变化。例如，该有效量可以潜在地减少癌细胞或肿瘤细胞的数目；潜在地减少总的肿瘤尺寸；潜在地抑制或阻止肿瘤细胞渗透进入外周器官(包括，例如软组织和骨骼)；潜在地抑制或阻止肿瘤转移；潜在地抑制或阻止肿瘤生长；潜在地缓解在一定程度上与癌症相关的一种或多种症状；潜在地减少发病率和死亡率；潜在地提高生活质量；或此类效果的组合。有效量可以是足以减少响应于一种或多种含溴结构域蛋白的抑制的疾病的症状的量。对于癌症疗法，例如可以通过评估存活期、疾病进展时间 (TTP)、应答率(RR)、响应期、和/或生命质量来测定体内疗效。
根据本发明，提供了如上文所定义的具有化学式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，或具有化学式(I)的化合物:共形成物共晶体，合适地是化合物A:6-羟基-2-萘甲酸共晶体，在治疗中使用。
根据本发明的另一方面，提供了如上文所定义的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或化合物A:6-羟基-2-萘甲酸共晶体，用于药物生产。
根据本发明，提供了如上文所定义的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或化合物A:6-羟基-2-萘甲酸共晶体，用于作为在例如人类的温血动物中的药物使用。
根据本发明的另一方面，提供了如上文所定义的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或化合物A:6-羟基-2-萘甲酸共晶体，用于在例如人类的温血动物中产生抗增殖或细胞杀伤效果。
根据本发明的另一方面，提供了如上文所定义的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或化合物A:6-羟基-2-萘甲酸共晶体在用于在例如人类的温血动物中产生抗增殖或细胞杀伤效果的药物生产中的用途。
根据本发明的另一方面，提供了如上文所定义的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或化合物A:6-羟基-2-萘甲酸共晶体用于在例如人类的温血动物中产生抗增殖或细胞杀伤效果的用途。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于在需要此类治疗的例如人类的温血动物中产生抗增殖或细胞杀伤效果的方法，该方法包括向所述动物给予有效量的如上定义的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或化合物A:6-羟基-2-萘甲酸共晶体。
根据本发明的另一方面，提供了如上定义的具有化学式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，或化合物A:6-羟基-2-萘甲酸共晶体，在例如人类的温血动物中针对癌症的预防或治疗中使用。
根据本发明的另一方面，提供了如上定义的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或化合物A:6-羟基-2-萘甲酸共晶体在用于在例如人类的温血动物中针对癌症的预防或治疗中使用的药物生产中的用途。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于在需要此类治疗的例如人类的温血动物中针对癌症进行预防或治疗的方法，该方法包括向所述动物给予有效量的如上定义的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或化合物A: 6-羟基-2-萘甲酸共晶体。
根据本发明的另一方面，提供了如上定义的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或化合物A:6-羟基-2-萘甲酸共晶体，在例如人类的温血动物中用于预防或治疗血液学癌症(也称为液态癌)和实体癌。
根据本发明的另一方面，提供了如上定义的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或化合物A:6-羟基-2-萘甲酸共晶体在用于在例如人类的温血动物中针对血液学癌症和实体癌的预防或治疗中使用的药物生产中的用途。
根据本发明的另一方面，提供了一种在需要此类治疗的例如人类的温血动物中针对血液学癌症和实体癌进行预防或治疗的方法，该方法包括向所述动物给予有效量的如上定义的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或化合物A:6-羟基-2-萘甲酸共晶体。
本发明的一方面提供了具有化学式(I)的化合物，其潜在地抑制一种或多种含溴结构域蛋白，即含溴结构域蛋白的BET家族，和比如BRD2、BRD3、 BRD4、和BRDt以及合宜地是BRD4。有利地，此类的化合物针对患者体内的其中增殖性紊乱是含溴结构域蛋白介导的紊乱的增殖性紊乱(如癌症)的治疗可以是有利的。‘含溴结构域蛋白介导的紊乱’表示任何疾病或在其他有害的病症，其中已知含溴结构域蛋白的一种或多种发挥作用。
根据本发明的另一方面，提供了如上定义的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或化合物A:6-羟基-2-萘甲酸共晶体，用于在例如人类的温血动物中针对BET依赖性癌症的预防或治疗中使用。
BET依赖性癌症指的是任何癌症，其中含溴结构域蛋白(比如BRD2、 BRD3、BRD4和BRDt)的一种或多种BET家族发挥作用。
根据本发明的另一方面，提供了如上定义的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或化合物A:6-羟基-2-萘甲酸共晶体，用于在例如人类的温血动物中针对BRD4依赖性癌症的预防或治疗中使用。
根据本发明的另一方面，提供了如上定义的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或化合物A:6-羟基-2-萘甲酸共晶体在用于在例如人类的温血动物中针对BET依赖性癌症的预防或治疗中使用的药物生产中的用途。
根据本发明的另一方面，提供了如上定义的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或化合物A:6-羟基-2-萘甲酸共晶体在用于在例如人类的温血动物中针对BRD4依赖性癌症的预防或治疗中使用的药物生产中的用途。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于在需要此类治疗的例如人类的温血动物中针对BET依赖性癌症进行预防或治疗的方法，该方法包括向所述动物给予有效量的如上定义的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或化合物A:6-羟基-2-萘甲酸共晶体。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于在需要此类治疗的例如人类的温血动物中针对BRD4依赖性癌症进行预防或治疗的方法，该方法包括向所述动物给予有效量的如上定义的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或化合物A:6-羟基-2-萘甲酸共晶体。
根据本发明的另一方面，提供了如上定义的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或化合物A:6-羟基-2-萘甲酸共晶体，用于对含溴结构域蛋白的一个或多个BET家族提供抑制作用。
根据本发明的另一方面，提供了如上定义的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或化合物A:6-羟基-2-萘甲酸共晶体，用于对BRD4提供抑制作用。
根据本发明的另一方面，提供了如上定义的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或化合物A:6-羟基-2-萘甲酸共晶体在用于对含溴结构域蛋白的一个或多个BET家族提供抑制作用的药物的生产中的用途。
根据本发明的另一方面，提供了如上定义的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或化合物A:6-羟基-2-萘甲酸共晶体在用于对BRD4提供抑制作用的药物的生产中的用途。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于对含溴结构域蛋白的一个或多个BET家族提供抑制作用的方法，该方法包括向所述动物给予有效量的如上定义的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或化合物A:6-羟基- 2-萘甲酸共晶体。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于对BRD4提供抑制作用的方法，该方法包括向所述动物给予有效量的如上定义的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或化合物A:6-羟基-2-萘甲酸共晶体。
化合物A:6-羟基-2-萘甲酸共晶体可以是型A、B或C的形式，如文中所定义的并且合宜地是型A。
在此所描述的抗癌治疗可以按单独疗法形式施用，或除本发明的化合物外，还可以涉及常规外科手术或放射线疗法或化学疗法或免疫疗法。此类化学疗法与本发明的化合物可以同时地、同步地、依次地、或分别地施用来进行治疗。
例如，在使用联合疗法的情况下，在动物患者中，对于治疗靶向失调，当联合时，本说明书中所描述的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或化合物A:6-羟基-2-萘甲酸共晶体和其他一种或多种药学上有活性的药剂的量是共同有效的。在该背景下，如果它们在组合时响应于一种或多种含溴结构域蛋白抑制足以降低如疾病的症状，该组合的量是“治疗有效量”。典型地，本领域普通技术人员可以通过例如针对如文中定义的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或化合物A:6-羟基-2-萘甲酸共晶体，从本说明书中所描述的剂量范围开始，以及从其他一种或多种药学上有活性的化合物的批准的或另外公开的一个或多个剂量范围开始，来确定此类量。
在本发明的另一方面，提供了包括具有化学式(I)的化合物，和另外的抗肿瘤物质的药物产品，用于癌症的联合治疗。
在本发明的此方面，提供了包括如上文所定义的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、和另外的抗肿瘤剂的药物产品，用于癌症的联合治疗。
在此方面，药物产品包括处于共晶体形式的具有化学式(I)的化合物和共形成物。
在本发明的另一方面，提供了包括如上文所定义的化合物A:6-羟基-2- 萘甲酸共晶体和另外的抗肿瘤剂物质的药物产品，用于癌症的联合治疗。
此类联合治疗可以包括以下抗肿瘤剂中的一种或多种：
(i)在医学肿瘤学中使用的抗增殖/抗赘生药和其组合物，比如烷基化剂(例如，顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥子气、马法兰、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和亚硝基脲)；抗代谢物(例如，吉西他滨和抗叶酸剂，比如氟嘧啶，如5氟脲嘧啶，培美曲塞和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷，和羟基脲)；抗肿瘤的抗生素(例如，蒽环类，如阿霉素、博莱霉素、阿霉素、道诺霉素、表阿霉素、伊达比星、丝裂霉素C、更生霉素和光神霉素)；和拓扑异构酶抑制剂(例如，表鬼臼毒素，如依托泊苷和替尼泊苷，安吖啶，拓扑替康，和喜树碱，和伊立替康)；DNA修复机制的抑制剂(比如CHK激酶)；DNA依赖性蛋白激酶抑制剂；聚(ADP核糖)聚合酶抑制剂(PARP抑制剂，包括奥拉帕尼)；以及Hsp90抑制剂(比如坦螺旋霉素和瑞他霉素)；
(ii)抑制细胞周期进程的化合物，比如抗有丝分裂剂(例如，长春花生物碱，如，长春新碱、长春花碱、长春地辛和长春瑞宾；埃博霉素(比如伊沙匹隆和帕妥匹隆)；紫杉烷(如紫杉酚)、他克唑泰尔和多西他赛；保罗样(polo-like)激酶抑制剂；和驱动蛋白马达蛋白抑制剂(比如Eg5蛋白抑制剂)；极光激酶抑制剂(例如，AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)；细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(比如CDK2和/或CDK4抑制剂)；着丝粒蛋白功能抑制剂(比如 CENP-E抑制剂)；
(iii)改变激素依赖性生长的细胞抑制剂，比如抗雌激素(例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷诺昔芬、屈洛昔芬以及艾多昔芬)，抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特以及乙酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH 激动剂(例如，戈舍瑞林、亮丙瑞林以及布舍瑞林)，孕激素(例如乙酸甲地孕酮)，芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、维拉唑以及依西美坦) 以及5α还原酶抑制剂(如非那雄安)和CYP17A1抑制剂(比如阿比特龙)；
(iv)抗侵袭剂，例如c-Src激酶家族抑制剂(如AZD0530(塞卡替尼))；达沙替尼((BMS-354825)，药物化学杂志(J.Med.Chem.)， 2004,47,6658-6661)和博舒替尼(SKI-606)，和金属蛋白酶抑制剂(如，马立马司他)，尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能的抑制剂或针对肝素酶的抗体；FAK或黏着斑激酶抑制剂；MET受体激酶的小分子抑制剂(例如volitinib/AZD6904)；针对MET受体激酶的抗体或MET配体肝细胞生长因子 (例如奥纳妥珠单抗(onartuzumab))；
(v)生长因子功能抑制剂：例如此类抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如，抗erbB2抗体曲妥珠单抗[赫赛汀(Herceptin)TM]、抗 EGFR抗体帕尼单抗、抗erbB1抗体西妥昔单抗[爱必妥(Erbitux)，C225]以及任何生长因子或生长因子受体抗体，上述抑制剂在施特恩(Stern)等人，对肿瘤学/血液学的批判性评论(Critical reviews inoncology/haematology)， 2005，卷54,11-29页)中进行了披露；此类抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族抑制剂(例如，EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂(比如，吉非替尼(ZD1839)、埃罗替尼(OSI-774))和CI 1033，erbB2酪氨酸激酶抑制剂(比如拉帕替尼)；混合的erbB1/2抑制剂(比如阿法替尼)；EGFR 和Her2不可逆的抑制剂(比如HKI-272)，EGFR不可逆的抑制剂(比如 AZD9291)；肝细胞生长因子家族和其受体的抑制剂；胰岛素生长因子家族抑制剂(包括小分子激酶抑制剂和针对胰岛素样生长因子的抗体和胰岛素样生长因子受体)；血小板源性生长因子家族和其受体抑制剂(比如伊马替尼和/或尼罗替尼(AMN107))；c-kit抑制剂、AnLK抑制剂、Flt3激酶抑制剂、 c-abl激酶抑制剂，和CSF-1R或TRK激酶抑制剂；
(vi)信号转导激酶抑制剂，如FGFR(例如AZD4547)、PIM(例如 AZD1208)、MEK(例如司美替尼(AZD6244)、AKT(例如AZD5363)、 TOR激酶抑制剂(包括TORC1和TORC2，例如AZD2014)，和PI3激酶抑制剂，包括亚型(比如PI3K-α、PI3K-β或PI3K-δ)(例如AZD8186)；丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，比如Ras或Raf激酶(例如索拉非尼或威罗菲尼)； PDK、SGK、PI4K或PIP5K、JAK、STAT抑制剂(包括STAT3，其抑制剂是 AZD9150)和IRAK4；ATR抑制剂(例如AZD6738)或ATM抑制剂；BTK 抑制剂(比如依鲁替尼)，SYK抑制剂(比如福他替尼)，和周期素依赖性激酶抑制剂；法尼基转移酶抑制剂(比如替吡法尼(R115777)、洛那法尼(SCH66336))和威力(Wee-li)激酶抑制剂(例如，如在WO 2007/126128 中描述的AZD1775)；
(vii)抗血管生成剂，比如限制血管内皮生长因子的那些，例如抗血管内皮的细胞生长因子抗体贝伐单抗(阿瓦斯丁TM)和例如，血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(比如凡德他尼(ZD6474)、索拉非尼、瓦他拉尼碱 (PTK787)、舒尼替尼(SU11248)、阿西替尼(AG-013736)、帕唑帕尼 (GW 786034)和西地尼布(AZD2171)，比如在WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中披露的那些化合物，以及通过其他机制(例如利诺胺、整合素抑制剂αvβ3功能和血管生成抑制素(angiostatin)) 起作用的化合物；
(viii)血管损伤剂，比如康普瑞汀A4和在WO 99/02166、WO 00/40529、 WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中披露的化合物；
(ix)反义疗法，例如针对以上列出的靶标的那些疗法，例如ISIS 2503，抗-ras反义；
(x)基因治疗方法，包括例如替换异常基因(比如异常p53或异常 BRCA1或BRCA2)的方法，GDEPT(基因定向酶前药物治疗)方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些方法和增加患者对化学治疗或放射疗法耐受性的方法(比如多抗药性基因疗法)；
(xi)免疫治疗方法，包括例如增加患者的肿瘤细胞的免疫原性的体外和体内方法，比如用细胞因子转染(比如白细胞介素2、白细胞介素4或粒性白细胞-巨噬细胞集落刺激因子)；减少T细胞无反应性或调节性T细胞功能的方法；增强T-细胞对肿瘤应答的方法，比如阻止抗体对CTLA4(例如易普利单抗(ipilimumab)和曲美木单抗(tremelimumab))、B7H1、PD-1(例如 BMS-936558或MEDI-4736)和激动剂抗体对CD137的应答；使用转染的免疫细胞(比如细胞因子转染树突细胞)的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法；使用抗体对肿瘤相关的抗原，和耗竭靶细胞类型的抗体(例如，非结合的抗CD20抗体(比如利妥昔单抗、放射性标记的抗CD20抗体、托西莫单抗和替伊莫单抗，以及抗CD54抗体坎帕斯))的方法；R-CHOP化学疗法方案(利妥昔单抗连同环磷酰胺、盐酸阿霉素、硫酸长春新碱和强的松)；使用抗独特型抗体的方法；增强自然杀伤细胞功能的方法；以及利用抗体-毒素结合物的方法(例如抗CD33抗体麦罗塔(Mylotarg))的方法；免疫毒素 (比如默克希图单抗(moxetumumab)帕休达毒素(pasudotox))；托伊样 (toll-like)受体7或托伊样(toll-like)受体9的激动剂；
(xii)蛋白酶体介导的蛋白降解抑制剂，包括但不限于蛋白酶体抑制剂，比如万珂TM(硼替佐米)或卡非佐米，泛素脂肪酶抑制剂，泛素蛋白酶抑制剂，类泛酸化作用蛋白抑制剂，和蛋白苏素化抑制剂；和
(xiii)其他护理剂标准品，比如环磷酰胺、强的松、来那度胺或沙利度胺。
根据本发明的这一方面，提供一种适用于治疗癌症的组合，该组合包括具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和另外的抗肿瘤剂，尤其是在上文的(i)-(xiii)下所列的抗肿瘤剂中的任一者。
根据本发明的这一方面，提供一种适用于治疗癌症的组合，该组合包括化合物A:6-羟基-2-萘甲酸共晶体和另外的抗肿瘤剂，尤其是在上文的(i)-(xiii) 中所列的抗肿瘤剂中的任一者。
在本发明的另一个方面中，提供一种具有化学式(I)的化合物或其医药学上可接受的盐与另外的抗肿瘤剂的组合，尤其是选自在上文的(i)-(xiii)下所列的一种抗肿瘤剂。
在本发明的另一方面提供了化合物A:6-羟基-2-萘甲酸共晶体与另外的抗肿瘤剂的组合，尤其是选自在上文的(i)-(xiii)下所列的一种抗肿瘤剂。
根据本发明的另一方面，提供了包括具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或化合物A:6-羟基-2-萘甲酸共晶体与一种抗肿瘤剂的组合的试剂盒。在特定的实施例中，所述试剂盒另外地包括所述化合物或共晶体的使用说明书。
根据本发明的另一方面，提供了试剂盒，该试剂盒包括：
a)处于第一单位剂型的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或化合物A:6-羟基-2-萘甲酸共晶体；
b)处于第二单位剂型的另外的抗肿瘤剂；和
c)用于容纳所述第一和第二剂型的容器装置。
现将在以下实例中说明本发明，其中通常：
(i)温度以摄氏度(℃)给出；除非另有说明，在室温或环境温度下进行操作，即在18℃至25℃的温度范围内；
(ii)将有机溶液在无水硫酸镁或无水硫酸钠上进行干燥；在减压(600 至4000帕；4.5至30mmHg)和高达60℃的水浴温度下，使用旋转蒸发器对溶剂进行蒸发；
(iii)色谱法指的是在硅胶上进行快速色谱法；薄层色谱法(TLC)是在硅胶板上进行的；
(iv)通常，这些反应过程之后是TLC和/或分析型LC-MS，并且其中给定的反应时间是只用于说明性的；
(v)最终产物具有符合要求的质子核磁共振(NMR)谱和/或质谱数据；
(vi)产率仅出于说明性目的给出，并且不是可以通过努力工艺进展必然获得的那些；如果需要更多的材料，重复制备；
(vii)当给出时，NMR数据以δ值形式给出，针对主要的诊断质子，相对于作为内标物的四甲基硅烷(TMS)以百万分率(ppm)给出，在300、400 或500Mhz处使用全氘二甲基亚砜(DMSO-d6)作为溶剂进行测定，除非另有说明；使用以下缩略语：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；bs，宽单峰；dd，双二重峰；td，三双峰；qd，四双重峰；
(viii)对于在实例1中进行的碳(13C)交叉极化魔角旋转固态NMR分析，共晶体、化合物A的游离碱和共形成物的波谱在布鲁克(Bruker)高级NMR 波谱仪上进行记录，在1H，400MHz频度下进行操作。样品在9kHz频度下以魔角旋转，并且使用2ms的接触脉冲来允许磁化自质子向碳转移。使用5s 的循环延迟允许自旋-晶格弛豫；
(ix)对于在实例1中进行的氮(15N)交叉极化魔角旋转固态NMR分析，共晶体的波谱在布鲁克(Bruker)高级NMR波谱仪上进行记录，在1H，400 MHz频度下进行操作。样品在5kHz频度下以魔角旋转，并且使用200μs和2 ms的接触脉冲来允许磁化自质子向碳转移。使用5s的循环延迟允许自旋-晶格弛豫；
(x)化学符号具有它们的通常含义；使用SI单位和符号；
(xi)质谱(MS)和LC-MS数据是在LC-MS系统上产生的，其中HPLC 组件通常由以下项构成：安捷伦(Agilent)1100、沃特斯艾力恩斯(Waters Alliance)HT(2790&2795)设备或一个HP1100泵和二极管矩阵连同CTC自动进样器，在菲罗门盖弥尼(Phenomenex Gemini)C18 5μm，50 x 2mm柱 (或类似物)上运行，用酸性洗脱液(例如，使用0-95％水/乙腈连同在50: 50水:乙腈(v/v)混合液中的1％甲酸的5％的梯度)，或碱性洗脱液(例如，使用0-95％水/乙腈连同在乙腈混合液中的0.1％、880氨水的5％的梯度)洗脱；并且MS组件通常是由扫描合适的质量范围的沃特斯(Waters)ZQ质谱仪构成的。产生对于电喷射(ESI)正性和负性基准峰强度的色谱图，和从220- 300nm的总UV吸收色谱图，并且m/z值是给定的；通常地，仅记录指示母体质量的离子，并且除非另有说明引用的值是针对正离子模式的(M+H)+和针对负离子模式的(M-H)-；
(xii)除非另有说明，包含不对称的经取代的碳的化合物未经拆分；
(xiii)制备型高效液相色谱法(HPLC)在吉尔森(Gilson)仪器上运行，使用以下条件：
柱：C18反相硅胶，例如，沃特斯(Waters)艾克斯不瑞士 (‘Xbridge’)，5μm二氧化硅，19 x 100mm，或30 x 100mm，使用极性逐减的溶剂混合液作为洗脱液(溶剂A与溶剂B的逐减比率)；溶剂A:水和 1％一水合铵；溶剂B:乙腈；流速：28ml/min或61ml/min；梯度：调整至适合每种化合物-通常7-10min的长度；波长：254nm；
(xiv)强阳离子交换(SCX)色谱法在预装填的药筒中进行(例如，基于ISOLUTESCX-2丙基磺酸的药筒是由国际吸附剂技术公司(International Sorbent Technology)提供的)，使用碱性洗脱液(例如，1M在甲醇中的氨)；
(xv)需要时，在本文中使用下列缩略语：
ADDP 1,1’-(偶氮羰基)二哌啶
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DME 二甲氧基乙烷
DMSO 二甲基亚砜
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HPLC 高效液相色谱法
MeOH 甲醇
MgSO4 硫酸镁
MTBE 叔丁基甲基醚
NMR 核磁共振
SCX 强阳离子交换
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃；
(xvii)对于实例1的XRPD分析，将样品安装在硅晶片上，并且使用帕纳科酷比克斯比罗(PANalytical CubiX PRO)衍射计进行分析。将样品以反射几何学以θ-2θ配制在2°至40°2θ扫描范围内进行测量，其中每0.02°增量暴露标称25秒。使样品以每分钟30转旋转(以改良计数统计)，并且用由在45 kV和40mA下操作的铜制长细聚焦管产生的具有的波长的X射线来照射。X射线粉末衍射领域的技术人员应当理解的是峰的相对强度可以被例如大小超过30微米并且非统一长宽比的颗粒影响，这可能影响样品的分析。本领域普通技术人员也应当理解，反射位置可以受样品在衍射计中所处的确切高度和衍射计的零点校正影响。样品的表面平面性也可以具有细微影响。因此，所呈现的衍射图数据不应视为绝对值。
(xviii)差示扫描量热法：分析仪器：TA仪Q1000DSC。
典型地，少于5mg的物质被包含在装有盖子的标准铝盘中，将其以 10℃/分钟的恒定加热速率在从25℃至300℃的温度范围内加热。以50 mL/min的流速使用采用氮气的净化气体。
实例1：(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮型A的制备
在氮气中，5℃下，向4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯酚(67.5g，207.46mmol)在脱气良好的无水DCM(1.7L)的悬浮液中分批添加三丁基膦(102mL，414.92mmol)。将该反应混合物冷却至0℃，并且分批添加(E)-二氮烯-1,2-二基双(哌啶-1-基甲酮)(105g，414.92mmol)。然后逐滴添加(R)-4-(2-羟乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮(46.4g，269.70mmol)在 DCM(200mL)的溶液。将该反应混合物搅拌30min并过滤。用另外的DCM (1L)稀释该澄清溶液，然后用2M HCl(400mL)进行酸化并且添加水 (400mL)。将该合并的水溶液用DCM(3 x 1L)洗涤，然后用EtOAc(1L) 洗涤。然后将该水溶液用固态Na2CO3碱化至pH约10，并且用DCM(3 x 1.5L) 萃取。将该合并的有机溶液用水(500mL)和饱和盐水(500mL)洗涤，然后经MgSO4干燥，并且蒸干以提供粗物料。将该粗产物用快速硅胶色谱纯化，用EtOH:EtOAc:庚烷:NH3(水性)1.8:4:4:0.2洗脱。将包含所希望的产物的级分蒸干以得到黄色泡沫。用制备型HPLC(大赛璐化学工业株式会社 (Chiralpak)AS柱，20μm二氧化硅，100mm直径，250mm长度)和庚烷 /EtOH 50/50，在400ml/min下将上述产物进一步纯化。将包含所希望的产物级分蒸干，并且将所得的固体在乙醚(300mL)的悬浮液中搅拌18小时，过滤和干燥以得到如浅黄色固体的(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮(69g，69.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO,30℃)1.22(3H,d),1.62(2H,qd),1.82(2H,d),2.6-2.79 (3H,m),2.79(3H,s),2.85-3.09(4H,m),3.13(1H,q),3.2-3.26(2H,m),4.03(2H, t),4.17(3H,s),4.28(2H,d),6.85(2H,d),7.15(2H,d),7.29(1H,d),7.85(1H,d)。m/z ES+[M+H]+480
4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯酚作为起始材料制备如下：
4-(三氟甲基磺酰氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯的制备
在-78℃，在氮气中，经一小时，向双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1M，在THF中)(418mL，417.67mmol)中逐滴添加4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯 (88.57g，379.70mmol)在THF(300mL)中的溶液。将所得的混合物在- 78℃下搅拌90分钟，然后将在THF(600mL)中的1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰)甲烷磺酰胺(142g，398.68mmol)溶液经一小时逐滴添加。将所得的混合物在-78℃下搅拌30分钟，接着使其加温至环境温度并且搅拌16小时。将该反应混合物用2M氢氧化钠水溶液(450mL)淬灭。将各层进行分离，并且用2M氢氧化钠水溶液(360mL)洗涤有机层。将溶剂蒸发，然后将残基在 Et2O(1500mL)中再溶解，并且用水(500mL)洗涤该溶液。将该有机层经 MgSO4干燥，过滤并且蒸发以提供呈无色油状物的4-(三氟甲基磺酰氧基)-5,6- 二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯(124g，81％)。1H NMR(400MHz,DMSO,30℃) 2.43(2H,m),3.62(2H,m),4.06(2H,m),5.10(2H,s),6.02(1H,m),7.34(5H,m)。
4-(4-羟基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯的制备
向在二噁烷(1000mL)和水(250mL)的混合物中的4-(三氟甲基磺酰氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯(123.1g，303.26mmol)和4-羟基苯基硼酸(46.0g，333.59mmol)里添加碳酸钠(96g，909.79mmol)。所得的混合物用氮气鼓泡10分钟，然后添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(5.49 g，7.58mmol)，并且将该反应混合物在80℃下加热1小时。将该反应混合物用DCM(2L)稀释，并用水(2L)洗涤。将该水层用DCM(1L)再次萃取，然后将合并的有机物用饱和盐水(500mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤和蒸发以提供粗产物。将该粗产物用快速硅胶色谱，在异己烷中的10至30％EtOAc 的洗脱梯度进行纯化。将包含希望的产物的级分蒸干，然后用异己烷研磨，过滤并且干燥以提供呈白色固体的4-(4-羟基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯(62.3g，66.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO,30℃)2.44(2H,m),3.61(2H, m),4.05(2H,m),5.12(2H,s),5.99(1H,m),6.73(2H,d),7.26(2H,d),7.32-7.40(5H,m),9.45(1H,s)。m/z：ES+[M+H]+310。
4-(哌啶-4-基)苯酚的制备
将在MeOH(380mL)中的4-(4-羟基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯(37.7g，121.86mmol)和5％钯碳(7.6g，3.57mmol)在氢气下，在5巴和 25℃下搅拌2小时。通过过滤去除催化剂，用MeOH洗涤，并且蒸发该溶剂。将该粗物料用Et2O(200mL)研磨，然后通过过滤收集所希望的产物，并且在真空下干燥以提供呈白色固体的4-(哌啶-4-基)苯酚(20.36g，94％)。1H NMR(400MHz,DMSO,30℃)1.46(2H,m),1.65(2H,m),2.45(1H,m),2.58(2H, m),3.02(2H,m),6.68(2H,d),7.00(2H,d),9.15(1H,s)。m/z：ES+[M+H]+178
4-(哌啶-4-基)苯酚氢溴化物的制备
向4-(哌啶-4-基)苯酚(0.4g，2.26mmol)在THF(23mL)的悬浮液中逐滴添加溴化氢(48％在水中)(0.283mL，2.48mmol)。将所得的悬浮液搅拌30分钟。通过过滤来收集固体，用THF(20mL)洗涤，并且在真空下干燥以给出呈白色粉末的4-(哌啶-4-基)苯酚氢溴化物(0.580g，100％)。1H NMR(400MHz,DMSO,30℃)1.74(2H,qd),1.86(2H,d),2.71(1H,tt),2.96(2H, td),3.33(2H,d),6.68-6.73(2H,m),6.97-7.02(2H,m),8.48(2H,br s),9.18(1H, br s)。
6-氯-3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪的制备
将3-氯-6-肼基哒嗪(18g，124.51mmol)在DME(330mL)中悬浮，用四甲氧基甲烷(26.5mL，199.22mmol)进行处理，并且将所得的混合物在90℃下搅拌3小时。将DME蒸发掉，残余物溶解在5％MeOH/DCM中；然后通过硅胶栓过滤。将滤液蒸干，然后吸收于MTBE(200mL)中并且打浆1 小时。将固体过滤，并且在真空下干燥以提供呈乳粉状的6-氯-3-甲氧基-[1,2,4] 三唑并[4,3-b]哒嗪(19.78g，86％)。1H NMR(400MHz,DMSO,30℃)4.25 (3H,s),7.30(1H,d),8.22(1H,d)。m/z：ES+[M+H]+185
4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯酚的制备
向在EtOH(200mL)中的4-(哌啶-4-基)苯酚氢溴化物(18.4g，71.28 mmol)里添加6-氯-3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(19.73g，106.91 mmol)。向该混合物中添加DIPEA(62.2mL，356.38mmol)，并且在55℃下搅拌该反应物18小时。然后将该反应混合物冷却至环境温度，并且倒入用力搅拌的水中(1600mL)；并且用力搅拌2小时。将固体沉淀物过滤掉，并且用H2O(200mL)和Et2O(200mL)依次进行洗涤。将所得的固体在真空下干燥以提供呈浅棕色固体的4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯酚(15.30g，66.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO,30℃)1.59(2H, qd),1.81(2H,d),2.67(1H,ddt),2.9-3.02(2H,m),4.17(3H,s),4.23-4.31(2H,m), 6.63-6.71(2H,m),7.02(2H,dd),7.29(1H,d),7.84(1H,d),9.14(1H,s)。m/z ES+ [M+H]+326
(R)-4-(2-羟乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮作为起始材料，其制备如下：
(R)-4-(2-羟乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮的制备
向(R)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮盐酸化物(50g，303.71mmol)和碳酸钾 (126g，911.12mmol)在2-甲基四氢呋喃(500mL)的混合物中添加2-溴乙醇(108mL，1518.54mmol)。将该混合物在100℃下搅拌16小时。将该混合物过滤，并且蒸干以给出粗产物。通过快速硅胶色谱进行纯化，用在DCM中的1％至5％MeOH进行洗脱，并且将纯级分合并，并且蒸干以提供呈浓黄色油的(R)-4-(2-羟乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮(36.0g，68.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO,30℃)1.19(3H,d),2.42(1H,dt),2.59(2H,tt), 2.79(3H,s),2.93-3.1(2H,m),3.17-3.25(2H,m),3.47(2H,q),4.41(1H,t)。
通过XRPD和DSC分析最终产物(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并 [4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮，并且发现是结晶。材料的样品的XRPD导致了如在图A中示出的衍射图。(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2- 酮，型A以使用CuKα辐射测定的在20.9°或16.7°的2θ值处的至少一个峰为特征。十个最显著的XRPD峰在表A中示出。
表A：(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮型A的十个最显著的XRPD峰
其中所述的2-θ值是+/-0.2°。
(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基) 乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮型A的差示扫描量热法(DSC)分析显示出在 106.4℃的起始熔融吸热和在111.2℃处的峰。DSC的轨迹在图B中示出。
实例1.1：(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体，型A的制备。
向含有10mL甲醇的圆底烧瓶中添加大约3g的(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基- [1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮型 A。然后向圆底烧瓶中逐滴添加包含1摩尔当量的(1.18g)的6-羟基-2-萘甲酸在5mL甲醇中的分离的溶液，并且将该反应物在室温下搅拌过夜。第二天过滤该材料，并且用甲醇(5mL)进行洗涤。将回收的固体物质风干，然后转移到真空干燥箱，在其中于50℃下进一步干燥过夜。获得呈米白色固体的 (R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体。这一形式通过XRPD测定为结晶。
这一材料通过XRPD和DSC进行分析。该材料的样品的XRPD导致了如在图C中示出的衍射图。(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基) 哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体型A以使用CuKα辐射测定的在19.5°或12.5°的2θ值处的至少一个峰为特征。十个最显著的XRPD峰在表B中示出。
表B-(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体，型A的十个最显著的XRPD峰
其中所述的2-θ值是+/-0.2°。
(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基) 乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体，型A的差示扫描量热法(DSC)分析显示出在186.3℃的起始熔融吸热和在188.3℃处的峰。 DSC轨迹在图D中示出。
共晶体可以根据ΔpKa，即(pKa(碱)-pKa(酸))而定义。如果ΔpKa是<1，该API:共形成物分子复合体分类为共晶体。药物共晶体的法规分类(Regulatory Classificationof Pharmaceutical Co-Crystals)，美国食品与药品管理局指导，2013年4月)。对于在化合物A中的哌嗪酮上的碱性中心， pKa测定为4.8，并且对于共形成物分子6-羟基-2-萘甲酸的pKa为4.3，其给出了ΔpKa是<1并且，因此和共晶体的形成是一致的。
13C交叉极化魔角旋转固态NMR分析在实例1.1的最终产物，(R)-4-(2-(4- (1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮和6-羟基-2-萘甲酸共形成物上进行。该波谱在图F中示出。图F中的底部的波谱(即实例1.1的产物)不是(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并 [4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮(中部的波谱) 和共形成物(顶部的波谱)的波谱的总和。在顶部的波谱中，在大约172ppm 处有一个峰，归因于在共形成物中完全质子化的羧酸。(如果在共形成物中的苯甲酸不被质子化，那么预期峰将出现在177ppm处而不是172ppm处)。在中部的波谱中，在大约169ppm处有一个峰，归因于在(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮中的羰基。对于实例1.1的波谱，在羰基区有3个峰，这与在顶部或中部的波谱不一致。另外，在这个波谱中，在177ppm处没有峰。如果共形成物羧酸没有质子化，预期出现此类峰，并且将指示出质子在共形成物和游离碱形式之间转移，形成了一种盐。此峰的消失与共晶体的形成是一致的。
15N交叉极化魔角旋转固态NMR分析在实例1.1的最终产物上进行。波谱记录在2ms和200μs的接触时间里，并且在图G中示出。用较长的接触时间记录的波谱是与共晶体中的至少8个不同的氮环境一致，然而在较短的接触时间里没有观察到峰。这与无氮原子表现出与质子的强极性偶联是一致的，如果质子在共形成物和碱之间完全转移对于盐将观察到这种偶联。
通过质子NMR，测定(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮:6-羟基-2-萘甲酸共晶体的化学计量。该材料引起的NMR波谱如在图H中示出。通过对应归于(R)-4-(2-(4- (1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮的共振的整合来测定化学计量，例如使用在6.85ppm(2H)处的共振，并且比较应归于6-羟基-2-萘甲酸的共振，例如使用在8.46ppm(1H)处的共振，并且测定峰之间的比率，考虑引起共振信号的质子数目。测定的化学计量(摩尔比)为1:1。
1H NMR(500MHz,DMSO,27℃)1.22(3H,d),1.62(2H,qd),1.82(2H,d), 2.63-2.79(3H,m),2.81(3H,s),2.85-3.09(4H,m),3.13(1H,q),3.20-3.28(2H, m),4.03(2H,t),4.17(3H,s),4.28(2H,d),6.85(2H,d),7.12-7.21(4H,m),7.29 (1H,d),7.75(1H,d),7.83-7.89(2H,m),7.96(1H,d),8.47(1H,s),10.15(1H,bs), 12.81(1H,bs)
由此，上文提到的1H NMR、13C和15N固态NMR和ΔpKa，与化合物A: 6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体的形成是一致的。
实例1.2(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基) 苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体，型A的制备
将4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯酚(0.818kg， 2.34mol)与ADDP(1.19kg，4.67mol)和DCM(9.8L，150mol)混合，并且在10℃下搅拌。经30分钟向该反应混合物中分批添加三丁基膦(0.98kg， 47.6mol)，然后搅拌30分钟。然后逐滴添加(R)-4-(2-羟乙基)-1,3-二甲基哌嗪 -2-酮(0.503kg，2.80mol)在DCM(1.64L，25.6mol)中的溶液，并且将该反应混合物搅拌24小时。
然后过滤该反应混合物，通过用DCM洗涤来去除ADDP副产物。将该滤液用盐酸水溶液搅拌，并且将下部的有机层丢弃。将该水层用DCM进一步洗涤，并且将下部的有机层丢弃。然后将该水溶液用Na2CO3碱化至pH 9-10，并且用DCM萃取。将该DCM层用水进一步洗涤，并且蒸发，用甲醇共沸以去除残留水，以提供粗物料。在管1中，将该粗物料溶入甲醇(7.5L，190mol)，并且加热至60℃。在管2中，将6-萘酚-2-甲酸(0.360kg，1.87mol) 溶入甲醇(3.8L，94mol)。然后经10分钟向管1中逐滴添加管2中的10％的溶液。管1的温度保持在大约60℃。
向管1中添加如实例1.1中描述的可制得的化合物A:6-羟基-2-萘甲酸 (1:1)共晶种材料(1.2g，0.0018mol)，并且将温度保持在60℃大约1小时。然后向管1中经大约16小时逐滴添加管2的剩余物质。经5个小时将所得的浆液冷却至室温，然后过滤，并用甲醇洗涤。将回收的固体在真空干燥箱中在50℃下干燥，以提供(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪- 6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体(56.45％产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)ppm 1.43(d,J＝7.00Hz,3H)1.54-1.69(m, 2H)1.80(d,J＝11.36Hz,2H)2.74(tt,J＝12.06,3.41Hz,1H)2.84(s,3H)2.91- 3.03(m,2H)3.25-3.63(m,6H)3.83(d,J＝6.88Hz,1H)4.10-4.34(m,7H)6.89 (d,J＝8.69Hz,2H)7.09-7.22(m,4H)7.28(d,J＝10.34Hz,1H)7.72(d,J＝8.72 Hz,1H)7.79-7.88(m,2H)7.92(d,J＝8.88Hz,1H)8.44(d,J＝0.63Hz,1H)10.12 (br.S.,1H).m/z(ES+),[M+H]+＝480。
这一形式通过XRPD测定为结晶。
4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯酚的制备
将3-氯-6-肼基哒嗪(0.753kg)与在甲醇(5.7L)中的四甲氧基甲烷 (8.231mol，1.22kg)混合，并且搅拌。然后将所得的混合物在55℃下加热并且搅拌2小时。冷却至45℃之后，添加4-(哌啶-4-基)苯酚氢溴化物(如上所述而制备)(1.000kg，3.874mol)。然后经大约10分钟逐滴添加DIPEA (2.03L，11.6mol)，并且进一步搅拌该反应。添加甲醇(5.1L，126mol)，并且在大约45℃下搅拌该反应混合物大约48小时。将该混合物过滤，并且用甲醇和水洗涤该滤液。将该分离的固体在真空干燥箱中在大约50℃下干燥，以提供4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯酚(65％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO,30℃)1.59(2H,qd),1.81(2H,d),2.67(1H,ddt), 2.9-3.02(2H,m),4.17(3H,s),4.23-4.31(2H,m),6.63-6.71(2H,m),7.02(2H, dd),7.29(1H,d),7.84(1H,d),9.14(1H,s)。m/z ES+[M+H]+326
通过XRPD和DSC分析(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体。该材料的样品的XRPD导致了如在图I中示出的衍射图。(R)-4-(2-(4-(1- (3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体，型A以使用CuKα辐射测定的在19.4°或12.5°的2θ值处的至少一个峰为特征。十个最显著的XRPD峰在表C中示出。
表C-(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体，型A的十个最显著的XRPD峰
其中所述的2-θ值是+/-0.2°。
(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基) 乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体型A的差示扫描量热法(DSC)分析显示出在184.9℃的起始熔融吸热和在187.9℃处的峰 (图J)。
因此，DSC分析显示(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体型A是具有163℃-186℃范围内的起始熔点和具有169℃-188℃范围内的峰的高熔点固体。
实例1.1A-由实例1.1中描述的途径的重复制备而得的材料，导致了另一种形式，型B。通过XRPD测定该形式为结晶。
该材料的样品的XRPD导致了如在图K中示出的衍射图。(R)-4-(2-(4-(1- (3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体，型B，以使用CuKα辐射测定的在 19.5°或12.5°的2θ值处的至少一个峰为特征。十个最显著的XRPD峰在表D中示出。
表D-(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体，型B的十个最显著的XRPD峰
其中所述的2-θ值是+/-0.2°。
(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基) 乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体，型B的差示扫描量热法(DSC)分析显示出在169.3℃的起始熔融吸热和在172.7℃处的峰。 DSC轨迹在图L中示出。
实例1.3：(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4- 基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体，型C 的制备。
通过热台XRPD，使用布鲁克(Bruker)D8高级衍射仪分析(R)-4-(2-(4- (1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体，型A的样品。将该样品加热至 210℃，每3℃进行衍射图样的收集。
然后将该样品以10℃/min冷却至25℃，并且在实验后期一打开试样载台，就观察到已经升华的和收集在衍射仪的光束刀上的白色粉末状的材料。收集该白色粉末，并且分析，并且显示出了不同的晶体形式，型C。通过 XRPD测定，该形式为结晶。
该材料的样品的XRPD导致了如在图M中示出的衍射图。(R)-4-(2-(4-(1- (3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体型C，以使用CuKα辐射测定的在8.2°或24.8°的2θ值处的至少一个峰为特征。十个最显著的XRPD峰在表E中示出。
表E-(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体，型C的十个最显著的XRPD峰
其中2-θ值是+/-0.2°。
(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基) 乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮:6-羟基-2-萘甲酸(1:1)共晶体，型C的差示扫描量热法(DSC)分析显示出在156.8℃的起始熔融吸热和在160.5℃处的峰。 DSC轨迹在图N中示出。
实例2：1-((3S,5R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4- 基)苯氧基)乙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮的制备
向在DMF(15mL)中的1-((3S,5R)-3,5-二甲基-4-(2-(4-(哌啶-4-基)苯氧基) 乙基)哌嗪-1-基)乙酮(1.502g，4.18mmol)和6-氯-3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(如在实例1、起始材料的制备中描述的而获得)(1.003g，5.43 mmol)里添加DIPEA(1.455mL，8.36mmol)。将所得的溶液在80℃下搅拌 18小时，并且蒸干。将该粗产物通过离子交换色谱，使用SCX柱进行纯化。将所希望的产物使用1M NH3/MeOH从柱中洗脱，并且蒸干以提供棕色的胶质。通过快速硅胶色谱(在EtOAc中0至10％7M NH3/MeOH的洗脱梯度)进一步的纯化。将纯级分蒸干，以提供乳泡状的1-((3S,5R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4] 三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮 (0.991g，46.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO,100℃)1.06-1.1(6H,m),1.69 (2H,qd),1.91(2H,d),1.97(3H,s),2.56-2.68(4H,m),2.78(1H,tt),2.99(2H,t), 3.06(2H,td),3.84(2H,br s),4.00(2H,t),4.21(3H,s),4.27(2H,d),6.83-6.88(2H, m),7.14-7.19(3H,m),7.74(1H,d)。m/z：ES+[M+H]+508
1-((3S,5R)-3,5-二甲基-4-(2-(4-(哌啶-4-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮作为起始材料，制备如下：
4-(4-羟基苯基)哌啶-1-甲酸苄酯的制备
向在DCM(150mL)中的4-(哌啶-4-基)苯酚氢溴化物(如在实例1、起始材料的制备中描述的而获得)(9g，34.86mmol)和DIPEA(14.57mL， 83.67mmol)里添加氯甲酸苄酯(5.97mL，41.84mmol)。将所得的悬浮液搅拌2小时。将该反应混合物用水(2x 100mL)和1M柠檬酸水溶液(100 mL)依次洗涤。将该有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物。将该粗产物通过快速硅胶色谱(在DCM中的0至5％MeOH洗脱梯度)纯化。将纯级分蒸干，以提供呈无色胶质的4-(4-羟基苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(7.89g， 72.7％)，其在静置时固化。1H NMR(400MHz,DMSO,30℃)1.43(2H,qd), 1.71(2H,d),2.57(1H,tt),2.79-2.93(2H,m),4.11(2H,d),5.08(2H,s),6.64-6.69 (2H,m),6.98-7.02(2H,m),7.28-7.33(1H,m),7.34-7.4(4H,m),9.10(1H,s)。 m/z：ES+[M+H]+312
4-(4-(2-氯乙氧基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯的制备
向在MeCN(80mL)中的4-(4-羟基苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(5.322g， 17.09mmol)和碳酸钾(4.72g，34.18mmol)里添加1-溴-2-氯乙烷(2.134 mL，25.64mmol)。将所得的混合物在85℃下搅拌18小时。该反应是不完全的，并且添加另外的碳酸钾(4.72g，34.18mmol)和1-溴-2-氯乙烷(2.134 mL，25.64mmol)，将该混合物在85℃下再搅拌48小时。该反应显示出至约 50％的完全的某一进展。该反应是不完全的，因此将温度升至95℃，并且将该反应混合物再搅拌24小时。将该反应混合物蒸干，并且再溶解于EtOAc (200mL)中，并且用水(2x100mL)和饱和盐水(100mL)依次洗涤。将该有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物。将该粗产物通过快速硅胶色谱(在DCM中的0至5％MeOH洗脱梯度)纯化。将纯级分蒸干以提供呈浅黄色胶质的4-(4-(2-氯乙氧基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(3.30g，51.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO,30℃)1.47(2H,qd),1.73(2H,d),2.64(1H,tt),2.81-2.95 (2H,m),3.90(2H,dd),4.12(2H,d),4.20(2H,dd),5.08(2H,s),6.85-6.9(2H,m), 7.12-7.17(2H,m),7.28-7.34(1H,m),7.34-7.4(4H,m)。m/z：ES+[M+H]+374
4-(4-(2-((2S,6R)-4-乙酰基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯的制备
向在DMA(25mL)中的4-(4-(2-氯乙氧基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(2.18g，5.83mmol)、1-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮(1.366g，8.75mmol)和碘化钾(0.968g，5.83mmol)里添加DIPEA(3.05mL，17.49mmol)。将所得的混合物在125℃下搅拌18小时。将该反应混合物蒸干，并且再溶解于 EtOAc(250mL)中,并且用水(200mL)和饱和盐水(200mL)依次洗涤。将该有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物。通过快速硅胶色谱(在DCM中0至4％的7M NH3/MeOH的洗脱梯度)进行纯化。将纯级分蒸干，以提供呈棕色胶质的4-(4-(2-((2S,6R)-4-乙酰基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(2.180g，76％)。1H NMR(400MHz,DMSO,100℃)1.06 -1.1(6H,m),1.51(2H,qd),1.76-1.83(2H,m),1.97(3H,s),2.57-2.72(5H,m), 2.93(2H,td),2.99(2H,t),3.85(2H,br s),4.00(2H,t),4.14(2H,d),5.12(2H,s), 6.83-6.87(2H,m),7.1-7.15(2H,m),7.27-7.33(1H,m),7.34-7.38(4H,m)。 m/z：ES+[M+H]+494
1-((3S,5R)-3,5-二甲基-4-(2-(4-(哌啶-4-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的制备
将在MeOH(45mL)中的4-(4-(2-((2S,6R)-4-乙酰基-2,6-二甲基哌嗪-1-基) 乙氧基)苯基)哌啶-1-甲酸苄酯(2.18g，4.42mmol)和10％钯碳(0.470g， 0.44mmol)在氢气下搅拌5小时。然后将该混合物过滤，并且蒸干以给出呈浅黄色胶质的1-((3S,5R)-3,5-二甲基-4-(2-(4-(哌啶-4-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮(1.502g，95％)。1H NMR(400MHz,DMSO,100℃)1.07-1.1(6H,m),1.48 (2H,qd),1.70(2H,d),1.97(3H,s),2.5-2.66(7H,m),2.99(2H,t),3.01-3.07(2H, m),3.85(2H,br s),4.00(2H,t),6.82-6.86(2H,m),7.09-7.13(2H,m)。m/z：ES+ [M+H]+360
1-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮作为起始材料，制备如下：
N-乙酰基-N-(2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺的制备
经30分钟，向在冷却至0℃的甲苯(500mL)中的2-(三氟甲基)苯胺 (100g，620.64mmol)和吡啶(200mL，2482.55mmol)里逐滴添加乙酰氯 (132mL，1861.91mmol)。将该反应加热至50℃，并且搅拌20小时。然后将该混合物冷却至环境温度，并且用1M的柠檬酸水溶液(250mL)洗涤两次。然后将粗产物混合物蒸发至一半体积，并且用庚烷(500mL)处理。将所得的浆液在5℃下搅拌4小时，然后通过过滤收集沉淀物，用庚烷(500mL)洗涤，并且在真空下干燥。这给出了呈浅棕色固体的N-乙酰基-N-(2-(三氟甲基) 苯基)乙酰胺(93g，59.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO,30℃)2.18(6H,s), 7.58-7.93(4H,m)。m/z：ES+[M+H]+246
1-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮的制备
向在EtOH(75mL)中的2R,6S-2,6-二甲基哌嗪(5g，43.79mmol)里添加N-乙酰基-N-(2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(13.28g，52.54mmol)，并且将该混合物在环境温度下搅拌24小时。然后将该混合物蒸干，再溶解于DCM(25 mL)中，并且用2M的HCl水溶液(25mL)洗涤。然后用浓缩的NaOH水溶液将该水溶液碱化至pH 14，并且用DCM(2x 25mL)进行萃取。将合并的有机物蒸干，以给出一种黄色的液体。通过快速硅胶色谱(在DCM中0至10％的 7M NH3/MeOH的洗脱梯度)进行纯化。将纯级分蒸干，以提供呈淡棕褐色油的1-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮(4.00g，66.7％)。1H NMR(400MHz, DMSO,100℃)0.98(6H,d),1.78(1H,br s),1.96(3H,s),2.26(2H,br s),2.58-2.68 (2H,m),3.94(2H,br s)。
实例3：(R)-4-(3-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)丙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮的制备
向在DMF(10mL)中的6-氯-3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(如在实例1、起始材料的制备中描述的而获得)(350mg，1.90mmol)和(R)-1,3-二甲基-4-(3-(4-(哌啶-4-基)苯氧基)丙基)哌嗪-2-酮(655mg，1.90mmol)里添加三乙胺(0.396mL，2.84mmol)，并且将该混合物加热至56℃，保持5小时。将该粗产物溶液通过离子交换色谱法，使用SCX柱进行纯化。将所希望的产物使用7M NH3/MeOH从柱中洗脱，并且蒸干以给出一种棕色胶质。将该物质通过快速硅胶色谱(在DCM中0至10％MeOH的洗脱梯度)进一步纯化。将纯级分蒸干以提供呈棕色泡沫状的(R)-4-(3-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b] 哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)丙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮(140mg，14.96％)。1H NMR(400MHz,DMSO,30℃)；1.20(3H,d),1.64(2H,m),1.86(4H,m),2.45 (2H,m),2.72(2H,m),2.82(3H,s),3.00(4H,m),3.25(2H,m),3.98(2H,tr),4.19 (3H,s),4.30(2H,m),6.87(2H,dd),7.17(2H,dd),7.30(1H,d),7.86(1H,d)。m/z ES+[M+H]+＝494
(R)-1,3-二甲基-4-(3-(4-(哌啶-4-基)苯氧基)丙基)哌嗪-2-酮作为起始材料，制备如下：
4-(4-羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
在0℃下，向在DCM(190mL)中的4-(哌啶-4-基)苯酚氢溴化物(如在实例1、起始材料的制备中描述的而获得)(40g，154.95mmol)里缓慢添加三乙胺(23.76mL，170.44mmol)。将所得的混合物搅拌20分钟，然后添加二碳酸二叔丁酯(35.5g，162.69mmol)。将冰浴去除，并且在环境温度下将该反应搅拌2小时。将该反应混合物用水(2x 200mL)和饱和盐水(200mL) 依次洗涤。将该有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物。将该固体吸收在MTBE(150mL)中，并且超声处理和打浆2小时。通过过滤将所得的固体收集，用庚烷(200mL)洗涤，并且在真空下干燥以提供呈乳白色固体产物的4-(4-羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(36.0g，84％)。1H NMR(400MHz, DMSO,27℃)1.40(9H,s),1.44(2H,d),1.68(2H,d),2.49-2.59(1H,m),2.76(2H, s),4.03(2H,d),6.63-6.7(2H,m),6.96-7.04(2H,m),9.13(1H,s)。m/z[ES-]M- ＝276
4-(4-(3-氯丙氧基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
向4-(4-羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(9.99g，36.02mmol)在MeCN (200mL)中的搅拌溶液中添加1-溴-3-氯丙烷(14.27mL，144.07mmol)和碳酸钾(19.91g，144.07mmol)。将该反应在80℃下搅拌16小时。将该反应混合物用水(125mL)稀释，并且用DCM(200mL)萃取。将该有机层经 MgSO4干燥，过滤和蒸发以提供呈无色油状的4-(4-(3-氯丙氧基)苯基)哌啶-1- 甲酸叔丁酯(12.75g，100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)1.48(9H,s), 1.54-1.65(2H,m),1.79(2H,d),2.20(2H,d),2.59(1H,tt),2.78(2H,t),3.56(2H, t),4.02-4.13(2H,m),4.23(2H,d),6.8-6.87(2H,d),7.03-7.17(2H,d)。
(R)-4-(4-(3-(2,4-二甲基-3-氧代哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
向(R)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮盐酸盐(7.12g，43.23mmol)、4-(4-(3-氯丙氧基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(12.75g，36.03mmol)和碘化钾(5.98g， 36.03mmol)在DMA(100mL)中的悬浮液中添加DIPEA(28.2mL，162.13 mmol)。将该溶液加热至120℃，保持24小时。将该反应混合物用水(200 mL)稀释，并且用DCM(200mL)萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物。通过快速硅胶色谱将该粗产物纯化，用在EtOAc的10％的 MeOH洗脱。将纯级分蒸干，以提供呈棕色油状物的(R)-4-(4-(3-(2,4-二甲基-3- 氧代哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(15.50g，97％)。1H NMR (400MHz,DMSO,30℃)1.19-1.22(3H,d),1.42(9H,s),1.71(2H,d),1.8-1.9 (2H,m),1.96(2H,s),2.37-2.49(1H,m),2.60(1H,ddt),2.80(5H,d),2.93-3.05 (4H,m),3.2-3.28(2H,m),4.05(2H,dd),6.8-6.9(2H,m),7.12(2H,dd)。m/z ES+ [M+H]+＝446
1(R)-1,3-二甲基-4-(3-(4-(哌啶-4-基)苯氧基)丙基)哌嗪-2-酮的制备
向(R)-4-(4-(3-(2,4-二甲基-3-氧代哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(15.5g，34.78mmol)在二噁烷(20mL)中的悬浮液中添加在二噁烷 (34.8mL，139.14mmol)中的4.0M的氯化氢。将该溶液搅拌至20℃，保持2 小时。将该反应混合物蒸发以提供粗产物。将该粗产物通过离子交换色谱，使用SCX柱进行纯化。将所希望的产物使用7M NH3/MeOH从该柱中洗脱，并且将纯级分蒸干，以提供呈棕色油状物的(R)-1,3-二甲基-4-(3-(4-(哌啶-4-基)苯氧基)丙基)哌嗪-2-酮(10.50g，87％)。1H NMR(400MHz,DMSO,30℃)1.21 (3H,d),1.73-1.93(6H,m),2.4-2.46(1H,m),2.68-2.78(2H,m),2.80(3H,s), 2.92-3.04(4H,m),3.18(1H,d),3.22-3.27(2H,m),3.35(2H,s),3.98(2H,t),6.89 (2H,d),7.13(2H,d),8.79(1H,bs)。m/z ES+[M+H]+＝346
实例4：1-((3R,5S)-4-(3-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)丙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮的制备
在氮气中，向在脱气的DCM(20mL)中的4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并 [4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯酚(如在实例1、起始材料的制备中描述的而获得)(0.95g，2.92mmol)、1-((3R,5S)-4-(3-羟丙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮(0.751g，3.50mmol)和(E)-二氮烯-1,2-二基双(哌啶-1-基甲酮)(1.473g， 5.84mmol)里逐滴添加三丁基膦(1.441mL，5.84mmol)。将所得的混合物搅拌90分钟，然后过滤。将该粗产物溶液通过离子交换色谱法，使用SCX柱进行纯化。将所希望的产物使用1M的NH3/MeOH从该柱中洗脱，并且蒸干以给出一种浅棕色的胶质。通过快速硅胶色谱(在EtOAc中0至10％7M NH3/MeOH的洗脱梯度)进一步的纯化。将纯级分蒸干，以提供呈白色泡沫的1-((3R,5S)-4-(3-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)丙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮(0.868g，57.0％)。1H NMR(400MHz, DMSO,100℃)1.04(6H,d),1.69(2H,qd),1.76-1.84(2H,m),1.88-1.94(2H,m), 1.96(3H,s),2.51-2.55(2H,m),2.56-2.7(2H,m),2.74-2.82(3H,m),3.06(2H, td),3.81(2H,br s),3.98(2H,t),4.21(3H,s),4.27(2H,d),6.83-6.87(2H,m),7.13 -7.18(3H,m),7.74(1H,d)。m/z：ES+[M+H]+522
1-((3R,5S)-4-(3-羟丙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮
作为起始材料，制备如下：
1-((3R,5S)-4-(3-羟丙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮的制备
向在2-甲基四氢呋喃(40mL)中的1-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮 (如在实例2、起始材料的制备中描述的而获得)(6.51g，41.67mmol)和碳酸钾(14.40g，104.18mmol)里添加3-溴丙烷-1-醇(6.41mL，70.84mmol)。将所得的混合物在80℃下搅拌18小时，然后过滤并且蒸干。将该粗产物通过快速硅胶色谱(在DCM中的0至6％的7M NH3/MeOH的洗脱梯度)进行纯化。将纯级分蒸干，以提供呈无色油状物的1-((3R,5S)-4-(3-羟丙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮(0.749g，8.39％)。1H NMR(400MHz,DMSO,30℃)0.96-1.03(6H,m),1.39-1.5(2H,m),1.96(3H,s),2.19-2.28(1H,m),2.28-2.36(1H,m), 2.39-2.47(1H,m),2.67-2.77(3H,m),3.36(2H,t),3.60(1H,dt),4.12(1H,dt), 4.36(1H,br s)。

Claims (18)

1.一种具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
其中：
R1是基团
或基团
并且----指的是附接点；
R2是C1-C4烷基；并且
n是2或3。
2.如权利要求1中所述的一种化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是基团
其中---指的是附接点；
R2是C1-C4烷基；并且
n是2或3。
3.如权利要求1中所述的一种化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是基团
其中----指的是附接点；
R2是C1-C4烷基；并且
n是2或3。
4.如权利要求1中所述的一种化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是基团
其中----指的是附接点；
R2是C1-C4烷基；并且
n是2。
5.如权利要求1中所述的一种化合物或其药学上可接受的盐，该化合物是选自：
4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮；
1-(4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮；
4-(3-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)丙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮；和
1-(4-(3-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)丙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮。
6.如权利要求1中所述的一种化合物或其药学上可接受的盐，该化合物是选自：
(R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮；
1-((3S,5R)-4-(2-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮；
(R)-4-(3-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)丙基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮；和
1-((3R,5S)-4-(3-(4-(1-(3-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)丙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮。
7.如权利要求6中所述的一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为化合物A：
8.如权利要求7中所述的一种化合物，其为化合物A。
9.如权利要求8中所述的一种化合物，其处于结晶型式且具有基本上如图A中所示的、并且使用CuKα辐射测定的XRPD。
10.如权利要求8中所述的一种化合物，其处于结晶型式且具有使用CuKα辐射测定的具有处于2-θ＝20.9°、16.7°、20.2°、21.2°、27.4°、18.0°、16.8°、23.6°、15.1°和15.5°正或负0.2°2-θ的特定峰的XRPD图。
11.根据权利要求7所述的化合物A和共形成物分子6-羟基-2-萘甲酸的一种共晶体，其中所述化合物A:6-羟基-2-萘甲酸的摩尔比为1:1，且所述共晶体具有使用CuKα辐射测定的具有处于2-θ＝19.4°、12.5°、12.8°、18.1°、24.2°、23.4°、14.0°、18.6°、17.0°和17.9°正或负0.2°2-θ的特定峰的XRPD图。
12.根据权利要求7所述的化合物A和共形成物分子6-羟基-2-萘甲酸的一种共晶体，其中所述化合物A:6-羟基-2-萘甲酸的摩尔比为1:1，且所述共晶体的具有使用CuKα辐射测定的具有处于2-θ＝15.2°、6.1°、16.8°、12.2°、26.1°、28.4°、18.3°、3.1°和20.7°正或负0.2°2-θ的特定峰的XRPD图。
13.根据权利要求7所述的化合物A和共形成物分子6-羟基-2-萘甲酸的一种共晶体，其中所述化合物A:6-羟基-2-萘甲酸的摩尔比为1:1，且所述共晶体的具有使用CuKα辐射测定的具有处于2-θ＝8.2°、24.8°、18.9°、29.0°、14.8°、15.5°和16.3°正或负0.2°2-θ的特定峰的XRPD图。
14.根据权利要求1至10中任一项所述的一种化合物或其药学上可接受的盐，或如权利要求11至13中任一项所述的共晶体在制备用于在预防或治疗温血动物的癌症中使用的药物中的用途。
15.根据权利要求1至10中任一项所述的一种化合物或其药学上可接受的盐，或如权利要求11至13中任一项所述的共晶体在制备用于在预防或治疗人类的癌症中使用的药物中的用途。
16.根据权利要求1至10中任一项所述的一种化合物或其药学上可接受的盐，或如权利要求11至13中任一项所述的共晶体在制备用于在治疗温血动物的下列癌症中使用的药物中的用途：卵巢癌、急性髓性白血病和混合谱系白血病、多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、去势难治性前列腺癌、非小细胞性肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、恶性胶质瘤、以及成神经细胞瘤。
17.根据权利要求1至10中任一项所述的一种化合物或其药学上可接受的盐，或如权利要求11至13中任一项所述的共晶体在制备用于在治疗人类的下列癌症中使用的药物中的用途：卵巢癌、急性髓性白血病和混合谱系白血病、多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、去势难治性前列腺癌、非小细胞性肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、恶性胶质瘤、以及成神经细胞瘤。
18.一种药物组合物，包括如权利要求1至10中任一项所述的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或如在权利要求11至13中任一项所述的共晶体，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
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