JP2012517462A - トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン誘導体および前立腺癌のためのそれらの使用 - Google Patents
トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン誘導体および前立腺癌のためのそれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012517462A JP2012517462A JP2011549665A JP2011549665A JP2012517462A JP 2012517462 A JP2012517462 A JP 2012517462A JP 2011549665 A JP2011549665 A JP 2011549665A JP 2011549665 A JP2011549665 A JP 2011549665A JP 2012517462 A JP2012517462 A JP 2012517462A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- trifluoromethyl
- triazolo
- dihydro
- pyridazine
- piperidin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Description
kは、0、1または2であり;
nおよびpは、独立して、1または2であり;
Yは、N、C、CHまたはCOHであり;
Yが、N、CHまたはCOHである場合、
YがCであり、L1が直接結合であり、そしてJが、インドリルまたはピロロピリジニルである場合、
L1は、直接結合、−(CR3R4)t−、−(CR3R4)v−O−(CR3R4)v−、−N(R5)−(CH2)q−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−であり;
R3およびR4は、各々の場合に同じにまたは異なって、水素またはメチルであり;
R5は、水素またはメチルであり;
qは、各々の場合に同じにまたは異なって、0、1、2、3または4であり;
tは、1、2または3であり;
vは、各々の場合に同じにまたは異なって、0、1または2であり;
Jは、
- アリール;
- C3−6シクロアルキル;
- 単環式4員、5員、6員または7員複素環式環であって、O、NまたはSより独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含むもの;
- 5員または6員単環式ヘテロアリール環であって、O、NまたはSより独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含むもの;または
- 9員または10員二環式ヘテロアリール環系であって、O、NまたはSより独立して選択される1個、2個、3個、4個または5個のヘテロ原子を含むものであり;
L2は、直接結合、−(CR3R4)t−、−C(O)N(R5)−(CH2)q−、−C(O)N(R5)−(CH2)q−S(O)2−、−NR5C(O)−(CH2)q−、−C(O)−(CH2)q−、−O−(CR9R10)q−、−O−(CR3R4)q−NR5−(CH2)q−、−O−(CR3R4)q−C(O)NR5−(CH2)q−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−であり;
R9およびR10は、各々の場合に同じにまたは異なって、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはメトキシメチルであり;
R2は、
- ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボキシ、C1−6アルコキシ、シアノ、オキソ、フルオロC1−6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、N−C1−4アルキルアミノまたはN,N−ジ−C1−4アルキルアミノ;
- アリールであって、アリール環が、R6より選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいもの;
- 単環式4員、5員、6員または7員複素環式環であって、O、NまたはSより独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含み、そしてR6より選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよい複素環式環;
- 単環式5員または6員ヘテロアリール環であって、O、NまたはSより独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含み、そしてR6より選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいヘテロアリール環;または
- 9員または10員二環式ヘテロアリール環系であって、O、NまたはSより独立して選択される1個、2個、3個、4個または5個のヘテロ原子を含み、そしてここにおいて、複素環式環が、R6より選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいものであり;
R6は、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C2−6アルカノイル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、カルボキシ、シアノ、オキソ、フルオロC1−6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルスルファニル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、オキセタン−3−イルカルボニル、N−C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ−C1−4アルキルアミノまたは−C(O)NR7R8であり、ここにおいて、R7およびR8は、独立して、水素またはメチルであり;そして
rは、0、1、2または3である]
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
kは、0、1または2であり;
nおよびpは、独立して、1または2であり;
Yは、N、C、CHまたはCOHであり;
Yが、N、CHまたはCOHである場合、
YがCであり、L1が直接結合であり、そしてJがインドリルである場合、
L1は、直接結合、−(CR3R4)t−、−(CR3R4)v−O−(CR3R4)v−、−N(R5)−(CH2)q−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−であり;
R3およびR4は、各々の場合に同じにまたは異なって、水素またはメチルであり;
R5は、水素またはメチルであり;
qは、各々の場合に同じにまたは異なって、0、1、2または3であり;
tは、1、2または3であり;
vは、各々の場合に同じにまたは異なって、0、1または2であり;
Jは、
- アリール;
- C3−6シクロアルキル;
- 単環式4員、5員、6員または7員複素環式環であって、O、NまたはSより独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含むもの;
- 5員または6員単環式ヘテロアリール環であって、O、NまたはSより独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含むもの;または
- 9員または10員二環式ヘテロアリール環系であって、O、NまたはSより独立して選択される1個、2個、3個、4個または5個のヘテロ原子を含むものであり;
L2は、直接結合、−(CR3R4)t−、−C(O)N(R5)−(CH2)q−、−C(O)N(R5)−(CH2)q−S(O)2−、−NR5C(O)−(CH2)q−、−C(O)−(CH2)q−、−O−(CH2)q−、−O−(CR3R4)q−NR5−(CH2)q−、−O−(CR3R4)q−C(O)NR5−(CH2)q−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−であり;
R2は、
- ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボキシ、C1−6アルコキシ、シアノ、オキソ、フルオロC1−6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、N−C1−4アルキルアミノまたはN,N−ジ−C1−4アルキルアミノ;
- アリールであって、アリール環が、R6より選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいもの;
- 単環式4員、5員、6員または7員複素環式環であって、O、NまたはSより独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含み、そしてR6より選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよい複素環式環;
- 単環式5員または6員ヘテロアリール環であって、O、NまたはSより独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含み、そしてR6より選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいヘテロアリール環;または
- 9員または10員二環式ヘテロアリール環系であって、O、NまたはSより独立して選択される1個、2個、3個、4個または5個のヘテロ原子を含み、そしてここにおいて、複素環式環が、R6より選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいものであり;
R6は、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C2−6アルカノイル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、カルボキシ、シアノ、オキソ、フルオロC1−6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルスルファニル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、N−C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ−C1−4アルキルアミノまたは−C(O)NR7R8であり、ここにおいて、R7およびR8は、独立して、水素またはメチルであり;そして
rは、0、1、2または3である]
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
(2)R1は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはクロロ(ジフルオロ)メチルである;
(3)R1は、ジフルオロメチルである;
(4)R1は、トリフルオロメチルである;
(5)R1は、クロロ(ジフルオロ)メチルである;
(6)Yは、N、CHまたはCOHである;
(7)Yは、C、CHまたはCOHである;
(8)Yは、CHまたはCOHである;
(9)Yは、Cである;
(10)Yは、Nである;
(11)Yは、CHである;
(12)Yは、COHである;
(13)kは、0である;
(14)kは、1である;
(15)kは、2である;
(16)nおよびpは、双方とも2である;
(17)nは、1であり、そしてpは2である;
(18)nおよびpは、双方とも1である;
(19)L1は、直接結合または−(CR3R4)t−である;
(20)L1は、直接結合、−CH2−、−CH(CH3)−である;
(21)L1は、直接結合である;
(22)L1は、−CH2−である;
(23)Jは、フェニル、ピリジニル、インドリルまたはピロロピリジニルである;
(24)Jは、フェニルである;
(25)Jは、インドリルである;
(26)Jは、インドール−3−イルである;
(27)Jは、ピリジニルである;
(28)Jは、ピリジン−3−イルである;
(29)Jは、ピロロピリジニルである;
(30)Jは、ピロロピリジン−3−イルである;
(31)Jは、フェニルであり、そしてL2は、結合L1に相対してフェニル環のパラ位に結合している;
(32)L2は、直接結合である;
(33)L2は、直接結合、−O−(CR9R10)q−または−O−(CR3R4)q−C(O)NR5−(CH2)q−である;
(34)L2は、直接結合である;
(35)L2は、−O−(CR9R10)q−である;
(36)L2は、−O−(CH2)q−である;
(37)L2は、−O−CH2−CH2−である;
(38)L2は、−O−CH2−CH2−CH2−である;
(39)L2は、−O−(CR3R4)q−C(O)NR5−(CH2)q−である;
(40)qは、0、1、2または3である;
(41)qは、3である;
(42)qは、2である;
(43)qは、1である;
(44)qは、0である;
(45)R3およびR4は、双方とも水素である;
(46)R5は、水素である;
(47)R5は、メチルである;
(48)R2は、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボキシ、C1−6アルコキシ、シアノ、オキソ、フルオロC1−6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、N−C1−4アルキルアミノまたはN,N−ジ−C1−4アルキルアミノである;
(49)R2は、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノ、フルオロC1−6アルキルまたはヒドロキシである;
(50)R2は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノまたはヒドロキシである;
(51)R2は、フルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはシアノである;
(52)R2は、メチル、ヒドロキシ、メトキシまたはトリフルオロメチルである;
(53)R2は、単環式4員、5員、6員または7員複素環式環であって、O、NまたはSより独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含み、そしてR6より選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよい複素環式環である;
(54)R2は、単環式6員複素環式環であって、O、NまたはSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含み、そしてR6より選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよい複素環式環である;
(55)R2は、ピペリジニルまたはピペラジニルであって、R6より選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいものである;
(56)R2は、ピペリジニルであって、R6より選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいものである;
(57)R2は、ピペラジニルであって、R6より選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいものである;
(58)R2は、単環式5員または6員ヘテロアリール環であって、O、NまたはSより独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含み、そしてR6より選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいヘテロアリール環である;
(59)R2は、単環式5員ヘテロアリール環であって、O、NまたはSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含み、そしてR6より選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいヘテロアリール環である;
(60)R2は、ピラゾリルまたはイミダゾリルであって、R6より選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいものである;
(61)rは、0、1または2である;
(62)rは、0または1である;
(63)rは、0である;
(64)rは、1である;
(65)rは、2である;
(66)rは、3である;
(67)R6は、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルカノイル、フルオロC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニルまたはオキソである;
(68)R6は、メチル、エチル、シクロプロピル、アセチル、ペンタノイル、シクロプロピルカルボニル、メチルスルホニル、トリフルオロメチルまたはオキソである;
(69)R6は、メチルである;
(70)R6は、アセチルである;
(71)R6は、オキセタン−3−イルカルボニルである;
(72)R9およびR10は、各々の場合に同じにまたは異なって、水素またはメチルである;
(73)R9およびR10は、双方とも水素である。
6−[4−(4−フルオロベンジル)ピペラジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−[4−(1H−インドール−3−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−[4−(1H−インドール−3−イル)ピペリジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−(4−{4−[3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−(4−{4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−[4−(3−フルオロベンジル)ピペラジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−[4−(3−クロロベンジル)ピペラジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
3−(トリフルオロメチル)−6−{4−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン−1−イル}−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−[4−(2,3−ジフルオロベンジル)ピペラジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−{4−[2−(ジフルオロメチル)−5−フルオロベンジル]ピペラジン−1−イル}−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−[4−(1H−インドール−3−イルメチル)ピペラジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−{4−[(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
3−({4−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペラジン−1−イル}メチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
4−(4−フルオロフェニル)−1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−オール;
6−(4−{4−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)エトキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−(4−{4−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)エトキシ]フェニル}ピペラジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−2−(4−{1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)アセトアミド;
N,N−ジメチル−2−(4−{1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)アセトアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−2−(4−{1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)アセトアミド;
N−ブチル−N−メチル−2−(4−{1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)アセトアミド;
N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−4−(4−{1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)ブタンアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−4−(4−{1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)ブタンアミド;
6−(4−{4−[2−(4−ペンタノイルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−[4−(4−{2−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]エトキシ}フェニル)ピペリジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−(4−{4−[3−(4−ペンタノイルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−[4−(4−{3−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピペリジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−(4−{4−[3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}ピペラジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−(4−{4−[3−(4−ペンタノイルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}ピペラジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−[4−(4−{3−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピペラジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−(4−{4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペラジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−(4−{4−[2−(4−ペンタノイルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペラジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−[4−(4−{2−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]エトキシ}フェニル)ピペラジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−{4−[4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェニル]ピペリジン−1−イル}−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
4−{4−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)エトキシ]フェニル}−1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−オール;
1−メチル−4−[2−(4−{1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)エチル]ピペラジン−2−オン;
6−(4−{4−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペラジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−(4−{4−[2−(2−エチル−1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペラジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
3−(トリフルオロメチル)−6−[4−(4−{2−[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]エトキシ}フェニル)ピペラジン−1−イル]−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−(4−{4−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−(4−{4−[2−(2−エチル−1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−(4−{4−[2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
3−(トリフルオロメチル)−6−[4−(4−{2−[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]エトキシ}フェニル)ピペリジン−1−イル]−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
4−{4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−オール;
1−エチル−4−[2−(4−{1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)エチル]ピペラジン−2−オン;
1−シクロプロピル−4−[2−(4−{1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)エチル]ピペラジン−2−オン;
6−(4−{4−[2−(4−アセチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
(3R)−1,3−ジメチル−4−[2−(4−{1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)エチル]ピペラジン−2−オン;
(3S)−1,3−ジメチル−4−[2−(4−{1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)エチル]ピペラジン−2−オン;
6−[4−(4−{2−[(3R)−4−アセチル−3−メチルピペラジン−1−イル]エトキシ}フェニル)ピペリジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−[4−(4−{2−[(3S)−4−アセチル−3−メチルピペラジン−1−イル]エトキシ}フェニル)ピペリジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
(R)−6−(4−{4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
(S)−6−(4−{4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
(S)−1−メチル−4−[1−メチル−2−(4−{1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)エチル]ピペラジン−2−オン;
(R)1−メチル−4−[1−メチル−2−(4−{1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)エチル]ピペラジン−2−オン;
およびそれらの薬学的に許容しうる塩が含まれるが、これに制限されるわけではない。
アンモニウム塩、またはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミンなどの有機塩基との塩である。
(b)Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
(c)A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Pro-drugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
(d)H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
(e)H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);
(f)N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984);
(g)T. Higuchi and V. Stella, “Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”, A.C.S. Symposium Series, Volume 14;および
(h)E. Roche (editor), “Bioreversible Carriers in Drug Design”, Pergamon Press, 1987。
式(I)の化合物の特定の合成方法を、本発明のもう一つの特徴として提供する。したがって、本発明のもう一つの側面により、式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、次の方法(a)、(b)、(c)、(d)、(e)または(f):
(a)式(I)中のYが、N、CHまたはCOHである場合、式(II)
(b)式(I)中のYが、CHであり、そしてL1が直接結合である場合、式(III)
(c)式(I)中のYが、Nであり、そしてL1が−(CH2)t−である場合、式(IV)の化合物と式(V)の化合物との反応;
(d)式(I)中のYが、Cであり、
(e)R2が、単環式4員、5員、6員または7員複素環式環であって、1個のN原子を含み、そして場合により、O、NまたはSより独立して選択される1個または2個の追加のヘテロ原子を含み、そしてR6より選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよい複素環式環であり、L2が、直接結合、−(CR3R4)t−、−C(O)N(R5)−(CH2)q−、−NR5C(O)−(CH2)q−、−C(O)−(CH2)q−、−O−(CR9R10)q−、−O−(CR3R4)q−NR5−(CH2)q−または−O−(CR3R4)q−C(O)NR5−(CH2)q−であり、そしてqが、2、3または4である場合、式(XVIII)
(f)R2が、単環式4員、5員、6員または7員複素環式環であって、1個のN原子を含み、そして場合により、O、NまたはSより独立して選択される1個または2個の追加のヘテロ原子を含み、そしてR6より選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよい複素環式環であり、
L2が、−O−(CR9R10)q−であり;そして
qが、2、3または4であり;ここにおいて、
−CR9R10−の最終存在が、−CHR9a−であり;そしてここにおいて、
R9aが、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはメトキシメチルである場合、式(XIX)
を含み、ここにおいて、特に断らない限り、可変部は、式(I)の化合物について本明細書中に定義の通りであり;そしてその後、必要ならば、
(i)式(I)の化合物を、式(I)の別の化合物へ変換し;
(ii)保護基を全て除去し;
(iii)ラセミ混合物を別々の鏡像異性体へ分離し;
(iv)その薬学的に許容しうる塩を製造し;および/または
(v)その結晶形を製造する方法を提供する。
(i)式(II)の化合物を式(II)の別の化合物へ変換し;
(ii)保護基を全て除去し、および/または
(iii)ラセミ混合物を別々の鏡像異性体へ分離することによって製造することができる。
にしたがって製造することができる。
にしたがって製造することができる。
アンドロゲン受容体(AR)数を減少させる化合物の能力を、細胞に基づく免疫蛍光検定において、LNCaP前立腺上皮細胞系を用いて評価した。
この免疫蛍光終点検定は、LNCaP前立腺癌細胞系(American Type Culture Collection(ATCC)より入手したLNCaPクローンFGC(CRL−1740))におけるARの測定レベルをダウンレギュレーションする且つ減少させる試験化合物の能力を測定する。
単離されたアンドロゲン受容体リガンド結合ドメイン(AR−LBD)に結合する化合物の能力を、競合検定において、蛍光偏光(Fluorescence Polarisation)(FP)検出終点を用いて評価した。
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。その組成物は、経口投与用に、例えば、錠剤またはカプセル剤として;(静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含めた)非経口注射用に、滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョンとして;局所投与用に、軟膏剤またはクリーム剤として;または直腸投与用に坐剤として適する形であってよい。例えば、前臨床 in vivo 静脈内投与に適する組成物は、精製水中の20/20/60DMA/PEG400/HP−β−CD(ジメチル/アセトアミド/ポリエチレングリコール400/ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン)(20%w/v)中に、96.23μmol/mLに相当する50mg/mLまでの濃度で溶液として製剤化された6−(4−{4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンを含む。或いは、経口投与に適する組成物は、精製水中の20%w/vSBE−β−CD(スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン)中に、0.19〜53.89μmol/mLに相当する0.1〜28mg/mLの範囲内の親化合物濃度でpH4に調整された溶液として製剤化された6−(4−{4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンを含む。
の処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
(ii)細胞分裂抑制薬であって、抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、フルヴェストラント(fulvestrant)、トレミフェン(toremifene)、ラロキシフェン(raloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)およびヨードキシフェン(iodoxyfene));LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン(leuprorelin)およびブセレリン(buserelin));プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール);アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール(anastrozole)、レトロゾール(letrozole)、ボラゾール(vorazole)およびエクセメスタン(exemestane)として);およびフィナステリドなどの5α−レダクターゼの阻害剤、および17−α−ヒドロキシラーゼ酵素を阻害するものなどのアンドロゲン合成阻害剤(例えば、アビラテロン(abiraterone))などのもの;
(iii)抗浸潤薬[例えば、4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン(AZD0530;国際特許出願WO01/94341号)、N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−2−{6−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ}チアゾール−5−カルボキサミド(ダサチニブ(dasatinib)、BMS−354825;J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661)およびボスチニブ(bosutinib)(SKI−606)のようなc−Srcキナーゼファミリー阻害剤;およびマリマスタト(marimastat)のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤または Heparanase への抗体];
(iv)増殖因子機能の阻害剤:例えば、このような阻害剤には、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体(例えば、抗erbB2抗体トラスツズマブ(trastuzumab)[HerceptinTM]、抗EGFR抗体パニツムマブ(panitumumab)、抗erbB1抗体セツキシマブ(cetuximab)[Erbitux,C225]、および Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29 に開示されたいずれかの増殖因子または増殖因子受容体抗体)が含まれる;このような阻害には、更に、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ(gefitinib),ZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ(erlotinib),OSI−774)および6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)−キナゾリン−4−アミン(CI1033)などのEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブ(lapatinib)などのerbB2チロシンキナーゼ阻害剤);肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤;インスリン増殖因子ファミリーの阻害剤;イマチニブ(imatinib)および/またはニロチニブ(nilotinib)(AMN107)などの血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤;セリン/トレオニンキナーゼの阻害剤(例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのRas/Rafシグナリング阻害剤、例えば、ソラフェニブ(sorafenib)(BAY43−9006)、チピファルニブ(tipifarnib)(R115777)およびロナファルニブ(lonafarnib)(SCH66336));MEKおよび/またはAktキナーゼによる細胞シグナリングの阻害剤、c−kit阻害剤、ablキナーゼ阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、Plt3キナーゼ阻害剤、CSF−1Rキナーゼ阻害剤、IGF受容体(インスリン様増殖因子)キナーゼ阻害剤;オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、AZD1152、PH739358、VX−680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX−528およびAX39459)、およびCDK2および/またはCDK4阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤が含まれる;
(v)抗血管新生薬であって、血管内皮増殖因子の作用を阻害するものなど[例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベヴァシズマブ(bevacizumab)(AvastinTM)、そして例えば、VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤であって、バンデタニブ(vandetanib)(ZD6474)、ヴァタラニブ(vatalanib)(PTK787)、スニチニブ(sunitinib)(SU11248)、アキシチニブ(axitinib)(AG−013736)、パゾパニブ(pazopanib)(GW786034)および4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171;WO00/47212号中の実施例240)などのもの;および
国際特許出願WO97/22596号、WO97/30035号、WO97/32856号およびWO98/13354号に開示されたものなどの化合物;および他の機構によって働く化合物(例えば、リノマイド(linomide)、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、およびアンギオスタチン(angiostatin)];
(vi)血管損傷薬であって、Combretastatin A4、および国際特許出願WO99/02166号、WO00/40529号、WO00/41669号、WO01/92224号、WO02/04434号およびWO02/08213号に開示された化合物などのもの;
(vii)エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えば、ジボテンタン(zibotentan)(ZD4054)またはアトラセンタン(atrasentan);
(viii)アンチセンス療法、例えば、抗rasアンチセンスであるISIS2503などの、上に挙げられた標的に向けられているもの;
(ix)遺伝子治療アプローチであって、異常p53または異常BRCA1またはBRCA2などの異常遺伝子を置き換えるアプローチ;シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いたものなどのGDEPT(遺伝子に支配される酵素プロドラッグ療法(gene-directed enzyme pro-drug therapy))アプローチ;および多剤耐性遺伝子治療などの、化学療法または放射線療法への患者耐性を増加させるアプローチを含めたもの;および
(x)免疫療法アプローチであって、インターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクションなどの、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させる ex-vivo および in-vivo アプローチ;T細胞アネルギーを減少させるアプローチ;サイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞などのトランスフェクションされた免疫細胞を用いたアプローチ;サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いたアプローチ;および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチを含めたもの。
- アンドロゲン合成阻害剤(例えば、アビラテロン);
- エンドセリン受容体アンタゴニスト(例えば、ジボテンタン(ZD4054)またはアトラセンタン);または
- LHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)
を含む組み合わせを提供する。
- アンドロゲン合成阻害剤(例えば、アビラテロン);
- エンドセリン受容体アンタゴニスト(例えば、ジボテンタン(ZD4054)またはアトラセンタン);または
- LHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)
との組み合わせで提供する。
- アンドロゲン合成阻害剤(例えば、アビラテロン);
- エンドセリン受容体アンタゴニスト(例えば、ジボテンタン(ZD4054)またはアトラセンタン);または
- LHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)
との組み合わせで、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
- アンドロゲン合成阻害剤(例えば、アビラテロン);
- エンドセリン受容体アンタゴニスト(例えば、ジボテンタン(ZD4054)またはアトラセンタン);または
- LHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)
との組み合わせで、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
- アンドロゲン合成阻害剤(例えば、アビラテロン);
- エンドセリン受容体アンタゴニスト(例えば、ジボテンタン(ZD4054)またはアトラセンタン);または
- LHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)
との組み合わせでの使用を提供する。
- アンドロゲン合成阻害剤(例えば、アビラテロン);
- エンドセリン受容体アンタゴニスト(例えば、ジボテンタン(ZD4054)またはアトラセンタン);または
- LHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)
との組み合わせで提供する。
- アンドロゲン合成阻害剤(例えば、アビラテロン);
- エンドセリン受容体アンタゴニスト(例えば、ジボテンタン(ZD4054)またはアトラセンタン);または
- LHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)
との組み合わせで投与することを含む方法を提供する。
- アンドロゲン合成阻害剤(例えば、アビラテロン);
- エンドセリン受容体アンタゴニスト(例えば、ジボテンタン(ZD4054)またはアトラセンタン);または
- LHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)
との組み合わせで含むキットを提供する。
(a)第一単位剤形での、本明細書中の前に定義の式Iの化合物、例えば、6−(4−{4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンまたはその薬学的に許容しうる塩;
(b)第二単位剤形での、アンドロゲン合成阻害剤(例えば、アビラテロン)、エンドセリン受容体アンタゴニスト(例えば、ジボテンタン(ZD4054)またはアトラセンタン)、またはLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン);および
(c)それら第一および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
(i)温度は、摂氏度(℃)で与えられている;特に断らない限り、操作は、室温で、すなわち、18〜25℃の範囲内の温度で行った;
(ii)有機溶液は、無水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた;溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧下(600〜4000パスカル;4.5〜30mmHg)において60℃までの浴温度で行った;
(iii)クロマトグラフィーは、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを意味する;薄層クロマトグラフィー(TLC)を、シリカゲルプレート上で行った;
(iv)概して、反応経過は、TLCおよび/または分析用LC−MSで追跡したが、与えられている場合の反応時間は、単に例示のためである。
(vi)収率は、単に例示のために与えられていて、必ずしも、高度な方法開発によって得ることができるものではない;製造は、より多くの材料が必要とされる場合に繰り返した;
(vii)与えられている場合のNMRデータは、特に断らない限り、溶媒としてペルジュウテリオジメチルスルホキシド(DMSO−d6)を用いて400MHzで決定される、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に相対する百万分率(ppm)で与えられる、主な診断用プロトンのδ値の形である;次の略語を用いた:s,一重線;d,二重線;t,三重線;q,四重線;m,多重線;bs,幅広一重線;
(viii)化学記号は、それの通常の意味を有する;SI単位および記号を用いている;
(ix)質量スペクトル(MS)およびLC−MSデータは、LC−MSシステムで作成したが、その場合、HPLC成分は、概して、Agilent 1100か、Waters Alliance HT(2790&2795)装置かまたはHP1100ポンプおよび Diode Array を、CTCオートサンプラーと一緒にを含み、そしてPhenomenex Gemini C18 5μm、50x2mmカラム(または類似のもの)において、酸性溶離剤(例えば、50:50の水:アセトニトリル(v/v)混合物中の1%ギ酸を5%含む0〜95%の水/アセトニトリルの勾配を用いる)かまたは塩基性溶離剤(例えば、アセトニトリル中の0.1%の880アンモニア混合物を5%含む0〜95%の水/アセトニトリルの勾配を用いる)で溶離して行った;そしてMS成分は、概して、適当な質量範囲にわたって走査する Waters ZQ質量分析計を含んだ。エレクトロスプレー(ESI)正・負ベースピーク強さのクロマトグラムおよび220〜300nmのUV全吸収クロマトグラムを作成し、m/zの値を与えている;概して、親質量を示すイオンのみを報告し、そして特に断らない限り、引用されている値は、正イオンモードについて(M+H)+および負イオンモードについて(M−H)−である。実施例5.5〜5.9において、LC−MSのHPLC成分は、Kromasil C18カラム(150mmx4.6mm,5μm)または Zorbax SB−aqua カラム(150mmx4.6mm,3.5μm)において、酢酸アンモニウムで緩衝化された適当な水性メタノールおよびアセトニトリル勾配で溶離して、UV(230nmおよび254nm)で且つ+veおよび−veマルチモードイオン化(ES(エレクトロスプレーイオン化)およびAPCI(大気圧化学イオン化))を用いて行った;
(x)特に断らない限り、不斉置換炭素および/または硫黄原子を含有する化合物は、分割しなかった;
(xi)マイクロ波反応はいずれも、Biotage Optimizer EXPかまたはCEM Explorer マイクロ波中で行った;
(xii)分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)は、Gilson 計測器で、次の条件を用いて行った。
溶媒A:1%水酸化アンモニウムを含む水;
溶媒B:アセトニトリル;
流速:28ml/分または61ml/分;
勾配:各々の化合物に合わせて作成−概して、7〜10分長さ;
波長:254nm;
(xiii)強陽イオン交換(SCX)クロマトグラフィーは、プレパックカートリッジ(例えば、International Sorbent Technology によって供給されるISOLUTE SCX−2プロピルスルホン酸基剤カートリッジ)で、塩基性溶離剤(例えば、メタノール中の2Mアンモニア)を用いて行った;
(xiv)X線粉末回折スペクトルは、結晶質の試料を、Bruker ケイ素単結晶(SSC)ウェファーマウント上に取り付け、その試料を、顕微鏡スライドによって薄層中に広げることによって決定した。試料を、30回転/分で回転させて(計数統計量を向上させ)、そして40kVおよび40mAにおいて1.5406Åの波長で操作される銅ロングファインフォーカス管球によって生じるX線を照射した。平行X線源を、V20で設定された自動可変発散スリットを介して通過させ、そして反射した放射線を、5.89mm散乱防止スリットおよび9.55mm検出器スリットによって方向付けた。試料を、θ−θモードにおいて2°〜40°2θの範囲にわたって、0.00570°2θ増加分につき(連続走査モード)0.03秒間暴露した。運転時間は、3分36秒であった。計測器には、Position 感受性検出器(Lynxeye)を装備した。対照およびデータ捕捉は、Diffract+ソフトウェアで操作する Dell Optiplex 686NT4.0 Workstation によった。実施例5.5〜5.9について、X線粉末回折スペクトルは、結晶質の試料を、Panalytical ステンレス鋼製ホルダー上に取り付けることによって決定した。その試料を、120回転/分で回転させて(計数統計量を向上させ)、そして40kVおよび30mAにおいて1.5406Åの波長で操作される銅ロングファインフォーカス管球によって生じるX線を照射した。その源からのX線を、0.02radソーラースリット、固定1°発散スリットおよび2°散乱防止スリットを介して通過させた。PIXcel検出器は、X線が、NiKβフィルター、0.04radソーラースリットおよび8mm第二散乱防止スリットを介して通過した後の回折したX線を検出した。試料を、θ−θモードにおいて5°〜40°2θの範囲内で、0.01°2θのステップサイズおよび0.1°2θ/秒の走査速度で走査した。全走査時間は、6分20秒であった。対照およびデータ捕捉は、X’Pert データコレクターにより、そしてX’Pert High Score ソフトウェアを用いて分析した。
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMP Dess-Martin ペリオジナン(1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン)
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
MeOH メタノール
MTBE メチル第三級ブチルエーテル
RT 室温
SCX 強陽イオン交換
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
実施例1
6−[4−(4−フルオロベンジル)ピペラジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンの製造
m/z=383[M+H]+。
ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(8.29g,44.5mmol)およびエタノール(90mL)の混合物を、エタノール(90mL)中のDIPEA(9.16mL,52.6mmol)および6−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]ピリダジン(Monatsh. Chem. (1972) 103(6), 1591-603 に記載のように得られる)(9.0g,40.4mmol)の混合物に加えた。その混合物を、70℃で11時間加熱後、周囲温度に冷却させて、沈殿を生じた。その沈殿を、濾過によって集め、冷却したエタノールで、次に水で洗浄し、真空下で乾燥させて、4−[3−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(13.64g,90.6%)を白色固体として与え、それを、更に精製することなく用いた。
m/z=373(M+H)+。
炭素上10%パラジウム(0.563g,0.53mmol)および4−(3−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(1.97g,5.29mmol)を、MeOH(30mL)中において、水素雰囲気下、大気温度および圧力で3日間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を蒸発させた。残留物を、MeOH(50mL)中に再溶解させ、炭素上5%パラジウム(0.4g,0.09mmol)を加え、その混合物を、水素雰囲気下において50℃および5バール圧力で、完全変換が得られるまで撹拌した。触媒を、濾過によって除去し、MeOHで、次にDCM/MeOHで洗浄し、溶媒を蒸発させて、4−(3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(1.880g,9%)を固体として与えた。
m/z=375[M+H]+。
TFA(5mL)を、DCM(5mL)中の4−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(1.88g,5.02mmol)に加えた。得られた溶液を、周囲温度で30分間撹拌後、SCXカラムに加えた。所望の生成物を、そのカラムから、メタノール中の2Mアンモニアを用いて溶離し、溶媒を蒸発乾固させて、6−(ピペラジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン(1.360g,99%)を固体として生じた。
m/z=275[M+H]+。
6−[4−(1H−インドール−3−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンの製造
m/z=387[M+H]+。
4−ヒドロキシピペリジン(10.91g,107.84mmol)を、DMF(200mL)中の6−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン(20g,89.87mmol)およびDIPEA(23.48mL,134.80mmol)に加えた。得られた溶液を、125℃で2時間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固させ、DCM中に再溶解させ、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜5%MeOHの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、ベージュ色個体を生じ、それを、エーテルと一緒に撹拌後、濾過して、1−[3−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−オール(22.64g,88%)を固体として与えた。
m/z=288[M+H]+。
MeOH(50mL)中の1−[3−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−オール(5g,17.41mmol)および炭素上5%パラジウム(50%wet,0.963g,0.23mmol)を、水素雰囲気下において5バールおよび50℃で16時間撹拌した。その反応は不完全であったので、追加の炭素上5%パラジウム(50%wet,0.963g,0.23mmol)を加え、その混合物を、50℃で更に16時間撹拌した。触媒を、濾過によって除去し、MeOH/DCM混合物で洗浄した。溶媒を蒸発させて、1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−オール(4.93g,98%)を固体として生じた。
m/z=290[M+H]+。
1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン(3.52g,8.30mmol)を、DCM(30mL)中の1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−オール(2.0g,6.91mmol)に加えた。得られた懸濁液を、周囲温度で90分間撹拌した。反応混合物を、DCM(300mL)で希釈し、そして2M NaOH(2x200mL)で洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、DCM中の5〜10%MeOHの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−オン(0.640g,32%)を固体として生じた。
m/z=288[M+H]+。
6−[4−(1H−インドール−3−イル)ピペリジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンの製造
m/z=389[M+H]+。
6−[4−[4−[3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル]ピペリジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンの製造
m/z=534[M+H]+。
THF(300mL)中の4−オキソピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(88.57g,379.70mmol)の溶液を、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M)(418mL,417.67mmol)に、窒素下において−78℃で1時間にわたって滴加した。得られた混合物を、−78℃で90分間撹拌後、THF(600mL)中の1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(142g,398.68mmol)の溶液を、1時間にわたって滴加した。得られた混合物を、−78℃で30分間撹拌後、室温に暖め、16時間撹拌した。反応混合物を、2M NaOH(450mL)で急冷した。層を分離し、そして有機層を、2M NaOH(360mL)で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残留物を、ジエチルエーテル(1500mL)中に再溶解させ、その溶液を、水(500mL)で洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸ベンジル(124g,81%)を油状物として与えた。
炭酸ナトリウム(96g,909.79mmol)を、ジオキサン(1000mL)および水(250mL)の混合物中の4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸ベンジル(123.1g,303.26mmol)および4−ヒドロキシフェニルボロン酸(46.0g,333.59mmol)に加えた。得られた混合物に、窒素を10分間通気した後、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(5.49g,7.58mmol)を加え、反応混合物を、80℃で1時間加熱後、室温に冷却した。反応混合物を、DCM(2L)で希釈し、水(2L)で洗浄した。水性洗液を、DCM(1L)で再抽出後、合わせた有機層を、飽和ブライン(500mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の10〜30%EtOAcの溶離勾配で精製した。所望の生成物を含有する画分を、蒸発乾固させた後、イソヘキサンで研和し、濾過し、乾燥させて、4−(4−ヒドロキシフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸ベンジル(62.3g,66.4%)を固体として与えた。
m/z=310[M+H]+。
DIAD(5.20mL,26.39mmol)を、THF(100mL)中の4−(4−ヒドロキシフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸ベンジル(6.80g,21.99mmol)、4−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(5.91g,24.19mmol)およびトリフェニルホスフィン(6.92g,26.39mmol)に窒素下で滴加した。得られた溶液を、周囲温度で3時間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固させた後、残留物を、エーテル(50mL)中に溶解させ、周囲温度で10分間撹拌した。得られた沈殿を、濾過によって除去した。濾液を、水(50mL)および飽和ブライン(50mL)で洗浄後、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、DCM(50mL)中に溶解させ、その溶液を、2M NaOH(50mL)で、次に飽和ブライン(50mL)で洗浄後、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の30〜70%酢酸エチルの溶離勾配で精製した。画分を蒸発させてガムとし、それを、MeOH(150mL)中に溶解させ、そして炭素上5%パラジウム(50%wet,1.907g,0.45mmol)と一緒に、水素雰囲気下において5バールおよび25℃で16時間撹拌した。触媒を、濾過によって除去し、MeOHで洗浄し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を生じた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜10%のメタノール中2Mアンモニアの溶離勾配で精製した。所望の生成物を含有する画分を、蒸発乾固させて、4−[3−[4−(ピペリジン−4−イル)フェノキシ]プロピル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(4.95g,56%)を固体として生じた。
m/z=404[M+H]+。
DIPEA(2.417mL,13.88mmol)を、DMF(30mL)中の6−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン(Monatsh. Chem. 1972, 103, 1591 に記載のように得られる)(2.059g,9.25mmol)および4−[3−[4−(ピペリジン−4−イル)フェノキシ]プロピル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(3.92g,9.71mmol)に加えた。得られた溶液を、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、蒸発乾固させた。得られた固体を、水で研和後、濾過によって集め、エーテルで洗浄し、乾燥させて、4−[3−[4−[1−(3−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル]フェノキシ]プロピル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(4.67g,86%)を固体として与えた。
m/z=590[M+H]+。
炭素上10%パラジウム(0.859g,0.81mmol)を、エタノール(100mL)中の4−[3−[4−[1−(3−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル]フェノキシ]プロピル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(2.38g,4.04mmol)およびギ酸アンモニウム(2.55g,40.36mmol)に加えた。得られた混合物を、78℃で、5時間毎に加えられる追加部分のギ酸アンモニウムと一緒に、反応が終わるまで撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、触媒を濾過によって除去した。濾液を蒸発乾固させ、残留物を、DCM(100mL)中に再溶解させ、その溶液を、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。溶媒を蒸発させて、4−[3−[4−(1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)ピペリジン−4−イル]フェノキシ]プロピル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(2.090g,88%)を固体として生じた。
m/z=592[M+H]+。
TFA(10mL)を、DCM(10mL)中の4−[3−[4−(1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)ピペリジン−4−イル]フェノキシ]プロピル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(2.09g,3.53mmol)に加えた。得られた溶液を、周囲温度で1時間撹拌後、SCXカラムに加えた。所望の生成物を、そのカラムから、メタノール中2Mアンモニアを用いて溶離し、溶媒を蒸発乾固させて、6−[4−[4−[3−(ピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル]ピペリジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン(1.700g,98%)を固体として与えた。
m/z=492[M+H]+。
6−[4−[4−[3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル]ピペリジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンの大規模製造
炭素上10%パラジウム(0.276g,0.26mmol)を、エタノール(300mL)中の6−[4−[4−[3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル]ピペリジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン(13.80g,25.96mmol)およびギ酸アンモニウム(16.37g,259.61mmol)に20℃で加えた。得られたスラリーを、76℃で、反応を終わらせるように追加のギ酸アンモニウムおよび触媒を規則的に加えながら32時間撹拌した。冷却した反応混合物を、珪藻土を介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、無色ガムを生じ、それを、DCM(1L)中に溶解させ、その溶液を、水(1L)で洗浄した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜8%MeOHの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させ、得られた油状物をエーテルで研和して、6−[4−[4−[3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル]ピペリジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン(9.90g,71.4%)を白色固体として生じた。
m/z=534[M+H]+。
DIAD(12.98ml,65.94mmol)を、THF(272ml)中の4−(4−ヒドロキシフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸ベンジル(実施例4.1の出発物質の製造に記載のように得られる)(13.6g,43.96mmol)、3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロパノール(PCT国際出願WO2003064413号の実施例1の出発物質の製造に記載のように得られる)(9.01g,48.36mmol)およびトリフェニルホスフィン(17.30g,65.94mmol)の窒素下0℃溶液に、1時間にわたって滴加した(最初の添加後に僅かな遅れを伴って5℃に発熱)。得られた暗色溶液を、0℃で2時間撹拌後、室温に加温し且つ一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、EtOAc中の0〜15%MeOHで溶離して精製して、4−[4−[3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル]−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸ベンジル(17.39g,36.4mmol,83%)を淡橙色油状物として生じ、それは、放置すると凝固した。
m/z=478[M+H]+。
イソプロパノール(170mL)中の4−[4−[3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル]−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸ベンジル(17g,35.59mmol)および炭素上5%パラジウム(3.37g,31.68mmol)を、水素雰囲気下において5バールおよび40℃で2時間撹拌した。反応混合物を、珪藻土を介して濾過して、イソプロパノールで十分に洗浄した。合わせた有機層を、蒸発乾固させて、粗生成物を生じ、それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜10%MeOHで、次にDCM中の10%のメタノール中7Mアンモニアで溶離して精製して、4−[4−[3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル]ピペリジン(9.4g,27.2mmol,76%)を白色固体として生じた。
m/z=346[M+H]+。
DIPEA(5.21mL,29.93mmol)を、DMF(200mL)中の6−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン(Monatsh. Chem. 1972, 103, 1591 に記載のように得られる)(6.06g,27.21mmol)および4−[4−[3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル]ピペリジン(9.40g,27.21mmol)に加えた。得られた溶液を、80℃で1時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却後、蒸発乾固させた。次に、水(600mL)を加え、その混合物を、DCM(2x600mL)で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜10%MeOHの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、6−[4−[4−[3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル]ピペリジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン(13.80g,95%)を橙色固体として与えた。
6−[4−[4−[3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル]ピペリジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン Form Aの製造
6−[4−[4−[3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル]ピペリジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンのX線粉末回折スペクトルは、その物質が結晶性(Form A)であることを示した。この物質は、146.4℃(開始)の融点を有した。
6−[4−[4−[3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル]ピペリジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン Form A酢酸エチル溶媒和化合物の製造
6−[4−[4−[3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル]ピペリジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン Form A酢酸エチル溶媒和化合物は、6−[4−[4−[3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル]ピペリジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン Form Aを、酢酸エチル中でスラリーにすることによって製造した。約20mgの原物質を、マグネチックフレアを含むバイアル中に入れ、約2mlの酢酸エチルを加えた後、そのバイアルをキャップできつく密封し、そしてマグネチックスターラープレート上で撹拌させた。3日後、試料をプレートから除き、キャップを外し、そしてスラリーを周囲条件下で乾燥させた後、それを、XRPDおよびDSCで分析した。この形(6−[4−[4−[3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル]ピペリジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン Form A酢酸エチル溶媒和化合物)は、XRPDによって結晶性であることを決定し、そして以前に認められた形とは異なることが分かった。
6−(4−{4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンの製造
m/z=520[M+H]+。
DIAD(12.60mL,64.00mmol)を、THF(150mL)中の4−(4−ヒドロキシフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸ベンジル(実施例4.1の出発物質の製造に記載のように得られる)(16.5g,53.34mmol)、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(CAS77279−24−4)(14.74g,64.00mmol)およびトリフェニルホスフィン(16.79g,64.00mmol)に窒素下で滴加した。得られた溶液を、周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固させた後、残留物を、エーテル(200mL)中において室温で10分間撹拌した。得られた沈殿を、濾過によって除去し且つ棄てた。エーテル濾液を、水(100mL)で、次に飽和ブライン(100mL)で洗浄後、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を生じた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の20〜60%EtOAcの溶離勾配で精製した。所望の生成物を含有する画分を、蒸発乾固させて、4−[2−[4−(1−(ベンジルオキシカルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェノキシ]エチル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(34.6g,82%)をガムとして与え、それは、34重量%のトリフェニルホスフィンオキシドを混入していた。
m/z=522[M+H]+。
MeOH(250mL)中の4−[2−[4−(1−(ベンジルオキシカルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェノキシ]エチル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(重量で66%純粋)(34.62g,43.80mmol)および炭素上5%パラジウム(50%wet)(4.47g,1.05mmol)を、水素雰囲気下において5バールおよび60℃で4時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を生じた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の60%EtOAcで、次にDCM中の15%2Mアンモニア/MeOHで溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、4−[2−[4−(ピペリジン−4−イル)フェノキシ]エチル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(15.42g,90%)を固体として与えた。
m/z=390[M+H]+。
DIPEA(2.348mL,13.48mmol)を、DMF(30mL)中の6−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン(Monatsh. Chem. 1972, 103, 1591 に記載のように得られる)(2g,8.99mmol)および4−[2−[4−(ピペリジン−4−イル)フェノキシ]エチル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(3.68g,9.44mmol)に加えた。得られた溶液を、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、溶媒を蒸発乾固させた。得られた固体を、水で研和後、濾過によって集め、エーテルで洗浄し、乾燥させて、4−[2−[4−[1−(3−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル]フェノキシ]エチル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(5.02g,97%)を固体として与えた。
m/z=576[M+H]+。
炭素上10%パラジウム(0.924g,0.87mmol)を、エタノール(100mL)中の4−[2−[4−[1−(3−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル]フェノキシ]エチル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(2.5g,4.34mmol)およびギ酸アンモニウム(2.74g,43.43mmol)に加えた。得られた混合物を、78℃で、5時間毎に加えられる追加部分のギ酸アンモニウムと一緒に、反応が終わるまで撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、そして触媒を濾過によって除去した。濾液を蒸発乾固させ、DCM(100mL)中に再溶解させ、その溶液を、水(100mL)で、次にブライン(50mL)で洗浄後、溶媒を蒸発させて、4−[2−[4−[1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)ピペリジン−4−イル]フェノキシ]エチル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(2.020g,81%)を固体として与えた。
m/z=578[M+H]+。
TFA(10mL)を、DCM(10mL)中の4−[2−[4−[1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)ピペリジン−4−イル]フェノキシ]エチル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(2.02g,3.50mmol)に加えた。得られた溶液を、周囲温度で1時間撹拌後、SCXカラムに加えた。所望の生成物を、そのカラムから、2Mアンモニア/MeOHを用いて溶離し、溶媒を蒸発させて、6−[4−[4−[2−(ピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]ピペリジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン(1.660g,99%)を固体として与えた。
m/z=478[M+H]+。
6−(4−{4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンの大規模製造
ギ酸アンモニウム(99g,1568.94mmol)を、EtOH(810mL)中の6−[4−[4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]ピペリジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン(81.2g,156.89mmol)および炭素上10%パラジウム(8.35g,7.84mmol)に窒素下で加えた。得られた混合物を、70℃で6時間撹拌後、ギ酸アンモニウム(50g)を加えた。その混合物を、70℃で2時間撹拌後、追加部分の炭素上10%パラジウム(8.35g,7.84mmol)およびギ酸アンモニウム(50g)を加え、撹拌を70℃で更に10時間続けた。ギ酸アンモニウム(50g)を加え、反応混合物を、70℃で24時間撹拌後、室温に冷却した。触媒を濾過によって除去し、その反応を、追加の炭素上10%パラジウム(8.35g,7.84mmol)で満たし、70℃で16時間撹拌した。追加のギ酸アンモニウム(50g)を加え、撹拌を5時間続けた。反応混合物を、室温に冷却し、追加部分の炭素上10%パラジウム(8.35g,7.84mmol)を加えた。その混合物を、70℃に30時間加熱し、室温に冷却し、そして触媒を濾過によって除去し、EtOHで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCM(500mL)中に溶解させ、その溶液を、水(500mL)で洗浄した。水性層を、DCM(500mL)で、次にEtOAc(500mLx2)で再抽出した。合わせた抽出物を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を生じた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜5%MeOHの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、ガムを与え、それを、エーテル(300mL)でスラリーにし、再蒸発させた。メチル tert−ブチルエーテル(250mL)を加え、その混合物を、激しく3日間撹拌した。固体を濾過によって集め、乾燥させて、6−(4−{4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン(60.8g,75%)を固体として与えた。
m/z=520[M+H]+。
メタノール(380mL)中の4−(4−ヒドロキシフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸ベンジル(実施例4.1の出発物質の製造に記載のように得られる)(37.7g,121.86mmol)および炭素上5%パラジウム(7.6g,3.57mmol)を、水素雰囲気下において5バールおよび25℃で2時間撹拌した。触媒を、濾過によって除去し、MeOHで洗浄し、溶媒を蒸発させた。その粗製物質を、ジエチルエーテルで研和後、所望の生成物を濾過によって集め、真空下で乾燥させて、4−(ピペリジン−4−イル)フェノール(20.36g,94%)を固体として与えた。
m/z=178[M+H]+。
DIPEA(48.2mL,276.86mmol)を、DMF(200mL)中の6−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン(Monatsh. Chem. 1972, 103, 1591 に記載のように得られる)(24.65g,110.74mmol)および4−(ピペリジン−4−イル)フェノール(20.61g,116.28mmol)に加えた。得られた溶液を、80℃で1時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却後、蒸発乾固させ、そしてDCM(1L)中に再溶解させ、水(2x1L)で洗浄した。有機層を、飽和ブライン(500mL)で洗浄後、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、エーテルで研和して、4−{1−[3−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノール(36.6g,91%)を固体として与えた。
m/z=364[M+H]+。
DMF(200mL)中の炭酸エチレン(121g,1376.13mmol)の溶液を、DMF(200mL)中の4−{1−[3−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノール(100g,275.23mmol)および炭酸カリウム(76g,550.45mmol)の撹拌懸濁液に、窒素下において80℃で15分間にわたって滴加した。得られた混合物を、80℃で20時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却後、濃縮し、DCM(2L)で希釈し、そして逐次的に、水(1L)および飽和ブライン(500mL)で洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の70〜100%EtOAcの溶離勾配で精製した。所望の生成物を含有する画分を、蒸発乾固させた後、EtOAc(150mL)で研和した。得られた固体を、追加のEtOAc(50mL)およびエーテルで洗浄後、乾燥させて、2−(4−{1−[3−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)エタノールを生じた。濾液を蒸発させ、そして更に、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の70〜100%EtOAcの溶離勾配で精製した。所望の生成物を含有する画分を、蒸発乾固させた後、エーテルで研和し、乾燥させ、そして前に集められた物質と一緒にして、2−(4−{1−[3−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)エタノール(89g,79%)を固体として与えた。
m/z=408[M+H]+。
DCM(300mL)中の塩化メタンスルホニル(20.37mL,262.16mmol)の溶液を、DCM(900mL)中の2−(4−{1−[3−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)エタノール(89g,218.46mmol)およびトリエチルアミン(60.9mL,436.93mmol)に、窒素下において0℃で30分間にわたって加えた。得られた溶液を、0℃で1時間撹拌した。反応混合物を、DCM(1L)で希釈し、水(2L)で洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、2−(4−{1−[3−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)エチルメタンスルホネート(104g,98%)を固体として与えた。
m/z=486[M+H]+。
DIPEA(107mL,613.00mmol)を、DMA(500mL)中の2−(4−{1−[3−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)エチルメタンスルホネート(99g,204.33mmol)およびN−アセチルピペラジン(28.8g,224.77mmol)に加えた。得られた溶液を、110℃で1時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物を、酢酸エチル(1L)中に溶解させ、その溶液を、水(1L)で洗浄した。水性層を、酢酸エチル(1L)で再抽出し、合わせた有機層を、ブライン(1L)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を生じた。水性層を、2M NaOHでpH12へと塩基性にした後、酢酸エチル(1L)で抽出し、ブライン(1L)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、追加の粗生成物を生じた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜3%MeOHの溶離勾配で、次にDCM中の5%MeOHで精製した。純粋な画分を蒸発させて、6−[4−[4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]ピペリジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン(81g,77%)を固体として生じた。
m/z=518[M+H]+。
6−(4−{4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン Form Aの製造
実施例5.1に記載のように得られた6−(4−{4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンのX線粉末回折スペクトルは、その物質が結晶性(Form A)であることを示した。この物質は、127.0℃(開始)の融点を有した。
6−(4−{4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン Form A水和物の製造
6−(4−{4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン Form A水和物は、実施例5.1に記載のように得られた6−(4−{4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン Form Aを、水性メタノールまたは純水溶液中でスラリーにすることによって製造した。約20mgの原物質を、マグネチックフレアを含むバイアル中に入れ、約2mlのメタノールを加えた。次に、そのバイアルを、キャップできつく密封し、マグネチックスターラープレート上で撹拌させた。3日後、試料をプレートから除き、キャップを外し、そしてスラリーを、周囲条件下で乾燥させた後、それを、XRPDおよびDSCで分析した。
6−(4−{4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン Form Aの別の製造経路
メタノール(375.0mL)を、2.0Lオートクレーブ反応器中の6−[4−[4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]ピペリジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン(25.0g,48mmol)に加え、そしてこれに、10%Pd/C(12.5g,50%w/w)ペーストを、窒素ガス雰囲気下において22〜25℃で加えた。その反応を、水素圧力下(5.0バール)において50℃温度で10.0時間行った。その反応素材を、室温に冷却し、触媒を濾過によって除去した。濾過ケーキを、メタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチル(2x125.0mL)によって減圧下において40℃で共沸蒸留して、3.0相対容量(75.0mL)とした。反応素材への tert−ブチルメチルエーテル(MTBE,375.0mL)の滴加は、固形物を生じ、それを、濾過によって集め、MTBE(50.0mL)で洗浄した。その物質を、窒素ガス放出での減圧下において50℃で乾燥させて、所望の生成物である6−(4−{4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン(22.3g,88%)を白色のさらさらした固体として与えた。単離された物質は、XRPDにより Form Aと確認した。
m/z=520[M+H]+。
ジメチルアセトアミド(250.0mL)を、適する丸底フラスコ中において、6−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン[CAS:40971−95−7](50.0g,225mmol)に22〜25℃で加えた後、4−(ピペリジン−4−イル)フェノール[CAS:62614−84−0](60.9g,236mmol)を22〜25℃で加えた。反応素材を撹拌して、透明溶液を得た。トリエチルアミン(79.1mL,561mmol)を、反応素材に、25〜30℃で60分間にわたる滴加で徐々に加えた。温度を40℃に上昇させ、反応素材を1.0時間撹拌した。反応完了後、水(500.0mL)を、反応素材に、40〜43℃で30分間にわたる滴加で加えた。そのスラリー素材を、40℃で30分間撹拌後、減圧下で濾過した。その湿潤物質を、水(500.0mL)を用いて40℃で30分間スラリー洗浄した。固体を濾過によって集め、その物質を水(125.0mL)で洗浄した。その物質を、窒素ガス放出での減圧下において50℃で乾燥させて、所望の生成物である4−{1−[3−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノール(75.1g,89.9%)をさらさらした固体として与えた。
m/z=364[M+H]+。
ジクロロメタン(225.0mL)および4−{1−[3−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノール(50.0g,138mmol)を、適する丸底フラスコに22〜25℃で入れた。トリフェニルホスフィン(72.2g,275mmol)および1−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]エタノン[CAS:83502−55−0](47.4g,275mmol)を、逐次的に、反応素材に加え、22〜25℃で10分間撹拌した。ジクロロメタン(75.0mL)中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル(55.65g,275mmol)を、反応素材に、25〜30℃で60〜90分間にわたって徐々に滴加した。得られた反応素材を、25〜30℃で1.0時間撹拌して、反応を終えた。n−ヘプタン(600.0mL)を、反応素材に、22〜25℃で15〜30分間にわたる滴加で導入した。このようにして沈殿した固体を濾過し、n−ヘプタン(150.0mL)で洗浄した。次に、その物質を、減圧下で30分間吸引乾燥した。粗製物質を、メタノール(325.0mL)中において22〜25℃でスラリー洗浄することによって精製した。次に、固体を濾過によって集め、メタノール(50.0mL)で洗浄した。その物質を、窒素ガス放出での減圧下において50℃で乾燥させて、所望の生成物である6−[4−[4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]ピペリジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン(61.2g,84%)をさらさらした固体として与えた。
m/z=518[M+H]+。
6−(4−{4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンのX線粉末回折スペクトルは、その物質が、CuKa放射線を用いて測定される次の2θ値:21.0°および18.8°の少なくとも一つを与えること、および実質的に、図Iに示されるX線粉末回折図形を与えることを特徴とする結晶性(Form A)であることを示した。最も顕著な10ピークを、表Eに示す。図Iに示される6−(4−{4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン Form AのX線粉末回折図形は、試料中の選択結晶配向ゆえに、図Cに示されるものとは異なる。
6−(4−{4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンナパジシレートの製造
6−(4−{4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンナパジシレートのX線粉末回折スペクトルは、その物質が、CuKa放射線を用いて測定される次の2θ値:19.8°および19.4°の少なくとも一つを与えること、および実質的に、図Kに示されるX線粉末回折図形を与えることを特徴とする結晶性であることを示した。最も顕著な10ピークを、表Fに示す。
6−(4−{4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンジトシラートの製造
6−(4−{4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンジトシラートのX線粉末回折スペクトルは、その物質が、CuKa放射線を用いて測定される次の2θ値:23.1°および17.5°の少なくとも一つを与えること、および実質的に、図Mに示されるX線粉末回折図形を与えることを特徴とする結晶形であることを示した。最も顕著な10ピークを、表Gに示す。
6−(4−{4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンマレエートの製造
6−(4−{4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンマレエートのX線粉末回折スペクトルは、その物質が、CuKa放射線を用いて測定される次の2θ値:20.3°および22.0°の少なくとも一つを与えること、および実質的に、図Oに示されるX線粉末回折図形を与えることを特徴とする結晶形であることを示した。最も顕著な10ピークを、表Hに示す。
6−(4−{4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンフマレートの製造
6−(4−{4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンフマレートのX線粉末回折スペクトルは、その物質が、CuKa放射線を用いて測定される次の2θ値:21.1°および20.4°の少なくとも一つを与えること、および実質的に、図Qに示されるX線粉末回折図形を与えることを特徴とする結晶形であることを示した。最も顕著な10ピークを、表Iに示す。
非晶形の6−(4−{4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンの製造
(a)6−(4−{4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン:PEG400:Gelucire 44/14の10:50:40%w/w混合物。
次の化合物を、実施例1に類似の方法により、6−ピペラジン−1−イル−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンおよび適当なアルデヒドから出発して、12〜39%収率で製造した。
6−[4−[2−(ジフルオロメチル)−5−フルオロベンジル]ピペラジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンの製造
m/z=433[M+H]+。
m/z=173[M−H]−。
次の化合物を、実施例1に類似の方法により、6−(ピペラジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンおよび適当なインドール−3−カルボキシアルデヒドから出発して、46〜55%収率で製造した。
4−(4−フルオロフェニル)−1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−オールの製造
m/z=384[M+H]+。
m/z=382[M+H]+。
6−[4−[4−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)エトキシ]フェニル]ピペリジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンの製造
m/z=474[M+H]+。
n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M)(1226mL,1961.78mmol)を、−78℃に冷却したTHF(3000mL)中の1−メチル−1H−ピラゾール(153.4g,1868.37mmol)に、窒素下において1時間にわたって滴加した。得られた溶液を、−60℃で30分間撹拌後、−10℃に加温し、そして更に40分間撹拌した。THF(600mL)中のオキシラン(210mL,4203.82mmol)の溶液を、−10℃で徐々に加えた後、追加のTHF(1000mL)を加え、得られたスラリーを、−10℃で30分間、次に0℃で30分間撹拌した。次に、その混合物を、窒素下において徐々に室温に暖め、16時間撹拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl溶液(2000ml)で急冷し、層を分離し、そして水性相を、n−ブタノール(3x1000ml)で抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン(1500ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、油状物を生じ、それを、トルエン(1000ml)と共沸させて、若干の固体を含む油状物を残した。その油状物を、DCM中に溶解させ、そして不溶性固体を濾去し、DCMで洗浄した。濾液を、クロマトグラフィーにより、シリカ Novasep 分取HPLCカラムを用い、DCM中の5〜10%メタノールの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)エタノール(195g,83%)を油状物として与えた。
DIAD(19.73mL,100.18mmol)を、THF(250mL)中の4−[1−[3−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル]フェノール(実施例5.2の出発物質の製造に記載のように得られる)(28g,77.06mmol)、2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)エタノール(14.53g,100.18mmol)およびトリフェニルホスフィン(26.3g,100.18mmol)に滴加した。得られた溶液を、周囲温度で3日間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固させ、DCM(1L)中に再溶解させ、その溶液を、逐次的に、2M NaOH(300mLx2)および飽和ブライン(250mL)で洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の75%EtOAcで、次にDCM中の0〜3%MeOHの勾配で溶離して精製した。所望の生成物を含有する画分を、蒸発乾固させた後、DCM(500mL)中に再溶解させ、その溶液を、2M NaOH(300mLx2)で、次にブライン(250mL)で洗浄後、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の80〜100%EtOAcの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、6−[4−[4−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)エトキシ]フェニル]ピペリジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン(18.21g,50.1%)を固体として与えた。
m/z=472[M+H]+。
6−[4−[4−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)エトキシ]フェニル]ピペラジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンの製造
m/z=475[M+H]+。
DIPEA(52.4mL,300.84mmol)を、DMF(450mL)中の6−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン(Monatsh. Chem. 1972, 103, 1591 に記載のように得られる)(44.6g,200.56mmol)および1−(4−ヒドロキシフェニル)ピペラジン(39.32g,220.61mmol)に加えた。得られた溶液を、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却後、蒸発乾固させ、そしてDCM(2L)と、溶解を助けるメタノール(250mL)を含有する水(1L)とに分配した。不溶性物質を、濾過によって集め、メタノールで洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を生じた。有機濾液を、水性層から分離後、飽和ブライン(500mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させて褐色ガムとした。これを、エーテルで研和し、得られた固体を、濾過によって集め、DCMで、次にメタノールで洗浄し、前の沈殿と一緒にし、乾燥させて、4−{4−[3−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペラジン−1−イル}フェノール(63.8g,87%)を固体として与えた。
m/z=365[M+H]+。
DIAD(20.73mL,105.27mmol)を、THF(320mL)中の4−[4−[3−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペラジン−1−イル]フェノール(32.0g,87.72mmol)、2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)エタノール(実施例15の出発物質の製造に記載のように得られる)(16.6g,131.58mmol)およびトリフェニルホスフィン(34.5g,131.58mmol)に、窒素下において0℃で滴加した。得られた溶液を、周囲温度で3日間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固させ、DCM(700mL)中に再溶解させ、その溶液を、逐次的に、2M NaOH(200mLx2)および飽和ブライン(200mL)で洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の80〜100%EtOAcの勾配後、EtOAcで、次にDCM中の0〜3%MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、6−[4−[4−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)エトキシ]フェニル]ピペラジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン(28.7g,69.3%)を固体として与えた。
m/z=473[M+H]+。
6−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンの製造
m/z=388[M+H]+。
6−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンの製造
m/z=390[M+H]+。
N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−2−(4−{1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)アセトアミドの製造
m/z=495[M+H]+。
2−ブロモ酢酸メチル(0.418mL,4.42mmol)を、DMF(20mL)中の4−[1−[3−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル]フェノール(実施例4.2の出発物質の製造に記載のように得られる)(1.07g,2.94mmol)および炭酸カリウム(0.814g,5.89mmol)に加えた。得られた懸濁液を、周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固させた後、水(50mL)を加え、撹拌を20分間続けた。得られた沈殿を、濾過によって集め、水で、次にエーテルで洗浄し、乾燥させて、2−[4−[1−[3−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル]フェノキシ]酢酸メチル(1.290g,100%)を与えた。
m/z=436[M+H]+。
炭素上10%パラジウム(0.536g,0.50mmol)を、エタノール(50mL)中の2−[4−[1−[3−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル]フェノキシ]酢酸メチル(1.096g,2.52mmol)およびギ酸アンモニウム(1.587g,25.17mmol)に加えた。得られた混合物を、78℃で、5時間毎に加えられる追加部分のギ酸アンモニウムと一緒に、反応が終わるまで撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、触媒を濾過によって除去した。濾液を蒸発乾固させ、DCM(100mL)中に再溶解させ、その溶液を、水(50mL)で、次にブライン(50mL)で洗浄後、溶媒を蒸発させて、粗生成物を生じた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の50〜80%EtOAcの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、2−[4−[1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル]フェノキシ]酢酸エチル(0.820g,72.2%)をガムとして与えた。
m/z=452[M+H]+。
水酸化リチウム一水和物(381mg,9.08mmol)を、THF(20mL)、水(10mL)およびMeOH(5mL)の混合物中の2−[4−[1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル]フェノキシ]酢酸エチル(820mg,1.82mmol)に加えた。得られた混合物を、周囲温度で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を、水中に懸濁させ、そして1Mクエン酸でpH4へ酸性にした。得られた沈殿を、濾過によって集め、水で洗浄し、乾燥させて、2−[4−[1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル]フェノキシ]酢酸(575mg,74.8%)を固体として与えた。
m/z=424[M+H]+。
次の化合物を、実施例19に類似の方法により、2−[4−[1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル]フェノキシ]酢酸および適当なアミンから出発して、40〜57%収率で製造した。
N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−4−(4−{1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)ブタンアミドの製造
m/z=523[M+H]+。
実施例19の出発物質の製造に類似の方法により、4−[1−[3−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル]フェノールおよび4−ブロモブタン酸メチルから出発して、63%収率で得た。
m/z=464[M+H]+。
実施例19の出発物質の製造に類似の方法により、4−[4−[1−[3−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル]フェノキシ]ブタン酸メチルから出発して、78%収率で得た。
m/z=450[M+H]+。
実施例19に類似の方法により、4−[4−[1−[3−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル]フェノキシ]ブタン酸およびN−(2−メトキシエチル)メチルアミンから出発して、50%収率で得た。
m/z=521[M+H]+。
N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−4−(4−{1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)ブタンアミドの製造
m/z=509[M+H]+。
6−(4−{4−[2−(4−ペンタノイルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンの製造
m/z=562[M+H]+。
6−[4−(4−{2−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]エトキシ}フェニル)ピペリジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンの製造
m/z=556[M+H]+。
6−(4−{4−[3−(4−ペンタノイルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンの製造
m/z=576[M+H]+。
6−[4−(4−{3−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピペリジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンの製造
m/z=570[M+H]+。
6−(4−{4−[3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}ピペラジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンの製造
m/z=535[M+H]+
出発物質として用いられた6−{4−[4−(3−ピペラジン−1−イルプロポキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンは、次のように製造した。
DIAD(3.24mL,16.47mmol)を、THF(50mL)中の4−{4−[3−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペラジン−1−イル}フェノール(実施例16の出発物質の製造に記載のように得られる)(5g,13.72mmol)、4−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(CAS132710−90−8,5.03g,20.59mmol)およびトリフェニルホスフィン(5.40g,20.59mmol)に、窒素下において0℃で滴加した。得られた溶液を、周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固させ、DCM(100mL)中に再溶解させ、そして逐次的に、2M NaOH(100mL)および飽和ブライン(100mL)で洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、EtOAcで溶離して精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、4−[3−(4−{4−[3−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペラジン−1−イル}フェノキシ)プロピル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(3.66g,45%)を生じた。
m/z=591[M+H]+。
実施例4.1の出発物質の製造に類似の方法により、4−[3−(4−{4−[3−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペラジン−1−イル}フェノキシ)プロピル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルより出発して、29%収率で得た。
m/z=593[M+H]+。
実施例4.1の出発物質の製造に類似の方法により、4−[3−(4−{4−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペラジン−1−イル}フェノキシ)プロピル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルより出発して、97%収率で得た。
6−(4−{4−[3−(4−ペンタノイルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}ピペラジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンの製造
m/z=577[M+H]+。
6−[4−(4−{3−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピペリジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンの製造
m/z=571[M+H]+。
6−(4−{4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペラジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンの製造
m/z=521[M+H]+。
実施例29の出発物質の製造に類似の方法により、4−{4−[3−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペラジン−1−イル}フェノール(実施例16の出発物質の製造に記載のように得られる)および4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(CAS77279−24−4)より出発して、60%収率で得た。
m/z=577[M+H]+。
実施例4.1の出発物質の製造に類似の方法により、4−[2−(4−{4−[3−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペラジン−1−イル}フェノキシ)エチル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルより出発して、82%収率で得た。
m/z=579[M+H]+。
実施例4.1の出発物質の製造に類似の方法により、4−[2−(4−{4−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペラジン−1−イル}フェノキシ)エチル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルより出発して、96%収率で得た。
m/z=479[M+H]+。
6−(4−{4−[2−(4−ペンタノイルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペラジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンの製造
m/z=563[M+H]+。
6−[4−(4−{2−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]エトキシ}フェニル)ピペラジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンの製造
m/z=557[M+H]+。
6−{4−[4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェニル]ピペリジン−1−イル}−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンの製造
m/z=476[M+H]+。
4−[1−[3−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル]フェノール(実施例5.2の出発物質の製造に記載のように得られる)(200mg,0.55mmol)、4−ブロモ−1,1,1−トリフルオロブタン(526mg,2.75mmol)および炭酸カリウム(152mg,1.10mmol)を、DMA(4mL)中に懸濁させ、マイクロ波管中に密封した。その反応を、マイクロ波反応器中において200℃に30分間加熱し、室温に冷却した。混合物を蒸発乾固させ、DCM(20mL)中に再溶解させ、その溶液を、水(20mL)で洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、分取HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBDカラム、5μシリカ、19mm直径、100mm長さ)により、水(1%アンモニア含有)およびMeCNの漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を、蒸発乾固させて、6−{4−[4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェニル]ピペリジン−1−イル}−3−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン(95mg,37%)を固体として与えた。
m/z=474[M+H]+。
4−{4−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)エトキシ]フェニル}−1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−オールの製造
m/z=490[M+H]+。
n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M,42.9ml,107.18mmol)を、THF(367ml)中の1−(ベンジルオキシ)−4−ブロモベンゼン(28.2g,107.18mmol,CAS6793−92−6)に、窒素下において−78℃で15分間にわたって滴加した。得られた溶液を、−78℃で1時間撹拌後、THF(122ml)中の4−オキソピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(20g,85.74mmol)を滴加した。得られた混合物を、−78℃で10分間撹拌後、室温に暖め、16時間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固させ、そして飽和塩化アンモニウム(50mL)で急冷後、EtOAc(500mL)で抽出した。有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の1〜100%EtOAcの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、更に、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜3%MeOHの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、4−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(13.49g,30.1%)をガムとして与えた。
m/z=416[M−H]+。
炭素上10%パラジウム(3.44g,3.23mmol)を、MeOH(146mL)中の4−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(13.49g,32.31mmol)に加えた。得られた混合物を、水素雰囲気下において室温で20時間撹拌した。反応混合物を濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗製物質を、DCM(100mL)およびMeOH(50mL)で研和して固体を生じ、それを、濾過によって集め、真空下で乾燥させて、4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−4−オール(4.16g,66.6%)を生じた。4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−4−オールの製造は、Journal of Medicinal Chemistry (2000), 43(5), 984-994 にも記載されている。
m/z=192[M−H]+。
DIPEA(1.174mL,6.74mmol)を、DMF(10mL)中の6−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン(Monatsh. Chem. 1972, 103, 1591 に記載のように得られる)(1g,4.49mmol)および4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−4−オール(0.955g,4.94mmol)に加えた。得られた溶液を、80℃で1時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却後、蒸発乾固させた。残留物を水で研和し、得られた固体を濾過によって集め、追加の水で、次にエーテルで洗浄後、真空下で乾燥させて、4−(4−ヒドロキシフェニル)−1−[3−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−オール(1.680g,99%)を固体として与えた。
m/z=380[M+H]+。
DIAD(0.311mL,1.58mmol)を、THF(10mL)中の4−(4−ヒドロキシフェニル)−1−[3−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−オール(500mg,1.32mmol)、2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)エタノール(実施例15の出発物質の製造に記載のように得られる)(249mg,1.98mmol)およびトリフェニルホスフィン(519mg,1.98mmol)に窒素下において滴加した。得られた懸濁液を、周囲温度で16時間撹拌後、溶媒を蒸発させて、粗生成物を生じた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、EtOAcで、次にDCM中の3〜5%MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて固体を生じ、それを、エーテルで研和し、濾過し、乾燥させて、4−[4−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)エトキシ]フェニル]−1−[3−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−オール(464mg,72.2%)を固体として生じた。
m/z=488[M+H]+。
1−メチル−4−[2−(4−{1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)エチル]ピペラジン−2−オンの製造
m/z=506[M+H]+。
DMF(30mL)中の炭酸エチレン(18.18g,206.42mmol)の溶液を、DMF(30mL)中の4−{1−[3−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノール(実施例4.2の出発物質の製造に記載のように得られる)(15g,41.28mmol)および炭酸カリウム(11.41g,82.57mmol)の撹拌懸濁液に、窒素下において80℃で10分間にわたって滴加した。得られた混合物を、80℃で20時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却後、濃縮し、DCM(500mL)で希釈し、そして逐次的に、水(500mL)および飽和ブライン(250mL)で洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の70〜100%EtOAcの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、2−(4−{1−[3−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)エタノール(12.04g,71.6%)を固体として生じた。
m/z=408[M+H]+。
DCM(40mL)中の塩化メタンスルホニル(2.74mL,35.46mmol)の溶液を、窒素下において0℃に冷却したDCM(120mL)中の2−(4−{1−[3−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)エタノール(12.04g,29.55mmol)およびトリエチルアミン(8.24mL,59.11mmol)の撹拌溶液に滴加した。得られた溶液を、0℃で15分間撹拌後、室温に加温し、更に15分間撹拌した。反応混合物を、DCM(100mL)で希釈し、そして水(250mL)および飽和ブライン(100mL)で洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、2−(4−{1−[3−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)エチルメタンスルホネート(14.32g,100%)を固体として生じた。
m/z=486[M+H]+。
DIPEA(15.27mL,87.69mmol)を、DMA(70mL)中の2−(4−{1−[3−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)エチルメタンスルホネート(14.19g,29.23mmol)および1−メチルピペラジン−2−オン(CAS59702−07−7,3.67g,32.15mmol)に加えた。得られた溶液を、110℃で1時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、シリカ上に吸収させ、蒸発乾固させた後、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、DCM中の0〜3%MeOHの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発させ、得られたガムを、固体になるまでエーテルで引掻きした。その固体を、エーテル(100mL)中で4時間撹拌後、濾過によって集め、乾燥させて、1−メチル−4−[2−(4−{1−[3−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)エチル]ピペラジン−2−オン(10.08g,68.5%)を固体として生じた。
m/z=504[M+H]+。
次の化合物を、実施例4.2に類似の方法により、適当なトリアゾロピリダジンより出発して、28〜31%収率で製造した。
次の化合物を、実施例4.2に類似の方法により、適当なトリアゾロピリダジンより出発して、20〜48%収率で製造した。
4−{4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−オールの製造
m/z=534[M+H]+。
1−エチル−4−[2−(4−{1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)エチル]ピペラジン−2−オンの製造
m/z=m/z=521[M+H]+。
MeOH(50mL)中の4−{1−[3−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノール(実施例5.2の出発物質の製造に記載のように得られる)(30g,82.57mmol)および炭素上5%Pd(50%wet,JM Type 87L)(35.1g,8.26mmol)を、水素雰囲気下において5バールおよび50℃で5日間撹拌した。その混合物を、室温に冷却し、触媒を濾過によって除去した。溶媒を蒸発させて、4−{1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノール(20.54g,68%)を生じた。
m/z=366[M+H]+。
1,3−ジオキソラン−2−オン(1093mg,12.41mmol)を、DMF(10mL)中の4−{1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノール(907mg,2.48mmol)および炭酸カリウム(686mg,4.97mmol)に加えた。得られた混合物を、80℃で16時間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固させ、残留物を、DCM(100mL)中に再溶解させ、その溶液を、水(100mL)で洗浄した。水性洗液を、DCM(100mL)で再抽出後、合わせた有機相を、飽和ブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、EtOAc中の0〜2%MeOHの溶離勾配で精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させて、2−(4−{1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)エタノール(695mg,68%)を与えた。
m/z=410[M+H]+。
DCM(1mL)中の塩化メタンスルホニル(0.158mL,2.04mmol)の溶液を、窒素下において0℃に冷却したDCM(7mL)中の2−(4−{1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)エタノール(695mg,1.70mmol)およびトリエチルアミン(0.473mL,3.40mmol)の撹拌溶液に滴加した。得られた溶液を、0℃で15分間撹拌後、室温に加温し、更に15分間撹拌した。反応混合物を、DCM(50mL)で希釈し、そして水(50mL)および飽和ブライン(25mL)で洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、2−(4−{1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)エチルメタンスルホネート(796mg,96%)を与えた。
m/z=488[M+H]+。
次の化合物を、実施例46に類似の方法により、2−(4−{1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)エチルメタンスルホネートおよび適当なアミンより出発して、35〜60%の収率で製造した。
6−[4−(4−{2−[(3R)−4−アセチル−3−メチルピペラジン−1−イル]エトキシ}フェニル)ピペリジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンの製造
m/z=535[M+H]+。
実施例52
6−[4−(4−{2−[(3S)−4−アセチル−3−メチルピペラジン−1−イル]エトキシ}フェニル)ピペリジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンの製造
m/z=535[M+H]+。
(R)−6−(4−{4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンおよび(S)−6−(4−{4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンの製造
m/z=534[M+H]+。
m/z=534[M+H]+。
m/z=422[M+H]+。
(S)−1−メチル−4−[1−メチル−2−(4−{1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)エチル]ピペラジン−2−オンの製造
m/z=520[M+H]+。
(S)−1−メチル−4−[1−メチル−2−(4−{1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)エチル]ピペラジン−2−オンの製造
m/z=520[M+H]+。
m/z=518[M+H]+。
(R)1−メチル−4−[1−メチル−2−(4−{1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)エチル]ピペラジン−2−オンの製造
m/z=520[M+H]+。
Claims (24)
- 式(I)
kは、0、1または2であり;
nおよびpは、独立して、1または2であり;
Yは、N、C、CHまたはCOHであり;
Yが、N、CHまたはCOHである場合、
YがCであり、L1が直接結合であり、そしてJが、インドリルまたはピロロピリジニルである場合、
L1は、直接結合、−(CR3R4)t−、−(CR3R4)v−O−(CR3R4)v−、−N(R5)−(CH2)q−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−であり;
R3およびR4は、各々の場合に同じにまたは異なって、水素またはメチルであり;
R5は、水素またはメチルであり;
qは、各々の場合に同じにまたは異なって、0、1、2、3または4であり;
tは、1、2または3であり;
vは、各々の場合に同じにまたは異なって、0、1または2であり;
Jは、
- アリール;
- C3−6シクロアルキル;
- 単環式4員、5員、6員または7員複素環式環であって、O、NまたはSより独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含むもの;
- 5員または6員単環式ヘテロアリール環であって、O、NまたはSより独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含むもの;または
- 9員または10員二環式ヘテロアリール環系であって、O、NまたはSより独立して選択される1個、2個、3個、4個または5個のヘテロ原子を含むものであり;
L2は、直接結合、−(CR3R4)t−、−C(O)N(R5)−(CH2)q−、−C(O)N(R5)−(CH2)q−S(O)2−、−NR5C(O)−(CH2)q−、−C(O)−(CH2)q−、−O−(CR9R10)q−、−O−(CR3R4)q−NR5−(CH2)q−、−O−(CR3R4)q−C(O)NR5−(CH2)q−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−であり;
R9およびR10は、各々の場合に同じにまたは異なって、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはメトキシメチルであり;
R2は、
- ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボキシ、C1−6アルコキシ、シアノ、オキソ、フルオロC1−6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、N−C1−4アルキルアミノまたはN,N−ジ−C1−4アルキルアミノ;
- アリールであって、アリール環が、R6より選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいもの;
- 単環式4員、5員、6員または7員複素環式環であって、O、NまたはSより独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含み、そしてR6より選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよい複素環式環;
- 単環式5員または6員ヘテロアリール環であって、O、NまたはSより独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含み、そしてR6より選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいヘテロアリール環;または
- 9員または10員二環式ヘテロアリール環系であって、O、NまたはSより独立して選択される1個、2個、3個、4個または5個のヘテロ原子を含み、そしてここにおいて、複素環式環が、R6より選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいものであり;
R6は、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C2−6アルカノイル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、カルボキシ、シアノ、オキソ、フルオロC1−6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルスルファニル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、オキセタン−3−イルカルボニル、N−C1−4アルキルアミノ、N,N−ジ−C1−4アルキルアミノまたは−C(O)NR7R8であり、ここにおいて、R7およびR8は、独立して、水素またはメチルであり;そして
rは、0、1、2または3である]
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩。 - R1が、トリフルオロメチルである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
- Yが、N、CHまたはCOHである、請求項1または請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
- L1が、直接結合または−(CR3R4)t−である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
- Jが、フェニル、ピリジニル、インドリルまたはピロロピリジニルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
- L2が、直接結合、−O−(CR9R10)q−または−O−(CR3R4)q−C(O)NR5−(CH2)q−である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
- Jが、フェニルであり、そしてL2が、結合L1に相対してフェニル環のパラ位に結合している、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
- R2が、
- ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボキシ、C1−6アルコキシ、シアノ、オキソ、フルオロC1−6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、N−C1−4アルキルアミノまたはN,N−ジ−C1−4アルキルアミノ;
- 単環式4員、5員、6員または7員複素環式環であって、O、NまたはSより独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含み、そしてR6より選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよい複素環式環;または
- 単環式5員または6員ヘテロアリール環であって、O、NまたはSより独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含み、そしてR6より選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいヘテロアリール環である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。 - R2が、
- ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノ、フルオロC1−6アルキルまたはヒドロキシ;
- 単環式6員複素環式環であって、O、NまたはSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含み、そしてR6より選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよい複素環式環;または
- 単環式5員ヘテロアリール環であって、O、NまたはSより独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含み、そしてR6より選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいヘテロアリール環である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。 - R2が、
- フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノまたはヒドロキシ;
- ピペリジニルまたはピペラジニルであって、ピペリジニル環またはピペラジニル環が、R6より選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいもの;または
- ピラゾリルまたはイミダゾリルであって、ピラゾリル環またはイミダゾリル環が、R6より選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいものである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。 - nおよびpが、双方とも2である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
- kが、0である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
- rが、0または1である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
- R6が、C1−6アルキル、C2−6アルカノイル、フルオロC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニルまたはオキソである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
- R6が、メチル、エチル、アセチル、ペンタノイル、メチルスルホニルまたはトリフルオロメチルである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
- 化合物であって、
6−[4−(4−フルオロベンジル)ピペラジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−[4−(1H−インドール−3−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−[4−(1H−インドール−3−イル)ピペリジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−(4−{4−[3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−(4−{4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−[4−(3−フルオロベンジル)ピペラジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−[4−(3−クロロベンジル)ピペラジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
3−(トリフルオロメチル)−6−{4−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン−1−イル}−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−[4−(2,3−ジフルオロベンジル)ピペラジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−{4−[2−(ジフルオロメチル)−5−フルオロベンジル]ピペラジン−1−イル}−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−[4−(1H−インドール−3−イルメチル)ピペラジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−{4−[(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
3−({4−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペラジン−1−イル}メチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル;
4−(4−フルオロフェニル)−1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−オール;
6−(4−{4−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)エトキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−(4−{4−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)エトキシ]フェニル}ピペラジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−2−(4−{1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)アセトアミド;
N,N−ジメチル−2−(4−{1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)アセトアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−2−(4−{1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)アセトアミド;
N−ブチル−N−メチル−2−(4−{1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)アセトアミド;
N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−4−(4−{1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)ブタンアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−4−(4−{1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)ブタンアミド;
6−(4−{4−[2−(4−ペンタノイルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−[4−(4−{2−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]エトキシ}フェニル)ピペリジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−(4−{4−[3−(4−ペンタノイルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−[4−(4−{3−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピペリジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−(4−{4−[3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}ピペラジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−(4−{4−[3−(4−ペンタノイルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}ピペラジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−[4−(4−{3−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)ピペラジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−(4−{4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペラジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−(4−{4−[2−(4−ペンタノイルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペラジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−[4−(4−{2−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]エトキシ}フェニル)ピペラジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−{4−[4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェニル]ピペリジン−1−イル}−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
4−{4−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)エトキシ]フェニル}−1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−オール;
1−メチル−4−[2−(4−{1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)エチル]ピペラジン−2−オン;
6−(4−{4−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペラジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−(4−{4−[2−(2−エチル−1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペラジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
3−(トリフルオロメチル)−6−[4−(4−{2−[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]エトキシ}フェニル)ピペラジン−1−イル]−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−(4−{4−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−(4−{4−[2−(2−エチル−1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−(4−{4−[2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
3−(トリフルオロメチル)−6−[4−(4−{2−[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]エトキシ}フェニル)ピペリジン−1−イル]−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
4−{4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−オール;
1−エチル−4−[2−(4−{1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)エチル]ピペラジン−2−オン;
1−シクロプロピル−4−[2−(4−{1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)エチル]ピペラジン−2−オン;
6−(4−{4−[2−(4−アセチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
(3R)−1,3−ジメチル−4−[2−(4−{1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)エチル]ピペラジン−2−オン;
(3S)−1,3−ジメチル−4−[2−(4−{1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)エチル]ピペラジン−2−オン;
6−[4−(4−{2−[(3R)−4−アセチル−3−メチルピペラジン−1−イル]エトキシ}フェニル)ピペリジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
6−[4−(4−{2−[(3S)−4−アセチル−3−メチルピペラジン−1−イル]エトキシ}フェニル)ピペリジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
(R)−6−(4−{4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
(S)−6−(4−{4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;
(S)−1−メチル−4−[1−メチル−2−(4−{1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)エチル]ピペラジン−2−オン;
(R)1−メチル−4−[1−メチル−2−(4−{1−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)エチル]ピペラジン−2−オン;
およびそれらの薬学的に許容しうる塩
より選択される、請求項1に記載の化合物。 - 結晶形の化合物であって、6−(4−{4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンまたはその薬学的に許容しうる塩である、請求項16に記載の化合物。
- 化合物であって、
6−(4−{4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンナパジシレート;
6−(4−{4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンジトシラート;
6−(4−{4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンマレエート;および
6−(4−{4−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンフマレート
より選択される、請求項16または請求項17に記載の化合物。 - 医薬組成物であって、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
- 前立腺癌の処置を必要としているヒトなどの温血動物の前立腺癌を処置する方法であって、該動物に、有効量の請求項1〜18のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
- 薬剤として用いるための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
- 前立腺癌の処置に用いるための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
- 前立腺癌の処置に用いるための薬剤の製造における、請求項1〜18のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
- 本明細書中の前に定義の式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、次の方法(a)、(b)、(c)、(d)、(e)または(f):
(a)式(I)中のYが、N、CHまたはCOHである場合、式(II)
(b)式(I)中のYが、CHであり、そしてL1が直接結合である場合、式(III)
(c)式(I)中のYが、Nであり、そしてL1が−(CH2)t−である場合、式(IV)の化合物と式(V)の化合物との反応;
(d)式(I)中のYが、Cであり、
(e)R2が、単環式4員、5員、6員または7員複素環式環であって、1個のN原子を含み、そして場合により、O、NまたはSより独立して選択される1個または2個の追加のヘテロ原子を含み、そしてR6より選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよい複素環式環であり、L2が、直接結合、−(CR3R4)t−、−C(O)N(R5)−(CH2)q−、−NR5C(O)−(CH2)q−、−C(O)−(CH2)q−、−O−(CR9R10)q−、−O−(CR3R4)q−NR5−(CH2)q−または−O−(CR3R4)q−C(O)NR5−(CH2)q−であり、そしてqが、2、3または4である場合、式(XVIII)
(f)R2が、単環式4員、5員、6員または7員複素環式環であって、1個のN原子を含み、そして場合により、O、NまたはSより独立して選択される1個または2個の追加のヘテロ原子を含み、そしてR6より選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよい複素環式環であり、
L2が、−O−(CR9R10)q−であり;そして
qが、2、3または4であり;ここにおいて、
−CR9R10−の最終存在が、−CHR9a−であり;そしてここにおいて、
R9aが、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはメトキシメチルである場合、式(XIX)
を含み、ここにおいて、特に断らない限り、可変部は、式(I)の化合物について本明細書中に定義の通りであり;そしてその後、必要ならば、
(i)式(I)の化合物を、式(I)の別の化合物へ変換し;
(ii)保護基を全て除去し;
(iii)ラセミ混合物を別々の鏡像異性体へ分離し;
(iv)その薬学的に許容しうる塩を製造し;および/または
(v)その結晶形を製造する方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US15122109P | 2009-02-10 | 2009-02-10 | |
US61/151,221 | 2009-02-10 | ||
US18776609P | 2009-06-17 | 2009-06-17 | |
US61/187,766 | 2009-06-17 | ||
PCT/GB2010/050191 WO2010092371A1 (en) | 2009-02-10 | 2010-02-08 | Triazolo [4,3-b] pyridazine derivatives and their uses for prostate cancer |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012517462A true JP2012517462A (ja) | 2012-08-02 |
JP5059977B2 JP5059977B2 (ja) | 2012-10-31 |
Family
ID=42115693
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011549665A Active JP5059977B2 (ja) | 2009-02-10 | 2010-02-08 | トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン誘導体および前立腺癌のためのそれらの使用 |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8258140B2 (ja) |
EP (1) | EP2396333B1 (ja) |
JP (1) | JP5059977B2 (ja) |
KR (1) | KR20110113755A (ja) |
CN (1) | CN102388048B (ja) |
AR (1) | AR075383A1 (ja) |
AU (1) | AU2010212590B2 (ja) |
CA (1) | CA2749926A1 (ja) |
CL (1) | CL2011001920A1 (ja) |
CO (1) | CO6410299A2 (ja) |
CR (1) | CR20110427A (ja) |
CU (1) | CU20110158A7 (ja) |
DO (1) | DOP2011000258A (ja) |
EA (1) | EA019647B1 (ja) |
EC (1) | ECSP11011257A (ja) |
ES (1) | ES2427917T3 (ja) |
HK (1) | HK1164870A1 (ja) |
IL (1) | IL214112A0 (ja) |
MX (1) | MX2011008452A (ja) |
NI (1) | NI201100156A (ja) |
PE (1) | PE20120603A1 (ja) |
SG (1) | SG172986A1 (ja) |
SV (1) | SV2011003993A (ja) |
TW (1) | TW201033215A (ja) |
UY (1) | UY32426A (ja) |
WO (1) | WO2010092371A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201106625B (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017522338A (ja) * | 2014-07-28 | 2017-08-10 | アストラゼネカ・アクチエボラーグAstrazeneca Aktiebolag | 増殖性疾患の治療に使用するための[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン |
JP2022104897A (ja) * | 2020-12-30 | 2022-07-12 | 財團法人工業技術研究院 | アンドロゲン受容体結合分子およびその使用 |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20120034645A (ko) * | 2009-05-11 | 2012-04-12 | 아스트라제네카 아베 | 안드로겐 수용체의 리간드로서 [1,2,4]트리아졸로[4,3?b]피리다진 |
CA2856646C (en) | 2011-11-30 | 2020-01-14 | Astrazeneca Ab | Combination treatment of cancer |
AU2013204533B2 (en) | 2012-04-17 | 2017-02-02 | Astrazeneca Ab | Crystalline forms |
RS61242B1 (sr) | 2012-09-04 | 2021-01-29 | Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd | Derivati imidazolina, postupci njihove pripreme i njihove primene u medicini |
WO2015042170A1 (en) | 2013-09-17 | 2015-03-26 | Wayne State University | Compositions and uses of combinations of dim-related indoles and selected anti-androgen compounds |
CR20170420A (es) | 2015-03-13 | 2017-10-03 | Forma Therapeutics Inc | Compuestos y composiciones de alfa-cinamida como inhibidores de hdac8 |
EP3285764B1 (en) | 2015-03-31 | 2024-03-27 | University of Vermont and State Agricultural College | Triazolopyridazines for treating cryptosporidiosis |
WO2016162229A1 (en) | 2015-04-10 | 2016-10-13 | Capsugel Belgium N.V. | Abiraterone acetate lipid formulations |
US11664093B2 (en) * | 2019-01-17 | 2023-05-30 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Extrapolative prediction of enantioselectivity enabled by computer-driven workflow, new molecular representations and machine learning |
JP7183842B2 (ja) * | 2019-02-08 | 2022-12-06 | 富士通株式会社 | 結合自由エネルギー計算の前処理方法、前処理装置及び前処理プログラム、並びに、結合自由エネルギーの算出方法 |
EP3962907A1 (en) * | 2019-05-02 | 2022-03-09 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of trex1 |
US20220218701A1 (en) * | 2019-05-31 | 2022-07-14 | United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Compositions and methods comprising endothelin a receptor antagonists and androgen therapies |
IL308122A (en) | 2021-06-16 | 2023-12-01 | Celgene Corp | Azetidinyl compounds consisting of a carboxylic acid group for the treatment of neurodegenerative diseases |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006039325A2 (en) * | 2004-10-01 | 2006-04-13 | Merck & Co., Inc. | Aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
WO2007064797A2 (en) * | 2005-11-30 | 2007-06-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of c-met and uses thereof |
WO2007138472A2 (en) * | 2006-05-30 | 2007-12-06 | Pfizer Products Inc. | Triazolopyridazine derivatives |
WO2008051805A2 (en) * | 2006-10-23 | 2008-05-02 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Triazolo-pyridazine protein kinase modulators |
WO2008109104A1 (en) * | 2007-03-07 | 2008-09-12 | The Regents Of The University Of California | Bivalent inhibitors of akt protein kinase |
WO2009056692A2 (fr) * | 2007-08-09 | 2009-05-07 | Sanofi-Aventis | Nouveaux derives de 6-triazolopyridazine-sulfanyl benzothiazole et benzimidazole, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de met |
WO2009081197A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Astrazeneca Ab | Bicyclic derivatives for use in the treatment of androgen receptor associated conditions |
Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
USRE35956E (en) * | 1991-01-09 | 1998-11-10 | Roussel Uclaf | Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity |
FR2693461B1 (fr) | 1992-07-08 | 1994-09-02 | Roussel Uclaf | Nouvelles phénylimidazolidines substituées, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
US5411981A (en) * | 1991-01-09 | 1995-05-02 | Roussel Uclaf | Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity |
GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
TR199801530T2 (xx) | 1996-02-13 | 1998-11-23 | Zeneca Limited | VEGF �nhibit�rleri olarak kinazolin t�revleri. |
JP4464466B2 (ja) | 1996-03-05 | 2010-05-19 | アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド | 4―アニリノキナゾリン誘導体 |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9714249D0 (en) | 1997-07-08 | 1997-09-10 | Angiogene Pharm Ltd | Vascular damaging agents |
GB9900334D0 (en) | 1999-01-07 | 1999-02-24 | Angiogene Pharm Ltd | Tricylic vascular damaging agents |
GB9900752D0 (en) | 1999-01-15 | 1999-03-03 | Angiogene Pharm Ltd | Benzimidazole vascular damaging agents |
CZ306810B6 (cs) | 1999-02-10 | 2017-07-19 | Astrazeneca Ab | Použití chinazolinového derivátu jako inhibitoru angiogeneze |
US6566372B1 (en) | 1999-08-27 | 2003-05-20 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods |
WO2001092224A1 (en) | 2000-05-31 | 2001-12-06 | Astrazeneca Ab | Indole derivatives with vascular damaging activity |
UA73993C2 (uk) | 2000-06-06 | 2005-10-17 | Астразенека Аб | Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція |
IL153484A0 (en) | 2000-07-07 | 2003-07-06 | Angiogene Pharm Ltd | Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors |
BR0112225A (pt) | 2000-07-07 | 2003-05-06 | Angiogene Pharm Ltd | Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, processo papa preparar um composto |
US7268230B2 (en) | 2002-02-01 | 2007-09-11 | Astrazeneca Ab | Quinazoline compounds |
US20040102360A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-05-27 | Barnett Stanley F. | Combination therapy |
US20050124625A1 (en) | 2003-10-21 | 2005-06-09 | Salvati Mark E. | Piperazine derivatives and their use as modulators of nuclear hormone receptor function |
US7388027B2 (en) | 2004-03-04 | 2008-06-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method |
CN1597671A (zh) * | 2004-07-20 | 2005-03-23 | 贵州大学 | 喹唑啉衍生物及制备方法和生物活性 |
US7572807B2 (en) * | 2005-06-09 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
DE602007007734D1 (de) | 2006-02-10 | 2010-08-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Neue imidazolopyrazolderivate als selektive androgen-rezeptor-modulatoren |
AU2007215004B2 (en) | 2006-02-10 | 2012-03-01 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Bicyclic imidazole or thiadiazole heterocycles useful as selective androgen receptor modulators |
JP5238697B2 (ja) | 2006-08-04 | 2013-07-17 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合複素環誘導体およびその用途 |
US20100022534A1 (en) * | 2006-09-14 | 2010-01-28 | Astrazeneca | 2-benzimidazolyl-6-morpholino-4- (azetidine, pyrrolidine, piperidine or azepine) pyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders |
WO2008044033A1 (en) | 2006-10-11 | 2008-04-17 | Astrazeneca Ab | Amide derivatives |
US8188083B2 (en) | 2007-06-28 | 2012-05-29 | Abbott Laboratories | Triazolopyridazines |
FR2919870B1 (fr) | 2007-08-09 | 2014-05-16 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives de 6-triazolopyridazine-sulfanyl benzothiazole et benzothiazole et benzimidazole, procede, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation comme inhibiteurs de cmet |
KR20120034645A (ko) | 2009-05-11 | 2012-04-12 | 아스트라제네카 아베 | 안드로겐 수용체의 리간드로서 [1,2,4]트리아졸로[4,3?b]피리다진 |
-
2010
- 2010-02-08 PE PE2011001469A patent/PE20120603A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-02-08 CA CA2749926A patent/CA2749926A1/en not_active Abandoned
- 2010-02-08 KR KR1020117019968A patent/KR20110113755A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-02-08 SG SG2011051034A patent/SG172986A1/en unknown
- 2010-02-08 ES ES10703945T patent/ES2427917T3/es active Active
- 2010-02-08 AU AU2010212590A patent/AU2010212590B2/en not_active Ceased
- 2010-02-08 EP EP10703945.5A patent/EP2396333B1/en active Active
- 2010-02-08 EA EA201101180A patent/EA019647B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-02-08 MX MX2011008452A patent/MX2011008452A/es active IP Right Grant
- 2010-02-08 CN CN201080016898.1A patent/CN102388048B/zh active Active
- 2010-02-08 WO PCT/GB2010/050191 patent/WO2010092371A1/en active Application Filing
- 2010-02-08 JP JP2011549665A patent/JP5059977B2/ja active Active
- 2010-02-09 TW TW099104022A patent/TW201033215A/zh unknown
- 2010-02-09 AR ARP100100350A patent/AR075383A1/es unknown
- 2010-02-09 UY UY0001032426A patent/UY32426A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-02-09 US US12/702,603 patent/US8258140B2/en active Active
-
2011
- 2011-07-14 IL IL214112A patent/IL214112A0/en unknown
- 2011-08-09 CL CL2011001920A patent/CL2011001920A1/es unknown
- 2011-08-09 NI NI201100156A patent/NI201100156A/es unknown
- 2011-08-10 CU CU20110158A patent/CU20110158A7/es unknown
- 2011-08-10 DO DO2011000258A patent/DOP2011000258A/es unknown
- 2011-08-10 EC EC2011011257A patent/ECSP11011257A/es unknown
- 2011-08-10 SV SV2011003993A patent/SV2011003993A/es unknown
- 2011-08-10 CR CR20110427A patent/CR20110427A/es unknown
- 2011-08-16 CO CO11103913A patent/CO6410299A2/es not_active Application Discontinuation
- 2011-09-09 ZA ZA2011/06625A patent/ZA201106625B/en unknown
-
2012
- 2012-06-08 HK HK12105648.1A patent/HK1164870A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2012-08-01 US US13/564,029 patent/US20130203714A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006039325A2 (en) * | 2004-10-01 | 2006-04-13 | Merck & Co., Inc. | Aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
WO2007064797A2 (en) * | 2005-11-30 | 2007-06-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of c-met and uses thereof |
WO2007138472A2 (en) * | 2006-05-30 | 2007-12-06 | Pfizer Products Inc. | Triazolopyridazine derivatives |
WO2008051805A2 (en) * | 2006-10-23 | 2008-05-02 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Triazolo-pyridazine protein kinase modulators |
WO2008109104A1 (en) * | 2007-03-07 | 2008-09-12 | The Regents Of The University Of California | Bivalent inhibitors of akt protein kinase |
WO2009056692A2 (fr) * | 2007-08-09 | 2009-05-07 | Sanofi-Aventis | Nouveaux derives de 6-triazolopyridazine-sulfanyl benzothiazole et benzimidazole, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de met |
WO2009081197A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Astrazeneca Ab | Bicyclic derivatives for use in the treatment of androgen receptor associated conditions |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017522338A (ja) * | 2014-07-28 | 2017-08-10 | アストラゼネカ・アクチエボラーグAstrazeneca Aktiebolag | 増殖性疾患の治療に使用するための[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン |
JP2022104897A (ja) * | 2020-12-30 | 2022-07-12 | 財團法人工業技術研究院 | アンドロゲン受容体結合分子およびその使用 |
JP7434265B2 (ja) | 2020-12-30 | 2024-02-20 | 財團法人工業技術研究院 | アンドロゲン受容体結合分子およびその使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2396333B1 (en) | 2013-07-03 |
HK1164870A1 (en) | 2012-09-28 |
AR075383A1 (es) | 2011-03-30 |
IL214112A0 (en) | 2011-08-31 |
ES2427917T3 (es) | 2013-11-04 |
CL2011001920A1 (es) | 2011-10-21 |
CU20110158A7 (es) | 2012-02-15 |
KR20110113755A (ko) | 2011-10-18 |
EA201101180A1 (ru) | 2012-03-30 |
DOP2011000258A (es) | 2011-09-30 |
CN102388048B (zh) | 2014-07-30 |
TW201033215A (en) | 2010-09-16 |
WO2010092371A1 (en) | 2010-08-19 |
AU2010212590B2 (en) | 2013-01-10 |
SG172986A1 (en) | 2011-08-29 |
CR20110427A (es) | 2011-09-21 |
US8258140B2 (en) | 2012-09-04 |
ZA201106625B (en) | 2013-02-27 |
EA019647B1 (ru) | 2014-05-30 |
CN102388048A (zh) | 2012-03-21 |
JP5059977B2 (ja) | 2012-10-31 |
SV2011003993A (es) | 2012-01-06 |
ECSP11011257A (es) | 2011-09-30 |
NI201100156A (es) | 2012-03-19 |
AU2010212590A1 (en) | 2011-08-04 |
PE20120603A1 (es) | 2012-06-14 |
CA2749926A1 (en) | 2010-08-19 |
MX2011008452A (es) | 2011-12-16 |
UY32426A (es) | 2010-09-30 |
US20100267699A1 (en) | 2010-10-21 |
EP2396333A1 (en) | 2011-12-21 |
US20130203714A1 (en) | 2013-08-08 |
CO6410299A2 (es) | 2012-03-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5059977B2 (ja) | トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン誘導体および前立腺癌のためのそれらの使用 | |
US11945812B2 (en) | Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer | |
US8003649B2 (en) | Bicyclic derivatives for use in the treatment of androgen receptor associated conditions-155 | |
KR20170042779A (ko) | Mdm2-p53 억제제로서의 신규 스피로[3h-인돌-3,2'-피롤리딘]-2(1h)-온 화합물 및 유도체 | |
US20100292222A1 (en) | Chemical compounds 751 | |
WO2022008383A1 (en) | Isoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of diseases | |
WO2004043379A2 (en) | Chemical compounds | |
SA108290827B1 (ar) | مشتقات ثنائية الحلقة من أجل الاستخدام في علاج الحالات المتعلقة بمستقبل الأندروجين - 155 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120521 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120704 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120802 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150810 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5059977 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |