JP7265635B2 - Fxr(nr1h4)調節化合物 - Google Patents
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Description
本特許出願は、2019年1月15日に出願された、「FXR (NR1H4) MODULATING COMPOUNDS」という表題の米国仮特許出願第62/792,714号の優先権の利益を主張し、この米国仮出願の内容は、その全体が本明細書に組み込まれている。
本出願と関連する配列表は紙のコピーの代わりにテキスト形式で提供し、ここに参照により本明細書に組み込まれている。配列表を含むテキストファイルの名称は、「1274_SequenceListing.」である。2018年12月17日に作成されたテキストファイルは、約1キロバイトであり、EFS-ウェブを介して電子的に提出する。
本開示は、ファルネソイドX受容体(FXR)に結合し、そのアゴニストまたはモジュレーターとして作用し、FXRのアゴニストまたはモジュレーターとして作用する化合物に関する。本開示は、前記化合物による疾患および/または状態の処置および/または予防のための化合物の使用にさらに関する。
ファルネソイドX受容体(FXR)は、ヒト受容体について言及する場合、頻繁にNR1H4(核内受容体サブファミリー1、グループH、メンバー4)とも呼ばれ、核ホルモン受容体である。FXRは複数の生物学的機能に関連している。FXRは主に肝臓および胃腸管全体にわたり発現するばかりでなく、腎臓、副腎、および卵巣にもまた見出される。FXRは、細胞内の遺伝子発現の制御に関連しており、パラクリンおよび内分泌性シグナル伝達に関与し得る。腸および肝臓において、FXRは、胆汁酸ホメオスタシスおよび肝臓の脂質生成の制御因子として機能する。FXRはまた肝臓のクッパー細胞および肝類洞内皮細胞にも関連しており、炎症、線維症、および門脈圧亢進症に関係した機能を有すると考えられている。
本開示は、NR1H4受容体(FXR)に結合し、FXRのアゴニストまたはモジュレーターとして作用する化合物を提供する。本開示はさらに、前記化合物による前記核内受容体への結合を介した疾患および/または状態の処置および/または予防のための化合物の使用に関する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
以下の式(I):
(項目2)
ファルネソイドX受容体(FXR)によって媒介される状態の処置における使用のための、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目3)
前記FXRによって媒介される状態が、肝疾患である、項目2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目4)
前記FXRによって媒介される状態が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である、項目2から3のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目5)
前記FXRによって媒介される状態が、原発性硬化性胆管炎(PSC)である、項目2から3のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目6)
前記FXRによって媒介される状態が、原発性胆汁性胆管炎(PBC)である、項目2から3のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目7)
前記FXRによって媒介される状態が、肝線維症である、項目2から3のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目8)
以下の式(I):
(項目9)
薬学的に許容される担体をさらに含む、項目8に記載の医薬組成物。
(項目10)
ファルネソイドX受容体(FXR)によって媒介される状態を有する患者を処置する方法であって、項目1に記載の化合物もしくは薬学的に許容される塩または項目8に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
(項目11)
前記FXRによって媒介される状態が、
慢性的な肝内または肝外の胆汁うっ滞状態;
肝線維症;
肝臓の慢性または閉塞性炎症性障害;
肝硬変;
脂肪肝または関連症候群;
アルコール誘導性肝硬変にまたは肝炎のウイルス媒介性形態に関連する胆汁うっ滞性または線維性効果;
急性または慢性肝不全;
広範囲肝切除後の肝虚血;
化学療法関連脂肪性肝炎(CASH);
原発性胆汁性肝硬変(PBC);
原発性硬化性胆管炎(PSC);
胃腸管または肝臓の新生物疾患;ならびに
炎症性腸疾患(IBD);
脂質障害またはリポタンパク質障害;
I型糖尿病;
II型糖尿病;
糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症および臨床的に明確な長期糖尿病の観察される他の影響からなる群から選択されるI型およびII型糖尿病の臨床的合併症;
非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD);
非アルコール性脂肪性肝炎(NASH);
肥満;
脂質異常症、糖尿病および異常に高いボディマス指数の複合的な状態からなる群から選択されるメタボリックシンドローム;
急性心筋梗塞;
急性脳卒中;ならびに
慢性閉塞性アテローム性動脈硬化症のエンドポイントとして発生する血栓症;
非悪性過剰増殖性障害;
肝細胞癌、結腸腺腫、およびポリポーシスからなる群から選択される悪性過剰増殖性障害;
結腸腺癌;
乳がん;
膵臓腺癌;ならびに
バレット食道
からなる群から選択される、項目10に記載の方法。
(項目12)
ファルネソイドX受容体(FXR)によって媒介される状態の処置のための医薬の製造のための、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(項目13)
それを必要とする患者において肝疾患を処置および/または予防する方法であって、前記患者に、治療有効量のアポトーシスシグナル調節キナーゼ1(ASK1)阻害剤を、治療有効量のファルネソイドX受容体(FXR)アゴニストと組み合わせて投与することを含み、前記FXRアゴニストが式(I):
(項目14)
前記ASK1阻害剤が式(II):
(項目15)
FXRアゴニストおよび前記ASK1阻害剤が別々に投与される、項目13から14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である、項目13から15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記肝疾患が、原発性硬化性胆管炎(PSC)である、項目13から15のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記肝疾患が、原発性胆汁性肝硬変(PBC)である、項目13から15のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
治療有効量のアポトーシスシグナル調節キナーゼ1(ASK1)阻害剤および治療有効量のファルネソイドX受容体(FXR)アゴニストを含む医薬組成物であって、前記FXRアゴニストが、式(I):
(項目20)
前記ASK1阻害剤が、式(II):
(項目21)
薬学的に許容される担体をさらに含む、項目19から20のいずれかに記載の医薬組成物。
(項目22)
それを必要とする患者において肝疾患を処置および/または予防する方法であって、前記患者に、治療有効量のアセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)阻害剤を、治療有効量のファルネソイドX受容体(FXR)アゴニストと組み合わせて投与することを含み、前記FXRアゴニストが式(I):
(項目23)
前記ACC阻害剤が式(III):
(項目24)
前記ACC阻害剤および前記FXRアゴニストが別々に投与される、項目22から23のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
前記肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である、項目22から24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記肝疾患が、原発性硬化性胆管炎(PSC)である、項目22から24のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
前記肝疾患が、原発性胆汁性肝硬変(PBC)である、項目22から24のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
治療有効量のアセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)阻害剤および治療有効量のファルネソイドX受容体(FXR)アゴニストを含む医薬組成物であって、前記FXRアゴニストが、式(I):
(項目29)
前記ACC阻害剤が、式(III):
(項目30)
薬学的に許容される担体をさらに含む、項目28から29のいずれかに記載の医薬組成物。
(項目31)
それを必要とする患者において肝疾患を処置および/または予防する方法であって、前記患者に治療有効量の甲状腺ホルモン受容体(THR)βアゴニストを、治療有効量のファルネソイドX受容体(FXR)アゴニストと組み合わせて投与することを含み、前記FXRアゴニストが、式(I):
(項目32)
前記THRβアゴニストが、式(IV):
(項目33)
前記THRβアゴニストおよび前記FXRアゴニストが別々に投与される、項目31から32のいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
前記肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である、項目31から33のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
前記肝疾患が、原発性硬化性胆管炎(PSC)である、項目31から33のいずれか一項に記載の方法。
(項目36)
前記肝疾患が、原発性胆汁性肝硬変(PBC)である、項目31から33のいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
治療有効量の甲状腺ホルモン受容体(THR)βおよび治療有効量のファルネソイドX受容体(FXR)アゴニストを含む医薬組成物であって、前記FXRアゴニストが式(I):
(項目38)
前記THRβアゴニストが、式(IV):
(項目39)
薬学的に許容される担体をさらに含む、項目37から38のいずれかに記載の医薬組成物。
(項目40)
肝疾患を有する患者においてUGT1A1を阻害する方法であって、前記患者に治療有効量の式(I):
(項目41)
以下の式:
(項目42)
前記結晶形態が形態Iである、項目41に記載の結晶形態。
(項目43)
9.6、19.3、および22.6度2θ±0.2度2θにおいて2θ-反射を有するX線回折パターンにより特徴付けられる、項目42に記載の結晶形態。
(項目44)
3.2、6.4、および12.8度2θ±0.2度2θにおいて2θ-反射をさらに含むX線回折パターンにより特徴付けられる、項目42から43のいずれかに記載の結晶形態。
(項目45)
22.1、25.8、29.1度2θ±0.2度2θにおいて2θ-反射をさらに含むX線回折パターンにより特徴付けられる、項目42から44のいずれかに記載の結晶形態。
(項目46)
図4に実質的に示されているようなX線回折パターンを有する、項目42から45のいずれかに記載の結晶形態。
(項目47)
約221℃において開始する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、項目42から46のいずれかに記載の結晶形態。
(項目48)
図5に実質的に示されているような示差走査熱量測定サーモグラムを有する、項目42から47のいずれかに記載の結晶形態。
(項目49)
図6に実質的に示されているような熱重量分析を有する、項目42から48のいずれかに記載の結晶形態。
本開示はFXRアゴニストに関する。本開示はまたFXRアゴニストに関する組成物および方法、ならびに前記化合物によるFXRへの結合を介した疾患および状態の処置および/または予防のためのこのような化合物の使用に関する。本開示はまた、肝疾患を処置するおよび/または予防する組成物および方法であって、FXRアゴニストを1つまたは1つより多くのさらなる治療剤と組み合わせて含む、組成物および方法に関する。
定義および一般的パラメーター
略語および頭字語のリスト
略語 意味
(±)-BINAP (±)-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフタレン
2-MeTHF 2-メチルテトラヒドロフラン
ACNまたはMeCN アセトニトリル
aq. 水性
Bn ベンジル
BOCまたはBoc t-ブチルオキシカルボニル
BSA ウシ血清アルブミン
BSS 平衡塩類溶液
calcd 計算値
DAST 三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄
DCM ジクロロメタン
DIBAL-H 水素化ジイソブチルアルミニウム
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO N,N-ジメチルスルホキシド
EA 酢酸エチル
EDTA エチレンジアミン四酢酸
ESI エレクトロスプレーイオン化
Et エチル
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
FBS ウシ胎仔血清
hまたはhr(s) 時間
HATU 1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェートHPLC 高速液体クロマトグラフィー
IPA イソプロピルアルコール
IPTG イソプロピルβ-D-1-チオガラクトピラノシド
LCMSまたはLC/MS 液体クロマトグラフィー質量分析法
Me メチル
MEM 最小必須培地
MeOH メタノール
MSA メタンスルホン酸
min 分
MS 質量分析法
m/z 質量電荷比
NADPH ジヒドロニコチンアミド-アデニンジヌクレオチドリン酸NMP N-メチルピロリドン
NMR 核磁気共鳴分光法
n-BuLi n-ブチルリチウム
PE 石油エーテル
rpm 毎分回転数
RTまたはrt 室温
sat. 飽和
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
TBDMS tert-ブチルジメチルシリル
TBS tert-ブチルジメチルシリル
TEMPO 2,2,6,6-テトラメチルピペリジン1-オキシル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TMS トリメチルシリル
UPLC 超高性能液体クロマトグラフィー
化合物
(a)図4に実質的に示されているようなXRPDパターン
(b)図5に実質的に示されているようなDSCサーモグラム
(c)図6に実質的に示されているようなTGAサーモグラム。
さらに、本開示は、活性成分として、少なくとも1つの本開示の化合物、またはそのプロドラッグ化合物、または薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物を提供する。
本明細書において提供するのはまた、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、もしくは重水素化類似体、および適切な包装を含むキットである。一実施形態では、キットはさらに、使用のための説明書を含む。一態様では、キットは、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、もしくは重水素化類似体、ならびに本明細書に記載されている疾患もしくは状態を含めた適応症の処置における化合物の使用のためのラベルおよび/または説明書を含む。
処置方法および使用
投与量
併用
ACE阻害剤、例えば、エナラプリル;
アセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)阻害剤、例えば、DRM-01、ゲムカベン(gemcabene)、PF-05175157、およびQLT-091382;
アデノシン受容体アゴニスト、例えば、CF-102、CF-101、CF-502、およびCGS21680;
アディポネクチン受容体アゴニスト、例えば、ADP-355;
アミリン/カルシトニン受容体アゴニスト、例えば、KBP-042;
AMP活性化タンパク質キナーゼ刺激物質、例えば、O-304;
アンジオテンシンII AT-1受容体アンタゴニスト、例えば、イルベサルタン;
オートタキシン阻害剤、例えば、PAT-505、PAT-048、GLPG-1690、X-165、PF-8380、およびAM-063;
生物活性脂質、例えば、DS-102;
カンナビノイド受容体タイプ1(CNR1)阻害剤、例えば、ナマシズマブ(namacizumab)およびGWP-42004;
カスパーゼ阻害剤、例えば、エムリカサン(emricasan);
全カテプシン(Pan cathepsin)B阻害剤、例えば、VBY-376;
全カテプシン阻害剤、例えば、VBY-825;
CCR2/CCR5ケモカインアンタゴニスト、例えば、セニクリビロク(cenicriviroc);
CCR2ケモカインアンタゴニスト、例えば、プロパゲルマニウム;
CCR3ケモカインアンタゴニスト、例えば、ベルチリムマブ(bertilimumab);
クロライドチャネル刺激物質、例えば、コビプロストン;
ジグリセリドアシルトランスフェラーゼ2(DGAT2)阻害剤、例えば、IONIS-DGAT2Rx;
ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、例えば、リナグリプチン;
エオタキシンリガンド阻害剤、例えば、ベルチリムマブ;
細胞外マトリックスタンパク質モジュレーター、例えば、CNX-024;
脂肪酸シンターゼ阻害剤、例えば、TVB-2640;
線維芽細胞成長因子19(rhFGF19)/チトクロムP450(CYP)7A1阻害剤、例えば、NGM-282;
線維芽細胞成長因子21(FGF-21)リガンド、例えば、BMS-986171、BMS-986036;
線維芽細胞成長因子21(FGF-21)/グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)アゴニスト、例えば、YH-25723;
ガレクチン-3阻害剤、例えば、GR-MD-02;
グルカゴン様ペプチド1(GLP1R)アゴニスト、例えば、AC-3174、リラグルチド、セマグルチド;
G-タンパク質共役胆汁酸受容体1(TGR5)アゴニスト、例えば、RDX-009、INT-777;
熱ショックタンパク質47(HSP47)阻害剤、例えば、ND-L02-s0201;HMG CoAレダクターゼ阻害剤、例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチン;
IL-10アゴニスト、例えば、ペギロデカキン(peg-ilodecakin);
回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤、例えば、A-4250、ボリキシバット(volixibat)カリウムエタノレート水和物(SHP-262)、およびGSK2330672;
インスリン増感剤、例えば、KBP-042、MSDC-0602K、Px-102、RG-125(AZD4076)、およびVVP-100X;
ケトヘキソキナーゼ阻害剤、例えば、PF-06835919;
ベータKlotho(KLB)-FGF1cアゴニスト、例えば、NGM-313;
5-リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば、チペルカスト(tipelukast)(MN-001);リポタンパク質リパーゼ阻害剤、例えば、CAT-2003;
LPL遺伝子刺激物質、例えば、アリポゲンチパルボベク(alipogene tiparvovec);
肝臓X受容体(LXR)モジュレーター、例えば、PX-L603、PX-L493、BMS-852927、T-0901317、GW-3965、およびSR-9238;
リゾホスファチジン酸-1受容体アンタゴニスト、例えば、BMT-053011、UD-009、AR-479、ITMN-10534、BMS-986020、およびKI-16198;
リジルオキシダーゼ相同体2阻害剤、例えば、シムツズマブ(simtuzumab);
セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ/血管接着タンパク質-1(SSAO/VAP-1)阻害剤、例えば、PXS-4728A;
メチオニンアミノペプチダーゼ-2阻害剤、例えば、ZGN-839;
メチルCpG結合タンパク質2モジュレーター、例えば、メルカプタミン;
ミトコンドリア脱共役剤、例えば、2,4-ジニトロフェノール;
ミエリン塩基性タンパク質刺激物質、例えば、オレソキシム;
NADPHオキシダーゼ1/4阻害剤、例えば、GKT-831;
ニコチン酸受容体1アゴニスト、例えば、ARI-3037MO;
ニタゾキシニド;
NACHT LRR PYDドメインタンパク質3(NLRP3)阻害剤、例えば、KDDF-201406-03、およびNBC-6;
核内受容体モジュレーター、例えば、DUR-928;
P2Y13プリン受容体刺激物質、例えば、CER-209;
PDE3/4阻害剤、例えば、チペルカスト(MN-001);
PDE5阻害剤、例えば、シルデナフィル;
PDGF受容体ベータモジュレーター、例えば、BOT-191、BOT-509;
PPARアゴニスト、例えば、エラフィブラノール(elafibranor)(GFT-505)
、MBX-8025、重水素化ピオグリタゾンR-エナンチオマー、ピオグリタゾン、DRX-065、サログリタザル(saroglitazar)、およびIVA-337;
プロテアーゼ活性化受容体-2アンタゴニスト、例えば、PZ-235;
タンパク質キナーゼモジュレーター、例えば、CNX-014;
Rho関連タンパク質キナーゼ(ROCK)阻害剤、例えば、KD-025;
ナトリウムグルコース輸送体-2(SGLT2)阻害剤、例えば、イプラグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、エルツグリフロジン(ertugliflozin)、ダパグリフロジ
ン、およびソタグリフロジン(sotagliflozin);
SREBP転写因子阻害剤、例えば、CAT-2003およびMDV-4463;
ステアロイルCoAデサチュラーゼ-1阻害剤、例えば、アラムコール(aramchol);
甲状腺ホルモン受容体(THR)ベータアゴニスト、例えば、MGL-3196、MGL-3745、VK-2809;
TLR-4アンタゴニスト、例えば、JKB-121;
チロシンキナーゼ受容体モジュレーター、例えば、CNX-025;
GPCRモジュレーター、例えば、CNX-023;ならびに
核内ホルモン受容体モジュレーター、例えば、Px-102
を含む。
方法
粉末X線回折(XRPD)
示差走査熱量測定(DSC)
熱重量分析(TGA)
一般的合成スキーム
(実施例1)
式(I)の調製
ステップ1:2,6-ジクロロ-4-フルオロベンズアルデヒドオキシムの調製
ステップ2:2,6-ジクロロ-4-フルオロ-N-ヒドロキシベンズイミドイルクロリドの調製
ステップ3:エチル5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)イソオキサゾール-4カルボキシレートの調製
ステップ4:(5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メタノールの調製
ステップ5:4-(クロロメチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)イソオキサゾールの調製
ステップ6:4-((4-ブロモ-3-クロロフェノキシ)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)イソオキサゾールの調製
ステップ7:tert-ブチル3-(2-クロロ-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシレートの調製
ステップ8:3-(2-クロロ-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)アゼチジン-3-オールトシレート塩の調製
ステップ9:メチル6-(3-(2-クロロ-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ニコチネートの調製
ステップ10:6-(3-(2-クロロ-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ニコチン酸の調製
ステップ11:6-(3-(2-クロロ-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ニコチン酸、トリス塩の調製
(実施例2)
比較例1の合成
6-(3-(2-クロロ-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-5-フルオロニコチン酸
ステップ1:tert-ブチル3-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシレート
ステップ2:4-(クロロメチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)イソオキサゾール
ステップ3:tert-ブチル3-(2-クロロ-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシレート
計算値483.04;実測値483.04。
ステップ4:3-(2-クロロ-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)アゼチジン-3-オール
ステップ5:メチル6-(3-(2-クロロ-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-5-フルオロニコチネート
ステップ6:6-(3-(2-クロロ-4-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)イソオキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-5-フルオロニコチン酸(比較例1)
(実施例3)
FRET活性アッセイ
実施例4:哺乳動物のワンハイブリッド(M1H)アッセイ
試験物品および製剤
経口懸濁液の用量
静脈内用量
動物
投薬
試料収集
血漿中のFGF19濃度の決定
血漿中の薬物濃度の決定
HPLC条件
カニクイザルにおける経口投与とIV投与との対比
(実施例6)
UGT1A1の阻害
(実施例7)
CYP2C8、CYP3A4、およびCYP2B6の阻害
CYP2C8
CYP3A4
CYP2B6
(実施例8)
式(I)のメシル酸塩形態Iの調製
Claims (51)
- ファルネソイドX受容体(FXR)によって媒介される状態の処置における使用のための、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 前記FXRによって媒介される状態が、肝疾患である、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 前記FXRによって媒介される状態が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である、請求項2から3のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 前記FXRによって媒介される状態が、原発性硬化性胆管炎(PSC)である、請求項2から3のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 前記FXRによって媒介される状態が、原発性胆汁性胆管炎(PBC)である、請求項2から3のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 前記FXRによって媒介される状態が、肝線維症である、請求項2から3のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項8に記載の医薬組成物。
- ファルネソイドX受容体(FXR)によって媒介される状態を有する患者を処置するための、請求項1に記載の化合物もしくは薬学的に許容される塩を含む組成物または請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記FXRによって媒介される状態が、
慢性的な肝内または肝外の胆汁うっ滞状態;
肝線維症;
肝臓の慢性または閉塞性炎症性障害;
肝硬変;
脂肪肝または関連症候群;
アルコール誘導性肝硬変にまたは肝炎のウイルス媒介性形態に関連する胆汁うっ滞性または線維性効果;
急性または慢性肝不全;
広範囲肝切除後の肝虚血;
化学療法関連脂肪性肝炎(CASH);
原発性胆汁性肝硬変(PBC);
原発性硬化性胆管炎(PSC);
胃腸管または肝臓の新生物疾患;ならびに
炎症性腸疾患(IBD);
脂質障害またはリポタンパク質障害;
I型糖尿病;
II型糖尿病;
糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症および臨床的に明確な長期糖尿病の観察される他の影響からなる群から選択されるI型およびII型糖尿病の臨床的合併症;
非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD);
非アルコール性脂肪性肝炎(NASH);
肥満;
脂質異常症、糖尿病および異常に高いボディマス指数の複合的な状態からなる群から選択されるメタボリックシンドローム;
急性心筋梗塞;
急性脳卒中;ならびに
慢性閉塞性アテローム性動脈硬化症のエンドポイントとして発生する血栓症;
非悪性過剰増殖性障害;
肝細胞癌、結腸腺腫、およびポリポーシスからなる群から選択される悪性過剰増殖性障害;
結腸腺癌;
乳がん;
膵臓腺癌;ならびに
バレット食道
からなる群から選択される、請求項10に記載の組成物。 - ファルネソイドX受容体(FXR)によって媒介される状態の処置のための医薬の製造のための、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- FXRアゴニストおよび前記ASK1阻害剤が別々に投与される、請求項13から14のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である、請求項13から15のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記肝疾患が、原発性硬化性胆管炎(PSC)である、請求項13から15のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記肝疾患が、原発性胆汁性肝硬変(PBC)である、請求項13から15のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項19から20のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記ACC阻害剤および前記FXRアゴニストが別々に投与される、請求項22から23のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である、請求項22から24のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記肝疾患が、原発性硬化性胆管炎(PSC)である、請求項22から24のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記肝疾患が、原発性胆汁性肝硬変(PBC)である、請求項22から24のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項28から29のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記THRβアゴニストおよび前記FXRアゴニストが別々に投与される、請求項31から32のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である、請求項31から33のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記肝疾患が、原発性硬化性胆管炎(PSC)である、請求項31から33のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記肝疾患が、原発性胆汁性肝硬変(PBC)である、請求項31から33のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項37から38のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記結晶が形態Iであり、9.6、19.3、および22.6度2θ±0.2度2θにおいて2θ-反射を有するX線回折パターンにより特徴付けられる、請求項41に記載の結晶。
- 3.2、6.4、および12.8度2θ±0.2度2θにおいて2θ-反射をさらに含むX線回折パターンにより特徴付けられる、請求項42に記載の結晶。
- 22.1、25.8、29.1度2θ±0.2度2θにおいて2θ-反射をさらに含むX線回折パターンにより特徴付けられる、請求項42から43のいずれかに記載の結晶。
- 221℃±10%において開始する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項42から44のいずれかに記載の結晶。
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JP2024517181A (ja) | 2021-04-28 | 2024-04-19 | ウエヌイグレックオ・ファーマ | 組合せ治療としてfxrアゴニストを使用するtlr3アゴニストの効果の強い増強 |
TW202311256A (zh) | 2021-06-18 | 2023-03-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於治療fxr誘發之搔癢之il-31調節劑 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017218330A1 (en) | 2016-06-13 | 2017-12-21 | Gilead Sciences, Inc. | Fxr (nr1h4) modulating compounds |
WO2017218337A1 (en) | 2016-06-13 | 2017-12-21 | Gilead Sciences, Inc. | Fxr (nr1h4) modulating compounds |
WO2018075650A1 (en) | 2016-10-18 | 2018-04-26 | Madrigal Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating liver disorders or lipid disorders with a thr-beta agonist |
WO2018089212A1 (en) | 2016-11-11 | 2018-05-17 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of treating liver disease |
US20180280394A1 (en) | 2017-03-28 | 2018-10-04 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of treating liver disease |
WO2018191393A1 (en) | 2017-04-12 | 2018-10-18 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of treating liver disease |
Family Cites Families (193)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ193011A (en) | 1979-03-19 | 1983-03-15 | Ici Australia Ltd | Diarylamine derivatives intermediates herbicidal compositions |
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DE4137940A1 (de) | 1991-11-18 | 1993-05-19 | Basf Ag | 3-isoxazolylphenylverbindungen, ihre herstellung und ihre verwendung |
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WO1994024095A1 (en) | 1993-04-16 | 1994-10-27 | Abbott Laboratories | Immunosuppressive agents |
IL112721A0 (en) | 1994-03-10 | 1995-05-26 | Zeneca Ltd | Azole derivatives |
AU699272B2 (en) | 1994-08-02 | 1998-11-26 | Merck Sharp & Dohme Limited | Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives |
GB9501865D0 (en) | 1995-01-31 | 1995-03-22 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US5633272A (en) | 1995-02-13 | 1997-05-27 | Talley; John J. | Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation |
DE19536811A1 (de) | 1995-10-02 | 1997-04-03 | Basf Ag | Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung von substituierten Salicylsäurederivaten als Pflanzenschutzmittel |
WO1997029774A1 (en) | 1996-02-13 | 1997-08-21 | G.D. Searle & Co. | Combinations, having immunosuppressive effects, containing a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene a4 hydrolase inhibitor |
EP1140079B1 (en) | 1998-12-23 | 2009-06-03 | Glaxo Group Limited | Assays for ligands for nuclear receptors |
US6452032B1 (en) | 1999-06-11 | 2002-09-17 | Allergan Sales, Llc | Organosilyl compounds having nuclear hormone receptor modulating activity |
WO2002040458A1 (fr) | 2000-11-17 | 2002-05-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Derives d'isoxazole |
US20040105884A1 (en) | 2001-04-17 | 2004-06-03 | Ping Gao | Pharmaceutical dosage form comprising a sulfite compound |
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US20040131670A1 (en) | 2001-04-17 | 2004-07-08 | Ping Gao | Pellicle-resistant gelatin capsule |
WO2003000249A1 (fr) | 2001-06-26 | 2003-01-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Regulateur de la fonction du recepteur relatif aux retinoides |
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WO2003016280A1 (en) | 2001-08-13 | 2003-02-27 | Lion Bioscience Ag | Nr1h4 nuclear receptor binding compounds |
ATE381542T1 (de) | 2001-08-13 | 2008-01-15 | Phenex Pharmaceuticals Ag | Nr1h4-kern-rezeptor-bindende verbindungen |
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WO2004046162A2 (en) | 2002-11-14 | 2004-06-03 | The Scripps Research Institute | Non-steroidal fxr agonists |
US20050143449A1 (en) | 2002-11-15 | 2005-06-30 | The Salk Institute For Biological Studies | Non-steroidal farnesoid X receptor modulators and methods for the use thereof |
WO2004048349A1 (en) | 2002-11-22 | 2004-06-10 | Smithkline Beecham Corporation | Farnesoid x receptor agonists |
US20070166710A1 (en) | 2003-03-31 | 2007-07-19 | Markus Stoffel | Methods for inhibiting adipogenesis and for treating type 2 diabetes |
WO2005077345A1 (en) | 2004-02-03 | 2005-08-25 | Astrazeneca Ab | Compounds for the treatment of gastro-esophageal reflux disease |
WO2005077373A2 (en) | 2004-02-03 | 2005-08-25 | Astrazeneca Ab | Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd) |
US7585881B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-09-08 | Astrazeneca Ab | Additional heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
KR20070034993A (ko) | 2004-05-14 | 2007-03-29 | 아이알엠 엘엘씨 | Ppar 조절제로서의 화합물 및 조성물 |
MY144903A (en) | 2004-06-17 | 2011-11-30 | Novartis Ag | Pyrrolopyridine derivatives and their use as crth2 antagonists |
EP1815206B1 (en) | 2004-10-13 | 2016-04-06 | PTC Therapeutics, Inc. | Compounds for nonsense suppression, and methods for their use |
JP2008137894A (ja) | 2005-03-22 | 2008-06-19 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規なアセチレン誘導体 |
TW200716576A (en) | 2005-06-07 | 2007-05-01 | Shionogi & Co | Heterocyclic derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
EP1963331A1 (en) | 2005-12-15 | 2008-09-03 | Exelixis, Inc. | Azepinoindole derivatives as pharmaceutical agents |
WO2007076260A2 (en) | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Smithkline Beecham Corporation | Farnesoid x receptor agonists |
US7560551B2 (en) | 2006-01-23 | 2009-07-14 | Amgen Inc. | Aurora kinase modulators and method of use |
BRPI0707427A2 (pt) | 2006-02-03 | 2011-05-03 | Lilly Co Eli | composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, método para tratar dislipidemia, aterosclerose, e diabetes e complicações da mesma, para elevar os nìveis plásmicos de hdl, e para diminuir triglicerìdeos plásmicos, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo |
JP2010517931A (ja) | 2006-02-14 | 2010-05-27 | インターセプト ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Fxr媒介性の疾患または状態の予防または治療用のfxrリガンドとしての胆汁酸誘導体 |
US20070276050A1 (en) | 2006-02-27 | 2007-11-29 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for identifying ASK1 inhibitors useful for preventing and/or treating cardiovascular diseases |
CA2644369A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Novartis Ag | Amide derivatives and their application for the treatment of g protein related diseases |
US20090286806A1 (en) | 2006-04-17 | 2009-11-19 | Hassan Pajouhesh | Isoxazole derivatives as calcium channel blockers |
TW200812982A (en) | 2006-05-24 | 2008-03-16 | Lilly Co Eli | Compounds and methods for modulating FXR |
WO2007140183A1 (en) | 2006-05-24 | 2007-12-06 | Eli Lilly And Company | Fxr agonists |
EP2029600B1 (de) | 2006-05-24 | 2012-03-14 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Substituierte pteridine, die mit einem viergliedrigen heterocyclus substituiert sind |
SI2040713T1 (sl) | 2006-06-27 | 2014-11-28 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Derivati žolčne kisline kot FXR ligandi za preprečevanje ali zdravljenje bolezni ali stanj, posredovanih s FXR |
WO2008005538A2 (en) | 2006-07-05 | 2008-01-10 | Exelixis, Inc. | Methods of using igf1r and abl kinase modulators |
WO2008013660A2 (en) | 2006-07-07 | 2008-01-31 | Biostratum, Inc. | Inhibitors of advanced glycation end products |
EP2041116A1 (de) | 2006-07-07 | 2009-04-01 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Phenyl substituierte heteroaryl-derivate und deren verwendung als antitumormittel |
EP1894924A1 (en) | 2006-08-29 | 2008-03-05 | Phenex Pharmaceuticals AG | Heterocyclic FXR binding compounds |
EP1894928A1 (en) | 2006-08-29 | 2008-03-05 | PheneX Pharmaceuticals AG | Heterocyclic fxr binding compounds |
US8193225B2 (en) | 2006-10-13 | 2012-06-05 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Isoxazole amides, derivatives and methods of chemical induction of neurogenesis |
CL2007003035A1 (es) | 2006-10-24 | 2008-05-16 | Smithkline Beechman Corp | Compuestos derivados de isoxazol sustituidos, agonistas de receptores farnesoid x; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; y uso del compuesto en el tratamiento de la obesidad, diabetes mellitus, fibrosis en organos, |
US8501933B2 (en) | 2006-11-09 | 2013-08-06 | Roche Palo Alto Llc | Thiazole and oxazole-substituted arylamides as P2X3 and P2X2/3 antagonists |
US7998995B2 (en) | 2006-12-08 | 2011-08-16 | Exelixis Patent Company Llc | LXR and FXR modulators |
GB0625842D0 (en) | 2006-12-22 | 2007-02-07 | Argenta Discovery Ltd | Indolizine derivatives |
US20090105251A1 (en) | 2007-01-25 | 2009-04-23 | Benjamin Jones | Renin inhibitors |
US7511149B2 (en) | 2007-02-09 | 2009-03-31 | Dow Agrosciences Llc | Process for the oxidation of certain substituted sulfilimines to insecticidal sulfoximines |
MX2009008421A (es) | 2007-02-09 | 2009-11-02 | Dow Agrosciences Llc | Proceso para la oxidacion de ciertas sulfiliminas sustituidas a sulfoximinas insecticidas. |
CA2678028C (en) | 2007-02-26 | 2015-02-03 | Dow Agrosciences Llc | Process for the preparation of certain substituted sulfilimines |
EP2170072A4 (en) | 2007-06-13 | 2010-10-27 | Glaxosmithkline Llc | Farnesoid X RECEPTOR AGONISTS |
JP2008308448A (ja) | 2007-06-15 | 2008-12-25 | Sankyo Agro Kk | (3−硫黄原子置換フェニル)へテロアリール誘導体 |
WO2008155054A1 (en) | 2007-06-20 | 2008-12-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Farnesoid-x-receptor mutants, and crystallisation thereof |
MX2009013946A (es) | 2007-07-02 | 2010-03-10 | Glaxosmithkline Llc | Agonistas del receptor de farnesoide x. |
EP2176249A2 (en) | 2007-07-02 | 2010-04-21 | Boehringer Ingelheim International GmbH | New chemical compounds |
WO2009011787A1 (en) | 2007-07-13 | 2009-01-22 | Genelabs Technologies, Inc. | Anti-viral compounds, compositions, and methods of use |
US20090197880A1 (en) | 2007-07-13 | 2009-08-06 | Genelabs Technologies, Inc. | Anti-viral compounds, compositions, and methods of use |
TW200906823A (en) | 2007-07-16 | 2009-02-16 | Lilly Co Eli | Compounds and methods for modulating FXR |
US20100256145A1 (en) | 2007-08-01 | 2010-10-07 | H. Lundbeck A/S | Use of kcnq potassium channel openers for reducing symptoms of or treating disorders or conditions wherein the dopaminergic system is disrupted |
US8188080B2 (en) | 2007-10-17 | 2012-05-29 | Sanford-Burnham Medical Research Institute | VHR protein tyrosine phosphatase inhibitors, compositions and methods of use |
US20090143451A1 (en) | 2007-11-14 | 2009-06-04 | Andrews William H | Compounds that increase telomerase reverse transcriptase (tert) expression and methods for using the same |
NZ586913A (en) | 2007-12-21 | 2012-06-29 | Astrazeneca Ab | Bicyclic derivatives for use in the treatment of androgen receptor associated conditions |
EP2110374A1 (en) | 2008-04-18 | 2009-10-21 | Merck Sante | Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators |
EP2418207A1 (en) | 2008-05-13 | 2012-02-15 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Sulfone compounds which modulate the CB2 receptor |
CA2723424A1 (en) | 2008-05-19 | 2009-11-26 | Burnham Institute For Medical Research | Intestinal alkaline phosphatase modulators and uses thereof |
US8158636B2 (en) | 2008-05-19 | 2012-04-17 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
EP2128158A1 (en) | 2008-05-26 | 2009-12-02 | Phenex Pharmaceuticals AG | Heterocyclic cyclopropyl-substituted FXR binding compounds |
JP5767965B2 (ja) | 2008-06-10 | 2015-08-26 | プレキシコン インコーポレーテッドPlexxikon Inc. | キナーゼを調節する5h−ピロロ[2,3−b]ピラジン誘導体、およびその適応症 |
US8822513B2 (en) | 2010-03-01 | 2014-09-02 | Gtx, Inc. | Compounds for treatment of cancer |
JP5570503B2 (ja) | 2008-06-23 | 2014-08-13 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | 動物有害生物駆除用のスルホキシイミンアミド化合物 |
US20100029655A1 (en) | 2008-07-11 | 2010-02-04 | Martin Robert Leivers | Processes For The Preparation Of Anti-Viral Compounds And Compositions Containing Them |
BRPI0912958A2 (pt) | 2008-08-25 | 2015-07-28 | Angus Chemical | Processo para prepara um composto de isoxazol |
US20120021519A1 (en) | 2008-09-19 | 2012-01-26 | Presidents And Fellows Of Harvard College | Efficient induction of pluripotent stem cells using small molecule compounds |
JP5450632B2 (ja) | 2008-09-25 | 2014-03-26 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 3−アミノ−インダゾール又は3−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロインダゾール誘導体 |
JP5425911B2 (ja) | 2008-09-25 | 2014-02-26 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 脂質異常症及び関連疾患に対するfxrモジュレーターとしての2,3−置換インダゾール又は4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール |
EP2334681A1 (en) | 2008-09-26 | 2011-06-22 | Wyeth LLC | 1,2,3,6-tetrahydroazepino[4,5-b]indole-5-carboxylate nuclear receptor inhibitors |
CA2740366A1 (en) | 2008-10-21 | 2010-04-29 | Metabolex, Inc. | Aryl gpr120 receptor agonists and uses thereof |
EP2393807B1 (en) | 2009-02-04 | 2013-08-14 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Cyclic inhibitors of 11 -hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
WO2010093191A2 (en) | 2009-02-13 | 2010-08-19 | Lg Life Sciences Ltd. | Novel compounds effective as xanthine oxidase inhibitors, method for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same |
FR2943059A1 (fr) | 2009-03-16 | 2010-09-17 | Sanofi Aventis | Derives de n-°6-aza-bicyclo°3.2.1!oct-5-yl)-aryl-methyl!- heterobenzamide,leur preparation et leur application en therapeutique |
WO2011003793A1 (en) | 2009-07-06 | 2011-01-13 | Basf Se | Pyridazine compounds for controlling invertebrate pests |
US8883832B2 (en) | 2009-07-06 | 2014-11-11 | Aerpio Therapeutics Inc. | Compounds, compositions, and methods for preventing metastasis of cancer cells |
TWI625121B (zh) | 2009-07-13 | 2018-06-01 | 基利科學股份有限公司 | 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑 |
WO2011009804A2 (en) | 2009-07-24 | 2011-01-27 | Basf Se | Pyridine derivatives compounds for controlling invertebrate pests |
US9212177B2 (en) | 2009-08-05 | 2015-12-15 | Versitech Limited | Antiviral compounds and methods of making and using thereof |
EP2289883A1 (en) | 2009-08-19 | 2011-03-02 | Phenex Pharmaceuticals AG | Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds |
WO2011026241A1 (en) | 2009-09-04 | 2011-03-10 | Zalicus Pharmaceuticals Ltd. | Substituted heterocyclic derivatives for the treatment of pain and epilepsy |
US9095596B2 (en) | 2009-10-15 | 2015-08-04 | Southern Research Institute | Treatment of neurodegenerative diseases, causation of memory enhancement, and assay for screening compounds for such |
EP3064204A1 (en) | 2010-03-01 | 2016-09-07 | GTx, Inc. | Compounds for treatment of cancer |
WO2011156640A2 (en) | 2010-06-09 | 2011-12-15 | Afraxis, Inc. | 8-(HETEROARYLMETHYL)PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDIN-7(8H)-ONES FOR THE TREATMENT OF CNS DISORDERS |
WO2012058531A2 (en) | 2010-10-29 | 2012-05-03 | North Carolina State University | Modulation of response regulators by imidazole derivatives |
TWI408128B (zh) | 2010-12-03 | 2013-09-11 | Nat Univ Tsing Hua | 間-三聯苯衍生物及其在有機發光二極體之應用 |
CU24152B1 (es) | 2010-12-20 | 2016-02-29 | Irm Llc | 1,2 oxazol-8-azabiciclo[3,2,1]octano 8 il como moduladores de fxr |
WO2012087521A1 (en) | 2010-12-20 | 2012-06-28 | Irm Llc | Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors |
JP2014500318A (ja) | 2010-12-20 | 2014-01-09 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | ファルネソイドx受容体を調節するための組成物および方法 |
EP2545964A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-16 | Phenex Pharmaceuticals AG | Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds |
WO2013037482A1 (en) | 2011-09-15 | 2013-03-21 | Phenex Pharmaceuticals Ag | Farnesoid x receptor agonists for cancer treatment and prevention |
SI2776038T1 (en) | 2011-11-11 | 2018-06-29 | Gilead Apollo, Llc | ACC INHIBITORS AND THEIR USE |
UY34573A (es) | 2012-01-27 | 2013-06-28 | Gilead Sciences Inc | Inhibidor de la quinasa que regula la señal de la apoptosis |
CN104781272A (zh) | 2012-06-19 | 2015-07-15 | 英特塞普特医药品公司 | 奥贝胆酸的制备、用途和固体形式 |
TWI621618B (zh) | 2013-03-13 | 2018-04-21 | 比利時商健生藥品公司 | 經取代2-氮雜雙環類及其作為食慾素受體調控劑之用途 |
WO2014181287A1 (en) | 2013-05-09 | 2014-11-13 | Piramal Enterprises Limited | Heterocyclyl compounds and uses thereof |
AU2014262638A1 (en) | 2013-05-10 | 2015-11-26 | Gilead Apollo, Llc | ACC inhibitors and uses thereof |
DK2997035T3 (en) | 2013-05-14 | 2018-07-02 | Intercept Pharmaceuticals Inc | 11-HYDROXY-6-SUBSTITUTED BALIC ACID DERIVATIVES AND AMINO ACID CONJUGATES THEREOF AS FARNESOID X RECEPTOR MODULATORS |
AU2014296023B2 (en) | 2013-08-01 | 2020-02-06 | The Penn State Research Foundation | Inhibitors of the farnesoid X receptor and uses in medicine |
AU2014320463B2 (en) | 2013-09-11 | 2018-08-02 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis B virus infection |
US20150082981A1 (en) | 2013-09-20 | 2015-03-26 | E I Du Pont De Nemours And Company | Capture of trifluoromethane using ionic liquids |
CN104513213A (zh) | 2013-09-28 | 2015-04-15 | 山东亨利医药科技有限责任公司 | Fxr激动剂 |
US20150119345A1 (en) | 2013-10-29 | 2015-04-30 | Lumena Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of gastrointestinal infections |
SG11201603026PA (en) | 2013-11-05 | 2016-05-30 | Novartis Ag | Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors |
WO2015116856A2 (en) | 2014-01-29 | 2015-08-06 | City Of Hope | Farnesoid x receptor antagonists |
CA2942398A1 (en) | 2014-03-13 | 2015-09-17 | Salk Institute For Biological Studies | Analogs of fexaramine and methods of making and using |
KR20160132111A (ko) | 2014-03-13 | 2016-11-16 | 더 솔크 인스티튜트 포 바이올로지칼 스터디즈 | Fxr 작용제와 제조방법 및 용도 |
US10077268B2 (en) | 2014-03-13 | 2018-09-18 | Salk Institute For Biological Studies | FXR agonists and methods for making and using |
KR20160144487A (ko) | 2014-04-14 | 2016-12-16 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 헤테로아릴 치환된 헤테로사이클릴 설폰 |
WO2015162538A1 (en) | 2014-04-21 | 2015-10-29 | Lupin Limited | Heterocyclic compounds as calcium sensing receptor modulators for the treatment of hyperparathyroidism, chronic renal failure and chronic kidney disease |
WO2015162244A1 (en) | 2014-04-25 | 2015-10-29 | Basf Se | N-acylamidine compounds |
WO2015165960A1 (en) | 2014-04-30 | 2015-11-05 | Basf Se | N-acylamidine compounds |
PL3626725T3 (pl) | 2014-05-29 | 2023-04-03 | Bar Pharmaceuticals S.R.L. | Pochodne cholanu do zastosowania w leczeniu i/lub zapobieganiu chorobom, w których pośredniczy fxr i tgr5/gpbar1 |
CN104045635A (zh) | 2014-06-23 | 2014-09-17 | 华东理工大学 | 3,4,5-三取代异恶唑类化合物及其用途 |
US9855249B2 (en) | 2014-10-02 | 2018-01-02 | Flatley Discovery Lab, Llc | Isoxazole compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis |
EP3006939A1 (en) | 2014-10-06 | 2016-04-13 | Gilead Sciences, Inc. | Histidine-rich Glycoprotein as a marker for hepatic Farnesoid X receptor activation |
WO2016068585A1 (ko) | 2014-10-27 | 2016-05-06 | 주식회사 엘지화학 | 유기 전계 발광 소자 |
RU2017118569A (ru) | 2014-11-06 | 2018-12-06 | Энанта Фармасьютикалс, Инк. | Аналоги желчных кислот как агонисты fxr/tgr5 и способы их применения |
CN111662297A (zh) | 2014-11-21 | 2020-09-15 | 阿卡纳治疗学有限公司 | 用于治疗疾病的稠合双环化合物 |
WO2016086169A1 (en) | 2014-11-26 | 2016-06-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid analogs as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof |
US11578097B2 (en) | 2014-11-26 | 2023-02-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Tetrazole derivatives of bile acids as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof |
US10208081B2 (en) | 2014-11-26 | 2019-02-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid derivatives as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof |
WO2016086134A1 (en) | 2014-11-26 | 2016-06-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid derivatives as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof |
EP3034501A1 (en) | 2014-12-17 | 2016-06-22 | Gilead Sciences, Inc. | Hydroxy containing FXR (NR1H4) modulating compounds |
EP3034499A1 (en) | 2014-12-17 | 2016-06-22 | Gilead Sciences, Inc. | Novel FXR (NR1H4) modulating compounds |
RU2017125365A (ru) | 2014-12-18 | 2019-01-21 | Новартис Аг | Производные азабициклооктана в качестве агонистов fxr для применения при лечении заболеваний печени и желудочно-кишечных заболеваний |
CA2972919A1 (en) | 2015-01-09 | 2016-07-14 | Gilead Apollo, Llc | Acc inhibitor combination therapy for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease |
AU2016209321B2 (en) | 2015-01-20 | 2019-05-09 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Anthelmintic compounds, compositions and method of using thereof |
TWI698430B (zh) | 2015-02-13 | 2020-07-11 | 南北兄弟藥業投資有限公司 | 三環化合物及其在藥物中的應用 |
US10100285B2 (en) | 2015-04-03 | 2018-10-16 | Propagenix Inc. | Ex vivo proliferation of epithelial cells |
CN106146483A (zh) | 2015-04-23 | 2016-11-23 | 上海迪诺医药科技有限公司 | 杂环类法尼酯衍生物x受体调节剂 |
GB201507340D0 (en) | 2015-04-29 | 2015-06-10 | Univ St Andrews | Light emitting devices and compounds |
WO2017011466A1 (en) | 2015-07-13 | 2017-01-19 | Zwiebel Laurence J | Thermal volatilization of orco agonists |
EP3892717A1 (en) | 2015-09-11 | 2021-10-13 | Propagenix Inc. | Ex vivo proliferation of epithelial cells |
US11390616B2 (en) | 2015-12-04 | 2022-07-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Apelin receptor agonists and methods of use |
TW201734002A (zh) | 2015-12-11 | 2017-10-01 | 拜耳作物科學股份有限公司 | 作為殺蟲劑之經取代的丙二醯胺類 |
CN106946867B (zh) | 2016-01-06 | 2019-11-12 | 广州市恒诺康医药科技有限公司 | Fxr受体调节剂及其制备方法和用途 |
EP3190103A1 (en) | 2016-01-08 | 2017-07-12 | Rijksuniversiteit Groningen | Inhibitors of the pd-1/pd-l1 protein/protein interaction |
WO2017117687A1 (en) | 2016-01-10 | 2017-07-13 | British Columbia Cancer Agency Branch | 18/19f-labelled compounds which target the prostate specific membrane antigen |
WO2017122209A2 (en) | 2016-01-12 | 2017-07-20 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | NF-kappaB INHIBITORS |
WO2017128896A1 (zh) | 2016-01-26 | 2017-08-03 | 江苏豪森药业集团有限公司 | Fxr激动剂及其制备方法和应用 |
CN107021958A (zh) | 2016-02-01 | 2017-08-08 | 山东轩竹医药科技有限公司 | Fxr受体激动剂 |
CN107021957A (zh) | 2016-02-01 | 2017-08-08 | 山东轩竹医药科技有限公司 | Fxr受体激动剂 |
CN108602811B (zh) | 2016-02-01 | 2021-11-16 | 轩竹生物科技有限公司 | Fxr受体激动剂 |
TW201741307A (zh) | 2016-02-22 | 2017-12-01 | 艾洛斯生物製藥公司 | Fxr調節劑及其使用方法 |
CN107224583A (zh) | 2016-03-24 | 2017-10-03 | 中美华世通生物医药科技(武汉)有限公司 | 药物组合物及其用途 |
US10080741B2 (en) | 2016-04-26 | 2018-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof |
US10080743B2 (en) | 2016-04-26 | 2018-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof |
WO2017189651A1 (en) | 2016-04-26 | 2017-11-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof |
US10138228B2 (en) | 2016-05-18 | 2018-11-27 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use therof |
WO2017201150A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-23 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole analogs as fxr agonists and methods of use thereof |
WO2017201155A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-23 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | lSOXAZOLE DERIVATIVES AS FXR AGONISTS AND METHODS OF USE THEREOF |
MX2018014743A (es) | 2016-06-03 | 2019-04-11 | Chemocentryx Inc | Metodo para tratar fibrosis hepatica. |
AR108711A1 (es) | 2016-06-13 | 2018-09-19 | Gilead Sciences Inc | Compuestos moduladores de fxr (nr1h4) |
SG11201809559UA (en) | 2016-06-13 | 2018-12-28 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Substituted pyridines as inhibitors of dnmt1 |
TW201808283A (zh) | 2016-08-05 | 2018-03-16 | 廣東東陽光藥業有限公司 | 含氮三環化合物及其在藥物中的應用 |
WO2018039384A1 (en) | 2016-08-23 | 2018-03-01 | Ardelyx, Inc. | Isoxazolyl-carbonyloxy azabicyclo[3.2.1]octanyl compounds as fxr activators |
CN116854681A (zh) | 2016-08-23 | 2023-10-10 | 阿德利克斯股份有限公司 | 用于治疗代谢病状和病症的激素受体调节剂 |
CN108430998B (zh) | 2016-09-28 | 2021-07-09 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 氮杂双环衍生物及其制备方法和用途 |
US20200045972A1 (en) | 2016-09-29 | 2020-02-13 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Novel 5-substituted imidazolylmethyl derivatives |
BR112019006651A2 (pt) | 2016-10-04 | 2019-07-02 | Enanta Pharm Inc | análogos de isoxazol como agonistas de fxr e métodos de uso do mesmo |
CN107973790A (zh) | 2016-10-22 | 2018-05-01 | 合帕吉恩治疗公司 | 杂环fxr调节剂 |
MX2019005533A (es) | 2016-11-10 | 2020-02-07 | Galmed Res And Development Ltd | Tratamiento de la fibrosis. |
CN106588804B (zh) | 2016-12-09 | 2018-11-09 | 都创(上海)医药科技有限公司 | 一种作为类法尼醇x受体(fxr)的化合物的制备方法 |
CN106632294A (zh) | 2016-12-15 | 2017-05-10 | 宁波百纳西药业有限公司 | 一种螺环化合物及其药物用途 |
CN106748922B (zh) | 2017-01-12 | 2019-02-01 | 中国药科大学 | 一类新型砜酸衍生物、其制备方法及其作为药物的用途 |
WO2018190643A1 (en) | 2017-04-12 | 2018-10-18 | Il Dong Pharmaceutical Co., Ltd. | An isoxazole derivatives as nuclear receptor agonists and used thereof |
CN113439078B (zh) | 2019-02-19 | 2024-04-23 | 吉利德科学公司 | Fxr激动剂的固体形式 |
CN113573700A (zh) | 2019-03-11 | 2021-10-29 | 吉利德科学公司 | 化合物的制剂及其用途 |
-
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2023
- 2023-02-20 JP JP2023024340A patent/JP2023062120A/ja not_active Withdrawn
- 2023-02-21 AU AU2023200994A patent/AU2023200994A1/en active Pending
- 2023-09-15 DO DO2023000196A patent/DOP2023000196A/es unknown
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017218330A1 (en) | 2016-06-13 | 2017-12-21 | Gilead Sciences, Inc. | Fxr (nr1h4) modulating compounds |
WO2017218337A1 (en) | 2016-06-13 | 2017-12-21 | Gilead Sciences, Inc. | Fxr (nr1h4) modulating compounds |
WO2018075650A1 (en) | 2016-10-18 | 2018-04-26 | Madrigal Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating liver disorders or lipid disorders with a thr-beta agonist |
WO2018089212A1 (en) | 2016-11-11 | 2018-05-17 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of treating liver disease |
US20180280394A1 (en) | 2017-03-28 | 2018-10-04 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of treating liver disease |
WO2018191393A1 (en) | 2017-04-12 | 2018-10-18 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of treating liver disease |
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