JP2023062120A - Ｆｘｒ（ｎｒ１ｈ４）調節化合物 - Google Patents

Abstract

【課題】望ましい効力、選択性、およびより低い有害作用を有するＦＸＲアゴニストを提供する。【解決手段】ＮＲ１Ｈ４受容体（ＦＸＲ）に結合し、ＦＸＲのアゴニストまたはモジュレーターとして作用する、式（Ｉ）の構造を有する化合物を提供する。本開示はさらに、前記化合物による核内受容体への結合を介した疾患および／または状態の処置および／または予防のための化合物の使用を提供する。TIFF2023062120000048.tif3863【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本特許出願は、２０１９年１月１５日に出願された、「ＦＸＲ （ＮＲ１Ｈ４） ＭＯＤＵＬＡＴＩＮＧ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ」という表題の米国仮特許出願第６２／７９２，７１４号の優先権の利益を主張し、この米国仮出願の内容は、その全体が本明細書に組み込まれている。

配列表
本出願と関連する配列表は紙のコピーの代わりにテキスト形式で提供し、ここに参照により本明細書に組み込まれている。配列表を含むテキストファイルの名称は、「１２７４＿ＳｅｑｕｅｎｃｅＬｉｓｔｉｎｇ．」である。２０１８年１２月１７日に作成されたテキストファイルは、約１キロバイトであり、ＥＦＳ－ウェブを介して電子的に提出する。

分野
本開示は、ファルネソイドX受容体（ＦＸＲ）に結合し、そのアゴニストまたはモジュ
レーターとして作用し、ＦＸＲのアゴニストまたはモジュレーターとして作用する化合物に関する。本開示は、前記化合物による疾患および／または状態の処置および／または予防のための化合物の使用にさらに関する。

背景
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）は、ヒト受容体について言及する場合、頻繁にＮＲ１Ｈ４（核内受容体サブファミリー１、グループＨ、メンバー４）とも呼ばれ、核ホルモン受容体である。ＦＸＲは複数の生物学的機能に関連している。ＦＸＲは主に肝臓および胃腸管全体にわたり発現するばかりでなく、腎臓、副腎、および卵巣にもまた見出される。ＦＸＲは、細胞内の遺伝子発現の制御に関連しており、パラクリンおよび内分泌性シグナル伝達に関与し得る。腸および肝臓において、ＦＸＲは、胆汁酸ホメオスタシスおよび肝臓の脂質生成の制御因子として機能する。ＦＸＲはまた肝臓のクッパー細胞および肝類洞内皮細胞にも関連しており、炎症、線維症、および門脈圧亢進症に関係した機能を有すると考えられている。

いくつかのＦＸＲアゴニストは公知であり、肝疾患を含むいくつかの生理学的状態と関連づけて調査されてきた。ＦＸＲアゴニストは、脂肪変性、小葉炎症、肝細胞の肥大、および線維症に有益であることができる。

ＦＸＲアゴニズムは、体内の異なる領域に異なる作用をもたらし得る。小腸末端および全身の臓器、例えば肝臓において、ＦＸＲの活性化は、ホルモンＦＧＦ１９の発現および分泌を直接引き起こす。ＦＧＦ１９は、胆汁酸合成をダウンレギュレートすることにより、胆汁酸をモジュレートし、これは、例えば、肝疾患などの状態において有益となり得る。ＦＸＲアゴニストはまた、有害作用、例えば、掻痒症に関連している。このような有害作用、および被る有害作用の程度は、ＦＸＲアゴニズムの部位に依存し得る。掻痒症は、例えば、腸外ＦＸＲアゴニズムに関連していることが示唆されている。

望ましい効力、選択性、およびより低い有害作用を有するＦＸＲアゴニストに対する必要性が依然として存在する。

要旨
本開示は、ＮＲ１Ｈ４受容体（ＦＸＲ）に結合し、ＦＸＲのアゴニストまたはモジュレーターとして作用する化合物を提供する。本開示はさらに、前記化合物による前記核内受容体への結合を介した疾患および／または状態の処置および／または予防のための化合物の使用に関する。

本開示は、式（Ｉ）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

一部の実施形態は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

一部の実施形態は、固体形態の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

本明細書においてまた提供するのは、式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＦＸＲによって媒介される状態を有する患者を処置する方法である。

図１は、実施例１の化合物の投薬後のカニクイザルにおける、時間の経過によるＦＧＦ１９血漿中濃度のチャートを表している。

図２は、比較例１の化合物の投薬後のカニクイザルにおける、時間の経過によるＦＧＦ１９血漿中濃度のチャートを表している。

図３は、比較例２の化合物の投薬後のカニクイザルにおける、時間の経過によるＦＧＦ１９血漿中濃度のチャートを表している。

図４は、式（Ｉ）のメシル酸塩形態ＩのＸ線粉末回折図である。

図５は、式（Ｉ）のメシル酸塩形態ＩのＤＳＣ曲線である。

図６は、式（Ｉ）のメシル酸塩形態ＩのＴＧＡ曲線である。

詳細な説明
本開示はＦＸＲアゴニストに関する。本開示はまたＦＸＲアゴニストに関する組成物および方法、ならびに前記化合物によるＦＸＲへの結合を介した疾患および状態の処置およ
び／または予防のためのこのような化合物の使用に関する。本開示はまた、肝疾患を処置するおよび／または予防する組成物および方法であって、ＦＸＲアゴニストを１つまたは１つより多くのさらなる治療剤と組み合わせて含む、組成物および方法に関する。

ＦＸＲアゴニストは、肝臓において、および胃腸管全体にわたり発現し、そこで、これらの活動または無活動は、１つまたは１つより多くの肝臓の疾患、例えば、ＮＡＳＨ、ＰＳＣ、および／または肝線維症においてある役割を果たし得る。しかし、ＦＸＲアゴニストは、身体の他の領域においても同定されており、この場合、これらの機能は異なり得る。ＦＧＦ１９は、回腸の上皮細胞内のＦＸＲの初期標的遺伝子である。胆汁酸による回腸ＦＸＲの生理学的活性化はＦＧＦ１９の分泌をもたらす。肝臓において、ＦＸＲアゴニズムおよびＦＧＦ１９シグナル伝達は重複するおよび違った機能を有する。例えば、両方の経路は胆汁酸合成を抑制する。肝細胞内のＦＸＲアゴニズムは、ＦＧＦ１９により低減した同じ酵素の多くを間接的にダウンレギュレートする。

ＦＸＲアゴニストは、肝疾患を含む様々な状態を処置および予防するのに有用であることができる。肝疾患は、例えば、感染症、傷害、血液中の正常物質の異常な蓄積、または他の原因による肝臓への急性または慢性の損傷を含むことができる。多くのＦＸＲアゴニストおよび関連したアナログが公知であるにもかかわらず、このようなＦＸＲアゴニストは、低い有効性、代謝問題、および／または有害事象を含む弱点を抱えている可能性がある。

ＦＸＲアゴニストならびに関連した組成物および方法が本明細書に開示されている。本明細書に開示されているＦＸＲアゴニストは、驚くことに、有害効果および有害代謝問題を最小限に抑えながら、良好な治療効果を維持することができる。

一部の実施形態では、本明細書に記載されているＦＸＲアゴニストは、望ましい細胞の効力を有することができる。例えば、一部の実施形態では、高い細胞効力は、より低い細胞効力を有する化合物と比べて、より低い用量の投与薬物でより高いＦＸＲアゴニズムを提供することができる。

一部の実施形態では、本開示は、全身性ＦＸＲアゴニズムが低減した胃腸管において、高レベルのＦＸＲアゴニズムを実証することができるＦＸＲアゴニストを提供する。本明細書に開示されているＦＸＲアゴニストは、静脈内投与により最小のＦＧＦ１９増加をもたらす一方で、経口投薬によりＦＧＦ１９分泌の増加を引き起こすことができる。全身性ＦＸＲアゴニズムの低減は、例えば、ある特定の有害反応、例えば、掻痒症の可能性を低減および／もしくは限定することにより、または全身性薬物に伴う潜在的な薬物－薬物相互作用の危険性を低減させることにより、有利となり得る。

一部の実施形態では、本明細書に記載されているＦＸＲアゴニストは、良好な標的選択性を有する。例えば、本明細書に記載されているＦＸＲアゴニストは、ＦＸＲをアゴナイズし、ＴＧＲ５および／またはＦＸＲに関係した他の核ホルモン受容体の活性を有意に変化させない。一部の実施形態では、本明細書に記載されているＦＸＲアゴニストは、肝臓ＦＸＲよりも腸ＦＸＲを優先的にアゴナイズする。

有利なことに、経口的に投薬された本明細書に開示されているＦＸＲアゴニストは、血漿ＦＧＦ１９レベルの用量依存的増加および血清Ｃ４レベルの減少を生じることができ、胆汁酸合成の低減を示す。
定義および一般的パラメーター

本明細書において使用されているように、下記の用語および語句は一般に、これらが使
用される文脈が他を示す場合を除き、下記で記載するような意味を有することを意図する。

本明細書において「約」の値またはパラメーターへの言及は、その値またはパラメーターそれ自体を対象とする実施形態を含む（かつ説明する）。ある特定の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１０％を含む。他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±５％を含む。ある特定の他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１％を含む。また、「約Ｘ」という用語は、「Ｘ」の説明を含む。また、単数形「ａ」および「ｔｈｅ」は、文脈によって明らかにそれ以外のことの指示がない限り複数の参照対照を含む。このように、例えば、「化合物」への言及は、複数種のこのような化合物を含み、「アッセイ」への言及は、当業者には公知の１つもしくは複数のアッセイおよびその同等物への言及を含む。

本明細書に例示的に記載されている開示は、本明細書において具体的に開示されていない任意の要素（複数可）、限定（複数可）の非存在下で適切に実施され得る。このように、例えば、用語「含むこと（comprising）」、「含まれること（including）」、「含有
すること（containing）」などは、拡張的および無制限に読むべきである。さらに、本明細書において利用する用語および表現は、限定の用語としてではなく説明の用語として使用してきており、このような用語および表現の使用において、示し記載するフィーチャまたはその部分のいずれかの均等物を除外する意図は存在されず、様々な改変が特許請求する本開示の範囲内で可能であることが認識される。

一部の実施形態では、本開示の化合物は、「プロドラッグ」の形態でよい。「プロドラッグ」という用語は、医薬品分野において、人体へ投与すると、何らかの化学的または酵素的経路によって生物活性のある親薬物へと変換される、薬物の生物学的に不活性な誘導体として定義される。プロドラッグの例は、エステル化カルボン酸を含む。

ヒト肝臓内で、ＵＤＰ－グルクロノシルトランスフェラーゼは、アミノ、カルバミル、チオ（スルフヒドリル）またはヒドロキシル基を有するある化合物に作用して、グリコシド結合を介してウリジン二リン酸－α－Ｄ－グルクロン酸にコンジュゲートするか、または第ＩＩ相代謝プロセスにおいてカルボキシもしくはヒドロキシル基を有する化合物をエステル化する。本開示の化合物は、グルクロン酸抱合を形成することができ、すなわち、グルクロン酸にコンジュゲートして、グルクロニド、特に（β－Ｄ）グルクロニドを形成することができる。

胆汁の形成における１つのステップは、個々の胆汁酸と、アミノ酸、特に、グリシンまたはタウリンとのコンジュゲーションである。本開示の化合物は、置換可能な位置においてグリシンまたはタウリンとコンジュゲートすることができる。

本開示の化合物は、薬学的に許容される塩の形態でよい。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩基または無機酸および有機塩基または有機酸を含めた、薬学的に許容される無毒性の塩基または酸から調製される塩を指す。本開示の化合物は薬学的に許容される塩の形態であってよい。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩基または無機酸および有機塩基または有機酸を含む、薬学的に許容される無毒性塩基または酸から調製される塩を指す。本開示の化合物が１つまたは１つより多くの酸性基または塩基性基を含有する場合、本開示はまた、これらの対応する薬学的または毒物学的に許容される塩、特にこれらの薬学的に利用可能な塩を含む。したがって、酸性基を含有する本開示の化合物は、本開示に従い、これらの基の上で、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として存在することができ、使用することができる。このような塩のさらに正確な例として、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、
あるいはアンモニアまたは有機アミン、例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、アミノ酸、もしくは当業者に公知の他の塩基との塩が挙げられる。１つもしくは１つより多くの塩基性基、すなわち、プロトン化され得る基を含有する本開示の化合物が、本開示に従い、無機酸または有機酸とのこれらの付加塩の形態で存在することができ、使用することができる。適切な酸の例として、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸（sulfaminic acid）、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および当業者に公知の他の酸が挙げられる。

本開示の化合物が酸性基と塩基性基を分子内に同時に含有する場合、本開示はまた、記述されている塩形態に加えて、分子内塩またはベタイン（双性イオン）も含む。それぞれの塩は、当業者に公知の慣習的な方法、例えば、溶媒もしくは分散剤中で、これらを有機酸もしくは有機塩基または無機酸もしくは無機塩基と接触させること、あるいは他の塩とのアニオン交換もしくはカチオン交換により得ることができる。

一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は双性イオンを含む。例えば、式（Ｉ）の化合物は、以下の通り双性イオンを形成することができる：

本開示はまた、生理学的適合性が低いことから、そのままでは医薬品における使用に適切ではないが、例えば、化学反応のため、または薬学的に許容される塩の調製のために中間体として使用することができる本開示の化合物のすべての塩も含む。薬学的に許容される塩（それぞれ酸付加塩または塩基付加塩）を形成するための基本化合物との反応に有用な酸および塩基は、当業者に公知である。同様に、基本化合物から薬学的に許容される塩を調製する方法は（開示により）当業者に公知であり、例えば、Berge, et al. Journal of Pharmaceutical Science, Jan. 1977 vol. 66, No.1および他の出典にお
いて開示されている。

さらに、本明細書に開示される化合物は、互変異性に供され得る。化合物またはこれらのプロドラッグの互変異性、例えば、ケト－エノール互変異性などが生じ得る場合、個々の形態、例えば、ケト形およびエノール形など、ならびに任意の比のこれらの混合物は、それぞれ本開示の範囲内にある。同じことが立体異性体、例えばエナンチオマー、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体、ジアステレオマー、配座異性体などにも当てはまる。

「保護基」という用語は、官能基の特性または化合物全体の特性をマスクまたは変化させる化合物の部分を指す。化学的保護基、および保護／脱保護のための戦略は、当技術分野で周知である。例えば、Protective Groups in Organic Chemistry、Theodora W.
Greene、John Wiley & Sons, Inc.、New York、１９９１年を参照されたい。保護
基をしばしば利用して、特定の官能基の反応性をマスクし、所望の化学反応の効率を助け、例えば、秩序立った計画された様式で化学結合を作製および切断する。「脱保護すること」という用語は、保護基を除去することを指す。

「脱離基」は、化学反応の間に、反応している炭素原子への共有結合から電子対と共に離脱することができる分子断片を含む。

代替の置換基のリストが、これらの原子価の必要条件または他の理由により、特定の基を置換するのに使用することができないメンバーを含む場合、このリストは、当業者の知識があれば、この特定の基を置換するのに適切であるリストのメンバーのみを含むものと読み取られることを目的としていることを、当業者は理解している。

さらに、本開示の化合物は、溶媒和物、例えば、溶媒和物として水、または薬学的に許容される溶媒和物、例えば、アルコール、特に、エタノールを含むものの形態で存在し得る。「溶媒和物」は、溶媒および化合物の相互作用によって形成される。

ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている化合物もしくは薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の、光学異性体、ラセミ化合物、または他のこれらの混合物を提供する。所望する場合、異性体は、当技術分野で周知の方法により、例えば、液体クロマトグラフィーで分離することができる。これらの状況において、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマー、すなわち、光学活性な形態は、不斉合成によってまたは分割によって得ることができる。分割は、例えば、従来の方法、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを使用したクロマトグラフィーによって達成することができる。

「立体異性体」は、同じ結合によって結合している同じ原子で構成されているが、互換的ではない、異なる三次元構造を有する化合物を指す。本開示は、様々な立体異性体およびこれらの混合物を意図し、その分子が互いの重ねることが出来ない鏡像である２つの立体異性体を指す「エナンチオマー」を含む。「ジアステレオマー」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。

本明細書において開示されている化合物およびその薬学的に許容される塩は、一部の実施形態において、不斉中心を含んでもよく、したがって、絶対立体化学に関して、（Ｒ）－もしくは（Ｓ）－として、またはアミノ酸については、（Ｄ）－もしくは（Ｌ）－として定義し得る、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体の形態を生じさせ得る。一部の実施形態は、すべてのこのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を含む。光学活性な（＋）および（－）、（Ｒ）－および（Ｓ）－、または（Ｄ）－および（Ｌ）－異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製され得るか、または従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶化を使用して分割され得る。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来の技術は、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、あるいは例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ化合物（または塩もしくは誘導体のラセミ化合物）の分割を含む。本明細書に記載されている化合物が、オレフィン性二重結合、または他の幾何学的な不斉中心を含有するとき、および他に特定しない限り、これらの化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。

本明細書に記載されている化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物を含む本明細書において提供する組成物は、ラセミ混合物、または鏡像体過剰の１つのエナンチオマーもしくは単一のジアステレオマーを含有する混合物、またはジアステレオマー混合物を含み得る。１つ１つの異性体形態が具体的におよび個々に列挙される
のと同じように、これらの化合物のすべてのこのような異性体形態は本明細書において明確に含まれる。

本明細書において与えられる任意の式または構造はまた、化合物の非標識形態および同位体標識形態を表すことを意図する。同位体標識化合物は、１個または１個より多くの原子が、選択した原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書において与えられる式によって示される構造を有する。本開示の化合物中に組み込むことができる同位体の例は、これらに限定されないが、^２Ｈ（重水素、Ｄ）、^３Ｈ（トリチウム）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌおよび^１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を含む。本開示の様々な同位体標識化合物、例えば、放射性同位体、例えば、^３Ｈ、^１３Ｃおよび^１４Ｃが組み込まれるもの。このような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論研究、検出またはイメージング技術、例えば、薬物または基質組織分布アッセイを含めたポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放射型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）において、あるいは患者の放射線処置において有用であり得る。本開示の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは一般に、同位体標識されていない試薬を容易に利用可能な同位体標識された試薬で置換することによって、スキームにおいてまたは下記の実施例および調製において開示されている手順を行うことによって調製することができる。

本開示はまた、炭素原子に付着している１～ｎ個の水素が、重水素で置き換えられている、本明細書において開示されている化合物の「重水素化類似体」を含み、ここで、ｎは、分子中の水素の数である。このような化合物は、代謝に対して増加した抵抗性を示し得、したがって、哺乳動物、例えば、ヒトに投与したとき、式Ｉの任意の化合物の半減期を増加させるのに有用であり得る。例えば、Foster、「Deuterium Isotope Effects in
Studies of Drug Metabolism」、Trends Pharmacol. Sci. ５巻（１２号）：５
２４～５２７頁（１９８４年）を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば、１個または１個より多くの水素が重水素で置き換えられている出発物質を利用することによって合成される。

本開示の重水素標識または重水素置換された治療化合物は、分布、代謝および排泄（ＡＤＭＥ）に関して有益なＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有し得る。より重い同位体、例えば、重水素による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏでの半減期の増加、投与必要量の低減および／または治療指数の改善からもたらされる特定の治療上の利点を与え得る。^１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究のために有用であり得る。

このようなより重い同位体、特に、重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義し得る。本開示の化合物において、特定の同位体として特に指定されない任意の原子は、その原子の任意の安定的な同位体を表すことを意味する。他に記述しない限り、ある位置が「Ｈ」または「水素」と特に指定されるとき、その位置は、その天然存在度同位体組成において水素を有すると理解される。したがって、本開示の化合物において、重水素（Ｄ）として特に指定される任意の原子は、重水素を表すことを意味する。

さらに、本開示は、活性成分として、本開示の化合物、またはそのプロドラッグ化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。

「医薬組成物」は、１つもしくは１つより多くの活性成分、および担体を構成する１つもしくは１つより多くの不活性成分、ならびに任意の２つもしくは２つより多くの成分の
組合せ、錯体形成もしくは凝集から、または１つもしくは１つより多くの成分の解離から、または１つもしくは１つより多くの成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から直接的または間接的に生成する任意の生成物を意味する。したがって、本開示の医薬組成物は、少なくとも１つの本開示の化合物および薬学的に許容される担体を混和することによって作製される任意の組成物を包含し得る。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、開示化合物またはその使用に対して有害ではない、賦形剤または薬剤、例えば、溶媒、希釈剤、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤ならびに吸収遅延剤などを含む。医薬活性物質の組成物を調製するためのこのような担体および薬剤の使用は当技術分野で周知である（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed.(1985);およびModern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd
Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)を参照されたい）。

「治療有効量」および「有効量」という用語は、交換可能なように使用され、このような処置を必要とする患者（例えば、ヒト）に１回または１回より多くの投薬で投与された場合、以下に定義されているような処置を実行するのに十分な化合物の量を指す。治療有効量は、患者、処置されている疾患、患者の体重および／もしくは年齢、疾患の重症度、または資格のある処方者もしくは介護者により決定される投与方式に応じて変動する。

「処置」または「処置する」という用語は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を以下の目的のために投与することを意味する：（ｉ）疾患の開始を遅延させること、すなわち、疾患の臨床症状を進展させないもしくはその進展を遅延させること；（ｉｉ）疾患を阻害すること、すなわち、臨床症状の進展を抑止すること；および／または（ｉｉｉ）疾患を軽減すること、すなわち、臨床症状またはその重症度の寛解をもたらすこと。
略語および頭字語のリスト
略語 意味
（±）－ＢＩＮＡＰ （±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン
２－ＭｅＴＨＦ ２－メチルテトラヒドロフラン
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ アセトニトリル
ａｑ． 水性
Ｂｎ ベンジル
ＢＯＣまたはＢｏｃ ｔ－ブチルオキシカルボニル
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＢＳＳ 平衡塩類溶液
ｃａｌｃｄ 計算値
ＤＡＳＴ 三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ－Ｈ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ Ｎ，Ｎ－ジメチルスルホキシド
ＥＡ 酢酸エチル
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ エチル
Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＦＢＳ ウシ胎仔血清
ｈまたはｈｒ（ｓ） 時間
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェートＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
ＩＰＴＧ イソプロピルβ－Ｄ－１－チオガラクトピラノシド
ＬＣＭＳまたはＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析法
Ｍｅ メチル
ＭＥＭ 最小必須培地
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＳＡ メタンスルホン酸
ｍｉｎ 分
ＭＳ 質量分析法
ｍ／ｚ 質量電荷比
ＮＡＤＰＨ ジヒドロニコチンアミド－アデニンジヌクレオチドリン酸ＮＭＰ Ｎ－メチルピロリドン
ＮＭＲ 核磁気共鳴分光法
ｎ－ＢｕＬｉ ｎ－ブチルリチウム
ＰＥ 石油エーテル
ｒｐｍ 毎分回転数
ＲＴまたはｒｔ 室温
ｓａｔ． 飽和
ＴＢＡＦ フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳ ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ＴＢＳ ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ＴＥＭＰＯ ２，２，６，６－テトラメチルピペリジン１－オキシル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＳ トリメチルシリル
ＵＰＬＣ 超高性能液体クロマトグラフィー

本明細書で使用される場合、「ＦＸＲアゴニスト」は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）に結合し、これらを活性化することが可能な任意の薬剤を指し、ファルネソイドＸ受容体は胆汁酸受容体（ＢＡＲ）またはＮＲ１Ｈ４（核内受容体サブファミリー１、グループＨ、メンバー４）受容体と呼ばれてもよい。ＦＸＲアゴニストは、ＦＸＲのアゴニストまたは部分アゴニストとして作用し得る。薬剤は化学化合物であっても、生物学的分子（例えば、タンパク質または抗体）であってもよい。ＦＸＲアゴニストの活性は、いくつかの異なる方法、例えば、Pellicciari, et al. Journal of Medicinal Chemistry,
2002 vol. 15, No. 45:3569-72に記載されている蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）細胞不含アッセイを使用してｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにより測定することができる。

本明細書で言及される場合、「ＡＳＫ１阻害剤」とは、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）タンパク質を不活化することが可能な任意の薬剤であってよい。薬剤は化学化合物であっても、生物学的分子（例えば、タンパク質または抗体）であってもよい。ＡＳＫ１タンパク質活性はいくつかの異なる方法で測定することができる。例えば、ＡＳＫ１タンパク質の活性は、ＡＳＫ１タンパク質が基質タンパク質をリン酸化する能力に基づき決定することができる。ＡＳＫ１阻害剤を同定するための方法は公知である（例えば、両方ともこれら全体が参照により本明細書に組み込まれているＵ．Ｓ．２００７／０２７６０５０およびＵ．Ｓ．２０１１／０００９４１０を参照されたい）。例示的ＡＳ
Ｋ１基質タンパク質として、ＭＡＰＫＫ３、ＭＡＰＫＫ４、ＭＡＰＫＫ６、ＭＡＰＫＫ７、またはこれらの断片が挙げられる。ＡＳＫ１タンパク質活性はまた、ＡＳＫ１タンパク質のリン酸化レベル、例えば、ヒト全長ＡＳＫ１タンパク質のスレオニン８３８（Ｔ８３８）またはマウス全長ＡＳＫ１タンパク質のスレオニン８４５（Ｔ８４５）に対応するＡＳＫ１タンパク質におけるスレオニン残基のリン酸化レベルで測定することもできる。例えば、ＡＳＫ１タンパク質がヒト全長ＡＳＫ１タンパク質配列を含む場合、ＡＳＫ１阻害剤は、ヒト全長ＡＳＫ１タンパク質配列におけるＴ８３８のリン酸化を減弱し得る。ヒトＡＳＫ１ Ｔ８３８またはマウスＡＳＫ１ Ｔ８４５に対する部位特異的抗体を使用して、リン酸化レベルを検出することができる。

本明細書で使用される場合、「ＡＣＣ阻害剤」は、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）に結合し、これを阻害することが可能な任意の薬剤を指す。ＡＣＣ阻害剤は、ＡＣＣの阻害剤または部分的阻害剤として作用することができる。薬剤は化学化合物であっても、生物学的分子（例えば、タンパク質または抗体）であってもよい。ＡＣＣ阻害剤の活性は、当技術分野で公知の方法、例えば、米国特許第８，９６９，５５７号、および／または米国特許出願公開第２０１６０１０８０６１号に記載および引用されている方法で測定することができる。

本明細書で使用される場合、「甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト」または「ＴＨＲβアゴニスト」は、甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＮＲ１Ａ２（核内受容体サブファミリー１、グループＡ、メンバー２）受容体と呼んでもよい）に結合し、活性化することが可能な任意の薬剤を指す。ＴＨＲβアゴニストは、ＴＨＲβのアゴニストまたは部分アゴニストとして作用することができる。薬剤は化学化合物であっても、生物学的分子（例えば、タンパク質または抗体）であってもよい。ＴＨＲβアゴニストの活性は公知の方法で測定することができる。
化合物

本明細書において提供するのは、以下の式（Ｉ）：

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である。

一部の実施形態では、薬学的に許容される塩はメシル酸塩である。例えば、以下の式の化合物が提供される：

固体形態

一部の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の固体形態を提供する。固体形態、例えば、結晶形態は、医薬組成物中の活性成分としての使用に適切であり得るバイオアベイラビリティーおよび安定性という利点を提供することができる。

医薬品原薬または活性成分の結晶構造における変化は、医薬製品または活性成分の溶解速度（バイオアベイラビリティーなどに影響を与え得る）、製造可能性（例えば、取扱いの容易さ、公知の強度の用量を常に調製する能力）、および安定性（例えば、熱安定性、貯蔵寿命など）に影響を与え得る。このような変化は、異なる剤形または送達形態、例えば、液剤、または錠剤およびカプセル剤を含む固形経口剤形の医薬組成物の調製または製剤化に影響を与え得る。他の形態、例えば、非結晶形態または非晶質形態と比較して、結晶形態は、所望のまたは適切な吸湿性、粒径の制御、溶解速度、溶解度、純度、物理的安定性および化学的安定性、製造可能性、収率、ならびに／またはプロセス制御を提供することができる。

一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の安定した固体形態が提供される。例えば、式（Ｉ）のメシル酸塩は、様々な製造条件下で他の多形形態に変換しない、および／または同じ多形形態として形成される安定した結晶形態として生成することができる。

よって、式（Ｉ）の化合物の結晶形態は、例えば、化合物の製造プロセス、化合物の薬物製品形態の安定性もしくは保存性、化合物の原薬の安定性もしくは保存性、および／または活性剤としての化合物のバイオアベイラビリティーおよび／もしくは安定性を改善するなどの利点をもたらすことができる。

一部の実施形態では、固体形態は式（Ｉ）のメシル酸塩形態Ｉである。

式（Ｉ）のメシル酸塩形態Ｉは、固体形態が図４に実質的に示されているような粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＸ線粉末回折図により特徴付けることができる。式（Ｉ）のメシル酸塩形態Ｉは、図５に実質的に示されているような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示し得る。式（Ｉ）のメシル酸塩形態Ｉは、図６に実質的に示されているような熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示し得る。

式（Ｉ）のメシル酸塩形態Ｉの一部の実施形態では、以下の（ａ）～（ｃ）の少なくとも１つ、少なくとも２つ、またはすべてがあてはまる：（ａ）式（Ｉ）のメシル酸塩形態Ｉは図４に実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンを有する；（ｂ）式（Ｉ）のメシル酸塩形態Ｉは図５に実質的に示されているようなＤＳＣサーモグラムを有する；（ｃ）式（Ｉ）メシル酸塩形態Ｉは図６に実質的に示されているようなＴＧＡサーモグラムを有する。

一部の実施形態では、式（Ｉ）メシル酸塩形態Ｉは、以下の特性の少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つを有する：
（ａ）図４に実質的に示されているようなＸＲＰＤパターン
（ｂ）図５に実質的に示されているようなＤＳＣサーモグラム
（ｃ）図６に実質的に示されているようなＴＧＡサーモグラム。

一部の実施形態では、式（Ｉ）メシル酸塩形態Ｉは、図４に実質的に示されているようなＸＲＰＤパターンとして、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、または少なくとも９つの、最も大きな強度を有する度２θ－反射を示すＸＲＰＤパターンを有する。

ある特定の実施形態では、式（Ｉ）メシル酸塩形態Ｉは、９．６、１９．３、および２２．６度において度２θ－反射（±０．２度２θ）を含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）メシル酸塩形態Ｉは、９．６、１９．３、および２２．６度において度２θ－反射（±０．２度２θ）を含み、３．２、６．４、および１２．８度において、１つ、２つまたは３つの度２θ－反射（±０．２度２θ）を含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）のメシル酸塩形態Ｉは、９．６、１９．３、および２２．６度において度２θ－反射（±０．２度２θ）を含み、２２．１、２５．８、および２９．１度において、１つ、２つまたは３つの度２θ－反射（±０．２度２θ）を含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、式（Ｉ）メシル酸塩形態Ｉは、９．６、１９．３、２２．６、３．２、６．４、１２．８、２２．１、２５．８、および２９．１度において度２θ－反射（±０．２度２θ）を含むＸＲＰＤパターンを有する。

一部の実施形態では、式（Ｉ）メシル酸塩形態Ｉは、約２２１℃において開始する吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。

医薬組成物および投与モード
さらに、本開示は、活性成分として、少なくとも１つの本開示の化合物、またはそのプロドラッグ化合物、または薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物を提供する。

本開示の医薬組成物は、プロドラッグ化合物または他の核内受容体モジュレーターのような１つまたは１つより多くの他の化合物を、活性成分としてさらに含んでもよい。

組成物は、経口、直腸、局所的、非経口（皮下、筋内、および静脈内を含む）、眼球（眼用）、肺（鼻腔用もしくは口腔内頬側吸入）または経鼻投与に適切であるが、ただし、任意の所与のケースにおいて最も適切な経路は、処置している状態の性質および重症度ならびに活性成分の性質に依存することになる。これらは好都合にも単位剤形で提示することができ、薬学分野で周知の方法のいずれかにより調製することができる。

実用では、本開示の化合物は、往来の薬学的配合技術に従い、薬学的担体との密接な混和物中で活性成分として組み合わせることができる。担体は、投与、例えば、経口もしくは非経口（静脈内を含む）に対して所望の調製物の形態に応じて、多種多様な形態をとることができる。経口剤形のための組成物の調製において、例えば、懸濁剤、エリキシル剤および液剤などの経口用液体調製物の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤など；または、例えば、散剤、硬質および軟質カプセル剤ならびに錠剤などの経口用固体調製物の場合には、担体、例えば、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの通常の薬学的媒体のいずれかを利用することができ、経口固体調製物が液体調製物よりも好ましい。

投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤は、最も有利な経口投与単位形態に相当し、この場合、固体薬学的担体が利用される。所望する場合、錠剤は、標準的な水性または非水性技術によりコーティングされていてもよい。このような組成物および調製物は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含有すべきである。これらの組成物中の活性化合物のパーセンテージは当然変えることができ、好都合には、この単位の重量の約２パーセントから約６０パーセントの間であってよい。このような療法的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効用量が得られるような量である。活性化合物はまた、例えば、液体の点鼻薬またはスプレー剤として鼻腔内に投与することもできる。

錠剤、丸剤、カプセル剤などはまた、結合剤、例えば、トラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなど；賦形剤、例えば、リン酸二カルシウムなど；崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸など；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなど；および甘味剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはサッカリンを含有してもよい。投与単位形態がカプセル剤である場合、上記種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有してもよい。

様々な他の材料が、コーティングとして、または投与量単位の物理的形態を改変するために存在し得る。例えば、錠剤は、セラック、糖または両方でコーティングすることができる。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン、染料および香味剤、例えば、サクランボまたはオレンジ香味料などを含有してもよい。

一部の実施形態では、本開示の化合物は、経口的に利用可能な製剤を産出するために様々な対カチオンとの塩として使用することもできる。

本開示の化合物はまた、非経口的に投与することができる。これらの活性化合物の液剤または懸濁剤は、ヒドロキシ－プロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合した水中で調製することができる。分散剤はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよび油中のこれらの混合物中で調製することもできる。貯蔵および使用の普通の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を阻止するための防腐剤を含有する。

注射使用に適切な医薬品形態として、無菌水溶液または分散液、および注射可能な無菌溶液または分散液の即時調合のための無菌粉末が挙げられる。すべての場合において、この形態は、無菌でなければならず、容易な注射針通過性が存在する程度に流動性がなければならない。これは、製造および貯蔵の条件下で安定していなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対抗して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、その適切な混合物、ならびに植物油を含有する溶媒または分散媒体であることができる。

任意の適切な投与経路を、哺乳動物、特にヒトに、本開示の化合物の有効用量を提供するために利用することができる。例えば、経口、直腸、局所的、非経口、眼、肺、経鼻などを利用することができる。剤形として、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤などが挙げられる。一部の実施形態では、本開示の化合物は、経口的に投与される。

キット
本明細書において提供するのはまた、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、もしくは重水素化類
似体、および適切な包装を含むキットである。一実施形態では、キットはさらに、使用のための説明書を含む。一態様では、キットは、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、もしくは重水素化類似体、ならびに本明細書に記載されている疾患もしくは状態を含めた適応症の処置における化合物の使用のためのラベルおよび／または説明書を含む。

本明細書において提供するのはまた、適切な容器中に本明細書に記載されている化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、もしくは重水素化類似体を含む製造品である。容器は、バイアル、ジャー、アンプル、事前充填したシリンジ、および静脈内バッグであり得る。
処置方法および使用

「処置」または「処置する」は、臨床結果を含めた有益または所望の結果を得るためのアプローチである。有益または所望の臨床結果は、下記の１つもしくは１つより多くを含み得る。ａ）疾患もしくは状態を阻害すること（例えば、疾患もしくは状態からもたらされる１つもしくは１つより多くの症状を減少させること、および／または疾患もしくは状態の程度を低減させること）；ｂ）疾患もしくは状態と関連する１つもしくは１つより多くの臨床症状の発生を遅らせるまたは抑止すること（例えば、疾患もしくは状態を安定化すること、疾患もしくは状態の悪化もしくは進行を予防または遅延させること、および／または疾患もしくは状態の拡散（例えば、転移）を予防もしくは遅延させること）；ならびに／あるいはｃ）疾患を軽減すること、すなわち、臨床症状の後退をもたらすこと（例えば、病態を寛解させること、疾患もしくは状態の部分的もしくは全体的緩解を実現すること、別の薬物療法の効果を増強すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を向上させること、および／または生存を延長すること）。

「予防」または「予防すること」は、疾患もしくは状態の臨床症状を発生させない、疾患もしくは状態の任意の処置を意味する。化合物は、一部の実施形態では、疾患もしくは状態の危険性があるか、または疾患もしくは状態の家族歴を有する対象（ヒトを含めた）に投与し得る。

「対象」は、処置、観察もしくは実験の目的であったか、またはこれから目的となる、動物、例えば、哺乳動物（ヒトを含めた）を指す。本明細書に記載の方法は、ヒトの治療および／または獣医学の用途において有用であり得る。一部の実施形態では、対象は、哺乳動物である。一実施形態では、対象は、ヒトである。

本明細書に記載されている化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、もしくは重水素化類似体の「治療有効量」または「有効量」という用語は、対象に投与したときに処置をもたらし、治療上の利点、例えば、症状の寛解、または疾患の進行の遅れを実現するのに十分な量を意味する。例えば、治療有効量は、ＦＸＲアゴニズムに対して応答性である疾患もしくは状態の症状を減少させるのに十分な量であり得る。治療有効量は、対象、処置される疾患もしくは状態、対象の体重および年齢、疾患もしくは状態の重症度、ならびに投与の様式によって変化し得、これは当業者が容易に決定することができる。

本開示はさらに、本明細書において開示される化合物による前記核内受容体への結合を介した疾患および／または状態の処置および／または予防のための前記化合物の使用に関する。さらに、本開示は、前記化合物による前記核内受容体への結合を介した疾患および／または状態の処置および／または予防のための医薬の調製のための前記化合物の使用に関する。

一部の実施形態では、本開示は、慢性的な肝内または一部の形態の肝外の胆汁うっ滞状態、肝線維症、急性肝内胆汁うっ滞性状態、不適切な胆汁組成から生じる閉塞性もしくは慢性炎症性障害、食事性脂肪および食事性脂溶性ビタミンの取り込みの減少を伴う胃腸管状態、炎症性腸疾患、脂質およびリポタンパク質障害、ＩＩ型糖尿病、ならびに、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病の臨床的合併症、脂質、具体的にはトリグリセリドの強制的な蓄積およびその後の線維化促進経路の活性化による臓器の慢性脂肪および線維性変性に起因する状態および疾患、肥満およびメタボリックシンドローム（脂質異常症、糖尿病および異常に高いボディマス指数の複合的な状態）、急性心筋梗塞、急性脳卒中、慢性閉塞性アテローム性動脈硬化症のエンドポイントとして発生する血栓症、細胞内細菌もしくは寄生虫の原虫による持続性感染症、非悪性過剰増殖性障害、悪性過剰増殖性障害、特に結腸腺癌および肝細胞癌、脂肪肝および関連症候群、慢性肝疾患もしくは外科的肝臓摘除の結果としての肝不全もしくは肝機能不全、Ｂ型肝炎感染症、Ｃ型肝炎感染症ならびに／またはアルコール誘導性肝硬変にもしくは肝炎のウイルス媒介性形態に関連する胆汁うっ滞および線維化効果の予防および／または処置のための医薬の調製における式（Ｉ）による化合物の使用に関する。

本開示による化合物と薬学的に許容される担体の組合せを含む、本明細書で呼ぶところの医薬は、従来のプロセスにより調製することができる。

ＦＸＲは、（胆汁酸結合タンパク質を調節することによって）肝臓での胆汁酸の合成量と、腸内でのこれらのリサイクルの両方をモジュレートできる。ＦＸＲは、コレステロール胆石、代謝障害、例えば、ＩＩ型糖尿病、脂質異常症または肥満など、慢性炎症性疾患、例えば、炎症性腸疾患など、または慢性肝内形態の胆汁うっ滞およびその他多くの疾患などの多種多様にわたる疾患の原因および処置に関連する多くの多様な生理学的プロセスの調節に関与し得る。

ＦＸＲは、肝臓および胃腸管における応答遺伝子の複雑なパターンを調節している。遺伝子産物は、多様な生理学的プロセスに影響を及ぼす。例えば、ＦＸＲは、ＬＲＨ－１よりも優位抑制性であるさらなる核内受容体ＳＨＰをコードしているｍＲＮＡのアップレギュレーションを介して、Ｃｙｐ７Ａ１の誘導を抑制する。ＦＸＲはこの経路の最終生成物である１次胆汁酸と結合するので、これは、遺伝子発現レベルでのフィードバック阻害の例とみなすことができる。

ＦＸＲリガンドは、胆汁流を誘発させ、胆汁酸組成をさらに親水性組成へと変更する。ツール化合物としての最初の合成ＦＸＲリガンドＧＷ４０６４および半合成人工胆汁酸リガンド６－アルファ－エチル－ＣＤＣＡの開発と共に、強力なアゴニストによるＦＸＲの過剰刺激の作用を分析することができた。両方のリガンドとも胆管結紮した動物において胆汁流を誘発することが示された。さらに、胆汁分泌促進作用に加えて、肝保護作用も実証することができた。これらの肝保護作用は、抗線維化作用を含み、この抗線維化作用は、マトリックス－メタロプロテイナーゼの組織阻害剤、ＴＩＭＰ－１および２の抑制、肝臓星細胞内でのコラーゲン沈着分解マトリックスメタロプロテイナーゼ２の誘導、ならびに、その後の、両方とも線維症を進行させる因子であるアルファ－コラーゲンｍＲＮＡおよびトランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦ－ベータ）ｍＲＮＡの減少から生じる。

さらに、抗胆汁うっ滞性活性が、胆管結紮した動物モデルにおいて、ならびにエストロゲン誘発性胆汁うっ滞の動物モデルにおいて実証された。遺伝の研究によって、遺伝性形態の胆汁うっ滞（進行性家族性肝内胆汁うっ滞＝ＰＦＩＣ、Ｉ～ＩＶ型）において、ＦＸＲそれ自体の核局在化が、ＦＩＣ１遺伝子の突然変異の結果として減少するか（ＰＦＩＣ
Ｉ型、またバイラー病とも呼ばれる）（F. Chenら、Gastroenterology、２００４年、
１２６巻、７５６頁；L. Alvarezら、Hum. Mol. Genet.、２００４年、１３巻、２４
５１頁）またはＭＤＲ－３リン脂質輸出ポンプをコードしているＦＸＲ標的遺伝子のレベルが減少する（ＰＦＩＣ ＩＩＩ型）ことが実証されている。ＦＸＲ結合化合物は、慢性胆汁うっ滞性状態、例えば、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）または原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）などの療法用レジメンにおいて、かなりの臨床的有用性を実証できるという増大する数の証拠が存在する。

ＦＸＲアゴニストは、コレステロール胆石の形成を予防する、または外科切除もしくは衝撃波砕石術後の胆石の再形成を予防するのに有用となり得る。例えば、合成ＦＸＲツール化合物ＧＷ４０６４を使用することで、ＦＸＲの活性化は、コレステロール飽和指数（ＣＳＩ）の改善をもたらし、直接的には、Ｃ５７Ｌ胆石感受性マウスにおける胆石形成の根絶をもたらすのに対してＦＸＲノックアウトマウスにおける薬物処置は胆石形成に作用を示さないことを実証することができた。したがって、本開示の一実施形態では、式（Ｉ）による化合物および前記化合物を含む医薬組成物は、不適切な胆汁組成物から生じる閉塞性または慢性炎症性障害、例えば、コレステロール胆石としても公知の胆石症などの予防および／または処置のために使用される。

ＦＸＲアゴニストは、腸内での新生物形質転換ならびにポリープの発生およびこれらの腺癌への転移から腸を保護するのに有用であり得る。ＦＸＲの不在は、肝細胞癌（Cacrcinoma）（ＨＣＣ）、すなわち、最も顕著な形態の肝がんの形成の高い増加をもたらす。機能性ＦＸＲが結腸腺癌および肝細胞癌の形成を阻止するのに対して、ＦＸＲの活性化は、肝切除術後の肝再生を誘発する。

ＦＸＲ活性化に伴う肝保護作用、抗新生物および肝再生作用の組合せは、重症肝疾患の処置におけるＦＸＲアゴニストの使用のために療法的に利用することができる。一実施形態では、本開示による化合物および前記化合物を含む医薬組成物は、肝疾患、例えば、ＨＣＣなどの処置、肝再成長の刺激および広範囲肝切除に伴う副作用の緩和、肝硬変（原因に関係なく）、ならびに肝移植または主広範囲肝臓手術の過程での肝虚血の予防または処置に使用される。

さらに、ＦＸＲは、血清トリグリセリドの主要制御因子であり得る。合成アゴニストによるＦＸＲの活性化は、主にＶＬＤＬの減少という形態で血清トリグリセリドの顕著な減少をもたらすだけでなく、全血清コレステロールの減少ももたらし得る。血清トリグリセリドの低下は、単独の効果ではない。ｄｂ／ｄｂまたはｏｂ／ｏｂマウスの合成ＦＸＲアゴニストＧＷ４０６４での処置は、血清トリグリセリド、全コレステロール、遊離脂肪酸、ケトン体、例えば、３－ＯＨブチレートなどの顕著なおよび複合的な減少をもたらした。さらに、ＦＸＲ活性化は、肝細胞における細胞内インスリンシグナル伝達経路とかみ合わさって、肝臓の糖新生からのグルコースの放出を減少させるが、同時に肝臓グリコーゲンを増加させる。インスリン感受性ならびにグルコース耐性は、ＦＸＲ処置によりプラスに影響を受けた。体重減少に対する効果も最近、高脂質の食事を過剰に与えたマウスにおいて観察された。この減量効果は、減量およびスポーツ性表現型をもたらすことが公知である、線維芽細胞成長因子ＦＧＦ－１９のＦＸＲによる誘導から生じ得る。最近の特許出願において、ＦＸＲアゴニストの体重減少に対する効果が実証されている。

したがって、ＦＸＲアゴニストは、様々な療法の方式において利用することができる。ＦＸＲ結合化合物は、これらのインスリン増感作用、糖新生（glycogenogenic）、および脂質低下効果によりＩＩ型糖尿病の処置に対する有力な候補であると考えられる。

一実施形態では、本開示による化合物および前記化合物を含む医薬組成物は、全身的なインスリン感受性および肝臓における細胞内インスリンシグナル伝達のＦＸＲ媒介性アッ
プレギュレーション、末梢でのグルコース取り込みおよび新陳代謝の増加、肝臓内のグリコーゲン貯蔵の増加、肝臓由来の糖新生からの血清へのグルコース放出の低減により克服することができるＩＩ型糖尿病の予防および／または処置に使用される。

さらなる実施形態では、前記化合物および医薬組成物は、慢性肝内胆汁うっ滞性状態、例えば、ＰＢＣ、ＰＳＣ、進行性家族性胆汁うっ滞（ＰＦＩＣ）、アルコール誘導性肝硬変および関連する胆汁うっ滞など、ならびに一部の形態の肝外胆汁うっ滞性状態、または肝線維症などの予防および／または処置に使用される。

本開示はまた、胆汁酸およびリン脂質の腸管レベルの増加により克服することができる食物脂肪および食事性脂溶性ビタミンの取り込みの減少を伴う胃腸管状態の予防および／または処置のための式（Ｉ）の化合物または前記化合物を含む医薬組成物に関する。

さらなる実施形態では、前記化合物または医薬組成物は、全血漿コレステロールの低下、血清トリグリセリドの低下、肝臓での、肝臓コレステロールの胆汁酸への変換の増加ならびにＶＬＤＬおよび他のリポタンパク質のクリアランスおよび代謝性変換の増加に対するＦＸＲの有益な効果により回復させることができる臨床的に明白な状態としての高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、およびアテローム性動脈硬化症などの脂質およびリポタンパク質障害からなる群から選択される疾患を予防および／または処置するために使用される。

さらなる一実施形態では、前記化合物および医薬組成物は、ＦＸＲ標的医薬の脂質低下、抗胆汁うっ滞効果および抗線維化効果の組合せが、脂肪肝および関連症候群、例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）などの処置のために、またはアルコール誘導性肝硬変にもしくは肝炎のウイルス媒介性形態に関連する胆汁うっ滞および線維化効果の処置のために利用することができる疾患の予防および／または処置のために使用される。

脂質低下効果と併せて、機能的ＦＸＲの損失は、ＡｐｏＥノックアウトマウスにおいてアテローム性動脈硬化症の増加をもたらすことが示された。したがって、ＦＸＲアゴニストは、抗アテローム硬化および心臓保護の薬物として臨床的有用性を有し得る。血管平滑筋細胞内のエンドセリン－１のダウンレギュレーションはまた、このような有益な療法的効果にも寄与し得る。

本開示はまた、慢性閉塞性アテローム性動脈硬化症のエンドポイントとして発生する心血管障害、例えば、急性心筋梗塞、急性脳卒中、または血栓症などの予防的および外傷後処置のための、式（Ｉ）による化合物または前記化合物を含む医薬組成物に関する。

腸管および結腸のポリープ形成の制御の他に、ＦＸＲは、乳がん組織および細胞株では発現するが、健康な乳房組織では発現しないようであり、ＥＲポジティブ乳がん細胞内のエストロゲン受容体と相互作用しているようである。したがって、ＦＸＲは、増殖性疾患、特に小分子応答性形態のＦＸＲを発現する転移性がん形態の処置のための潜在的標的であり得る。

さらなる実施形態では、前記化合物および医薬組成物は、悪性過剰増殖性障害、例えば、異なる形態のがん、具体的には、ＦＸＲリガンドによる妨害が有益な影響を有することになるある特定の形態の乳がん、肝臓がんまたは結腸がんなどの予防および／または処置のために使用される。

ＦＸＲは、腸内の抗菌剤防御の制御に関与し得る。ＦＸＲアゴニストは、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の療法において有益な影響を及ぼし得る。例えば、腸上側（回腸）部分が病気
に冒されているＩＢＤ形態（例えば、回腸クローン病）において、ＦＸＲアゴニストは、細菌増殖のＦＸＲ媒介性の制御を介して有益な効果を有し得る。ＩＢＤでは、適応免疫応答の脱感作が何らかの形で、腸管免疫系において損なわれる。よって、細菌過剰繁殖が慢性炎症性応答の確立に向けた引き金となり得る。したがって、ＦＸＲ媒介性機序により細菌増殖の勢いを弱めることは、急性炎症性症状の発現を予防するための主要な機序となり得る。

したがって、本開示はまた、炎症性腸疾患に関係した疾患、例えば、クローン病または潰瘍性大腸炎などを予防および／または処置するための式（Ｉ）による化合物または前記化合物を含む医薬組成物にも関する。ＦＸＲで媒介される、腸管バリア機能の回復および非共生細菌量の減少は、腸内免疫系への細菌性抗原の曝露を減少させるのに役立ち、したがって炎症性応答を減少させることができると考えられている。

本開示は、肥満および関連する障害、例えば、ＦＸＲ媒介性の血清トリグリセリド、血糖の低下、ならびにインスリン感受性の増加およびＦＸＲ媒介性減量により克服することができるメタボリックシンドローム（脂質異常症、糖尿病および異常に高いボディマス指数の複合的な状態）の予防および／または処置のための化合物または医薬組成物にさらに関する。

さらなる実施形態では、本開示の化合物または医薬組成物は、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病の臨床的合併症を予防および／または処置するのに有用である。このような合併症の例として、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、または末梢動脈閉塞疾患（ＰＡＯＤ）が挙げられる。糖尿病の他の臨床的合併症もまた本開示により包含される。

さらに、脂質、具体的にはトリグリセリドの強制的な蓄積およびその後の線維化促進経路の活性化による臓器の慢性脂肪および線維性変性に起因する状態および疾患もまた、本開示の化合物または医薬組成物を投与することによって予防および／または処置することができる。このような状態および疾患は、肝臓のＮＡＳＨおよび慢性胆汁うっ滞性状態、腎臓の糸球体硬化症および糖尿病性腎症、眼の網膜黄斑変性および糖尿病性網膜症、ならびに神経変性疾患、例えば、脳のアルツハイマー病、または末梢神経系の糖尿病性神経障害を包含する。

さらなる実施形態では、本開示の化合物または医薬組成物は、先天性肝線維症を予防および／または処置するのに有用である。
投与量

利用される活性成分の有効用量は、利用される特定の化合物、投与モード、処置している状態および処置している状態の重症度に応じて異なり得る。このような用量は、当業者が容易に確定することができる。

本開示の化合物が適応される、ＦＸＲによって媒介される状態を処置または予防する際に、本開示の化合物が動物の体重１キログラム当たり約０．１ミリグラムから約３００ミリグラムの１日投与量で投与された場合に、一般的に満足できる結果が得られる。一部の実施形態では、本開示の化合物は、１日１回用量として、または１日２回から６回の分割用量で、または持続放出形態で与えられる。大部分の大型哺乳動物に対しては、１日当たりの総用量は、約１ミリグラムから約１０００ミリグラム、または約１ミリグラムから約５０ミリグラムである。７０ｋｇのヒト成人の場合、総１日用量は一般的に約７ミリグラムから約３５０ミリグラムとなる。この投与レジメンは、最適な治療応答が得られるように調整することができる。一部の実施形態では、１日当たりの総用量は、約１ミリグラムから約９００ミリグラム、約１０ミリグラムから約８００ミリグラム、約２０ミリグラム
から約７００ミリグラム、約３０ミリグラムから約６００ミリグラム、約４０ミリグラムから約５５０ミリグラム、約５０ミリグラムから約４００ミリグラム、約５０ミリグラムから約３００ミリグラム、または約５０ミリグラムから約２００ミリグラムである。

本出願の化合物またはその組成物は、上記の任意の適切なモードを使用して、毎日１回、２回、３回、または４回投与し得る。また、化合物による投与または処置は、数日間継続し得る。例えば、一般に、処置は、１サイクルの処置について少なくとも７日間、１４日間、または２８日間継続する。処置サイクルは、がん化学療法において周知であり、頻繁に、サイクルの間に約１～２８日、一般に、約７日または約１４日の休止期間と交替させる。処置サイクルはまた、他の実施形態では、継続的であり得る。

特定の実施形態では、本明細書において提供する方法は、対象に約１～８００ｍｇの本明細書に記載されている化合物の最初の１日用量を投与し、用量を臨床有効性が達成されるまで刻みで増加させることを含む。約５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇの刻みを使用して、用量を増加させることができる。投与量は、毎日、１日おき、週２回、または週１回増加させることができる。
併用

一部の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、１つもしくは１つより多くのさらなる治療剤と組み合わせて投与して、本明細書において開示されている疾患もしくは状態を処置または予防する。一部の実施形態では、１つもしくは１つより多くのさらなる治療剤は、ＡＣＥ阻害剤、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤、アデノシンＡ３受容体アゴニスト、アディポネクチン受容体アゴニスト、ＡＫＴタンパク質キナーゼ阻害剤、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）、アミリン受容体アゴニスト、アンジオテンシンＩＩ ＡＴ－１受容体アンタゴニスト、オートタキシン阻害剤、生物活性脂質、カルシトニンアゴニスト、カスパーゼ阻害剤、カスパーゼ－３刺激物質、カテプシン阻害剤、カベオリン１阻害剤、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ３ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、クロライドチャネル刺激物質、ＣＮＲ１阻害剤、サイクリンＤ１阻害剤、チトクロムＰ４５０ ７Ａ１阻害剤、ＤＧＡＴ１／２阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、エンドシアリンモジュレーター、エオタキシンリガンド阻害剤、細胞外マトリックスタンパク質モジュレーター、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、脂肪酸シンターゼ阻害剤、ＦＧＦ１受容体アゴニスト、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ－１５、ＦＧＦ－１９、ＦＧＦ－２１）リガンド、ガレクチン－３阻害剤、グルカゴン受容体アゴニスト、グルカゴン様ペプチド１アゴニスト、Ｇ－タンパク質共役胆汁酸受容体１アゴニスト、ヘッジホッグ（Ｈｈ）モジュレーター、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、肝細胞核因子４アルファモジュレーター（ＨＮＦ４Ａ）、肝細胞成長因子モジュレーター、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＩＬ－１０アゴニスト、ＩＬ－１７アンタゴニスト、回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤、インスリン増感剤、インテグリンモジュレーター、インターロイキン（intereukin）－１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）阻害剤、Ｊａｋ２チロシンキナーゼ阻害剤、ケトヘキソキナーゼ阻害剤、Ｋｌｏｔｈｏベータ刺激物質、５－リポキシゲナーゼ阻害剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、肝臓Ｘ受容体、ＬＰＬ遺伝子刺激物質、リゾホスファチジン酸－１受容体アンタゴニスト、リジルオキシダーゼ相同体２阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、ＭＥＫＫ－５タンパク質キナーゼ阻害剤、膜銅アミンオキシダーゼ（ＶＡＰ－１）阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ－２阻害剤、メチルＣｐＧ結合タンパク質２モジュレーター、ミクロＲＮＡ－２１（ｍｉＲ－２１）阻害剤、ミトコンドリア脱共役剤、ミエリン塩基性タンパク質刺激物質、ＮＡＣＨＴ ＬＲＲ ＰＹＤドメインタンパク質３（ＮＬＲＰ３）阻害剤、ＮＡＤ依存性デアセチラーゼサーチュイン刺激物質、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤（ＮＯＸ）、ニコチン酸受容体１アゴニスト、Ｐ２Ｙ１３プリン受容体刺激物質、ＰＤＥ３阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ＰＤ
ＧＦ受容体ベータモジュレーター、ホスホリパーゼＣ阻害剤、ＰＰＡＲアルファアゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、ＰＰＡＲガンマモジュレーター、プロテアーゼ活性化受容体－２アンタゴニスト、タンパク質キナーゼモジュレーター、Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ阻害剤、ナトリウムグルコース輸送体－２阻害剤、ＳＲＥＢＰ転写因子阻害剤、ＳＴＡＴ－１阻害剤、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ－１阻害剤、サイトカインシグナリング－１刺激物質のサプレッサー、サイトカインシグナリング－３刺激物質のサプレッサー、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ－β）、トランスフォーミング増殖因子β活性化キナーゼ１（ＴＡＫ１）、甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト、ＴＬＲ－４アンタゴニスト、トランスグルタミナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ受容体モジュレーター、ＧＰＣＲモジュレーター、核内ホルモン受容体モジュレーター、ＷＮＴモジュレーター、またはＹＡＰ／ＴＡＺモジュレーターである。

１つもしくは１つより多くのさらなる治療剤の非限定的例は、
ＡＣＥ阻害剤、例えば、エナラプリル；
アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、例えば、ＤＲＭ－０１、ゲムカベン（gemcabene）、ＰＦ－０５１７５１５７、およびＱＬＴ－０９１３８２；
アデノシン受容体アゴニスト、例えば、ＣＦ－１０２、ＣＦ－１０１、ＣＦ－５０２、およびＣＧＳ２１６８０；
アディポネクチン受容体アゴニスト、例えば、ＡＤＰ－３５５；
アミリン／カルシトニン受容体アゴニスト、例えば、ＫＢＰ－０４２；
ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ刺激物質、例えば、Ｏ－３０４；
アンジオテンシンＩＩ ＡＴ－１受容体アンタゴニスト、例えば、イルベサルタン；
オートタキシン阻害剤、例えば、ＰＡＴ－５０５、ＰＡＴ－０４８、ＧＬＰＧ－１６９０、Ｘ－１６５、ＰＦ－８３８０、およびＡＭ－０６３；
生物活性脂質、例えば、ＤＳ－１０２；
カンナビノイド受容体タイプ１（ＣＮＲ１）阻害剤、例えば、ナマシズマブ（namacizumab）およびＧＷＰ－４２００４；
カスパーゼ阻害剤、例えば、エムリカサン（emricasan）；
全カテプシン（Pan cathepsin）Ｂ阻害剤、例えば、ＶＢＹ－３７６；
全カテプシン阻害剤、例えば、ＶＢＹ－８２５；
ＣＣＲ２／ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、例えば、セニクリビロク（cenicriviroc）；
ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、例えば、プロパゲルマニウム；
ＣＣＲ３ケモカインアンタゴニスト、例えば、ベルチリムマブ（bertilimumab）；
クロライドチャネル刺激物質、例えば、コビプロストン；
ジグリセリドアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）阻害剤、例えば、ＩＯＮＩＳ－ＤＧＡＴ２Ｒｘ；
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、例えば、リナグリプチン；
エオタキシンリガンド阻害剤、例えば、ベルチリムマブ；
細胞外マトリックスタンパク質モジュレーター、例えば、ＣＮＸ－０２４；
脂肪酸シンターゼ阻害剤、例えば、ＴＶＢ－２６４０；
線維芽細胞成長因子１９（ｒｈＦＧＦ１９）／チトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）７Ａ１阻害剤、例えば、ＮＧＭ－２８２；
線維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ－２１）リガンド、例えば、ＢＭＳ－９８６１７１、ＢＭＳ－９８６０３６；
線維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ－２１）／グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１）アゴニスト、例えば、ＹＨ－２５７２３；
ガレクチン－３阻害剤、例えば、ＧＲ－ＭＤ－０２；
グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニスト、例えば、ＡＣ－３１７４、リラグルチド、セマグルチド；
Ｇ－タンパク質共役胆汁酸受容体１（ＴＧＲ５）アゴニスト、例えば、ＲＤＸ－００９、ＩＮＴ－７７７；
熱ショックタンパク質４７（ＨＳＰ４７）阻害剤、例えば、ＮＤ－Ｌ０２－ｓ０２０１；ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチン；
ＩＬ－１０アゴニスト、例えば、ペギロデカキン（peg-ilodecakin）；
回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤、例えば、Ａ－４２５０、ボリキシバット（volixibat）カリウムエタノレート水和物（ＳＨＰ－２６２）、およびＧＳＫ２３３０６７２；
インスリン増感剤、例えば、ＫＢＰ－０４２、ＭＳＤＣ－０６０２Ｋ、Ｐｘ－１０２、ＲＧ－１２５（ＡＺＤ４０７６）、およびＶＶＰ－１００Ｘ；
ケトヘキソキナーゼ阻害剤、例えば、ＰＦ－０６８３５９１９；
ベータＫｌｏｔｈｏ（ＫＬＢ）－ＦＧＦ１ｃアゴニスト、例えば、ＮＧＭ－３１３；
５－リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば、チペルカスト（tipelukast）（ＭＮ－００１）；リポタンパク質リパーゼ阻害剤、例えば、ＣＡＴ－２００３；
ＬＰＬ遺伝子刺激物質、例えば、アリポゲンチパルボベク（alipogene tiparvovec）；
肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）モジュレーター、例えば、ＰＸ－Ｌ６０３、ＰＸ－Ｌ４９３、ＢＭＳ－８５２９２７、Ｔ－０９０１３１７、ＧＷ－３９６５、およびＳＲ－９２３８；
リゾホスファチジン酸－１受容体アンタゴニスト、例えば、ＢＭＴ－０５３０１１、ＵＤ－００９、ＡＲ－４７９、ＩＴＭＮ－１０５３４、ＢＭＳ－９８６０２０、およびＫＩ－１６１９８；
リジルオキシダーゼ相同体２阻害剤、例えば、シムツズマブ（simtuzumab）；
セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ／血管接着タンパク質－１（ＳＳＡＯ／ＶＡＰ－１）阻害剤、例えば、ＰＸＳ－４７２８Ａ；
メチオニンアミノペプチダーゼ－２阻害剤、例えば、ＺＧＮ－８３９；
メチルＣｐＧ結合タンパク質２モジュレーター、例えば、メルカプタミン；
ミトコンドリア脱共役剤、例えば、２，４－ジニトロフェノール；
ミエリン塩基性タンパク質刺激物質、例えば、オレソキシム；
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ１／４阻害剤、例えば、ＧＫＴ－８３１；
ニコチン酸受容体１アゴニスト、例えば、ＡＲＩ－３０３７ＭＯ；
ニタゾキシニド；
ＮＡＣＨＴ ＬＲＲ ＰＹＤドメインタンパク質３（ＮＬＲＰ３）阻害剤、例えば、ＫＤＤＦ－２０１４０６－０３、およびＮＢＣ－６；
核内受容体モジュレーター、例えば、ＤＵＲ－９２８；
Ｐ２Ｙ１３プリン受容体刺激物質、例えば、ＣＥＲ－２０９；
ＰＤＥ３／４阻害剤、例えば、チペルカスト（ＭＮ－００１）；
ＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル；
ＰＤＧＦ受容体ベータモジュレーター、例えば、ＢＯＴ－１９１、ＢＯＴ－５０９；
ＰＰＡＲアゴニスト、例えば、エラフィブラノール（elafibranor）（ＧＦＴ－５０５）
、ＭＢＸ－８０２５、重水素化ピオグリタゾンＲ－エナンチオマー、ピオグリタゾン、ＤＲＸ－０６５、サログリタザル（saroglitazar）、およびＩＶＡ－３３７；
プロテアーゼ活性化受容体－２アンタゴニスト、例えば、ＰＺ－２３５；
タンパク質キナーゼモジュレーター、例えば、ＣＮＸ－０１４；
Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤、例えば、ＫＤ－０２５；
ナトリウムグルコース輸送体－２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、例えば、イプラグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、エルツグリフロジン（ertugliflozin）、ダパグリフロジ
ン、およびソタグリフロジン（sotagliflozin）；
ＳＲＥＢＰ転写因子阻害剤、例えば、ＣＡＴ－２００３およびＭＤＶ－４４６３；
ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ－１阻害剤、例えば、アラムコール（aramchol）；
甲状腺ホルモン受容体（ＴＨＲ）ベータアゴニスト、例えば、ＭＧＬ－３１９６、ＭＧＬ－３７４５、ＶＫ－２８０９；
ＴＬＲ－４アンタゴニスト、例えば、ＪＫＢ－１２１；
チロシンキナーゼ受容体モジュレーター、例えば、ＣＮＸ－０２５；
ＧＰＣＲモジュレーター、例えば、ＣＮＸ－０２３；ならびに
核内ホルモン受容体モジュレーター、例えば、Ｐｘ－１０２
を含む。

ある特定の具体的な実施形態では、１つもしくは１つより多くのさらなる治療剤は、Ａ－４２５０、ＡＣ－３１７４、アセチルサリチル酸、ＡＫ－２０、ＡＫＮ－０８３、アリポゲンチパルボベク、アラムコール、ＡＲＩ－３０３７ＭＯ、ＡＳＰ－８２３２、アトロバスタチン、ベルチリムマブ、無水ベタイン、ＢＡＲ－７０４、ＢＩ－１４６７３３５、ＢＭＳ－９８６０３６、ＢＭＳ－９８６１７１、ＢＭＴ－０５３０１１、ＢＯＴ－１９１、ＢＴＴ－１０２３、ＢＷＤ－１００、ＢＷＬ－２００、ＣＡＴ－２００３、セニクリビロク、ＣＥＲ－２０９、ＣＦ－１０２、ＣＧＳ２１６８０、ＣＮＸ－０１４、ＣＮＸ－０２３、ＣＮＸ－０２４、ＣＮＸ－０２５、コビプロストン、コレセベラム、ダパグリフロジン、１６－デヒドロ－プレグネノロン、重水素化ピオグリタゾンＲ－エナンチオマー、２，４－ジニトロフェノール、ＤＲＸ－０６５、ＤＳ－１０２、ＤＵＲ－９２８、ＥＤＰ－３０５、エラフィブラノール（ＧＦＴ－５０５）、エムリカサン、エナラプリル、ＥＰ－０２４２９７、エルツグリフロジン、エボグリプチン（evogliptin）、ＥＹＰ－００１、Ｆ－３５１、フェキサラミン、ＧＫＴ－８３１、ＧＮＦ－５１２０、ＧＲ－ＭＤ－０２、ヒドロクロロチアジド、イコサペントエチルエステル、ＩＭＭ－１２４－Ｅ、ＩＮＴ－７６７、ＩＯＮＩＳ－ＤＧＡＴ２Ｒｘ、ＩＮＶ－３３、イプラグリフロジン、イルベサルタ（Irbesarta）、プロパゲルマニウム、ＩＶＡ－３３７、ＪＫＢ－１２１、ＫＢ－ＧＥ
－００１、ＫＢＰ－０４２、ＫＤ－０２５、Ｍ７９０、Ｍ７８０、Ｍ４５０、メトホルミン、シルデナフィル、ＬＣ－２８０１２６、リナグリプチン、リラグルチド、ＬＪＮ－４５２、ＬＭＢ－７６３、ＭＢＸ－８０２５、ＭＤＶ－４４６３、メルカプタミン、ＭＥＴ－４０９、ＭＧＬ－３１９６、ＭＧＬ－３７４５、ＭＳＤＣ－０６０２Ｋ、ナマシズマブ、ＮＣ－１０１、ＮＤ－Ｌ０２－ｓ０２０１、ＮＦＸ－２１、ＮＧＭ－２８２、ＮＧＭ－３１３、ＮＧＭ－３８６、ＮＧＭ－３９５、ＮＴＸ－０２３－１、ノルウルソデオキシコール酸、Ｏ－３０４、オベチコール酸、２５ＨＣ３Ｓ、オレソキシム、ＰＡＴ－５０５、ＰＡＴ－０４８、ペギロデカキン、ピオグリタゾン、ピルフェニドン、ＰＲＩ－７２４、ＰＸ２０６０６、Ｐｘ－１０２、ＰＸ－Ｌ６０３、ＰＸ－Ｌ４９３、ＰＸＳ－４７２８Ａ、ＰＺ－２３５、ＲＤＸ－００９、ＲＤＸ－０２３、エタボン酸レモグリフロジン、別用途トリカプリリン（repurposed tricaprilin）、ＲＧ－１２５（ＡＺＤ４０７６）、サ
ログリタザル、セマグルチド、シムツズマブ、ＳＩＰＩ－７６２３、ソリスロマイシン、ソタグリフロジン、スタチン（アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン）、ＴＣＭ－６０６Ｆ、ＴＥＲＮ－１０１、ＴＥＶ－４５４７８、チペルカスト（ＭＮ－００１）、ＴＬＹ－０１２、トロピフェキサール（tropifexor）、ＴＲＸ－３１８、ＴＶＢ－２６４０、ＵＤ－００９、ウルソデオキシコール酸、ＶＢＹ－３７６、ＶＢＹ－８２５、ＶＫ－２８０９、ビスモデギブ、ボリキシバットカリウムエタノレート水和物（ＳＨＰ－６２６）、ＶＶＰ－１００Ｘ、ＷＡＶ－３０１、ＷＮＴ－９７４、およびＺＧＮ－８３９から選択される。

一部の実施形態では、方法および組成物は、治療有効量のアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤および治療有効量のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストを含み、ＦＸＲアゴニストは式（Ｉ）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体である。

本明細書に開示されている方法および医薬組成物のある特定の実施形態では、ＡＳＫ１阻害剤は、式（ＩＩ）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体である。

ＡＳＫ１阻害剤、例えば、式（ＩＩ）の化合物は、当業者に公知の方法、例えば、米国特許出願公開第２００７／０２７６０５０号、第２０１１／０００９４１０号、および第２０１３／０１９７０３７号に記載されている方法を使用して、合成および特徴付けすることができる。

一部の実施形態では、方法および組成物は、治療有効量のアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤および治療有効量のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストを含み、ＦＸＲアゴニストは、式（Ｉ）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体である。

本明細書に開示されている方法および医薬組成物のある特定の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、式（ＩＩＩ）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

ＡＣＣ阻害剤、例えば、式（ＩＩＩ）の化合物は、当業者に公知の方法、例えば、ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ２０１３／０７１１６９に記載されている方法を使用して合成および特徴付けることができる。

一部の実施形態では、方法および組成物は、治療有効量の甲状腺ホルモン受容体（ＴＨＲ）βアゴニストを、治療有効量のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストと組み合わせて含み、ＦＸＲアゴニストは、式（Ｉ）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体である。

本明細書に開示されている方法および医薬組成物のある特定の実施形態では、ＴＨＲβアゴニストは、式（ＩＶ）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体である。

ＴＨＲβアゴニスト、例えば、式（ＩＶ）の化合物は、当業者に公知の方法を使用して、合成および特徴付けることができる。

下記の実施例は、本開示の特定の実施形態を実証するために含まれる。下記の実施例において開示されている技術は、本開示の実施において良好に機能する技術を表し、したがって、その実施のための特定のモードを構成すると考えることができることを当業者は認識すべきである。しかし、当業者は、本開示に照らして、これらの実施例が例示的なものであり、網羅的なものでないことを認識すべきである。開示されている特定の実施形態において多くの変更を行うことができ、本開示の趣旨および範囲から逸脱することなくそれでもなお類似または同様の結果を得る。

本明細書に開示される化合物は、以下のスキームおよび実施例の手順に従って、適当な材料を使用して調製することができ、以下の具体例によりさらに例示する。さらに、当技術分野の通常の知識と併せて、本明細書に記載されている手順を利用することによって、本明細書で特許請求されている追加の本開示の化合物を容易に調製することができる。実施例は、本開示の化合物の調製についての詳細をさらに例示している。以下の調製手順の条件およびプロセスの公知の変化形を使用して、これらの化合物を調製することができることは、当業者であれば容易に理解している。本開示において記載されている実施形態である化合物を合成するために、合成される化合物の構造の検査によって、それぞれの置換基のアイデンティティーを提供する。一部の場合には、本明細書における実施例を前提として、最終生成物のアイデンティティーは、検査の単純なプロセスによって必要な出発物質のアイデンティティーを明白にし得る。化合物は、これらの薬学的に許容される塩、例えば、上に記載されているものなどの形態で単離され得る。本明細書に記載されている化合物は典型的には、室温および室内圧力で安定的および単離可能である。

本明細書に開示される化合物の調製の例証を以下に示す。他に指摘されていない限り、変数は、前述のものと同じ意味を有する。以下に提示される実施例は、本開示の特定の実施形態を例示することを意図する。以下に記載されるような合成において利用されている適切な出発物質、構成ブロックおよび試薬は、例えば、Ｓｉｇｍａ－ＡｌｄｒｉｃｈまたはＡｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓから市販されているか、または文献、例えば「March's
Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure」第５版；John Wiley & Sons またはT. Eicher、S. Hauptmann「The Chemistry of Heterocycles; Structures, Reactions, Synthesis and Application」第２版、Wiley-VCH ２００３年；Fieserら、「Fiesers' Reagents for organic Synthesis」、John
Wiley & Sons、２０００年に記載されている手順により慣習的に調製することができる。
方法
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）

以下の実験設定下での周囲条件で、ＰＡＮａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＸＰＥＲＴ－ＰＲＯ回折計でＸＲＰＤパターンを収集した：４５ＫＶ、４０ｍＡ、Ｋα１＝１．５４０６Å、スキャン範囲２～４０°２θ、ステップサイズ０．００８４または０．０１６７°２θ、測定時間：５分。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）

５０ポジションオートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００
システムでＤＳＣサーモグラムを収集した。認定インジウムを使用して、エネルギーおよび温度に対する較正を行った。小さい穴を開けたアルミニウム皿の中の通常１～５ｍｇの各試料を１０℃／分で約２５℃から約３００℃へと加熱した。５０ｍＬ／分における乾燥窒素のパージを、測定中ずっと試料上に維持した。融解吸熱反応の開始を融点として報告した。
熱重量分析（ＴＧＡ）

２５ポジションオートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００システムでＴＧＡサーモグラムを収集した。予め空の重量を量ったアルミニウム皿に約１～５ｍｇの各試料を充填し、１０℃／分で約２５℃から約３５０℃へと加熱した。２５ｍＬ／分での窒素パージを、測定中ずっと試料上に維持した。
一般的合成スキーム

ＹがＮである式（Ｉａ）の化合物は、下記の一般的合成スキームによって合成することができる。

上記の一般的な合成スキームにおいて、Ａは、それぞれがハロゲン、Ｃ_１～４－アルコキシ、ハロ－Ｃ_１～４－アルコキシ、Ｃ_１～４－アルキル、およびハロ－Ｃ_１～４－アルキルから独立して選択される１つまたは２つの基で必要に応じて置換されているピリジレンまたはフェニレンであり、Ｑは、それぞれがハロゲン、メチル、Ｃ_１～４－アルコキシ、ハロ－Ｃ_１～４－アルコキシ、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、および－ＣＦ_３から独立して選択される１つまたは２つの置換基で必要に応じて置換されているフェニレンまたはピリジレンであり、Ｘは脱離基であり、Ｙは、有機金属種、例えば、グリニャール試薬の形成のために使用することができるハロゲンなどの基であり、ＺはＲ^１で置換されているイソオキサゾールまたはＣ_１～４－アルキルもしくはＣ_３～６－シクロアルキルで置換されているピラゾールであり、Ｒ^２およびＲ^３は、独立して、水素、ハロゲン、メトキシ、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＦ_３、およびメチルから選択され、Ｒ^４は－ＣＯ_２Ｒ^５または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５は水素、Ｃ_１～６－アルキル、またはハロ－Ｃ_１～６－アルキルであり、Ｒ^６は水素またはＣ_１～６－アルキルであり、前記Ｃ_１～６－アルキルは、ハロゲン、－ＳＯ_３Ｈ、および－ＣＯ_２Ｈから独立して選択される１～６個の置換基で必要に応じて置換されている。ＰＧは保護基であり、残りの変数は本明細書に提供されている通りである。式（Ｃ）の化合物は、塩基の存在下で、式（Ａ）の化合物を式（Ｂ）の化合物と反応させることにより調製することができる。式（Ｄ）の化合物は、有機金属種、例えば、グリニャール試薬の形成、その後の適切に保護された３－ケトアゼチジンとの縮合を介して式（Ｃ）の化合物から形成される。式（Ｅ）の化合物は、適当な脱保護条件下で、式（Ｄ）の化合物から形成される。式（Ｅ）の化合物は、塩基の存在下で式（Ｆ）の化合物と合わせて、式（Ｉａ）の化合物を得ることができる。

代わりに、式（Ｄ）の化合物は、塩基の存在下で式（Ａ）の化合物を、式（Ｇ）の化合物と反応させることにより形成することができる。

構造（Ａ）および（Ｂ）の適当な化合物は、以下の実施例に記載されている方法に従いまたは当技術分野で公知の方法により調製することができる。例えば、Ｘはハロゲン（例えば、フルオロ、ブロモ、クロロ、および／またはヨード）であることができ、ＰＧはｔｅｒｔ－ブチルカルボニル保護基（ＢＯＣ）であることができる。
（実施例１）
式（Ｉ）の調製
ステップ１：２，６－ジクロロ－４－フルオロベンズアルデヒドオキシムの調製

エタノール／水（５：１、１７０ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－４－フルオロベンズアルデヒド（２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４ｇ、２１０ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（２７ｇ、２６０ｍｍｏｌ）の懸濁液を約１０分間超音波処理し、次いで室温にて終夜撹拌したまま置いた。

混合物を水および酢酸エチルで希釈した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｃ_７Ｈ_５Ｃｌ_２ＦＮＯの計算値：２０７．９７；実測値：２０７．９９。
ステップ２：２，６－ジクロロ－４－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンズイミドイルクロリドの調製

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－４－フルオロベンズアルデヒドオキシム（２１ｇ、９９ｍｍｏｌ）の溶液を単一部分のＮ－クロロスクシンイミド（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）で処理した。塩化水素蒸気（およそ４０ｍＬ、濃塩酸ビンのヘッドスペースから採取）を混合物にバブリングした。もう１つの部分のＮ－クロロスクシンイミド（１．５ｇ、９０ｍｍｏｌ）の添加後、もう２つの容量の塩化水素気体（４０ｍＬ×２）を導入した。さらなるＮ－クロロスクシンイミド（１２ｇ、１１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。２５℃に達する発熱を観察したら、混合物を室温の水浴内で冷却した。温度を約２３℃に低下させ、Ｎ－クロロスクシンイミドの残りを少しずつ加えた。添加の終わりに、ＬＣ／ＭＳ分析はオキシム出発材料が残っていることを明らかにし、よって最後の部分のＮ－クロロスクシンイミド（１．２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、ワークアップなしで、その後の合成ステップに前進した。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_７Ｈ_４Ｃｌ_３ＦＮＯの計算値：２４１．９３；実測値：２４２．２０。
ステップ３：エチル５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４カルボキシレートの調製

２－メチルテトラヒドロフラン中のエチルシクロプロピル－３－オキソプロパノエート（１９ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介してトリエチルアミン（５５ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）で室温にて処理した。３０分間の撹拌後、２，６－ジクロロ－４－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（２４ｇ、９９ｍｍｏｌ）を含有する反応混合物を、シリンジを介して滴下添加した。添加の終わりに、混合物を約６０℃で終夜加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を１０％塩酸溶液および酢酸エチルで希釈した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１５Ｈ_１３Ｃｌ_２ＦＮＯ_３の計算値：３４４．０２；実測値：３４４．０３。
ステップ４：（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メタノールの調製

（エチル５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－カルボキシレート（１５ｇ、４４ｍｍｏｌ）の溶液を、２－メチルテトラヒドロフラン（２２０ｍＬ）に溶解し、磁気撹拌しながら約－１２～－１０℃の湿潤氷／アセトン浴内で冷却した。水素化リチウムアルミニウム溶液（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、５３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。浴内での３０分間の撹拌後、氷水浴内で冷却した混合物を水（２．０ｍＬ、非常に慎重に滴下）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）、および水（６．０ｍＬ）で連続的にクエンチした。懸濁液を室温にて１５分間撹拌してから、無水硫酸マグネシウムを加え、これに続いてもう１時間撹拌した。スラリーを濾過した。フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１３Ｈ_１１Ｃｌ_２ＦＮＯ_２の計算値：３０２．０１；実測値：３０２．５１。
ステップ５：４－（クロロメチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾールの調製

塩化チオニル（６．６ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾー
ル－４－イル）メタノール（９．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物に室温にて加えた。次いで、混合物を約４５℃にて４５分間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルに溶解し、再濃縮した。これをもう２回繰り返して、所望の中間体を得、これをさらに精製することなく繰り越した。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｃ_１３Ｈ_１０Ｃｌ_３ＦＮＯの計算値：３１９．９７；実測値：３２０．５０。
ステップ６：４－（（４－ブロモ－３－クロロフェノキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾールの調製

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の粗４－（クロロメチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール（４．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液を４－ブロモ－３－クロロフェノール（２．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（３．３ｇ、２２ｍｍｏｌ）、および無水炭酸カリウム（３．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を約６０℃で２５分間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１９Ｈ_１３ＢｒＣｌ_３ＦＮＯ_２の計算値：４８９．９１；実測値：４９０．１０。
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレートの調製

アルゴンの雰囲気下で、テトラヒドロフラン（２７ｍＬ）中の４－（（４－ブロモ－３－クロロフェノキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール（５．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して塩化イソプロピルマグネシウム／塩化リチウム溶液（１．３Ｍ、１２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１時間撹拌してから、さらなる容量の塩化イソプロピルマグネシウム／塩化リチウム溶液（１．３Ｍ、４．０ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を導入した。４５分間の撹拌の経過後、もう１つの部分の塩化イソプロピルマグネシウム／塩化リチウム溶液（１．３Ｍ、１．０ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間の撹拌後、ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（３．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）を一度にグリニャール混合物に加え、これを湿潤氷／アセトン浴内で冷却した。３０分間の撹拌後、さらなる部分のｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（０．８０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０％クエン酸水溶液（５０ｍ
Ｌ）でクエンチした。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で１回ずつ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_２７Ｈ_２７Ｃｌ_３ＦＮ_２Ｏ_５の計算値：５８４．８６；実測値：４８３．１９。
ステップ８：３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）アゼチジン－３－オールトシレート塩の調製

ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブチル３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（５．３ｇ、９．１ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール（２１ｍＬ）の混合物に加えた。混合物を約５０℃で終夜加熱し、続いて磁気撹拌しながら、湿潤氷／アセトン浴内で冷却した。得られた懸濁液をほぼ均質に戻るように約５０℃で加熱した。混合物を冷却した後、ヘキサンを加え、得られた懸濁液を超音波処理し、次いで約５０℃に温めた。固体を吸引濾過で収集し、ヘキサンで洗浄し、約７５℃の真空オーブン内で乾燥させて、所望の中間体のトシレート塩を得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_２２Ｈ_１９Ｃｌ_３ＦＮ_２Ｏ_３の計算値：４８３．０４；実測値：４８３．１９。
ステップ９：メチル６－（３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ニコチネートの調製

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）アゼチジン－３－オールトシレート（０．４７ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、メチル６－クロロニコチネート（０．１５ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．４９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で終夜加熱した。混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、
濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_２９Ｈ_２４Ｃｌ_３ＦＮ_３Ｏ_５の計算値：６１８．０７；実測値：６１８．４１。
ステップ１０：６－（３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ニコチン酸の調製

テトラヒドロフラン／水（１：１、１０ｍＬ）中のメチル６－（３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）イソニコチネート（０．３２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。

混合物を減圧下で濃縮して、揮発物の大部分を除去した。得られた水性混合物を水でさらに希釈し、酢酸で処理し、これに続いて１０％塩酸水溶液で処理した。得られた沈殿物を吸引濾過で収集し、水で洗浄し、約５０℃の真空オーブン内で乾燥させて、所望の材料を遊離酸として得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_２８Ｈ_２２Ｃｌ_３ＦＮ_３Ｏ_５の計算値：６０４．０５；実測値：６０４．４１。
ステップ１１：６－（３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ニコチン酸、トリス塩の調製

６－（３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ニコチン酸（０．２９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／水（９５：５、２ｍＬ）中に懸濁液として取り入れ、トロメタミン（５８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）で処理し、５５℃で加熱し、濃縮して、所望の酸をトロメタミン塩として得た。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.65 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H),
8.05 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35
(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4
.57 (dd, J = 9.3, 1.1 Hz, 2H), 4.29 (dd, J = 9.2, 1.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 7H), 2.32 (tt, J = 8.0, 5.5 Hz, 1H), 1.25 - 1.11 (m, 4H).
（実施例２）
比較例１の合成
６－（３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－フルオロニコチン酸

中間体Ａの合成：

ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の（４－ブロモ－３－クロロフェノキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（６０ｇ、１８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、７５ｍＬ）を約－７８℃にてＮ_２下で滴下添加した。反応物を約－７８℃にて１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（２７ｇ、１５５ｍｍｏｌ）の溶液を、混合物に－７８℃にて滴下添加した。次いで、反応物を約２０℃にて３時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１Ｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で３回抽出した。合わせた有機層を水（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を１０：１の石油エーテル：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、３－（４－（（ｔｅｒｔブチルジメチルシリル）オキシ）－２－クロロフェニル）アゼチジン－３－オール（中間体Ａ）を得た。
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート

ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－クロロフェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（中間体Ａ、１．２７ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、約－１０℃にて、ＴＨＦ中の１ＭのＴＢＡＦ（３．６８ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を２時間撹拌し、濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレートを得て、これをさらに精製することなく使用した。
ステップ２：４－（クロロメチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール

ＤＣＭ（２８．０ｍＬ）中の（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メタノール；４５ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の溶液を、約０℃に冷却した。塩化チオニル（１．０２ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を約４５℃にて１時間加熱した。反応物を濃縮乾固させ、次のステップにおいて精製せずに使用した。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート

ＤＭＦ（２８．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（９２２ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、粗４－（クロロメチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾールに加え、それに続いて、炭酸カリウム（７７３ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約６０℃にて８時間加熱した。反応物を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／Ｅｔ_２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［（Ｍ＋Ｈ）－ＢＯＣ］^＋
計算値４８３．０４；実測値４８３．０４。
ステップ４：３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）アゼチジン－３－オール

ＤＣＭ（１３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（１．５２ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（２６．０ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温にて２．５時間撹拌し、濃縮乾固させ、３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）アゼチジン－３－オールを塩酸塩として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ 計算値４８３．０４；実測値４８３．０３。
ステップ５：メチル６－（３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－フルオロニコチネート

ＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中のメチル６－クロロ－５－フルオロピリジン（２３５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、塩酸塩として３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）アゼチジン－３－オール（４９５ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０５ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）の混合物を、約６０℃にて１時間加熱した。反応物を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／Ｅｔ_２Ｏ／ＭｅＯＨ）によって精製し、メチル６－（３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－フルオロニコチネートを得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋
計算値６３６．０７；実測値６３５．９６。
ステップ６：６－（３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－フルオロニコチン酸（比較例１）

ＴＨＦ／水（１：１、２０．０ｍＬ）中のメチル６－（３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－フルオロニコチネート（３６４ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（４１．３ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１８時間撹拌し、濃縮し、ＴＨＦを除去し、水（１０．０ｍＬ）で希釈した。１ＮのＨＣｌを使用してｐＨを３に調整した。固体を濾過し、水で洗浄し、ＡＣＮ／水に溶解し、凍結乾燥し、６－（３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－フルオロニコチン酸（比較例１）を得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ 計算値６２２．０５；実測値６２２．１２。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.84 (bs, 1H), 8.44 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.79 - 7.63 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.77
(dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.70 (d,
J = 9.8 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.50-2.43 (m, 1H), 1.22 - 1.08 (m, 4H).
（実施例３）
ＦＲＥＴ活性アッセイ

核内受容体ＦＸＲへのリガンド結合を定量化するためのリガンド媒介性コファクターペプチド相互作用の決定を下記の通り実施した。

ヒトＦＸＲアルファリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）の調製：ヒトＦＸＲアルファＬＢＤを、Ｎ末端ＧＳＴタグ付融合タンパク質として大腸菌株ＢＬ２１（ＤＥ３）に発現させた。ＦＸＲリガンド結合ドメインをコードするＤＮＡを、ベクターｐＤＥＳＴ１５（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローニングした。発現は、ＩＰＴＧ誘導性Ｔ７プロモーターの制御下にあった。リガンド結合ドメインのアミノ酸境界は、データベースエントリーＮＭ＿００５１２３（ＲｅｆＳｅｑ）のアミノ酸１８７～４７２であった。ＦＸＲ－ＬＢＤの発現および精製：形質転換した大腸菌株の終夜の前培養物をＬＢ－アンピシリン培地中で１：２０に希釈し、３０℃で増殖させてＯＤ_６００＝０．４～０．６の光学密度にした。次いで、遺伝子発現を０．５ｍＭ ＩＰＴＧの添加により誘発させた。３０℃、１８０ｒｐｍでさらに６時間、細胞をインキュベートした。細胞を遠心分離（７０００×ｇ、７分、室温）により収集した。元の細胞培養物１リットル当たり１０ｍＬの溶解緩衝液（５０ｍＭグルコース、５０ｍＭトリスｐＨ７．９、１ｍＭ ＥＤＴＡおよび４ｍｇ／ｍＬのリゾ
チーム）に細胞を再懸濁させ、氷上に３０分間にわたり放置した。次いで、細胞を超音波処理にかけ、細胞デブリを、遠心分離（２２０００×ｇ、３０分、４℃）を介して除去した。上清１０ｍＬ当たり０．５ｍＬの予め洗浄したグルタチオン４Ｂセファローススラリー（Ｑｉａｇｅｎ）を添加し、懸濁液を４℃で１時間ゆっくりと回転させた。グルタチオン４Ｂセファロースビーズを遠心分離（２０００×ｇ、１５秒、４℃）によってペレット化し、洗浄緩衝液（２５ｍＭトリス、５０ｍＭ ＫＣｌ、４ｍＭ ＭｇＣｌ_２および１Ｍ
ＮａＣｌ）で２回洗浄した。ペレットを、元の培養物１リットル当たり３ｍＬの溶出緩衝液中に再懸濁させた（溶出緩衝液：２０ｍＭトリス、６０ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２および８０ｍＭグルタチオンを粉末として使用の直前に添加した）。懸濁液を４℃で１５分間にわたり回転させたままでおき、ビーズをペレット化し、１回目に対して半分の容量の溶出緩衝液で再度溶出した。溶出液をプールし、６０ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２ならびに１ｍＭジチオトレイトールおよび１０％（ｖ／ｖ）グリセロールを含有する２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．５）中で終夜透析した。タンパク質をＳＤＳ－Ｐａｇｅによって分析した。

本方法は、精製された細菌発現ＦＸＲリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）と、ＳＲＣ－１の残基６７６～７００（ＬＣＤ２、６７６－７００）に基づく合成ビオチン化ペプチドとの間の相互作用をモジュレートする推定リガンド能力を測定する。使用したペプチドの配列は、Ｂ－ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳ－ＣＯＯＨ（配列番号１）であり、ここでＮ－末端はビオチン化されていた（Ｂ）。ＦＸＲのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を、ベクターｐＤＥＳＴ１５を使用して、ＢＬ－２１細胞内でＧＳＴとの融合タンパク質として発現させた。細胞を超音波処理によって溶解し、融合タンパク質を、製造業者の指示に従いグルタチオンセファロース（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）で精製した。ＦＸＲ－ペプチド相互作用に対するこれらの影響に関する化合物のスクリーニングに、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＬＡＮＣＥ技術を適用した。この方法は、供与体から、目的の結合パートナーに結合している受容体蛍光体への結合依存エネルギー移動に依存する。取扱いを簡略化し、化合物の蛍光からのバックグランドを減少させるために、ＬＡＮＣＥ技術は、一般的蛍光体ラベルを利用し、時間分解検出アッセイは、２０～６０ｎｇ／ウェルのＧＳＴに縮合した組換え発現させたＦＸＲ－ＬＢＤ、２００～６００ｎＭの、ＳＲＣ１アミノ酸６７６～７００を示すＮ末端ビオチン化ペプチド、２００ｎｇ／ウェルのストレプトアビジン－ｘｌＡＰＣコンジュゲート（Ｐｒｏｚｙｍｅ）および６～１０ｎｇ／ウェルのＥｕ Ｗ１０２４－抗ＧＳＴ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を含有するトリスベースの緩衝液（２０ｍＭトリス－ＨＣｌ ｐＨ７．５；６０ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２；３５ｎｇ／μＬのＢＳＡ）中、３８４ウェルプレート内で、最終容量２５μＬで行った。試料のＤＭＳＯ含有量を１％で保持した。アッセイミックスの生成および潜在的ＦＸＲ調節リガンドの希釈後、アッセイを、ＦＩＡプレートブラック３８４ウェル（Ｇｒｅｉｎｅｒ）内、暗所で、室温で１時間かけて平衡化させた。ＬＡＮＣＥシグナルをＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＶＩＣＴＯＲ２ＶＴＭマルチラベルカウンターで検出した。結果を、６６５および６１５ｎｍにおける放射光の間での比をプロットすることによって視覚化した。ＦＸＲ－ペプチド形成の基礎レベルを、リガンドを添加しない状態で観察した。複合体形成を促進するリガンドは、時間分解蛍光シグナルの濃度依存性の増加を誘発する。モノマーＦＸＲと、ＦＸＲ－ペプチド複合体の両方に等しく良好に結合する化合物は、シグナルに変更を起こさないと予想されるのに対して、モノマー受容体に選択的に結合するリガンドは、観察されるシグナルの濃度依存性の低減を誘発すると予想される。

化合物のアゴニスト能を評価するため、実施例の化合物に対してＥＣ_５０値を決定した。下記の表１に列挙する（ＦＲＥＴ ＥＣ_５０）。表１に示されている通り、実施例１の化合物を、化学構造が以下の表に示されている比較例１および比較例２（米国特許出願公開第２０１７／０３５５６８５号の実施例３）と共に評価した。
実施例４：哺乳動物のワンハイブリッド（Ｍ１Ｈ）アッセイ

ＦＸＲのリガンド結合媒介性活性化を定量化するために、リガンド媒介性Ｇａｌ４プロモーターで駆動されたトランス活性化の決定を下記の通り実施した。

ＦＸＲリガンド結合ドメインをコードするｃＤＮＡ部分を、ベクターｐＣＭＶ－ＢＤ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）に、酵母ＧＡＬ４ ＤＮＡ結合ドメインへの融合物として、ＣＭＶプロモーターの制御下でクローニングした。リガンド結合ドメインのアミノ酸境界は、データベースエントリーＮＭ＿００５１２３（ＲｅｆＳｅｑ）のアミノ酸１８７～４７２であった。酵母ＧＡＬ４結合部位の５つのタンデム反復を有する合成プロモーターを含有する、プラスミドｐＦＲ－Ｌｕｃ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）をリポータープラスミドとして使用して、レポーター遺伝子としてのＰｈｏｔｉｎｕｓ ｐｙｒａｌｉｓ（キタアメリカホタル）ルシフェラーゼ遺伝子の発現を推進した。実験精度を改善するために、プラスミドｐＲＬ－ＣＭＶ（Ｐｒｏｍｅｇａ）をコトランスフェクトした。ｐＲＬ－ＣＭＶは、Ｒｅｎｉｌｌａ ｒｅｎｉｆｏｒｍｉｓルシフェラーゼの発現を制御する構成ＣＭＶプロモーターを含有している。すべてのＧａｌ４レポーター遺伝子アッセイは、１０％のウシ胎児血清、０．１ｍＭ非必須アミノ酸、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、および１ｍＬ当たり１００単位のペニシリン／ストレプトアビジンを補充したＬ－グルタミンおよびＥａｒｌｅ’ｓ ＢＳＳを有するＭＥＭ中、約３７℃、５％ＣＯ_２で増殖させたＨＥＫ２９３細胞（ＤＳＭＺ、Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ、Ｇｅｒｍａｎｙから入手）で行った。培地および補充物は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手した。アッセイのために、９６ウェルプレート中の１ウェル当たり５×１０^５の細胞を、フェノールレッドおよびＬ－グルタミンを含まず、１０％の木炭／デキストラン処理したＦＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ、Ｓｏｕｔｈ Ｌｏｇａｎ、Ｕｔａｈ）、０．１ｍＭ非必須アミノ酸、２ｍＭグルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、および１ｍＬ当たり１００単位のペニシリン／ストレプトアビジンを補充したＥａｒｌｅ’ｓ ＢＳＳを含む１ウェル当たり１００μＬのＭＥＭ中にプレーティングし、約３７℃、５％ＣＯ_２でインキュベートした。翌日、細胞は、＞９０％コンフルエンスであった。培地を除去し、上に記載されている３種のプラスミドを含む、１ウェル当たり２０μＬのＯｐｔｉＭＥＭ－ポリエチレン－イミンベースの形質移入試薬（ＯｐｔｉＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；ポリエチレンイミン、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃａｔ Ｎｏ．４０，８２７－７）を使用して細胞を一時的に形質移入した。細胞をプレーティングするために使用したのと同じ組成を有するＭＥＭを、形質移入混合物の添加の２～４時間後に添加した。次いで、ＭＥＭ中で予備希釈した化合物ストックを添加した（最終ビヒクル濃度は、０．１％を上回らない）。細胞をさらに１６時間インキュベートし、その後、ホタルおよびレニラルシフェラーゼ活性を、同じ細胞抽出物中で、Ｄｕａｌ－Ｌｉｇｈｔ－ルシフェラーゼ－アッセイ系を使用して順次測定した（Dyerら、Anal. Biochem.、２００
０年、２８２巻、１５８～１６１頁）。すべての実験は３回重複して行った。

実施例化合物のＦＸＲアゴニスト効力を評価するために、有効性を、Ｍ１Ｈアッセイで決定した。下記の表１に列挙する（Ｍ１Ｈ ＥＣ_５０）。

（実施例５）
カニクイザルにおけるｉｎ ｖｉｖｏでの薬力学の評価

実施例１の式（Ｉ）、比較例１、および比較例２のｉｎ ｖｉｖｏでの薬力学を以下の通り決定した。
試験物品および製剤
経口懸濁液の用量

式（Ｉ）（実施例１）の経口溶液の用量を、ｐＨ２で、１％ラウリル硫酸ナトリウム（sodium laurel sulfate）（ＳＬＳ）、１％エタノール、および９８％水の水性懸濁液
中１ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化した。比較例１、および比較例２の経口懸濁液の用量を、１％ヒドロキシプロピル（hydyroxypropyl）メチルセルロース（ＨＰＭＣ）、０．５％Ｔｗｅｅｎ ８０、および９８．５％水中２．５ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化した。
静脈内用量

式（Ｉ）（実施例１）、比較例１、および比較例２の化合物の静脈内用量を、１．１当量のＮａＯＨを有する５％ＤＭＳＯ、１５％ＮＭＰ、６０％ＰＥＧ ３００および水を含むビヒクル中０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化した。
動物

それぞれの投薬群は、３～６匹の雄カニクイザルからなった。投薬時に、動物は２．４～４．４ｋｇの体重であった。
投薬

経口用の試験物品は、５ｍｇ／ｋｇの用量に対して、経口胃管栄養法を介して２ｍＬ／ｋｇを、または経鼻胃管挿管を介して５ｍＬ／ｋｇをサルに投与した。静脈投与用の試験物品は、１ｍｇ／ｋｇの用量に対して、留置カテーテルを介した伏在静脈または橈側皮静脈へのおよそ３０分間の点滴として、およそ２ｍＬ／ｋｇを投与した。
試料収集

投薬した後、各動物から静脈血試料を特定の時点において採取した。血液試料を収集し、カリウム（Ｋ_２）ＥＤＴＡ抗凝固剤を含むチューブ中に移した。
血漿中のＦＧＦ１９濃度の決定

ＢｉｏＶｅｎｄｏｒからのＦＧＦ１９ ＥＬＩＳＡアッセイキット（製品番号ＲＤ１９１１０７２００Ｒ）を使用して、収集した血液試料においてＦＧＦ１９濃度を決定した。
血漿中の薬物濃度の決定

ＡＰＩ ５０００ ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムでの分析用に、各血漿試料５０μＬの一定分量を、内部標準を含有する２００μＬのアセトニトリル（ＡＣＮ）で処理した。上記の溶液を、５０００ＲＰＭで１０分間遠心分離し、５０μＬの上清を清浄な９６ウェルプレートに移し、それに続いて２００μＬの水を加えた。１０μＬの一定分量を、ＡＰＩ ５０００ ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムへと注入した。

Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ ５５００ ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムでの分析用に、各血漿試料２０μＬの一定分量を、内部標準を含有する１２０μＬのアセトニトリル（ＡＣＮ）で処理した。上記溶液を遠心分離し、１００μＬの上清をきれいな９６ウェルプレートに移し、これに続いて１００μＬの水を加えた。７～１０μＬの一定分量をＡＰＩ ５５００ ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。
ＨＰＬＣ条件

Ａｇｉｌｅｎｔ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのＺｏｒｂａｘ Ｅｘｔｅｎｄ Ｃ１８ ＨＰＬＣカラム（５０×２．１ｍｍ、３．５μｍ）（パーツ番号７３５７００－９０２）（比較例１、および比較例２）またはＷａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ）（実施例１）を使用した。Ｚｏｒｂａｘ Ｅｘｔｅｎｄ Ｃ１８ ＨＰＬＣカラムに対して、移動相Ａは、ギ酸でｐＨ３．０に調整した、１０ｍＭギ酸アンモニウムの１％アセトニトリル水溶液を含有し、移動相Ｂは、ギ酸でｐＨ４．６に調整した、アセトニトリル中１０％の１０ｍＭギ酸アンモニウムを含有した。Ｗａｔｅｒｓ
ＢＥＨ Ｃ１８カラムに対して、移動相Ａは、９５％水、５％アセトニトリル、および０．１％ギ酸を含有し、移動相Ｂは、５０％メタノール、５０％アセトニトリル、および０．１％ギ酸を含有した。２個の同一のＡｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズバイナリーポンプ（Ｐ／Ｎ Ｇ１３１２Ａ Ｂｉｎ Ｐｕｍｐ）を備えたＴｈｅｒｍｏ Ａｒｉａマルチプレクサーを溶出および分離に使用した。使用される溶出プログラムは、Ｚｏｒｂａｘ
Ｅｘｔｅｎｄ Ｃ１８ ＨＰＬＣに対して以下の表２に、Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８カラムに対して表３に記載されている。

ＡＢ Ｓｃｉｅｘ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡからのＡＰＩ ５０００三連四重極型質量分析計を多重反応モニタリングモードで使用して、化合物を定量した。使用した質量分析パラメーターを、下記の表４において記載する。

カニクイザルにおける経口投与とＩＶ投与との対比

小腸末端ならびに全身の臓器、例えば、肝臓におけるファルネソイドＸ受容体の活性化は、ＦＧＦ１９の発現および分泌を直接的に引き起こす。実施例１、比較例１、または比較例２のある用量の経口投与および静脈内投与後の雄のカニクイザルにおけるＦＸＲ活性化の薬力学マーカーとして血漿ＦＧＦ１９レベルを評価した。経口投与（ＰＯ）対静脈内投与（ＩＶ）後のＦＧＦ１９レベルの差異を使用して、腸のＦＸＲアゴニズム（ＰＯデータの分析を介して）および全身性ＦＸＲアゴニズム（ＩＶデータの分析を介して）の程度を、投与した各化合物に対して比較した。薬物およびＦＧＦ１９の血漿レベルを２４時間の期間にわたり様々な時間点で測定して、薬物動態学的および薬力学曲線を作成した。

図１は、実施例１の化合物の投薬後のカニクイザルにおける、時間の経過によるＦＧＦ１９血漿中濃度のチャートを表している。

図２は、比較例１の化合物の投薬後のカニクイザルにおける、時間の経過によるＦＧＦ１９血漿中濃度のチャートを表している。

図３は、比較例２の化合物の投薬後のカニクイザルにおける、時間の経過によるＦＧＦ１９血漿中濃度のチャートを表している。

薬物動態学的なデータは以下の表５に要約されている。

結果に反映されているように、実施例１、比較例１、および比較例２の経口投与はすべて、投薬前のＦＧＦ１９のベースラインレベルと比較して、投薬間隔にわたり血漿ＦＧＦ１９の増加を引き起こした。これは腸のＦＸＲ受容体のアゴニズムを示唆する。実施例１のＩＶ投与はＦＧＦ１９の増加を引き起こさなかった。これは全身性ＦＸＲアゴニズムの欠如を示している。対照的に、比較例１および２のＩＶ投与は、投薬前のＦＧＦ１９のベースラインレベルと比較してＦＧＦ１９レベルを増加させた。これは全身性ＦＸＲアゴニズムが生じたことを示している。

これらのデータは、実施例１および比較例２の回腸での曝露が腸上皮におけるＦＸＲ活性化を引き起こすことを示唆している。データは、ＩＶ投与を介した比較例１および比較例２の全身暴露が、実施例１と比べてより大きな全身性、腸外のＦＸＲ活性化を引き起こ
すことをさらに示唆している。
（実施例６）
ＵＧＴ１Ａ１の阻害

式（Ｉ）（実施例１）の化合物をＵＧＴ１Ａ１の阻害について試験し、比較例１と比較した。アッセイを実施するために、試料化合物を、プローブ基質エストラジオール（１０μＭ）の存在下、ヒトＵＧＴ１Ａ１を発現するＳｕｐｅｒｓｏｍｅｓ（商標）（０．２５ｍｇ／ｍＬ）、アラメチシン（２５μｇ／ｍｇ）およびＵＤＰＧＡ（５ｍＭ）と共に３７℃で３０分間インキュベートした。選択的ＵＧＴ１Ａ１阻害剤、アタザナビルを正の対照として試験化合物と一緒にスクリーニングした。一定分量を２容量のメタノールへとクエンチすることにより、反応を終結した。２５００ｒｐｍで、４℃で３０分間試料を遠心分離し、上清の一定分量を脱イオン水および内部標準中のギ酸（最終のギ酸濃度０．１％）で希釈した。Ｃｙｐｒｏｔｅｘの一般的ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ条件を使用して、エストラジオール３－グルクロニドの形成をモニターした。ビヒクル対照と比較した代謝産物の形成の減少を使用してＩＣ５０値を計算する。

データは、実施例１の化合物が比較した化合物の中で最も強力なＵＧＴ１Ａ１阻害を示したことを示した。実施例１は０．４４μＭのＩＣ_５０を有した。
（実施例７）
ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ３Ａ４、およびＣＹＰ２Ｂ６の阻害

式（Ｉ）の化合物（実施例１）をＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ３Ａ４、およびＣＹＰ２Ｂ６阻害について評価し、比較例１に対して比較した。
ＣＹＰ２Ｃ８

６つの濃度の試料化合物（ＤＭＳＯ中０．１、０．２５、１、２．５、１０、２５μＭ；最終ＤＭＳＯ濃度０．２５％）を、プローブ基質トルブタミド（１２０μＭ）の存在下、３７℃で６０分間、ヒト肝ミクロソーム（１ｍｇ／ｍＬ）およびＮＡＤＰＨ（１ｍＭ）と共にインキュベートした。選択的ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤、スルファフェナゾールを正の対照として試験化合物と一緒にスクリーニングした。
ＣＹＰ３Ａ４

６つの濃度の試料化合物（ＤＭＳＯ中０．１、０．２５、１、２．５、１０、２５μＭ；最終ＤＭＳＯ濃度０．２６％）を、プローブ基質ミダゾラム（２．５μＭ）の存在下、３７℃で５分間ヒト肝ミクロソーム（０．１ｍｇ／ｍＬ）およびＮＡＤＰＨ（１ｍＭ）と共にインキュベートした。選択的ＣＹＰ３Ａ４阻害剤、ケトコナゾールを正の対照として試験化合物と一緒にスクリーニングした。あるいは、６つの濃度の試料化合物（ＤＭＳＯ中０．１、０．２５、１、２．５、１０、２５μＭ；最終ＤＭＳＯ濃度０．２７５％）を、プローブ基質テストステロン（５０μＭ）の存在下、３７℃で５分間ヒト肝ミクロソーム（０．５ｍｇ／ｍＬ）およびＮＡＤＰＨ（１ｍＭ）と共にインキュベートした。選択的ＣＹＰ３Ａ４阻害剤、ケトコナゾールを正の対照として試験化合物と一緒にスクリーニングした。
ＣＹＰ２Ｂ６

６つの濃度の試験化合物（ＤＭＳＯ中０．１、０．２５、１、２．５、１０、２５μＭ；最終ＤＭＳＯ濃度０．３％）を、プローブ基質ブプロピオン（１１０μＭ）の存在下、３７℃で５分間ヒト肝ミクロソーム（０．１ｍｇ／ｍＬ）およびＮＡＤＰＨ（１ｍＭ）と共にインキュベートする。選択的ＣＹＰ２Ｂ６阻害剤、チクロピジンを正の対照として試験化合物と一緒にスクリーニングする。

ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、およびＣＹＰ３Ａ４のインキュベーションのそれぞれに対して、メタノールの添加により反応を終結した。次いで試料を遠心分離し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳで分析した。内部標準を含有する脱イオン水中のギ酸（最終濃度０．１％）を分析前に最終試料に加えた。ビヒクル対照と比較して、代謝産物の形成の減少を使用して、ＩＣ５０を計算した。

データは、実施例Ｉの化合物はＣＹＰ２Ｂ６を阻害しなかったが、その一方で比較例１はＣＹＰ２Ｂ６を阻害したことを示した。
（実施例８）
式（Ｉ）のメシル酸塩形態Ｉの調製

イソプロピルアルコール（１ｍＬ）を有するバイアル内で、６－（３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ニコチン酸（０．０５０ｇ、０．０８２７ｍｍｏｌ）を、メタンスルホン酸（８ｕＬ、０．１２３ｍｍｏｌ）をと合わせて、スラリーを生成することにより、式（Ｉ）メシル酸塩形態Ｉを調製した。スラリーを約５０℃に約３０分間加熱し、次いで室温までゆっくりと約１６時間冷却した。次いでスラリーを濾過し、単離した固体を図４で提示されたＸＲＰＤにより特徴付けた。次いで、固体を真空オーブン内、約５０℃で乾燥させ、ＸＲＰＤで特徴付け、同じパターンをもたらした。式（Ｉ）のメシル酸塩形態ＩのＸＲＰＤピークは、３．２、６．４、９．６、１２．８、１９．３、２２．１、２２．６、２５．８、２９．１°２θにおいてピークを含んだ。得たＸＲＰＤピークは以下の表１に列挙されている。

ＤＳＣおよびＴＧＡ分析を実施した。式（Ｉ）のメシル酸塩形態ＩのＤＳＣサーモグラムは、図５に見られるように、約２２１℃で吸熱性事象、これに続いて発熱性事象を示した。式（Ｉ）メシル酸塩形態ＩのＴＧＡサーモグラムは、図６に見られるように、約２００℃への加熱により約０．６％の重量の減少を示した。

式（Ｉ）のメシル酸塩形態Ｉはまた、６－（３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ニコチン酸（３．００ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を懸濁液として、ＭｅＣＮ／水（１．５：１ｖ／ｖ、１５ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（３０重量％、０．５６ｍＬ、５．９５ｍｍｏｌ）で処理することにより形成された。次いで、生成した溶液を、数時間にわたり約５０℃に予熱したＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中のメタンスルホン酸（１．０ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を含有する第２の容器に投入した。このように得られたスラリーを約５０℃で数時間熟成し、次いで約２０℃に冷却した。スラリーを真空下で濾過する。このように得られた固体を真空下、約６０℃までの高温で乾燥させて、式（Ｉ）のメシル酸塩形態Ｉを得た。

６－（３－（２－クロロ－４－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ニコチン酸（０．５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を懸濁液として
アセトン／水（９７：３ｖ／ｖ、１０ｍＬ）に溶解し、約５５℃に加熱することによっても、式（Ｉ）のメシル酸塩形態Ｉを形成した。メタンスルホン酸（６０μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）をスラリーに投入し、混合物を約５５℃で数時間熟成した。スラリーを約２０℃に冷却し、真空下で濾過した。このように得られた固体をアセトンで洗浄し、真空下、約６０℃までの高温で乾燥させて、式（Ｉ）のメシル酸塩形態Ｉを得た。

別段の定義がない限り、本明細書において使用するすべての技術および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。

このように、本開示を好ましい実施形態および必要に応じたフィーチャによって特に開示してきたが、本明細書において開示されているその中で実施される本開示の改変、改善および変化形を当業者が用いてもよいこと、およびこのような改変、改善および変化形は、本開示の範囲内であると考えられることを理解すべきである。ここで提供する材料、方法、および実施例は、好ましい実施形態の代表例であり、例示であり、本開示の範囲を限定するものとして意図しない。

本開示を本明細書において広範および一般的に記載してきた。種類の開示内に入るより狭い種および亜属グルーピングのそれぞれはまた、本開示の部分を形成する。除外された材料が本明細書において特に列挙されているかどうかに関わらず、これは、任意の主題を種類から除去する条件または消極的な限定を伴って、本開示の種類の記載を含む。

さらに、本開示のフィーチャまたは態様が、マーカッシュ群に関して記載されている場合、本開示はまた、それによってマーカッシュ群の任意の個々のメンバーまたはメンバーの部分群に関して記載されていることを当業者なら理解するであろう。

本開示を上記の実施形態と併せて記載してきた一方、上記の説明および実施例は、本開示の範囲を例示するのであり、限定しないことを意図することを理解すべきである。本開示の範囲内の他の態様、利点および改変は、本開示が関係する技術分野の当業者には明らかであろう。

本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
以下の式（Ｉ）：

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項２）
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）によって媒介される状態の処置における使用のための、上記項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項３）
前記ＦＸＲによって媒介される状態が、肝疾患である、上記項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項４）
前記ＦＸＲによって媒介される状態が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、上記項２から３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項５）
前記ＦＸＲによって媒介される状態が、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）である、上記項２から３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項６）
前記ＦＸＲによって媒介される状態が、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）である、上記項２から３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項７）
前記ＦＸＲによって媒介される状態が、肝線維症である、上記項２から３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項８）
以下の式（Ｉ）：

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
（項９）
薬学的に許容される担体をさらに含む、上記項８に記載の医薬組成物。
（項１０）
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）によって媒介される状態を有する患者を処置する方法であって、上記項１に記載の化合物もしくは薬学的に許容される塩または上記項８に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
（項１１）
前記ＦＸＲによって媒介される状態が、
慢性的な肝内または肝外の胆汁うっ滞状態；
肝線維症；
肝臓の慢性または閉塞性炎症性障害；
肝硬変；
脂肪肝または関連症候群；
アルコール誘導性肝硬変にまたは肝炎のウイルス媒介性形態に関連する胆汁うっ滞性または線維性効果；
急性または慢性肝不全；
広範囲肝切除後の肝虚血；
化学療法関連脂肪性肝炎（ＣＡＳＨ）；
原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）；
原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）；
胃腸管または肝臓の新生物疾患；ならびに
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；
脂質障害またはリポタンパク質障害；
Ｉ型糖尿病；
ＩＩ型糖尿病；
糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症および臨床的に明確な長期糖尿病の観察される他の影響からなる群から選択されるＩ型およびＩＩ型糖尿病の臨床的合併症；
非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）；
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；
肥満；
脂質異常症、糖尿病および異常に高いボディマス指数の複合的な状態からなる群から選択されるメタボリックシンドローム；
急性心筋梗塞；
急性脳卒中；ならびに
慢性閉塞性アテローム性動脈硬化症のエンドポイントとして発生する血栓症；
非悪性過剰増殖性障害；
肝細胞癌、結腸腺腫、およびポリポーシスからなる群から選択される悪性過剰増殖性障害；
結腸腺癌；
乳がん；
膵臓腺癌；ならびに
バレット食道
からなる群から選択される、上記項１０に記載の方法。
（項１２）
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）によって媒介される状態の処置のための医薬の製造のための、上記項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
（項１３）
それを必要とする患者において肝疾患を処置および／または予防する方法であって、前記患者に、治療有効量のアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤を、治療有効量のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストと組み合わせて投与することを含み、前記ＦＸＲアゴニストが式（Ｉ）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩である、方法。
（項１４）
前記ＡＳＫ１阻害剤が式（ＩＩ）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体である、上記項１３に記載の方法。
（項１５）
ＦＸＲアゴニストおよび前記ＡＳＫ１阻害剤が別々に投与される、上記項１３から１４のいずれか一項に記載の方法。
（項１６）
前記肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、上記項１３から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項１７）
前記肝疾患が、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）である、上記項１３から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項１８）
前記肝疾患が、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）である、上記項１３から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項１９）
治療有効量のアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤および治療有効量のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストを含む医薬組成物であって、前記ＦＸＲアゴニストが、式（Ｉ）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩である、医薬組成物。
（項２０）
前記ＡＳＫ１阻害剤が、式（ＩＩ）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体である、上記項１９に記載の医薬組成物。
（項２１）
薬学的に許容される担体をさらに含む、上記項１９から２０のいずれかに記載の医薬組成物。
（項２２）
それを必要とする患者において肝疾患を処置および／または予防する方法であって、前記患者に、治療有効量のアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤を、治療有効量のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストと組み合わせて投与することを含み、前記ＦＸＲアゴニストが式（Ｉ）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩である、方法。
（項２３）
前記ＡＣＣ阻害剤が式（ＩＩＩ）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体である、上記項２２に記載の方法。
（項２４）
前記ＡＣＣ阻害剤および前記ＦＸＲアゴニストが別々に投与される、上記項２２から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項２５）
前記肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、上記項２２から２４のいずれか一項に記載の方法。
（項２６）
前記肝疾患が、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）である、上記項２２から２４のいずれか一項に記載の方法。
（項２７）
前記肝疾患が、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）である、上記項２２から２４のいずれか一項に記載の方法。
（項２８）
治療有効量のアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤および治療有効量のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストを含む医薬組成物であって、前記ＦＸＲアゴニストが、式（Ｉ）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩である、医薬組成物。
（項２９）
前記ＡＣＣ阻害剤が、式（ＩＩＩ）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体である、上記項２８に記載の医薬組成物。
（項３０）
薬学的に許容される担体をさらに含む、上記項２８から２９のいずれかに記載の医薬組成物。
（項３１）
それを必要とする患者において肝疾患を処置および／または予防する方法であって、前記患者に治療有効量の甲状腺ホルモン受容体（ＴＨＲ）βアゴニストを、治療有効量のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストと組み合わせて投与することを含み、前記ＦＸＲアゴニストが、式（Ｉ）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩である、方法。
（項３２）
前記ＴＨＲβアゴニストが、式（ＩＶ）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体である、上記項３１に記載の方法。
（項３３）
前記ＴＨＲβアゴニストおよび前記ＦＸＲアゴニストが別々に投与される、上記項３１から３２のいずれか一項に記載の方法。
（項３４）
前記肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、上記項３１から３３のいずれか一項に記載の方法。
（項３５）
前記肝疾患が、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）である、上記項３１から３３のいずれか一項に記載の方法。
（項３６）
前記肝疾患が、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）である、上記項３１から３３のいずれか一項に記載の方法。
（項３７）
治療有効量の甲状腺ホルモン受容体（ＴＨＲ）βおよび治療有効量のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストを含む医薬組成物であって、前記ＦＸＲアゴニストが式（Ｉ）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩である、医薬組成物。
（項３８）
前記ＴＨＲβアゴニストが、式（ＩＶ）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体である、上記項３７に記載の医薬組成物。
（項３９）
薬学的に許容される担体をさらに含む、上記項３７から３８のいずれかに記載の医薬組成物。
（項４０）
肝疾患を有する患者においてＵＧＴ１Ａ１を阻害する方法であって、前記患者に治療有効量の式（Ｉ）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
（項４１）
以下の式：

の化合物の結晶形態。
（項４２）
前記結晶形態が形態Ｉである、上記項４１に記載の結晶形態。
（項４３）
９．６、１９．３、および２２．６度２θ±０．２度２θにおいて２θ－反射を有するＸ線回折パターンにより特徴付けられる、上記項４２に記載の結晶形態。
（項４４）
３．２、６．４、および１２．８度２θ±０．２度２θにおいて２θ－反射をさらに含むＸ線回折パターンにより特徴付けられる、上記項４２から４３のいずれかに記載の結晶形態。
（項４５）
２２．１、２５．８、２９．１度２θ±０．２度２θにおいて２θ－反射をさらに含むＸ線回折パターンにより特徴付けられる、上記項４２から４４のいずれかに記載の結晶形態。
（項４６）
図４に実質的に示されているようなＸ線回折パターンを有する、上記項４２から４５のいずれかに記載の結晶形態。
（項４７）
約２２１℃において開始する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、上記項４２から４６のいずれかに記載の結晶形態。
（項４８）
図５に実質的に示されているような示差走査熱量測定サーモグラムを有する、上記項４２から４７のいずれかに記載の結晶形態。
（項４９）
図６に実質的に示されているような熱重量分析を有する、上記項４２から４８のいずれかに記載の結晶形態。

Claims (1)

1. 明細書に記載の発明。
   

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