JP2019521977A - Fxr(nr1h4)調節化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2016年6月13日に出願された米国仮出願第62/349,494号の利益を主張し、この米国仮出願の全体は、参照により本明細書に組み込まれている。
本出願と関連する配列表は紙のコピーの代わりにテキスト形式で提供し、ここに参照により本明細書に組み込まれている。配列表を含むテキストファイルの名称は、1172_PF_ST25.txtである。2017年5月16日に作成されたテキストファイルは、約550バイトであり、EFS−ウェブを介して電子的に提出する。
本開示は、NR1H4受容体(FXR)に結合し、FXRのアゴニストまたはモジュレーターとして作用する化合物に関する。本開示は、前記化合物による前記核内受容体への結合を介した疾患および/または状態の処置および/または予防のための化合物の使用にさらに関する。
多細胞生物は、細胞と身体の区画との間での情報伝達の高度な機序に依存している。伝達される情報は、極めて複雑である可能性があり、細胞の分化、増殖、または再生に関与している遺伝プログラムの改変をもたらすことができる。シグナル、またはホルモンは、多くの場合、ペプチド、脂肪酸、またはコレステロール誘導体などの低分子量分子である。
本開示は、NR1H4受容体(FXR)に結合し、FXRのアゴニストまたはモジュレーターとして作用する化合物を提供する。本開示はさらに、前記化合物による前記核内受容体への結合を介した疾患および/または状態の処置および/または予防のための化合物の使用に関する。
以下の説明は、本技術の例示的な実施形態を記載する。しかし、このような説明は、本開示の範囲に対する限定としては意図されず、例示的な実施形態の説明として提供することを認識すべきである。
略語および頭字語のリスト
略語 意味
AcOH 酢酸
BSA ウシ血清アルブミン
BSS 平衡塩類溶液
DCM ジクロロメタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDTA エチレンジアミン四酢酸
ESI エレクトロスプレーイオン化
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FBS ウシ胎仔血清
hまたはhr(s) 時間
IPTG イソプロピルβ−D−1−チオガラクトピラノシド
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析法
MEM 最小必須培地
MeOH メタノール
min 分
MS 質量分析法
NMR 核磁気共鳴分光法
n−BuLi n−ブチルリチウム
rpm 毎分回転数
RTまたはrt 室温
THF テトラヒドロフラン
さらに、本開示は、活性成分として、少なくとも1つの本開示の化合物、またはそのプロドラッグ化合物、または薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物を提供する。
本明細書において提供するのはまた、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、もしくは重水素化類似体、および適切な包装を含むキットである。一実施形態では、キットはさらに、使用のための説明書を含む。一態様では、キットは、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、もしくは重水素化類似体、ならびに本明細書に記載されている疾患もしくは状態を含めた適応症の処置における化合物の使用のためのラベルおよび/または説明書を含む。
処置方法および使用
投与量
併用療法
ACE阻害剤、例えば、エナラプリル;
アセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)阻害剤、例えば、NDI−010976、DRM−01、ゲムカベン(gemcabene)、PF−05175157、およびQLT−091382;
アデノシン受容体アゴニスト、例えば、CF−102、CF−101、CF−502、およびCGS21680;
アディポネクチン受容体アゴニスト、例えば、ADP−355;
アミリン/カルシトニン受容体アゴニスト、例えば、KBP−042;
AMP活性化タンパク質キナーゼ刺激物質、例えば、O−304;
アンジオテンシンII AT−1受容体アンタゴニスト、例えば、イルベサルタン;
オートタキシン阻害剤、例えば、PAT−505、PAT−048、GLPG−1690、X−165、PF−8380、およびAM−063;
生物活性脂質、例えば、DS−102;
カンナビノイド受容体タイプ1(CNR1)阻害剤、例えば、ナマシズマブ(namacizumab)およびGWP−42004;
カスパーゼ阻害剤、例えば、エムリカサン(emricasan);
全カテプシン(Pan cathepsin)B阻害剤、例えば、VBY−376;
全カテプシン阻害剤、例えば、VBY−825;
CCR2/CCR5ケモカインアンタゴニスト、例えば、セニクリビロク(cenicriviroc);
CCR2ケモカインアンタゴニスト、例えば、プロパゲルマニウム;
CCR3ケモカインアンタゴニスト、例えば、ベルチリムマブ(bertilimumab);
クロライドチャネル刺激物質、例えば、コビプロストン;
ジグリセリドアシルトランスフェラーゼ2(DGAT2)阻害剤、例えば、IONIS−DGAT2Rx;
ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、例えば、リナグリプチン;
エオタキシンリガンド阻害剤、例えば、ベルチリムマブ;
細胞外マトリックスタンパク質モジュレーター、例えば、CNX−024;
ファルネソイドX受容体(FXR)アゴニスト、例えば、AGN−242266、AKN−083、EDP−305、GNF−5120、GS−9674、LJN−452、LMB−763、オベチコール酸、Px−102、Px−103、M790、M780、M450、M480、PX20606、EYP−001、およびINT−2228;
ファルネソイドX受容体(FXR)/G−タンパク質共役胆汁酸受容体1(TGR5)アゴニスト、例えば、INT−767;
脂肪酸シンターゼ阻害剤、例えば、TVB−2640;
線維芽細胞成長因子19(rhFGF19)/チトクロムP450(CYP)7A1阻害剤、例えば、NGM−282;
線維芽細胞成長因子21(FGF−21)リガンド、例えば、BMS−986171、BMS−986036;
線維芽細胞成長因子21(FGF−21)/グルカゴン様ペプチド1(GLP−1)アゴニスト、例えば、YH−25723;
ガレクチン−3阻害剤、例えば、GR−MD−02;
グルカゴン様ペプチド1(GLP1R)アゴニスト、例えば、AC−3174、リラグルチド、セマグルチド;
G−タンパク質共役胆汁酸受容体1(TGR5)アゴニスト、例えば、RDX−009、INT−777;
熱ショックタンパク質47(HSP47)阻害剤、例えば、ND−L02−s0201;
HMG CoAレダクターゼ阻害剤、例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチン;
IL−10アゴニスト、例えば、ペギロデカキン(peg-ilodecakin);
回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤、例えば、A−4250、ボリキシバット(volixibat)カリウムエタノレート水和物(SHP−262)、およびGSK2330672;
インスリン増感剤、例えば、KBP−042、MSDC−0602K、Px−102、RG−125(AZD4076)、およびVVP−100X;
ベータKlotho(KLB)−FGF1cアゴニスト、例えば、NGM−313;
5−リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば、チペルカスト(tipelukast)(MN−001);
リポタンパク質リパーゼ阻害剤、例えば、CAT−2003;
LPL遺伝子刺激物質、例えば、アリポゲンチパルボベク(alipogene tiparvovec);
肝臓X受容体(LXR)モジュレーター、例えば、PX−L603、PX−L493、BMS−852927、T−0901317、GW−3965、およびSR−9238;
リゾホスファチジン酸−1受容体アンタゴニスト、例えば、BMT−053011、UD−009、AR−479、ITMN−10534、BMS−986020、およびKI−16198;
リジルオキシダーゼ相同体2阻害剤、例えば、シムツズマブ(simtuzumab);
MEKK−5タンパク質キナーゼ阻害剤、例えば、GS−4997;
セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ/血管接着タンパク質−1(SSAO/VAP−1)阻害剤、例えば、PXS−4728A;
メチオニンアミノペプチダーゼ−2阻害剤、例えば、ZGN−839;
メチルCpG結合タンパク質2モジュレーター、例えば、メルカプタミン;
ミトコンドリア脱共役剤、例えば、2,4−ジニトロフェノール;
ミエリン塩基性タンパク質刺激物質、例えば、オレソキシム;
NADPHオキシダーゼ1/4阻害剤、例えば、GKT−831;
ニコチン酸受容体1アゴニスト、例えば、ARI−3037MO;
NACHT LRR PYDドメインタンパク質3(NLRP3)阻害剤、例えば、KDDF−201406−03、およびNBC−6;
核内受容体モジュレーター、例えば、DUR−928;
P2Y13プリン受容体刺激物質、例えば、CER−209;
PDE3/4阻害剤、例えば、チペルカスト(MN−001);
PDE5阻害剤、例えば、シルデナフィル;
PDGF受容体ベータモジュレーター、例えば、BOT−191、BOT−509;
PPARアゴニスト、例えば、エラフィブラノール(elafibranor)(GFT−505)、MBX−8025、重水素化ピオグリタゾンR−エナンチオマー、ピオグリタゾン、DRX−065、サログリタザル(saroglitazar)、およびIVA−337;
プロテアーゼ活性化受容体−2アンタゴニスト、例えば、PZ−235;
タンパク質キナーゼモジュレーター、例えば、CNX−014;
Rho関連タンパク質キナーゼ(ROCK)阻害剤、例えば、KD−025;
ナトリウムグルコース輸送体−2(SGLT2)阻害剤、例えば、イプラグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、エルツグリフロジン(ertugliflozin)、ダパグリフロジン、およびソタグリフロジン(sotagliflozin);
SREBP転写因子阻害剤、例えば、CAT−2003およびMDV−4463;
ステアロイルCoAデサチュラーゼ−1阻害剤、例えば、アラムコール(aramchol);
甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト、例えば、MGL−3196、MGL−3745、VK−2809;
TLR−4アンタゴニスト、例えば、JKB−121;
チロシンキナーゼ受容体モジュレーター、例えば、CNX−025;
GPCRモジュレーター、例えば、CNX−023;ならびに
核内ホルモン受容体モジュレーター、例えば、Px−102
を含む。
一般的合成1
ステップ2:2−ブロモ−4−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−カルボニトリル(1b)
一般的合成2
ステップ2:フェニル((1R,5S)−3−オキサスピロ[ビシクロ[3.3.1]ノナン−9,2’−[1,3]ジオキソラン]−7−イル)メタノン(2b)
ステップ3:(1R,5S)−3−オキサスピロ[ビシクロ[3.3.1]ノナン−9,2’−[1,3]ジオキソラン]−7−オン(2c)
ステップ4:(1R,5S)−3−オキサスピロ[ビシクロ[3.3.1]ノナン−9,2’−[1,3]ジオキソラン]−7−オール(2d)
ステップ5:4−(((1R,5S)−3−オキサスピロ[ビシクロ[3.3.1]ノナン−9,2’−[1,3]ジオキソラン]−7−イルオキシ)メチル)−5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール(2e)
ステップ6:(1R,5S)−7−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−3−オキサビシクロ[3.3.1]ノナン−9−オン(2f)
(実施例1)
2−((1R,5S,9S)−7−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−9−ヒドロキシ−3−オキサビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−4−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−カルボン酸
ステップ2:2−((1R,5S,9S)−7−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−9−ヒドロキシ−3−オキサビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−4−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−カルボン酸(実施例1)
(実施例2)
2−((1R,5S,9S)−7−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−9−ヒドロキシ−3−オキサビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−カルボン酸
ステップ2:2−((1R,5S,9s)−7−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−9−ヒドロキシ−3−オキサビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−カルボン酸(実施例2)
実施例3 FRET活性アッセイ
ヒトFXRアルファリガンド結合ドメインの調製:ヒトFXRアルファLBDを、N末端GSTタグ付融合タンパク質として大腸菌株BL21(DE3)に発現させた。FXRリガンド結合ドメインをコードするDNAを、ベクターpDEST15(Invitrogen)にクローニングした。発現は、IPTG誘導性T7プロモーターの制御下にあった。リガンド結合ドメインのアミノ酸境界は、データベースエントリーNM_005123(RefSeq)のアミノ酸187〜472であった。FXR−LBDの発現および精製:形質転換した大腸菌株の終夜の前培養物をLB−アンピシリン培地中で1:20に希釈し、30℃で増殖させてOD600=0.4〜0.6の光学密度にした。次いで、遺伝子発現を0.5mM IPTGの添加により誘発させた。30℃、180rpmでさらに6時間、細胞をインキュベートした。細胞を遠心分離(7000×g、7分、室温)により収集した。元の細胞培養物1リットル当たり10mLの溶解緩衝液(50mMグルコース、50mMトリスpH7.9、1mM EDTAおよび4mg/mLのリゾチーム)に細胞を再懸濁させ、氷上に30分間にわたり放置した。次いで、細胞を超音波処理にかけ、細胞デブリを、遠心分離(22000×g、30分、4℃)を介して除去した。上清10mL当たり0.5mLの予め洗浄したグルタチオン4Bセファローススラリー(Qiagen)を添加し、懸濁液を4℃で1時間ゆっくりと回転させた。グルタチオン4Bセファロースビーズを遠心分離(2000×g、15秒、4℃)によってペレット化し、洗浄緩衝液(25mMトリス、50mM KCl、4mM MgCl2および1M NaCl)で2回洗浄した。ペレットを、元の培養物1リットル当たり3mLの溶出緩衝液中に再懸濁させた(溶出緩衝液:20mMトリス、60mM KCl、5mM MgCl2および80mMグルタチオンを粉末として使用の直前に添加した)。懸濁液を4℃で15分間にわたり回転させたままでおき、ビーズをペレット化し、1回目に対して半分の容量の溶出緩衝液で再度溶出した。溶出液をプールし、60mM KCl、5mM MgCl2ならびに1mMジチオトレイトールおよび10%(v/v)グリセロールを含有する20mM Hepes緩衝液(pH7.5)中で終夜透析した。タンパク質をSDS−Pageによって分析した。
実施例4:哺乳動物のワンハイブリッド(M1H)アッセイ
FXRリガンド結合ドメインをコードするcDNA部分を、ベクターpCMV−BD(Stratagene)に、酵母GAL4 DNA結合ドメインへの融合物として、CMVプロモーターの制御下でクローニングした。リガンド結合ドメインのアミノ酸境界は、データベースエントリーNM_005123(RefSeq)のアミノ酸187〜472であった。酵母GAL4結合部位の5つのタンデム反復を有する合成プロモーターを含有する、プラスミドpFR−Luc(Stratagene)をリポータープラスミドとして使用して、レポーター遺伝子としてのPhotinus pyralis(キタアメリカホタル)ルシフェラーゼ遺伝子の発現を推進した。実験精度を改善するために、プラスミドpRL−CMV(Promega)をコトランスフェクトした。pRL−CMVは、Renilla reniformisルシフェラーゼの発現を制御する構成CMVプロモーターを含有している。すべてのGal4レポーター遺伝子アッセイは、10%のウシ胎児血清、0.1mM非必須アミノ酸、1mMピルビン酸ナトリウム、および1mL当たり100単位のペニシリン/ストレプトアビジンを補充したL−グルタミンおよびEarle’s BSSを有するMEM中、37℃、5%CO2で増殖させたHEK293細胞(DSMZ、Braunschweig、Germanyから入手)で行った。培地および補充物は、Invitrogenから入手した。アッセイのために、96ウェルプレート中の1ウェル当たり5×105の細胞を、フェノールレッドおよびL−グルタミンを含まず、10%の木炭/デキストラン処理したFBS(HyClone、South Logan、Utah)、0.1mM非必須アミノ酸、2mMグルタミン、1mMピルビン酸ナトリウム、および1mL当たり100単位のペニシリン/ストレプトアビジンを補充したEarle’s BSSを含む1ウェル当たり100μLのMEM中にプレーティングし、37℃、5%CO2でインキュベートした。翌日、細胞は、>90%コンフルエンスであった。培地を除去し、上に記載されている3種のプラスミドを含む、1ウェル当たり20μLのOptiMEM−ポリエチレン−イミンベースの形質移入試薬(OptiMEM、Invitrogen;ポリエチレンイミン、Aldrich Cat No.40,827−7)を使用して細胞を一時的に形質移入した。細胞をプレーティングするために使用したのと同じ組成を有するMEMを、形質移入混合物の添加の2〜4時間後に添加した。次いで、MEM中で予備希釈した化合物ストックを添加した(最終ビヒクル濃度は、0.1%を上回らない)。細胞をさらに16時間インキュベートし、その後、ホタルおよびレニラルシフェラーゼ活性を、同じ細胞抽出物中で、Dual−Light−ルシフェラーゼ−アッセイ系を使用して順次測定した(Dyerら、Anal. Biochem.、2000年、282巻、158〜161頁)。すべての実験は3回重複して行った。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
(項目2)
式
(項目3)
式
(項目4)
項目1から3のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
(項目5)
少なくとも部分的にFXRによって媒介される疾患または状態を有する患者を処置する方法であって、項目1から3のいずれか一項に記載の化合物、または項目4に記載の組成物を、前記処置を必要とする前記患者に投与することを含む、方法。
(項目6)
前記FXRによって媒介される状態が、
慢性的な肝内または一部の形態の肝外の胆汁うっ滞状態;
肝線維症;
肝臓の閉塞性炎症性障害;
肝臓の慢性炎症性障害;
肝硬変;
肝脂肪または関連症候群;
アルコール誘導性肝硬変にまたは肝炎のウイルス媒介性形態に関連する胆汁うっ滞または線維化効果;
広範囲肝切除後の肝不全または肝虚血;
化学療法関連脂肪性肝炎(CASH);
急性肝不全;ならびに
炎症性腸疾患
からなる群から選択される、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記FXRによって媒介される状態が、
脂質およびリポタンパク質障害;
I型糖尿病;
II型糖尿病;
糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、および臨床的に明確な長期糖尿病の観察される他の影響からなる群から選択されるI型およびII型糖尿病の臨床的合併症;
非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD);
非アルコール性脂肪性肝炎(NASH);
肥満;
脂質異常症、糖尿病および異常に高いボディマス指数の複合的な状態からなる群から選択されるメタボリックシンドローム;
急性心筋梗塞;
急性脳卒中;ならびに
慢性閉塞性アテローム性動脈硬化症のエンドポイントとして発生する血栓症
からなる群から選択される、項目5に記載の方法。
(項目8)
前記FXRによって媒介される状態が、
非悪性過剰増殖性障害;
肝細胞癌、結腸腺腫、およびポリポーシスからなる群から選択される悪性過剰増殖性障害;
結腸腺癌;
乳がん;
膵臓腺癌;
バレット食道;ならびに
胃腸管および肝臓の新生物疾患の他の形態
からなる群から選択される、項目5に記載の方法。
(項目9)
FXRによって媒介される状態の処置において使用するための、項目1から3に記載の化合物。
(項目10)
前記FXRによって媒介される状態が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である、項目9に記載の化合物。
(項目11)
FXRによって媒介される状態の処置のための医薬の製造のための、項目1から3の一項に記載の化合物の使用。
(項目12)
前記FXRによって媒介される状態が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である、項目11に記載の使用。
Claims (12)
- 請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- 少なくとも部分的にFXRによって媒介される疾患または状態を有する患者を処置する方法であって、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、または請求項4に記載の組成物を、前記処置を必要とする前記患者に投与することを含む、方法。
- 前記FXRによって媒介される状態が、
慢性的な肝内または一部の形態の肝外の胆汁うっ滞状態;
肝線維症;
肝臓の閉塞性炎症性障害;
肝臓の慢性炎症性障害;
肝硬変;
肝脂肪または関連症候群;
アルコール誘導性肝硬変にまたは肝炎のウイルス媒介性形態に関連する胆汁うっ滞または線維化効果;
広範囲肝切除後の肝不全または肝虚血;
化学療法関連脂肪性肝炎(CASH);
急性肝不全;ならびに
炎症性腸疾患
からなる群から選択される、請求項5に記載の方法。 - 前記FXRによって媒介される状態が、
脂質およびリポタンパク質障害;
I型糖尿病;
II型糖尿病;
糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、および臨床的に明確な長期糖尿病の観察される他の影響からなる群から選択されるI型およびII型糖尿病の臨床的合併症;
非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD);
非アルコール性脂肪性肝炎(NASH);
肥満;
脂質異常症、糖尿病および異常に高いボディマス指数の複合的な状態からなる群から選択されるメタボリックシンドローム;
急性心筋梗塞;
急性脳卒中;ならびに
慢性閉塞性アテローム性動脈硬化症のエンドポイントとして発生する血栓症
からなる群から選択される、請求項5に記載の方法。 - 前記FXRによって媒介される状態が、
非悪性過剰増殖性障害;
肝細胞癌、結腸腺腫、およびポリポーシスからなる群から選択される悪性過剰増殖性障害;
結腸腺癌;
乳がん;
膵臓腺癌;
バレット食道;ならびに
胃腸管および肝臓の新生物疾患の他の形態
からなる群から選択される、請求項5に記載の方法。 - FXRによって媒介される状態の処置において使用するための、請求項1から3に記載の化合物。
- 前記FXRによって媒介される状態が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である、請求項9に記載の化合物。
- FXRによって媒介される状態の処置のための医薬の製造のための、請求項1から3の一項に記載の化合物の使用。
- 前記FXRによって媒介される状態が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である、請求項11に記載の使用。
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013502389A (ja) * | 2009-08-19 | 2013-01-24 | フェネックス ファーマシューティカルス アーゲー | 新規のfxr(nr1h4)結合性及び活性調節性化合物 |
JP2014500317A (ja) * | 2010-12-20 | 2014-01-09 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Fxr調節のための組成物および方法 |
JP2014500318A (ja) * | 2010-12-20 | 2014-01-09 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | ファルネソイドx受容体を調節するための組成物および方法 |
WO2016096115A1 (en) * | 2014-12-17 | 2016-06-23 | Gilead Sciences, Inc. | Hydroxy containing fxr (nr1h4) modulating compounds |
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---|---|---|---|---|
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JP2014500317A (ja) * | 2010-12-20 | 2014-01-09 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Fxr調節のための組成物および方法 |
JP2014500318A (ja) * | 2010-12-20 | 2014-01-09 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | ファルネソイドx受容体を調節するための組成物および方法 |
WO2016096115A1 (en) * | 2014-12-17 | 2016-06-23 | Gilead Sciences, Inc. | Hydroxy containing fxr (nr1h4) modulating compounds |
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